CN105228610A - 治疗肾疾病和其它病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及使用有效量的MetAP-2抑制剂治疗患有肾病症或其它与低水平的sRAGE，和/或低水平的脂联素(如，高分子量脂联素)和/或高水平的血栓调节蛋白相关的病症的患者的方法。

Description

治疗肾疾病和其它病症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请No.61/781,926和2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/787,769的权益；这些在先申请的每一个通过引用整体并入本文。
背景
最近，已注意到晚期糖基化终产物(AGE)的形成及其受体(RAGE)对于激活促炎性状态起到重要作用并且涉及许多病理情况。
AGE由蛋白质和脂类的非酶促糖基化和糖氧化造成。AGE形成和累积增多已在诸如糖尿病、肾衰竭、老化和炎症以及阿尔茨海默病等此类病理生理领域报道。AGE在体内的集合(pool)不仅反映了其内源性形成，还反映了其来自外源性来源(包括食用富含AGE的食物)和来自抽烟的累积。在过去的二十年里，已在多种细胞类型上鉴定了许多AGE受体，所述细胞类型包括内皮细胞、白细胞、巨噬细胞、间皮细胞和神经元细胞。迄今为止最具特色的AGE受体为RAGE，其为免疫球蛋白超家族的成员。
已证明施用重组产生的RAGE的胞外域[可溶RAGE(sRAGE)]可阻断AGE/RAGE相互作用，并且可导致，例如，对切除伤口的早期强烈的炎症反应，其较好地促进肉芽组织并且因此引起炎症反应的早期钝化。总的来说此类反应可产生，例如，较好的伤口愈合。此外，一般而言充当诱饵受体的sRAGE，可减少心肌梗塞或缺血性脑卒中随后的缺血性器官损伤。在人类研究中，循环的内源性sRAGE已被鉴定为可能的生物标志物，其中在影响血管健康及功能的血管疾病状态中已观察到水平降低，所述血管疾病包括冠状动脉疾病(CAD)、高血压、血管性痴呆、动脉粥样硬化性脑卒中、非酒精性脂肪性肝炎和糖尿病状态(1型或2型糖尿病)。
近期研究已证明在血液透析(HD)患者的血浆、皮肤和淀粉样纤维中晚期糖基化终产物(AGE)水平的显著升高，暗示升高sRAGE的治疗将是治疗上有益的。重要的是，sRAGE可用作此类炎性病症、肾病症或其它病症(其中低的sRAGE可预示不好的结果)的生物标志物。这对于需要器官或其它移植的候选者，和可能被要求具有升高的sRAGE水平以适宜进行此类移植过程的此类患者是重要的。此外，肥胖和在一定程度上超重的患者可能处在此类炎性和/或肾疾病的较高风险之中，并且对于此类患者而言减轻体重以及升高sRAGE可能是可取的。此外，患有确定的炎性微血管疾病(诸如发生在糖尿病人身上的那些)的患者可能处在差的组织修复(包括伤口愈合)的升高的风险之中，并且对于此类患者而言升高sRAGE以改善微血管功能可能是可取的。
脂联素是脂肪细胞衍生的30kDa蛋白质，其在血浆中循环并且已显示具有多重功能(参见，如，Idorn,等,TransplantIntl.2012,25,1194)。据认为，在低的脂联素血浆水平和肾衰竭风险、成功肾移植的可能性和患肾结石的可能性之间存在关联(参见，如，Idorn,等,TransplantIntl.2012,25,1194；Lin等,DiabetesCare2007,30239；和Fujii等,PLOS2013,8,e61343)。据认为高分子量脂联素(其为适当折叠的)对脂联素受体具有最高的相对效力。
血栓调节蛋白为中和凝血酶凝血活性和加速凝血酶催化的蛋白质C激活的表面糖蛋白(参见，如，Takano等,Blood1996,76,2024)。据认为血栓调节蛋白水平与血管炎症和慢性肾疾病有关(参见，如，Takano等,Blood1996,76,2024；Takahashi等,Am.J.Hematol.1992,41,32；和Califano等,Eur.Rev.Med.Pharm.Sci.2000,4,59)。
持续需要升高sRAGE和/或升高脂联素水平和/或降低血栓调节蛋白水平并且可用于治疗诸如肾疾病的适应症的药剂。
概述
本公开部分地涉及利用MetAP2抑制剂，诸如本文所公开的那些，调节某些蛋白质和标志物的方法。例如，所公开的方法可调节下列一种或多种的水平：sRAGE、脂联素(如，高分子量脂联素)和血栓调节蛋白。例如，已发现MetAP2抑制剂，诸如本文所公开的那些，在施用于受试者(如，肥胖受试者)后可升高sRAGE的水平和/或升高脂联素(如，高分子量脂联素)的水平和/或降低血栓调节蛋白的水平。预期的用于所公开的方法中的MetAP-2抑制剂包括基本上不可逆抑制剂，如，MetAP-2抑制剂选自由以下组成的组：烟曲霉素、烟曲霉醇或烟曲霉素酮、siRNA、shRNA、抗体或反义化合物或O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇和其药学上可接受的盐。还预期的是可逆抑制剂。
预期的施用包括经口、皮下施用和/或静脉内施用。
附图简述
图1描述了利用所公开的化合物皮下治疗的患者的sRAGE血浆水平的变化。
图2为示出利用剂量为0、0.6、1.2和2.4mg的化合物A进行皮下治疗十二周(81天)后血浆脂联素的剂量成比例升高的图。
图3为示出利用化合物A对比安慰剂进行静脉内治疗4周后总血浆脂联素的升高(使用ALPCO系统(ELISA)评估的总脂联素)的图。
图4为示出利用1.9mg化合物A对比安慰剂进行静脉内治疗4周后高分子量形式的脂联素的升高的图。
图5为示出对于利用0.9mg/m2化合物A治疗的患者，在静脉内施用化合物A持续1天(基线)、5天、8天、15天、19天、22天和26天之前收集的血浆样本中的血栓调节蛋白浓度的平均组变化的图。
具体实施方式
本公开部分地涉及利用MetAP2抑制剂，诸如本文所公开的那些，调节某些蛋白质和标志物的方法。例如，所公开的方法可调节下列一种或多种的水平：sRAGE、脂联素(如，高分子量脂联素)和血栓调节蛋白。例如，已发现MetAP2抑制剂，诸如本文所公开的那些，在施用于受试者(如，肥胖受试者)后可升高sRAGE的水平和/或升高脂联素(如，高分子量脂联素)的水平和/或降低血栓调节蛋白的水平。因此此类公开化合物可出人意料地用于治疗患有与下列一种或多种相关的疾病的患者：晚期糖基化终产物、降低的脂联素(如，高分子量脂联素)水平、升高的血栓调节蛋白水平和一般性炎症；诸如肾病症和其它如在公开的方法中所述的适应症。
例如，本文提供了一种治疗或改善有需要的患者的肾病症或肾损伤(如慢性肾疾病或急性肾衰竭)的方法，其包括施用有效量的MetAP2抑制剂。还提供了一种治疗、减少或改善肾损伤的方法，例如，损伤选自由对肾的缺血性肾损伤和缺血-再灌注肾损伤组成的组，其包括施用有效量的MetAP2抑制剂。作为另一个实例，本文提供了一种用于预防、治疗、减少或改善有需要的患者的肾结石的方法，其包括施用有效量的MetAP2抑制剂。
在一个实施方案中，提供了一种改善在可能的移植或替换患者中进行的移植、替换或修复组织、细胞或一种或多种器官(如肾、心脏瓣膜(如，主动脉心脏瓣膜替换或修复)或关节(如膝或髋替换)的移植、替换或手术结果的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂。
本文还预期一种治疗患有慢性炎性疾病或伤口愈合受损的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂。
方法
本文公开了用于治疗有下列一种或多种需要的患者的病症的方法：升高的sRAGE水平，升高的脂联素(如，高分子量脂联素)水平，和降低的血栓调节蛋白水平。例如，本文提供了一种用于治疗或改善有需要的患者的肾病症或肾损伤的方法，其包括施用有效量的MetAP2抑制剂，诸如本文所公开的。预期的肾病症包括慢性肾疾病或急性肾衰竭。作为另一个实例，本文提供了一种用于预防、治疗、减少或改善有需要的患者的肾结石的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂，诸如本文所公开的。
在一些实施方案中，提供了一种用于治疗需要肾透析的患者的方法，并且其中例如，所述患者需要较少或不需要透析治疗或依赖。例如，需要手术(如接受移植的器官，细胞或组织)的患者可能需要具有增强的肾功能以使得此类手术具有较少的风险。此类方法包括施用有效量的MetAP2抑制剂，诸如本文所公开的。还预期的是治疗、减少或改善选自由对肾的缺血性肾损伤和缺血-再灌注肾损伤组成的组的肾损伤的方法，其包括施用有效量的MetAP2抑制剂(诸如本文所公开的)。
例如，本文提供了一种改善在可能的移植患者(如为组织、细胞或器官移植的可能的受体的患者，即，需要此类移植的患者)中移植组织、细胞或一种或多种器官的移植结果的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂。在其它实施方案中，此类移植患者为组织、细胞(如，骨髓)或器官(如，肾、心脏和/或肺)的可能的供体。此类患者在移植之前可能也需要体重减轻。预期的方法可包括改善需要移植以及在此类移植前后还需要体重减轻的患者的移植结果。在一个实施方案中，一种治疗与将组织或多个细胞中的至少一种移植到接受所述移植的患者体内相关的炎症和/或排斥的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂。
本文还提供了一种改善需要心脏或其它手术(如关节替换手术、主动脉瓣手术/替换、器官移植诸如心脏、肺和/或肾移植)的患者的手术结果的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂，例如所公开的MetAP2抑制剂。例如，此类施用可降低或改善急性肺损伤在此类患者中的强度或风险和/或减少对手术前(perisurgical)缺血事件的不良反应。例如，本文提供了一种准备需要手术的患者的方法，其中所述患者由于升高的BMI和/或低的sRAGE血浆水平不适宜进行所述手术，所述方法包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂，从而改善所述手术(如主动脉瓣手术、器官替换手术和/或关节替换手术)的结果
本文还提供了治疗有需要的患者的疾病诸如淀粉样变性、阿尔茨海默病、肾衰竭或与自身免疫、关节炎或伤口相关的炎症、炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化、低氧、脓毒症、器官移植，或伤口愈合受损的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂，诸如本文所公开的抑制剂。在一个实施方案中，本文提供了一种治疗与将组织或多个细胞中的至少一种移植到接受所述移植的患者体内相关的炎症和/或排斥的方法，其中所述方法包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂。
例如，本文提供了一种治疗患有慢性炎性疾病或伤口愈合受损的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂，诸如本文所公开的那些。预期的用于治疗炎性疾病的方法包括与自身免疫相关的炎性疾病和/或炎性肠病、川崎病、斯耶格伦氏综合征、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、慢性阻塞性肺疾病、幼年特发性关节炎和银屑病。在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的患者的动脉粥样硬化、血栓性脑卒中、外周血管性疾病和跛行、外周缺血和/或右心室衰竭的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂。
本文还提供了治疗有需要的患者的与糖尿病性微血管疾病相关的疾病的方法，所述疾病包括视网膜病变、肾病变、神经病变(微血管的)、缺血性心脏病和外周血管性疾病，所述方法包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂，诸如本文所公开的那些。在一个实施方案中，本文提供了一种在需要治疗或预防疾病发生或进展的患者中治疗微血管疾病和/或减少确定的微血管疾病的发生或进展的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂，诸如本文所公开的那些。
本文还提供了一种治疗有需要的患者的神经变性疾病的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂。例如，本文提供了治疗有需要的患者的阿尔茨海默病或淀粉样变性和/或例如痴呆、老年性痴呆、轻度认知功能障碍、阿尔茨海默相关性痴呆的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂。
在此还预期的是治疗有需要的患者的疾病的方法，所述疾病诸如肌萎缩性侧索硬化(amytropiclateralsclerosis)、臂丛神经损伤、多发性硬化、脑卒中、亨廷顿舞蹈症(Huntington'schorea)、迟发性运动障碍、运动机能亢进、躁狂症、帕金森氏病、steel-Richard综合征、唐氏综合征、重症肌无力、神经损伤、血管淀粉样变性、具有淀粉样变性的脑出血I、脑炎症、弗里德赖希氏共济失调(Friedrich'sataxia)、急性精神错乱症、肌萎缩性侧索硬化、青光眼、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、肾病变、血管并发症；动脉粥样硬化并发症和肺纤维化，所述方法包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂，诸如本文所公开的那些。
例如，本文预期的是治疗有需要的患者的糖尿病性神经病变的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂，诸如本文所公开的。预期的治疗方法包括治疗有需要的患者的动眼神经麻痹、单神经病变或多发性单神经病变、糖尿病性肌萎缩(diabeticamyotropy)、疼痛性多神经病变、自主神经病变和胸腹神经病变，所述方法包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂。
在一些实施方案中，正在治疗本文所述适应症的患者是肥胖的、患糖尿病的(如患有1型或2型糖尿病)和/或患有葡萄糖代谢紊乱。预期的患者可为人(如成人或18岁以下的儿童)，或伴侣动物诸如猫或狗。
在一个实施方案中，本文提供的方法可包括在每日或少于每日的基础上向所述患者施用一次剂量的包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰基烟曲霉醇或其药学上可接受的盐的制剂。此类方法可包括约每隔一天(如每两天)；每周一或两次；每周一次、两次或三次；每周两次或三次；每周两次(如每3天、每4天、每5天、每6天或在剂量之间以约2天至约3天的间隔施用)；每三至四天；每周一次；每隔一周；每月两次；每月一次或甚至更少的频率向所述患者施用单剂量的所述制剂。可以理解的是包括在不太频繁的基础上施用单剂量的方法，在一些实施方案中，可能为针对改善(amelioriating)疾患的方法。或者，一次剂量的包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰基烟曲霉醇或其药学上可接受的盐的制剂可在第一段时间内施用，在第二段时间内保留，且可选地在第三段时间内再次施用，如，交替给药方案。例如，在第一段时间内患者可每天、每隔一天、每三、四或五天、每两周、每月、或每年施用所公开的制剂一次；在第二段时间内(如1天，1周，2周，1个月)不施用；且在如第三段时间内，所述患者可以相似或不同于第一段时间的方案，例如，每隔一天、每三、四或五天、每两周、每月、或每年施用一次。在每次施用或每段时间内，施用途径可与另一段时间不同或相同。
所公开的方法可包括如，在少于每日的基础上施用一次剂量的所公开的化合物直至达到期望的sRAGE血浆水平和/或期望的脂联素水平和/或期望的血栓调节蛋白水平和/或重量。在一些实施方案中，所公开的方法，在向患者施用MetAP2抑制剂之后，与此类施用之前相比可导致显著较高的sRAGE血浆水平，如可导致约4.0μg/ml或更多、或12.0μg/ml或更高的sRAGE血浆水平，如将sRAGE血浆水平升高2倍、3倍或甚至5倍或更多。在其它实施方案中，所公开的方法，在向患者施用MetAP2抑制剂之后，与此类施用之前相比可导致显著较高的脂联素血浆水平，如可导致约5.0μg/ml或更多、6.0μg/ml或更多、7.0μg/ml或更多、8.0μg/ml或更多、10.0μg/ml或更多、或12.0μg/ml或更高的脂联素血浆水平，如将脂联素血浆水平升高2倍、3倍、或甚至5倍或更多。在另一些其它实施方案中，所公开的方法，在向所述患者施用MetAP2抑制剂之后，与此类施用之前相比可导致显著较低的血栓调节蛋白血浆水平，如可导致小于4.0μg/ml、小于3.0μg/ml、或小于2.0μg/ml的血栓调节蛋白血浆水平。
在诸如以上那些公开的方法中施用的治疗有效量还可在即使初始剂量之后、或施用两次剂量之后、或在第一段时间之后施用之后为患者提供约0.3％至约2％、约0.4％至约2％、或约0.5％至约2％或更多、或约0.5kg至约2kg或更多的初始患者体重的体重减轻，如，此类方法可在施用(如肠胃外(例如静脉内)施用)单剂量后引发三或四天或更多的体重减轻。例如，接受第一次剂量之后和/或接受随后的剂量之后，患者不经进一步施用所公开的化合物即可在三或四天或更长时间内继续减轻体重。在一些实施方案中，施用初始首次剂量，或施用第一次和第二次剂量(如，两者在同一周内施用)，可提供约0.3kg至约2kg或更多(如，约0.5kg至约2kg或更多)的体重减轻。随后的施用可进一步导致体重减轻，直至达到目标患者体重。
在另一实施方案中，本文提供了有效剂量，如MetAP2抑制剂的日剂量，其基本上不能调节或抑制血管生成。例如，在此提供了包括施用一定剂量的MetAP2抑制剂的方法，所述剂量对所公开的治疗方法有效，但显著小于调节和/或抑制血管生成所需的剂量(其通常可需要约12.5mg/kg至约50mg/kg或更多)。例如，在本文所述的方法中预期的MetAP2抑制剂的剂量可包括施用约25mg/天、约10mg/天、约5mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天、约0.75mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天、约0.05mg/天、或约0.01mg/天。
例如，用于所公开的方法的患者的所述药物的有效量可为每天约0.0001mg/kg至约25mg/kg体重。例如，预期的剂量可为约0.001至10mg/kg体重(如每天或每隔一天)，约0.001mg/kg至1mg/kg体重，约0.001mg/kg至0.1mg/kg体重或约0.005至约0.04mg/kg或约0.005至约0.049mg/kg体重，约0.01至约0.03mg/kg体重，或约0.005至约0.02mg/kg。在一个实施方案中诸如本文所公开的MetAP2抑制剂(如O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇)，可以约0.005至约0.04mg/kg患者，或如本文所公开的另一剂量(如，0.001mg/kg)施用。在一些实施方案中，本文所公开的任何剂量，包括以上所述那些，可如本文所述在少于每日的基础上提供(如，每周一、两或三次或每周一或两次)。
在少于每日的基础上施用的预期的剂量，可为固定剂量，例如，约0.3mg、0.5mg、0.6mg、1mg、2mg、1.5mg、1.2mg、1.8mg、1.8mg、2.4mg、2.5mg、3.0mg、4mg、5mg或甚至6mg，如约0.5mg至约3.0mg或约0.1mg至约2mg。在其它实施方案中，治疗有效量基于过量体重(或过量脂肪组织)，例如，所述患者的每kg过量脂肪组织，(或过量体重)至少约20μg的所公开的化合物，所述患者的每kg过量脂肪组织，(或过量体重)至少约30μg的所公开的化合物，或所述患者的每kg或更多的过量脂肪组织，(或过量体重)至少约40μg，如，每kg过量脂肪组织(或过量体重)约20μg至每kg约80μg，每kg过量脂肪组织(或过量体重)约20μg至每kg约65μg，每kg过量脂肪组织(或过量体重)约40μg至每kg约80μg，每kg过量脂肪组织(或过量体重)约30μg至每kg约90μg，每kg过量脂肪组织(或过量体重)约30μg至每kg约60μg，每kg约40μg至每kg约60μg，或每kg约35μg至每kg约45μg，或每kg约35μg至每kg过量脂肪组织(或过量体重)约50μg。在一些实施方案中，本文所公开的任何剂量，包括以上所述那些，可如本文所述在少于每日的基础上提供(如，每周一、两或三次或每周一或两次)。
例如，本文提供了一种治疗有需要的患者的方法，其包括，向所述患者肠胃外(如静脉内或皮下)或非肠胃外(经口)施用，约0.005至约0.04mg/kg或约0.01至约0.03mg/kg，或约0.01至约0.1mg/kg的选自O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇和其药学上可接受的盐(例如，草酸盐)的MetAP2抑制剂。此类方法，在如每日或每周一次施用所述MetAP2抑制剂持续约3、4、5或6个月或更长时间后，可导致至少10％、20％、30％或40％或更多的体重减轻(基于患者的原始体重)。
治疗有效剂量可根据，例如，体表面积(BSA)进行计算，体表面积可使用诸如Mosteller所描述的那些公式(MostellerRD,NEnglJMed1987年10月22日；317(17):1098)确定，其中BSA以SI单位按照BSA(m2)＝([身高(cm)x体重(kg)]/3600)1/2(如BSA＝SQRT((cm*kg)/3600))计算，或以US单位计算，其中BSA(m2)＝([身高(in)x体重(lb)]/3131)1/2。在一些实施方案中，使用所公开的方法向患者施用(如，静脉内)的所述治疗有效量为约0.5mg/m2至约3.0mg/m2，约0.75mg/m2至约3.0mg/m2，约0.5mg/m2至约1.5mg/m2，约1.25mg/m2，或约0.9mg/m2(或每千克总体重大约10至20μg)或更多的所公开的化合物。在其它实施方案中，治疗有效量基于过量体重(或过量脂肪组织)，例如，所述患者的每kg过量脂肪组织，(或过量体重)至少约20μg的所公开的化合物，所述患者的每kg过量脂肪组织，(或过量体重)至少约30μg的所公开的化合物，或所述患者的每kg或更多的过量脂肪组织，(或过量体重)至少约40μg，如，每kg过量脂肪组织(或过量体重)约20μg至每kg约80μg，每kg过量脂肪组织(或过量体重)约20μg至每kg约65μg，每kg过量脂肪组织(或过量体重)约40μg至每kg约80μg，每kg过量脂肪组织(或过量体重)约30μg至每kg约90μg，每kg过量脂肪组织(或过量体重)约30μg至每kg约60μg，每kg约40μg至每kg约60μg，或每kg约35μg至每kg约45μg，或每kg约35μg至每kg过量脂肪组织(或过量体重)约50μg。在一些实施方案中，本文所公开的任何剂量，包括以上所述那些，可如本文所述在少于每日的基础上提供(如，每周一、两或三次或每周一或两次)。
所公开的或预期的治疗方案可包括矫正期，在该矫正期期间MetAP2抑制剂剂量足以提供sRAGE水平的升高，如，为了治疗或矫正所公开的病症，接着是保持期，在该保持期期间可施用足以预防所公开的病症再次发展的较低或相等剂量的MetAP2抑制剂。
肥胖症或超重是指与瘦体重成比例的脂肪过量。过量脂肪堆积与脂肪组织细胞的大小(肥大)和数量(增生)的增加相关。依据绝对体重、体重:身高比例、体脂肪过量程度、皮下和/或内脏脂肪的分布以及社会和审美规范多方面地测量肥胖症。体脂肪的常见度量是体重指数(BMI)。所述BMI是指体重(以千克表示)与身高(以米表示)的平方的比值。可使用下列公式精确计算体重指数：SI单位：BMI＝体重(kg)/(身高2(m2)，或US单位：BMI＝(体重(lb)*703)/(身高2(in2)。
根据美国疾病控制和预防中心(CDC)，超重成人具有25kg/m2至29.9kg/m2的BMI，肥胖成人具有30kg/m2或更大的BMI。40kg/m2或更大的BMI指示病态肥胖或极度肥胖。对于儿童而言，超重和肥胖的定义考虑到年龄、身高和性别，因为它们与身体脂肪的适当量为多少有关并且不严格依赖BMI计算。可以理解的是对于某些患者(如，某些种族，如亚洲人)，较低的BMI可考虑超重或肥胖。在一些实施方案中，患者具有25kg/m2至29.9kg/m2的BMI；30kg/m2或更大的BMI；或27kg/m2的BMI并且患有体重相关的疾病。
BMI并不说明以下事实解释的原因，即过量脂肪可以有选择地出现在身体的不同部位并且脂肪组织的发展在身体的一些部位比在身体的其它部位可能对健康的危害更大。例如，典型地与“苹果形”体型相关的“中心性肥胖”由过量脂肪(尤其是在腹部中)造成(包括腹部脂肪和腹内或内脏脂肪)并且具有比“外围肥胖”更高的共病风险，所述“外围肥胖”典型地与由过量脂肪(尤其是在臀部上)造成的“梨形”体型相关。腰/臀围比值(WHR)的测量可以用作中心性肥胖的指标。已经不同地设置了中心性肥胖的最小WHR指标，并且中心肥胖的成人如果女性通常具有约0.85或更大的WHR，并且如果男性约0.9或更大的WHR。解释过量脂肪组织与瘦体重的比值的确定患者是否超重或肥胖的方法可涉及得到所述受试者的身体组成。可以通过测量身体上的多个位置(诸如腹部区域、肩胛下区、手臂、臀部以及大腿)中的皮下脂肪的厚度得到身体组成。然后将这些测量值用于估计全身脂肪，其中具有大约四个百分点的误差界限。另一种方法是生物电阻抗分析法(BIA)，其使用电流通过身体的电阻来估计体脂肪。另一种方法是使用一大池水来测量身体浮力。增加的体脂肪将导致较大的浮力，而较大的肌肉质量将导致下沉的趋势。另一种方法是扇束双能X射线吸收测定法(DEXA)。DEXA可无创测定身体组成，特别是全身脂肪和/或局部脂肪质量。
例如，可通过比较需要治疗的患者的体重和达到期望(如非肥胖型)的BMI(如约25或更少的期望BMI)的同一患者的体重来评估过量体重。例如，通过计算25的BMI所需的体重(即，约64kg)来找到重89.6kg(且具有35的BMI)的1.6m高的患者的过量体重；此类患者的初始过量体重将约为89.6-64＝25.6kg。
MetAP2抑制剂
MetAP2抑制剂是指抑制或调节MetAP2活性的一类分子，所述活性如MetAP2裂解新合成的蛋白质的N-端蛋氨酸残基以产生蛋白质的活性形式的能力，或MetAP2通过保护真核起始因子-2(eIF2)的亚基免受磷酸化作用以调节蛋白质合成的能力，或MetAP2通过保护激酶或其调节剂免受磷酸化作用以减弱细胞外调节激酶(ERK)的活性的能力。
示例性MetAP2抑制剂可包括共价结合到MetAP2的不可逆抑制剂。例如，此类不可逆抑制剂包括烟曲霉素、烟曲霉醇和烟曲霉素酮。
本文预期作为不可逆MetAP2抑制剂的烟曲霉素的衍生物和类似物，和其药学上可接受的盐，诸如O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇(在本文也称为化合物A)、O-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇、O-(4-氯肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(4-氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(4-甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(4-二甲基氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(4-羟基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(3,4-亚甲基二氧代肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(4-硝基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(3,4-二甲氧基-6-氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(4-乙基氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(4-乙基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(3-二甲基氨基甲基-4-甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(4-三氟甲基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(3,4-二甲氧基-6-硝基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(4-乙酰氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(4-氰基肉桂酰基)烟曲霉醇；4-(4-甲氧基肉桂酰基)氧代-2-(l,2-环氧-l,5-二甲基-4-己烯基)-3-甲氧基-1-氯甲基-l-环己醇；O-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(4-二甲基氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；O-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)氧代-2-(1,2-环氧-1,5-二甲基-4-己烯基)-3-m-乙氧基-1-氯甲基-1-环己醇；O-(4-二甲基氨基肉桂酰基)氧代-2-(l,2-环氧-l,5-二甲基-4-己烯基)-3-me-thoxy-1-氯甲基-1-环己醇；O-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)烟曲霉醇或O-(氯乙酰基-氨基甲酰基)烟曲霉醇(TNP-470)，和/或其药学上可接受的盐(如O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇草酸盐，如，化合物A的半草酸盐)。
本文预期作为MetAP2抑制剂的烟曲霉素衍生物和类似物和其药学上可接受的盐的某些固体形式，如，化合物A的结晶形式，游离碱，由在约13.3、17.4和19.9的2θ角处具有特征峰的粉末X射线衍射图表征(如，由在7.1、13.3、16.3、17.4、18.6、19.4和19.9的2θ角处具有特征峰的粉末X射线衍射图表征，或例如，由在5.2、7.1、10.4、13.3、14.2、16.3、17.4、18.6、19.4和19.9的2θ角处具有特征峰的粉末X射线衍射图表征，使用CuKα辐射得到)，其描述于，如，美国专利8,349,891，该专利通过引用整体并入本文。
烟曲霉素和其一些衍生物，具有羧酸部分并且可以游离酸的形式施用。或者，本文预期的是烟曲霉素、烟曲霉醇和其衍生物的药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐说明性地包括可使用下列碱制成的那些盐：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星青霉素(benzathene)、甜菜碱、铋、氢氧化钙、胆碱、地阿诺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)吗啉、哌嗪、氢氧化钾、l-(2-羟基乙基)吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氢氧化锌、二环己胺，或其它任何电子对给体(如HandbookofPharmaceuticalSalts,Stan&Wermuth，VHCA和Wiley,Uchsenfurt-HohestadtGermany,2002所述)。预期的药学上可接受的盐可包括盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、富马酸、酒石酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
本发明的酯可通过使如烟曲霉素或烟曲霉醇与适当的酸在文献(Houben-Weyl第4版1952,MethodsofOrganicSynthesis)中描述的标准酯化条件下反应制得。适合的烟曲霉素酯包括甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸丙酯和丁酸甲酯。
在另一实施方案中，预期的MetAP2不可逆抑制剂可包括siRNA、shRNA、抗体或MetAP2的反义化合物。
在下列参考文献中提供了可逆和不可逆MetAP2抑制剂的另外的实例，其每一篇据此通过引用并入：Olson等(US7,084,108和WO2002/042295)、Olson等(US6,548,477；US7,037,890；US7,084,108；US7,268,111；和WO2002/042295)、Olson等(WO2005/066197)、Hong等(US6,040,337)、Hong等(US6,063,812和WO1999/059986)、Lee等(WO2006/080591)、Kishimoto等(US5,166,172；US5,698,586；US5,164,410；和5,180,738)、Kishimoto等(US5,180,735)、Kishimoto等(US5,288,722)、Kishimoto等(US5,204,345)、Kishimoto等(US5,422,363)、Liu等(US6,207,704；US6,566,541；和WO1998/056372)、Craig等(WO1999/057097)、Craig等(US6,242,494)、BaMaung等(US7,030,262)、Comess等(WO2004/033419)、Comess等(US2004/0157836)、Comess等(US2004/0167128)、Henkin等(WO2002/083065)、Craig等(US6,887,863)、Craig等(US2002/0002152)、Sheppard等(2004,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters14:865-868)、Wang等(2003，CancerResearch63:7861-7869)、Wang等(2007，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters17:2817-2822)、Kawai等(2006，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters16:3574-3577)、Henkin等(WO2002/026782)、Nan等(US2005/0113420)、Luo等(2003,J.Med.Chem.,46:2632-2640)、Vedantham等(2008,J.Comb.Chem.,10:195-203)、Wang等(2008,J.Med.Chem.,51(19):6110-20)、Ma等(2007,BMCStructuralBiology,7:84)和Huang等(2007，J.Med.Chem.,50:5735-5742)、Evdokimov等(2007,PROTEINS:Structure,Function,andBioinformatics,66:538-546)、Garrabrant等(2004,Angiogenesis7:91-96)、Kim等(2004,CancerResearch,64:2984-2987)、Towbin等(2003,TheJournalofBiologicalChemistry,278(52):52964-52971)、MarinoJr.(美国专利号7,304,082)、Kallender等(美国专利申请号2004/0192914)和Kallender等(美国专利申请号2003/0220371和2005/0004116)。本文预期的其它MetAP2抑制剂公开于U.S.8,349,891，U.S.S.N.61/310,776；61/293,318；61/366,650，PCT/US10/52050，，PCTUS11/055987，PCTUS11/044864，PCTUS12/028068，PCTUS12/022721，PCTUS12/36789，PCTUS12/36792，PCTUS12/36793(上述所有参考文献据此通过引用整体并入)。
例如，预期的MetAP2抑制剂可包括以下一种或多种：
实施例
后续的实施例绝非意图限制本发明的范围而是用于说明所公开的方法的各方面。本发明的许多其它实施方案对本领域的技术人员来说将是显而易见的。
实施例1：sRAGE研究
利用静脉内施用化合物A的制剂分三组治疗肥胖患者。每周两次向组内(安慰剂组除外)的每位患者静脉内施用所述化合物，持续81天。所述三个非安慰剂组内的每位患者在施用时间接受0.6mg化合物A(组1)；1.2mg(组2)；或2.4mg(组3)剂量的所述化合物。所述实验在适当的管理和医疗监护下进行。
如图1所示，施用6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰基烟曲霉醇草酸盐引起患者血清中sRAGE水平的升高。
图2-5显示了化合物A对利用静脉内施用化合物A的制剂治疗的肥胖患者的脂联素水平和血栓调节蛋白水平的影响。如图2所示，以0(安慰剂)、0.6、1.2和2.4mg剂量的化合物A治疗十二周(81天)后，观察到血浆脂联素的剂量成比例升高。如图3所示，利用化合物A对比安慰剂治疗4周后，观察到总血浆脂联素的升高。如图4所示，利用1.9mg化合物A对比安慰剂治疗4周后，观察到高分子量形式的脂联素的升高。图5显示，对于利用0.9mg/m2化合物A治疗的患者，在静脉内施用化合物A持续1天(基线)、5天、8天、15天、19天、22天和26天前收集的血浆样本中的血栓调节蛋白浓度的平均组变化。
通过引用并入
在整个公开中，已经参考并引用了诸如专利、专利申请、专利公开、期刊、书籍、论文、网页内容等其它文献。所有此类文献出于所有目的据此通过引用整体并入本文。
等效物
本发明的各种修改以及其许多另外的实施方案，除了本文所示和所述的那些之外，根据该文献的全部内容(包括对本文所引用的科学和专利文献的参考)对于本领域技术人员将是显而易见的。本文所述主题含有重要的信息、例证和指导，其可在其各种实施方案及其等效方案中适用于本发明的实践。

Claims (50)

1.一种用于治疗或改善有需要的患者的肾病症或肾损伤的方法，其包括施用有效量的MetAP2抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肾病症为慢性肾疾病或急性肾衰竭。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者需要肾透析。
4.一种治疗、减少或改善选自由对肾的缺血性肾损伤和缺血-再灌注肾损伤组成的组的肾损伤的方法，其包括施用有效量的MetAP2抑制剂。
5.一种改善在可能的移植或替换患者中移植或替换组织、细胞或一种或多种器官或关节的移植或替换结果的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述患者为所述组织、细胞、器官的可能的受体。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述患者为所述组织、细胞、器官或关节的可能的供体。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述器官为肾、心脏瓣膜、心脏和/或肺，并且所述关节为膝或髋关节。
9.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述细胞或组织为骨髓。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述患者在移植前需要体重减轻。
11.一种治疗与将组织或多个细胞中的至少一种移植到接受所述移植的患者体内相关的炎症和/或排斥的方法，其包括向所述受试者施用有效量的MetAP2抑制剂。
12.一种治疗患有慢性炎性疾病或伤口愈合受损的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述炎性疾病与自身免疫相关。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述炎性疾病选自由以下组成的组：炎性肠病、川崎病、斯耶格伦氏综合征、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、慢性阻塞性肺疾病和银屑病。
15.一种治疗有需要的患者的神经变性疾病的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述神经变性疾病为阿尔茨海默病或淀粉样变性。
17.一种准备需要手术的患者的方法，其中所述患者由于升高的BMI和/或低的sRAGE血浆水平不适宜进行所述手术，所述方法包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制剂，从而改善所述手术的结果。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述手术为主动脉瓣手术、器官替换手术和/或关节替换手术。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述患者是肥胖的、患糖尿病的、需要肾透析和/或患有葡萄糖代谢紊乱。
20.一种治疗有需要的患者的糖尿病性神经病变的方法，其包括施用有效量的MetAP2抑制剂。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中在施用所述MetAP2抑制剂之后，所述患者具有显著较高的sRAGE血浆水平。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述有效量基本上不调节或抑制血管生成。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述MetAP2抑制剂为基本上不可逆抑制剂。
24.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述MetAP2抑制剂选自由以下组成的组：烟曲霉素、烟曲霉醇或烟曲霉素酮衍生物、siRNA、shRNA、抗体或反义化合物。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述MetAP2抑制剂选自O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇和其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述MetAP2抑制剂为基本上不可逆抑制剂。
27.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中肠胃外或非肠胃外施用所述MetAP2抑制剂。
28.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述MetAP-2抑制剂由下式或其药学上可接受的盐表示：
29.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其包括每周2次或3次向所述患者肠胃外施用药学上有效量的O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求29所述的方法，其中肠胃外施用为皮下施用。
31.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其包括施用约0.001至约0.049mg/kg的O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其包括施用约0.005至约0.9mg/kg的O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中在施用所述MetAP2抑制剂之后，所述患者具有显著较高的脂联素血浆水平。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述脂联素为高分子量脂联素。
35.根据权利要求1-21、33和34中任一项所述的方法，其中在施用所述MetAP2抑制剂之后，所述患者具有显著较低的血栓调节蛋白血浆水平。
36.一种用于预防或治疗有需要的患者的肾结石的方法，其包括施用有效量的MetAP2抑制剂。
37.一种升高有需要的患者的脂联素血浆水平的方法，其包括施用有效量的MetAP2抑制剂。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述脂联素为高分子量脂联素。
39.一种用于降低有需要的患者的血栓调节蛋白血浆水平的方法，其包括施用有效量的MetAP2抑制剂。
40.根据权利要求36-39中任一项所述的方法，其中所述患者是肥胖的、患糖尿病的、需要肾透析和/或患有葡萄糖代谢紊乱。
41.根据权利要求36-39中任一项所述的方法，其中所述有效量基本上不调节或抑制血管生成。
42.根据权利要求36-39中任一项所述的方法，其中所述MetAP2抑制剂为基本上不可逆抑制剂。
43.根据权利要求36-42中任一项所述的方法，其中所述MetAP2抑制剂选自O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇和其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求36-39中任一项所述的方法，其中所述MetAP2抑制剂为基本上不可逆抑制剂。
45.根据权利要求36-39中任一项所述的方法，其中肠胃外或非肠胃外施用所述MetAP2抑制剂。
46.根据权利要求36-39中任一项所述的方法，其中所述MetAP-2抑制剂由下式或其药学上可接受的盐表示：
47.根据权利要求36-39中任一项所述的方法，其包括每周2次或3次向所述患者肠胃外施用药学上有效量的O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求48所述的方法，其中肠胃外施用为皮下施用。
49.根据权利要求36-39中任一项所述的方法，其包括施用约0.001至约0.049mg/kg的O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求36-39中任一项所述的方法，其包括施用约0.005至约0.9mg/kg的O-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。
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