JP4621502B2 - 疼痛の治療に有用な治療剤 - Google Patents

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Description

本出願は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、２００２年６月２８日に提出された米国仮出願第６０／３９１，９６２号；２００２年９月１７日に提出された米国仮出願第６０／４１１，０３０号；２００２年９月２５日に提出された米国仮出願第６０／４１３，１４８号；および２００２年１０月８日に提出された米国仮出願第６０／４１６，５８２号の利益を請求する。
１．発明の分野
本発明は、シアノイミノピペラジン化合物、シアノイミノピペラジン化合物の有効量を含む組成物およびシアノイミノピペラジン化合物の有効量をそれらを必要とする動物に投与することを含む、疼痛、尿失禁（ＵＩ）、潰瘍、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジーまたはうつ病を予防または治療するための方法に関する。
２．発明の背景
疼痛は、患者が医療上の助言および治療を求める最も一般的な症候である。疼痛は急性または慢性である。急性疼痛は主として、自己限定性であるが、慢性疼痛は３ヶ月以上持続し、患者の性格、ライフスタイル、機能的能力および生活の質全体に著しい変化を引き起こす可能性がある(K.M.Foley,Pain,in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett and F.Plum eds.,20th ed.1996))。
その上、慢性疼痛は、侵害受容性または神経原性のいずれかに分類できる。侵害受容性疼痛は、組織損傷誘発性疼痛および炎症性疼痛、たとえば、関節炎に関連する疼痛を含む。神経原性疼痛は、末梢または中枢神経系への損傷によって発生し、異常体性感覚処理(aberrant somatosensory processing)によって維持される。グループＩ代謝調節型グルタメートレセプター、すなわち代謝調節型グルタメートレセプター１(「ｍＧｌｕＲ１」)および代謝調節型グルタメートレセプター５ (「ｍＧｌｕＲ５」) (M.E.Fundytus,CNS Drugs 15: 29-58(2001))、ならびにバニロイドレセプター（「ＶＲ１」）(V.Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379(2002))の両方での疼痛処理への活性に関して、多くの一連の証拠がある。ｍＧｌｕＲ１またはｍＧｌｕＲ５を抑制することは、ラットの神経原性疼痛が減衰されたｍＧｌｕＲ１またはｍＧｌｕＲ５のどちらかに対して選択性である抗体を用いた生体内治療によって示されるように、疼痛を減少させる(M.E.Fundytus et al.,NeuroReport9 :731-735(1998))。ｍＧｌｕＲ１のアンチセンスオリゴヌクレオチドノックダウンが神経原性および炎症性疼痛の両方を軽減することも示されている(M. E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132:354-367(2001); M.E.Fundytus et al., Pharmacology,Biochemsitry & Behavior 73:401-410(2002))。生体内動物モデルにおける、ｍＧｌｕＲ５-減衰疼痛のための小分子アンタゴニスト形は、たとえばK.Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9(2000)およびA.Dogrul et al.,Neuroscience Letters 292:115-118(2000))に開示されている。
侵害受容性疼痛は伝統的に、非オピオイド鎮痛剤、たとえばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、およびナプロキセン；またはモルヒネ、ヒドロモルフォン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンなどを含む、オピオイド鎮痛剤を投与することによって管理されてきた。同上。治療が困難なことがある神経原性疼痛は、上に挙げた治療に加えて、抗てんかん薬（たとえばガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（たとえばケタミン、デキストロメトルファン）、局所リドカイン（ヘルペス後神経痛用）、および三環系抗うつ薬（たとえばフルオキセチン、セルトラリンおよびアミトリプチリン）も用いて治療されてきた。
ＵＩは、一般に膀胱排尿筋の不安定性によって引き起こされる、制御不能な排尿である。ＵＩは、あらゆる年齢および身体健康レベルの人々に、一般に医療施設および共同体の両方にて影響を及ぼす。現在、ＵＩは家庭で生活する高齢者の１５〜３０％、急病治療施設の高齢者の３分の１、および長期介護施設に住む高齢者の少なくとも半分を苦しめている(R.M.Resnick,Lancet 346:94(1995))。ＵＩを有する人は、尿路感染、ストレス潰瘍、会陰発疹および尿路由来敗血症にかかりやすい傾向にある。心理社会学的には、ＵＩは気恥ずかしさ、社会的非難、うつ病および施設収容(institutionalization)のリスクに関連する(Herzo et al., Annu.Rev. Gerontol.Geriatr.9:74(1989))。経済的には、ＵＩのコストは大きい；米国だけでも、ＵＩに関連する医療コストは一年で１５０億ドルを超える。
生理的膀胱収縮は、大部分は、膀胱平滑筋の神経節後（post-ganglionic）ムスカリン性レセプター部位のアセチルコリン誘発性刺激から生じる。ＵＩの治療は、膀胱排尿筋活動亢進を制御するのに有用な、膀胱弛緩特性を有する薬剤の投与を含む。たとえば、抗コリン作用薬、たとえばプロパンテリンブロミドおよびグリコピロレート、および平滑筋弛緩薬の併用、たとえばラセミオキシブチニンおよびジシクロミンまたは抗コリン作用薬との併用は、ＵＩを治療するために使用されてきた(たとえばA.J.Wein, Urol. Clin. N.Am. 22: 557-577(1995); Levin et al., J.Urol.128:396-398(1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3(1983); R.K.Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204(1983)を参照)。しかしながら、これらの薬剤は、無抑制膀胱収縮を患う患者すべてに有効なわけではない。抗コリン作用薬の投与は、この種の治療の柱となる。
しかしながら、ＵＩの既存の市販薬治療のいずれも、ＵＩ患者の全クラスで完全には成功に至っておらず、治療には著しく有害な副作用が伴っていた。たとえば、従来の抗ＵＩ薬では、抗コリン作用活性に関連する眠気、口渇、便秘、かすみ目、頭痛、頻脈、および心不整脈が頻繁に発生し、患者の適応性に悪影響を及ぼす可能性がある。なお多くの患者における望ましくない抗コリン作用性効果が優勢であるにもかかわらず、抗コリン作用薬は、ＵＩを患う患者に現在処方されている。The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R.Berkow ed.,1997)。
潰瘍は、消化管の内層が胃酸または消化液によって腐食されたところに発生する炎症である。炎症は、主として、主に胃および十二指腸に発生する明確な円形または卵形の病変である。１０人当たり約１人が潰瘍を発症する。潰瘍は、たとえば胃酸、ペプシン、およびヘリコバクターピロリ感染などの「攻撃因子」、およびたとえば重炭酸塩、粘液、およびプロスタグランジンの分泌などの局所粘膜保護因子として知られる、酸分泌因子間のアンバランスの結果、発症する。
潰瘍の治療は主として、攻撃因子を削減または抑制することを包含する。たとえば、制酸剤、たとえば水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどを使用して胃酸を中和することができる。しかしながら、制酸剤は、悪心、頭痛、および虚弱につながるアルカローシスを引き起こす可能性がある。制酸剤は、他の薬剤の血流中への吸収も阻害し、下痢を引き起こすこともある。
Ｈ2アンタゴニスト、たとえばシメチジン、ランチジン、ファモチジン、およびニザチジンも潰瘍を治療するために使用される。Ｈ2アンタゴニストは、胃および十二指腸中のヒスタミンおよび他のＨ2アゴニストによって発現される胃酸および消化酵素分泌を低下させることによって、潰瘍治癒を促進する。しかしながら、Ｈ2アンタゴニストは、男性の胸部肥大およびインポテンツ、精神的変化（特に高齢者において）、頭痛、めまい、悪心、筋肉痛、下痢、発疹、および発熱を引き起こすことがある。
Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤、たとえばオメプラゾールおよびランソプラゾールも、潰瘍の治療に使用される。Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤は、酸を分泌するために胃によって使用される酵素の生成を阻害する。Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤に関連する副作用には、悪心、下痢、腹部疝痛、頭痛、めまい、眠気、皮膚発疹、アミノトランスフェラーゼの血漿活性の一時的上昇が含まれる。
スクラフラート(Scraflate)も潰瘍を治療するために使用される。スクラフラートは、上皮細胞に付着し、治癒を促進するために潰瘍の基部に保護コーティングを形成すると考えられている。しかしながら、スクラフラートは便秘、口渇を引き起こし、他の薬剤の吸収を阻害することがある。
ヘリコバクターピロリが潰瘍の根本的な原因である場合は、抗生物質が使用される。抗生物質療法はしばしば、ビスマス化合物、たとえばビスマスサブサリチレートおよびコロイド状ビスマスシトレートの投与と組合わされる。ビスマス化合物は、粘液およびＨＣＯ3-の分泌を向上させ、ペプシン活性を阻害し、およびＨ．ピロリに対する抗菌剤として作用する。しかしながら、ビスマス化合物の摂取は、Ｂｉ+3の血漿濃度上昇につながり、他の薬剤の吸収を阻害することがある。
プロスタグランジン類似物質、たとえばミソプロストールは酸の分泌を阻害し、粘液および重炭酸塩の分泌を刺激して、潰瘍、特に非ステロイド性抗炎症薬を必要とする患者の潰瘍を治療するためにも使用される。しかしながら、プロスタグランジン類似物質の有効経口用量は、下痢および腹部疝痛を引き起こすことがある。加えて、一部のプロスタグランジン類似物質は人工妊娠中絶薬である。
無機コルチコイドであるカルベノキソロンも、潰瘍を治療するために使用される。カルベノキソロンは、粘液の組成および量を変化させ、それによって粘膜バリアを向上させる。しかしながら、カルベノキソロンは、Ｎａ+および液体保持、高血圧、低カリウム血症、および耐糖能異常を引き起こすことがある。
ムスカリン性コリンアンタゴニスト、たとえばピレンゼピンおよびテレンザピンも、酸分泌を低下させ、潰瘍を治療するために使用できる。ムスカリン性コリンアンタゴニストの副作用は、口渇、かすみ目、および便秘を含む。The Merck Manual of Medical Information 496-500(R.Berkow ed.,1997)およびGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915(J.Hardman and L.Limbird eds.,9th ed.1996)。
ＩＢＤは、腸が炎症を起こす慢性障害であり、しばしば再発性腹部疝痛および下痢を引き起こす。ＩＢＤの２つの種類は、クーロン病および潰瘍性大腸炎である。
クーロン病は、局所性腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回結腸炎を含むことがあり、腸壁の慢性炎症である。クーロン病は、両性で等しく発生し、東欧系のユダヤ人のあいだでより一般的である。クーロン病の大半の症例は、３０歳前に発症し、大多数は１４〜２４歳で発症する。この病気は主として、腸壁の全厚に影響を及ぼす。一般にこの病気は、小腸最下部（回腸）および大腸に影響を及ぼすが、消化管のどの部分にも発生する可能性がある。
クーロン病の初期症状は、慢性下痢、けいれん性腹痛、発熱、食欲喪失、および体重減少である。クーロン病に関連する合併症は、腸閉塞の発現、異常接続路（痔瘻）、および膿瘍を含む。大腸癌のリスクは、クーロン病に罹患した人々の間では上昇する。クーロン病はしばしば他の障害たとえば、胆石、栄養素の不十分な吸収、アミロイドーシス、関節炎、上強膜炎、アフタ性口内炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、強直性脊椎炎、腰腸肋筋炎、ブドウ膜炎、および原発性硬化性胆管炎に関連する。クーロン病には既知の治療法は知られていない。
クーロン病に関連する副作用である激しい腹痛および下痢は、抗コリン作用薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、またはコデインによって緩和することができる。一般に、薬は食事前に経口で摂取する。
幅広い範囲の抗生物質はしばしば、クーロン病の症状を治療するために投与される。抗生物質メトロニダゾールは、疾患が大腸に影響を及ぼすか、または肛門周囲に膿瘍および痔瘻を引き起こす場合に、しばしば投与される。しかしながら、メトロニダゾールの長期使用は、神経を損傷することがあり、腕および脚にしびれを生じることがある。スルファサラジンおよび化学的に関連する薬剤は、特に大腸において中程度の炎症を抑制することができる。しかしながら、これらの薬剤は、突然の激しい突発にはあまり有効ではない。コルチコステロイド、たとえばプレドニゾンは熱および下痢を低下させ、腹痛および圧痛を軽減する。しかしながら、長期のコルチコステロイド療法は常に、深刻な副作用たとえば、高血糖レベル、感染のリスクの上昇、骨粗鬆症、水分保持、および皮膚の虚弱などを生じる。薬剤たとえばアザチオプリンおよびメルカプトウリン(mercaptourine)は、免疫系に障害を生じさせることがあり、他の薬剤に反応しない患者のクーロン病にしばしば有効である。しかしながら、これらの薬剤は主として、効果が現れる前に３〜６ヶ月が必要であり、深刻な副作用たとえばアレルギー、膵炎、および白血球数の減少を引き起こすことがある。
クーロン病がにより、腸が閉塞する場合、または膿瘍または痔瘻が治癒しない場合、腸の罹患区間を除去するために手術が必要なことがある。しかしながら、手術は、疾患を治療せず、腸が再融合した箇所で炎症が再発する傾向がある。症例のほぼ半分で、二回目の手術が必要である。The Merck Manual of Medical Information 528-530(R.Berkow ed.,1997)。
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症および潰瘍を起こす慢性疾患であり、出血性下痢、腹部疝痛、および発熱の症状発現につながる。潰瘍性大腸炎は主として、１５〜３０歳で発症する；しかしながら、小数グループの人々は、５０〜７０歳で最初の発病を経験する。クーロン病とは異なり、潰瘍性大腸炎は小腸に影響を及ぼすことはなく、腸の全厚に影響を及ぼさない。疾患は主として、直腸およびＳ状結腸で発症し、最終的に大腸の一部または全体に広がる。潰瘍性大腸炎の原因は未知である。
潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御すること、症状を軽減すること、および失われた体液および栄養素を戻すことに向けられる。抗コリン作用薬ならびに低用量のジフェノキシレートまたはロペラミドは、中程度の下痢を治療するために投与される。さらに強度の下痢には、より高用量のジフェノキシレートまたはロペラミド、または脱臭アヘンチンキまたはコデインが投与される。炎症を低下させるために、スルファサラジン、オルサラジー、プレドニゾン、またはメサラミンを使用することができる。アザチオプリンおよびメルカプトプリンは、そうでなければ長期のコルチコステロイド治療を必要とする潰瘍性大腸炎患者において、痛みを和らげ続けるために使用されてきた。潰瘍性大腸炎の深刻な症例では、患者は入院して、コルチコステロイドを静脈内に投与される。深刻な直腸出血のある人は、輸血および静脈内輸液を必要とすることがある。中毒性大腸炎が発症し、治療が失敗した場合、大腸を除去する手術が必要なことがある。癌が診断された場合、前癌病変が検知された場合、または、さもなければ慢性病が続いて患者をが病弱になるか、または高用量のコルチコステロイドに依存する場合は、非緊急手術を実施しうる。大腸および直腸の完全除去により、潰瘍性大腸炎は永久に治癒する。The Merck Manual of Medical Information 530-532(R.Berkow ed.,1997)およびGoodman and Gilman’The Pharmacological Basis of Therapeutics(J.Hardman and L.Limbird eds.,9th ed.1996)。
ＩＢＳは、胃腸管全体の運動性障害であり、腹痛、便秘、および／または下痢を引き起こす。ＩＢＳは女性に対して、男性の３倍の影響を及ぼす。ＩＢＳでは、刺激たとえばストレス、ダイエット、薬剤、ホルモン、または刺激物などにより胃腸管が異常に収縮することがある。ＩＢＳの症状発現の間、胃腸管収縮がより強く、より頻繁となり、食物および糞便の小腸内での迅速な通過を引き起こし、しばしば下痢に至る。大腸の強い収縮および大腸における疼痛レセプターの感受性上昇から、激しい腹痛が生じる。
ＩＢＳには、主に２つの型がある。第一型である痙攣性結腸型は、一般に摂食により引き起こされ、主として、疼痛を伴う、断続的な便秘および下痢を生じる。大便には粘液がしばしば現れる。疼痛は、主として下腹部に、絶え間ない鈍いうずく痛みまたは激しい腹痛の発作として現れることがある。痙攣性結腸型ＩＢＳに罹患している人は、膨満感、ガス、悪心、頭痛、疲労、うつ、不安および集中力欠如も経験することがある。ＩＢＳの第二型は主として、無痛性の下痢または便秘を生じる。下痢は突然、および極めて切迫して発症することがある。下痢はしばしば食餌の直後に発生し、場合によっては覚醒直後に発生することがある。
ＩＢＳの治療には、主として、ＩＢＳ患者の食事の変更が含まれる。ＩＢＳ患者は豆類、キャベツ、ソルビトール、およびフルクトースを避けることがしばしば推奨される。低脂肪、高繊維の食餌も、一部のＩＢＳ患者の役に立つことがある。定期的な身体活動も、胃腸管の正常な機能を維持するのに役立つ。胃腸管の機能を遅くするプロパンテリンなどの薬剤は一般に、ＩＢＳの治療には有効でない。抗下痢薬、たとえばジフェノキシレートおよびロペラミドは、下痢に役立つ。The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R.Berkow ed.,1997)。
多くの薬剤は身体的および／または心理的中毒を引き起こすことがある。これらの薬剤の最も周知の種類には、アヘン剤たとえばヘロイン、アヘン、およびモルヒネ；コカインおよびアンフェタミンを含む交感神経模倣薬；アルコール、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートを含む催眠鎮静薬；ならびにオピオイドおよび交感神経模倣薬と同様の効果を持つニコチンが含まれる。薬物中毒は、薬剤を摂取することへの渇望または衝動ならびにその摂取を制限できないことによって特徴付けられる。加えて薬物依存性は、薬剤耐性、すなわち反復投与後の薬剤効果の喪失、および退薬(withdrawal)、すなわち薬剤が消費されない場合の身体的および行動的症状の出現に関連付けられる。薬剤の反復投与が各用量に対する反応上昇につながる場合に、感作が起こる。耐性、感作、および退薬は、薬剤の連続使用から生じる中枢神経系の変化を証明する現象である。この変化は、深刻な社会的、法的、身体的および／または職業的結果にもかかわらず、常習者に薬剤消費を継続することを促すことがある。（たとえばRiseらの米国特許第6,109,269を参照）。
ある医薬物質が中毒を治療するために投与されてきた。Mayerらの米国特許第5,556,838号は、耐性または退薬症状の出現を予防するための、中毒性物質と同時投与された非毒性ＮＭＤＡ阻害剤の使用を開示する。Roseらの米国特許第号は、物質の薬理的効果を部分的に阻害するための、アンタゴニストとの中毒性物質の同時投与を開示する。Mendelsonらの米国特許第5,075,341号は、コカインおよびアヘン剤中毒を治療するための、アヘン剤アゴニスト／アンタゴニストの使用を開示する。Downsへの米国特許第5,232,934号は、中毒を治療するための３−フェノキシピリジンの投与を開示する。Imperatoらの米国特許第5,039,680号および第5,198,459号は、化学物質中毒を治療するために、セロトニンアンタゴニストを使用することを開示する。Nestlerらの米国特許第5,556,837号は、常習者の挙動変化に相関する神経の適応変化を阻害または反転させる、ＢＤＮＦまたはＮＴ―４成長因子を注入することを開示する。Saganの米国特許第5,762,925号は、オピオイド不耐性の発生を阻止するために、カプセル化副腎髄質細胞を動物中枢神経系にインプラントすることを開示する。Beerらの米国特許第6,204,284号は、薬剤中毒から生じる退薬症候群の予防または緩和における使用のための、および化学薬品依存症の治療のための、ラセミ（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを開示する。
パーキンソン病は、動作緩慢（緩慢および動作の欠如）、筋固縮、安静時震動（主として、随意運動中に和らぐ）を含む臨床的症候群、ならびに歩行運動の混乱および転倒につながる体位バランスの障害である。パーキンソン病の特徴は、黒質緻密部の色素性ドーパミン作動性ニューロンの喪失およびレヴィ小体として既知の細胞内封入体の出現である(Goodman and Gillmans The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 506(9thed.1996))。パーキンソン病は治療なしでは、患者が自立できない硬直した運動不能状態まで進行する。死は頻繁に、吸引性肺炎および肺塞栓を含む不動の合併症に由来する。パーキンソン病の治療に一般に使用される薬剤は、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン、アマンタジン、およびトリヘキシフェニジルヒドロクロライドを含む。しかしながら、依然として、パーキンソン病の治療に有用であり、改善された治療特性を持つ薬剤が必要とされている。
不安は、不穏、緊張、頻脈、および呼吸困難をしばしば伴う、恐怖、憂慮、または差し迫った危険に対する恐れである。一般に、不安に関連する他の症状としては、特に気分変調性障害を伴う、うつ病（慢性「神経症性」うつ病）；パニック障害；広場恐怖症および他の特定の恐怖症；摂食障害；および他の人格障害が含まれる。不安はしばしば、明確に識別される治療可能な原疾病とは結び付けられていない。しかし原疾病が発見された場合、原疾患と同時に不安に対処することが望ましいことがある。
現在、ベンゾジアゼピンは一般的な不安障害に最もよく使用されている抗不安薬である。しかしながら、ベンゾジアゼピンは、特に高齢者において認知および高度運動機能の障害を生じる危険を有し、このことは混乱、delerium、および骨折を伴う転倒を引き起こすことがある。不安の治療には、鎮静剤も一般に処方される。アザピロンたとえばブスピロンも、中程度の不安の治療に使用される。しかしながら、アザピロンは、パニック発作を伴う重篤な不安を治療するにはあまり有用ではない。
てんかんは、再発性発作を有する傾向によって特徴付けられる障害である。病因は一般に、皮質のある部分における病変たとえば腫瘍；発生奇形；または外傷または卒中による損傷よりなる。場合によっては、病因は遺伝子による。てんかん発作は、反復音、点滅光、ビデオゲーム、または体のある部分に触れることによって引き起こされることがある。てんかんは主として、抗発作薬によって治療される。てんかんの場合、抗発作薬は有効ではなく、脳の欠陥は脳の小区域に特定され、脳のその部分の手術により除去することが発作を軽減するのに役立つ。複数の発作源を有するか、または脳のすべての部分に迅速に広がるような発作を起こす患者では、脳の二側面に接続する神経線維の手術による除去が有用なことがある。
発作およびてんかんを治療するための薬剤の例としては、カルバマゼピン、エトスシミド、ガバペンチン、ラモトリグニン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが含まれる。しかしながら、抗発作薬は、副作用たとえば眠気；活動亢進；幻覚；集中力の欠如；中枢および末梢神経系中毒たとえば眼振、運動失調症、複視、および眩暈；歯肉増殖症；胃腸障害たとえば悪心、嘔吐、上腹部痛、および食欲不振症；内分泌効果たとえば抗利尿ホルモンの抑制、高血糖、糖尿、骨軟化症；ならびに過敏症たとえば猩紅熱様発疹、麻疹状発疹、スティーブンス−ジョンソン症候群、全身性エリテマトーデス、および肝臓壊死；ならびに血液反応たとえば赤血球形成不全、顆粒球減少、血小板減少、再生不良性貧血、および巨赤芽球性貧血などを起こすことがある。The Merck Manual of Medical Information 345-350(R.Berkow ed.,1997)。
発作は脳における異常発射(discharge)の結果である。発射は、脳の小さな区域で起こり、その人が奇妙な味または臭気のみを感知させるか、または脳の大きな区域で起こり、痙攣、すなわち体全体の筋肉の運動およびひきつけを生じる発作につながることがありうる。痙攣は、意識変容の短い発作、意識喪失、筋肉制御、または膀胱制御も生じることがある。発作はしばしば、前兆、すなわち臭気、味覚、または視覚の異常な感覚または発作が始まろうとする強い感覚が先行する。発作は主として、約２〜５分間継続する。発作が終了すると、人は頭痛、筋肉痛、異常な感覚、混乱および顕著な疲労（発作後状態）を有することがある。通常、人は発作中に起こったことを思い出すことができない。
卒中または脳血管障害は、脳への血流不足および酸素が不十分であることに起因する脳組織の死（脳梗塞）である。卒中は虚血性または出血性のどちらかである。虚血性卒中では、アテローム性動脈硬化または血管を閉塞した血栓のために、脳への血液供給が遮断される。出血性卒中では、血管が破裂して通常の血流が阻止され、脳のある領域に血液を漏出させ、その領域を破壊する。大半の卒中は迅速に起こり、数分以内に脳損傷を引き起こす。しかしながら、一部の症例においては、卒中は数時間または数日継続して悪化することがある。卒中の症状は、脳の影響を受けた部分によって異なる。症状は、腕または脚または体の片側の感覚喪失または異常感覚、腕または脚または体の片側の虚弱または麻痺、視覚または聴覚の部分喪失、複視、めまい、不明瞭な発音、適切な言葉を考え付くことまたはそれを言うことの困難、体の部分の認識不能、異常な運動、膀胱制御の喪失、不均衡、および転倒、および失神を含む。症状は永続することもあり、昏睡または昏迷に関連付けられることもある。卒中は、さらに脳組織を損傷する、脳の浮腫または膨張を引き起こすことがある。卒中に罹患した人では、集中的なリハビリテーションが、脳組織の障害によって生じた能力障害を克服するのに役立つことがある。リハビリテーションは、損傷部分によって以前に実施された作業を担うために、脳の他の部分を訓練する。
卒中を治療するための薬剤の例は、抗凝血剤たとえばヘパリン、血栓を破壊する薬剤たとえばストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子、および膨張を低減する薬剤たとえばマニトールおよびコルチコステロイドを含む。The Merck Manual of Medical Information 352-355(R.Berkow ed.,1997)。
掻痒は、掻爬を促進する不快な感覚である。掻痒は、乾燥皮膚、疥癬、皮膚炎、ヘルペス、アトピー性皮膚炎、外陰肛門掻痒症、汗疹、虫刺され、シラミ、接触性皮膚炎、薬剤反応、蕁麻疹、妊娠による蕁麻疹噴出、乾癬、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、離脱性皮膚炎、毛嚢炎、水疱性類天疱瘡、およびガラス繊維皮膚炎に起因する。従来、掻痒は、紫外線ＢまたはＰＵＶＡを用いた光療法によって、または治療剤たとえばナルトレキソン、ナルメフェン、ダナゾール、三環系、および抗うつ薬によって治療される。
代謝調節型グルタメートレセプター５の選択的アンタゴニスト（「ｍＧｌｕＲ５」）は、生体内動物モデルにおいて鎮痛作用を及ぼすことが示されている(K.Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9(2000)およびA.Dogrul et al., Neuroscience Letters, 292 (2):115-118(2000))。
ｍＧｌｕＲ５レセプターの選択的アンタゴニストは、生体内動物モデルにおいて抗不安および抗うつ作用を及ぼすことも示されている(E.Tatarczynska et al., Br.J.Pharmacol. 132(7):1423-1430(2001)およびP.J.M.Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37(2001))。
ｍＧｌｕＲ５レセプターの選択的アンタゴニストは、生体内で抗パーキンソン活性を及ぼすことも示されている(K.J.Ossowska et al., Neuropharmacology 41(4):413-20(2001)およびP.J.M.Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37(2001))。
ｍＧｌｕＲ５レセプターの選択的アンタゴニストは、生体内で抗依存性活性を及ぼすことも示されている(C.Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4(9):873-74(2001))。
国際公開公報第02/16318号は、急性疼痛、膀胱過敏症、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳを治療するために有用であるといわれるＮ−シアノイミンの分類を開示している。
しかしながら、当業界において、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を治療または予防するために有用な新薬が、明確に必要とされたままである。
本出願の２節における参考文献の引用は、そのような参考文献が本出願に対する先行技術であることの容認として解釈すべきではない。
３．発明の要約
本発明は式（Ｉ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ａは−ＮＲ4−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ1は−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
Ｒ6は、それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
各Ｒ7は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｎは、０〜３の範囲の整数であり；および
ｍは、０〜２の範囲の整数である。
本発明は式（Ｉａ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ｒ1は−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
Ｒ6は：
（ａ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、またはキナゾリニル；
であり、
各Ｒ7は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｎは、０〜３の範囲の整数であり；および
ｍは、０〜２の範囲の整数である。
本発明は式（Ｉｂ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ｒ1は−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ7、Ｒ9、およびＲ10は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｎは、０〜３の範囲の整数であり；
ｍは、０〜２の範囲の整数であり；および
ｐは、０〜４の範囲の整数である。
本発明は式（Ｉｃ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ａは、−ＮＲ4−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
Ｒ6は、それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
各Ｒ7は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
Ｒ11は、−水素、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
各Ｒ12は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
ｍは、０〜２の範囲の整数であり；および
ｑは、０〜３の範囲の整数である。
本発明は式（ＩＩ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ａは、−ＮＲ4−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ1は−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
Ｒ6は、それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
各Ｒ7は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｎは、０〜２の範囲の整数であり；および
ｍは、０〜２の範囲の整数である。
本発明は式（ＩＩａ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ａは−ＮＲ4−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、−水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
Ｒ6は、それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
各Ｒ7は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
Ｒ11は、−水素、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ12は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｑは、０〜２の範囲の整数であり；および
ｍは、０〜２の範囲の整数である。
本発明は式（ＩＩＩ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ａは、−ＮＲ4−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ1は、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
Ｒ6は、それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
各Ｒ7は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｎは、０〜２の範囲の整数であり；および
ｍは、０〜２の範囲の整数である。
本発明は式（ＩＩＩａ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ｒ1は、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
Ｒ6は：
（ａ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、またはキナゾリニル；
であり；
各Ｒ7は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｎは、０〜２の範囲の整数であり；および
ｍは、０〜２の範囲の整数である。
本発明は式（ＩＩＩｂ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ｒ1は、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ7、Ｒ9、およびＲ10は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝Ｎ8Ｂ、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｎは、０〜２の範囲の整数であり；
ｍは、０〜２の範囲の整数であり；および
ｐは、０〜４の範囲の整数である。
本発明は式（ＩＩＩｃ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ａは、−ＮＲ4−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
Ｒ6は、それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
各Ｒ7は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2または−ＣＨ2（ハロ）、であり；
Ｒ11は、−水素、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
各Ｒ12は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｑは、０〜２の範囲の整数であり；および
ｍは、０〜２の範囲の整数である。
本発明は式（ＩＶ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ａは、−ＮＲ4−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ1は、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
Ｒ6は、それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
各Ｒ7は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｎは、０〜２の範囲の整数であり；および
ｍは、０〜２の範囲の整数である。
本発明は式（ＩＶａ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ａは、−ＮＲ4−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、−水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
Ｒ6は、それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
各Ｒ7は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
Ｒ11は、−水素、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ12は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｑは、０〜２の範囲の整数であり；および
ｍは、０〜２の範囲の整数である。
本発明は式（Ｖ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ａは−ＮＲ4−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ1は、−水素、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
であり；
Ｒ4は、−水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
Ｒ6は、それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
各Ｒ7は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；および
ｍは、０〜２の範囲の整数である。
本発明は式（ＶＩ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ａｒ1は
であり；
Ａｒ2は
であり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ4は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ6は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ7は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ8は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ11は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０〜３の範囲の整数であり；
ｏは、０〜４の範囲の整数であり；
ｐは、０〜２の範囲の整数であり；
ｑは、０〜６の範囲の整数であり；
ｒは、０〜５の範囲の整数であり；
ｓは、０〜４の範囲の整数であり；および
ｔは、０〜２の範囲の整数である。
本発明は式（ＶＩＩ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ａｒ1は、
であり；
Ａｒ2は、
であり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ2は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ3は独立して：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
（ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；または
（ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５〜１０員）ヘテロアリール；
であり；
各Ｒ4は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
各Ｒ6は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ7は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
各Ｒ8は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各Ｒ11は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０〜３の範囲の整数であり；
ｏは、０〜４の範囲の整数であり；
ｐは、０〜２の範囲の整数であり；
ｑは、０〜６の範囲の整数であり；
ｒは、０〜５の範囲の整数であり；
ｓは、０〜４の範囲の整数であり；および
ｔは、０〜２の範囲の整数である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（「シアノイミノピペラジン化合物」）は、動物における疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジーまたはうつ病（それぞれ「病状」である）を予防または治療するために有用である。
本発明は、シアノイミノピペラジン化合物の有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物に関する。この組成物は、動物における病状を治療または予防するために有用である。
本発明はさらに、その必要がある動物にシアノイミノピペラジン化合物の有効量を投与することを含む、病状を治療する方法に関する。
本発明はさらに、その必要がある動物にシアノイミノピペラジン化合物の有効量を投与することを含む、病状を予防する方法に関する。
本発明はさらに、細胞中のバニロイドレセプター（「ＶＲ１」）機能を阻害するための方法であって、ＶＲ１を発現することができる細胞にシアノイミノピペラジン化合物の有効量を接触させることを含む方法に関する。
本発明はさらに、細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害するための方法であって、ｍＧｌｕＲ５を発現することができる細胞にシアノイミノピペラジン化合物の有効量を接触させることを含む方法に関する。
本発明はさらに、細胞中の代謝調節型グルタメートレセプター（「ｍＧｌｕＲ１」）機能を阻害するための方法であって、ｍＧｌｕＲ１を発現することができる細胞にシアノイミノピペラジン化合物の有効量を接触させることを含む方法に関する。
本発明はさらに、シアノイミノピペラジン化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を混合するステップを含む、組成物を調製するための方法に関する。
本発明はさらに、シアノイミノピペラジン化合物の有効量を含有する容器を含むキットに関する。
本発明は、本発明の非制限的な実施形態を例示するものである、以下の詳細な説明および具体例を参照することによって、より十分に理解することができる。
４．発明の詳細な説明

４．１ 式（Ｉ）のシアノイミノピペラジン化合物
上述したように、本発明は式（Ｉ）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、ｎおよびｍは、式（Ｉ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のとおり定義されている。
１つの実施形態において、ｎは０である。
別の実施形態において、ｎは１である。
別の実施形態において、ｎは２である。
別の実施形態において、ｎは３である。
別の実施形態において、ｍは０である。
別の実施形態において、ｍは１である。
別の実施形態において、ｍは２である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
別の実施形態において、Ｒ1はハロである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ6はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ6は−フェニルである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。
１つの実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ6は−フェニルである。別の実施形態において、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ6は−フェニルである。別の実施形態において、−フェニルは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたｔ−ブチル基である。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたイソプロピル基である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＦ3または−ＣＨＦ2である。
別の実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ6は−ＣＦ3基によってその４位置で置換された−フェニルである。
別の実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ1は−ハロまたはメチルであり；およびＲ6は−フェニルである。１つの実施形態において、−ハロは−Ｃｌである。別の実施形態において、−フェニルは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたｔ−ブチル基またはイソプロピル基である。
別の実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ1は−ハロまたはメチルであり；およびＲ6は−ＣＦ3によって置換された−フェニルである。別の実施形態において、−ハロは−Ｃｌである。別の実施形態において、−ＣＦ3はフェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−ハロは−Ｃｌであり、−ＣＦ3はフェニルの４位置で置換される。

４．２ 式（ＩＡ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（Ｉａ）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、ｎおよびｍは、式（Ｉａ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のように定義されている。
１つの実施形態において、Ｒ1はハロである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。
別の実施形態において、Ｒ6はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ6はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、またはキナゾリニルである。
別の実施形態において、Ｒ6はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリルである。

４．３ 式（ＩＢ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（Ｉｂ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、ｎ、ｍ、ｐおよびハロは、式（Ｉｂ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記したように定義されている。
１つの実施形態において、ｎは０である。
別の実施形態において、ｎは１である。
別の実施形態において、ｎは２である。
別の実施形態において、ｍは０である。
別の実施形態において、ｍは１である。
別の実施形態において、ｍは２である。
別の実施形態において、Ｒ1はハロである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。

４．４ 式（ＩＣ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（Ｉｃ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ａ、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、およびｑは、式（Ｉｃ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のように定義されている。
１つの実施形態において、ｍは０である。
別の実施形態において、ｍは１である。
別の実施形態において、ｍは２である。
別の実施形態において、ｑは０である。
別の実施形態において、ｑは１である。
別の実施形態において、ｑは２である。
別の実施形態において、ｑは３である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2または−ＮＨ2である；または
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。
別の実施形態において、Ｒ6はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ6は−フェニルである。
別の実施形態において、Ｒ11は−水素、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）である。
別の実施形態において、Ｒ11はハロである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ11は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ12は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ12はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ12はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。

４．５ 式（ＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（ＩＩ）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、ｎおよびｍは、式（ＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のように定義されている。
１つの実施形態において、ｎは０である。
別の実施形態において、ｎは１である。
別の実施形態において、ｎは２である。
別の実施形態において、ｍは０である。
別の実施形態において、ｍは１である。
別の実施形態において、ｍは２である。
別の実施形態において、Ｒ1はハロである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、Ａは−ＮＨ−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。
別の実施形態において、Ｒ6はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ6は−フェニルである。
１つの実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ6は−フェニルである。別の実施形態において、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ6は−フェニルである。別の実施形態において、−フェニルは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたｔ−ブチル基である。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたイソプロピル基である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＦ3または−ＣＨＦ2である。
別の実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ6は−ＣＦ3基によってその４位置で置換された−フェニルである。
別の実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ1は−ハロまたはメチルであり；およびＲ6は−フェニルである。１つの実施形態において、−ハロは−Ｃｌである。別の実施形態において、−フェニルは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたｔ−ブチル基またはイソプロピル基である。
別の実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ1は−ハロまたはメチルであり；およびＲ6は−ＣＦ3によって置換された−フェニルである。別の実施形態において、−ハロは−Ｃｌである。別の実施形態において、−ＣＦ3は−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−ハロは−Ｃｌであり、−ＣＦ3は−フェニルの４位置で置換される。

４．６ 式（ＩＩＡ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（ＩＩａ）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ａ、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ11、Ｒ12、ｍおよびｑは、式（ＩＩａ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のように定義されている。
１つの実施形態において、ｑは０である。
別の実施形態において、ｑは１である。
別の実施形態において、ｑは２である。
１つの実施形態において、ｍは０である。
別の実施形態において、ｍは１である。
別の実施形態において、ｍは２である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。
別の実施形態において、Ｒ6はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ6は−フェニルである。
別の実施形態において、Ｒ11は−水素、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）である。
別の実施形態において、Ｒ11はハロである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ11は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ12は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ12はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ12はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。

４．７ 式（ＩＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（ＩＩＩ）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、ｍおよびｎは、式（ＩＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のように定義されている。
１つの実施形態において、ｎは０である。
１つの実施形態において、ｎは１である。
１つの実施形態において、ｎは２である。
１つの実施形態において、ｍは０である。
１つの実施形態において、ｍは１である。
１つの実施形態において、ｍは２である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
１つの実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
１つの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
１つの実施形態において、Ｒ1はハロである。
１つの実施形態において、Ｒ1は−Ｃｌである。
１つの実施形態において、Ｒ1は−Ｂｒである。
１つの実施形態において、Ｒ1は−Ｉである。
１つの実施形態において、Ｒ1は−Ｆである。
１つの実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ3である。
１つの実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
１つの実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
１つの実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
１つの実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
１つの実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
１つの実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。
１つの実施形態において、Ｒ6はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
１つの実施形態において、Ｒ6は−フェニルである。
１つの実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ6は−フェニルである。別の実施形態において、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ6は−フェニルである。別の実施形態において、−フェニルは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたｔ−ブチル基である。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたイソプロピル基である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＦ3または−ＣＨＦ2である。
別の実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ6は−ＣＦ3基によってその４位置で置換された−フェニルである。
別の実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ1は−ハロまたはメチルであり；およびＲ6は−フェニルである。１つの実施形態において、−ハロは−Ｃｌである。別の実施形態において、−フェニルは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたｔ−ブチル基またはイソプロピル基である。
別の実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ1は−ハロまたはメチルであり；およびＲ6は−ＣＦ3によって置換された−フェニルである。別の実施形態において、−ハロは−Ｃｌである。別の実施形態において、−ＣＦ3は−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−ハロは−Ｃｌであり、−ＣＦ3は−フェニルの４位置で置換される。

４．８ 式（ＩＩＩＡ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（ＩＩＩａ）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、ｎおよびｍは、式（ＩＩＩａ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のように定義されている。
１つの実施形態において、ｎは０である。
別の実施形態において、ｎは１である。
別の実施形態において、ｎは２である。
別の実施形態において、ｍは０である。
別の実施形態において、ｍは１である。
別の実施形態において、ｍは２である。
別の実施形態において、Ｒ1はハロである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である；
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である；または
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである；
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である；または
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である；または
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。
別の実施形態において、Ｒ6はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ6はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、またはキナゾリニルである。

４．９ 式（ＩＩＩＢ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（ＩＩＩｂ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、ｎ、ｍ、およびｐは、式（ＩＩＩｂ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のように定義されている。
１つの実施形態において、ｎは０である。
別の実施形態において、ｎは１である。
別の実施形態において、ｎは２である。
１つの実施形態において、ｍは０である。
別の実施形態において、ｍは１である。
別の実施形態において、ｍは２である。
１つの実施形態において、ｐは０である。
別の実施形態において、ｐは１である。
別の実施形態において、ｐは２である。
別の実施形態において、ｐは３である。
別の実施形態において、ｐは４である。
別の実施形態において、Ｒ1はハロである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。

４．１０ 式（ＩＩＩＣ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（ＩＩＩｃ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ａ、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、およびｑは、式（ＩＩＩｃ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のように定義されている。
１つの実施形態において、ｑは０である。
別の実施形態において、ｑは１である。
別の実施形態において、ｑは２である。
１つの実施形態において、ｍは０である。
別の実施形態において、ｍは１である。
別の実施形態において、ｍは２である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。
別の実施形態において、Ｒ6はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ6は−フェニルである。
別の実施形態において、Ｒ11は−水素、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）である。
別の実施形態において、Ｒ11はハロである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ11は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ12は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ12はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ12はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。

４．１１ 式（ＩＶ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（ＩＶ）：
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、ｎおよびｍは、式（ＩＶ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のように定義されている。
１つの実施形態において、ｎは０である。
別の実施形態において、ｎは１である。
別の実施形態において、ｎは２である。
１つの実施形態において、ｍは０である。
別の実施形態において、ｍは１である。
別の実施形態において、ｍは２である。
別の実施形態において、Ａは−ＮＨ−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
別の実施形態において、Ｒ1はハロである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である；
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである；
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。
別の実施形態において、Ｒ6はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ6は−フェニルである。
１つの実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ6は−フェニルである。別の実施形態において、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ6は−フェニルである。別の実施形態において、−フェニルは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたｔ−ブチル基である。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたイソプロピル基である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＦ3または−ＣＨＦ2である。
別の実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ6は−ＣＦ3基によってその４位置で置換された−フェニルである。
別の実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ1は−ハロまたはメチルであり；およびＲ6は−フェニルである。１つの実施形態において、−ハロは−Ｃｌである。別の実施形態において、−フェニルは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたｔ−ブチル基またはイソプロピル基である。
別の実施形態において、ｎおよびｍは０であり、Ｒ1は−ハロまたはメチルであり；およびＲ6は−ＣＦ3によって置換された−フェニルである。別の実施形態において、−ハロは−Ｃｌである。別の実施形態において、−ＣＦ3は−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−ハロは−Ｃｌであり、−ＣＦ3は−フェニルの４位置で置換される。

４．１２ 式（ＩＶＡ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（ＩＶａ）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ａ、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ11、Ｒ12、ｍおよびｑは、式（ＩＶａ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のように定義されている。
１つの実施形態において、ｑは０である。
別の実施形態において、ｑは１である。
別の実施形態において、ｑは２である。
１つの実施形態において、ｍは０である。
別の実施形態において、ｍは１である。
別の実施形態において、ｍは２である。
別の実施形態において、Ａは−ＮＨ−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。
別の実施形態において、Ｒ6はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ6は−フェニルである。
別の実施形態において、Ｒ11は−水素、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）である。
別の実施形態において、Ｒ11はハロである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ11は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ11は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、Ｒ12は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、Ｒ12はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、Ｒ12はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。

４．１３ 式（Ｖ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（Ｖ）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、およびｍは、式（Ｖ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のように定義されている。
１つの実施形態において、ｍは０である。
別の実施形態において、ｍは１である。
別の実施形態において、ｍは２である。
別の実施形態において、Ａは−ＮＨ−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
別の実施形態において、Ｒ1は水素である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）である。
別の実施形態において、Ｒ1はハロである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
１つの実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環である。
１つの実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。
１つの実施形態において、Ｒ6はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ6は−フェニルである。
１つの実施形態において、ｍは０であり、Ｒ6は−フェニルである。別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ6は−フェニルである。別の実施形態において、−フェニルは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたｔ−ブチル基である。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたイソプロピル基である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＦ3または−ＣＨＦ2である。
別の実施形態において、ｍは０であり、Ｒ6は−ＣＦ3基によってその４位置で置換された−フェニルである。
別の実施形態において、ｍは０であり、Ｒ1は−ハロまたはメチルであり；およびＲ6は−フェニルである。１つの実施形態において、−ハロは−Ｃｌである。別の実施形態において、−フェニルは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−フェニルの４位置で置換されたｔ−ブチル基またはイソプロピル基である。
別の実施形態において、ｍは０であり、Ｒ1は−ハロまたはメチルであり；およびＲ6は−ＣＦ3によって置換された−フェニルである。別の実施形態において、−ハロは−Ｃｌである。別の実施形態において、−ＣＦ3は−フェニルの４位置で置換される。別の実施形態において、−ハロは−Ｃｌであり、−ＣＦ3は−フェニルの４位置で置換される。

４．１４ 式（ＶＩ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（ＶＩ）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびｔは、式（ＶＩ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のように定義されている。
１つの実施形態において、Ａｒ1はピリジル基である。
別の実施形態において、Ａｒ1はピリミジニル基である。
別の実施形態において、Ａｒ1はピリダジニル基である。
別の実施形態において、Ａｒ1はピラジニル基である。
別の実施形態において、Ａｒ1はチアジアゾリル基である。
別の実施形態において、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態において、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態において、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態において、Ｒ1はハロである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＮＯ2である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＮである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＯＨである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＯＣＨ3である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＮＨ2である。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃ（ハロ）3である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ（ハロ）2である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ2（ハロ）である。
別の実施形態において、Ｒ2は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環である；または
別の実施形態において、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５−１０員）ヘテロアリールである；
別の実施形態において、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５−１０員）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。

４．１５ 式（ＶＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物
本発明は式（ＶＩＩ）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびｔは、式（ＶＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物について上記のように定義されている。
１つの実施形態において、Ａｒ1はピリジル基である。
別の実施形態において、Ａｒ1はピリミジニル基である。
別の実施形態において、Ａｒ1はピリダジニル基である。
別の実施形態において、Ａｒ1はピラジニル基である。
別の実施形態において、Ａｒ1はチアジアゾリル基である。
別の実施形態において、Ａｒ2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態において、Ａｒ2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態において、Ａｒ2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ａｒ2は
である。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態において、Ｒ1はハロである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃｌである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｉである。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｆである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＮＯ2である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＮである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＯＨである。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＯＣＨ3である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＮＨ2である。
別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃ（ハロ）3である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ（ハロ）2である。
別の実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ2（ハロ）である。
別の実施形態において、Ｒ2は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）複素環、または−（７−１０員）ビシクロ複素環である；または
別の実施形態において、Ｒ2はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５−１０員）ヘテロアリールである；
別の実施形態において、Ｒ3は−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2である。
別の実施形態において、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３−７員）複素環、または−（７−１０員）ビシクロ複素環である。
別の実施形態において、Ｒ3はそれぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５−１０員）ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ3は−ＣＨ3である。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｒ）配置にある。
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ3は−ＣＨ3であり、Ｒ3が結合している炭素原子は（Ｓ）配置にある。

４．１６ 式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物
あるシアノイミノピペラジン化合物は不斉中心を持ち、それゆえ異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー形で存在する。本発明は、シアノイミノピペラジン化合物のアイソマーおよびステレオアイソマー、およびその混合物の全ての使用、ならびにすべての薬学的組成物およびそれらを利用または含有しうる治療の方法に関する。
シアノイミノピペラジン化合物において、各Ｒ3基はシアノイミノピペラジン化合物のピペラジン環のどの炭素上にあってもよい。１つの実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物はＲ3基を１つのみ有し、そのＲ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合する。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物はＲ3基を１つのみ有し、そのＲ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合する。
別の実施形態において、２つのＲ3基がピペラジン環の１つの原子上にある。別の実施形態において、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、別のＲ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合する。
別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は２つのＲ3基を有し、それぞれがピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した別の炭素原子に結合する。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は２つのＲ3基を有し、それぞれが−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合する。
１つの実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基が結合する炭素原子は（Ｒ）配置を有する。シアノイミノピペラジン化合物が１つまたは２つの基を有する別の実施形態において、Ｒ3基が結合する炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基が結合する炭素原子の少なくとも１つは（Ｒ）配置を有する。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基が結合する炭素原子の少なくとも１つは（Ｓ）配置を有する。
別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１つ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１つ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にある。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１つ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にある。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１つ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つまたは２つのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１つ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみの２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１つ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｒ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にある。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１つ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみの２つのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリル基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にある。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は非置換であるか、１つ以上のハロ基によって置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＦ3である。別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は１つのみのＲ3基を有し、Ｒ3基は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ａ−Ｒ6基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェネチル基、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−フェンプロピル基、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−（Ｒ9）−フェニルに結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、Ｒ3基が結合する炭素は（Ｓ）配置にあり、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3である。
本発明は、１つ以上の水素、炭素または他の原子がその同位体によって置換される、シアノイミノピペラジン化合物、およびその薬学的に許容される塩を含む。そのような化合物は、代謝薬物動態学研究および結合アッセイにおける研究および診断ツールとして有用であり得る。
例示的なシアノイミノピペラジン化合物を以下の表１〜８に示す：
４．１７ 定義
本明細書で使用されるように、上で使用された用語は以下の意味を持つ。
「−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を持つ直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニルおよび−ｎ−デシルを含む。代表的な分岐−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルおよび３，３−ジメチルブチル、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルを含む。
「−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルを含む。代表的な分岐−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルおよび３，３−ジメチルブチルを含む。
「−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を持ち、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖または分岐（Ｃ2−Ｃ10）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブテニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−へプテニル、−２−へプテニル、−３−へプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルなどを含む。
「−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を持ち、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖または分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブテニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニルなどを含む。
「−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を持ち、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖または分岐−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−へプチニル、−２−へプチニル、−６−へプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニルなどを含む。
「−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を持ち、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖または分岐−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどを含む。
「−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を持つ飽和環式炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニルおよび−シクロデシルを含む。
「−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を持つ飽和環式炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチルおよび−シクロオクチルを含む。
「−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル」は、８〜１４個の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を持つ二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキルは、−インダニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、−ペルヒドロナフチルなどを含む。
「−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル」は、８〜１４個の炭素原子および少なくとも１つの飽和環を持つ三環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキルは、−ピレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、−ペルヒドロアントラセニル、−アセアントレネイル、−１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、−ペルヒドロフェナントレニルなどを含む。
「−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル」は、環系内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持ち、５〜１０個の炭素原子を持つ、環式非芳香族炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニルを含む。
「−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル」は、環系内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持ち、５〜８個の炭素原子を持つ、環式非芳香族炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニルなどを含む。
「−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル」は、各環内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持ち、８〜１４個の炭素原子を持つ、二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニルは、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニルなどを含む。
「−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル」は、各環内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持ち、８〜１４個の炭素原子を持つ、三環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニルは、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、ａｓ−インダセニル、ｓ−インダセニルなどを含む。
「−（Ｃ3−Ｃ7）複素環」または「−（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のどれかである、３〜７員単環式複素環を意味する。３員−（Ｃ3−Ｃ7）複素環は３個までのヘテロ原子を含有することが可能であり、４〜７員−（Ｃ3−Ｃ7）複素環は４個までのヘテロ原子を含有することが可能である。各ヘテロ原子は独立して、四級化可能である窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。−（Ｃ3−Ｃ7）複素環は、窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合可能である。代表的な−（Ｃ3−Ｃ7）複素環は、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクトアミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む。
「−（Ｃ3−Ｃ5）複素環」または「−（Ｃ3−Ｃ5）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のどれかである、３〜５員単環式複素環を意味する。３員−（Ｃ3−Ｃ 5 ）複素環は３個までのヘテロ原子を含有することが可能であり、４〜５員−（Ｃ3−Ｃ5）複素環は４個までのヘテロ原子を含有することが可能である。各ヘテロ原子は独立して、四級化可能である窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。−（Ｃ3−Ｃ5）複素環は、窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合可能である。代表的な−（Ｃ3−Ｃ5）複素環は、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどを含む。
「−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環」または「−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のどれかである、７〜１０員二環式複素環である。−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環は、四級化可能である窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する。−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環は、窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合可能である。代表的な−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環は、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−コウマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニルなどを含む。
「−（Ｃ14）アリール」は、−アントリルまたは−フェナントリルなどの１４員芳香族炭素環部分を意味する。
「−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール」は、単環および二環系の両方を含む５〜１０員の芳香族複素環を意味し、ここで環の一方または両方の少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子によって置換される。−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールの環の一方または両方は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。代表的な−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。
「−ハロゲン」または「−ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
「２−（３−クロロピリジル）」という表現は
を意味する。
「２−（３−フルオロピリジル）」という表現は
を意味する。
「２−（３−メチルピリジル）」という表現は
を意味する。
「２−（３−ＣＦ3−メチルピリジル）」という表現は
を意味する。
「２−（３−ＣＨＦ2−メチルピリジル）」という表現は
を意味する。
「２−（３−ヒドロキシピリジル）」という表現は
を意味する。
「２−（３−ニトロピリジル）」という表現は
を意味する。
「２−（３−シアノピリジル）」という表現は
を意味する。
「２−（３−ブロモピリジル）」という表現は
を意味する。
「２−（３−ヨードピリジル）」という表現は
を意味する。
「４−（５−クロロピリミジニル）」という表現は
を意味する。
「４−（５−メチルピリミジニル）」という表現は
を意味する。
「４−（５−フルオロピリミジニル）」という表現は
を意味する。
「２−（３−クロロピラジニル）」という表現は
を意味する。
「２−（３−メチルピラジニル）」という表現は
を意味する。
「２−（３−フルオロピラジニル）」という表現は
を意味する。
「３−（４−クロロピリダジニル）」という表現は
を意味する。
「３−（４−メチルピリダジニル）」という表現は
を意味する。
「３−（４−フルオロピリダジニル）」という表現は
を意味する。
「５−（４−クロロチアジアゾリル）」という表現は
を意味する。
「５−（４−メチルチアジアゾリル）」という表現は
を意味する。
「５−（４−フルオロチアジアゾリル）」という表現は
を意味する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）のシアノイミノピペラジン化合物に関する、「ピリジル基」という表現は
を意味し、式中、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
式（Ｉｃ）のシアノイミノピペラジン化合物に関する、「ピリジル基」という表現は
を意味し、式中、Ｒ11、Ｒ12、およびｑは、式（Ｉｃ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
式（ＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物に関する、「ピラジニル基」という表現は
を意味し、式中、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは、式（ＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
式（ＩＩａ）のシアノイミノピペラジン化合物に関する、「ピラジニル基」という表現は
を意味し、式中、Ｒ1、Ｒ2、およびｑは、式（ＩＩａ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＩＩｂ）のシアノイミノピペラジン化合物に関する、「ピリミジニル基」という表現は
を意味し、式中、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＩＩｂ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
式（ＩＩＩｃ）のシアノイミノピペラジン化合物に関する、「ピリミジニル基」という表現は
を意味し、式中、Ｒ11、Ｒ12、およびｑは、式（ＩＩＩｃ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
式（ＩＶ）のシアノイミノピペラジン化合物に関する、「ピリジザニル基」という表現は
を意味し、式中、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは、式（ＩＶ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
「ピリジザニル基」という表現は、式（ＩＶａ）のシアノイミノピペラジン化合物に関する、
を意味し、式中、Ｒ11、Ｒ12、およびｑは、式（ＩＶａ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
「チアジアゾリル」基という表現は
を意味し、式中、Ｒ1は、式（Ｖ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
「ベンゾチアゾリル基」という表現は
を意味し、式中、Ｒ8およびｓは、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
「ベンゾイミダゾリル基」という表現は
を意味し、式中、Ｒ8およびｓは、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
「ベンゾオキサゾリル基」という表現は
を意味し、式中、Ｒ8およびｓは、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
「（Ｒ9）−フェニル基」という表現は
を意味する。
「フェネチル基」という表現は、末端Ａｒ2基に結合したエチレン基を意味し、ここでエチレン基の２個の水素のうち１個または両方は、任意に、Ｒ4基によって置換することができる。フェネチル基は以下に示され
式中、Ｒ4、Ａｒ2、およびｔは、式（ＶＩ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
「フェンプロピル基」という表現は、末端Ａｒ2基に結合したｎ−プロピレン基を意味し、ここでｎ−プロピレン基の２個の水素のうち１個または両方は、任意に、Ｒ4基によって置換することができる。フェンプロピル基は以下に示され
式中、Ｒ4、Ａｒ2、およびｔは、式（ＶＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
「動物」という用語はこれに限定されるわけではないが、雌牛、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトを含む。
「薬学的に許容される塩」という表現は本明細書で使用されるように、シアノイミノピペラジン化合物の１つにおける酸性および塩基性の窒素基から形成された塩である。実例となる塩はこれに限定されるわけではないが、サルフェート、シトレート、アセテート、オキサレート、クロライド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、ビサルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリチレート、酸シトレート、タートレート、オレアート、タンネート、パントテネート、ビタートレート、アスコルベート、スクシナート、マレアート、ゲンチシナート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカラート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびパモアート（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、酸性官能基、たとえばカルボン酸官能基を持つシアノイミノピペラジン化合物、および薬学的に許容される無機または有機塩基から調製される塩も指す。適切な塩基はこれに限定されるわけではないが、アルカリ金属たとえばナトリウム、カリウム、およびリチウムのヒドロキシド；アルカリ土類金属たとえばカルシウムおよびマグネシウムのヒドロキシド；他の金属たとえばアルミニウムおよび亜鉛のヒドロキシド；アンモニアおよび有機アミン、たとえば非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、たとえばモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、たとえばＮ，Ｎ，−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸たとえばアルギニン、リジンなどを含む。
第一の基が「１つ以上の」第二の基によって「置換される」場合、第一の基の水素原子の１つ以上のそれぞれが第二の基によって置換される。１つの実施形態において、第一の基の各炭素原子は独立して、１つまたは２つの第二の基によって置換される。別の実施形態において、第一の基の各炭素原子は独立して、１つのみの第二の基によって置換される。
「ＵＩ」という用語は、尿失禁を意味する。
「ＩＢＤ」という用語は、炎症性腸疾患を意味する。
「ＩＢＳ」という用語は、炎症性腸症候群を意味する。
「ＤＩＥＡ」という用語は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
「ＤＭＳＯ」という用語は、ジメチルスルホキシドを意味する。
「ＤＭＦ」という用語は、ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＣＭ」という用語は、ジクロロメタンを意味する。
「治療」および「治療する」という表現は、病状またはその症状の寛解または休止を含む。
「防止」および「防止する」という表現は、病状またはその症状の発症の回避を含む。

４．１８ シアノイミノピペラジン化合物の作成方法
シアノイミノピペラジン化合物は、従来の有機合成を使用して、または以下のスキームに示す次の例示的な方法によって作成することができる。ＡがＮＲ4であるシアノイミノピペラジン化合物は、スキームＡで下に示す以下の例示的な方法によって得られる：。
式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、およびｍは、シアノイミノピペラジン化合物について上で定義されており、Ａｒは：
であり、式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは上で定義されている。
ＡがＮＲ4であるシアノイミノピペラジン化合物を提供するために、式Ａの化合物は式Ｂの化合物と、非プロトン性有機溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、またはトルエンの中で、ほぼ室温から溶媒のほぼ還流温度の範囲の温度において、約０．５時間〜約２４時間の範囲に渡って反応させる。１つの実施形態において、非プロトン性溶媒はジ−ｎ−プロピルエーテルである。別の実施形態において、ジ−ｎ−プロピルエーテル、式Ａの化合物および式Ｂの化合物の反応混合物は、約７０〜約８０℃の温度にて加熱する。別の実施形態において、ジ−ｎ−プロピルエーテル、式Ａの化合物および式Ｂの化合物の反応混合物は、約７５℃の温度にて約１２時間加熱する。
式Ａの化合物は、スキームＢで下に示すように得ることができる。
式Ａの化合物を提供するために、Ｒ4およびＲ6が上で定義されている式ＮＨＲ6Ｒ4のアミンは、ジフェニルシアノカーボンイミダート（diphenylcyanocabonimidate）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販（www.sigma-aldrich.com））と、非プロトン性溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、またはトルエンの中で反応させる。１つの実施形態において、非プロトン性溶媒はＤＣＭであり、ＮＨＲ6Ｒ4およびジフェニルシアノカーボンイミダートの反応混合物は、ほぼ室温にて反応させる。別の実施形態において、非プロトン性溶媒はトルエンであり、ＮＨＲ6Ｒ4およびジフェニルシアノカーボンイミダートの反応混合物は、約１１０℃にて反応させる。ＮＨＲ6Ｒ4およびジフェニルシアノカーボンイミダートは通例、約０．５時間〜約２４時間の期間にわたって反応させる。通例、式Ａの化合物は、さらに精製せずに使用する。
式Ｂの化合物は、スキームＣで下に示すように得ることができる。
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、およびｎは上で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。１つの実施形態において、Ｘはブロミド、クロライドまたはヨージドである。
化合物Ｂを提供するために、式Ｃ１−Ｃ５の化合物は式Ｄの化合物と、非プロトン性溶媒中でＤＩＥＡまたはトリエチルアミンの存在下にて、任意に加熱を行って、反応させる。化合物Ｂは、反応混合物から分離および精製する。１つの実施形態において、反応物はカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製する。
式Ｃ１−Ｃ５およびＤの化合物は、市販されているか、または当業者に周知の方法によって調製することができる。ｍが０である式Ｄの化合物は、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（www.sigma-aldrich.com）から市販されている。
Ａが−Ｏ−であるシアノイミノピペラジン化合物は、スキームＤで下に示すように得ることができる。
式中、Ｒ3、Ｒ6、ｍ、およびＡｒは、シアノイミノピペラジン化合物について上で定義されている。
Ａが−Ｏ−であるシアノイミノピペラジン化合物を提供するために、式Ｂの化合物は式Ｅの化合物と反応させる。式Ｂの化合物を式Ｅの化合物と反応させる代表的な手順は、T.D.Aicher et al.,J.Med,Chem.43(2):236-49(2000)およびドイツ特許第３３３６４０９号に与えられている。
式Ｅの化合物は、スキームＥで下に示すように得ることができる。
式中、Ｒ6は上で定義されている。
式Ｅの化合物は、式Ｆの化合物をシアナミドと反応させることによって得ることができる。式Ｆの化合物から式Ｅの化合物を得るための代表的な手順は、R.L.Webb et al.,J.Heterocycl.Chem.19(5):1205-1206(1982)およびＬａｂａｗらへの米国特許第４，２８５，８７８号に与えられている。
式Ｆの化合物は、スキームＦで下に示すように得ることができる。
式中、Ｒ6は上で定義されている。
式Ｆの化合物は、式Ｇの化合物をＰＣｌ5と反応させることによって得られる。式Ｆの化合物を式Ｇの化合物から得るための代表的な手順は、R.L.Webb et al.,J.Heterocycl.Chem.,(5):1205-1206(1982)に与えられている。
式Ｇの化合物は、Ｈ．Ｂｕｙｓｃｈｉらへの米国特許第６，１７５，０１７号；A,.Gode et al.,Chemistry-A European Journal 6(19):3522-30(2000);またはH.Yasuda et al.,Organometallies,21(6):1216-20(2002)にそれぞれ述べられているように、Ｒ6−ＯＨの化合物にＣＯＣｌ2、トリホスゲン、またはＣＯおよびＰｄ触媒を反応させることによって得られる。Ｒ6−ＯＨの化合物は、市販されているか、または当業者に周知の方法によって調製できる。
Ａが−Ｓ−であるシアノイミノピペラジン化合物は、スキームＧで下に示すように得ることができる。
式中、Ｒ6、Ｒ3、ｍおよびＡｒは上で定義され、Ｒ10は−ＳＣＨ3または−Ｏ−Ｃ6Ｈ5である。
Ａが−Ｓ−であるシアノイミノピペラジン化合物を提供するために、式Ｂの化合物は式Ｈの化合物と反応させる。式Ｂの化合物に式Ｈの化合物を反応させるための代表的な手順は、T.D.Aicher et al.,J.Med.Chem.43(2):236-49(2000)およびドイツ特許第３３３６４０９号に与えられている。
式Ｈの化合物は、スキームＨで下に示すように得ることができる。
式中、Ｒ6およびＲ10は上で定義されている。
式Ｈの化合物を提供するために、式Ｒ6ＳＨのチオールは、式Ｊの化合物と反応させる。式Ｊの化合物を得るための代表的な手順、および、チオールに式Ｊの化合物を反応させることによって式Ｈの化合物を得るための代表的な手順は、R.L.Webb et al.,J.Heterocycl.Chem.,24(1):275-78(1987);I.Reid et al.,Liebigs Ann.Chem.6:599-601(1988);およびL.S.Wittenbrook et al.,J.Heterocycl.Chem.17(1):37-42(1975)に与えられている。式Ｒ6−ＳＨの化合物は、市販されているか、または当業者に周知の方法によって調製できる。
式ＶＩおよびＶＩＩのシアノイミノピペラジン化合物は、スキームＩで下に説明するように得ることができる。
式Ｋの化合物または式Ｌの化合物をそれぞれ提供するために、式Ｉのアミンまたは式Ｊのアミンは、ジフェニルシアノカーボンイミダート（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販（www.sigma-aldrich.com））と、非プロトン性溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、またはトルエンの中で反応させる。１つの実施形態において、非プロトン性溶媒はＤＣＭであり、式Ｉのアミンまたは式Ｊのアミンおよびジフェニルシアノカーボンイミダートの反応混合物は、ほぼ室温にて反応させる。別の実施形態において、非プロトン性溶媒はトルエンであり、式Ｉのアミンまたは式Ｊのアミンおよびジフェニルシアノカーボンイミダートの反応混合物は、約１１０℃にて反応させる。式Ｉのアミンまたは式Ｊのアミンおよびジフェニルシアノカーボンイミダートは通例、約０．５時間〜約２４時間の期間にわたって反応させる。通例、式Ｋの化合物または式Ｌの化合物は、さらに精製せずに使用する。
次に、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）のシアノイミノピペラジン化合物をそれぞれ提供するために、式Ｋの化合物または式Ｌの化合物は、スキームＡで上に説明した手順に従って、スキームＢで上に説明したように得られた式Ｂの化合物と反応させる。

４．１９ シアノイミノピペラジン化合物の治療的使用
本発明によりシアノイミノピペラジン化合物は、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病の治療または防止を必要とする動物に投与される。
１つの実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物の有効量は、ＶＲ１を阻害することによって治療または防止が可能などの病状にも治療または防止するために使用することができる。ＶＲ１を阻害することによって治療または防止可能である病状の例はこれに限定されるわけではないが、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳを含む。
別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物の有効量は、ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって治療または防止が可能などの病状にも治療または防止するために使用することができる。ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって治療または防止可能である病状の例はこれに限定されるわけではないが、疼痛、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、掻痒状態、および精神病を含む。
別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物の有効量は、ｍＧｌｕＲｌを阻害することによって治療または防止できる病状の治療または防止に使用することができる。ｍＧｌｕＲｌを阻害することによって治療または防止できる病状の例は、これに限定されるわけではないが、疼痛、ＵＩ、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、およびうつ病を含む。
シアノイミノピペラジン化合物は急性または慢性疼痛を治療または防止するために使用することができる。シアノイミノピペラジン化合物を使用して治療または防止可能な疼痛の例は、これに限定されるわけではないが、癌性疼痛、中枢性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵臓痛、疝痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、集中治療に関連する疼痛、関節痛、神経原性疼痛、および歯肉炎および歯周炎を含む歯周病に関連する疼痛を含む。
シアノイミノピペラジン化合物は、動物における炎症または炎症性疾患に関連する疼痛を抑制、防止、または治療するためにも使用できる。抑制、治療または防止される疼痛は、体組織の炎症がある場合に発生しうる、および局所炎症性反応および／または全身性炎症反応でありうる炎症性疾患に関連する炎症に関連している。たとえばシアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが：臓器移植拒絶反応；これに限定されるわけではないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含む、臓器移植から生じる再酸素化障害(Krupp et al.,R Mol.Cell Cazdiol.31:297-303(1999)を参照)；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎および骨吸収増加に関連する骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性肺疾患、たとえば喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性肺疾患；角膜ジストロフィーを含む、目の炎症性疾患；トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎；歯肉炎および歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒性合合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびウィルス性または自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む、自己免疫疾患；これに限定されるわけではないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（たとえばミクロアルブミン尿症（microaluminuria）および進行性糖尿病性腎症）、多発ニューロパシー、単ニューロパシー、自律性ニューロパシー、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節障害、および皮膚または粘膜合併症（たとえば感染症、脛部斑、カンジダ感染症または糖尿病性リポイド類壊死症）を含む、糖尿病合併症；免疫複合型脈管炎、および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、たとえば心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症；子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄外傷、ならびに癌を含む、著しい炎症性成分を持つことがある各種の他の疾患も同様に含む炎症性疾患に関連する疼痛を抑制、治療または防止するために使用できる。シアノイミノピペラジン化合物はたとえば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー・ショック、または炎症誘発性サイトカインに対する反応において癌化学療法によって誘起されたショック、たとえば炎症誘発性サイトカインに関連するショックによって例示される体の全身性炎症である、炎症性疾患に関連する疼痛を抑制、治療、または防止するためにも使用できる。そのようなショックはたとえば、癌の治療として投与される化学療法剤によって誘起されることがある。
シアノイミノピペラジン化合物は、ＵＩを治療または防止するために使用することができる。シアノイミノピペラジン化合物を用いて治療または防止可能なＵＩの例は、これに限定されるわけではないが、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、溢流性尿失禁、神経性尿失禁、および完全性尿失禁を含む。
シアノイミノピペラジン化合物は、潰瘍を治療または防止するために使用することができる。シアノイミノピペラジン化合物を用いて治療または防止可能な潰瘍の例は、これに限定されるわけではないが、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、辺縁潰瘍、食道潰瘍、またはストレス性潰瘍を含む。
シアノイミノピペラジン化合物は、クーロン病および潰瘍性大腸炎を含むＩＢＤを治療または防止するために使用できる。
シアノイミノピペラジン化合物は、ＩＢＳを治療または防止するために使用することができる。シアノイミノピペラジン化合物を用いて治療または防止可能なＩＢＳの例は、これに限定されるわけではないが、痙攣性結腸型ＩＢＳおよび便秘優位型ＩＢＳを含む。
シアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが摂食障害、衝撃制御障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、およびオピオイド関連障害を含む中毒障害を治療または予防するために使用可能であり、そのすべてはさらに以下に示すように下位分類される。
摂食障害はこれに限定されるわけではないが、神経性過食症、非排出型；神経性過食症、排出型；食欲不振症；および別途規定されない（ＮＯＳ）摂食障害を含む。
衝撃制御障害はこれに限定されるわけではないが、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖、および別途規定されない（ＮＯＳ）衝撃制御障害を含む。
アルコール関連障害はこれに限定されるわけではないが、妄想を伴うアルコール誘発性精神障害、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、別途規定されない（ＮＯＳ）アルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱を含む。
ニコチン関連障害はこれに限定されるわけではないが、ニコチン依存症、ニコチン離脱、および別途規定されない（ＮＯＳ）ニコチン関連障害を含む。
アンフェタミン関連障害はこれに限定されるわけではないが、アンフェタミン依存症、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒性せん妄、妄想を伴うアンフェタミン誘発性精神障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、別途規定されない（ＮＯＳ）アンフェタミン関連障害、アンフェタミン中毒、およびアンフェタミン離脱を含む。
大麻関連障害はこれに限定されるわけではないが、大麻依存症、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒性せん妄、妄想を伴う大麻誘発性精神障害、幻覚を伴う大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害、別途規定されない（ＮＯＳ）大麻関連障害、および大麻中毒を含む。
コカイン関連障害はこれに限定されるわけではないが、コカイン依存症、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒性せん妄、妄想を伴うコカイン誘発性精神障害、幻覚を伴うコカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、別途規定されない（ＮＯＳ）コカイン関連障害、コカイン中毒およびコカイン離脱を含む。
幻覚剤関連障害はこれに限定されるわけではないが、幻覚剤依存症、幻覚剤乱用、幻覚剤離脱、幻覚剤中毒性せん妄、妄想を伴う幻覚剤誘発性精神障害、幻覚を伴う幻覚剤誘発性精神障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、幻覚剤誘発性性機能不全、幻覚剤誘発性睡眠障害、別途規定されない（ＮＯＳ）幻覚剤関連障害、幻覚剤中毒、および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）を含む。
吸入剤関連障害はこれに限定されるわけではないが、吸入剤依存症、吸入剤乱用、吸入剤中毒、吸入剤中毒性せん妄、妄想を伴う吸入剤誘発性精神障害、幻覚を伴う吸入剤誘発性精神障害、吸入剤誘発性不安障害、別途規定されない（ＮＯＳ）吸入剤関連障害、および吸入剤中毒を含む。
オピオイド関連障害はこれに限定されるわけではないが、オピオイド依存症、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド中毒性せん妄、妄想を伴うオピオイド誘発性精神障害、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性不安障害、別途規定されない（ＮＯＳ）オピオイド関連障害、オピオイド中毒、およびオピオイド離脱を含む。
シアノイミノピペラジン化合物は、パーキンソン病およびパーキンソニズムおよびこれに限定されるわけではないが動作緩慢、筋固縮、静止振戦、体位平衡の障害を含む、パーキンソン病およびパーキンソニズムに関連する症状を治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、全般性不安および重篤な不安およびこれに限定されるわけではないが、不穏；緊張；頻脈；呼吸困難；慢性「神経病性」うつ病を含むうつ病；パニック障害；広場恐怖症および他の特定の恐怖症；摂食障害；および人格障害を含む、不安に関連する症状を治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが部分てんかん、全般性てんかんを含むてんかん、およびこれに限定されるわけではないが単純部分発作、ジャクソン発作、複雑部分（精神運動性）発作、けいれん発作（大発作または強直間代発作）、小発作（欠伸）を含むてんかんに関連する症状、およびてんかん重積症を治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが虚血性卒中および出血性卒中を含む卒中を治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが乳児けいれん、発熱性発作、およびてんかん発作を含む発作を治療または予防するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが乾燥皮膚によって引き起こされる掻痒、疥癬、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、アトピー性皮膚炎、外陰肛門掻痒症、汗疹、虫刺され、シラミ、接触性皮膚炎、薬剤反応、蕁麻疹、妊娠による蕁麻疹発生、乾癬、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、剥脱性皮膚炎、毛嚢炎、水疱性類天疱瘡、またはガラス繊維皮膚炎を含む掻痒状態を治療または予防するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが妄想型統合失調症、破瓜型または解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、陰性または欠陥サブタイプ統合失調症、および非欠陥統合失調症を含む統合失調症；異常性欲サブタイプ妄想性障害、誇大サブタイプ妄想性障害、嫉妬サブタイプ妄想性障害、被害サブタイプ妄想性障害、および身体性サブタイプ妄想性障害を含む妄想性傷害；および短期精神病を含む精神病を治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないがせん妄および痴呆たとえば多発脳梗塞性痴呆、拳闘家痴呆、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、およびアルツハイマー病によって引き起こされる痴呆を含む認知障害を治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが解離性健忘および解離性遁走を含む記憶障害を治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが手術または臓器移植によって引き起こされる限定脳機能、脳への限定血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、低酸素症、心停止、または低血糖症を含む限定脳機能を治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、ハンチントン舞踏病を治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、ＡＬＳを治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが動脈硬化性網膜症、糖尿病性動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、非増殖性網膜症、および増殖性網膜症を含む網膜症を治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、筋けいれんを治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、片頭痛を治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが悪心嘔吐、空嘔吐（吐気）、および逆流を含む嘔吐を治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが遅発性ジスキネジーおよび胆管ジスキネジーを含むジスキネジーを治療または防止するために使用することができる。
シアノイミノピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが大うつ病および双極性障害を含むうつ病を治療または防止するために使用することができる。
本出願人は、シアノイミノピペラジン化合物がＶＲ１のアンタゴニストであると考えている。
本発明は、ＶＲ１を発現できる細胞をシアノイミノピペラジン化合物の有効量に接触させることを含む、細胞中でＶＲ１機能を阻害するための方法にも関する。本方法はインビトロでたとえば、ＶＲ１を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用可能であり、したがって疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療または防止するのに有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。本方法は１つの実施形態において、動物中の細胞をシアノイミノピペラジン化合物の有効量と接触させることによって、インビボ、動物、ヒトにおいて細胞中のＶＲ１機能を阻害するためにも有用である。１つの実施形態において、本方法は動物の疼痛を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法は動物のＵＩを治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法は動物の潰瘍を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法は動物のＩＢＤを治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法は動物のＩＢＳを治療または防止するために有用である。
ＶＲ１を発現できる細胞を含む組織の例は、これに限定されるわけではないが神経、脳、腎臓、尿路上皮、および膀胱組織を含む。ＶＲ１を発現する細胞をアッセイする方法は当業者において周知である。
本出願人は、シアノイミノピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ５のアンタゴニストであると考えている。
本発明は、ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞を、細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害するのに有効なシアノイミノピペラジン化合物の量と接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害する方法にも関する。本方法はインビトロでたとえば、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用可能であり、したがって疼痛、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、掻痒状態、または精神病を治療または防止するのに有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。本方法は１つの実施形態において、動物の細胞にｍＧｌｕＲ５を阻害するのに有効なシアノイミノピペラジン化合物の量と接触させることによって、インビボ、動物、ヒトにおいて細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害するためにも有用である。１つの実施形態において、本方法はその必要がある動物の疼痛を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の中毒障害を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のパーキンソン病を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のパーキンソニズムを治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の不安を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の掻痒状態を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の精神病を治療または防止するために有用である。
ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞の例は、中枢神経系、特に脳、特に側坐核の神経細胞およびグリア細胞である。ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞をアッセイする方法は、当業者において周知である。
本出願人は、シアノイミノピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ１のアンタゴニストであると考えている。
本発明は、ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞を、細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害するのに有効なシアノイミノピペラジン化合物の量と接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害する方法にも関する。本方法はインビトロでたとえば、ｍＧｌｕＲ１を発現する細胞を選択するアッセイとして使用可能であり、したがって疼痛、ＵＩ、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を治療または防止するために有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。本方法は１つの実施形態において、動物の細胞にｍＧｌｕＲ１を阻害するのに有効なシアノイミノピペラジン化合物の量と接触させることによって、インビボ、動物、ヒトにおいて細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害するためにも有用である。１つの実施形態において、本方法はその必要がある動物の疼痛を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のＵＩを治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の中毒障害を治療または予防するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のパーキンソン病を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のパーキンソニズムを治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の不安を治療または予防するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のてんかんを治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の卒中を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の発作を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の掻痒状態を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の精神病を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の認知障害を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の記憶障害を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の限定脳機能を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のハンチントン舞踏病を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のＡＬＳを治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の痴呆を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の網膜症を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の筋けいれんを治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の片頭痛を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物の嘔吐を治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のジスキネジーを治療または防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はその必要がある動物のうつ病を治療または防止するために有用である。
ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞の例は、これに限定されるわけではないが小脳プルキニェ神経細胞、プルキニェ細胞体（点状）、小脳の脊椎の細胞；嗅球糸球体のニューロンおよび好中球（neurophil cells）；大脳皮質の表層；海馬細胞；視床細胞；上丘細胞；および三叉脊髄核細胞を含む。ｍＧｌｕＲ１を発現する細胞をアッセイする方法は、当業者において周知である。

４．１９．１ 治療／予防的投与および発明の組成物
シアノイミノピペラジン化合物はその活性により、動物およびヒトの薬剤で好都合に有用である。上述したようにシアノイミノピペラジン化合物は、その必要がある動物において疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を治療または防止するために有用である。
動物に投与する場合、シアノイミノピペラジン化合物は薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。シアノイミノピペラジン化合物を含む本組成物は、経口投与できる。本発明のシアノイミノピペラジン化合物は、他のどの好都合な経路によっても、たとえば輸液またはボーラス注入法によって、上皮および皮膚粘膜層（たとえば経口、直腸、および腸粘膜など）を通じた吸収によって投与することが可能であり、別の生物活性剤とともに投与することができる。投与は全身的でも局所的でもよい。各種の送達系たとえばリポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへのカプセル化が既知であり、シアノイミノピペラジン化合物の投与に使用することができる。
投与方法はこれに限定されるわけではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸引、または局所、特に耳、鼻、目、または皮膚を含む。投与方式は、医師の裁量に委ねられる。大半の例では、投与はシアノイミノピペラジン化合物の血流中への放出を引き起こす。
具体的な実施例において、シアノイミノピペラジン化合物を局所投与することが望ましい。これはたとえば、および制限目的ではなく、手術中の局所輸液、手術後の創傷包帯と併せた局所使用によって、注射によって、カテーテルによって、座薬または浣腸によって、またはインプラントであって、膜たとえばシラスティック（sialastic）膜、または繊維を含む多孔性、非孔性、またはゼラチン材料であるインプラントによって、実施することができる。
ある実施形態において、脳室内、くも膜下腔内、および硬膜外注射、ならびに浣腸によって、シアノイミノピペラジン化合物を中枢神経系または胃腸管に導入することが望ましい。脳室内注射は、たとえばリザーバー、たとえばＯｍｍａｙａリザーバーに取付けた脳室内カテーテルによって促進することができる。
肺投与も、たとえば吸入器または噴霧器、エアゾール剤による処方を用いて、またはフルオロカーボンまたは合成肺表面活性剤中での潅流によって利用できる。ある実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は従来のバインダおよび賦形剤たとえばトリグリセリドを用いて、座薬として処方することができる。
別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は小胞で、特にリポソームで送達することができる(Langer,Science 249:1527-1533(1990)およびTreat et al.,Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327および353-365(1989)を参照)。
なお別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は制御放出系または持続放出系で送達することができる(たとえばGoodson,in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138(1984)を参照)。Langer,Science 249:1527-1533(1990)による総説で述べられている他の制御放出系または持続放出系を使用することができる。１つの実施形態において、ポンプを使用できる(Langer,Science 249:1527-1533(1990);Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald et al.,Surgery 88:507(1980);およびSaudek et al.,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。別の実施形態において、ポリマー材料を使用できる(Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.,1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.,1984);Ranger and Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983);Levy et al.,Science 228:190(1985);During et al.,Ann.Neurol.25:351(1989)；およびHowardetal.,J.Neurosurg.71:105(1989)を参照)。また別の実施形態において、制御放出系または持続放出系は、シアノイミノピペラジン化合物の標的、たとえば脊柱、脳、または胃腸管の近くに配置することができ、それゆえ全身用量の一部のみが必要である。
本組成物は、動物への適正な投与のための形を供給するために、薬学的に許容される賦形剤の適切量を、任意に含むことができる。
そのような薬学的賦形剤は液体、たとえば水や、石油、動物、植物または合成起源のもの、たとえばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む油でもよい。薬学的賦形剤は、生理的食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などでもよい。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用することができる。１つの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、動物に投与される場合に滅菌されている。シアノイミノピペラジン化合物が静脈内投与される場合、水は特に有用な賦形剤である。食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、特に注射用溶液の液体賦形剤として利用できる。適切な薬学的賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ナトリウムステアレート、グリセロールモノステアレート、タルク、ナトリウムクロライド、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども含む。本組成物は、必要に応じて、湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤の少量も含有することができる。
本組成物は、溶液、懸濁物、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、持続放出調合物、座薬、エマルジョン、エアゾール、スプレー、または使用に適切な他の形を取ることができる。１つの実施形態において、組成物はカプセルの形である（たとえば米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な薬学的賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み入れられている、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.,19th ed.1995)に述べられている。
１つの実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物はヒトへの経口投与に適した組成物として日常手順に従って処方される。経口送達用の組成物はたとえば、錠剤、菱形錠、水性または油性懸濁物、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形でありうる。経口投与組成物は、薬学的に嗜好性のよい調製物を提供するために、１以上の薬剤たとえば、甘味料たとえばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；着香料たとえばハッカ油、ウィンターグリーン油、またはチェリー；着色剤；および保存剤を含有することができる。その上、錠剤または丸薬形の場合、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用を提供するために、組成物をコーティングすることができる。浸透圧活性駆動化合物を包囲する選択的透過膜も、経口投与組成物に適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを包囲する環境からの流体は、駆動化合物によって吸収され、駆動化合物は膨潤して、開口を通じて薬剤または薬剤組成物を排出する。これらの送達プラットフォームは、即時放出調合物の急降下する特性とは対照的に、本質的にゼロ次送達特性を提供することができる。時間遅延物質たとえばグリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートも使用できる。経口組成物は標準賦形剤たとえばマニトール、ラクトース、デンプン、マグネシウムステアレート、サッカリンナトリウム、セルロース、およびマグネシウムカーボネートを含むことができる。１つの実施形態において、賦形剤は薬学的グレードのものである。
別の実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は静脈内投与用に処方することができる。通例、静脈内投与の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要な場合、組成物は可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の組成物は、注射部位の疼痛を少なくするために、任意に、局所麻酔薬たとえばリドカインを含むことができる。一般に、成分は単位剤形中に個別にまたは共に混合されて、たとえば活性成分の量を表示した密封容器たとえばアンプルまたはサシェ中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。シアノイミノピペラジン化合物が輸液によって投与される場合、それらはたとえば滅菌済みの薬学的グレードの水または生理的食塩水を含有する輸液ビンを用いて投薬することができる。シアノイミノピペラジン化合物が注射によって投与される場合、投与の前に成分を混合できるように、注射用滅菌水または生理的食塩水のアンプルを供給することができる。
シアノイミノピペラジン化合物、制御放出または持続放出手段によってまたは当業者に周知の送達器具によって投与することができる。例としては、これに限定されるわけではないが、それぞれが参照により本明細書に組み入れられている、米国特許第第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；および第５，７３３，５６６号に述べられているものを含む。そのような剤形は、各種の割合で所望の放出特性を提供するために、ヒドロプロピルメチルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフィア、またはそれらの併用を用いた１以上の活性成分の制御放出または持続放出を提供するために使用できる。本明細書で述べたものを含め、当業者に既知の適切な制御放出または持続放出調合物は、本発明の活性成分との使用のために容易に選択することができる。本発明はそれゆえ、経口投与に適した単一の単位剤形たとえばこれに限定されるわけではないが、制御放出または持続放出に適した錠剤、カプセル、ゲルカプセル、およびカプレットを含む。
制御放出または持続放出薬学的組成物は、その非制御対照物または非持続対照物によって達成される療法に勝る改良薬剤療法の共通目標を持つことができる。１つの実施形態において、制御放出または持続放出組成物は、最少量の時間内に病状を治癒または抑制するためのシアノイミノピペラジン化合物の最少量を含む。制御放出または持続放出組成物の利点は、薬剤の拡張活性、投薬頻度の低下、および患者の服薬遵守の向上を含む。加えて、制御放出または持続放出組成物は好ましくは、作用または他の特性たとえばシアノイミノピペラジン化合物の血中レベルの開始時間に影響を及ぼすことが可能であり、それゆえ有害な副作用の発生を低減することができる。
制御放出または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即座に生じるシアノイミノピペラジン化合物の量を最初に放出し、長期間にわたって治療または予防効果のこのレベルを維持するために、シアノイミノピペラジン化合物の他の量を徐々におよび連続的に放出することができる。体内でシアノイミノピペラジン化合物の一定レベルを維持するために、シアノイミノピペラジン化合物は、代謝および体から排出されるシアノイミノピペラジン化合物の量を置換する速度にて剤形から放出されることが可能である。活性成分の制御放出または持続放出は、これに限定されるわけではないが、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度または可用性、水の濃度または可用性、または他の生理的条件または化合物を含む各種の条件によって刺激することができる。
疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病の治療または防止に有効であるシアノイミノピペラジン化合物の量は、標準技法によって決定することができる。加えてインビトロまたはインビボアッセイは、最適用量範囲を突き止めるために、任意に利用することができる。利用される正確な用量は、投与経路、および治療される病状の重症度によっても変わり、たとえば公表されている臨床研究を考慮して医師の判断および各患者の状況に従って決定すべきである。しかしながら適切な有効投薬量は、４時間ごとに約１０マイクログラム〜約２５００ミリグラムの範囲であるが、通例約１００ｍｇ以下である。１つの実施形態において、有効投薬量は約４時間ごとにシアノイミノピペラジン化合物約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラム、別の実施例では約４時間ごとに約０．０２０ミリグラム〜約５０ミリグラムであり、および別の実施形態において約４時間ごとに約０．０２５ミリグラム〜約２０ミリグラムの範囲である。本明細書で述べる有効投薬量は、投与される総量を指す；すなわち１種を超えるシアノイミノピペラジン化合物が投与される場合、有効投薬量は投与される総量に相当する。
ＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５またはｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞をインビトロでシアノイミノピペラジン化合物と接触させた場合、細胞中のレセプター機能を阻害するのに有効な量は通例、薬学的に許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁物の、約０．０１μｇ／Ｌ〜約５ｍｇ／Ｌ、１つの実施形態において約０．０１μｇ／Ｌ〜約２．５ｍｇ／Ｌ、別の実施形態において約０．０１μｇ／Ｌ〜約０．５ｍｇ／Ｌ、および別の実施形態において約０．０１μｇ／Ｌ〜約０．２５ｍｇ／Ｌの範囲となるであろう。１つの実施形態において、溶液または懸濁物の体積は約１μＬ〜約１ｍＬである。別の実施形態において、溶液または懸濁物の体積は約２００μＬである。
ＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５またはｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞をインビボでシアノイミノピペラジン化合物と接触させた場合、細胞中のレセプター機能を阻害するのに有効な量は通例、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、１つの実施形態において１日あたり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、および別の実施形態において１日あたり約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるであろう。
シアノイミノピペラジン化合物は、ヒトでの使用前に所望の治療または予防活性についてインビボまたはインビトロでアッセイすることができる。動物モデル系は、安全性および有効性を証明するために使用できる。
疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を、その必要がある動物において治療または防止するための本方法は、シアノイミノピペラジン化合物を投与される動物に別の治療剤を投与することをさらに含むことができる。１つの実施形態において、他の治療剤は有効量で投与される。
ＶＲ１を発現できる細胞中でＶＲ１機能を阻害するための本方法は、細胞を別の治療剤の有効量と接触させることをさらに含むことができる。
ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞中でｍＧｌｕＲ５機能を阻害するための本方法は、細胞を別の治療剤の有効量と接触させることをさらに含むことができる。
ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞中でｍＧｌｕＲ１機能を阻害するための本方法は、細胞を別の治療剤の有効量と接触させることをさらに含むことができる。
他の治療剤はこれに限定されるわけではないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、片頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗けいれん薬、抗うつ剤、Ｃａ2+−チャネルブロッカー、抗癌剤、ＵＩを治療または防止するための薬剤、潰瘍を治療または防止するための薬剤、ＩＢＤを治療または防止するための薬剤、ＩＢＳを治療または防止するための薬剤、中毒障害を治療するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための薬剤、不安を治療するための薬剤、てんかんを治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、発作を治療するための薬剤、掻痒状態を治療するための薬剤、精神病を治療するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、認知障害を治療するための薬剤、片頭痛を治療するための薬剤、嘔吐を治療するための薬剤、ジスキネジーを治療するための薬剤、またはうつ病を治療するための薬剤、およびその混合物を含む。
他の治療剤の有効量は当業者において周知である。しかしながら他の治療剤の最適有効量範囲を決定することは、十分に当業者の範囲内である。別の治療剤が動物に投与される本発明の１つの実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物の有効量は、他の治療剤が薬剤されない場合のその有効量よりも少ない。この場合、理論に縛られることなく、シアノイミノピペラジン化合物および他の治療剤は、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を治療または防止するために相乗効果的に作用すると考えられる。
有用なオピオイドアゴニストの例は、これに限定されるわけではないがアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニル、チリジン、トラマドール、その薬学的に許容される塩、およびその混合物を含む。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストはコデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、その薬学的に許容される塩、およびその混合物から選択される。
有用な非オピオイド鎮痛剤の例は、非ステロイド性抗炎症剤、たとえばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸(bucloxic acid)、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキスピナク(oxpinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサール(diflurisal)、フルフェニサール(flufenisal)、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)、イソキシカム(isoxicam)、およびその薬学的に許容される塩、およびその混合物を含む。他の適切な非オピオイド鎮痛剤は以下の、非制限的な、鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬の化学的種類：アスピリン、ナトリウムサリチラート、コリンマグネシウムトリサリチラート、サルサラート、ジフルニサール、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドール酢酸およびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；ならびにナブメトンを含むアルカノンを含む。ＮＳＡＩＤのさらに詳細な説明は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、Paul A.Insel,Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.,9th ed 1996)and Glen R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)が参照される。
有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、並びにそれらの併用の例は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている米国特許第６，１３６，８３９号に述べられている。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例は、これに限定されるわけではないがロフェコキシブおよびセレコシキブを含む。
有用な片頭痛薬は、これに限定されるわけではないがアルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、フォナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオキセトロン、ピゾチリン、およびそれらの混合物を含む。
他の治療剤も、シアノイミノピペラジン化合物の潜在的な副作用を低減するために有用な薬剤でありうる。たとえば他の治療剤は、制吐剤でありうる。有用な制吐剤の例は、これに限定されるわけではないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペンジル(oxyperndyl)、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびそれらの混合物を含む。
有用なβ−アドレナリンブロッカーの例は、これに限定されるわけではないがアセブトロール、アルプレノロール、アモスラボル(amosulabol)、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリンヒドロクロライド、ブトフィロロール(butofilolol)、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール(cloranolol)、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール(pronethalol)、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロール(xibenolol)を含む。
有用な抗けいれん薬の例は、これに限定されるわけではないがアセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクトアミド(atrolactamide)、ベクラミド(beclamide)、ブラマート(buramate)、カルシウムブロミド、カルバマゼピン、シンロミド(cinromide)、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド(decimemide)、ジエタジオン(diethadione)、ジメタジオン、ドキセニトロイン(doxenitroin)、エテロバルブ(eterobarb)、エタジオン(ethadione)、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、マグネシウムブロミド、マグネシウムサルフェート、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール(phenetharbital)、フェネツリド(pheneturide)、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニラートナトリウム、カリウムブロミド、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、ナトリウムブロミド、ソラナム、ストロンチウムブロミド、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン(tetrantoin)、チアガビン、トピラマート(topiramate)、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン(vigabatrin)、およびゾニサミドを含む。
有用な抗うつ薬の例は、これに限定されるわけではないが、ビネダリン、カロキサゾン(caroxazone)、シタロプラム、ジメタザン(dimethazan)、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジン、ヒドロクロライド、ネオパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン(benmoxine)、イプロクロジド(iproclozide)、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン(octamoxin)、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン(rolicyprine)、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール(metralindole)、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン(demexiptiline)、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドクサピン、フルアシジン(fluacizine)、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール(iprindole)、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン(noxiptilin)、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン(propizepine)、プロトリプチリン、キヌプラミン(quinupramine)、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン(butacetin)、ジオキサドロール(dioxadrol)、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルマート、フェモキセチン(femoxetine)、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン(medifoxamine)、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン(oxaflozane)、ピベラリン(piberaline)、プロリンタン、ピリスクシデアノール(pyrisuccideanol)、リタンセリン、ロキシンドール(roxindole)、ルビジウムクロライド、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン(thozalinone)、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファクシン、ビロキサジン(viloxazine)、およびジメリジンを含む。
有用なＣａ2+−チャネルブロッカーの例は、これに限定されるわけではないが、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン(fendiline)、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン(fantofarone)、およびペルヘキシリンを含む。
有用な抗癌剤の例は、これに限定されるわけではないが、アシビシン(acivicin)、アクラルビシン、アコダゾール(acodazole)ヒドロクロライド、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン(ambomycin)、アメタントロン(ametantrone)アセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン(anthramycin)、アスパラギナーゼ、アスペルリン(asperlin)、アザシチジン、アゼテパ(azetepa)、アゾトマイシン(azotomycin)、バチマスタト(batimastat)、ベンゾデパ(benzodepa)、ビカルタミド、ビサントレンヒドロクロライド、ビスナフィド(bisnafide)ジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシンサルフェート、ブレキナル(brequinar)、ナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド(caracemide)、カルベチマ(carbetimer)、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン(carubicin)ヒドロクロライド、カルゼレシン(carzelesin)、セデフィンゴール(cedefingol)、クロラムブシル、シロレマイシン(cirolemycin)、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトール(crisnatol)メシラート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンヒドロクロライド、デシタビン(decitabine)、デキソルマプラチン(dexormaplatin)、デザグアニン(dezaguanine)、デザグアニン(dezaguanine)メシラート、ジアジクォン(diaziquone)、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンヒドロクロライド、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンシトレート、ドロモスタノロンプロピオネート、ズアゾマイシン(duazomycin)、エダトレキサート、エフロルニチンヒドロクロライド、エルサミトルシン(elsamitrucin)、エンロプラチン、エンプロマート(enpromate)、エピプロピジン(epipropidine)、エピルビシン(epirubicin)ヒドロクロライド、エルブロゾール(erbulozole)、エソルビシン(esorubicin)ヒドロクロライド、エストラムスチン、エストラムスチンホスフェートナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドホスフェート、エトプリン、ファドロゾールヒドロクロライド、ファザラビン、フェンレチニド(fenretinide)、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、フルオロウラシル、フルロシタビン(flurocitabine)、ホスキドン(fosquidone)、ホストリエシン(fostriecin)ナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビンヒドロクロライド、ヒドロキシウレア、イダルビシン(idarubicin)ヒドロクロライド、イホスフアミド、イルモホシン(ilmofosine)、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロン アルファ−２ａ、インターフェロン アルファ−２ｂ、インターフェロン アルファ−ｎｌ、インターフェロン アルファ−ｎ３、インターフェロン ベータ−Ｉａ、インターフェロン ガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカンヒドロクロライド、ランレオチドアセテート、レトロゾール、ロイプロリドアセテート、リアロゾールヒドロクロライド、ロメトレキソール(lometrexol)ナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン(losoxantrone)ヒドロクロライド、マソプロコール(masoprocol)、マイタンシン、メクロルエタミンヒドロクロライド、メゲストロールアセテート、メレンゲストロールアセテート、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ(meturedepa)、ミチンドミド(mitindomide)、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン(mitogillin)、ミトマルシン(mitomalcin)、ミトマイシン、ミトスペル(mitosper)、ミトタン、ミトキサントロンヒドロクロライド、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン(oxisuran)、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ(pegaspargase)、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシンサルフェート、ペルホスファミド(perfosfamide)、ピポブロマン、ピポスルファン(piposulfan)、ピロキサントロンヒドロクロライド、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジンヒドロクロライド、ピューロマイシン、ピューロマイシンヒドロクロライド、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド(rogletimide)、サフィンゴール(safingol)、サフィンゴール(safingol)ヒドロクロライド、セムスチン、シムトラゼン(simtrazene)、スパルホサート(sparfosate)ナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウムヒドロクロリド、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェヌル(surofenur)、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロンヒドロクロライド、テモポルフィン、テニポシド、テルオキシロン(teroxirone)、テストラクトン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンシトレート、トレストロンアセテート、トリシリビン(triciribine)ホスフェート、トリメトレキサート、トリメトレキサートグルクロネート、トリプトレリン、ツブロゾール(tubulozole)ヒドロクロライド、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド(vapreotide)、ベルテポルフィン、ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチンサルフェート、ビンデシン、ビンデシンサルフェート、ビネピジン(vinepidine)サルフェート、ビングリシネートサルフェート、ビンロイロシン(vinleurosine)サルフェート、ビノレルビンタートレート、ビンロシジン(vinrosidine)サルフェート、ビンゾリジン(vinzolidine)サルフェート、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシンヒドロクロライドを含む。
他の抗癌薬の例は、これに限定されるわけではないが、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン(ambamustine)；アミドクス(amidox)；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス(antarelix)；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン；前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子調節剤(modulator)；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン(asulacrine)；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン(axinastatin)１；アキシナスタチン(axinastatin)２；アキシナスタチン(axinastatin)３；アザセトロン；アザトキシン(azatoxin)；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール(balanol)；バチマスタト(batimastat)；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレシン(alethine)；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine)；ビスナフィド(bisnafide)；ビストラテン(bistratene)Ａ；ビゼレシン；ブレフラート(reflate)；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン(carzelesin)；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似物質；クロトリマゾール；コリスマイシン(collismycin)Ａ；コリスマイシン(collismycin)Ｂ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似物質；コナゲニン；クランベシジン(crambescidin)８１６；クリスナトール(crisnatol)；クリプトフィシン(cryptophycin)８；クリプトフィシン(cryptophycin)Ａ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム(cycloplatam)；シペマイシン(cypemycin)；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ(dacliximab)；デシタビン(decitabine)；デヒドロジデムニン(dehydrodidemnin)Ｂ；デスロレリン(deslorelin)；デキサメタゾン；デキシホスファミド(dexifosfamide)；デキスラゾキサン(dexrazoxane)；デキスベラパミル(dexverapamil)；ジアジクォン(diaziquone)；ジデムニン(didemnin)Ｂ；ジドキス(didox)；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン(dioxamycin)；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン(elemene)；エミテフル(emitefur)；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似物質；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン(fazarabine)；フェンレチニド(fenretinide)；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン(flezelastine)；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin)ヒドロクロライド；ホルフェニメックス(forfenimex)；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウムニトレート；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム(hepsulfam)；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン(idramantone)；イルモホシン(ilmofosine)；イロマスタト(ilomastat)；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１レセプター阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン(iobenguane)；ヨードドクソルビシン；イポメアノール(ipomeanol)，４−；イロプラクト(iroplact)；イルソグラジン；イソベンガゾール(isobengazole)；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド(jasplakinolide)；カハラリド(kahalalide)Ｆ；ラメラリン−Ｎ トリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似物質；親油性ジサッカライドペプチド；親油性プラチナ化合物；リソクリンアミド（lissoclinamide）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール(lometrexol)；ロニダミン；ロソキサントロン(losoxantrone)；ロバスタチン；ロキソリビン(loxoribine)；ルルトテカン(lurtotecan)；ルテニウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マノスタチンＡ；マリマスタト(marimastat)；マソプロコル(masoprocol)；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン(meterelin)；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；非相補性二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン(mitoguazone)；ミトラクトール；マイトマイシン類似物質；ミトナフィド(mitonafide)；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム(myobacterium)細胞壁ｓｋ；モピダモール(mopidamol)；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制剤１−ベース療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシド(mycaperoxide)Ｂ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン(myriaporone)；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンザミド；ナファレリン；ナグレスチプ(nagrestip)；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン(napavin)；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン(nemorubicin)；ネリドロン酸(neridronic acid)；中性エンドペプチダーゼ；ニルトアミド(nilutamide)；ニサマイシン(nisamycin)；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オダンセトロン(odansetron)；オンダンセトロン；オラシン(oracin)；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン(ormaplatin)；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン(oxaunomycin)；パクリタキセル；パクリタキセル類似物質；パクリタキセル誘導体；パラウアミン(palauamine)；パルミトイルリゾキシン；プアミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン(parabactin)；パゼリプチン(pazelliptine)；ペガスパルガーゼ（pegaspargase）；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole）；ペルフルブロン（perflubron）；ペルホスファミド（perfosfamide）；ぺリリルアルコール（perillyl alcohol）；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピンヒドロクロライド；ピラルビシン；ピリトレキシム（piritrexim）；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；プラチナ錯体；プラチナ化合物；プラチナ−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベース免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微藻；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドオキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；デメチル化レテリプチン（retelliptine）；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド（rogletimide）；ロヒツキン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメクス（roquinimex）；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；サイントピン（saintopin）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １ ミメティックス；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；情報伝達阻害剤；情報伝達調節剤；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプタート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール（solverol；）ソマトメジン結合プロテイン；ソネルミン；スパルホス酸（sparfosic acid）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド（stipiamide）；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン（sulfinosine）；超活性血管活性腸管アンタゴニスト；スラジスタ（suradista）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグルカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン（tetrazomine）；タリブラスチン（thaliblastine）；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチンミメティック；チマルファシン（thymalfasin）；チモポイエチンレセプターアゴニスト；チモトリナン（thymotrinan）；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロライド；トプセンチン（topsentin）；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリクリビン（triciribine）；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド（turosteride）；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール（velaresol）；ベラミン（veramine）；ベルジン（verdin）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン（vitaxin）；ボロゾール；ザノテロン（zanoterone）；ゼニプラチン；ジラスコルブ（zilascorb）；およびジノスタチンスチマラマーを含む。
ＵＩを治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないがプロパンテリン、イミプラミン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、およびジシクロミンを含む。
潰瘍を治療または防止するための治療剤の例は、制酸剤たとえば水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウム；sucraflate；ビスマス化合物たとえばビスマスサブサリチラートおよびビスマスサブシトレート；Ｈ2アンタゴニストたとえばシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジン；Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤たとえばオメプラゾール、イアンソプラゾール（iansoprazole）、およびランプラゾール；カルベノキソロン；ミスプロストール（misprostol）；および抗生物質たとえばテトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリスロマイシンおよびアモキシシリンを含む。
ＩＢＤを治療または防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが抗コリン作用薬；ジフェノキシレート；ロペラミド；脱臭アヘンチンキ；コデイン；広域抗生物質たとえばメトロニダゾール；スルファサラジン；オルサラジン；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；およびメトトレキサートを含む。
ＩＢＳを治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないがプロパンテリン；ムスカリン性レセプターアンタゴニスト、たとえばピレンゼピン、メトクトラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポラミン、メトスコポラミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチルブロミド、およびメタンテリン；抗下痢薬たとえばジフェノキシレートおよびロペラミドを含む。
中毒障害を治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないがメタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、アヘン剤アゴニスト、３−フェノキシピリジン、レボメタジルアセテートヒドロクロライド、およびセロトニンアンタゴニストを含む。
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないがカルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、およびトリヘキシルフェニジルヒドロクロライドを含む。
不安を治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないがベンゾジアゼピン、たとえばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパート、デモキセパム（ｄｅｍｏｘｅｐａｍ）、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム；非ベンゾジアゼピン剤、たとえばブスピロン、ジェピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロン；精神安定剤たとえば、バルビツールたとえばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール；およびプロパンジオールカルバメートたとえば、メプロバメートおよびチバメートを含む。
てんかんを治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないがカルバマゼピン、エトクスシミド、ガバペチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートを含む。
卒中を治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが抗凝血剤たとえばヘパリン、血栓を破壊する薬剤たとえばストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子、膨潤を低下させる薬剤たとえばマニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸を含む。
発作を治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないがカルバマゼピン、エトクスシミド、ガバペチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートを含む。
掻痒状態を治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないがナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；三環たとえばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドクサピン；抗うつ薬たとえば以下に示すもの、メントール；カンファー；フェノール；プラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；および抗ヒスタミン剤を含む。
精神病を治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないがフェノチアジンたとえばクロルプロマジンヒドロクロライド、メソリダジンベシレートおよびトリダジン（ｔｈｏｒｉｄａｚｉｎｅ）ヒドロクロライド；チオキサンテンたとえばクロロプロチキセンおよびチオチキセンヒドロクロライド：クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；クエチアピンフマレート；ハロペリドール；ハロペリドールデカノアート；ロキサピンスクシナート；モリンドンヒドロクロライド；ピモジド；およびジプラシドンを含む。
ハンチントン舞踏病を治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないがハロペリドールおよびピモジドを含む。
ＡＬＳを治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないがバクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピンたとえばクロナゼパンおよびダントロレンを含む。
認知障害を治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが痴呆を治療または防止するための薬剤たとえばタクリン；ドネペジル；イブプロフェン；抗精神薬たとえばチオリダジンおよびハロペリドール；および抗うつ薬たとえば以下に示すものを含む。
片頭痛を治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないがスマトリプタン；メチセルギド；エルゴタミン；カフェイン；およびベータブロッカーたとえばプロプラノロール、ベラパミル、およびジバルプロックスを含む。
嘔吐を治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが５−ＨＴ3レセプターアンタゴニストたとえばオンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロン；ドーパミンレセプターアンタゴニストたとえばプロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドンペリドン；グルココルチコイドたとえばデキサメタゾン；およびベンゾジアゼピンたとえばロラゼパムおよびアルプラゾラムを含む。
ジスキネジーを治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないがレセルピンおよびテトラベナジンを含む。
うつ病を治療または防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが三環系抗うつ薬たとえばアミトリプチルイン（ａｍｉｔｒｙｐｔｙｌｉｎｅ）、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドクサピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファクシン；選択的セロトニン再吸収阻害剤たとえばフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリン；モノアミンオキシダーゼ阻害剤たとえばイソカルボキサジド、パーギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミン；および精神刺激薬たとえばデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートを含む。
シアノイミノピペラジン化合物および他の治療剤は付加的に、または１つの実施形態において相乗的に作用することができる。１つの実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物は別の治療剤と同時に投与される。１つの実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物の有効量および別の治療剤の有効量を含む組成物を投与することができる。または、シアノイミノピペラジン化合物の有効量を含む組成物および別の治療剤の有効量を含む別の組成物を同時に投与することができる。別の実施形態において、別の治療剤の有効量の投与の前または後に、シアノイミノピペラジン化合物の有効量が投与される。本実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物が投与されると、もう一方の治療剤がその治療効果を発揮するか、またはもう一方の治療剤が投与されると、シアノイミノピペラジン化合物が病状を治療または防止するために、その防止または治療効果を発揮する。
本発明の組成物は、シアノイミノピペラジン化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（または塩）薬学的に許容される担体または賦形剤を混合するための周知の方法を用いて実施できる。１つの実施形態において、シアノイミノピペラジン化合物または化合物の薬学的に許容される塩は、組成物中に有効量で存在する。

４．１９．２ キット
本発明は、シアノイミノピペラジン化合物の動物への投与を容易にすることができるキットを含む。
本発明の典型的なキットは、シアノイミノピペラジン化合物の単位剤形を含む。１つの実施形態において、剤形は滅菌可能であり、シアノイミノピペラジン化合物の有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する容器である。キットはさらに、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー、またはうつ病を治療するためのシアノイミノピペラジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明を含むことができる。キットはまたさらに、別の治療剤の単位剤形、たとえば他の治療剤の有効量を含有する容器を含むことができる。１つの実施形態において、キットは、シアノイミノピペラジン化合物の有効量および別の治療剤の有効量を含有する容器を含む。他の治療剤の例は、これに限定されるわけではないが上に挙げたものを含む。
本発明のキットはさらに、単位剤形の投与に有用である器具を含むことができる。そのような器具の例は、これに限定されるわけではないが、注射器、ドリップバッグ、パッチ、吸入器、および浣腸バッグを含む。
以下の例は、本発明の理解を助けるために述べられ、もちろん本明細書で説明され、請求されている本発明を特に制限するものとして解釈されるべきではない。当業者の範囲内である、現在既知であるか後で開発された同等物すべての代用を含む、本発明のそのような変形、および処方の変更または実験上の設計における些少な変更は、本明細書に包含される本発明の範囲内に入るものと見なされる。

５．実施例
実施例１〜３は、例示的なシアノイミノピペラジン化合物の合成に関する。
５．１． 実施例１：化合物ＡＡＡの合成
２，３−ジクロロピリジン（１５．０ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（９．７８ｇ、１１３．７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１４．３６ｇ、１４１．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ３００ｍＬに溶解させ、生じた混合物を約８０℃にて約２４時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液によって抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムを用いて、エチルアセテート〜２：１ エチルアセテート：エタノールでの勾配溶出によって溶出させて精製し、Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン（化合物１）を黄色液体として提供した。
ジフェニルシアノカーボンイミダート（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販（www.sigma-aldrich.com））（０．５ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ １．５ｍＬによる溶液を、室温にて約１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物２を提供し、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
上述のように調製した化合物２、および化合物１（０．５ｍｍｏｌ）の、２−メトキシメチルエーテル１．５ｍＬによる溶液を、約７５℃にて約１２時間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、シリカゲルカラムでの直接フラッシュクロマトグラフィーを用いて、１：１０ エチルアセテート：ヘキサン〜１：１ エチルアセテート：ヘキサンでの勾配溶出によって溶出させて精製し、化合物ＡＡＡを提供した（収率６２％）。
化合物ＡＡＡの同一性は1Ｈ ＮＭＲを用いて確認した。
化合物ＡＡＡ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｂ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
５．２． 実施例２：化合物ＡＡＩの合成
化合物ＡＡＩは、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに４−トリフルオロメトキシアニリンを使用したことを除いて、化合物ＡＡＡを調製するために使用したのと類似した手順によって調製した（収率７８％）。
化合物ＡＡＩの同一性は1Ｈ ＮＭＲを用いて確認した。
化合物ＡＡＩ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
５．３． 実施例３：化合物ＡＡＧの合成
化合物ＡＡＧは、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに４−トリフルオロメチルアニリンを使用したことを除いて、化合物ＡＡＡを調製するために使用したのと類似した手順によって調製した（収率６１％）。
化合物ＡＡＧの同一性は1Ｈ ＮＭＲを用いて確認した。
化合物ＡＡＧ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
５．４． 実施例４：化合物ＤＥＹの合成
２−（１−シクロヘキセニル）−エチルアミン３（１２５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の２−メトキシエチルエーテル（２．０ｍＬ）による溶液に、ジフェニルシアノカーボンイミダート（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販（www.sigma-aldrich.com））（２３８．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。得られた反応混合物を約８０℃に加熱して、８０℃にて約５時間攪拌した。（Ｒ）−１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン４（２１１．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を約１４０℃まで加熱して、約１４０℃にて約１２時間攪拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いてエチルアセテート／ヘキサン（１０：９０〜５０：５０）によって溶出させて精製し、化合物ＤＥＹをやや黄色の生成物として提供した。
化合物４は、ピペラジンの代わりに（Ｒ）−３−メチルピペラジン（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販（www.sigma-aldrich.com））を使用したことを除いて、実施例１にて上で述べたように、化合物１を調製するために使用したのと類似した手順によって調製した。
化合物ＤＥＹの同一性は、1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析法（ＭＳ）を用いて確認した。
化合物ＤＥＹ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４，３２（ｍ， １Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｅ ３８７．６。
５．５． 実施例５：シアノイミノピペラジン化合物のｍＧｌｕＲ５への結合
シアノイミノピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ５に結合し、ｍＧｌｕＲ５の活性を調節することを証明するために、以下のアッセイを使用できる。
細胞培養：一次グリア培養物は、スプラーグ−ドーリー１８日齢胚の皮質から調製する。皮質を切開し、次に粉砕によって分離する。生じた細胞ホモジェネートは、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳで緩衝し、１５％ウシ胎仔血清（「ＦＣＳ」、ネブラスカ州オマハのＨｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃより市販）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（「ＤＭＥＭ」、ｐＨ７．４）中の、ポリ−Ｄ−リジンプレコーティングＴ１７５フラスコ（ＢＩＯＣＯＡＴ、ニュージャージー州フランクリンレイクスのＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．より市販）にプレーティングして、３７℃および５％ＣＯ2にてインキュベートする。２４時間後、ＦＣＳ添加を１０％に低下させる。第６日目に、フラスコ側面を強く叩いて乏突起膠細胞および小膠細胞を除去する。この精製ステップの翌日、９６ポリ−Ｄ−リジンプレコーティングＴ１７５フラスコ（ＢＩＯＣＯＡＴ）にＤＭＥＭおよび１０％ＦＣＳ中に６５，０００細胞／ウェルの濃度でサブプレーティングすることによって、二次星状細胞培養を固定する。２４時間後、星状細胞を無血清培地で洗浄し、次にグルタメートを含まず、０．５％ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｎｇ／ｍＬ表皮成長因子（「ＥＧＦ」）、１ｍＭナトリウムピルベート、および１Ｘペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ中でｐＨ７．５、３７℃および５％ＣＯ２にて３〜５日間培養する。手順は、S.Miller et al.,J.Neuroscience 15(9):6103-6109(1995)によって説明されているように、星状細胞によるｍＧｌｕＲ５レセプターの発現を可能にする。
アッセイプロトコル：ＥＧＦによる３〜５日のインキュベーションの後、星状細胞はｐＨ７．４の、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、７００ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、２ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース（「アッセイ緩衝液」）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３ｍＭ最終）を含有するアッセイ緩衝液０．１ｍＬを用いて染料Ｆｌｕｏ−４（オレゴン州ユージーンのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｉｎｃ．より市販）を装填する。染料装填の９０分後、次に細胞をアッセイ緩衝液０．２ｍＬで２回洗浄し、アッセイ緩衝液０．１ｍＬ中で再懸濁させる。次に、グルタメートの存在下、およびアンタゴニストの存在下または非存在下でのカルシウム固定化流量の評価のために、星状細胞を含有するプレートを蛍光イメージングプレートリーダー（カリフォルニア州サニーベールのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより市販）に移す。ベースラインを確立するために蛍光を１５秒間監視した後に、アッセイ緩衝液で希釈したシアノイミノピペラジン化合物の各種濃度を含有するＤＭＳＯ溶液（競合曲線用の４Ｘ希釈物０．０５ｍＬ）を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間監視する。次に、各ウェルで１０ｍＭの最終グルタメート濃度を与えるために、４Ｘグルタメート溶液（アゴニスト）０．０５ｍＬを各ウェルに添加する。次にアゴニスト添加後に、プレート蛍光をさらに６０秒監視する。アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％である。各実験において、蛍光は時間の関数として監視され、データはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて解析する。ＩＣ50値を決定するために、非線形回帰を用いて用量反応曲線を適合させる。各実験において、各データ点は２回決定する。結果は、シアノイミノピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ５に結合し、ｍＧｌｕＲ５の活性を調節することを証明している。
５．６ 実施例６：シアノイミノピペラジン化合物のｍＧｌｕＲ５への結合
または、シアノイミノピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ５に結合し、ｍＧｌｕＲ５の活性を調節することを証明するために、以下のアッセイを使用できる。
ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ５ ４０，０００細胞／ウェルを、グルタミン、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、および５００ｕｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、ｐＨ７．４）中でのオーバーナイトインキュベーションのために、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ３４０９，黒、透明底、９６ウェル、組織培養処理）にプレーティングする。ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ５細胞をＯｐｔｉｍｅｎ培地によって洗浄および処理し、細胞装填前に１〜４時間に渡ってインキュベートした。細胞プレートを装填緩衝液（１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、７００μＭ ＮａＨ2ＰＯ4、２ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、装填緩衝液０．１ｍＬ中の３μＭ Ｆｌｕｏ ４（オレゴン州ユージーンのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｉｎｃ．から市販）によってインキュベートする。染料装填の９０分後、次に細胞をアッセイ緩衝液０．２ｍＬで２回洗浄し、装填緩衝液０．１ｍＬ中で再懸濁させる。
グルタメートの存在下、および試験化合物の存在下または非存在下でのカルシウム固定化流量の評価のために、ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ５細胞を含有するプレートを蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（カリフォルニア州サニーベールのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）に移す。ベースラインを確立するために蛍光を１５秒間監視した後に、装填緩衝液で希釈した試験化合物の各種濃度を含有するＤＭＳＯ溶液（競合曲線用の４Ｘ希釈物０．０５ｍＬ）を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間監視した。次に、各ウェルで１０ｕＭの最終グルタメート濃度を与えるために、４Ｘグルタメート溶液（アゴニスト）０．０５ｍＬを各ウェルに添加する。次にアゴニスト添加後に、プレート蛍光をさらに６０秒監視する。アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％である。各実験において、蛍光は時間の関数として監視され、データはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて解析する。ＩＣ５０値を決定するために、非線形回帰を用いて用量反応曲線を適合させる。各実験において、各データ点は２回決定する。
５．７． 実施例７：疼痛の防止または治療に関するインビボアッセイ
試験動物：各実験は、実験開始時に体重２００〜２６０ｇのラットを使用する。ラットは群育され、餌が投与の１６時間前に除去されるシアノイミノピペラジン化合物の経口投与前を除いて、餌および水に常時、自由に接触できる。対照グループは、シアノイミノピペラジン化合物を用いて処置されたラットとの比較として作用する。対照グループは、シアノイミノピペラジン化合物の代わりに担体を投与される。対照グループに投与される担体の量は、試験グループに投与される担体およびシアノイミノピペラジン化合物の量と同じである。
急性疼痛：急性疼痛の治療および防止に対するシアノイミノピペラジン化合物の作用を評価するために、ラットテールフリック試験を使用できる。ラットを手で静かに押さえ、テールフリック装置（イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから市販されているＭｏｄｅｌ ７３６０）を用いて、尾の先端から５ｃｍの箇所を放射熱の集束ビームに暴露させる。テールフリック潜時は、熱刺激の開始と尾の触れとの間隔として定義される。２０秒以内に反応しない動物はテールフリック装置から除去し、退薬潜時２０秒を与えた。テールフリック潜時は（予備処置）の直前およびシアノイミノピペラジン化合物投与の１、３および５時間後に測定した。データは、テールフリック潜時として表現され、最大可能効果のパーセンテージ（％ＭＰＥ）すなわち２０秒は、以下のように計算される：
ラットのテールフリック試験は、F.E.D’Amour et al.,「A Method for Determining Loss of Pain Sensation,」J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941)で述べられている。結果は、シアノイミノピペラジン化合物が急性疼痛の治療または防止に有用であることを証明する。
急性疼痛は、以下で述べるように足引っ込め閾値（ｐａｗ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（ＰＷＴ））を決定することによって、有害機械刺激に対する動物の反応を測定することによって評価できる。
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または防止に対するシアノイミノピペラジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛の完全フロインドアジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用する。ラット後足のＦＣＡ誘発炎症は、持続性炎症性機械的痛覚過敏の発生に関連付けられ、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測を提供する(L.Bartho et al.,「Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation,」Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 342:666-670(1990))。各動物の左後足に、５０％ＦＣＡ ５０μＬの足底内注射を投与する。注射２４時間後に、以下に述べるようにＰＷＴを決定することによって、有害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次にラットは、シアノイミノピペラジン化合物１、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇか、インドメタシン、セレブレクス（Celebrex）、ナプロキセンまたは担体３０ｍｇ／ｋｇのどちらかの、単回注射を投与する。次に投与１、３、５および２４時間後に、有害機械的刺激に対する反応を判定する。各動物の痛覚過敏の反転パーセントは次のように定義される：
結果は、シアノイミノピペラジン化合物が炎症性疼痛の治療または防止に有用であることを示す。
神経原性疼痛：神経原性疼痛の治療および防止に対するシアノイミノピペラジン化合物の作用を評価するために、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを使用できる。
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、ラットに神経性痛覚過敏を生成するために、神経原性疼痛の部分坐骨神経結紮モデルを使用する(Z.Seltzer et al.,「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury,」Pain 43:205-218(1990))。左坐骨神経の部分結紮はイソフルレン／Ｏ2吸入麻酔下で実施する。麻酔の導入後、ラットの左大腿部を剃毛し、小切開を通じて坐骨神経を高大腿レベルに露出させて、二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する箇所に対してすぐ末梢側の転子付近の部位にて周囲の結合組織を注意して除去する。７−０絹縫合糸を３／８湾曲、改良カッティング小型針によって神経内に挿入し、神経の厚さの背側１／３〜１／２が結紮によって保持されるように、堅く結紮する。創傷はｆｆｆｆｆｆ単筋縫合（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ）およびＶｅｔｂｏｎｄ外科用接着剤によって閉じる。手術後、創傷部分は抗生物質パウダーを振りかける。偽処置ラットは、坐骨神経が処理されないことを除いて、同一の外科的処置を受ける。手術後、動物は秤量して、麻酔から回復するまで温パッドの上に置く。次に、挙動試験が開始するまで、動物を飼育ケージに戻す。動物は、手術前（ベースライン）、次に薬剤投与直前および薬剤投与の１、３および５時間後に動物の左後足で、以下に述べるようにＰＷＴを判定することによって、有害機械的刺激に対する反応について評価する。神経性痛覚過敏の反転パーセンテージは以下のように定義される。
Ｃｈｕｎｇモデルにおいて、神経原性疼痛の脊椎神経結紮モデルを用いて、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および触覚異痛を生じさせる。手術は、イソフルラン／Ｏ2吸入麻酔下で実施する。麻酔導入後、３ｃｍの切開を作成し、左の傍脊椎筋をＬ4−Ｓ2レベルで棘突起から分離した。Ｌ4−Ｌ6脊髄神経を目視識別するために、Ｌ6横突起を小型ロンジュール対を用いて注意深く除去する。左Ｌ5（またはＬ5およびＬ6）脊髄神経を単離し、絹糸で堅く結紮する。完全止血を確認し、創傷を非吸収性縫合糸、たとえばナイロン縫合糸またはステンレス鋼ステープルを使用して縫合する。偽処置ラットは、脊髄神経が処理されないことを除いて、同一の外科的処置を受ける。偽処置ラットは、脊髄神経が処理されないことを除いて、同一の外科的処置を受ける。手術後、動物を秤量し、生理的食塩水またはラクテートリンゲルの皮下（ｓ．ｃ．）注射を投与し、創傷部分に抗生物質パウダーを振りかけ、麻酔から回復するまで温パッドの上で管理する。次に、挙動試験が開始するまで、動物を飼育ケージに戻す。動物は、手術前（ベースライン）、シアノイミノピペラジン化合物が投与される直前ならびに１、３、および５時間後に動物の左後足について、以下に述べるようにＰＷＴを判定することによって、有害機械的刺激に対する反応を評価する。動物は、以下に述べるように有害な熱刺激に対する反応および触覚異痛についても評価することができる。神経原性疼痛のＣｈｕｎｇモデルは、S.H.Kim,「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat,」Pain 50(3):355-363(1992)に述べられている。結果は、シアノイミノピペラジン化合物が神経原性疼痛の治療または防止に有用であることを示すであろう。
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：足圧力アッセイを用いて機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、有害機械的刺激に対する後足引っ込め閾値(paw withdrawal thresholds(PWT))を、C.Stein,「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,」Pharmacology Biochemistry and Behavior 31:451-455(1988)に述べられているように、痛覚計（Ｍｏｄｅｌ ７２００、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて決定する。後足に印加できる最大重量は２５０ｇに設定し、終点は足の完全な引っ込めとして解釈した。ＰＷＴは各時点にて各ラットについて１回決定し、影響を受けた（同側の）足のみ試験する。
機械的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底試験を用いて、熱的痛覚過敏を評価することができる。この試験では、有害熱的刺激にに対する後足引っ込め潜時を、K.Hargreaves et al.,「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,」Pain 32(1):77-88(1988)に述べられている技法に従って、足底試験装置（イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて決定する。組織損傷を回避するために最大暴露時間は３２秒に設定し、熱源からの有向足引っ込めを終点として解釈する。各時点で３回の潜時を決定し、平均する。影響を受けた（同側の）足のみ試験を行う。
痛覚異痛の評価：触覚異痛を評価するために、ラットをワイヤメッシュ床を備えた透明なプレキシガラス製コンパートメントに入れて、少なくとも１５分の期間慣らす。慣らしの後、一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを各ラットの左（手術）足の底に提示する。一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントは、増大する直径の６本のモノフィラメントより成り、直径が最小のファイバーが最初に提示される。各フィラメントを用いて５回の試行を実施し、各試行間に約２分の間隔を置く。各提示は、４〜８秒の期間、または侵害引っ込め挙動が観察されるまで続く。尻込み、足引っ込めまたは足舐めは、侵害挙動反応としてみなす。
５．８． 実施例８：不安の防止または治療に関するインビボアッセイ
高架式十字迷路試験またはショック棒埋没（ｓｈｏｃｋ−ｐｒｏｂｅ ｂｕｒｙｉｎｇ）試験を用いて、ラットまたはマウスにおけるシアノイミノピペラジン化合物の抗不安活性を評価することができる。
高架式十字迷路試験：高架式十字迷路は、２本が閉じ、２本が開いた４本のアームを持つプラットフォームより成る（５０ｘ１０ｘ５０ｃｍ、開ルーフによって包囲）。ラット（またはマウス）を、閉アームの片方に向けて４本のアームの交差点であるプラットフォームの中央に置く。試験期間中の、開アームで費やした時間 対 閉アームで費やした時間、および開アームへの入場回数を記録する。この試験は薬剤投与前、および薬剤投与後に再度実施する。試験結果は、開アームで費やした平均時間および開アームへの入場の平均回数として表す。既知の抗不安剤は、開アームで費やす時間および開アーム入場の回数をどちらも増加させる。高架式十字迷路試験は、D.Treit,「Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents:A Review,」Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222(1985)に述べられている。
ショック棒埋没(shock-probe burying)試験：ショック棒埋没(shock-probe burying)試験では、試験装置は、一端に小穴のある約５ｃｍの床材（臭気吸収性猫用ライナー）で均等に覆われ、寸法４０ｘ３０ｘ４０ｃｍのプレキシガラス製ボックスより成り、その小穴を通じてショック棒（長さ６．５ｃｍおよび直径０．５ｃｍ）を挿入する。プレキシガラス製ショック棒は、電流が与えられる２本の銅ワイヤによってらせん状に包囲されている。電流は２ｍＡに設定する。ラットは、箱にショック棒を付けずに、４連続日、３０分間、試験装置に慣らす。試験日には、薬剤投与後にラットを試験チャンバの一角に置く。ラットが鼻や前足で触るまで棒は通電せず、触った時点でラットは短期の２ｍＡショックを受ける。１５分の試験期間はいったんラットが最初のショックを受けると開始し、棒は残りの試験期間中、通電されたままである。ショックはラットによる埋没挙動により発現する。最初のショックの後、ラットが鼻や前足を用いて床材を棒に向けて噴射する（埋没挙動）のに費やした時間を、ラットが棒から受けた接触誘発ショックの回数とともに測定する。既知の抗不安薬は、埋没挙動の量を減少させる。加えて、各ショックに対するラットの反応性指数は、４点スケールで記録する。１５分の試験期間中に不動で費やした総時間は、一般活動の指数として使用する。ショック棒埋没(shock-probe burying)試験は、上のＤ．Ｔｒｅｉｔ，１９８５に述べられている。結果は、シアノイミノピペラジン化合物が不安の治療または防止に有用であることを証明する。
５．９． 実施例９：中毒障害の防止または治療に関するインビボアッセイ
条件付け場所嗜好性試験または薬物自己投与試験を用いて、シアノイミノピペラジン化合物が既知の乱用薬剤の報酬特性を緩和する機能を評価することができる。
条件付け場所嗜好性試験：条件付け場所嗜好性試験用の装置は、プレキシガラス前壁を備えた木製の大型コンパートメント（４５ｘ４５ｘ３０ｃｍ）２個より成る。これらの２個の大型コンパートメントは、明瞭に区別される。各大型コンパートメントの後ろのドアは、灰色に塗装され、ワイヤメッシュ製の天井を備えた木製の小型ボックス（３６ｘ１８ｘ２０ｃｍ）に通じている。２個の大型コンパートメントは、濃淡（白対黒）、照度のレベル（白色コンパートメントのプレキシガラスドアは、７ｘ７ｃｍの窓をのぞいて、アルミニウム箔で覆われている）、質感（白色コンパートメントは、直径５ｃｍの穴が等間隔に配置された厚さ３ｃｍの床板（４０ｘ４０ｃｍ）を有し、黒色はワイヤメッシュ製の床を有する）、および嗅覚による合図（白色コンパートメントでは生理的食塩水、および黒色コンパートメントでは１０％酢酸１ｍＬ）の点で異なる。慣らしおよび試験日には、小型ボックスへのドアを開いたままにして、ラットに両方の大型コンパートメントへの自由な出入りを与える。
ラットを装置に配置する最初のセッションは、慣らしセッションであり、より小型の灰色コンパートメントへの入口は開けたままにして、ラットに両方の大型コンパートメントへの自由な出入りを与える。慣らしの間、ラットは一般にどちらのコンパートメントにも嗜好性を示さない。慣らしの後、ラットは６回の条件付けセッションを与えられる。ラットは４つの群：担体予備処置＋担体（対照群）、シアノイミノピペラジン化合物予備処理＋担体、担体予備処理＋モルヒネ、シアノイミノピペラジン化合物予備処理＋モルヒネ、に分けられる。各条件付けセッションの間、ラットに薬剤組合せのうちの１つを注射し、１個のコンパートメントに３０分間閉じ込める。翌日、ラットに担体＋担体処置を与えて、もう一方の大型コンパートメントに閉じ込める。各ラットは、３つの薬剤組合せ−コンパートメントおよび３つの担体−コンパートメント対より成る３回の条件付けセッションを受ける。注射および薬剤の順序／コンパートメント対は、群内で平衡にさせる。試験日に、試験前（３０分〜１時間）にラットにモルヒネまたは担体のどちらかを注射し、ラットを装置に配置して、灰色コンパートメントへのドアを開けたままにして、ラットに装置全体を２０分間探索させる。各コンパートメントにて費やした時間を記録する。既知の乱用薬剤は、試験セッション中の薬剤対コンパートメントで費やされた時間を増加させる。シアノイミノピペラジン化合物がモルヒネ条件付け場所嗜好性（報酬）の獲得を遮断する場合、シアノイミノピペラジン化合物によって予備処置されたラットにおいて各側で費やされた時間に相違はなく、群は両方のコンパートメントにおいて担体＋担体を与えられたラットの群と異ならないであろう。データは、各コンパートメントで費やされた時間として解析されるであろう（薬剤組合せ対 対 担体対）。一般に実験は、シアノイミノピペラジン化合物の最低３回の用量を用いて反復する。
薬物自己投与試験：薬物自己投与試験用の装置は、標準の市販オペラント条件付けチャンバである。薬剤試験開始前に、ラットを餌報酬のためにレバーを押すように訓練する。安定したレバー押し挙動を獲得した後、薬剤報酬のためのレバー押しの獲得について、ラットを試験する。ラットは、化合物の静脈内投与のために慢性的に留置頚静脈カテーテルをインプラントして、訓練開始前の７日間にわたって回復させる。実験セッションは、５日間にわたって毎日、３時間のセッションで実施する。ラットは、既知の乱用薬物、たとえばモルヒネを自己投与するように訓練する。次にラットに、２個のレバー、「アクティブ」レバーおよび「インアクティブ」レバーを与える。アクティブレバーを押すと、固定速度１（ＦＲ１）のスケジュールでの薬物注入（すなわち、１回のレバー押しが注入を与える）が起こり、２０秒のタイムアウト期間（レバーの上の灯照明によって表示される）が続く。インアクティブレバーを押すと、賦形剤の注入が起こる。訓練は、モルヒネ注入の総回数が１セッションに付き±１０％以内に安定するまで続ける。次に訓練したラットを使用して、薬物自己投与に対するシアノイミノピペラジン化合物の予備処置の効果を評価する。試験日に、ラットはシアノイミノピペラジン化合物または賦形剤によって予備処置し、次に通常通りに薬剤を自己投与させる。シアノイミノピペラジン化合物がモルヒネの報酬効果を遮断する場合、シアノイミノピペラジン化合物によって予備処置されたラットは、以前の反応速度と比較して、および賦形剤予備処置ラットと比較して、より低い反応速度を示すであろう。データは、試験セッション当たりの薬剤注入の回数の変化として解析される（試験セッション中の注入の回数−訓練セッション中の注入の回数）。結果は、シアノイミノピペラジン化合物が中毒障害を治療または防止に有用であることを示す。
５．１０． 実施例１０：ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト特性をキャラクタリゼーションするための機能性アッセイ
ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト特性のキャラクタリゼーションのための機能性アッセイは、当業者において周知である。たとえば以下の手順を使用できる。
ラットｍＧｌｕＲ１ａレセプターがコードされたｃＤＮＡを、たとえばＳ．中西教授（日本、京都）から入手する。Schlaeger et al.,New Dev.NewAppl.Anim.Cell Techn.,Proc.ESACT Meet.,15th a(1998),105-112および117-120で述べられている手順を使用して、それをＨＥＫ−ＥＢＮＡ細胞内に一時的に導入する。Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（０．５μＭ最終濃度）による３７℃における１時間の細胞のインキュベーション、それに続くアッセイ緩衝液（ハンクス塩および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加したＤＭＥＭ）による４回の洗浄の後に、ｍＧｌｕＲ１ａ形質導入ＨＥＫ−ＥＢＮＡ細胞に対して［Ｃａ2+］測定を実施する。［Ｃａ2+］測定は、蛍光イメージングプレートリーダー、たとえばカリフォルニア州ラホーヤのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＦＬＩＰＲを用いて実施する。アンタゴニストの有効性を評価するために、アゴニストとして１０μＭグルタメートを使用する。
アンタゴニストの濃度上昇は、アゴニストの使用５分前に細胞に適用される。阻害（アンタゴニスト）曲線は、適切なソフトウェア、たとえばマサチューセッツ州ノーサンプトンのＭｉｃｒｏｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．による反復非線形曲線適合ソフトウェアＯｒｉｇｉｎを用いた、ＩＣ50およびＨｉｌｌ係数を与える４パラメータロジスティック式と適合する。このアッセイの結果は、シアノイミノピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ１に結合し、ｍＧｌｕＲ１の活性を調節することを証明するであろう。
５．１１． 実施例１１：シアノイミノピペラジン化合物のＶＲ１への結合
ＶＲ１を阻害できる化合物をアッセイする方法は当業者に周知であり、たとえばそれらの方法は、Ｄｕｃｋｗｏｒｔｈらへの米国特許第６，２３９，２６７号；ＭｃＩｎｔｙｒｅらへの米国特許第６，４０６，９０８号；またはＪｕｌｉｕｓらへの米国特許第６，３３５，１８０号に開示されている。これらのアッセイの結果は、シアノイミノピペラジン化合物がＶＲ１に結合し、ＶＲ１の活性を調節することを証明するであろう。
化合物ＤＥＹのＶＲ１への結合：アッセイプロトコル
ヒトＶＲ１クローニング。ヒト脊髄ＲＮＡ（カリフォルニア州パロアルトのＣｌｏｎｔｅｃｈより市販）を使用した。逆転写は、全ＲＮＡ１．０ｇに対して、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｒｉｐｔ逆転写酵素（カリフォルニア州カールズバッドのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）およびオリゴｄＴプライマーを製品説明に述べられているように使用して実施した。逆転写反応物は、５５℃にて１時間、インキュベートし、８５℃にて５分間、熱不活性化し、３７℃にて２０分間、ＲＮａｓｅ Ｈ処理した。
ヒトＶＲ１のｃＤＮＡ配列は、アノテーション前のヒトゲノム配列と、公開されたラット配列との比較によって得た。イントロン配列は除去し、隣接するエクソン配列を接合して仮定的なヒトｃＤＮＡを生成した。ヒトＶＲ１のコード化領域に隣接するプライマーは以下のように設計した。フォワードプライマー、ＧＡＡＧＡＴＣＴＴＣＧＣＴＧＧＴＴＧＣＡＣＡＣＴＧＧＧＣＣＡＣＡ；およびリバースプライマー、ＧＡＡＧＡＴＣＴＴＣＧＧＧＧＡＣＡＧＴＧＡＣＧＧＴＴＧＧＡＴＧＴ
ＶＲ１のＰＣＲは、逆転写反応物の１０分の１に対して、Ｅｘｐａｎｄ Ｌｏｎｇ Ｔｅｍｐｌａｔｅ ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅおよびＥｘｐａｎｄ Ｂｕｆｆｅｒ ２を製造者（インディアナ州インディアナポリスのＲｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の説明に従って、最終体積５０μＬで使用して実施した。９４℃での２分間の変性の後、ＰＣＲ増幅は、９４℃にて１５秒間、５８℃にて３０秒間、および６８℃にて３分間を２５サイクルと、増幅を完了させるための７２℃にて７分間の最終インキュベーションとを実施した。２．８ｋｂ以下のＰＣＲ生成物は、１．０％アガロース、１．６μｇ／ｍＬのクリスタルバイオレットを含有するトリス−アセテートゲルを使用してゲル分離し、Ｓ．Ｎ．Ａ．Ｐ．ＵＶ−Ｆｒｅｅ Ｇｅｌ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）によって生成した。ＶＲ１ ＰＣＲ生成物は、製造者の説明に従って、ｐＩＮＤ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）内にクローニングした。ＤＮＡ調製、制限酵素消化、および予備ＤＮＡ配列決定は、標準プロトコルに従って実施した。全長配列決定は、ヒトＶＲ１の同一性を確認した。
誘導細胞系の生成。別途記載しない限り、細胞培養試薬は、メリーランド州ロックビルのＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより購入した。エクジソンレセプターを発現するＨＥＫ２９３−ＥｃＲ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）を、成長培地（１０％ウシ胎仔血清（ユタ州ローガンのＨＹＣＬＯＮＥより市販）、１ｘペニシリン／ストレプトマイシン、１ｘグルタミン、１ｍＭナトリウムピルベートおよび４００μｇ／ｍＬゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）を含有するダルベッコ変法イーグル培地）で培養した。Ｆｕｇｅｎｅ形質導入試薬（スイス、バーゼルのＲｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓより市販）を用いて、ＶＲ１−ｐＩＮＤ作成物をＨＥＫ２９３−ＥｃＲ細胞系に形質導入した。４８時間後、細胞を選択培地（３００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）を含有する成長培地）に移した。約３週間後、個々のゼオシン／Ｇ４１８耐性コロニーを分離および拡張した。機能性クローンを同定するために、複数のコロニーを９６ウェルプレートにプレーティングして、５μＭポナステロンＡ（「ＰｏｎＡ」）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）を添加した選択培地を使用して、発現を４８時間にわたって誘発させた。アッセイ当日に、細胞にＦｌｕｏ−４（オレゴン州ユージーンのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓより市販されているカルシウム感受性染料）を装填し、イメージングプレートリーダー（「ＦＬＩＰＲ」）（カリフォルニア州サニーベールのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐより市販）を使用して、ＣＡＰ仲介カルシウム流入を以下に述べるように測定した。機能性クローンは再アッセイして、拡張させて、低温保存した。
ｐＨベースアッセイ。このアッセイを実施する２日前に、発現を誘発するために、細胞を、５μＭ ＰｏｎＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）を含有する成長培地中のポリ−Ｄ−リジン−コーティング９６ウェル透明底黒色プレートに、７５，０００細胞／ウェルにて播種した。アッセイ当日に、１．６ｍＭ ＣａＣｌ2および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有する１ｘ Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより市販）０．２ｍＬ、ｐＨ７．４（「洗浄緩衝液」）によってプレートを洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓより市販）を含有する洗浄緩衝液０．１ｍＬを使用して装填した。１時間後、細胞を洗浄緩衝液０．２ｍＬで２回洗浄し、ＣａＣｌ2 ３．５ｍＭおよびシトレート１０ｍＭを含有する１ｘ Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより市販）０．０５ｍＬ、ｐＨ７．４（「アッセイ緩衝液」）中で懸濁させた。次にアッセイのために、プレートをＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓより市販）に移した。化合物ＤＥＹをアッセイ緩衝液で希釈し、得られた溶液５０ｐＭを細胞プレートに添加し、溶液を２分間監視した。化合物ＤＥＹの最終濃度は、約５０ｐＭ〜約３μＭの範囲であった。次にアゴニスト緩衝液（アッセイ緩衝液と１：１で混合したときにｐＨ５．５を有する溶液を提供するために、１Ｎ ＨＣｌによって滴定した洗浄緩衝液）（０．１ｍＬ）を各ウェルに添加し、プレートをさらに１分間インキュベートした。全時間経過に渡ってデータを収集し、ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して解析した。化合物ＤＥＹは、本プロトコルに従ってアッセイしたときに、１９６．７±３９．８ｎＭ（ｎ＋３）のＩＣ50を有した。
カプサイシンベースアッセイ。このアッセイを実施する２日前に、発現を誘発するために、細胞を、５μＭ ＰｏｎＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）を含有する成長培地中のポリ−Ｄ−リジン−コーティング９６ウェル透明底黒色プレートに播種した（５０，０００細胞／ウェル）。アッセイ当日に、１ｍＭ ＣａＣｌ2および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有する１ｘ Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより市販）０．２ｍＬ、ｐＨ７．４によってプレートを洗浄し、Ｆｌｕｏ−４を含有する洗浄緩衝液０．１ｍＬを用いて細胞を装填した（３μＭ最終）。１時間後、細胞を洗浄緩衝液０．２ｍＬで２回洗浄し、洗浄緩衝液０．１ｍＬ中で再懸濁させた。アッセイのために、プレートをＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓより市販）に移した。アッセイ緩衝液によって希釈した化合物ＤＥＹ ５０μＬを細胞プレートに添加し、２分間インキュベートした。化合物ＤＥＹの最終濃度は、約５０ｐＭ〜約３μＭの範囲であった。ヒトＶＲ１は、カプサイシン５０μＬ（４００ｎＭ）の添加によって活性化し、プレートをさらに３分間インキュベートした。全時間経過に渡ってデータを収集し、ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して解析した。化合物ＤＥＹは、本プロトコルに従ってアッセイしたときに、５９．４±１３．１ｎＭ（ｎ＋３）のＩＣ50を有した。
ｐＨベースアッセイおよびカプサイシンベースアッセイの結果は、例示的なシアノイミノピペラジン化合物である化合物ＤＥＹが、ヒトＶＲ１に結合し、ヒトＶＲ１の活性を調節することを証明した。
本発明は、発明の２、３の側面の例示であるものとされる実施例で開示した具体的な実施形態によって範囲を制限されるものではなく、機能的に同等であるどの実施形態も本発明の範囲内である。実際に、本明細書で提示および説明した発明に加えて各種の変形発明が当業者において明らかなものとなるであろうし、添付した請求項の範囲内のものに当たる。
多数の参考文献が引用されたが、その開示全体は参照により本明細書に組み入れられている。

Claims (64)

  1. 式（Ｉ）：
    （式中：
    Ａは−ＮＲ4 −であり；
    Ｒ1は−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
    各Ｒ2は独立して：
    （ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
    （ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
    （ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
    であり；
    各Ｒ3は独立して：
    （ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
    （ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
    （ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
    であり；
    Ｒ4は、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
    Ｒ6は、非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニルであり；
    各Ｒ7は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
    各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
    各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
    ｎは、０〜３の範囲の整数であり；および
    ｍは、０〜２の範囲の整数である）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. ｎが０であり；ｍが０である；請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ6が非置換である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ6が４位置で置換される、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ6が−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される、請求項４に記載の化合物。
  6. −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルがｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項５に記載の化合物。
  7. −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルがイソプロピル基である、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ6が−ＣＦ3基によって置換される、請求項４に記載の化合物。
  9. Ｒ1がクロロまたはメチルである、請求項２に記載の化合物。
  10. Ｒ6が非置換である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ6が４位置で置換される、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｒ6が−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される、請求項１１に記載の化合物。
  13. −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルがｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項１２に記載の化合物。
  14. −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルがイソプロピル基である、請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｒ6が−ＣＦ3基によって置換される、請求項１１に記載の化合物。
  16. 式（Ｉｂ）：
    （式中：
    Ｒ1は−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
    各Ｒ2は独立して：
    （ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
    （ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
    （ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
    であり；
    各Ｒ3は独立して：
    （ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
    （ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
    （ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
    であり；
    各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
    各Ｒ7、Ｒ9、およびＲ10は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
    各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
    各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
    ｎは、０〜３の範囲の整数であり；
    ｍは、０〜２の範囲の整数であり；および
    ｐは、０〜４の範囲の整数である）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. ｎが０であり；ｍが０である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ9が−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルがｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ9が−ＣＦ3基である、請求項１７に記載の化合物。
  21. Ｒ1がクロロまたはメチルである、請求項１７に記載の化合物。
  22. Ｒ9が−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルがｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ9が−ＣＦ3基である、請求項２１に記載の化合物。
  25. 式（Ｉｃ）：
    （式中：
    Ａは、−ＮＲ4−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
    各Ｒ3は独立して：
    （ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；または
    （ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
    （ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
    であり；
    Ｒ4は、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
    Ｒ6は、非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニルであり；
    各Ｒ7は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
    各Ｒ8は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（Ｃ3−Ｃ5）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ2（ハロ）、または−ＣＨ（ハロ）2であり；
    Ｒ11は、−水素、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
    各Ｒ12は独立して：
    （ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
    （ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ7）複素環、または−（Ｃ7−Ｃ10）ビシクロ複素環；または
    （ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ7基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
    であり；
    ｍは、０〜２の範囲の整数であり；および
    ｑは、０〜３の範囲の整数である）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ａが−ＮＲ4−である、請求項２５に記載の化合物。
  27. ｑが０であり；ｍが０である、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ6が非置換である、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ6が４位置で置換される、請求項２７に記載の化合物。
  30. Ｒ6が−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される、請求項２９に記載の化合物。
  31. −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルがｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ6が−ＣＦ3基によって置換される、請求項２９に記載の化合物。
  33. Ｒ1がクロロまたはメチルである、請求項２７に記載の化合物。
  34. Ｒ6が４位置で置換される、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ6が−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される、請求項３４に記載の化合物。
  36. −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルがｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ6が−ＣＦ3基によって置換される、請求項３４に記載の化合物。
  38. 式（ＶＩ）：
    （式中：
    Ａｒ1は
    であり；
    Ａｒ2は
    であり；
    Ｒ1は−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
    各Ｒ2は独立して：
    （ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
    （ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；または
    （ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５〜１０員）ヘテロアリール；
    であり；
    各Ｒ3は独立して：
    （ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
    （ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；または
    （ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５〜１０員）ヘテロアリール；
    であり；
    各Ｒ4は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
    各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
    各Ｒ6は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
    各Ｒ7は独立して、−H、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
    各Ｒ8は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
    各Ｒ11は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
    各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
    ｍは、０または１であり；
    ｎは、０〜３の範囲の整数であり；
    ｏは、０〜４の範囲の整数であり；
    ｐは、０〜２の範囲の整数であり；
    ｑは、０〜６の範囲の整数であり；
    ｒは、０〜５の範囲の整数であり；
    ｓは、０〜４の範囲の整数であり；および
    ｔは、０〜２の範囲の整数である）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. ｎが０であり；ｍが０であり；ｔが０であり；Ａｒ２がフェニルである、請求項３８に記載の化合物。
  40. 前記Ａｒ２で表されるフェニルが４位置で置換される、請求項３９に記載の化合物。
  41. 前記Ａｒ２で表されるフェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される、請求項４０に記載の化合物。
  42. −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルがｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項４１に記載の化合物。
  43. 前記Ａｒ２で表されるフェニルが−ＣＦ3基によって置換される、請求項４０に記載の化合物。
  44. Ｒ1がクロロまたはメチルである、請求項３９に記載の化合物。
  45. 前記Ａｒ２で表されるフェニルが４位置で置換される、請求項４４に記載の化合物。
  46. 前記Ａｒ２で表されるフェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される、請求項４５に記載の化合物。
  47. −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルがｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項４６に記載の化合物。
  48. 前記Ａｒ２で表されるフェニルが−ＣＦ3基によって置換される、請求項４５に記載の化合物。
  49. 式（ＶＩＩ）：
    （式中：
    Ａｒ1は、
    であり；
    Ａｒ2は、
    であり；
    Ｒ1は−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
    各Ｒ2は独立して：
    （ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
    （ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；または
    （ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５〜１０員）ヘテロアリール；
    であり；
    各Ｒ3は独立して：
    （ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、または−ＮＨ2；
    （ｂ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ5基によって置換された、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルキル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）ビシクロアルケニル、−（Ｃ8−Ｃ14）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環、または−（７〜１０員）ビシクロ複素環；または
    （ｃ）それぞれ非置換であるか、または１つ以上のＲ6基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ14）アリール、または−（５〜１０員）ヘテロアリール；
    であり；
    各Ｒ4は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
    各Ｒ5は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−ハロ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ＝ＮＲ8、−ＮＲ8ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8であり；
    各Ｒ6は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
    各Ｒ7は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜５員）複素環、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、または−ＣＨ2（ハロ）であり；
    各Ｒ8は独立して、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（ハロ）3、−ＣＨ（ハロ）2、−ＣＨ2（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
    各Ｒ11は独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ハロ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＮＲ7ＯＨ、−ＯＲ7、−ＣＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｓ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7であり；
    各ハロは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
    ｍは、０または１であり；
    ｎは、０〜３の範囲の整数であり；
    ｏは、０〜４の範囲の整数であり；
    ｐは、０〜２の範囲の整数であり；
    ｑは、０〜６の範囲の整数であり；
    ｒは、０〜５の範囲の整数であり；
    ｓは、０〜４の範囲の整数であり；および
    ｔは、０〜２の範囲の整数である）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  50. ｎが０であり；ｍが０であり；ｔが０である；Ａｒ２がフェニルである、請求項４９に記載の化合物。
  51. 前記Ａｒ２で表されるフェニルが４位置で置換される、請求項５０に記載の化合物。
  52. 前記Ａｒ２で表されるフェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される、請求項５１に記載の化合物。
  53. −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルがｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項５２に記載の化合物。
  54. 前記Ａｒ２で表されるフェニルが−ＣＦ3基によって置換される、請求項５１に記載の化合物。
  55. Ｒ1がクロロまたはメチルである、請求項５０に記載の化合物。
  56. 前記Ａｒ２で表されるフェニルが４位置で置換される、請求項５５に記載の化合物。
  57. 前記Ａｒ２で表されるフェニルが−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される、請求項５６に記載の化合物。
  58. −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルがｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項５７に記載の化合物。
  59. 前記Ａｒ２で表されるフェニルが−ＣＦ3基によって置換される、請求項５６に記載の化合物。
  60. 請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物または化合物の薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤の有効量を含む、細胞のＶＲ１機能の阻害用医薬組成物。
  61. 請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物または化合物の薬学的に許容される塩の有効量を含有する容器を含む、細胞のＶＲ１機能の阻害用キット。
  62. 請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物または化合物の薬学的に許容される塩を包含する、動物の疼痛、尿失禁、潰瘍、過敏性腸症候群又は炎症性腸疾患の治療用薬剤。
  63. 請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物または化合物の薬学的に許容される塩の、動物の疼痛、尿失禁、潰瘍、過敏性腸症候群又は炎症性腸疾患の治療のための薬剤の製造における使用。
  64. 請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物または化合物の薬学的に許容される塩の、細胞のＶＲ１機能阻害により改善され又は予防しうるいかなる状態をも処置するための薬剤の製造における使用。
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