PT87958B

PT87958B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas, contendo antagonistas 5ht-3

Info

Publication number: PT87958B
Application number: PT87958A
Authority: PT
Inventors: Assunta Imperato; Dietmar Romer
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1987-07-11
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1995-03-01
Also published as: GB9104598D0; KR890001537A; IT8848172A0; FR2617713B1; SE8802570D0; EP0302008A3; DE3822792C2; DK385388D0; AU643075B2; PT87958A; DE3822792A1; GB2240475A; AU1892088A; US5039680A; GB8816298D0; SE8802570L; AU8562891A; PH27002A; DK385388A; HUT50038A

Description

Esta invenção refere-se a um novo uso dos antagonistas 5HT-3.

I

Estes compostos são também aqui referidos como compostos da invenção.

Os antagonistas 5ΠΕ-3 são uma classe de compostos que bloqueiam os receptores 5HT-3. Os exemplos incluem compostos descritos nas Patentes Belgas n2s. 897117, 900425 e 901274. Esetes compostos sao aí descritos como sendo os antagonistas receptores 5ΠΤ-3 ou antagonistas receptores M serotonina (receptores M serotonina têm sido reclassificaBAD ORIGINAL

dos como receptores 5HT-3)

Outras classes de compostos da. invenção são conhecidos através, por exemplo, de Publicações das Patentes Europeias 13138A, 250444A e 214772A e Publicação da Patente Inglesa 2153821.

Os antagonistas 5HT-3 de várias fontes têm sido publicados para uma larga variedade de usos, por exemplo,para o tratamento da enxaqueca, arritmia, perturbações gastro— -intestinais induzidas por serotonina, incluindo a emese provocada por agentes anti-cancerosos, ansiedade, perturbações psíquicas relacionadas com o stress, embolia do pulmão, rinite ou perturbações nasais induzidas por serotonina e para reforço de viligância.

A Requerente descobriu surpreendentemente que os compostos da invenção actuam no interior do sistema nervoso central e antagonizam a libertação de dopamina, por exemplo no nucleus accumbens provocada por um agente indutor de dependência tal como um psicoestimulante, um derivado do ópio, álcool ou nicotina, como indicado pelos testes farmacológicos como posteriormente descrito na presente memória descritiva. Os antagonistas 5HT-3 sao pois úteis na prevenção e na redução do desenvolvimento de dependência desses agentes que provocam a dependência independente de, por exemplo, um efeito anxiolítico.

Esta descoberta abre completamente novas perspectivas a um novo método para o tratamento de dependência de drogas, nicotina, álcool e semelhantes. Tal dependência psicológica e física com agentes tais como narcóticos derivados de ópio, álcool e outros depressivos do SNC (sistema nervoso central) psicoestimulantes e nicotina têm-se tornado um sério problema social e médico.

A Requerente, usando a técnica de microdiálise em ratos acordados movendo-se livremente (publicada por A.

rBAD ORIGINAL l— —·

Imperato et al., J. Pharmac. e Exp. Therap. 1986), 239» 219-223 e G. Di.Chiara e A. Imperato.Estimulação preferencial de libertação de dopamina em nucleus accumbens por narcóticos, álcool e barbitúricos: estudos por diálise trans cerebral em ratos movendo-se livremente das interacções dos neurotransmissores nos gânglios basais”, Editado por C. Sandler, 3. Feuerstein e 3. Scatton, Raven Press, New York, 1987, pág. 171) descobriu que os agentes indutores de dependência induzem a baixas doses parentéricas, por exemplo, desde cerca de 1 a 5 mg/kg ».c. no caso da morfina, 0,6 mg/ /kg s.c. no caso de nicotina.e cerca de 5 mg/kg i.p. no caso do etanol, uma estimulação de libertação de dopamina e o metabolismo da dopamina no nucleus accumbens (um alvo importante a atingir no sistema límbico) e não no nucleus caudatus. Os efeitos de estimulação do comportamento, por exemplo, estereotipia (catalepsia) no caso de morfina, locomoção no caso da nicotina e hipnose no caso do etanol está correlacionado no tempo com a estimulação de libertação de dopamina.

Nos testes acima descritos, a administração dos antagonistas 5HT-3 é feita subcutaneamente a uma dose de cerca de 50 a 5000, por exemplo, 200 a 1000 micrograma/kg s.c. cerca de 75 minutos antes da administração dum agente indutor de dependência, tal como morfina a 1 mg/kg s.c., nicotina 0,6 mg/kg s.c. e etanol a 2,5 rag/kg i.p.. Verifica-se uma inibição do aumen t'j de libertação de dopamina provocada pela droga no nucleus accumbens e de comportamento induzido pelo agente.

Adicionalmente, o antagonista 5RT-3 θ administrado através de cânulas crónicas bilateralmente na área ventral tegemental (VTA) (área de origem dos neurónios dopaminérgicos mesolímbicos) no mesencéfalo do rato. As coordenadas típicas são (do Atlas de KÓnig e Klippel): A = -5,2

BAD ORIGINAL

+ 1,0 tirado a partir do bregma; V =-8,5 tirado a partir de dura). As doses usadas são de 1 a 10 microgramas em 0,5. microlitros de solução fisiológica salina. A administração é efectuada 40 minutos após a injecção de morfina ou de outro agente indutor de dependência. Verifica-se um antagonismo do aumento de libertação de dopamina.

Estes antagonistas 5HT-3 podem ser preferivelmente escolhidos entre os seguintes compostos:

éster de endo-8-metil-aza-biciclo23,2,l7-oct-3-ilo do ácido indo1-3-carboxílico (também conhecido como ICS 205-930) /ã partir daqui denominado como composto E7;

benzo-/b_7tiofen-3-il-carboxilado de endo-9-metil-azabiciο1ο-_/Τ, 3» l7aoⁿ-3-ilo Jã. partir daqui denominado como composto f7;

5-fluor-l-metil-indol-3-il-carboxilato de endo-9-metil-9-aza-biciclo73,3,l7^non“3-ilo Jã. partir daqui denominado como composto g7;

1» 2,3,9-tetra-hidro-9-metil-2C2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil7-4H-carbazol-4-ona (tembém conhecido como GR 38032F) /a partir daqui denominado como composto h7;

9-metil-9-azabiciclo-_/3,3, l7”ⁿ°ⁿ“3o6-il-ainida do ácido 1—metil—indazol-3—il-carboxílico (também conhecida como BRE 43694) partir daqui denominado como composto Í7;

3-(5-metil-lH-imidazol-4-il)-l-(l-metil-lH-indol-3-il)— —1-propanona e o composto GR 68/55;

endo-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(l-azabiciclo 3»l7non-4-il)-benzamida (também conhecida como BRE 24924) 2^a partir daqui denominado como composto J7.

composto E é particularmente preferido.

No ensaio de VTA com ratos, acima referido, a estimulação de libertação de dopamina provocada por 1,0 mg/ bad original

/kg s.e. de morfina é baixada dentro de 20 minutos de 4-65% (calculado em relação valores de base) para 0 a -30% após injecção de 10 microgramas do composto Ξ.

Foi estabelecido semelhantemente que a estimulação da libertação de dopamina, a qual foi induzida por etanol ou nicotina sistémicos é reduzida pelo composto E até aproximadamente os valores basais, quando administrado na região da VTA.

Consequentemente, por exemplo, a estimulação de libertação da dopamina induzida por 0,6 mg/kg s.e. de nicotina é baixada dentro de 20 minutos de +75/ (calculados em relação aos valores basais para 17% após injecção de 2,5 microgramas do composto E.

Além disso, por exemplo, a estimulação da libertação de dopamina induzida por 0,6 mg/kg s.e. de nicotina é baixada dentro de 20 minutos de +75% (calculados em relação a valores basais para -18% após injecção de 2,5 microgramas do composto E.

Ro teste acima mencionado, σ composto E possui uma dose limiar de 50 microgramas/kg s.e.; 100 microgramas/kg s.e. antagonizam totalmente a libertação e o metabolismo da dopamina.

Qualquer dos compostos F. G. Η. I e J pode ser testados nos ensaios acima citados e obtêm-se resultados semelhantes.

Outros psicoestimulantes tais como narcóticos derivados do ópio, podem ser usados analogamente, obtendo-se resultados semelhantes com os compostos E, F, G, H e I, por exemplo, usando 200 >ug/kg s.e. do composto E.

composto E quando injectado em doses de 25 a 100 Aig/kg s.e. não afecta significativamente a libertação espontânea e o metabolismo da dopamina em ratos movendo—se

BAD ORIGINAL^

livremente.

Ο composto Ε não actua directamente no nucleus accumbens” como indicado pela influência insignificante ou pelo bloqueio de libertação espontânea de dopamina após perfusão de 1,0 mg/kg s.c. de morfina durante 2 horas com o composto E a uma concentração le 10~^ ?! no nucleus accumbens

Os efeitos dum antagonista 5H7-3 na prevenção ou na redução do desenvolvimento de dependência por acção dum agente indutor de dependência, observam-se em macacos rhesus, nos quais o antagonista é administrado de uma forma programada em macacos que podem autoadministrar-se com morfina durante quatro semanas.

Os macacos são ensaiados relativamente à sua tendência para a dependência física de acordo com o teste descrito em R. 7/. Foote et al., Life Sciences 1988, 42, 137-152. Vacacos drogados recebem por infusão de 1-10 mg/kg, por exemplo, 2 mg/kg diariamente o antagonista 5HT-3 por administração programada, por exemplo, 43 infusões por dia e podem autoadministrar-se morfina (100 micrograma/kg por infusão por administração) também intravenosaraente a partir da segunda semana. 0 ensaio demora 5 semanas. Uma dose típica de morfina que foi autoadministrada é 10 a 12 mg/kg por dia. É surpreendentemente mais baixa que nos animais de controlo (cerca de 50/ mais baixo).

Ha em seguida um período de eliminação durante 3 semanas. Os macacos estão então possibilitados de se autoadministrar morfina durante 2 semanas. A dose de morfina que é autoadministrada pelos animais previamente expostos à acção de antagonistas 5HT-3 é mais baixa do que nos animais de controlo.

Mo teste acima descrito o composto E é administrar i bad ORIGINAL ' i—---------

do à dose de 2 mg/kg diriamente. Os resultados típicos mostram que durante quatro semanas a dose de morfina auto— administrada aumenta de 7 mg para 16 miligramas por dia (sem o composto E ser administrado). Após um período de eliminação o composto E é administrado por administração programada e a morfina por autoadministração. A dose inicial de morfina é de 2 mg/kg por dia e aumenta somente para mg/kg por dia durante 4 semanas.

antagonista 5HT-3 é.consequentemente adequado para o.uso na prevenção e redução de acção de reincidência (reforço positivo) do agente indutor de dependência.

Os compostos da invenção são.consequentemente indicados para uso na prevenção ou redução de dependência de agentes indutores de dependência.

Para estas indicações, a dosagem apropriada será, com certeza, variável de caso para caso, por exemplo, o composto da invenção empregado, o hospedeiro, o modo de administração, a natureza e a severidade do caso a ser tratado. No entanto, uma dosagem diária indicada verifica-se no intervalo de cerca de 0,05 ®S a cerca de 20 mg de um composto da invenção convenientemente administrado, por exemplo, em dosagens divididas de 4 em 4 horas ou de 6 em horas ou administradas até 4 vezes por dia.

Dosagens já conhecidas, por exemplo, para a administração contra a emeses provocada por cis-platin (por exemplo, composições orais farmacêuticas contendo 4 mg do composto H têm sido publicitadas como sendo eficientes em ensaios clínicos contra a emeses induzida por cis-platin) podem ser usadas no método da invenção. Resultados particularmente interessantes podem ser obtidos com dosagens diárias que são significativamente mais baixas do que as administradas para indicações conhecidas. Em geral, o composto E é administrado em doses de cerca de 0,1 mg a 10 mg '5

BAD ORIGINAL

-/8 ί . /Γ ? ί . ,f

Y ' r

ΰ diariamente, por exemplo, 5 mg p.o. Os compostos F - I são eficientes a doses diárias de cerca de 0,05 a 4 miligramas. 0 antagonista 5HT-3 pode ser administrado usando um horário previamente estabelecido, por exemplo, todas as 4 ou 6 horas, ou pode ser administrado conforme as necessidades do paciente. 0 composto E preferido é administrado em doses simples de cerca de 0,5 a 2,5 mg duas a quatro vezes por dia, preferivelmente, 0,5 a 1 miligrama duas a três vezes por dia.

Uma dosagem simples oral de cerca de 0,5 a 1 mg do antagonista 5HT-3 θ normalmer.te suficiente para obter resultados satisfatórios.

agente que provoca a dependência pode ser administrado nas doses normais. Assim, por exemplo, a morfina pode ser administrada a uma dose de 10 mg subcutaneamente ou intraperitonealraente para provocar um efeito analgésico, por exemplo, em pacientes hospitalizados.

Os antagonistas 5111-3 podem ser administrados depois da administração do agente que provoca a dependência. Preferivelmente, no entanto, são administrados concomitantemente ou antes da administração do agente indutor da dependência.

método de acordo com a presente invenção tem um interesse particular no caso de pacientes que já foram viciados e foram tratados dos sintomas provocados pelo cancelamento da administração de modo que a administração dum antagonista 5HT-3 evita o desenvolvimento da renovação da dependência ou evita a reincidência no vício.

Consequentemente, a presente invenção refere-se a;

a) Uso dum antagonista 5HT-3 na.preparação de um medicamento adequado à prevenção ou redução de dependência dum agente indutor de dependência;

BAD ORIGINAL

L_~

b) Uso do antagonista 5HT-3 na prevenção ou na redução de dependência dum agente indutor de dependência;

c) Uin método de prevenção ou redução da dependência dum agente indutor de dependência num processo que compreende a administração do antagonista 5HT-3 a um indivíduo em estado de carência de tal tratamento;

d) Uta método de redução do vício do tabaco ou do álcool o qual compreende a administração dum antagonista 5HT-3 a um indivíduo em estado de carência de tal tratamento;

e) Uina composição farmacêutica compreendendo um antagonista 5HT—3 e uma quantidade indutora de dependência dum agente indutor de dependência;

f) Uma composição compreendendo um antagonista 5HT-3 e nicotina, e/ou

g) Uma composição farmacêutica com a forma de unidade de dosagem oral compreendendo 0,5 a 1 miligrama dum antagonista 5HT-3.

A invenção também se refere a:

i) Uso de um éster ou amida de um ácido carboxílico, monocíclico ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíçlico de um álcool contendo azoto ou amina, um sal de adição de ácido ou um sal de amónio quaternário na preparação de um medicamento adequado para a prevenção de dependência ou para a redução da dependência ou para tratamento após um período de desabituação para evitar nova dependência dum psicoestimulante, dum narcótico derivado do ópio, de álcool ou nicotina, ii) Uso de um éster ou de um ácido carboxílico, monocíclico ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico de um álcool contendo azoto ou amina, ou de um imidazolil-carbazol ou um sal de adição de ácido ou um sal de amónio

->3E

BAD ORIGINAL

ê y quaternário, na preparação de um medicamento adequado para o tratamento do vício de utilização de um psicoestimulante ou para evitar ou interromper a necessidade de um psicoestimulante.

A invenção é também valiosa na prevenção de reincidência de dependência de um agente indutor de dependência após um período de desabituação do referido agente indutor de dependência.

Preferivelmente, os compostos da invenção são os antagonistas selectivos 5HT-3, na medida em que não bloqueiam significativamente os receptores 5HT-1 ou 5HT-2. Hm grupo de compostos da invenção sao aqueles que não apresentam afinidades para adrenorreceptoree alfa-1, alfa-2, beta-1 e/ou beta-2, receptores dopaminergicos e/ou D? e/ou receptores de benzodiazepina.

composto E tem uma afinidade para os três tipos de receptores 5HT-3 (por exemplo como é.caracterizado pela sua acção sobre o vago, o íleo e o coraçãt). Os compostos da invenção podem ser selectivos para qualquer destes receptores.

Convenientemente o antagonista 5HT-3 é um éster ou amida de ácido carboxílico, monocíclico ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico ou um imidazolil-carbazol por exemplo, um éster ou amida dum ácido carboxílico, monocíclico ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico, de um álcool que contém azoto ou amina ou um seu sal de adição de ácido ou sal de amónio quaternário.

Num grupo de compostos, o antagonista 5HT-3 é diferente de um imidazolil-carbazol.

Num outro grupo de compostos, o antagonista 5HT-3 é diferente de l,2,3»9-tetra-hidro-9-metil-3-/C2-metil-lH-imidazolil-l-il)-metil7—4H-carbazol-4—ona.

BAD OR1G'NAL

Num outro grupo de compostos, o antagonista 5HT-3 é um éster ou uma amida de ácido carboxilico, bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico.

Ainda num outro grupo de compostos, o antagonista 5HT-3 tem um grupo imidazolilo.

Um grupo de compostos compreende compostos de fór mula I

A-B-C-L I na qual A é um grupo de fórmula

(Ild) (Ile) ^BAD ORIGINAL

R

(IV) (III)

(V) em que a valência livre é ligada a qualquer anel fundido na fórmula II, lia, Ilb, lie ou IV;

X-Y é -CH=CH-, -O=CHg-, ou -N=CH-;

Z é -C.IIg-, -NR^-, -0- ou -S-;

Rj e Rg são independenternente um do outro, hidrogénio, halogénio, alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-C^, hidroxi, amino, alquilamino em C^-C^, dialquilo em C^-C^-amino, mercapto ou alquiltio em C-^-C^;

R^ é hidrogénio, alquilo em C^-C^, acilo, alcenilo em C-^-C^ arilo ou arilalquilo; e

R^ a R^ são, independenternente uns dos outros, hidrogénio, amino, nitro, alquilamino em Cj-C^, dialquilo em C^-C^ amino, halogéneo, alcoxi em alquilo em C^-C^, alcanoil amino em Cj-C^, pirrorilo, sulfomoílo ou carbamoilo;

B é -CO- ou -SOg-_t

C é -0- ou -NH- ou uma ligação;

D é um grupo de fórmula:

BAD ORIGINAL

(VII) (VI) em que n é 2, 3, ou 4

ÍZ (VIII)

em que: Κθ é hidrogénio, alquilo em C^-C?, alcenilo em CyC^ ou aralquil, e na fórmula VIII o cativo está na posição 3 ou 4, quando B é CO, D pode ser adicionalmente um grupo de fórmula:

CH£yN (X) (⁰¾)%^¾^¾ (XI)

XX _2/ N-Rq (XII)

BAD OR/G/n_al (XIII)

na qual télou2eRgé como se

&J na qual a ligação está na posição ((CHp/H-Rg na qual 1 é 2 ou 3»

-CS”-”» na qual Z é alcoxi em definiu acima, (XIV) (XV) (*) ou 4 /*_7, (XVI) (XVII)

BAD ORIGINAL

(XVIII)

X ,N-Rg (CH_O)„-C

-----<^CIÍ2)p-<

(¾) — ^RÍ1 ^R12 na qual Rg, R-^θ, R^ e R^₂ são» independentemente, hidrogénio ou alquilo em C^-C^, m é 0, 1 ou 2 e η, o e p, independentemente, são 0 ou 1, (XIX) na qual q é 2 ou 3» ^3 ^{e R}14 ⁸^°’ isdependentemente, alquilo em C^-C^,

CH-

(xx) na qual a ligação está na posição 3 ou 4»

H'

(XXI)

BAD ORIGINAL ‘7

(XXII)

(XXIII) (ς (XXIVa) \>^0Η2>₃/-*8 (XXIVb)

(XXV) e Rg é como se definiu acima» sob a forma de base livre» sob a forma de sal de adição de ácido ou sob a forma de sal de amónio quaternário» ou um composto de fórmula Ia

BAD ORIGINAL — 17

na qual «15 é hidrogénio, alquilo em C^-Ο^θ, cicloalquilo em θ3~θθ» alcenilo em CyCg, fenilo ou fenil-alquilo em e um dos grupos R^g, R-^γ ou R_lg é hidrogénio, alquilo em C^-Cg, cicloalquilo em C^-Cy, alcenilo em C2”^c5 ^ou ^^e“ nil-alquilo em C3-C3 ^{e os} outros, independentemente, são hidrogénio ou alquilo em C^-C^, por exemplo, os compostos 5 a J acima mencionados.

Os compostos da invenção têm particular valor em relação aos agentes psicoestimulantes, incluindo cocaína, anfetamina, metamfetamina, dextroanfetamina, pemolina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, tais como fosfato, sulfato e 4-clorofenoxiacetato, narcóticos, derivados de ópio, por exemplo, morfina bem como nicotina e álcool.

antagonista 5HT-3 usado na presente invenção pode ser usado na forma de base livre ou se apropriado na forma de um sal farmacologicamente aceitável, por exemplo, sob a forma de cloridrato ou sob a forma de um sal de amónio quaternário. Os imidazolecarbazóis são usados de preferência sob a forma de base livre. Em geral, os efeitos dessas formas salinas são da mesma ordem das correspondentes formas livres.

Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parentericamente ou simples ou misturados com substâncias veiculares farmacêuticas convencionais. Podem

BAD ORIGINAL

ser administrados oralmente sob a forma de comprimidos, pós dispersíveis, grânulos, cápsulas, xaropes e elixires, e parentericamente sob a forma de solução, por exemplo, a aquosa esterilizada injectável. Os comprimidos podem conter os constituintes activos misturados com os excipientes convencionais farmacologicamente aceitáveis, por exemplo, diluentes inertes e agentes granuladores que se desintegram nos seus componentes formando óleos. No sentido de aumentar a desintegração e absorção no canal gastro-intestinal e deste modo alcançar eficácia durante um longo período, os comprimidos podem ser revestidos pelos métclos conhecidos. De uma forma semelhante, suspensões, xaropes e elixires podem conter constituintes activos misturados com um dos excipientes;convencionais os quais se usam na produção de tais çomposiçõeB. As cápsulas podem conter os compostos da invenção simples ou misturados com um diluente sólido inerte. As composições injectáveis são formuladas pelos métodos conhecidos.

Comprimidos tendo um diâmetro de 6 mm, da composição seguinte, podem ser produzidos pelos métodos conhecidos e são adequados para a prevenção ou redução da dependência de narcóticos.

Composto D

Sal dissódico do ácido etileno-diamino-tetracetico 2H₂0 Dióxido de silício (Aerosil 200) Lactose

Estearato de magnésio

Amido de milho

Ácido maleico ou, se assim se desejar, a quantidade

0,500	mg
0,325	mg
0,225	mg
71,076	mg
0,450	mg
11,700	mg
0,650	mg
85,000	mg

de cloridrato corres—

BAD ORIGINAL pondendo a 0,5 mg de composto E com a correspondente diminuição de lactose.

Uma quantidade equivalente do composto F, G, H,

I ou J podem ser usadas em substituição do composto E.

Toxicidade e Tolerância:

Os estudos de Toxicidade e Tolerância podem ser efectuados de forma convencional com os compostos da invenção no sentido de determinar a dosagem máxima.

Os estudos de Toxicidade podem ser realizados por exemplo em ratos ou cães durante, por exemplo, 26 semanas.

Para o composto E durante 26 semanas o efeito não tóxico num cão foi de 5-20 mg/kg/diariamente p.o. Para o rato foi de 16 a 45 mg/kg por dia p. o. Em seres humanos voluntários saudáveis, doses simples até 150 mg do composto E foram hem toleradas sem efeitos secundários relevantes.

Os outros compostos da Invenção têm uma tolerância da mesma ordem e, em alguns casos, os resultados clínicos de tolerân cia foram publicados.

Claims

REIVINDICAÇÕES

13. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo antagonistas 5ΠΤ-3 adequadas para a prevenção ou a redução de dependência dum agente indutor de dependência, caracterizado pelo facto de se misturar, de preferência, uma quantidade de antagonista 5HT-3 inferior a 90 partes em peso com mais de 10 partes em peso de uma mistura veicular e/ou diluente farmaceuticamente aceitável, por cada 100 partes em peso de composição farmacêutica obtida.
2?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o antagonista 5HT-3 ser um éster ou amida de um ácido carboxílico, carbocíclico ou heterocíclico, monocíclico ou bicíciico, ou um imidazoil carbazol.
3⁹· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter uma composição farmacêutica contendo um éster ou uma amida dum ácido carboxílico, carbocíclico, ou heterocíclico, monocíclico ou bicícli— ço de um álcool contendo azoto ou de amina, um sal de adição de ácido ou um sal quaternário de amónio, adequado para a prevenção ou para a redução da dependência dum psicoesti— mulante, dum narcótico derivado do ópio, do álcool etílico ou da nicotina ou para o tratamento para evitar a reincidência da dependência depois dum período de privação desse peicoestimulante.
4®. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a referida composição farmacêutica ser apropriada para o tratamento do vício decorrente da dependência de um psicoestimulante ou no sentido de prevenir ou interromper a necessidade de um psicoestimulante.

BAD ORIGINAL

I
5-. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a composição servir para a prevenção da dependência de um agente indutor de dependência.
6?. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a composição servir para a redução da dependência dum agente indutor de dependência.
7^S. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a composição servir para a prevenção de nova dependência dum agente indutor de dependência depois de um período de desabitua ção de um agente indutor de dependência.
8®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o agente indutor de dependência ser álcool etílico.
9^?. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o agente indutor de dependência ser nicotina.
10®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o agente indutor de dependência ser um narcótico derivado do ópio.
11®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o agente indutor de dependência ser morfina.
12?. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o agente

BAD ORIGINAL , * Λ indutor de dependência ser um psicoestimulante.
13⁵· - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o antagonista 5HT-3 ser um composto de fórmula I a-b-c-d na qual A é um grupo de fórmula (Ilb) »

BAD ORIGINAL ¹ (IV) eia que a valência livre é ligada a qualquer anel fundido na fórmula II, lia, Ilb, Tie ou IV.

X-Y é -CH=CH-, -OCH₂- ou -N=CH-,

Z é -CH₂~» -NR^-, -0- ou —S—,

Rj e R₂ são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-C^» hidroxi, amino, aTquilamino em C-j-C^, dialquilo em C-^-C^, amino, mercapto ou alquiltio em ^C1~^C4’

R^ é hidrogénio, C^-C^ alquilo em C^-C^, acilo, alcenilo, arilo ou arilalquilo, e

R^ a Ry são, independentemente, hidrogénio, amino, nitro, alquilamino em ⁽³p^-C4» dialquilo em C^-C^, amino, halogéneo, alcoxi em Cj-C^, alquilo em C^-C^, alcanoilamino em C-j-C^, pirrolilo, sulfamoilo ou carbamoilo;

B é -CO- ou -S0₂-,

C é -O- ou -ΝΠ- ou uma ligação

D é um grupo de fórmula —{(eup^Z-Rs (VI) (VII) em que n é 2, 3 ou 4 ou

BAD ORIGINAL (VIII) . 7 em que Rg é hidrogénio, alquilo em C-j-Ç?, alcenilo em Ç^-C^ ou aralquilo, e na fórmula VIII a ligação está na posição 3 ou 4» quando B é CO, D pode ser adicionalmente um grupo de fórmula:

(X) (cap^s-Bg (xi) (ch₉)_o>r_:

2'2/ “g (XII) (XIII) na qual télou2eRgéo acima referido /

(XIV) (XV) em que a ligação está na posição 3(«) ou 4/*_7

BAD ORIGINAL

-.25 na qual 1 e 2 ou 3, (m} (XVII) na qual z é alcoxi em C-j — C^, /lO (CH₂) —

-^CH2>p—< ^>^H-^RÍ (XVIII) '(ra₂)_n ^Ríl '^R12 na qual Rg a R^_2> independeutemente, são hidrogénio ou alquilo em Cj-C^ m é 0, 1 ou 2 e η, O e p são, independentemente, 0 ou 1,

-CH_O) — ΪΤ 2'q γ /*13 (XIX)

R.

na qual q é 2 ou 3« ^R13 ^{e R}14 ^sã°’ independentemente, alquilo em C^-C^,

CH- (ΧΌ bad original í

- 26 I

L· na qual a ligação está na posição 3 ou 4, (XXI) (XXII) (XXIII) (XXIVa) (XXIVb) (XXV) sendo Rq como se definiu acima, na forma de base livre, sob

BAD a forma de sal de adição de ácido ou sob a forma de sal de amónio quaternário, ou um composto de fórmula Ia, na qual R^ é hidrogénio, alquilo em C-^-C^g, cicloalquilo em C^-Cg, alcenilo em C^-Cg, fenilo ou fenil-alquilo em θ1”θ3 ^{e 11111} ^⁰⁸ grupos ^B1S> ou R₁₈ é hidrogénio, alquilo em C^-Çg, cicloalquilo em G^-Cy, alcenilo em C₂~Cg ou fenil-alquilo em Cq-C^ e os outros grupos, independentemente, são hidrogénio ou alquilo em C^-C^.
14^δ· - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o antagonista 5HT-3 ser éster de endo-8-metil-azabiciclo-/3,2,l7-oct-3-ilo do ácido indol-3-il-carboxílico sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido.
15*. — Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o antagonista 5HT-3 ser éster de endo-9-cetil-9-aza-biciclo/T,3,17-ηοη-3-ilo do ácido benzo/b_7tiofen-3-il-carboxílico sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição ácida.

162. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o antagonis ta 5HT-3 ser o éster de endo-9-metil-9-azabicielo23»3»l7~ -ηοη-3-ilo do ácido 5-flúor-l-metil-indol-3-il-carboxílico sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido.

dau urilGINAL
17^ç- -Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o antagonista 5HT-3 ser 1,2,3»9-tetra-hidro-9-metil-3-/T2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil7-4H-carbazol-4-ona.

185. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o antagonista 5HT-3 ser endo-4-amino-5-cloro-metoxi-íí-(l-azabiciclo-/3,3»l7-non-4-il-benzamida sob a forma de base livre ou de sal de adição de ácido.
19². - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o antagonista 5HT-3 ser a 9-metil-9-azabiciclo/3» 3,1-non-3^-11-amida do ácido l-metil-indazol-3-il-carboxílico sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido.

202. - Método para realizar a prevenção ou a redução da dependência dum agente indutor de dependência em seres humanos, caracterizado pelo facto de compreender a administração a um paciente oue precisa esse tratamento dum antagonista 5H7-3 sob a forma duma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores que proporciona uma dosagem diária de preferência compreendida entre cerca de 0,05 mg e cerca de 20 mg dum composto da invenção convenientemente administrado em doses divididas cada 4 a 6 horas ou até quatro vezes por dia.

215. — Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de se administrar o antagonista 5HT-3 antes ou simultaneamente com o agente indutor de dependência.

BAD ORIGINAL ’

- 29 22?. - Método de acordo com as reivindicações 20 ou 21, caracterizado pelo facto de se reduzir o vício do tabaco ou do álcool num paciente em estado de carência de tal tratamento, mediante a administração dum antagonista 5HT-3.