JP6062423B2 - 部分飽和三環式化合物ならびにその製造および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許仮出願第61/559,856号(2011年11月15日出願)および米国特許仮出願第61/483,257号(2011年5月6日出願)(これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される)に対する優先権を主張する。
式Iまたは
式II
(式中、A、B1、B2、D1、D2、RA1、RA2、RB1、RB2、Y、X1、X2およびnは、本明細書中で定義されるものと同じである)。
本開示の特徴およびその他の詳細を、ここでさらに具体的にに記載する。本発明をさらに記述する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲の中で用いられるある種の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残り部分を考慮に入れて、そして当業者に理解されるように読み取るべきである。別記しない限り、本明細書中で用いられる技術用語および科学用語はすべて、当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
定義
I.三環式化合物
(式中、B1は、3〜6員飽和または部分不飽和複素環式または炭素環式環であってもよく;
B2は、3〜6員飽和複素環式または炭素環式環であってもよく(ここで、環B1またはB2は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて1つ以上のフッ素原子により置換され得る);
D1は、5〜7員複素環式、炭素環式、ヘテロ芳香族または芳香族環であってもよく;
D2は、5〜7員複素環式または炭素環式環であってもよく;
ここで、B1およびD1により共有される2つの原子がともに炭素であるよう、B1はD1と縮合され、そしてB2およびD2により共有される2つの原子がともに炭素であるよう、B2はD2と縮合され;そして式Iに関しては、B1およびD1環の両方に共通の結合が単結合または二重結合であり;
X1は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−N=C(RC2)−*、+−C(RC1)=N−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択されてもよく(ここで、+および*は、式Iで示されているようなX1の結合点を示す);
X2は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択されてもよく(ここで、+および*は、式IIで示されているようなX2の結合点を示す);
Yは、以下の:単結合、*−CH2−#、*−O−#、*−CH2−CH2−#、*−O−CH2−#、*−CH2−O−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−O−CH2−CH2−#および*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択されてもよく(ここで、*および#は、式Iまたは式IIで示されているようなYの結合点を示す);
W1は、O、SまたはN(RN1)からなる群から選択され;
W2は、OまたはN(RN2)からなる群から選択されてもよく;
W3は、OまたはN(RN3)からなる群から選択されてもよく;
W4は、OまたはN(RN4)からなる群から選択されてもよく;
Aは、フェニル、S、NまたはOから各々選択される1、2または3つの異種原子を有する5〜6員へテロアリール、および、NまたはOから各々選択される1、2または3つの異種原子を有する4〜7員複素環からなる群から選択される環であってもよく;
RB1およびRB2は、独立して、H、F、OH、CN、C1−2アルコキシまたはC1−3アルキルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルコキシは、OH、C1−2アルコキシ、CNまたは1つ以上のフッ素原子から選択される基により任意に置換される);
RA1は、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシ(ここで、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択されてもよく;
nは、1または2であり得るし;
RA2は、以下の:水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択されてもよく(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得るし;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);あるいは
RA2は、以下の:C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により任意に置換され得るし;そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Rfから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;および前記ヘテロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);
RD1およびRD2は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る);
RD3およびRD4は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RD5およびRD6は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る);
RC1は、以下の:水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る);
RC2は、以下の:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN1は、以下の:水素またはC1−2アルキルからなる群から選択されてもよく;
RN2は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択されてもよく;
RN3は、水素、C1−3アルキルまたは1−2アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る);
RN4は、水素、C1−3アルキルまたは1−2アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る);
RaおよびRbは、各々の出現に関して独立して、水素およびC1−3アルキルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rfは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rgは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rhは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、およびC1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RiおよびRjは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る;および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基:C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6アルキルカルボニル−により任意に置換され得る);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得るが;この場合、4〜7員複素環式環は、任意に、以下の:フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る);そして4〜7員複素環式環は、以下の:C1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される(ここで、前記C1−6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RPは、各々の出現に関して独立して、以下の:ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよい)の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを提供する。
(式中、式Iで示されるように、*、#および+はフェニル環およびB1環との結合点を示す)
からなる群から選択され得る。意図される三環式コアの部分を構成し得る例示的D1環は、以下の:
からなる群から選択されるものを含み得る。
(式中、式IIで示されるように、*、#および+はフェニル環およびB2環との結合点を示す)
からなる群から選択され得る。
(式中、式IおよびIIで示されるように、*および#はYとの結合点を示す)
からなる群から選択され得る。意図される三環式コアの部分を構成し得る例示的B1またはB2環は、以下の:
からなる群から選択されるものを含み得る。
により表される三環式化合物である。
(式中、B1は、3〜6員飽和または部分不飽和複素環式環または炭素環式環であり(ここで、環B1は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて1つ以上のフッ素原子により置換され得る);
D1は、5〜7員複素環式、炭素環式、ヘテロ芳香族または芳香族環であって;
この場合、B1およびD1により共有される2つの原子がともに炭素であるよう、B1はD1と縮合され、そしてB1およびD1環の両方に共通の結合が単結合または二重結合であり;
X1は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−N=C(RC2)−*、+−C(RC1)=N−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択されてもよく(ここで、+および*は、式IIIで示されているようなX1の結合点を示す);
Yは、以下の:単結合、*−CH2−#、*−O−#、*−CH2−CH2−#、*−O−CH2−#、*−CH2−O−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−O−CH2−CH2−#、*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択されてもよく(ここで、*および#は、式IIIで示されているようなYの結合点を示す);
W1は、O、SまたはN(RN1)からなる群から選択されてもよく;
W2は、OまたはN(RN2)からなる群から選択されてもよく;
W3は、OまたはN(RN3)からなる群から選択されてもよく;
W4は、OまたはN(RN4)からなる群から選択されてもよく;
RA1は、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシ(ここで、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択されてもよく;
nは、1または2であってもよく;
RA2は、以下の:水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択されてもよく(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得るし;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);あるいは
RA2は、以下の:C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により任意に置換され得るし;およびこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Rfから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;そして前記ヘテロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);
RD1およびRD2は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る);
RD3およびRD4は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RD5およびRD6は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RC1は、以下の:水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る);
RC2は、以下の:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN1は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択されてもよく;
RN2は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択されてもよく;
RN3は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN4は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RaおよびRbは、各々の出現に関して独立して、水素およびC1−3アルキルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rfは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rgは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rhは、各々の出現に関して独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RiおよびRjは、各々の出現に関して独立して、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され、そしてヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る;および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基:C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6アルキルカルボニル−により任意に置換され得る);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得るが;この場合、4〜7員複素環式環は、任意に、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る);そして4〜7員複素環式環は、C1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で任意に置換され(ここで、前記C1−6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RPは、各々の出現に関して独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよい)により表される化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
(式中、D2は、5〜7員部分不飽和複素環式または炭素環式環であってもよく;
X2は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択されてもよく(ここで、+および*は、式IVで示されているようなX2の結合点を示す);
W1は、O、SまたはN(RN1)からなる群から選択されてもよく;
W2は、OまたはN(RN2)からなる群から選択されてもよく;
W3は、OまたはN(RN3)からなる群から選択されてもよく;
W4は、OまたはN(RN4)からなる群から選択されてもよく;
RB1は、H、F、OH、CN、C1−2アルコキシまたはC1−3アルキルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルコキシは、OH、C1−2アルコキシ、CNまたは1つ以上のフッ素原子から選択される基により任意に置換される);
RA1は、各々の出現に関して独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシ(ここで、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択されてもよく;
nは、0、1または2であってもよく;
RA2は、水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択されてもよく(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得るし;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);あるいは
RA2は、以下の:C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により任意に置換され得るし;およびこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Rfから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;そして前記ヘテロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);
RD1およびRD2は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る);
RD3およびRD4は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RD5およびRD6は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RC1は、水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る);
RC2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN1は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択されてもよく;
RN2は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択されてもよく;
RN3は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN4は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RaおよびRbは、各々の出現に関して独立して、水素およびC1−3アルキルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rfは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rgは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rhは、各々の出現に関して独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RiおよびRjは、各々の出現に関して独立して、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され、そしてヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る;そして前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基:C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6アルキルカルボニル−により任意に置換され得る);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得るが;この場合、4〜7員複素環式環は、任意に、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る);そして4〜7員複素環式環は、C1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で任意に置換され(ここで、前記C1−6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RPは、各々の出現に関して独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよい)により表される三環式化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチリルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((S)−1−エチル−ピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−ジメチルアミノプロピルカルバモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((S)−1−エチル−ピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−N,N,−ジエチルアミノプロピルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル−アミノ]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[(1−エチルアゼチジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノメチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノ−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((S)−1−エチルピロリジンe−3−カルボニル)−アミノ]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミノ)エチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジンe−3−カルボニル)アミノ]−メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノ−2−メチルプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS) −5−[2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸
からなる群から選択され得る化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
II. 方法
III.薬学的組成物およびキット
実施例
DCM ジクロロメタン
IMS 工業用変性アルコール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
THF テトラヒドロフラン
DMSO ジメチルスルホキシド
NMP N−メチルピロリジノン
DCE 1,2−ジクロロエタン
HATU 7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
EDAC 塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’エチルカルボジイミド
IMS 工業用変性アルコール
NMM N−メチルモルホリン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
実施例1: シス−(3aRS,9bRS)−7−(ベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (CD3OD) δ: 7.71 (2H, d), 7.54 (1H, t), 7.44 (2H, t), 7.24 (1H, d), 7.12 (1H, d), 4.24 (1H, m), 4.09 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 3.8−3.65 (2H, m), 3.47 (1H, m), 2.45 (1H, m), 1.83 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.79 (M−H) 374.
実施例2: シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(3−ジエチルアミノプロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (CD3OD) δ: 7.94 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.17 (1H, m), 7.06 (1H, d), 6.99 (1H, dt), 4.21 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 3.88 (1H, dd), 3.72 (2H, m), 3.42 (1H, m), 3.23 (6H, m), 3.10 (2H, m), 2.42 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.31 (6H, t).
LCMS (方法 C) r/t 3.10 (M+H) 507.
実施例3: シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(3−{ピロリジン−1−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (CD3OD) δ: 7.93 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 6.99 (1H, dt), 4.21 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 3.88 (1H, dd), 3.72 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.30 (4H, m), 3.13 (3H, m), 2.42 (1H, m), 2.07 (4H, m), 2.0 (2H, m), 1.81 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.11 (M+H) 505.
実施例4: シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.65 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.19 (2H, m), 7.02 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.10 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.82−3.64 (4H, m), 3.63−3.30 (3H, m), 3.03 (4H, q), 2.35 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.07 (6H, t).
LCMS (方法 C) r/t 3.05 (M+H) 505.
実施例5および6: 実施例4からのエナンチオマーの分離
実施例5: 第一溶離エナンチオマー:上記カラム上での保持時間:34.96分。93%de.
LCMS (方法 C) r/t 3.07 (M+H) 505.
実施例6: 第二溶離エナンチオマー:上記キラルカラム上での保持時間40.97分、65%de.
LCMS (方法 C) r/t 3.06 (M+H) 505.
実施例7: 7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸・蟻酸塩
1H NMR (CD3OD) δ: 8.50 (1H, s), 8.47 (2H, s), 7.96 (1H, m), 7.91 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.11 (2H, m), 6.13 (1H, m), 3.79 (2H, d), 3.59 (2H, t), 3.10 (6H, m), 1.16 (6H, m).
LCMS (方法 C) r/t 2.84 (M+H) 500.
実施例8: 7−(ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸・蟻酸塩
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.54 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.78 (3H, m), 7.66 (1H, d), 7.44 (3H, m), 4.69 (2H, t), 3.46 (2H, t).
LCMS (方法 C) r/t 3.66 (M+H) 371.
実施例9: シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 8.54 (1H, br s), 7.99 (1H, br s), 7.48 (1H, d), 7.04 (1H, m), 6.90 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.62 (1H, m), 6.11 (1H, m), 4.17 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.78−3.59 (2H, m), 3.32−3.10 (4H, m), 3.04−2.86 (3H, m), 2.35 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.15 (6H, t).
LCMS (方法 C) r/t 3.31 (M+H) 504
実施例10: (1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.64 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.27−7.19 (2H, m), 7.10 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.20−6.10 (1H, m), 4.17 (1H, d), 3.76 (2H, br, s), 3.57 (1H, d), 3.10 (4H, br, q), 1.92 (1H, td), 1.75−1.69 (1H, m), 1.13 (6H, t), 0.94 (1H, td), 0.74 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.32 (M+H) 475
実施例11および12: 実施例10からのエナンチオマーの分離
実施例11: 第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:21.8分。>99%ee:(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
LCMS (方法 C) r/t 3.30 (M+H) 475
実施例12: 第二溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:27.5分。>99%ee:(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
LCMS (方法 C) r/t 3.32 (M+H) 475.
実施例11および12の絶対立体配置(MetAP2を用いた実施例12のX線結晶解析により決定)。
実施例13: (1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 9.8−9.2 (1H, br s), 7.65 (1H, d), 7.39 (1H, m), 7.24 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.83 (1H, dt), 6.72 (1H, dd), 5.91 (1H, m), 4.21 (1H, d), 3.98 (1H, br t), 3.71 (1H, d), 3.61 (1H, br s), 3.28−3.06 (4H, m), 1.41 (3H, s), 1.37 (1H, m), 1.24 (6H, t), 1.14 (1H, t), 0.74 (1H, dd).
LCMS (方法 C) r/t 3.55 (M+H) 489.
実施例14: (1aRS,7bSR)−5−[2−((E)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 11.9 (1H, br s), 7.93 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 6.90 (1H, dt), 6.19 (1H, m), 4.23 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.68 (2H, m), 3.29 (4H, q), 1.36 (6H, t), 1.35 (3H, s), 1.31 (1H, m), 1.10 (1H, t), 1.67 (1H, dd).
LCMS (方法 C) r/t 3.66 (M+H) 489.
実施例15: シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 11.21 (1H, br s), 7.72 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.02 (1H, d), 6.59 (1H, d), 6.56 (1H, t), 5.85 (1H, t), 4.29 (1H, dt), 4.05 (1H, dd), 3.85 (1H, m), 3.77 (2H, m), 3.34 (1H, q), 3.21 (2H, m), 2.98 (2H, t), 2.80 (6H, s), 2.41 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.71 (2H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.18 (M+H) 490
実施例16: (1aR,7bS)−5−[2−(3−ジエチルアミノプロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.82 (2H, m), 4.32 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.42−3.32 (1H, m), 3.18 (4H, m), 3.14−2.94 (3H, m), 2.00 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.31 (6H, t), 1.04 (1H, m), 0.88 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.36 (M+H) 477.
実施例17: (1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 10.0−9.6 (1H, br s), 7.64 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.87 (1H, dt), 6.73 (1H, dd), 5.95 (1H, m), 4.28 (1H, d), 3.96 (1H, m), 3.92−3.79 (1H, br s), 3.78−3.67 (1H, br s), 3.17 (4H, q), 2.64 (1H, t), 2.23 (1H, m), 1.24 (6H, t).
LCMS (方法 C) r/t 3.38 (M+H) 511.
実施例18および19: 実施例17からのエナンチオマーの分離
実施例18: 第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:14.7分。>95%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.39 (M+H) 511
実施例19: 第二溶離エナンチオマー:分析カラム上でのr/t:19.0分。>99%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.39 (M+H) 511.
実施例20: (1aRS,7bSR)−5−[2((Z)−3−エチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルl−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 10.4−9.95 (1H, br s), 7.51 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.17 (1H, dt), 7.11 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 6.99 (1H, d), 5.93 (1H, m), 4.11 (1H, d), 3.60 (2H, m), 3.51 (1H, d), 2.92 (2H, q), 1.87 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.12 (3H, t), 0.89 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.32 (M+H) 447.
実施例21および22: 実施例20からのエナンチオマーの分離
実施例21: 第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:14.3分。>99%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.27(M+H) 447.
実施例22: 第二溶離エナンチオマー:分析カラム上でのr/t:20.6分。>99%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.26(M+H) 447.
実施例23: (1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.2−11.6 (1H, br s), 7.49 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.21−7.12 (2H, m), 7.09 (1H, m), 6.97 (1H, d), 6.10 (1H, m), 4.12 (1H, d), 3.80 (2H, d), 3.51 (1H, d), 3.28 (4H, m), 1.89 (1H, m), 1.85 (4H, m), 1.68 (1H, m), 0.90 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.39 (M+H) 473
実施例24および25: 実施例23からのエナンチオマーの分離
実施例24: 第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:17.5分。>99%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.33(M+H) 473
実施例25: 第二溶離エナンチオマー:分析カラム上でのr/t:21.4分。>98%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.34(M+H) 473.
実施例26: (1aRS,7bSR)−5−[2−(3−ジメチルアミノプロピルアミノ)ベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.36 (1H, dd), 7.22 (1H, dt),7.02 (2H, s), 6.68 (1H, d), 6.44 (1H, t), 6.24 (1H, br s), 4.11 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.30−3.10 (4H, m), 2.68 (6H, s), 1.83 (1H, m), 1.72−1.52 (3H, m), 0.85 (1H, m), 0.65 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.31 (M+H) 446.
実施例27および28: 実施例26からのエナンチオマーの分離
実施例27: 第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:14.61分。(>98%ee)
LCMS (方法 C) r/t 3.21 (M+H) 446.
実施例28: 第二溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:18.16分。(>98%ee)
LCMS (方法 C) r/t 3.20 (M+H) 446.
実施例29: (1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)ベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 13.0−12.0 (1H, br s), 7.58 (1H, dd), 7.28 (1H, dt), 7.02 (2H, s), 6.69 (1H, d), 6.55 (1H, t), 5.70 (1H, m),4.14 (1H, d), 3.53 (1H, d), 3.15 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.67 (6H, s), 1.83 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.53 (2H, m), 0.84 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.43 (M+H) 460.
実施例30および31: 実施例29からのエナンチオマーの分離
実施例30: 第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:12.69分。(>98%ee)
LCMS (方法 C) r/t 3.33 (M+H) 460.
実施例31: 第二溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:16.82分。(>98%ee)
LCMS (方法 C) r/t 3.33 (M+H) 460.
実施例32: (1aRS,7bSR)−5−[2−(5−ジメチルアミノペンチルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.8−12.2(1H, br s), 7.67 (1H, dd), 7.30 (1H, dt), 6.98 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.60 (1H, t), 5.54 (1H, m), 4.14 (1H, d), 3.54 (1H, d), 3.05 (4H, m), 2.66 (6H, s), 1.81 (1H, m), 1.63 (5H, m), 1.51 (2H, m), 0.83 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.55 (M+H) 474.
実施例33: (1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(プロパン−2−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 10.5−9.8 (1H, br s), 7.54 (1H, dd), 7.23−7.08 (3H, m), 7.04 (1H, d), 6.96 (1H, d), 5.91 (1H, m), 4.09 (1H, d), 3.63 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.49 (1H, d), 1.85 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.16 (6H, d), 0.86 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.37 (M+H) 461.
実施例34: (1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.5−11.3 (1H, br s), 7.62 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.13 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.12 (1H, m), 5.26 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.19 (1H, d), 3.79 (2H, m), 3.59 (1H, dd), 3.20−3.00 (3H, br s), 2.05 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.77 (2H, m), 0.96 (1H, m), 0.76 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.15 (M+H) 489.
実施例35: (1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.5−11.4 (1H, br s), 7.62 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.13 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.14 (1H, m), 5.26 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.19 (1H, d), 3.79 (2H, m), 3.59 (1H, dd), 3.20−3.00 (3H, br s), 2.05 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.77 (2H, m), 0.96 (1H, m), 0.76 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.14 (M+H) 489.
実施例36:(1aRS,7bSR)−5−[2((Z)−4−ジエチルアミノブト−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.8−11.4 (1H, br s), 7.54 (1H, dd), 7.14−7.02 (4H, m), 6.83 (1H, d), 5.66 (1H, m), 4.09 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.13 (2H, m), 2.92 (4H, m), 2.34 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.06 (6H, t), 0.86 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.35 (M+H) 489.
実施例37および38:実施例36からのエナンチオマーの分離
実施例37:第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:25.8分。>98%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.36(M+H) 489
実施例38:第二溶離エナンチオマー:分析カラム上でのr/t:44.0分。>98%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.36 (M+H) 489
実施例39:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 7.95 (1H, dd), 7.07 (2H, s), 6.95 (1H, dd), 6.91 (1H, dt), 4.38 (1H, d), 3.79 (1H, d), 3.42 (2H, q), 3.35 (2H, q), 3.21−3.05 (4H, m), 3.04−2.88 (4H, m), 2.79 (2H, m), 1.86 (1H, dt), 1.66 (1H, m), 1.22 (3H, t), 1.06 (1H, q), 0.93 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 2.95 (M+H) 504
実施例40:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.8−11.1 (1H, br s), 7.51 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.17 (1H, dt), 7.10 (2H, m), 7.00 (1H, d), 5.90 (1H, m), 4.12 (1H, d), 3.96 (4H, m), 3.74 (2H, m), 3.52 (1H, d), 2.27 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.69 (1H, m), 0.90 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.26 (M+H) 459.
実施例41:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
実施例42:(1aRS,7bSR)−5−{2[3−(アゼチジン−1−イル)プロピル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
2.29 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.81−1.64 (3H, m), 0.88 (1H, m), 0.69 (1H, m).1H LCMS (方法 C) r/t 3.20 (M+H) 461.
実施例43:(1aRS,7bSR)−5−[2(4−ジエチルアミノブチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 13.0−11.6 (1H, br s), 7.82 (1H, dd), 7.21 (1H, dd), 7.08 (1H, dt), 7.02 (1H, d), 6.96 (1H, d), 4.14 (1H, d), 3.55 (1H, d), 2.99 (8H, m), 1.83 (1H, m), 1.65 (5H, m), 1.14 (6H, t), 0.85 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.45 (M+H) 491.
実施例44:(1aRS,7bSR)−5−{2−[N−(4−ジメチルアミノブチル)−N−メチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.81 (1H, dd), 7.54 (1H, dt), 7.41 (1H, dd), 7.21 (1H, dt), 6.94 (1H, d), 6.85 (1H, d), 4.12 (1H, d), 3.55 (1H, d), 2.96 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.64 (6H, s), 2.49 (3H, s), 1.83 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.63 (3H, m), 0.87 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.37 (M+H) 474.
実施例45:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.56 (0.5H, br, d), 9.48 (0.5H, br, d), 7.59 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.06 (1H, t), 4.46 (1H, br, q), 4.13 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 3.70 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.58 (1H, br, m), 2.95−3.25 (6H, m), 2.40 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.20 (3H, t), 0.97 (1H, m), 0.78 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.04 (M+H) 518.
実施例46:(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.91 (1H, dd), 7.64 (1H, dd), 7.24 (1H,dt), 6.96 (1H, d), 6.66 (1H, d), 4.79 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.15 (2H, br, t), 3.89 (2H, br, m), 3.62 (1H, d), 3.06 (2H, q), 1.83 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.05 (3H, t), 0.88 (1H, m), 0.72 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 2.99 (M+H) 447.
実施例47:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 10.30 (0.5H, br, s), 10.25 (0.5H, br, s), 9.88 (1H, br, s), 7.52 (1H, m), 7.18−7.41 (3H, m), 6.75 (1H, m), 4.83 (0.5H, m), 4.70 (0.5H, m), 4.17 (1.5H, m), 3.84−4.10 (1.5H, m), 3.60−3.86 (3H, m), 3.45 (0.5H, d), 3.31 (0.5H, m), 3.13 (0.5H, m), 2.98 (0.5H, m), 2.83 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.29 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.67 (1H, q), 1.40 (3H, t), 1.13 (0.5H, m), 1.07 (0.5H, m), 0.97 (1H, m).
LCMS (Methos C) r/t 3.03 (M+H) 518.
実施例48:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(ピロリジン−1−イル)−エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.84 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 7.17 (1H, dt), 7.02 (1H, d), 6.74 (1H, d), 4.16 (1H, d), 3.59 (1H, d), 3.36−3.20 (8H, m), 1.91 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.69 (1H, m), 0.89 (1H, m), 0.70 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.12 (M+H) 461.
実施例49:(1aRS,7bSR)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6-) δ: 7.81 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.16 (1H, dt), 7.11 (1H, dd), 6.99 (1H, dd), 4.20 (1H, dd), 3.60 (1H, t), 3.48−2.98 (9H, br m), 2.25 (1H, m), 1.91 (1H, dt), 1.73 (2H, m), 1.23 (3H, t), 0.93 (1H, dt), 0.75 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.21 (M+H) 475.
実施例50および51: 実施例49からのエナンチオマーの分離
実施例50:第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:30.0分。>99%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.25 (M+H) 475.
実施例51:第二溶離エナンチオマー:分析カラム上でのr/t:40.0分。>99%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.23 (M+H) 475.
実施例52:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニルアミノメチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 10.8−9.6 (1H, br s), 8.90 (1H, br t), 7.71 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.86 (1H, m), 4.88 (2H, m), 4.37 (1H, dd), 3.85 (1H, dt), 3.61 (1H, m), 3.43 (1H, m), 2.97 (1H, m), 2.77 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.91 (2H, m), 1.69 (1H, m), 1.18 (3H, q), 1.01 (2H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.09 (M+H) 518.
実施例53:(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチリルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.95 (1H, dd), 7.80 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 6.95 (1H, dt), 6.79 (1H, d), 4.13 (1H, d), 3.56 (1H, d), 3.04 (2H, t),2.68 (6H, s), 2.56 (2H, t), 1.94 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.64 (1H, m), 0.84 (1H, m), 0.66 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.12 (M+H) 492.
実施例54:(1aRS,7bSR)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6-) δ: 7.81 (1H, dd), 7.27 (1H, dd), 7.15 (1H, dt), 7.10 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 4.19 (1H, dd), 3.56 (1H, t), 3.23−3.11 (6H, m), 3.11−3.06 (3H, m), 2.25 (1H, m), 1.91 (1H, dt), 173 (2H, m), 1.22 (3H, t), 0.92 (1H, dt), 0.73 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.21 (M+H) 475.
実施例55:(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−ジメチルアミノプロピルカルバモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.61 (1H, br t), 7.73 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.43 (2H, m), 6.97 (1H, d), 6.82 (1H, d), 4.14 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.26 (2H, m), 3.04 (2H, t), 2.60 (6H, s), 1.85 (3H, m), 1.67 (1H, m), 0.87 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 2.79 (M+H) 473.
実施例56:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6 at 80oC ) δ: 7.83 (1H, t), 7.12 (1H, dt), 7.08 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.84 (1H, m), 4.61 (1H, br, s), 4.19 (1H, d), 4.12 (2H, s), 3.73 (1H, d), 2.71−3.18 (7H, br, m), 2.94 (3H, s), 1.85−2.15 (3H, m), 1.72 (1H, m), 1.17 (3H, t), 0.95 (1H, m), 0.78 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.08 (M+H) 532.
実施例57:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6 at 80oC) δ: 7.83 (1H, t), 7.12 (1H, dt), 7.08 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.84 (1H, m), 4.61 (1H, br, s), 4.19 (1H, d), 4.12 (2H, s), 3.73 (1H, d), 2.71−3.18 (7H, br, m), 2.94 (3H, s), 1.85−2.15 (3H, m), 1.72 (1H, m), 1.17 (3H, t), 0.95 (1H, m), 0.78 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.08 (M+H) 532.
実施例58:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
NMR (DMSO−d6) δ: 7.47 (1H, m), 7.25 (1H, t), 6.92 (1H, d), 6.89 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.53 (1H, dt),6.0−5.3 (1H, br s), 4.11 (1H, dd), 3.53 (1H, t), 3.33−2.80 (7H, m), 2.19 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.17 (3H, t), 0.84 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.34 (M+H) 486.
実施例59:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.47 (1H, m), 7.25 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.90 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.53 (1H, dt), 6.0−5.4 (1H, br s), 4.12 (1H, dd), 3.53 (1H, t), 3.35−2.85 (7H, m), 2.20 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.18 (3H, t), 0.84 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.32 (M+H) 486.
実施例60:(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−N,N,−ジエチルアミノプロピルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6-) δ: 7.45 (1H, dd), 7.28 (1H, dt), 7.04 (2H, m), 6.74 (1H, d), 6.51 (1H, t), 6.17 (1H, br s), 4.16 (1H, d), 3.57 (1H, d), 3.54−2.97 (8H, br m), 1.87 (1H, dt), 1.81−1.63 (3H, m), 1.15 (6H, t), 0.89 (1H, m), 0.72 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.31 (M+H) 474.
実施例61:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニルアミノ]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.77 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.22 (1H, td), 7.12 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 6.16 (1H, dd), 4.73 (2H, d), 4.24 (1H, d), 3.67 (1H, d), 3.54 (1H, br s), 3.37−3.28 (1H, m), 2.93−2.80 (1H, m), 2.80−2.61 (2H, m), 2.30−2.20 (1H, m), 1.95−1.70 (5H, m), 1.08 (3H, t), 0.95 (1H, dt), 0.76 (1H, q).
LCMS (方法 C) r/t 3.09 (M+H) 518.
実施例62: (1aRS,7bSR)−5−{2−[(1−エチルアゼチジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.34 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.49 (1H, t), 6.34 (1H, br s), 4.10 (1H, d), 3.75−3.55 (4H, m), 3.18 (1H, br m), 3.03 (1H, br m), 2.88 (2H, m), 2.32 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.19 (1H, m), 0.98 (3H, t), 0.86 (1H, m), 0.69 (1H, m)
LCMS (方法 C) r/t 3.21 (M+H) 457.
実施例63および64: (1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸および(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸
この物質を、ChiralPak ICカラム(4.6mm×250mm、粒子サイズ5ミクロン、溶離溶媒 無水エタノール)を用いてキラル分離に付した。
実施例63:第一溶離エナンチオマー:上記カラム上での保持時間:25.71分、>99%ee。
LCMS (方法 C) r/t 3.20 (M+H) 457.
実施例64:第二溶離エナンチオマー:上記カラム上での保持時間:35.51分、>99%ee。
LCMS (方法 C) r/t 3.20 (M+H) 457.
実施例65:(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノ−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.93−7.78 (1H, m), 7.17 (1H, m), 6.99 (0.5H, m), 6.95 (0.5H, d), 6.90−6.76 (1.5H, m), 6.69 (0.5H, dd), 5.02 (1.5H, m), 4.86 (0.5H, dd), 4.61−4.44 (1H, br s), 4.15 (1H, dd), 3.55 (3H, m), 3.11 (2H, m), 2.90 (3H, 2s), 2.06−1.54 (6H, m), 1.18−1.05 (4H, m), 0.84 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.14 (M+H) 532.
実施例66:(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノ−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) 7.94−7.76 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.02−6.92 (1H, m), 6.92−6.76 (1.5H, m), 6.68 (0.5H, m), 5.02 (1.5H, m), 4.86 (0.5H, dd), 4.65−4.49 (1H, br s), 4.15 (1H, dd), 3.55 (3H, m), 3.14 (2H, m), 2.91 (3H, 2s), 2.07−1.59 (6H, m), 1.13 (4H, m), 0.85 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.15 (M+H) 532.
実施例67:(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.52 (2H, br, s), 7.65 (1H, dd), 7.08 (2H, q), 6.56 (1H, dd), 6.39 (1H, dt), 5.98 (1H, m), 4.20 (1H, d), 3.59 (1H, d), 3.22 (2H, q), 2.98 (2H, m), 2.75 (6H, s), 1.91 (1H, m), 1.81 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.58 (2H, m), 0.92 (1H, m), 0.76 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.43 (M+H) 478.
実施例68:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.38 (1H, dd), 7.24 (1H, t), 7.06 (2H, s), 6.81 (1H, d), 6.49 (1H, t), 6.14 (1H, br s), 4.13 (1H, dd), 3.54 (2H, m), 3.25 (2H, m) 3.07 (4H, m), 2.82 (1H, m), 2.63 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.71−1.46 (2H, m), 1.19 (3H, m), 0.87 (1H, m), 0.70 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.31 (M+H) 472.
実施例69:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.37 (1H, dd), 7.24 (1H, t), 7.05 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.48 (1H, t), 6.13 (1H, br s), 4.13 (1H, dd), 3.54 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.05 (4H, m), 2.82 (1H, m), 2.62 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.71−1.46 (2H, m), 1.18 (3H, m), 0.86 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.25 (M+H) 472.
実施例70:(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 11.28 (1H, br, s), 8.02 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.23 (1H, d), 6.98 (2H, m), 4.98 (2H, q), 4.57 (1H, d), 4.04 (1H, d), 3.36 (2H, t), 3.30 (2H, s), 2.72 (2H, t), 2.51 (2H, q), 1.96 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.11 (4H, m), 1.03 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 2.96 (M+H) 504.
実施例71:(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.99 (1H, dd), 7.22−7.14 (2H, m), 6.99 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.20 (1H, d), 3.60 (1H, d), 3.34 (2H, d), 3.02−2.88 (4H, m), 2.71 (2H, br s), 1.99 (1H, br s), 1.84 (1H, dt), 1.74−1.62 (3H, m), 1.56−1.40 (2H, m), 1.18 (3H, t), 0.89 (1H, dt), 0.73 (1H, q).
LCMS (方法 C) r/t 3.22 (M+H) 489.
実施例72:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)エチル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.92 (1H, br, s), 7.35 (1H, dd), 7.22 (1H, dt), 7.17 (1H, d), 6.78 (1H, br, s), 4.27 (1H, d), 4.05 (2H, m), 3.78 (2H, br, s), 3.70 (1H, d), 3.17 (2H, q), 2.86 (2H, br, s), 2.70 (1H, br, s), 1.95 (1H, m), 1.84 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.11 (3H, t), 0.98 (1H, m), 0.76 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.36 (M+H) 475.
実施例73:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.58 (1H, ddd), 7.25 (1H, t), 6.94 (1H, dd), 6.76 (2H, t), 6.62 (2H, m), 6.06 (1H, d), 4.14 (1H, t), 3.86 (1H, br s), 3.57 (3H, m), 3.16−2.87 (4H, m), 2.12 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.82 (3H, m), 1.65 (2H, m), 0.83 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.16 (M+H) 470).
実施例74:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.58 (1H, ddd), 7.25 (1H, t), 6.94 (1H, dd), 6.76 (2H, t), 6.62 (2H, m), 6.07 (1H, d), 4.13 (1H, t), 3.86 (1H, br s), 3.57 (3H, m), 3.16−2.87 (4H, m), 2.12 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.83 (3H, m), 1.64 (2H, m), 0.83 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.15 (M+H) 470
実施例75:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((S)−1−エチルピロリジン−3−カルボニル)アミノ]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.78 (1H, q), 7.89−7.82 (1H, m), 7.19 (1H, td), 7.12 (1H, dt), 7.02 (1H, dd), 6.75 (1H, dd), 4.74 (2H, d), 4.19 (1H, d), 3.62 (1H, dt), 3.50−3.15 (5H, m), 3.10 (2H, q), 2.35−2.23 (1H, m), 2.10−1.99 (1H, m), 1.86 (1H, dt), 1.75−1.67 (1H, m), 1.20 (3H, t), 0.90 (1H, dt), 0.73 (1H, q)
LCMS (方法 C) r/t 3.01 (M+H) 518
実施例76:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミノ)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, dd), 7.43 (1H, dd), 7.31 (1H, dt), 7.27 (1H, d), 6.59 (1H, d), 4.31 (1H, d), 4.18−3.97 (1.5H, br), 3.82−3.64 (1.5H, br), 3.79 (1H, d), 3.33−3.20 (8H, br), 2.31 (1H, br s), 2.04 (1H, m), 1.84 (1H, q), 1.26 (4H, t), 1.07 (1H, m), 0.86 (1H, q).
LCMS (方法 C) r/t 2.60 (M+H) 503.9
実施例77:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.32 (2H, m), 7.04 (1H, d), 6.98 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.60 (1H, t), 5.55 (1H, br s), 4.18 (1H, br s), 4.11 (1H, t), 3.78 (1H, br s), 3.66−3.48 (2H, m), 3.18−2.94 (4H, m), 2.54 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.22 (3H, t), 0.86 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.40 (M+H) 458.
実施例78:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.32 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.98 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.60 (1H, t), 5.54 (1H, br s), 4.20 (1H, br s), 4.11 (1H, t), 3.80 (1H, br s), 3.69−3.48 (2H, m), 3.19−2.96 (4H, m), 2.56 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.22 (3H, t), 0.87 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.40 (M+H) 458.
実施例79:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルカルボニル)アミノ]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.78 (1H, q), 7.89−7.83 (1H, m), 7.18 (1H, td), 7.11 (1H, dt), 7.01 (1H, dd), 6.76 (1H, dd), 4.74 (2H, d), 4.19 (1H, d), 3.61 (1H, dt), 3.46−3.12 (5H, m), 3.07 (2H, q), 2.34−2.22 (1H, m), 2.10−1.98 (1H, m), 1.86 (1H, dt), 1.70 (1H, q), 1.19 (3H, t), 0.90 (1H, dt), 0.73 (1H, q).
LCMS (方法 C) r/t 3.04 (M+H) 518.
実施例80:(1aRS,7bSR)5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノ−2−メチルプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.95 (1H, dd), 7.28 (1H, dt), 7.14 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 6.92 (1H, s), 6.64 (1H, d), 4.25 (1H, d), 3.64 (1H, d), 3.36 (2H, br, s), 2.63 (4H, q), 1.96 (3H, s), 1.90 (1H, m), 1.74 (1H, m), 0.93 (1H, m), 0.86 (6H, t), 0.75 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.27 (M+H) 489
実施例81:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]ベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.62 (1H, dt), 7.29 (1H, dt), 7.02 (2H, 2s), 6.70 (1H, d), 6.58 (1H, t), 5.84 (1H, br m), 4.14 (1H, d), 3.54 (1H, d), 3.36 (1H m), 3.18 (3H, m), 3.06 (4H, m), 2.59 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.80−1.49 (4H, m), 1.19 (3H, q), 0.85 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.35 (M+H) 486.
実施例82:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.62 (1H, dt), 7.29 (1H, dt), 7.02 (2H, 2s), 6.70 (1H, d), 6.57 (1H, t), 5.84 (1H, br m), 4.14 (1H, d), 3.54 (1H, d), 3.36 (1H m), 3.17 (3H, m), 3.06 (4H, m), 2.57 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.80−1.49 (4H, m), 1.19 (3H, q), 0.85 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.34 (M+H) 486.
実施例83:(1aR,7bS)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 6.83 (1H, dt), 4.87 (1H, br, d), 4.73 (1H, br, d), 4.36 (2H, br, m), 4.19 (1H, d), 3.88 (1H, m), 3.84 (1H, d), 3.38 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.26−2.45 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.39 (3H, t), 0.90 (2H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.25 (M+H) 491
実施例84:(1aR,7bS)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.83 (1H, dd), 7.44 (1H, dd), 7.20 (1H, dt), 7.07 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.99 (1H, d), 4.49 (2H, d), 4.19 (2H, d), 3.57 (2H, d), 2.93−3.30 (4H, m), 2.34 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.29 (3H, t), 0.92 (1H, m), 0.75 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.25 (M+H) 491.
実施例85:(1aR,7bS)−5−[2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.01−7.91 (1H, m), 7.26−7.18 (2H, m), 7.10−7.00 (2H, m), 4.22−4.17 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.45−2.92 (5H, m), 3.02−2.88 (4H, m), 1.94−1.85 (1H, m), 1.80−1.65 (3H, m), 1.65−1.50 (1H, m), 1.30−1.14 (4H, m), 0.97−0.87 (1H, m), 0.77−0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.21 (M+H) 489.
実施例86:(1aR,7bS)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6-) δ: 7.88 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 7.15 (1H, dt), 7.08 (1H, d), 6.98 (1H, d), 4.18 (1H, d), 3.68 (1H, br m), 3.58 (1H, d), 3.56 (1H, m), 3.22−2.96 (5H, m), 2.23 (1H, m), 2.03 (4H, m), 1.87 (2H, m), 1.72 (1H, q), 1.31 (3H, t), 0.91 (1H, m), 0.72 (1H, q).
LCMS (方法 C) r/t 3.24 (M+H) 489.
中間体1:メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−(ベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.73 (2H, dd), 7.53 (1H, t), 7.42 (2H, t), 7.25 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.29 (1H, m), 4.03 (1H, dd), 3.93 (1H, dd), 3.82 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.45 (1H, m), 2.48 (1H, m), 1.87 (1H, m).
中間体2:メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 4.36 (1H, m), 4.07 (2H, d), 3.86 (2H, t), 3.84 (3H, s), 3.53 (1H, m), 2.50 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.40 (18H, s).
中間体3:メチル7−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4H−フロ[2,3−c]−クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.45 (1H, m), 7.26 (1H, s), 6.79 (1H, d), 6.65 (1H, d), 5.44 (2H, s), 3.87 (3H, s), 1.42 (18H, s).
中間体4:メチル6−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシメチルフラン−3−イル)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 11.91 (1H, s), 7.50 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.57 (1H, d), 4.58 (2H, s), 3.97 (3H, s), 1.43 (18H, s).
中間体5:メチル6−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(2−ヒドロキシメチル−フラン−3−イル)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.40 (1H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.11 (2H, d), 6.28 (1H, d), 4.33 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.42 (18H, s).
中間体6:メチル6−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(2−ホルミルフラン−3−イル)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.31 (2H, d), 7.23 (1H, d), 7.05 (2H, d), 6.75 (1H, d), 3.94 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.45 (18H, s).
中間体7:メチル6−アミノ−3−(2−ホルミルフラン−3−イル)−2−ヒドロキシベンゾエート
中間体8:7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−4H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.71 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 7.26−7.19 (2H, m), 7.02 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.20−6.11 (1H, m), 5.28 (2H, s), 3.79 (2H, d), 3.12 (4H, q), 1.14 (6H, t).
LCMS (方法 C) r/t 3.48 (M+H) 501.
中間体9:メチル7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−4H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, dd), 7.40 (1H, m), 7.17 (1H, d), 7.14−6.98 (2H, m), 7.0−6.9 (2H, m), 6.56 (1H, d), 6.06 (1H, m), 5.37 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.17 (2H, m), 2.55 (4H, m), 0.97 (6H, t).
中間体10:メチル7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−4H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, br s), 8.14 (1H, dd), 7.40 (2H, m), 7.16 (2H, m), 7.12 (1H, m), 6.55 (1H, d), 5.36 (2H, s), 3.92 (3H, s).
中間体11:N,N−ジエチル−N−((Z)−1−トリブチルスタンナニルプロプ−1−en−3−イル)−アミン
1H NMR (CDCl3) δ: 6.59 (1H, dt), 5.97 (1H, dt), 3.08 (2H, dd), 2.53 (4H, q), 1.49 (6H, m), 1.37−1.24 (6H, m), 1.04 (6H, t), 0.92−0.89 (15H, m).
中間体12:((Z)−3−ブロモプロプ−1−エニル)−トリブチルスタンナン
1H NMR (CDCl3) δ: 6.71 (1H, dt), 6.11 (1H, d), 3.88 (2H, d), 1.52−1.50 (6H, m), 1.37−1.27 (6H, m), 0.99−0.97 (6H, m), 0.90 (9H, t).
中間体13:(Z)−3−トリブチルスタンナニルプロプ−2−エン−1−オール
1H NMR (CDCl3) δ: 6.70 (1H, dt), 6.08 (1H, dt), 4.12 (2H, dd), 1.49 (6H, m), 1.31 (6H, m), 0.98−0.84 (15H, m).
中間体14:メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(3−{ピロリジン−1−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
中間体15:メチル7−[2−((Z)−3−{ピロリジン−1−イル}プロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−4H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CD3OD) δ: 8.02 (1H, dd), 7.51 (1H, m), 7.16 (2H, d), 7.11−7.01 (2H, m), 6.76 (1H, d), 6.69 (1H, d), 5.93−5.83 (1H, m), 5.31 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.37−3.33 (2H, m), 2.69 (4H, m), 1.78 (4H, m).
中間体16:1−((Z)−3−トリブチルスタンナニルアリル)ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 6.64 (1H, dt), 5.96 (1H, dt), 3.10 (2H, dd), 2.51 (4H, m), 1.79−1.78 (4H, m), 1.54−1.45 (6H, m), 1.36−1.26 (6H, m), 0.91−0.88 (15H, t).
中間体17:メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
LCMS (方法 A) r/t 2.25 (M+H) 519.
中間体18: メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.47 (1H, s), 8.17 (1H, m), 7.42 (1H, dd), 7.12 (1H, dt), 7.11 (2H, s), 4.28 (1H, m), 4.06 (1H, dd), 3.96 (1H, dd), 3.91 (3H, s), 3.82 (2H, m), 3.41 (1H, m), 2.45 (1H, m), 1.84 (1H, m).
中間体19:メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−アミノ−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.0 (1H, dd), 6.31 (1H, d), 4.32 (1H, m), 4.01 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.84 (2H, m), 3.39 (1H, m), 2.41 (1H, m), 1.86 (1H, m).
中間体20:メチル7−[N−{2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル}−N−(メトキシカルボニル)アミノ]−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.72 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.22−7.08 (3H, m), 6.03 (1H, m), 4.87 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.56 (2H, t), 3.20 (2H, m), 2.52 (4H, m), 0.97 (6H, t).
中間体21:メチル7−[N−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−N−(メトキシカルボニル)アミノ]−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3-) δ: 8.73 (1H, s), 8.48 (1H, dd), 7.76 (2H, s), 7.51 (1H, dd), 7.25 (1H, m), 4.86 (2H, t), 4.01 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.56 (2H, t).
中間体22:メチル7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,2−ジヒドロ−フロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, s), 8.07 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.06 (1H, m), 4.79 (2H, t), 4.02 (3H, s), 3.48 (2H, t).
中間体23:メチル7−アミノ−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, s), 7.51 (1H, d), 6.95 (1H, d), 5.16 (2H, br s), 4.74 (2H, t), 4.05 (3H, s), 3.46 (2H, t).
中間体24:メチル7−アミノフロ[2.3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.11 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 5.05 (2H, br s), 4.08 (3H, s).
中間体25:メチル3−ブロモ−2,6−ジアミノベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.21 (1H, d), 6.11 (2H, br s), 5.88 (1H, d), 5.46 (2H, br s), 3.93 (3H, s).
中間体26:メチル7−(ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2−ジヒドロ[フロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.59 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.50 (1H, m), 7.40 (2H, t), 7.21 (2H, m), 4.81 (2H, t), 3.75 (3H, s), 3.51 (2H, t).
中間体27:メチルシス−(3aRS,9bRS)−5−アセチル−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
LCMS (方法 B) r/t 2.29 (M+H) 560.
中間体28:メチルシス−(3aRS,9bRS)−5−アセチル−7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.51 (1H, br s), 8.16 (1H, m), 7.42 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.12 (1H, dt), 4.46 (1H, d), 3.84 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.38−3.19 (1H, m), 2.41−2.30 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.57 (1H, m).
中間体29:メチルシス−(3aRS,9bRS)−5−アセチル−7−アミノ−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.04 (1H, d), 6.53 (1H, d), 4.97 (2H, br s), 4.47 (1H, m), 3.90 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.4−2.32 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.68−1.54 (1H, m).
中間体30:メチルシス−(3aRS,9bRS)−5−アセチル−7−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.92 (1H, s), 8.29 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.51 (1H, d), 3.82 (3H, s), 3.75 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.37−3.27 (1H, br m), 2.44−2.34 (1H, br m), 2.29 (3H, s), 1.68−1.58 (1H, br m), 1.29 (9H, s).
中間体31:メチル2−アセチルアミノ−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−3−[シス−(2RS,3RS)−2−(メタンスルホニルオキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]ベンゾエート
LCMS (方法 B) r/t 2.57 (M+Na) 493.
中間体32:メチル2−アセチルアミノ−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−3−[シス−(2RS,3RS)−2−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−3−イル]ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.70 (1H, br s), 8.29 (1H, d), 8.25 (1H, br s), 7.36 (1H, d), 4.22 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.91 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.24 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.30 (9H, s).
中間体33:メチル2−アセチルアミノ−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−3−(2−ヒドロキシメチルフラン−3−イル)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.95 (1H, br s), 8.36 (1H, d), 8.00 (1H, br s), 7.46 (1H, s), 7.36 (1H, d), 6.32 (1H, s), 4.54 (2H, d), 3.90 (3H, s), 2.45 (1H, t), 1.99 (3H, s), 1.32 (9H, s).
中間体34:メチル2−アセチルアミノ−3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−フラン−3−イル]−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.08 (1H, br s), 8.34 (1H, d), 8.15 (1H, br s), 7.46 (1H, s), 7.36 (1H, d), 6.32 (1H, s), 4.51 (2H, s), 3.93 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.32 (9H, s), 0.93 (9H, s), 0.13 (6H, s).
中間体35:メチル2−アミノ−3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フラン−3−イル]−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.81 (1H, br s), 7.97 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.18 (1H, d), 6.41 (1H, s), 5.67 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.98 (3H, s), 1.33 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.05 (6H, s).
中間体36:メチル2,6−ジアミノ−3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−フラン−3−イル]ベンゾエート
中間体37:2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フラン−3−ボロン酸
中間体38:3−ブロモ−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フラン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (1H, d), 6.38 (1H, d), 4.65 (2H, s), 0.90 (9H, s), 0.09 (6H, s).
中間体39:3−ブロモ−2−ヒドロキシメチルフラン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.37 (1H, d), 6.42 (1H, d), 4.65 (2H, d), 1.71 (1H, t).
中間体40:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 7.09−7.03 (2H, m), 6.94 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.10−6.02 (1H, m), 4.33 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.78 (1H, d), 3.13 (2H, br, d), 2.54 (4H, br, q), 1.88 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.03−0.92 (8H, m).
中間体41:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.31 (1H, br, s), 8.14 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.11 (1H, ddd), 7.06 (1H, d), 4.34 (1H, dd), 3.90 (3H, s), 3.80 (1H, dd), 1.94−1.85 (1H, m), 1.75−1.67 (1H, m), 1.01 (2H, m).
中間体42:メチル(1aRS,7bSR)−5−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.06 (1H, d), 6.26 (1H, d), 4.33 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.85 (1H, d), 1.83 (1H, td), 1.64 (1H, m), 0.99−0.89 (2H, m).
中間体42A:メチル(1aR,7bS)−5−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
中間体43:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.72 (1H, br, s), 7.98 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.36 (1H, dd), 3.91 (3H, s), 3.84 (1H, dd), 1.95 (1H, td), 1.73 (1H, m), 1.28 (9H, s), 1.03 (2H, m).
中間体44:メチル(1aRS,7bSR)−1,1−ジブロモ−5−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.89 (1H, br, s), 8.13 (1H, d), 7.43 (1H, d), 4.47 (1H, dd), 4.32 (1H, dd), 3.91 (3H, s), 2.89 (1H, d), 2.45 (1H, ddd), 1.30 (9H, s).
中間体45:メチル7−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−2H−クロメン−8−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.02 (1H, br, s), 8.05 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.39 (1H, ddd), 5.76 (1H, dt), 4.83 (2H, dd), 3.93 (3H, s), 1.30 (9H, s).
中間体46:メチル2−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−6−(プロプ−2−イニルオキシ)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.89 (1H, br, s), 8.16 (1H, dd), 7.41 (1H, t), 6.83 (1H, dd), 4.74 (2H, d), 3.95 (3H, s), 2.53 (1H, t), 1.31 (9H, s).
中間体47:メチル2−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−6−ヒドロキシベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.32 (1H, br, s), 8.22 (1H, dd), 7.41 (1H, t), 6.71 (1H, dd), 4.08 (3H, s), 1.33 (9H, s).
中間体48:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.05 (2H, m), 6.95 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.06 (1H, m), 4.28 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.83 (1H, d), 3.14 (2H, br d), 2.53 (4H, q), 1.41 (3H, s), 1.12 (1H, m), 1.07 (1H, t), 0.93 (6H, t), 0.84 (1H, dd).
中間体49:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.18 (1H, br s), 8.14 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.11 (1H, m), 7.08 (1H, d), 4.28 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.84 (1H, d), 1.44 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.10 (1H, t), 0.83 (1H, dd).
中間体50:メチル(1aRS,7bSR)−5−アミノ−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.20 (1H, d), 6.30 (1H, d), 4.27 (1H, d), 3.90 (1H, d), 3.88 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.37 (1H, m), 1.06 (1H, t), 0.78 (1H, dd).
中間体51:メチル(1aRS,7bSR)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, br s), 7.72 (1H, d), 7.38 (1H, d), 4.29 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.88 (1H, d), 1.50 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.44 (1H, m), 1.13 (1H, t), 0.84 (1H, dd).
中間体52:メチル(1aRS,7bSR)−1,1−ジブロモ−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, br s), 7.87 (1H, d), 7.42 (1H, d), 4.75 (1H, dd), 4.13 (1H, dd), 3.92 (3H, s), 2.05 (1H, dd), 1.79 (3H, s), 1.50 (9H, s).
中間体53:メチル4−メチル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2H−クロメン−8−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.66 (1H, br s), 7.77 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 5.53 (1H, m), 4.73 (2H, m), 3.93 (3H, s), 1.99 (3H, q), 1.51 (9H, s).
中間体54:メチル2−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(ブト−2−イニルオキシ)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (1H, t), 7.08 (1H, dd), 6.82 (1H, dd), 4.70 (2H, q), 3.84 (3H, s), 1.84 (3H, t), 1.39 (18H, s).
中間体55:メチル2−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ヒドロキシベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 11.17 (1H, s), 7.40 (1H, t), 6.99 (1H, dd), 6.69 (1H, dd), 3.92 (3H, s), 1.37 (18H, s).
中間体56:メチル2−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.72 (2H, d), 7.40 (1H, t), 7.31 (2H, d), 7.22 (1H, dd), 7.11 (1H, dd), 3.71 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.33 (18H, s).
中間体57:シス−(3aRS,9bRS)−7−(2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 12.00 (1H, br s), 11.57 (1H, br s), 7.97 (1H, dt), 7.55 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.26 (2H, m), 7.15 (1H, t), 4.43 (1H, dd), 4.37 (1H, m), 4.14 (1H, dd), 3.83 (2H, m), 3.50 (1H, m), 2.50 (1H, m), 1.87 (1H, m).
中間体58:メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−(2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.11 (1H, s), 7.85 (1H, dt), 7.53 (1H, m), 7.23 (1H, d), 7.21 (1H, dt), 7.15 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 4.28 (1H, m), 4.04 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 3.87 (3H, s), 3.82 (2H, m), 3.41 (1H, m), 2.45 (1H, m), 1.84 (1H, m).
中間体59:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.13−7.04 (2H, m), 6.98 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.08 (1H, m), 4.38 (1H, d), 4.02 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.23−3.04 (2H, br s), 2.67 (1H, t), 2.60−2.43 (4H, br s), 3.32 (1H, m), 0.94 (6H, t).
中間体60:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.58 (1H, s), 8.18 (1H, dd), 7.42 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.16−7.08 (1H, m), 4.38 (1H, d), 4.03 (1H, m), 3.91 (3H, s), 2.67 (1H, t), 2.32 (1H, m).
中間体61:メチル(1aRS,7bSR)−5−アミノ−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.07 (1H, d), 6.30 (1H, d), 5.19−4.95 (2H, br s), 4.32 (1H, d), 4.11 (1H, m), 3.87 (3H, s), 2.60 (1H, t), 2.27 (1H, m).
中間体62:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1NMR (CDCl3) δ: 9.86 (1H, br s), 8.12 (1H, d), 7.33 (1H, d), 4.41 (1H, d), 4.07 (1H, m), 3.92 (3H, s), 2.74 (1H, t), 2.34 (1H, m), 1.29 (9H, s).
中間体63:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−エチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.89 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.16 (1H, m), 7.08 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.58 (1H, d), 5.69 (1H, m), 4.17 (1H, d), 3.84−3.04 (2H, br s), 3.67 (3H, s), 3.58 (1H, d), 2.78 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.04 (3H, t), 0.88 (1H, m), 0.64 (1H, m).
中間体64:メチル(1aRS,7bSR)−5−{N−[2−((Z)−3−ヒドロキシプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニル]−N−[メトキシカルボニル]アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.16 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.96 (2H, m), 6.03 (1H, m), 4.41 (1H, m), 4.23 (2H, m), 3.88 (1H, dd), 3.71 (3H, 2s), 3.65 (3H, 2s), 2.06 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.14 (1H, m).
中間体65:メチル(1aRS,7bSR)−5−[N−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−N−(メトキシカルボニル)アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.42 (1H, m), 7.48 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.19 (2H, m), 4.42 (1H, m), 3.95 (1H, dd), 3.86 (3H, s,), 3.69 (3H, s), 2.06 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.16 (2H, m).
中間体66:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 1.28 (M+H) 487
中間体67:(1aRS,7bSR)−5−(2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 13.05 (1H, br s), 9.96 (1H, s), 7.73 (2H, m), 7.45−7.31 (2H, m), 7.23 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.29 (1H, d), 3.74 (1H, d), 2.01 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.02 (1H, m), 0.81 (1H, m).
中間体68:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.90 (1H, s), 7.84 (1H, dt), 7.53 (1H, m), 7.24−7.11 (4H, m), 4.34 (1H, d), 3.88 (3H, s), 3.80 (1H, dd), 1.91 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.02 (2H, m).
中間体69:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(プロパン−2−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法D) r/t 1.17 (M+H) 475.
中間体70: メチル(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 1.14 (M+H) 503.
中間体71:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ1シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
中間体72:メチル(1aRS,7bSR)−5−{N−(メトキシカルボニル)−N−[2((Z)−4−ジエチルアミノブト−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル]アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t1.22 (M+H) 561.
中間体73:メチル(1aRS,7bSR)−5−{N−[メトキシカルボニル]−N−[2−((Z)−4−ヒドロキシブト−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル]アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.13 (3H, m), 6.96 (1H, d), 5.91 (1H, m), 4.44 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 3.79 (3H, s), 3.75 (2H, m), 3.65 (3H, s), 2.49 (2H, m), 2.07 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.27 (1H, m), 1.15 (1H, m).
中間体74:(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−ビニルベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 11.69 (1H, br s), 8.10 (1H, dd), 7.50 (1H, dd), 7.31−7.17 (3H, m), 7.03 (1H, dt), 5.60 (1H, d), 5.50 (1H, d), 4.60 (1H, d), 4.04 (1H, d), 1.97 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.20 (1H, m), 0.99 (1H, m).
中間体75:メチル(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−ビニルベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.99 (1H, br s), 7.97 (1H, dd), 7.38 (1H, dd), 7.21 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.00 (1H, m), 5.59 (1H, d), 5.38 (1H, d), 4.32 (1H, d), 3.77 (4H, m), 1.90 (1H, dt), 1.71 (1H, m), 1.00 (2H, m).
中間体76:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 1.17 (M+H) 473.
中間体77:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[(Z)−3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法D) r/t 1.15 (M+H) 489.
中間体78: N−(4−ジメチルアミノブチル)−N−メチルアミン
1H NMR (CDCl3) δ: 2.56 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.25 (2H, m), 2.20 (6H, s), 1.47 (4H, m).
中間体79:N−(4−ジメチルアミノブチル)ホルムアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, s), 6.80 (1H, s), 3.50 (2H, m), 2.28 (2H, m), 2.20 (6H, s), 1.61 (4H, m).
中間体80:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 2.57 (M+H) 532
中間体81:(S)−1−エチルピロリジン−3−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩
中間体82:tert−ブチル((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)カルバメート
1H NMR (CDCl3) δ: 5.11 (1H, br, s), 4.29 (1H, br, s), 3.88 (1H, br, s), 3.18 (1H, br, s), 2.90 (2H, br, m), 2.76 (2H, br, m), 2.62 (1H, br, q), 2.38 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.28 (3H, t).
中間体83:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−カルボキシメチル−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.83 (1H, br, s), 7.86 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.01 (3H, m), 4.32 (1H, d), 4.00 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.73 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.02 (2H, m).
中間体84:メチル(1aRS,7bSR)−5−[4−フルオロ−2−(メトキシカルボニルメチル)ベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.77 (1H, br, s), 7.84 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.01 (3H, m), 4.33 (1H, d), 4.01 (2H, s), 3.79 (1H, d), 3.76 (3H, s), 3.69 (3H, s), 1.93 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.03 (2H, m).
中間体85:メチル(2−クロロスルホニル−5−フルオロフェニル)アセテート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, dd), 7.21 (2H, m), 4.19 (2H, s), 3.76 (3H, s).
中間体86:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 7.24 (1H,d), 6.99 (1H, dt), 6.96 (1H, d), 4.35 (1H, d), 4.31 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.58 (2H, m), 3.22 (2H, br, m), 2.53 (2H, q), 1.93 (1H, m), 1.74 (1H, q), 0.99 (5H, m).
中間体87:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−(アゼチジン−3−イル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: d: 7.94 (1H, dd), 7.54 (1H, dd), 7.27 (1H,d), 7.09 (1H, dt), 6.99 (1H, d), 4.87 (1H, m), 4.32 (3H, m), 4.12 (2H, t), 3.78 (1H, m), 3.73 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.73 (1H, m), 0.99 (2H, m).
中間体88:メチル(1aRS,7bSR)−5−{4−フルオロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アゼチジン−3−イル]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.99 (1H, br, s), 7.99 (1H, m), 7.81 (2H, m), 7.06 (2H, m), 4.68 (2H, m), 4.41 (1H, m), 4.34 (1H, d), 4.19 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.72 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.02 (2H, m).
中間体89:4−フルオロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アゼチジン−3−イル]ベンゼンスルホニルクロリド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, m), 7.51 (1H, dd), 7.26 (1H, m), 4.95 (2H, m), 4.70 (1H, t), 4.42 (1H, m), 4.31 (1H, m).
中間体90:2,2,2−トリフルオロ−1−[3−(3−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル]エタノン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.02 (2H, m), 4.81 (1H, t), 4.57 (1H, t), 4.44 (1H, dd), 4.20 (1H, dd), 3.96 (1H, m).
中間体91:tert−ブチル3−(3−フルオロフェニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.32 (1H, m), 6.90−7.11 (3H, m), 4.34 (2H, t), 3.95 (2H, dd), 3.72 (1H, m), 1.48 (9H, s).
中間体92:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 2.57 (M+H) 532.
中間体93:(R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩
中間体94:tert−ブチル((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)カルバメート
1H NMR (CDCl3) δ: 5.09 (2H, br, s), 4.25 (1H, br, s), 3.08 (1H, br, s), 2.82 (2H, br, m), 2.69 (2H, br, q), 2.52 (1H, br, q), 2.35 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.21 (3H, t).
中間体95:メチル(1aS,7bR)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, br t), 7.23 (1H, d), 7.13(1H, br d), 6.98 (2H, m), 4.33 (1H, d), 3.79 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.20−2.90 (6H, m) 2.24 (1H, br s), 2.04−1.18 (3H, br s), 1.93 (2H, dt), 1.74 (1H, q), 1.45 (3H, t), 1.02 (2H, m).
中間体96:2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
中間体97:(R)−1−エチル−3−(3−フルオロベンジル)−ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, m), 6.95 (1H, d), 6.88 (2H, m), 2.73−2.60 (4H, m), 2.52−2.38 (4H, m), 2.17 (1H, dd), 1.97 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.09 (3H, t).
中間体98:3−(R)−(3−フルオロベンジル)ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.30−7.23 (2H, m), 6.94 (1H, d), 6.88 (1H, dt), 3.45−3.16 (3H, br m), 2.90 (1H, m), 2.76 (2H, d), 2.63 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.74 (1H, m).
中間体99:tert−ブチル(R)−3−(3−フルオロベンジル)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27−7.21 (2H, m), 6.95−6.84 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.26 (1H, m), 2.98 (1H, dd), 2.67 (2H, m), 2.40 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.46 (9H, s).
中間体100:tert−ブチル(R)−3−ヨードメチルピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 3.64−3.46 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.19 (2H, d), 3.02 (1H, dd), 2.49 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.46 (9H, s).
中間体101:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル−アミノメチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.2−8.9 (1H, br s), 7.82 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.00 (1H, dt), 6.95 (1H, dd), 4.75 (2H, m), 4.33 (1H, d), 3.99 (1H, br s), 3.79 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.15−2.87 (3H, m), 2.48 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.20 (3H, m), 1.02 (2H, m).
中間体102:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−アミノメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.52 (1H, br s), 7.99 (1H, dd), 7.32 (2H, m), 6.89 (1H, d), 6.74 (1H, d), 4.32 (2H, s), 4.17 (1H, d), 3.70 (3H, s), 3.64 (1H, d), 1.82 (1H, m), 1.65 (1H, m), 0.89 (1H, m), 0.61 (1H, m).
中間体103:メチル(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−トリフルオロアセチルアミノメチル)ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.04 (1H, br s), 7.83 (1H, dd), 7.49 (1H, br t), 7.30 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.06 (1H, dt), 4.61 (2H, d), 4.34 (1H, d), 3.78 (1H, dd), 3.73 (3H, s), 1.95 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.04 (2H, m).
中間体104:4−フルオロ−2−(トリフルオロアセチルアミノメチル)ベンゼンスルホニルクロリド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, dd), 7.47 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.18 (1H, br s), 4.92 (2H, d).
中間体105:3−フルオロ−N−トリフルオロアセチルベンジルアミン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.34 (1H, m), 7.03 (3H, m), 6.72 (1H, br s), 4.53 (2H, d).
中間体106:(S)−N−エチルピロリジン−2−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 4.01 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.18 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.02 (2H m), 1.39 (3H, t).
中間体107:ベンジル(S)−N−エチルピロリジン−2−カルボキシレートヒドロクロリド
1H NMR (CDCl-3) δ: 7.35 (5H, m), 5.17 (2H, s), 3.19 (2H, m), 2.74 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.12 (1H, m) 1.93 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.10 (3H, t).
中間体108:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチリルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 1.24 (M+H) 506.
中間体109:メチル(1aRS,7bSR)−5−{N−[メトキシカルボニル]−N−[2−(4−クロロブチリル−アミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニル]アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 1.72 (M+H) 555.
中間体110:メチル(1aRS,7bSR)−5−[N−(メトキシカルボニル)−N−(2−アミノ−4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, m), 7.36 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.47 (1H, m), 6.39 (1H, d), 5.37 (2H, m), 4.42 (1H, m), 3.91 (1H, d), 3.74 (3H, 2s), 3.70 (3H, 2s), 2.06 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.28 (1H, m), 1.15 (1H, m).
中間体111: メチル(1aRS,7bSR)−5−[N−(メトキシカルボニル)−N−(4−フルオロ−2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 1.58 (M+H) 481.
中間体112:メチル(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s), 7.92 (1H, m), 7.55 (1H, dd), 7.31 (2H, m), 7.24 (1H, m), 4.34 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.82 (1H, d), 1.98 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.08 (2H, m).
中間体113: メチル(1aS,7bR)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 A) r/t 2.29 (M+H) 489.
中間体114:2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
LCMS (方法 A) r/t 1.95 (M+H) 308.
中間体115:(S)−1−エチル−3−(3−フルオロベンジル)ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, m), 6.95 (1H, d), 6.88 (2H, m), 2.81−2.62 (4H, br m), 2.61−2.39 (4H, br m), 2.21 (1H, br s), 1.99 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.11 (3H, t).
中間体116:3−(S)−(3−フルオロベンジル)−ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27 (1H, m), 6.96−6.84 (3H, m), 3.32 (1H, m), 3.25 (1H, dd), 3.16 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.73 (2H, d), 2.58 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.68 (1H, m).
中間体117:tert−ブチル(S)−3−(3−フルオロベンジル)−ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27 (1H, m), 6.97−6.83 (3H, m), 3.46 (2H, m), 3.25 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2.40 (1H, m), 1.91 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.45 (9H, s).
中間体118:tert−ブチル(S)−3−ヨードメチルピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 3.59 (1H, dd), 3.51 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.19 (2H, d), 3.02 (1H, dd), 2.49 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.46 (9H, s).
中間体119:tert−ブチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(3−ジメチル−アミノプロピル)カルバモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 3.16 (M+H) 680.
中間体120:N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)アミン
中間体121:2−クロロスルホニルベンゾイルクロリド
中間体122:tert−ブチル(1aRS,7bSR)−5−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.04 (1H, d), 6.25 (1H, d), 4.57 (2H, br s), 4.32 (1H, d), 3.87 (1H, d), 1.86 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.60 (9H, s), 0.95 (2H, m).
中間体123:tert−ブチル(1aRS,7bSR)−5−(トリフルオロアセチルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.47 (1H, br s), 7.89 (1H, d), 7.34 (1H, d), 4.39 (1H, d), 3.88 (1H, d), 2.02 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.60 (9H, s), 1.09 (2H, m).
中間体124:(1aRS,7bSR)−5−(トリフルオロアセチルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.92 (1H, d), 7.28 (1H, d), 4.54 (1H, d), 3.94 (1H, d), 2.27 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.21 (1H, m), 0.95 (1H, m).
中間体125:(1aRS,7bSR)−5−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
LCMS (方法 D) r/t 2.13 (M+H) 206.
中間体126:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチル−カルバモイル]−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法E) r/t 2.65 (M+H) 546.
中間体127:N−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルアミン ジヒドロクロリド
中間体128:ベンジルN−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバメート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.84 (1H, br, s), 2.91 (3H, s), 2.30−2.82 (6H, m), 2.12 (1H, br, m), 1.79 (1H, m), 1.10 (3H, t).
中間体129:ベンジルN−メチル−(S)−ピロリジン−3−イルカルバメート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.68 (1H, br, m), 3.08 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.76−2.95 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.75 (1H, m).
中間体130:tert−ブチル(S)−3−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (5H, m), 5.15 (2H, s), 4.79 (1H, br, s), 3.54 (2H, br, m), 3.11−3.38 (2H, br, m), 2.86 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.46 (9H, s).
中間体131:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチル−カルバモイル]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 2.63 (M+H) 546
中間体132:N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルアミンジヒドロクロリド
中間体133:ベンジルN−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバメート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.84 (1H, br, s), 2.91 (3H, s), 2.30−2.87 (6H, m), 2.12 (1H, br, m), 1.80 (1H, m), 1.10 (3H, t).
中間体134:ベンジルN−メチル−(R)−ピロリジン−3−イルカルバメート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.79 (1H, br, s), 3.08 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.76−2.95 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.75 (1H, m).
中間体135:tert−ブチル(R)−3−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.15 (2H, s), 4.69 (1H, br, s), 3.54 (2H, br, m), 3.11−3.38 (2H, br, m), 2.86 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.46 (9H, s).
中間体136:2((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミン
1H NMR (D2O) δ: 3.59 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.01 (4H, m), 2.24 (2H, m), 1.98 (3H, m), 1.65 (1H, m), 1.21 (3H, t).
中間体137:((S)−1−アセチルピロリジン−2−イル)アセトニトリル
中間体138:((S)−ピロリジン−2−イル)アセトニトリルヒドロクロリド
LCMS (方法D) r/t 0.50 (M+H) 111.
中間体139:tert−ブチル(S)−2−シアノメチルピロリジン−1−カルボキシレート
中間体140:tert−ブチル(S)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体141:2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミン
中間体142:((R)−1−アセチルピロリジン−2−イル)アセトニトリル
中間体143:((R)−ピロリジン−2−イル)アセトニトリルヒドロクロリド
中間体144:tert−ブチル(R)−2−シアノメチルピロリジン−1−カルボキシレート
中間体145:tert−ブチル(R)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体146:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニルアミノ]−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 B) r/t 2.37 (M+H) 532
中間体147:(R)−1−エチルピロリジン−2−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 3.99 (1H, m), 3.76 (1H, dd), 3.37−3.23 (1H, m), 3.21−3.08 (1H, m), 2.84 (1H, dt), 2.45−2.21 (2H, m), 2.07−1.94 (2H, m), 1.39 (3H, t).
中間体148:ベンジル(R)−1−エチルピロリジン−2−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.34 (5H, m), 5.17 (2H, s), 3.19 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.93 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.09 (3H, t).
中間体149:(1−エチルアゼチジン−3−イル)メチルアミン
中間体150:3−[ビス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−エチルアゼチジン
中間体151:3−[ビス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]アゼチジン
中間体152:3−[ビス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−(ジフェニルメチル)−アゼチジン
中間体153:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, dd), 7.52 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.01 (1H, m), 6.86 (1H, d), 6.02 (1H, m), 4.33 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.12 (2H, br s), 2.51 (4H, br s), 1.87 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.05−0.85 (8H, m).
中間体154:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−ブロモベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.85 (1H, s), 7.89 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.57−7.49 (2H, m), 7.26 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.27 (1H, d), 3.72 (1H, d), 3.66 (3H, s), 2.05−1.95 (1H, m), 1.86−1.76 (1H, m), 1.08−0.98 (1H, m), 0.84−0.76 (1H, m).
中間体155:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノメチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 F) r/t 2.33 (M+H) 546.
中間体156:メチル(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−メチルアミノメチルベンゼンスルホニル−アミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 B) r/t 2.14 (M+H) 421.
中間体157:メチル(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−[N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノメチル]ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 F) r/t 3.77 (M+H) 517.
中間体158:4−フルオロ−2−[N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノメチル]ベンゼンスルホニルクロリド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.20 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.01 (1H, d), 5.21 (2H, s), 3.24 (2H, s), 3.13 (1H, s).
中間体159:3−フルオロ−N−メチル−N−(トリフルオロアセチル)ベンジルアミン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.34 (1H, m), 7.10−6.90 (3H, m), 4.63 (2H, s), 3.07 (2H, q), 2.94 (1H, s).
中間体160:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−[N−((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル−N−メチルアミノメチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法B) r/t 2.47 (M+H) 546.
中間体161:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.51 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.29 (2H, m), 6.00 (1H, br, s), 4.31 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.50 (3H, s), 3.01 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.11 (2H, t), 1.94 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.58 (4H, m), 1.03 (2H, m).
中間体162:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.90 (1H, br, s), 7.82 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.88 (2H, m), 4.32 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.79 (1H, d), 1.90 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.01 (2H, m).
中間体163:((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミン
LCMS (方法 D) r/t 0.396 (M+H) 129.
中間体164:((R)−1−アセチルピロリジン−3−イルメチル)アミン
LCMS (方法 D) r/t 0.49 (M+H) 143.
中間体165:ベンジルN−((S)−1−アセチルピロリジン−3−イルメチル)−N−ベンジルカルバメート
LCMS (方法D) r/t 1.65 (M+H) 367.
中間体166:ベンジルN−((S)−ピロリジン−3−イルメチル)−N−ベンジルカルバメート
中間体167:tert−ブチル(S)−3−[N−ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル]−ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体168:tert−ブチル(R)−3−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノメチルピロリジン−1−カルボキシレート
中間体169:((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)メチルアミン
中間体170:ベンジルN−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)カルバメート
中間体171:ベンジルN−((R)−ピロリジン−3−イルメチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩
中間体172:tert−ブチル(S)−3−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノメチルピロリジン−1−カルボキシレート
中間体173:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.95 (1H, br, s), 7.81 (1H, dd), 7.26 (2H, m), 6.89 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 4.75 (2H, s), 4.29 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.62 (3H, s), 3.15 (4H, m), 2.70 (2H, t), 2.45 (2H, q), 2.02 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.06 (1H, m), 1.02 (3H, t), 0.80 (1H, q).
中間体174:2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
LCMS (方法 E) r/t 1.99 (M−H) 335, 337
中間体175:4−エチル−1−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−2−オン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.26 (1H, m), 6.91− 7.10 (3H, m), 4.61 (2H, s), 3.27 (2H, t), 3.23 (2H, s), 2.65 (2H, t), 2.48 (2H, q), 1.09 (3H, t).
中間体176:4−エチルピペラジン−2−オン
1H NMR (CDCl3) δ: 6.81 (1H, br, s), 3.37 (2H, m), 3.14 (2H, s), 2.66 (2H, t), 2.50 (2H, q), 1.11 (3H, t).
中間体177:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 F) r/t 2.34 (M+H) 503
中間体178:2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, dd), 7.17 (1H, m), 7.08 (1H, dd), 3.59 (2H, d), 3.13−2.99 (4H, m), 2.57 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.95−1.77 (3H, m), 1.47 (3H, t).
中間体179:1−エチル−4−(3−フルオロベンジル)ピペリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.24−7.16 (1H, m), 6.94−6.79 (3H, m), 2.91 (2H, dt), 2.52 (2H, d), 2.36 (2H, q), 1.82 (2H, td), 1.68−1.57 (2H, m), 1.56−1.44 (1H, m), 1.30 (2H, m), 1.06 (3H, t).
中間体180:4−(3−フルオロベンジル)ピペリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.24−7.16 (1H, m), 6.95−6.77 (3H, m), 3.04 (2H, dt), 2.56 (2H, dd), 2.51 (2H, d), 1.71−1.54 (3H, m), 1.42 (1H, s), 1.14 (2H, m)
中間体181:ベンジル4−(3−フルオロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.39−7.22 (6H, m), 6.98−6.83 (3H, m), 6.33 (1H, s), 5.15 (2H, s), 3.54 (4H, dt), 2.41 (4H, dt).
中間体182:ジエチル(3−フルオロベンジル)ホスホネート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.31−7.22 (1H, m), 7.11−6.89 (3H, m), 4.09−3.97 (4H, m), 3.13 (2H, d), 1.25 (6H, t).
中間体183:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)エチル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 2.75 (M+H) 489.
中間体184:tert−ブチル(1aRS,7bSR)−3−{2−[5−フルオロ−2−(4−メトキシカルボニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−5−イルスルファモイル)フェニル]エチル}アゼチジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.01 (1H, br, s), 7.90 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.94 (2H, m), 4.32 (1H, d), 4.00 (2H, t), 3.79 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.56 (2H, dd), 2.79 (2H, dd), 2.56 (1H, m), 1.89 (3H, m), 1.72 (1H, m), 1.45 (9H, s), 0.99 (2H, m).
中間体185:tert−ブチル(1aRS,7bSR)−3−{(E/Z)−2−[5−フルオロ−2−(4−メトキシカルボニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−5−イルスルファモイル)フェニル]ビニル}アゼチジン−1−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 4.47 (M−H) 557
中間体186:tert−ブチル3−((E/Z)−2−トリメチルスタンナニルビニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 5.79−6.5 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.62 (2H, m), 2.88−3.12 (1H, m), 1.32 (9H, s), 0.0 (9H, s).
中間体187:tert−ブチル3−((E/Z)−2−ヨードビニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 6.71 (0.8H, dd), 6.55 (0.2H, t), 6.33 (0.2H, d), 6.18 (0.8H, d), 4.20 (0.4H, t), 4.08 (1.6H, t), 3.76 (2H, m), 3.45 (0.2H, m), 3.19 (0.8H, m), 1.44 (9H, s).
中間体188:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((S)−1−エチルピロリジン−3−カルボニル)アミノ]−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, dd), 7.46−7.38 (1H, m), 7.30−7.20 (3H, m), 7.06−6.93 (2H, m), 4.58 (2H, d), 4.32 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 3.76 (3H, s), 2.93−2.78 (3H, m), 2.70−2.49 (4H, m), 2.24−2.08 (1H, m), 2.00−1.87 (2H, m), 1.78−1.68 (1H, m), 1.15 (3H, t), 1.06−0.98 (2H, m)
中間体189:(S)−1−エチル−ピロリジン−3−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 12.46−10.55 (1H, br s), 3.84−3.57 (1H, br s), 3.49−3.26 (1H, br s), 3.26−2.93 (5H, m), 2.50−2.33 (1H, m), 2.28−2.11 (1H, m), 1.35 (3H, t).
中間体190:ベンジル(S)−1−エチルピロリジン−3−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.38−7.30 (5H, m), 5.13 (2H, s), 3.09 (1H, m), 2.93 (1H, t), 2.76−2.66 (1H, m), 2.63 (1H, dd), 2.56−2.41 (3H, m), 2.16−2.05 (2H, m), 1.10 (3H, t).
中間体191:ベンジル(S)−ピロリジン−3−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (CDCl3) δ: 7.41−7.29 (5H, m), 5.16 (2H, dd), 3.64−3.45 (2H, m), 3.44−3.23 (3H, m), 2.42−2.20 (2H, m).
中間体192:ベンジル(S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.39−7.29 (5H, m), 5.14 (2H, s), 3.70−3.41 (3H, m), 3.41−3.27 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.13 (2H, q), 1.45 (9H, s).
中間体193:(R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミン
中間体194:(S)−1−エチルピロリジン−3−イルアミン
中間体195:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−3−カルボニル)アミノ]−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, dd), 7.43−7.34 (1H, m), 7.30−7.20 (3H, m), 7.05−6.93 (2H, m), 4.59 (2H, d), 4.32 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 3.76 (3H, s), 2.99−2.84 (3H, m), 2.81−2.73 (1H, m), 2.73−2.60 (3H, m), 2.27−2.12 (1H, m), 2.01−1.88 (2H, m), 1.78−1.67 (1H, m), 1.17 (3H, s), 1.08−0.98 (2H, m).
中間体196:(R)−1−エチルピロリジン−3−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 11.05−9.55 (1H, br s), 3.71 (1H, br s), 3.37 (1H, br s), 3.27−2.94 (5H, m), 2.49−2.32 (1H, m), 2.29−2.13 (1H, m), 1.35 (3H, t).
中間体197:ベンジル(R)−1−エチルピロリジン−3−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.38−7.30 (5H, m), 5.13 (2H, s), 3.09 (1H, m), 2.93 (1H, t), 2.76−2.66 (1H, m), 2.63 (1H, dd), 2.52−2.42 (3H, m), 2.16−2.06 (2H, m), 1.11 (3H, t).
中間体198:ベンジル(R)−ピロリジン−3−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (CDCl3) δ: 7.41−7.29 (5H, m), 5.16 (2H, dd), 3.64−3.45 (2H, m), 3.42−3.23 (3H, m), 2.41−2.20 (2H, m).
中間体199:ベンジル(R)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.42−7.29 (5H, m), 5.15 (2H, s), 3.72−3.42 (3H, m), 3.42−3.26 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.13 (2H, q), 1.45 (9H, s).
中間体200:メチル(1aRS,7bSR)−5−{N−[2−((Z)−3−ジエチルアミノ−2−メチルプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル]−N−(メトキシカルボニル)アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 2.79 (M+H) 561.
中間体201:メチル(1aRS,7bSR)−5−{N−[4−フルオロ−2−((Z)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニル]−N−(メトキシカルボニル)アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.11 (1H, dt), 6.94 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.74 (1H, s), 4.39 (1H, d), 3.82−4.17 (3H, m), 3.76 (1.5H, s), 3.72 (1.5H, s), 3.64 (3H, s), 1.98 (4H, m), 1.82 (1H, q), 1.14 (2H, m).
中間体202:メチル(1aRS,7bSR)−5−(N−{2−[(Z)−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−メチルプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニル]−N−(メトキシカルボニル)アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 5.22 (M+Na) 642.
中間体203:2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミン
中間体204:2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)アセトニトリル
中間体205:2−((S)−ピロリジン−3−イル)アセトニトリルヒドロクロリド
中間体206:tert−ブチル(S)−3−シアノメチルピロリジン−1−カルボキシレート
中間体207:tert−ブチル((R)−3−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体208:2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミン
中間体209:2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)アセトニトリル
中間体210:2−((R)−ピロリジン−3−イル)アセトニトリルヒドロクロリド
中間体211:tert−ブチル(R)−3−シアノメチルピロリジン−1−カルボキシレート
中間体212:tert−ブチル((S)−3−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体213:メチル(1aR,7bS)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.94 (1H, dt), 6.87 (1H, d), 4.86 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.32 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.73 (3H, s), 3.13 (1H, d), 2.92 (1H, q), 2.35−2.75 (4H, m), 2.10 (2H, m), 1.92 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.14 (3H, t), 1.03 (2H, m).
中間体214:tert−ブチル(S)−3−[(1aR,7bS)−5−フルオロ−2−(4−メトキシカルボニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−5−イルスルファモイル)ベンジルオキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, br, s), 7.76 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.95 (1H, dt), 4.69−4.91 (2H, br, q), 4.32 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.71 (3H, s), 3.49 (4H, br, m), 1.89−2.18 (3H, m), 1.73 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.00 (2H, m).
中間体215:tert−ブチル(S)−3−(2−クロロスルホニル−5−フルオロベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.18 (1H, dt), 4.98 (2H, q), 4.28 (1H, m), 3.40−3.61 (4H, m), 1.92−2.20 (2H, m), 1.47 (9H, s).
中間体216: tert−ブチル(S)−3−(2−ブロモ−5−フルオロベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.46 (1H, dd), 7.22 (1H, dd), 6.88 (1H, dt), 4.52 (2H, s), 4.19 (1H, m), 3.40−3.65 (4H, br, m), 1.91−2.18 (2H, m), 1.49 (9H, s).
中間体217:メチル(1aR,7bS)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 6.95 (1H, dt), 6.88 (1H, d), 4.85 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.32 (1H, d), 4.18 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.72 (3H, s), 3.11 (1H, d), 2.92 (1H, q), 2.25−2.75 (4H, m), 2.09 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.14 (3H, t), 1.03 (2H, m).
中間体218:tert−ブチル(R)−3−[(1aR,7bS)−5−フルオロ−2−(4−メトキシカルボニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−5−イルスルファモイル)ベンジルオキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, br, s), 7.76 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.95 (1H, dt), 4.78 (2H, br, s), 4.32 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.71 (3H, s), 3.49 (4H, br, m), 1.89−2.18 (3H, m), 1.73 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.00 (2H, m).
中間体219:tert−ブチル(R)−3−(2−クロロスルホニル−5−フルオロベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.17 (1H, dt), 4.99 (2H, q), 4.28 (1H, m), 3.40−3.61 (4H, m), 1.92−2.20 (2H, m), 1.48 (9H, s).
中間体220:tert−ブチル(R)−3−(2−ブロモ−5−フルオロベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.46 (1H, dd), 7.22 (1H, dd), 6.88 (1H, dt), 4.52 (2H, s), 4.19 (1H, m), 3.40−3.65 (4H, br, m), 1.91−2.18 (2H, m), 1.49 (9H, s).
中間体221:メチル(1aR,7bS)−5−[2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.95−7.88 (1H, m), 7.21−7.15 (1H, m), 7.03−6.86 (3H, m), 4.31 (1H, d), 3.81−3.73 (4H, m), 2.89−2.63 (4H, m), 2.39−2.28 (2H, m), 2.09−2.08−1.95 (1H, m), 1.94−1.44 (8H, m), 1.06−0.94 (6H, m).
中間体222:2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.17−8.11 (1H, m), 7.43−7.37 (1H, m), 7.19−7.12 (1H, m), 3.62−3.52 (1H, m), 3.42−3.32 (1H, m), 3.16 (2H, d), 3.11−2.92 (3H, m), 2.64−2.29 (3H, m), 1.91 (2H, d), 1.43 (3H, t), 1.39−1.23 (1H, m).
中間体223:1−エチル−3−(3−フルオロベンジル)−ピペリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25−7.17 (1H, m), 6.95−6.80 (3H, m), 2.92−2.73 (2H, m), 2.58−2.42 (2H, m), 2.42−2.26 (2H, m), 1.96−1.76 (2H, m), 1.74−1.48 (4H, m), 1.04 (3H, t), 1.00−0.84 (1H, m).
中間体224:1−[3−(3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル]エタノン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.31−7.17 (1H, m), 6.97−6.80 (3H, m), 4.52−4.43 (0.5H, m), 4.41−4.31 (0.5H, m), 3.76−3.65 (0.5H, m), 3.65−3.55 (0.5H, m), 3.07−2.95 (0.5H, m), 2.82−2.62 (1.5H, m), 2.60−2.49 (1H, m), 2.45−2.33 (1H, m), 2.08 (1.5H, s), 1.95 (1.5H, s), 1.83−1.63 (3H, m), 1.50−1.32 (1H, m), 1.29−1.09 (1H, m).
中間体225:1−{3−[1−(3−フルオロフェニル)メチリデン]ピペリジン−1−イル}エタノン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.37−7.21 (1H, m), 7.04−6.82 (3H, m), 6.48−6.26 (1H, 4s), 4.39−4.00 (2H, m), 3.72−3.48 (2H, m), 2.61−2.41 (2H, m), 2.18−2.02 (3H, 4s), 1.83−1.61 (2H, m).
中間体226:3−[1−(3−フルオロフェニル)メチリデン]ピペリジンヒドロクロリド
1H NMR (CDCl3) 3:2 ratio of E and Z isomers δ: 9.34 (2H, br s), 7.48−7.37 (1H, m), 7.22−7.00 (3H, m), 6.59 (1H, s), 3.78−3.68 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.52 (1.2H, m), 2.43 (0.8H, m), 1.84 (1.2H, m), 1.76 (0.8H, m).
中間体227:tert−ブチル3−[1−(3−フルオロフェニル)メチリデン]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) 3:2 ratio of E and Z isomers δ: 7.33−7.21 (1H, m), 7.05−6.85 (3H, m), 6.37 (0.6H, s), 6.28 (0.4H, s), 4.16 (0.8H, s), 4.00 (1.2H, s), 3.50 (2H, t), 2.50 (1.2H, m), 2.39 (0.8H, m), 1.72 (0.8H, m), 1.62 (1.2H, m), 1.48 (5.4H, s), 1.34 (3.6H, br s).
中間体228:(3−フルオロベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.96−7.87 (3H, m), 7.81−7.64 (12H, m), 7.35−7.26 (1H, m), 7.20−7.11 (1H, m), 6.88−6.82 (1H, m), 6.78−6.70 (1H, m), 5.21 (2H, d).
中間体229:メチル(1aR,7bS)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法A) r/t 2.30 (M+H) 503.
中間体230:2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, dd), 7.42 (1H, dd), 7.14 (1H, t), 3.93 (1H, m), 3.46−3.21 (2H, m), 3.13 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.11 (3H, m), 1.50 (3H, t).
中間体231:(R)−1−エチル−2−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, m), 6.96 (1H, d), 6.87 (2H, m), 3.18 (1H, dd), 2.87 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.20 (1H, dq), 2.12−1.91 (4H, m), 1.75 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.10 (3H, t). HNMR 205205
中間体232:1−{(R)−2−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]ピロリジン−1−イル}エタノン
1H NMR (d6−DMSO, 80oC-) δ: 7.28 (1H, q), 7.02 (2H, t), 6.92 (1H, t), 3.93 (1H, br s), 3.41 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.05−1.54 (6H, m), 1.90 (3H, t).
中間体233:(R)−2−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.23 (1H, q), 6.97 (1H, d), 6.88 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.85 (1H,m), 2.69 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.75 (3H, m), 1.61 (1H, br s), 1.28 (1H, m).
中間体234:tert−ブチル(R)−2−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.21 (1H, br m), 6.99−6.81 (3H, br m), 3.80 (1H, br d), 3.37 (2H, br d), 2.61 (2H, br m), 1.97 (2H, br m), 1.83 (2H, m), 1.65 (2H, br m), 1.45 (9H, s).
中間体235:tert−ブチル(S)−2−(3−フルオロフェニルエチニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (1H, m), 7.16 (1H, br d), 7.08 (1H, br d), 6.99 (1H, br t), 4.69 (1H, br d), 3.51 (1H, br s), 3.37 (1H, br s), 2.11 (3H, br m), 1.94 (1H, br s), 1.49 (9H, s).
中間体236:tert−ブチル(S)−2−トリブチルスタンナニルエチニルピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 4.41 (1H, br s), 3.45 (1H, br m), 3.28 (1H, br s), 2.03 (3H, br m), 1.86 (1H, br s), 1.54 (6H, m), 1.48 (9H, s), 1.33 (6H, q), 0.95 (6H, t), 0.90 (9H, t).
生物学的実施例:
等価物
Claims (18)
- (式中、B1は、3〜6員飽和または部分不飽和複素環式または炭素環式環であり;
B2は、3〜6員飽和複素環式または炭素環式環であり;ここで、環B1またはB
2は、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて1つ以上のフッ素原子により置換されてい
てもよい);
D1は、5〜7員複素環式、炭素環式、ヘテロ芳香族または芳香族環であり;
D2は、5〜7員複素環式または炭素環式環であって;
ここで、B1およびD1により共有される2つの原子がともに炭素であるよう、B
1はD1と縮合され、そしてB2およびD2により共有される2つの原子がともに炭素である
よう、B2はD2と縮合され;そして式Iに関しては、B1およびD1環の両方に共通の結合
が単結合または二重結合であり;
X1は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(
RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−
C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−N=C(RC2)−*、+−C(RC1)=N
−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4
)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−
W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−
C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選
択され(ここで、+および*は、式Iで示されているようなX1の結合手を示す);
X2は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(
RD5RD6)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)
−W4−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3
RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2
)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2
)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群か
ら選択され(ここで、+および*は、式IIで示されているようなX2の結合手を示す);
Yは、以下の:単結合、*−CH2−#、*−O−#、*−CH2−CH2−#、*−O−
CH2−#、*−CH2−O−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−O−CH2−CH2−#およ
び*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択され(ここで、*および#は、式Iまたは式
IIで示されているようなYの結合手を示す);
W1は、O、SまたはN(RN1)からなる群から選択され;
W2は、OまたはN(RN2)からなる群から選択され;
W3は、OまたはN(RN3)からなる群から選択され;
W4は、OまたはN(RN4)からなる群から選択され;
Aは、フェニル、S、NまたはOから各々選択される1、2または3つの異種原
子を有する5〜6員へテロアリール、および、NまたはOから各々選択される1、2また
は3つの異種原子を有する4〜7員複素環からなる群から選択される環であり;
RB1およびRB2は、独立して、H、F、OH、CN、C1-2アルコキシまたはC1
-3アルキルからなる群から選択され(ここで、C1-3アルキルおよびC1-2アルコキシは、
OH、C1-2アルコキシ、CNまたは1つ以上のフッ素原子から選択される基により置換
されていてもよい);
RA1は、それぞれ独立して、以下の:水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、
C1-4アルキルまたはC1-3アルコキシ(ここで、C1-4アルキルまたはC1-3アルコキシは
、1つ以上のフッ素により置換されていてもよい)からなる群から選択され;
nは、0、1または2であり;
RA2は、以下の:水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシお
よびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリル
は、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい;前記ヘテロシク
リルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより置換されていて
もよい);あるいは
RA2は、以下の:C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シ
クロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6アルキニルオキシ、C3
-6シクロアルコキシ、C1-6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である
)、C1-6アルキル−N(Ra)−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1-6ア
ルキルカルボニル−N(Ra)−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−
、C1-6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1-6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1-6ア
ルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1-6アルキ
ル−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−C
1-6アルキル−からなる群から選択され(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-
6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6
アルキニルオキシ、C3-6シクロアルコキシ、C1-6アルキル−S(O)w−、C1-6アルキ
ル−N(Ra)−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1-6アルキルカルボニル
−N(Ra)−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1-6アルキル
−N(Ra)−SO2−、C1-6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1-6アルコキシカルボニ
ル−N(Ra)−、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1-6アルキル−、C1-6アル
キル−N(Ra)−カルボニル−C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−C1-6アルキルは、
RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra
)−により置換されていてもよい;そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニル
は、Rfから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよいし;そして前記ヘ
テロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよいし;
ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rh
により置換されていてもよい);
RD1およびRD2は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、C1-
2アルキルまたはC1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1-2アルキルおよび
C1-2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選
択される基により置換されていてもよい);
RD3およびRD4は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シア
ノ、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1-3アルキ
ルおよびC1-3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルま
たはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよい);
RD5およびRD6は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シア
ノ、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1-2アルキ
ルおよびC1-2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはN(
RaRb)からなる群から選択される単数または複数の置換基により置換され得る);
RC1は、以下の:水素、ハロゲン、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシからな
る群から選択され(ここで、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシは、1つ以上のフッ素
原子により置換されていてもよい);
RC2は、以下の:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-2アルキルまた
はC1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキ
シは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選
択される基により置換されていてもよい);
RN1は、水素またはC1-2アルキルからなる群から選択され;
RN2は、水素または1-2アルキルからなる群から選択され;
RN3は、水素、C1-3アルキルまたは1-2アルキルカルボニルからなる群から選択
され(ここで、C1-3アルキルおよびC1-2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子
、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される単数または複数の
置換基により置換されていてもよい);
RN4は、水素、C1-3アルキルまたは1-2アルキルカルボニルからなる群から選択
され(ここで、C1-3アルキルおよびC1-2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子
、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される単数または複数の
置換基により置換されていてもよい);
RaおよびRbは、それぞれ独立して、以下の:水素およびC1-3アルキルからな
る群から選択され(ここで、C1-3アルキルは、以下の:フッ素、シアノ、オキソおよび
ヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから
選択される追加の異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6
員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される
1つ以上の置換基により置換されていてもよい);
Rfは、それぞれ独立して、以下の:RP、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロア
ルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル−S(O
)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−
およびC1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1-
6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキ
シ、C1-6アルキル−S(O)w−、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1-6アル
コキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により置換されて
いてもよい);
Rgは、それぞれ独立して、以下の:RP、水素、オキソ、C1-6アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル
−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1-6アルキルカルボニル−N(
Ra)−およびC1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここ
で、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6
アルコキシ、C1-6アルキル−S(O)w−、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C
1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により
置換されていてもよい);
Rhは、それぞれ独立して、以下の:水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、
C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル−S(O)2−、C1-6アルコキ
シカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択
され(ここで、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキ
ル、およびC1-6アルキル−S(O)2−、C1-6アルコキシカルボニル−は、RPから選択
される1つ以上の置換基により置換されていてもよい);
RiおよびRjは、それぞれ独立して、以下の:水素、C1-4アルキル、C3-6シク
ロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され(
ここで、C1-4アルキルおよびC3-6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、
RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1-3アルコキシから選択される1つ以上の
置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは
、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6ア
ルコキシ、ハロ−C1-6−アルキル、ヒドロキシル−C1-6−アルキル、RaRbN−C1-6
アルキル−およびC1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル基から選択される1つ以上の置換
基により置換されていてもよい;および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボ
ニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基:C1-6アルキル、C3-6ア
ルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル−S(O)2−および
C1-6アルキルカルボニル−により置換されていてもよい);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから
選択される付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得るが;この場合、4
〜7員複素環式環は、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ア
ルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群か
ら選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1-6アルキルま
たはC1-6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよ
い);4〜7員複素環式環は、以下の:C1-6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−か
らなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で置換されていてもよい(ここで
、前記C1-6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ
以上の置換基により置換されていてもよい);
RPは、それぞれ独立して、以下の:ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6ア
ルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−
カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択される)により表される三環式化合物、そ
の製薬上許容可能な塩又は立体異性体。 - (a)X1が、+−O−*、+−N(RN1)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*
、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−O−C(RD5RD6)−*、+−N(RN2)−C(RD
5RD6)−*、+−O−C(O)−*、+−N(RN2)−C(O)−*、+−N=C(RC2)−*
および+−O−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*;+−NH−*、+−O−CH2−*、+−
NH−CH2−*、+−N=CH*および+−CH=CH−*からなる群から選択され(ここで
、+および*は、式Iで示されるX1の結合手を示す)、及び/又は
X2が、+−O−*、+−N(RN1)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−O
−C(RD5RD6)−*、+−N(RN2)−C(RD5RD6)−*、+−O−C(O)−*、+−N
(RN2)−C(O)−*および+−O−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−O−CH
2−*および+−NH−CH2−*からなる群から選択される(ここで、+および*は、式II
で示されるX2の結合手を示す)請求項1に記載の三環式化合物。 - RD1、RD2、RC1、RN1およびRN2が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる
群から選択され、及び/又は
RD3、RD4、RD5およびRD6が、それぞれ独立して、水素、フッ素、シアノおよびアル
キルからなる群から選択される請求項1又は2に記載の三環式化合物。 - RB1が、H、FまたはC1-2アルキル、メチルであり、
RB2がHである請求項1〜3のいずれか一項に記載の三環式化合物。 - (a)D1が、
(式中、*、#および+はフェニル環およびB1環との結合手を示す)からなる群から選
択され、及び/又は
(b)D2が、
(式中、*、#および+はフェニル環およびB2環との結合手を示す)からなる群から選
択される請求項1〜4のいずれか一項に記載の三環式化合物。 - (a)Yが、単結合、*−O−CH2−#および*−CH2−O−CH2−#からなる群から
選択され、
(b)B1またはB2が、
(式中、*および#はYとの結合手を示す)からなる群から選択される請求項1〜5の
いずれか一項に記載の三環式化合物。 - 前記化合物が、
により表され、
Aはフェニルであってもよい請求項1記載の三環式化合物。 - 式IIIによって表される三環式化合物、その製薬上許容可能な塩又は立体異性体。
(式中、B1は、3〜6員飽和または部分不飽和複素環式環または炭素環式環であり(
ここで、環B1は、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて1つ以上のフッ素原子により
置換されていてもよい);
D1は、5〜7員複素環式、炭素環式、ヘテロ芳香族または芳香族環であって;
この場合、B1およびD1により共有される2つの原子がともに炭素であるよう、
B1はD1と縮合され、そしてB1およびD1環の両方に共通の結合が単結合または二重結合
であり;X1は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(
RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−
C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−N=C(RC2)−*、+−C(RC1)=N
−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4
)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−
W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−
C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選
択され(ここで、+および*は、式IIIで示されているようなX1の結合手を示す);
Yは、以下の:単結合、*−CH2−#、*−O−#、*−CH2−CH2−#、*−O−
CH2−#、*−CH2−O−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−O−CH2−CH2−#、*
−CH2−O−CH2−#からなる群から選択され(ここで、*および#は、式IIIで示さ
れているようなYの結合手を示す);
W1は、O、SまたはN(RN1)からなる群から選択され;
W2は、OまたはN(RN2)からなる群から選択され;
W3は、OまたはN(RN3)からなる群から選択され;
W4は、OまたはN(RN4)からなる群から選択され;
RA1は、それぞれ独立して、以下の:水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、
C1-4アルキルまたはC1-3アルコキシ(ここで、C1-4アルキルまたはC1-3アルコキシは
、1つ以上のフッ素により置換されていてもよい)からなる群から選択され;
nは、1または2であり;
RA2は、以下の:水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシお
よびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリル
は、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい;前記ヘテロシク
リルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより置換されていて
もよい);あるいは
RA2は、以下の:C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シ
クロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6アルキニルオキシ、C3
-6シクロアルコキシ、C1-6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である
)、C1-6アルキル−N(Ra)−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1-6ア
ルキルカルボニル−N(Ra)−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−
、C1-6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1-6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1-6ア
ルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1-6アルキ
ル−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−C
1-6アルキル−からなる群から選択され(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-
6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6
アルキニルオキシ、C3-6シクロアルコキシ、C1-6アルキル−S(O)w−、C1-6アルキ
ル−N(Ra)−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1-6アルキルカルボニル
−N(Ra)−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1-6アルキル
−N(Ra)−SO2−、C1-6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1-6アルコキシカルボニ
ル−N(Ra)−、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1-6アルキル−、C1-6アル
キル−N(Ra)−カルボニル−C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−C1-6アルキルは、
RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra
)−により置換されていてもよい;およびこの場合、前記へテロアリールまたはフェニル
は、Rfから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい;前記ヘテロシク
リルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい;ここで、前
記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより置換
されていてもよい);
RD1およびRD2は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、C1-
2アルキルまたはC1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1-2アルキルおよび
C1-2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選
択される基により置換されていてもよい);
RD3およびRD4は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シア
ノ、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1-3アルキ
ルおよびC1-3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルま
たはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよい);
RD5およびRD6は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シア
ノ、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1-2アルキ
ルおよびC1-2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルま
たはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよい);
RC1は、以下の:水素、ハロゲン、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシからな
る群から選択され(ここで、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシは、1つ以上のフッ素
原子により置換されていてもよい);
RC2は、以下の:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-2アルキルまた
はC1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキ
シは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選
択される基により置換されていてもよい);
RN1は、水素またはC1-2アルキルからなる群から選択され;
RN2は、水素またはC1-2アルキルからなる群から選択され;
RN3は、水素、C1-3アルキルまたはC1-2アルキルカルボニルからなる群から選
択され(ここで、C1-3アルキルおよびC1-2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原
子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換され
ていてもよい);
RN4は、水素、C1-3アルキルまたはC1-2アルキルカルボニルからなる群から選
択され(ここで、C1-3アルキルおよびC1-2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原
子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換され
ていてもよい);
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびC1-3アルキルからなる群から
選択され(ここで、C1-3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから
選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから
選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6
員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される
1つ以上の置換基により置換されていてもよい);
Rfは、それぞれ独立して、RP、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、
C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル−S(O)w−(
ここで、wは0、1または2である)、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC
1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1-6アルキ
ル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-
6アルキル−S(O)w−、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1-6アルコキシカ
ルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよ
い);
Rgは、それぞれ独立して、RP、水素、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル−S(O
)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−
およびC1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1-
6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキ
シ、C1-6アルキル−S(O)w−、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1-6アル
コキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により置換され
ていてもよい);
Rhは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アル
キニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル−S(O)2−、C1-6アルコキシカルボニ
ル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択され(ここ
で、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6
アルキル−S(O)2−、C1-6アルコキシカルボニル−は、RPから選択される1つ以上
の置換基により置換されていてもよい);
RiおよびRjは、それぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され(ここで、
C1-4アルキルおよびC3-6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN
−、RaRbN−カルボニル−およびC1-3アルコキシから選択される1つ以上の置換基に
より置換されていてもよい、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ
、ハロ−C1-6−アルキル、ヒドロキシル−C1-6−アルキル、RaRbN−C1-6アルキル
−およびC1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により
置換されていてもよい;および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−
NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基:C1-6アルキル、C3-6アルケニル
、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル−S(O)2−およびC1-6ア
ルキルカルボニル−により置換されていてもよい);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから
選択される付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得るが;この場合、4
〜7員複素環式環は、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ア
ルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群か
ら選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換されていてもよい(ここで、前記C1-
6アルキルまたはC1-6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換され
ていてもよい);そして4〜7員複素環式環は、C1-6アルキルおよびRaRbN−カルボ
ニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で置換されていてもよい
(ここで、前記C1-6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択さ
れる1つ以上の置換基により置換されていてもよい);
RPは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルコキシ
、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニ
ル−N(Ra)−からなる群から選択される。) - (a)RA1が、水素、ハロゲン、フッ素、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシ(ここ
で、C1-2アルキルは、1つ以上のフッ素により置換されていてもよい)からなる群から
選択され、
(b)RA2が、水素、RiRjN、ヘテロシクリル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、
C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ (ここで、前記ヘテロシクリルは、Rgから選択
される1つ以上の置換基により置換されていてもよいし;前記ヘテロシクリルが−NH部
分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよい;前記C1
-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC1-6アルコキシは1つ以上
の基RPにより置換されていてもよい)、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、3−
(ピロリジン−1−イル)プロピル、(Z)−3−(N,N−ジエチルアミノ)プロプ−
1−エニル、(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニルおよび(Z)−
3−(ピロリジン−1−イル)プロプ−1−エニルからなる群から選択される請求項1〜
8のいずれか一項に記載の三環式化合物。 - 式IVで表される三環式化合物、その製薬上許容可能な塩又は立体異性体。
式中、D2は、5〜7員部分不飽和複素環式または炭素環式環であり;
X2は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(
RD5RD6)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)
−W4−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3
RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2
)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2
)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群か
ら選択され(ここで、+および*は、式IVで示されているようなX2の結合手を示す);
W1は、O、SまたはN(RN1)からなる群から選択され;
W2は、OまたはN(RN2)からなる群から選択され;
W3は、OまたはN(RN3)からなる群から選択され;
W4は、OまたはN(RN4)からなる群から選択され;
RB1は、H、F、OH、CN、C1-2アルコキシまたはC1-3アルキルからなる群
から選択され(ここで、C1-3アルキルおよびC1-2アルコキシは、OH、C1-2アルコキ
シ、CNまたは1つ以上のフッ素原子から選択される基により置換されていてもよい);
RA1は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-4ア
ルキルまたはC1-3アルコキシ(ここで、C1-4アルキルまたはC1-3アルコキシは、1つ
以上のフッ素により置換されていてもよい)からなる群から選択され;
nは、0、1または2であり;
RA2は、水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテ
ロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、Rg
から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい;前記ヘテロシクリルが−
NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよい);
あるいは
RA2は、以下の:C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シ
クロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6アルキニルオキシ、C3
-6シクロアルコキシ、C1-6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である
)、C1-6アルキル−N(Ra)−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1-6ア
ルキルカルボニル−N(Ra)−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−
、C1-6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1-6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1-6ア
ルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1-6アルキ
ル−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−C
1-6アルキル−からなる群から選択され(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-
6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6
アルキニルオキシ、C3-6シクロアルコキシ、C1-6アルキル−S(O)w−、C1-6アルキ
ル−N(Ra)−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1-6アルキルカルボニル
−N(Ra)−、C1-6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1-6アルキル
−N(Ra)−SO2−、C1-6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1-6アルコキシカルボニ
ル−N(Ra)−、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1-6アルキル−、C1-6アル
キル−N(Ra)−カルボニル−C1-6アルキル−、C1-6アルコキシ−C1-6アルキルは、
RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra
)−により置換されていてもよい;この場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、R
fから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい;前記ヘテロシクリルは
、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい;ここで、前記ヘテ
ロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより置換されて
いてもよい);
RD1およびRD2は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、C1-2アルキ
ルまたはC1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1-2アルキルおよびC1-2ア
ルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される
基により置換されていてもよい);
RD3およびRD4は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1-
3アルキルまたはC1-3アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1-3アルキルおよび
C1-3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(
RaRb)から選択される基により置換されていてもよい);
RD5およびRD6は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1-
2アルキルまたはC1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1-2アルキルおよび
C1-2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(
RaRb)から選択される基により置換されていてもよい);
RC1は、水素、ハロゲン、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシからなる群から
選択され(ここで、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子によ
り置換されていてもよい);
RC2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-2アルキルまたはC1-2ア
ルコキシからなる群から選択され(ここで、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシは、1
つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される
基により置換されていてもよい);
RN1は、水素またはC1-2アルキルからなる群から選択され;
RN2は、水素またはC1-2アルキルからなる群から選択され;
RN3は、水素、C1-3アルキルまたはC1-2アルキルカルボニルからなる群から選
択され(ここで、C1-3アルキルおよびC1-2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原
子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換され
ていてもよい);
RN4は、水素、C1-3アルキルまたはC1-2アルキルカルボニルからなる群から選
択され(ここで、C1-3アルキルおよびC1-2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原
子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換され
ていてもよい);
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびC1-3アルキルからなる群から
選択され(ここで、C1-3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから
選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから
選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6
員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される
1つ以上の置換基により置換されていてもよい);
Rfは、それぞれ独立して、RP、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、
C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル−S(O)w−(
ここで、wは0、1または2である)、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC
1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1-6アルキ
ル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-
6アルキル−S(O)w−、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1-6アルコキシカ
ルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよ
い);
Rgは、それぞれ独立して、RP、水素、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル−S(O
)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−
およびC1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1-
6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキ
シ、C1-6アルキル−S(O)w−、C1-6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1-6アル
コキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により置換され
ていてもよい);
Rhは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アル
キニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル−S(O)2−、C1-6アルコキシカルボニ
ル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択され(ここ
で、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6
アルキル−S(O)2−、C1-6アルコキシカルボニル−は、RPから選択される1つ以上
の置換基により置換されていてもよい);
RiおよびRjは、それぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され(ここで、
C1-4アルキルおよびC3-6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN
−、RaRbN−カルボニル−およびC1-3アルコキシから選択される1つ以上の置換基に
より置換されていてもよい、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ
、ハロ−C1-6−アルキル、ヒドロキシル−C1-6−アルキル、RaRbN−C1-6アルキル
−およびC1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により
置換されていてもよい;前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部
分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基:C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-
6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル−S(O)2−およびC1-6アルキル
カルボニル−により置換されていてもよい);あるいはRiおよびRjは、それらが結合さ
れる窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜
7員複素環式環を形成していてもよいが;この場合、4〜7員複素環式環は、フッ素、ヒ
ドロキシル、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN
−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基に
より炭素上で置換されていてもよい(ここで、前記C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシ
は、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよい);4〜7員複素環
式環は、C1-6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以
上の置換基により窒素上で置換されていてもよい(ここで、前記C1-6アルキルは、フッ
素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されて
いてもよい);
RPは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルコキシ
、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニ
ル−N(Ra)−からなる群から選択される。) - (a)RA1が、水素またはフッ素から選択され、及び/又は
(b)RA2が、水素、RiRjN、ヘテロシクリル、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、
C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシからなる群から選択される(ここで、前記ヘテロ
シクリルは、1つ以上の基Rgにより置換されていてもよい;前記ヘテロシクリルが−N
H部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよい;前
記C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC1-6アルコキシは1つ
以上の基RPにより置換されていてもよい。) 請求項1〜10のいずれか一項に記載の三
環式化合物。 - シス−(3aRS,9bRS)−7−(ベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(3−ジエチルアミノプロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(3−{ピロリジン−1−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;シス−(3aR,9bR)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;シス−(3aS,9bS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸・蟻酸塩;7−(ベンゼンスルホニルアミノ))−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸・蟻酸塩;シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((E)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(4−ジメチルアミノ−ブチルアミノ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−(3−ジエチルアミノプロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2((Z)−3−エチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2((Z)−3−エチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2((Z)−3−エチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−{2[(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−{2[(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−(3−ジメチルアミノプロピルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチル−アミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(5−ジメチルアミノ−ペンチルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(プロパン−2−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼ
ンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2((Z)−4−ジエチルアミノブト−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2((Z)−4−ジエチルアミノブト−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2((Z)−4−ジエチルアミノブト−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[3−(アゼチジン−1−イル)プロピル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2(4−ジエチルアミノブチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[N−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−N−メチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(ピロリジン−1−イル)−エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−
テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル−アミノメチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチリルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((S)−1−エチル−ピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−ジメチルアミノプロピルカルバモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((S)−1−エチル−ピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−N,N,−ジエチルアミノプロピルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル−アミノ]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[(1−エチルアゼチジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノメチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノ−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((S)−1−エチルピロリジンe−3−カルボニル)−アミノ]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミノ)エチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジンe−3−カルボニル)アミノ]−メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノ−2−メチルプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸からなる群から選択される化合物、その製薬上許容可能な塩又は立体異性体。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容可能な賦形剤を含む医
薬組成物。 - 経口投与、静脈内または皮下投与のために処方された請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む肥満症の治療および/ま
たは制御用の医薬組成物。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む体重減少誘導用の医薬組
成物。 - (a)投与前に約30kg/m2以上の体格指数を有するヒト、
(b)ネコまたはイヌに使用される請求項13〜16のいずれか一項に記載の医薬組成
物。 - チオレドキシン産生を増大し、被験体における抗肥満過程の多臓器刺激を誘導するため
に有効な細胞内MetAP2の抑制を確立するのに十分な量の化合物を含む請求項13〜
17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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