DE4238367A1 - Diuretisches Mittel - Google Patents

Diuretisches Mittel

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DE4238367A1 DE4238367A DE4238367A DE4238367A1 DE 4238367 A1 DE4238367 A1 DE 4238367A1 DE 4238367 A DE4238367 A DE 4238367A DE 4238367 A DE4238367 A DE 4238367A DE 4238367 A1 DE4238367 A1 DE 4238367A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 8-(3-Oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion und strukturähnlichen Xanthinen als Diuretika. Diuretika spielen eine wichtige Rolle in der Behandlung von Ödemen, Hypertonie und anderen Krankheiten.
Die diuretische Wirkung von Xanthinen ist prinzipiell bekannt, jedoch sind die bisher untersuchten Verbindungen relativ schwach wirksam (siehe Beutler J. J., Koomans H. A., Bÿlsma J. A., Dorhout-Mees E. J., J. Pharmacol. exp. Ther. (1990) 255, 1314).
Überraschenderweise wurde jetzt entdeckt, daß 8-(3-Oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion (KFM 19) ein sehr stark wirksames Diuretikum ist. Eine signifikante diuretische Wirkung ist bereits nach einer oralen Dosis von 0,03 mg/kg Körpergewicht (Ratte) beobachtet. Besondere Vorteile werden für Kombinationen der Substanzen dieser Anmeldung mit sogenannten "Schleifendiuretika" wie Furosemid, Bumetanid und Etacrynsäure erwartet. Die "Schleifendiuretika" sind stark wirksame Substanzen, die den Natrium-Transport in den distalen Tubuli der Nieren hemmen. Gleichzeitig wird die Chlorid-Resorption gehemmt (NaCl co-Transport) (Imai M, Eur. J. Pharmacol. (1977) 41, 409). 8-(3-Oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion steigert die Natrium- und Chloridausschüttung ohne einen großen Effekt auf die Kaliumausscheidung. Es ist bekannt, daß Adenosin die Chloridsekretion beeinflussen kann. Deshalb ist es wahrscheinlich, daß die diuretischen Wirkungsmechanismen hauptsächlich Chlorid-Ionen-Transport betreffen und die Substanz mit Natriumchlorid-Resorption hemmenden Mitteln komplementarisch wirken wird.
Beschreibung des Testverfahrens
Die Versuche wurden mit männlichen, wachen, nüchternen Ratten (Chbb: THOM, SPF) im Gewicht von 240-280 g durchgeführt. Pro Dosis wurden 10 Tiere eingesetzt, jeweils zwei Tiere in einen Stoffwechselkäfig (n = 5). Zur Anregung der Diurese erhielten alle Tiere eine orale Wasserlast von 5 ml/100 g Körpergewicht mittels Schlundsonde. KFM 19 wurde in Wasser gelöst und zusammen mit der Wasserlast (1 ml Lösung, 4 ml Wasser) oral in den Dosen 0,01, 0,03, 0,1 und 0,3 mg/kg per Schlundsonde verabreicht. Kontrolltiere erhielten 5 ml Wasser. Zwei und fünf Stunden nach der Applikation wurde das ausgeschiedene Harnvolumen gemessen; der Natrium- und Kaliumgehalt wurde flammenphotometrisch, der Chloridgehalt mercurimetrisch bestimmt.
Die Überprüfung der Ergebnisse auf statistische Signifikanz erfolgt nach DUNNETT (1984).
Tabelle I
Beeinflussung der Urin- und Elektrolytausscheidung durch orale Gabe von 8-(3-Oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl- 7H-purin-2,6-dion in fünf Stunden nach der Applikation:
Aufgrund dieser Befunde erscheint die genannte Verbindung wie auch deren strukturell ähnliche Verbindungen als Diuretika insbesondere zur Behandlung von Ödemen, der Hypertonie und anderen Indikationen dieser Genese geeignet.
Geeignete strukturähnliche Xanthin-Derivate sind in den europäischen Patentanmeldungen 374 808 und 487 673 beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, insbesondere auf die dort als bevorzugt beschriebenen Bereiche und Ausführungsbeispiele.
Erfindungsgemäß wird vorgeschlagen, diese Verbindungen auch zur Behandlung von Krankheiten einzusetzen, die durch einen gestörten Chlorid-Ionen Transport verursacht sind.
Von Interesse sind daher auch Xanthine der allgemeinen Formel
worin
R3 einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, Thiophen, Dithiol, Dithian oder Tetrahydropyran der einen der folgenden Substituenten tragen kann Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CHO, CH2OR4, CH2OR7, COOR4, CONR5R6,
R3 ein durch -CH=CH-CONR5R6, -CH=C(COOR4)2 (R4 gleich oder verschieden), -CH=C (COOR4) (CONR5R6), -CH=C (COOR4) (CH2OR4) ( R4 gleich oder verschieden), -CH=C (COOR4) (CH2OR7), -(CH2)n-CONR5R6, -CH=C (CH2OR4)2, -CH=C (CH2OR7)2, -CH=C (CONR5R6)CH2OR4 oder -CH=C (CONR5R6)CH2OR7 substituiertes Furan;
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, t-Butyl, Allyl, Vinyl, Phenyl oder Benzyl, wobei als geminaler Substituent eine Hydroxygruppe vorhanden sein kann;
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan, substituiert durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Trimethoxycarbonyl, iso-Propyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Allyloxy, Propargyloxy, -CH2-CO-OCH3, =C-CO-OCH3, -CH2-CH2-OH, -CH2-COOCH3, =CH-COOCH3, CH2-CH2-OH, =C-CN, -(CH2)2NH2
=NOH, -CH2OH, OR4 mit R4 = Methyl oder Trityl, OR7 worin R7 COCH3, COC2H5, COC3H7, CO t-Butyl, -CO-Phenyl oder COCH2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert, CO-Pyridyl, -CO-(N-Methyl-4H-pyridyl), -CO-(Methylpyridyl), -COCH2-CH=CH2, -CO CH2-C≡CH;
R3 einen Rest
mit Ra, Rb = CH3, C2H5 oder Ra und Rb zusammen -CH2-CH2-,
R3 ein Cyclopentanon oder Cyclohexanon,
R3 ein Cycloalkan oder Cycloalken mit 4-8 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cyclopentanon oder Cyclopentanol oder Cyclohexanon oder Cyclohexanol, die in α-Position zur Keto- oder Hydroxygruppe durch C2 bis C4 Alkenyl, C3 oder C4 Alkinyl, Benzyl, -CH2CH2CN, (CH2)3NR5R5 R5 gleich oder verschieden), CH2COOR4, CH2OR4 substituiert sein können, wobei R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten können;
R3 Norbonan oder Norbonen - gegebenenfalls substituiert,
R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, Benzyl eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe;
R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropylgruppe, eine Benzylgruppe;
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -(CH2)n-NH2 (n=2-8), (CH2)nNEt2 (n=2,3) oder -(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2, N-Benzyl-piperidin-4-yl-, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Piperazin-, Morpholinrest, der gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkylrest - bevorzugt Methyl - substituiert sein kann;
R7 Prolinoyl, CO-(CH2)0-3-CH3, (-)-Menthoxyacetyl, ein über eine Carbonylgruppe verknüpfter Camphansäurerest, Abietinoyl, Benzoyl, 4-Aminobutyroyl, 3,4,5-Trihydroxybenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, ein Nicotinsäure-, Isonicotinsäure- oder Picolinsäurerest, N-Methylnicotinsäurerest, N-Methyl-4H-Nicotinsäurerest bedeuten können, sowie gegebenenfalls deren Säureadditionssalze bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral oder parenteral oder als Zäpfchen verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der Verbindungen bei der erfindungsgemäß beanspruchten Indikation liegt bei oraler Anwendung zwischen 5 und 100 mg pro Dosis, bevorzugt zwischen 10 und 50 mg.

Claims (6)

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
R3 einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, Thiophen, Dithiol, Dithian oder Tetrahydropyran der einen der folgenden Substituenten tragen kann Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CHO, CH2OR4, CH2OR7, COOR4, CONR5R6,
R3 ein durch -CH=CH-CONR5R6, -CH=C(COOR4)2 (R4 gleich oder verschieden), -CH=C (COOR4) (CONR5R6), -CH=C (COOR4) (CH2OR4) ( R4 gleich oder verschieden), -CH=C (COOR4) (CH2OR7), -(CH2)n-CONR5R6, -CH=C (CH2OR4)2, -CH=C (CH2OR7)2, -CH=C (CONR5R6)CH2OR4 oder -CH=C (CONR5R6)C H2OR7 substituiertes Furan;
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, t-Butyl, Allyl, Vinyl, Phenyl oder Benzyl, wobei als geminaler Substituent eine Hydroxygruppe vorhanden sein kann;
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan, substituiert durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Trimethoxycarbonyl, iso-Propyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Allyloxy, Propargyloxy, -CH2-CO-OCH3, =C-CO-OCH3, -CH2-CH2-OH, -CH2-COOCH3, =CH-COOCH3, CH2-CH2-OH, =C-CN, -(CH2)2NH2 =NOH, -CH2OH, OR4 mit R4 = Methyl oder Trityl, OR7 worin R7 COCH3, COC2H5, COC3H7, CO t-Butyl, -CO-Phenyl oder COCH2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert, CO-Pyridyl, -CO-(N-Methyl-4H-pyridyl), -CO-(Methylpyridyl), -COCH2-CH=CH2, -CO CH2-C≡CH;
R3 einen Rest mit Ra, Rb = CH3, C2H5 oder Ra und Rb zusammen -CH2-CH2-,
R3 ein Cyclopentanon oder Cyclohexanon,
R3 ein Cycloalkan oder Cycloalken mit 4-8 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cyclopentanon oder Cyclopentanol oder Cyclohexanon oder Cyclohexanol, die in α-Position zur Keto- oder Hydroxygruppe durch C2 bis C4 Alkenyl, C3 oder C4 Alkinyl, Benzyl, -CH2CH2CN, (CH2)3NR5R5, R5 gleich oder verschieden), CH2COOR4, CH2OR4 substituiert sein können, wobei R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten können;
R3 Norbonan oder Norbonen - gegebenenfalls substituiert, R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, Benzyl eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe;
R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropylgruppe, eine Benzylgruppe;
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -(CH2)n-NH2 (n=2-8), -(CH2)nNEt2 (n=2,3) oder -(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2, N-Benzyl-piperidin-4-yl-, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Piperazin-, Morpholinrest, der gegebenenfalls durch C1-C4 Alkylrest - bevorzugt Methyl substituiert sein kann;
R7 Prolinoyl, CO-(CH2)0-3-CH3, (-)-Menthoxyacetyl, ein über eine Carbonylgruppe verknüpfter Camphansäurerest, Abietinoyl, Benzoyl, 4-Aminobutyroyl, 3,4,5-Trihydroxybenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, ein Nicotinsäure-, Isonicotinsäure- oder Picolinsäurerest, N-Methylnicotinsäurerest, N-Methyl-4H-Nicotinsäurerest bedeuten können, sowie gegebenenfalls deren Säureadditionssalze bedeuten, als Diuretikum.
2. Verwendung von 8-(3-Oxocyclopentyl)-1,3-di­ propyl)-7H-purin-2,6-dion oder (+)-8-(3-Oxocyclo­ pentyl)-1,3-dipropyl)-7H-purin-2,6-dion oder (-)-8-(3-Oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl)-7H-purin-2,6-dion als Diuretikum.
3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung wie in Anspruch 1 oder 2 definiert in Kombination mit einem Schleifen-Diuretikum.
4. Verwendung von 8-(3-Oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl- 7H-purin-2,6-dion zur Verbesserung der Chlorid-Ionenausschüttung.
5. Verwendung von 8-(3-Oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl- 7H-purin-2,6-dion oder eines seiner Enantiomeren zur Behandlung von Krankheiten die durch einen gestörten Chlorid-Ionen-Transport verursacht sind.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I - wie in Anspruch 1 - definiert zur Behandlung von Krankheiten, die durch einen gestörten Chlorid-Ionen-Transport verursacht sind.
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