JP2009540003A - Ａａ１ｒａの低頻度投与を含む腎機能の長期間にわたる改善 - Google Patents

Abstract

治療効果的な量のＡＡ１ＲＡを患者に与えること、および、ＡＡ１ＲＡの投与が、少なくとも３日であるＡＡ_１ＲＡ投与後の期間にわたって持続する腎機能における改善をもたらし得ることを患者または医療従事者に知らせることを含む、患者を処置するための方法。

Description

（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願第６０／８１４，２３２号（２００６年６月１６日出願、Ｄｉｔｔｒｉｃｈ他、発明の名称：「ＡＡ_１ＲＡの低頻度投与を含む腎機能の長期間にわたる改善」、その開示全体がその全体において参考として本明細書中に組み込まれる）の優先権を主張する。

（発明の分野）
本明細書中に開示される実施形態は、腎機能における維持、回復または改善を必要としている個体において腎機能を長期間にわたって改善する方法に関連する。

（関連技術の説明）
医師は、重要な関係が、うっ血性心不全（ＣＨＦ）において、心臓と、腎臓との間に存在することにますます気づきつつある。この複雑な相互作用は心腎症候群として知られている。多くの研究は、腎機能不全が、ＣＨＦ患者におけるより悪化した短期結果および長期結果の強い独立した予兆であることを明らかにしている。例えば、入院期間中において、血清クレアチニンにおける０．３ミリグラム／デシリットルを越える増大（これは、悪化する腎機能の一般に使用されるマーカーである）により、より長期の入院、より大きい心不全再入院率、および、より大きい死亡率が予測される。腎機能の悪化は、標準的な利尿剤による効果的な処置をより困難にし、また、心臓の作業負荷を増大させ、不整脈を誘発し、心臓血管系に悪影響を及ぼし得る化学物質の産生をもたらすことがある。加えて、腎臓障害が存在する場合、医師は多くの場合、ＡＣＥ阻害剤などの結果改善薬物の使用を、これらの薬物が腎機能をさらに悪化させることを恐れて減らす。現在、腎機能を、特に心不全の個体において改善するための効果的な治療法が求められている。

いくつかの実施形態において、本明細書中に提供されるのは、ＡＡ_１ＲＡの治療効果的な量を患者に与える工程、および、ＡＡ_１ＲＡの投与が、少なくとも約３日、少なくとも約５日、少なくとも約７日、少なくとも約１０日、少なくとも約１４日またはそれ以上であるＡＡ_１ＲＡ投与後の期間にわたって持続する腎機能における改善をもたらし得ることを患者または医療従事者に知らせる工程を含む、患者を処置するための方法である。

本明細書中に提供される他の実施形態は、腎機能における比較的長期間の改善を必要としている患者を特定する工程、および、比較的より短い期間のＡＡ_１ＲＡ治療をその患者に施す工程を含む、患者を処置するための方法に関連する。いくつかの実施形態において、比較的長期間の改善は、ＡＡ_１ＲＡ治療後において少なくとも約３日持続する改善である。例えば、改善が、ＡＡ_１ＲＡ治療後において少なくとも約５日、ＡＡ_１ＲＡ治療後において少なくとも約７日、ＡＡ_１ＲＡ治療後において少なくとも約１０日、ＡＡ_１ＲＡ治療後において少なくとも約１４日またはそれ以上持続する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、腎機能における改善が、ＡＡ_１ＲＡ治療後において少なくとも約３日、少なくとも約５日、少なくとも約７日、少なくとも約１０日、少なくとも約１４日またはそれ以上であるＡＡ_１ＲＡ投与後の期間にわたって持続することを患者または医療従事者に知らせる工程を含む。

いくつかの実施形態において、患者はうっ血性心不全に苦しんでいる。いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡは下記の１つであり得る：ＫＷ−３９０２、ＢＧ−９７１９、または、ＢＧ−９９２８、ＳＬＶ−３２０、あるいは、それらの医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物。

いくつかの実施形態において、ＫＷ−３９０２の治療効果的な量は、約２．５ｍｇ／用量〜約７０ｍｇ／用量の間、例えば、約２０ｍｇ／用量〜約５０ｍｇ／用量の間であり得る。好ましい実施形態において、ＫＷ−３９０２の治療効果的な量は約３０ｍｇ／用量であり得る。

他の実施形態は、損なわれた腎機能を有する患者を処置するための方法に関連し、この場合、この方法は、改善された腎機能を少なくとも所定の期間にわたって達成するために意図される、ＡＡ_１ＲＡの投与を含む治療の経過を設計する工程、および、治療のその経過を患者に施し、ただし、ＡＡ_１ＲＡの投与が、その所定の期間が終了する前の少なくとも約３日において完了する工程を含む。

さらに別の実施形態により、長期間の利尿剤を服用する、安定型うっ血性心不全（ＣＨＦ）の個体における腎機能を改善および／または維持する方法が提供され、この場合、この方法は、そのような個体にアデノシンＡＡ_１ＲＡの治療効果的な量を約４日〜約１ヶ月の間隔で投与する工程を含み、ただし、個体は前記長期利尿剤治療を前記ＡＡ_１ＲＡによる処置の経過の始めから終わりまで同時に続ける。

さらに他の実施形態は、利尿剤治療を受けている、軽度の腎臓障害を経験する個体を処置するための方法に関連し、この場合、この方法は、そのような個体にＡＡ_１ＲＡの治療効果的な量を２週間毎〜１ヶ月毎で投与する工程を含む。

さらに別の実施形態は、存在する腎臓障害または発症途中の腎臓障害を患者において遅らせるか、または逆戻りさせるための方法に関連し、この場合、この方法は、そのような患者にＡＡ_１ＲＡの効果的な周期的量を４日毎に約１回から１ヶ月毎に約１回の間で投与する工程を含む。

いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡは、ＫＷ−３９０２、ＢＧ−９７１９またはＢＧ−９９２８、あるいは、それらの医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物であり得る。好ましい実施形態において、ＡＡ_１ＲＡは、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物である。

いくつかの実施形態において、ＫＷ−３９０２の治療効果的な量は、約２．５ｍｇ／用量〜約７０ｍｇ／用量の間、例えば、約２０ｍｇ／用量〜約５０ｍｇ／用量の間であり得る。好ましい実施形態において、ＫＷ−３９０２の治療効果的な量は約３０ｍｇ／用量であり得る。

いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡは、およそ４日〜３０日の間隔で、例えば、７日〜３０日の間隔で、例えば、７日〜９日の間隔などで投与することができる。いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡはおよそ１４日の間隔で投与することができる。

いくつかの実施形態は、ＡＡ_１ＲＡ投与後の少なくとも３日間にわたって持続する腎機能における持続した改善を必要としている患者によって使用される、腎機能不全を処置するための医薬品の調製におけるＡＡ_１ＲＡの使用に関連する。

他の実施形態は、腎機能における比較的長期間の改善を必要としている患者において腎機能不全を処置するための医薬品の調製におけるＡＡ_１ＲＡの治療効果的な量の使用に関連し、この場合、前記医薬品は前記患者に比較的より短い期間にわたって投与される。

さらに他の実施形態は、患者における腎機能を所定の期間にわたって処置するために治療の経過において使用される医薬品の製造におけるＡＡ_１ＲＡの治療効果的な量の使用に関連し、この場合、前記医薬品の投与が、前記所定の期間が完了する前の少なくとも３日において完了する。

他の実施形態は、長期間の利尿剤を服用する、安定型うっ血性心不全（ＣＨＦ）の個体における腎機能を改善および／または維持し、４日〜３０日の間隔で前記個体に投与するための医薬品の製造におけるＡＡ_１ＲＡの治療効果的な量の使用に関連し、この場合、前記個体は長期利尿剤治療をＡＡ_１ＲＡ治療の経過の始めから終わりまで続ける。

さらに他の実施形態は、利尿剤治療を受けている、軽度の腎臓障害を経験する個体を処置し、２週間毎または１ヶ月毎で投与するための医薬品の製造におけるＡＡ_１ＲＡの治療効果的な量の使用に関連する。

存在する腎臓障害または発症途中の腎臓障害を患者において遅らせるか、または逆戻りさせ、４日〜３０日の間の間隔で投与するための医薬品の製造におけるＡＡ_１ＲＡの効果的な周期的量の使用。

図１Ａおよび図１Ｂは、ＫＷ−３９０２の２５ｍｇまたは３０ｍｇの１回の静脈内服用の後における経時的なＫＷ−３９０２およびその代謝産物（Ｍ１−ｔｒａｎｓ）のシミュレートされた血清中濃度を示す図である。ＫＷ−３９０２が、図の凡例に示されるように、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間または２４時間にわたって投与される。図１Ａにはまた、２時間かけて施されたＫＷ−３９０２の１０ｍｇの服用、その後、４時間かけたＫＷ−３９０２の１５ｍｇの服用（１０／１５）の後、または、２時間かけたＫＷ−３９０２の１５ｍｇの服用、その後、４時間かけたＫＷ−３９０２の１０ｍｇの服用（１５／１０）の後におけるＫＷ−３９０２およびＭ１−ｔｒａｎｓのシミュレートされた血清中濃度が示される。図１Ｂにはまた、２時間かけたＫＷ−３９０２の１０ｍｇの服用、その後、４時間かけたＫＷ−３９０２の２０ｍｇの服用（１０／２０）の後、２時間かけて施されたＫＷ−３９０２の１５ｍｇの服用、その後、４時間かけたＫＷ−３９０２の１５ｍｇの服用（１５／１５）の後、または、２時間かけて施されたＫＷ−３９０２の２０ｍｇの服用、その後、４時間かけたＫＷ−３９０２の１０ｍｇの服用（２０／１０）の後におけるＫＷ−３９０２およびＭ１−ｔｒａｎｓのシミュレートされた血清中濃度が示される。図１Ｂにおける矢印は、４時間の経過にわたって施された２５ｍｇまたは３０ｍｇのＫＷ−３９０２の１回の服用の後におけるＫＷ−３９０２およびＭ１−ｔｒａｎｓのシミュレートされた血清中濃度を示す。

３０ｍｇのＫＷ−３９０２またはプラセボによる処置の後の０時間〜２時間、２時間〜４時間、および、４時間〜８時間での被験体におけるベースラインに対する糸球体ろ過速度（ｍＬ／分）におけるパーセント変化を示す図である。

ＫＷ−３９０２またはプラセボによる処置の後の０時間〜２時間、２時間〜４時間、および、４時間〜８時間での被験体におけるベースラインに対する腎血漿流量における変化を示す図である。

プラセボ、１０ｍｇのＫＷ−３９０２、３０ｍｇのＫＷ−３９０２または６０ｍｇのＫＷ−３９０２による処置の後の０時間〜３時間、３時間〜６時間、６時間〜９時間、および、９時間〜１２時間での、ベースラインに対して比較されるクレアチニンクリアランス速度（ｍＬ／分）における変化を示す図である。

実施例１に記載されるように、３０ｍｇのＫＷ−３９０２またはプラセボによる二重クロスオーバー研究における処置の後の４時間〜８時間での被験体におけるベースラインに対する糸球体ろ過速度（ｍＬ／分）における変化を示す図である。

プラセボ、２．５ｍｇのＫＷ−３９０２、１５ｍｇのＫＷ−３９０２、３０ｍｇのＫＷ−３９０２、または、６０ｍｇのＫＷ−３９０２による処置の後における最後の観察または７日での持続する腎機能悪化の％発生を示す図である。

実施例１に記載されるように、腎機能の悪化を処置後の示された期間にわたって示す、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇのＫＷ−３９０２またはプラセボにより処置された急性ＣＨＦの被験者の百分率を示す図である。

実施例１に記載されるように、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇのＫＷ−３９０２またはプラセボによる処置の後での、静脈内利尿剤治療を必要とする急性ＣＨＦの被験者、および、軽症〜重症の腎臓障害の被験者における示された期間にわたる平均血清クレアチニンレベルにおける変化を示す図である。

本開示は、部分的には、アデノシンＡ_１受容体アンタゴニストが、ＡＡ_１ＲＡまたはその代謝産物が血流中に持続する期間を越えて継続する、腎機能に対する持続した有益な効果をもたらすという驚くべき発見に基づいている。安定型または急性のうっ血性心不全および損なわれた腎機能を有する患者を伴う研究において、本発明者らは、ＡＡ_１ＲＡ処置が、ＡＡ_１ＲＡが患者によって除かれた後も十分に継続した腎機能における改善をもたらしたことを見出した。

アデノシンは、数種類のアデノシン受容体を介して身体中に作用する天然に存在する分子である。アデノシンは、腎機能を調節することにおいて重要な役割を果たす。健康な腎臓では、アデニシンにより、血流、腎機能、ならびに、塩および水分の処理が微調整される。腎臓は、アデノシンＡ_１受容体系によって媒介される糸球体ろ過および電解質再吸収を調節するためにアデノシンを構成的に産生する。腎臓において、アデノシンＡ_１受容体は輸入（前糸球体）腎臓細動脈の血管収縮応答を支配する。アデノシンおよび他のアデノシンアゴニストは腎臓への血流における低下を引き起こし、従って、糸球体ろ過速度における低下を引き起こす。

腎機能が、体液過剰および／またはうっ血性心不全（ＣＨＦ）の患者では損なわれ得る。様々な治療剤、例えば、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤およびベータ遮断剤などが一般に、体液過剰および／またはうっ血性心不全（ＣＨＦ）の患者に投与される。しかしながら、これらの化合物は腎機能をさらに損なうことがある。個々の利尿剤は、ネフロンの特定のセグメントに対して、例えば、近位尿細管、ヘンレ係蹄または遠位尿細管に対して作用する。従って、例えば、ループ利尿剤はヘンレ係蹄における再吸収を阻害する。結果として、より高い濃度のナトリウムが遠位尿細管にまで通過する。これは初めに、より大きな尿量をもたらし、従って、利尿効果をもたらす。しかしながら、尿細管の遠位部分はナトリウム濃度における増大を認識し、腎臓が２つの様式で反応する；一方が、ナトリウムの再吸収をネフロンのどこか他のところで増大させることであり、もう一方が、血管収縮が生じる輸入細動脈にアデノシンＡ_１受容体を介してフィードバックすることである。このフィードバック機構は尿細管糸球体フィードバック（ＴＧＦ）として知られている。この血管収縮は、低下した腎臓血流および低下した糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）をもたらす。時間とともに、これら２つの機構は利尿効果における低下および腎機能の悪化をもたらす。この一連の事象が疾患の進行の一因となる。

本明細書中には、患者をＡＡ_１ＲＡにより処置する方法が提供される。本明細書中で使用される用語ＡＡ_１ＲＡは、アデノシンＡ_１受容体を選択的に中和する化合物を示す。本発明の範囲には、現在知られているすべてのそのようなＡＡ_１ＲＡ、および、将来において発見されることになるすべてのそのようなＡＡ_１ＲＡが含まれる。本明細書中に記載される実施形態において有用である例示的なＡＡ_１ＲＡには、ＫＷ−３９０２、ＢＧ−９７１９、ＢＧ−９９２８、ＣＶＴ−１２４、ＳＬＶ−３２０、あるいは、それらの医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物が含まれるが、これらに限定されない。用語「ＫＷ−３９０２」、用語「ＢＧ−９７１９」、用語「ＢＧ−９９２８」、用語「ＣＶＴ−１２４」および用語「ＳＬＶ−３２０」は、ＫＷ−３９０２、ＢＧ−９７１９、ＢＧ−９９２８、ＣＶＴ−１２４、ＳＬＶ−３２０、ならびに、その任意の医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグをそれぞれ示すことが意味されることが理解される。ＢＧ−９７１９が、米国特許第５，４４６，０４６号、米国特許第５，６３１，２６０号および米国特許第５，６６８，１３９号に記載される（これらの開示は、それぞれがその全体において参考として本明細書中組み込まれる）。いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡは、（３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］プロピオン酸（ＢＧ−９９８）であり得る。

ＫＷ−３９０２はキサンチン由来のアデノシンＡ_１受容体アンタゴニスト（ＡＡ１ＲＡ）である。その化学名は８−（３−ノルアダマンチル）−１，３−ジプロピルキサンチンであり、３，７−ジヒドロ−１，３−ジプロピル−８−（３−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンとしてもまた知られており、その構造は下記の通りである：

ＫＷ−３９０２はまた、上記で記載された、（Ａ_１受容体を介して）アデノシンにより媒介されるＴＧＦ機構を阻止する。このことは究極的には、増大したＧＦＲおよび改善された腎機能を可能にし、これにより、究極的には、より多くの体液がヘンレ係蹄または遠位尿細管を通過することがもたらされる。加えて、ＫＷ−３９０２は近位尿細管におけるナトリウム（および、従って、水）の再吸収を阻害し、その結果、利尿をもたらす。さらには、ＫＷ−３９０２はＴＧＦの阻害剤であり、これは、ＴＧＦを活性化するか、または促進させるいくつかの利尿剤（例えば、近位利尿剤など）の有害な影響を打ち消すことができる。

本発明の実施において有用であるＫＷ−３９０２および関連化合物が、例えば、米国特許第５，２９０，７８２号、同第５，３９５，８３６号、同第５，７３６，５２８号、同第６，２１０，６８７号および同第６，２５４，８８９号に記載される（これらのすべての開示全体が、任意の図面を含めて、本明細書により参考として本明細書中に組み込まれる）。

本発明において有用である他のＡＡ_１ＲＡが、例えば、米国特許第４，７６９，３３７号、米国特許第５，７４６，０４６号、米国特許第６，８１８，６４７号、米国特許第６，６０５，６００号、米国特許第６，６４９６００号、米国特許出願公開第２００５／０２４５５４６号、米国特許出願公開第２００４／０２５９８８９号、米国特許出願公開第２００２／０１１５６８７号および米国特許第７，０２２，６８６号に開示されるＡＡ_１ＲＡである（これらの開示は、それぞれが、すべての図面を含めて、本明細書により明示的にそれらの全体において参考として組み込まれる）。

用語「医薬的に許容され得る塩」は、投与される生物に対する著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的な活性および性質を無効にしない化合物の配合物を示す。医薬用の塩を、本発明の化合物を無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸などと反応することによって得ることができる。医薬用の塩はまた、本発明の化合物を塩基と反応して、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなど）の塩、アミノ酸（例えば、アルギニンおよびリシンなど）との塩などの塩を形成することによって得ることができる。

用語「エステル」は、式−（Ｒ）_ｎ−ＣＯＯＲ’（式中、ＲおよびＲ’は独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合する）ヘテロアリールおよび（環炭素を介して結合する）ヘテロ脂環系からなる群から選択され、ｎは０または１である）を有する化学的成分を示す。

用語「アミド」は、式−（Ｒ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’または式−（Ｒ）_ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’（式中、ＲおよびＲ’は独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合する）ヘテロアリールおよび（環炭素を介して結合する）ヘテロ脂環系からなる群から選択され、ｎは０または１である）を有する化学的成分である。アミドは、本発明の分子に結合し、それによりプロドラッグを形成するアミノ酸分子またはペプチド分子であり得る。

「プロドラッグ」は、生体内で元の薬物に変換される薬剤を示す。いくつかの状況において、プロドラッグは、元の薬物よりも、投与することが容易である場合があるので、プロドラッグは多くの場合、有用である。プロドラッグは、例えば、元の薬物が経口投与による生物学的利用能を有しないのに対して、経口投与による生物学的利用能を有する場合がある。プロドラッグはまた、元の薬物を上回る、医薬組成物において改善された溶解性を有する場合がある。プロドラッグの限定されない一例が、水溶性が移動性にとって有害である、細胞膜を横断する送達を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与され、しかし、その後、水溶性が有益である細胞の内部に入ると、カルボン酸（活性な成分）に代謝により加水分解される本発明の化合物である。プロドラッグのさらなる一例が、酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。この場合には、ペプチドが、活性な成分を現すために代謝される。

本明細書中に開示される化合物の代謝産物、エステルまたはアミドにおけるアミン側鎖、ヒドロキシ側鎖またはカルボキシル側鎖はどれも、エステル化またはアミド化することができる。この目的を達成するために使用されるべき手順および具体的な基が当業者には知られており、また、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９）（これはその全体が本明細書中に組み込まれる）などの参考情報源において容易に見出され得る。

用語「代謝産物」は、出発化合物が哺乳動物の細胞の内部において変換される化合物を示す。例えば、ＫＷ−３９０２の代謝産物は、ＫＷ−３９０２が哺乳動物の細胞の内部において変換される化合物を示す。本発明の医薬組成物はＫＷ−３９０２の代謝産物をＫＷ−３９０２の代わりに含むことができる。本明細書中に記載される方法の範囲には、化合物（例えば、ＫＷ−３９０２）が患者に投与され、それでもやはり、その代謝産物が生物活性成分であるそのような場合が含まれる。

ＫＷ−３９０２のいくつかの代謝産物が知られており、本明細書中に開示される方法において有用である。これらには、キサンチン成分におけるプロピル基がヒドロキシル化される化合物、または、プロピル基がアセチルメチル（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−）基である化合物が含まれる。他の代謝産物には、ノルアダマンチル基がヒドロキシル化される（すなわち、−ＯＨ基により置換される）か、または、オキシル化される（すなわち、＝Ｏ基により置換される）代謝産物が含まれる。従って、ＫＷ−３９０２の代謝産物の例には、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン（これはまた、本明細書中では「Ｍ１−ｔｒａｎｓ」として示される）、８−（ｃｉｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン（これはまた、本明細書中では「Ｍ１−ｃｉｓ」として示される）、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニル）−１−（２−オキソプロピル）−３−プロピルキサンチン、および、１−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニル）−３−プロピルキサンチンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に開示される医薬組成物または方法において使用されるＫＷ−３９０２代謝産物はキサンチン由来の化合物であり得る。そのようなキサンチン由来の化合物は下記の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩であり得る：

式中、
Ｘ_１およびＸ_２のそれぞれが独立して、酸素または硫黄を表す；
Ｑは、

（式中、Ｙは、単結合、または、１個〜４個の炭素原子を有するアルキレンを表し、ｎは０または１を表す）
を表す；
Ｒ_１およびＲ_２のそれぞれが独立して、水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、または、ヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、かつ、Ｒ_３は水素または低級アルキルを表し、あるいは、
Ｒ_４およびＲ_５は同じであるか、または異なり、それぞれが水素またはヒドロキシを表し、また、Ｒ_４およびＲ_５の両方が水素であるときには、Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも一方がヒドロキシ置換またはオキソ置換の低級アルキルであり、
ただし、Ｑが、

であるときには、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同時にメチルでない。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のＲ_１およびＲ_２の両方が低級アルキルであり、Ｒ_３は水素であり、Ｘ_１およびＸ_２の両方が酸素である。他の実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、水素または低級アルキルを表す。さらに他の実施形態において、Ｒ_１およびＲ_２のそれぞれが独立して、アルキルまたはプロパルギルを表し、Ｒ_３は水素または低級アルキルを表す。特定の実施形態において、Ｘ_１およびＸ_２はともに酸素であり、ｎが０である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ヒドロキシ置換、オキソ置換または非置換のプロピルであり、Ｒ_２はヒドロキシ置換または非置換のプロピルであり、Ｙは単結合である。他の実施形態において、Ｒ_１は、プロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−オキソプロピルまたは３−オキソプロピルであり、Ｒ_２は、プロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルである。

いくつかの実施形態において、Ｑは、

であり、一方、他の実施形態において、Ｑは、

である。他の実施形態において、Ｑは、９−ヒドロキシ置換、９−オキソ置換または６−ヒドロキシ置換の３トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニルであるか、あるいは、３−ヒドロキシ−１トリシクロ［３．３．１．０^３，７］デシルである。

特定の実施形態において、ＫＷ−３９０２代謝産物が、８−（ノルアダマンタン−３−イル）−１，３−ジプロピルキサンチン、１，３−ジアリル−８−（３−ノルアダマンチル）キサンチン、３−アリル−８−（３−ノルアダマンチル）−１−プロパルギルキサンチン、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン、８−（ｃｉｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニル）−１−（２−オキソプロピル）−３−プロピルキサンチンおよび１−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニル）−３−プロピルキサンチン、または、それらの医薬的に許容され得る塩からなる群から選択される。

他の実施形態において、キサンチン誘導体は、下記の式ＩＩもしくは式ＩＩＩのキサンチンエポキシド誘導体化合物、または、それらの医薬的に許容され得る塩である：

式中、
Ｒ_６およびＲ_７は同じであるか、または異なり、水素、または、炭素が１個〜４個のアルキル基が可能であり、Ｒ_８は酸素または（ＣＨ_２）_１〜４のいずれかであり、ｎ＝０〜４である。

そのようなキサンチンエポキシド誘導体化合物は、

であり得る。

いくつかの方法において、対象には、治療効果的な量のＡＡ_１ＲＡが投与される。本明細書中で使用される用語「治療効果的な量」は、処置されている障害の徴候または症状の１つまたは複数をある程度緩和する、投与されている組成物のそのような量を示す。例えば、患者には、腎機能を改善または維持するために効果的な量のＡＡ_１ＲＡを投与することができる。腎機能は、腎臓が老廃物を排出し、適正な化学的バランスを維持することができることを示す。腎機能は、クレアチニン、尿素および電解質の血漿中濃度によって測定することができる。クレアチニンは、体内においてかなりの一定の速度で産生され、通常の場合には腎臓によってろ過され、尿に排出される、正常な筋肉代謝の副生成物である。腎機能を測定するために当業者に知られている任意の方法が、本明細書中に記載される方法において使用され得ることが理解される。いくつかの実施形態において、血清クレアチニンレベル、尿クレアチニンレベル、糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）および腎血漿流量（ＲＰＦ）を、腎機能を評価するために使用することができる。

本開示に関連して、腎機能を「維持する」によって、腎機能が、本明細書中に記載される方法によって測定されるとき、治療開始後の所定の期間にわたって変化しないままであることが意味される。言い換えれば、腎機能を「維持する」という表現は、例えば、尿クレアチニンクリアランス、血清クレアチニンレベル、ＧＦＲおよびＲＰＦなどによって測定されたとき、腎臓障害の速度を遅くするか、または停止させることを示す。

本開示に関連して、腎臓障害を「遅くする」によって、腎機能における低下が、例えば、クレアチニンクリアランス速度を低下させることによって明らかになるとき、治療開始後の所定の期間にわたって遅くなるか、または停止されることが意味される。言い換えれば、腎臓障害を「遅くする」によって、腎臓障害の速度、例えば、尿クレアチニンクリアランス速度における低下の速度、血清クレアチニンレベルにおける増大の速度、糸球体ろ過速度における低下の速度、または、腎血漿流量における低下の速度が、治療開始後の所定の期間にわたって遅くなるか、または停止されることが意味される。

本開示に関連して、腎機能を「改善する」は、存在する腎臓障害の反転、または、腎臓障害後の腎機能の回復を示すことができる。いくつかの実施形態において、腎機能における改善は、腎臓障害の悪化を遅くすることまたは停止させることを示す。腎機能における改善はまた、例えば、治療開始後の所定の期間にわたる、クレアチニンクリアランスの低下する速度における停止、ＧＦＲもしくはＲＰＦでの低下における停止、あるいは、尿クレアチニンクリアランスの速度における増大、ＧＦＲにおける増大、または、ＲＰＦにおける増大によって現れ得る。

いくつかの実施形態において、腎機能の維持または改善は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも６０時間、少なくとも７２時間、少なくとも８４時間、少なくとも９６時間、少なくとも１０８時間、少なくとも１２０時間、少なくとも１３２時間、少なくとも１４４時間、少なくとも１５６時間、少なくとも１６８時間、少なくとも１８０時間、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも３０日もしくそれ以上の期間、または、その間の任意の時間量の期間にわたって持続する。好ましくは、腎機能における維持または改善は少なくとも約３日またはそれ以上にわたって持続する。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は腎機能の長期間の改善または維持をもたらす。本明細書中で使用される表現「腎機能の長期間の維持」または表現「腎機能における長期間の改善」は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも６０時間、少なくとも７２時間、少なくとも８４時間、少なくとも９６時間、少なくとも１０８時間、少なくとも１２０時間、少なくとも１３２時間、少なくとも１４４時間、少なくとも１５６時間、少なくとも１６８時間、少なくとも１８０時間、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも３０日もしくそれ以上の期間、または、その間の任意の時間量の期間にわたって持続する腎機能における維持または改善を示す。好ましくは、腎機能における長期間の維持または長期間の改善は少なくとも約３日またはそれ以上にわたって持続する。

いくつかの実施形態において、患者には、治療効果的な量のＡＡ_１ＲＡが投与される。用語「効果的な量」または用語「治療効果的な量」は、患者に投与されたとき、何らかの治療的利益をもたらすために効果的な量を意味する。治療的利益は、症状の改善、例えば、腎機能を維持または改善するために効果的な量であり得る。特定の状況において、患者は、その患者が処置されている状態の症状を示さないことがある。

用語「処置する」または用語「処置」は完全な治癒を必ずしも意味しない。疾患の何らかの望ましくない徴候または症状のある程度の何らかの緩和、あるいは、疾患の進行を遅らせることを、処置と見なすことができる。さらには、処置には、安寧または様子の、患者の全身的感覚を悪くし得る作用が含まれ得る。処置にはまた、たとえ、症状が緩和されない場合でも、または、疾患状態が改善されない場合でも、または、安寧の、患者の全身的感覚が改善されない場合でも、患者の寿命を長くすることが含まれ得る。従って、本発明の関連において、尿排出量を増大させること、血清クレアチニンのレベルを低下させること、または、クレアチニンクリアランスを増大させることは、たとえ、患者が治癒されないか、または、一般に、気分良くならない場合でも、処置と見なすことができる。

従って、いくつかの実施形態において、個体には、約０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０２ｍｇ／ｍＬ、０．０３ｍｇ／ｍＬ、０．０４ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．０６ｍｇ／ｍＬ、０．０７ｍｇ／ｍＬ、０．０８ｍｇ／ｍＬ、０．０９ｍｇ／ｍＬ、０．１０ｍｇ／ｍＬ、０．１１ｍｇ／ｍＬ、０．１２ｍｇ／ｍＬ、０．１３ｍｇ／ｍＬ、０．１４ｍｇ／ｍＬ、０．１５ｍｇ／ｍＬ、０．１６ｍｇ／ｍＬ、０．１７ｍｇ／ｍＬ、０．１８ｍｇ／ｍＬ、０．１９ｍｇ／ｍＬ、０．２０ｍｇ／ｍＬまたはそれ以上の尿クレアチニンクリアランスにおける増大を生じさせるために効果的な量のＡＡ_１ＲＡが投与される。いくつかの実施形態において、クレアチニンクリアランス速度における増大は、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１２日、少なくとも１４日、少なくとも１６日、少なくとも１８日、少なくとも２０日、少なくとも２５日もしくは少なくとも３０日にわたって、または、その間の任意の時間量にわたって持続する。いくつかの実施形態において、クレアチニンクリアランス速度における増大は、３０日を越える期間にわたって持続する。

従って、いくつかの実施形態において、患者には、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）が、約０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、または、その間の任意の数字の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡが、０．５ｍｇよりも少ない用量で投与される。他の実施形態において、ＡＡ_１ＲＡが、１００ｍｇよりも大きい用量で投与される。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ＡＡ_１ＲＡの投与が、ＡＡ_１ＲＡ投与後の所定の期間にわたって持続する腎機能を維持または改善し得ることを患者または医療従事者に知らせる工程を含むことができる。例えば、患者または医療従事者には、腎機能が、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも６０時間、少なくとも７２時間、少なくとも８４時間、少なくとも９６時間、少なくとも１０８時間、少なくとも１２０時間、少なくとも１３２時間、少なくとも１４４時間、少なくとも１５６時間、少なくとも１６８時間、少なくとも１８０時間、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも３０日もしくそれ以上の期間、または、その間の任意の時間量の期間にわたって維持または改善され得ることを知らせることができる。

本明細書中で使用される用語「知らせる」は、公表されたものを示すか、または提供することを意味し、例えば、活性な薬剤を公表されたものとともに使用者に提供すること、あるいは、情報を、例えば、セミナー、会議もしくは他の教育的発表での発表によって、または、医薬品販売員と、医療従事者との間における会話によって、または、医療従事者と、患者との間における会話によって口頭で発表すること、あるいは、意図された情報を理解のために使用者に明らかにすることを意味する。

医療従事者は、安全性、効力、服用、投与または薬物動態学に関する情報を含めて、その投薬形態を含む、活性な薬剤に関する情報を必要または利用し得る、保健医療分野における作業者を意味する。医療従事者の例には、医師、薬剤師、医師助手、看護師、補助者、ケースワーカー（家族または保護者を含むことができる）、救急医療従事者および獣医師が含まれる。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、改善された腎機能を所定の期間にわたって達成することが意図される治療の経過を設計する工程を含み、この場合、治療の経過はＡＡ１ＲＡの投与を含む。例えば、いくつかの実施形態において、治療の経過は、下記で議論されるように、ＡＡ１ＲＡを１つまたは複数の治療剤（例えば、アデノシン非緩和利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ剤、ベータ遮断剤およびアルドステロン阻害剤など）とともに投与することを含むことができる。いくつかの実施形態において、治療の経過は、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、少なくとも約１０日、少なくとも約１１日、少なくとも約１２日、少なくとも約１３日、少なくとも約１４日、少なくとも約１５日、少なくとも約１６日、少なくとも約１７日、少なくとも約１８日、少なくとも約１９日、少なくとも約２０日、少なくとも約２１日、少なくとも約２５日、少なくとも約３０日、少なくとも約３５日、少なくとも約４０日、少なくとも約４５日、少なくとも約５０日、少なくとも約６０日もしくはそれ以上、または、その間の任意の時間量であり得る。いくつかの実施形態において、ＡＡ１ＲＡの投与を、治療の経過のための所定の期間が終了する前において少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、少なくとも約１０日、少なくとも約１１日、少なくとも約１２日、少なくとも約１３日、少なくとも約１４日、少なくとも約１５日、少なくとも約１６日、少なくとも約１７日、少なくとも約１８日、少なくとも約１９日、少なくとも約２０日、少なくとも約２１日、少なくとも約２５日、少なくとも約３０日、少なくとも約３５日、少なくとも約４０日、少なくとも約４５日、少なくとも約５０日、少なくとも約６０日またはそれ以上で完了することができる。

特定の実施形態において、本発明の方法によって処置されている個体は腎臓障害に苦しむ。他の実施形態において、個体は腎臓障害に苦しんでいない。腎機能を測定するために当業者に知られている任意の方法が、本明細書中に記載される方法において使用され得ることが理解される。例えば、血清クレアチニンレベル、クレアチニンクリアランス、糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）および腎血漿流量（ＲＰＦ）を、腎機能を評価するために使用することができる。例えば、腎臓障害に苦しむ個体は、約２０ｍＬ／分〜約８０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス速度（例えば、約２５ｍＬ／分、約３０ｍＬ／分、約３５ｍＬ／分、約４０ｍＬ／分、約４５ｍＬ／分、約５０ｍＬ／分、約５５ｍＬ／分、約６０ｍＬ／分、約６５ｍＬ／分、約７０ｍＬ／分、約７５ｍＬ／分、約８０ｍＬ／分もしくはそれ以上、または、その間の任意の数字）を示し得る。いくつかの実施形態において、患者は、約８０ｍＬ／分未満のＧＦＲ（例えば、約２０ｍＬ／分、３０ｍＬ／分、４０ｍＬ／分、５０ｍＬ／分、６０ｍＬ／分、７０ｍＬ／分もしくは７５ｍＬ／分、または、その間の任意の数字）を示す。

従って、いくつかの実施形態において、患者は、軽度に損なわれた腎機能（例えば、約５０ｍＬ／分〜約８０ｍＬ／分のＧＦＲ）を示す。いくつかの実施形態において、患者は、中程度に損なわれた腎機能（例えば、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のＧＦＲ）を示す。さらに他の実施形態において、患者は、重度に損なわれた腎機能（例えば、約０ｍＬ／分〜約３０ｍＬ／分のＧＦＲ）を示す。損なわれた腎機能を有する個体には、心不全（例えば、うっ血性心不全など）に苦しむ個体、または、体液過剰をもたらす他の疾病に苦しむ個体で、腎臓の正常な機能が未だ乱されていない個体が含まれ得る。

いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法によって処置されている個体はうっ血性心不全を有する。うっ血性心不全（ＣＨＦ）は、損なわれた心臓機能が存在する状態である。損なわれた心臓機能には、体液の増加が付随し得る。ＣＨＦは多くの場合、心拍出量が、身体の代謝要求を満たすために不十分であるときに生じるか、または、心臓が、充満圧／拡張期圧の増大したレベルで作動することの要求を満たすことができないときに生じる。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法によって処置されている個体は安定型うっ血性心不全を有する。本明細書中で使用される用語「安定型うっ血性心不全」または用語「慢性うっ血性心不全」には、その通常の意味が与えられる。例えば、安定型うっ血性心不全または慢性うっ血性心不全の個体は、少なくとも１つの以前の症状を含めて、うっ血性心不全の記録された病歴を有する個体を示すことができる。うっ血性心不全の症状の限定されない例には、労作時または安静時での呼吸困難、起座呼吸、発作性夜間呼吸困難、腹部膨満および末梢浮腫が含まれる。安定型うっ血性心不全はまた、心不全の１つの以前の徴候を有する個体を表し得る。うっ血性心不全の徴候の限定されない例には、頸静脈拡張、心室性ギャロップ、ラ音、肝腫大、腹水症または末梢浮腫が含まれる。安定型うっ血性心不全はさらに、過度なうっ血が現在ないこと（例えば、腹水がほとんどないこと）、ならびに、ほんの軽微な基底肺ラ音、および、末梢浮腫を示し得る。

いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法において特定される個体は急性うっ血性心不全を有する。急性の非代償性ＣＨＦを呈する患者は、心臓に対する急性傷害、例えば、心筋梗塞、僧帽弁逆流または心室中隔破裂などを有し得る。典型的には、この傷害は心筋の能力を損ない（例えば、心筋梗塞）、または、弁／心房・心室の一体性を損なう（例えば、僧帽弁逆流または心室中隔破裂）。そのような傷害は左心室（ＬＶ）充満圧における鋭い上昇をもたらし得る。ＬＶ充満圧における上昇は肺浮腫および呼吸困難をもたらす。場合により、急性ＣＨＦは、薬物療法の違反または無節制な食事に対する二次的な全身血管抵抗または体液量過剰における急性の増大に起因する。

いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法によって処置されている個体は急性の体液過剰を有する。いくつかの実施形態において、対象はＣＨＦおよび急性の体液過剰を有する。他の実施形態において、個体はＣＨＦを有さず、しかし、急性の体液過剰を有する。いくつかの実施形態において、急性の体液過剰を呈する患者は静脈内利尿剤処置を必要としている。いくつかの実施形態において、急性体液過剰の個体は、短期間の入院、および／または、体液過剰を処置するための静脈内利尿剤治療を必要としている。急性体液過剰の患者は、標準的な臨床的診断手法を使用して特定することができる。個体が急性体液過剰のために入院を必要とするかどうかを決定することにおいて一般に評価される限定されない要因には、下肢の圧痕浮腫（２＋）；頸静脈拡張；肺浮腫または胸水；腹水；発作性夜間呼吸困難または２枕の起坐呼吸が含まれる。

いくつかの実施形態において、対象は静脈内利尿剤治療を必要としている。静脈内利尿剤処置を必要としている患者を、従来の診断方法を使用して特定することができる。例えば、ＩＶ利尿剤処置を必要としている個体は、ＣＨＦの症状の１つまたは複数の徴候または症状（例えば、肺、肝臓、腸および末梢区画のうっ血、息切れ（呼吸困難）、疲労、起坐呼吸、ラ音、圧痕浮腫、上昇した中心静脈圧、肺のうっ血、体重増加、体液量過剰、ならびに、上昇した充満圧）を示す個体を示し得る。

いくつかの実施形態において、患者は長期利尿剤治療を受けている。本明細書中で使用される表現「長期利尿剤治療」またはその変化形（例えば、「長期間の利尿剤」）は、所定に期間にわたる継続的な利尿剤治療（例えば、少なくとも毎日の治療）を示す。従って、長期利尿剤治療を受けているとして特定される個体は、利尿剤を、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間もしくはそれ以上、または、その間の任意の期間にわたって継続して毎日服用し続けている個体を示すことができる。長期利尿剤治療の継続は、実質的に中断されない毎日の利尿剤治療を示す。いくつかの実施形態において、患者は長期利尿剤治療をＡＡ_１ＲＡによる処置の経過の始めから終わりまで続ける。

（ＡＡ_１ＲＡと他の治療剤との組合せ）
本明細書中に提供されるいくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法によって処置されるべき対象には、ＡＡ_１ＲＡを別の化合物または治療剤（例えば、アデノシン非緩和利尿剤、ＡＣＥ剤、ＡＲＢ剤、ベータ遮断剤、アルドステロン阻害剤または他の化合物、あるいは、それらの任意の組合せなど）との組合せで投与することができる。

利尿剤は、その作用様式および作用場所に基づいて分類される。いくつかの実施形態において、アデノシン非緩和利尿剤は、近位利尿剤、すなわち、主として近位尿細管に作用する利尿剤である。例示的な近位利尿剤には、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤が含まれ、例えば、アセタゾラミド、メタゾラミドおよびジクロルフェナミドなどが含まれる。現在知られているか、または、その後に発見される近位利尿剤はどれも、本明細書中に開示される実施形態の範囲に含まれる。ループ利尿剤は主としてヘンレ係蹄に作用する。本明細書中に記載される方法において有用であるループ利尿剤の例には、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（登録商標））、ブメタニド（ＢＵＭＥＸ（登録商標））およびトルセミド（ＴＯＲＥＭ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。現在知られているか、または、その後に発見されるループ利尿剤はどれも、本明細書中に開示される実施形態の範囲に含まれる。遠位利尿剤は主として遠位ネフロンに作用する。本明細書中に記載される方法において有用である遠位利尿剤の例には、メトラゾン、チアジド系薬剤およびアミロリドが含まれるが、これらに限定されない。現在知られているか、または、将来において発見される遠位利尿剤はどれも、本明細書中に開示される実施形態の範囲に含まれる。

いくつかの実施形態において、対象はベータ遮断剤をＡＡ１ＲＡ治療に加えて受けることができる。数多くのベータ遮断剤が市販されている。これらの化合物には、塩酸アセブトロール、アテノロール、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、塩酸エスモロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、スクシナートおよびマレイン酸チモロールが含まれるが、これらに限定されない。ベータ遮断剤は一般にはベータ_１アドレナリン作動性受容体遮断剤および／またはベータ_２アドレナリン作動性受容体遮断剤であり、これらは、ベータアドレナリン作動性受容体アゴニストにより引き起こされる正の変時性応答、正の変力性応答、気管支拡張性応答および血管拡張性応答を低下させる。本明細書中に記載される実施形態には、現在知られているすべてのベータ遮断剤、および、将来において発見されるすべてのベータ遮断剤が含まれる。

いくつかの実施形態において、患者はアンギオテンシン変換酵素阻害剤またはアンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤をＡＡ_１ＲＡ治療に加えて受けることができる。数多くのＡＣＥ阻害剤が市販されている。これらの化合物（それらの化学構造はいくぶんか類似している）には、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、ホシノプリル、モエキシプリル、トランドラプリルおよびペリンドプリルが含まれる。ＡＣＥ阻害剤は一般には、アンギオテンシンＩをアンギオテンシンＩＩに変換するアンギオテンシン変換酵素の作用を阻害する化合物である。本明細書中に記載される実施形態には、現在知られているすべてのＡＣＥ阻害剤、および、将来において発見されるすべてのＡＣＥ阻害剤が含まれる。

数多くのＡＲＢ剤もまた市販されているか、または、この分野では知られている。これらの化合物には、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エポサルタンおよびバルサルタンが含まれる。ＡＲＢ剤は、血圧を、血管を弛緩させることによって低下させる。このことは、より良好な血流を可能にする。ＡＲＢ剤の機能は、アンギオテンシンＩＩが結合すること（これは通常の場合には血管を収縮させる）を阻止するその能力から生じる。本明細書中に開示される実施形態には、現在知られているすべてのＡＲＢ剤、および、将来において発見されるすべてのＡＲＢ剤が含まれる。

いくつかの実施形態において、患者はアルドステロン阻害剤をＡＡ_１ＲＡ治療に加えて受けることができる。数多くのアルドステロン阻害剤が市販されている。これらの化合物には、スピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（登録商標））およびエプレレノン（ＩＮＳＰＲＡ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に開示される実施形態には、現在知られているすべてのアルドステロン阻害剤、および、将来において発見されるすべてのアルドステロン阻害剤が含まれる。

いくつかの実施形態において、患者は予防効果的または治療効果的な量の抗痙攣剤をＡＡ_１ＲＡ治療に加えて受けることができる。いくつかの抗痙攣剤がこの分野では知られており、本明細書中に記載される組成物および方法において有用である。例えば、米国特許出願公開第２００５／００７０５２４号を参照のこと。抗痙攣剤の広範囲の列挙がまた、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ “Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”（第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．（１９９０年）、４３６頁〜４６２頁）、および、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８５年）、１０７５頁〜１０８３頁）に見出され得る（これらの開示は本明細書により明示的にそれらの全体が参考として組み込まれる）。本明細書中に開示される組成物および方法において使用することができる抗痙攣剤の限定されない例には、ジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラメート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン、メフェニロイン、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロエクスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン、レベトリアセタム、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン、プロポフォールおよびゾニサミド、あるいは、それらの医薬的に許容され得る塩、プロドラッグ、エステルまたはアミドが含まれる。しかしながら、現在知られているか、または、将来において発見される他の抗痙攣剤の包含は、本発明の範囲に含まれる。

いくつかの実施形態において、抗痙攣剤を、発作の処置または抑制において治療効果的または予防効果的であるような量で与えることができる。組成物のそれぞれの投薬形態物の個々の服用物に含有される抗痙攣剤の量は基本的には、必要な効果的量がいくつかの個々の服用物の投与によって達成され得るので、効果的な予防量を構成する必要がないことが理解される。当業者は、本明細書中に開示される、組成物に存在し、個体に投与される抗痙攣剤の量が、処置されるべき個体の年齢、性別および体重、投与の特定の方法およびスケジュール設定、ならびに、存在するならば、どのような他の抗痙攣剤が、本明細書中に開示される組成物に存在するか、または、本明細書中に開示される方法において投与されるかに依存して変化することを理解する。従って、個々の患者についての投薬量は典型的な投薬量範囲よりも多くてもよく、または、少なくてもよい。一般的に言えば、抗痙攣剤は、発作を処置、防止または抑制することに対して効果的であることが知られている任意の量で用いることができる。服用は１日に１回または多数回の服用であってもよく、１日あたり選ばれる服用の回数、および、服用間に許される時間は、患者の個々の必要性に依存して変化する。投薬量、投与方法および投与時間を含めて、処置の最適化を当業者によって常法により決定することができる。本明細書中に記載される医薬組成物および方法において使用することができる抗痙攣剤についての具体的な投薬量レベルが、例えば、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”の２００３年版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｄａｔａ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎ．Ｊ．）に含まれ、同様にまた、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ “Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”および“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”をはじめとする他の参考資料に含まれる（これらの開示はすべてが本明細書により明示的に参考として組み込まれる）。

（ＫＷ−３９０２および他の治療剤の投与）
本明細書中に記載される実施形態には、ＡＡ１ＲＡを患者に投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグ）を非経口投与により投与することができる。例えば、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、ならびに、クモ膜下注射、直接的な心室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射または眼内注射など。好ましくは、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグ）を連続注入で静脈内に与えることができる。

いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）が投与期間中において１回の服用で与えられる。例えば、いくつかの実施形態において、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇまたはそれ以上のＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）を１回の服用で与えることができ、例えば、連続静脈内注入で与えることができる。いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）が投与期間中において２回以上の服用で与えられ、例えば、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）の２回、３回またはそれ以上の服用を１回の連続静脈内注入で与えることができる。従って、いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）の約１０ｍｇの服用を与え、その後、約１５ｍｇまたは２０ｍｇの服用を連続注入で与えることができる。代替として、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグ）の約１５ｍｇまたは２０ｍｇの服用を与え、その後、ＡＡ_１ＲＡの約１０ｍｇまたは１５ｍｇの服用を連続注入で与えることができ、同様に、他の様式も可能である。

いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）を、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間またはそれ以上の期間にわたって連続注入で与えることができる。好ましくは、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグ）を、約３時間、３．５時間、４時間、４．５時間または５時間、５．５時間、６時間または６．５時間の期間、あるいは、その間の任意の時間量の期間にわたって連続注入で与えることができる。

いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）の１回の服用が、約３時間、３．５時間、４時間または４．５時間の期間にわたって、好ましくは、約４時間の期間にわたって連続注入で与えられる。いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグ）の２回の服用を、約４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間または７時間の期間にわたって連続注入で与えることができる。必要な場合には、第１の服用を、約１．５時間〜約２．５時間かけて、好ましくは、２時間かけて連続注入で与えることができ、第２の服用を、約３．５時間、４時間または４．５時間かけて、好ましくは、約４時間かけて与えることができる。

いくつかの実施形態において、患者には、約４日毎〜約１ヶ月毎のＡＡ_１ＲＡの治療効果的な量の服用（例えば、「効果的な周期的服用」）が施される。従って、いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡを、個体に、少なくとも約４日毎に、約５日毎に、約６日毎に、約７日毎に、約８日毎に、約９日毎に、約１０日毎に、約１１日毎に、約１２日毎に、約１３日毎に、約１４日毎に、約１５日毎に、約１６日毎に、約１７日毎に、約１８日毎に、約１９日毎に、約２０日毎に、約２１日毎に、約２２日毎に、約２３日毎に、約２４日毎に、約２５日毎に、約２６日毎に、約２７日毎に、約２８日毎に、約２９日毎に、約３０日毎に、約３１日毎に、約４０日毎に、約５０日毎に、もしくは、約６０日毎に、または、その間の任意の日数で投与することができる。例えば、いくつかの実施形態において、患者には、ＡＡ１ＲＡが２週間毎〜２ヶ月毎に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）が、毎日、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、または、それ以上で投与される。

上記で言及されたように、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグ）は経口投与により投与することができる。必要な場合には、ＫＷ−３９０２の経口配合物は、活性な医薬成分（例えば、ＫＷ−３９０２）の制御された放出または持続した放出をもたらすことができる。制御放出配合を含むＫＷ−３９０２の経口配合物を、当業者に知られている日常的な方法を使用して作製することができる。本明細書中に記載される経口配合物において有用なキャリア物質の記載が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｅｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（２００３））に見出され得る（これは本明細書によりその全体が参考として組み込まれる）。

いくつかの実施形態において、患者が少なくとも１つの他の治療剤をＡＡ１ＲＡに加えて受ける場合、患者には、前記アデノシン非緩和利尿剤または他の治療剤（例えば、ＡＣＥ、ＡＲＢ、ベータ遮断剤およびアルドステロン阻害剤など）と、前記ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）とをほぼ同時に投与することができる。これらの実施形態には、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）と、アデノシン非緩和利尿剤または他の治療剤（例えば、ＡＣＥ、ＡＲＢ、ベータ遮断剤およびアルドステロン阻害剤など）とが、同じ投与可能な組成物に存在する実施形態、すなわち、１個の錠剤、ピルもしくはカプセル、または、静脈内注射のための１つの溶液、または、１つの飲用可能な溶液、または、１つの糖衣剤配合物もしくはパッチが両方の化合物を含有する実施形態が含まれる。これらの実施形態にはまた、それぞれの化合物が別個の投与可能な組成物に存在し、しかし、対象には、これらの別個の組成物をほぼ同時に摂取することが指導される実施形態、すなわち、一方のピルがもう一方の直後に摂取される実施形態、または、一方の化合物の１回の注射が別の化合物の注射の直後に行われる実施形態などが含まれる。

他の実施形態において、投与工程は、非ＡＡ_１ＲＡ治療剤（例えば、ＡＣＥ、ＡＲＢ、ベータ遮断剤およびアルドステロン阻害剤など）を最初に投与し、その後、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）を投与することを含む。さらに他の実施形態において、投与工程は、ＡＡ_１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）を最初に投与し、その後、アデノシン非緩和利尿剤または他の治療剤（例えば、ＡＣＥ、ＡＲＢ、ベータ遮断剤およびアルドステロン阻害剤など）を投与することを含む。これらの実施形態において、対象には、これらの化合物の一方を含む組成物を投与し、その後、しばらくして、数分後または数時間後に、これらの化合物の他方を含む別の組成物を投与することができる。これらの実施形態にはまた、対象に、これらの化合物の一方を含む組成物が定期的または連続的に投与され、一方で、他方の化合物を含む組成物が時々与えられる実施形態が含まれる。

本明細書中に記載される方法において使用される利尿剤の用量は、当業者に知られている従来の方法によって求めることができる。利尿剤治療の投薬量および投薬間隔が、調節効果または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために十分である活性な成分の血漿中レベルを提供するために個々に調節され得ることが当業者によって理解される。ＭＥＣはそれぞれの化合物について変化し、しかし、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は個体の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿中濃度を求めることができる。

投薬間隔もまた、ＭＥＣの値を使用して求めることができる。組成物は、ＭＥＣを越える血漿中レベルを時間の１０％〜９０％について、好ましくは３０％〜９０％の間で、最も好ましくは５０％〜９０％の間で維持する療法を使用して投与されなければならない。

局所投与または選択的取り込みの場合には、薬物の有効局所的濃度は血漿中濃度に関係づけられなくてもよい。

投与される組成物の量は、当然のことではあるが、処置されている対象、対象の体重、病気の重篤度、投与様式、および、処方医の判断に依存している。

特定の実施形態において、本発明の方法において使用されるアデノシン非緩和利尿剤はフロセミドである。いくつかの実施形態において、フロセミドは、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇまたはそれ以上の用量で投与される。投与は経口または静脈内であり得る。フロセミドが静脈内投与されるとき、フロセミドは、１回の注射として、または、連続注入として投与することができる。投与が連続注入を介してであるとき、フロセミドの投薬量は、１ｍｇ／時間未満、１ｍｇ／時間、３ｍｇ／時間、５ｍｇ／時間、１０ｍｇ／時間、１５ｍｇ／時間、２０ｍｇ／時間、４０ｍｇ／時間、６０ｍｇ／時間、８０ｍｇ／時間、１００ｍｇ／時間、１２０ｍｇ／時間、１４０ｍｇ／時間、１６０ｍｇ／時間またはそれ以上であり得る。

本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、そのようなものとして、当然のことではあるが、変化し得ることを理解しなければならない。本発明の範囲は、添付された請求項によってのみ限定されるので、本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記述するという目的のためだけであり、限定であることが意図されないことをもまた理解しなければならない。

値の範囲が提供される場合、その範囲の上限および下限の間において、文脈が明確に別途指示しない限り、下限の単位の１／１０までの、間にあるそれぞれの値、および、その言及された範囲における任意の他の言及された値または間にある値が本発明において包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限が、言及された範囲における任意の具体的に除外される限界に左右されるが、そのより小さい範囲に独立して含まれてもよく、また、同様に本発明において包含される。言及された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた本発明において含まれる。

別途定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料に対して類似または同等である任意の方法および材料もまた、本発明の実施または試験において使用することができるが、代表的な例示的な方法および材料が次に記載される。

本明細書において引用されるすべての刊行物および特許は、それぞれの個々の刊行物または特許が参考として組み込まれることが具体的かつ個々に示されていたかのように、参考として本明細書中に組み込まれ、また、刊行物がそれらに関連して引用される方法および／または材料を開示および記載するために参考として本明細書中に組み込まれる。どの刊行物の引用も、本出願日よりも前におけるその開示のためのものであり、本発明が先行発明によってそのような刊行物に先行するものでないことを認めるものとして解釈してはならない。さらに、示された発行日は、独立して確認する必要があるかもしれない実際の発行日と異なる場合がある。

これまで本発明を一般的に記載してきたが、本発明は、例示目的のためだけに本明細書中に含まれ、また、別途示されない限り、限定であることが意図されないいくつかの具体的な実施例を参照することによってよりよく理解される。すべての参照される刊行物および特許は、それらの全体が参考として本明細書中に組み込まれる。

下記の実施例は個体におけるＫＷ−３９０２およびＭ１−ｔｒａｎｓ代謝産物の濃度を示す。

（実施例１：ＫＷ−３９０２の薬物動態学研究）
個体は、示されたように、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇまたは６０ｍｇのＫＷ−３９０２の１回の静脈内服用を受けた。ＫＷ−３９０２およびそのＭ１−ｔｒａｎｓ代謝産物の血清中濃度を、日常的な分析方法を使用して測定した。常法による数学式を使用して、薬物動態学の値を求めた。データが表１に示される。

ＫＷ−３９０２の３０ｍｇ用量のＴ_１／２についての平均値が１４．７時間であった。

これらのデータを外挿して、ＫＷ−３９０２を静脈内注入した後におけるＫＷ−３９０２およびＭ１−ｔｒａｎｓのシミュレートされた血清中濃度を示す曲線を作製した。シミュレートされた濃度の曲線が図１Ａおよび図１Ｂに示される。簡単に記載すると、１Ａおよび１Ｂはともに、ＫＷ−３９０２の１回の２５ｍｇまたは３０ｍｇの静脈内服用の後での経時的なＫＷ−３９０２およびＭ１−ｔｒａｎｓの予測された血清中濃度を示す。曲線は、図の凡例に示されるように、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間または２４時間の注入時間による予測濃度を示す。図１Ａはまた、２時間かけて施されたＫＷ−３９０２の１０ｍｇの服用、その後、４時間かけたＫＷ−３９０２の１５ｍｇの服用（１０／１５）の後、または、２時間かけたＫＷ−３９０２の１５ｍｇの服用、その後、４時間かけたＫＷ−３９０２の１０ｍｇの服用（１５／１０）の後におけるＫＷ−３９０２およびＭ１−ｔｒａｎｓのシミュレートされた血清中濃度を含む。図１Ｂはまた、２時間かけたＫＷ−３９０２の１０ｍｇの服用、その後、４時間かけたＫＷ−３９０２の２０ｍｇの服用（１０／２０）の後、２時間かけて施されたＫＷ−３９０２の１５ｍｇの服用、その後、４時間かけたＫＷ−３９０２の１５ｍｇの服用（１５／１５）の後、または、２時間かけて施されたＫＷ−３９０２の２０ｍｇの服用、その後、４時間かけたＫＷ−３９０２の１０ｍｇの服用（２０／１０）の後におけるＫＷ−３９０２およびＭ１−ｔｒａｎｓのシミュレートされた血清中濃度を示す。図１Ｂにおける矢印は、４時間の経過にわたって投与された２５ｍｇまたは３０ｍｇのＫＷ−３９０２の１回の服用の後におけるＫＷ−３９０２およびＭ１−ｔｒａｎｓのシミュレートされた血清中濃度を示す。

下記の実施例は、ＫＷ−３９０２が、腎機能に対する持続した有益な効果を、ＫＷ−３９０２が患者の身体から効果的に除かれている後において有することを明らかにする。

（実施例２：安定型ＣＨＦを有する個体の処置）
二重盲検による多施設でのクロスオーバー設計の管理された研究を下記のように行った。およそ２３名の外来患者被験者がランダム化された。被験者は３０ｍＬ／分〜８０ｍＬ／分の間での推定クレアチニンクリアランスを有し、８０ｍｇ以上のフロセミドを毎日服用していた。被験者は、６日の処置間のメジアン間隔で、少なくとも３日離された少なくとも２つの処置を受けた。それぞれの患者が、１２０分かけた８０ｍｇのＩＶによるフロセミドに加えて、１２０分かけた３０ｍｇのＫＷ−３９０２のＩＶまたはプラセボのいずれかを受けた。ＫＷ−３９０２を最初の通院の時に受けた患者は、プラセボを２回目の通院の時に受け、また、逆に、プラセボを最初の通院の時に受けた患者は、ＫＷ−３９０２を２回目の通院の時に受けた。イオタラム酸塩（ＣＯＮＲＡＹ（商標））およびパラ−アミノ馬尿酸塩の注入が、糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）および腎血漿流量（ＲＰＦ）を評価するために標準的なプロトコルに従ってそれぞれ施された。イオタラム酸塩およびパラ−アミノ馬尿酸塩が、ＫＷ−３９０２／プラセボによる処置の前に１８０分かけて、また、ＫＷ−３９０２／プラセボによる処置の後で８時間かけて投与された。尿および血漿が、ベースライン時、ならびに、２時間、４時間および８時間でＧＦＲおよびＲＰＦのために集められた。ベースライン時の平均ＧＦＲが６１ｍＬ／分であった。

データが下記の表２に示される。

８時間にわたる尿量は、ＫＷ−３９０２＋フロセミドの期間中の方（２９９５．１±１１３８．１７ｍＬ）が、プラセボ＋フロセミド（２５３５．７±１１５９．３５ｍＬ）よりも大きかった。予想外ではあったが、ＫＷ−３９０２を最初の通院のときに受けたサブグループでは、８時間でのＧＦＲ記録における増大が経過観察ベースラインの時（６日のメジアン）において持続した。図５。これらの結果は、ＡＡ１ＲＡのＫＷ−３９０２が、ＧＦＲにおける統計学的に有意な増大（図２）および腎血漿流量における統計学的に有意な増大（図３）を、利尿剤により処置される腎臓障害の心不全患者においてもたらすことを明らかにする。図５に示されるように、腎機能におけるこの改善は、予想外なことに、数日間、すなわち、ＫＷ−３９０２およびその代謝産物が患者の系に留まっている後も長く持続する。データは、ＡＡ１ＲＡが、個体において、具体的には、その腎臓障害が心不全治療を制限する個体において、著しい利点をもたらすことを明らかにする。

（実施例３：ＫＷ−３９０２は、標準的な利尿剤治療に対して不応性のＣＨＦ患者における腎機能を改善する）
二重盲検による、プラセボをコントロールとする研究を下記のように行った。標準的な利尿剤治療に対して不応性である３５名のうっ血性心不全の被験者が特定された。被験者をランダム化し、４つの処置群に分けた：（１）プラセボ（ｎ＝１１）；（２）ＫＷ−３９０２、１０ｍｇ（ｎ＝８）；（３）ＫＷ−３９０２、３０ｍｇ（ｎ＝７）；およびＫＷ−３９０２、６０ｍｇ（ｎ＝７）。患者の利尿剤治療は処置の少なくとも５時間前に中断された。−３時間から開始して、尿を体積およびクレアチニンクリアランスの測定のために集めた。０時間において、患者には、ＫＷ−３９０２またはプラセボの静脈内注入が患者の現在の利尿剤治療との組合せで与えられた。血液および尿のサンプルを、研究薬物投与後の０時間、３時間、６時間、９時間、１２時間および２４時間で集めた。０時間〜３時間、３時間〜６時間、６時間〜９時間、および、１２時間〜２４時間での、様々な処置群でのベースラインからのクレアチニンクリアランス（ｍＬ／分）における増大が図４に示される。データは、３０ｍｇのＫＷ−３９０２の用量が腎機能における改善を経時的にもたらしたことを明らかにする。

（実施例４：ＫＷ−３９０２は、急性体液過剰および腎臓障害を有するＣＨＦ患者における腎機能を改善する）
二重盲検による、ランダム化された多施設での、プラセボをコントロールとする研究を下記のように行った。およそ１５７名の被験者をランダム化して、１４４の評価可能な被験者を、およそ５０の施設で行われた分析を処理する意図で得た。研究集団には、ニューヨーク心臓協会分類のＩＩ〜ＩＶのＣＨＦを有する、年齢が少なくとも１８歳の男性および女性が含まれた。すべての被験者が２０ｍＬ／分〜８０ｍＬ／分の間での推定クレアチニンクリアランスを有した。登録時におけるすべての個体についての平均血清クレアチニンが１．７５ｍｇ／ｄＬであった。すべての被験者が経口ループ利尿剤を服用していた。この研究についての人口統計学データが下記の表３に示される。

研究通院では、処置前の−２日目〜−１日目、処置期間の１日目〜３日目、４日目／早期終了、および、３０日目での経過観察接触が含まれた。手順および観察には、病歴、理学的検査、ＣＨＦの分類、生命徴候、体重、ＣＨＦの徴候および症状スコア、ホルターモニター記録、胸部Ｘ線、ＣＢＣ化学、クレアチニンクリアランス、水分摂取量ならびに尿排出量が含まれた。
処置日において、個体は、ＫＷ−３９０２を、単独療法、および、利尿剤との併用治療の両方として、プラセボに対して４つの用量の１つ（２．５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇ）で１２０分かけて静脈内に受けた。ＫＷ−３９０２（またはプラセボ）が１日目から３日目まで投与された。１日目において、ＫＷ−３９０２（またはプラセボ）が単独療法として投与された。ＫＷ−３９０２投与後６時間で、ＩＶによるループ利尿剤が、必要に応じて、すべての処置群に与えられた。２日目および３日目において、ＫＷ−３９０２が、臨床的に適用されるならば、静脈内フロセミドとの混合治療として投与された。最終的な研究室データが４日目または早期終了時に集められた。経過観察の電話接触が３０日目に行われた。
持続した腎機能悪化を呈する被験者の割合を求めた。腎機能の悪化を血清クレアチニンにおける０．３ｍｇ／ｄＬ以上の増大として定義した。結果が図６に示される。これらの結果は、ＫＷ−３９０２がＣＨＦおよび腎臓障害の患者において腎機能を改善することを明らかにする。腎機能に対する有益な効果が持続した。

（実施例４Ｂ：ＫＷ−３９０２は、急性体液過剰および腎臓障害を有するＣＨＦ患者における腎機能を改善する）
体液過剰を処置するために静脈内利尿剤治療を必要とし、また、２０ｍＬ／分〜８０ｍＬ／分の間でのクレアチニンクリアランス値を呈する、急性ＣＨＦのために入院した３００名を越える被験者が特定された。これらの被験者を、プラセボ、あるいは、１日あたり１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇの静脈内ＫＷ−３９０２のいずれかを受けるようにランダム化した。被験者のＢＮＰレベル、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、血清クレアチニン、体重およびＮＹＨＡ分類を測定した。

１日目において、ＫＷ−３９０２（またはプラセボ）が静脈内フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標））と同時投与された。ＫＷ−３９０２（またはプラセボ）の指定され用量が４時間の期間をかけて注入された。被験者は、必要に応じて３日までの期間、治療を受けた。血清クレアチニン、体重、呼吸困難、および、心不全の悪化が、１日目から１４日目まで研究者によって毎日評価された。腎機能の悪化を血清クレアチニンにおける０．３ｍｇ／ｄＬ以上の増大として定義した。

研究から得られるデータが図７および図８に示される。プラセボを受けている被験者は血清クレアチニンレベルでのより大きい増大を経時的に示した。注目すべきことに、３０ｍｇのＫＷ−３９０２を受けた被験者は、１４日目で腎機能における改善を示す、血清クレアチニンレベルにおける全体的な低下を示し、これに対して、プラセボを受けた被験者は、腎機能の悪化を示す、血清クレアチニンレベルにおける平均的増大を１４日目で示した（図８）。注目すべきことに、ＫＷ−３９０２は、１日目、２日目および３日目にわたって投与されただけであったが、血清クレアチニンレベルにおける改善が１４日目で認められた。このことは、ＫＷ−３９０２が腎機能に対する持続した効果を有することを明らかにしている。さらには、腎機能の悪化を、研究の２日目、３日目、４日目、５日目、６日目および７日目で有する個体の割合における増大が、プラセボ処置群に対して比較されたとき、ＫＷ−３９０２治療を受けている処置群ではより低かった。図７。これらのデータから、ＫＷ−３９０２が腎機能を改善し、維持することが確認される。

被験者の１つのサブグループが、ＫＷ−３９０２およびＬＡＳＩＸの１回の服用、または、プラセボおよびＬＡＳＩＸの１回の服用を受けた。１日目および４日目での血清クレアチニンレベル、ならびに、血清クレアチニンレベルにおける変化が下記の表４に示される。

この有益な効果が、ＫＷ−３９０２が患者の系から除かれることが推定される後も長く見られる。プラセボ群では、血清クレアチニンレベルにおける平均的増大が１４日目で認められ、一方、ＡＡ１ＲＡ治療（３０ｍｇのＫＷ−３９０２）を受けている処置群では、血清クレアチニンレベルにおける平均的低下が認められた。これらのデータは、ＫＷ−３９０２の１回の服用の後での腎機能おける改善を明らかにしている。この改善は、ＫＷ−３９０２が患者の系に存在することが予想される期間を十分に越える期間にわたって持続する。

Claims (61)

1. ＡＡ_１ＲＡ投与後において少なくとも３日間にわたって持続する腎機能における永続的な改善を必要としている患者によって使用される、腎機能不全を処置するための医薬品の調製におけるＡＡ_１ＲＡの使用。
2. 前記患者が、ＡＡ_１ＲＡ投与後において少なくとも５日間にわたって持続する腎機能における改善を必要としている、請求項１に記載の使用。
3. 前記患者が、ＡＡ_１ＲＡ投与後において少なくとも７日間にわたって持続する腎機能における改善を必要としている、請求項１に記載の使用。
4. 前記患者が、ＡＡ_１ＲＡ投与後において少なくとも１０日間にわたって持続する腎機能における改善を必要としている、請求項１に記載の使用。
5. 前記患者が、ＡＡ_１ＲＡ投与後において少なくとも１４日間にわたって持続する腎機能における改善を必要としている、請求項１に記載の使用。
6. 前記患者がうっ血性心不全に苦しんでいる、請求項１に記載の使用。
7. 前記ＡＡ_１ＲＡが、ＫＷ−３９０２、ＢＧ−９７１９、ＢＧ−９９２８、ＣＶＴ−１２４およびＳＬＶ−３２０、あるいは、それらの医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
8. 前記ＡＡ_１ＲＡが、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物である、請求項１に記載の使用。
9. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が２．５ｍｇ／用量〜７０ｍｇ／用量の間である、請求項１に記載の使用。
10. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が２０ｍｇ／用量〜５０ｍｇ／用量の間である、請求項９に記載の使用。
11. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が３０ｍｇ／用量である、請求項１０に記載の使用。
12. 腎機能における比較的長期間の改善を必要としている患者における腎機能不全を処置するための医薬品の調製におけるＡＡ_１ＲＡの治療効果的な量の使用であって、前記医薬品が比較的より短い期間にわたって前記患者に投与される、使用。
13. 前記比較的長期間の改善が、ＡＡ_１ＲＡ治療後において少なくとも３日持続する改善である、請求項１２に記載の使用。
14. 前記改善がＡＡ_１ＲＡ治療後において少なくとも５日持続する、請求項１２に記載の使用。
15. 前記改善がＡＡ_１ＲＡ治療後において少なくとも７日持続する、請求項１２に記載の使用。
16. 前記改善がＡＡ_１ＲＡ治療後において少なくとも１０日持続する、請求項１２に記載の使用。
17. 前記改善がＡＡ_１ＲＡ治療後において少なくとも１４日持続する、請求項１２に記載の使用。
18. 前記患者がうっ血性心不全に苦しんでいる、請求項１２に記載の使用。
19. 前記ＡＡ_１ＲＡが、ＫＷ−３９０２、ＢＧ−９７１９、ＢＧ−９９２８、ＣＶＴ−１２４およびＳＬＶ−３２０、あるいは、それらの医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
20. 前記ＡＡ_１ＲＡが、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物である、請求項１２に記載の使用。
21. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が２．５ｍｇ／用量〜７０ｍｇ／用量の間である、請求項２０に記載の使用。
22. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が２０ｍｇ／用量〜５０ｍｇ／用量の間である、請求項２１に記載の使用。
23. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が３０ｍｇ／用量である、請求項２２に記載の使用。
24. 腎機能における改善が、少なくとも３日であるＡＡ_１ＲＡ投与後の期間にわたって持続することを前記患者または医療従事者に知らせることをさらに含む、請求項１２に記載の使用。
25. 前記患者がうっ血性心不全に苦しむ、請求項１２に記載の使用。
26. 患者における腎機能を所定の期間にわたって処置するために治療の経過において使用される医薬品の製造におけるＡＡ_１ＲＡの治療効果的な量の使用であって、前記医薬品の投与が、前記所定の期間が終了する前の少なくとも３日において完了する、使用。
27. 長期間の利尿剤を服用する、安定型うっ血性心不全（ＣＨＦ）の個体における腎機能を改善および／または維持し、４日〜３０日の間隔で前記個体に投与するための医薬品の製造におけるＡＡ_１ＲＡの治療効果的な量の使用であって、前記個体が長期利尿剤治療をＡＡ_１ＲＡ治療の経過の始めから終わりまで続ける、使用。
28. 前記ＡＡ_１ＲＡが、ＫＷ−３９０２、ＢＧ−９７１９、ＢＧ−９９２８、ＣＶＴ−１２４およびＳＬＶ−３２０、あるいは、それらの医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
29. 前記ＡＡ_１ＲＡが、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物である、請求項２７に記載の使用。
30. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が２．５ｍｇ／用量〜７０ｍｇ／用量の間である、請求項２９に記載の使用。
31. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が２０ｍｇ／用量〜５０ｍｇ／用量の間である、請求項３０に記載の使用。
32. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が３０ｍｇ／用量である、請求項３１に記載の使用。
33. 前記ＡＡ_１ＲＡがおよそ４日〜１４日の間隔で投与される、請求項２７に記載の使用。
34. 前記ＡＡ_１ＲＡがおよそ７日〜９日の間隔で投与される、請求項２７に記載の使用。
35. 前記ＡＡ_１ＲＡがおよそ７日〜３０日の間隔で投与される、請求項２７に記載の使用。
36. 前記ＡＡ_１ＲＡがおよそ１４日の間隔で投与される、請求項２７に記載の使用。
37. 利尿剤治療を受けている、軽度の腎臓障害を経験する個体を処置し、２週間毎または１ヶ月毎で投与するための医薬品の製造におけるＡＡ_１ＲＡの治療効果的な量の使用。
38. 前記ＡＡ_１ＲＡが、ＫＷ−３９０２、ＢＧ−９７１９、ＢＧ−９９２８、ＣＶＴ−１２４およびＳＬＶ−３２０、あるいは、それらの医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物からなる群から選択される、請求項３７に記載の使用。
39. 前記ＡＡ_１ＲＡが、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物である、請求項３８に記載の使用。
40. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が２．５ｍｇ／用量〜７０ｍｇ／用量の間である、請求項３９に記載の使用。
41. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が２０ｍｇ／用量〜５０ｍｇ／用量の間である、請求項４０に記載の使用。
42. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が３０ｍｇ／用量である、請求項４１に記載の使用。
43. 前記ＡＡ_１ＲＡがおよそ４日〜１４日の間隔で投与される、請求項３７に記載の使用。
44. 前記ＡＡ_１ＲＡがおよそ７日〜９日の間隔で投与される、請求項３７に記載の使用。
45. 前記ＡＡ_１ＲＡがおよそ７日〜３０日の間隔で投与される、請求項３７に記載の使用。
46. 前記ＡＡ_１ＲＡがおよそ１４日の間隔で投与される、請求項３７に記載の使用。
47. 存在する腎臓障害または発症途中の腎臓障害を患者において遅らせるか、または逆戻りさせ、４日〜３０日の間の間隔で投与するための医薬品の製造におけるＡＡ_１ＲＡの効果的な周期的量の使用。
48. 前記ＡＡ_１ＲＡが、ＫＷ−３９０２、ＢＧ−９７１９、ＢＧ−９９２８、ＣＶＴ−１２４およびＳＬＶ−３２０、あるいは、それらの医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物からなる群から選択される、請求項４７に記載の使用。
49. 前記ＡＡ_１ＲＡが、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは代謝産物である、請求項４８に記載の使用。
50. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が２．５ｍｇ／用量〜７０ｍｇ／用量の間である、請求項４９に記載の使用。
    補正請求項
51. ＫＷ−３９０２の前記効果的な周期的量が２０ｍｇ／用量〜５０ｍｇ／用量の間である、請求項５０に記載の使用。
52. ＫＷ−３９０２の前記治療効果的な量が３０ｍｇ／用量である、請求項５１に記載の使用。
53. 前記ＡＡ_１ＲＡがおよそ４日〜１４日の間隔で投与される、請求項４８に記載の使用。
54. 前記ＡＡ_１ＲＡがおよそ７日〜９日の間隔で投与される、請求項４８に記載の使用。
55. 前記ＡＡ_１ＲＡがおよそ７日〜３０日の間隔で投与される、請求項４８に記載の使用。
56. 前記ＡＡ_１ＲＡがおよそ１４日の間隔で投与される、請求項４８に記載の使用。
57. 前記用量が４時間の経過をかけて投与される、請求項１１に記載の方法。
58. 前記用量が４時間の経過をかけて投与される、請求項２３に記載の方法。
59. 前記用量が４時間の経過をかけて投与される、請求項３２に記載の方法。
60. 前記用量が４時間の経過をかけて投与される、請求項４２に記載の方法。
61. 前記用量が４時間の経過をかけて投与される、請求項５２に記載の方法。

Images