PT1648880E - Agentes terapêuticos úteis para o tratamento da dor - Google Patents

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PT1648880E
PT1648880E PT04779721T PT04779721T PT1648880E PT 1648880 E PT1648880 E PT 1648880E PT 04779721 T PT04779721 T PT 04779721T PT 04779721 T PT04779721 T PT 04779721T PT 1648880 E PT1648880 E PT 1648880E
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halo
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Qun Sun
Donald J Kyle
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Euro Celtique Sa
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description

1
DESCRIÇÃO "AGENTES TERAPÊUTICOS ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DA DOR"
1. CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a Compostos piridil 3-substituídos, a composições que compreendem uma quantidade eficaz de um Composto piridil 3-substituído e à utilização de uma quantidade eficaz de um Composto piridil 3-substituído na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma situação tal como uma dor em um animal com necessidade de um tal tratamento.
2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A dor é o sintoma mais comum para o qual os doentes necessitam de aconselhamento médico e tratamento. A dor pode ser aguda ou crónica. Embora a dor aguda seja habitualmente auto-limitada, a dor crónica persiste durante 3 meses ou mais e pode conduzir a alterações significativas da personalidade do doente, estilo de vida, capacidade funcional e especialmente qualidade de vida (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett e F. Plum eds., 20.a ed. 1996)).
Além disso, a dor crónica pode ser classificada quer como nociceptiva ou neuropática. A dor nociceptiva inclui dor induzida por danos nos tecidos e dor inflamatória tal como a associada com artrite. A dor neuropática é provocada por danos no sistema nervoso periférico ou central e é mantida por um processamento somatossensorial aberrante. Sobre o controlo da dor existe um grande conjunto de provas 2 relativamente à actividade de tanto mGluRs (mGluRl e mGluR5) do grupo I (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)) como de receptores vanilóides (VR1) (V. Di Marzo et al. , Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002). A inibição de mGluRl ou de mGluR5 reduz a dor, conforme se mostra por um tratamento in vivo com anticorpos selectivos para quer mGluRl quer mGluR5, donde a dor neuropática foi atenuada em ratos (M.E. Fundytus et al., NeuroReport 9:731-735 (1998)). Ilustrou-se igualmente que o "knockdown" de oligonucleotido anti-sentido do mGluRl alivia tanto a dor neuropática como a dor inflamatória (M.E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 73:401-410 (2002)). Os antagonistas de moléculas pequenas para a dor atenuada por mGluR5 em modelos animais in vivo são descritas por exemplo por K. Walker et al., Neuropharmacology 40 : 1-9 (2000) e A. Dogrul et al.,
Neuroscience Letters 292:115-118 (2000)). A dor nociceptiva tem sido tradicionalmente controlada pela administração de analgésicos não opióides, tais como ácido acetilsalicilico, trissalicilato de magnésio e colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal e naproxeno; ou analgésicos opióides, incluindo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona e oximorfona. Jd. Em adição à lista de tratamentos anterior, a dor neuropática, que pode ser difícil de tratar, tem vindo a ser tratada com anti-epilépticos (por exemplo, gabapentina, carbamazepina, ácido valpróico, topiramato, fenitoina), antagonistas de NMDA (por exemplo, cetamina, dextrometorfano), lidocaína tópica (por exemplo, neuralgia post-herpética) e antidepressivos tricíclicos (por exemplo, fluoxetina, sertralina e amitriptilina). 3 A dor tem sido tradicionalmente controlada pela administração de analgésicos não opióides, tais como ácido acetilsalicilico, trissalicilato de magnésio e colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal e naproxeno; ou analgésicos opióides, incluindo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona e oximorfona. Id. A incontinência urinária ("UI") é a micção ou a urinação descontrolada, geralmente provocada por instabilidade do músculo detrusor da bexiga. A UI afecta pessoas de todas as idades e níveis de saúde física, tanto em estabelecimentos de cuidados de saúde como na comunidade em geral. A contracção fisiológica da bexiga resulta em grande parte na estimulação induzida pela acetilcolina de sítios post-gangliónicos dos receptores muscarínicos dos músculos lisos da bexiga. Os tratamentos da UI incluem a administração de fármacos com propriedades relaxantes da bexiga, que ajudam a controlar a sobreactividade do músculo detrusor da mesma. Por exemplo, os anticolinérgicos tais como o brometo e o glicopirrolato de propantelina, e associações relaxantes do músculo liso tais como uma associação de oxibutinina e diciclomina racémicas ou um anticolinérgico, têm sido utilizados para tratar a UI (Veja-se, por exemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Af r. Med J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204 (1983). Esses fármacos não são eficazes, no entanto, em todos os doentes com contracções não inibidas da bexiga. A administração de medicações anticolinérgicas representam o suporte principal desse tipo de tratamento. 4
Nenhum dos tratamentos farmacológicos comerciais existentes para UI alcançou o sucesso completo em todos os tipos de doentes com UI, nem o tratamento ocorreu sem efeitos secundários adversos significativos. Por exemplo, sonolência, boca seca, obstipação, visão turva, dores de cabeça, taquicardia e arritmia cardíaca, que estão relacionados com a actividade anticolinérgica de fármacos anti-UI tradicionais, podem ocorrer com frequência e afectar de maneira adversa a adesão do doente. Mas apesar da prevalência de efeitos anticolinérgicos não desejados em muitos doentes, os fármacos anticolinérgicos são correntemente receitados a pacientes que sofrem de UI. The Merck Manual of Medicai Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).
As úlceras são inflamações que ocorrem quando o revestimento do tracto digestivo foi erodido por ácidos estomacais ou sucos digestivos. As inflamações são tipicamente bem definidas como lesões de ocorrência primária bem definidas redondas ou ovais que ocorrem no estômago e no duodeno. Cerca de 1 a 10 pessoas desenvolvem uma úlcera. As úlceras desenvolvem-se como um resultado de factores de desequilíbrio entre factores de secreção ácida, também conhecidos como “factores agressivos", tas como o ácido do estômago, pepsina e a infecção por Helicobacter pylori, e factores protectores das mucosas, tais como secreção de bicarbonato, muco e prostaglandinas. O tratamento de úlceras envolve tipicamente a redução ou a inibição dos factores agressivos. Por exemplo, antiácidos tais como hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio podem ser utilizados para neutralizar os ácidos do 5 estômago. Os antiácidos, no entanto, podem provocar alcalose, conduzindo a náuseas, cefaleias e fraqueza. Os antiácidos podem também interferir com a absorção de outros fármacos na corrente sanguínea e provocar diarreia.
Os antagonistas de H2, tais como cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina, são também utilizados para tratar úlceras. Os antagonistas de H2 promovem a cura de úlceras pela redução do ácido gástrico e pela secreção de enzima digestiva que elicita a histamina e outros agonistas do H2 no estômago e no duodeno. Os antagonistas do H2, no entanto, podem provocar um aumento do peito e impotência sexual nos homens, alterações mentais (especialmente nos idosos), dores de cabeça, vertigens, náuseas, mialgia, diarreia, urticária e febre.
Os inibidores H+, K+-ATPase tais como omeprazole e lansoprazole são também utilizados no tratamento de úlceras. Os inibidores H+, K+-ATPase inibem a produção de enzimas utilizadas pelo estômago para segregar ácido. Os efeitos secundários associados com os inibidores H+, K+-ATPase incluem náuseas, diarreia, cólicas abdominais, dor de cabeça, vertigens, sonolência, urticária e elevações transientes de actividades de aminotransferases no plasma. 0 sucraflato é também utilizado no tratamento de úlceras. 0 sucraflato adere às células epiteliais e julga--se que forma uma camada protectora na base de uma úlcera para promover a cura. 0 sucraflato, no entanto, pode provocar obstipação, secura da boca e interferir com a absorção de outros fármacos. 6
Os antibióticos são utilizados quando o Helicobacter pylori é a causa subjacente da úlcera. Com frequência, a terapia antibiótica encontra-se acoplada com a administração de compostos de bismuto tais como subsalicilato de bismuto e citrato de bismuto coloidal. Julga-se que os compostos de bismuto aumentam a secreção de muco e de HC03-, inibindo a actividade da pepsina e actuando como antibacterianos contra H. pylori. A ingestão de compostos bismuto, no entanto, pode conduzir a concentrações elevadas no plasma de Bi+3 e pode interferir com a absorção de outros fármacos.
Os análogos de prostaglandinas, tais como o misoprostal, inibem a secreção de ácido e estimulam a secreção de muco e de bicarbonato e são também úteis para tratar úlceras, especialmente úlceras em doentes que requerem fármacos não esteróides anti-inflamatórios. Doses orais eficazes de análogos de prostaglandinas, no entanto, podem provocar diarreia e caimbras abdominais. Além disso, alguns análogos de prostaglandinas são abortivos. A carbenoxolona, um corticóide mineral, pode também ser utilizado para tratar úlceras. Parece que a carbenoxolona altera a composição e quantidade de muco, melhorando deste modo a barreira da mucosa. A carbenoxolona, no entanto, pode conduzir a retenção de Na+ e de fluidos, hipertensão, hipocalémia e tolerância à glicose reduzida.
Os antagonistas colinérgicos muscarinicos tais como pirenzapina e telenzapina podem também ser utilizados para reduzir a secreção ácida e tratar úlceras. Os efeitos secundários dos antagonistas colinérgicos muscarinicos 7 incluem boca seca, visão turva e prisão de ventre. The Merck Manual of Medicai Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) e Goodman e Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman e L. Limbird eds., 9.a ed. 1996) . A doença inflamatória do intestino ("IBD") é uma perturbação crónica em que o intestino se torna inflamado, provocando com frequência a ocorrência de caimbras abdominais e diarreias. Os dois tipos de IBD são a doença de Crohn e a colite ulcerativa. A doença de Crohn, a qual pode incluir enterite regional, ileitite granulomatosa e ileocolite, é uma inflamação crónica da parede do intestino. A doença de Crohn ocorre igualmente em ambos os sexos e é mais comum em Judeus da antiga Europa Oriental. A maioria dos casos de doença de Crohn ocorre antes da idade dos 30 anos e a maior parte tem inicio entre as idades dos 14 e os 24 anos. A doença afecta tipicamente a espessura completa da parede do intestino. De uma maneira geral, a doença afecta a porção inferior do intestino delgado (ilio) e o intestino grosso, mas pode ocorrer em qualquer parte do tracto digestivo.
Os sintomas precoces de doença de Crohn são diarreia crónica, dor abdominal por craimbras, febre, perda de apetite e perda de peso. As complicações associadas com a doença de Crohn incluem o desenvolvimento de obstruções intestinais, canais de ligação anormais (fistulas) e abcessos. O risco de cancro do intestino grosso aumenta nas pessoas com a doença de Crohn. A doença de Crohn encontra--se frequentemente associada com outras perturbações tais como pedras na vesícula, absorção inadequada de nutrientes, episclerite, estomatite aftosa, amiloidose, artrite, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, espondilite anquilosante, sacroilite, uveíte e colangite de esclerose primária. Não existe cura conhecida para a doença de Crohn.
As caimbras e a diarreia, efeitos secundários associados com a doença de Crohn, podem ser aliviados por fármacos anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de ópio desodorizada, ou codeína. De uma maneira geral, o fármaco é tomado por via oral antes da refeição.
Os antibióticos de largo espectro são administrados com frequência para tratar os sintomas da doença de Crohn. 0 antibiótico metronidazole é administrado com frequência quando a doença afecta o intestino grosso ou provoca abcessos e fistulas em torno do ânus. A utilização a longo prazo de metronidazole, contudo, pode danificar os nervos, do que resulta uma sensação de alfinetes e agulhas nos braços e nas pernas. Os fármacos resultantes quimicamente afins da sulfasalazina podem suprimir inflamação suave, especialmente no intestino grosso. Estes fármacos, contudo, são menos eficazes em episódios bruscos, severos e abruptos. Os corticosteróides, tais como a prednisona, reduzem a febre e a diarreia e aliviam a dor abdominal e a sensibilidade. A terapia com corticosteróides a longo prazo, no entanto, resulta invariavelmente em efeitos secundários graves tais como níveis de açúcar no sangue elevados, aumentam o risco de infecção, osteoporose, retenção de água e fragilidade da pele. Os fármacos tais como a azatioprina e a mercaptourina podem comprometer o sistema imune e são frequentemente eficazes para a doença de Crohn em doentes que não respondem a outros fármacos. Esses fármacos, no entanto, necessitam habitualmente 3 a 6 9 meses antes de produzirem benefícios que podem provocar efeitos secundários graves tais como alergia, pancreatite e contagem dos glóbulos brancos baixa.
Quando a doença de Crohn provoca a obstrução do intestino ou quando os abcessos ou fistulas não se curam, pode ser necessária a cirurgia para remover secções doentes do intestino. A cirurgia, contudo, não cura a doença e a inflamação tende a recorrer quando o intestino é ligado. Em quase metade dos casos é necessária uma segunda operação. The Merck Manual of Medicai Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997). A colite ulcerativa é uma doença crónica do intestino grosso que se torna inflamado e ulcerado, conduzindo a episódios de diarreia hemorrágica, caimbras abdominais e febre. A colite ulcerativa tem início habitualmente entre as idades dos 15 e os 30 anos; contudo, um pequeno grupo de indivíduos tem o seu primeiro ataque em uma idade compreendida entre os 50 e os 70 anos. Contrariamente à doença de Crohn, a colite ulcerativa nunca afecta o intestino delgado e não afecta a parte total do intestino. A doença começa habitualmente no recto e cólon sigmóide e espalha-se eventualmente de maneira parcial ou completa através do intestino grosso. A causa da colite ulcerativa é desconhecida. 0 tratamento da colite ulcerativa dirige-se ao controlo da inflamação, à redução dos sintomas e à substituição de perda de fluidos e nutrientes. Fármacos anticolinégicos e doses reduzidas de difenoxilato ou loperamida são administrados para o tratamento de diarreia suave. Para diarreia mais intensa, administram-se doses 10 mais elevadas de difenoxilato ou loperamida ou tintura de ópio desodorizada ou codeína. Sulfasalazina, olsalazina, prednisona ou mesalamina podem também ser utilizadas para reduzir a inflamação. Têm sido utilizados azatioprina e mercaptopurina para manter remissões em doentes com colite ulcerativa que teriam de ser de outro modo submetidos a tratamento com corticosteróides a longo prazo. Em casos graves de colite ulcerativa o doente é hospitalizado e administra-se-lhe corticosteróides por via intravenosa. As pessoas com hemorragias rectais graves podem necessitar de transfusões e de fluidos intravenosos. Se se desenvolver colite tóxica e falharem os tratamentos, pode ser necessária a cirurgia para remover o intestino grosso. A cirurgia não emergente pode ser realizada se for diagnosticado um cancro, ou se forem detectadas lesões pré--cancerosas, ou uma doença crónica ininterrupta tornaria de outro modo uma pessoa inválida ou dependente de doses elevadas de corticosteróides. A remoção completa do intestino grosso e do recto cura de maneira permanente a colite ulcerativa. The Merck Manual of Medicai Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997) e Goodman e Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (J. Hardman and L. Limbird eds., 9.a ed. 1996). A síndrome do intestino irritável ("IBS") constitui uma perturbação da mobilidade do tracto gastrintestinal completo, provocando dor abdominal, obstipação e/ou diarreia. O IBS afecta três vezes mais mulheres do que homens. Os estímulos de IBS tais como stress, dieta, fármacos, hormonas ou irritantes podem provocar a contracção anormal do tracto gastrointestinal. Durante um episódio de IBS, as contracções do tracto gastrointestinal tornam-se mais fortes e mais frequentes, do que resulta o 11 trânsito rápido de alimentos e fezes através do intestino delgado, conduzindo com frenquêcia a diarreia. As caimbras resultam de contracções fortes do intestino grosso e da sensibilidade aumentada dos receptores da dor no intestino grosso. Há dois tipos principais de IBS. 0 primeiro tipo, o tipo espástico-cólon, é activado comummente pela alimentação, e produz habitualmente obstipação periódica e diarreia com dor. 0 muco aparece com frequência nas fezes. A dor pode aparecer em crises ou de maneira continua lenta e dolorosa ou em caimbras, habitualmente no abdómen inferior. A pessoa que sofre de IBS de tipo espástico-cólon pode também experimentar inchaço, gases, náuseas, dor de cabeça, fadiga, depressão, ansiedade e dificuldades de concentração. 0 segundo tipo de IBS produz habitualmente diarreia ou obstipação indolor. A diarreia pode aparecer de repente e com urgência extrema. Com frequência, a diarreia ocorre logo após a tomada de uma refeição e pode, por vezes, ocorrer imediatamente após o despertar. 0 tratamento de IBS envolve habitualmente a modificação da dieta de um doente com IBS. Com frequência, recomenda-se que o doente com IBS evite feijões, couves, sorbitol e frutose. Uma dieta de baixo teor de gorduras e com um número elevado de fibras pode também facilitar alguns pacientes com IBS. A actividade fisica regular pode também ajudar a manter o tracto gastrintestinal a funcionar apropriadamente. Os fármacos tais como a propantilena que retardam a função do tracto gastrointestinal não são geralmente eficazes para o tratamento de IBS. Os fármacos antidiarreicos, tais como difenoxilato e loperamida, ajudam 12 a diarreia. The Merck Manual of Medicai Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).
Alguns agentes farmacêuticos têm sido administrados para o tratamento da adição a fármacos. A patente de invenção norte-americana N.° 5 556 838 de Mayer et ai. descreve a utilização de agentes bloqueadores de NMDA não tóxicos co-administrados com uma substância adictiva para prevenir o desenvolvimento ou a tolerância ou sintomas de abstinência. A patente de invenção norte-americana N.° 5 574 052 de Rose et ai. descreve a co-administração de uma substância que provoca habituação com um antagonista para bloquear parcialmente os efeitos farmacocinéticos na substância que provoca habituação. A patente de invenção norte-americana N.° 5 075 341 de Mendelson et ai. descreve a utilização de um agonista/antagonista de opiáceas misto para tratar o vicio provocado pela cocaína e pelas opiáceas. A patente de invenção norte-americana N.° 5 232 934 de Downs descreve a administração de 3-fenoxipiridina no tratamento de estados de viciação. As patentes de invenção norte-americanas N.° 5 039 680 e 5 198 459 de Imperato et ai. descrevem a utilização de um antagonista da serotonina para tratar a viciação química. A patente de invenção norte-americana N.° 5 556 837 de
Nestler et al. descreve a perfusão de factores de crescimento BDNF ou NT-4 para inibir ou inverter cargas adaptativas neurológicas inversas que se correlacionam com as alterações comportamentais num indivíduo viciado. A patente de invenção norte-americana N.° 5 762 925 de Sagan descreve o implante de células medulares adrenais encapsuladas no sistema nervoso central de um animal para inibir o desenvolvimento de intolerância aos opióides. A patente de invenção norte-americana N.° 6 204 284 de Beer 13 et al. descreve (±)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano racémica para utilização na prevenção ou alivio da sindrome de abstinência que resulta da abstinência a fármacos e para o tratamento de dependências químicas.
Sem tratamento, a doença de Parkinson progride para um estado acinético de rigidez em que os doentes são incapazes de cuidarem deles próprios. A morte resulta frequentemente de complicações de imobilidade, incluindo pneumonia de aspiração ou embolia pulmonar. Os fármacos utilizados habitualmente no tratamento da doença de Parkinson incluem carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina e cloridrato de tri-hexfenidilo. Mantém-se no entanto, uma necessidade de fármacos úteis para o tratamento da doença de Parkinson e com um perfil terapêutico melhorado.
Correntemente, as benzodiazepinas são os agentes anti--ansiedade mais comuns utilizados para uma perturbação de ansiedade generalizada. As benzodiazepinas, contudo, envolvem o risco de produzir uma redução da cognição e funções motoras especializadas, particularmente nas pessoas idosas, que podem ter resultado confusão, delírio e quedas com fracturas. Os sedativos são correntemente prescritos para o tratamento da ansiedade. As azapironas, tais como a buspirona, são também utilizadas para tratar a ansiedade moderada. As azapironas, contudo, são menos úteis para o tratamento de ansiedade grave acompanhada com ataques de pânico.
Exemplos de fármacos para o tratamento de um ataque de apoplexia e epilepsia incluem carbamazepina, etosuximida, 14 gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzidiazepinas, γ-vinil GABA, acetazolamida e felbamato. Os fármacos anti--apoplexia ou anti-ataque, contudo, podem ter efeitos secundários tais como sonolência; hiperactividade; alucinações; incapacidade para se concentrar; toxicidade do sistema nervoso central e periférico, tais como nistagmo, ataxia, diplopia e vertigem, hiperplasia gengival; perturbações gastrointestinais tais como náusea, vómitos, dor epigástrica e anorexia; efeitos endócrinos tais como inibição de hormona anti-diurética, hiperglicemia, glicosúria, osteomalacia; e hipersensibilidade tais como urticária escarlatiniforme, urticária morbiliforme, síndroma de Stevens-Johnson, lúpus sistémico eritematoso e necrose hepática; e reacções hematológicas tais como aplasia dos eritrócitos, agranulocitose, trombocitopenia, anemia aplástica e anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medicai Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).
Os sintomas de enfartes variam na dependência de qual a parte do cérebro afectada. Os sintomas dos ataques incluem perda ou sensações anormais num braço ou perna ou num lado do corpo, fraqueza ou paralisia de um braço ou perna ou de um lado do corpo, perda parcial de visão ou de audição, visão dupla, sonolência, discurso oral mal articulado, dificuldade de pensar a palavra apropriada ou de a dizer, incapacidade de reconhecer partes no corpo, movimentos anormais, perda de controlo da bexiga, desequilíbrio e queda e mobilidade. Os sintomas podem ser permanentes e podem encontrar-se associados com coma ou estupor. Exemplos de fármacos para o tratamento de enfartes incluem anticoagulantes tais como heparina, fármacos que rompem os coágulos tais como estreptoquinase ou tecido 15 activador do plasminogénio e fármacos que reduzem o inchaço tais como o manitol ou corticoesteróides. The Merck Manual of Medicai Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997) . 0 prurido é uma sensação desagradável que promove o coçar. De maneira conveniente, trata-se do prurido mediante fototerapia com ultavioleta β ou PUVA ou com agentes terapêuticos tais como naltrexona, nalmefeno, danazol, triciclicos e antidepressivos.
Os antagonistas selectivos do receptor 5 metabotrópico do glutamato ("mGluR5") têm sido ilustrados como possuindo actividade analgésica em modelos animais in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) e A. Dogrul et al., Neuroscience Letters, 292(2):115-118 (2000)).
Os antagonistas selectivos do receptor mGluR5 têm também mostrado exercer actividade ansiolitica e anti--depressiva em modelos animais in vivo (E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) e P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331--37 (2001)).
Os antagonistas selectivos do receptor mGluR5 têm também sido indicados como exercendo actividade anti--Parkinson in vivo (K.J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41(4):413-20 (2001) e P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)).
Os antagonistas selectivos do receptor mGluR5 têm também sido indicados como exercendo actividade anti--dependência in vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4(9):873-74 (2001)). 16 A publicação da patente de invenção europeia N.° EP 1 122 242 descreve compostos de cianofenilo e nitrofenilo que alegadamente possuem actividade antiandrogénica. 0 pedido de patente de invenção japonesa n.° 2001-328938 descreve derivados de cianofenilo que alegadamente possuem actividade antiandrogénica e são úteis para o tratamento do cancro da próstata e da hipertrofia prostática. O pedido de patente de invenção japonesa n.° 2001-261657 descreve derivados de cianofenilo que alegadamente possuem actividade antiandrogénica.
As diaril piperazinas e compostos afins são descritos na patente de invenção WO 02/08221 A em nome de Rajagopal Bakthavatchalam. Tais compostos são moduladores selectivos dos receptores da capsaicina e, por consequência, são úteis no tratamento de dor crónica e aguda, prurido e incontinência urinária.
Além disso, a patente de invenção japonesa JP 2003 192673 A, pedido de patente de invenção japonesa em nome de Bayer AG, publicado em 9 de Julho de 2003, bem como o sumário correspondente em PATENT ABSTRACT OF JAPAN (vol. 2003, n.° 11, 5 de Novembro de 2003) descreve os antagonistas do receptor 1 Vanilóide (VR1). Os referidos compostos compreendem derivados de piperazinacarboxamida.
Mantém-se, no entanto, uma necessidade clara na técnica para novos fármacos úteis para o tratamento ou a prevenção da dor, UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma perturbação 17 provocada por um vício, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, enfarte, um ataque ou apoplexia, uma condição pruriginosa, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção engloba compostos de fórmula geral (I) :
e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo X representa S ou 0; o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
o símbolo Ri representa um grupo -CF3, -NO2 ou -CN; cada um dos símbolos R2 representa, independentemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2; (b) - (C1-C10)-alquilo, - (C2-C10) -alcenilo, - (C2-C10) -alcinilo, - (C3-C10) -cicloalquilo, - (Cs-Ci4) -bicicloalquilo, -(C8-Ci4)- 18 -tricicloalquilo, - (C5-C10) -cicloalcenilo, - (Cg-Ci4) -biciclo-alcenilo, -(Cs-Cn)-tricicloalcenilo, -heterociclo-(3 a 7 membros) ou -biciclo-heterociclo-(7 a 10 membros), cada um dos quais é insubst ituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -(Ci4)-arilo ou -heteroarilo-(5 a 10 membros), cada um dos quais é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R6,· cada um dos símbolos R5 representa, independentemente, um grupo -CN, -OH, - (Ci-Cõ) -alquilo, - (Cz-Ce) -alcenilo, - (C2-C6)-alcinilo, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)0R7, -0C(0)0R7 -sr7, -s(0)r7 ou -s(0)2R?; cada um dos símbolos R6 representa, independentemente, - (Οι-Οε)-alquilo, - (C2-C6) -alcenilo, - (C2-C6) -alcinilo, - (C3-C8)-cicloalquilo, - (Cs-Cs) -cicloalcenilo, -fenilo, -heterociclo-(3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2f -CH2 (halo) , -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(O)2R7; cada um dos símbolos R7 representa, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo - (Ci-Cõ) -alquilo, -(C2-Ce)-alcenilo, - (C2-C6) alcinilo, - (C3-C8) -cicloalquilo, - (Cs-Cs)--cicloalcenilo, -fenilo, -heterociclo-(3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada um dos símbolos R9 representa, independentemente, um grupo - (Ci-C6)-alquilo, - (C2-Ce) -alcenilo, - (C2-C6) alcinilo, - (C3-C8)-cicloalquilo, - (Cs-Cs) -cicloalcenilo, -fenilo, -C (halo) 3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo), -CH, -OH, -halo, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R?; - (Ci-C6) -alquilo
-OH cada um dos símbolos Rn representa, independentemente, um grupo -CH, -OH, - (Ci-Cõ)-alquilo, - (C2-Ce) -alcenilo, 19 - (C2-C6) alcinilo, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2r7; cada um dos -Cl, -Br ou o símbolo n 0 e 3; o símbolo m o símbolo q 0 e 6; o símbolo r 0 e 5, e símbolos halo representa, independentemente -F, -i; representa um número inteiro compreendido entre representa o número 0 ou 1; representa um número inteiro compreendido entre representa um número inteiro compreendido entre A presente invenção abrange igualmente os compostos de fórmula geral (II): V y" qr
X*' NH e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo X representa 0 ou S; o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
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o símbolo Ri representa um grupo -CF3, -N02 ou -CN; 20 cada um dos símbolos R2 representa, independentemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2; (b) - (C1-C10)-alquilo, - (C2-C10) -alcenilo, - (C2-Cio) -alcinilo, - (C3-C10) -cicloalquilo, - (C8-Ci4) -bicicloalquilo, -(C8-Ci4)--tricicloalquilo, - (C5-C10) -cicloalcenilo, - (C8-Ci4)-biciclo-alcenilo, - (C8-Ci4)-tricicloalcenilo, -heterociclo-(3 a 7 membros) ou -biciclo-heterociclo-(7 a 10 membros), cada um dos quais é insubst ituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -(Ci4)-arilo ou -heteroarilo-(5 a 10 membros) , cada um dos quais é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo Re; cada um dos símbolos R5 representa, independentemente, um grupo -CN, -OH, - (Ci-Cô) -alquilo, - (C2-C6) -alcenilo, - (C2-C6)-alcinilo, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7 -SR7, -S(0)R7 ou -S (O) 2R7; cada um dos símbolos R6 representa, independentemente, - (C1-C6)-alquilo, - (C2-C6) -alcenilo, - (C2-C6) -alcinilo, - (C3-C8) -cicloalquilo, - (C5-C8)-cicloalcenilo, -fenilo, -heterociclo-(3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2 (halo) , -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(O)2R7; cada um dos símbolos R7 representa, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo - (C1-C6) -alquilo, -(C2-Cg)-alcenilo, - (C2-C6) alcinilo, - (C3-C8) -cicloalquilo, -(C5-C8)--cicloalcenilo, -fenilo, -heterociclo-(3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); -CH, -OH, -halo cada um dos símbolos R9 representa, independentemente, um grupo - (Ci-C6)-alquilo, - (C2-C6) -alcenilo, - (C2-C6) -alcinilo, - (C3-C8)-cicloalquilo, - (C5-C8)-cicloalcenilo, -fenilo, -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo), -CH, -OH, -halo, -N3, 21 —N02, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 OU -S(0)2R7; cada um dos símbolos Rn representa, independentemente, um grupo -CH, -OH, - (C1-C4)-alquilo, - (02-0β) -alcenilo, - (C2-C6) alcinilo, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada um dos símbolos halo representa, independentemente -F, -Cl, -Br ou -I; o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 3 ; o símbolo m representa o número 0 ou 1; o símbolo q representa um número inteiro compreendido entre 0 e 6; o símbolo r representa um número inteiro compreendido entre 0 e 5; e
Um composto de fórmula geral (I) e (II) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (um Composto "piridil 3-substituído") é útil para o tratamento ou a prevenção da dor, UI, uma úlera, IBD, IBS, uma perturbação provocada por um vício, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, enfarte, um ataque ou apoplexia, uma condução pruriginosa, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmos muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão (sendo cada uma "uma Condição") num animal. A presente invenção refere-se igualmente a composições que compreendem uma quantidade eficaz de um Composto piridil 3-substituído e um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As composições úteis 22 para o tratamento ou a prevenção de uma Condição num animal. A presente invenção diz ainda respeito a métodos para o tratamento de uma Condição, que compreende a administração a um animal com a necessidade de tratamento de uma quantidade eficaz de um Composto piridil 3-substituído. A presente invenção refere-se ainda a métodos para prevenir uma condição, que compreendem a administração ao animal com necessidade de um tratamento de uma quantidade eficaz de um Composto piridil 3-substituído. A presente invenção diz ainda respeito a métodos para inibir a função do receptor vanilóide 1 ("VR1") numa célula in vitro, que compreende fazer contactar uma célula susceptível de exprimir VR1 com uma quantidade eficaz de um Composto piridil 3-substituído. A presente invenção diz ainda respeito a métodos para inibir a função mGluR5 numa célula in vitro, que compreende fazer contactar uma célula susceptível de exprimir mGluR5 com uma quantidade eficaz do Composto piridil 3-substituído. A presente invenção diz ainda respeito a métodos para inibir a função metabotrópica do receptor 1 do glutamato ("mGluRl") numa célula in vitro, que compreende fazer contactar uma célula susceptível de exprimir mGluRl com uma quantidade eficaz de um Composto piridil 3-substituído. 23 A presente invenção diz ainda respeito a métodos para a preparação de uma composição, que compreendem a fase de administração de um Composto piridil 3-substituído e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz ainda respeito a um kit que compreende um recipiente que contém uma quantidade eficaz de um Composto piridil 3-substituído. A presente invenção pode ser compreendida mais completamente com referência à descrição pormenorizada seguinte e aos exemplos ilustrativos, os quais se destinam a exemplificar formas de realização não limitativas da invenção.
4. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO 4.1 COMPOSTOS PIRIDIL 3-SPBSTITUÍDOS DE FÓRMULA GERAL (I)
Conforme se indicou anteriormente, a presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral (I):
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, nas qual os símbolos Ar2, Ri, R2, nem têm os 2 4 significados definidos antes para os Compostos piridil 3-substituidos de fórmula geral (I) .
De acordo com uma forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual os símbolos Rg e r têm os significados definidos antes para os Compostos piridil 3-substituidos de fórmula geral (I) .
De acordo com a forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual o símbolo r representa o número 1 e o símbolo Rg se encontra na posição 4 do anel fenilo.
De acordo com a forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral Λ na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos piridil 3-substituidos de fórmula geral (I) .
De acordo com a forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral 25 na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos piridil 3-substituídos de fórmula geral (I) .
De acordo com a forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos piridil 3-substituídos de fórmula geral (I) .
De acordo com a forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos piridil 3-substituídos de fórmula geral (I) .
De acordo com uma outra Ri representa um grupo -CF3. De acordo com uma outra Ri representa um grupo -NO2. De acordo com uma outra Ri representa um grupo -CN. De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo forma de realizaçao, o símbolo forma de realizaçao, o símbolo forma de realização, o símbolo n representa o número 0. 26
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo n representa o número 1 e o símbolo R2 representa um grupo -halo, -OH ou -NH2.
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo n representa o número 1 e o símbolo R2 representa um grupo - (C1-C10)-alquilo, - (C2-Ci0) -alcenilo, - (C2-Ci0) -alcinilo, - (C3-C10)-cicloalquilo, - (C8-C14) -bicicloalquilo, -(Cs-Cm)--tricicloalquilo, - (C5-C10) -cicloalcenilo, - (C8-C14)-biciclo-alcenilo, -(Cs—C14)-tricicloalcenilo, -heterociclo-(3 a 7 membros) ou biciclo-heterociclo-(7 a 10 membros), cada um dos quais é insubstituídos ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R5.
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo n representa o número 1 e o símbolo R2 representa um grupo -fenilo, -naftilo, -(i4)-arilo ou -heteroarilo-(5 a 10 membros), cada um dos quais é insubstituídos ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R6.
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo m representa o número 1.
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo m representa o número 1 e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração (R) ·
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo m representa o número 1 e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração (S) . 27 4.2 COMPOSTOS PIRIDIL 3-SUBSTITUÍDOS DE FÓRMULA GERAL (II) 27 A presente invenção diz igualmente compostos de fórmula geral (II): respeito a
d*) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, nas qual os símbolos Ar2, Ri, R2, nem têm os significados definidos antes para os Compostos piridil 3-substituídos de fórmula geral (I).
De acordo com uma forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
e r têm os significados definidos piridil 3-substituídos de fórmula na qual os antes para geral (I). símbolos Rg os Compostos
De acordo com a forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
FWr na qual o símbolo r representa o número 1 e o símbolo R9 se encontra na posição 4 do anel fenilo. 28
De acordo com a forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos piridil 3-substituídos de fórmula geral (II) .
De acordo com a forma de realizaçao, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos piridil 3-substituídos de fórmula geral (II) .
De acordo com a forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos piridil 3-substituídos de fórmula geral (II) . o símbolo Ar2
De acordo com a forma de realização, representa um grupo de fórmula geral *Ú~iRnh 29 na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos piridil 3-substituídos de fórmula geral (II) . o símbolo Ar 2
De acordo com a forma de realização, representa um grupo de fórmula geral
na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos piridil 3-substituídos de fórmula geral (II) .
De acordo com uma outra forma de realizaçao, o símbolo Ri representa um grupo -CF3.
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo Ri representa um grupo -NO2.
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo Ri representa um grupo -CN.
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo n representa o número 0.
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo n representa o número 1 e o símbolo R2 representa um grupo -halo, -OH ou -NH2.
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo n representa o número 1 e o símbolo R2 representa um grupo - (C1-C10)-alquilo, - (C2-Ci0) -alcenilo, - (C2-C10)-alcinilo, - (C3-C10)-cicloalquilo, - (C8-Ci4) -bicicloalquilo, -(Cs-Ci4)--tricicloalquilo, - (C5-C10)-cicloalcenilo, -(Cs-Cn)-biciclo- 30 alcenilo, -(C8-C14)-tricicloalcenilo, -heterociclo-(3 a 7 membros) ou biciclo-heterociclo-(7 a 10 membros), cada um dos quais é insubstituídos ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R5.
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo n representa o número 1 e o símbolo R2 representa um grupo -fenilo, -naftilo, -(i4)-arilo ou -heteroarilo-(5 a 10 membros), cada um dos quais é insubstituídos ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo Rô .
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo m representa o número 1.
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo m representa o número 1 e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração (R) ·
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo m representa o número 1 e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração (S) . 4.3 COMPOSTOS PIRIDIL 3-SUBSTITUÍDOS DE FÓRMULAS GERAIS (I) E (II)
Certos Compostos piridil 3-substituídos podem comportar centros assimétricos e existem, por consequência, em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. Um Composto piridil 3-substituído pode apresentar-se sob a forma de um isómero óptico ou de um diastereómero. Por consequência, a presente invenção abrange Compostos piridil 31 3-substituídos e as suas utilizações conforme descritas na presente memória descritiva sob a forma dos seus isómeros ópticos, diastereómeros e das suas misturas, incluindo uma mistura racémica.
Nos compostos piridilo 3-substituidos cada grupo metilo pode encontrar-se em qualquer átomo de carbono do anel piperazina. De acordo com uma forma de realização, os Compostos piridil 3-substituidos têm apenas um grupo metilo, e esse grupo metilo encontra-se ligado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo. De acordo com uma outra forma de realização, o Composto piridil 3-substituído comporta apenas um grupo metilo, e esse grupo metilo encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo fenetilo ou fenpropilo.
De acordo com uma outra forma de realização, dois grupos metilo encontram-se num único átomo do anel piperazina. De acordo com uma outra forma de realização, um grupo metilo encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo e outro grupo metilo encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo fenetilo ou fenpropilo.
De acordo com uma outra forma de realização, o Composto piridil 3-substituido comporta dois grupos metilo, cada um dos quais se encontra ligado a um átomo de carbono diferente adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo. De acordo com uma outra forma de realização, o Composto piridil 3-substituído comporta dois grupos metilo, cada um dos quais ligado a um átomo de carbono diferente 32 adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo fenetilo ou fenpropilo.
De acordo com a forma de realização, em que o Composto piridil 3-substituído comporta um ou dois grupos metilo, o átomo de carbono ao qual um grupo metilo se encontra ligado possui a configuração (R). De acordo com uma outra forma de realização, em que o Composto piridil 3-substituído comporta um ou dois grupos metilo, o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se encontra ligado em configuração (S). De acordo com uma outra forma de realização, o omposto piridilo 3-substituído comporta um ou dois grupos metilo, e pelo menos um dos átomos de carbono ao qual um grupo metilo se encontra ligado em configuração (R) . De acordo com uma outra forma de realização, o Composto piridil 3-substituído comporta um ou dois grupos metilo e pelo menos um dos átomos de carbono ao qual um grupo metilo se encontra ligado em configuração (S).
De acordo com uma outra forma de realização, o Composto piridil 3-substituído comporta um ou dois grupos metilo, e um grupo metilo encontra-se ligado ao átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se encontra ligado encontra-se na configuração (R).
De acordo com uma outra forma de realização, o Composto piridil 3-substituído comporta um ou dois grupos metilo, um grupo metilo encontra-se ligado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo fenetilo ou fenpropilo, e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se encontra ligado encontra-se na configuração (R) · 33
De acordo com uma outra forma de realização, o Composto piridil 3-substituído comporta um ou dois grupos metilo, um grupo metilo encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se encontra ligado encontra-se na configuração (S).
De acordo com uma outra forma de realização, o Composto piridil 3-substituido comporta um ou dois grupos metilo, um grupo metilo encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo fenetilo ou fenpropilo, e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se encontra ligado encontra-se na configuração (S) .
De acordo com uma outra forma de realização, o Composto piridil 3-substituído comporta apenas um grupo metilo, o grupo metilo encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se encontra ligado encontra-se na configuração (R).
De acordo com uma outra forma de realização, o Composto piridil 3-substituído comporta apenas um grupo metilo, o grupo metilo encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo fenetilo ou fenpropilo, e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se encontra ligado encontra-se na configuração (R) ·
De acordo com uma outra forma de realização, o Composto piridil 3-substituído comporta apenas um grupo metilo, o grupo metilo encontra-se ligado a um átomo de 34 carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se encontra ligado encontra-se na configuração (S).
De acordo com uma outra forma de realização, o
Composto piridil 3-substituído comporta apenas um grupo metilo, o grupo metilo encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo fenetilo ou fenpropilo, e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se encontra ligado encontra-se na configuração (S) .
Os isómeros ópticos dos Compostos piridil 3-substituídos podem ser obtidos mediante técnicas conhecidas tais como cromatografia quiral ou formação de sais diastereoméricos a partir de um ácido ou base opticamente activos.
Além disso, um ou mais átomos de hidrogénio, carbono ou outros de um Composto piridil 3-substituido pode ser substituído por um isótopo do átomo de hidrogénio, carbono ou de outros átomos. Tais compostos, que se encontram abrangidos pela presente invenção, são úteis como ferramentas de investigação e de diagnóstico em estudos do metabolismo farmacocinético e em ensaios de ligação.
Compostos piridil 3-substituídos ilustrativos encontram-se indicados abaixo nos Quadros 1-12.
Quadro 1
R
(EI) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista f armacêutico,. em cjue: COJItíOStO «1 % AI -cf3 -tert-&uty! Ã2 -CFg A3 -CFg ‘se&btâyt A4 -CFg -cydoh&xyí AS -CFg -fctóufoxy AS -CFg -íso-píopoxy A7 -cf3 -CFg A8 -CFg -CHg A9 -CFg AW -CFg -OCFg
Corçosto % A11 -CFS •OCH;; A12 CFg -Cl A13 -€F3 -Br AU -CFS A15 -CFg -n-butyl AIS -€FS -n-píOfiyÈ Ai 7 -CFS -is£5-pmpy1 AIS -cf3 ÁiQ -0Γ-, -H A2G -m2 •K?;f-feutyf A21 -m2 -íso-foatyi A22 ~m2 L5 iy i? A23 -NOa -cydohexyi A24 -no2 -terf-tsiíaxy A2S ho? nsps>xy A.2S no2 -cf3 A27 -uo2 -ch3 A2B -m2 -CHgCFs A28 -mz •OCF3 A30 HO;, -OCR, A31 -mq2 -a Ã32 -hq2 -Br Â33 -m2 A34 HO; -n-htóyl Á3S -m2 -n-pí;opyÈ A35 -m2 -íso-prcpyj A37 -no£ -C5H5 .438 •NO,. -H A38 -CN -:tefí4jj.ílyl A40 -CN -íss-butyi Ã41 -CN -ses-feylyl A42 -CN -cyeiohexyf A43 -CN -teff-birtc«y A44 -CN -íS5>pro!poxy A45 -€M -CFg ,446 -CN -CR, A47 -CU -CHjCFg A4S -CN -OCF3 37 (continuação)
Corpos to «1 % A48 -GN -OCH^ ASO -GN -CÍ A51 -CN -Bf A52 -CN -É Ã53 -CN -n-butyí ASA -CN -rs-propyí ÃSS -CN -ísc^prapyi A56 -CN A57 -CN -H
Quadro 2 «PP cx Λ R| m e os seus sais aceitáveis sob □ farmacêutico, em que: i ponto de vista Composto «1 Rg B 1 (a) snd {b'J -CFa B2 {&} ar-d {b} -C:FS -sso-butyí B3 {a} and (h) -cf3 -sec-fctEíyl 84 {a} and (b) -cf3 -eyckthsxyt 85 {a} and (b) -CFa 4srMaáoxy BS (;&} and (b) -cf3 -ss-propsxy B7 (a) and (b) -cf3 -cf3 BS fai and (b) -cf3 -ch3 (continuação)
Corçosto 89 (s) and (b) -cf3 -CH2CF3 B10 (a) and (b) -CF, OCF, B11 (a) and (b) -CFS -OCHs B 12 (a) and φ) -CF, -Cl B 13 fa) and |b) -CF, -Br B 14 (a) and $>) -CF s -i B 15 (a) and $>) -CF, -a- btrtyi S W (a) and (b) -CF, -a- propyS 817 (a) and φ) -cf3 -fso-propyi 818 (a) and (b) -CF, -CgHs B 18 (a) and φ) -cf3 -H B2G {&} and {b} 'M>2 Mafl-lxtíyi 821 fa} and φ) -mo2 -fso-feuly? B22 (a) and (b) -mo. -ss>bti1y1 B23 (a) and (b) -mo2 -eydohexyí B24 and ib) -mo. -fefí-íxttoxy 82S {&} and φ) «no2 pfopoxy B2S (a) and (b) -MO, •CF, B27 (a) and (b) -MOa -OHs B2S and s;b) •MO, -on2cf3 828 (a) and (b) -MO, •OCF, B3Q (a) and (b) -MO, -och3 B31 (a) and (b) -MOg -o 832: {&} and φ) -mo2 -Br 833 (a) and φ) -MO, -I 834 >l;a} and (b) -MO,. -rs- byíyl B35 {&} and pil -MOg •a- propy: Β'3δ (a) and |b) -mo2 iso-propy^ 837 {a} and φ) -MO, -CSHS 838 (a) and (b) -MO, -H: B39 (aj and (bj -CM -ifí.fí-buíyi B4Q ^sjf and ib) -CM iso-baíyl 841 (a) and (b) -CM -see-biiíyl B42 (a) and (b) -CM -cycíobexyl B43 (a) and (b) -CM -?sM-bu1c.cy 844 fa) and φ) -CM ^s^ropoxy 845 (a) and φ) -CM -cf3 848 (a) and (b) -CM -CR, 39 (continuação)
Carfiosto R.| B4? (a) and -CN “CHgCFg Β4δ (a) and í'b) -CN -ocf3 84# ξ»} and {$ -GN “OCH,. B50 (a) and }b) -cn a B51 {a} and (bf -CN -Br 8S2 ia} and (b} -CN Bi3 (a) and {b} -CN -n- bsjtyi 854 (a) and (¾} “GN propyi B5S {a} and i'b) “CN “iSiuprepy} 856 (a'i and (¾} “GN 857 ia} and (b) “GN -H em que "(a)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração R, e “ (b) " significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração S.
Quadro 3
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farioelcêuticof em que: C(HTf)OStO Bí % Ci “Cf3 -íerf-bt%3 C2 -CiF, “ísobtíiyi CS- -C:Fa -ssiT-bwfyii 04 -CíF3 -cjícbhaxyi €5 “CFS -íerf-bu&sxy (continuação)
CoiTçosto o £3 **8 CS -cf3 -ÍSÍJ-pfOpOXy G7 -gf3 cf3 CS -CF3 •OH, CS -cf3 -CHpCr, C1G -cf3 -OCR, cn -cf3 -OCR, C12 -cf3 -a C13 -cf3 -Br C14 -cf3 4 C15 -CFj -R-bi.%'1 C1S *GF3 R-pSOp^l C17 ^GF, -íso-pfapyl C18 -cf3 -CsH;5 C19 'CFs -H C2D -NO, -tóvf-Putyi C21 -NO, -iso-bvtyi G22 -NO, -sec-htityl 023 •NO, -eyctehasy! C24 NO., -teíf-butoxy C 25 •NO;. 'íso-pwpaxy C2S -NO, -cf3 02? •NO, ΌΗ, C28 •NO, -ch2cf3 C2S •NO, -QCFS C30 -NO, •OCR, C31 -NO, a C32 •NO, -Sr C33 •NO, C34 NO, C3S -NO, -n-prqpyl C3S -no2 -íso-prtspyl C37 •NO, -CsH:5 C3S -NO, -H C39 -cm -fatf-buíyí C40 -CM C41 -CN -sfic-brilyii C42 -CM -cydoh&x^ 043 -CM -terí-butoxy 41 (continuação)
Carfiosto «i «e C4 4 -CM C4S CN CFj. C-4S -CM C'4? -CM -Ci-ÇCFj G4S -CM -OCF3 049· -CM OCH;. C5£í -CM €51 -CN ,3;· €52 -CN -3 053 1 o 2Í -n-bíife,4 €54 -CM -fHpropyi €55 -CM -ísa-pmpyi €56 -CN -csh5 €57 -CM -H
Quadro 4
«β CVI) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Corços to «t Dl {a} and ;h) -cf3 -íarMsnlyl D2 (a) and (h} -cf3 D3 (a) and |b| -cf3 -ses-butyi D4 {a| and (b | -cf3 -csyckshexyl (continuação)
Conçosto % 05 fa) and fbjt -CF, -íarí-bntasjf Dfc (a) and (¾} ^cf3 -isa-prcpGJftí' 07 £aj and jfc) -CF, -CF, 08 p) and pi -cf3 CH. 09 (a) and (¾} -cf3 -CH2CF, 010 p) and p) -CF, •OCF, 011 (a) and (b) -CFS -QCHg Dl 2 fa'} and íb) -CF, -C! 0 13 {aj and {bj -CF, -Br 014 (a) and (b) •CF,; -I D Í5 (ai and (b) -CF, -n- buíyf 016 |a) and p) -CF, -n- prapyí 017 (a) and p) -CFS Dl 8 (a) and (b) -CF, -CSHS D ÍS fa) and (b) -CF, -H 020 |a) and p) *NOg -lerMajty! 021 (a) and (b) -mo2 -íso-bi-dyl D£2 |a'j and p) -nq2 -sec-buty} 023 |a) and (b) *NOg -eydohexyl 024 fa) and (b) -mo2 -íerMstfey D£5 (a) and (h) -nq2 026 {&} and p) -NO, -CF, 027 (a) and p) *NOa -ch. D28 (a) and (b) -no2 029 s'aí and p) -NO, -OCF3 030 |a) and p) -no2 -ocn. D31 (a) and (b) -no2 -CS 032 and p) -NO, -Br 033 {a} and (b) -NO, -l D34 (a) and (b) -NQa -π- butyí D35 (a) and (b) -nq2 -n- pfvpyi 036 na; and p) -no2 -JSOpFQpyS 037 (a.) and (b) -NO, D38 {a) and (b) -no2 -H 039 |a) and |b) -CM -ÍSfFfeutyi 040 {a} and (b) -GN -íss-bulyl D41 (a) and (b) -CM -sec-buty! 042 and p) -CM -eydohexyl 43 (continuação)
Corijosto 53: 043 (a) and Cb) “CM -feíMbutoxy 044 Ca) and p) -GM 045 (a) and :bi “CM “CFS 046 Cs)and -CM -CH, 047 Ca) and (b) -CM “C:H2CFS 048 fa) and (b) -CM -OCF:. 049 (a) and (b) -CM -ogh3 050 (a) and (b) -CM -a 051 (a) and Cb) “CM -Sr 052 (a) and fb) -OM 4 D53 (a) and Cb) “CM -η- buty; 054 Ca) and (b) -OM -n- propyl 0-55 Ca) and (b) CM 058 Ca) and |b) -OM -CSHS 057 Ca) and (b) -CM -Η em que "(a)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração R, e “(b)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração S.
Quadro 5
(continuação)
Coinjosto £l •CE •fcíMjiíÉyi •CF j •fa>byt^l £3 -CF3 -ssc?-bíityí E4 •CE E5 •cf3 *feíf“butGX>' kô -cf3 E7 •CE:: •CE, EB •cf3 *ch3 £S •CF·; -CH,CFg E10 •CE:; •ocf3 E11 •cf3 -OCH, EI 2 -cf3 -O: £18 •CE:; -Sr EI 4 •cf3 E15 •€F3 -rs-fest^ Eis cf3 -n-prqpyi EI 7 -CFg Ei 8 -cf3 •C,H, E19 •CE;; •:N £20 -fíq2 -fertbutyi £21 -no2 -íso-bufyí £22 -no2 “ssobtítyi £23 no2 -cycíohexyl £24 -NOs -fe/í-butcsy E25 -nq2 •%o*psropoxy £26 no2 CE;; £27 •no. ch3 £28 m2 -ch2cf3 £29 NO, •OCF, £30 •no. -00¾ £31 -no2 -Cí £32 •NO, -Sr £33 •no. 4 £34 -no2 £35 •NO, E3S •NO, -í^oprqp^ £37 NO, -CSHS £3B -no2 “H (continuação)
Corposto Q ίΓϊ^ % E39 -CN -ferf-biityf E40 -CN -íse-bytyi E41 -CN -sôc-htiíyí E42 -CN -cycMmsyl E43 -CN -tetf-butoxy E44 -CN E45 -CN -CFS £46 -CN E47 -CN -CH2CF3 E4S -CN -ocf3 £49 -CN -OOHs £50 -CN -a £51 -CN Sr £52 -CN 4 £53 -CN -n-butyí £54 -CN -n-prcspyi £55 -CN -íss-ps^jpyi £55 -CN "GgHsr, £57 -CN -H
Quadro 6
(continuação) C úú â«uâ âaiâ aL-4ÍtÍ’.-liii úúli ú Jiú/itú d& viita la ciTiS èSu t i ϋύ r 4ιϊι qu4
Couijosto R§ F1 (a) and íb) -cf3 -ferf-bytyl F2 (a) and φ} -of3 -íso-botyS F3 (a) and φ) -gf3 isse-bitty! F4 (a) and φ) -CF, -c^cfohsxy! FS (a) and {b} -CF:S -ísd-fatrtoxy FS (a) and {b} -of3 -íso-propoxy F7 (a) and φ) -CF3 -CF, FS (a) and φ) CF, -CHS F9 (a) and φ} -CFS -CH2CF3 F10 (a) and φ) "CF j -OOP, F11 (a) and φ) ‘CF, -OCR, F12 (a) and φ) -cf3 -G F13 {&) arsd φ) -CF, -Or F14 (a) and φ) -CF, -1 PIS (a) and φ) -cf3 -}> btáyÈ FIS (a) and φ) -cf3 -n- p?opyí Fi7 (a) and φ) -cf3 isj>prapyf F18 {a| and φ| -CF;; -CsHg F19 (a) and φ) C-F, H F20 (a) and φ) -ng2 -fed-bLjtyi F21 (a) and φ) -NOa F22 φ| and φ| -NOa *5βί?-&ϋ%1 F23 {a| and φ| -cydtohsxyt F24 φ> and φ) -NQ2 isrf-feutoxy F25 (a) and φ) F2S (a) and φ) -NO-. -gf3 F27 (a) and φ) -m2 -gh3 F2S (a) and íb) -m2 -ch£cfs F29 (a) and φ) 4í02 -OCF, F30 (a) and φ) -NQ2 OCR, F31 (a) and φ) -no2 -Gí F32 (a) and φ| -NO.- -e? F33 φ| and φ| -no2 -i F34 (a) and φ) -no2 -n- btiíyS F35 (a) and φ) -NOjj -n- pfopyl F3S (a) and φ) -NOs -®o-pfopyl 47 (continuação)
Contos to % F37 (a) and fb) -NOfe -C*HS F38 (a) and (b) -no. -H F3§ (a) and (b) -CN F40 (a) and íb) -CN -íss-baí^ F41 (a) and |b) -CU -sec-feuíyÉ F42 (a) and (b) -CU -eydohexyS F43 (a) and fb) -CM F44 (a) and ib) -CU -íss-propsay F45 (a) and (b) -CM -€F3 F46 (a) and (b) -cu -CHS F47 (a) and fb) -cu -CH2CF3 F48 (a) and (b) -cu •OCF, F49 (a) and íb) -CU -OCHj F50 (a) and |b) -cu -O FS1 (a) and (b) -cu -Sr F52 (a) and fb j -CM 4 F53 (a) and (b) -cu -n- butyí FS4 (a) and (b) -cu -n- propy) F55 (a) and (b) -cu -sfrpropyl F56 (a) and !;b) -cu -€.?Ηδ F57 (a; and (b) -cu -n em que "(a)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração R, e "(b)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração S. 48
Quadro 7 R-0 Ri í m e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, eiú. que: Corços to Rj G1 -GF3 62 -cf3 -ÍS3-feiL% 63 •CF, 64 -cyddiexyl GS ~CFS -feít-fetítoxy G6 -CF, -.èo-propoxy G7 -CF, -OF3 G3 ~cf3 ch3 G'3 -cf3 ch2cf3 G1G -CF* -OCFs 611 -CF* -OCR; 612 CF:; -a G13 -GF3 -Br 614 j^C *^r:j -1 61S -CF:3; -rs-butyíl 616 -CF, -n-propyi G i 7 •CF, -íscs-p-opyj 618 -cf3 -CgiHs. 619 -CF"S -H G2G -mo£ -fert-bitfyf Q2i -NO.- (continuação)
CoiTi)osto Ri % 822 -no:2 -see-buiyí 823 -NO, -eyeíob&xyf 824 -uo2 -feíf-butoxy 825 •NOs 826 -NO, -CFS 827 -no2 -ch3 8:23 *no2 *CHaCF3 829 -MO,, -OCFg 830 -no2 -OCHs 831 -no2 -a 832 •no- -Br 833 -no2 4 834 -mo2 835 -no2 -R-pKspyi 836: -m2 -fso-p?opy! 837 -no2 •CeH5 838 44Q2 -H 839 -CM -íeíf-íbutyl 840 -CM -íso-by tyí 841 -CM -sec-butyl 842 -CM -sycíohexyÊ 843 -CM -fefí-hukMy 844 -CM -iss-propoxy 845 -CM •CF, 848 -CM -CM, 847 -CM -CHaCFg 848 -CM -OCFg 840 -CM -och3 850: -GM -Cl 851 -CM -Br 852: -CM A 853 -CM -n-btíiyl 854 -CM 85S -CM -ísj-propyl 856 -GM 857 -CM -H 50
Quadro 8 CX) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Corijosto «i Rg H1 (a) and (b·) -€Fg -ieri-buvf· H2 fa) and (b$ •CF, :H3 (a) and (b| -cf3 *see4>utyl :H4 {&} and (b) -€F3 -Gydohex^ :H5 (a) and (b; •CF, ‘fert-òiÉ&xy :H6 (a) and (b| •CF, H7 (a) and (b) CFg -CFS H8 (a) and (bf •CF, c«. H9 (a) and (b$ CF, C:HyCF$ H10 (a) and (b) CFg -OCF, H11 (a) and (b) •CF, H12 (a) and (b) CF, H13 (a) and (b) CFg -Br :H14 (a) and (b) CF, d H15 {a) and )b) CF, -n- buíyf H16 (a) and íb) "CFg -n- pícpy: H 17 (a) and £b) CFg -íS£,>propyii H1S 5 a) and fb) CF, CSH, H19 (a) and (b) "CFg :H2& (a) and (b) 'M02 -íefMsut^ M2 i 5a) and (b) ho2 *ísí>4juiyí 51 (continuação)
COOTf)OStO H2£ }a} and (b) -NOs -sec-b«tyf H23 (a) and }b} m2 -cyctebexyS H24 (a) and {b} -ms -ísfí- bute-sy H25 ía) and (b) -m2 -ás^propoxy H2S {a} and íb) -m2 -cf3 H27 (a) and jb) -nq2 ch3 H28 ía) and (b) -no* ch2gf. H29 {a} and Sb) -no2 -OCF, H30 {a} and íb} -ng2 -ecit HS1 and jb) -ng2 -a B32 (a) and í'b) m2 -S:r B33 {a} and 5¾} -m2 d H34 {a} and íb) ~m2 -íi- btfíyí H36 {a) and í'b) -m2 -Fí- propyí H38 {a} and í'b) hd2 -,%e-propyí H37 {&) and íb) -mo2 -C-çiHj K3S {a} and íb) ~m2 -H H3S {a} and fb) C N -feN-bíby] B4G {a) and í'b) -CN -íso-buíyf H41 (a) and í'b) -CN sec-bist·: H42 {a} and fb) -C N -cycfohestyí H43 {a} and fb) -CN -ferf-bíáoxy B44 {a} and fb) CN H45 {a} and fb) -CN -CF- H48 {a} and fb) -CN -C! L B47 fa) and fb) -CM -CHgCFr^ H48 ía) and (b) -CM -OCFs H4Q fa) and (b) -CN •OCB, HSG {a} and fb) -CN -a H51 fa) and fb) -CN -Br HÍ5£ ía) and (b) -CN -3 H53 fa) and fb) -CN -n- butyi H54 (a) and (b) -CN -b> propyí Η55 ía) and fb) -CN -.Po-propyÈ H5S fa) and fb) -CN -CSBS HS7 fa) and íb) -CN -H em que "(a)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração R, e "(b)" significa que o átomo 52 de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração S.
Quadro 9
rff T 0 N cm e os seus sais aceitáveis sob o farmacêutico, em que: ponto de vista Corçosto fi-j % h CF, -'SítbiUyi 12 cf3 aso-bsjlyí 13 CF, -ss-c-feytyl 14 CF, -sydshex^! !5 CF, -ísíMbutexy CF, -íso-pro&oxy 17 CF, CF, 18 -OFj; -CH, 19 -CF, CH,Cf, ho -CF3 -OCF , hi CFs •OCH, H2 -CF, -ci H3 -CF, -Br H4 -GFj -! !1S 'CF,: “fi-biilji H6 -CFj; ‘tvpfopyi m *CFS -sso-píspyi líS *CFS -¾¾ im CF, -H (continuação)
Coinjosto «1 120 -no2 -fe*í-btíiyjí Í2i •hg2 -ísss-butyl 122 -no2 -sse-biityl 123 -no2 “oydohsxyi 124 -NO- -fefí-òuioxy 125 -MO.-, jL. •*?SE>|>fOpOXy 126 -NO- -CFS 12? -NOs -CH,. 128 •MO- -CH-CF- 129 -no2 -OC:F3 ^ 30 -N02 -ΟϋΗ.τ 131 -NQ2 132 -no2 -Bf 133 -no2 -§ 3 34 -no2 -n-botyl 135 MO- 136 -N02 -wo-pmp^ 137 •mo2 138 -mo2 -H 139 “CM -ferf-btrtyl 140 -CM -íse-lxrtyi S4-1 -ΟΝ -sec-foutyl 142 -CM -cydahsx:^ 143 -CM “?e?f-bi:tox>r 144 -CM -íso-prspoxy 145 •CM . ,rtET 146 -CM ry —ν-ι?:Γι:·^ -CM ry r!C “w:Fí^vV_í5 -¾ 148 -CM -0C:F3 149 -CM -OCHs ISO -CM -Ui? §51 -CM 152 -CM -! 153 -CM -n-buíyl §S4 -CM 15S -CM -is^pmpyí 158 -CM 157 CM -H 54
Quadro 10 13 **^*sáí^ R<i Ci % (ΧΠ) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico,, em que: Com)osto b9 J 1 fs) and (b) *CF3 -fsrí-butyl J2 (a) and (b) -cf3 -ísa-buiyi J3 (a) and (b) 'CF 5 -SeC-fcíilyl J4 (a) and p) OF3 -cfcfchexyl JS (a) and (b) -CFS: -feff-butoxy J8 {a} and (b) OF, -ÍSí>píBpOXy J7 (a) and p) -CFS •CF, J8 (a) and (b) -CFS 'CH3 J9 (a) and p) •CF.. -CRCF, J 10 (a.) and p) -CF, •OvF 3 J 11 (a) and p) -cf3 -OCH, J 1:2 (a} and (b) -CF3 -Cl Jt3 (a) and (b) 'CF, -Sr J 14 (a) and (b) OFS -i JtS (a) and (b) -CFS -n- biífyf J 16 (a) and p) -CF, -n- propyl Jí7|a)and (b) -CFS -aso-pre>P5[1 J 18 (a) and p) -GFS -CSHS J1§ (a) and {b| *CFS -H J20 (a) and p) -m2 -íerf-buiyl (continuação)
Carfiosto Rg J21 (a) and (bj -NG2 -íss-bytyi J22 (aj and (bj -NOg -ses-bntyí J23 (aj and (bj •NO, -c^dabexyí J24 (aj and (bj -NOg -ten-'ou\OK'y J25 (a) and (bj -m2 -mct-pmpoyty J26 (a) and (bj 4402 -cf3 J27 (a) and (bj 44 Os -0¾ J28 (aj and (bj 'NOg -OHgCFg J29 (aj and (bj •NOg -qcf3 J30 (aj and (bj •NOg -00¾ J31 (a) and (bj -N02 U J32 (aj_and (bj d" \ -8f J33 (a) and (bj -N02 -í J34 (aj and (bj -NOg -η- &ϋ·ν: J3S (aj and (bj -NOg -n· pfopyi J36 (aj and (bj -NOg -fSí>p:ropyi J3? (aj and (bj -NOg "ClgHg J38 (a) and (bj -NOg -H J38 (a) and (bj -CN -íerí-botyf J4Ô (a) and (bj -CN -íso-hat^ J41 (aj and (bj -CN J42 (aj and (bj -CN -sydabexyi J43 (aj and (b) -CN -íerf-hut&xy J44 (a) and (bj -CN -ise-prc-poxy J45 (a) and (bj -CN -0F3 J46 (a) and (bj -CN -qh3 J47 (aj and (bj -CN -OHgCF g J48 (aj and (bj -CN -ocf3 J49 (aj and (bj -CN -00¾ J50 (a) and (bj -CN J51 (a) and (b) -CN -Sr J52 (aj and (bj -CN -i J53 (aj and (bj -CN -n- &iny: J54 (aj and (bj -CN -n· propyi J55 (aj and (bj -CN -/ss>p:ropyf J5S (aj and (bj -CN -CeH5 JS7 (aj and (bj -CN -H 56 em que "(a)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração R, e " (b) " significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração S.
Quadro 11
Rry'N 0 A» (XIH) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em. que: Carvosto R1 «9 Kl -CFS -íeíí-bifí>4 K2 -ÍSJ-feutjfi K3 -cf3 K4 *cf5 ••cyckíhexyS KS -ÍSfí-fetStSXy KS -of3 -íise>prQp<3«y K7 -cf3 -GFS KS -cf3 CHj Κδ -ater,. Kie -cf.3 oof3 K11 ^CFS -OCHg K12 af3 -Cí Kl 3· -CFS -Sr K14 *CF, -{ KlS -cf3 -n-btfSyí KW ò TI -ívprGpyt K17 -of3 -íso-propyí KlS •cf3 -C6Hs K19 -cf3 -H (continuação)
Corços to Ri r9 K20 -NO, -terf-buíSyi K21 •NO, -ÍSG-bSi^ KS2 *NPs -,sfic-bwlyS K23 -no* •syckshexyl K24 -no. -íerí-butexy K2S -NO, -ís&pfopc&y K2S -NO, -CF, K27 -no2 -CHa K28 -no2 -CH2CF3 K29 -no. -00¾ K30 -NO, -oc«3 K31 -N02 -Ci K3£ -no2 -er K33 -m2 -i K34 -NO- K3S -NO, -rs-pFopyf K38 -NO, -#so,propyí K37 -NO, ^SHS K38 -NO, -H K39 -CM -ísíf-buíyl Κ4Θ -CM -íSG-bsity!: K4Í . -CM se&biá$ K42 -CM -syckshexyt K43 -CN -terf-butcsxy K44 •CM K4S -CM -C Fj K46 -CN -CH, K47 -CM -CR2CF3 K48 -CM -O0:Fs K4§ -CM -oc«3 K5Q -CM -O KSÍ -CM -S? KS2 -CM -i K53 -CM -n-fetíiy! K54 -CM -R-pFOpyÊ KSS -CM -íw-pj-opyf K56 -CM KB7 -CM -H 58
Quadro 12
Rf ητ Cx yT5H3 (XIV) e os seus sais aceitaueis sob o ponto de ui st a farmacêutico,. em que: Conçosto % L1 fs) and |b) -CP3 -ísrí-but-yl 12 fa) and (b) cf3 -®o-buiyi 13 (a) and (b) cf3 -sei>birtyf 14 (a) and (b) cf3 -cyafohaxy! L.S (a) and (b) -cf3 -ferí-butQxy L.6 (a) and (b) -cf3 *íSi>propoxy L? (a) and (b) “CFS ~cf3 L8 s's:é and (¾) -CF3 •CH, L9 s)s:í and (¾} •CF, •ch2cf. LIO ia) and {b) *t>Fs *ocf3 Li 1 ia) and jfe) *och3 L12 (a) and (b) -cf3 •<3 L13 (a) and {b} -CFS -Br L14 {&} and (b) -CFS 4 L15 fa) and (b) -gf3 -n- butyl L.1S (a) and (b) -CFS -n- jpropj! Ll7 (a) and (b) CFS •ioo· propyl L1S {a) and (b) -CFS GSs L1S {a) and (b) -CFS -H L20 {a) and (b) -Ηΰζ -terthútyí 121 (a) and (b) -m2 -/ss-btrty] (continuação)
Composto •E> ni L22 Ça) and Çb) -ua2 123 (a) and (b| 4iOz -cyefob&Kyi 124 (a) and Çb) MQS -íôft-batexy L25 (a) and Çb) -uo.2 126 (a) and (b| 4iQs •CF, 127 (a) and Çb) Í4ÍX -ch3 L28 (a) and fb) -NO2 -CHSCF, 12S (a) and (b| ms •OCF 3 130 (a) and Çb) 44Gg •OCH.j L31 (a) and Çb) -NO2 -O: 132 (a) and (b| *0í· 133 (a) and Çb) -NOg 4 L34 (a) and Çb) -n- buíyl 1.35 (a) and (b| -í> prapyÊ 136 Ça) and (b| -NOg -íss-prap^ L37 Ça) and (;b) -MO2 -CsHs L38 (a) and Çb) -NOc< -H 139 Ça) and (bj -CH -íss-t-hatyl L40 (a) and Çb) -QU -íso-butyl 141 (a) and Çts) -Chi -ses-byt^ L42 Ça) and çb) -CH -cydohajQl L43 (a) and Çb) -QU -fed-butosq? L44 Ça) and Çb) -CU L45 Ça) and çb) -cu -CFS 146 (a) and Çb) -cu -OHs L47 Ça) and Çb) -cu “CHsCFa L4S Ça) and (b| -cu •OCF, L49 Ça) and Çb) -cu -OCHs ISO Ça) and Çb) CH •O LSI Ça) and (b| -cu -Ur LS2 Ça) and Çb) -cu 4 LS3 Ça) and Çb) -cu -31- bs.%1 154 Ça) and çb) -CH -0* prapyl LS5 Ça) and Çb) -CU 4s&-propy] LS6 Ça) and Çb) -cu -CSH, 157 Ça) and çb) -CH 44 60 em que "(a)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração R, e "(b)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se encontra na configuração S.
4.4 DEFINIÇÕES
Tal como utilizados na presente memória descritiva os termos utilizados anteriormente têm os significados seguintes: (C1-C10)-alquilo" significa um cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada não cíclica com 1 a 10 átomos de carbono. Uma cadeia linear representativa -(Ci-Cio)-alquilo inclui -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-haptilo, -n-octilo, -n-nonilo e -n-decilo. Uma cadeia ramificada representativa -(Ci-Cio)-alquilo inclui -iso-propilo, -sec.-butilo, -iso-butilo, -terc.--butilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-me-tilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetil-propilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4- metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1.1- dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2.2- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5- metilhexilo, 1,2-dimetipentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1.2- dimetilhexilo, 1,3-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 1.2- dimetilheptilo, 1,3-dimetilheptilo e 3,3-dimetilhepti-lo. "-(Ci-C6>-alquilo" significa uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada não cíclica comportando 1 a 6 átomos 61 de carbono. Uma cadeia linear representativa -(Οι-Οε)--alquilo inclui -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-haptilo, -n-octilo, -n-nonilo e -n-decilo. Uma cadeia ramificada representativa -(Ci-Cõ)--alquilo inclui -iso-propilo, -sec.-butilo, -iso-butilo, -terc.-butilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dime-tilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1.1- dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2.2- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo e 3,3-dimetilbutilo. "-(C2-C10)-alcenilo" significa uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada não cíclica comportando 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Uma cadeia linear e ramificada representativa -(C2-C10)-alcenilos inclui -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, 1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexe-nilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octeni-lo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3--nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo e similares. (C2-C6) -alcenilo" significa uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada não cíclica comportando 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Uma cadeia linear e ramificada representativa -(C2-C6)-alcenilos inclui -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, 1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexe-nilo e similares. 62 (C2-C10)-alcinilo" significa uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada não cíclica comportando 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Uma cadeia linear e ramificada representativa -(C2-C10)-alcinilos inclui -acetlenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexini-lo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -β-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-no-ninilo, -2-nonilo, -8-nonilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo e similares. (C2-C6)-alcinilo" significa uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada não cíclica comportando 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Uma cadeia linear e ramificada representativa -(Cz-Ce)-alcinilos inclui -acetlenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pen-tinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo e similares. (C3-C10)-cicloalquilo" significa uma cadeia hidrocarbonada cíclica saturada comportando 3 a 10 átomos de carbono. -(C3-C10)-cicloalquilo representativos são -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo e -ciclodecilo. "-(C3-C8)-cicloalquilo" significa uma cadeia hidrocarbonada cíclica saturada comportando 3 a 8 átomos de carbono. -(C3-C8)-cicloalquilo representativos são -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo e -ciclooctilo. 63 (C8-C14)-bicicloalquilo" significa um sistema de anel hidrocarbonado biciclico que comporta 8 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anel alquilo cíclico saturado. - (C8-Ci4)-bicicloalquilo representativos incluem -indanilo, -1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, -5,6,7,8-tetra-hidronaftilo, -perhidronaftilo e similares. "-(C8-C14)-tricicloalquilo" significa um sistema de anel hidrocarbonado tricíclico que comporta 8 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anel saturado. - (Cs-Cm)-tricicloalquilo representativos incluem -pirenilo, -1,2,3,4-tetra--hidroantracenilo, -perhidroantracenilo, -aceantreneílo, -1,2,3,4-tetra-hidropenantrenilo, -5,6,7,8-tetra-hidrofe-nantreílo, -perhidronantrenilo e similares. "-(C5-C10)-cicloalcenilo" significa uma cadeia hidrocarbo-nada não aromática cíclica que comporta pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono num sistema cíclico e entre 5 e 10 átomos de carbono. - (C5-C10) -cicloalcenilo representativos incluem -ciclopentenilo, -ciclopentadieni-lo, -ciclo-hexenilo, -ciclo-hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo-heptadienilo, -ciclo-heptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraeni-lo, -ciclononenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo e similares. "-(C5-C8)-cicloalcenilo" significa uma cadeia hidrocarbo-nada não aromática cíclica que comporta pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono num sistema cíclico e entre 5 e 8 átomos de carbono. -(C5-Cs)-cicloalcenilo representativos incluem -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclo--hexenilo, -ciclo-hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo--heptadienilo, -ciclo-heptatrienilo, -ciclooctenilo, -ci- clooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo e similares. "-(Cg-Ci4) -bicicloalcenilo" significa um sistema de anel hidrocarbonado biciclico que comporta pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel e entre 8 e 14 átomos de carbono. -(Cs-Cu)-bicicloalcenilo representativos incluem -indenilo, -pentalenilo, -naftalenilo, -azulenilo, -heptalenilo, -1,2,7,8-tetra-hidronaftalenilo e similares. (C8-Ci4)-tricicloalcenilo" significa um sistema de anel hidrocarbonado triciclico que comporta pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel e entre 8 e 14 átomos de carbono. -(Cs-Ci4)-tricicloalcenilo representativos incluem -antracenilo, fenantrenilo, -fenalenilo, -acenatalenilo, as-indenilo, s-indacenilo e similares. "-heterociclo-(3 a 7 membros)" ou "-heterociclico-(3 a 7 membros)" significa um anel heterociclico monociclico com 3 a 7 membros que é ou saturado, insaturado não aromático ou aromático. Um heterociclo com 3 ou 4 membros pode conter até 3 heteroátomos, um heterociclo com 5 membros pode conter até 4 heteroátomos, um heterociclo com 6 membros pode conter até 6 heteroátomos e um heterociclo com 7 membros pode conter até 7 heteroátomos. Cada heteroátomo é escolhido independentemente de entre átomos de azoto, os quais podem ser quaternizados; oxigénio; e enxofre, que inclui sulfóxido e sulfona. 0 -heterociclo-(3 a 7 membros) pode encontrar-se ligado através de um átomo de azoto, enxofre ou carbono. -Heterociclos-(3 a 7 membros) representativos incluem piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiozolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, 65 pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidrantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropirazinilo, tetra-hidropi-rindinilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopirazinilo e similares. "-heterociclo-(3 a 5 membros)" ou "-heterociclico-(3 a 5 membros)" significa um anel heterociclico monociclico com 3 a 5 membros que é ou saturado, insaturado não aromático ou aromático. Um heterociclo com 3 ou 4 membros pode conter até 3 heteroátomos, um heterociclo com 5 membros pode conter até 4 heteroátomos. Cada heteroátomo é escolhido independentemente de entre átomos de azoto, os quais podem ser quaternizados; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 -heterociclo-(3 a 5 membros) pode ser ligado através de um átomo de azoto, enxofre ou carbono. -Heterociclos-(3 a 7 membros) representativos incluem furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotio-fenilo e similares. "-biciclo-heterociclo-(7 a 10 membros)" ou "-biciclo--heterocíclico-(7 a 10 membros)" significa um anel heterociclico biciclico com 7 a 10 membros que é ou saturado, insaturado não aromático ou aromático. Um -bicicloheterociclo-(7 a 10 membros) contém entre 1 e 4 heteroátomos escolhidos independentemente de entre átomos de azoto, os quais podem ser quaternizados; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O -biciclo--heterociclo-(7 a 10 membros) pode encontrar-se ligado através de um átomo de azoto, enxofre ou carbono. Os 6 6 -biciclo-heterociclo-(7 a 10 membros) representativos incluem -quinolinilo, -isoquinolinilo, -cromonilo, -coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, -benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizi-nilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridi-nilo, -carbazolilo, -β-carbolinilo e similares. (C14)-arilo" significa um radical carbociclico aromático com 14 membros tal como -antrilo ou -fenantrilo. "-heteroarilo-(5 a 10 membros)" significa um anel heterocíclico aromático com 5 a 10 membros, incluindo tanto sistemas de anel mono- como biciclico, em que pelo menos um átomo de carbono de um ou ambos os anéis é substituído por um heteroátomo escolhido independentemente de entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre. De acordo com uma forma de realização, um dos anéis -heteroarilo-(5 a 10 membros) contém pelo menos um átomo de carbono. De acordo com uma outra forma de realização, ambos os anéis -heteroarilo-(5 a 10 membros) contém pelo menos um átomo de carbono, -heteroarilos-(5 a 10 membros) representativos incluem piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo e quinazolinilo. "Halogéneo" ou "halo" significa -F, -Cl, -Br ou -1. A frase "grupo piridilo" significa um grupo de fórmula geral 67 <RA>
na qual os símbolos Ri, R2 e n têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmulas gerais (I) e (II). A frase "grupo fenetilo" significaum grupo etileno ligado através de um grupo Ar2 terminal. Um grupo fenetilo é descrito a seguir:
Af2 na qual o símbolo Ar2 tem significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (I). A frase "grupo fenpropilo" significa um grupo n-propileno ligado a um grupo Ar2 terminal. Um grupo fenpropilo encontra-se descrito abaixo:
na qual o símbolo Ar2 tem os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (II) · A frase “quantidade eficaz", quando utilizada em associação com um Composto Piridil 3-substituído significa uma quantidade eficaz para: (a) tratar ou prevenir uma Condição; ou (b) inibir uma função VR1, mGluRl ou mGluR5 numa célula. 68 A frase “quantidade eficaz", quando utilizada em associação um outro agente terapêutico significa uma quantidade para proporcionar o efeito terapêutico do agente terapêutico. 0 termo "animal" inclui, mas sem ficar limitado a estes, uma vaca, macacos, chimpanzés, babuínos, cavalos, ovelhas, porcos, galinhas, perus, codornízes, gatos, cães, murganhos, ratos, coelhos, cobaias e seres humanos. A frase "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", tal como utilizada na presente memória descritiva, significa qualquer sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que pode ser preparado a partir de um Composto Piridil 3-substituído, incluindo um sal formado a partir de um grupo funcional ácido e básico, tal como um grupo com átomo de azoto, de um dos Compostos Piridil 3-substituídos. Sais ilustrativos incluem, mas sem ficarem limitados a estes, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, breometo, iodeto, nitrato, issulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato e pamoato (isto é, 1, 1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)) . A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se igualmente a um sal preparado a partir de um Composto Piridil 3-substituído que comporta um grupo funcional ácido, tal como um grupo funcional ácido carboxílico e uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Bases apropriadas incluem, mas sem ficarem 69 limitadas a estas, hidróxidos de metais alcalinos tais como sódio, potássio e litio; hidróxido de metais alcalino--terrosos, tais como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amoníaco e outras aminas orgânicas, tais como mono-, di- ou trialquilaminas insusbtituídas ou hidroxi-substituídas; diciclo-hexilamina; tributilamina; piridina; N-metilo,N--etilamina, dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2-hidroxi-alquil inferior-aminas), tais como mono-, bis-, ou tris-(2-hidroxietil)-amina, 2-hidroxi-terc.-bu-tilamina, ou tris-(hidroximetil)-metilamina, N,N-di-alquil inferior-N-(hidroxi-alquil inferior)-aminas, tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)-amina, ou tri-(2-hidroxietil)- amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos tais como arginina, lisina e similares.
Quando um primeiro grupo é "substituído por um ou mais" segundos grupos, cada um de um ou mais de átomos de hidrogénio do primeiro grupo é substituído por um segundo grupo.
De acordo com uma forma de realização, cada átomo de carbono de um primeiro grupo é substituído independentemente por um ou dois segundos grupos. De acordo com uma outra forma de realização, cada átomo de carbono de um primeiro grupo é substituído independentemente por apenas um segundo grupo. 0 termo "UI" significa incontinência urinária. 0 termo "IBD" significa doença inflamatória do intestino. 70 O termo "IBS" significa síndroma do intestino irritável. O termo "ALS" significa esclerose amiotrófica lateral. O termo "DMSO" significa sulfóxido de dimetilo. O termo "DMF" significa dimetil formamida. O termo "DCM" significa diclorometano. O termo "DIEA" significa diisopropiletilamina. A frase "tratamento de", "tratar" e similares incluem a melhoria ou o fim de uma Condição ou de um seu sintoma.
De acordo com uma forma de realização, tratar inclui inibir, por exemplo reduzir a frequência global de episódios de uma Condição ou de um seu sintoma.
As frases "prevenção de", "prevenir" e similares incluem a evitação do início de uma Condição ou de um seu sintoma.
4.5 PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PIRIDIL 3—SUBSTITUÍDOS
Pode preparar-se os Compostos Piridil 3-substituídos utilizando-se sínteses orgânicas convencionais ou através dos seguintes processos ilustrativos ilustrados nos esquemas abaixo. 71 71 3-substituidos de orgânicas ilustrativos os Compostos Piridil e (II) através abaixo
Pode obter-se fórmula geral (I) convencionais ou seguintes ilustrados utilizando síntese de possessos no Esquema 1. 72 Esquema 1
(í) (ΙΪ)
Composto Piridil 3-substituído X = S ou O em que os símbolos Ar2, Ri, R2, nem têm os significados definidos antes.
Faz-se reagir o composto A com um isocianato ou isoticianato de fórmula geral A ou B no seio de um solvete apropriado, de preferência DCM, a uma temperatura apropriada, de preferência a cerca de 25°C, para se obter o Composto Piridil 3-substituído na qual X = 0 e X = S, respectivamente. 73
Se o Composto Piridil 3-substituído for substituído por um grupo hidroxilo ou por um grupo tiol, então o grupo hidroxilo ou o grupo tiol do composto de fórmula geral A é protegido de maneira preferível com um grupo protector apropriado antes de se fazer reagir com o isocianato ou isotiocianato. Os grupos protectores apropriados para o grupo hidroxilo incluem, mas sem ficarem limitados a estes, éter metílico, éter metoximetílico, éter metoxitiometílico, éter 2-metoxietoximetilico, éter bis-(2-cloroetoxi)--etílico, éter tetra-hidropiranílico, éter tetra-hidro-tiopiranílico, éter 4-metoxitetra-hidropiranílico, éter metoxitetra-hidrotiopiranílico, éter tetra-hidrofuranílico, éter tetra-hidrotiofuranílico, éter 1-etoxietilico, éter 1-metil-l-metoxietílico, éter 2-(fenilselenílico), éter terc.-butílico, éter alílico, éter benzílico, éter o-nitrobenzílico, éter trifenilmetilico, éter o-naftil-difenilmetílico, éter p-metoxidifenilmetílico, éter-9-(9--fenil-10-oxo)-antrílico (tritilona), éter trimetilsilí-lico, éter isopropildimetilsilílico, éter terc.-butildi-metilsilílico, éter terc.-butildifenilsilílico, éter tri-benzilsilílico, éter triisopropilsilílico, éster de formato, éster de acetato, éster de tricloroacetato, éster de fenoxiacetato, éster de isoburirato, éster de pivaloato, éster de adamantoato, éster de benzoato, éster 2,4,6--trimetil (mesitoato), carbonato de metilo, 2,2,2--triclorocarbonato, carbonato de alilo, carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de benzilo, carbonato de p-nitrobenzilo, tiocarbonato de S-benzilo, N-fenil-carbamato, éster de nitrato e éster de 2,4-dinitrofenil-sulfenat (Veja-se, por exemplo, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 10-72 (1981)). 74
Grupos protectores apropriados para o grupo tiol incluem, mas sem ficarem limitados a este, tioéter S-benzilico, tioéter S-p-metoxibenzilico, tioéter S-p--nitrobenzilico, tioéter S-4-picolílico, tioéter S-2--picolil N-óxido, tioéter S-9-antrilmetílico, tioéter S-difenilmetílico, tioéter S-di(p-metoxifenil)-metilico, tioéter S-trifenilmetílico, tioéter S-2,4-dinitrofenílico, tioéter S-terc.-butílico, hemitioacetal S-iso-butoxi-metílico, hemitioacetal S-2-tetra-hidropiranílico, amino-tioacetal S-acetamidometílico, tioéter S-cianometílico, tioéter S-2-nitro-l-feniletílico, tioéter S-2,2-bis(carbo-etoxi)-etílico, derivados S-benzoílicos, S-(N-etilcarbama-to) e dissulfureto de S-etil. Jd. At 193-217. 0 composto de fórmula geral A mediante reacção de uma piridina 3-halo-substituída de fórmula geral D com uma piperazina de fórmula geral E no seio de clorofórmio, na presença de trietilamina a uma temperatura igual a cerca de 50°C conforme se indica abaixo no Esquema 2.
Esquema 2
A em que os símbolos Ri, R2, e m e o símbolo Q representa I, Br, Cl ou F.
Um processo representativo para a reacção 3-halo--piridinas com piperazina é proporcionado em E. J. Jacobsen et al., J. Med. Chem. 1145-1151 (1990). 75
As 3-halo-piridinas substituídas de fórmula geral D encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser preparadas mediante processos conhecidos dos especialistas na matéria.
Os isocianatos B e C encontram-e disponíveis no comércio ou podem ser preparados mediante reacção de uma amina de fórmula geral F ou G, ilustradas abaixo,
Ara—^ F _<5
Ãr2_S com fosgénio de acordo com processos bem conhecidos (Veja--se, por exemplo, H. Eckert et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26:894 (1987); H. Eckert, Ger. Often. DE 3 440 141; Chem Abstr. 106:4294d (1987); e L. Contarca et al., Synthesis 553-576 (1996)).
Tipicamente, adiciona-se lentamente uma solução de trifosgéneo (0,3 eq.) em 1,2-dicloroetano (0,3 M) a uma solução agitada da amina (1,0 eq.) em 1,2-dicloroetano (3,0 M) a uma temperatura de cerca de 25°C. Agita-se então a mistura reaccional a uma temperatura de cerca de 25 °C durante cerca de 10 minutos e eleva-se então a temperatura até cerca de 70°C. Após agitação a cerca de 70°C durante cerca de 3 horas, arrefece-se a mistura reaccional até cerca de 25°C, filtra-se e concentra-se o filtrado para se obter o isocianato desejado.
Os isotiocianatos B e C encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser preparados mediante reacção de uma amina de fórmula geral F ou G com tiofosgéneo (Veja-se, por 76 exemplo, Tetrahedron Lett., 41 (37): 7207-7209 (2000); Synlett 11:1784-1786 (1999); Heterocycles 32:2343-2355 (1991); Org. Prep., Proced, Int. 23(6):729-734 (1991); J. Heterocycle Chem. 28(4):1091-1097 (1991); J. Fluorine Chem. 41(3):303-310 (1988); J. Med. Chem. 32(6):1173-1176 e 1392-1398 (1989); e Tetrahedron Lett. 42(32):5414-5416 (2001).
Como alternativa, podem preparar-se os isotiocianatos B e C fazendo reagir uma amina de fórmula geral F ou G com dissulfureto de carbono na presença de trietilamina em tetra-hidrofurano, seguida por reacção com peróxido de hidrogénio e ácido clorídrico em água (Veja-se, por exemplo, J. Org. Chem., 62 (13), 4539-4540 (1997)).
Podem também preparar-se os Compostos Piridil 3- subst ituídos de fórmulas gerais (I) e (II) em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio fazendo reagir uma amina de fórmula geral F ou G com cloroformato de 4- nitrofenilo (disponível no comércio a partir de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com) para se obter um carbamato, Composto H ou I, e fazendo então reagir o Composto de fórmula geral H ou I com um Composto de fórmula geral A conforme se indica abaixo nos Esquemas 3 e 4 (Veja-se, por exemplo, J. Org. Chem. 63 (23):8515-8521 (1998) e na publicação da patente de invenção europeia n.° 549 039) . 77
Esquema 3
díc loromet. ano t r iet i 1 ajriln a w
Η 1 78 78 Esquema 4
Composta Piridil 3-snbstituido H erl significados de fórmulas em que os símbolos Ri, R2, nem têm os definidos antes para os Compostos Piridil gerais (I) e (II).
4.6 UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS COMPOSTOS DE PIRIDIZINILPIPERAZINA
De acordo com a presente invenção, administram-se os Compostos Piridil 3-substituídos a um animal com necessidade de tratamento ou prevenção de uma Condição.
De acordo com uma forma de realização, pode utilizar--se uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituído para tratar ou prevenir quaisquer condições susceptiveis de serem tratadas ou prevenidas pela inibição de VR1. Exemplos de condições que são susceptiveis de serem tratadas ou prevenidas pela inibição de VR1 incluem, mas sem ficarem limitadas as estas, dor, UI, uma úlcera, IBD e IBS .
De acordo com uma outra forma de realização, pode utilizar-se uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituído para tratar ou prevenir quaisquer condições susceptiveis de serem tratadas ou prevenidas pela inibição 79 de mGluR5. Exemplos de condições que são susceptíveis de serem tratadas ou prevenidas pela inibição de mGluR5 incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, dor, uma perturbação provocada por um vicio, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, uma condição pruriginosa e psicose.
De acordo com uma outra forma realização, pode utilizar-se uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituido para tratar ou prevenir qualquer condição susceptivel de ser tratada ou prevenida pela inibição de mGluRl. Exemplos de condições são susceptíveis de serem tratadas ou prevenidas pela inibição de mGluRl incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, dor, UI, um perturbação provocada por um vício, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, enfarte, um ataque de apoplexia, uma condição pruriginosa, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia e depressão.
Podem utilizar-se Compostos Piridil 3-substituídos para tratar ou prevenir dor aguda ou crónica. Exemplos de dor susceptivel de ser tratada ou prevenida utilizando os Compostos Piridil 3-substituídos incluem, mas sem ficarem limitados a estes, dor cancerosa, dor de trabalho, dor do enfarte miocárdio, dor pancreática, dor cólica, dor post--operatória, dor de cabeça, dor muscular, dor artrítica e dor associada com uma doença periodontal, incluindo gengivite e periodontite.
Podem também utilizar-se os Compostos Piridil 3-substituídos para o tratamento ou a prevenção de dor 80 associada com a inflamação ou com uma doença inflamatória num animal. Tal dor pode aparecer quando existe uma inflamação do tecido corporal que pode ser uma resposta inflamatória local e/ou uma inflamação sistémica. Por exemplo, podem utilizar-se os Compostos Piridil 3-substituidos para tratar ou prevenir dor associada com doenças inflamatórias incluindo, mas sem ficar limitado a estas: rejeição de transplante de órgãos, danos de reoxigenação que resultam de transplantes de órgãos (veja--se Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, transplante do coração, pulmão, fígado ou rim; doenças inflamatórias crónicas das articulações, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e doenças ósseas associadas com resorpção óssea aumentada; doenças inflamatórias do intestino, tais como ileíte, colite ulcerativa, síndroma de Barrett e doença de Crohn; doenças inflamatórias dos pulmões, tais como asma, síndroma de distress respiratória do adulto e doença obstrutiva crónica das vias aéreas; doenças inflamatórias dos olhos, incluindo distrofia córnea, tracoma, oncocerciase, uveíte, oftalmite simpatética e endoftalmite; doença inflamatória crónica das gengicas, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias dos rins, incluindo complicações urémicas, glomerulonefrite e nefrose; doenças inflamatórias da pele, incluindo esclerodermatite, psoríase e eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças desmielinantes crónicas do sistema nervoso, esclerose múltipla, SIDA relacionada com neurodegeneração e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, enceftalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose amiotrófica lateral e encefalite virai ou auto-imune; doenças auto-imunes, incluindo 81 diabetes melitos de Tipo I e de Tipo II; complicações diabéticas, incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatia, nefropatia (tal como microaluminuria e nefropatia diabética progressiva), polineuropatia, mononeuropatias, neuropatia autonômica, gangrena dos pés, doença arterial coronária aterosclerótica, doença arterial periférica, coma hiperosmolar hiperglicémico não cetónico, úlceras dos pés, problemas das articulações, e uma complicação da membrana mucosa ou da pele (tal como uma infecção, uma mancha nas canelas das pernas, uma infecção por cândida ou necrobiose lipóidica diabeticorum); vasculite imune complexa, e lúpus sistémico eritematoso (SLE); doenças inflamatórias do coração, tais como cardiomiopatia, doenças cardíacas isquémicas hipercolesterolemia e arteriosclerose; bem como diversas outras doenças que podem ter componentes inflamatórias significativas, incluindo pré-eclampsia, colapso renal crónico, trauma no cérebro e na espinal medula e cancro. Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser igualmente utilizados para a inibição, o tratamento ou a prevenção de dor associada com uma doença inflamatória que pode, por exemplo, ser uma inflamação sistémica do corpo, exemplificada por choque Gram-positivo ou Gram-negativo, choque hemorrágico ou anafilático ou choque induzido por quimioterapia do cancro em resposta a citoquinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado com citoquinas pró-inflamatórias. Tais choques podem ser induzidos, por exemplo, por um agente quimioterapêutico que é administrado como um tratamento do cancro.
Pode utilizar-se os Compostos Piridil 3-substituídos para prevenir UI. Exemplos de UI susceptível de ser tratada ou prevenida utilizando os Compostos Piridil 3-substituídos 82 incluem, mas sem ficarem limitados a estes, urgência urinária, incontinência de stress, incontinência de sobrefluxo, incontinência neurogénica e incontinência total.
Podem utilizar-se os Compostos Piridil 3-substituídos para tratar ou prevenir uma úlcera. Exemplo úlceras susceptíveis de serem tratadas ou prevenidas utilizando os Compostos Piridil 3-substituídos inclum, mas sem ficarem limitados a estes, uma úlcera do duodeno, uma úlcera gástrica, uma úlcera marginal, uma úlcera esofágica ou uma úlcera de stress.
Podem utilizar-se os Compostos Piridil 3-substituídos para tratar ou prevenir IBD, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa.
Podem utilizar-se os Compostos Piridil 3-substituídos para tratar ou prevenir IBS. Exemplos de IBS susceptível de ser tratada ou prevenida utilizando os Compostos Piridil 3-substituídos incluem, mas sem ficarem limitados a estes, IBS de tipo espástico-cólon e IBS com obstipação predominante.
Podem utilizar-se os Compostos Piridil 3-substituídos para tratar ou prevenir uma perturbação provocada por um agente viciante, incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, uma perturbação da alimentação, uma perturbação do controlo de impulsos, uma perturbação relacionada com o álcool, uma perturbação relacionada com a nicotina, uma perturbação relacionada com uma anfetamina, uma perturbação relacionada com cannabis, uma perturbação relacionada com cocaína, uma perturbação relacionada com alucinogénicos, 83 perturbações relacionadas com um inalante e uma perturbação relacionada com um opióide, sendo todas estas subclassifiçadas ainda na lista abaixo.
As perturbações com a alimentação incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, Bulimia nervosa, do tipo não purgativo; Bulimia nervosa, do tipo purgativo; Anorexia; e perturbações da alimentação não especificadas de outro modo (NOS).
As perturbações de controlo de impulso incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, Perturbação Explosiva Intermitente, Cleptomania, Piromania, Jogo Patológico, Tricotilomania, e Perturbações de Controlo do Impulso não especificadas de outro modo (NOS).
As perturbações relacionadas com o álcool incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, perturbação psicótica induzida pelo álcool com ilusões, abuso do álcool, intoxicação com o álcool, retirada ou abstinência do álcool, intoxicação com álcool com delírio, abstinência do álcool com delírio, demência persistente induzida pelo álcool, perturbação amnésica persistente induzida pelo álcool, dependência do álcool, perturbação psicótica induzida pelo álcool com alucinações, perturbação do humor induzida pelo álcool, perturbação da ansiedade induzida pelo álcool, disfunção sexual induzida pelo álcool, perturbações do sono induzidas pelo álcool, e perturbação relacionada com o álcool de outro modo não especificada (NOS).
As perturbações relacionadas com a nicotina incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, dependência da nicotina, 84 abstinência da nicotina e qualquer outra perturbação não relacionada com a nicotina de outro modo não especificada (NOS).
As perturbações relacionadas com a anfetamina incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, dependência da anfetamina, abuso da anfetamina, intoxicação pela anfetamina, abstinência da anfetamina, intoxicação da anfetamina com delírio, perturbação psicótica induzida pela anfetamina com ilusões, perturbações psicóticas induzidas pela anfetamina com alucinações, perturbação do humor induzida pela anfetamina, perturbação da ansiedade induzida pela anfetamina, disfunção sexual induzida pela anfetamina, perturbações do sono induzidas pela anfetamina e quaisquer perturbações relacionadas com a anfetamina de outro modo não especificadas (NOS).
As perturbações relacionadas com a cannabis incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, dependência da cannabis, abuso de cannabis, intoxicação por cannabis, intoxicação por cannabis com delírio, perturbação psicótica induzida por cannabis com ilusões, perturbação psicótica induzida por cannabis com alucinações, perturbações da ansiedade induzidas por cannabis e qualquer perturbação relacionada com cannabis de outro modo não especificadas (NOS).
As perturbações relacionadas com a cocaína incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, dependência da cocaína, abuso da cocaína, intoxicação com cocaína, abstinência da cocaína, intoxicação com cocaína com delírio, perturbação psicótica induzida por cocaína com ilusões, perturbações psicóticas induzidas pela cocaína com alucinações, perturbações do humor induzidas pela cocaína, perturbações 85 da ansiedade induzidas pela cocaína, disfunção sexual induzida pela cocaína, perturbações do sono induzidas pela cocaína e outras perturbações relacionadas com cocaína de outro modo não especificadas (NOS).
As perturbações relacionadas com alucinogénios incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, dependência de alucinogénios, abuso de alucinogénios, intoxicação com alucinogénios, abstinência de alucinogénios, intoxicação com alucinogénios com delírio, perturbação da percepção persistente por alucinogénios (Flashbacks), perturbação psicótica induzida por alucinogénios com ilusões, perturbações psicóticas induzidas por alucinogénios com alucinações, perturbações do humor induzidas por alucinogénios, perturbações da ansiedade induzidas por alucinogénios, disfunção sexual induzida por alucinogénios, perturbações do sono induzidas por alucinogénios e perturbações relacionadas com alucinogénios de outro modo não especificado (NOS).
As perturbações relacionadas com inalantes incluem, mas sem ficarem limitados a estes, dependência do inalante, abuso do inalante, intoxicação com o inalante, intoxicação com o inalante com delírio, perturbação psicótica induzida pelo inalante com ilusões, perturbação psicótica induzida pelo inalante com alucinações, perturbação da ansiedade induzida pelo inalante e perturbações relacionadas com inalantes de outro modo não especificadas (NOS).
As perturbações relacionadas com os opióides incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, dependência do opióide, abuso do opióide, abstinência do opióide, intoxicação com o opióide, intoxicação com o opióide com delírio, perturbação 86 psicótica induzida pelo opióide com ilusões, perturbação psicótica induzida pelo opióide com alucinações, perturbação da ansiedade induzida pelo opióide e perturbações relacionadas com opióides de outro modo não especificadas (NOS).
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir doença de Parkinson e o parkinsonismo e os sintomas associados com a doença de Parkinson e com o parkinsonismo, incluindo, mas sem ficarem limitadas a estas, bradiquinésia, rigidez muscular, tremores em repouso e redução do equilibro da postura.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir a ansiedade generalizada ou ansiedade grave e os sintomas associados com a ansiedade, incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, falta de repouso; tensão; taquicardia; dispneia; depressão, incluindo depressão "neurótica" crónica; perturbações de pânico; agorafobia e outras fobias específicas; perturbações da alimentação; e perturbações de personalidade.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir a epilepsia, incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, epilepsia parcial, epilepsia generalizada, e os sintomas associados com a epilepsia, incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, ataques parciais simples, ataques jacksonianos, ataques (psicomotores) parciais complexos, ataques compulsivos (ataques grand mal ou tónico-clónico) ataques petit mal (ausência) e epilepsia de estado. 87
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir um enfarte, incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, um enfarte isquémico e um enfarte hemorrágico.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir um ataque, incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, espasmos infantis, ataques de febre e ataques epilépticos.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma condição pruriginosa, incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, prurido provocado por pele seca, sarna, dermatite, herpetiforme, dermatite atópica, prurido vulvae e ani, miliária, picadas de insectos, pediculose, dermatite do contacto, reacções a fármacos, urticária, urticária com erupções de gravidez, psoríase, liquem plano, liquem simplex crónico, dermatite exfoliativa, foliculite, bulos pemfigoide ou dermatite de fibra de vidro.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir psicose, incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, esquizofrenia, incluindo esquizofrenia paranoica, esquizofrenia hebefrénica ou desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia subtipo negativo ou défice e esquizofrenia não défice; uma perturbação com ilusões, incluindo perturbação com ilusões do subtipo erotomático, perturbação com ilusões do subtipo grandiose, perturbação com ilusões do subtipo ciumento, perturbações com ilusões do subtipo persecutório e perturbações com ilusões do subtipo somático; e psicose abreviada. 88
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma perturbação cognitiva incluindo, mas sem ficarem limitados a esta, delírio e demência, tais como demência multi-enfarte, demência pugilística, doença provocada por SIDA e demência provocada por doença de Alzheimer.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma deficiência da memória, incluindo, mas sem ficarem limitados a estas, amnésia dissociativa e fuga dissociativa.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir função cerebral restringida, incluindo, mas sem ficarem limitados a estas, a causada por cirurgia ou um transplante de um órgão, fornecimento restringido de sangue ao cérebro, um dano espinal medula, um dano na cabeça, hipoxia, paragem cardíaca ou hipoglicemia.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir a coreia de Huntington.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir a ALS.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir retinopatia, incluindo mas sem se ficar limitado a, retinopatia arteriosclerótica, retinopatia arteriosclerótica diabética, retinopatia hipertensiva, retinopatia não proliferativa, e retinopatia proliferativa. 89
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir um espasmo muscular.
Os Compostos Piridil 3-substituidos podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma enxaqueca.
Os Compostos Piridil 3-substituidos podem ser utilizados para tratar, inibir ou prevenir o vómito, incluindo mas sem ficar limitado a estes, vómitos provocados por náuseas, vómito seco (esforço para vomitar), e regurgitação.
Os Compostos Piridil 3-substituidos podem ser utilizados para tratar ou prevenir disquinésia, incluindo mas sem ficar limitado a estes, a disquinésia tardia e a disquinésia biliar.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser utilizados para tratar ou prevenir a depressão, incluindo mas sem ficar limitado a estes, depressão maior e depressão bipolar.
Os Requerentes julgam que os Compostos Piridil 3-substituídos são antagonistas do VR1. A presente invenção diz igualmente respeito a métodos para inibir a função VR1 numa célula in vitro, que compreende fazer contactar uma célula susceptível de exprimir VR1 com uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituído. Este método pode ser utilizado in vitro, por exemplo, sob a forma de um ensaio para seleccionar células que exprimem VR1 e, por consequência, são utilizados como parte de um ensaio para seleccionar 90 compostos úteis para o tratamento ou a prevenção da dor, UI, uma úlcera, IBD, ou IBS. De acordo com uma forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção da dor num animal. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para 0 tratamento ou a prevenção de UI num animal. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para 0 tratamento ou a prevenção de uma úlcera num animal. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de IBD num animal . De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de IBS num animal.
Exemplos de tecido que compreende células susceptíveis de exprimir VR1 incluem, mas sem ficarem limitados a estes, tecido neuronal, cerebral, renal, urotélio, e da bexiga. Os métodos para ensaiar células que exprimem VR1 são conhecidos na técnica. A Requerente julga que os Compostos Piridil 3-substituidos são antagonistas de mGluR5. A presente invenção diz igualmente respeito a métodos para inibir a função mGluR5 em uma célula in vitro, que compreende fazer contactar uma célula susceptível de inibir mGluR5 com uma quantidade de um Composto Piridil 3-substituido eficaz para inibir a função mGluR5 na célula. Este método pode ser utilizado in vitro, por exemplo, como um ensaio para seleccionar células que exprimem mGluR5 e, por consequência, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis para o tratamento ou a prevenção da dor, uma perturbação relacionada com vicio, 91 doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, uma condução pruriginosa ou psicose.
De acordo com uma forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção dar dor num animal com a necessidade de tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de perturbações relacionadas com agentes viciantes em um animal com necessidade de tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção da doença de Parkinson em um animal com necessidade de tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de parkinsonismo em um animal com necessidade de tratamento. De acordo com uma outra forma e realização , o método é útil para o tratamento ou a prevenção da ansiedade em um animal com necessidade de tratamento . De acordo com uma outra forma de realizaçao, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de uma condição pruriginosa em um animal com necessidade de tratamento . De acordo com uma outra forma de realizaçao, 0 método é útil para o tratamento ou a prevenção de psicoses em um animal com necessidade de tratamento.
Exemplos de células susceptíveis de exprimir mGluR5 são células neuronais e gliais do sistema nervoso central, particularmente do cérebro, especialmente o núcleo accumbens. Métodos para ensaiar células que exprimem mGluR5 são conhecidos na técnica. A Requerente julga que os Compostos Piridil 3-subtituídos são antagonistas de mGluRl. 92 A invenção refere-se igualmente a métodos para inibir a função mGluRl numa célula in vitro, que compreende fazer contactar a célula susceptivel de exprimir mGluRl com uma quantidade de uma Composto Piridil 3-substituído eficaz para inibir a função mGluRl na célula. Este método pode ser utilizado in vitro, por exemplo, com um ensaio para seleccionar células que exprimem mGluRl e, por consequência, sao úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis para tratar ou prevenir a dor, UI, uma perturbação provocada por um agente viciante, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, enfarte, um ataque ou apoplexia, uma condição pruriginosa, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão.
De acordo com uma forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção da dor em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de UI em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de uma perturbação provocada por um agente viciante em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de doença de Parkinson em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de parkinsonismo em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a 93 prevenção de ansiedade em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de epilepsia em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de ataques em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de apoplexia em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de uma condição pruriginosa em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de psicose em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de uma perturbação cognitiva em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de um défice de memória em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de função cerebral restringida em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de coreia de Huntington em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de ALS em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de demência em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o 94 método é útil para o tratamento ou a prevenção de retinopatia em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de espasmo muscular em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de uma enxaqueca em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento, prevenção ou inibição de vómito em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de disquinésia em um animal com necessidade desse tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de depressão em um animal com necessidade desse tratamento.
Exemplos de células susceptiveis de exprimirem mGluRl, incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, neurónios celulares de Purkinje, corpos de células de Purkinje (punctate), células de espinal(ais) do cerebelo; neurónios e células neurofílicas do bolbo olfactivo glomeruli; células da camada superficial do córtex cerebral, células do hipocampo; células do tálamo; células coliculus superiores e células do núcleo trigeminal espinal. Os métodos para ensaiar as células que exprimem mGluRl são conhecidos da técnica.
4.6.1 ADMINISTRAÇÃO_TERAPÊUTICA/PROFILÁCTICA_DE
COMPOSIÇÕES DA INVENÇÃO
Devido à sua actividade, os Compostos Piridil 3-substituidos são utilizados com vantagem em medicina 95 humana e veterinária. Conforme se descreveu anteriormente, os Compostos Piridil 3-substituídos são úteis para o tratamento ou a prevenção de uma Condição num animal com necessidade de tratamento da mesma.
Quando administrados a um animal, os Compostos Piridil 3-substituídos são administrados sob a forma de um componente de uma composição que compreende um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutica. As presentes composições, que compreendem um Composto Piridil 3-substituído, podem ser administrados por ia oral. Os Compostos Piridil 3-substituídos de acordo com a presente invenção podem ser igualmente administrados por quaisquer outras vias, por exemplo, por infusão ou injecção bólus, mediante absorção através dos revestimentos epiteliais ou muco cutâneos (por exemplo, mucosa oral, rectal e intestinal, etc.) e podem ser administrados conjuntamente com um outro agente terapeuticamente activo. A administração pode ser sistémica ou local. São conhecidos diversos sistemas de libertação, por exemplo, encapsulação de liposomas, micropartículas, microcápsulas ou cápsulas e podem ser utilizados para administrar o Composto Piridil 3-substituído.
Os métodos de administração incluem, mas sem ficarem limitados a estes, intraderme, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmico, rectal mediante inalação ou tópico, particularmente nos ouvidos, nariz, olhos ou pele. 0 modo de administração é deixado ao critério do clínico assistente. Na maior parte dos casos, a administração 96 resultará na libertação dos Compostos Piridil 3-substituídos na corrente sanguínea.
Em formas de realização específicas, pode ser desejável administrar os Compostos Piridil 3-substituídos localmente. Isto pode ser conseguido, por exemplo, e não a título de limitação, por infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em associação com uma ligadura para uma ferida após cirurgia, mediante injecção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou clister, ou por meio de um implante, sendo o referido implante de material poroso, não poroso, ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas sialásticas, ou fibras.
Em certas formas de realização, pode ser desejável introduzir os Compostos Piridil 3-substituídos no sistema nervoso central no tracto gastrointestinal por meio de qualquer via apropriada, incluindo uma injecção intraventricular, intratecal e epidural, um clister. A injecção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal como um reservatório de Ommaya. A administração pulmonar pode ser utilizada, por exemplo, pela utilização de um inalador ou nebulizador, e formulação com um agente de aerossolização, ou via perfusão num fluorocarboneto ou agente tensioactivo pulmonar sintético. Em certas formas de realização, os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser formulados sob a forma de um supositório, com ligantes e excipientes tradicionais tais como triglicéridos. 97
De acordo com uma outra forma de realização, os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser libertados numa vesícula, em particular um piposoma (veja-se, Langer, Science 249:1527-1533 (1990) e Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 and 353-365 (1989) ) .
De acordo ainda com uma outra forma de realização, os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser libertados num sistema de libertação controlada ou sistema de libertação retardada (veja-se, por exemplo, Goodson, in Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115--138 (1984)). Outros sistemas de libertação controlada ou retardada discutidos na revisão por Langer, Science 249:1527-1533 (1990)) podem igualmente ser utilizados. De acordo com uma forma de realização, pode utilizar-se uma bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Selton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); e Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). De acordo com uma outra forma de realização, pode utilizar-se materiais poliméricos (veja-se Medicai Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Bali eds., 1994); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); during et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); e Howard et al. , J. Neurosurg. 71:105 (1989)). De acordo ainda com uma outra forma de realização, pode colocar-se um sistema de libertação controlada ou retardada na proximidade de um alvo dos Compostos Piridil 3-substituídos, por exemplo, a coluna espinal, cérebro, ou tracto gastrointestinal, requerendo assim apenas uma fraeção da dose sistémica. 98
As presentes composições podem compreender opcionalmente uma quantidade apropriada de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de modo a proporcionar a forma para a administração apropriado ao animal.
Tais excipientes farmacêuticos podem ser líquidos, tais como água e óleos, incluindo os de origem de petróleo, animal, vegetal, ou sintético, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares. Os excipientes farmacêuticos podem ser soro fisiológico, gom de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e similares. Além disso, podem utilizar-se agentes auxiliares, cristalizantes, espessantes, lubrificantes e corantes. De acordo com uma forma de realização, os excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são estéreis quando administrados a um animal. A água é particularmente um excipiente utilizado quando o Composto Piridil 3-substituído é administrado por via intravenosa. As soluções de soro fisiológico e a dextrosa aquosa e soluções de glicerol podem também ser utilizadas como excipientes líquidos, particularmente para soluções injectáveis. Os excipientes farmacêuticos aceitáveis incluem igualmente amido, glutose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado, glicerol, propileno glicol, água, etanol e similares. As presentes composições, se assim se desejar, podem também conter pequenas quantidades de agentes molhantes ou emulsionantes, ou agentes tampão do pH. 99
As presentes composições podem assumir a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pastilhas, peletes, cápsulas, cápsulas que contêm líquidos, pós, formulações de libertação retardada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões, ou qualquer forma apropriada para utilização. De acordo com uma forma de realização, a composição apresenta-se sob a forma de uma cápsula (veja-se, por exemplo, patente de invenção norte--americana N.° 5 698 155) . Outros exemplos de excipientes farmacêuticos apropriados encontramse descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19.a ed. 1995).
De acordo com uma forma de realização, os Compostos Piridil 3-substituídos são formulados de acordo com processos de rotina sob a forma de uma composição adaptada para a administração por via oral aos seres humanos. As composições para libertação oral podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, trosiscos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições administradas por via oral podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes edulcorantes tais como frutose, aspartame ou sacarina; os agentes aromatizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou cereja; agentes corantes; e agentes conservantes, para proporcionar uma preparação farmaceuticamente palatável. Além disso, quando sob a forma de uma pastilha ou comprimido, as composições podem ser revestidas para retarda a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal proporcionando deste modo uma acção retardada durante um intervalo de tempo prolongado. As membranas selectivamente permeáveis que rodeiam um composto de accionamento osmoticamente activo podem também servir 100 apropriadamente com composições administradas por via oral. Nestas últimas plataformas, o fluido proveniente do ambiente que rodeia a cápsula é embebido pelo composto de accionamento, que incha para deslocar o agente ou composição de agente através de uma abertura. Estas plataformas de libertação podem proporcionar um perfil de libertação essencialmente de ordem zero em oposição aos perfis piciformes das formulações de libertação imediata. Pode também utilizar-se o material de retardamente do tempo tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol. As composições orais podem incluir excipientes convencionais tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose e carbonato de magnésio. De acordo com uma forma de realizaçõ, os excipientes são de grau farmacêutico.
De acordo com uma outra forma de realização, os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser formulados para administração intravenosa. Tipicamente, as composições para a administração intravenosa compreendem tampão aquoso isotónico estéril. Quando necessário, as composições podem também incluir um agente solubilizante. As composições para administração intravenosa podem incluir opcionalmente um anestésico local tal como lidocaina para atenuar a dor no sítio da injecção. De uma maneira geral, os ingredientes são fornecidos quer separadamente ou em mistura conjuntamente em uma forma de unidade de dosagem, por exemplo, sob a forma de um pó seco liofilizado ou água isenta de concentrado em contentor vedado hermeticamente tal como uma ampola ou saqueta que indica a quantidade de agente activo. Quando os Compostos Piridil 3-substituídos se destinam a ser administrados por infusão, eles podem ser distribuídos, por exemplo, com um frasco de infusão que 101 contém água ou soro fisiológico estéril de grau farmacêutico. Quando os Compostos Piridil 3-substituidos são administrados mediante injecção, pode proporcionar-se uma ampol de água estéril para injecção de modo que os ingredientes podem ser misturados antes da administração.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem ser administrados por meios de libertação controlada ou retardada ou mediante dispositivos de libertação que são conhecidos dos especialistas na matéria. Exemplos incluem, mas sem ficarem limitados a estes, os descritos nas patentes de invenção norte- americanas nos: 3 845 770; 3 916 8 9 9; 3 536 809; 3 598 123; 4 008 719; 5 674 533; 5 059 595; 5 591 767; 5 120 548; 5 073 543; 5 639 4 76; 5 354 556 e 5 733 566 . Tais formas de dosagem podem ser utilizadas para proporcionar uma libertação controlada ou retardada de um ou mais dos ingredientes activos utilizando, por exemplo, hidropropilmetil celulose, outras matrizes poliméricas, geles, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos em camadas múltimas, microparticulas, liposomas, microesferas, ou uma sua combinação para proporcionar o perfil de libertação desejado em proporções variáveis. As formulações de libertação controlada ou retardada apropriadas conhecidas são as dos especialistas na matéria, incluindo as descritas na presente memória descritiva, que podem ser seleccionadas facilmente para utilização com os ingredientes activos de acordo com a presente invenção. A presente invenção abrange assim formas de dosagem unitárias individuais apropriadas para administração por via oral tais como, mas sem ficarem limitadas as estas, comprimidos, cápsulas, gelcaps e capletes que são adaptados para libertação controlada ou retardada. 102
As composições farmacêuticas de libertação controlada ou retardada podem ter um objectivo comum de aperfeiçoar a terapia do fármaco em relação à que pode ser conseguida pela sua contrapartida não controlada ou não retardada. De acordo com uma forma de realização, uma composição de libertação controlada ou retardada compreende uma quantidade mínima de um Composto Piridil 3-substituído para curar ou controlada a condição durante uma quantidade mínima de tempo. As vantagens de composições de libertação controlada ou retardada incluem actividade prolongada do fármaco, frequência de dosagem reduzida, e aceitação aumentada pelo paciente. Além disso, as composições de libertação controlada ou retardada podem afectar de maneira favorável o tempo de início da acção ou outras características tais como nível no sangue do Composto Piridil 3-substituído que podem, deste modo, reduzir a ocorrência de efeitos secundários adversos.
As composições de libertação controlada ou retardada podem libertar inicialmente uma quantidade de um Composto Piridil 3-substituído que produz prontamente o efeito terapêutico ou profiláctico desejado e gradualmente e continuamente liberta outras quantidades do Composto Piridil 3-substituído para manter estes nível de efeito terapêutico ou profiláctico no decurso de um intervalo de tempo prolongado. Para manter um nível constante do Composto Piridil 3-substituído no corpo, o Composto Piridil 3-substituído pode ser libertado a partir de um forma de dosagem a uma velocidade tal que será substituído pela quantidade de Composto Piridil 3-substituído que está a ser metabolizado e excretado do corpo. A libertação controlada ou retardada de um ingrediente activo pode ser estimulada por várias condições, incluindo mas sem estar limitado a, 103 alterações do pH, alteração da temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água, ou outras condições fisiológicas ou compostos. A quantidade do Composto Piridil 3-substituido que é eficaz no tratamento ou na prevenção de uma condição pode ser determinada por técnicas clinicas convencionais. Além disso, podem utilizar-se opcionalmente ensaios in vitro ou in vivo para facilitar a identificação das gamas de dosagem óptimas. A dose exacta a ser utilizada dependerá da via de administração e da gravidade da Condição e pode ser decidida de acordo com o critério do clinico assistente e/ou de cada circunstâncias do animal. As quantidades de dosagem eficazes apropriadas, contudo, variarão entre cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo e cerca de 2500 mg/kg de peso do corpo, muito embora elas sejam tipicamente cerca de 100 mg/kg de peso do corpo ou inferiores. De acordo com uma forma de realização, a a quantidade de dosagem eficaz varia entre cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo e cerca de 100 mg/kg de peso do corpo de um Composto Piridil 3-substituído, de acordo com uma outra forma de realização, cerca de 0,02 mg/kg de peso do corpo a cerca de 50 mg/kg de peso do corpo, e de acordo com uma outra forma de realização, cerca de 0,025 mg/kg de peso do corpo a cerca de 2 0 mg/kg de peso do corpo. De acordo com uma forma de realização, a quantidade de dosagem eficaz é administrada cerca de 24 em 24 horas até a Condição ser mitigada. De acordo com uma outra forma de realização, a quantidade de dosagem eficaz é administrada cerca de 12 em 12 horas até a Condição ser mitigada. De acordo com uma outra forma de realização, a quantidade de dosagem eficaz é administrada cerca de 8 em 8 horas até a condição ser mitigada. De acordo com uma outra forma de realização, a quantidade de 104 dosagem eficaz é administrada cerca de 6 em 6 horas até a Condição ser mitigada. De acordo com uma outra forma de realização, a quantidade de dosagem eficaz é administrada cerca de 4 em 4 horas até a Condição ser mitigada. As quantidades de dosagem eficazes descritas na presente memória descritiva referem-se às quantidades totais administradas; ou seja, se se administrar mais do que um Composto Piridil 3-substituído, as quantidades de dosagem eficazes correspondem à quantidade total administrada.
Quando se faz contactar uma célula suscetível de exprimir VR1, mGluR5 ou mGluRl com um Composto Piridil 3-substituído in vitro, a quantidade eficaz para inibir a função receptora VR1, mGluR5 ou mGluRl numa célula variará tipicamente entre cerca de 0,01 μg/L e cerca de 0,5 mg/L, e, de acordo com uma outra forma de realização entre cerca de 0,01 μg/L e cerca de 0,25 mg/L de uma solução ou suspensão de um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. De acordo com uma forma de realização, o volume da solução ou suspensão que compreende o Composto Piridil 3-substituído encontra-se compreendido entre cerca de 0,01 e cerca de 1 mL. De acordo com uma outra forma de realização o volume da suspensão ou da solução é igual a cerca de 200 μL.
Quando se faz contactar uma célula susceptível de exprimir VR1, mGluR5 ou mGluRl com um Composto Piridil 3-substituído in vivo, a quantidade eficaz para inibir a função receptora numa célula, varia tipicamente entre cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo e cerca de 2500 mg/kg de peso do corpo, muito embora seja igual a, tipicamente, cerca de 100 mg/kg de peso do corpo ou inferior. De acordo com uma forma de realização, a quantidade de dosagem eficaz 105 varia entre cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo e cerca de 100 mg/kg de peso do corpo de um Composto Piridil 3-substituído, de acordo com uma outra forma de realização entre cerca de 0, 020 mg/kg de peso do corpo e cerca de 50 mg/kg de peso do corpo e de acordo com uma outra forma de realização entre cerca de 0,025 mg/kg de peso do corpo e cerca de 20 mg/kg de peso do corpo. De acordo com uma forma de realização, uma guantidade de dosagem eficaz é administrada de 24 em 24 horas. De acordo com uma forma de realização, uma guantidade de dosagem eficaz é administrada de 12 em 12 horas. Administra-se uma forma de dosagem eficaz, de acordo com uma outra forma de realização, de cerca de 8 em 8 horas. De acordo com uma forma de realização, administra-se uma guantidade de dosagem eficaz de cerca de 6 em 6 horas. De acordo om uma outra forma de realização, administra-se uma guantidade de dosagem eficaz de cerca de 4 em 4 horas.
Podem ensaiar-se os Compostos Piridil 3-substituídos in vitro ou In vivo quanto à sia actividade profiláctica terapêutica desejada antes da utilização em seres humanos. Podem utilizar-se sistemas de modelo animal para demonstrar a segurança e a eficácia.
Os presentes métodos para o tratamento ou a prevenção de uma Condição num animal com necessidade dos mesmos podem compreender ainda a administração ao animal a ser administrado de um Composto Piridil 3-substituído um outro agente terapêutico. De acordo com uma forma de realização, o outro agente terapêutico é administrado em uma quantidade eficaz. 106
Os presentes métodos para inibir a função VR1 numa célula susceptivel de exprimir VR1 pode compreender ainda fazer contactar a célula com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.
Os presentes métodos para inibir a função mGluR5 numa célula susceptivel de exprimir mGluR5 podem compreender ainda fazer contactar a célula com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.
Os presentes métodos para inibir a função mGluRl numa célula susceptivel de exprimir mGluRl pode compreender ainda fazer contactar a célula com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.
As quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos são conhecidas dos peritos na especialidade. No entanto, encontra-se ao alcance do perito na especialidade como determinar a gama de quantidades eficazes óptimas dos outros agentes terapêuticos. De acordo com uma forma de realização da presente invenção, em que se administra um outro agente terapêutico a um animal, a quantidade eficaz do Composto Piridil 3-substituído é inferior à quantidade eficaz que seria necessária se o outro agente terapêutico não for administrado. Neste caso, sem se querer ficar ligado por qualquer teoria, julga-se que os Compostos Piridil 3-substituídos e o outro agente terapêutico actuam sinergisticamente para tratar ou prevenir uma Condição. O outro agente terapêutico pode ser, mas sem ficar limitado a estes, um agonista opióide, um analgésico não opióide, um agente anti-inflamatório não esteróide, um 107 agente anti-enxaqueca, um inibidor Cox-II, um antiemético, um bloqueador β-adrenérgico, um anticonvulsivante, um antidepressivo, um bloqueador de canal Ca2 + , um agente anti-cancro, um agente para o tratamento ou a prevenção de UI, um agente para o tratamento ou a prevenção de uma úlcera, um agente para o tratamento ou a prevenção de IBD, um agente para o tratamento ou a prevenção e IBS, um agente para o tratamento de uma perturbação de viciação, um agente para o tratamento de doença de Parkinson e parkinsonismo, um agente para o tratamento da ansiedade, um agente para o tratamento da psicose, um agente para o tratamento de coreia de Huntington, um agente para o tratamento de ALS, um agente para o tratamento de uma perturbação cognitiva, um agente para o tratamento de enxaqueca, um agente para o tratamento do vómito, um agente para o tratamento da disquinésia, ou um agente para o tratamento da depressão, e as suas misturas.
Exemplos de agonistas opióides úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeino, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefetanol, dimetiltiambutena, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanilo, heroina, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadozona, 108 fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, pro-heptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e as suas misturas.
De acordo com certas formas de realização, o agonista opióide é escolhido dentre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e as suas misturas.
Exemplos de analgésicos não opióides úteis, incluem agentes anti-inflamatórios não esteróies tais como aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozin, pramoprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, flurofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetin, zomperirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, meclofenâmico, ácido flufenâico, ácido niflumico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e as suas misturas. Outros analgésicos não opióides apropriados incluem as seguintes classes químicas não limitativas de fármacos anti-inflamatórios, não esteróides, antipiréticos e analgésicos: derivados do ácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trissalicilato de colina magnésio, salsalato, diflusinal, ácido salisilsalicílico, sulfasalazina e olsalazin; derivados do ácido para-aminofenol incluindo acetaminofen e fenacetin; índole e ácidos indeno-acéticos, incluindo 109 indometacina, sulindac e etodolac; ácidos heteroarilacé-ticos, incluindo tolmetina, diclofenac e quetorolac; ácidos antranilicos (fenamatos), incluindo ácidos mefenâmico e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicams (piroixam, tenoxicam) e pirazolidinodio-nas (fenilbutazona, oxifentartazona); e alcanonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada dos NSAIDs, veja-se Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff e Raumond W. Ruddon eds. 9.a ed. 1996) e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington; The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19.a ed. 1995).
Exemplos de inibidores Cox-II úteis e de inibidores do 5-lipoxigenase, bem como as suas combinações, encontram-se descritos na patente de invenção norte-americana N.° 6 136 839. Exemplos de inibidores Cox-II úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes rofecoxib e celecoxib.
Exemplos de agentes anti-enxagueca úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes alpiroprida, bromocriptina, di-hidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocominina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fanozina, cetanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovida, metilsergida, metoprolol, naratriptan, oxetorona, pizotilina, propanolol, risperidona, rizatriptan, sumatriptan, timolol, trazodona, zolmitriptan e as suas misturas. 110 O outro agente terapêutico pode também ser um agente útil para a redução de qualquer efeito secundário potencial dos Compostos Piridil 3-substituidos. Por exemplo, o outro agente terapêutico pode ser um agente antiemético. Exemplos de agentes antieméticos úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenza-mida, odansterona, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietaneutina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dlasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipemdilo, pipamazina, scopolami-na, sulpirida, tetra-hidrocanabinol, tietilperazina, tio-properazina, tropisetron e as suas misturas.
Exemplos bloqueadores β-adrenérgicos úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betazolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levabunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivaolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propanolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol e xibenolol.
Exemplos de anticonvulsivantes úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes, acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3--hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, 111 brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazole, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroin, eterobarb, etadiona, etossuximida, etotoína, felbamato, fluoressona, gabapentina, 5-hidroxitriptofan, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidrantoína, 3-metil--5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoin, fetenilato de sódio, brometo de potássio, pregabalina, primidona, prograbida, brometo de sódio, solanum; brometo de estrôncio, suclofenida, sultiame, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, vigabatrin e zonisamida. etoperidona febarbamato
Exemplos de antidepressivos úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes, binedalina, caroxazona, citalopran, (S)-citalopram, dimatazan, fencamina, indalpina, cloridrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptan, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozido, oproniazid, isocarboxazid, nialamida, octamoxin, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindole, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepin, doxepin, fluacizina, imipramina, imipramina N-óxido, iprindole, lofepramina, melitracen, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benactizina, bupropion, butacetin, dioxadrol, duloxetina, 112 112 femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirin, hipericin, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirissucideanol, ritanserin, roxindole, cloreto de rubidio , sulpirida, tandospirona, tozalinona , tofenacin, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofan, venlafaxina, viloxazina e zimelidina.
Exemplos de bloqueadores do canal Ca2+ úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamol, mibefradil, prenilamina , semotiadil, terodilina, verapamil, amlopidina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona e perhexilina. Exemplos de agentes anti cancerosos úteis incluem, mas clorambucil cirolemicin sem ficarem limitados a estes, acivicina, aclarubicin, cloridrato de acodazole, acronina, adozelesin, aldesleucin, altretamina, amboicin, acetato de ametantrona, aminoglutetetimida, amsacrina, anastrozole, antramicina, asparaginase, asperlin, azacitidina, azetepa, azotomicin, batimastat, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafido, bizelesin, sulfato de bleomicin, brequinar sódico, bropirimina, busulfan, cactinomicin, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatin, carmustine, cloridrato de carubicin, carzelesin, cedefingol, 113 cisplatin, cladribina, mesilato de cristanol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicin, cloridrato de daunorubicin, decitabina, dexormaplatin, dezaguanina, mesilato de dezaguanina diaziquona, docetaxel, doxorubicin, cloridrato de doxorubicin, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicin, edatrexato, cloridrato de eflomitina, elsamitrucin, enloplatin, enpromato, epipropidina, cloridrato de epirubicina, erbulozole, cloridrato de esorubicina, estramustina, fosfato de sódio de estramustina, etanidazole, etoposido, fosfato de etoposido, etoprina, cloridrato de fadrozole, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sódica, cloridrato de gemcitabina, hidroxiureia, cloridrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluindo interleucina II recombinate ou rIL2), interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-nl, interferão alfa-n3, interferão beta-I a, interferão gama-I b, iproplatina, cloridrato de irinotecan, acetato de lanreotido, letrozole, acetato de leuprolido, cloridrato de liarozole, lometrexol sódico, lomustina, cloridrato de losoxantrone, masoprocol, maitansina, cloridrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalan, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcin, mitocromin, mitogilin, mitomalcin, mitosper, milotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, mocodazole, nogalamicin, ormaplatin, oxisuran, paclitaxel, pegaspargase, peliomicin, pentamustina, sulfato de peplomicin, perfosfamida, pipobroman, piposulfan, cloridrato de piroxantrona, plicamicin, plomestano, porfimer sódico, porfiromicin, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicin, 114 cloridrato de puromicin, pirazofurin, riboprina, rogletimida, safingol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazeno, sparfosato sódico, esparsomicin, cloridrato de espirogemanio, espiromustina, espiroplatin, estreptonigrin, estreptozotocin, sulofenur, talisomicin, tecogalan sódico, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoporfin, teniposido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurin, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelin, cloridrato de tubulozole, uracil mustard, uredepa, vapreotide, verteporfin, sulfat de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartarato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozole, zeniplatin, zinostatin, cloridrato de zorubicin.
Exemplos de outros fármacos anticancerosos incluem, mas sem ficarem limitados a estes, 20-epi-l,25 di-hidroxivitamin D3; 5-etilniluracil; abiraterona; aclarubicin; acilfulveno; adecipenol; adozelesin; aldesleucin; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamusina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrubicin, amsacrina; anagrelida; anastrozole; andrografolida; inibidores de angiogénese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrogénio, carcino, a prostático; antiestrogéneo; antineoplaston; oligonucleótidos antisense; glicinato de afidicolin; modulares do gene apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina; desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; 115 azatoxin; azatirosona; derivados de bacatin III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorins ; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactam; beta--aletina; betaclamicin B; ácido betulinico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesin; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostin C; derivados de camptotecin; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazole; carboxiamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; inibidor do derivado de cartilagem; carzelesin, inibidores de caseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropin B; cetrorelix; clorins; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirin; cladribina; análogos de clomifena; clotrimazole; colismicin A; colismicin B; combretastatin A4; análogo de combrestatatin; conagenin; crambescidin 816; crisnatol; cirptoficin 8; derivados de criptoficin A; curacinA; ciclopentatraquinonas; cicloplatam; cipemicin; ocfosfato de citarabina; facto citolítico; citostatin; dacliximab; decitabina; de-hidrodidemnin B; deslorelin; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnin B; -azacitidina; espiromistina; doxifluridina; didox; dietilnorspermina; di-hidro-5-9-di-hidrotaxol; dioxamicin; difenil docetaxel; docosanol; dolasetron; droloxifeno; dronabitol; duocarmicin SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemene; emitefur; epirubicin; epristeride; análogo de estramustina; agonistas de estrogéneo; antagonistas de estrogéneo; etanidazole; fosfato de etoposido; exemestano; fadroxole; fazarabina; fentinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolínio texafirin; nitrato de 116 gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutadiona; hepsulfam; heregulin; hexametileno bisacetamida; hipericin; ácido ibandrónico; idarubicin; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos imunoestimulantes; agonistas de interferão; interferões; interleucinas; iobenguane; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazole; iso-homo--halicondrin B; itasetron; jasplaquinolida; ca-halalida F; triacetato de lamelarina N; lanreotida; leinamicin; lenograstim; sulfato de letinan; leptolstatin; letrozole; factor de inibição da leucemia; alfa interferão leucócito; leuprolin; poliamina; leuprolide + estrogéneo + progesterona; levamisole; liarozole; análogo linear de lovastatin; lisofilina; dissacárido peptídico liofilico; compostos de platina liofílica; lissoclinamida 7; lobaplatin; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; lutetio texafirin; péptidos líticos; maitansina; manostatin A; marimastat; masoprocol; maspin; inibidores de matrilisin; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarone; meterelin; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIP; miltepristone; miltefosina; mirimostim; RNA de ligação dupla incompatível; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicin; mitonafia; factor de crescimento de mitotoxina de fibroblasto-saporin; mitoxantrona; mafaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal; gonadotrofin humana crónica; mofosforil lípido de todas as células A+miobactérias sk; mopidamol; inibidor do gene resistente do fármaco múltiplo; supressor 1 do tumor múltiplo-terapia base; agente anticanceroso mustard; micaperóxido B; nafarelin; extracto de todas as células micobacteriais; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; 117 naloxona+pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicin, moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulin; 06-benzil-guanina; octreotido; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; odansteron; oracin; induzor de toxina oral; ormaplatin; osaterona; oxaliplatin; oxaunomicin; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxin; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactin; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; pentosan polissulfato de sódio; pentostatin; pentrozole; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicin; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicin; piritrexim; placetin A; placetin B; inibidor do activador plaminogéneo; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero sódio; porfiromicin; prednisona; propil bis--acridona; prostaglandin J2; inibidores de proteasoma; modulador base imuna da proteína A; inibidor da proteína quinase C; inibidores da proteína quinase C; microalgal; inibidores da fosfatase da proteína tirosina; inibidores da fosforilase da purina nucleósida; purpurins; pirazoloacridina; hemoglobina pirixodilada conjugada com polioxietileno; antagonistas raf; raltitrexed: ramoetron; inibidores transferase da proteína ras farnesilo; inibidores ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; rénio Re 186 etidronato; rizoxin; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; ro-hituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1, semustina; inibidor 1 do derivado de senescência; oligonucleótidos de sentido; inibidores da transdutor de 118 sinal; moduladores de tradução de sinal; proteína de ligação do antigénio de cadeia única; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação somatomedin; ácido esparfósico; espicamicin D; espiromustina; esplenopentin; espongistatin 1; esqualamina; inibidor de células estaminais; inibidores da divisão de células estaminais; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista peptídico intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramian; swainsonina; glicosaminoglicans sintéticos; talimustina; metiodido tamoxifen; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegatur; telurapirilio; inibidores de telomerase; temoporfin; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasin; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimulante da tiroide; etiopurpurina de etil-estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentin; toremifeno; factor totipontente das células estaminais; inibidores da tradução; tretinoin; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelin; tropisetron; turosterida; inibidores de tirosina quinase; tirfostins; inibidores de UBC; ubenimex; sinus urogenital--derivado do factor inibidor de crescimento; antagonistas do receptor da uroquinase; vapreotido; varolin B; sistema vector, terapia genética por eritrócitos; velaresol; veramina; verdins; verteporfin; vinorelbina; vinxaltina; vitaxin; vorozole; zanoterona; zeniplatin; zilascrob; e estimalâmero zinostatina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de UI incluem, mas sem ficarem 119 limitados a estes, propantelina, imipramina, hiosiamina, oxibutinina e diclomina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de úlceras, incluem antiácidos tais como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio; sucraflato; compostos bismuto tais como subsalicilato de bismuto e subcitrato de bismuto; antagonistas de H2 tais como cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina; inibidores de H+, K+ -ATPase tais como omeprazole, iansoprazole e lansoprazole; carbenoxolone; misprostol; e antibiósticos tais como tetraciclina, metronidazole, timidazole, claritromicin e amoxicilin.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de IBD incluem, mas sem ficarem limitados a estes, fármacos anticolinérgicos; difenoxilato; loperamida; tintura de ópio desodorizada; cadeína; antibióticos de largo espectro tais como metronidazole; sulfasalazina; olsalazina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; e metotrexato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de IBS incluem, mas sem ficarem limitados a estes, propantelina; antagonistas do receptor muscarinico tais como pirenzapina, metoctramina, ipratoprio, tiotropio, escopolamina, metscopolamina, homatropina, metilbrometo de homatropina e metantelina; e fármacos antidiarreia tais como difenoxilato e loperamida.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de perturbações associadas com 120 vícios incluem, mas sem ficarem limitados a estes, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, um agonista opiácio, 3-fenoxipiridina, acetato cloridrato de levometadilo e antagonistas de serotonina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da doença de Parkinson e do parkinsonismo incluem, mas sem ficarem limitados a estes, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirole, pramipexole, entacapone, tolcapone, selegilina, amantadina e cloridrato de tri-hexifenidilo.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da ansiedade incluem, mas sem ficarem limitados a estes, alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenilo, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam e triazolam; agentes não-benzodiazepina, tais como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem e zaleplon; tranquilizantes tais como barnituatos, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, meto-hexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e tiopental; e carbamatos de propanodiol, tais como meprobamato e tibamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de epilepsia incluem mas sem ficarem limitados a estes, carbamazepina, etosuximida, gabapentin, lamotrifina, fenobarbital, fenitoin, primidona, 121 ácido valproico, trimetadiona, benzodiazepinas, γ-vinil GABA, acetazolamina e felbamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de enfarto incluem, mas sem ficarem limitados a estes, anticoagulantes tais como heparina, agentes que destroem os coágulos tais como estreptoquinase ou activador do plasminogénio do tecido, agentes para reduzir o inchaço tais como manitol ou corticosteróides e ácido acetilsalicilico.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de um ataque incluem, mas sem ficarem limitados a estes carbamazepina, etosuximida, gabapentin, lamotrigina, fenobarbital, fenitoin, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiazepinas, gabapentin, lamotrigina, γ-vinil GABA, acetazolamina e felbamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de uma condição pruriginosa incluem, mas sem ficarem limitados a estes, naltrexona; nalmefeno; danazol; tricíclico tais como amitriptilina, imipramina e doxepin; e antidepressivos tais como os indicados abaixo, mentol; canfor; fenol; pramoxina; capsaicin; alcatrão; esteróides e anti-histaminicos. fumarato
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de psicoses incluem, mas sem ficarem limitados a estes, fenotiazinas tais como cloridrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina e cloridrato de toridazina; tioxantenos tais como cloridrato de cloroprotixeno e tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; 122 haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; cloridrato de molindona; pimozido; e ziprasidona.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de coreia de Huntington incluem, mas sem ficarem limitados a estes, haloperidol e pimozide.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de ALS incluem, mas sem ficarem limitados a estes, baclofen, factores neurotróficos, riluzole, tizanidina, benzodiazepinas tais como clonazepan e dantroleno.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de perturbações cognitivas incluem, mas sem ficarem limitados a estes, agentes para o tratamento ou prevenção de demência tais como tacrina, donepezil; ibuprofen; fármacos anti-psicóticos tais como tiordiazina e haloperidol; e fármacos antidepressivos tais como os indicados abaixo.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de enxaqueca incluem, masficarem limitados a estes, sumatriptan; metilsergido; ergotamina; cafeína; e bloqueadores β tais como propanolol, verapamil e divalproex.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção do vómito incluem, mas sem ficarem limitados a estes, antagonistas do receptor 5-HT3 tais como odansteron, dolasetron, granisetron e tropisetron; antagonistas do receptor dopamina tais como proclorperazina, tietilperazina, clorpromazin, metoclopra- 123 mida, e domperidona, glucocorticóides tais como dexameta-sona; e benzodiazepinas tais como lorazepam e alprazolam.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da disquinésia incluem, mas sem ficarem limitados a estes, reserpina e tetrabenazina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da depressão incluem, mas sem ficarem limitados a estes, antidepressivos triciclicos tais como amitriptilina, amoxapina, bupropion, clomipramina, desipramina, doxepin, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina e venlafaxina; inibidores da retoma selectiva da serotonina tais como citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e setralina; inibidores da monoamina oxidase tais como isocarboxazid, pargilina, fenelzina e tranilcipromina; e psicoestimulantes tais como dextroamfetamina e metilfenidato.
Um Composto Piridil 3-substituído e o outro agente terapêutico podem actuar de maneira aditiva ou, de acordo com uma forma de realização, de uma maneira sinergistica. De acordo com uma forma de realização, administra-se um Composto Piridil 3-substituído concorrentemente com um outro agente terapêutico, por exemplo, pode administrar-se uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituído e uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. Como alternativa, pode administrar-se concorrentemente uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. De acordo com uma outra forma de realização, administra-se uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 124 3-substituído antes ou após a administração de uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. De acordo com esta forma de realização, administra-se o Composto Piridil 3-substituido enquanto o outro agente terapêutico exerce o seu efeito terapêutico, ou administra-se o outro agente terapêutico enquanto o Composto Piridil 3-substituido exerce o seu efeito terapêutico para o tratamento ou a prevenção de uma Condição.
Prepara-se uma composição de acordo com a presente invenção recorrendo a um processo que compreende a mistur de um Composto Piridil 3-substituido ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico com um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Pode realizar-se a mistura recorrendo a processos conhecidos para a mistura de um composto (ou sal) com um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. De acordo com uma forma de realização o Composto Piridil 3-substituido encontra-se presente na composição em uma quantidade eficaz.
4.6.2 KITS A presente invenção abrange kits que podem simplificar a administração de um Composto Piridil 3-substituído a um animal.
Um kit típico da presente invenção compreende uma forma de dosagem unitária de um Composto Piridil 3-substituído. De acord com uma forma de dosagem, a forma de dosagem unitária é um recipiente, o qual pode ser estéril, que contém uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituído e um veículo ou excipiente sob o 125 ponto de vista farmacêutico. 0 kit pode compreender ainda uma etiqueta ou instruções impressas relativas à utilização do Composto Piridil 3-substituído para tratar uma Condição. 0 kit pode compreender ainda uma forma de dosagem unitária ou um outro agente terapêutico, por exemplo, um segundo recipiente que contém uma quantidade eficaz do outro agente terapêutico e um veiculo ou recipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. De acordo com uma forma de realização o kit compreende um recipiente que contém uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituído, uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico e um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, mas sem ficarem limitados a estes, os indicados acima.
Os kits de acordo com a presente invenção podem compreender um dispositivo que é útil para a administração de formas de dosagem unitárias. Exemplos de um tal dispositivo incluem, mas sem ficarem limitados a estes, uma seringa, um saco de gotejamento, um emplastro, um inalador e um saco de clister.
Os exemplos seguintes são indicados para facilitar a compreensão da presente invenção e não devem ser construídos como limitando especificamente a invenção descrita na presente memória descritiva e reivindicada nas reivindicações anexas.
5. EXEMPLOS
Os Exemplos 1-5 referem-se à síntese de Compostos Piridil 3-substituídos ilustrativos. 126 5.1 EXEMPLO 1: SÍNTESE DO COMPOSTO A19 126
CH2CÍ2 Cj/ O^k
AIS A uma solução de 0,1 g (0,43 mmol) do composto 1 (disponível no comércio a partir de Maybridge Chemical Company Ltd. GB) em 5 mL de DCM adicionaram-se 0,063 g (0,43 mmol) de isocianato de fenetilo 2 (disponível no comércio a partir de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) e agitou-se a mistura reaccional resultante durante cerca de 4 horas à temperatura de cerca de 25°C. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo que se purificou mediante utilização de uma coluna de gel de sílica eluída com um gradiente de acetato de etilo:hexano a 20:80 até acetato de etilorhexano a 50:50 para se obter o Composto Piridilo 3-substituído A19 sob a forma de um produto sólido de cor branca (140 mg, rendimento 86%). A identidade do Composto A19 foi confirmada utilizando espectroscopia de RMN e espectroscopia de massa (EM).
Composto AI9: RMN aH (400 MHz, CD3OD); δ 2,85 (t, 2H), 3,32 (bm, 4H) , 3,52- -3,65 (m, 6H) , 4, 55 (bs, 1H) , 7, 05 (t 1H) , 7, 21 (bm, 3H) , 7, 63 (t, 2H) , 7, 93 (t, 1H) , 8, 49 (d 1H) . EM (EI):m/z 378 (m+1). 127 5.2 EXEMPLO 2: SÍNTESE DO COMPOSTO A57 127
A uma solução de 0,1 g (0,53 mmol) do composto 3 em 5 mL de DCM adicionaram-se 0,078 g (0,53 mmol) de isocianato de fenetilo 2 (disponível no comércio a partir de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) e agistou-se a mistura reaccional resultante durante cerca de 4 horas à temperatura de 25°C. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo que se purificou utilizando uma coluna de gel de sílica eluída com um gradiente de acetato de etilo:hexano a 20:80 até acetato de etilo:hexano a 50:50 para se obter o Composto Piridilo 3-substituído A57 sob a forma de um produto sólido de cor branca (150 mg, rendimento 84%).
Obteve-se o Composto 3 mediante dissolução de 5 g de 2-cloro-3-ciano-piridina (disponível no comércio a partir de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), 6,21 g de piperazina (72,16 mmol) (disponível no comércio a partir de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma--aldrich.com)) e 1,25 mL (72,16 mmol) de DIEA em DMF e deixando a mistura reaccional resultante sob agitação durante cerca de 15 horas. Adicionaram-se então água e acetato de etilo à mistura reaccional, separaram-se as fases aquosa e orgânica e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se então as camadas 128 reunidas de acetato de etilo com água, lavaram-se com salmoura, secaram-se (Na2SC>4) e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo. Purificou-se o resíduo utilizando uma coluna de gel de sílica para se obter o composto 3 (5,5 g, 81%).
Confirmou-se a identidade do Composto A57 mediante utilização de espectroscopia de RMN ‘ή e espectroscopia de massa.
Composto A57: RMN ΤΗ (400 MHz, CD3OD); δ 2,85 (t, 2H), 3,52 (bm, 6H), 3,75 (m, 4H) , 4,55 (bs, 1H) , 6,71 (t, 1H) , 7,17-7,35 (bm, 5H) , 7,70 (t, 1H) , 8,49 (d, 1H) . EM (EI):m/z 335 (m+1). 5.3 EXEMPLO 3: SÍNTESE DO COMPOSTO A38
A uma solução de 0,1 g (0,48 mmol) do composto 4 em 5 mL de DCM adicionaram-se 0,071 g (0,53 mmol) de isocianato de fenetilo 2 (disponível no comércio a partir de Sigma--Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) e agitou-se amistura reaccional resultante durante cerca de 4 horas a uma temperatura de cerca de 25°C. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo que se 129 purificou utilizando uma coluna de gel de silicaeluida com um gradiente de acetato de etilo:hexano a 20:80 até acetato de etilo:hexano a 50:50 para e obter o Composto Piridilo 3-substituido A38 sob a forma de um produto sólido de cor branca (145 mg, rendimento 85%).
Obteve-se o Composto 4 mediante dissolução de 5 g de 2-cloro-3-triano-piridina (disponível no comércio a partir de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), 8 g de piperazina (94,5 mmol) (disponível no comércio a partir de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma--aldrich.com)) e 12,21 mL (94,5 mmol) de DIEA em DMF e deixando a mistura reaccional sob agitação durante cerca de 15 horas. Adicionaram-se então água e acetato de etilo à mistura reaccional, separaram-se as fases aquosa e orgânica, e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se então as camadas reunidas de acetato de etilo com água, lavaram-se com salmoura, secaram-se (Na2S04) e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo. Purificou-se o resíduo utilizando cromatografia de coluna sobre gel de sílica para se obter o composto 4 (5,2 g, 81%).
Confirmou-se a identidade do Composto A38 mediante utilização de espectroscopia de RMN 1H e espectroscopia de massa.
Composto A38: RMN ΧΗ (400 MHz, CD30D); δ 2,85 (t, 2H), 3,42-3,55 (bm, 10H), 4,55 (bs, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,15-7,25 (bm, 3H), 7,30-7,42 (bm, 2H), 8,10 (t, 1H), 8,49 (d, 1H). EM (EI):m/z 355 (m+1). 130 5.4 EXEMPLO 4: SÍNTESE DO COMPOSTO E19
Obteve-se o Composto E19 através de um processo análogo ao descrito no Exemplo 1.
Confirmou-se a identidade do Composto E19 mediante utilização de espectroscopia de RMN ΤΗ e espectroscopia de massa.
Composto E19: RMN (400 MHz, CD3OD) ; δ 8, 48-8,43 (m, 1H) , 7, 92-7, 87 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H) , 5,50 (bs, 1H), 4,50 (bs, 1H), 3,54-3,45 (m, 4H), 3,37-3,25 (m, 6H), 2,21-2,13 (m, 2H), 2,06-1,91 (m, 4H), 1,70-1,52 (m, 4H). EM (EI) :m/z 383,3 . 5.5 EXEMPLO 5: SÍNTESE DO COMPOSTO 119
Obteve-se o Composto 119 através de um processo análogo ao descrito no Exemplo 1.
Confirmou-se a identidade do Composto 119 mediante utilização de espectroscopia de RMN 1H e espectroscopia de massa.
Composto 119: RMN ΤΗ (400 MHz, CD3OD); δ 8, 47-8, 44 (m, 1H) , , 93-7 , 88 (m, 1H) r O INJ 1 7, 01 (m, 1H), 4,43 (bs, 1H) , 3,56 3,49 (m, 4H) , 3, .37 -3,25 (m, 6H) , 1,78-1,62 (m, 6H) , 1, 47 1, 40 (m, 2H) , - 1, 39- -1, 10 (m, 4H) , 1,01-0,88 (m, 2H) . EM (EI) :m/z 385,2 . 131
5.6 EXEMPLO 6: LIGAÇÃO DE COMPOSTOS PIRIDIL 3-SUBSTITUÍDOS A MGLURS
Pode utiliza-se o ensaio seguinte para demonstrar que os Compostos Piridil 3-substituídos se ligam a mGluR5 e, por consequência, são úteis para o tratamento ou a prevenção, por exemplo, da dor.
Culturas de células: Prepararam-se culturas de células gliais primárias a partir de córtices de embriões Sprague--Dawley com 18 dia de idade. Dissecaram-se os córtices e dissociaram-se mediane trituação. Colocou-se o homogeneizado de células resultante em frascos T175 previamente revestidos com poli-D-lisina (BIOCOAT, disponível no comércio a partir de Becton Dickinson and Company Inc. of Franklin Lakes, NJ) em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco ("DMEM", pH 7,4), tamponado com 25 mM de HEPES e suplementado com 15% de soro fetal de vitela ("FCS", disponível no comércio a partir de Hyclone Laboratories Inc. of Omaha, NE), e incubou-se à temperatura de 37°C e 5% de CO2. Decorridas 24 horas, reduziu-se a suplementação de FCS para 10%. No sexto dia, removeu-se oligodendrócitos e microglias mediante batidelas fortes nos lados dos frascos. No dia após esta fase de purificação, estabeleceram-se culturas secundárias de astrócitos mediante subcolocação em frascos T175 previamente revestidos com 96 cavidades de poli-D-lisina (BIOCOAT) para uma densidade de 65 000 células/cavidade em DMEM e 10% de FCS. Decorridas 24 horas, lavaram-se os astrócitos com meio isento de soro e cultivaram-se então em DMEM, sem glutamato, suplementou-se com 0,5% de FCS, 20 mM de HEPES, 10 ng/mL de factor de crescimento epidermal ("ECF"), 1 mM de piruvato de sódio e lx penicilina/estreptomicina a pH 132 7,5 durante 3 a 5 dias à temperatura de 37°C e 5% de C02. 0 processo permite a expressão do receptor de mGluR5 por astrócitos conforme demonestrado por S. Miller et al., J. Neuroscience 15(9):6103-6109 (1995).
Protocolo de Ensaio: Decorridos 3-5 dias de incubação com EGF, lavaram-se os astrócitos com 127 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 2 mM de MgCl2, 700 mM de NaH2P04, 2 mM de CaCl2, 5 mM de NaHC03, 8 mM de HEPES, 10 mM de Glucose a pH 7,4 (“Tampão de Ensaio") e carregaram-se no cunho Fluo-4 (disponível no comércio a partir de Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) utilizando 0,1 mL de Tampão de Ensaio que contém Fluo-4 (3 mM final) . Decorrios 90 minutos carregaram-se no cunho, lavaram-se então as células com 0,2 mL de Tampão de Ensaio e voltaram a suspender-se em 0,1 mL de Tampão de ensaio. Transferiram-se as placas que contêm os astrócitos para um leitor de Placas de Imagem Fluorométrica ("FLIPR", disponível no comércio a partir de Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para a determinação do fluxo de mobilização do cálcio na presença de glutamato e na presença ou ausência de antagonista. Após monitorizar a fluorescência durante 15 segundos para estabelecer uma linha de base, adicionaram-se soluções de DMSO que contêm diversas concentrações de um Composto Piridil 3-substituído diluído em Tampão de Ensaio (0,05 mL de 4X diluições para cuvas de competição) à placa de células e monitorizou-se a fluorescência durante 2 minutos. Adicionou-se então 0,05 mL de uma solução 4X glutamato (agonista) a cada cavidade para proporcionar uma concentração final de glutamato em cada cavidade de 10 mM. A fluorescência de placa é então monitorizada durante mais 60 segundos após a adição do agonista. A concentração final de DMSO no ensaio é de 1,0%. Em cada experiência, 133 monitorizou-se a fluoescência como uma função do tempo e analisaram-se os resultados utilizando um Microsoft Excel e GraphPad Prism. Ajustaram-se as curvas de dose-resposta utilizando uma regressão não linear para terminar o valor da CI50· Em cada experiência, determinaram-se cada ponto resultante duas vezes.
5.7 EXEMPLO 7: ENSAIOS IN VIVO PARA. A PREVENÇÃO Οϋ O TRATAMENTO DA DOR
Animais de Ensaio: Cada experiência utiliza ratos com um peso compreendido entre 200-260 g no inicio da experiência. Alojaram-se os ratos em grupos com livre acesso ao alimento e à água sempre, com a excepção de antes da administração oral de um Composto Piridil 3-substituído quando se remove o alimnto durante 16 horas antes da dosagem. Um composto testemunha actua como comparação para ratos tratadas com um Composto Piridil 3-substituído. Ao grupo testemunha administra-se o veículo para o Composto Piridil 3-substituído. O volume de veículo administrado ao grupo testemunha é o mesmo que o volume de veículo e o Composto Piridil 3-substituído administrado ao grupo testemunha.
Dor Aguda: Para ensaiar as acções dos Compostos Piridil 3-substituídos para o tratamento ou a prevenção da dor aguda pode utilizar-se o ensaio da chicotada da cauda do rato. Os ratos são restringidos suavemente com a mão e expôs-se a cauda a um feixe incidente de calor radiante no ponto 5 cm da ponta utilizando uma unidade de chicotada da cauda (modelo 7360, disponível no comércio a partir de Ugo Basile de Itálica). As latências da chicotada da cauda são definidas como o intervalo entre o início do estimulo 134 térmico e a chicotada da cauda. Os animais que não respondem dentro de 20 segundos são removidos da unidade de chicotada da cauda e é-lhes atribuído uma latência de retirada de 20 segundos. As latências da chicotada da cauda são medidas imediatamente antes (pré-tratamento) e 1, 3 e 5 horas após a administração de um Composto Piridil 3-substituído. Os resultados são expressos como latência(s) da chicotada da cauda e calculou-se a percentagem de efeito máximo possível (% de MPE) , isto é, 20 segundos, como segue: % de MPE = [(latência post administração) - (latência pré-administração)] x 100 (20 s de latência pré-administração) O ensaio da chicotada da cauda do rato encontra-se descrito em F.E. DOAmour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol, Exp. Ther. 72:74-79 (1941) . A dor aguda pode também ser determinada mediante medição da resposta do animal a estímulos mecânicos nocivos mediante determinação do limiar de retirada da pata ("PWT") como se descreve abaixo.
Dor Inflamatória: Para determinar as acções dos Compostos Piridil 3-substituídos para o tratamento ou a prevenção da dor inflamatória utilizou-se adjuvante completo de Freund ("FCA") para o modelo da dor inflamatória. A inflamação induzida por FCA da pata traseira do rato encontra-se associada com o desenvolvimento de hiperalgesia mecânica inflamatória persistente e proporciona uma previsão viável da acção anti-hiperalgésica dos fármacos analgésicos clinicamente úteis (L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin- 135 -sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)). À pata esquerda traseira de cada animal administram-se 50 μύ de injecção intraplantar de FCA a 50%. 24 horas após a injecção, estudaram-se os animais quanto à resposta de estímulos mecânicos nocivos para determinar o PWT, confome se descreve abaixo. Aos ratos é então administrada uma única injecção de 1, 3, 10 ou 30 mg/Kg de quer um Composto
Piridil 3 substituído; 30 mg/Kg de uma testemunha escolhida de entre Celebrex, indometacina ou naproxeno, ou veículo. As respostas de estímulos mecânicos nocivos são então determinadas 1, 3, 5 e 24 horas após a administração. A percentagem inversa de hiperalgesia para cada animal é definida como: % de Inversão = [ (post administração de PWT) - (pré-administração de PWT)] x 100 [(linha de base de PWT)-(pré-administração de PWT)]
Dor Neuropática: Para determinar as acções dos
Compostos Piridil 3-subsituídos para o tratamento ou a prevenção de dor neuropática pode utilizar-se quer o modelo Seltzer ou o Chung.
No modelo Seltzer, utiliza-se a ligação do modelo de dor neuropática do nervo ciático parcial para produzir hiperagesia neuropática em ratos (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain 43:205-218 (1990)). Realiza-se a ligação parcial do nervo ciático esquerdo sob anestesia por inalação de isoflurano/02. Após a indução da anestesia, rapa-se a coxa esquerda do rato e expõe-se o nervo ciático com o nível apertado elevado através de uma pequena incisão e 136 clarifica-se cuidadosamente os tecidos conjuntivos circundantes no local próximo do trocanter até à parte distante da ponta em que os biceptos posteriores nervos semitendionosos se ramificam no nervo ciático comum. Insere-se uma sutura de seda 7-0 no nervo com uma curva de 3/8, com uma mini agulha de corte inverso e liga-se fortemente de modo que a espessura do nervo dorsal 1/3 a 1/2 seja mantida na ligadura. Fecha-se a ferida com uma sutura muscular simples (4-0 nylon (Vicryl)) e cola de tecido vetbond (cola para tecidos para ligação veterinária). Após a cirurgia, polvilha-se a área da ferida com um antibiótico em pó. Os ratos com tratamento simulado sofreram um processo cirúrgico idêntico com a excepção de o nervo ciático não se manipulado. Após a cirurgia, pesaram--se os animais e colocaram-se numa almofada quente até recuperarem da anestesia. Voltou a colocar-se então os animais nas gaiolas de alojamento até ter inicio o ensaio comportamental. Determina-se o animal para resposta a estímulos mecânicos nocivos pela determinação do PWT, conforme se descreve abaixo, antes da cirurgia (linha de base), então imediatamente antes de 1, 3 e 5 horas após a administração do fármaco para pata traseira do animal. A percentagem inversa da hiperalgesia neuropática é definida como: % de Inversão = [ (post administração de PWT) - (pré-administração de PWT) ] x 100 [(linha de base de PWT)-(pré-administração de PWT)]
No modelo de Chung, utiliza-se o modelo de dor neuropática pela ligação do nervo espinal para produzir hiperalgesia mecânica, hiperalgesia térmica e alodinia táctil em ratos. Realiza-se a cirurgia sob anestesia de inalação de isoflurano/Ch. Após a indução da anestesia realiza-se uma incisão de 3 cm e separam-se os músculos 137 paraespinais esquerdo do processo espinoso dos níveis L4-S2. Removem-se cuidadosamente o processo transverso L6 com um par de roedores pequenos para identificar visualmente os nervos espinais L4-L6. Isolam-se os nervos espinais esquerdos L5 (ou L5 e L6) e ligam-se apertadamente com fita de seda. Confirma-se a hemodiálise completa e sutura-se a ferida utilizando suturas não absorvíveis, tais como suturas de nylon ou agrafos de aço inoxidável. Trata--se os ratos com um tratamento simulado por um processo cirúrgico idêntico com a excepção de o nervo(s) espinal(ais) não ser manipulado. Após a cirurgia pesaram--se os animais, administrou-se uma injecção subcutânea (s.c.) de soro fisiológico ou de lactato de ringer, polvilhou-se a área da ferida com antibiótico em pó e mantiveram-se numa almofada quente até recuperarem da anestesia. Os animais regressam então às suas gaiolas até ao início dos ensaios comportamentais. Os animais são determinados para resposta a estímulos mecânicos nocivos mediante determinação de PWT, conforme se descreveu anteriormente, antes da cirurgia (linha de base), então imediatamente antes de 1, 3 e 5 horas após ter sido administrado um Composto Piridil 3-substituído na pata esquerda traseira do animal. 0 animal pode também ser preparado para resposta a estímulos térmicos nocivos ou para alodinia táctil, conforme se descreve abaixo. 0 modelo de Chung para a dor neuropática encontra-se descrito em S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmentai Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain 50(3):355-363 (1992).
Resposta aos Estímulos Mecânicos com uma Determinação da Hiperalgesia Mecânica: O ensaio da pressão na pode ser utilizado para determinar a hiperalgesia mecânica. Para 138 este ensaio, determinam-se os limiares de retirada da pata traseira (PWT) a um estimulo mecânico nocivo utilizando um analgesimetro (Modelo 7200, disponível no comércio a partir de Ugo Basile de Itália) descrito em C. Stein, “Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", Pharmacol. Biochem. And Behavior 31:451-455 (1988) . O peso máximo que pode ser aplicado a cada pata encontra-se ajustado a 250 g e o ponto final é tomado com uma retirada completa da pata. O PWT é determinado uma vez para cada rato e em cada intervalo de tempo apenas se ensaia a pata afectada (ipsilateral).
Resposta aos Estímulos Térmicos com uma Determinação da Hiperalgesia Térmica: Pode utilizar-se o ensaio plantar para determinar a hiperalgesia térmica. Para este ensaio, determinaram-se as latências de retirada da pata esquerda a estimulo térmico nocivo utilizando um aparelho de ensaio plantar (disponível no comércio a partir de Ugo Basile de Itália) seguindo a técnica descrita por K. Hargreaves et al., “A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32(1):77-88 (1988) . O tempo de exposição máximo é ajustado a 32 segundos para evitar danos nos tecidos e qualquer retirada da pata dirigida de fonte de calor é tomada como ponto final. Estas latências são determinadas em cada ponto de tempo e determina-se a sua média. Apenas se ensaia a pata afectada (ipsilateral).
Determinação da Alodinia Táctil: Para determinar a alodinia táctil, colocam-se os ratos em compartimentos claros de plexiglass com um chão de malha de arame e deixou-se que se habituem durante um intervalo de tempo de 139 pelo menos 15 minutos. Após a habituação, apresentaram-se uma série de monof ilamentos de von Frey à superfície plantar da pata esquerda (operada) de cada rato. A série de monofilamentos de von Frey consiste em seis monofilamentos de diâmetro crescente, com a fibra de diâmetro mais pequeno apresentada em primeiro lugar. Conduziram-se cinco experiências com cada filamento sendo cada experiência separada de aproximadamente 2 minutos. Cada apresentação dura um período de 4-8 segundos ou até se observar um comportamento de retirada nociva. Estremuções, retirada da pata ou lambedelas da pata são consideradas respostas comportamentais nociceptivas.
5.8 EXEMPLO 8: ENSAIOS IN VIVO PARA A PREVENÇÃO OU O TRATAMENTO DA ANSIEDADE
Pode utilizar-se o ensaio do labirinto mais elevado ou o ensaio de enterramento da sonda choque para determinar a actividade ansiolítica de Compostos Piridil 3-substituídos em ratos ou murganhos. 0 Ensaio do Labirinto Mais Elevado: 0 labirinto mais elevado consiste numa plataforma com 4 braços, dois abertos e dois fechados (50x10x50 cm encerrados dentro de um tecto aberto). Coloca-se os ratos (ou murganhos) no centro da plataforma, no cruzamento dos 4 braços, em frente de um dos braços fechados. Regista-se o tempo de desgaste nos braços abertos vs os braços fechados e o número de entradas dos braços abertos durante o período de ensaio. Este ensaio é conduzido antes da administração do fármaco e novamente após a administração do fármaco. Exprimem-se os resultados do ensaio com uma média de tempo gasto dos braços abertos e o número médio de entradas dos braços abertos. Os fármacos ansiolíticos conhecidos aumentam tanto o tempo gasto dos 140 braços abertos como o número de entradas dos braços abertos. O ensaio do labirinto mais elevado encontra-se descrito em D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti--anxiety Agens: A Review", Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222 (1985).
Ensaio do Enterramento da Sonda Choque: Para o ensaio de enterramento da sonda choque o aparelho de ensaio consiste numa caixa de plexiglass com uma medida de 40x30x40 cm, coberta completamente com cerca de 5 cm de material de leito (areia para gatos absorvente do odor) com um pequeno orifício numa extremidade através do qual uma sonda choque (6,5 cm de comprimento e 0,5 cm de diâmetro) é inserida. A sonda choque de plexiglass é envolvida helicoidalmente com dois arames de cobre através dos quais se administram uma corrente eléctrica. A corrente é ajustada a 2 mA . Habituam- -se os ratos aos aparelhos de ensaio durante 30 minutos em 4 dias consecutivos sem a sonda choque na caixa. No dia de ensaio, colocam-se os ratos num canto da câmara de ensaio após a administração do fármaco. A sonda não é electrifiçada até o rato tocar com o focinho ou com as patas dianteiras, altura em que o rato recebe um breve choque de 2 mA. O período de ensaio de 15 minutos tem início uma vez o rato receba o seu primeiro choque e a sonda permanece electrifiçada durante a parte restante do período de ensaio. O choque elicita o comportamento de enterramento pelo rato. Após o primeiro choque, mede-se a duração do tempo que o rato dispende espalhar material do leito em relação ou sobre a sonda com o focinho ou as patas dianteiras (comportamento de enterramento) bem como o número de choques induzidos pelo contacto que o rato recebe da sonda. Os fármacos ansiolíticos conhecidos reduzem a quantidade de 141 comportamento de enterramento. Além disso, um índice de reactividade do rato para cada choque é tabelado numa escala de 4 pontos. 0 tempo total gasto imóvel durante os 15 minutos do período de ensaio é utilizado como um índice de actividade geral. 0 ensaio de enterramento da sonda choque é descrito em D. Treit, 1985, supra.
5.9 EXEMPLO 9: ENSAIOS IN VIVO PARA A PREVENÇÃO Οϋ O TRATAMENTO DE UMA. PERTURBAÇÃO ASSOCIADA COM UM AGENTE VI ClANTE 0 ensaio de preferência em local condicionado ou o ensaio de fármaco auto-administrado pode ser utilizado para determinar a capacidade dos Compostos Piridil 3-substituídos para atenuarem as propriedades de recompensa de fármacos conhecidos de abuso. e estados
Ensaio de Preferência de Lugar Condicionado: 0 aparelho para o ensaio de preferência do lugar condicionado consiste em dois compartimentos grandes (45 x 45 x 30 cm) feitos de madeira com uma parede frontal de plexiglass. Estes dois compartimentos grandes são diferentes de maneira distinta. As portas da parte detrás de cada compartimento grande conduzem a uma caixa mais pequena (36 x 18 x 20 cm) caixa feita e madeira, pintada de cinzento, com um tecto de malha de arame. Os dois compartimentos grandes diferem em termos de sombra (branco vs negro), nível de iluminação (a porta de plexiglass do compartimento branco é coberta com uma folha de alumínio excepto para a janela de 7 x 7 cm) , textura (o compartimento branco tem uma placa de chão com 3 cm de espessura (40 x 40 cm) e nove furos com 5 cm de diâmetro igualmente espaçados e as partes das costas têm um chão rede de arame), e estados olfactórios (soro 142 fisiológico no compartimento branco e 1 mL de ácido acético a 10% no compartimento negro) . Por habituação e dias de ensaio, as portas da caixa pequena mantêm-se abertas, proporcionando ao rato o livre acesso a ambos os compartimentos grandes. A primeira sessão em que um rato é colocado num aparelho é uma sessão de habituação e as entradas para o compartimento cinzento mais pequeno permanecem abertas proporcionando ao rato livre acesso a ambos os compartimentos grandes. Durante a habituação, os ratos mostram de uma maneira geral ausência de preferência para qualquer compartimento. Após habituação, aos ratos são administradas 6 sessões de condicionamento. Divide-se os ratos em 4 grupos: veiculo pré-tratamento + veiculo (grupo testemunha), pré-tratamento com um Composto Piridil 3-substituido + veiculo, pré-tratamento com veiculo + morfina, pré-tratamento com um Composto Piridil 3-substituido + morfina. Durante cada sessão de condicionamento injecta-se o rato com uma das combinações de fármaco e confina-se num compartimento durante 30 minutos. No dia seguinte, o rato recebe um veiculo + tratamento com veiculo e é confinado no outro compartimento grande. Cada rato recebe três sessões de condicionamento que consistem em 3 combinações de fármaco-compartimento e 3 emparelhamento de veículo-compartimento. A ordem das injecções e os emparelhamentos fármaco/compartimento são contraequilibrados com grupos. No dia do ensaio, os ratos são injectados antes do ensaio (30 minutos a 1 hora) com quer morfina ou veículo e coloca-se o rato no aparelho, as portas para o compartimento cinzento permanecem abertas e deixa-se o rato explorar todo o aparelho durante 20 minutos. Regista-se o tempo gasto em cada compartimento. Os 143 fármacos de abuso conhecidos aumentam o tempo gasto no compartimento emparelhado com o fármaco durante a sessão de ensaio. Se o Composto Piridil 3-substituído bloquear a aquisição de preferência de lugar condicionado pela morfina (recompensa), não haverá qualquer diferença entre o tempo dispendido em cada lado nos ratos pré-tratados com um Composto Piridil 3-substituído e o grupo não será diferente do grupo de ratos a quem foi distribuído veículo + veículo em ambos os compartimentos. Os resultados serão analisados com o tempo gasto em cada compartimento (combinação de fármaco-emparelhado vs veículo-emparelhado). De uma maneira geral, a experiência é repetida com um mínimo de 3 doses de um Composto Piridil 3-substituído. 0 Ensaio de Auto-Administração do Fármaco: 0 aparelho para o ensaio de auto-administração do fármaco é uma câmara de condicionamento operante disponível comercialmente convencional. Antes das experiências com o fármaco os ratos começam a ser treinados para premir uma alavanca para uma recompensa alimentar. Após se ter adquirido o comportamento de pressão estável na alavanca, ensaia-se os ratos quanto à aquisição da pressão na alavanca para a recompensa do alimento. Implantam-se ratos com cateteres jugulares interiores cronicamente para a administração i.v. de compostos e deixam-se recuperar durante 7 dias antes do início do ensaio. Conduzem-se as sessões experimentais diariamente durante 5 dias em sessões de 3 horas. Treina-se os ratos para auto-administrarem um fármaco de abuso conhecido, tal como a morfina. Aos ratos são então apresentadas duas alavancas, uma alavanca "activa" e um alavanca "inactiva". Premindo a alvanca activa obtém-se como resultado uma infusão de fármaco numa escala com uma razão fixa 1 (FRl) (isto é, uma pressão na alavanca 144 proporciona uma infusão) seguida por um intervalo de tempo fora do período igual a 20 segundos (assinalado pela iluminação com uma luz acima das alavancas). Premindo a alavanca inactiva obtém-se como resultado a infusão de excipiente. O treino continua até que o número total de infusões de morfina estabilize em ± 10% por sessão.
Avaliam-se então os ratos treinados e utilizam-se para efectuar o pré-tratamento com Compostos Piridil 3-substituídos no ensaio de auto-administraçã do fármaco. No dia do ensaio, submete-se os ratos a pré-tratamento com um Composto Piridil 3-substituído ou excipiente e deixam-se então auto-administrar o fármaco como habitual. Se o Composto Piridil 3-substituído bloquear os efeitos de recompensa da morfina, os ratos pré-tratados com o Composto Piridil 3-substituído mostrarão uma taxa inferior de respostas em comparação com sua taxa anterior de respostas e comparam-se com os ratos pré-tratados com excipiente. Os resultados são analisados com uma alteração do número de infusões do fármaco por sessão de ensaio (número de infusões durante a sessão de ensaio - número de infusões durante a sessão de ensaio). 5.10 EXEMPLO 10: ENSAIO FUNCIONAL PARA A CARACTERIZAÇÃO DE PROPRIEDADES ANTAGONÍSTICAS DE MGLURl
Os ensaios funcionais para a caracterização de propriedades antagonísticas de mGluRl encontram-se ilustradas na técnica. Por exemplo, podem utilizar-se os seguintes processos.
Gera-se uma linha de células CHO-rato mGluRl utilizando o receptor mGluRl de rato que codifica o CDNA (M. Masu e S. Nakanishi, Nature 349:760-765 (1991)). O cDNA 145 que codifica o receptor mGluRl de rato pode ser obtido a partir de, por exemplo, Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japão).
Colocam-se 40 000 células de mGluRl de rato CHO em uma placa COSTAR 3409 tratada com tecido de cultura de cor negra e fundo claro de 96 cavidades (disponível no comércio a partir de Fisher Scientific of Chicago, IL) e incuba-se em meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, pH 7,4) suplementado com glutamina, 10% de FBS, 1% de Pen/Strep e 500 μg/mL de Geneticina durante cerca de 12 horas. Lavam-se então as células CHO-rato mGluRl e tratam-se com o meio OPTIMEM (disponível no comércio a partir de Invitrogen, Carlsbad, CA) e incubam-se durante um intervalo de tempo que varia entre 1 e 4 horas antes de carregar as células com o corante FLUO-4 (disponível no comércio a partir de Molecular Probes Inc., Engene, OR). Após incubação, as placas das células são lavadas com um tampão de carga (127 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 2 mM de MgCl2, 700 μΜ de NaH2P04, 2 mM de CaCl2, 5 mM de NAHCO3, 8 mM de HEPES e 10 mM de glucose, pH 7,4) e incubam-se com 3 μΜ de FLUO-4 em 0,1 mL de tampão de carga durante 90 minutos. Lavam-se então as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de carga, volta a suspender-se em 0,1 mL de tampão de carga, e transferem-se para um FLIPR para a medição da imobilização do fluxo do cálcio na presença de glutamato e na presença ou na ausência de um Composto Piridil 3-substituído.
Para medir a mobilização do fluxo do cálcio, monitoriza-se a fluorescência durante cerca de 15 segundos para estabelecer uma liga de bases e soluções de DMSO que contêm diversas concentrações de um Composto piridil 3-substituído compreendidos entre cerca de 50 μΜ e cerca de 0,8 nM diluídas em tampão de carga (0,05 mL e uma diluição 146 de 4X) na placa das células e monitoriza-se a fluorescência durante cerca de 2 minutos. Adiciona-se cerca de 0,05 mL de uma solução de 4X glutamato (agonista) a cada cavidade para proporcionar uma concentração final de glutamato em cada cavidade de 10 μΜ e monitoriza-se a fluorescência durante cerca de mais 1 minuto. A concentração final de DMSO no ensaio é igual a 1%. Em cada experiência monitoriza-se a fluorescência com uma função do tempo e analisa-se os resultados utilizando uma regressão não linear para determinar o valor da CI50. Em cada experiência determina--se duas vezes cada resultado. 5.11 EXEMPLO 11: LIGAÇÃO DE COMPOSTOS PIRIDIL 3-SUBSTITUÍ-DOS A VR1
Os métodos para ensaiar os compostos susceptiveis de inibir VR1 são conhecidos ds especialistas na matéria, por exemplo, os métodos descritos na patente de invenção norte--americana N.° 6 239 267 a Duckworth et al.; na patente de invenção norte-americana N.° 6 406 908 a Mclntyre et al. ; ou na patente de invenção norte-americana N.° 6 335 180 a Julius et al.. Os resultados destes ensaios demonstrarão que os Compostos Piridil 3-substituidos ligam-se e modulam a actividade de VR1.
Ligação do Composto A19 a VR1: Protocolo de Ensaio
Clonagem de VR1 Humano: Utilizou-se ARN da medula espinal humana (disponível no comércio a partir de Clontech, Paio Alto, CA). Conduziu-se a transcripção inversa sobre ARN total com 1,0 μρ utilizando Thermoscript Reverse Trancriptase (disponível no comércio a partir de Invitrogen, Carlsbad, CA) e iniciou-se o oligo dT conforme 147 detalhado na sua descrição de produto. As reacções de transcripção inversa foram incubadas à temperatura de 55°C durante 1 hora, inactivadas pelo calor à temperatura de 85°C durante 5 minutos, e tratadas com RNase H à temperatura de 37°C durante 20 minutos.
Obteve-se a sequência de cDNA VR1 humano mediante comparação de uma sequência genómica humana, antes da anotação à sequência publicada de rato. Removeram-se as sequências de intrão e as sequências exóticas de flanqueamento foram unidas para produzir o cDNA humano hipotético. Os iniciadores de flaqueamento da região de codificação do VR1 humano foram concebidas como segue: iniciador para a frente GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGCCACA; e iniciador para trás, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
Realizou-se PCR de VRl sobre um décimo da mistura reaccional de transcripção inversa utilizando Expand Long Template Polymerase e Expand Buffer 2 num volume fomal de 50 μΕ de acordo com as instruções do fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN) . Após desnaturação à temperatura de 94°C durante 2 minutos realizou-se a amplificação de PCR durante 25 ciclos à temperatura de 94°C durante 15 segundos, 58°C durante 30 segundos e 68°C durante 3 minutos seguida por uma incubação final à temperatura de 72 °C durante 7 minutos até completar a amplificação. Gel isolou-se um produto PCR de -2,8 kb utilizando 1,0% de agarose, o gel Tris-Acetato que contém 1,6 μg/mL de cristal violeta foi purificado com S.N.A.P. Kit de Purificação de Gel Isento-UV (disponível no comércio a partir de Invitrogen). Clonou-se o produto PCR de VRl no vector pIND/V5-His-TOPO (disponível no comércio a partir de Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante. 148
Realizaram-se preparações de ADN, digestões de enzima de restrição e sequenciação de ADN preliminar de acordo com protocolos convencionais. A sequenciação de comprimento completo confirmou a identidade do VR1 humano.
Produção de Linhas de Células Induzíveis: A menos que indicado de outro modo, adquiriram-se reagentes de cultura de células a partir de Life Technologies de Rockville, MD. Cultivaram-se células HEK293-EcR que exprimem o receptor da ecdisona (disponível no comércio a partir de Invitrogen) em Meio de Crescimento (Meio de Eagle Modificado por Dulbecco que contém 10% de soro fetal de bovino (disponível no comércio a partir de HYCLONE, Logan, UT) lx penicilina/estreptomicina, lx glutamina, 1 mM de piruvato de sódio e 400 μg/mL de Zeocine (disponível no comércio a partir de Invitrogen)). Transferiram-se os produtos de construção de Vrl-pIND para uma linha de células HEK293-EcR utilizando um reagente de transfecção de Fugene (disponível no comércio a partir de Roche Applied Sciences, Basel, Suíça). Decorridas 48 horas, transferiram-se as células para um Meio de Selecção (Meio de Crescimento que contém 300 μρ/ιπύ de G418 (disponível no comércio a partir de Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas mais tarde isolaram-se e expandiram-se colónias resistentes Zeocine/G418 individuais. Para identificar os clones funcionais, colocaram-se colónias múltiplas em placas com 96 cavidades e induziu-se a expressão durante 48 horas utilizando o Meio de Selecção suplementado com 5 μΜ de ponasterona A ("PonA") (disponível no comércio a partir de Invitrogen). No dia do ensaio, carregaram-se as células com Fluo-4 (um corante sensível ao cálcio que se encontra disponível no comércio a partir de Molecular Probes, Eugene, OR) e mediu-se o influxo do cálcio mediado por CAP 149 utilizando um FLIPR conforme descrito abaixo. Voltaram a ensaiar-se os clones funconais, expandiram-se e crioconservaram-se.
Ensaio à base do pH: Dois dias antes de se realizar este ensaio, semearam-se as células em placas de fundo escuro com 96 cavidades claras revestido com poli-D-lisina (disponível no comércio a partir de Becton-Dickinson) a 75 000 células/cavidade em meio de crescimento contendo 5 μΜ de PonA (disponível no comércio a partir de Invitrogen) para induzir a expressão. No dia do ensaio, lavaram-se as placas com 0,2 mL de Solução de lx Hank Equilibrada com Sal (disponível no comércio a partir de Life Technologies) contendo 1,6 mM de Cacl2 e 20 mM de HEPES, pH 7,4 ("tampão de lavagem"), e carregaram-se utilizando 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (3 μΜ de concentração final, disponível no comércio a partir de Molecular Probes). Decorrida uma hora, lavaram-se as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de lavagem e voltaram-se a suspender em 0,05 mL de Solução de lx Hank Equilibrada com Sal (disponível no comércio a partir de Life Technologies) contendo 3,5 mM de CaCl2 e 10 mM de Citrato, pH 7,4 ("tampão de ensaio"). Transferiram-se então as placas para um FLIR (disponível no comércio a partir de Molecular Devices) para ensaio. Diluiu-se o Composto A19 no tampão de ensaio e adicionaram-se 50 mL da solução resultante às placas de células e monitorizou-se a solução durante dois minutos. A concentração final de Composto A19 variou entre cerca de 50 pM e cerca de 3 μΜ. Adicionou-se então tampão agonista (tampão de lavagem lavado com HC1 IN para proporcionar uma solução com um pH' de 5,5 quando misturado a 1:1 com tampão de ensaio) (0,1 mL) e adicionou-se então a cada cavidade e colaram-se as placas durante mais 1 minuto. 150
Isolaram-se os resultados durante o curso total do tempo e analisaram-se utilizando Excel e GraphPad Prism. Quando se ensaiou o Composto A19 de acordo com este protocolo verificou-se que tinha um valor da CI5o igual a 808.2 ± 253.7 nM (n = 5).
Ensaio à base de capsaicina: Dois dias antes de realizar este ensaio, semearam-se as células em placas de fundo negro com 96 cavidades claras revestidas com poli-D--lisina (50 000 células/cavidade) em meio de crescimento contendo 5 μΜ PonA (disponível no comércio a partir de
Invitrogen) para induzir a expressão. No dia do ensaio, lavaram-se as placas com 0,2 mL de 2x solução de Hank equilibrada com sal (disponível no comércio a partir de
Life Technologies) contendo 1 mM de CaCl2 e 20 mM de HEPES, pH 7,4 e carregaram-se as células utilizando 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (3 μΜ final). Decorrida uma hora, lavaram-se as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de lavagem e voltaram a suspender-se em 0,1 mL de tampão de lavagem. Transferiram-se as placas para um FLIPR (disponível no comércio a parir de Molecular Devices) para ensaio. Diluíram-se 50 μL de Composto A19 com tampão de ensaio e adicionaram-se às placas das células e incubaram-se durante 2 minutos. A concentração final de Composto A19 varia entre cerca de 50 pM e cerca de 3 μΜ. Activou-se o VR1 humano por adição de 50 μL de capsaicina (400 nM) e incubaram-se as placas durante mais 3 minutos. Recolheram-se os resultados durante o decurso total do tempo e analisaram-se utilizando Excel e GraphPad Prism. Quando ensaiado o Composto A19 de açodo com este protocolo verificou-se que tinham o valor da CI5o de 382 ± 64.2 nM (n = 3) . 151
Os resultados do ensaio com base baseado na capsaicina demonstram que Composto piridil 3-substituído exemplif e modula a actividade dos VR1 humanos < é útil para tratar ou prevenir a dor, a IBS em um animal.
Lisboa, 19 de Abril de 2010. no pH e do ensaio o Composto A19, um Lcativo, se liga aos ;, por consequência, UI, úlceras, IBD ou

Claims (44)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (I):
0) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo X representa S ou 0; o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
o símbolo Ri representa um grupo -CF3, -Ν02 ou -CN; cada um dos símbolos R2 representa, independentemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2; (b) - (C1-C10)-alquilo, - (C2-Ci0)-alcenilo, - (C2-Ci0)-alcinilo, - (C3-C10)-cicloalquilo, - (C8-Ci4)-bicicloalquilo, -(C8-Ci4)--tricicloalquilo, - (C5-C10) -cicloalcenilo, - (C8-Ci4)-biciclo-alcenilo, -(C8-Ci4)-tricicloalcenilo, -heterociclo-(3 a 7 membros) ou -biciclo-heterociclo-(7 a 10 membros), cada um dos quais é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -(Ci4)-arilo ou -heteroarilo-(5 a 10 membros), cada um dos quais é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R8; 2 cada um dos símbolos R5 representa, independentemente, um grupo -CN, -OH, - (Ci-Cõ)-alquilo, - (C2-C6) -alcenilo, - (C2-C6)-alcinilo, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)0R7, -0C(0)0R7, -sr7, -s(0)r7 ou -s(0)2r7; cada um dos símbolos R6 representa, independentemente, - (C1-C6) -alquilo, - (02-0ε) -alcenilo, - (C2-C6) -alcinilo, - (C3-C8)-cicloalquilo, - (Cs-Cs) -cicloalcenilo, -fenilo, -heterociclo-(3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2 (halo) , -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -s (0) 2R7; cada um dos símbolos R7 representa, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo - (Ci-Cõ) -alquilo, -(C2-C6>-alcenilo, - (C2-C6) alcinilo, - (C3-C8) -cicloalquilo, - (Cs-Cs)--cicloalcenilo, -fenilo, -heterociclo-(3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada um dos símbolos R9 representa, independentemente, um grupo - (C1-C6)-alquilo, - (C2-Ce)-alcenilo, - (C2-C6) alcinilo, - (C3-C8)-cicloalquilo, - (Cs-Cs) -cicloalcenilo, -fenilo, -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo), -CH, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 OU -S(0)2R7; cada um dos símbolos Rn representa, independentemente, um grupo -CH, -OH, - (Ci-C6) -alquilo, - (C2-C6) -alcenilo, - (C2-C6) alcinilo, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR70H, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -s (0) 2r7; cada um dos símbolos halo representa, independentemente -F, -Cl, -Br ou -I; o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 3 ; o símbolo m representa o número 0 ou 1; 3 o símbolo q representa um número inteiro compreendido entre 0 e 6; e o símbolo r representa um número inteiro compreendido entre 0 e 5.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1., em que o símbolo Ri representa um grupo -CF3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2., em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio; o símbolo m representa o número 0; o símbolo n representa o número 0; e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3., em que o radical Ar2 fenilo é insubstituído.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3., em que o radical Ar2 fenilo se encontra substituído na posição 4.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5., em que o radical Ar2 fenilo é substituído por um grupo -(C1-C6)--alquilo, por um grupo -CF3, por um átomo de -Cl, por um átomo de -Br, por um átomo de -F, por um átomo de -1 ou por um grupo -OCF3.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6., em que o grupo - (Ci-C6)-alquilo é um grupo terc. -butilo ou um grupo iso-propilo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Ri representa um grupo -N02 · 4
9. Composto de acordo com a reivindicação 8., em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio; o símbolo m representa o número 0; o símbolo n representa o número 0; e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9., em que o radical Ar2 fenilo é insubstituído.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9., em que o radical Ar2 fenilo se encontra substituído na posição 4.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11., em que o radical Ar2 fenilo é substituído por um grupo -(Ci-Cg)--alquilo, por um grupo -CF3, por um átomo de -Cl, por um átomo de -Br, por um átomo e -F, por um átomo de -1 ou por um grupo -OCF3.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12., em que o grupo - (Ci-Cõ)-alquilo é um grupo terc.-butilo ou um grupo iso-propilo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1., em que o símbolo Ri representa um grupo -CN.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14., em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio; o símbolo m representa o número 0; o símbolo n representa o número 0; e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15., em que o radical Ar2 fenilo é insubstituído. 5
17. Composto de acordo com a reivindicação 15., em que o radical Ar2 fenilo se encontra substituído na posição 4.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17., em que o radical Ar2 fenilo é substituído por um grupo -(Ci-Cô)--alquilo, por um grupo -CF3, por um átomo de -Cl, por um átomo de -Br, por um átomo de -F, por um átomo de -1 ou por um grupo -OCF3.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18., em que o grupo - (Ci-Cô)-alquilo é um grupo terc.-butilo ou um grupo iso-propilo.
20. Composto de fórmula geral (II):
\ ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo X representa 0 ou S; o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
o símbolo Ri representa um grupo -CF3, -N02 ou -CN; cada um dos símbolos R2 representa, independentemente: 6 (a) -halo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2; (b) - (C1-C10)-alquilo, - (C2-Ci0) -alcenilo, - (C2-C10)-alcinilo, - (C3-C10)-cicloalquilo, - (C8-Ci4) -bicicloalquilo, -(C8-Ci4)--tricicloalquilo, - (C5-C10) -cicloalcenilo, - (C8-Ci4) -biciclo-alcenilo, -(C8-Ci4)-tricicloalcenilo, -heterociclo-(3 a 7 membros) ou -biciclo-heterociclo-(7 a 10 membros), cada um dos quais é insubstituido ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -(Ci4)-arilo ou -heteroarilo-(5 a 10 membros), cada um dos quais é insubstituido ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R8; cada um dos símbolos R5 representa, independentemente, um grupo -CN, -OH, - (Ci-Cõ) -alquilo, - (C2-C6)-alcenilo, - (C2-C6) -alcinilo, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -sr7, -s(0)r7 ou -s(0)2R?; cada um dos símbolos R6 representa, independentemente, - (Ci-Cõ) -alquilo, - (C2-C6)-alcenilo, - (C2-C6) -alcinilo, - (C3-C8) -cicloalquilo, - (Cs-C8)-cicloalcenilo, -fenilo, -heterociclo-(3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2 (halo) , -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR70H, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(O)2r7; cada um dos símbolos R7 representa, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo - (C1-C6) -alquilo, -(C2-C6)-alcenilo, - (C2-C6) alcinilo, - (C3-C8)-cicloalquilo, -(C5-C8)--cicloalcenilo, -fenilo, -heterociclo-(3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada um dos símbolos R9 representa, independentemente, um grupo - (Ci-C6)-alquilo, - (C2~Ce) -alcenilo, - (C2-C6) alcinilo, - (C3-C8)-cicloalquilo, - (C5-C8)-cicloalcenilo, -fenilo, -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo), -CH, -OH, -halo, -N3, 7 —N02, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -oc(0)or7, -sr7, -s(0)r7 ou -s(0)2r7; cada um dos símbolos Rn representa, independentemente, um grupo -CH, -OH, - (Ci-Cõ) -alquilo, - (C2-C6) -alcenilo, - (C2-C6) alcinilo, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S (0) 2r7; cada um dos símbolos halo representa, independentemente -F, -Cl, -Br ou -I; o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 3; o símbolo m representa o número 0 ou 1; o símbolo q representa um número inteiro compreendido entre 0 e 6 ; o símbolo r representa um número inteiro compreendido entre 0 e 5.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20., em que o símbolo Ri representa um grupo -CF3.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21., em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio; o símbolo m representa o número 0; o símbolo n representa o número 0; e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22., em que o radical Ar2 fenilo é insubstituido.
24. Composto de acordo com a reivindicação 22., em que o radical Ar 2 fenilo se encontra substituído na posição 4.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24., em que o radical Ar2 fenilo é substituído por um grupo -(C1-C6)--alquilo, por um grupo -CF3, por um átomo de -Cl, por um átomo de -Br, por um átomo de -F, por um átomo de -I ou por um grupo -OCF3.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25., em que o grupo - (Ci-Cõ)-alquilo é um grupo terc. -butilo ou um grupo iso-propilo.
27. Composto de acordo com a reivindicação 20., em que o símbolo Ri representa um grupo -NO2·
28. Composto de acordo com a reivindicação 27., em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio; o símbolo m representa o número 0; o símbolo n representa o número 0; e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28., em que o radical Ar2 fenilo é insubstituído.
30. Composto de acordo com a reivindicação 28., em que o radical Ar2 fenilo se encontra substituído na posição 4.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30., em que o radical Ar2 fenilo é substituído por um grupo -(Ci-Ce)--alquilo, por um grupo -CF3, por um átomo de -Cl, por um átomo de -Br, por um átomo de -F, por um átomode -I ou por um grupo -OCF3. 9
32. Composto de acordo com a reivindicação 31., em que o grupo - (Ci-Cõ)-alquilo é um grupo terc.-butilo ou um grupo iso-propilo.
33. Composto de acordo com a reivindicação 20., em que o símbolo Ri representa um grupo -CN.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33., em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio; o símbolo m representa o número 0; o símbolo n representa o número 0; e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34., em que o radical Ar2 fenilo é insubstituído.
36. Composto de acordo com a reivindicação 34., em que o radical Ar2 fenilo se encontra substituído na posição 4.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36., em que o radical Ar2 fenilo é substituído por um grupo -(Ci-Ce)--alquilo, por um grupo -CF3, por um átomo de -Cl, por um átomo de -Br, por um átomo de -F, por um átomo de -I ou por um grupo -OCF3.
38. Composto de acordo com a reivindicação 3 7., em que o grupo - (Ci-C6) -alquilo é um grupo terc.-butilo ou um grupo iso-propilo.
39. Composição que compreende uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1. ou de acordo com a reivindicação 20. ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo ou excipiente. 10
40. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1. ou de acordo com a reivindicação 20. ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor, da incontinência urinária, de úlceras, da sindrome do intestino irritável ou da doença inflamatória do intestino.
41. Utilização de acordo com a reivindicação 40., em que o medicamento compreende uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.
42. Método para inibir in vitro a função dos VR1 em uma célula que compreende fazer contactar uma célula, susceptivel de exprimir VR1, com uma quantidade eficaz do composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com a reivindicação 1. ou de acordo com a reivindicação 20..
43. Kit que compreende um recipiente que contém uma quantidade eficaz de um composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com a reivindicação 1. ou de acordo com a reivindicação 20..
44. Processo para a preparação de uma composição, que compreende a fase que consiste em misturar um composto ou um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com a reivindicação 1. ou de acordo com a reivindicação 20. com um veiculo ou um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 19 de Abril de 2010.
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