BE1004835A5

BE1004835A5 - Nouvelle utilisation des antagonistes de 5ht-3.

Info

Publication number: BE1004835A5
Application number: BE8800802A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1987-07-11
Filing date: 1988-07-11
Publication date: 1993-02-09
Also published as: DE3822792A1; FR2617713B1; SE8802570D0; NL8801733A; AU8562891A; JPS6431729A; AU618008B2; DK385388A; GB8816298D0; AU8563091A; GB2240475B; AU1892088A; DE3822792C2; HU206042B; EP0302008A3; DK385388D0; GB2206788A; GB2240475A; AT401615B; PH27002A

Abstract

L'invention l'utilisation d'un antagoniste de 5HT-3 dans la fabrication d'un médicament convenant à la prévention ou à la réduction de la dépendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance.

Description


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   NOUVELLE UTILISATION DES ANTAGONISTES DE 5HT-3
Cette invention concerne une nouvelle utilisation des antagonistes de SHT-3. 



   Ces composés sont également appelés dans la suite composés de l'invention. 



   Les antagonistes de   5HT-3   forment une classe de composés qui bloquent les récepteurs   5HT-3.   Parmi des exemples figurent i. es composés décrits dans les brevets belges 897 117,900 425 et 901 274. Ces composés y sont décrits comme étant des antagonistes des récepteurs   5HT-3   ou des antagonistes des récepteurs M de la sérotonine (les récepteurs M de la sérotonine ont été reclassifiés sous le nom de récepteurs   5HT-3).   



   On connaît d'autres classes des composés de l'invention, par exemple d'après les publications de brevets européens 13 138A, 250 444A et 214 772A et la publication de brevet britannique 2 153 821. 



   Des antagonistes de   5HT-3   provenant de diverses sources ont été publiés pour une grande variété d'utilisations, par exemple pour le traitement de la migraine, de l'arythmie, des affections gastro-intestinales provoquées par la sérotonine, y compris les vomissements provoqués par les agents anti-cancéreux, de l'anxiété, des troubles psychiatriques liés au stress, de l'embolie pulmonaire, des rhinites ou les affections nasales provoquées par la sérotonine, et pour accroître la prévention. 



   On a trouvé ce qui est surprenant, que les composés de l'invention agissent dans le système nerveux central pour inhiber la libération de dopamine, par exemple dans le nucleus accumbens, provoquée par un agent provoquant la dépendance, comme un psychostimulant, un opiacé, de l'alcool ou de la nicotine, comme l'indiquent les essais pharmacologiques décrits ci-dessous. Les antagonistes de 5HT-3 sont donc utiles pour prévenir et réduire le développement d'une dépendance   vis-à-vis   de ces agents provoquant la dépendance, 

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 indépendante, par exemple, d'un effet anxiolytique. 



   Cette   découverte débouche   sur un procédé entièrement nouveau pour traiter la dépendance vis-à-vis des drogues, de la nicotine, de l'alcool, et analogues. Cette dépendance psychologique et physique vis-à-vis d'agents tels que les opiacés, l'alcool et d'autres dépresseurs du système nerveux central, les psychostimulants et la nicotine est devenue un problème médical et social grave. 



   On a trouvé en employant la technique de microdialyse chez des rats éveillés aux mouvements libres (publiée par A. Imperato et coll., J. Pharmac. and Exp. Therap. 



  (1986), 139,219-228 et par G. Di. Chiara et A. Imperato, stimulation préférentielle de la libération de la dopamine dans le nucleus accumbens par les opiacés, l'alcool et les barbituriques : études par une dialyse trans-cérébrale chez les rats aux mouvements libres,   dans"Neurotransmitter   interactions in the basal ganglia" (Interactions des neuro-médiateurs dans le noyau lenticulaire), oublié par C. Sander, B. Feuerstein et B.

   Scatton, Raven Press, New York, 1987, p. 171) que les agents provoquant la dépendance provoquent, à faibles doses parentérales, par exemple d'environ 1 à environ 5 mg/kg s. c. dans le cas de la morphine, 0,6 mg/kg s. c. dans le cas de la nicotine et environ 5 mg/kg i. p. dans le cas de l'éthanol, une stimulation de la libération de dopamine et du métabolisme de la dopamine dans le nucleus accumbens (cible majeure du système limbique) et pas dans le noyau caudé. Les effets comportementaux, par exemple la stéréotypie (catalepsie) dans le cas de la morphine, la locomotion dans le cas de la nicotine et l'hypnose dans le cas de l'éthanol, présentent une corrélation dans le temps avec la stimulation de la libération de dopamine. 



   Dans l'essai ci-dessus, l'administration des antagonistes de 5HT-3 se fait par voie sous-cutanée, à une dose d'environ 50 à environ 5 000, par exemple de 200 à 1 000,   ug/kg   s. c., environ 75 minutes avant l'administration d'un 

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 agent provoquant la dépendance comme la morphine, à 1 mg/kg s. c, la nicotine à 0,6 mg/kg s. c., et l'éthanol, à 2,5 mg/kg i. p. On observe une inhibition de l'augmentation, provoquée par la drogue, de la libération de dopamine dans le nucleus accumbens et du comportement provoqué par   l'agent.   



   De plus, on administre l'antagoniste de 5HT-3 par des canules chroniques, bilatéralement dans la zone ventrale de la calotte (VTA) (zone d'origine des neurones mésolimbiques dopaminergiques) du mésencéphale du rat. Les coordonées typiques sont (d'après l'atlas de König et Klippel) : A =-5, 2 10, pris à partir du bregma ; V   =-8,   5, pris à partir de la dure-mère). Les doses utilisées sont, par exemple, de 1 à 10   u. g   dans 0,5   u. l   de sérum physiologique. L'administration est réalisée environ 40 minutes après l'injection de la morphine ou d'un autre agent provoquant la dépendance. On observe un antagonisme de l'augmentation de la libération de dopamine. 



   On peut de préférence choisir ces antagonistes de 5HT-3 parmi les constituants suivants : Ester endo-8-méthyl-8-azabicyclo [3, 2,   l]-oct-3-ylique   d'acide indole-3-yl-carboxylique (connu aussi sous le nom de ICS 
 EMI3.1 
 205-930) [désigné dans la suite par composé El ; Ester endo-9-méthyl-azabicyclo [3, 3, 1]non-3-ylique d'acide benzo [b] thiophène-3-yl-carboxylique [désigné dans la suite par composé F];

   Ester   endo-9-méthyl-9-azabicyclo [3,   3,   1]non-3-ylique   d'acide   5-fluoro-l-méthylindole-3-yl-carboxylique   [désigné dans la suite par composé   G] ;   
 EMI3.2 
 1, 2, 3, 9-Tétrahydro-9-méthyl-[ (2-méthyl-1H-imidazole-lyl) méthyl]-4H-carbazole-4-one (connu aussi sous le nom de GR 38032F) [désigné dans la suite par composé   HI ;     9-Méthyl-9-azabicyclo[3,   3,   1]non-3a-yl-amide   d'acide   1-mé-   thyl-indazole-3-yl-carboxylique (connu aussi sous le nom de BRL 43694) [désigné dans la suite par composé   Il ;

     Endo-4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-(1-azabicyclo[3, 3, 1] non-4yl)benzamide (connu aussi sous le nom de BRL 24924) [désigné 

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 dans la suite par composé J). 



    3- [5-Méthyl-lH-imidazole-4-yl]-l- (l-méthyl-lH-indole-3-yl)-   1-propanone et composé GR 68755. 



   On préfère en particulier le composé E. 



   Dans l'essai de la VTA de rat décrit ci-dessus, la stimulation de la libération de dopamine provoquée par une administration sous-cutanée de 1,0 mg/kg de morphine diminue, en l'espace de 20 minutes, de +65% (calculé par rapport aux valeurs de base) à-30%, par injection de 10   ug   de composé E. 



   On a démontré de même que la stimulation de la libération de dopamine, provoquée par l'éthanol ou la nicotine systémique, est réduite par le composé E jusqu'à une valeur approximativement égale aux valeurs de base, lorsqu'onl'administre dans la région de la VTA. 



   Ainsi, la stimulation de la libération de dopamine, provoquée, par exemple, par 2,5 g/kg i. p. d'éthanol, est abaissée, en l'espace de 20 minutes, de +75% (calculé par rapport aux valeurs de base) à 17%, par injection de 2,5 ag de composé E. 



   En outre, la stimulation de la libération de dopamine, provoquée par exemple par 0,6 mg/kg s. c. de nicotine, est abaissée, en l'espace de 20 minutes, de +75% (calculé par rapport aux valeurs de base) à-18%, par injection de 2,5   ug   de composé E. 



   Dans l'essai ci-dessus, le composé E présente une dose seuil de 50   ug/kg   s. c. Une dose de 100   ug/kg   s. c. inhibe totalement la libération et le métabolisme de la dopamine. on peut tester n'importe lequel des composés F, G, H, 1 et J dans les essais ci-dessus, et on obtient des résultats analogues. 



   D'autres psychostimulants, comme les opiacés, peuvent être employés de manière analogue, et permettre d'obtenir de nouveau des résultats analogues avec les composés E, F, G, H et I, par exemple si on utilise 200   ug/kg   s. c. de composé E. 

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   Le composé E, lorsqu'il est injecté à des doses de 25 à 1 000   ug/kg   s. c., n'affecte pas de manière significative la libération spontanée et le métabolisme de la dopamine chez les rats aux mouvements libres. 



   Le composé E n'agit pas directement au niveau du nucleus accumbens, comme l'indique une influence non significative, ou un bloquage non significatif, de la libération spontanée de la dopamine après une administration sous-cutanée de 1,0 mg/kg de morphine, lors d'une perfusion de 2 heures du composé E à une concentration de 10-4 M dans le nucleus accumbens. 



   Les effets qu'exercent un antagoniste de 5HT-3 sur la prévention ou la réduction du développement de la dépendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance, s'observent chez les singes Rhésus, dans une méthode où l'antagoniste est administré d'une manière programmée aux singes qui peuvent s'auto-administrer de la morphine pendant 4 semaines. 



   On teste les singes pour ce qui concerne leur prédisposition à la dépendance physique, selon l'essai décrit par R. W. Foote et coll., dans Life Sciences 1988,42, 137-152. 



  Les singes naïfs à la drogue reçoivent, par perfusion, de 1 à 10 mg/kg, par exemple 2 mg/kg, par jour, de l'antagoniste de 5HT-3, par une administration programmée, par exemple 48 perfusions par jour, et peuvent s'auto-administrer de la morphine (100   ag/kg   par perfusion, par administration), également par voie intraveineuse, à partir de la 2ème semaine. 



  L'essai dure pendant 6 semaines. Une dose typique de morphine qui est auto-administrée est de 10 à 12 mg/kg par jour. Celle-ci est nettement plus faible que pour les animaux témoins (environ 50% de moins). 



   Il y a ensuite une période d'interruption de 8 semaines. On permet ensuite aux singes l'auto-administration, par les animaux antérieurement exposés à un antagoniste de SHT-3, de morphine pendant 2 semaines. La dose de morphine administrée est plus faible que pour les animaux témoins. 

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   Dans l'essai ci-dessus, le composé E est administré à raison de 2   ug/kg   par jour. Les résultats typiques montrent que, en l'espace de 4 semaines, la dose de morphine auto-administrée augmente de 7 mg à 16 mg par jour (lorsqu'aucun composé E n'est administré). Après une période d'interruption, on administre le composé E par administration programmée et la morphine par auto-administration. La dose de morphine commence à 2 mg/kg par jour et ne s'élève qu'à 5 mg/kg par jour en l'espace de 4 semaines. 



   Les antagonistes de   5HT-3   sont donc indiqués pour être utilisés dans la prévention ou la réduction de l'action productrice de satisfactions (renforcement positif) des agents provoquant une dépendance. 



   Les composés de l'invention sont donc indiqués pour être utilisés pour prévenir ou réduire la dépendance vis-àvis des agents provoquant la dépendance. 



   Pour ces indications, la posologie appropriée variera, bien entendu, par exemple, selon le composé de l'invention employé, l'hôte, le mode d'administration et la nature et la gravité de l'affection à traiter. Cependant, une posologie quotidienne indiquée est dans l'intervalle d'environ 0,05 mg à environ 20 mg d'un composé de l'invention avantageusement administré, par exemple en prises fractionnées toutes les 4 à 6 heures, ou jusqu'à 4 fois par jour. 



   On peut, dans le procédé de l'invention, utiliser des posologies déjà connues, par exemple pour l'administration contre les vomissements provoqués par la cis-platine (par exemple des compositions pharmaceutiques orales contenant 4 mg de composé H ont été publiées comme étant efficaces dans des essais cliniques pour les vomissements provoqués par la cis-platine). On peut obtenir des résultats particulièrement intéressants avec des doses journalières qui sont nettement inférieures à celles administrées pour les indications connues. En général, on administre le composé E en doses comprises entre 0,1 et 10 mg par jour, par exemple 5 mg p. o. 

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  Les composés   F-I   sont efficaces en doses journalières d'environ 0,05 à 4,0 mg. On peut administrer l'antagoniste de   5HT-3   en utilisant un schéma posologique, par exemple toutes les 4 à 6 heures, ou l'administrer pour satisfaire aux exigences du patient. Le composé E préféré est administré en doses uniques d'environ 0,5 à 2,5 mg, 2 à 4 fois par jour, de préférence de   0, 5 à 1 mg, 2 à 3 fois   par jour. 



   Une dose orale unique d'environ 0,5 à 1 mg d'un antagoniste de   5HT-3   suffit normalement pour obtenir un résultat satisfaisant. 



   L'agent provoquant la dépendance peut être administré en doses normales. Ainsi, par exemple, on peut administrer la morphine en dose de, par exemple, 10 mg   s.'c.   ou i. p., pour provoquer un effet analgésique, par exemple chez    des.   patients hospitalisés. 



   Les antagonistes de   5HT-3   peuvent être administrés après l'administration de l'agent provoquant la dépendance ce préférence, toutefois, on les administre simultanément à, ou après, l'administration de l'agent provoquant la dépendance. 



   Le procédé de l'invention est particulièrement intéressant pour les patients qui ont déjà été accoutumés et ont été traités pour des symptômes de manque, de sorte que l'administration de l'antagoniste de   5HT-3   empêche le développement du renouvellement de la dépendance, ou empêche la rechute dans l'accoutumance. 



   La présente invention a donc pour objet a) l'utilisation d'un antagoniste de SHT-3 dans la fabrication d'un médicament adapté à la prévention ou à la réduction de la dépendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance, b) l'utilisation d'un antagoniste de 5HT-3 pour la prévention ou la réduction de la dépendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance, c) un procédé de prévention ou de réduction de la dépendance 

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 vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance chez un sujet, qui comprend l'administration d'un antagoniste de   5HT-3   à un sujet nécessitant un tel traitement, d) un procédé de réduction de l'accoutumance à la cigarette ou à l'alcool, qui comprend l'administration d'un antagoniste de 5HT-3 chez un sujet nécessitant un tel traitement, e)

   une composition pharmaceutique comprenant un antagoniste de 5HT-3 et une quantité provoquant la dépendance d'un agent provoquant la dépendance, f) une composition comprenant un antagoniste de   5HT-3   et de la nicotine, et/ou g) une composition pharmaceutique en dose unitaire orale comprenant de 0,5 à 1 mg d'un antagoniste de 5HT-3. 



   L'invention a également pour objet   :   i) l'utilisation d'un ester ou d'un amide d'acide carboxylique mono-ou bicyclique, carbocyclique ou hétérocyclique d'un alcool azoté ou d'une amine, ou d'un de ses sels d'addition acide ou d'un de ses sels d'ammonium quaternaire, dans la fabrication d'un médicament adapté à la prévention ou à la réduction de la dépendance pour un traitement après une période de privation, pour éviter un renouvellement de la dépendance vis-à-vis d'un psychostimulant, d'un opiacé, ou de l'alcool ou de la nicotine, ou ii) l'utilisation d'un ester ou d'un amide d'acide carboxylique mono-ou bicyclique, carbocyclique ou hétérocyclique d'un alcool azoté ou d'une amine, ou d'un imidazolyle-carbazole, ou d'un de ses sels d'addition acide-ou d'un de ses sels d'ammonium quaternaire,

   dans la fabrication d'un médicament adapté au traitement de l'accoutumance vis-à-vis d'un psychostimulant, ou pour empêcher ou interrompre le besoin pour le psychostimulant. 



   L'invention est également utile pour la prévention du renouvellement de la dépendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance, après une période de privation dudit agent provoquant la dépendance. 

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   De préférence, les composés de l'invention sont des antagonistes sélectifs de   5HT-3,   dans la mesure où ils ne bloquent pas de manière significative les récepteurs SHT-1 ou   5HT-2.   Un groupe de composés de l'invention est constitué par ceux qui ne présentent pas d'affinité pour les récepteurs a-l-adrénergiques,   a-2-adrénergiques,     p-1-adréner-   giques et/ou    -2-adrénergiques,   les récepteurs   D   et/ou D2dopaminergiques et/ou les récepteurs des benzodiazépines. 



   Le composé E possède une affinité pour les trois types de récepteurs   5HT-3   (caractérisée par exemple par leur action sur le nerf pneumo-gastrique, sur l'iléon et sur le coeur). Les composés de l'invention peuvent être sélectifs vis-à-vis de l'un quelconque de ces récepteurs. 



   Avantageusement, l'antagoniste de   5HT-3   est un ester-ou un amide d'acide carboxylique mono-ou bicyclique, carbocyclique ou hétérocyclique, ou un imidazolyl-carbazole, par exemple un ester ou un amide d'acide carboxylique mono-ou bicyclique, carbocyclique ou hétérocyclique d'un alcool azoté ou d'une amine, ou un de ses sels d'addition acide, ou un de ses sels d'ammonium quaternaire. 



   Dans un groupe de composés, l'antagoniste de   5HT-3   est autre qu'un imidazolyl-carbazole. 



   Dans un autre groupe de composés, l'antagoniste de 5HT- 
 EMI9.1 
 3 est autre que la 1. 2, 3, 9-tétrahydro-9-y)êthyl-3-f (2- < 'néthyl-lH-imidazolyl-l-yl) méthyl]-4H-carbazole-4-one. 



   Dans encore un autre groupe de composés, l'antagoniste de SHT-3 est un ester ou un amide d'acide carboxylique bicyclique carbocyclique ou hétérocyclique. 



   Dans un autre groupe de composés, l'antagoniste de 5HT- 3 comporte un groupe imidazolyl. 



   Un groupe de composés comprend les composés de formule 
 EMI9.2 
 l 
A-B-C-D dans laquelle A est un groupe de formule 

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 EMI10.1 
 

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 où la valence libre est fixée à l'un quelconque des noyaux condensés dans les formules II,   IIa,   IIb, IIe ou IV, 
 EMI11.1 
 X-Y est-CH=CH-,-O=CH2-ou-N=CH-, 
Z est-CH2-,-NR3-,-0-ou-S-,   R   et R2 sont indépendamment des atomes d'hydrogène, d'halogène, des groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en   CI-C4,   hydroxy, amino, alkylamino en Cl-C4, dialkyl (en Cl-C4) amino, mercapto ou alkylthio en   Cl-C4,  
R3 est un hydrogène, un groupe alkyle en   CI-C4, acyle,   alcényle en C3-C5, aryle ou arylalkyle, et
R4 à R7 sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène, des groupes amino, nitro,

   alkylamino en C1-C4, dialkyl (en   CI-C4) amino, halogéno,   alcoxy en C1-C4, alkyle en   Cl-C4,   al-   canoyiamino   en CI-C4, pyrrolyle, sulfamoyle ou carbamoyle,
B est -CO- ou -SO2-,
C est -O- ou -NH-, ou une liaison,
D est un groupe de formule 
 EMI11.2 
 
 EMI11.3 
 formules dans lesquelles n est égal à 2, 3 ou 4. 
 EMI11.4 
 



  /--TyN 8\ f \ (VH !) 
 EMI11.5 
 formules dans lesquelles Rg est un hydrogène, un groupe al- kyle en   Cl-C7,   alcényle en C3-C5 ou arylalkyle, et dans la formule VIII la liaison est en position 3 ou 4, lorsque B est CO, D peut être en outre un groupe de formule 

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 EMI12.1 
 formules dans lesquelles t est égal à 1 ou 2 et   Rg   est tel que défini ci-dessus, 
 EMI12.2 
 formules dans lesquelles la liaison est en position 3 (*) ou 
 EMI12.3 
 4 [*], 
 EMI12.4 
 

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 formule dans laquelle l est égal à 2 ou 3, 
 EMI13.1 
 formule dans laquelle Z est un groupe alcoxy en   cl-c4,   
 EMI13.2 
 formule dans laquelle Rg à R12 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en   Cl-C4,   m est égal à 0,1 ou 2, et n, o,

   p sont indépendamment 0 ou 1, 
 EMI13.3 
 formule dans laquelle q est égal à 2 ou 3, R13 et R14 sont indépendamment des groupes alkyle en   Cl-C4'   
 EMI13.4 
 formule dans laquelle la liaison est en position 3 ou 4, 
 EMI13.5 
 

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 EMI14.1 
 et RB est tel que défini ci-dessus, sous forme de base libre, de sel d'addition acide ou de sel d'ammonium quaternaire, ou un composé de formule Ia 

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 EMI15.1 
 dans laquelle   Rg   est un hydrogène, un groupe alkyle en Cl-   C1O,   cycloalkyle en C3-C9, alcényle en C3-C6, phényle ou phényl (alkyle en   Cl-C3),   et l'un des groupes   Rig,   R17 ou RIS est un hydrogène, un groupe alkyle en   C-Cg, cycloalkyls   en C3-C7,

   alcényle en C2-C6 ou phényl (alkyle en Ci-Cet les autres sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en   Cl-C4, par   exemple les composés E à J cités ci-dessus. 



   Les composés de l'invention sont particulièrement intéressants pour les agents psychostimulants, y compris la cocaïne, l'amphétamine, la méthamphétamine, la dextroamphétamine, la pémoline, et leurs sels d'addition   acide'pharma-   ceutiquement acceptables comme le phosphate, le sulfate et le   4-chlorophénoxyacétate,   les opiacés, par exemple la morphine, ainsi que pour la nicotine et l'alcool. 



   L'antagoniste de   5HT-3   utilisé dans la présente invention peut être employé sous forme de base libre ou, le cas échéant, sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme du chlorhydrate ou d'un sel d'ammonium quaternaire. On utilise de préférence les imidazolylcarbazoles sous forme de base libre. En général, les effets de ces sels sont du même ordre que ceux des formes libres correspondantes. 



   On peut administrer les composés de l'invention par voie orale ou parentérale, tels quels ou mélangés avec des véhicules pharmaceutiques classiques. On peut les administrer oralement sous forme de comprimés, de poudres dispersables, de granules, de capsules, de sirops et d'élixirs, et par voie parentérale sous forme de solutions, par exemple 

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 une solution aqueuse stérile injectable. Les comprimés peuvent contenir les constituants actifs mélangés avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables classiques, par exemple des diluants inertes et des agents de granulation qui se désintègrent en leurs constituants et forment des huiles.

   Afin de prolonger la désintégration et l'absorption dans le système gastro-intestinal, et d'obtenir ainsi une efficacité sur une longue période, on peut enrober les com-   primés par des procédés connus, . D'une manière analogue, les   suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir les constituants actifs mélangés avec un des excipients classiques que l'on utilise pour produire de telles compositions. Les capsules peuvent contenir les composés de l'invention seuls ou en mélange avec un diluant solide inerte. 



  Les compositions injectables sont formulées par des procédés connus. Ces préparations pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à environ 90% de constituants actifs en combinaison avec le véhicule ou les auxiliaires. 



   Les comprimés ayant un diamètre de 6 mm, et la composition suivante, peuvent être produits par des procédés connus et conviennent pour la prévention ou la réduction de la dépendance vis-à-vis des narcotiques. 



  Composé E 0,500 mg Sel disodique d'acide éthylène-diaminetétraacétique, 2   H20   0,325 mg Dioxyde de silicium (Aerosil 200) 0,225 mg Lactose 71,076 mg Stéarate de magnésium 0, 450 mg Amidon de maïs 11,700 mg Acide maléfique 0,650 mg
85,000 mg ou, éventuellement, avec la quantité de chlorhydrate correspondant à 0, 5 mg de composé E, avec une réduction correspondante de la quantité de lactose. 



   On peut employer une quantité équivalente de composé F, 

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 G, H, 1 ou J à la place du composé E. 



  Toxicité et tolérance :
On peut réaliser des études de toxicité et de tolérance d'une manière classique avec les composés de l'invention, pour déterminer la dose supérieure. 



   Les études de toxicité peuvent être réalisées par exemple chez le rat et le chien sur une période de 26 semaines, par exemple. 



   Pour le composé E, sur 26 semaines, l'effet non toxique chez le chien est de 5-20 mg/kg/jour p. o. Pour le rat, il est de 16 à 45 mg/kg par jour p. o. Chez des volontaires humains en bonne santé, des doses uniques allant jusqu'à 150 mg de composé E sont bien tolérées sans effet secondaire correspondant. Les autres composés de l'invention présentent le même ordre de grandeur de tolérance et, dans certains cas, des résultats cliniques de tolérance ont été publiés.

Claims

REVENDICATIONS 1. - Utilisation de l'ester endo-8-méthyl-8- azabicyclo [3, 2, 1]-oct-3-ylique de l'acide indole-3-ylcarboxylique, de l'ester endo-9-méthyl-9-azabicyclo [3, 3, 1]-non-3-ylique de l'acide benzo[b]thiophène-3-ylcarboxylique ou de l'ester endo-9-méthyl-9-azabicyclo [3, 3, 1]non-3-ylique de l'acide 5-fluoro-1-méthyl- indole-3-yl-carboxylique, dans la fabrication d'un médicament convenant à la prévention ou à la réduction de la dépendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance. EMI18.1

2.-Utilisation de l'ester endo-8-méthyl-8- azabicyclo [3, 2, 1]oct-3-ylique de l'acide indole-3-ylcarboxylique, de l'ester endo-9-méthyl-9-azabicyclo [3, 3, 1]non-3-ylique de l'acide benzo[b]thiophène-3- y-carboxylique ou de l'ester endo-9-méthyl-9-azabicyclo [3, 3, 1]non-3-ylique de l'acide 5-fluoro-1-méthyl-indole- 3-yl-carboxylique, ou d'un de ses sels d'addition d'acide ou d'un de ses sels d'ammonium quaternaire, dans la fabrication d'un médicament convenant à la prévention ou la réduction de la dépendance ou pour un traitement après une période de privation, afin d'éviter un renouvellement de la dépendance vis-à-vis d'un psychostimulant, d'un opiacé, ou de l'alcool ou de la nicotine.

3.-Utilisation de l'ester endo-8-méthyl-8- azabicyclo [3, 2, 1]oct-3-ylique de l'acide indole-3-yl- carboxylique, de l'ester endo-9-méthyl-9-azabicyclo [3, 3, 1]non-3-ylique de l'acide benzo[b]thiophène-3-yl- carboxylique ou de l'ester endo-9-méthyl-9-azabicy- clo [3, 3, 1]non-3-ylique de l'acide 5-fluoro-1-méthylindole-3-yl-carboxylique, ou d'un de ses sels d'addition d'acide ou d'un de ses sels d'ammonium quaternaire, dans la fabrication d'un médicament convenant pour le traitement de l'accoutumance à un psychostimulant ou pour empêcher ou interrompre le besoin en psychostimulant. <Desc/Clms Page number 19>

4.-Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent provoquant la dépendance est l'alcool.

5.-Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent provoquant la dépendance est la nicotine.

6.-Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent provoquant la dépendance est un opiacé.

7.-Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent provoquant la dépendance est la morphine.

8.-Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent provoquant la dépendance est un psychostimulant. <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 où la valence libre est fixée à l'un quelconque des noyaux condensés, dans les formules II, lia, IIb, IIe ou IV, X-Y est -CH=CH-, -O=CH2- ou -N=CH-, Z est-CH2-,-NR3-,-0-ou-S-, R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène, d'halogène, des groupes alkyle en Cl-C4, alcoxy en Cl-C4' hydroxy, amino, alkylamino en Cl-C4, dialkyl (en Cl-C4) amino, mercapto ou alkylthio en Cl-C4, R3 est un hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4, acyle, alcényle en C3-C5, aryle ou arylalkyle, et R4 à R7 sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène, des groupes amino, nitro, alkylamino en Cl-C4,

dialkyl (en Cl-C4) amino, halogéno, alcoxy en CI-C4, alkyle en Cl-C4, al- <Desc/Clms Page number 21> canoylamino en C1-C4, pyrrolyle, sulfamoyle ou carbamoyle, B est-CO-ou-SO2-, C est -0- ou -NH-, ou une liaison, D est un groupe de formule EMI21.1 EMI21.2 formules dans lesquelles n est égal à 2, 3 ou 4. EMI21.3 ou R8) F\o 0 ou \0 "r.

(VU !) (tx) (vtit) formules-dans lesquelles Ra est un hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C7, alcényle en C3-C5 ou arylalkyle, et dans la formule VIII la liaison est en position 3 ou 4, lorsque B est CO, D peut être en outre un groupe de formule EMI21.4 <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 EMI22.2 formules dans lesquelles t est égal à 1 ou 2 et Rg est tel que défini ci-dessus, EMI22.3 EMI22.4 formules dans lesquelles la liaison est en position 3 (*) ou 4 [*], EMI22.5 EMI22.6 formule dans laquelle 1 est égal à 2 ou 3, EMI22.7 EMI22.8 formule dans laquelle Z est un groupe alcoxy en Cl-C4' EMI22.9 <Desc/Clms Page number 23> formule dans laquelle Rg à R12 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en Cl-C4, m est égal à 0,1 ou 2, et n, 0, p sont indépendamment o ou l,

EMI23.1 formule dans laquelle q est égal à 2 ou 3, R13 et R14 sont indépendamment des groupes alkyle en Cl-C4, EMI23.2 formule dans laquelle la liaison est en position 3 ou 4, EMI23.3 <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 et Ra est tel que défini ci-dessus, sous forme de base libre, de sel d'addition acide ou de sel d'ammonium quaternaire, ou un composé de formule la EMI24.2 dans laquelle R15 est un hydrogène, un groupe alkyle en Cl- Calo, cycloalkyle en C3-C9, alcényle en C3-C6, phényle ou phényl (alkyle en CI-C3), et l'un des groupes R16, R17 ou R18 est un hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C6, cycloalkyle en C3-C7, alcényle en C2-C6 ou phényl (alkyle en Cl-C3),

et les autres sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en Cl-C4.

14.-Utilisation selon l'une quelconque des revendications <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 précédentes, caractérisée en ce que l'antagoniste de SHT-3 est l'ester endo-8-méthyl-8-azabicyclo[3, 2, 1]oct-3-ylique d'acide indole-3-yl-carboxylique, sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition acide. 15.-Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'antagoniste de 5HT-3 est l'ester endo-9-méthyl-9-azabicyclo [3, 3, 1]non-3-ylique d'acide benzo[b]thiophène-3-yl-carboxylique, sous forme de base libre sous forme de sel d'addition acide. EMI25.2

16.-Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'antagoniste de 5HT-3 est l'ester endo-9-méthyl-9-azabicyclo[3, 3, 1]non-3-ylique d'acide 5-fluoro-1-méthyl-indole-3-Yl-carboxylique sous forme de base libre ou du sel d'addition acide.

17.-Utilisation selon l'une quelconque des revendications EMI25.3 précédentes, caractérisée en ce que l'antagoniste de SHT-3 est la 1, 2, 3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3- [ (2-méthyl-lH-imidazole-l-yl) méthyl]-4H-carbazole-4-one.

18.-Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'antagoniste de 5HT-3 est'l'endo-4-amino-5-ohloro-2-méthoxy-N- (1-azabicyclo [3, 3, 1]non-4-yl-benzamide, sous forme de base libre ou de sel d'addition acide.

19.-Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'antagoniste de 5HT-3 EMI25.4 est le 9-méthyl-9-azabicyclo[3, 3, 1]non-3a-yl-amide d'aoide 1-méthyl-inda2ole-3-yl-carboxylique, sous forme de base libre ou de sel d'addition acide.

20.-Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'antagoniste de 5HT-3 est administré avant ou simultanément à l'agent provoquant la dépendance.

21.-Utilisation de l'antagoniste de 5HT-3 dans la fabrication d'un médicament convenant à la prévention ou à la réduction de la dépendance, cette utilisation étant essentiel- <Desc/Clms Page number 26> lement telle que décrite ci-dessus dans l'un quelconque des exemples.

22.-Procédé pour empêcher ou pour réduire la dépendance vis-à-vis d'un agent provoquant la dépendance, chez un sujet, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration d'un antagoniste de 5HT-3 tel que défini, et/ou de la manière définie, dans l'une quelconque des revendications précédentes, à un sujet nécessitant un tel traitement.

23.-Procédé de réduction de l'accoutumance à la cigarette ou à l'alcool, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration d'un antagoniste de 5HT-3 tel que défini, et/ou de la manière définie, dans l'une quelconque des revendications précédentes, à un sujet nécessitant un tel traitement. EMI26.1

24.-Composition pharmaceutique comprenant un antagoniste de 5HT-3 tel que défini dans l'une quelconque des revendica- tions précédentes et une quantité provoquant la dépendance d'un agent provoquant la dépendance.

25.-Composition comprenant un antagoniste de 5HT-3 et de la nicotine.

26.-Composition pharmaceutique orale en dose unitaire comprenant de 0, 5. à 1 mg d'un antagoniste de 5HT-3.

27.-Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'antagoniste est l'antagoniste tel que défini dans la revendication 14.

28.-Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'antagoniste est l'antagoniste tel que défini dans la revendication 15.

29.-Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'antagoniste est l'antagoniste tel que défini dans la revendication 16.

30.-Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'antagoniste est l'antagoniste tel que défini dans la revendication 17.

31.-Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'antagoniste est l'antagoniste tel que défini dans <Desc/Clms Page number 27> la revendication 18.

32.-Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'antagoniste est l'antagoniste tel que défini dans la revendication 19.