AT401615B - Verwendung von speziellen 5ht3-antagonisten zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Verwendung von speziellen 5ht3-antagonisten zur herstellung von arzneimitteln Download PDF

Info

Publication number
AT401615B
AT401615B AT0177688A AT177688A AT401615B AT 401615 B AT401615 B AT 401615B AT 0177688 A AT0177688 A AT 0177688A AT 177688 A AT177688 A AT 177688A AT 401615 B AT401615 B AT 401615B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
compound
antagonists
methyl
dopamine
administered
Prior art date
Application number
AT0177688A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Application granted granted Critical
Publication of AT401615B publication Critical patent/AT401615B/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ΑΤ 401 615 Β
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen mit spezifischer 5HT3-antagonistischer Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln, die zu einer neuen therapeutischen Anwendung geeignet sind, und zwar betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von lndol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3yl-ester und/oder 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Vorbeugung, Verminderung oder Behandlung von Abhängigkeit oder zur Behandlung nach dem Entzug zur Vermeidung erneuter Abhängigkeit bei Psychostimulantien-, Opiat-, Alkohol- und Nikotinge- oder -missbrauch dienen.
Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen sind bereits bekannt, beispielsweise aus den GB 2 125 398 A und GB 2 153 821 A. Ferner ist es aus der EP 0 201 165 A1 bekannt, die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung zur Behandlung von Erbrechen, Angstzustanden und des Reizdarmsyndroms einzusetzen.
In der Literatur werden überdies zahlreiche Anwendungen von 5HT3-Antagonisten beschrieben. Beispielsweise ist bekannt, dass die Verbindungen wirksam sind zur Behebung von serotoninbedingten gastrointestinalen Störungen, zur Beschleunigung der Magenentleerung, zur Behandlung von psychiatrischen Störungen, Störungen des Wachheitszustandes, der Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe.
Ueberraschenderweise wurde nunmehr gefunden, dass die 5HT3-Antagonisten im Sinne der Erfindung die Dopaminfreisetzung beispielsweise im Nucleus Accumbens antagonisieren, die durch Stoffe ausgelöst wird, die geeignet sind eine Abhängigkeit hervorzurufen, beispielsweise Psychostimulantien, Opiate, Alkohol oder Nikotin nach Durchquerung der Blut-Hirnschranke, wie in den nachfolgend beschriebenen Tests gezeigt wird. Durch diese nunmehr aufgefundenen Eigenschaften der beschriebenen Verbindungen unterscheidet sich die vorliegende Erfindung klar vom obigen Stand der Technik, denn es ist bisher nicht bekannt gewesen, dass sich 5HT3-Antagonisten durch Hemmung der Dopaminfreisetzung im Nucleus Accumbens zur Behandlung der Abhängigkeit von Drogen, Nikotin, Alkohol usw. eignen.
Diese Erkenntnisse erschliessen eine völlig neue Möglichkeit, eine Abhängigkeit von Drogen, Nikotin, Alkohol usw. zu behandeln. Eine psychische und physische Abhängigkeit von Drogen wie Opiaten, Alkohol und anderen auf das Zentralnervensystem wirkenden Mitteln, wie Psychostimulantien und Nikotin, sind ein ernstes medizinisches und soziales Problem geworden.
Unter Verwendung der Mikrodialysiermethode bei frei beweglichen wachen Ratten beschrieben von A. Imperato et al. in J. Pharmac. and Exp. Therap. (1986), 239, 219-228 und von G. Dichiara und A. Imperato in der Arbeit "Preferential Stimulation of dopamin release in the nucleus accumbens by opiates, alcohol and barbiturates: studies with transcerebral dialysis in freely moving rats in neurotaansmitter interactions in the basal ganglia" herausgegeben von: C. Sandler, B. Feuerstein und B. Scatton, Ravens Press, New York, 1987, Seite 171 wurde gefunden, dass bestimmte Stoffe Abhängigkeit bereits in geringen parenteralen Dosen bewirken, beispielsweise Morphium nach s.c. Verabreichung von ca. 1 bis ca. 5 n g/kg, Nikotin nach s.c. Verabreichung von ca. 0,6 mg/kg und Ethanol nach i.p. Verabreichung von ca. 5 mg/kg, wobei eine Stimulierung der Dopaminfreisetzung und eine Dopaminmetabolisierung im Nucleus Accumbens (einem Hauptziel im limbischen System), jedoch nicht im Nucleus Caudatus stattfindet.
Die Beeinflussung des Verhaltens beispielsweise von Stereotypien (Katalepsie) durch Morphium, der Fortbewegung durch Nikotin und der Hypnose durch Ethanol entspricht zeitlich der Beeinflussung der Dopam i nfreisetzung.
Im oben beschriebenen Test erfolgt die Verabreichung von 5HT3-Antagonisten subcutan in Dosen von ca. 50 bis ca. 5000 vorzugsweise von 200 bis 1000 Microgram/kg s.c. ungefähr 75 Minuten vor Gabe eines eine Abhängigkeit hervorrufenden Stoffes wie Morphium in einer Dosis von 1 mg/kg s.c., Nikotin in einer Dosis von 0,6 mg/kg s.c. und Ethanol in einer Dosis von 2,5 mg/kg i.p. Hierbei wird eine Hemmung der Dopaminfreisetzung im Nucleus Accumbens und eine Hemmung des durch diese Stoffe bewirkten Betragens beobachtet.
Die Hemmung der Dopaminfreisetzung kann sich aber auch auf andere pathologische Vorgänge auswirken. So ist es beispielsweise aus EP 013 138 A1 bekannt, durch Hemmung der Dopaminfreisetzung eine günstige Wirkung auf gastrointestinale Störungen zu erzielen. Umso überraschender ist es, dass im Sinne der Erfindung gefunden werden konnte, dass durch Hemmung der Dopaminfreisetzung im Nucleus Accumbens eine Behandlung der Drogenabhängigkeit möglich ist.
Die 5HT3-Antagonisten werden mit Hilfe von chronisch implantierten Kanülen bilateral in die VTA (Ventral Tegemental Area = Gebiet der Herkunft der mesolimbischen dopaminergen Neuronen) des Mittelhirns der Ratte verabreicht. Typische Koordinaten sind (gemäss Atlas von König und Klippel) : A = -5,2 + 1,0 gemessen von der Scheitelhöhe und V = -8,5 gemessen von der harten Hirnhaut. Die verwendeten Dosen des 5HT3-Antagonisten betragen von 1 bis 10 Microgram in 0,5 ml Kochsalzlösung. Die Verabrei- 2 ΑΤ 401 615 Β chung erfolgt ca. 40 Minuten nach Injektion von Morphium oder anderen eine Abhängigkeit hervorrufenden Stoffen. Ein Antagonismus gegen die Zunahme der Dopaminfreisetzung wird beobachtet.
Die erfindungsgemäss verwendeten 5HT3-Antagonisten sind: lndol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3yl-ester [ebenfalls bekannt als ICS 205-930, nachfolgend als Verbindung E bezeichnet]; 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)methyl]-4H-carbazol-4-on [ebenfalls bekannt als GR 38032 F, nachfolgend als Verbindung H bezeichnet]
Ganz besonders bevorzugt ist hiervon die Verbindung E.
In dem oben beschriebenen VTA Ratten Test wird der durch 1,0 mg/kg s.c. Morphin erhöhte Dopaminspiegel durch Injektion von 10 Microgram der Verbindung E innerhalb von 20 Minuten von +65 (bezogen auf den Ausgangswert) auf -30% herabgesetzt.
Ebenfalls wurde festgestellt, dass ein durch Ethanol- oder Nikotin-Einwirkung erhöhter Dopaminspiegel in der VTA der Ratte durch die Verbindung E bis unterhalb der Ausgangswerte herabgesetzt wird.
So wurde z.B. eine durch 2,5 mg/kg i.p. Ethanol bewirkte Erhöhung des Dopaminspiegels durch Injektion von 2,5 Microgram der Verbindung E innerhalb von 20 Minuten von +75% (bezogen auf den Ausgangswert) auf -17% herabgesetzt.
Ferner wurde z.B. eine durch 0,6 mg/kg s.c. Nikotin bewirkte Erhöhung des Dopaminspiegels durch Injektion von 2,5 Microgram der Verbindung E innerhalb 20 Minuten von +75% (bezogen auf den Ausgangswert) auf -18% herabgesetzt.
Im obigen Test besitzt die Verbindung E eine Schwellendosis von 50 Microgram/kg. s.c. Eine Dosis von 100 Microgram/kg s.c. antagonisiert vollständig die Dopaminfreisetzung und den Dopaminmetabolismus.
Bei der Untersuchung der Verbindung H in den obigen Versuchsmodellen wurden analoge Resultate erhalten.
In analoger Weise können weitere Psychostimulantien sowie Opiate auf Stimulierung einer Dopamin-Freisetzung untersucht werden, wobei mit der Verbindung H ähnliche Ergebnisse erzielt werden wie z.B. mit 200 Microgram/kg s.c. der Verbindung E.
Die Verbindung E selbst beeinflusst nach Injektion in Dosen von 25 bis 1000 Microgram/kg s.c. nicht wesentlich die spontane Freisetzung und den Metabolismus von Dopamin in frei beweglichen Ratten.
Die Verbindung E wirkt nicht direkt auf den Nucleus Accumbens wie gezeigt durch unbedeutenden Einfluss auf oder die Hemmung der spontanen Freisetzung von Dopamin nach Verabreichung von 1,0 mg/kg s.c. Morphium nach Durchspülung mit der Verbindung E in Konzentrationen von 10-4M im Nucleus Accumbens.
Die Wirkung der erfindungsgemäss verwendeten 5HT3-Antagonisten bei der Verminderung der Abhängigkeit von einem eine Abhängigkeit hervorrufenden Stoff kann beim Rhesusaffen beobachtet werden, wobei der Antagonist auf eine vorbestimmte Art den Affen verabreicht wird, die sich während 4 Wochen selbst Morphium verabreichen können.
Affen werden auf ihre physische Abhängigkeit unter Verwendung des von R.W. Foote et al. in Life Sciences 1988, 42, 137-152 beschriebenen Tests untersucht. Hinsichtlich von Drogen naive Affen erhalten als Infusion 1 bis 10 mg/kg beispielsweise 2 mg/kg täglich einen der oben beschriebenen 5HT3-Antagonisten mittels programmierter Verabreichung d.i. 48 Infusionen täglich, wobei ihnen frei steht sich Morphium (100 Microgram/kg mittels Infusion) i.v. von der 2ten Woche an zuzuführen. Der Versuch dauert 6 Wochen. Eine übliche Dosis für die Selbstverabreichung beträgt 10 bis 12 mg/kg pro Tag.
Die Waschausperiode beträgt 8 Wochen. Den Affen ist dann gestattet während 2 Wochen Morphium sich selbst zu verabreichen.
Untersuchungen zeigen, dass über 4 Wochen die selbst-verabreichte Dosis Morphium bei Selbstverabreichung (ohne Verabreichung der Verbindung E) von 7 mg auf 16 mg pro Tag anwächst. Nach einer Auswaschperiode wird die Verbindung E in Dosen von 2mg/kg täglich mittels programmierter Verabreichung und Morphium mittels Selbstverabreichung zugeführt. In Anwesenheit der Verbindung E beginnt die Morhpiummenge bei 2 mg/kg täglich und steigt auf 5 mg/kg täglich über 4 Wochen.
Die erfindungsgemäss verwendeten 5HT3-Antagonisten können -wie gezeigt- zur Vermeidung oder Verminderung der Belohnungswirkung (positive Beeinflussung) von Abhängigkeit hervorrufenden Stoffen verwendet werden.
Die Verbindungen sind gemäss der Erfindung ebenfalls verwendbar zur Vermeidung oder der Verminderung einer Abhängigkeit von Abhängigkeit hervorrufenden Stoffen.
Besonders wirksam zeigen sich die obigen 5HT3-Antagonisten falls sie gleichzeitig mit den eine Abhängigkeit bewirkenden Mitteln wie Psychostimulantien, Opiaten, Nikotin und Alkohol verabreicht werden. Für die obige Anwendung betragen die empfohlenen täglichen Dosen von ca. 0,1 Microgram/kg bis ca 0,5 mg/kg Tierkörpergewicht. Beim Menschen beträgt die tägliche Dosis von ca. 0,05 mg bis ca. 20 mg 3
AT 401 615 B einer erfindungsgemäß verwendeten Verbindung, die beispielsweise in Teilmengen alle 4 bis 6 Stunden bis zu 4 mal täglich verabreicht wird.
Die Menge der zu verabreichenden Verbindung mit spezifischer 5HT3-antagonistischer Wirkung wird vom verwendeten Wirkstoff und von dem sich einer Behandlung unterziehenden Patienten abhängen. Im wesentlichen wird die Dosierung dieselbe sein wie die bereits bekannte therapeutische Dosierung, wie beispielsweise bei einer Verabreichung gegen durch Cis-Platin hervorgerufenes Erbrechen die beispielsweise für die Verbindung H mit 4 mg publiziert wurde. Uebertaschenderweise wurde jedoch gefunden, dass in der Mehrzahl der Fälle besonders gute Resultate erhalten werden mit täglichen Dosen, die signifikant tiefer sind, als diejenigen, die bereits bei bekannten Indikationen verabreicht werden. Im allgemeinen wird die Verbindung E in Dosen zwischen 0,1 und 10 Milligramm beispielsweise 5 mg p.o. täglich verabreicht. Die Verbindung H ist wirksam in täglichen Dosen von ca. 0,05 bis 4,0 Milligramm. Die gemäss der Erfindung verwendeten Verbindungen können anhand eines Dosierungsschemas verabreicht werden, z.B. alle 4 bis 6 Stunden, oder sie können in Uebereinstimmung mit dem Erfordernis des Patienten verabreicht werden. Die bevorzugte Verbindung E wird in Einheitsdosen von ca. 0,5 bis 2,5 Milligramm 2 bis 4 mal täglich, vorzugsweise 0,5 bis 1 Milligramm 2 bis 3 mal täglich, verabreicht. Normalerweise genügt eine Einheitsdosis von ca. 0,5 bis 1 Milligramm um das gewünschte Ziel zu erreichen.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen mit spezifischer 5HT3-antagonistischer Wirkung können in Form der freien Base oder in Form einer pharmazeutisch akzeptablen Salzform, beispielsweise in Form des Hydrochlorids verwendet werden. Im allgemeinen werden die Wirkungen solcher Salzformen in der gleichen Grössenordnung liegen, wie diejenigen der entsprechenden freien Form. Hinweise in der Beschreibung und in den Ansprüchen auf Verbindungen in der freien Form sind so zu verstehen, dass auch die bekannten Salzformen eingeschlossen sind.
Die Verbindungen können gemäss vorliegender Erfindung oralen oder parenteralen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verabreichung dienen, wobei die Wirkstoffe als solche oder gemischt mit herkömmlichen, pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Die Verabreichung kann oral erfolgen in Form von Tabletten, dispersiblen Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren, und parenteral in Form von Lösungen, z.B. einer sterilen injizierbaren wässrigen Lösung. Tabletten können die aktiven Bestandteile gemischt mit konventionellen, pharmazeutisch akzeptablen Exzipientia, z.B. inerten Verdünnungsmitteln und granulierenden, sich in ihre Bestandteile auflösenden und ölbildenden Mitteln enthalten. Um die Auflösung und Absorption im gastrointestinalen Trakt hinauszuzögern und damit eine Wirkung über eine längere Periode zu erzielen, können die Tabletten nach bekannten Methoden überzogen werden. Auf ähnliche Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere die aktive Bestandteile enthalten, gemischt mit einem der konventionellen Exzipientia, die bei der Herstellung solcher Zusammensetzungen verwendet werden, zur Anwendung gelangen. Kapseln können die aktiven Bestandteile allein oder in Mischung mit einem inerten festen Verdünner enthalten. Injizierbare Zusammensetzungen werden nach an sich bekannten Methoden formuliert. Diese pharmazeutischen Präparate können bis zu ca. 90% an aktiven Bestandteilen in Kombination mit dem Träger oder Hilfsmittel enthalten.
Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und folgender Zusammensetzung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden und sind geeignet zur Vorbeugung, Verminderung oder Behandlung bei Abhängigkeit von Psychostimulantien, Opiaten, Alkohol und Nikotin , sowie zur Vermeidung erneuter Abhängigkeit.
Verbindung E 0,500 mg Dinatriumsalz von Aethylen-Diamintetraessigsäure 2B20 0,325 mg Siliziumdioxyd (Aerosil 200) der Firma Degussa 0,225 mg Laktose 71,076 mg Magnesiumstearat 0,450 mg Maisstärke 11,700 mg Maleinsäure 0.650 mg 85,000 mg
Anstelle der Verbindung E können in der obigen Zusammensetzung entsprechende Anteile der Verbindung H verwendet werden. 4

Claims (1)

  1. AT 401 615 B Patentansprüche 1. Verwendung von speziellen 5HT3-Antagonisten, und zwar von lndol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1 ]oct-3yl-ester und/oder 1,2.3,9-Tetrahydro-9-methyl-3((2-methyl-1 H-midazol-1 -yl)methyl]-4H-carbazol-4-on zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Vorbeugung, Verminderung oder Behandlung von Abhängigkeit oder zur Behandlung nach dem Entzug zur Vermeidung erneuter Abhängigkeit bei Psychostimulan-tien-, Opiat-, Alkohol- und Nikotinge- oder -missbrauch dienen. 5
AT0177688A 1987-07-11 1988-07-08 Verwendung von speziellen 5ht3-antagonisten zur herstellung von arzneimitteln AT401615B (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3722959 1987-07-11
DE3735719 1987-10-22
CH451087 1987-11-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
AT401615B true AT401615B (de) 1996-10-25

Family

ID=27174878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0177688A AT401615B (de) 1987-07-11 1988-07-08 Verwendung von speziellen 5ht3-antagonisten zur herstellung von arzneimitteln

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5039680A (de)
EP (1) EP0302008A3 (de)
JP (1) JPS6431729A (de)
KR (1) KR890001537A (de)
AT (1) AT401615B (de)
AU (3) AU618008B2 (de)
BE (1) BE1004835A5 (de)
DE (1) DE3822792C2 (de)
DK (1) DK385388A (de)
FR (1) FR2617713A1 (de)
GB (2) GB2206788B (de)
HU (1) HU206042B (de)
IT (1) IT1226632B (de)
MY (1) MY103536A (de)
NL (1) NL8801733A (de)
PH (1) PH27002A (de)
PT (1) PT87958B (de)
SE (1) SE8802570L (de)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8627909D0 (en) * 1986-11-21 1986-12-31 Glaxo Group Ltd Medicaments
ES2036587T5 (es) * 1986-11-21 1995-10-16 Glaxo Group Ltd Medicamentos para el tratamiento o prevencion del sindrome de abstinencia.
US5198447A (en) * 1986-11-21 1993-03-30 Glaxo Group Limited Medicaments
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5166341A (en) * 1988-07-29 1992-11-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives
US5017573A (en) * 1988-07-29 1991-05-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole-3-carboxylic acid derivatives
GB8820650D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US4999382A (en) * 1988-10-26 1991-03-12 Massachusetts Institute Of Technology Compositions for treating tobacco withdrawal symptoms and methods for their use
US5276050A (en) * 1989-08-01 1994-01-04 Glaxo Group Limited Medicaments
CA2112487C (en) * 1991-06-26 2003-04-15 James W. Young Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
US6109269A (en) * 1999-04-30 2000-08-29 Medtronic, Inc. Method of treating addiction by brain infusion
US6218421B1 (en) * 1999-07-01 2001-04-17 Smithkline Beecham P.L.C. Method of promoting smoking cessation
US20040092511A1 (en) * 1999-12-10 2004-05-13 Billstein Stephan Anthony Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002016358A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001284646A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
BR0212101A (pt) 2001-08-24 2004-08-24 Pharmacia & Up John Company 7-aza [2.2.1] biciclo-heptanos substituìdos com heteroarila para o tratamento de doenças
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
MXPA04000779A (es) * 2001-08-24 2004-04-20 Pharmacia & Up John Company 7-aza[2.2.1]bicicloheptanos sustituidos con arilo para el tratamiento de enfermedades.
CA2460075A1 (en) * 2001-09-12 2003-03-20 Donn Gregory Wishka Substituted 7-aza[2.2.1] bicycloheptanes for the treatment of diseases
ES2383001T3 (es) 2001-10-02 2012-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compuestos de heteroarilo condensado sustituidos con azabicíclico para el tratamiento de enfermedades
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
MXPA04004464A (es) * 2001-11-08 2004-08-11 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo sustituido con azabiciclo para el tratamiento de enfermedades.
EP1442037A1 (de) 2001-11-09 2004-08-04 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Azabizyklo-phenyl-kondensierte-heterozyklische verbindungen und deren verwendung als alpha7 nachr liganden
ES2345044T3 (es) 2002-02-01 2010-09-14 Euro-Celtique S.A. 2-piperazin-piridinas utiles para tratar el dolor.
MXPA04007936A (es) 2002-02-15 2004-11-26 Upjohn Co Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades.
AU2003219690A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
EP1476448A2 (de) * 2002-02-19 2004-11-17 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Azabicyclische verbindungen zur behandlung von erkrankungen
AU2003214936A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
US6974818B2 (en) * 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
US6864261B2 (en) * 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2004002983A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Euro-Celtique, S.A. Therapeutic piperazine derivatives useful for treating pain
US7262194B2 (en) * 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
US7176198B2 (en) * 2002-08-01 2007-02-13 Pfizer Inc. 1H-pyrazole and 1H-pyrrole-azabicyclic compounds for the treatment of disease
US20040127501A1 (en) * 2002-09-24 2004-07-01 Zhengming Chen Therapeutic agents useful for treating pain
US7157462B2 (en) * 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
AU2003269401A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
MY142655A (en) * 2003-06-12 2010-12-15 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
PT1641775E (pt) * 2003-07-03 2009-04-23 Euro Celtique Sa Derivados de 2-piridina-alcino úteis para o tratamento da dor
PL1867644T3 (pl) 2003-07-24 2009-10-30 Euro Celtique Sa Związki heteroarylo-tetrahydropiperydylowe przydatne w leczeniu lub zapobieganiu bólu
EA009480B1 (ru) * 2003-07-24 2008-02-28 Еуро-Селтик С. А. Гетероарил-тетрагидропиридины и их применение для лечения или профилактики боли
GEP20094676B (en) 2003-07-24 2009-05-10 Euro Celtique Sa Piperidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE602004025244D1 (de) 2003-08-01 2010-03-11 Euro Celtique Sa Zur behandlung von schmerzen geeignete therapeutische mittel
CN1856489A (zh) * 2003-09-22 2006-11-01 欧洲凯尔特公司 用于治疗疼痛的苯甲酰胺化合物
DE602004017481D1 (de) * 2003-09-22 2008-12-11 Euro Celtique Sa Zur behandlung von schmerzen geeignete therapeutische mittel
RS50958B (sr) * 2003-12-30 2010-10-31 Euro-Celtique S.A. Piperazini korisni za lečenje bola
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
EP2719384B1 (de) 2005-07-27 2018-08-08 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Neue 1-naphthyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan: Herstellung und Verwendung zur Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US8389549B2 (en) * 2007-04-27 2013-03-05 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines useful for treating pain
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
EP2167083B1 (de) * 2007-06-06 2015-10-28 Euthymics Bioscience, Inc. 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikamente
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
US9062042B2 (en) 2010-01-11 2015-06-23 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218862D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
AU2014369446C1 (en) 2013-12-20 2020-03-12 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0013138A1 (de) * 1978-12-30 1980-07-09 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB2125398A (en) * 1982-06-29 1984-03-07 Sandoz Ltd Bridged piperidyl esters and amides
GB2145416A (en) * 1983-08-26 1985-03-27 Sandoz Ltd Benzoic acid derivatives
GB2152049A (en) * 1983-12-23 1985-07-31 Sandoz Ltd Benzoic acid derivative
GB2153821A (en) * 1984-01-25 1985-08-29 Glaxo Group Ltd 3-Imidazolylmethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-one derivatives
EP0200444A2 (de) * 1985-04-27 1986-11-05 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-HT-antagonistischer Wirkung
EP0201165A2 (de) * 1985-03-14 1986-11-12 Beecham Group Plc Arzneimittel zur Behandlung von Emesis
EP0214772A1 (de) * 1985-08-16 1987-03-18 Beecham Group Plc Verbindungen
EP0226266A2 (de) * 1985-06-25 1987-06-24 Glaxo Group Limited Verwendung eines Tetrahydrocarbazolonderivates zur Herstellung von Arzneimitteln
AU8144387A (en) * 1986-11-21 1988-05-26 Glaxo Group Limited Medicaments for the treatment of addiction
WO1988003801A1 (en) * 1986-11-21 1988-06-02 Glaxo Group Limited Medicaments for treatment or prevention of withdrawal syndrome
DE3740352A1 (de) * 1986-11-28 1988-06-09 Glaxo Group Ltd 3-imidazolylmethyltetrahydrocarbazolone und ihre analogen

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE897117A (fr) * 1982-06-29 1983-12-23 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine leur preparation et leur utilisation comme medicaments
GR861128B (en) * 1985-05-06 1986-08-26 Sandoz Ag New use of dopamine agonists
GB8701494D0 (en) * 1987-01-23 1987-02-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8630080D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
IE61669B1 (en) * 1987-09-03 1994-11-16 Glaxo Group Ltd Lactam derivatives
IL87674A (en) * 1987-09-08 1993-08-18 Lilly Co Eli Azabicycloalkyl esters and amides of heterocyclic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8723157D0 (en) * 1987-10-02 1987-11-04 Beecham Group Plc Compounds
ZA889166B (en) * 1987-12-10 1990-05-30 Duphar Int Res 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides
JPH0249772A (ja) * 1988-04-07 1990-02-20 Glaxo Group Ltd イミダゾール誘導体

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0013138A1 (de) * 1978-12-30 1980-07-09 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB2166727A (en) * 1982-06-29 1986-05-14 Sandoz Ltd Benzoic acid piperidyl ester derivatives
GB2125398A (en) * 1982-06-29 1984-03-07 Sandoz Ltd Bridged piperidyl esters and amides
GB2166728A (en) * 1982-06-29 1986-05-14 Sandoz Ltd Substituted benzoic acid alkylene bridged piperidyl esters
GB2166726A (en) * 1982-06-29 1986-05-14 Sandoz Ltd Substituted benzoic acid alkylene bridged piperidyl amides
GB2145416A (en) * 1983-08-26 1985-03-27 Sandoz Ltd Benzoic acid derivatives
GB2152049A (en) * 1983-12-23 1985-07-31 Sandoz Ltd Benzoic acid derivative
GB2153821A (en) * 1984-01-25 1985-08-29 Glaxo Group Ltd 3-Imidazolylmethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-one derivatives
EP0201165A2 (de) * 1985-03-14 1986-11-12 Beecham Group Plc Arzneimittel zur Behandlung von Emesis
EP0200444A2 (de) * 1985-04-27 1986-11-05 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-HT-antagonistischer Wirkung
EP0226266A2 (de) * 1985-06-25 1987-06-24 Glaxo Group Limited Verwendung eines Tetrahydrocarbazolonderivates zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0214772A1 (de) * 1985-08-16 1987-03-18 Beecham Group Plc Verbindungen
AU8144387A (en) * 1986-11-21 1988-05-26 Glaxo Group Limited Medicaments for the treatment of addiction
WO1988003801A1 (en) * 1986-11-21 1988-06-02 Glaxo Group Limited Medicaments for treatment or prevention of withdrawal syndrome
DE3740352A1 (de) * 1986-11-28 1988-06-09 Glaxo Group Ltd 3-imidazolylmethyltetrahydrocarbazolone und ihre analogen

Also Published As

Publication number Publication date
HU206042B (en) 1992-08-28
AU633762B2 (en) 1993-02-04
BE1004835A5 (fr) 1993-02-09
AU8563091A (en) 1991-12-12
MY103536A (en) 1993-07-31
GB2206788B (en) 1992-03-25
GB2206788A (en) 1989-01-18
GB9104598D0 (en) 1991-04-17
AU643075B2 (en) 1993-11-04
DK385388A (da) 1989-01-12
HUT50038A (en) 1989-12-28
AU1892088A (en) 1989-01-12
SE8802570L (sv) 1989-03-28
EP0302008A3 (de) 1992-12-23
FR2617713B1 (de) 1994-08-19
IT8848172A0 (it) 1988-07-11
GB2240475A (en) 1991-08-07
AU618008B2 (en) 1991-12-12
DE3822792A1 (de) 1989-01-19
US5039680A (en) 1991-08-13
JPS6431729A (en) 1989-02-02
NL8801733A (nl) 1989-02-01
EP0302008A2 (de) 1989-02-01
DE3822792C2 (de) 1997-11-27
PT87958B (pt) 1995-03-01
SE8802570D0 (sv) 1988-07-08
KR890001537A (ko) 1989-03-27
PH27002A (en) 1993-02-01
PT87958A (pt) 1989-06-30
GB8816298D0 (en) 1988-08-10
AU8562891A (en) 1991-12-05
GB2240475B (en) 1992-03-18
DK385388D0 (da) 1988-07-08
IT1226632B (it) 1991-01-28
FR2617713A1 (fr) 1989-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT401615B (de) Verwendung von speziellen 5ht3-antagonisten zur herstellung von arzneimitteln
EP0861081B1 (de) Verwendung von epinastin für die behandlung von schmerzen
DE2856393C2 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson
DE4037708A1 (de) Appetitzuegler und verfahren zu seiner anwendung
EP0675717B1 (de) Verwendung von 2-amino-6-a-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol (pramipexol) als arzneimittel mit antidepressiver wirkung
DE2523998A1 (de) Pharmazeutische zubereitung fuer die behandlung der schizophrenie
DE3343934A1 (de) M-chlor-(alpha)-tert.-butylaminopropiophenon und seine verwendung zur senkung des cholesterolspiegels
DE60030654T2 (de) Verwendung von Lasofoxifen
EP0306846A2 (de) Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Thromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung
DE3604575A1 (de) Kombination von flupirtin und anticholinergisch wirkenden spasmolytika
EP0132595B1 (de) Tokolytisches Mittel
DE2937489A1 (de) Arzneimittel zur behandlung hypertoner funktionszustaende der harnblase
EP0417637A2 (de) Verwendung von Dopamin-Autorezeptor-Agonisten bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit
CH677875A5 (en) 5-Hydroxy:tryptamine type 3 antagonists
DE3129714A1 (de) Anti-psychotikum
DE3410218A1 (de) Tergurid als antihypertensivum
EP0870499A1 (de) Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel
DE3820817C2 (de) Antileptikum
DE2351609A1 (de) Neue pharmazeutische zubereitungen
DE69819907T2 (de) Antiallergische und antiinflammatorische Mittel enthaltend Cetirizin und Nimesulide
DE3814521A1 (de) Neue anwendung von dopaminrezeptor-agonisten
DE69816790T2 (de) Verbesserung der opioid-toleranz durch hemmung der induzierbaren stickstoffoxid-synthase zur behandlung von schmerzen
DE1545774C3 (de) 3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2methyl-5-morpholinomethyl-4-oxoindol, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1967186C3 (de) Arzneimittel, enthaltend 4,4-Diarylpiperidine
DE3800868A1 (de) Mittel zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee