AT401615B - Verwendung von speziellen 5ht3-antagonisten zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

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Description

ΑΤ 401 615 Β
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen mit spezifischer 5HT3-antagonistischer Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln, die zu einer neuen therapeutischen Anwendung geeignet sind, und zwar betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von lndol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3yl-ester und/oder 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Vorbeugung, Verminderung oder Behandlung von Abhängigkeit oder zur Behandlung nach dem Entzug zur Vermeidung erneuter Abhängigkeit bei Psychostimulantien-, Opiat-, Alkohol- und Nikotinge- oder -missbrauch dienen.
Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen sind bereits bekannt, beispielsweise aus den GB 2 125 398 A und GB 2 153 821 A. Ferner ist es aus der EP 0 201 165 A1 bekannt, die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung zur Behandlung von Erbrechen, Angstzustanden und des Reizdarmsyndroms einzusetzen.
In der Literatur werden überdies zahlreiche Anwendungen von 5HT3-Antagonisten beschrieben. Beispielsweise ist bekannt, dass die Verbindungen wirksam sind zur Behebung von serotoninbedingten gastrointestinalen Störungen, zur Beschleunigung der Magenentleerung, zur Behandlung von psychiatrischen Störungen, Störungen des Wachheitszustandes, der Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe.
Ueberraschenderweise wurde nunmehr gefunden, dass die 5HT3-Antagonisten im Sinne der Erfindung die Dopaminfreisetzung beispielsweise im Nucleus Accumbens antagonisieren, die durch Stoffe ausgelöst wird, die geeignet sind eine Abhängigkeit hervorzurufen, beispielsweise Psychostimulantien, Opiate, Alkohol oder Nikotin nach Durchquerung der Blut-Hirnschranke, wie in den nachfolgend beschriebenen Tests gezeigt wird. Durch diese nunmehr aufgefundenen Eigenschaften der beschriebenen Verbindungen unterscheidet sich die vorliegende Erfindung klar vom obigen Stand der Technik, denn es ist bisher nicht bekannt gewesen, dass sich 5HT3-Antagonisten durch Hemmung der Dopaminfreisetzung im Nucleus Accumbens zur Behandlung der Abhängigkeit von Drogen, Nikotin, Alkohol usw. eignen.
Diese Erkenntnisse erschliessen eine völlig neue Möglichkeit, eine Abhängigkeit von Drogen, Nikotin, Alkohol usw. zu behandeln. Eine psychische und physische Abhängigkeit von Drogen wie Opiaten, Alkohol und anderen auf das Zentralnervensystem wirkenden Mitteln, wie Psychostimulantien und Nikotin, sind ein ernstes medizinisches und soziales Problem geworden.
Unter Verwendung der Mikrodialysiermethode bei frei beweglichen wachen Ratten beschrieben von A. Imperato et al. in J. Pharmac. and Exp. Therap. (1986), 239, 219-228 und von G. Dichiara und A. Imperato in der Arbeit "Preferential Stimulation of dopamin release in the nucleus accumbens by opiates, alcohol and barbiturates: studies with transcerebral dialysis in freely moving rats in neurotaansmitter interactions in the basal ganglia" herausgegeben von: C. Sandler, B. Feuerstein und B. Scatton, Ravens Press, New York, 1987, Seite 171 wurde gefunden, dass bestimmte Stoffe Abhängigkeit bereits in geringen parenteralen Dosen bewirken, beispielsweise Morphium nach s.c. Verabreichung von ca. 1 bis ca. 5 n g/kg, Nikotin nach s.c. Verabreichung von ca. 0,6 mg/kg und Ethanol nach i.p. Verabreichung von ca. 5 mg/kg, wobei eine Stimulierung der Dopaminfreisetzung und eine Dopaminmetabolisierung im Nucleus Accumbens (einem Hauptziel im limbischen System), jedoch nicht im Nucleus Caudatus stattfindet.
Die Beeinflussung des Verhaltens beispielsweise von Stereotypien (Katalepsie) durch Morphium, der Fortbewegung durch Nikotin und der Hypnose durch Ethanol entspricht zeitlich der Beeinflussung der Dopam i nfreisetzung.
Im oben beschriebenen Test erfolgt die Verabreichung von 5HT3-Antagonisten subcutan in Dosen von ca. 50 bis ca. 5000 vorzugsweise von 200 bis 1000 Microgram/kg s.c. ungefähr 75 Minuten vor Gabe eines eine Abhängigkeit hervorrufenden Stoffes wie Morphium in einer Dosis von 1 mg/kg s.c., Nikotin in einer Dosis von 0,6 mg/kg s.c. und Ethanol in einer Dosis von 2,5 mg/kg i.p. Hierbei wird eine Hemmung der Dopaminfreisetzung im Nucleus Accumbens und eine Hemmung des durch diese Stoffe bewirkten Betragens beobachtet.
Die Hemmung der Dopaminfreisetzung kann sich aber auch auf andere pathologische Vorgänge auswirken. So ist es beispielsweise aus EP 013 138 A1 bekannt, durch Hemmung der Dopaminfreisetzung eine günstige Wirkung auf gastrointestinale Störungen zu erzielen. Umso überraschender ist es, dass im Sinne der Erfindung gefunden werden konnte, dass durch Hemmung der Dopaminfreisetzung im Nucleus Accumbens eine Behandlung der Drogenabhängigkeit möglich ist.
Die 5HT3-Antagonisten werden mit Hilfe von chronisch implantierten Kanülen bilateral in die VTA (Ventral Tegemental Area = Gebiet der Herkunft der mesolimbischen dopaminergen Neuronen) des Mittelhirns der Ratte verabreicht. Typische Koordinaten sind (gemäss Atlas von König und Klippel) : A = -5,2 + 1,0 gemessen von der Scheitelhöhe und V = -8,5 gemessen von der harten Hirnhaut. Die verwendeten Dosen des 5HT3-Antagonisten betragen von 1 bis 10 Microgram in 0,5 ml Kochsalzlösung. Die Verabrei- 2 ΑΤ 401 615 Β chung erfolgt ca. 40 Minuten nach Injektion von Morphium oder anderen eine Abhängigkeit hervorrufenden Stoffen. Ein Antagonismus gegen die Zunahme der Dopaminfreisetzung wird beobachtet.
Die erfindungsgemäss verwendeten 5HT3-Antagonisten sind: lndol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3yl-ester [ebenfalls bekannt als ICS 205-930, nachfolgend als Verbindung E bezeichnet]; 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)methyl]-4H-carbazol-4-on [ebenfalls bekannt als GR 38032 F, nachfolgend als Verbindung H bezeichnet]
Ganz besonders bevorzugt ist hiervon die Verbindung E.
In dem oben beschriebenen VTA Ratten Test wird der durch 1,0 mg/kg s.c. Morphin erhöhte Dopaminspiegel durch Injektion von 10 Microgram der Verbindung E innerhalb von 20 Minuten von +65 (bezogen auf den Ausgangswert) auf -30% herabgesetzt.
Ebenfalls wurde festgestellt, dass ein durch Ethanol- oder Nikotin-Einwirkung erhöhter Dopaminspiegel in der VTA der Ratte durch die Verbindung E bis unterhalb der Ausgangswerte herabgesetzt wird.
So wurde z.B. eine durch 2,5 mg/kg i.p. Ethanol bewirkte Erhöhung des Dopaminspiegels durch Injektion von 2,5 Microgram der Verbindung E innerhalb von 20 Minuten von +75% (bezogen auf den Ausgangswert) auf -17% herabgesetzt.
Ferner wurde z.B. eine durch 0,6 mg/kg s.c. Nikotin bewirkte Erhöhung des Dopaminspiegels durch Injektion von 2,5 Microgram der Verbindung E innerhalb 20 Minuten von +75% (bezogen auf den Ausgangswert) auf -18% herabgesetzt.
Im obigen Test besitzt die Verbindung E eine Schwellendosis von 50 Microgram/kg. s.c. Eine Dosis von 100 Microgram/kg s.c. antagonisiert vollständig die Dopaminfreisetzung und den Dopaminmetabolismus.
Bei der Untersuchung der Verbindung H in den obigen Versuchsmodellen wurden analoge Resultate erhalten.
In analoger Weise können weitere Psychostimulantien sowie Opiate auf Stimulierung einer Dopamin-Freisetzung untersucht werden, wobei mit der Verbindung H ähnliche Ergebnisse erzielt werden wie z.B. mit 200 Microgram/kg s.c. der Verbindung E.
Die Verbindung E selbst beeinflusst nach Injektion in Dosen von 25 bis 1000 Microgram/kg s.c. nicht wesentlich die spontane Freisetzung und den Metabolismus von Dopamin in frei beweglichen Ratten.
Die Verbindung E wirkt nicht direkt auf den Nucleus Accumbens wie gezeigt durch unbedeutenden Einfluss auf oder die Hemmung der spontanen Freisetzung von Dopamin nach Verabreichung von 1,0 mg/kg s.c. Morphium nach Durchspülung mit der Verbindung E in Konzentrationen von 10-4M im Nucleus Accumbens.
Die Wirkung der erfindungsgemäss verwendeten 5HT3-Antagonisten bei der Verminderung der Abhängigkeit von einem eine Abhängigkeit hervorrufenden Stoff kann beim Rhesusaffen beobachtet werden, wobei der Antagonist auf eine vorbestimmte Art den Affen verabreicht wird, die sich während 4 Wochen selbst Morphium verabreichen können.
Affen werden auf ihre physische Abhängigkeit unter Verwendung des von R.W. Foote et al. in Life Sciences 1988, 42, 137-152 beschriebenen Tests untersucht. Hinsichtlich von Drogen naive Affen erhalten als Infusion 1 bis 10 mg/kg beispielsweise 2 mg/kg täglich einen der oben beschriebenen 5HT3-Antagonisten mittels programmierter Verabreichung d.i. 48 Infusionen täglich, wobei ihnen frei steht sich Morphium (100 Microgram/kg mittels Infusion) i.v. von der 2ten Woche an zuzuführen. Der Versuch dauert 6 Wochen. Eine übliche Dosis für die Selbstverabreichung beträgt 10 bis 12 mg/kg pro Tag.
Die Waschausperiode beträgt 8 Wochen. Den Affen ist dann gestattet während 2 Wochen Morphium sich selbst zu verabreichen.
Untersuchungen zeigen, dass über 4 Wochen die selbst-verabreichte Dosis Morphium bei Selbstverabreichung (ohne Verabreichung der Verbindung E) von 7 mg auf 16 mg pro Tag anwächst. Nach einer Auswaschperiode wird die Verbindung E in Dosen von 2mg/kg täglich mittels programmierter Verabreichung und Morphium mittels Selbstverabreichung zugeführt. In Anwesenheit der Verbindung E beginnt die Morhpiummenge bei 2 mg/kg täglich und steigt auf 5 mg/kg täglich über 4 Wochen.
Die erfindungsgemäss verwendeten 5HT3-Antagonisten können -wie gezeigt- zur Vermeidung oder Verminderung der Belohnungswirkung (positive Beeinflussung) von Abhängigkeit hervorrufenden Stoffen verwendet werden.
Die Verbindungen sind gemäss der Erfindung ebenfalls verwendbar zur Vermeidung oder der Verminderung einer Abhängigkeit von Abhängigkeit hervorrufenden Stoffen.
Besonders wirksam zeigen sich die obigen 5HT3-Antagonisten falls sie gleichzeitig mit den eine Abhängigkeit bewirkenden Mitteln wie Psychostimulantien, Opiaten, Nikotin und Alkohol verabreicht werden. Für die obige Anwendung betragen die empfohlenen täglichen Dosen von ca. 0,1 Microgram/kg bis ca 0,5 mg/kg Tierkörpergewicht. Beim Menschen beträgt die tägliche Dosis von ca. 0,05 mg bis ca. 20 mg 3
AT 401 615 B einer erfindungsgemäß verwendeten Verbindung, die beispielsweise in Teilmengen alle 4 bis 6 Stunden bis zu 4 mal täglich verabreicht wird.
Die Menge der zu verabreichenden Verbindung mit spezifischer 5HT3-antagonistischer Wirkung wird vom verwendeten Wirkstoff und von dem sich einer Behandlung unterziehenden Patienten abhängen. Im wesentlichen wird die Dosierung dieselbe sein wie die bereits bekannte therapeutische Dosierung, wie beispielsweise bei einer Verabreichung gegen durch Cis-Platin hervorgerufenes Erbrechen die beispielsweise für die Verbindung H mit 4 mg publiziert wurde. Uebertaschenderweise wurde jedoch gefunden, dass in der Mehrzahl der Fälle besonders gute Resultate erhalten werden mit täglichen Dosen, die signifikant tiefer sind, als diejenigen, die bereits bei bekannten Indikationen verabreicht werden. Im allgemeinen wird die Verbindung E in Dosen zwischen 0,1 und 10 Milligramm beispielsweise 5 mg p.o. täglich verabreicht. Die Verbindung H ist wirksam in täglichen Dosen von ca. 0,05 bis 4,0 Milligramm. Die gemäss der Erfindung verwendeten Verbindungen können anhand eines Dosierungsschemas verabreicht werden, z.B. alle 4 bis 6 Stunden, oder sie können in Uebereinstimmung mit dem Erfordernis des Patienten verabreicht werden. Die bevorzugte Verbindung E wird in Einheitsdosen von ca. 0,5 bis 2,5 Milligramm 2 bis 4 mal täglich, vorzugsweise 0,5 bis 1 Milligramm 2 bis 3 mal täglich, verabreicht. Normalerweise genügt eine Einheitsdosis von ca. 0,5 bis 1 Milligramm um das gewünschte Ziel zu erreichen.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen mit spezifischer 5HT3-antagonistischer Wirkung können in Form der freien Base oder in Form einer pharmazeutisch akzeptablen Salzform, beispielsweise in Form des Hydrochlorids verwendet werden. Im allgemeinen werden die Wirkungen solcher Salzformen in der gleichen Grössenordnung liegen, wie diejenigen der entsprechenden freien Form. Hinweise in der Beschreibung und in den Ansprüchen auf Verbindungen in der freien Form sind so zu verstehen, dass auch die bekannten Salzformen eingeschlossen sind.
Die Verbindungen können gemäss vorliegender Erfindung oralen oder parenteralen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verabreichung dienen, wobei die Wirkstoffe als solche oder gemischt mit herkömmlichen, pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Die Verabreichung kann oral erfolgen in Form von Tabletten, dispersiblen Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren, und parenteral in Form von Lösungen, z.B. einer sterilen injizierbaren wässrigen Lösung. Tabletten können die aktiven Bestandteile gemischt mit konventionellen, pharmazeutisch akzeptablen Exzipientia, z.B. inerten Verdünnungsmitteln und granulierenden, sich in ihre Bestandteile auflösenden und ölbildenden Mitteln enthalten. Um die Auflösung und Absorption im gastrointestinalen Trakt hinauszuzögern und damit eine Wirkung über eine längere Periode zu erzielen, können die Tabletten nach bekannten Methoden überzogen werden. Auf ähnliche Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere die aktive Bestandteile enthalten, gemischt mit einem der konventionellen Exzipientia, die bei der Herstellung solcher Zusammensetzungen verwendet werden, zur Anwendung gelangen. Kapseln können die aktiven Bestandteile allein oder in Mischung mit einem inerten festen Verdünner enthalten. Injizierbare Zusammensetzungen werden nach an sich bekannten Methoden formuliert. Diese pharmazeutischen Präparate können bis zu ca. 90% an aktiven Bestandteilen in Kombination mit dem Träger oder Hilfsmittel enthalten.
Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und folgender Zusammensetzung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden und sind geeignet zur Vorbeugung, Verminderung oder Behandlung bei Abhängigkeit von Psychostimulantien, Opiaten, Alkohol und Nikotin , sowie zur Vermeidung erneuter Abhängigkeit.
Verbindung E 0,500 mg Dinatriumsalz von Aethylen-Diamintetraessigsäure 2B20 0,325 mg Siliziumdioxyd (Aerosil 200) der Firma Degussa 0,225 mg Laktose 71,076 mg Magnesiumstearat 0,450 mg Maisstärke 11,700 mg Maleinsäure 0.650 mg 85,000 mg
Anstelle der Verbindung E können in der obigen Zusammensetzung entsprechende Anteile der Verbindung H verwendet werden. 4

Claims (1)

  1. AT 401 615 B Patentansprüche 1. Verwendung von speziellen 5HT3-Antagonisten, und zwar von lndol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1 ]oct-3yl-ester und/oder 1,2.3,9-Tetrahydro-9-methyl-3((2-methyl-1 H-midazol-1 -yl)methyl]-4H-carbazol-4-on zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Vorbeugung, Verminderung oder Behandlung von Abhängigkeit oder zur Behandlung nach dem Entzug zur Vermeidung erneuter Abhängigkeit bei Psychostimulan-tien-, Opiat-, Alkohol- und Nikotinge- oder -missbrauch dienen. 5
AT0177688A 1987-07-11 1988-07-08 Verwendung von speziellen 5ht3-antagonisten zur herstellung von arzneimitteln AT401615B (de)

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