MXPA06001331A - Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor.

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MXPA06001331A
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Abstract

Los compuestos de las formulas (1) y (II) en donde X es S u O y Ar2, R1, R2, R3, R8, n, m, y t estan descritos en el documento, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos (un Compuesto de Piridil 3-sustituido), composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Piridil 3-sustituido, y metodos para tratar o prevenir el dolor, incontinencia urinaria, una ulcera, enfermedad del colon inflamado, sindrome del colon irritado, un trastorno aditivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejia, una ataque al corazon, una condicion pruritica, psicosis, un trastorno cognoscitivo, falta de memoria, funcion cerebral restringida, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, demencia, retinopatia, espasmo muscular, migrana, vomito, disquinesia o depresion en un animal que comprende administrar a un animal en necesidad de la misma una cantidad efectiva de un Compuesto Piridil 3-sustituido descrito en este documento.

Description

AGENTES TERAPÉUTICOS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor es el síntoma más común por el cual los pacientes buscan consejo médico y tratamiento. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras el dolor agudo es generalmente auto limitado, el dolor crónico persiste por 3 meses o más y puede llevar a cambios importantes en la personalidad del paciente, en su estilo de vida, su habilidad funcional y calidad de vida en general (K. . Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine, 100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds., 20 ed. 1996)) Más aún, el dolor crónico puede clasificarse como nociceptivo o neuropático. El dolor nociceptivo incluye el dolor inducido por una lesión en tejidos y dolor inflamatorio como aquel asociado a la artritis. El dolor neuropático es causado por daño al sistema nervioso central o periférico y se mantiene por un proceso somatosensorial aberrante. Existe una gran cantidad de evidencia en relación a la actividad tanto en receptores mGluRs del Gurpo 1 (mGluRI y mGluR5) (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)) como en receptores vainilloides (VR1) (V. Di Marzo et al., Current Opinión in Neurobiology: 12:372-379 (2002)) para el proceso del dolor. Inhibir el mGluRI o mGluR5 reduce el dolor, como se muestra mediante el tratamiento in vivo con anticuerpos selectivos para mGluRI o mGluR5, donde se atenuó el dolor neuropático en ratas (M.E. Fundytus et. al., NeuroReport 9:731-735 (1998)). Adicionalmente, se ha mostrado que un golpe de oligonucleotidos antisentido del mGluRI alivia tanto el dolor neuropático como el inflamatorio (M.E. Fundytus et al., Brit. J. Pharmacol. 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et al., Pharmacol., Biochem. & Behavior 73:401-410 (2002)). Los antagonistas de pequeñas moléculas para el dolor atenuado por mGluRS en modelos animales in vivo se exponen en, por ejemplo, K. Walker et al., Neuropharmacol. 40:1-9 (2000) y A. Dogrul et al., Neuroscience Letters. :292: 15-118 (2000)).
El dolor nociceptivo se ha tratado tradicionalmente mediante la administración de analgésicos no opioides, como el ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofén, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo la morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanil, oxicodona, y oximorfona. Id. Además de los tratamientos enumerados anteriormente, el dolor neuropático, que puede ser difícil de tartar, también ha sido tratado con anti epilépticos (por ejemplo gabapentina, carbamazepina, ácido valproico, topiramato, fenitoína) antagonistas de NMDA (por ejemplo, ketamina, dextrometorfan), lidocaína tópica (para neuralgia post herpética) y antidepresivos tricíclicos (ej.: fluoxetina, sertralina y amitriptílina).
El dolor se ha tratado tradicionalmente mediante la administración de analgésicos no opioides, como el ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofén, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo la morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanil, oxicodona, y oximorfona. Id. IU es incontinencia urinaria, generalmente causada por la inestabilidad del músculo depresor de la vejiga. La IU afecta a todas las edades y niveles de salud física, tanto en el marco del cuidado de la salud como en la comunidad en su totalidad. La contracción fisiológica de la vejiga resulta en gran parte por la estimulación inducida por acetilcolina en sitios de receptores muscarínicos post ganglionares en el músculo liso de la vejiga. Los tratamientos para la IU incluyen la administración de drogas que tienen propiedades relajantes de la vejiga que ayudan a controlar la sobreactividad del músculo depresor de la vejiga. Se han usado para tratar la IU, por ejemplo, los anticolinérgicos como el bromuro de propantelina y glicopirrolato, y combinaciones de relajantes de la musculatura lisa como una combinación de oxibutinina racémica y diciclomina o un anticolinérgico, (véase, por ejemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204 (1983)). Sin embargo, estas drogas no son efectivas en todos los pacientes que tienen contracciones no inhibidas de la vejiga. La administración de medicamentos anticolinérgicos representa el pilar de este tipo de tratamiento. Ninguno de los tratamientos con drogas disponibles comercialmente para la IU han sido completamente exitosos en todas las clases de pacientes con IU, ni tampoco el tratamiento se la logrado sin tener efectos secundarios adversos significativos. El cumplimiento del tratamiento puede verse afectado de manera adversa y frecuentemente puede ocurrir por ejemplo: somnolencia, boca seca, constipación, visión borrosa, dolor de cabeza, taquicarda y arritmia cardíaca, que se relacionan con la actividad anticolinérgica de las drogas anti IU tradicionales. Sin embargo, a pesar de la prevalencia de los efectos anticolinérgicos indeseados en muchos pacientes, actualmente, las drogas anticolinérgicas se prescriben para pacientes que sufren de IU. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997). Las úlceras son llagas que ocurren cuando la pared del tracto digestivo se ha erosionado por los ácidos estomacales o jugos digestivos. Las llagas son usualmente lesiones ovaladas o redondas bien definidas que principalmente ocurren en el estómago y el duodeno. Alrededor de 1 de cada 10 personas desarrollan úlceras. Las úlceras se desarrollan como resultado de un desequilibrio entre los factores secretores de ácidos, también conocidos como "factores agresivos" como el ácido estomacal, pepsina, infección por Helicobacter pilori y factores locales protectores de la mucosa como la secreción de bicarbonato, moco y prostaglandinas. El tratamiento de úlceras generalmente involucra la reducción o inhibición de factores agresivos. Por ejemplo los antiácidos como el hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de calcio pueden usarse para neutralizar los ácidos estomacales. Sin embargo, los antiácidos pueden causar alcalosis, provocando náuseas, dolor de cabeza y debilidad. Los antiácidos pueden interferir además con la absorción de otras drogas en la corriente sanguínea y causar diarrea.
Los antagonistas h½ como la cimetidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina también se usan para el tratamiento de las úlceras. Los antagonistas H2 ayudan a la curación de las úlceras mediante la reducción de ácidos gástricos y secreción de enzimas digestivas provocadas por la histamina y otros agonistas del H2 en el estómago y el duodeno. Sin embargo, los antagonistas H2 pueden causar aumento del tamaño de la mama e impotencia en los hombres, cambios mentales (especialmente en el adulto mayor), dolor de cabeza, mareos, náusea, mialgia, diarrea, sarpullido y fiebre. Los inhibidores H+, K+ - ATPasa como el omeprazol y lansoprazol también son útiles para el tratamiento de las úlceras. Los inhibidores H+, K+ - ATPasa inhiben la producción de enzimas usadas por el estómago para secretar el ácido. Los efectos secundarios asociados con los inhibidores H+,K+-ATPasa incluyen náusea, diarreas, cólico abdominal, dolor de cabeza, mareos, somnolencia, sarpullido en la piel y elevaciones pasajeras de las actividades plasmáticas de las aminotransferasas. El sucraflato también se usa para el tratamiento de las úlceras. El sucraflato se adhiere a las células epiteliales y se cree que forma una capa protectora en la base de la úlcera para provocar la curación. Sin embargo, el sucraflato puede causar constipación, sequedad bucal e interferir con la absorción de otras drogas. Los antibióticos se usan cuando el Helicobacter pilori es la causa fundamental de la úlcera. A menudo, la terapia con antibióticos se acompaña con la administración de compuestos de bismuto como subsalicilato de bismuto y citrato de bismuto coloidal. Se cree que los compuestos de bismuto aumentan la secreción de moco y el HC03" inhibe la actividad de la pepsina y actúa como un antibacteriano contra el H. pilori. Sin embargo, la ingesta de compuestos de bismuto puede llevar a elevadas concentraciones plasmáticas de Bi+3 y puede interferir con la absorción de otras drogas. Los análogos de la prostaglandina como el misoprostal, inhiben la secreción de ácidos y estimulan la secreción de mucosa y bicarbonato y también son útiles para el tratamiento de úlceras, en especial úlceras en pacientes que requieren drogas antiinflamatorias no esteroidales. Sin embargo, las dosis orales efectivas de análogos de prostaglandina pueden causar diarrea y calambres abdominales. Adicionalmente, algunos análogos de prostaglandina son abortivos. La carbenoxolona, un corticoide mineral, también puede usarse para el tratamiento de úlceras. La carbenoxolona parece alterar la composición y cantidad de moco, por lo tanto aumenta la barrera de mucosa. Sin embargo, la carbenoxolona puede conducir a la retención de fluido y Na+, hipertensión, hipocalemia, y mala tolerancia a la glucosa. Los antagonistas colinérgicos muscarínicos como la pirenzapina y telenzapina también pueden usarse para reducir la secreción de ácidos y para el tratamiento de úlceras. Los efectos secundarios de los antagonistas colinérgicos muscarínicos incluyen sequedad bucal, visión borrosa y constipación. The Merck Manual of Medical Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) y Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman y L, Limbird eds., 9 ed. 1996). La enfermedad del intestino inflamado ("IBD") es una enfermedad crónica en que el intestino se inflama, causando a menudo calambres abdominales recurrentes y diarrea. Los dos tipos de IBD son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa. La enfermedad de Crohn, que puede incluir enteritis regional, ileítis granulomatosa e ileocolitis, es una inflamación crónica de la pared intestinal. La enfermedad de Crohn ocurre igualmente en ambos sexos, siendo más común en judíos con ancestros de Europa oriental. Muchos de los casos de la enfermedad de Crohn, empiezan antes de los 30 años y la mayoría empieza entre los 14 y los 24 años. La enfermedad afecta típicamente el grosor completo de la pared intestinal. Generalmente, la enfermedad afecta la porción inferior del intestino delgado (íleo) y el intestino grueso, pero puede ocurrir en cualquier parte del tracto digestivo.
Los primeros síntomas de la enfermedad de Crohn son diarrea crónica, dolor abdominal como calambre, fiebre, pérdida del apetito y pérdida de peso. Las complicaciones asociadas con la enfermedad de Crohn incluyen el desarrollo de obstrucciones intestinales, canales conectares anormales (fístulas) y abscesos. El riesgo de cáncer del intestino grueso aumenta en personas que sufren de la enfermedad de Crohn. A menudo, la enfermedad de Crohn se asocia con otros desórdenes como cálculos biliares, inadecuada absorción de nutrientes, amiloidosis, artritis, episcleritis, estomatitis aftosa, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, espondilitis anquilosante, sacroilítis, uveítis y colangitis esclerosante primaria. No existe una cura conocida para la enfermedad de Crohn. Los calambres y diarrea, efectos secundarios asociados con la enfermedad de Crohn pueden aliviarse con drogas anticolinérgicas, difenoxilato, loperamida, tintura de opio desodorizado o codeína. Generalmente, la droga se toma de forma oral antes de las comidas. Para tratar los síntomas de la enfermedad de Crohn, a menudo se administran antibióticos de amplio espectro. El antibiótico metronidazol se administra a menudo cuando la enfermedad afecta el intestino grueso o causa abscesos y fístulas alrededor del ano. Sin embargo, el uso prolongado de metronidazol puede dañar nervios, lo que produce una sensación de de hormigueos y pinchazos en brazos y piernas. La sulfasalazina y las drogas químicamente asociadas pueden inhibir la inflamación leve, especialmente en el intestino grueso. Sin embargo, estas drogas son menos efectivas en estallidos repentinos y severos. Los corticoesteroides como la prendisona, reducen la fiebre y la diarrea y alivian el dolor abdominal y la sensibilidad. Sin embargo, la terapia prolongada con corticoesteroides produce invariablemente efectos secundarios serios como altos niveles de azúcar en la sangre, mayor riesgo de infección, osteoporosis, retención de líquido y fragilidad capilar. Drogas como la azatioprina y mercaptourina pueden comprometer el sistema inmune y son, a menudo, efectivas para la enfermedad de Crohn en pacientes que no responden a otras drogas. Sin embargo, estas drogas generalmente requieren de 3 a 6 meses antes que produzcan beneficios y pueden causar efectos secundarios como alergia, pancreatitis, y bajo conteo de glóbulos blancos.
Cuando la enfermedad de Crohn produce la obstrucción del intestino y cuando no se curan los abscesos o fístulas, puede que sea necesaria la cirugía para remover secciones afectadas del intestino Sin embargo, la cirugía no cura la enfermedad y la inflamación tiende a reaparecer cuando se reúne el intestino. En casi la mitad de los casos se necesita una segunda operación. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997). La colitis ulcerativa es una enfermedad crónica en la que el intestino grueso se inflama y se ulcera, produciendo episodios de diarrea con sangre, calambres abdominales y fiebre. La colitis ulcerativa generalmente comienza entre los 15 y 30 años, sin embargo, un pequeño grupo de personas tiene su primer ataque entre los 50 y 70 años. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa nunca afecta al intestino delgado y no afecta el grosor completo del intestino. La enfermedad generalmente comienza en el recto y el colon sigmoide y eventualmente se propaga parcial o completamente por todo el intestino grueso. No se conoce la causa de la colitis ulcerativa. El tratamiento de la colitis ulcerativa está dirigido a controlar la inflamación, reducir los síntomas y reemplazar los fluidos y nutrientes perdidos. Para el tratamiento de la diarrea suave se administran drogas anticolinérgicas y dosis bajas de difenoxilato o loperamida. Para diarreas más intensas, se administran dosis más altas de difenoxilato o loperamida, o tintura de opio desodorizado o codeína. Para reducir la inflamación se puede usar sulfasalazina, olsalazina, prednisona o mesalamina. La azatioprina y la mercaptopurina se han usado para mantener las remisiones de pacientes con colitis ulcerativas quienes de otro modo, necesitarían tratamiento prolongado con corticoesteroides. En casos severos de colitis ulcerativas, el paciente es hospitalizado y se le da corticoesteroides por vía intravenosa. Las personas con hemorragia rectal severa pueden requerir transfusiones y fluidos intrevenosos. Si se desarrolla la colitis tóxica y los tratamientos fallan, puede ser necesaria la cirugía para d extirpar el intestino grueso. Se puede realizar una cirugía no de emergencia si se diagnostica cáncer, se detectan lesiones precancerosas, o de no hacerse, la enfermedad crónica que no remite, hará que la persona quede inválida o dependiente de altas dosis de corticoesteroides. La extirpación completa del intestino grueso y recto cura de forma permanente la colitis ulcerativa. The Merck Manual of Medical Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997) y Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (J. Hardman y L. Limbird eds., 9 ed. 1996). El síndrome del intestino irritable ("IBS") es un desorden de la motilidad de todo el tracto gastrointestinal, que causa dolor abdominal, constipación y o diarrea. El IBS afecta tres veces más a mujeres que a hombres. En el IBS, los estímulos como el stress, dieta, drogas, hormonas o irritantes pueden causar que el tracto gastrointestinal se contraiga anormalmente. Durante un episodio de IBS, las contracciones del tracto gastrointestinal se hacen más fuertes y más frecuentes, lo que da como resultado un tránsito rápido de alimentos y heces a través del intestino delgado, a menudo provocando diarrea. Los calambres son el resultado de fuertes contracciones del intestino grueso y de la mayor sensibilidad de los receptores de dolor en el intestino grueso. Existen dos tipos principales de IBS. El primer tipo, de colon espástico, es provocado comúnmente al comer y generalmente produce constipación periódica y diarrea con dolor. El moco a menudo aparece en las deposiciones. El dolor puede venir como ataques de dolor sordo y continuo o calambres, generalmente en el bajo abdomen. La persona que sufre de colon espástico tipo IBS, también puede experimentar hinchazón, gases, náusea, dolor de cabeza, fatiga, depresión, ansiedad y dificultad para concentrarse. El segundo tipo de IBS generalmente produce diarrea indolora o constipación. La diarrea puede comenzar repentinamente y con extrema urgencia. A menudo, la diarrea ocurre poco después de las comidas y a veces, puede ocurrir inmediatamente al despertar.
El tratamiento del IBS, normalmente involucra la modificación en la dieta de un paciente con IBS. A menudo, es recomendable que un paciente con IBS evite, los porotos, repollo, sorbitol y la fructosa. Una dieta baja en grasas y alta en fibras también puede ayudar a los pacientes con IBS. La actividad física regular también puede ayudar a mantener el correcto funcionamiento del tracto gastrointestinal. Las drogas como la propantelina, que disminuyen la función del tracto gastrointestinal, generalmente no son efectivas para el tratamiento de IBS. Las drogas antidiarreicas como el difenoxilato y loperamida, ayudan con la diarrea. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997). Para tratar las adicciones, se han administrado ciertos agentes farmacéuticos. La Patente estadounidense No. 5.556.838 de Mayer et al. expone el uso de agentes bloqueadores de NMDA no tóxicos coadministrados con una sustancia adictiva para prevenir el desarrollo de tolerancia y síntomas de abstinencia. La Patente estadounidense 5.574.052 de Rose et al. expone la co administración de una sustancia adictiva con un antagonista para bloquear parcialmente los efectos farmacológicos de la sustancia adictiva. La Patente estadounidense No. 5.075.341 de endelson et al. expone el uso de una mezcla opiácea de un agonista/antagonista para tratar la adicción a la cocaína y opioides. La Patente estadounidense no. 5.232.934 de Downs expone la administración de 3-fenoxipiridina para tratar la adicción. Las Patentes Nos. 5.039.680 y 5.198.459 de Imperato et al. expone el uso de un antagonista de la serotonina para tratar la adicciones químicas. La Patente No. 5.556.837 de Nestler et al. expone la infusión de factores de crecimiento NT-4 o BDNF para inhibir o revertir los cambios neurológicos adoptivos que están relacionados con los cambios conductuales en el adicto. La Patente estadounidense No. 5.762.925 de Sagan expone la implantación de células medulares adrenales encapsuladas en el sistema nervioso central de un animal para inhibir el desarrollo de la intolerancia al opioide. La Patente estadounidense 6.204.284 de Beer et al. expone (±)- 1 -(3 ,4-diclorofenil)-3-azabiciclo [3 .1 .0]hexano racémico para usarse en la prevención o alivio del síndrome de abstinencia resultante de la adicción a drogas y para el tratamiento de dependencias químicas.
Sin tratamiento, el mal de Parkinson evoluciona a un estado acinético rígido en que los pacientes son incapaces de cuidarse por sí mismos. Frecuentemente, la muerte es el resultado de complicaciones de inmovilidad que incluyen la pneumonía por aspiración o embolia pulmonar. Las drogas que comúnmente se usan para tratar el mal de Parkinson incluyen la carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina y clorhidrato de trihexifenidil. Sin embargo, continúa existiendo la necesidad de drogas útiles para tratar el mal de Parkinson y tener un mejor perfil terapéutico.
Actualmente, las benzodiazepinas son los agentes ansiolíticos más comúnmente usados para los desórdenes generalizados de la ansiedad. Sin embargo, las benzodiazepinas tienen el riesgo de producir deterioro de la cognición y funciones motoras de desempeño, particularmente en el adulto mayor, lo que puede resultar en confusión, delirio y caídas con fracturas. Los sedantes también se prescriben comúnmente para tratar la ansiedad. Las azapironas como la buspirona, también se usan para tratar la ansiedad moderada. Sin embargo, las azapironas son menos útiles para tratar la ansiedad severa acompañada con ataques de pánicos. Ejemplos de drogas para tratar un ataque de convulsiones o epilepsia incluyen la carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotriglna, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiazepinas, ?-vinil GABA, acetazolamida y felbamato. Sin embargo, las drogas anti-convulsivas pueden tener efectos secundarios como somnolencia, hiperactividad, alucinaciones, incapacidad para concentrarse; toxicidad del sistema nervioso periférico y central, como nistagmus, ataxia, diplopia y vértigo; hiperplasia gingival; alteraciones gastrointestinales como náusea, vómito, dolor epigástrico y anorexia; efectos endocrinos como la inhibición de la hormona antidiurética, hiperglicemia, glicosuria, osteomalacia e hipersensibilidad como el sarpullido escarlatinoforme, sarpullido morbiliforme, síndrome Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistémico y necrosis hepática; y reacciones hematológicas como aplasia de eritrocitos, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplástica y anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997). Los síntomas del ataque de apoplejía varían dependiendo de qué parte del cerebro es afectada. Los síntomas incluyen pérdida o sensaciones anormales en un brazo o pierna o en un costado del cuerpo, debilidad o parálisis de un brazo o pierna o en un costado del cuerpo, pérdida parcial de la visión o audición, visión doble, mareo, habla inarticulada, dificultad para pensar y decir la palabra apropiada, incapacidad para reconocer partes del cuerpo, movimientos inusuales, pérdida del control de la vejiga, desequilibrio, caídas y desmayos. Los síntomas pueden ser permanentes y pueden asociarse con un coma o estupor. Ejemplos de drogas para tratar ataques de apoplejía incluyen anticoagulantes como la heparina, drogas que pueden deshacer coágulos como la estreptoquinasa o un activador del tejido plasminógeno y drogas que reducen la hinchazón como el manitol o cortícoésteroides. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed.,1997). El prurito es una sensación desagradable que incita a rascarse. Convencionalmente, el prurito se trata mediante fototerapia con luz ultravioleta B o PUVA o con agentes terapéuticos como naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos y antidepresivos. Los antagonistas selectivos del receptor 5 de glutamato metabotrópico ("mGluR5") han mostrado que ejercen actividad analgésica en modelos animales in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacol. 40:1-9 (2000) and A. Docrul et al., Neurosci. Let 292(2): 115-118 (2000)). Adicionalmente, antagonistas selectivos del receptor de mGluR5 han mostrado ejercer actividad ansiolítica y antidepresiva en modelos animales in vivo (E. Tatarczynska et ai, Brit. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) and P.J.M. Will ef al., Trends in Pharmacological Sci. 22(7):331-37 (2001)). Los antagonistas selectivos del receptor de mGluR5 también han mostrado ejercer actividad anti Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacol. 4l(4):413-20 (2001) and P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sci. 22(7):331-37 (2001)). Los antagonistas selectivos del receptor de mGluR5 también han mostrado ejercer actividad anti dependencia in vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neurosci. 4(9):873-74 (2001)). La publicación de la patente europea no. EP 1 122 242 expone compuestos de nitrofenil y cianofenil que según se dice tienen actividad antiandrógena. La postulación de la patente japonesa no. 2001-328938 expone derivados de cianofenil que según se dice tienen actividad antiandrógeno y son útiles para el tratamiento del cáncer de próstata e hipertrofia prostética. La postulación de la patente japonesa no. 2001-261657 expone derivados de cianofenil que según se dice tienen actividad antiandrógeno. Sin embargo, todavía existe, en el arte, una clara necesidad por drogas útiles para tratar o prevenir el dolor, IU, úlcera, IBD, IBS, un desorden adictivo, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, La presente invención se refiere a Compuestos 3 Piridil sustituidos, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido y métodos para tratar o prevenir una condición como el dolor, que comprende administrar a un animal necesitado del mismo, una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido .
La presente invención abarca compuestos que tienen la Fórmula (I): y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: X es S o O; Ar2 es -CF3, -N02,o-CN; cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2, (b) -(d-Cio)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-Ci0)alquinil, -(C3-C10)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Ci0)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-C1 )tricicloalquenil, -heterociclo de (3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R5; o (c) -fenil, -naftil, -(C14)aril o -heteroaril de (5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R6; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2, (b) -(Ci-Cio)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-C10)c¡cloalquil, -(C8-Ci4)b¡cicloalquil, -(C8-C1 )tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -heterociclo de (3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R5; o (c) -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril de (5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos Re, cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(CrC6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2> -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7,-S(0)R7, o -S(0)2R7; cada Re es independientemente -(Ci-Cejalquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, fenil, -heterociclo de (3 a 5 miembros), C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7> -C(0)OR7, -OC(0)R7> -OC(0)OR7, -SR7. -S(0)R7l o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(CrC6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquen¡l, fenil, -heterociclo de (3 a 5 miembros), C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo); cada R8 es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, fenil, -heterociclo de (3 a 5 miembros), C(halo)3, -CH(halo)2l o -CH2(halo); cada R9 es idependientemente -(CrCe)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-Ca)cicloalquenil, fenil, C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7,-S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R11 es Independientemente -CN, -OH, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -halo, -N3l -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; n es un entero que varía de 0 a 3; m es 0 o 1 ; q es un entero que varía de 0 a 6; r es un entero que varía de 0 a 5, y t es un entero que varía de 0 a 2.
La presente invención abarca compuestos que tienen la Fórmula (II): ") y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: X es O o S; Ar2 es (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2, (b) -(CrCio)alquil, -(C2-Ct0)alquenil, -(C2-C10)alquinil, -(C3-Ci0)cicloalquN, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C8-C 4)tricicloalquil, -(C5-C 0)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -heterociclo de (3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos Rs; o (c) -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril de (5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos l¾ cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2, (b) -(C-rC-io)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-Ci0)alquinil, -(C3-C 0)cicloalquil, -(C8-C14)bicicloalquil, -(Ce-Cujtricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-C14)bicicloalquenil, -(Ca-C jtricicloalquenil, -heterociclo de (3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R5; o (c) -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril de (5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos Re; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7l -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7) o -S(0)2R7; cada R6 es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, fenil, -heterociclo de (3 a 5 miembros), C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7( -C(0)OR7l -OC(0)R7, -OC(0)OR7> -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alqu¡nil, -(C3-Ca)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, fenil, -heterociclo de (3 a 5 miembros), C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo); cada Rs es independientemente -(CrC6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, fenil, -heterociclo de (3 a 5 miembros), C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada Rg es idependientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(Cs-Csjcicloalquenil, fenil, C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7) -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7l o -S(0)2R7; cada R11 es independientemente -CN, -OH, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7) -OC(0)OR7; SR7,-S(0)R7, o -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; n es un entero que varía de 0 a 3; m es 0 o 1 ; q es un entero que varía de 0 a 6; r es un entero que varía de 0 a 5, y t es un entero que varía de 0 a 2.
Un compuesto de Fórmula (I) y (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto 3 Piridil sustituido") es útil para tratar o prevenir el dolor, IU, úlcera, IBD, IBS, un desorden adictivo, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, ataque de apoplejía, convulsión, una condición prurítica, psicosis, un desorden cognitivo, déficit de memoria, función de memoria restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión (cada uno siendo una "Condición") en un animal. La invención además se refiere a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una Condición en un animal. La invención además se refiere a métodos para tratar una Condición que comprende administrar a un animal con necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido. La invención además se refiere a métodos para prevenir una Condición que comprende administrar a un animal con necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido. La invención además se refiere a métodos para inhibir la función del Receptor Vainilloide 1 ("VR1") en una célula, que comprende contactar una célula capaz de expresar el VR1 con una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido. La invención además se refiere a métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula, que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido.
La invención además se refiere a métodos para inhibir la función del receptor glutamato metabotrópico 1 ("mGluRI") en una célula, que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluRI con una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido. La invención además se refiere a métodos para prepararar una composición que comprende el paso de mezclar un Compuesto 3 Piridil sustituido y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a un kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido. La presente invención puede entenderse más completamente mediante referencia a la siguiente descripción detallada y ejemplos ilustrativos, que pretenden ejemplificar las formulaciones no limitantes de la invención.
COMPUESTOS 3 PIRIDIL SUSTITUIDO DE FÓRMULA (11 Según se establece anteriormente, la presente invención abarca compuestos de Fórmula (I): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde Ar2, RI, R2, R3, Ra, n, m y t se definen anteriormente para los Compuestos 3 Piridil sustituido de Fórmula (I). En una formulación, Ar2 es donde Rg y r se definen anteriormente para los compuestos 3 piridil sustituido de Fórmula (I). En una formulación, A^es donde r es 1 y R9está en la posición 4 del anillo fenil. En una formulación, A^es donde R-n y q se definen anteriormente para los compuestos 3 Piridil sustituido de Fórmula (I). En una formulación, A^es donde Rn y q se definen anteriormente para los compuestos 3 Piridil sustituido de Fórmula (I).
Donde Rn y q se definen anteriormente para los compuestos 3 Piridil sustituido de Fórmula (I) En otra formulación, Ar2 es Donde Rn y q se definen anteriormente para los compuestos 3 sustituido de Fórmula (I).
En otra formulación, Ri es -CF3 En otra formulación, Ri es -N02. En otra formulación, R1 es -CN. En otra formulación, n es -0. En otra formulación, n es 1 y R2 es -halo, -OH, o NH2. En otra formulación, n es 1 y R2 es -(CrCio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2- Cio)alquinil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(Cs-Cujbicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(Ca-C^bicicloalquenil, -(Ca-Ci4)tricicloalquenil, heterociclo de (3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R5 En otra formulación, n es 1 y R2 es -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril de (5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por uno o más grupos Re. En otra formulación, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, ??2 ? NH2.
En otra formulación, m es 1 y l¾ es -(C Ci0)alquil, -(C2-Ci0)alquenil, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-C 0)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-C 4)bicicloalquenil, -(C8-C14)tricicloalquenil, -heterociclo de (3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R5. En otra formulación, m es 1 y R3 es -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril de (5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por uno o más grupos R6. En otra formulación, m es 1 y R3 es -CH3. En otra formulación, m es 1 y R3 es -CH3, y el átomo de carbono al que el R3 está adherido tiene la configuración (R). En otra formulación, m es 1 y R3 es -CH3, y el átomo de carbono al que el R3 está adherido tiene la configuración (S). COMPUESTOS 3 PIRIDIL SUSTITUIDO DE FÓRMULA (II) La presente invención también abarca compuestos de Fórmula (II): (?) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde Ar2, RI, R2, R3, Ra, n, m y t se definen anteriormente para los Compuestos 3 Piridil sustituido de Fórmula (II). En otra formulación, A¾ es donde Rg y r se definen anteriormente para los compuestos 3 piridil sustituido de Fórmula (II). En una formulación, Ar2 es donde r es 1 y Rgestá en la posición 4 del anillo fenil. En otra formulación, Ar2 es donde Rn y q se definen anteriormente para los compuestos 3 Piridil sustituido de Fórmula (II). En otra formulación, Ar2es donde Rn y q se definen anteriormente para los compuestos 3 Piridil sustituido de Fórmula (II).
Donde Rn y q se definen anteriormente para los compuestos 3 Piridil sustituido de Fórmula (II) En otra formulación, Ar2 es Donde Rn y q se definen anteriormente para los compuestos 3 Piridil sustituido de Fórmula (II).
En otra formulación, A¾ es Donde Rn y q se definen anteriormente para los compuestos 3 Piridil sustituido de Fórmula (II).
En otra formulación, Ri es -CF3. En otra formulación, R1 es -NO2. En otra formulación, R-\ es -CN. En otra formulación, n es -0. En otra formulación, n es 1 y R2 es -halo, -OH, o NH2. En otra formulación, n es 1 y R2 es -(Ci-Ci0)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-Ci0)cicloalquil, -(C8-C )bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-C10)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(Ca-C^tricicloalquenil, heterociclo de (3 a 7 miembros) o -bícicioheterociclo de (7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R5. En otra formulación, n es 1 y R2 es -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril de (5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por uno o más grupos R6. En otra formulación, m es 1 y Ra es -halo, -CN, -OH, N02o NH2. En otra formulación, m es 1 y f¾ es -(Ci-Cio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2- C-io)alquinil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, - (C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(Ce-Cwjtricicloalquenil, heterociclo de (3 a 7 miembros) o -bícicioheterociclo de (7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R5.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril de (5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por uno o más grupos R6. En otra formulación, m es 1 y R3 es -CH3. En otra formulación, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al que el R3 está adherido tiene la configuración (R). En otra formulación, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al que el R3 está adherido tiene la configuración (S).
COMPUESTOS 3 PIRIDIL SUSTITUIDOS DE FÓRMULAS (0 Y (1? Ciertos Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Un Compuesto 3 Piridil sustituido pueden tener la forma de un diastereómero o isómero óptico. Por consiguiente, la invención abarca Compuestos 3 Piridil sustituidos y sus usos como se describe en la presente en la forma de sus diastereómeros, isómeros ópticos y mezclas de los mismos, incluyendo una mezcla racémica.
En los Compuestos 3 Piridil sustituidos cada R3 puede estar en cualquier carbono del anillo piperazina. En una formulación, los Compuestos 3 Piridil sustituidos tienen sólo un grupo R3, y el grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adherido al grupo piridil. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3l y el grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil. En otra formulación, dos grupos R3 están en único átomo del anillo piperazina. En otra formulación, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adherido al grupo piridil y otro grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene dos grupos R3, cada uno estando adherido a un átomo de carbono diferente adyacente al átomo de nitrógeno adherido al grupo piridil. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene dos grupos R3, cada uno estando adherido a un átomo de carbono diferente adyacente al átomo de nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil. En otra formulación, donde el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, el átomo de carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R). En otra formulación, donde el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, el átomo de carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S). En otra formulación, donde el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos Rzt y al menos uno de los átomos de carbono al que un grupo R3 está adherido tiene la configuración (R). En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, y al menos uno de los átomos de carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S). En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, y un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adherido al grupo piridil, y el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R). En otra formulación, donde el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es -(d-C4)alquil no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3i un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es -CH3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es -CF3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es -CH2CH3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3| un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, y el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R). En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es -(Ci-C4)alquil no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es -CH3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es -CF3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es -CH2CH3. En otra formulación, donde el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, y el grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adherido al grupo piridil, y el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S). En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos F¾, un grupo G¾ está adherido al átomo de carbono adyacente al nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -(CrC4)alquil no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -CH3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -CF3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -CH2CH3 En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, y el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S). En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -(Ci-C4)alquil no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -CH3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -CF3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es - En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3i y el grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno adherido al grupo piridil, y el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R). En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es — (Ci-C4)alquil no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3| el grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y Rs es -CH3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3j el grupo R3 está adherido al átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es -CF3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y Rj es -CH2CH3 En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, y el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R). En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es -(Ci-C4)alquil no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3i el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es -CH3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es -CF3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3> el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (R) y R3 es -CH2CH3 En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno adherido al grupo piridil, y el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S). En otra formulación, donde el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -(Ci-C4)alqui! no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -CH3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adherido a un átomo, de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -CF3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo piridil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -CH2CH3 En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, y el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S). En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, un grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -(Ci-C4)alquil no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -CH3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -CF3. En otra formulación, el Compuesto 3 Piridil sustituido tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adherido a un átomo de carbono adyacente a un nitrógeno adherido al grupo fenetil o fenpropil, el carbono al que el grupo R3 está adherido tiene la configuración (S) y R3 es -CH2CH3. Los isómeros ópticos de los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden obtenerse mediante técnicas conocidas como la cromatografía quiral o formación de sales diastereoméricas desde un ácido o base ópticamente activos. Adicionalmente, uno o más átomos de carbono, hidrógeno u otros de un Compuesto 3 Piridil sustituido pueden ser reemplazados por un isótopo de átomos de carbono, hidrógeno u otros. Tales compuestos, que se abarcan en la presente invención, son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos de unión. Los Compuestos 3 Piridil sustituido ilustrativos se listan a continuación en las Tablas 1-12. Tabla 1 (??) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: Compuesto Ri Rg B1 (a) y (b) -CF3 -ferf-butil B2 (a) y (b) -CF3 -/so-butil B3 (a) y (b) -CF3 -sec-butil B4(a)y(b) -CF3 -ciclohexil B5 (a) y (b) -CF3 -te/f-butoxi B6 (a) y (b) -CF3 -isopropoxi B7(a)y(b) -CF3 -CF3 B8 (a) y (b) -CF3 -CH3 B9 (a) y (b) -CF3 -CH2CF3 B10(a)y(b) -CF3 -OCFs B11 (a)y(b) -CF3 -OCH3 B12(a)y(b) -CF3 -Cl B13(a)y(b) -CF3 -Br B14(a)y(b) -CF3 -I B15(a)y(b) -CF3 -n-butil B16(a)y(b) -CF3 -n-propil B17(a)y(b) -CF3 -/so-propil donde "(a)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazina al que el grupo metil está adherido tiene la configuración R, y (b) significa que el átomo de carbono del grupo piperazina al que el grupo metil está adherido tiene la configuración S.
Tabla 3 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Tabla 4 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: donde "(a)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazina al que el grupo metil está adherido tiene la configuración R, y "(b)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazina al que el grupo metil está adherido tiene la configuración S.
Tabla 5 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Tabla 6 (VIII) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: donde "(a)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazina al que el grupo metil está adherido tiene la configuración R, y "(b)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazina al que el grupo metil está adherido tiene la configuración S.
Tabla 7 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Tabla 8 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: donde "(a)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazina al que el grupo metil está adherido tiene la configuración R, y "(b)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazina al que el grupo metil está adherido tiene la configuración S.
Tabla 9 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Tabla 10 (XII) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: donde "(a)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazina al que el grupo metil está adherido tiene la configuración R, y "(b)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazina al que el grupo metil está adherido tiene la configuración S.
Tabla 11 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Tabla 12 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: donde "(a)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazina al que el grupo metil está adherido tiene la configuración R, y "(b)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazina al que el grupo metil está adherido tiene la configuración S.
DEFINICIONES Según se usa en la presente, los términos usados anteriormente tienen el siguiente significado: "-(Ci-Cio)alquil" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. -(Ci-Ci0)alquilos en cadena lineal representativos incluyen -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil, -n-hexil, -n-heptil, -n-octil, -n-nonil y -n-decil. -(Ci-Cio)alquilos ramificados representativos incluyen -/so-propil, -sec-butil, -/so-butil, -fe/f-butil, -/so-pentil, -neo-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1, -dimetilpropil, 1 ,2-dimetílpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, 1,1-dimetilbutil, ,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-metilhexil, 2-metilhexil, 3-metilhexil, 4-metilhexil, 5-metilhexil, 1,2-dimetilpentil, 1, 3-dimetilpeiit.il, 1,2-dimetilhexil, 1 ,3-dimetilhexil, 3,3-dimetilhexil, 1,2-dimetllheptil, 1 ,3-dimetilheptil y 3,3-dimetilhéptil. "-(Ci-C6)alquil" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. -(CrC6)alquilos en cadena lineal representativa incluyen -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentll y -n-hexil. -(CrC6)alquilos ramificados representativos incluyen -/so-propil, -sec-butil, -/so-butil, -ferí-butil, -/so-pentil, -neo-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1 ,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1 ,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil y 3,3-dimetilbutil. "-(C2-Cio)alquenil" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, e incluye por lo menos un enlace doble carbono-carbono. -(C2-Ci0)alquenilos en cadena lineal o ramificada representativos incluyen -vinil, -allil, -1-butenil, -2-butenil, -/so-butilenil, -1-pentenil, -2-pentenil, -3-metil-l-butenil, -2-met¡l-2-butenil, -2,3-dimetil-2-butenil, -1-hexenil, -2-hexenil, -3-hexenil, -1-heptenil, -2-heptenil, -3-heptenil, -1-octenil, -2-octenil, -3-octenil, -1-nonenil, -2-nonenil, -3-nonenil, -1-decenil, -2-decenil, -3-decenil y similares. ,,-(C2-C6)alquenil" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, e incluye por lo menos un enlace doble carbono-carbono. -(C CeJalquenilos en cadena lineal o ramificada representativos incluyen -vinil, -allil, -1-butenil, -2-butenil, -/so-butilenil, -1-penten¡l, -2-pentenil,-3-metil-l-butenil, -2-metil-2-butenil, -2,3-dimetil-2-butenil, -1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil y similares. "-(C2-Cio)alquinil" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, e incluye por lo menos un enlace triple carbono-carbono. -(C2-C10)alquinilos en cadena lineal o ramificada representativos incluyen -acetilenil, -propinil, - -butinil, -2-butinil, -1-pentinil, -2-pentinil, -3-metil-l-butin¡l, -4-pentinil, -1-hexinil, -2-hexinil, -5-hexinil, -1-heptinil, -2-heptinil, -6-heptinil, -1-octinil, -2-octinil, -7-octinil, -1-noninil, -2-noninil, -8-noninil, - -decinil, -2-decinil, -9-decinil y similares. "-(CrCeJalquinil" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, e incluye por lo menos un enlace triple carbono-carbono. -(C2-C6)alquinilos en cadena lineal o ramificada representativos incluyen -acetilenil, -propinil, -1-butinil, -2-butinil, -1-pentinil, -2-pentinil, -3-metil-l-butinil, -4-pentinil, -1-hexinil, -2-hexinil, -5-hexinil y similares. "-(C3-Cio)cicloalquil" significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. -(C3-Cio)cicloalquilos representativos son -ciclopropil, -ciclobutil, -ciclopentil, -ciclohexil, -cicloheptil, -ciclooctil, -ciclononil y -ciclodecil. "-(Ca-Csjcicloalquil" significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. -(C3-C8)cicloalqu¡los representativos incluyen -ciclopropil, -ciclobutil, -ciclopentil, -ciclohexil, -cicloheptil y -ciclooctil. "-(Cs-Cwjbicicloalquil" significa un sistema de anillo de hidrocarburo bicíclico que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, y por lo menos un anillo de alquil cíclico saturado -(C8-Ci4)bicicloalquilos representativos incluyen -indanil, -1 ,2,3,4-tetrahidronaftil-5,6,7,8-tetrahidronaftil, -perhidronaftil y similares. "-(C8-C 4)tricicloalqu¡r' significa un sistema de anillo de hidrocarburo tricíclico que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, y por lo menos un anillo saturado.-(Cs-Cu)tric¡cloalquilos representativos incluyen -pirenil, -1,2,3,4-tetrahidroantracenil, -perhidroantracenil -aceantreneil, -1,2,3,4-tetrahidropenantrenil, -5,6,7,8-tetrahidrofenantrenil, -perhidrofenantrenil y similares. "-(C5-Cio)cicloalquenil" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico, y de 5 a 10 átomos de carbono.
-(C5-Cio)cicloalquenilos representativos incluyen -ciclopentenil, -ciclopentadienil, -ciclohexenil, -ciclohexadienil.-cicloheptenil, -cicloheptadienil, -cicloheptatrienil, -ciclooctenil, -ciclooctadienil, -ciclooctatrienil, -ciclooctatetraenil, -ciclononenil -ciclononadienil, -ciclodecenil, -ciclodecadienil y similares. "-(C5-Cs)cic!oalquen¡ significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico, y de 5 a 8 átomos de carbono -(Cs-Csjcicloalquenilos representativos incluyen -ciclopentenil, -ciclopentadienil, -ciclohexenil, -ciclohexadienil, -cicloheptenil, -cicloheptadienil, -cicloheptatrien -ciclooctenil, -ciclooctadienil, -ciclooctatrienil, -ciclooctatetraenil y similares. "-(C8-Ci4)bicicloalquenil" significa un sistema de anillo de hidrocarburo bicíclico que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en cada anillo, y de 8 a 14 átomos de carbono. -(Ce-C-w) bicicloalquenilos representativos incluyen -indenil, -pentalenil, -naftalenil, -azulenil, -heptalenil, -1 ,2,7,8-tetrahidronaftalenil y similares. "-(C8-Ci4)tricicloalquenil" significa un sistema de anillo de hidrocarburo tricíclico que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en cada anillo, y de 8 a 14 átomos de carbono. -(Ce-Ci4)tric¡cloalquenilos representativos incluyen -antracenil, -fenantrenil, -fenalenil, -acenaftalenil, as-indacenil, s-indacenil y similares. "-Heterociclo de (3 a 7 miembros)" significa un anillo heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, que es saturado, no saturado, no aromático o aromático. Un heterociclo de 3 o 4 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos; un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos; un heterociclo de 6 miembros puede contener hasta 6 heteroátomos; y un heterociclo de 7 miembros puede contener hasta 7 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente del nitrógeno, el que puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, que incluyen sulfóxido y sulfona. Un -heterociclo de (3 a 7 miembros) puede adherirse mediante un nitrógeno, azufre o un átomo de carbono. -Heterociclos de (3 a 7 miembros) representativos incluyen piridil, furil, tiofenil, pirrolil, oxazolil, ¡midazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxazolil, pirazolil, isotiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil, pirrolidinonil, pirrolidinil, piperidinii, piperazinil, hidantoinil, valerolactamil, oxiranil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidropirindinil, tetrahidropirimidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil y similares.
"-Heterociclo de (3 a 5 miembros)" significa un anillo heterociclo monocíclico de 3 a 5 miembros que es saturado, no saturado, no aromático o aromático. Un heterociclo de 3 o 4 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos, y un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente del nitrógeno, el que puede ser cuaternizado; oxígeno; y azúfre, que incluyen sulfóxido y sulfona. Un -heterociclo de (3 a 5 miembros) puede adherirse mediante un nitrógeno, azúfre o un átomo de carbono. -Heterociclos de (3 a 5 miembros) representativos incluyen furil, tiofenil, pirrolil, oxazoíil, imidazolil, tiazolil, isoxazolil, pirazolil, isotiazolil, triazinil, pirrolidinonil, pirrolidinil, hidantoinil, oxiranil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil y similares. "-Bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros)" significa un anillo heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros que es saturado, no saturado, no aromático o aromático. Un - bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros) contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del nitrógeno, el que puede ser cuaternizado; oxígeno; y azúfre, que incluyen sulfóxido y sulfona. Un -bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros) puede adherirse mediante un nitrógeno, azúfre o un átomo de carbono. - Bicicloheterociclos de (7 a 10 miembros) representativos incluyen -quinolinil, - ¡soquinolinil, -cromonil, -coumarinil, -indolil, -indolizinil, -benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, -indazolil, -purinil, -4H-quinolizinil, -isoquinolil, -quinolil, -ftalazinil, -naftiridinil, -carbazolil, 3-carbolinil y similares.
"-(Ci4)aril" significa una entidad carbocíclica aromática de 14 miembros, tal como -antril o -fenantril. "-Heteroaril de (5 a 10 miembros)" significa un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, que incluye sistemas de anillo mono y bicíclico, donde al menos un átomo de carbono de uno o ambos de los anillos se reemplaza con un heteroátomo seleccionado independientemente del nitrógeno, oxígeno y azúfre. En una formulación, uno de los anillos de -heteroaril de (5 a 10 miembros) contiene al menos un átomo de carbono. En otra formulación, ambos anillos de -heteroaril de (5 a 10 miembros) contienen al menos un átomo de carbono. -Heteroarilos de (5 a 10 miembros) representativos incluyen piridil, furil, benzofuranil, tiofenil, benzotiofenil, quinolinil, pirrolil, indolil, oxazoíil, benzoxazolil, imidazolil, benzimidazolil, tiazolil, benzotiazolil, isoxazolil, pirazolil, isotiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tiadiazolil, triazinil, cirmolinil, ftalazinil, y quinazolinil. "-Halógeno" o "-halo" significa -F, -Cl, -Br o -I. La frase "grupo piridil" significa donde Ri, R2, y n se definen anteriormente para los Compuestos Piridil 3 sustituidos de Fórmulas (l) y (II). La frase "grupo fenetil" significa un grupo etileno adherido a un grupo Ar2 terminal, donde uno o cada uno de dos hidrógenos del grupo etileno pueden ser sustituidos opcionalmente por un grupo ¾. Un grupo fenetil está representado a continuación: donde F¾, A¾, y t se definen anteriormente para los Compuestos Piridil 3 sustituidos de la Fórmula (I). La frase "grupo fenpropH" es un grupo n-propileno adherido a un grupo A¾ terminal, donde uno o cada uno de dos hidrógenos del grupo n-proplleno pueden ser sustituidos opcionalmente por un grupo F¾. Un grupo fenpropil está representado a continuación: donde Re, A¾, y t se definen anteriormente para los Compuestos Piridil 3 sustituidos de Fórmula (II).
La frase "cantidad efectiva", cuando se usa en conexión a Compuestos Piridil 3 sustituidos significa una cantidad efectiva para: (a) tratar o prevenir una Condición; o (b) inhibir la función VR1 , mGluRI, o mGluR5 en la célula.
La frase " cantidad efectiva", cuando se usa en conexión con el otro agente terapéutico significa una cantidad para entregar el efecto terapéutico del agente terapéutico.
El término "animal", incluye, pero no se limita a una vaca, mono, chimpancé, babuino, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, conejillo de indias y humano.
La frase "sal famacéuticamente aceptable", según se usa en la presente, es cualquier sal famacéuticamente aceptable que puede prepararse de un Compuesto Piridil 3 sustitutido, que incluye una sal formada de un ácido y un grupo funcional básico, tal como un grupo nitrógeno de uno de los Compuestos Piridil 3 sustitutidos. Sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, ioduro, nitrato, bisulfato, fosfato, ácido fosfato, isonicotinato lactato salicilto, ácido citrato, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maléate, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, saccarato, formato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, benzensulfonato, p-toluensulfonato y sales pamoato (Le., l,l'-metileno-bis-(2hidroxi-3-naftoato)). El término "sal famacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada de un Compuesto Piridil 3 sustitutido que tiene un grupo funcional acídico, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases apropiadas incluyen, pero no se limitan a hidróxidos de metales alcalinos, tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales térreos alcalinos, tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; ammonia, y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas no sustituidas o sustituidas por hidroxi; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil,N-etilam¡na; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi-alquilaminas bajo), tales como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-ferf-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil bajo-N-(hidroxi-alquil bajo)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y amino ácidos, tales como arginina, lisina y similares.
Cuando un primer grupo es "sustituido con uno o más" segundos grupos, cada uno o más de los átomos de hidrógeno del primer grupo se reemplaza por un segundo grupo. En una formulación, cada átomo de carbono de un primer grupo se sustituye independientemente por uno o más segundos grupos. En una formulación, cada átomo de carbono de un primer grupo se sustituye independientemente por sólo un segundo grupo. El término "Ul" significa incontinencia urinaria. El término "IBD" significa enfermedad de intestino inflamado. El término "IBS" significa síndrome de intestino irritable. El término "ALS" significa esclerosis lateral amiotrófica. El término "DMSO" significa dimetilsulfóxido. El término "DMF" significa dimetilformamida. El término "DCM" significa diclorometano.
El término "DIEA" significa dlisopropiletllamina. Las frases "tratamiento de", "tratar" y similares incluyen una mejoría o cese de la Condición o un síntoma del mismo.
En una formulación, el tratar incluye inhibir, por ejemplo, disminuir la frecuencia general de episodios de una Condición o un síntoma del mismo.
Las frases "prevención de", "prevenir" y similares incluyen evitar el comienzo de una Condición o un síntoma del mismo.
MÉTODOS PARA HACER LOS COMPUESTOS PlRIDIL 3 SUSTITUIDOS Los Compuestos Piridil 3 sustituidos pueden hacerse usando una síntesis orgánica convencional o mediante los siguientes métodos ilustrativos mostrados en los siguientes esquemas. Los Compuestos Piridil 3 sustituidos de Fórmulas (I) y (II) pueden obtenerse usando una síntesis orgánica convencional o mediante los siguientes métodos ilustrativos mostrados a continuación en el Esquema 1.
Esquema 1 Compuestos Piridil 3 sustituidos X = S u O donde ?¾ Ri, R2, F¾, Re, n, m, y t son según se definen anteriormente.
El compuesto A reacciona con un isocianato o isotiocianato de la fórmula A o B en un solvente apropiado, preferentemente DCM, a una temperatura apropiada a alrededor de 25°C, para proporcionar el Compuesto Piridil 3 sustituido donde X = O y X = S, respectivamente.
Si el Compuesto Piridil 3 sustituido se sustituye con un grupo hidroxil o un grupo tiol, entonces el grupo hidroxil o tiol del compusto A es preferentemente protegido con un grupo protector apropiado previo a reaccionar con isocianato o isotiocianato. Los grupos protectores apropiados para el grupo hidroxil incluyen, pero no se limitan a metil éter, metoximetil éter, metoxitiometil éter, 2-metoxietoximetil éter, bis(2-cloroetoxi)etil éter, tetrahidropiranil éter, tetrahidrotiopiranil éter, 4-metoxitetrahidropiranil éter, metoxitetrahidrotiopiranil éter, tetrahidrofuranil éter, tetrahidrotiofuranil éter, 1-etoxietil éter, 1-metil-l-metoxietil éter, 2-(fenilselenil éter), íe/f-butil éter, alfil éter, bencil éter, o-nitrobencil éter, trifenilmetil éter, o-naftildifenilmetil éter, p-metoxidifenilmetil éter, 9-(9-fenil-10-oxo)antril éter (tritilona), trimetilsilil éter, isopropildimetilsilil éter, íerf-butildimetilsilil éter, tert-butildifenilsilil éter, tribencilsilil éter, triisopropilsilil éter, formato éster, acetato éster, tricloroacetato éster, fenoxiacetato éster, isobutirato éster, pivaloato éster, adamantoato éster, benzoato éster, 2,4,6-trimetil (mesitoato) éster, metil carbonato, 2,2,2-triclorocarbonato, allil carbonato, p-nitrofenil carbonato, bencil carbonato, p-nitrobencil carbonato, S-benciltiocarbonato, N-fenilcarbamato, nitrato éster, y 2,4-dinitrofenilsulfenato éster (Véase, por ejemplo, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica) 10-72 (1981)).
Los grupos protectores apropiados para un grupo tiol incluyen, pero no se limitan a S-bencil tioéter, S-p-metoxibencil tioéter, S-p-nitrobencil tioéter, S-4-picolil tioéter, S-2-picolil N-óxido tioéter, S-9-antrilmetil tioéter, S-difenilmetil tioéter, S-di(p-metoxifenil)metil tioéter, S-trifenilmetil tioéter, S-2,4-dinitrofenil tioéter, S-fe/f-butil tioéter, S-/so-butoximetil hemitioacetal, S-2-tetrahidropiranil hemitioacetal, S-acetamidometil aminotioacetal, S-cianometil tioéter, S-2-nitro-l-feniletil tioéter, S-2,2-bis(carboetoxi)etil tioéter, derivado de S-benzoil , S-(N-etilcarbamato) y S-etildisulfide. Id. en 193-217.
El compuesto de Fórmula A puede prepararse al hacer reaccionar un 3 piridin sutitutido -halo de Fórmula D con una piperazina E en cloroformo, en presencia de trietilamina a una temperatura a alrededor de 50°C como se muestra a continuación en el Esquema 2.
Esquema 2 A donde Ri, f¾, f¾, Re, n y m se definen arriba y Q es I, Br, Cl, o F.
Un procedimiento representativo para hacer reaccionar 3-halo-piridinas con piperazina se proporciona en E. J. Jacobsen et. al., J. Med. Chem. 1145-1151 (1990).
Los D 3-halo-piridinas sustituidos están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos conocidos por personas con habilidad en el arte.
Los ¡socianatos B y C están comercialmente disponibles o se preparan haciendo reaccionar una amina de Fórmula F o G, según se muestra a continuación, con fosgeno, de acuerdo a métodos muy conocidos (Véase, por ejemplo, H. Eckert ef al., Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 26:894 (1987); H. Eckert, Ger. Offen. DE 3 440 141 , Chem. Abstr. 106:4294d (1987); y L. Contarca ef. al., Synthesis 553-576 (1996)).
Usualmente, una solución de trifosgeno (0,3 eq.) en 1 ,2-dicloroetano (0,3 M) se agrega lentamente a una solución agitada de amina (1 ,0 eq) en 1 ,2-dicloroetano (0,3 M) a alrededor de 25° C. Luego, la mezcla de reacción se agita a alrededor de 25° C por alrededor de 10 minutos, y la temperatura se eleva, luego, a alrededor de 70° C. Después de agitada a alrededor de 70° C por alrededor de 3 horas, la mezcla de reacción se enfría a alrededor de 25° C, se filtra, y se concentra el filtrado para proporcionar el isocianato de interés.
Los isotiocianatos B y C están comercialmente disponibles o se preparan haciendo reaccionar una amina de Fórmula F o G con tiofosgeno (Véase, por ejemplo, Tetrahedron Letí., 41(37):7207-7209 (2000); Synletí 11 :1784-1786 (1999); Heterocycles 32:2343-2355 (1991 ); Org. Prep. Procedí, Int. 23(6):729-734 (1991); J. Heterocycle Chem. 28(4): 1091 -1097 (1991 ); J. Fluoríne Chem. 41(3):303-310 (1988); J. Med. Chem. 32(6):1173-1176 y 1392-1398 (1989); y Tetrahedron Lett. 42(32):5414-5416 (2001 ).
De manera alternativa, los isotiocianatos B y C pueden prepararse haciendo reaccionar una amina de Fórmula F o G con disulfuro de carbono en presencia de trietilamina en tetrahidrofurano, seguido de la reacción con peróxido de hidrógeno y ácido clorhídrico en agua (Véase, por ejemplo, J. Org. Chem., 62(13), 4539-4540 (1997)).
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos de Fórmula (I) y (II), donde X es O también pueden preparase haciendo reaccionar una amina de Fórmula F o G con 4-nitrofenilcloroformato (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.siqma-aldrich.com)). para proporcionar un carbamato, Compuesto H o I, y luego haciendo reaccionar el Compuesto H o I con el Compuesto A, según se muestra a continuación en los Esquemas 3 y 4 (Véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 63(23):8515-8521 (1998) y Publicación de la Patente Europea No. 549 039). Esquema 3 Esquema 4 Compuesto 3 ?ßt? Piridll sustituido donde Ri, R2, R3, n, y m se definen arriba para los Compuestos Piridil de Fórmula (i)y(ii). 4.6 USOS TERAPÉUTICOS DE LOS COMPUESTOS PIRADIZINILPIPERAZINA De acuerdo con la Invención, los Compuestos 3 Piridil sustituidos se administran a un animal con necesidad del tratamiento o prevención de una Condición.
En una formulación, una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido puede usarse para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible inhibiendo el VR1. Los ejemplos de las condiciones que son tratables o prevenibles al inhibir el VR1 incluyen, pero no se limitan a: dolor, IU, úlcera, IBD e IBS.
En otra formulación, una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido puede usarse para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible inhibiendo el mGluRs- Los ejemplos de las condiciones que son tratables o prevenibles al inhibir el mGluRs incluyen, pero no se limitan a: dolor, un desorden adictivo, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, una condición prurítica y psicosis.
En otra formulación, una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido puede usarse para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible inhibiendo el mGluRi. Los ejemplos de las condiciones que son tratables o prevenibles al inhibir el mGluRi incluyen, pero no se limitan a: dolor, IU, un desorden adictivo, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, un ataque apopléjico, convulsión, una condición prurítica, psicosis, un desorden cognitivo, déficit de memoria, función restringida del cerebro, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómito, disquinesia y depresión.
Los Compuesto 3 Piridil sustituidos pueden usarse en el tratamiento o prevención del dolor agudo o crónico. Los ejemplos de dolores tratables o prevenibles usando los Compuestos 3 Piridil sustituidos incluyen, pero no se limitan a: dolor por cáncer, dolor de parto, dolor por infarto al miocardio, dolor pancreático, dolor por cólicos, dolor post operatorio, dolor de cabeza, dolor muscular, dolor artrítico y dolor asociado a enfermedades periodontales, que incluyen la gingivitis y periodontitis.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos también pueden usarse para tratar o prevenir dolores asociados a la inflamación o a una enfermedad inflamatoria en un animal. Dichos dolores pueden aparecer cuando existe una inflamación del tejido corporal que puede ser una respuesta de una inflamación local y/o una inflamación sistémica. Por ejemplo, los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir los dolores asociados a las enfermedades inflamatorias que incluyen, pero no se limitan a: rechazo al transplante de órgano; lesión por reoxigenación, como resultado del transplante de un órgano (véase Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 3J.:297-303 (1999), incluyendo, pero no limitándose a transplante de corazón, pulmón, hígado o riñon; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo, pero no limitándose a artritis, artritis reumatoidea, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas al aumento de la reabsorción ósea; enfermedades inflamatorias del intestino, como ileítis, colitis ulcerativa, síndrome de Barret y mal de Crohn; enfermedades inflamatorias del pulmón, como asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo la distrofia cornea, tracoma, oncocerciasis, uveítis, oftalmititis simpática y endoftalmititis; enfermedades inflamatorias de la encía, incluyendo la gingivitis y periodontitis; tuberculosis, lepra, enfermedades inflamatorias del riñon, incluyendo las complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo las enfermedades desmielizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con el SIDA y mal de Alzeimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, mal de Parkinson, mal de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus Tipo I y Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, pero no limitándose a cataratas por diabetes, glaucoma, retinopatía, nefropatía (como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía autónoma, gangrena del pie, enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglucémico-hiperosmolar no cetócico, úlceras del pie, problemas de articulaciones y complicaciones de la membrana mucosa o de la piel (como infecciones, dermopatía diabética, infección por Cándida o necrobiosis lipoídica diabeticorum); vasculitis inmunocompieja y lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón, tales como cardiomiopatía isquémica, hipercolesterolemia y aterosclerosis; así como varias otras enfermedades que tienen componentes inflamatorios importantes, incluyendo preclampsia, deficiencia crónica del hígado, trauma de la columna vertebral o del cerebro, y cáncer. Los Compuestos 3 Piridil sustituidos también pueden usarse para inhibir, tratar o prevenir el dolor asociado a enfermedades inflamatorias que pueden, por ejemplo, ser una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por un shock grampositivo y gramnegativo, shock anafiláctico o hemorrágico, o shock inducido por quimioterapia por cáncer en respuesta a citoquinas pro inflamatorias, por ejemplo, shock asociado a citoquinas pro inflamatorias. Dicho shock puede ser inducido, por ejemplo, por un agente quimioterapia), que se administra como un tratamiento para el cáncer.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir IU. Los ejemplos de IU tratables o prevenibles, usando Compuestos 3 Piridil sustituidos incluyen, pero no se limitan a: incontinencia por urgencia, incontinencia por estrés, incontinencia por derrame, incontinencia neurogénica e incontinencia total.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir una úlcera. Los ejemplos de úlceras tratables o prevenibles, usando Compuestos 3 Piridil sustituidos incluyen, pero no se limitan a: úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera marginal, úlcera esofágica o úlcera por estrés.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir IBD, incluyendo mal de Crohn y colitis ulcerativa.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir IBS. Los ejemplos de IBS tratables o prevenibles, usando Compuestos 3 Piridil sustituidos, incluyen, pero no se limitan a: IBS tipo colon espástico e IBS de constipación predominante.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir desórdenes adictivos, que incluyen, pero no se limitan a: trastornos de alimentación, trastornos de control de impulsos, trastornos relacionados al alcohol, trastornos relacionados a la nicotina, trastornos relacionados a la anfetamina, trastornos relacionados al Cannabis, trastornos relacionados a la cocaína, trastornos relacionados a alucinógenos, trastornos relacionados a inhaladores, trastornos relacionados a opioides, los que en su totalidad están subclasificados, según se enumera a continuación.
Los trastornos de alimentación incluyen, pero no se limitan a: bulimia nerviosa, tipo no purgante; bulimia nerviosa, tipo purgante; anorexia; y trastornos de alimentación no especificados.
Los trastornos de control de impulsos incluyen, pero no se limitan a: trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, piromanía, juego patológico, tricotilomanía y trastornos de control de impulsos no especificados.
Los trastornos relacionados con el alcohol incluyen, pero no se limitan a: trastorno psicótico inducido por el alcohol con delirios, abuso del alcohol, intoxicación por alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por el alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por el alcohol, dependencia al alcohol, trastorno psicótico inducido por el alcohol con alucinaciones, trastorno del ánimo inducido por el alcohol, trastorno de ansiedad inducido por el alcohol, disfunción sexual inducida por el alcohol, trastorno del sueño inducido por el alcohol y trastornos relacionados con alcohol no especificados.
Los trastornos relacionados con la nicotina incluyen, pero no se limitan a: dependencia a la nicotina, abstinencia de nicotina y trastornos relacionados con la nicotina no especificados.
Los trastornos relacionados con las anfetaminas incluyen, pero no se limitan a: dependencia a anfetaminas, abuso de anfetaminas, intoxicación por anfetaminas, abstinencia de anfetaminas, delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas con delirio, trastorno psicótico inducido por anfetaminas con delirios, trastorno psicótico inducido por anfetaminas con alucinaciones, trastorno del ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas, y trastornos relacionados a las anfetaminas no especificados.
Los trastornos relacionados con el Cannabis incluyen, pero no se limitan a: dependencia al Cannabis, abuso de Cannabis, intoxicación por Cannabis, delirio por intoxicación de Cannabis, trastorno psicótico inducido por Cannabis con delirios, trastorno psicótico inducido por Cannabis con alucinaciones, trastorno de ansiedad inducido por Cannabis y trastornos relacionados con el Cannabis no especificados.
Los trastornos relacionados con la cocaína incluyen, pero no se limitan a: dependencia a la cocaína, abuso de la cocaína, intoxicación por cocaína, abstinencia de cocaína, delirios por intoxicación de cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína con delirios, trastornos psicóticos inducidos por cocaína con alucinaciones, trastornos del ánimo inducidos por cocaína, trastornos de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastornos del sueño inducido por cocaína, trastornos relacionados con la cocaína nos especificados.
Los trastornos relacionados con los alucinogenos incluyen, pero no se limitan a: dependencia a los alucinogenos, abuso de alucinogenos, intoxicación por alucinogenos, abstinencia de alucinogenos, delirio por intoxicación de alucinogenos, trastorno persistente de percepción por alucinogenos (Flashbacks), trastornos psicóticos inducidos por alucinogenos con delirio, trastornos psicóticos inducidos por alucinogenos con alucinaciones, trastorno del ánimo inducido por alucinogenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinogenos, disfunción sexual inducida por alucinogenos, trastorno del sueño inducido por alucinogenos, trastornos relacionados a alucinogenos no especificados.
Los trastornos relacionados con inhaladores incluyen, pero no se limitan a: dependencia a inhaladores, abuso de inhaladores, intoxicación por inhaladores, delirio por intoxicación de inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores con delirios, trastorno psicótico inducido por inhaladores con alucinaciones, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores, y trastornos relacionados con inhaladores no especificados.
Los trastornos relacionados con opioides incluyen, pero no se limitan a: dependencia a opioides, abuso de opioides, abstinencia de opioides, intoxicación por opioides, delirio por intoxicación de opioides, trastorno psicótico inducido por opioides con delirios, trastorno psicótico inducido por opioides con alucinaciones, trastorno de ansiedad inducido por opioides, y trastornos relacionados con opioides no especificados.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir el mal de Parkinson y parkinsonismo, y los síntomas asociados al mal de Parkinson y parkinsonismo incluyen, pero no se limitan a: bradicinesia, rigidez muscular, temblores durante el descanso y deterioro del equilibrio postural.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir la ansiedad generalizada o severa, y los síntomas asociados a la ansiedad incluyen, pero no se limitan a: inquietud; tensión; taquicardia; disnea; depresión, incluyendo depresión "neurótica" crónica; ataque de pánico; agorafobia y otras fobias específicas; trastornos de alimentación; y trastornos de personalidad.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir epilepsia incluyendo, pero no limitándose a epilepsia parcial, epilepsia generalizada, y los síntomas asociados a la epilepsia incluyen, pero no se limitan a convulsiones parciales simples, convulsiones jacksonianas, convulsiones (psicomotoras) parciales complejas, convulsiones convulsivas ( convulsión tónica crónica o gran mal), convulsiones petit mal (ausencia) y estado epiléptico.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir ataques de apoplejía, que incluyen, pero no se limitan: a ataques de apoplejía isquémicos y ataques de apoplejía hemorrágicos.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir una convulsión que incluye, pero no se limita a: espasmos infantiles, convulsiones febriles y convulsiones epilépticas.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir una condición prurítica, que incluye, pero no se limita a: prurito causado por piel seca, sarna, dermatitis, herpetiformis, dermatitis atópica, pruritus de la bulba y ano, miliaria, picaduras de insecto, pediculosis, dermatitis por contacto, reacciones a las drogas, urticaria, erupciones urticariales del embarazo, psoriasis, liquen plano, liquen simple crónico, dermatitis exfoliativa, foliculitis, penfigoide bulloso o dermatitis por fibra de vidrio.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir psicosis, que incluye, pero no se limita a, esquizofrenia, incluyendo esquizofrenia paranoica, esquizofrenia hebefrénica o desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia de subtipo déficit o negativa y esquizofrenia no déficit; trastorno de delirio, Incluyendo trastorno de delirio de subtipo erotómano, trastorno de delirio de subtipo de grandeza, trastorno de delirio de subtipo de celos, trastorno de delirio de subtipo de persecución, y trastorno de delirio de subtipo somático; y psicosis breve.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir un trastorno cognitivo, que incluye pero no se limita a: delirio y demencia, como demencia multi-infarto, demencia pugilística, demencia causada por SIDA y demencia causada por el mal de Alzheimer.
Los Compuestos 3 Piridil pueden usarse para tratar o prevenir deficiencia de memoria, que incluye, pero no se limita a amnesia disociativa y fuga disociativa.
Los Compuestos 3 Piridil pueden usarse para tratar o prevenir una función restringida del cerebro, que incluye, pero no se limita a aquella causada por cirugía o transplante de órgano, suministro sanguíneo restringido al cerebro, lesión de la columna vertebral, lesión en la cabeza, hipoxia, paro cardíaco o hipoglicemia.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir corea de Huntington.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir ALS.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir retinopatía, que incluye pero no se limita a: retinopatía arteriosclerótica, retinopatía diabética arteriosclerótica, retinopatía hipertensiva, retinopatía no proliferativa y retinopatía proliferativa.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir espasmos musculares.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir migraña.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar, inhibir o prevenir el vómito, incluyendo, pero no limitándose a vómito por náusea, vómito seco (arcadas) y regurgitación.
Los Compuestos 3 Piridil pueden usarse para tratar o prevenir la disquinesia, incluyendo, pero no limitándose a disquinesia tardía y disquinesia biliar.
Los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir la depresión, incluyendo, pero no limitándose a depresión mayor y trastorno bipolar.
Los postulantes creen que los Compuestos 3 Piridil sustituidos son antagonistas de VR1.
La invención también se refiere a métodos para inhibir la función VR1 en una célula, que comprenden contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido. Este método también puede usarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresan VR1 y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, IU, úlcera, IBD, o IBS. El método también es útil para inhibir la función VR1 en una célula in vivo, en un animal, un humano en una formulación, al contactar una célula, en un animal, con una cantidad efectiva de Compuesto 3 Piridil sustituido. En una formulación, el método es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir IU en un animal. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir una úlcera en un animal. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir IBD en un animal. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir IBS en un animal.
Los ejemplos de tejidos que comprenden células capaces de expresar VR1 incluyen, pero no se limitan a: tejido neuronal, cerebral, del riñon, del urotelio y de la vejiga. Los métodos para ensayar células que expresan VR1 son conocidos en el arte.
Los postulantes creen que los Compuestos 3 Piridil sustituidos son antagonistas de mGluR5.
La invención también se refiere a métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula, que comprenden contactar una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido, para inhibir la función mGluR5 en la célula. Este método puede usarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresan mGluR5 y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, un trastorno adictivo, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, una condición prurítica o psicosis. El método también es útil para inhibir la función mGluR5 en una célula \n vivo, en un animal, un humano en una formulación, al contactar una célula en un animal, con una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido para inhibir la función mGluR5 en la célula. En una formulación, el método es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir mal de Parkinson en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir parkinsonismo en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir la ansiedad en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir una condición prurítica en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir psicosis en un animal con necesidad del mismo.
Los ejemplos de células capaces de expresar mGluR5 son células neuronales y gliales del sistema nervioso central, particularmente el cerebro, especialmente en el núcleo acumbens. Los métodos para ensayar células que expresan mGluR5 son conocidos en el arte.
Los postulantes creen que los Compuestos 3 Piridil sustituidos son antagonistas de mGluRI. La invención también se refiere a métodos para inhibir la función mGluRI en una célula, que comprenden contactar una célula capaz de expresar mGluRI con una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido, para inhibir la función mGluRI en la célula. Este método puede usarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresan mGluRI y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, IU, un trastorno adictivo, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, ataque de apoplejía, convulsión, una condición prurítica, psicosis, trastorno cognitivo, déficit de memoria, función restringida del cerebro, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmos musculares, migraña, vómitos, disquinesia o depresión. El método también es útil para inhibir la función mGluRI en una célula in vivo, en un animal, un humano en una formulación, al contactar una célula, en un animal, con una cantidad efectiva de un Compuesto 3 Piridil sustituido para inhibir la función mGluRI en la célula. En una formulación, el método es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir Ul en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir el mal de Parkinson en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir parkinsonismo en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir la ansiedad en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir epilepsia en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir ataques de apoplejía en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir una convulsión en animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir una condición prurítica en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir psicosis en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno cognitivo en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir el déficit de memoria en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir una función restringida del cerebro en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir corea de Huntington en un animal en necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir ALS en un animal con necesidad del mismo En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir demencia en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir retinopatía en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir espasmos musculares en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir migraña en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir el vómito en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir disquinesia en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir depresión con un animal en necesidad del mismo.
Los ejemplos de células capaces de expresar mGluRI incluyen, pero no se limitan a: células neurales Purkinje del cerebelo, cuerpos de células Purkinje (punteado), células de la(s) espina(s) del cerebelo; células del neurópilo y neuronas del glomérulo de bulbo olfativo; células de capa superficial de la corteza cerebral; células del hipocampo; células del tálamo; células del colículo superior; y células del núcleo trigémino espinal. Los métodos para ensayar las células que expresan mGluRI son conocidas en el arte.
ADMINISTRACIÓN TERAPÉUTICA/PROFILÁCTICA Y COMPOSICIONES DE LA INVENCION Debido a su actividad, los Compuestos 3 Piridil sustituidos son ventajosamente útiles en la medicina veterinaria y humana. Conforme a io descrito anteriormente, los Compuestos 3 Piridil sustituidos son útiles para tratar o prevenir una condición en un animal con necesidad de los mismos.
Cuando se administra a un animal, los Compuestos 3 Piridil sustituidos se administran como un componente de una composición que comprende un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, las cuales comprenden un Compuesto 3 Piridil sustituido, pueden administrarse oralmente. Los Compuestos 3 Piridil sustituidos de la invención también pueden administrarse mediante cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección de bolo, por absorción a través de las paredes epiteliales o mucocutáneas (por ejemplo, oral, rectal, mucosa intestinal, etc.), y puede administrarse junto con otro agente terapéuticamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas o cápsulas, y puede usarse para administrar el Compuesto 3 Piridil sustituido.
Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a: intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermal, rectal, por inhalación o por vía tópica, particularmente para los oídos, nariz, ojos o piel. El modo de administración se deja a la discreción del practicante. En la mayoría de los casos, la administración resultará en la liberación de los Compuestos 3 Piridii sustituidos dentro de la corriente sanguínea.
En formulaciones específicas, se puede preferir administrar los Compuestos 3 Piridii sustituidos localmente. Lo anterior puede lograrse, por ejemplo, y de manera alguna limitándose a, por infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en conjunto con un vendaje para la herida después de la cirugía, medíante inyección, mediante un catéter, mediante supositorios o enema, o mediante un implante, siendo dicho implante de material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas o fibras.
En ciertas formulaciones, puede que se prefiera introducir los Compuestos 3 Piridii sustituidos en el sistema nervioso central o tracto gastrointestinal mediante cualquier vía adecuada, incluyendo ¡ntraventricular, intratecal e inyección epidural, y enema. La inyección ¡ntraventricular puede facilitarse mediante un catéter ¡ntraventricular, por ejemplo, adherido a un depósito como el depósito Ommaya.
La administración pulmonar también puede emplearse, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y formulación con un agente aerosolizador, o vía perfusión en un surfactante pulmonar sintético o fluorocarbono. En ciertas formulaciones, los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden formularse como supositorio, con aglutinantes tradicionales y excipientes como los triglicéridos.
En otra formulación, los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden entregarse en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990) y Treat eí al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer 317-327 y 353-365 (1989)).
Aún en otra formulación, los Compuestos 3 Piridil sustituidos pueden suministrarse en un sistema de liberación controlada o sistema de liberación prolongada {véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada o prolongada discutidos en la reseña por Langer, Sci. 249:1527-1533 (1990). En una formulación, se puede usar una bomba (Langer, Sci. 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crít. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321 :574(1989)). En otra formulación, se pueden usar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Reléase (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); y Howard eí al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Aún en otra formulación, se puede colocar un sistema de liberación controlada o prolongada cerca de un objetivo de los Compuestos 3 Piridil sustituidos, por ejemplo, la columna vertebral, el cerebro o tracto gastrointestinal, requiriéndose así sólo una fracción de la dosis sistémica.
Las presentes composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad apropiada de un excipiente farmaceúticamente aceptable para proporcionar la forma de administración adecuada para el animal.
Dichos excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, como agua y aceites, incluyendo aquellos de petróleo, animal, vegetal o de origen sintética, como el aceite de maní, aceite de poroto de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser salina, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílica coloidal, urea y similares. Adicionalmente, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una formulación, los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando se administran a un animal. El agua es un excipiente particularmente útil cuando un Compuesto 3 Piridil sustituido se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y soluciones acuosas de glicerol y dextrosa también pueden emplearse como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticamente apropiados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, sílica gel, estearato de sodio, glicerol monoestearato, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes y emulsionantes, o agentes de solución tampón PH.
Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pildoras, pellets, cápsulas, cápsulas que contienen líquido, polvos, formulaciones de liberación prolongada, supositorios, aerosoles, sprays, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una formulación, la composición está en forma de cápsula (véase, por ejemplo, Patente estadounidense. No. 5.698.155). Se describen otros ejemplos de excipientes farmacéuticamente adecuados en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19 ed. 1995), que se incorporan en la presente por referencia.
En una formulación, los Compuestos 3 Pirídil sustituido se formulan de acuerdo con los procedimientos de rutina como una composición adaptada para la administración oral a seres humanos. Las composiciones para administración oral pueden, por ejemplo, ser en forma de comprimidos, tabletas, suspensiones oleosas o acuosas, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires. Las composiciones administradas oralmente contienen uno o más agentes, por ejemplo, agentes endulzantes como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes saborizantes como la menta, aceite de gaultería, o cereza; agentes colorantes; y agentes preservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente sabrosa. Además, cuando tienen la forma de comprimido o pildora, las composiciones pueden ser recubiertas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando así una acción prolongada por un periodo extendido de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto conductor osmóticamente activo, también son adecuadas para composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido del medio que rodea la cápsula es embebido por el compuesto conductor, que se hincha para desplazar el agente o composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de entrega pueden proporcionar un perfil de entrega esencialmente de orden cero opuestos a los perfiles de punta de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material retardador como el monostearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándares como el manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, y carbonato de magnesio. En una formulación, los excipientes son de grado farmacéutico. En otra formulación, los Compuestos 3 Piridil sustituidos se pueden formular para administración intravenosa. Generalmente, las composiciones para administración intravenosa comprenden una solución tampón estéril isotóníca acuosa. Cuando sea necesario, las composiciones pueden también incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local como lidocaína para aminorar el dolor sobre el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea por separado o mezclados juntos en forma dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un contenedor sellado herméticamente como una ampolla o sachette que indican la cantidad de agente activo. Cuando se administren los Compuestos 3 Piridil sustituidos por infusión, se pueden dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua estéril con grado farmacéutico o salina. Cuando se administren los Compuestos 3 Piridil sustituidos por inyección se puede proporcionar un ampolla o agua estéril para la inyección o salina de manera que los ingredientes se puedan mezclar previo a la administración. Los Compuestos 3 Piridil sustituido se pueden administrar por medios de liberación controlada o liberación prolongada o por dispositivos de entrega que son conocidos por aquellos con habilidades comunes en el arte. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los descritos en las Patentes estadounidense Números: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566, cada una de las cuales se incorporan en la presente por referencia. Tales formas de dosificación pueden usarse para proporcionar liberación controlada o prolongada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, celulosa de hidropropilmetil, otras matrices de polímeros, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multi capas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Las formulaciones apropiadas de liberación controlada o prolongada conocidas por aquellos con conocimientos comunes en el arte, que incluyen las descritas en la presente, pueden seleccionarse rápidamente para el uso con los ingredientes activos de la invención. De este modo, la invención abarca formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración oral como, pero no limitadas a: comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, y pastillas que se adaptan para una liberación controlada o prolongada. Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada o prolongada pueden tener una meta en común para mejorar la terapia con una droga sobre lo logrado por sus contrapartes no controladas o no prolongadas. En una formulación, una composición de liberación controlada o prolongada comprende una cantidad mínima de Compuesto 3 Piridil sustituido para curar o controlar la condición en un periodo mínimo de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o prolongada incluyen la actividad extendida de la droga, frecuencia reducida de dosificación, y un cumplimiento mayor por parte del paciente. Además, las composiciones de liberación controlada o prolongada pueden afectar favorablemente el tiempo de comienzo de acción u otras características, como los niveles sanguíneos del Compuesto 3 Piridil sustituido, y puede así reducir los episodios de efectos secundarios adversos. Las composiciones de liberación controlada o prolongada pueden liberar inicialmente una cantidad de un Compuesto 3 Piridil sustituido que produzca con prontitud el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades del Compuesto 3 Piridil sustituido para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico por un periodo prolongado de tiempo. Para mantener un nivel constante del Compuesto 3 Piridil sustituido en el cuerpo, el Compuesto 3 Piridil sustituido se puede liberar desde la forma de dosificación a un índice que reemplazará la cantidad de Compuesto 3 Piridil sustituido que está metabolizándose y excretándose del cuerpo. La liberación controlada o prolongada de un ingrediente activo se puede estimular mediante varias condiciones, que incluyen pero no se limitan a: cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos. La cantidad de Compuesto 3 Piridil sustituido que es efectiva en el tratamiento o prevención de una condición se puede determinar mediante técnicas clínicas estándares. Además, ensayos ¡n vitro o in vivo se pueden emplear opcionalmente para ayudar a identificar los rangos óptimos de dosificación. La dosificación precisa que se emplee también dependerá de la vía de administración y la seriedad de la Condición y se puede decidir de acuerdo al criterio del practicante y/o a las circunstancias del animal. Sin embargo, las cantidades adecuadas de la dosificación varían de alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 2500 mg/kg de peso corporal, aunque generalmente son alrededor de 100 mg/kg del peso corporal o menos. En una formulación, la dosificación efectiva varía desde alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto 3 Piridil sustituido, en otra formulación, alrededor de 0,02 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 50 mg/kg de peso corporal, y en otra formulación, alrededor de 0,025 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 20 mg/kg de peso corporal. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra aproximadamente cada 24 h hasta que disminuye la Condición. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra aproximadamente cada 12 h hasta que la condición disminuye. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra aproximadamente cada 8 h hasta que la Condición disminuye. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra aproximadamente cada 6 h hasta que la Condición disminuye. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra aproximadamente cada 4 h hasta que la Condición disminuye. Las cantidades efectivas de la dosificación descritas en la presente se refieren a cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un Compuesto 3 Piridil sustituido, las cantidades efectivas de dosificación corresponden a la cantidad total administrada.
Cuando una célula capaz de expresar VR1 , mGluR5 o mGluRI se contacta con un Compuesto 3 Piridil sustituido in vitro, la cantidad efectiva para inhibir la función del receptor VR1, mGluR5 o mGluRI en una célula en general estará en el rango de alrededor de 0,01 pg/L hasta alrededor 5 mg/L, en una formulación, de alrededor de 0,01 g/L hasta alrededor 2,5 mg/L, en otra formulación, de alrededor de 0,01 pg/L hasta alrededor de 0,5 mg/L, y en otra formulación, de alrededor de 0,01 pg/L hasta alrededor de 0,25 mg/L de una solución o suspensión de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una formulación, el volumen de la solución o suspensión que comprende el Compuesto 3 Piridil sustituido es de alrededor de 0,01 pL hasta alrededor de 1 mL. En otra formulación, el volumen de solución o suspensión es de alrededor de 200 pL. Cuando una célula capaz de expresar VR1, mGluR5 o mGluRI se contacta con un Compuesto 3 Piridil sustituido in vivo, la cantidad efectiva para inhibir la función del receptor en una célula, por lo general, estará en el rango de alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal, aunque generalmente está dentro del rango de alrededor de 100 mg/kg de peso corporal o menos. En una formulación la cantidad de dosificación efectiva varía de 0,01 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto 3 Piridil sustituido , en otra formulación, alrededor de 0,020 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 50 mg/kg de peso corporal, y en otra formulación, alrededor de 0,025 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 20 mg/kg de peso corporal. En otra formulación, una cantidad de dosificación efectiva se administra alrededor de cada 24 h. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra alrededor de cada 12 h. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra alrededor de cada 8 h. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra alrededor de cada 6 h. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra alrededor de cada 4 h. Se pueden realizar ensayos in vitro o in vivo de los Compuestos 3 Piridil sustituido para la actividad terapéutica o profiláctica previo al uso en humanos.
Los sistemas de modelo animal se pueden usar para demostrar seguridad y eficacia. Los presentes métodos para tratar o prevenir una condición en un animal con necesidad del mismo pueden comprender, además, administrar otro agente terapéutico al animal que se le está administrando un Compuesto 3 Piridil sustituido . En otra formulación, el otro agente terapéutico es administrado en una cantidad efectiva. Los presentes métodos para inhibir la función VR1 en una célula capaz de expresar VR1 pueden comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Los presentes métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula capaz de expresar mGluR5 pueden comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Los presentes métodos para inhibir la función mGluRI en una célula capaz de expresar mGluRI pueden comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Las cantidades efectivas de otros agentes terapéuticos son conocidas por aquellos con habilidad en el arte. Sin embargo, está dentro de la competencia del especialista conocedor determinar el rango de cantidad efectiva óptima de otro agente terapéutico. En otra formulación de la invención, donde se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad efectiva de Compuesto 3 Piridil sustituido es menor de lo que sería su cantidad efectiva cuando no se administra otro agente terapéutico. En este caso, sin limitarse a la teoría, se cree que los Compuestos 3 Piridil sustituido y el otro agente terapéutico actúan sinergísticamente para tratar o prevenir una Condición. El otro agente terapéutico puede ser, pero no se limita a: un agonista opioide, un analgésico no opioide, un agente antiinflamatorio no ésteroidal, un agente antimigraña, un inhibidor Cox-ll, un antiemético, un bloqueador ß-adrenérgico, un anticonvulsionante, un antidepresivo, un bloqueador del canal Ca2+, un agente anticancerígeno, un agente para tratar o prevenir IL), un agente para tratar o prevenir una úlcera, un agente para tratar o prevenir IBD, un agente para tratar o prevenir IBS, un agente para tratar desórdenes adictivos, un agente para tratar mal de Parkinson y parkinsonismo, un agente para tratar ansiedad, un agente para tratar epilepsia, un agente para tratar ataques de apoplejías, un agente para tratar convulsiones, un agente para tratar una condición prurítica, un agente para tratar psicosis, un agente para tratar corea de Huntington, un agente para tratar ALS, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar migraña, un agente para tratar el vómito, un agente para tratar disquinesia o un agente para tratar depresión y mezclas de los mismos. Ejemplos de agonistas opioides útiles incluyen, pero no se limitan a: alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitacena, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. En ciertas formulaciones, los agonistas opioides se selccionan de codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oxirmorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Ejemplos de analgésicos no opioides incluyen agentes antiinflamatorios no ésteroidales, como la aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozin, pramoprofeno, muroprofeno, trloxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénlco, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacino, sulindaco, tolmetino, zomepiraco, tiopinaco, zidometacin, acernetacin, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Otros analgésicos no opioides apropiados incluyen las siguientes clases químicas no limitantes de analgésicos, antipiréticos, drogas antiinflarmatorias no ésteroidales: derivados del ácido salicílico, que incluyen aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de magnesio colina, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalacina y olsalacin; derivados de para-aminofenol que incluyen acetaminofeno y fenacetin; ácidos acéticos indol e indeno, incluyendo indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos acéticos heteroaril, incluyendo tolmetín, diclofenaco y ketorolaco; ácidos antranllicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicam (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidinedionas (fenilbutazona, oxyfentartazona); y alkanonas, incluyendo nabumetona. Para una descripción más detallada de NSAIDs, véase Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., ed. 9 de 1996) y Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-lnflaimatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed., ed. 19 de 1995) las que se incorporan en la presente por referencia, en su totalidad. Ejemplos de inhibidores Cox-ll e inhibidores 5-lipoxigenasa útiles, así como combinaciones de los mismos, se describen en la Patente Estadounidense No. 6.136.839, que se incorpora en la presente por referencia, en su totalidad. Ejemplos de inhibidores Cox-ll útiles incluyen, pero no se limitan a rofecoxib y celecosib. Ejemplos de agentes antimigrañas incluyen, pero no se limitan a, alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetrona, ergocormina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonacina, ketanserina, lisurida, lomericina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptan, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptan, sumatriptan, timolol, trazodona, zolmitriptan y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico puede alternativamente ser un agente útil para reducir cualquier efecto secundario potencial de un Compuesto 3 Piridil sustituido . Por ejemplo, el otro agente terapéutico puede ser un agente antiemético. Ejemplos de agentes antieméticos útiles incluyen, pero no se limitan a: metoclopromida, domperidona, proclorperacina, prometacina, clorpromacina, trimetobenzamida, odansterona, granisetrona, hidroxicina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrona, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclicina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenido!, dolasetron, medicina, metalatal, metopimacina, nabilona, oxiperndil, pipamacina, scopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperacina, tioproperacina, tropisetrona y mezclas de los mismos. Ejemplos de bloqueadores ß-adrenérgicos útiles incluyen, pero no se limitan a, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, butidrina clorhidrato, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradllol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol y xibenolol. Ejemplos anticonvulsivos útiles incluyen, pero no se limitan a: acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, 4-amino-3-ácido hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamacepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarbo, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofan, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbacepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato sódico, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solano, bromuro de estrontio, suclofenida, sultiama, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina y zonisamida. Ejemplos de antidepresivos útiles incluyen, pero no se limitan a: binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, indeloxacina hidrocloruro, nefopam, nomifensina, oxitriptan, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclocida, iproniacida, isocarboxacida, nialamida, octamoxina, fenelcina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindola, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, imipramina N-óxido, iprindol, lofepramina, melitracen, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benacticina, bupropiona, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozana, piberalina, prolintana, pirisuccideanol, ritanserina, roxindola, cloruro de rubidium, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofan, venlafaxina, viloxacina, y cimelidina.
Ejemplos de bloqueadores del canal Ca2+ incluyen, pero no se limitan a: bepridil, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina, lomericina, benciclana, etafenona, fantofarona y perhexilina. Ejemplos de agentes anticancerígenos útiles incluyen, pero no se limitan a: acivicin, aclarubicin, acodasola clorhidrato, acronina, adozelesina, aldesleukin, altretamina, ambomicina, ametantrona acetato, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastato, benzodepa, bicalutamida, bisantrena clorhidrato, bisnafida dimesilato, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sodio, bropirimina, busulfan, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimero, carboplatino, carmustina, carubicina clorhidrato, carcelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatino, cladribina, crisnatol mesilato, ciclofosfamida, citarabina, dacarbacina, dactinomicina, daunorubicina clorhidrato, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, dezaguanina mesilato, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, doxorubicina clorhidrato, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propianato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, eflomitina clorhidrato, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, epirubicina clorhidrato, erbulozol, esorubicina clorhidrato, estramustina, fosfato de sodio de estramustina, etanidazol, etoposida, fosfato de etoposida, etoprina, fadrozola clorhidrato, fazarabina, femretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil, flurocitabina, fosquidona, sodio de fostriecina, gemcitabina, gemcitabina clorhidrato, hidroxiurea, idarubicina clorhidrato, ifosfamida, ilmofosina, interleukina II (incluyendo interleukina II o rlL2 recombinante), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-la, interferon gama-Ib, iproplatino, irinotecan clorhidrato, lanreotida acetato, letrozol, leuprolida acetato, liarosol clorhidrato, lometrexol sódico, lomustina, losoxantrona clorhidrato, masoprocol, maitansina, mecloretamina clorhidrato, megestrol acetato, melengestrol acetato, melfalan, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, mitoxantrona clorhidrato, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatino, oxisuran, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobroman, piposulfan, piroxantrona clorhidrato, plicarnicina, plomestana, porfimer sódico, porfiromicina, prednimustina, procarbacina clorhidrato, puromicina, puromicina clorhidrato, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, safingol clorhidrato, semustina, simtrazena, esparfosato sódico, esparsomicina, espirogennanium clorhidrato, espiromustina, espiroplatino, estrepto, sulofenur, talisomicina, tecogalan sodio, tegafur, teloxantrona clorhidrato, temoporfina, teniposida, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifena, trestolona acetato, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucoronato trimetrexato, triptorelina, tubulozol clorhidrato, uracil mostaza, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, vinorelbina tartrato, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozola, zeniplatino, zinostatina, zorubicina clorhidrato.
Ejemplos de otras drogas anticancerígenas incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilfulvene; adecipenol; adocelesina; aldesleukina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicin; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrógeno, antiestrógeno; antineoplastona; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastato; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactamo; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantrena; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistratena A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carcelesina; inhibidores de quinasa caseína (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina suldonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didoxo; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifena; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima; finasterida; flavopiridol; flecelastina, fluasterona; fludarabina; fluorodaunorunicina clorhidrato; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina gadolino; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de la glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida hexametiieno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; ydoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; ¡midazoacridonas; ¡miquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidores del receptor del factor-1 de crecimiento similares a la insulina; antagonistas de interferon; interferones; interleuquinas; iobenguano; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrin B; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamellan'n-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; leucocito alfa interferon; leuprolida+estrógeno+profésterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de la poliamina lineal; péptido de disacárido lipofílico; péptido de disacárido; compuestos de platino lipofílico; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio, lisofilina; péptidos Uticos; maitansina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa matriz; menogaril; merbarona; méterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de IF; mifepristona; miltefosina; mirimostima; RNA de doble filamento mal unido; mitoguazona; mitolactol; análogos de la mitomicina; mitonafida; mitoxantrona; mafaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A+sk pared celular micobacteriana; mopidamol; inhibidor del gen resistente a mútiples drogas; terapia en base a 1 supresor de tumores múltiples; agente anticancerígeno de mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas sustituidas por N; nafarelin; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpin; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridróníco; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidantes nitróxidos; nitrulin; 06-benzilguanina; octreótido; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; odansteron; oracin; inductor oral de citoquina; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos del paclitaxel; derivados del paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; paceliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfato de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; perilil alcohol; fenazinomicina; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; pilocarpina hidrocloruro; pirarubicina; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamino; porfimero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de la proteasoma; modulador inmune en base a proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; microalgal, inhibidores de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósida de fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de la transferasa de proteínas ras farnesil; inhibidores de ras; inhibidores ras-GAP; reteliptina dimetilada; rhenium Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; retinamida Rll; rohitukina; romutide; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostima; miméticos Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescence; olinucleótidos del sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión de antígeno de cadena simple; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión de somatomedina; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifeno metiodida; tauromustina; tazaroteno; sodio de tegocalan; tegafur; telurapirilium; inhibidores de la telomerasa; temozolomida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; talibastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasin; agonista del receptor de la timopoietina; timotrinan; hormona estimulante de la tlroide; etil etiopurpurina tin; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traslación; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona, turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibitorio del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de la uroquinasa; vapreótida; variolin B; sistema vector; terapia de gen eritrocito; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb y zinostatina estimalamer.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir IU incluyen, pero no se limitan a: propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina y diciclomina.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una úlcera incluyen antiácidos como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de calcio; sucraflato; compuestos de bismuto como subsalicilato de bismuto y subcitrato de bismuto; antagonistas de H2 como cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina; inhibidores de H+, K+ -ATPasa como omeprazol, iansoprazol y lansoprazole; carbenoxolona,; misprostol; y antibióticos como tetraciclina, metronidazol, timidazol, claritromicina y amoxicilina.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir IBD incluyen, pero no se limitan a: drogas anticolinérgicas; difenoxilato; loperamida; tintura de opio desodorizado; antibióticos de amplio espectro como metronidazole; sulfasalacina; olsalacina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; y metotrexato.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir IBS incluyen, pero no se limitan a: propantelina; antagonistas del receptor de muscarina como la pirenzapina, metoctramina, ipratropio, tiotropio, escopolamina, metescopolamina, homatropina, metilbromuro de homatropina y metantelina; y drogas antidiarréicas como el difenoxilato y la loperamida.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un desorden adictivo incluyen, pero no se limitan a: metadona; desipramina, amantadina, fluoxetina; buprenorfina, un agonista opiato, 3-fenoxipiridina, clorhidrato de levometadil acetato y antagonistas de serotonina.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir el mal de Parkinson y el parkinsonismo incluyen, pero no se limitan a: carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirol, pramipexol, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina, y trihexifenidil clorhidrato.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la ansiedad incluyen, pero no se limitan a: benzodiacepinas como alprazolam, brotizolam, clordiazepoxida, clobazam, clonazepam, clorazepate, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, mldazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam y triazolam; agentes no benzodiazepinas, tales como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem y zaleplon; tranquilizantes, tales como barbituatos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y tiopental; y carbamatos de propanediol, tales como meprobamato y tibamato.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la epilepsia incluyen, pero no se limitan a: carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, ?-GABA vinil, acetazolamida y felbamato.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir ataques de apoplejía incluyen, pero no se limitan a anticoagulantes como heparina, agentes que deshacen coágulos, tales como estreptoquinasa o activador del plasminógeno del tejido, agentes que reducen la hinchazón, tales como manitol o corticosteroides y ácido acetisalicílico.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir convulsiones incluyen, pero no se limitan a: carbamacepina, etosuximida, gabapentina, lame-trigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, gabapentinas, lamotrigina, ?-GABA vinil, acetazolamida y felbamato. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una condición prurídica incluyen, pero no se limitan a: naltrexona; nalmefeno; danazol; tricíclicos, tales como amitriptilina y doxepina; antidepresivos según se señala a continuación: mentol; canfor; fenol; pramoxina; capsaicina; alquitrán, ésteroides; y antiestamínicos.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la psicosis incluyen, pero no se limitan a: fenotiacinas, tales como clorpromacina clorhidrato, mesoridacina besilato y toridacina clorhidrato; tioxantenes, tales como cloroprotixeno y tiotixeno clorhidrato; clozapina; risperiodna; olanzapina, quetiapina; quetiapina fumarato; haioperidol; haioperidol decanoato; Ioxapina succinato; molindona clorhidrato; pimozida; y ziprasidona.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir corea de Huntington incluyen, pero no se limitan a: haioperidol y pimozida.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir ALS incluyen, pero no se limitan a: baclofeno, factores neurotróficos, riluzol, tizanidina, benzodiazepinas, tales como clonazepan y dantroleno.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir desórdenes cognitivos incluyen, pero no se limitan a: agentes para tratar o prevenir demencia como como tacrina; donepecilo, ibuprofeno; drogas antipsicóticas como tioridacina y haioperidol; y drogas antidepresivas como las señaladas más adelante.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la migraña incluyen, pero no se limitan a: sumatriptán, metisergida, ergotamina, cafeína y bloqueadores beta como propranolol, verapamilo y divalproex.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar, inhibir o prevenir el vómito incluyen, pero no se limitan a: agonistas del receptor 5-HT3 como el ondansetrón, dolasetrón, granisetrón y tropisetrón; antagonistas del receptor de dopamina como la proclorperazina, tietilperazina, clorpromazina, metoclopramida y domperidona; glucocorticoides como dexametasona; y benzodiacepinas como lorazepam y alprazolam.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la disquinesia incluyen, pero no se limitan a la reserpina y tetrabenazina.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la depresión incluyen, pero no se limitan a: antidepresivos tricíclicos como la amitriptilina, amoxapina, bupropion, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina y venlafaxina; inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como el citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluovoxamina, paroxetina y setralina; inhibidores de monoamina oxidasa como isocarboxazida, pargilina, fenelcina y tranilcipromina; y psicoestimulantes como la dextroanfetamina y metilfenidato.
Un Compuesto Piridil 3 sustituido y el otro agente terapéutico pueden actuar de manera aditiva o, en una formulación, de manera sinergística. En una formulación, un Compuesto Piridil 3 sustituido se administra concurrentemente con otro agente terapéutico; por ejemplo, puede administrarse una composición que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto Piridil 3 sustituido y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. De manera alternativa, puede administrarse concurrentemente una composición que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto Piridil 3 sustituido y una composición distinta que comprende una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En otra formulación, una cantidad efectiva de un Compuesto Piridil 3 sustituido se administra antes o después de la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta formulación, el Compuesto Piridil 3 sustituido se administra mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico se administra mientras el Compuesto Piridil 3 sustituido ejerce su efecto terapéutico para tratar o prevenir una Condición.
Una composición de la invención se prepara por un método que comprende mezclar un Compuesto Piridil 3 sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La mezcla puede lograrse usando métodos conocidos para mezclar un compuesto (o sal) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una formulación, el Compuesto Piridil 3 sustituido está presente en la composición en una cantidad efectiva.
KITS La invención abarca kits que pueden simplificar la administración a un animal de un Compuesto Piridil 3 sustituido.
Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación unitaria de un Compuesto Piridil 3 sustituido. En una formulación, la forma de dosificación unitaria es un contenedor que puede ser estéril, que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto Piridil 3 sustituido y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender, además, una etiqueta o instrucciones impresas instruyendo el uso del Compuesto Piridil 3 sustituido para tratar una Condición. El kit puede comprender, además, una forma de dosificación unitaria de otro agente terapéutico, por ejemplo, un segundo contenedor con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra formulación, el kit comprende un contenedor con una cantidad efectiva de un Compuesto Piridil 3 sustituido, una cantidad efectiva de otro agente terapéutico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a aquellos señalados anteriormente.
Los kits de la invención pueden comprender, además, un dispositivo útil para administrar las formas de dosificación unitarias. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a: jeringa, bolsa de goteo, un parche, un inhalador y una bolsa para enema.
Lo siguientes ejemplos se establecen para ayudar a comprender la invención, y no deberían interpretarse como una limitante específica de la invención descrita y reivindicada en la presente. Dichas variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes ya conocidos o desarrollados posteriormente, que estarían dentro de la competencia de aquellos con conocimiento en el arte, y cambios en formulaciones o cambios menores en diseños experimentales, deberán considerarse incluidos en el ámbito de la invención incorporada en la presente. EJEMPLOS Los ejemplos 1-5 se refieren a la síntesis de los Compuestos Piridil 3 sustituidos ilustrativos.
EJEMPLO 1: SÍNTESIS DEL COMPUESTO A 9 M9 A una solución de 0,1 g (0,43 mmol) de compuesto 1 (comercialmente disponible en Maybridge Chemical Company Ltd., Reino Unido) en DCM (5 mL) se agregaron 0,063 g (0,43 mmol) dé fenetilisocianato 2 (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.siama-aldrich.com)). y la mezcla de reacción resultante se agitó por alrededor de 4 horas a alrededor de 25° C. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo que se purificó usando una columna de sílica gel eluida con una gradiente de 20:80 etil acetato:hexano a 50:50 etil acetato:hexano, para proporcionar un Compuesto Piridil 3 sustituido A19 como un sólido blanco (140 mg, 86% de rendimiento).
La identidad del Compuesto A19 se confirmó usando espectroscopia de 1H-NMRy espectrometría de masa (MS).
Compuesto A19: H-NMR (400MHZ, CD3OD): d 2,85(t, 2H); 3,32 (bm, 4H); 3,52-3,65 (m, 6H); 4,55 (bs, 1 H); 7,05 (t, 1H); 7,21 (bm, 3H); 7,63 (t, 2H); 7,93 (t, 1 H); 8,49 (d, 1 H). MS (El): m/z 378 (m+1). 5.2 EJEMPLO 2: SÍNTESIS DEL COMPUESTO A57 A57 A una solución de 0,1 g (0,53 mmol) de compuesto 3 en DCM (5 mL) se agregaron 0,078 g (0,53 mmol) de fenetilisocianato 2 (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ((www.siqma-aldrich.com)). y la mezcla de reacción resultante se agitó por alrededor de 4 horas a alrededor de 25° C. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo que se purificó usando una columna de sílica gel eluida con una gradiente de 20:80 etil acetato: hexano a 50:50 etil acetato: hexano, para proporcionar el Compuesto Piridil 3 sustituido A 57 como un sólido blanco (150 mg, 84% de rendimiento).
El compuesto 3 se obtuvo disolviendo 5 g de 2-cloro-3-ciano-piridina (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.siqma-aldrich.com)), 6,21 g de piperazina (72,16 mmol) (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.siqma-aldrich.com)). y 1 ,25 mL (72,16 mmol) de DIEA en DMF, y permitiendo que la mezcla de reacción resultante se agitara por alrededor de 15 horas. Luego, se agregaron agua y etil acetato a la mezcla de reacción, se separaron las fases acuosa y orgánica, y la fase acuosa se extrajo dos veces con etil acetato. Luego, las capas combinadas de etil acetato se lavaron con agua, se lavaron con solución salina y se secaron (Na2S04), y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó usando una columna de sílica gel para proporcionar el compuesto 3 (5,5 g, 81%).
La identidad del Compuesto A57 se confirmó usando espectroscopia por H-NMR y espectrometría de masa.
Compuesto A57: 1H-NMR (400MHZ( CD3OD): d 2,85(t, 2H); 3,52 (bm, 6H); 3,75 (m, 4H); 4,55 (bs, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,17-7,35 (bm, 5H); 7,70 (t, 1H); 7,93 (t, 1 H); 8,49 (d, 1H).
MS (El): m/z 335 (m+1).
EJEMPLO 3: SÍNTESIS DEL COMPUESTO A38 A una solución de 0,1 g (0,48 mmol) de compuesto 4 en DCM (5 mL) se agregaron 0,071 g (0,48 mmol) de fenetilisocianato 2 (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, : MO (www.sigma-aldrich.com)). y la mezcla de reacción resultante se agitó por alrededor de 4 horas a alrededor de 25° C. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo que se purificó usando una columna de sílica gel eluida con una gradiente de 20:80 etil acetato:hexano a 50:50 etil acetato:hexano, para proporcionar un Compuesto Piridil 3 sustituido A38 como un sólido blanco (145 mg, 85% de rendimiento).
El compuesto 4 se obtuvo disolviendo 5 g de 2-cloro-3-nitro-piridina (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)). 8 g de piperazina (94,5 mmol) (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.siama-aldrich.com)). y 12,21 mL (94,5 mmol) de DIEA en DMF, y permitiendo que la mezcla de reacción resultante se agitara por alrededor de 15 horas. Luego, se agregaron agua y etil acetato a la mezcla de reacción, se separaron las fases acuosa y orgánica, y la fase acuosa se extrajo dos veces con etil acetato. Luego, las capas combinadas de etil acetato se lavaron con agua, se lavaron con solución salina y se secaron (Na2S04), y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó usando una columna de sílica gel para proporcionar el compuesto 4 (5,2 g, 81%).
La identidad del Compuesto A38 se confirmó usando espectroscopia por 1H-NMR y espectrometría de masa.
Compuesto A38. 1H-N R (400MHZ, CD3OD): d 2,85(t, 2H); 3,42-3,55 (bm, 10H); 4,55 (bs, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,15-7,25 (bm, 3H); 7,30-7,42 (bm, 2H); 8,10 (t, 1H); 8,49 (d, 1H). MS (EI): m/z 355 (m+1).
EJEMPLO 4: SÍNTESIS DEL COMPUESTO E19 El Compuesto E19 se obtuvo por un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 La identidad de Compuesto E19 se confirmó usando espectroscopia por H-NMR y espectrometría de masa.
Compuesto E19: 1H-N R (400MHZ, CD3OD): d 8,48-8,43 (m, 1 H); 7,92-7,87 (bm, 1H); 7,07-7,01 (m, 1H); 5,50 (bs, 1H); 4,50 (bs, 1H); 3,54-3,45 (m, 4H); 3,37-3,25 (m, 6H); 2,21-2,13 (m, 2H); 2,06-1,91 (m, 4H); 1 ,70-1,52 (m, 4H). MS (El): m/z 383,3.
EJEMPLO 5: SÍNTESIS DEL COMPUESTO 119 El Compuesto 119 se obtuvo por un método análogo al descrito en el Ejemplo 1.
La identidad del Compuesto 119 se confirmó usando espectroscopia por 1H-NMR y espectrometría de masa. Compuesto 119: H-NMR (400MHZ, CD3OD): d 8,47-8,44 (m, 1H); 7,93-7,88 (m, 1H); 7,02-7,01 (m, 1 H); 4,43 (bs, 1H); 4,43 (bs, 1H); 3,56-3,49 (m, 4H); 3,37-3,25 (bm, 6H); 1 ,78-1 ,62 (m, 6H); 1 ,47-1,40 (m, 2H); 1 ,38-1 ,10 (m, 4H); 1 ,01-0,88 (m, 2H). MS (El): m/z = 385,2.
EJEMPLO 6: UNIÓN DE COMPUESTOS PIRIDIL 3 SUSTITUIDOS A MGLUR5 El siguiente ensayo puede usarse para demostrar que los Compuestos Piridil 3 sustituidos se unen a mGluR5 y, por lo tanto, son útiles para tratar o prevenir, por ejemplo, el dolor.
Cultivo de células: Los cultivos gliales primarios se preparan a partir de cortezas de embriones de 18 días de Sprague-Dawley. Las cortezas se disecan y luego se disocian mediante trituración. El homogenizado celular resultante se plaquea sobre frascos T 175 pre recubiertos con poli-D-lisina (BIOCOAT, comercialmente disponible en Becton Dickinson and Company Inc. de Franklin Lakes, NJ) en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco ("DMEM", Ph 7,4), tamponado en solución con 25 mM de HEPES, y se complementa con 15% de suero fetal de ternero ("FCS", comercialmente disponible en Hyclone Laboratories Inc. de Omaha, NE), y luego se incuba a 37° C y 5% de CO2. Después de 24 horas, se reduce el complemento FCS a 10%. En el sexto día se remueven los oligodentrocitos y microglia mediante fuertes golpecitos en los costados de los frascos. Al día siguiente de este paso de purificación, los cultivos de astrocitos secundarios se establecen sub-plaqueando sobre frascos T175 pre recubiertos con poli-D-lisina (BIOCOAT) a una densidad de 65.000 células/pocilios en DMEM y 10% de FCS. Después de 24 horas, los astrocitos se lavan con medio libre de suero y luego se cultivan en DMEM, sin glutamato, complementado con 0.5% de FCS., 20 mM de HEPES, 10ng/mL de factor de crecimiento epidérmico ("EGF"), 1 mM de piruvato de sodio y 1X de penicilina/estreptomicina a pH 7,5 por 3 a 5 días a 37° C y 5% de CO2. El procedimiento permite la expresión del receptor mGluR5 mediante astrocitos, según lo demuestra S. Miller er a/., J. /Vet/rosc/eA7ce 15(9):6103-6109 (1995).
Protocolo de Ensayo: Luego de 3-5 días de la incubación con EGF, los astrocitos se lavan con 127 mM de Nací, 5 mM de KCI, 2 mM de MgCI2l 700 mM de NaH2P04, 2 mM de CaCI2, 5 mM de NaHC03, 8 mM de HEPES, 10 mM de Glucosa a pH 7,4 ("Solución Tampón de Ensayo") y se cargan con la sonda Fluo-4 (comercialmente disponible en Molecular Probes Inc. de Eugene, OR), usando 0,1 mL de Solución Tampón de Ensayo que contiene Fluo-4 (3mM final). Después de 90 minutos de la carga de tinción, las células se lavan luego dos veces con 0,2 mL de Solución Tampón de Ensayo, y se resuspenden en 0,1 mL de Solución Tampón de Ensayo. Las placas que contienen los astrocitos se transfieren luego a un lector de Placa por Imagen Fluorométrica ("FLIPR", comercialmente disponible en Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para la evaluación del flujo de movilización de calcio en presencia del glutamato y en presencia o ausencia del antagonista. Luego del monitoreo de fluorescencia por 15 segundos, para establecer una línea basal, las soluciones de DMSO que contienen varias concentraciones de un Compuesto Piridil 3 sustituido, diluido en la Solución tampón de Ensayo (0,05 mL de diluciones de 4X para las curvas de competencia), se agregan a la placa de células y se monitorea la fluorescencia por 2 minutos. Se agregan luego, 0,05 mL de una solución de glutamato 4X (agonista) a cada pocilio para proporcionar una concentración final de glutamato en cada pocilio de 10 m . Luego, la fluorescencia de la placa se monitorea por 60 segundos más después de la adición del agonista. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1 ,0%. En cada experimento, la fluorescencia se monitorea como una función de tiempo, y los datos se analizan usando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de respuesta a las dosis se ajustan usando una regresión no lineal para determinar el valor de ICso. En cada experimento, se determinada dos veces cada punto de datos.
EJEMPLO 7: ENSAYOS IN VIVO PARA LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DEL DOLOR Animales para la prueba: En cada experimento se usas ratas que pesan entre 200-260 g al comienzo del experimento. Las ratas se agrupan en jaulas y tienen libre acceso a la comida y agua en todo momento, excepto previo a la administración oral de un Compuesto Piridil 3 sustituido cuando se retira la comida por 16 horas antes de la dosificación. Un grupo de control sirve de comparación a ratas tratadas con Compuesto Piridil 3 sustituido. Al grupo de control se le administra el vehículo para el Compuesto Piridil 3 sustituido. El volumen de vehículo administrado al grupo de control es igual al volumen de vehículo y Compuesto Piridil 3 sustituido administrado al grupo de control.
Dolor agudo: Con el fin de evaluar las acciones de los Compuestos Piridil 3 sustituidos para el tratamiento o prevención del dolor, se puede usar la prueba de retirada de cola de ratas. Se restringen suavemente las ratas con la mano y se expone su cola a un foco con calor radiante a una distancia de 5 cm de la cola, usando una unidad de retirada de cola (Modelo 7360, comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia). Las latencias de chasqueo de cola se definen como un intervalo entre el principio del estímulo térmico y el retirada de la cola. Los animales que no responden dentro de 20 segundos son retirados de la unidad de chasqueo de cola, y se les asigna a una latencia de retiro de 20 segundos. Las latencias de chasqueo se miden inmediatamente antes (pre-tratamiento) luego de 1, 3 y 5 horas de la administración de un Compuesto Piridil 3 sustituido. Los datos se expresan como latencia(s) de chaqueo de cola y el porcentaje del efecto máximo posible (% MPE), es decir, 20 segundos, se calcula de la siguiente manera: % MPE = [(latencía Post ' administración) - (latencia pre - administración)] ? (latencia pre - administración 20 s ) La prueba de chasqueo de cola se describe en F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation" ("Un Método para Determinar la Pérdida de Sensación de Dolor"), J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74-79 (1941 ).
También puede evaluarse el dolor agudo al medir la respuesta del animal a estímulos mecánicos nocivos al determinar el umbral del retiro de la pata ("PWT"), según se describe más adelante.
Dolor Inflamatorio: Con el fin de evaluar las acciones de los Compuestos Piridil 3 sustituidos para el tratamiento o prevención del dolor inflamatorio, se usó como modelo inflamatorio el adyuvante completo de Freund (FCA). La inflamación inducida por FCA de la pata posterior de la rata está asociada con el desarrollo de la hiperalgesia mecánica inflamatoria persistente y proporciona una predicción confiable de la acción anti-hiperalgésica de las drogas analgésicas clínicamente útiles (L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation, Naunyn-Schledeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)). Se administra una inyección intraplantar de 50 iL de 50% de FCA en la pata izquierda posterior de cada animal. Luego de 24 horas de la inyección, se evalúa el animal por respuesta a estímulos mecánicos nocivos al determinar el PWT, según se describe más adelante. Luego, se administra a las ratas una inyección única de 1 , 3, 10 o 30 mg/kg de: un Compuesto Piridil 3 sustituido; 30 mg/kg de un control seleccionado de Celebrex, indometacina o naproxeno o un vehículo. Luego, las respuestas a los estímulos mecánicos nocivos se determinan 1 , 3, 5 y 24 horas después de la administración. El porcentaje reverso de la hiperalgesia para cada animal se define como: o/ r> Í(P WT post - administración) - ( P WT pre - administración)! „ ? „ % Reverso = 1 N , [(PWT línea basal)- P ' í- ^ ? 100 WT pre - administración)] Dolor Neuropático: Con el fin de evaluar las acciones de los Compuestos Piridil 3 sustituidos para el tratamiento o prevención del dolor neuropático, se pueden usar tanto el modelo Seltzer como el modelo Chung.
En el modelo Seltzer, se usa el modelo de ligadura parcial del nervio ciático del dolor neuropático para producir hiperalgesia neuropática en las ratas (Z. Seltzer et al., A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partía! Sciatic Nerve Injury" Pain ( "Un Nuevo Modelo de Comportamiento de Desórdenes por Dolor Neuropático Producido en Ratas por Lesión Parcial del Nervio Ciático) 43:205-218 (1990)). La ligadura parcial del nervio ciático izquierdo se realiza con anestesia por inhalación de isoflurano/02. Luego de la inducción de la anestesia, se afeita el muslo izquierdo de la rata y se expone el nervio ciático en el nivel alto del muslo a través de una pequeña Incisión, y se despeja cuidadosamente de los tejidos conectivos circundantes en un lugar cerca del trocánter que dista apenas del punto en que el nervio semitendinoso de los bíceps posteriores se ramifica del nervio ciático común. Se inserta una sutura de seda de 7-0 en el nervio con una mini aguja curva de corte revertido de 3/8, y se liga fuertemente para que el dorsal de 1/3 a ½ del grosor del nervio se mantenga dentro de la ligadura. Se cierra la herida con un sutura muscular única (nylon de 4-0 (Vicryl)) y pegamento tisular vetbond. Luego de la cirugía, se espolvorea el área de la herida con un polvo antibiótico. Las ratas Sham tratadas se someten a un procedimiento quirúrgico idéntico, excepto que no se manipula el nervio ciático. Luego de la cirugía, se pesan los animales y se colocan en una almohadilla tibia hasta que se recuperen de la anestesia. Luego, se devuelven los animales a sus jaulas-hogar hasta que comience la prueba de comportamiento. El animal se evalúa en cuanto a respuestas a estímulos mecánicos nocivos al determinar el PWT, según se describe más adelante, previo a la cirugía (línea basal), y luego inmediatamente antes de 1 , 3 y 5 horas después de la administración para la pata trasera del animal. El porcentaje reverso de la hiperalgesia neufopática se define como: [(P WT post - administración) - (PWT pre - administración)] [(PWT línea basal) - (PWT pre - administración)] En el modelo Chung, se usa el modelo de ligadura del nervio espinal de dolor neuropático para producir hiperalgesia mecánica, hiperalgesia térmica y alodinía táctil en ratas. La cirugía se realiza con anestesia por inhalación de isoflurano/02. Luego de la inducción de la anestesia, se hace una incisión de 3 cm y los músculos paraespinales izquierdos se separan del proceso espinoso a nivel de U - Sz. El proceso transverso Le se remueve cuidadosamente con un par de pequeños rongeurs para identificar visualmente los nervios espinales U -L6. El nervio espinoso izquierdo L5 (o L5 y LQ) se aisla y se liga fuertemente con hilo de seda. Una hemostasis completa se confirma y se sutura la herida usando suturas no absorbibles, como suturas de nylon o corchetes de acero inoxidables. Las ratas Sham tratadas se someten a un procedimiento de cirugía idéntico, excepto que no se manipulan el (los) nervio(s) espinal(es). Luego de la cirugía, los animales se pesan, se les administra una inyección subcutánea (s.c) de solución salina o lactato de ringers, se espolvorea el área de la herida con un polvo antibiótico, y se mantienen en una almohadilla tibia hasta que se recuperen de la anestesia. Luego, se devuelven los animales a sus jaulas-hogar hasta que comience la prueba de comportamiento. Los animales se evalúan en cuanto a respuestas a estímulos mecánicos nocivos, al determinar el PWT, según se describe más adelante, previo a la cirugía (línea basal), luego inmediatamente antes de 1, 3 y 5 horas después de la administración de un Compuesto Piridil 3 sustituido para la pata trasera izquierda del animal. Los animales también pueden evaluarse en cuanto a respuesta a estímulos térmicos nocivos o en cuanto a alodinia táctil, según se describe más adelante. El modelo Chung para dolor neuropático se describe en S. H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat" Pain ("Un Modelo Experimental para la Neuropatía Periférica Producida por la Ligadura Parcial del Nervio Espinal" Dolor) 50(3):355-363 (1992).
Respuesta a Estímulos Mecánicos como una Evaluación de la Hiperalqesia Mecánica: El ensayo de presión en la pata puede usarse para evaluar la hiperalgesia mecánica. Para este ensayo, los umbrales de retiro de pata posterior (PWT) a un estímulo mecánico nocivo se determinaron usando un analgesímetro (Modelo 7200, comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia), según se describe en C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds" (Inflamación unilateral de la Pata Posterior de Ratas como un Modelo de Estimulación Nociva Prolongada: Alteraciones en el Comportamiento y Umbrales Nociceptivos) Pharmacol. Biochem. And Behavior 31:451-455 (1988). El peso máximo que puede aplicarse a la pata posterior se establece en 250 g, y el punto final se toma como un retiro completo de la pata. El PWT se determina una vez para cada rata en cada punto de tiempo; sólo se prueba la pata (ipsilateral) afectada.
Respuesta a Estímulos Térmicos como una Evaluación de Hiperalqesia Térmica: La prueba del plantar puede usarse para evaluar la hiperalgesia térmica. Para esta prueba, las latencias de retiro de pata posterior a estímulos térmicos nocivos se determinan usando un aparato para pruebas del plantar (comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia), siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitíve Method for Measuríng Thermal Nociception ¡n Cutaneous Hyperalgesia" Pain ("Un Método Nuevo y Sensible para Medir la Nocicepción Térmica en la Hiperalgesia Cutánea" Dolor) 32(1)77-88 (1988). El tiempo máximo de exposición se establece en 32 segundos, para evitar la lesión del tejido, y cualquier retiro de pata directo de la fuente de calor se toma como el punto final. Se determinan y se promedian 3 latencias en cada punto de tiempo. Sólo se prueba la pata (ipsilateral) afectada.
Evaluación de Alodinia Táctil: Con el fin de evaluar la alodinia táctil, se colocan las ratas en compartimientos plexiglass transparentes, con un piso de malla de alambre, y se les permite aclimatar por un periodo de al menos 15 minutos. Luego de la aclimatación, una serie de monofilamentos von Frey se presentan en la superficie plantar de la pata (operada) izquierda de cada rata. La serie de monofilamentos von Frey consta de seis monofilamentos de diámetros en aumento, presentando primero la fibra con el menor diámetro. Se realizan 5 pruebas con cada filamento, y cada prueba se realiza cada 2 minutos, aproximadamente. Cada presentación dura por un periodo de 4-8 segundos o hasta que se observe un comportamiento de retiro nociceptivo. Se consideran respuestas nociceptivas de comportamiento si la rata retrocede, retira la pata o la lame.
EJEMPLO 8: ENSAYOS 1N VIVO PARA LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE LA ANSIEDAD La prueba de laberinto elevado en cruz o prueba de enterramiento defensivo condicionado puede usarse para evaluar la actividad ansiolítica de los Compuestos Piridil 3 sustituidos en ratas o ratones.
Prueba de Laberinto Elevado en Cruz: La prueba de laberinto elevado en cruz consta de una plataforma con 4 brazos, dos abiertos y dos cerrados (50x10x50 cm por dentro, con techo abierto). Las ratas (o ratones) se colocan en el centro de la plataforma, en el cruce de los 4 brazos, mirando hacia uno de los brazos cerrados. Se registra el tiempo en que pasan en los brazos abiertos versus los brazos cerrados y el número de entradas a los brazos abiertos durante el periodo de prueba. Esta prueba se realiza previo a la administración de la droga y, nuevamente, luego de la administración de la droga. Los resultados se expresan como el tiempo promedio que pasan en los brazos abiertos y el número promedio de entradas a los brazos abiertos. Las drogas ansiolíticas conocidas aumentan tanto el tiempo que pasan en los brazos abiertos como el número de entradas en los brazos abiertos. La prueba de laberinto elevado en cruz se describe en D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review," Neuroscience & Biobehavioral Reviews ("Modelos Animales para el Estudio de Agentes Anti Ansiedad: Una Revisión", Revisiones de Neurociencia & Biocomportamiento) 9:(2):203-222 (1985).
Prueba de Enterramiento Defensivo Condicionado: El aparato de prueba para la prueba de entierro con sonda de shock consta de una caja plexiglass que mide 40x30x40, cubierta en forma pareja con aproximadamente 5 cm de material de cama (mullido de paja para animales absorbente del olor) con un pequeño agujero en una extremidad, a través del cual se inserta una sonda de shock (6,5 cm de largo y 0,5 cm de diámetro). La sonda de shock plexiglass se envuelve en espiral con dos cables de cobre, a través de los cuales se administra corriente eléctrica: la corriente se fija a 2 mA. Las ratas se aclimatan al aparato de prueba por 30 minutos en cuatro días consecutivos, sin la sonda de shock en la caja. En el día de la prueba, se colocan las ratas en un rincón de la cámara de prueba, luego de la administración de la droga. No se electrifica la sonda hasta que la rata la toque con su hocico o con sus patas delanteras, momento en que la rata recibe un breve shock de 2 mA. El periodo de prueba de 15 minutos empieza una vez que la rata recibe su primer shock, y la sonda permanece electrificada por el resto del periodo de prueba. El shock provoca un comportamiento de entierro en la rata. Luego del primer shock, se mide el tiempo que la rata pasa lanzando el material de cama hacia o sobre la sonda con su hocico o con sus patas delanteras (comportamiento de entierro) así como el número de shocks inducidos por contacto que la rata recibe a través de la sonda. Las drogas ansiolíticas conocidas reducen la cantidad de comportamiento de entierro. Adicionalmente, se registra un índice de la reactividad de la rata para cada shock en una escala de 4 puntos. El tiempo total que la rata permanece inmóvil durante los 15 minutos del periodo de prueba se usa como un índice de actividad general. La prueba de entierro con sonda de shock está descrita en D. Treit, 1985, supra.
EJEMPLO 9: ENSAYOS IN VIVO PARA LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE UN DESORDEN APICTIVO La prueba de preferencia de lugar condicionada o prueba de auto administración de droga puede usarse para evaluar la habilidad de los Compuestos Piridil 3 sustituidos para atenuar las propiedades de recompensa de las conocidas drogas de abuso.
Prueba de Preferencia de lugar condicionada: El aparato para la prueba de preferencia de lugar condicionada consta de dos grandes compartimientos (45 x 45 x 30 cm) hechos de madera, con una pared frontal plexiglass. Estos dos compartimientos grandes son notoriamente distintos. Las puertas de la parte posterior de cada compartimiento grande conducen a una caja más pequeña (36 x 18 x 20 cm) hecha de madera, pintada gris, con un techo de malla de alambre. Los dos compartimientos grandes difieren en términos de sombra (blanco versus negro), nivel de iluminación (la puerta plexiglass del compartimiento blanco está cubierta con papel aluminio, excepto por una ventana de 7 x 7 cm), textura (el compartimiento blanco tiene como piso una tabla de 3 cm de grosor (40 x 40 cm) con nueve agujeros de 5 cm de diámetro igualmente espaciados, y la negra tiene piso de malla de alambre), y pistas olfativas (salina en el compartimiento blanco y 1 mL de ácido acético al 10% en el compartimiento negro). Durante los días de aclimatación y de prueba, las puertas hacia la caja pequeña permanecen abiertas, proporcionando a la rata libre acceso a ambos compartimientos grandes.
La primera sesión, cuando se coloca la rata en el aparato, es una sesión de aclimatación, y las entradas al compartimiento gris más pequeño permanecen abiertas, proporcionando a la rata libre acceso a ambos compartimientos grandes. Durante la aclimatación, generalmente, las ratas no muestran preferencia por ningún compartimiento. Luego de la aclimatación, se dan a las ratas 6 sesiones de condicionamiento. Las ratas se dividen en 4 grupos: pre-tratamiento con vehículo + vehículo (grupo de control), pre-tratamiento con Compuesto Piridil 3 sustituido + vehículo, pre-tratamiento con vehículo + morfina, pre-tratamiento con Compuesto Piridil 3 sustituido + morfina. Durante cada sesión de condicionamiento, se le inyecta a la rata una de las combinaciones de droga, y es confinada a un compartimiento por 30 minutos. Al día siguiente, la rata recibe un vehículo + tratamiento con vehículo, y es confinada al otro compartimiento grande. Cada rata recibe tres sesiones de condicionamiento que constan de 3 combinaciones de droga-compartimiento y 3 adecuaciones de compartimiento-vehículo. El orden de las inyecciones y de las adecuaciones droga-compartimiento se equilibran dentro de los grupos. En el día de la prueba, se le inyecta a la rata, antes de la prueba (30 minutos a 1 hora), ya sea morfina o vehículo, y se coloca la rata en el aparato. Las puertas del compartimiento gris permanecen abiertas, y se deja que la rata explore el aparato completo por 20 minutos. Se registra el tiempo que la rata pasa en cada compartimiento. Las conocidas drogas de abuso aumentan el tiempo que la rata pasa en el compartimiento adecuado con la droga durante la sesión de prueba. Si el Compuesto Piridil 3 sustituido bloquea la adquisición de preferencia de lugar condicionada con morfina (recompensa), no habrá ninguna diferencia en el tiempo que la rata pasa en cada lado en ratas pre-tratadas con un Compuesto Piridil 3 sustituido, y el grupo no será diferente del grupo de ratas que recibió vehículo + vehículo en ambos compartimientos. Los datos se analizarán como el tiempo que las ratas pasaron en cada compartimiento (adecuado a combinación de droga versus adecuado a vehículo). Generalmente, el experimento se repite con un mínimo de 3 dosis de un Compuesto Piridil 3 sustituido.
Prueba de Auto Administración de Droga: El aparato para la prueba de auto administración de droga es una cámara condicionadora operativa estándar, comercial mente disponible. Antes de que empiecen las pruebas con droga, las ratas se entrenan para que presionen una palanca con el fin recibir una recompensa de comida. Después de lograr un comportamiento estable de presión de palanca, se hace la prueba con presión de palanca para recompensa de droga. A las ratas se les implantan catéteres yugulares fijos para la administración intravenosa de compuestos, y se deja que se recuperen por 7 días antes de que empiece el entrenamiento. Las sesiones experimentales se realizan diariamente por 5 días en sesiones de 3 horas. Se entrenan las ratas para que se auto administren una droga de abuso conocida, como la morfina. Luego, se les presenta a las ratas dos palancas, una palanca "activa" y una palanca "inactiva". La presión sobre la palanca activa resulta en infusión de droga en un programa de razón fija 1 (FR1) (es decir, una presión sobre la palanca da una infusión), seguida de un periodo de intervalo de 20 segundos (señalado por la iluminación de una luz sobre las palancas). La presión sobre la palanca inactiva resulta en infusión de excipiente. El entrenamiento continúa hasta que el número total de infusiones de morfina se estabilice a dentro de ± 10% por sesión. Luego, se usan las ratas entrenadas para evaluar el efecto del pre-tratamiento con Compuestos Pirldil 3 sustituidos en la auto administración de droga. En el día de la prueba, las ratas son pre-tratadas con un Compuesto Piridil 3 sustituido o excipiente, y entonces se permite que se auto administren la droga como de costumbre. Si el Compuesto Piridil 3 sustituido bloquea los efectos de recompensa de morfina, las ratas pre-tratadas con el Compuesto Piridil 3 sustituido mostrarán un índice inferior de respuesta comparado con su índice previo de respuesta, y comparado con las ratas pre-tratadas con excipientes. Los datos se analizan como el cambio en el número de infusiones de droga por sesión de prueba (número de infusiones durante la sesión de prueba - número de infusiones durante la sesión de entrenamiento).
EJEMPLO 10: ENSAYO FUNCIONAL PARA CARACTERIZAR LAS PROPIEDADES ANTAGONISTAS DE MGLUR1 Los ensayos funcionales para la caracterización de las propiedades antagonistas de mGluRI son conocidas en el arte. Por ejemplo, puede usarse el procedimiento descrito a continuación.
Una línea celular mGluRI de rata CHO se genera usando ADNc que codifica el receptor mGluRI de la rata ( . Masu y S. Nakanishi, Nature 349:760-765 (1991)). El ADNc que codifica el receptor mGluRI de la rata puede obtenerse con, por ejemplo, Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japón).
Se colocan 40.000 células/pocilio de mGluRI de ratas CHO en una placa COSTAR 3409 de 96 pocilios, negra, con base transparente, de cultivo tisular tratada (comercialmente disponible en Fisher Scientific of Chicago, IL), y se incuban en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM), pH 7,4) complementado con glutamina, 10% de FBS, 1% de Pen/Strep y 500 pg/mL de Geneticina por alrededor de 12 horas. Las células de mGluRI de ratas CHO se lavan y se tratan entonces con medio OPTIMEM (comercialmente disponible en Invitrogen, Carlsbad, CA), y se incuban por un periodo que varía de 1 a 4 horas antes de cargar las células con tinción FLUO-4 (comercialmente disponible en Molecular Probes Inc., Eugene, OR). Luego de la incubación, las placas de células se lavan con una solución tampón de carga (127 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de MgCI2) 700µ?, NaH2P04, 2 mM de CaCI2, 5 mM de NaHC03, 8 mM de HEPES y 10 mM de glucosa, pH 7,4), y se incuban con 3µ? de FLUO-4 en 0,1 mL de solución tampón de carga por 90 minutos. Luego, se lavan las células dos veces con 0,2 mL de solución tampón de carga, se resuspenden 0,1 mL de solución tampón de carga, y se transfieren a un FLIPR para la medición de la movilización del flujo de calcio en presencia del glutamato y en presencia o ausencia de un Compuesto Piridil 3 sustituido.
Con el fin de medir el flujo de movilización de calcio, se monitorea la fluorescencia por alrededor de 15 segundos para establecer una línea basal, y se agregan las soluciones DMSO que contienen varias concentraciones de un Compuesto Piridil 3 sustituido, que varían desde alrededor de 50 µ? hasta alrededor de 0,8 µ? diluido solución tampón de carga (0,05 ml_ de una dilución 4X), a la placa de células, y se monitorea la fluorescencia por alrededor de 2 minutos. Luego, se agregan 0,05mL de una solución de glutamato 4X (agonista) a cada pocilio, para proporcionar una concentración final de glutamato de 10 µ? en cada pocilio, y se monitorea la fluorescencia por alrededor de 1 minuto más. La concentración final de DMSO en el ensayo es de 1 %. En cada experimento, se monitorea la fluorescencia como una función de tiempo, y se analizan los datos usando una regresión no lineal para determinar el valor de IC50. En cada experimento, el punto de datos se determina dos veces.
EJEMPLO 11 : UNIÓN DE LOS COMPUESTOS PIRIDIL 3 SUSTITUIDOS A VR1 Los métodos para ensayar compuestos capaces de inhibir el VR1 son conocidos por personas con habilidad en el arte, por ejemplo, aquellos métodos expuestos en la Patente estadounidense No. 6.239.267 de Duckworth et al.; Patente estadounidense No. 6.406.908 de Mclntyre eí al., o Patente estadounidense No. 6.335.180 de Julios ef. al. Los resultados de estos ensayos demostrarán que los Compuestos Piridil 3 sustituidos se unen a la actividad de VR1 y la modulan.
Unión del Compuesto A19 a VR1 : Protocolo de ensayo Clonación de VR1 Humano: Se usó RNA de Médula Espinal Humana (comercialmente disponible en Clontech, Palo Alto, CA). La transcripción reversa se realizó en 1,0 ig de RNA total, usando Transcriptasa Reversa Tharmoscript (comercialmente disponible en Invitrogen, Carlsbad, CA) y partidores oligo dT, según se detalla en su descripción del producto. Las reacciones de la transcripción reversa se incubaron a 55°C por 1 hora, inactivadas por calor a 85°C por 5 minutos, y tratadas con RNasa H a 37°C por 20 minutos.
La secuencia de ADNc del VR1 humano se obtuvo mediante la comparación de la secuencia genómica humana, previo a la anotación, con la secuencia de ratas publicada. Las secuencias intrónicas se removieron y las secuencias exónicas flanqueantes se unieron para generar el ADNc hipotético humano. Los partidores que flanquean la reglón codificadora del VR1 humano se diseñaron de la siguiente manera: Partidor directo: GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA; y Partidor reverso GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
El PCR de VR1 se realizó en la décima mezcla de reacción de transcripción Reversa, usando Polimerasa Templada de Larga Expansión y Solución Tampón de Expansión 2 en un volumen final de 50 µ? de acuerdo con las instrucciones del fabricante. (Roche Applied Sciences, Indianápolis, IN). Luego de la desnaturalización a 94°C por 2 minutos, se realizó la amplificación del PCR por 25 ciclos a 94°C por 15 segundos, 58°C por 30 segundos y 68°C por 3 minutos, seguida de una incubación final de 72°C por 7 minutos para completar la amplificación. Un producto de PCR de ~ 2,8 kb se aisló usando un gel de agarosa^al 1 ,0%, gel Tris-acetato que contiene 1 ,6 pg/mL de violeta cristal, y se purificó con un S.N.A.P. El Kit de Purificación de Gel libre de UV (comercialmente disponible en Invitrogen). El producto PCR de VR1 se clonó con el vector plND/V5-His-TOPO (comercialmente disponible en Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las preparaciones de ADN, digestiones con enzimas de restricción y secuencia preliminar de ADN se realizaron de acuerdo con los protocolos estándares. El secuenciamiento del largo total confirmó la identidad del VR1 humano.
Generación de Líneas de Células Inducibles: A menos que se indique lo contrario, los reactivos de cultivo celular se compraron en Life Technologies de Rockville, MD. Las células HEK293-EcR que expresan el receptor de la ecdisona (comercialmente disponible en Invitrogen) se cultivaron en Medio de Crecimiento (Medio de Eagle Modificado por Dulbecco que contiene 10% de suero fetal bovino (comercialmente disponible en HYCLONE, Logan, UT), 1x de penicilina/estreptomicina, 1x de glutamina, 1mM de piruvato de sodio y 400 pg/mL de Zeocina (comercialmente disponible en Invitrogen). Las construcciones de VR1-plND se transfectaron dentro de la línea celular HEK293-EcR, usando el reactivo de transfección Fugene (comercialmente disponible en Roche Applied Sciences, Basel, Suiza). Luego de 48 horas, las células se transfirieron al Medio de Selección (Medio de Crecimiento que contiene 300 pg/mL de G418 (comercialmente disponible en Invitrogen). Aproximadamente 3 semanas más tarde, colonias individuales resistentes a Zeocin/G418 se aislaron y se expandieron. Con el fin de identificar clones funcionales, se colocaron múltiples colonias en placas de 96 pocilios y la expresión se indujo por 48 horas, usando el Medio de Selección, complementado con 5 µ? de ponasterona A ("PonA") (comercialmente disponible en Invitrogen). En el día del ensayo, se cargaron las células con Fluo-4 (una tinción sensible al calcio que está comercialmente disponible en Molecular Probes, Eugene, OR), y se midió la afluencia de calcio mediado por CAP usando un FLIPR, según se describe más adelante. Los clones funcionales se ensayaron nuevamente, se expandieron y se criopreservaron.
Ensayo Basado en pH: Dos días antes de realizar este ensayo, se sembraron las células en placas negras con base transparente de 96 pocilios, recubiertas con poli-D-lisina (comercialmente disponible en Becton-Dickinson) en 75.000 células/pocilios en medios de crecimiento que contienen 5 µ? de PonA (comercialmente disponible en Invitrogen), para inducir la expresión. En el día del ensayo, las placas se lavaron con 0,2 ml_ 1x de Solución Balanceada de Sales Hank (comercialmente disponible en Life Technologies) que contiene 1,6 mM de CaCb y 20 mM de HEPES, pH 7,4 ("solución tampón de lavado"), y se cargaron usando 0,1 mL de solución tampón de lavado que contiene Fluo-4 (3 µ? de concentración final, comercialmente disponible en Molecular Probes). Luego de 1 hora, se lavaron las células dos veces con 0,2 mL de solución tampón de lavado, y se resuspendieron en 0,05 mL 1x de Solución Balanceada de Sales de Hank (comercialmente disponible en Life Technologies) que contiene 3,5 mM de CaCI2 y 10 mM de Citrato, pH 7,4 ("solución tampón de ensayo"). Las placas se transfirieron a un FLIPR (comercialmente disponible en Molecular Devices) para ensayo. El Compuesto A19 se diluyó en solución tampón de ensayo, y 50 mL de la solución resultante se agregaron a las placas de células, y se monitoreó la solución por dos minutos. La concentración final del Compuesto A19 varió de alrededor de 50 pM a alrededor de 3 µ?. La solución tampón agonista (la solución tampón de lavado se tituló con 1N de HCI para proporcionar una solución que tiene un pH de 5,5 cuando se mezcla 1:1 con solución tampón de ensayo) (0,1 mL) se agregó entonces a cada pocilio, y las placas se incubaron por 1 minuto más. Los datos se recolectaron durante todo el curso de tiempo, y se analizaron usando Excel y GraphPad Prism. El Compuesto A19 tuvo un IC50 de 808,2 ± 253,7 nM (n = 5) cuando se ensayó de acuerdo con este protocolo.
Ensayo Basado en Capsaicina: Dos días antes de realizar este ensayo, las células se sembraron en placas negras con base transparente de 96 pocilios, recubiertas con poli-D-lisina (50.000 células/pocilios) en medios de crecimiento que contienen 5 µ? de PonA (comercialmente disponible en Invitrogen), para inducir la expresión. En el día del ensayo, las placas se lavaron con 0,2 mL 1x de Solución Balanceadas de Sales de Hank (comercialmente disponible en Life Technologies) que contiene 1 mM de CaCI2 y 20 mM de HEPES, pH 7,4, y las células se cargaron usando 0,1 de solución tampón de lavado que contiene Fluo-4 (3 µ? final). Luego de 1 hora, las células se lavaron dos veces con 0,2 mL de solución tampón de lavado, y se resuspendieron en 0,1 mL de solución tampón de lavado. Las placas se transfirieron a un FLIPR (comercialmente disponible en Molecular Devices) para ensayo. Se agregaron 50 µ? de Compuesto A19, diluidos con solución de ensayo, a las placas de células, y se incubaron por 2 minutos. La concentración final de Compuesto A19 varió de alrededor de 50 pM a alrededor de 3 µ?. El VR1 humano se activó mediante la adición de 50 \iL de capsaicina (400 nM), y las placas se incubaron por 3 minutos más. Los datos se recolectaron durante todo el curso de tiempo, y se analizaron usando Excel y GraphPad Prism. El Compuesto A19 tuvo un Cl50 de 382 ± 64,2 nM (n = 3) cuando se ensayó de acuerdo con este protocolo.
Los resultados del ensayo basado en pH y el ensayo basado en capsaicina demostraron que el Compuesto A19, un Compuesto Piridil 3 sustituido ilustrativo, se une a la actividad del VR1 humano y la modula y, por consiguiente, es útil para tratar o prevenir el dolor, IU, una úlcera, IBD o IBS en un animal.
El ámbito de la presente invención no se limitará por las formulaciones específicas expuestas en los ejemplos destinados a ilustrar los pocos aspectos de la invención, y cualquier formulación que sea funcionalmente equivalente estará dentro del ámbito de esta invención. Efectivamente, varias modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas en la presente, se harán obvias a aquellas personas con habilidad en el arte, y están destinadas a incluirse en el ámbito de las reivindicaciones adjuntas. Se han citado muchas referencias, cuya exposición se incorpora en su totalidad en la presente por referencia.

Claims (46)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I): sal farmacéuticamente aceptable del mismo, CARACTERIZADO porque: X es S o O; Ar2 es
Ri es -CF3, -N02, o -CN; cada R2 es independientemente: (a) -halo,-CN, -OH, -N02, o - H2;
( ) -(C1-Cio)alquil, -(C2-Ci0)alquenil, -(C2-C10)alquinil, -(C3-C10)cicloalquil, -(C8-C14)bicicloalquil, -(Cs-C^lricicloalquil, -(C5-Ci0)cicloalquenil, -(C8-C14)bicicloalquenil, -(C8-C1 )tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(Ci4)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R¿; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -N¾; (b) -(C1-C10)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-C10)alquinil, -(C3-Cio)cicloalquü, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C8-C14)tricicloalquil, -(C5-Ci0)cicloalquenil, -(C8-C14)bicicloalquenil, -(Cs-C^tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C^aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Re; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(d-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7) -OC(0)07, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada Re es independientemente -(C1-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, -OC(0)07, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R es independientemente -H, -(C1-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2j o -CH2(halo); cada Rs es independientemente -(C1-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenü, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada Rg es independientemente -(Ci-Cejalquil, -(C2-C6)alquenil7 -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-Cs)cicloalquenil, -fenilo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, -OC(0)07, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R es independientemente -CN, -OH, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinü, -halo, -N3, -N02, -N(R7)¾ -CH=NR7, -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, -OC(0)07, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; n es un número entero en un rango desde 0 a 3; m es 0 ó 1; q es un número entero en un rango desde 0 a 6; r es un número entero en un rango desde 0 a 5; y t es un número entero en un rango desde 0 a 2. 2. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque Rt es -CF3. 3. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 2, CARACTERIZADO porque es O; m es 0; n es 0; t es 0; y Ar2 es fenilo.
4. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 3, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo es insustituido.
5. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 3, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo se encuentra sustituido en la posición 4-,
6. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 5, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo es sustituido con un grupo -(C Ce) alquil, con un grupo — CF3, con -Cl, con — Br, con — F, con -I o con -OCF3.
7. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 6, CARACTERIZADO porque el grupo -(Ci-C6) alquil es un grupo tert-butilo o un grupo z'so-propilo.
8. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque Ri es -N02.
9. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 8, CARACTERIZADO porque X es O; m es 0; n es 0; t es 0; y Ar2 es fenilo.
10. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 9, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo es ^sustituido.
11. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 9, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo se encuentra sustituido en la posición 4-.
12. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 11, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo es sustituido con un grupo -(Ci-C ) alquil, con un grupo -CF3,con — Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF3.
13. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 12, CARACTERIZADO porque el grupo -(Ci-Ce) alquil es un grupo tert-butilo o un grupo ¿so-propilo.
14. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque Ri es -CN.
15. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 14, CARACTERIZADO porque X es O; m es 0; n es 0; t es 0; y Ar2 es fenilo.
16. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 15, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo es insustituido.
17. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 157 CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo se encuentra sustituido en la posición 4-.
18. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 16, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo es sustituido con un grupo -(Ci-Ce) alquil, con un grupo -CF3, con -Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF3.
19. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 18, CARACTERIZADO porque el grupo -(C\-C¿) alquil es un grupo tert-buúlo o un grupo ¿ro-propilo.
20. Un compuesto de la formula (?): (?) sal farmacéuticamente aceptable del mismo, CARACTERIZADO porque: X es O o S;Ar2 es Ri es -CF3, -N02, o -CN; cada R2 es independientemente: (a) -halo,-CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -(Ci-C10)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-C10)alquinil, -(C3-C10)cicloalquil, -(Cg-Ci4)bicicloalquil, -(Cg-Ci4)tricicloalquil, -(C5-C1o)cicloalquenil5 -(C8-C14)bicicloalqueml, -(Cg-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(Ci4)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Re; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; ( ) -(Ci-C10)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-C10)alquinil, -(C3-C10)cicloalquil, -(C8-C14)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -nañilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Re cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(C1-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -O?, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, -OC(0)07, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada Ró es independientemente -(Q-C^alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, -OC(0)07, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(C1-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-Cg)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2j o -CH2(halo); cada Rg es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R9 es independientemente -(C1-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3} -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, -0C(0)07, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada Rn es independientemente -CN, -OH, -(C1-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2} -CH= R7, -NR7OH, -07j -C07) -C(0)07, -OC(0)R7) -OC(0)07, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; n es un número entero en un rango desde 0 a 3; m es 0 o 1; q es un número entero en un rango desde 0 a 6; r es un número entero en un rango desde 0 a 5; y t es un número entero en un rango desde 0 a 2.
21. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 20, CARACTERIZADO porque R] es -CF3.
22. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 21, CARACTERIZADO porque X es O; m es 0; n es 0; t es 0; y Ar2 es fenilo.
23. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 22, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo es insustituido.
24. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 22, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo se encuentra sustituido en la posición 4-.
25. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 24, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo es sustituido con un grupo -(Ci-C6) alquil, con un grupo -CF3, con -Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF3.
26. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 25, CARACTERIZADO porque el grupo -(Ci-C6) alquil es un grupo terí-butilo o un grupo ¿yo-propilo.
27. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 20, CARACTERIZADO porque Rj es -N02.
28. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 27, CARACTERIZADO porque X es O; m es 0; n es 0; t es 0; y Ar2 es fenilo.
29. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 28, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo es ^sustituido.
30. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 28, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo se encuentra sustituido en la posición 4-.
31. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 30, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo es sustituido con un grupo -(CrC6) alquil, con un grupo -CF3, con — Cl, con — Br, con — F, con —I o con -OCF3.
32. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 31, CARACTERIZADO porque el grupo -(Ci-Ce) alquil es un grupo tert-butilo o un grupo ¿so-propilo.
33. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 20, CARACTERIZADO porque R! es -CN.
34. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 33, CARACTERIZADO porque X es O; m es 0; n es 0; t es 0; y Ar2 es fenilo.
35. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 34, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo es insustituido.
36. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 34, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo se encuentra sustituido en la posición 4-.
37. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 35, CARACTERIZADO porque el Ar2 fenilo es sustituido con un grupo -(Ci-C6) alquil, con un grupo -CF3, con -Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF3.
38. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 37, CARACTERIZADO porque el grupo -(Ci-Ce) alquil es un grupo tert-butilo o un grupo «o-propilo.
39. Una composición CARACTERIZADA porque comprende una cantidad efectiva del compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 20 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
40. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 20 o una sal farmacéuticamente aceptable de los rnimos, CARACTERIZADO porque sirve para la manufacturación de un medicamento para tratar dolor, incontinencia urinaria, una úlcera, síndrome del intestino irritable o enfermedad inflamatoria del intestino..
41. Uso, de acuerdo a la Reivindicación 40, CARACTERIZADO porque el medicamento comprende una cantidad efectiva de otro agente terapéutico.
42. Método para inhibir la función VRl en una célula, CARACTERIZADO porque comprende contactar una célula capaz de expresar VRl con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 20..
43. Kit, CARACTERIZADO porque comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 20.
44. Método para preparar una composición, CARACTERIZADO porque comprende el paso de mezclar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 20 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
45. Método para tratar dolor, incontinencia urinaria, una úlcera, síndrome del intestino irritable o enfermedad inflamatoria del intestino en un animal, CARACTERIZADO porque comprende administrar, a un animal que necesite del mismo, una cantidad efectiva del compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 20 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
46. Método de acuerdo a la Reivindicación 45, CARACTERIZADO porque comprende la administración a un animal de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico.
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