JP6035327B2 - 三環式ピラゾールスルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法 - Google Patents

三環式ピラゾールスルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法 Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６１／４８３，２７５号（２０１１年５月６日出願）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に対する優先権を主張する。
世界中の１１億人を上回る人々が体重過剰であると報告されている。肥満症は、米国単独で９０００万人を超える人々を冒していると概算される。２０歳より上の米国人口の２５％が、臨床的に肥満であるとみなされる。体重過剰または肥満であることは問題を生じる（例えば、運動性の制限、狭い空間、例えば劇場または航空機の座席がつらい、社交が苦手等）が、これらの病態、特に臨床的肥満症は、健康の他の局面にも影響を及ぼし、すなわち、過剰体重または肥満であることに関連した、それにより悪化する、またはそれにより突然引き起こされる疾患およびその他の有害な健康状態に影響を及ぼす。米国における肥満関連病態からの概算死亡率は、年間３００，０００を上回っている（O’Brien et al. Amer J Surgery (2002) 184: 4S-8S；およびHill et al. (1998) Science, 280: 1371）。
過剰体重または肥満であることに対する治癒的治療はない。過剰体重または肥満被験体を治療するための伝統的薬物療法、例えばセロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性再取込み阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、腸リパーゼ阻害薬、あるいは外科手術、例えば胃の縮小手術または胃バンディング術は、最小短期間利益または有意再発率を提供することが示されており、さらに患者に対する有害副作用を示している。
ＭｅｔＡＰ２は、グリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼのようなある新規翻訳化タンパク質からアミノ末端メチオニン残基を酵素的に除去することにより、少なくとも一部は、機能するタンパク質をコードする（Warder et al. (2008) J Proteome Res 7: 4807）。ＭｅｔＡＰ２遺伝子の発現増大は、歴史的に、種々の型の癌と関連づけられてきた。ＭｅｔＡＰ２の酵素活性を抑制する分子は、同定されており、種々の腫瘍型（Wang et al. (2003) Cancer Res. 63: 7861）および感染性疾患、例えば微胞子虫症、リーシュマニア症およびマラリア（Zhang et al. (2002) J. Biomed. Sci. 9: 34）の治療におけるそれらの有用性に関して調べられている。とりわけ、肥満および肥満−糖尿病動物におけるＭｅｔＡＰ２活性の抑制は、一部は、脂肪の酸化を増大することにより、そして一部は、食物の消費を低減することにより、体重の減少をもたらす（Rupnick et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 10730）。
このようなＭｅｔＡＰ２阻害薬は、過剰脂肪症、ならびに脂肪症に関連した症状、例えば２型糖尿病、肝脂肪変性および心臓血管性疾患を有する患者に関して同様に有用であり得る（例えば、インスリン抵抗性を改善すること、肝脂肪含量を低減すること、および心臓作業負荷を低減することによる）。したがって、ＭｅｔＡＰ２を調整し得る化合物は、肥満症および関連疾患、ならびにＭｅｔＡＰ２モジュレーター治療に都合よく応答するその他の病気の治療を取り扱うために必要とされる。
本発明は、例えば、ＭｅｔＡＰ２のモジュレーターであり得る化合物、そして医薬剤としてのそれらの使用、それらの調製方法、および単独でまたは他の作用物質と組合せて活性成分としてそれらを含有する薬学的組成物を提供し、ならびに温血動物、例えばヒトにおけるＭｅｔＡＰ２活性の抑制のための薬剤としての、および／または薬剤の製造におけるそれらの使用を提供する。特に、本発明は、肥満症、２型糖尿病、およびその他の肥満症関連症状の治療のために有用な化合物に関する。少なくとも１つの開示化合物および製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物も提供される。
一実施形態において、本明細書中で提供されるのは、式Ｉおよび式ＩＩにより表される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルまたはプロドラッグである：
,
（式中、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２およびｎは、本明細書中で定義されるものと同じである）。
詳細な説明
本開示の特徴およびその他の詳細を、ここでさらに詳細に記載する。本発明をさらに記述する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲の中で用いられるある種の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残り部分を考慮に入れて、そして当業者に理解されるように読み取るべきである。別記しない限り、本明細書中で用いられる技術用語および科学用語はすべて、当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
定義
「治療すること」は、当該病態、疾患、障害等の改善を生じる任意の作用、例えば少なくすること、低減すること、調整すること、または排除することを包含する。
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。例示的アルケニル基としては、それぞれＣ２−６アルケニルおよびＣ３−４アルケニルとして本明細書中で言及される２〜６個または３〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合された直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的アルコキシ基としては、それぞれＣ１−６アルコキシおよびＣ２−６アルコキシとして本明細書中で言及される１〜６個または２〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、第二の直鎖または分枝鎖アルキル基と結合された酸素と結合された直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル−Ｏ−アルキル−）を指す。例示的アルコキシアルキル基としては、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルとして本明細書中で言及される、アルキル基が、各々独立して、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−イソプロポキシエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、カルボニル基に結合された酸素と結合される直鎖または分枝鎖アルキル基を指す（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）。例示的アルコキシカルボニル基としては、Ｃ１−６アルコキシカルボニルとして本明細書中で言及される、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニルオキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合された直鎖または分枝鎖アルケニル基を指す（アルケニル−Ｏ−）。例示的アルケニルオキシ基としては、Ｃ３−６アルケニルオキシとして本明細書中で言及される、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的「アルケニルオキシ」基としては、アリルオキシ、ブテニルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニルオキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合された直鎖または分枝鎖アルキニル基を指す（アルキニル−Ｏ）。例示的アルキニルオキシ基としては、Ｃ３−６アルキニルオキシとして本明細書中で言及される、３〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルキニルオキシ基としては、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。例示的アルキル基としては、それぞれＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルとして本明細書中で言及される、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、カルボニル基と結合された直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的アルキルカルボニル基としては、Ｃ１−６アルキルカルボニル基として本明細書中で言及される、１〜６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルキルカルボニル基としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。例示的アルキニル基としては、それぞれＣ２−６アルキニルおよびＣ３−６アルキニルとして本明細書中で言及される、２〜６個または３〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
「シアノ」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル−ＣＮを指す。
「シクロアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合されたシクロアルキル基を指す（シクロアルキル−Ｏ−）。例示的シクロアルコキシ基としては、Ｃ３−６シクロアルコキシ基として本明細書中で言及される、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的シクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」または「炭素環式基」という用語は、本明細書中で用いる場合、例えば、それぞれＣ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルキルとして本明細書中で言及される、３〜６個または４〜６個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和炭化水素基を指す。例示的シクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書中で用いる場合、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」という用語は、本明細書中で用いる場合、１つ以上の異種原子、例えば１〜３個の異種原子、例えば窒素、酸素およびイオウを含有する単環式芳香族５〜６員環系を指す。可能な場合、上記へテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接ラジカルと連結され得る。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、当該技術分野で認識されており、そしてその環構造が１〜３個の異種原子、例えば窒素、酸素およびイオウを含む飽和または部分不飽和４〜７員環構造を指す。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接ラジカルと連結され得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合されたヘテロシクリル基を指す（ヘテロシクリル−Ｏ−）。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合されたヘテロアリール基を指す（ヘテロアリール−Ｏ−）。
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル−ＯＨを示す。
「オキソ」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル＝Ｏを示す。
「薬学的または薬理学的に許容可能な」は、適宜、動物またはヒトに投与される場合、有害な、アレルギー性のまたはその他の都合の悪い反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒト投与のためには、調製物は、生物学的製剤標準について食品医薬品局により要求されるような滅菌性、発熱原性および一般的安全性および純度標準を満たすべきである。
「製薬上許容可能な担体」または「製薬上許容可能な賦形剤」という用語は、本明細書中で用いる場合、薬学的投与に適合性である任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張および吸収遅延剤等を指す。薬学的活性物質のためのこのような媒質および作用物質の使用は、当該技術分野で周知である。組成物は、補足的、付加的または増強化治療機能を提供するその他の活性化合物も含有し得る。
「薬学的組成物」という用語は、本明細書中で用いる場合、１つ以上の製薬上許容可能な担体と一緒に処方される本明細書中に開示されるような少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
「個体」、「患者」または「被験体」は、互換的に用いられ、そして任意の動物、例えば哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、その他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、畜牛、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを包含する。本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトに投与され得るが、しかし他の哺乳動物、例えば獣医学的治療を必要とする動物、例えば飼育動物（例えば、イヌ、ネコ等）、農場動物（例えば、雌牛、ヒツジ、ブタ、ウマ等）および実験室動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）にも投与され得る。本発明の方法で治療される哺乳動物は、望ましくは、肥満症または体重減少の治療が所望される哺乳動物である。「調整」は、拮抗作用（例えば、抑制）、活性化作用、部分拮抗作用および／または部分活性化作用を包含する。
本明細書中では、「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医者またはその他の臨床医により捜し求められているものである組織、系または動物（例えば、哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的応答を引き出す本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を治療するために、治療的有効量で投与される。代替的には、化合物の治療的有効量は、所望の治療的および／または予防的効果を達成するために必要とされる量、例えば体重減少を生じる量である。
「製薬上許容可能な塩（単数または複数）」という用語は、本明細書中で用いる場合、組成物に用いられる化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。事実上塩基性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々の無機および有機酸と広範な種々の塩を形成し得る。このような塩基性化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調製するために用いられ得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩、例えばリンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を形成するものである。事実上酸性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々の薬理学的に許容可能な陽イオンと塩基性塩を形成し得る。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムおよび鉄塩が挙げられる。塩基性または酸性部分を含む本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々のアミノ酸と製薬上許容可能な塩も形成し得る。本開示の化合物は、酸性および塩基性の両方の基を含有し得る；例えば、１つのアミノ基と１つのカルボン酸基を含有する。このような場合、化合物は、酸付加塩、両イオン性または塩基性塩として存在し得る。
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し、したがって立体異性体として存在し得る。「立体異性体」という用語は、本明細書中で用いる場合、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェニック炭素原子周囲の置換基の立体配置によって、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」により示され得るが、しかし当業者は、構造がキラル中心を暗黙のうちに意味する、と理解する。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびその混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法で「（±）」と示され得るが、しかし当業者は、構造が暗黙のうちにキラル中心を意味し得ると理解する。
本開示の化合物は、１つ以上の二重結合を含有し、したがって、炭素−炭素二重結合周囲の置換基の整列に起因する幾何異性体として存在し得る。記号は、本明細書中に記載されるような一重、二重または三重結合であり得る結合を意味する。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であるとして示され、この場合、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ標準に従って用いられる。別記しない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、代替的には、「シス」または「トランス」として言及され得るが、この場合、「シス」は二重結合の同一側における置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側における置換基を表す。
本開示の化合物は、炭素環式または複素環式環を含有し、したがって、当該環周囲の置換基の整列に起因する幾何異性体として存在し得る。炭素環式または複素環式環周囲の置換基の整列は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であるとして示されるが、この場合、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ標準に従って用いられる。別記しない限り、炭素環式または複素環式環を示す構造は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環式または複素環式環周囲の置換基は、「シス」または「トランス」としても言及され得るが、この場合、「シス」という用語は環の平面の同一側における置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側における置換基を表す。置換基が環の平面の同一および反対側の両方に配置される化合物の混合物は、「シス／トランス」で示される。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、不斉またはステレオジェニック中心を含有する市販の出発物質から合成的に、あるいはラセミ混合物の調製と、その後の当業者に周知の分割方法により、調製され得る。これらの分割方法は、（１）キラル補助とのエナンチオマーの混合物の結合、その結果生じるジアステレオマー混合物の、再結晶化またはクロマトグラフィーによる分離、ならびに補助からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性な分割剤を用いる塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接分離、あるいは（４）立体選択的化学または酵素試薬を用いる動的分割により例示される。ラセミ混合物は、さらにまた、周知の方法により、例えばキラル相液体クロマトグラフィーにより、またはキラル溶媒中で化合物を結晶化することにより、それらの構成成分エナンチオマーに分割され得る。立体選択的合成、単一反応体が新規立体中心の生成中または先在立体中心の変換中に立体異性体の不等混合物を形成する化学的または酵素的反応は、当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ−およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助の使用を伴い得る。例えば、Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009を参照。
本明細書中に開示される化合物は、水、エタノール等のような製薬上許容可能な溶媒を伴う溶媒和ならびに非溶媒和形態で存在し得るし、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含するよう意図される。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態では、化合物は単一多型である。別の実施形態では、化合物は多型の混合物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態で存在する。
本発明は、本明細書中に列挙されるものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含するが、但し、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量を有する原子により１つ以上の原子が置き換えられるものは除く。本発明の化合物中に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、重水素と取り替えられる１つ以上のＨ原子を有し得る。
ある同位体標識化開示化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの易調製性および検出可能性のために、特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち２Ｈ）による置換は、より大きい代謝安定性に起因するある治療的利点（例えば、in vivo半減期増大、または必要投与量低減）をもたらし、それゆえ、いくつかの環境において選択され得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより、本明細書中の実施例に開示されるものと同様の手順に従って調製され得る。
「プロドラッグ」という用語は、開示化合物、あるいはその化合物の製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を産生するためにin vivoで転換される化合物を指す。転換は、種々の場所で（例えば、小腸管腔で、あるいは小腸、血管または肝臓の通過時に）、種々の機序により（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化および／または還元代謝により）起こり得る。プロドラッグは、当該技術分野で周知である（例えば、Rautio, Kumpulainen, et al, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255参照）。例えば、本発明の化合物、あるいはその化合物の製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキルのような基で置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびアミノアルキルカルボニル、α−アルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニル（ここで、α−アミノアルキルカルボニル基は、各々独立して、天然Ｌ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去に起因するラジカル）のような基に取り替えることにより形成され得る。
本発明の化合物がアミン官能基を組入れる場合、プロドラッグは、例えばアミドまたはカルバメート、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの創製により、形成され得る。さらに、第二級アミンは代謝的に開裂されて、生理活性第一級アミンを生成し得るし、または第三級アミンは代謝的に開裂されて、生理活性第一級または第二級アミンを生成し得る。例えば、Simplicio, et al., Molecules 2008, 13, 519およびその中の参考文献を参照。
Ｉ． 三環式化合物
ある実施形態において、本発明は、式Ｉおよび式ＩＩ：


（式中、Ｄ１およびＤ２は、各々、５〜７員複素環式またはヘテロ芳香族環であり（ここで、環ＢおよびＤ間の共同の２つの原子のうちの一方は窒素であり、他方は炭素である）；
Ｘ１は、以下の：＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＃、＊−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−＃；からなる群から選択され（ここで、＊および＃は、式ＩにおけるＸ１の結合点を示す）；
Ｘ２は、以下の：＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＃、＊−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＃、＊−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｎ−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＃；からなる群から選択され（ここで、＊および＃は、式ＩＩにおけるＸ２の結合点を示す）；
Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｂ１またはＢ２環は、各々任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて１つ以上のフッ素原子により置換され；
Ｗ１は、ＯまたはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択され；
Ｗ２は、ＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択され；
Ａは、以下の：フェニル、Ｓ、ＮまたはＯから各々選択される１、２または３つの異種原子を有する５〜６員へテロアリール、および、ＮまたはＯから各々選択される１、２または３つの異種原子を有する４〜７員複素環からなる群から選択される環であり；
ＲＡ１は、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシ（ここで、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択され；
ｎは、１または２であってもよく；
ＲＡ２は、以下の：水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得るし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；あるいは
ＲＡ２は、以下の：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−からなる群から選択され(ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により任意に置換され得るし；そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；および前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る)；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＤ５およびＲＤ６は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＣ１は、以下の：水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る）；
ＲＣ２は、以下の：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ１は、水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され；
ＲＮ２は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲａおよびＲｂは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−３アルキルは、以下の：フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜６員複素環式環を形成し得る（ここで、４〜６員複素環式環は、以下の：フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で任意に置換され得る）；
Ｒｆは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−はＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｇは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｈは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
ＲｉおよびＲｊは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲｉおよびＲｊは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、任意に、以下の：フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る）；そして以下の：Ｃ１−６アルキル、ＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される（ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより任意に置換され得る）付加的異種原子を有し得る４〜７員複素環式環を形成し得る；
ＲＰは、各々の出現に関して独立して、以下の：ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよい）
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、以下の：＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＃、＊−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃および＊−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ％ＲＤ６）−＃（ここで、＊および＃は、式Ｉで示されるようなＸ１の結合点を示す）からなる群から選択され得る。例示的Ｘ１部分は、以下の：＊−ＣＨ２ＣＨ２−＃および＊−ＣＨ＝ＣＨ−＃からなる群から選択され得る（ここで、＊および＃は、式Ｉで示されているようなＸ１の結合点を示す）。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、以下の：＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＃、＊−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＃、＊−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃および＊−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃（ここで、＊および＃は、式ＩＩで示されるようなＸ２の結合点を示す）からなる群から選択され得る。例示的Ｘ２部分は、以下の：＊−ＣＨ２ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ＝ＣＨ−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−＃、＊−ＮＨ−ＣＨ２−＃、および＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＃からなる群から選択され得る（ここで、＊および＃は、式ＩＩで示されているようなＸ２の結合点を示す）。
一実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＣ１およびＲＮ１は、各々の出現に関して独立して、水素およびメチルからなる群から選択される。例えば、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＣ１およびＲＮ１は水素であり得る。
ある実施形態では、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５およびＲＤ６は、各々の出現に関して独立して、水素、フッ素、シアノまたはＣ１−２アルキルからなる群から選択され得る。例えば、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５およびＲＤ６は水素であり得る。
一実施形態では、ＲＣ２は、水素、ハロゲン、シアノまたはＣ１−２アルキルからなる群から選択され得る。例えば、ＲＣ２は水素であり得る。
一実施形態では、ＲＮ２は、水素およびＣ１−２アルキルからなる群から選択され得る。例えば、ＲＮ２は水素であり得る。
いくつかの実施形態では、ＹはＮであり得る。
本明細書中で提供されるのは、例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄおよびＩＩｅにより表される三環式化合物である：

（式中、Ａ、ＲＡ１、ｎおよびＲＡ２は、上記と同様である）。例えば、Ａはフェニルであり得る。
さらにまた本明細書中で提供されるのは、以下の式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖ：

（式中、Ｘ１は、以下の：＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＃、＊−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−＃；からなる群から選択されてもよく（ここで、＊および＃は、式ＩにおけるＸ１の結合点を示す）；
Ｘ２は、以下の：＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＃、＊−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＃、＊−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｎ−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＃、＊−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＃；からなる群から選択されてもよく（ここで、＊および＃は、式ＩＩにおけるＸ２の結合点を示す）；
Ｗ１は、以下の：ＯまたはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択されてもよく；
Ｗ２は、以下の：ＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択されてもよく；
ＲＡ１は、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシ（ここで、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択されてもよく；
ｎは、１または２であってもよく；
ＲＡ２は、以下の：水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得るし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；あるいは
ＲＡ２は、以下の：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−からなる群から選択され(ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により任意に置換され得るし；そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；そして前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得るし；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る)；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る)；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＤ５およびＲＤ６は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＣ１は、以下の：水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る）；
ＲＣ２は、以下の：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ１は、水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択されてもよく；
ＲＮ２は、以下の：水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲａおよびＲｂは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−３アルキルは、以下の：フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜６員複素環式環を形成し得る（ここで、４〜６員複素環式環は、以下の：フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で任意に置換され得る）；
Ｒｆは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−はＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｇは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−でもよく（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
Ｒｈは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択されてもよく（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る)；
ＲｉおよびＲｊは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されてもよく(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲｉおよびＲｊは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、任意に、以下の：フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る）；そして以下の：Ｃ１−６アルキル、ＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される（ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより任意に置換され得る）付加的異種原子を有し得る４〜７員複素環式環を形成し得る；
ＲＰは、各々の出現に関して独立して、以下の：ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択されてもよい）
により表される三環式化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
ある実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの三環式化合物のＲＡ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ（ここで、Ｃ１−２アルキルは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択され得る。例えば、ＲＡ１は水素またはフッ素であり得る。
別の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの三環式化合物のＲＡ２は、水素、ＲｉＲｊＮ、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択され得る(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得るし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得るし；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシは１つ以上の基ＲＰにより任意に置換され得る)。例えば、ＲＡ２は、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（Ｚ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル、（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニルおよび（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニルからなる群から選択され得る。
さらにまた、本明細書中で提供されるのは、以下の：８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸；８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−５−オキサ−３，９ｂ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸からなる群から選択され得る化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
本明細書中に記載される化合物の製造方法を、スキーム１〜７を参照しながら以下で提供する。下記の反応においては、反応における望ましくない関与を回避するために、反応性官能基（例えば、ヒドロキシル、アミノ、チオまたはカルボキシル基）を保護することが必要であり得る。このような基の組入れ、およびそれらを導入し、除去するために必要とされる方法は、当業者に既知である（例えば、Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)参照）。脱保護ステップは、本明細書中に開示されるように、あるいは例えば以下で一般式ＩまたはＩＩで例示されるように、保護基の除去が式ＩおよびＩＩの化合物をもたらすよう、合成における最終ステップであり得る。以下のスキームで用いられる出発物質は、購入することができ、あるいは化学文献に記載された方法により、またはその適応により、当業者に既知の方法を用いて調製することができる。当該ステップが実施される順序は、導入される基、および用いられる試薬によって変わり得るが、しかし当業者には明らかである。
一般式Ｉの三環式化合物を調製するために用いられる一般的な戦略は、スキーム１で示される。スキーム１において、基Ｇ’は、適切に保護されたカルボン酸、例えばメチル−またはｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートであるか、あるいはカルボン酸に容易に転換され得る官能基、例えばニトリルまたはアルデヒドであり得る。基Ｇは、スルホンアミド基、あるいはその後、スルホンアミド基に転換され得る官能基、例えば適切に保護されたアニリンである。三環式系は、適切に置換されたピラゾールまたはピロール中間体１Ｂ’を、置換フェニル環１Ａと先ず結合して、中間体１Ｂを生じることにより組み立てられ得る。次いで、基Ｒ２とＲ４の間の分子内反応によりリンカーＸ’が形成されて、中間体１Ｃを生じ得る。式Ｉの化合物は、任意の保護基の除去により、中間体１Ｃから調製され得る。代替的には、一般式Ｉの化合物を生成するために、任意の保護基の除去の前に、Ｇでの修飾といったような１Ｃに対するさらなる修飾がなされ得る。合成過程における具体的ステップを、以下でさらに詳細に記載する。
スキーム１
スキーム１、ステップ（ｉ）において、構造１Ａの化合物は、当業者に既知の一連の条件下で、構造１Ｂ’の化合物と連結されて、構造１Ｂの化合物を生じ得る。いくつかのステップが中間体を調製するために必要とされ得ること、そして保護基が必要とされ得ることを、当業者は理解する。
例えば、Ｒ１が適切な基（例えばハリドまたはトリフレート）である構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばＴＨＦ、ジオキサンまたは水あるいはその混合物）中で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム）の存在下で、任意にホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート）および塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で、もしくは、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、Ｒ３がボロン酸またはエステルである適切に置換されたピラゾールまたはピロール１Ｂ’と結合され得る。
代替的には、Ｒ１が適切な基（例えばハリドまたはトリフレート）である構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばＴＨＦまたはジオキサン）中で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウムｄｐｐｆまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）の存在下で、任意にホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート）および塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で、もしくは、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、Ｒ３がトリアルキルスタナンである適切に置換されたピラゾールまたはピロール１Ｂ’と結合され得る。
代替的には、Ｒ１がボロン酸またはエステルである構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサンまたは水あるいはその混合物）中で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウムｄｐｐｆまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）の存在下で、任意にホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート）および塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で、もしくは、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、Ｒ３がハリド（例えば、ブロミドまたはイオジド）である構造１Ｂ’の化合物と結合され得る。
代替的には、Ｒ１がトリアルキルスタナンである構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばＴＨＦまたはジオキサン）中で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウムｄｐｐｆまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）の存在下で、任意にホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート）および塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で、もしくは、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、Ｒ３がハリド（例えば、ブロミドまたはイオジド）である構造１Ｂ’の化合物と結合され得る。
代替的には、Ｒ１がハリド（ブロミドまたはイオジド）である構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えば酢酸）中で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム）の存在下で、酸化剤（例えば酸素またはフェニルヨードソアセテート）の存在下で、Ｙが炭素で、Ｒ３がＨである構造１Ｂ’のピロールと結合され得る。
ＹがＮである構造１Ｂの化合物は、代替的には、スキーム２に従って調製され得るが、この場合、ピラゾール環は、適切に置換されたヒドラジンと１，３−ジカルボニル化合物または等価物とを反応させることにより調製される。
スキーム２

スキーム２、ステップ（ｉ）において、構造２Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、任意に溶媒（例えばＤＣＭまたはトルエン）の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタルまたはブレデリック試薬（ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メタン）で処理して、構造２Ｂの化合物を生成し得る。
代替的には、スキーム２、ステップ（ｉｉ）において、構造２Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばＴＨＦ）中の塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミド）で処理し、その後、アルキルホルメート（例えば、メチルホルメートまたはエチルホルメート）で処理して、構造２Ｃの化合物を生成し得る。
スキーム２、ステップ（ｉｉｉ）またはステップ（ｉｖ）において、溶媒（例えば、ＤＣＭ、メタノール、エタノールまたはトルエン）中の、任意に酢酸および酢酸ナトリウムまたは塩酸の存在下での、ヒドラジン水和物または適切に置換されたヒドラジン（Ｒ４ＮＨＮＨ２）との反応により、構造２Ｂまたは２Ｃの化合物は構造１Ｂの化合物に転換され得る。
スキーム１、ステップ（ｉｉ）において、化合物１Ｂの基Ｒ２およびＲ４は、一緒に連結されて基Ｘ’を生じ得る。Ｒ２またはＲ４は、早期ステップ中に保護基により遮蔽され得るし、基Ｘ’が形成される前に脱保護を要する。例えば、Ｒ２がニトロ基である場合、その基は、例えば、安定な触媒（例えば、固体支持体、例えば炭素上のパラジウム）の存在下で水素を用いて、；あるいは無機還元剤（例えば、ＤＭＦ中の塩化スズ（ＩＩ））での処理により、還元されて、アミノ基を生じ得る。例えば、Ｒ２またはＲ４がヒドロキシアルキル基である場合、その基は、酸化剤（例えば、ジョーンズ試薬または二酸化マンガン）で処理されてアルデヒドを生じ；あるいは異なる酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム）で処理されて、カルボン酸を生じ得る。例えば、Ｒ２またはＲ４がアルデヒドデある場合、その基は、酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム）で処理されて、カルボン酸を生じるか、または還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理されて、アルコールを生じ得る。例えばＲ２またはＲ４がケトンである場合、その基は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理されて第二級アルコールを生じ得る。例えば、Ｒ２またはＲ４がカルボン酸またはエステルである場合、その基は、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で処理されて、アルコールを生じ得る。例えばＲ２またはＲ４がアルケン基である場合、その基は、ボラン（例えば、９−ボロビシクロノナン）で処理され、その後、例えば過酸化水素で酸化されて、第一級または第二級アルコールを生じ得る。
Ｘ’リンカーの形成は、当業者に既知の多数の方法で実行され得る。必要とされる中間体を生成するためにはいくつかのステップが必要であり得るし、保護基が必要とされ得る。
スキーム１、ステップ（ｉｉ）において、Ｒ２が、脱離基と結合されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｌ、−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレート)である）で、Ｒ４がＨである場合には、１Ｂは、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはトルエン）中で、塩基（例えば、ピリジン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、構造１Ｃ（この場合、Ｘ’は、−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−、−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である)の化合物を生成し得る。
代替的には、Ｒ２がヒドロキシアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−ＯＨ、−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＯＨまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−ＯＨで、Ｒ４がＨである場合には、１Ｂは、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で、脱水剤（例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート）で処理されて、構造１Ｃ（この場合、Ｘ’は−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−、−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）の化合物を生成し得る。
代替的には、Ｒ２がビニル基（−ＣＨ＝ＣＨ２）で、Ｒ４がＨである場合、１Ｂは、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えばＤＣＭ）中で、任意に触媒（例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガン（ＩＩＩ）クロリドおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド）の存在下で、過酸化物（例えば、３−クロロ過安息香酸）で処理されて、構造１Ｃ（この場合、Ｘ’は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である)の化合物を生成し得る。
Ｘ’が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である構造１Ｃの化合物は、修飾されて、構造１Ｃのさらなる化合物を提供し得る。例えば、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えばＤＣＭ）中で、メタンスルホニルクロリドおよび塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）で処理することにより、構造１Ｃ（この場合、Ｘ’は−ＣＨ＝ＣＨ−である）の化合物を生じ得る。
付加的に、Ｘ’が−ＣＨ＝ＣＨ−である構造１Ｃの化合物は、室温〜１００℃の温度、および大気圧〜１００ｂａｒの水素圧で、任意に酸（例えば酢酸）の存在下で、溶媒（例えばジオキサン）中で触媒（例えば、固体支持体、例えば炭素上の水酸化パラジウム）の存在下での水素添加により、Ｘ’が−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物に還元され得る。
代替的には、Ｒ２がビニル基（−ＣＨ＝ＣＨ２）で、Ｒ４がアルケニル基（例えば、アリル基、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）である構造１Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えばＤＣＭ）中で、金属触媒（例えばグラブス触媒）での処理時に閉環メタセシスを受けて、Ｘ’が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である中間体を生じ得る。室温〜５０℃の温度で、大気圧〜５ｂａｒの水素圧で、任意に酸（例えば酢酸）の存在下で、溶媒（例えばエタノールまたはジオキサン）中で触媒（例えば、固体支持体、例えば炭素上の水酸化パラジウム）の存在下でのこの中間体の水素添加は、Ｘ’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である構造１Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＮＨ２で、Ｒ４がＨである構造１Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、酸（例えば４−トルエンスルホン酸）の存在下で、溶媒（例えばエタノール）中のオルトエステル（例えば、トリエチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトアセテート）で処理されて、Ｘ’が−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−である構造１Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））で、Ｒ４がＨである構造１Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、任意に酸触媒（例えば４−トルエンスルホン酸）の存在下で、溶媒（例えばエタノール）中のアルデヒドまたはケトン（例えば、ホルムアルデヒドまたはアセトン）で処理されて、Ｘ’が−Ｎ＝（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造１Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））で、Ｒ４が、脱離基により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えばハリド、メシレートまたはトシレート）である）である構造１Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えばＤＣＭまたはトルエン）中の塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）で処理されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造１Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））で、Ｒ４がＨである構造１Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下で、任意に触媒（例えば４−ジメチルアミノピリジン）の存在下で、溶媒（例えばＤＣＭまたはトルエン）中の適切な試薬（例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはカルボニル−ジイミダゾール）で処理することにより、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−である構造１Ｃの化合物に転換され得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））で、Ｒ４が、カルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造１Ｂの化合物は、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造１Ｃを生成し得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））で、Ｒ４が、カルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である場合、カルボン酸は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）活性化エステルに転換され得るし、活性化エステルは、さらに塩基で処理されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造１Ｃを生成し得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））であり、Ｒ４が適切なピラゾールまたはピロール保護基（例えば、テトラヒドロピラン−２−イル）である構造１Ｂの化合物は、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、溶媒（例えばＴＨＦまたはＤＣＭ）中のハロゲン化ハロアセチル（例えば、塩化クロロアセチルまたは臭化ブロモアセチル）で処理することにより、Ｒ２がＮ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハリド、例えばクロリドまたはブロミド）である構造１Ｂの他の化合物に転換され得る。保護基が、当業者に既知の条件下で除去されて（例えば、保護基がテトラヒドロピラン−２−イル基である場合は、メタノール中の塩化水素で処理することにより）、Ｒ２が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｌで、Ｒ４がＨである構造１Ｂの中間体を生じ得る。室温と溶媒の還流温度の間の温度での、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはトルエン）中の塩基（例えば、ピリジン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）によるこの中間体の処理は、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である構造１Ｃの化合物を生じる。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ４がＨである構造１Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、任意に酸触媒（例えば４−トルエンスルホン酸）の存在下で、溶媒（例えばエタノールまたはトルエン）中のアルデヒドまたはケトン（例えば、ホルムアルデヒドまたはアセトン）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造１Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ４が、ヒドロキシアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−ＯＨまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＯＨである構造１Ｂの化合物は、ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）の存在下で、脱水剤（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造１Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ４が、脱離基により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えばクロリドまたはメシレート）である）である構造１Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中の塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造１Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がフッ素で、Ｒ４が、ヒドロキシアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−ＯＨまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＯＨである構造１Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中の塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造１Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ４がＨである構造１Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、塩基（例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）の存在下で、溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＣＭまたはトルエン）中の適切な試薬（例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはカルボニル−ジイミダゾール）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である構造１Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ４が、カルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造１Ｂの化合物は、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である１Ｃを生成し得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ４が、カルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である場合、カルボン酸は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）活性化エステルに転換され得るし、活性化エステルは、さらに塩基で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である１Ｃを生成し得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ４が適切なピラゾールまたはピロール保護基（例えば、テトラヒドロピラン−２−イル）である構造１Ｂの化合物は、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、溶媒（例えばＴＨＦまたはＤＣＭ）中のハロゲン化ハロアセチル（例えば、塩化クロロアセチルまたは臭化ブロモアセチル）で処理することにより、Ｒ２がＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハリド、例えばクロリドまたはブロミド）である）構造１Ｂの他の化合物に転換され得る。保護基が、当業者に既知の条件下で除去されて（例えば、保護基がテトラヒドロピラン−２−イル基である場合は、メタノール中の塩化水素で処理することにより）、Ｒ２が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｌで、Ｒ４がＨである構造１Ｂの中間体を生じ得る。室温と溶媒の還流温度の間の温度での、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはトルエン）中の塩基（例えば、ピリジン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）によるこの中間体の処理は、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である構造１Ｃの化合物を生じる。
代替的には、Ｒ２がカルボン酸と結合されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＣＯ２Ｈで、Ｒ４がＨである構造１Ｂの化合物は、溶媒（例えばＤＣＭ）中の脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理されて、Ｘ’が−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−である構造１Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２が、カルボン酸により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ４がＨである場合、カルボン酸は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）活性化エステルに転換され得るし、活性化エステルは、さらに塩基で処理されて、Ｘ’が−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−である構造１Ｃの化合物を生成し得る。
代替的には、Ｒ２が、カルボン酸により置換されるアルコキシ基（−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＣＯ２Ｈ）、またはカルボン酸により置換されるアミノアルキル基（−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＣＯ２Ｈ）であり、Ｒ４がＨである場合、１Ｂは、溶媒（例えばＤＣＭ）中の脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−である構造１Ｃの化合物を生じ得る。
構造１Ｃの化合物（スキーム１から）は、代替的には、スキーム３で示されるように調製され得る。構造１Ａの化合物は、先ず、Ｘ’リンカーを生成することにより構造３Ａの中間体に転換し、次いで環化により、三環式コア１Ｃを生じ得る。
スキーム３

例えば、スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｒ２が脱離基と結合されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｌ、−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えばハロゲン、トシレートまたはメシレート）である）であり、Ｒ４がＨである場合には、１Ａおよび１Ｂ’は、組み合わされて、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはトルエン）中の塩基（例えば、ピリジン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、Ｘ’が−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−、−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造３Ａの化合物を生じ得る。
代替的には、スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｒ２がヒドロキシアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−ＯＨ、−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＯＨまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−ＯＨで、Ｒ４がＨである場合には、１Ａおよび１Ｂ’は、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で、脱水剤（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）の存在下で組み合わされて、Ｘ’が−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−、−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造３Ａの化合物を生じ得る。
代替的には、スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））である構造１Ａの化合物は、Ｒ４が、脱離基により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、クロリドまたはメシレート）である）である構造１Ｂ’の化合物と組み合わされ、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＤＣＭまたはトルエン）中の塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）で処理されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造３Ａの化合物を生じ得る。
代替的には、スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））である構造１Ａの化合物は、Ｒ４がＨである構造１Ｂ’の化合物と組み合わされ、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下で、任意に触媒（例えば４−ジメチルアミノピリジン）の存在下で、溶媒（例えばＤＣＭまたはトルエン）中の適切な試薬（例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはカルボニル−ジイミダゾール）で処理されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−である構造３Ａの化合物にを生じ得る。
代替的には、スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））である構造１Ａの化合物は、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で、Ｒ４が、カルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造１Ｂ’の化合物で処理されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造３Ａの化合物を生成し得る。
代替的には、スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｒ４が、カルボン酸により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈである構造１Ｂ’の化合物は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）活性化エステルに転換され得る。この活性化エステルは、次に、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））である構造１Ａの化合物と組み合わされて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造３Ａの化合物を生成し得る。
代替的には、スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））である構造１Ａの化合物は、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、溶媒（例えばＴＨＦまたはＤＣＭ）中のハロゲン化ハロアセチル（例えば、塩化クロロアセチルまたは臭化ブロモアセチル）で処理することにより、Ｒ２がＮ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハリド、例えばクロリドまたはブロミド）である）構造１Ａの他の化合物に転換され得る。この中間体は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはトルエン）中の塩基（例えば、ピリジン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）の存在下で、Ｒ４がＨである構造１Ｂ’の化合物で処理されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である構造３Ａの化合物を生じ得る。
代替的には、スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｒ２がＯＨである構造１Ａの化合物は、Ｒ４がヒドロキシアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−ＯＨまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＯＨである構造１Ｂ’の化合物と組み合わされて、脱水剤（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）およびホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）の存在下で、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造３Ａの化合物を生じ得る。
代替的には、スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｒ２がＯＨである構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＥ）中の塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）の存在下で、Ｒ４が、脱離基により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハリドまたはスルホネート、例えばメシレート）である）である構造１Ｂ’の化合物と組み合わされて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造３Ａの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨである構造１Ａの化合物は、Ｒ４がＨである構造１Ｂ’の化合物と組み合わされて、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）の存在下で、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはトルエン）中の適切な試薬（例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはカルボニル−ジイミダゾール）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である構造３Ａの化合物を生じ得る。
代替的には、スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｒ２がＯＨである構造１Ａの化合物は、Ｒ４がカルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造１Ｂ’の化合物で処理されて、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造３Ａの化合物を生じ得る。
代替的には、スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｒ４が、カルボン酸により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈである構造１Ｂ’の化合物は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）対応する活性化エステルに転換され得る。この活性化エステルは、次に、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、Ｒ２がＯＨである構造１Ａの化合物と組み合わされて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造３Ａの化合物を生成し得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨである構造１Ａの化合物は、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、溶媒（例えばＴＨＦまたはＤＣＭ）中のハロゲン化ハロアセチル（例えば、塩化クロロアセチルまたは臭化ブロモアセチル）で処理することにより、Ｒ２が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハリド、例えばクロリドまたはブロミド）である構造１Ａの他の化合物に転換され得る。室温と溶媒の還流温度の間の温度での、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはトルエン）中の塩基（例えば、ピリジン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）の存在下での、Ｒ４がＨである構造１Ｂ’の化合物によるこの中間体の処理は、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である構造３Ａの化合物を生じる。
代替的には、Ｒ２が、カルボン酸に結合されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＣＯ２Ｈである構造１Ａの化合物は、溶媒（例えばＤＣＭ）中の脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で、Ｒ４がＨである構造１Ｂ’の化合物と組み合わされて、Ｘ’が−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−である構造３Ａの化合物を生成し得る。
代替的には、スキーム３、ステップ（ｉ）において、Ｒ２が、カルボン酸により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＣＯ２Ｈである場合、それは、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）対応する活性化エステルに転換され得るし、活性化エステルは、次に、さらに塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、Ｒ４がＨである構造１Ｂ’の化合物で処理されて、Ｘ’が−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−である構造３Ａの化合物を生成し得る。
代替的には、Ｒ２が、カルボン酸により置換されるアルコキシ基（−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＣＯ２Ｈ）、またはカルボン酸により置換されるアミノアルキル基（−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＣＯ２Ｈ）である構造１Ａの化合物は、溶媒（例えばＤＣＭ）中の脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で、Ｒ４がＨである構造１Ｂ’の化合物と組み合わされて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（Ｏ）−である構造３Ａの化合物を生じ得る。
スキーム３、ステップ（ｉｉ）において、構造３Ａの化合物は、炭素−炭素結合の形成により、構造１Ｃの化合物に転換され得る。炭素−炭素結合を形成するための反応を実行するために、保護基を除去し、基Ｒ１およびＲ３基を修飾することが必要であり得る、と当業者は認識する。
例えば、Ｒ１またはＲ３のどちらか一方が適切な基（例えば、ハリドまたはトリフレート）で、他方の基がボロン酸またはエステルである構造３Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、任意に溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサンまたは水あるいはその混合物）中のホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート）および塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウムｄｐｐｆまたはトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）で処理されるか、あるいは１２０〜１８０℃の温度でのマイクロ波照射により処理されて、構造１Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ１またはＲ３のどちらか一方が適切な基（例えば、ハリドまたはトリフレート）で、他方の基がトリアルキルスタンナンである構造３Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、任意に溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジオキサン）中のホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート）および塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウムｄｐｐｆまたはトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）で処理されるか、あるいは１２０〜１８０℃の温度でのマイクロ波照射により処理されて、構造１Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、スキーム３、ステップ（ｉｉ）において、Ｒ１が適切な基（例えば、ブロミドまたはトリフレート）で、Ｒ３がＨで、Ｙが炭素である構造３Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはジオキサン）中の塩基（例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下で、任意にホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、またはビス−トリフェニルホスフィンパラジウムクロリド）で処理されるか、あるいは代替的には１２０〜１８０℃の温度でのマイクロ波照射により処理されて、Ｙが炭素である構造１Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ１がハリド（例えば、ブロミドまたはイオジド）で、Ｒ３がＨで、Ｙが炭素である構造３Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば酢酸）中のパラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム）の存在下で、酸化剤（例えば、酸素またはフェニルヨードソアセテート）で処理されて、Ｙが炭素である構造１Ｃの化合物を生じ得る。
スキーム１、ステップ（ｉｉｉ）において、構造１Ｃの化合物は、カルボン酸への基Ｇ’の転換により、一般式Ｉの化合物に転換され得る。基Ｇ’がカルボン酸エステル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルエステル）である場合には、当業者に既知の種々の試薬および条件が用いられて、１Ｅが一般式Ｉの化合物に転換され得る。例えば、Ｇ’がメチル、エチルまたはベンジルエステルである場合、それは、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えば、メタノール、ジオキサンまたは水、あるいはその混合物）中の無機塩基（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）で処理することにより、あるいは代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波で照射することにより、カルボン酸に転換され得る。代替的には、Ｇ’がベンジルエステルである場合には、それは、溶媒（例えば、ジオキサンまたは酢酸エチル）中で、触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム）の存在下での水素添加により、カルボン酸に転換され得る。代替的には、Ｇ’がｔｅｒｔ−ブチルエステルである場合、それは、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジオキサン）中で酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸または塩化水素）で処理することにより、カルボン酸に転換され得る。
代替的には、基Ｇ’がニトリルである場合、それは、適切な条件下で（例えば、加熱、例えば還流での加熱）、水性酸（例えば、無機酸、例えば塩酸）で処理することにより、；あるいは適切な条件下で（例えば加熱、例えば還流での加熱）、水性塩基（例えば、水性水酸化物、例えば水性水酸化ナトリウム）で処理することにより、カルボン酸に転換され得る。
代替的には、基Ｇ’がアルデヒドまたはヒドロキシメチル部分である場合には、それは、適切な酸化試薬（例えば、過マンガン酸カリウムまたはクロム酸）で処理することにより、カルボン酸に転換され得る。
一般式２の化合物を調製するための一般的戦略は、スキーム４で示される。基ＧおよびＧ’は、スキーム１で前に定義されたものと同じである。
スキーム４
スキーム４において、構造４Ａの化合物は、適切に置換されたピロールまたはイミダゾールと連結されて、４Ｂにおける炭素−窒素結合を形成し得る。Ｘ’リンカーの形成は、中間体４Ｄを生じる。代替的には、Ｘ’リンカーは形成されて、先ず中間体４Ｃを生じ、これが環化されて、４Ｄを生じ得る。必要な中間体を生成するためには、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を修飾することが必要であり得る、ということを当業者は承知している。さらに、ステップのうちのいくつかの間、保護基が必要とされ得る。
スキーム４、ステップ（ｉ）において、炭素−窒素結合は、当業者に既知の一連の条件下で形成され得る。例えば、構造４Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはトルエン）中の塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム）の存在下で、ホスフィン（例えば、ＢＩＮＡＰまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、またはトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム）の存在下で、代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波照射することにより、構造４Ｂ’の化合物と反応して、構造４Ｂの化合物を生じ得る。
代替的には、スキーム４、ステップ（ｉ）において、Ｒ１が適切な基（例えば、ハリドまたはトリフレート）である構造４Ａの化合物と、構造４Ｂ’の化合物とを、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えば、ＤＭＰＵ、ＤＭＦまたはトルエン）中で、塩基（例えば炭酸カリウムまたはリン酸カリウム）の存在下で、任意に添加物（例えば、クラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６、またはリガンド、例えば１，１０−フェナントロリンまたは１，４−ジアミノシクロヘキサン）の存在下で、銅触媒（例えば、銅またはヨウ化銅（Ｉ））の存在下で、反応させることにより、代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、炭素−窒素結合が形成され得る。
スキーム４、ステップ（ｉｉ）において、化合物４Ｂの基Ｒ２およびＲ３は、一緒に連結されて基Ｘ’を生じ得る。Ｒ２またはＲ３は、ステップ（ｉ）中に保護基により遮蔽され得るし、基Ｘ’が形成される前に脱保護を要するか、代替的にはＲ２およびＲ３は、Ｘ’リンカーの形成前に他の基への修飾を必要とし得る。例えば、Ｒ２がニトロ基である場合、その基は、例えば、安定な触媒（例えば、固体支持体、例えば炭素上のパラジウム）の存在下で水素を用いて、；あるいは無機還元剤（例えば、ＤＭＦ中の塩化スズ（ＩＩ））での処理により、還元されて、アミノ基を生じ得る。例えば、Ｒ２またはＲ３がヒドロキシアルキル基である場合、その基は、酸化剤（例えば、ジョーンズ試薬または二酸化マンガン）で処理されてアルデヒドを生じ；あるいは異なる酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム）で処理されて、カルボン酸を生じ得る。例えば、Ｒ２またはＲ３がアルデヒドである場合、その基は、酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム）で処理されて、カルボン酸を生じるか、または還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理されて、アルコールを生じ得る。例えばＲ２またはＲ３がケトンである場合、その基は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理されて第二級アルコールを生じ得る。例えば、Ｒ２またはＲ３がカルボン酸またはエステルである場合、その基は、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で処理されて、アルコールを生じ得る。例えばＲ２またはＲ３がアルケン基である場合、その基は、ボラン（例えば、９−ボロビシクロノナン）で処理され、その後、例えば過酸化水素で酸化されて、第一級または第二級アルコールを生じ得る。
例えば、Ｒ２がビニル基（−ＣＨ＝ＣＨ２）で、Ｒ３がアルケニル基、例えばアリル基（−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ２）である構造４Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えばＤＣＭ）中で、金属触媒（例えばグラブス触媒）での処理時に閉環メタセシスを受けて、Ｘ’が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である中間体を生じ得る。任意に酸（例えば酢酸）の存在下で、溶媒（例えばエタノールまたはジオキサン）中の触媒（例えば、固体支持体、例えば炭素上の水酸化パラジウム）の存在下でのこの中間体の水素添加は、Ｘ’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である構造４Ｄの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））で、Ｒ３が、脱離基により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えばハリドまたはメシレート）である）である構造４Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えばＤＣＭまたはトルエン）中の塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）で処理されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造４Ｄの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がアルキルアミノ基（−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＮＨ（ＲＮ２））で、Ｒ３が脱離基により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基、例えばクロリドまたはメシレート）である）である構造４Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えばＤＣＭまたはトルエン）中の塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）で処理されて、Ｘ’が−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造４Ｄの化合物を生成し得る。
代替的には、スキーム４、ステップ（ｉｉ）において、Ｒ２が脱離基により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基、例えばクロリドまたはメシレート）である）で、Ｒ４がアルキルアミノ基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＮＨ（ＲＮ２））である構造４Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えばＤＣＭまたはトルエン）中の塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）で処理されて、Ｘ’が−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造４Ｄの化合物を生成し得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））で、Ｒ４が、カルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造４Ｂの化合物は、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造４Ｄを生成し得る。
代替的には、スキーム４、ステップ（ｉｉ）において、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））で、Ｒ４が、カルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である場合、カルボン酸は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）活性化エステルに転換され得るし、活性化エステルは、さらに塩基で処理されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造４Ｄを生成し得る。
代替的には、Ｒ２またはＲ３がＮＨ２で、他の基がアルデヒド基である構造４Ｂの化合物は、任意に酸触媒（例えば４−トルエンスルホン酸）の存在下で、溶媒（例えばエタノールまたはトルエン）中で加熱されて、Ｘ’が−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−である構造４Ｄの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ３がヒドロキシアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−ＯＨまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＯＨである構造４Ｂの化合物は、ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）の存在下で、脱水剤（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造４Ｄの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ３が、脱離基により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えばクロリドまたはメシレート）である）である構造４Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中の塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造４Ｄの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ３が、カルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造４Ｂの化合物は、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である４Ｄを生成し得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ３が、カルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である場合、カルボン酸は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）活性化エステルに転換され得るし、活性化エステルは、さらに塩基で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である４Ｄを生成し得る。
スキーム４、ステップ（ｉｉｉ）において、リンカーＸ’は、適切に置換された中間体４Ａとイミダゾールまたはピロール中間体４Ｃ’との反応により、生成され得る。反応前にイミダゾールまたはピロール窒素上に存在する保護基を有する必要があること、そして保護基はステップ（ｉｖ）の前に除去される必要があることを、当業者は承知している。
例えば、スキーム４、ステップ（ｉｉｉ）において、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））である構造４Ａの化合物は、Ｒ３が、脱離基により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えばクロリドまたはメシレート）である）である構造４Ｃ’の化合物と、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＤＣＭまたはトルエン）中の塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下で、連結されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造４Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））である構造４Ａの化合物は、Ｒ３が、カルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造４Ｃ’の化合物と、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で、連結されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造４Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ３が、カルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造４Ｃ’の化合物は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）対応する活性化エステルに転換され、活性化エステルは、次に、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、Ｒ２がアミノ基（−Ｎ（ＲＮ１））である構造４Ａの化合物と反応して、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である４Ｃを生成し得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨである構造４Ａの化合物は、脱水剤（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）およびホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）の存在下で、Ｒ３がヒドロキシアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−ＯＨまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＯＨである構造４Ｃ’の化合物と反応して、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造４Ｃの化合物を生成し得る。
代替的には、スキーム４、ステップ（iii）において、Ｒ２がＯＨである構造４Ａの化合物は、Ｒ３が、脱離基により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えばクロリドまたはメシレート）である）である構造４Ｃ’の化合物と、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中の塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）の存在下で、反応して、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造４Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨである構造４Ａの化合物は、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で、Ｒ３がカルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造４Ｃ’の化合物と反応して、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造４Ｃの化合物を生成し得る。
代替的には、Ｒ３が、カルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造４Ｃ’の化合物は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）対応する活性化エステルに転換され、活性化エステルは、次に、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、Ｒ２がＯＨである構造４Ａの化合物と反応して、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である４Ｃを生成し得る。
スキーム４、ステップ（ｉｖ）において、構造４Ｃの化合物は、炭素−窒素結合の形成により、構造４Ｄの化合物に転換され得る。保護基はもっと早いステップ中に必要であり得るし、これらはステップ（ｉｖ）の前に除去を要する、と当業者は承知している。
スキーム４、ステップ（ｉｖ）において、４Ｃの処理によって炭素−窒素結合が形成され、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばＴＨＦまたはトルエン）中の、ホスフィン（例えば、ＢＩＮＡＰまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート）の存在下で、そして塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムまたはトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム）で、代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、Ｒ１が適切な脱離基（例えばハリドまたはトリフレート）であり、４Ｄを得てもよい。
代替的には、スキーム４、ステップ（ｉｖ）において、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばＤＭＰＵ、ＤＭＦまたはトルエン）中の塩基（例えば、炭酸カリウムまたはリン酸カリウム）の存在下で、任意に添加物（例えば、クラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６、あるいはリガンド、例えば１，１０−フェナントロリンまたは１，４−ジアミノシクロヘキサン）の存在下で、銅触媒（例えば、銅またはヨウ化銅）でＲ１が適切な基（例えば、ハリドまたはトリフレート）である４Ｃを処理することにより、代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、炭素−窒素結合が形成されて、構造４Ｄの化合物を生じ得る。
Ｙが窒素である式４Ｄの化合物は、代替的には、スキーム５に従って調製され得る。構造４Ａの化合物は、構造５Ａまたは５Ｂの化合物に転換され得るが、この各々は、環化されて、構造５Ｃの化合物を形成し得る。構造４Ｄの化合物への構造５Ｃの化合物の転換は、当業者に周知であり、以下で詳細に記載される。保護基は、ステップのいくつかの間、必要とされ得るが、これは付加ステップの前に除去を要する、と承知されるであろう。
スキーム５

スキーム５、ステップ（ｉ）において、Ｒ１がアミノ基である構造４Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＤＣＭまたはトルエン）中の塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、Ｒ４が脱離基（例えばクロリド）である構造５Ａ’の化合物と反応し得る。
代替的には、スキーム５、ステップ（ｉ）において、Ｒ４がＯＨである構造５Ａ’の化合物は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）対応する活性化エステルに転換され得るし、活性化エステルは、次に、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、Ｒ１がＮＨ２である構造４Ａの化合物と反応して、構造５Ａの化合物を生成し得る。
スキーム５、ステップ（ｉｉ）において、構造５Ａの化合物は、Ｘ’リンカーの形成により構造５Ｂの化合物に転換され得る。リンカーの形成前に基Ｒ２およびＲ３を修飾することが必要であり得るし、ステップ（ｉ）に存在する保護基は除去される必要があり得ることを、当業者は承知するであろう。
例えば、スキーム５、ステップ（ｉｉ）において、Ｒ２またはＲ３のどちらか一方がビニル基（−ＣＨ＝ＣＨ２）で、他方の基がアルケニル基、例えばアリル基（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）である構造５Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の金属触媒（例えばグラブス触媒）での処理時に閉環メタセシスを受けて、Ｘ’が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−である中間体を生じ得る。任意に酸（例えば酢酸）の存在下で、溶媒（例えばエタノールまたはジオキサン）中の触媒（例えば、固体支持体、例えば炭素上のパラジウムまたは水酸化パラジウム）の存在下でのこの中間体の水素添加は、Ｘ’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である構造５Ｂの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））で、Ｒ３が、脱離基により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えばクロリドまたはメシレート）である）である構造５Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えばＤＣＭまたはトルエン）中の塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）で処理されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造５Ｂの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））で、Ｒ３が、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはカルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造５Ａの化合物は、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造５Ｂを生成し得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））で、Ｒ３が、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはカルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造５Ａの化合物において、カルボン酸は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）活性化エステルに転換され得るし、活性化エステルは、さらに塩基で処理されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造５Ｂを生成し得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ３がヒドロキシアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−ＯＨまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＯＨである構造５Ａの化合物は、ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）の存在下で、脱水剤（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造５Ｂの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ６が、脱離基により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えばクロリドまたはメシレート）である）である構造５Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中の塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造５Ｂの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ３が、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはカルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−ＣＯ２Ｈ）である構造５Ａの化合物は、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である５Ｂを生成し得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨで、Ｒ３が、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはカルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−ＣＯ２Ｈ）である場合、カルボン酸は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）活性化エステルに転換され得るし、これは次に、さらに塩基で処理されて、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である５Ｂを生成し得る。
スキーム５、ステップ（ｉｉｉ）において、Ｘ’リンカーは、適切に置換された中間体４Ａと、適切に置換され、保護されたカルボン酸誘導体５Ｃ’との反応により生成されて、５Ｃを生じ得る。例えば、Ｒ２がアルデヒド（−ＣＨＯ）である構造４Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはトルエン）中で、Ｒ６がアルキリデンホスホラン（例えば、エトキシメチレントリフェニルホスホラン）である適切な化合物５Ｃ’と反応して、Ｘ’が−ＣＨ＝ＣＨ−である構造５Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がアルデヒド（−ＣＨＯ）である構造４Ａの化合物は、−７８℃〜室温の温度で、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中の塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはブチルリチウム）の存在下で、Ｒ６がホスホネート（例えば、トリメチルホスホノアセテート）である適切な化合物５Ｃ’と反応して、Ｘ’が−ＣＨ＝ＣＨ−である構造５Ｃの化合物を生じ得る。
Ｘ’が−ＣＨ＝ＣＨ−である構造５Ｃの化合物は、溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは酢酸エチル）中の金属触媒（例えば、固体支持体、例えば炭素上のパラジウムまたは水酸化パラジウム）の存在下での水素添加により、Ｘ’が−ＣＨ２−ＣＨ２−である構造５Ｃの他の化合物に転換され得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））である構造４Ａの化合物は、Ｒ６が、脱離基により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えばクロリドまたはメシレート）である）である構造５Ｃ’の化合物と、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＤＣＭまたはトルエン）中の塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下で、連結されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造５Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、スキーム５、ステップ（ｉｉｉ）において、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））である構造４Ａの化合物は、Ｒ６が、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはカルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造５Ｃ’の化合物と、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で、連結されて、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造５Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ６が、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはカルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈ）である構造５Ｃ’の化合物は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）対応する活性化エステルに転換され、これは次に、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、Ｒ２がアミノ基（−ＮＨ（ＲＮ１））である構造４Ａの化合物と反応して、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である５Ｃを生成し得る。
代替的には、スキーム５、ステップ（ｉｉｉ）において、Ｒ２がＮＨ２である構造４Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、任意に溶媒（例えば、ＤＣＭまたはトルエン）中の乾燥剤（例えば無水硫酸ナトリウム）の存在下で、Ｒ６がアルデヒド基である構造５Ｃ’の化合物（例えば、グリオキシル酸またはエステル）と反応して、Ｘ’が−Ｎ＝ＣＨ−である構造５Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がアミノ基、例えば−ＮＨ（ＲＮ１）である構造４Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば酢酸）中で、Ｒ６がビニル基である構造５Ｃ’の化合物（例えば、アルキルアクリレート）と反応して、Ｘ’が−Ｎ（ＲＮ１）−ＣＨ２−ＣＨ２−である構造５Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨである構造４Ａの化合物は、脱水剤（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）およびホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）の存在下で、Ｒ６がヒドロキシアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−ＯＨまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−ＯＨである構造５Ｃ’の化合物と反応して、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造５Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨである構造４Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中の塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）の存在下で、Ｒ６が、脱離基により置換されるアルキル基、例えば−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｌまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えばクロリドまたはメシレート）である）である構造５Ｃ’の化合物と反応して、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造５Ｃの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ２がＯＨである構造４Ａの化合物は、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で、Ｒ６が、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはカルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−ＣＯ２Ｈ）である構造５Ｃ’の化合物と反応して、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である５Ｃを生成し得る。
代替的には、スキーム５、ステップ（iii）において、Ｒ６が、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）またはカルボン酸により置換されるアルキル基（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−ＣＯ２Ｈ）である構造５Ｃ’の化合物は、（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンで処理することにより、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でＴＢＴＵで処理することにより）対応する活性化エステルに転換され得るし、活性化エステルは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、Ｒ２がＯＨである構造４Ａの化合物と反応して、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造５Ｃの化合物を生成し得る。
スキーム５、ステップ（ｉｖ）において、構造５Ｃの化合物は、当業者に既知の種々の方法により、構造５Ｂの化合物に転換され得る。例えば、Ｒ１がＮＨ２で、Ｒ５が脱離基（例えばクロリド）である場合には、５Ｃは、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えばＤＣＭ）中の塩基（例えばトリエチルアミン）で処理されて、構造５Ｂの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ１がＮＨ２で、Ｒ５がＯＨである構造５Ｃの化合物は、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）または適切な試薬（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン、あるいはＮ−メチルモルホリンの存在下でのＴＢＴＵ）で処理されて、構造５Ｂの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ１がＮＨ２で、Ｒ５がアルコキシ基（例えば、メトキシまたはエトキシ）である構造５Ｃの化合物は、溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で加熱されて、構造５Ｂの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ１が適切な基（例えば、ブロミドまたはトリフレート）で、Ｒ５がＮＨ２である構造５Ｃの化合物は、５０℃〜溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジノン）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、任意に触媒（例えば、銅触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ））および添加物（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）の存在下で、加熱されて、代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、構造５Ｂの化合物を生じ得る。
スキーム５、ステップ（ｖ）において、構造５Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中のローソン試薬で処理することにより、あるいは室温と溶媒の還流温度の間の温度で、任意に塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、溶媒（例えば、アセトニトリルまたはトルエン）中の五硫化リンで処理することにより、構造５Ｄの化合物に転換され得る。
スキーム５、ステップ（ｖｉ）において、構造５Ｄの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、アセトンまたはＤＭＦ）中の塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で、ヨウ化メチルで処理することにより、構造５Ｅの化合物に転換され得る。
スキーム５、ステップ（ｖｉｉｉ）において、構造５Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、任意に溶媒（例えばトルエン）中で、塩素化剤（例えばオキシ塩化リン）で処理することにより、構造５Ｆの化合物に転換され得る。
スキーム５、ステップ（ｖｉｉ）またはステップ（ｉｘ）において、構造５Ｅまたは５Ｆの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、任意に溶媒（例えば、エタノールまたはトルエン）中の塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタルとの反応により、構造５Ｇの化合物に転換され得る。
スキーム５、ステップ（ｘ）において、構造５Ｇの化合物は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えばメタノール）中の酸（例えば塩酸）と反応して、構造４Ｄの化合物を生じ得る。
ＹがＣＨである構造４Ｄの化合物は、代替的には、スキーム６で示されるような対応するジヒドロピロール中間体の空気酸化により調製され得る。
スキーム６

ジヒドロピロール中間体６Ａは、スキーム４に記載したような対応するピロール中間体と同様に調製され得る。空気中での溶媒（例えばＤＣＭ）の撹拌による酸化により、化合物４Ｄが提供される。
スキーム４、ステップ（ｖ）において、構造４Ｄの化合物は、カルボン酸への基Ｇ’の転換により、一般式２の化合物に転換され得る。これは、一般式１の化合物に関して前記したように実行され得る。
基Ｇを修飾するための一般的合成戦略は、スキーム７で示される。Ｇ基は、三環式環系の集合の前、最中または後に、導入されおよび／または修飾され得る。スルホンアミドを組み立てるために用いられる具体的ステップは、以下でさらに詳細に記載される。
スキーム７

スキーム７において、星印は、基Ｒ１およびＲ２の存在（スキーム１またはスキーム４に示したものと同じ）、または三環式コアの環の一方または両方の存在を、あるいはコアの調製に向けての中間体（スキーム１〜６に示したものと同じ）を意味する。
スキーム７、ステップ（ｉ）において、Ｇがニトロ基である構造７Ａの化合物は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール）中で、金属触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム）の存在下で、還元することにより、例えば触媒的に水素添加することにより、構造７Ｂの化合物に転換され得る。代替的には、Ｇがニトロ基である構造７Ａの化合物は、化学的還元により構造７Ｂの化合物に転換され得る。例えば、還元は、酸（例えば、塩酸または酢酸）の存在下で、金属または金属塩（例えば、鉄、亜鉛またはスズ（ＩＩ）塩化物）を用いて達成され得る。
スキーム７、ステップ（ｉ）において、Ｇが保護化アミノ基である構造７Ａの化合物は、保護基の除去により構造７Ｂの化合物に転換され得る。アミンに関する保護基は当業者に周知であり、それらの除去方法も同じくよく知られている（例えば、Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Ssynthesis. 2nd Ed. (1999)参照）。例えば、Ｇがアミノ基（１または２つのＢｏｃ基で保護される）である構造７Ａの化合物は、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジオキサン）中の酸（例えばトリフルオロ酢酸、蟻酸または塩化水素）で処理することにより、構造７Ｂの化合物に転換され得る。
代替的には、スキーム７、ステップ（ｉ）において、Ｇがピバロイル保護化アミノ基である構造７Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばメタノールまたは水）中の酸（例えば、濃硫酸）で処理することにより、構造７Ｂの化合物に転換され得る。
スキーム７、ステップ（ｉｉ）において、構造７Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）中で、適切な塩基（例えば、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下で、適切なスルホニルクロリド（例えば、置換または非置換ベンゼンスルホニルクロリド）または活性化スルホン酸エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルスルホン酸エステル）で処理することにより、構造７Ｃの化合物に転換され得る。
式ＩまたはＩＩのいずれか、または例えば上記のような一般式ＩまたはＩＩの化合物、あるいは上記スキームで記載された中間体のいずれかは、さらに、当業者に既知の１つ以上の標準合成方法を用いて誘導体化され得る。このような方法は、置換、酸化または還元反応を包含し得る。これらの方法は、適切な官能基を修飾し、導入し、または除去することにより、一般式Ｉの化合物、または任意の先行中間体を獲得するかまたは修飾するためにも用いられ得る。特定の置換アプローチとしては、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、窒化、ホルミル化、加水分解およびカップリング手法が挙げられる。これらの手法は、親分子上に官能基を導入するために（例えば、芳香族環の窒化またはスルホニル化）、または２つの分子を一緒に連結するために（例えば、アミンをカルボン酸と連結して、アミドを生成するために；または２つの複素環の間に炭素−炭素結合を形成するために）、用いられ得る。例えば、アルコールまたはフェノール基は、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および脱水剤（例えば、ジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾジカルボキシレート）の存在下で、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中でフェノールをアルコールと連結することにより、エーテル基に転換され得る。代替的には、エーテル基は、適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）を用いてアルコールを脱プロトン化し、その後、アルキル化剤（例えば、アルキルハリドまたはアルキルスルホネート）を付加することにより、調製され得る。
別の例では、第一級または第二級アミンは、還元的アルキル化手法を用いてアルキル化され得る。例えば、アミンは、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、またはアルコール、例えばエタノール）中で、必要な場合は、酸（例えば酢酸）の存在下で、アルデヒドおよび水素化ホウ素（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）で処理され得る。
別の例では、ヒドロキシ基（フェノール性ＯＨ基を含む）は、当業者に既知の条件を用いて、脱離基、例えばハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えば、アルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ）に転換され得る。例えば、脂肪族アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応して、対応するアルキル塩化物を生成し得る。塩基（例えばトリエチルアミン）も、当該反応に用いられ得る。
別の例では、エステル基は、エステル基の性質によって、酸または塩基触媒加水分解により対応するカルボン酸に転換され得る。酸触媒加水分解は、有機または無機酸（例えば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンのような溶媒中の塩酸のような無機酸）で処理することにより達成され得る。塩基触媒加水分解は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水性アルコール、例えばメタノール中の水酸化リチウム）で処理することにより達成され得る。
別の例では、化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、任意に低温（例えば−７８℃）で、塩基（例えば、リチウム塩基、例えばｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム）で処理することにより、ハロゲン−金属交換に付され、次いで、混合物は、所望の置換基を導入するために求電子剤でクエンチされ得る。したがって、例えばホルミル基は、求電子剤としてジメチルホルムアミドを用いることにより、導入され得る。芳香族ハロゲン置換基は、カルボン酸、エステル、シアノまたはアミノ置換基のような基を導入するために、パラジウム触媒反応にも付され得る。
別の例では、適切な脱離基（例えば、ハロゲンまたはスルホニルエステル、例えばトリフレート）で置換されるアリールまたはヘテロアリール環は、広範な種々の基質とのパラジウム触媒カップリング反応を受けて、炭素−炭素結合を形成し得る。例えば、ヘック反応を用いて、このような環系を、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下で、リガンド（例えば、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン）の存在下で、有機パラジウム錯体（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ））で処理することにより（さらに置換されることもされないこともある）アルケンと連結し得る。別の例では、薗頭反応を用いて、このような環系を、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下で、パラジウム錯体（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび銅（Ｉ）のハリド塩（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））で処理することにより（さらに置換されることもされないこともある）アルキンと連結し得る。別の例では、スティル反応を用いて、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはＤＭＦ）中で、任意に塩（例えば、ハロゲン化銅（Ｉ））の存在下で、パラジウム錯体（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下で、有機スズ化合物（例えば、アルケニルスズまたはアルキニルスズ試薬、例えばアルケニルトリブチルスタンナン）で処理することによりアルケンまたはアルキンと連結し得る。
特定の酸化アプローチとしては、脱水素化および芳香族化、脱カルボキシル化およびある官能基への酸素の付加が挙げられる。例えば、アルデヒド基は、当業者に周知の条件を用いて、対応するアルコールの酸化により調製され得る。例えば、アルコールは、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、酸化剤（例えばデス・マーチン・ペルヨージナン）で処理され得る。代替的酸化条件、例えば塩化オキサリルおよび活性化量のジメチルスルホキシドで処理し、その後、アミン（例えばトリエチルアミン）の付加によりクエンチするという条件が用いられ得る。このような反応は、適切な溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、適切な条件（例えば、室温より低く、例えば−７８℃に冷却し、その後、室温に温める）下で、実行され得る。別の例では、周囲温度で、不活性溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、酸化剤（例えば、ペルオキシ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸）を用いて、イオウ原子が対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。
特定の還元アプローチとしては、特定の官能基からの酸素原子の除去、または不飽和化合物、例えば芳香族またはヘテロ芳香族環の飽和（または部分飽和）が挙げられる。例えば、金属水素化物（例えば、メタノールのような溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）を用いて、還元により、対応するエステルまたはアルデヒドから第一級アルコールが生成され得る。代替的には、金属水素化物（例えば、ＴＨＦのような溶媒中の水素化アルミニウムリチウム）を用いて、還元により、対応するカルボン酸からＣＨ２ＯＨ基が生成され得る。別の例では、溶媒（例えば、エーテル、例えばＴＨＦ、またはアルコール、例えばメタノール）中で、金属触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム）の存在下での触媒的水素添加により、あるいは酸（例えば、酢酸または塩酸）の存在下で、金属（例えば亜鉛、スズまたは鉄）を用いた化学的還元により、ニトロ基がアミンに還元され得る。さらなる一例では、ニトリルの還元により、例えば溶媒（例えばＴＨＦ）中で、適切な条件（例えば、室温より低く、例えば−７８℃に冷却するか、または例えば還流加熱する）下での、金属触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム、またはラネー・ニッケル）の存在下での触媒的水素添加により、アミンが得られる。
一般式Ｉの化合物の塩は、慣用的手法を用いて、適切な溶媒または溶媒の混合物（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、またはアルコール、例えばエタノール、あるいは水性溶媒）中で、一般式Ｉの化合物と適切な酸または塩基とを反応させることにより調製され得る。当業者に既知の方法を用いて、例えば慣用的イオン交換クロマトグラフィー法により、一般式Ｉの化合物の塩は、他の塩と交換され得る。
一般式Ｉの化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、当業者に既知のエナンチオマーを分離するための任意の適切な慣用的手法を用いることにより、エナンチオマーの対応する混合物から生成され得る。例えば、一般式Ｉの化合物のエナンチオマー（例えばラセミ体）と適切なキラル化合物（例えばキラル塩基）の混合物の反応により、ジアステレオマー誘導体（例えば塩）が生成され得る。次いで、ジアステレオマーは任意の慣用的手段、例えば結晶化またはクロマトグラフィーにより分離され、所望のエナンチオマーが回収され得る（例えば、ジアステレオマーが塩である場合、酸で処理することにより）。代替的には、エステルのラセミ混合物は、種々の生体触媒を用いて、動的加水分解により分割され得る（例えば、Patel Stereoselective Biocatalysts, Marcel Decker; New York 2000参照）。
別の分割工程では、一般式Ｉの化合物のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離され得る。代替的には、上記の製法のうちの１つにおいて適切なキラル中間体を用いることにより、特定のエナンチオマーが得られる。クロマトグラフィー、再結晶化およびその他の慣用的分離手法も、中間体または最終産物を伴って用いられ得るが、この場合、本発明の特定の幾何異性体を得ることが所望される。
ＩＩ． 方法
本発明の別の態様は、ＭｅｔＡＰ２の活性を調整する方法を提供する。このような方法は、本明細書中に記載される化合物に上記受容体を曝露することを包含する。いくつかの実施形態では、前記方法のうちの１つ以上により利用される化合物は、本明細書中に記載されるジェネリック、亜ジェネリックまたは具体的化合物のうちの１つ、例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物である。ＭｅｔＡＰ２を調整するかまたは抑制する本明細書中に記載される化合物の能力は、当該技術分野で既知の、および／または本明細書中に記載される手法により評価され得る。本発明の別の態様は、患者におけるＭｅｔＡＰ２の発現または活性に関連した疾患を治療する方法を提供する。例えば、意図される方法は、例えば患者における血管形成を低減するためには不十分な量で開示化合物を投与することにより、患者におけるチオレドキシン産生を増大するために、そして被験体における抗肥満過程の多臓器刺激を誘導するために有効な細胞内ＭｅｔＡＰ２の抑制を確立するのに十分な量で、開示化合物を投与することを包含する。
ある実施形態では、本発明は、有効量の開示化合物を投与することにより、患者における肥満症を治療するかおよび／または改善する方法を提供する。さらにまた、それを必要とする患者における体重減少を誘導するための方法が本明細書中で提供される。意図される患者としては、ヒトだけでなく動物、例えば伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）も挙げられる。
その他の意図される治療方法としては、被験体に本明細書中で開示される化合物を投与することにより、肥満関連症状または共存症を治療するかまたは改善する方法を包含する。例えば、それを必要とする患者における２型糖尿病を治療するための方法が、本明細書で意図される。
例示的共存症としては、心臓障害、内分泌障害、呼吸器障害、肝障害、骨格障害、精神医学的障害、代謝障害および生殖障害が挙げられる。
例示的心臓障害としては、高血圧症、異脂肪血症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、卒中、静脈血栓塞栓性疾患および肺高血圧症が挙げられる。例示的内分泌障害としては、成人における２型糖尿病および潜在性自己免疫性糖尿病が挙げられる。例示的呼吸器障害としては、肥満低換気症候群、喘息および閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられる。例示的肝障害は、非アルコール性脂肪肝疾患である。例示的骨格障害としては、背部痛および体重支持関節の骨関節炎が挙げられる。例示的代謝障害としては、プラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。例示的生殖障害としては、性機能不全、勃起機能不全、不妊症、産科学的合併症および胎児異常が挙げられる。例示的精神医学的障害としては、体重関連性抑うつおよび不安が挙げられる。
特に、ある実施形態では、本発明は、上記の医学的適応症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物、例えば式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物を投与することを包含する方法を提供する。
肥満症または「過剰体重」への言及は、除脂肪体重に対する比率で過剰な脂肪を指す。過剰な脂肪蓄積は、脂肪組織細胞のサイズの増大（肥大）ならびに数の増大（過形成）に関連する。肥満症は、絶対体重、体重：身長比、皮下脂肪の分布、ならびに社会的および美学的規範に関して、種々に測定される。体脂肪の一般的測定値は、体格指数（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは、体重（キログラムで表す）対身長の二乗（メートルで表す）の比を指す。体格指数は、次式のいずれかを用いて正確に算定され得る：体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２）（ＳＩ）または７０３×体重（Ｉｂ）／身長２（ｉｎ２）（ＵＳ）。
米国疾病予防管理センター（ＣＤＣ）に従って、過剰体重成人は２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、肥満成人は３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩは、病的肥満または極端な肥満を示す。肥満は、さらにまた、男性で約１０２ｃｍ、女性で約８８ｃｍの胴囲を有する患者を指す。小児に関しては、過剰体重および肥満の定義は、体脂肪に及ぼす年齢および性別の影響を考慮する。異なる遺伝学的背景を有する患者は、上記の一般的指針とは異なるレベルで「肥満」とみなされ得る。
本発明の化合物は、肥満の二次転帰の危険性を低減するために、例えば左心室肥大の危険性を低減するためにも有用である。肥満の危険がある患者、例えば過剰体重であるが、しかし肥満ではない、例えば約２５〜３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する患者を治療するための方法も意図される。ある実施形態では、患者はヒトである。
ＢＭＩは、過剰脂肪が身体の異なる部分に選択的に生じ、脂肪組織の発達は身体のある部分においては、身体の他の部分よりも健康に危険であり得る、という事実を説明しない。例えば、典型的には「リンゴ形」体型に関連づけられる「中心性肥満」は、特に腹部領域における過剰脂肪症、例えば腹部脂肪および内臓脂肪に起因し、典型的には「梨形」体型（特に臀部における過剰脂肪に起因する）に関連する「末梢性肥満」より高い共存症の危険を保有する。胴囲／腰囲比（ＷＨＲ）の測定値は、中心性肥満の指標として用いられ得る。中心性肥満を示す最小ＷＨＲは種々に設定されており、中心性肥満成人は、典型的には、女性で０．８５以上、男性で０．９以上のＷＨＲを有する。
被験体が、過剰脂肪組織対除脂肪体重の比を説明する過剰体重であるかまたは肥満であるかを決定する方法は、被験体の身体組成を得ることを包含する。身体組成は、身体上の多数の場所、例えば腹部域、肩甲下領域、腕、臀部および大腿部における皮下脂肪の厚みを測定することにより得られる。次いで、これらの測定値を用いて、約４百分率点の許容誤差で、総体脂肪を概算する。別の方法は、生体電気インピーダンス法（ＢＩＡ）で、これは、身体を通る電流の抵抗を用いて、体脂肪を概算する。別の方法は、身体浮力を測定するための水の大型タンクの使用である。体脂肪増大はより大きい浮力を生じるが、一方、より大きい筋肉質量は沈む傾向を生じる。
別の態様において、本発明は、過剰体重または肥満被験体の治療方法であって、被験体における過剰体重または肥満であることと関連づけられる少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定し、そして被験体における目標レベルを達成するために有効量の開示化合物を投与することを包含する方法を提供する。例示的バイオマーカーとしては、体重、体格指数（ＢＭＩ）、胴囲／腰囲比（ＷＨＲ）、血漿アディポカイン、およびその２つ以上の組合せが挙げられる。
ある実施形態では、前記の方法のうちの１つ以上により利用される化合物は、本明細書中に記載されるジェネリック、亜ジェネリックまたは具体的化合物、例えば式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物のうちの１つである。
本発明の化合物は、最適薬学的効力を提供する投与量で、このような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与され得る。任意の特定の用途に用いるために必要とされる用量は、患者毎に変わり、特定の化合物または組成物が選択されるだけでなく、投与経路、治療されている症状の性質、患者の年齢および症状、共存薬剤または患者が従っている特別な食事、ならびに当業者が認識する他の因子も伴っており、適切な投与量は最終的には担当医の判断である、と理解される。上記の臨床的症状および疾患を治療するために、本発明の化合物は、慣用的非毒性の製薬上許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与量単位処方物中で、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、噴霧吸入により、または直腸的に投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内または筋肉内注射または注入技法を包含し得る。
治療は、所望に応じて、長くまたは短く継続され得る。組成物は、例えば１日当たり１〜４回またはそれ以上のレジメンで投与され得る。適切な治療期間は、例えば少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年または無期限であり得る。治療期間は、所望の結果が、例えば体重減少目標が達成されると、終結し得る。治療レジメンは、体重の低減を提供するのに十分な用量が投与される矯正期を包含し、その後に、例えば体重増加を防止するのに十分な低用量が投与される維持期が続く。適切な維持用量は、本明細書中で提供される用量範囲のより低い方の部分に見出されるべきであると思われるが、しかし矯正および維持用量は、本明細書中の開示に基づいて、過度の実験を必要とせずに、当業者により個々の被験体に関して容易に確立され得る。食事と運動、肥満学的手法、例えばバイパスまたはバンディング手術、あるいは他の薬理学的作用物質を用いる治療を含めたその他の手段により、その体重が従来制御されてきた被験体における体重を維持するために、維持用量が用いられ得る。
ＩＩＩ． 薬学的組成物およびキット
本発明の別の態様は、製薬上許容可能な担体と一緒に処方される本明細書中に開示されるような化合物を含む薬学的組成物を提供する。特に、本発明の開示は、１つ以上の製薬上許容可能な担体と一緒に処方される本明細書中に開示されるような化合物を含む薬学的組成物を提供する。これらの処方物としては、経口、直腸、局所、頬、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮膚内または静脈内）、直腸、膣またはエーロゾル投与に適したものが挙げられるが、しかし任意の投与症例における最も適切な投与形態は、治療されている症状の程度および重症度によって、ならびに用いられている特定の化合物の性質によって決まる。例えば、開示組成物は単位用量として処方され得るし、および／または経口または皮下投与のために処方され得る。
本発明の例示的薬学的組成物は、薬学的調製物の形態で、例えば固体、半固体または液体形態で用いられ、これらは、外用、腸溶性または非経口適用に適した有機または無機担体または賦形剤と混合して、活性成分として本発明の化合物のうちの１つ以上を含有する。活性成分は、例えば錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液、乳濁液、懸濁液および使用に適した他の形態のために、通常の非毒性の製薬上許容可能な担体とともに調合され得る。活性対象化合物は、疾患の過程または症状に及ぼす所望の作用を生じるのに十分な量で、薬学的組成物中に含まれる。
錠剤のような固体組成物を調製するために、主活性成分は、薬学的担体、例えば慣用的錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム、およびその他の薬学的希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の化合物またはその非毒性製薬上許容可能な塩の均質混合物を含有する固体前処方組成物を形成し得る。均質としてこれらの前処方組成物に言及する場合、組成物が等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分され得るよう、活性成分が組成物全体に均一に分散される、ということを意味する。
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒等）では、対象組成物は、１つ以上の製薬上許容可能な担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物；ならびに（１０）着色剤。カプセル、錠剤およびピルの場合には、組成物は、緩衝剤も含み得る。類似の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いられ得る。
錠剤は、任意に１つ以上の補助成分を伴って、圧縮または成型により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた対象組成物の混合物を適切な機械で成型することにより製造され得る。錠剤およびその他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、任意に、コーティングおよび外皮、例えば腸溶性コーティングおよび製薬業界で周知の他のコーティングを用いて刻み目を入れられるかまたは調製され得る。
吸入または散布のための組成物は、製薬上許容可能な水性または有機溶媒またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を包含する。経口投与のための液体剤形としては、製薬上許容可能な乳濁液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。対象組成物のほかに、液体剤形は、当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタン、シクロデキストリンおよびその混合物の脂肪酸エステルを含有し得る。
懸濁液は、対象組成物のほかに、沈澱防止剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチルソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、ならびにその混合物を含有し得る。
直腸または膣投与のための処方物は坐薬として提示され得るが、これは、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬蝋またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と対象組成物とを混合することにより調製され得るし、これは、室温で固体であるが、しかし体温では液体で、したがって体腔中で融解して、活性作用物質を放出する。
対象組成物の経皮投与のための剤形としては、粉末、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性構成成分は、滅菌条件下で、製薬上許容可能な担体と、ならびに必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象組成物のほかに、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物を含有し得る。
粉末剤および噴霧剤は、対象組成物のほかに、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。噴霧剤は、付加的に、通例の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有し得る。
本発明の組成物および化合物は、代替的には、エーロゾルにより投与され得る。これは、当該化合物を含有する水性エーロゾル、リポソーム調製物または固体粒子を調製することにより成し遂げられる。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が用いられ得る。音波ネブライザーは、それらが剪断への作用物質の曝露を最小限にして、これが対象組成物中に含有される当該化合物の分解を生じ得るため、用いられ得る。普通は、水性エーロゾルは、対象組成物の水性溶液または懸濁液を慣用的製薬上許容可能な担体および安定化剤と一緒に処方することにより製造される。担体および安定化剤は、特定の対象組成物の要件に伴って変わるが、しかし典型的には、非イオン性界面活性剤（トゥイーン、プルロニックまたはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えばグリシン、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。エーロゾルは、一般的に、等張溶液から調製される。
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、対象組成物を、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にさせる溶質、沈澱防止剤または増粘剤を含有し得る、１つ以上の製薬上許容可能な滅菌性等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、あるいは使用直前に滅菌注射溶液または分散液中に再構成され得る滅菌粉末と組合せて含む。
本発明の薬学的組成物中に用いられ得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびその適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルおよびシクロデキストリンが挙げられる。適正流動度は、例えばコーティング物質、例えばレシチンの使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの保持により、そして界面活性剤の使用により、保持され得る。
別の態様では、本発明は、開示化合物および腸陽性物質、ならびにその製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む腸溶性薬学的処方物を提供する。腸溶性物質は、いの酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定ｐＨで腸液中で主に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５、空調のｐＨは約６．５、そして遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性物質は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８または約１０．０のｐＨまで、可溶性でない。例示的腸溶性物質としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリット酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、シェラックおよびコーパル・コロホリウム、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、オイドラギット Ｌ３０Ｄ５５、オイドラギット ＦＳ３０Ｄ、オイドラギット Ｌ１００、オイドラギット Ｓ１００、コリコート ＥＭＭ３０Ｄ、エスタクリル ３０Ｄ、コーテリックおよびアクアテリック）が挙げられる。上記の物質の各々の溶解度は、既知であるかまたはin vitroで容易に確定可能である。前記は考え得る物質の一覧であるが、しかし本開示の利益を有する当業者は、それは包括的ではなく、本発明の目的にかなうその他の腸溶性物質が存在する、と認識する。
本発明が、例えば体重減少を必要とする消費者が使用するためのキットも提供することは、有益である。このようなキットは、適切な剤形、例えば上記のもの、ならびに炎症を調整し、低減し、または防止するためのこのような剤形の使用方法を記載する使用説明書を包含する。使用説明書は、消費者または医療従事者が、当業者に既知の投与様式に従って当該剤形を投与するよう指図する。このようなキットは、単一または多数のキット単位で包装され、販売されるのが有益である。このようなキットの一例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装産業において周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装のために広範に用いられている。ブリスター包装は、一般的に、好ましくは透明のプラスチック材料の箔で被覆される相対的に堅い物質のシートからなる。包装工程中、プラスチック箔に陥凹部が形成される。陥凹部は、包装されるべき錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次いで、錠剤またはカプセルが陥凹部に置かれて、相対的に堅い物質のシートが、陥凹部が形成された方向と反対側の箔の面で、プラスチック箔に対して密封される。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチック箔とシートの間の陥凹部に密封される。好ましくは、シートの強度は、陥凹部に圧力を手で適用して、それにより陥凹の場所でシートに開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセルがブリスター包装から取り出され得るような強度である。次いで、錠剤またはカプセルは、上記開口部を通して取り出され得る。
例えば錠剤またはカプセルの隣に番号を付して、それにより、そのように特定される錠剤またはカプセルが摂取されるべきであるレジメンの日にちに番号が対応する、といった形で、キットに記憶補助を提供することが望ましい。このような記憶補助の別の例は、例えば以下のように、カードに印刷されたカレンダーである：「第一週、月、火、・・・等、第二週、月、火、・・・等」。記憶補助の他の変形は、容易に明らかになる。「１日用量」は、所定日に摂取されるべき単一錠剤またはカプセル、あるいはいくつかのピルまたはカプセルであり得る。さらにまた、第一化合物の１日用量は、１つの錠剤またはカプセルからなるが、一方、第二化合物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセルからなり、この逆もある。記憶補助は、これを反映すべきである。
第二活性作用物質を含む方法および組成物、または第二活性作用物質を投与することも、本明細書中で意図される。例えば、過剰体重または肥満であることのほかに、被験体または患者は、過剰体重または肥満症関連共存症、すなわち過剰体重または肥満であることに関連した、それにより悪化される、またはそれにより発生を早められる疾患およびその他の有害健康症状をさらに有し得る。これらの過剰体重または肥満症関連病態を治療することが従来示されている少なくとも１つの他の作用物質と組合せた開示化合物が、本明細書中で意図される。
例えば、ＩＩ型糖尿病は、肥満症と関連づけられている。ＩＩ型糖尿病のある種の合併症、例えば能力障害および早期死亡は、持続性体重減少により防止され、改善され、または排除され得る（Astrup, A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-5 15）。ＩＩ型糖尿病を治療するために投与される作用物質としては、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）；メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）；ビグアニド（例えば、メトフォルミン）；チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン）；ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害薬（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびサキサグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１模倣物（例えば、エキセナチドおよびリラグルチド）；ならびにアルファ−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボースおよびミグリトール）が挙げられる。
心臓障害および症状、例えば高血圧症、異脂肪血症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、卒中、静脈血栓塞栓性疾患および肺高血圧症は、過剰体重または肥満症と関連づけられている。例えば、過剰脂肪組織は腎臓により作用されて、高血圧を引き起こす物質を分泌するため、高血圧症は肥満症と関連づけられている。付加的には、肥満症に伴って、産生されるインスリンの量は一般的に高く（過剰脂肪組織のため）、この過剰インスリンも血圧を上げる。高血圧症の主な治療選択肢は、体重減少である。高血圧症を治療するために投与される作用物質としては、クロルタリドン；ヒドロクロロチアジド；インダパミド、メトラゾン；ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド）；カリウム保持性作用物質（例えば、塩酸アミロリド、ベンザミル、スピロノラクトンおよびトリアムテレン）；末梢作用物質（例えば、レセルピン）；中心性アルファ−作動薬（例えば、塩酸クロニジン、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシンおよびメチルドーパ）；アルファ遮断薬（例えば、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシンおよび塩酸テラゾシン）；ベータ遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロールおよびマレイン酸チモロール）；組合せアルファ−およびベータ遮断薬（例えば、カルベジロールおよび塩酸ラベタロール）；直接血管拡張薬（例えば、塩酸ヒドララジンおよびミノキシジル）；カルシウム拮抗薬（例えば、塩酸ジルチアゼムおよび塩酸ベラパミル）；ジヒドロピリジン（例えば、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピンおよびニソルジピン）；ＡＣＥ阻害薬（塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）；アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタンおよびイルベサルタン）；レニン阻害薬（例えば、アリスキレン）；ならびにその組合せが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンで、投与量で、投与される。
Carrら(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89, No. 6 2601-2607)は、過剰体重または肥満であることと異脂肪血症との間の関連を考察している。異脂肪血症は、典型的には、スタチンで治療される。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）は、被験体におけるコレステロールの産生を遅くし、および／または動脈化らコレステロール蓄積を除去する。スタチンとしては、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ベロスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベバスタチン、セフバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびグレンバスタチンが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。Eckel (Circulation (1997) 96:3248-3250)は、過剰体重または肥満であることと虚血性心疾患との間の関連を考察している。虚血性心疾患を治療するために投与される作用物質としては、スタチン、硝酸塩（例えば二硝酸イソソルビドおよび一硝酸イソソルビド）、ベータ遮断薬およびカルシウムチャンネル拮抗薬が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。
Wongら(Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443)は、過剰体重または肥満であることと心筋症との間の関連を考察している。心筋症を治療するために投与される作用物質としては、変力作用物質（例えばジゴキシン）、利尿薬（例えばフロセミド）、ＡＣＥ阻害薬、カルシウム拮抗薬、抗不整脈薬（例えば、ソトロール、アミオダロンおよびジソピラミド）、ならびにベータ遮断薬が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。Yusefら(Lancet (2005) 366(9497):1640-1649)は、過剰体重または肥満であることと心筋梗塞との間の関連を考察している。心筋梗塞を治療するために投与される作用物質としては、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシン ＩＩ受容体遮断薬、直接血管拡張薬、ベータ遮断薬、抗不整脈薬および血栓溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、レタプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびウロキナーゼ）が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。
Sukら(Stroke (2003) 34:1586-1592)は、過剰体重または肥満であることと卒中との間の関連を考察している。卒中を治療するために投与される作用物質としては、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモールおよびチクロピジン）、抗凝固薬（例えばヘパリン）、ならびに血栓溶解薬が挙げられる。Steinら(The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980)は、過剰体重または肥満であることと静脈血栓塞栓症との関連を考察している。静脈血栓塞栓症を治療するために投与される作用物質としては、抗血小板薬、抗凝固薬および血栓溶解薬が挙げられる。Sztrymfら(Rev Pneumol Clin (2002) 58(2):104-10)は、過剰体重または肥満であることと肺高血圧症との間の関連を考察している。肺高血圧症を治療するために投与される作用物質としては、変力作用物質、抗凝固薬、利尿薬、カリウム（例えばＫ−ｄｕｒ）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム）、ボセンタン、エポプロステノールおよびシルデナフィルが挙げられる。呼吸器障害および症状、例えば肥満低換気症候群、喘息および閉塞性睡眠時無呼吸は、過剰体重または肥満であることと関連づけられている。Elamin (Chest (2004) 125:1972-1974)は、過剰体重または肥満であることと喘息との間の関連を考察している。喘息を治療するために投与される作用物質としては、気管支拡張薬、抗炎症薬、ロイコトリエン遮断薬および抗Ｉｇｅ薬が挙げられる。特定の喘息薬としては、ザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、フォルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリンおよびキソペネックスが挙げられる。
Kesslerら(Eur Respir J (1996) 9:787-794)は、過剰体重または肥満であることと閉塞性睡眠時無呼吸との間の関連を考察している。睡眠時無呼吸を治療するために投与される作用物質としては、モダフィニルおよびアンフェタミンが挙げられる。
肝障害および症状、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。Tolmanら(Ther Clin Risk Manag (2007) 6:1153-1163)は、過剰体重または肥満であることと非アルコール性脂肪性肝疾患との間の関連を考察している。非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するために投与される作用物質としては、酸化防止剤（例えば、ビタミンＥおよびＣ）、インスリン感作物質（メトフォルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびベタイン）、肝保護薬および脂質低下薬が挙げられる。
骨格障害および症状、例えば背部痛および体重支持関節の骨関節炎は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。van Saase (J Rheumatol (1988) 15(7):1152-1158)は、過剰体重または肥満であることと体重支持関節の骨関節炎との間の関連を考察している。体重支持関節の骨関節炎を治療するために投与される作用物質としては、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナクおよびナブメトン）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、セレコキシブ）、ステロイド、サプリメント（例えば、グルコサミンおよび硫酸コンドロイチン）、ならびに人工関節液が挙げられる。
代謝障害および症状、例えばプラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。Cassidy (Journal of Medical Genetics (1997) 34:917-923)は、過剰体重または肥満であることとプラダー・ウィリー症候群との間の関連を考察している。プラダー・ウィリー症候群を治療するために投与される作用物質としては、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピンおよび体重減少薬（例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミンおよびトパマックス）が挙げられる。
Hoeger (Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (2001) 28(1):85-97)は、過剰体重または肥満であることと多嚢胞性卵巣症候群との間の関連を考察している。多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与される作用物質としては、インスリン感作物質、合成エストロゲンとプロゲステロンの組合せ、スピロノラクトン、エフロルニチンおよびクロミフェンが挙げられる。生殖障害および症状、例えば性機能不全、勃起機能不全、不妊症、産科学的合併症および胎児異常は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。Larsenら(Int J Obes (Lond) (2007) 8:1189-1198)は、過剰体重または肥満であることと性機能不全との間の関連を考察している。Chungら(Eur Urol (1999) 36(1):68-70)は、過剰体重または肥満であることと勃起機能不全との間の関連を考察している。勃起機能不全を治療するために投与される作用物質としては、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えば、タダラフィル、クエン酸シルデナフィルおよびバルデナフィル）、プロスタグランジンＥ類似体（例えばアルプロスタジル）、アルカロイド（例えばヨヒムビン）およびテストステロンが挙げられる。Pasqualiら(Hum Reprod (1997) 1:82-87)は、過剰体重または肥満であることと不妊症との間の関連を考察している。不妊症を治療するために投与される作用物質としては、クロミフェン、クエン酸クロミフェン、ブロモクリプチン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨ作動薬、ＧｎＲＨ拮抗薬、タモキシフェン／ノルバデクス、ゴナドトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト閉経期ゴナドトロピン（ＨｍＧ）、プロゲステロン、組換え型濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ウロフォリトロピン、ヘパリン、フォリトロピンアルファおよびフォリトロピンベータが挙げられる。
Weissら(American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 190(4):1091-1097)は、過剰体重または肥満であることと産科学的合併症との間の関連を考察している。産科学的合併症を治療するために投与される作用物質としては、塩酸ブピバカイン、ジノプロストンＰＧＥ２、メペリジンＨＣｌ、第一鉄・葉酸−５００／イベレット（ｉｂｅｒｅｔ）−葉酸−５００、メペリジン、マレイン酸メチルエルゴノビン、ロピバカインＨＣｌ、ナルブフィンＨＣｌ、オキシモルホンＨＣｌ、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、スコポラミンヒドロブロミド、クエン酸スフェンタニルおよび分娩促進薬が挙げられる。
精神医学的障害、例えば体重関連性抑うつおよび不安は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。Dixsonら(Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065)は、過剰体重または肥満であることと抑うつとの間の関連を考察している。抑うつを治療するために投与される作用物質としては、セロトニン再取込み阻害薬（例えば、フルオキセチン、エシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびベンラファキシン）；三環式抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、塩酸ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリド・カバピロン・デスメトキシヤンゴニンおよびデキストロアンフェタミン）；精神刺激薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデートおよびアレコリン）；抗精神病薬（例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアックス、テトラベナジンおよびカンナビジオール）；ならびに気分安定薬（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキシカルバゼピンおよびトピラメート）が挙げられる。
Simonら(Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830)は、過剰体重または肥満であることと不安との間の関連を考察している。不安を治療するために投与される作用物質としては、セロトニン再取込み阻害薬、気分安定薬、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパム）、三環式抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬およびベータ遮断薬が挙げられる。
本発明の別の態様は、被験体における体重減少を助長し、保持するための方法であって、被験体における体重減少を生じるために有効な量の開示化合物を被験体に投与すること；そして被験体における減少体重を保持するための治療的有効量の異なる体重減少薬を投与することを包含する方法を提供する。体重減少薬としては、セロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取込み阻害薬；ノルアドレナリン作動性再取込み阻害薬；選択的セロトニン再取込み阻害薬；ならびに腸リパーゼ阻害薬が挙げられる。特定の体重減少薬としては、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン、ブロモクリプチン、ロルカセリン、トピラメート、あるいはグレリン作用を遮断し、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）活性を抑制し、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）活性を抑制し、神経ペプチドＹ受容体１機能を抑制し、神経ペプチドＹ受容体２または４機能を活性化し、もしくはナトリウム−グルコース共輸送体１または２の活性を抑制することにより、食物摂取を調整するよう働く作用物質が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。
実施例
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に含入される教示および当該技術分野で既知の合成手法に基づいて、多数の方法で調製され得る。下記の合成方法の記述において、提示される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験および作業手順の持続期間はすべて、別記しない限り、その反応に関して標準の条件であるよう選択され得る、と理解されるべきである。分子の種々の部分に存在する官能基は、提示された試薬および反応と適合すべきである、と有機合成業界の当業者には理解される。反応条件と適合しない置換基は、当業者には明らかであり、したがって、代替方法が示される。実施例に関する出発物質は、市販されているか、あるいは既知の材料から標準方法により容易に調製される。
本明細書中で「中間体」として同定される化合物の少なくともいくつかは、本発明の化合物として意図される。
実施例化合物に関して三重共鳴５ｍｍプローブを有するVarian Unity Inova （４００ＭＨｚ）分光計を、そして中間体化合物に関してBruker Avance DRX （４００ＭＨｚ）分光計またはBruker Avance DPX （３００ＭＨｚ）分光計を用いて、周囲温度で１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。テトラメチルシランに関してｐｐｍで、化学シフトを表す。以下の略号を用いた：ｂｒ＝広シグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝双二重線、ｄｔ＝双三重線、ｄｄｄ＝二重双二重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝三重二重線、ｔｄｄ＝三重双二重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
保持時間および関連質量イオンを決定するための質量分光分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法を用いて実施した：
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を有するHewlett Packard ＨＰ１１００ ＬＣ系と連結したWaters ＺＭＤ ＬＣ四極子質量分光計で、実験を実施した。分光計は、陽および陰イオンモードで操作する電子噴霧源を有する。Luna ３ミクロン３０×４．６ｍｍ Ｃ１８カラムおよび２ｍＬ／分流量を用いて、ＬＣを実行した。初期溶媒系は、０．１％蟻酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％蟻酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初に０．５分間、その後、次の４分間に亘って、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに１分間、一定に保持した。
方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器を有するHewlett Packard ＨＰ１１００ ＬＣ系と連結したWaters プラットホーム ＬＣ四極子質量分光計で、実験を実施した。分光計は、陽および陰イオンモードで操作する電子噴霧源を有する。Ｓｅｄｅｘ ８５蒸発光散乱装置を用いて、付加的検出を達成した。Luna ３ミクロン３０×４．６ｍｍ Ｃ１８カラムおよび２ｍＬ／分流量を用いて、ＬＣを実行した。初期溶媒系は、０．１％蟻酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％蟻酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初に０．５分間、その後、次の４分間に亘って、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに１分間、一定に保持した。
方法Ｃ：ＰＤＡ ＵＶ検出器を有するWaters Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ系と連結したWaters Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００四極子質量分光計で、実験を実施した。分光計は、陽および陰イオンモードで操作する電子噴霧源を有する。Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ １．７ミクロン Ｃ１８カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ １．７ミクロンＲＰ１８カラムまたはＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳＴ １．８ミクロンカラムを用いて、ＬＣを実行した。各カラムは、１００×２．１ｍｍの寸法を有し、０．４ｍＬ／分の流量で４０℃に保持された。初期溶媒系は、０．１％蟻酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％蟻酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初に０．４分間、その後、次の６分間に亘って、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに０．８分間、一定に保持した。
Biotage Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）を用いてマイクロ波実験を実行したが、これは、単一モード共振器および動的フィールドチューニングを用いる。温度は４０〜２５０℃に達し、圧力は２０バールまで到達し得る。照射中に空冷を適用するための設備が存在する。
Ｈ−ｃｕｂｅ（登録商標）は連続流水素化反応器（ThalesNano）であって、これは、温度１００℃まで、圧力１００ｂａｒまで可能である。充填カートリッジ中に収容される種々の触媒が用いられ、生成物は少量ずつ収集され得る。
Ｃ１８逆相カラム（Genesis）（Ｃ１８）またはＣ６−フェニルカラム（Phenomenex）（Ｃ６−フェニル）（１００×２２．５ｍｍ ｉ．ｄ．、粒子サイズ７ミクロン、２３０または２５４ｎｍでＵＶ検出、流量５〜１５ｍＬ／分）を用いて、１００−０から０−１００％までの水／アセトニトリルまたは水／メタノール（０．１％蟻酸含有）の勾配で溶離して、分取ＨＰＬＣ精製を実行した。必要な生成物を含有する分画（ＬＣＭＳ分析により同定）をプールして、有機分画を蒸発により取り出し、残りの水性分画を凍結乾燥して、当該生成物を得た。
Biotage ＳＰ１（商標）フラッシュ精製系（Ｔｏｕｃｈ Ｌｏｇｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ（商標）を有する）またはＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（予め包装されたシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカートリッジ、Biotage ＳＮＡＰカートリッジ、またはＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｒｆカートリッジをそれぞれ有する）を用いて、カラムクロマトグラフィーを要する化合物を、手動でまたは完全自動で精製した。
ＩＳＩＳＤｒａｗ内でＡｕｔｏｎｏｍ２０００を用いて、化合物は命名されている。
略号：
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸

実施例１： ８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸

ジオキサン（６ｍＬ）中のメチル８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（中間体１、０．０７５ｇ）および水酸化リチウム（３Ｍ水溶液、２ｍＬ）の混合物を、６時間８０℃に加熱した。その結果生じた混合物を、冷却し、真空濃縮した。残渣を蟻酸で酸性にし、次いで真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をメタノールで粉砕した。混合物を遠心分離して、上清を２回デカントした。その結果生じた固体を一晩真空乾燥して、８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸（０．０４４ｇ）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.38 (1H, d), 8.26 (1H, br, m), 8.17 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.83 (1H, br, m), 7.67 (1H, br, d), 7.43 (1H, br, d), 7.30-7.19 (2H, m), 7.10 (1H, br, s), 6.11 (1H, br, m), 3.84 (2H, br, m), 3.10 (4H, br, m), 1.07 (6H, br, t).
LCMS (Method C) r/t 3.48 (M+H) 497

実施例２： ７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸

ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（中間体１５、０．０７４ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．０６０ｇ）の懸濁液に、１３０℃で、４５分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物を蟻酸で酸性にしてｐＨ３とし、エタノールおよびトルエンで希釈して、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノールの溶液（１０％）で粉砕し、固体を濾し取り、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜６％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体を酢酸エチルおよびエーテルの混合物で粉砕して、得られた固体を、６０℃で一晩、真空乾燥して、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（０．０１２ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.64 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.10 (1H, d), 6.24 (1H, t), 6.16 (1H, m), 6.00 (1H, d), 5.02 (2H, s), 3.80 (2H, br, d), 3.14 (4H, br, d), 1.14 (6H, t).
LCMS (Method C) r/t 3.54 (M+H) 500
実施例３： ８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸

ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（中間体２０、０．０５７ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．０９０ｇ）の混合物を、８０℃で３２時間加熱した。その結果生じた混合物を、真空濃縮し、残渣をクエン酸水溶液（１０％）で酸性にして、ＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸（０．０２０ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.73 (1H, br, s), 7.53 (1H, br, d), 7.43-7.34 (3H, m), 7.29-7.19 (2H, m), 6.59 (1H, s), 6.14 (1H, br, s), 4.10 (2H, t), 3.82 (2H, br, s), 3.16 (2H, d), 3.13 (4H, br, s), 1.10 (6H, br, s).
LCMS (Method C) r/t 3.33 (M+H) 499
実施例４： ７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−５−オキサ−３，９ｂ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸

ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−５−オキサ−３，９ｂ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボキシレート（中間体２４、０．１３８ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．４２１ｇ）の混合物に、１３５℃で４５分間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、蟻酸で酸性にして、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノールの溶液（１５％）で粉砕し、固体を濾過により除去した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じたゴムを酢酸エチルで粉砕し、固体を濾過により収集して、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−５−オキサ−３，９ｂ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸（０．０９１ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.80 (1H, d), 7.70 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.28-7.20 (2H, m), 7.12 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.13 (1H, m), 5.14 (2H, s), 3.78 (2H, br, s), 3.10 (4H, br, s), 1.11 (6H, t).
LCMS (Method C) r/t 2.52 (M+H) 501
中間体１： メチル８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート

ジオキサン（３ｍＬ）中のメチル８−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（中間体２、０．１０３ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０２５ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０１２７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、０．２６５ｇ）の混合物に、８０℃で２時間、マイクロ波照射した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（０．０３０ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 7.96 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.15-7.00 (3H, m), 6.89 (1H, s), 6.07 (1H, m), 4.05 (3H, s), 3.02 (2H, d), 2.44 (4H, q), 0.85 (6H, t).
中間体２： メチル８−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート

ピリジン（４ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル８−アミノピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（中間体６、０．１４０ｇ）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．１９０ｇ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。その結果生じた混合物を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜６０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離した。その結果生じたガラスをエーテルで粉砕して、メチル８−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（０．１０３ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.89 (1H, br, s), 8.30-8.20 (2H, m), 8.11 (1H, d), 7.97 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.43 (2H, m), 7.15 (1H, m), 6.93 (1H, s), 4.11 (3H, s).
中間体３： Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン

ジエチルアミン（１９ｍＬ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）−トリブチル−スタンナン（中間体４、７．５２ｇ）の溶液に付加し、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥して、残渣を、アセトニトリル中の２０％トリエチルアミンで予め洗浄しておいたシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、０〜１０％の勾配で酢酸エチルとペンタンの混合物で溶離して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（４．７５ｇ）を橙色油として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 6.59 (1H, dt), 5.97 (1H, dt), 3.08 (2H, dd), 2.53 (4H, q), 1.49 (6H, m), 1.37-1.24 (6H, m), 1.04 (6H, t), 0.92-0.89 (15H, m).
中間体４： （（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）−トリブチルスタンナン

ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５．３２ｇ）の溶液を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルプロプ−２−エン−１−オール（中間体５、６．４ｇ）および四臭化炭素（９．１８ｇ）の溶液に付加し、混合物を２．５時間撹拌した。混合物を濃縮して容積を低下させて、ペンタンを付加した。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾燥した。ペンタンを付加し、固体を再び濾過により除去し、濾液を蒸発乾燥して、（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）−トリブチルスタンナン（１２．１４ｇ）を油として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 6.71 (1H, dt), 6.11 (1H, d), 3.88 (2H, d), 1.52-1.50 (6H, m), 1.37-1.27 (6H, m), 0.99-0.97 (6H, m), 0.90 (9H, t).
中間体５： （Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルプロプ−２−エン−１−オール

プロパルギルアルコール（５ｍＬ）を、−７８℃で、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４３ｍＬ）の溶液に付加した。その結果生じた混合物を室温に温めて、１８時間撹拌した。それを、−７８℃に再冷却し、エーテル（５０ｍＬ）中のトリ−ｎ−ブチルスズクロリド（８．３ｍＬ）の溶液を付加し、混合物を、徐々に室温に温めながら、３時間撹拌した。反応混合物を−５℃に冷却し、水および１５％水酸化ナトリウム水溶液の付加によりクエンチして、次に、室温に温度を上げさせた。酢酸エチルを付加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾燥した。残渣を、アセトニトリル中の２０％トリエチルアミンで予め洗浄しておいたシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、０〜１０％の勾配で酢酸エチルとペンタンの混合物で溶離して、（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルプロプ−２−エン−１−オール（５．０６ｇ）を透明油として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 6.70 (1H, dt), 6.08 (1H, dt), 4.12 (2H, dd), 1.49 (6H, m), 1.31 (6H, m), 0.98-0.84 (15H, m).
中間体６： メチル８−アミノ−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート

ＴＦＡ（３ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（中間体７、０．２８０ｇ）の溶液に付加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とともに３０分間撹拌し、次いで有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル８−アミノピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（０．１４０ｇ）をガラスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.25 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.72 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.78 (1H, d), 5.87-5.4 (2H, br), 4.03 (3H, s).
中間体７： メチル８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート

メタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ）を、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（中間体８、０．２９０ｇ）の溶液に付加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その結果生じた混合物を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、有機層を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、メチル８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（０．２８０ｇ）をゴムとして得た。
LCMS (Method B) r/t 3.83 (M+H) 442
中間体８： メチル８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート

無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ビニルベンゾエート（中間体９、２．４ｇ）の冷却溶液に、０℃で、（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガン（ＩＩＩ）クロリド（０．２８０ｇ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．２ｇ）を付加した。次に、ｍ−クロロ過安息香酸（３．８ｇ）を一部ずつ付加し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。その結果生じた混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の付加によりクエンチして、有機層を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％の勾配で、酢酸エチルおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた物質を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより再精製し、０〜１００％の勾配で、酢酸エチルおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（０．２９０ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.27 (1H, d), 6.64 (1H, s), 5.08 (1H, br, s), 4.79 (1H, d), 4.25 (1H, d), 3.96 (3H, s), 3.39 (1H, br, s), 1.39 (18H, s).
中間体９： メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ビニルベンゾエート

メタノール（８０ｍＬ）中のメチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ビニルベンゾエート（中間体１０、２．６ｇ）および濃塩酸（３滴）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ビニルベンゾエート（２．３８ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.66 (2H, m), 7.19 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 5.43 (2H, m), 3.81 (3H, s), 1.42 (18H, s).
中間体１０： メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ビニルベンゾエート

ジオキサン（３００ｍＬ）および水（４７ｍＬ）中のメチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート（中間体１１、４．３５ｇ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１．９ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２５５ｇ）および炭酸セシウム（７．１ｇ）の混合物を脱気して、窒素でパージした。次に、混合物を８０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物をエーテルで希釈し、有機層を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜６０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ビニルベンゾエート（２．８４ｇ）をゴムとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.19 (1H, d), 6.53 (1H, dd), 6.24 (1H, s), 5.25 (2H, m), 4.85 (1H, d), 3.98 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.29 (1H, t), 2.46 (1H, m), 2.00 (1H, d), 1.78 (1H, d), 1.73-1.57 (1H, m), 1.46 (2H, m), 1.43 (18H, m).
中間体１１： メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のメチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾエート（中間体１２、４．８４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン（４．５３ｇ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．１ｇ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。その結果生じた混合物を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、０〜７０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離した。その結果生じたゴムを最小量のエーテル中に溶解し、音波処理した。次にそれをヘプタンで希釈し、その結果生じた固体を濾過により収集して、メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート（４．３５ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.36 (1H, d), 6.50 (1H, d), 4.96 (1H, d), 4.09 (1H, d), 3.93 (3H, s), 3.45 (1H, t), 2.54 (1H, m), 2.08 (1H, d), 1.88 (1H, d), 1.74 (1H, m), 1.53 (2H, m), 1.43 (18H, s).
中間体１２： メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾエート

ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１３、５．０ｇ）、１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．９ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５１ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．３３ｇ）および炭酸セシウム（１１．０ｇ）の混合物を、脱気して、窒素でパージした。次に、その結果生じた混合物を、６５℃で１時間加熱した。冷却後、混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜７０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾエート（４．８４ｇ）をゴムとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 11.64 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.56 (1H, s), 6.81 (1H, d), 6.37 (1H, d), 5.07 (1H, d), 4.01 (1H, d), 3.96 (3H, s), 3.40 (1H, t), 2.50 (1H, m), 2.04 (1H, d), 1.97 (1H, d), 1.70 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.42 (18H, s).
中間体１３： メチル３−ブロモ−６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート

メチル３−ブロモ−６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−（４−メチルベンゼンスルホニル−オキシ）ベンゾエート（中間体１４、６．２ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を付加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、メタノールを真空除去して、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物で希釈し、次いで、酢酸で酸性にした。層を分離して、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、メチル３−ブロモ−６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート（４．５１ｇ）を砂色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 11.88 (1H, s), 7.71 (1H, d), 6.64 (1H, d), 3.96 (3H, s), 1.39 (18 H, s).
中間体１４： メチル３−ブロモ−６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）ベンゾエート

メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（Wang et al, Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17, 2817に従って調製；１９．８８ｇ）をＤＣＭ（３９０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（１７．９６ｇ）、ＤＭＡＰ（９．８６ｇ）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１５．４３ｇ）を付加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、黄色ゴムを得た。これをアセトニトリル（３９０ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＡＰ（９．８６ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３７．２ｇ）を付加し、その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌した。さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４．５ｇ）を付加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解し、クエン酸水溶液（１０％）、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣をエーテルおよびシクロヘキサンの混合物（４：１、１００ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過により除去した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜６０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル３−ブロモ−６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）ベンゾエート（４３．３７ｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.78 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.33 (2H, d), 7.02 (1H, d), 3.81 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.39 (18H, s).
中間体１５： メチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート

ジオキサン（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中のメチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（中間体１６、０．１０７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、０．１７９ｇ）の混合物を、脱気して、窒素でパージした。トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．００６ｇ）を付加し、混合物を、再び脱気して、窒素でパージし、次に、混合物を９５℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。水性層をさらに多くの酢酸エチルで抽出して、併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜５％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（０．０７４ｇ）を粘性黄色油として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.05 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.12-7.02 (4H, m), 6.97 (1H, d), 6.32 (1H, t), 6.09-6.03 (2H, m), 5.13 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.19 (2H, br, d), 2.58 (4H, br, q), 0.97 (6H, t).
中間体１６： メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート

メチル７−アミノ−３ａ，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（中間体１７、０．３７０ｇ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）およびピリジン（２．４３ｍＬ）の混合物中に懸濁して、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．４９３ｇ）を付加した。その結果生じた深赤色溶液を室温で一晩撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣をＤＣＭおよび水で希釈し、相分離器に通した。有機層を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜３０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（０．１０７ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.15 (1H, dd), 7.43 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.12 (1H, ddd), 7.04 (1H, dd), 6.32 (1H, t), 6.04 (1H, m), 5.14 (2H, d), 3.94 (3H, s).
中間体１７： メチル７−アミノ−３ａ，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート

無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のメチル６−アミノ−３−ブロモ−２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルメトキシ）−ベンゾエート（中間体１８、１．６４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９５ｇ）、Ｌ−プロリン（０．１１５ｇ）およびリン酸カリウム（三塩基性）（２．１３ｇ）の混合物を吸出し、窒素でパージして、次に、窒素雰囲気下で一晩、９０℃に加熱した。その結果生じた混合物を冷却して、酢酸エチルと水の間に分配した。層を分離し、水性層をより多くの酢酸エチルで抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、１０〜３０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル７−アミノ−３ａ，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（０．３７０ｇ）を褐色油として得た。
LCMS (Method A) r/t 2.19 (M+H) 247.
中間体１８： メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルメトキシ）−ベンゾエート

ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メトキシカルボニルフェノキシメチル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（中間体１９、３．５５ｇ）の懸濁液に徐々に付加した。その結果生じた暗色溶液を、室温で３時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸カリウム水溶液の間に分配した。層を分離し、水性層をより多くの酢酸エチルで抽出した。併合有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮して、メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルメトキシ）−ベンゾエート（１．６４ｇ）を暗色油として得た。
LCMS (Method A) r/t 1.95 (M+H) 327 and 329
中間体１９： ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メトキシカルボニルフェノキシメチル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート

ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．４ｇ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１３、２．５８ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（Morriello et al, Bioorg. Med. Chem, 2008, 16(5), 2156に従って調製；１．２７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．８２ｇ）の懸濁液に付加し、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜２５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メトキシカルボニルフェノキシメチル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（４．１３ｇ）を薄茶色油として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H, t), 6.85 (1H, m), 5.91 (2H, m), 4.81 (1H, d), 4.38-4.21 (2H, m), 3.85 (3H, d), 3.76 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.38 (18H, m).
中間体２０： メチル８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート

ジオキサン（３ｍＬ）中のメチル８−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（中間体２１、０．０８８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、０．２２２ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２０ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０１ｇ）の混合物を、脱気して、窒素でパージし、次に、密封容器中で２時間、８０℃に加熱した。その結果生じた混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（０．０５７ｇ）をガラスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, dd), 7.51 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.13-7.07 (2H, m), 6.99 (1H, d), 6.47 (1H, d), 6.10 (1H, dt), 4.27 (2H, t), 3.96 (3H, s), 3.29 (2H, t), 3.10 (2H, d), 2.52 (4H, q), 0.94 (6H, t).
中間体２１： メチル８−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート

ピリジン（２ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル８−アミノ−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（中間体２２、０．０６０ｇ）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０８１ｇ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。さらなる量の２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０１０ｇ）を付加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その結果生じた混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ中に溶解して、１Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル８−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（０．０８８ｇ）をガラスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.31 (1H, br, s), 8.19 (1H, dd), 7.51 (3H, m), 7.43 (1H, dd), 7.14 (1H, ddd), 6.46 (1H, d), 4.26 (2H, t), 3.99 (3H, s), 3.28 (2H, t).
中間体２２： メチル８−アミノ−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート

ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレートおよびメチル８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（中間体２３、０．１１４ｇ）の混合物に付加し、その結果生じた混合物を室温で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を付加し、混合物を１５分間撹拌して、次にＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、メチル８−アミノ−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（０．０６０ｇ）をゴムとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.48 (1H, d), 7.41 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.37 (1H, d), 5.16 (2H, br, s), 4.24 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.34 (2H, t).
中間体２３： メチル８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレートおよびメチル８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレートの混合物
ジオキサン中のメチル８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（中間体７、０．３６ｇ）の溶液を、炭素上２０％水酸化パラジウムカートリッジを用いて、Ｈ−Ｃｕｂｅに通して、０．５ｍＬ／分で１００℃および１００ｂａｒで溶離した。２つの分画を単離した。第一分画を真空濃縮して、メチル８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレート（０．０４４ｇ）を得た。出発物質を含有する第二分画を真空濃縮し、次いで、ジオキサン中酢酸溶液の混合物（２０％、４０ｍＬ）中に溶解し、炭素上２０％水酸化パラジウムカートリッジを用いて、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）に通して、１ｍＬ／分で９５℃および１００ｂａｒで溶離した。溶離液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜８０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、固体を得て、これを先の生成物と併合して、メチル８−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレートおよびメチル８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボキシレートの３：７混合物（０．０８４ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.59 (1H, d), 4.36 (2H, t), 3.90 (3H, s), 3.32 (2H, t), 1.41 (18H, s) (30%).
d: 8.19 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.53 (1H, d), 6.51 (1H, d), 4.30 (2H, t), 4.00 (3H, s), 3.32 (2H, t), 1.54 (9H, s) (70%).
中間体２４： メチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−５−オキサ−３，９ｂ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボキシレート

ジオキサン（１５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のメチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−５−オキサ−３，９ｂ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボキシレート（中間体２５、０．５９８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、０．９９７ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５７ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０３６ｇ）の混合物を、脱気して、窒素でパージし、次に窒素雰囲気下で２時間、９５℃に加熱した。さらなる量のトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５７ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０３６ｇ）を付加し、混合物を撹拌して、９５℃で２時間加熱した。さらなる量のＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、０．９９７ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５７ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０３６ｇ）を付加し、混合物を撹拌して、９５℃で３０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−５−オキサ−３，９ｂ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボキシレート（０．１５８ｇ）を薄茶色発泡体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.16-7.06 (3H, m), 6.97 (1H, d), 6.06 (1H, dt), 5.28 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.04 (2H, d), 2.45 (4H, q), 0.91 (6H, t).
中間体２５： メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−５−オキサ−３，９ｂ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボキシレート

ピリジン（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル７−アミノ−４Ｈ−５−オキサ−３，９ｂ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボキシレート（中間体２６、０．３７９ｇ）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．４６６ｇ）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。さらなる量の２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．１９０ｇ）を付加し、混合物を室温で５時間撹拌した。その結果生じた混合物を真空濃縮して、残渣をＤＣＭおよび水中に溶解し、相分離器に通した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離して白色固体を得て、これをエーテルで粉砕して、メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−５−オキサ−３，９ｂ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボキシレート（０．６０３ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.57 (1H, br, s), 8.18 (1H, dd), 7.44 (1H, dd), 7.33-7.25 (3H, m), 7.18-7.11 (2H, m), 5.29 (2H, s), 3.97 (3H, s).
中間体２６： メチル７−アミノ−４Ｈ−５−オキサ−３，９ｂ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボキシレート

濃塩酸水溶液（８ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中のメチル７−アミノ−３−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート（中間体２７、０．９１０ｇ）の溶液を、３時間加熱還流した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。層を分離して、水性層を酢酸エチルで数回抽出した。併合有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５０〜１００％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、次いでメタノールおよび酢酸エチルの混合物（５％）で溶離して、メチル７−アミノ−４Ｈ−５−オキサ−３，９ｂ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボキシレート（０．３８３ｇ）を砂色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.76 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.06 (1H, d), 6.50 (1H, d), 5.94 (2H, br, s), 5.23 (2H, s), 3.81 (3H, s).
中間体２７： メチル７−アミノ−３−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート

エタノール（１５ｍＬ）中のメチル７−アミノ−３−メチルスルファニル−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート（中間体２８、０．６４５ｇ）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタル（０．４０３ｇ）の溶液を、４日間加熱還流した。冷却後、混合物を真空濃縮して、メチル７−アミノ−３−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート（０．９１０ｇ）を褐色油として得た。
LCMS (Method A) r/t 1.82 (M+H) 310
中間体２８： メチル７−アミノ−３−メチルスルファニル−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート

アセトン（２０ｍＬ）中のメチル７−アミノ−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート（中間体２９、０．７９５ｇ）、ヨウ化メチル（０．７１０ｇ）および炭酸カリウム（１．３８ｇ）の混合物を、室温で２時間拡販した。その結果生じた混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜２５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル７−アミノ−３−メチルスルファニル−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート（０．６４８ｇ）を砂色固体として得た。
LCMS (Method A) r/t 3.26 (M+H) 253
中間体２９： メチル７−アミノ−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート

無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル７−アミノ−３−ｏｘｏ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート（中間体３０、１．１８７ｇ）およびローソン試薬（１．０８ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下で４０分間、６０℃に加熱した。冷却後、混合物をシクロヘキサンで希釈し、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、１０〜５０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離した。その結果生じた物質をエーテルで粉砕して、黄色固体（０．７９５ｇ）を生じた。粉砕からの濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより再精製し、１０〜５０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離した。その結果生じた物質をエーテルで粉砕して、さらなる量の黄色固体（０．０５１ｇ）を生じた。黄色固体の２つのバッチを併合して、メチル７−アミノ−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート（０．８４６ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.52 (1H, br, s), 6.96 (1H, d), 6.39 (1H, d), 6.06 (2H, br, s), 4.72 (2H, s), 3.78 (3H, s).
中間体３０： メチル７−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート

Ｎ−メチルピロリドン（５０ｍＬ）中のメチル６−アミノ−３−ブロモ−２−カルバモイルメトキシベンゾエート（中間体３１、５．６４ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．６４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５５ｇ）および炭酸カリウム（５．１３ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下で１時間、１４０℃に加熱した。冷却後、混合物をエタノール（４００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、再びセライトを通して濾過した。層を分離して、水性層を酢酸エチルで抽出した（１０回）。併合有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をエーテルで粉砕して、橙色／褐色固体（１．１０ｇ）を生じた。粉砕からの濾液を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、３０〜１００％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離した。得られた生成物をジエチルエーテルで粉砕して、淡黄色固体（０．２８ｇ）を得た。固体の２つのバッチを併合して、メチル７−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート（１．３８ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.36 (1H, br, s), 6.76 (1H, d), 6.36 (1H, d), 5.68 (2H, br, s), 4.47 (2H, s), 3.77 (3H, s).
中間体３１： メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−カルバモイルメトキシベンゾエート

ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のメチル６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（Wang et al, Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17, 2817に従って調製、７．５５ｇ）、ブロモアセトアミド（４．５５ｇ）および炭酸カリウム（１０．０ｇ）の混合物を、１７時間、６０℃に加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し、併合有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して橙色固体を生じ、これをエーテルで粉砕して、メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−カルバモイルメトキシベンゾエート（５．８１ｇ）を砂色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (1H, d), 6.43 (1H, d), 5.36 (2H, br, s), 4.49 (2H, s), 3.90 (3H, s).
生物学的実施例：
以下の検定を用いて、組換えヒトＭｅｔＡＰ２活性を抑制するその能力に関して、化合物を試験する。
内因性活性部位陽イオンを除去するためのアフィニティー精製およびＥＤＴＡ処理により追跡調査されるＳｆ９で発現されるヒト組換えＭｅｔＡＰ２を、ＭｎＣｌ２に対して透析して、検定で用いられるマンガン酵素を生成した。精製ＭｅｔＡＰ２の希釈液を用いて、０．７５ｍＭメチオニン−アラニン−セリン（ＭＡＳ）基質および５０μｇ／ｍｌのアミノ酸オキシダーゼの存在下で、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５を含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中で、２５℃で３０分間、検定を実行した（３倍シグナル：ノイズを生じる）。酸化ステップ中に放出されるＨ２Ｏ２を検出するホースラディッシュペルオキシダーゼと組合せて、Ａｍｐｌｅｘレッド（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）により生成される蛍光を用いて、ＭｅｔＡＰ２による基質の切断およびアミノ酸オキシダーゼによる遊離メチオニンの酸化を検定し、定量した。マルチウェル蛍光光度計を用いて、蛍光シグナルを検出した。化合物をＤＭＳＯ中に希釈した後、検定緩衝液に付加し、検定における最終ＤＭＳＯ濃度は１％となった。
ＩＣ５０は、所定の化合物が対照の５０％抑制を達成する濃度と定義される。ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を用いて、ＩＣ５０値を算定する。
本発明の化合物は、以下の表に示すように、この実施例の検定における活性を実証した（ここで、ＡはＩＣ５０＜０．０５μＭを表し、Ｂは０．０５μＭ〜０．５μＭのＩＣ５０を表し、Ｃは、ＩＣ５０＞０．５μＭを表す）。
参照による援用
本明細書中で記述される出版物および特許はすべて、以下で列挙される事項も含めて、各々の個々の出版物または特許が参照により具体的におよび独立して参照により援用されるように、すべての目的のためにその記載内容が参照により本明細書で援用される。相容れない場合は、本出願が、本明細書中の任意の定義を含めて、統制する。
等価物
本発明の具体的実施形態を考察してきたが、上記明細書は例証であって、本発明を限定するものではない。本発明の多数の変更は、この明細書を再検討すれば、当業者には明らかになる。本発明の全範囲は、特許請求の範囲（その等価物の全範囲とともに）、および明細書（このような変更とともに）を参照することにより確定されるべきである。
別記しない限り、明細書および特許請求の範囲で用いられる成分、反応条件等の量を表す数値はすべて、「約」という用語によりすべての場合に修飾されていると理解されるべきものである。したがって、そうでないことが示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で記述される数的パラメーターは、本発明により得られるよう求められる所望の特性によって変わり得る近似値である。

Claims (16)

  1. 以下の式：
    （式中、Ｄ1およびＤ2は、各々、５〜７員複素環式またはヘテロ芳香族環であり（ここで、環ＢおよびＤ間の共同の２つの原子のうちの一方は窒素であり、他方は炭素である）；
    Ｘ1は、以下の：*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｃ（ＲC1）＝Ｃ（ＲC2）−#、*−Ｎ＝Ｃ（ＲC2）−#、*−Ｗ1−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｗ1−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｗ1−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｗ1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｗ1−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（Ｏ）−#；からなる群から選択され（ここで、*および#は、式ＩにおけるＸ1の結合点を示す）；
    Ｘ2は、以下の：*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｃ（ＲC1）＝Ｃ（ＲC2）−#、 * −Ｎ＝Ｃ（Ｒ C2 ）− # 、*−Ｃ（ＲC1）＝Ｎ−#、*−Ｗ1−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｗ1−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｗ1−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｗ1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｗ1−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｗ2−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｗ2−Ｃ（Ｏ）−#；からなる群から選択され（ここで、*および#は、式ＩＩにおけるＸ2の結合点を示す）；
    Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；
    Ｂ1またはＢ2環は、各々任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて１つ以上のフッ素原子により置換され；
    Ｗ1は、ＯまたはＮ（ＲN1）からなる群から選択され；
    Ｗ2は、ＯまたはＮ（ＲN2）からなる群から選択され；
    Ａは、フェニル、Ｓ、ＮまたはＯから各々選択される１、２または３つの異種原子を有する５〜６員へテロアリール、および、ＮまたはＯから各々選択される１、２または３つの異種原子を有する４〜７員複素環からなる群から選択される環であり；
    ＲA1は、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシ（ここで、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシは、任意に、１つ以上のフッ素により置換されていてもよい）からなる群から選択され；
    ｎは、１または２であり；
    ＲA2は、以下の：水素、ＲiＲjＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（ＮＲa）−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒgから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいし；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒhにより任意に置換されていてもよい)；あるいは
    ＲA2は、以下の：Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択され(ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルは、ＲP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲa）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒa）−により任意に置換されていてもよく；この場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒfから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；前記ヘテロシクリルは、Ｒgから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒhにより任意に置換されていてもよい)；
    ＲD1およびＲD2は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換されていてもよい)；
    ＲD3およびＲD4は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲaＲb）から選択される基により任意に置換されていてもよい）；
    ＲD5およびＲD6は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲaＲb）から選択される基により任意に置換されていてもよい）；
    ＲC1は、以下の：水素、ハロゲン、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素原子により任意に置換されていてもよい）；
    ＲC2は、以下の：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲaＲb）から選択される基により任意に置換されていてもよい）；
    ＲN1は、以下の：水素またはＣ1-2アルキルからなる群から選択され；
    ＲN2は、以下の：水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-2アルキルカルボニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-2アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲaＲb）から選択される基により任意に置換されていてもよい）；
    ＲaおよびＲbは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素およびＣ1-3アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-3アルキルは、以下の：フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい）；あるいは
    ＲaおよびＲbは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有していてもよい４〜６員複素環式環を形成していてもよい（ここで、４〜６員複素環式環は、以下の：フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で任意に置換されていてもよい）；
    Ｒfは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲP、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−はＲPから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい)；
    Ｒgは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲP、水素、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−は、ＲPから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい)；
    Ｒhは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−、ＲiＲjＮ−カルボニル−、ＲiＲjＮ−ＳＯ2−からなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−は、ＲPから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい)；
    ＲiおよびＲjは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲaＲbＮ−、ＲaＲbＮ−カルボニル−、Ｃ1-3アルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい）；あるいは
    ＲiおよびＲjは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、任意に、以下の：フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＲaＲbＮ−、ＲaＲbＮ−ＳＯ2−、ＲaＲbＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換され（ここで、前記Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換されていてもよい）；および以下の：Ｃ1-6アルキル、ＲaＲbＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される（ここで、前記Ｃ1-6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより任意に置換されていてもよい）追加の異種原子を有していてもよい４〜７員複素環式環を形成していてもよい；
    ＲPは、各々の出現に関して独立して、以下の：ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ＲiＲjＮ−、ＲiＲjＮ−カルボニル−、ＲiＲjＮ−ＳＯ2−、ＲiＲjＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択される）
    により表される三環式化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩又は立体異性体。
  2. （ａ）Ｘ1は、以下の：
    *−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、
    *−Ｃ（ＲC1）＝Ｃ（ＲC2）−#、
    *−Ｏ−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、
    *−Ｎ（ＲN1）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、
    *−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（Ｏ）−#、
    *−Ｏ−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、及び
    *−Ｎ（ＲN1）−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）− #
    からなる群から選択され（ここで、*および#は、式ＩにおけるＸ1の結合点を示す）、又は
    （ｂ）Ｘ2は、以下の：
    *−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、
    *−Ｃ（ＲC1）＝Ｃ（ＲC2）−#、
    *−Ｎ＝Ｃ（ＲC2）−#、
    *−Ｏ−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、
    *−Ｎ（ＲN1）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、
    *−Ｏ−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、及び
    *−Ｎ（ＲN1）−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#
    からなる群から選択され（ここで、*および#は、式ＩＩで示されるＸ2の結合点を示す）る請求項１に記載の三環式化合物。
  3. ＲD1、ＲD2、ＲC1およびＲN1が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、及び／又は
    ＲD3、ＲD4、ＲD5およびＲD6が、それぞれ独立して、水素、フッ素、シアノまたはＣ1-2アルキルからなる群から選択され、及び／又は
    ＲC2が、水素、ハロゲン、シアノまたはＣ1-2アルキルからなる群から選択され、及び／又は
    ＲN2が、水素およびＣ1-2アルキルからなる群から選択され、及び／又は
    ＹがＮである請求項１又は２に記載の三環式化合物。
  4. 前記化合物が、以下の：
    （式中、Ａ、ＲA1、ｎおよびＲA2は、上記と同様である。）からなる群から選択される請求項１記載の三環式化合物。
  5. Ａがフェニルである請求項４記載の三環式化合物。
  6. 以下の：
    （式中、Ｘ1は、以下の：*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｃ（ＲC1）＝Ｃ（ＲC2）−#、*−Ｎ＝Ｃ（ＲC2）−#、*−Ｗ1−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｗ1−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｗ1−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｗ1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｗ1−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（Ｏ）−#；からなる群から選択され（ここで、*および#は、式ＩにおけるＸ1の結合点を示す）；
    Ｘ2は、以下の：*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｃ（ＲC1）＝Ｃ（ＲC2）−#、 * −Ｎ＝Ｃ（Ｒ C2 ）− # 、*−Ｃ（ＲC1）＝Ｎ−#、*−Ｗ1−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｗ1−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｗ1−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｗ1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｗ1−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（Ｏ）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｗ2−Ｃ（ＲD5ＲD6）−#、*−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｗ2−Ｃ（Ｏ）−#；からなる群から選択され（ここで、*および#は、式ＩＩにおけるＸ2の結合点を示す）；
    Ｗ1は、ＯまたはＮ（ＲN1）からなる群から選択され；
    Ｗ2は、ＯまたはＮ（ＲN2）からなる群から選択され；
    ＲA1は、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシ（ここで、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシは、任意に、１つ以上のフッ素により置換されていてもよい）からなる群から選択され；
    ｎは、１または２であり；
    ＲA2は、以下の：水素、ＲiＲjＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（ＮＲa）−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒgから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒhにより任意に置換されていてもよい)；あるいは
    ＲA2は、以下の：Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択され(ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルは、ＲP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲa）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒa）−により任意に置換されていてもよく；この場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒfから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；前記ヘテロシクリルは、Ｒgから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒhにより任意に置換されていてもよい)；
    ＲD1およびＲD2は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換されていてもよい)；
    ＲD3およびＲD4は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲaＲb）から選択される基により任意に置換されていてもよい）；
    ＲD5およびＲD6は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲaＲb）から選択される基により任意に置換されていてもよい）；
    ＲC1は、以下の：水素、ハロゲン、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素原子により任意に置換されていてもよい）；
    ＲC2は、以下の：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲaＲb）から選択される基により任意に置換されていてもよい）；
    ＲN1は、水素またはＣ1-2アルキルからなる群から選択され；
    ＲN2は、以下の：水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-2アルキルカルボニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-2アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲaＲb）から選択される基により任意に置換されていてもよい）；
    ＲaおよびＲbは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素およびＣ1-3アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1-3アルキルは、以下の：フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい）；あるいは
    ＲaおよびＲbは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有していてもよい４〜６員複素環式環を形成していてもよい（ここで、４〜６員複素環式環は、以下の：フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で任意に置換されていてもよい）；
    Ｒfは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲP、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6
    アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−はＲPから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい)；
    Ｒgは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲP、水素、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−は、ＲPから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい)；
    Ｒhは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−、ＲiＲjＮ−カルボニル−、ＲiＲjＮ−ＳＯ2−からなる群から選択され（ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−は、ＲPから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい)；
    ＲiおよびＲjは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲaＲbＮ−、ＲaＲbＮ−カルボニル−、Ｃ1-3アルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい）；あるいは
    ＲiおよびＲjは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、任意に、以下の：フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＲaＲbＮ−、ＲaＲbＮ−ＳＯ2−、ＲaＲbＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換され（ここで、前記Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換されていてもよい）；そして以下の：Ｃ1-6アルキル、ＲaＲbＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される（ここで、前記Ｃ1-6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより任意に置換されていてもよい）付加的異種原子を有していてもよい４〜７員複素環式環を形成していてもよい；
    ＲPは、各々の出現に関して独立して、以下の：ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ＲiＲjＮ−、ＲiＲjＮ−カルボニル−、ＲiＲjＮ−ＳＯ2−、ＲiＲjＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択される）
    により表される請求項１の三環式化合物、その製薬上許容可能な塩又は立体異性体。
  7. （ａ）ＲA1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ（ここで、Ｃ1-2アルキルは、任意に、１つ以上のフッ素により置換されていてもよい）からなる群から選択される請求項６記載の三環式化合物。
  8. ＲA2が、水素、ＲiＲjＮ、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ(ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｒgから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒhにより置換されていてもよく；前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ1-6アルコキシは１つ以上の基ＲPにより置換されていてもよい)からなる群から選択される請求項６又は７に記載の三環式化合物。
  9. ８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−ピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸；８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ａ］イソキノリン−７−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−５−オキサ−３，９ｂ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸からなる群から選択される請求項８の治療用化合物、その製薬上許容可能な塩又は立体異性体。
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容可能な賦形剤を、
    （ａ）単位用量として含む、又は
    （ｂ）経口投与、静脈内もしくは皮下投与用に処方されて含む製薬上許容可能な組成物。
  11. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む肥満症の治療および／または制御用組成物。
  12. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む体重減少を誘導するための組成物。
  13. ヒト、ネコまたはイヌ用の請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. ３０ｋｇ／ｍ2以上の体格指数を有する対象に使用される請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. チオレドキシン産生を増大し、抗肥満過程の多臓器刺激を誘導するために有効な細胞内ＭｅｔＡＰ２の抑制を確立するのに十分な量の前記化合物を含む請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 血管形成を低減するのに不十分な量の前記化合物を含む請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
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