ES2285170T3 - Compuesto terapeutico de piperazina. - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula (I): o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en los que: R1 es -halo, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, NO2, -O-alquilo(C1-C6) o -NH2; (b) -alquilo(C1-C10), -alquenilo(C2-C10), -alquinilo(C2-C10), -cicloalquilo(C3-C10), -bicicloalquilo(C8-C14), -tricicloalquilo(C8-C14), -cicloalquenilo(C5-C10), -bicicloalquenilo(C8-C14), -tricicloalquenilo(C8-C14), -heterociclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R7; o (c) fenilo, -naftilo, -arilo(C14) o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R8; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, NO2, -O-alquilo(C1-C6), o -NH2; (b) -alquilo(C1-C10), -alquenilo(C2-C10), -alquinilo(C2-C10), -cicloalquilo(C3-C10), -bicicloalquilo(C8-C14), -tricicloalquilo(C8-C14), -cicloalquenilo(C5-C10), -bicicloalquenilo(C8-C14), -tricicloalquenilo(C8-C14), -heterociclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R7; o (c) fenilo, -naftilo, -arilo(C14) o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R8; R4 es -H, -alquilo(C1-C10), -C(O)R9, o -C(O)NHR9; R5 es -H o -alquilo(C1-C10); R6 es: (a) -alquilo(C1-C10), -alquenilo(C2-C10), -alquinilo(C2-C10), -cicloalquilo(C3-C10), -bicicloalquilo(C8-C14), -tricicloalquilo(C8-C14), -cicloalquenilo(C5-C10), -bicicloalquenilo(C8-C14), -tricicloalquenilo(C8-C14), -heterociclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R7; o (b) -fenilo, -naftilo, -arilo(C14), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R8;cada R7 y R8 es de forma independiente -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalquenilo(C5-C8), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R10)2, -CH=NR10, -NR10OH, -OR10, -COR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -OC(O) OR10, -SR10, -S(O)R10, o -S(O)2R10; cada R9 es -H, -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalquenilo(C5-C8), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -OH, -N(R10)2, -CH=NR10, -NR10OH, -OR10, o -SR10; cada R10 es independientemente -H, -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalquenilo(C5-C8), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; n es un entero comprendido entre 0 y 2; y

Description

Compuestos terapéuticos de piperazina.
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional U.S. no. 60/412.847, presentada el 24 de septiembre de 2002, cuya descripción completa se incorpora a título de referencia al presente documento en su totalidad.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a Compuestos de Hidroxiiminopiperazina, a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina y a métodos para tratar o prevenir una Condición, tal como el dolor, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina a un animal que tenga necesidad del mismo.
2. Antecedentes de la invención
El dolor es el síntoma más común para el cual los pacientes buscan consejo y tratamiento médicos. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es habitualmente autolimitado, el dolor crónico persiste durante 3 meses o más tiempo y puede conducir a cambios significativos en la personalidad, el estilo de vida, la capacidad funcional y la calidad de vida global de un paciente (K.M. Foley, Pain, en el Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J. C. Bennett y F. Plum eds., ed. 20ª 1996)).
El dolor se ha tratado tradicionalmente administrando analgésicos no opioides, tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Id.
La incontinencia urinaria (UI) es una micción incontrolada, provocada generalmente por la inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga. La UI afecta a personas de todas las edades y niveles de salud física, tanto en centros de atención sanitaria como en la sociedad en general. Actualmente, padecen la UI entre el 15 y el 30% de personas de la tercera edad que viven en casa, un tercio de los que viven en centros de cuidados agudos, y por lo menos la mitad de los que viven en instituciones de cuidados de larga duración (R.M. Resnick, Lancet 346:94 (1995)). Las personas que presentan UI están predispuestas también a tener infecciones en el tracto urinario, úlceras por presión, erupciones perineales y urosepsis. Psicosocialmente, la UI se asocia a situaciones embarazosas, estigmatización social, depresión y a un riesgo de institucionalización (Herzo et al., Annu. Rev. Gerontol. Geriatr. 9:74 (1989)). Económicamente, los costes de la UI son elevados; solamente en los Estados Unidos, los costes de la asistencia sanitaria asociados a la UI están por encima de los 15.000 millones de dólares anuales.
La contracción fisiológica de la vejiga es el resultado en gran medida de la estimulación, inducida por acetilcolina, de sitios receptores muscarínicos postganglionares en el músculo liso de la vejiga. Entre los tratamientos de la UI se incluyen la administración de fármacos que tienen propiedades relajantes de la vejiga, las cuales ayudan a controlar la sobreactividad del músculo detrusor de la vejiga. Por ejemplo, para tratar la UI se han usado anticolinérgicos tales como bromuro de propantelina y glicopirrolato, y combinaciones de relajantes de los músculos lisos tales como una combinación de oxibutinina racémica y diciclomina o un anticolinérgico (Ver, por ejemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et. al., S. Afr. Med. J. 63: 3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204 (1983)). No obstante, estos fármacos no resultan eficaces en todos los pacientes que presentan contracciones no inhibidas de la vejiga. La administración de medicaciones anticolinérgicas representa el pilar principal de este tipo de tratamiento.
No obstante, ninguno de los tratamientos de fármacos comerciales existentes para la UI ha logrado un éxito completo en todas las clases de pacientes UI, ni tampoco el tratamiento se ha producido sin efectos secundarios negativos significativos. Por ejemplo, con frecuencia puede aparecer adormecimiento, sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, dolores de cabeza, taquicardia, y arritmia cardiaca, los cuales están relacionados con la actividad anticolinérgica de los fármacos anti-UI tradicionales, y dichos efectos pueden afectar negativamente al cumplimiento del paciente. Aun a pesar de la prevalencia de los efectos anticolinérgicos no deseados en muchos pacientes, los fármacos anticolinérgicos se prescriben en la actualidad para pacientes que tienen UI. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).
Aproximadamente 1 de cada 10 personas desarrolla una úlcera. Las úlceras se desarrollan como consecuencia de un desequilibrio entre factores de secreción ácida, conocidos también como "factores agresivos", tales como el ácido estomacal, la pepsina, y la infección por Helicobacter pylori, y factores de protección local de la mucosa, tales como la secreción de bicarbonato, mucosidad, y prostaglandinas.
El tratamiento de las úlceras conlleva típicamente la reducción o la inhibición de los factores agresivos. Por ejemplo, para neutralizar los ácidos estomacales se pueden usar antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, y bicarbonato de calcio. No obstante, los antiácidos pueden provocar alcalosis, lo cual deriva en náuseas, dolor de cabeza, y debilidad. Además, los antiácidos pueden interferir con la absorción de otros fármacos en la corriente sanguínea y pueden provocar diarrea.
Para tratar las úlceras se usan también antagonistas H_{2}, tales como cimetidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina. Los antagonistas H_{2} fomentan la curación de las úlceras al reducir los ácidos gástricos y la secreción de enzimas digestivas provocada por la histamina y otros agonistas H_{2} en el estomago y el duodeno. No obstante, los antagonistas H_{2} pueden provocar aumento de los pechos e impotencia en los hombres, cambios mentales (especialmente en la tercera edad), dolor de cabeza, mareos, náuseas, mialgia, diarrea, erupciones, y fiebre.
Para tratar úlceras se usan también inhibidores de la ATPasa H^{+}, K^{+} tales como el omeprazol y el lansoprazol. Los inhibidores de la ATPasa H^{+}, K^{+} inhiben la producción de enzimas usadas por el estómago para secretar ácido. Entre los efectos secundarios asociados a los inhibidores de la ATPasa H^{+}, K^{+} se incluyen náuseas, diarrea, cólico abdominal, dolor de cabeza, mareos, somnolencia, erupciones cutáneas, y elevaciones transitorias de actividades plasmáticas de aminotransferasas.
Para tratar úlceras se usa también el sucraflato. El sucraflato se adhiere a las células epiteliales y se cree que forma un recubrimiento protector en la base de una úlcera para fomentar su curación. No obstante, el sucraflato puede provocar estreñimiento, sequedad de boca e interferir con la absorción de otros fármacos.
Cuando el Helicobacter pylori es la causa subyacente de la úlcera, se usan antibióticos. Con frecuencia, la terapia con antibióticos se combina con la administración de compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y citrato de bismuto coloidal. Se cree que los compuestos de bismuto mejoran la secreción de mucosidad y de HCO_{3}^{-} inhiben la actividad de la pepsina, y actúan como un antibacteriano contra el H. pylori. No obstante, la ingestión de compuestos de bismuto puede conducir a concentraciones plasmáticas elevadas de Bi^{+3} y puede interferir con la absorción de otros fármacos.
Los análogos de prostaglandinas, tales como el misoprostal, inhiben la secreción de ácido y estimulan la secreción de mucosidad y bicarbonato y se usan también para tratar úlceras, especialmente úlceras en pacientes que requieren fármacos antiinflamatorios no esteroideos. No obstante, las dosis orales efectivas de análogos de las prostaglandinas pueden provocar diarrea y calambres abdominales. Adicionalmente, algunos análogos de las prostaglandinas son abortivos.
Para tratar úlceras también se puede usar la carbenoxolona, un corticoide mineral. Parece que la carbenoxolona modifica la composición y la cantidad de mucosidad, mejorando de este modo la barrera mucosa. No obstante, la carbenoxolona puede conducir a una retención de Na^{+} y de fluidos, a hipertensión, hipokalemia, y a un deterioro de la tolerancia a la glucosa.
Para reducir la secreción de ácidos y tratar úlceras también se pueden usar antagonistas colinérgicos muscarínicos tales como pirenzapina y telenzapina. Entre los efectos secundarios de los antagonistas colinérgicos muscarínicos se incluyen la sequedad de boca, visión borrosa, y el estreñimiento. The Merck Manual of Medical Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) y The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman 901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9ª ed. 1996).
La enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) es un trastorno crónico en el cual el intestino se inflama, provocando con frecuencia calambres abdominales recurrentes y diarrea. Los dos tipos de IBD son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
La enfermedad de Crohn, la cual puede incluir enteritis regional, ileítis granulomatosa, e ileocolitis, es una inflamación crónica de la pared intestinal. La enfermedad de Crohn aparece en la misma proporción en ambos sexos y es más común en los judíos con ascendencia de Europa del este. La mayoría de los casos de enfermedad de Crohn comienza antes de los 30 años y la mayor parte se inicia entre las edades de 14 y 24 años. La enfermedad afecta típicamente al grosor total de la pared intestinal. En general, la enfermedad afecta a la parte más baja del intestino delgado (íleon) y al intestino grueso, aunque se puede producir en cualquier parte del tracto digestivo.
Los primeros síntomas de la enfermedad de Crohn son diarrea crónica, dolor abdominal por calambres, fiebre, pérdida de apetito, y pérdida de peso. Entre las complicaciones asociadas a la enfermedad de Crohn se incluyen el desarrollo de obstrucciones intestinales, canales de conexión anormales (fístulas), y abscesos. El riesgo de cáncer del intestino grueso aumenta en personas que padecen la enfermedad de Crohn. Con frecuencia, la enfermedad de Crohn se asocia a otros trastornos tales como cálculos biliares, una absorción inadecuada de nutrientes, amiloidosis, artritis, episcleritis, estomatitis aftosa, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, espondilitis anquilosante, sacroilitis, uveitis, y colangitis esclerosante primaria. No existe un remedio conocido para la enfermedad de Crohn.
Los calambres y la diarrea, efectos secundarios asociados a la enfermedad de Crohn, se pueden aliviar por medio de fármacos anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de opio desodorizada, o codeína. En general, el fármaco se toma oralmente antes de las comidas.
Para tratar los síntomas de la enfermedad de Crohn con frecuencia se administran antibióticos de amplio espectro. El antibiótico metronidazol se administra con frecuencia cuando la enfermedad afecta al intestino grueso o provoca abscesos y fístulas alrededor del ano. No obstante, el uso de larga duración de metronidazol puede dañar los nervios, dando como resultado sensaciones de hormigueo en los brazos y las piernas. La sulfasalazina y los fármacos relacionados clínicamente pueden suprimir la inflamación leve, especialmente en el intestino grueso. No obstante, estos fármacos son menos eficaces en brotes repentinos, severos. Los corticosteroides, tales como la prednisona, reducen la fiebre y la diarrea y alivian el dolor abdominal y la sensibilidad excesiva. No obstante, una terapia con corticosteroides de la larga duración da como resultado de forma invariable unos efectos secundarios serios tales como unos niveles altos de azúcar en la sangre, un aumento del riesgo de infección, osteoporosis, retención de agua, y fragilidad de la piel. Los fármacos tales como la azatioprina y la mercaptourina pueden poner en riesgo el sistema inmunitario y con frecuencia son eficaces para la enfermedad de Crohn en pacientes que no responden a otros fármacos. No obstante, estos fármacos habitualmente necesitan entre 3 y 6 meses antes de que produzcan resultados satisfactorios y pueden provocar efectos secundarios serios tales como alergia, pancreatitis, y un recuento bajo de glóbulos blancos.
Cuando la enfermedad de Crohn provoca la obstrucción del intestino o cuando los abscesos o fístulas no se curan, puede que sea necesaria la cirugía para eliminar las secciones enfermas del intestino. No obstante, la cirugía no cura la enfermedad, y la inflamación tiende a reaparecer en los lugares en los que el intestino se vuelve a unir. En casi la mitad de los casos es necesaria una segunda operación. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997).
La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica en la cual el intestino grueso se inflama y se crean úlceras en el mismo, derivando en episodios de diarrea sanguinolenta, calambres abdominales, y fiebre. Habitualmente, la colitis ulcerosa comienza entre los 15 y los 30 años, aunque un pequeño grupo de personas presentan su primer ataque entre los 50 y los 70 años. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa nunca afecta al intestino delgado y no afecta al grosor completo del intestino. Habitualmente, la enfermedad comienza en el recto y en el colon sigmoide y finalmente se extiende de forma parcial o completa a lo largo del intestino grueso. La causa de la colitis ulcerosa es desconocida. El tratamiento de la colitis ulcerosa va dirigido al control de la inflamación, la reducción de los síntomas, y a la sustitución de los fluidos y los nutrientes perdidos.
El síndrome del intestino irritable (IBS) es un trastorno de la motilidad del tracto gastrointestinal completo, que provoca dolor abdominal, estreñimiento y/o diarrea. El IBS afecta tres veces más a las mujeres que a los hombres.
Existen dos tipos principales de IBS. El primer tipo, el tipo de colon espástico, se activa comúnmente comiendo, y habitualmente produce estreñimiento y diarrea periódicos con dolor. Con frecuencia, en las heces aparece mucosidad. El dolor puede llegar en ataques de dolor sordo continuo o calambres, habitualmente en el abdomen inferior. La persona que padece de IBS del tipo colon espástico, también puede experimentar hinchazón, gases, náuseas, dolor de cabeza, fatiga, depresión, ansiedad, y dificultad en concentrarse. El segundo tipo de IBS habitualmente produce diarrea o estreñimiento indoloros. La diarrea puede comenzar repentinamente y con extrema urgencia. Con frecuencia, la diarrea se produce poco después de las comidas y en ocasiones puede aparecer inmediatamente tras despertarse.
El tratamiento del IBS conlleva típicamente la modificación de la dieta del paciente con IBS. Con frecuencia se recomienda que el paciente con IBS evite las judías, la col, el sorbitol, y la fructosa. Una dieta baja en grasas y rica y fibras también puede ayudar a algunos pacientes con IBS. Una actividad física regular también puede ayudar a mantener el funcionamiento correcto del tracto gastrointestinal. Los fármacos tales como la propantelina que ralentizan la función del tracto gastrointestinal en general no son eficaces para tratar el IBS. Los fármacos antidiarreicos, tales como el difenoxilato y la loperamida, ayudan con la diarrea. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).
Para tratar la adicción se han administrado ciertos agentes farmacéuticos. La patente U.S. No. 5.556.838 concedida a Mayer et al. da a conocer el uso de agentes no tóxicos de bloqueo del NMDA administrados conjuntamente con una sustancia adictiva para prevenir el desarrollo de síntomas de tolerancia o abstinencia. La patente U.S. No. 5.574.052 concedida a Rose et al. da a conocer la administración conjunta de una sustancia adictiva con un antagonista para bloquear parcialmente los efectos farmacológicos de la sustancia. La patente U.S. No. 5.075.341 concedida a Mendelson et al. da a conocer el uso de una mezcla de agonista/antagonista de un opiáceo para tratar la adicción a la cocaína y a los opiáceos. La patente U.S. No. 5.232.934 concedida a Downs da a conocer la administración de 3-fenoxipiridina para tratar la adicción. Las patentes U.S. Nos. 5.039.680 y 5.198.459 concedidas a Imperato et al. dan a conocer el uso de un antagonista de la serotonina para tratar la adicción química. La patente U.S. No. 5.556.837 concedida a Nestler et al. da a conocer la infusión de factores de crecimiento BDNF o NT-4 para inhibir o invertir los cambios adaptativos neurológicos que se producen en correlación con cambios de conducta en un sujeto adicto. La patente U.S. No. 5.762.925 concedida a Sagan da a conocer la implantación de células medulares adrenales encapsuladas en el sistema nervioso central de un animal para inhibir el desarrollo de la intolerancia a los opioides. La patente U.S. No. 6.204.284 concedida a Beer et al. da a conocer el (\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano racémico para ser usado en la prevención o alivio de un síndrome de abstinencia resultante de la adicción a fármacos y para el tratamiento de dependencias químicas.
La enfermedad de Parkinson es un síndrome clínico que comprende bradicinesia (lentitud y pobreza de movimientos), rigidez muscular, temblor de reposo (el cual disminuye habitualmente durante el movimiento voluntario), y un deterioro del equilibrio postural que conduce a una alteración de la marcha y a caídas. Las características de la enfermedad de Parkinson son una pérdida de neuronas pigmentadas, dopaminérgicas, de la sustancia negra pars compacta y la aparición de inclusiones intracelulares conocidas como cuerpos de Lewy (The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 506 (9ª ed. 1996) de Goodman y Gillman)). Sin tratamiento, la enfermedad de Parkinson progresa hacia un estado acinético rígido en el cual los pacientes son incapaces de cuidar de sí mismos. Frecuentemente, la muerte es el resultado de complicaciones de inmovilidad, incluyendo neumonía por aspiración o embolia pulmonar. Entre los fármacos usados habitualmente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se incluyen carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina, y clorhidrato de trihexifenidilo. No obstante, sigue existiendo la necesidad de fármacos útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y que presenten un perfil terapéutico mejorado.
La ansiedad es un miedo, aprensión, o temor por un peligro eminente acompañada frecuentemente por inquietud, tensión, taquicardia y disnea. En la actualidad, las benzodiazepinas son los agentes ansiolíticos usados más habitualmente para el trastorno de ansiedad generalizado. No obstante, las benzodiazepinas conllevan el riesgo de producir un deterioro de las funciones cognitivas y del aparato locomotor, particularmente en la tercera edad, lo cual puede dar como resultado confusión, delirios, y caídas con fracturas. Los sedantes también se prescriben habitualmente para el tratamiento de la ansiedad. Las azapironas, tales como la buspirona, se usan también para tratar la ansiedad moderada. No obstante, las azapironas resultan menos útiles para el tratamiento de una ansiedad severa acompañada con ataques de pánico.
La epilepsia es un trastorno caracterizado por la tendencia a presentar crisis recurrentes. Entre los ejemplos de fármacos para tratar una crisis y la epilepsia se incluyen carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiaepinas, gabapentina, lamotrigina, GABA \gamma-vinílico, acetazolamida, y felbamato. No obstante, los fármacos contra las crisis epilépticas pueden presentar efectos secundarios tales como adormecimiento; hiperactividad; alucinaciones; incapacidad de concentrarse; toxicidad en el sistema nervioso central y periférico, tal como nistagmo, ataxia, diplopía, y vértigo; hiperplasia gingival; alteraciones gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, dolor epigástrico, y anorexia; efectos endocrinos tales como inhibición de la hormona antidiurética, hiperglicemia, glucosuria, osteomalacia; e hipersensibilidad tal como erupción escarlatiniforme, erupción mobiliforme, síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistémico, y necrosis hepática; y reacciones hematológicas tales como aplasia de células rojas, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplástica, y anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).
Un ictus o accidente cerebrovascular es la muerte de tejido cerebral (infarto cerebral) resultante de la falta de flujo sanguíneo y de oxígeno insuficiente hacia el cerebro. Un ictus puede ser bien isquémico o bien hemorrágico. Entre los ejemplos de los fármacos para tratar los ictus se incluyen los anticoagulantes tales como la heparina, fármacos que descomponen los coágulos tales como la estreptoquinasa o un activador tisular del plasminógeno, y fármacos que reducen la inflamación tales como manitol o corticosteroides. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997).
El prurito es una sensación desagradable que provoca que el paciente se rasque. El prurito se puede atribuir a una piel seca, a la escabiosis, a la dermatitis, herpetiforme, a una dermatitis atópica, al prurito vulvar y anal, a la miliaria, a mordeduras de insectos, a la pediculosis, a la dermatitis de contacto, a reacciones contra fármacos, a la urticaria, a erupciones de urticaria durante el embarazo, a la psoriasis, al liquen plano, al liquen simple crónico, a la dermatitis exfoliativa, a la foliculitis, al penfigoide bulloso, y a la dermatitis por fibra de vidrio. Convencionalmente, el prurito se trata mediante fototerapia con ultravioleta B o PUVA o con agentes terapéuticos tales como naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos y antidepresivos.
Se ha demostrado que antagonistas selectivos del receptor metabotrópico de glutamato 5 ("mGluR5") ejercen una actividad analgésica en modelos animales in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) y A. Dogrul et al., Neuroscience Letters, 292(2):115-118 (2000)).
También se ha demostrado que antagonistas selectivos de mGluR5 ejercen una actividad ansiolítica y antidepresiva en modelos animales in vivo (E.Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) y P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37(2001)).
También se ha demostrado que antagonistas selectivos del receptor mGluR5 ejercen una actividad contra el Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41(4):413-20(2001) y P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37(2001)).
Se ha demostrado también que antagonistas selectivos del receptor mGluR5 ejercen una actividad contra la dependencia in vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4(9):873-74 (2001)).
No obstante, en la técnica sigue existiendo una necesidad clara de fármacos nuevos útiles para tratar o prevenir el dolor, la UI, una úlcera, la IBD, el IBS, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, el ictus, convulsiones, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, un deterioro de la función cerebral, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica ("ALS"), la demencia, la retinopatía, espasmos musculares, migrañas, vómitos, la discinesia, o depresiones.
La citación de cualquier referencia en la Sección 2 de la presente solicitud no debe considerarse como una admisión de que dicha referencia constituye una técnica anterior a la presente solicitud.
La publicación de patente internacional WO 00/52001 describe derivados de la piperazina que presentan unas fuertes actividades antitumorales con una baja toxicidad, en los que uno de los átomos de nitrógeno de la piperazina está unido siempre a un sustituyente de fenilo.
3. Resumen de la invención
La presente invención incluye compuestos que presentan la fórmula (I):
1
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{3} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
R_{6} es:
(a)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(b)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
cada R_{7} y R_{8} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es de forma independiente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada halo es de forma independiente -F, -Cl, -Br, o -I;
n es un entero comprendido entre 0 y 3; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye compuestos que presentan la fórmula (II):
2
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{3} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
R_{6} es:
(a)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(b)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
cada R_{7} y R_{8} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es de forma independiente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada halo es de forma independiente -F, -Cl, -Br, o -I;
p es un entero comprendido entre 0 y 2; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye también compuestos que presentan la fórmula (III):
3
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{3} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
R_{6} es:
(a)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(b)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
cada R_{7} y R_{8} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es de forma independiente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada halo es de forma independiente -F, -Cl, -Br, o -I;
p es un entero comprendido entre 0 y 2; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye también compuestos que presentan la fórmula (IV):
4
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{3} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
R_{6} es:
(a)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(b)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
cada R_{7} y R_{8} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es de forma independiente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada halo es de forma independiente -F, -Cl, -Br, o -I;
p es un entero comprendido entre 0 y 2; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
\newpage
La presente invención incluye también compuestos que presentan la fórmula (V):
5
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{3} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
R_{6} es:
(a)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(b)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
cada R_{7} y R_{8} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es de forma independiente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada halo es de forma independiente -F, -Cl, -Br, o -I; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
\newpage
La presente invención incluye también compuestos que presentan la fórmula (VI):
6
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que:
Ar_{1} es
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Ar_{2} es
8
800
R_{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{3} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
cada R_{7} y R_{8} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es de forma independiente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{11} y R_{12} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{13} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, CH_{2}(halo), o -halo;
cada halo es de forma independiente -F, -Cl, -Br, o -I;
s es un entero comprendido entre 0 y 4;
o es un entero comprendido entre 0 y 4;
q es un entero comprendido entre 0 y 6;
r es un entero comprendido entre 0 y 5;
t es un entero comprendido entre 0 y 2;
p es un entero comprendido entre 0 y 2;
n es un entero comprendido entre 0 y 3; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye también compuestos que presentan la fórmula (VII):
9
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que:
Ar_{1} es
10
Ar_{2} es
11
R_{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{3} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
cada R_{7} y R_{8} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es de forma independiente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{11} y R_{12} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{13} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, CH_{2}(halo), o -halo;
cada halo es de forma independiente -F, -Cl, -Br, o -I;
s es un entero comprendido entre 0 y 4;
o es un entero comprendido entre 0 y 4;
q es un entero comprendido entre 0 y 6;
r es un entero comprendido entre 0 y 5;
t es un entero comprendido entre 0 y 2;
p es un entero comprendido entre 0 y 2;
n es un entero comprendido entre 0 y 3; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la fórmula (I)-(VII) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (un "Compuesto de Hidroxiiminopiperazina") es útil para tratar o prevenir el dolor, la UI, una úlcera, la IBD, el IBS, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, el ictus, convulsiones, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, un deterioro de la función cerebral, la corea de Huntington, la ALS, la demencia, la retinopatía, espasmos musculares, migrañas, vómitos, la discinesia, o depresiones (siendo cada una de ellas una "Condición") en un animal.
La invención se refiere también a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una de las Condiciones en un animal.
La invención se refiere además a métodos para tratar una Condición, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina a un animal que lo necesite.
La invención se refiere además a métodos para prevenir una de las Condiciones, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina a un animal que lo necesite.
La invención se refiere todavía adicionalmente a métodos para inhibir la función del Receptor Vanilloide 1 ("VR1") en una célula, que comprende entrar en contacto con una célula capaz de expresar el VR1 con una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina.
La invención se refiere todavía adicionalmente a métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula, que comprende entrar en contacto con una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina.
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La invención se refiere todavía adicionalmente a métodos para inhibir la función del receptor metabotrópico de glutamato 1 ("mGluR1") en una célula, que comprende entrar en contacto con una célula capaz de expresar mGlurR1 con una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina.
La invención se refiere todavía adicionalmente a un método que preparar una composición, que comprende la etapa en la que se mezclan un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere todavía adicionalmente a un kit que comprende un envase que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina.
La presente invención se puede comprender más completamente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada y a los ejemplos ilustrativos, los cuales están destinados a ejemplificar realizaciones no limitativas de la invención.
4. Descripción detallada de la invención 4.1 Compuestos de hidroxiiminopiperazina de fórmula (I)
Tal como se ha mencionado anteriormente, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I)
12
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que R_{1} a R_{6}, n, y m se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula (I).
En una de las realizaciones, n es 0.
En otra de las realizaciones n es 1.
En otra de las realizaciones, n es 2.
En otra de las realizaciones, n es 3.
En otra de las realizaciones, n es un entero comprendido entre 0 y 3.
En otra de las realizaciones, m es 0.
En otra de las realizaciones, m es 1.
En otra de las realizaciones, m es 2.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -halo.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Cl.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Br.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -I.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -F.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NO_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OH.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OCH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -C(halo)_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH(halo)_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{2}(halo).
En otra de las realizaciones, n es 1 y R_{2} es -halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, n es 1 y R_{2} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -trici-
cloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros),o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, n es 1 y R_{2} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o NH_{2}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -trici-
cloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros),o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es metilo.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es metilo, y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es metilo, y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, R_{4} es -H.
En otra de las realizaciones, R_{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, R_{4} es -C(O)R_{9}.
En otra de las realizaciones, R_{4} es -C(O)NHR_{9}.
En otra de las realizaciones, R_{5} es -H.
En otra de las realizaciones, R_{5} es -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, R_{6} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 1 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, R_{6} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o heteroarilo-(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones R_{6} es -fenilo.
En otra de las realizaciones, n y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, n y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, n y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, n y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, n y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, n y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, n es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, n es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, n es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, n es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, n es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, n es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, n y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, n y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, n y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, n y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, n y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, n y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, n es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, n es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, n es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, n es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, n es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, n es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
4.2 Compuestos de hidroxiiminopiperazina de fórmula (II)
La presente invención incluye también compuestos de la fórmula (II):
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y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que R_{1}-R_{6}, p y m se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de la fórmula (II).
En una de las realizaciones, p es 0.
En otra de las realizaciones p es 1.
En otra de las realizaciones, p es 2.
En otra de las realizaciones, m es 0.
En otra de las realizaciones, m es 1.
En otra de las realizaciones, m es 2.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -halo.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Cl.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Br.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -I.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -F.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NO_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OH.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OCH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -C(halo)_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH(halo)_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{2}(halo).
En otra de las realizaciones, p es 1 y R_{2} es -halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O- alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, p es 1 y R_{2} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -trici-
cloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros),o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, p es 1 y R_{2} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o NH_{2}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -trici-
cloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros),o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, R_{4} es -H.
En otra de las realizaciones, R_{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, R_{4} es -C(O)R_{9}.
En otra de las realizaciones, R_{4} es -C(O)NHR_{9}.
En otra de las realizaciones, R_{5} es -H.
En otra de las realizaciones, R_{5} es -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, R_{6} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 1 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, R_{6} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o heteroarilo-(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, R_{6} es -fenilo.
\global\parskip0.930000\baselineskip
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
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4.3 Compuestos de hidroxiiminopiperazina de fórmula (III)
La presente invención incluye también compuestos de la fórmula (III):
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y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que R_{1}-R_{6}, p, y m se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de la fórmula (III).
En una de las realizaciones, p es 0.
En otra de las realizaciones p es 1.
En otra de las realizaciones, p es 2.
En otra de las realizaciones, m es 0.
En otra de las realizaciones, m es 1.
En otra de las realizaciones, m es 2.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -halo.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Cl.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Br.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -I.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -F.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NO_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OH.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OCH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -C(halo)_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH(halo)_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{2}(halo).
En otra de las realizaciones, p es 1 y R_{2} es -halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, p es 1 y R_{2} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -trici-
cloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros),o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, p es 1 y R_{2} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o NH_{2}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -trici-
cloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros),o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, R_{4} es -H.
En otra de las realizaciones, R_{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, R_{4} es -C(O)R_{9}.
En otra de las realizaciones, R_{4} es -C(O)NHR_{9}.
En otra de las realizaciones, R_{5} es -H.
En otra de las realizaciones, R_{5} es -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, R_{6} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 1 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, R_{6} es -fenilo.
En otra de las realizaciones, R_{6} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o heteroarilo-(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el -fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
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4.4 Compuestos de hidroxiiminopiperazina de fórmula (IV)
La presente invención incluye también compuestos de la fórmula (IV):
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y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que R_{1}-R_{6}, p, y m se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de la fórmula (IV).
En una de las realizaciones, p es 0.
En otra de las realizaciones p es 1.
En otra de las realizaciones, p es 2.
En otra de las realizaciones, m es 0.
En otra de las realizaciones, m es 1.
En otra de las realizaciones, m es 2.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -halo.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Cl.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Br.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -I.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -F.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NO_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OH.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OCH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -C(halo)_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH(halo)_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{2}(halo).
En otra de las realizaciones, p es 1 y R_{2} es -halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, p es 1 y R_{2} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -trici-
cloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros),o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, p es 1 y R_{2} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o NH_{2}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -trici-
cloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros),o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, R_{4} es -H.
En otra de las realizaciones, R_{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, R_{4} es -C(O)R_{9}.
En otra de las realizaciones, R_{4} es -C(O)NHR_{9}.
En otra de las realizaciones, R_{5} es -H.
En otra de las realizaciones, R_{5} es -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, R_{6} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 1 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, R_{6} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o heteroarilo-(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, R_{6} es -fenilo.
En una de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p y m son 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, p es 0, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
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4.5 Compuestos de hidroxiiminopiperazina de fórmula (V)
La presente invención incluye también compuestos de la fórmula (V):
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y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que R_{1}, R_{3}-R_{6}, y m se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula (V).
En una de las realizaciones, m es 0.
En otra de las realizaciones, m es 1.
En otra de las realizaciones, m es 2.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -halo.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Cl.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Br.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -I.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -F.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NO_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OH.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OCH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -C(halo)_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH(halo)_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{2}(halo).
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -halo, -CN, -OH, NO_{2}, o -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -trici-
cloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros),o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, R_{4} es -H.
En otra de las realizaciones, R_{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, R_{4} es -C(O)R_{9}.
En otra de las realizaciones, R_{4} es -C(O)NHR_{9}.
En otra de las realizaciones, R_{5} es -H.
En otra de las realizaciones, R_{5} es -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, R_{6} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 1 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, R_{6} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o heteroarilo-(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, R_{6} es -fenilo.
En otra de las realizaciones, m es 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, m es 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, m es 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, m es 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, m es 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, m es 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo. En otra de las realizaciones, el R_{6}-fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}). En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) se sustituye en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo t-butilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo. En otra de las realizaciones, el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo iso-propilo sustituido en la posición para del R_{6}-fenilo.
En otra de las realizaciones, m es 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 0, R_{1} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 0, R_{1} es -CF_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 0, R_{1} es -Cl, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -H, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{1} es -CH_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{1} es -CF_{3}, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{1} es -Cl, R_{3} es -CH_{3}, R_{4} es -CH_{3}, R_{5} es -H, y R_{6} es -fenilo sustituido en su posición para por un -CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
4.6 Compuestos de hidroxiiminopiperazina de fórmula (VI)
La presente invención incluye también compuestos de la fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que Ar_{1}, Ar_{2}, R_{3}-R_{5}, R_{13}, m y t se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de la fórmula (VI).
En una de las realizaciones, Ar_{1} es un grupo piridilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un grupo piridazinilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un grupo pirazinilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\newpage
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\newpage
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
24
En otra de las realizaciones, R_{1} es -H.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -halo.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Cl.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Br.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -I.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -F.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NO_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CN.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OH.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OCH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -C(halo)_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH(halo)_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{2}(halo).
En otra de las realizaciones, m es 0.
En otra de las realizaciones, m es 1.
En otra de las realizaciones, m es 2.
En otra de las realizaciones, n es 0.
En otra de las realizaciones, n es 1.
En otra de las realizaciones, n es 2.
En otra de las realizaciones, n es 3.
En otra de las realizaciones, p es 0.
En otra de las realizaciones, p es 1.
En otra de las realizaciones, p es 2.
En otra de las realizaciones, t es 0.
En otra de las realizaciones, t es 1.
En otra de las realizaciones, t es 2.
En otra de las realizaciones, s es 0.
En otra de las realizaciones, s es 1.
En otra de las realizaciones, s es 2.
En otra de las realizaciones, s es 3.
En otra de las realizaciones, s es 4.
En otra de las realizaciones, o es 0.
En otra de las realizaciones, o es 1.
En otra de las realizaciones, o es 2.
En otra de las realizaciones, o es 3.
En otra de las realizaciones, o es 4.
En otra de las realizaciones, q es 0.
En otra de las realizaciones, q es 1.
En otra de las realizaciones, q es 2.
En otra de las realizaciones, q es 3.
En otra de las realizaciones, q es 4.
En otra de las realizaciones, q es 5.
En otra de las realizaciones, q es 6.
En otra de las realizaciones, r es 0.
En otra de las realizaciones, r es 1.
En otra de las realizaciones, r es 2.
En otra de las realizaciones, r es 3.
En otra de las realizaciones, r es 4.
En otra de las realizaciones, r es 5.
En otra de las realizaciones, n o p es 1 y R_{2} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2}, o -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, n o p es 1 y R_{2} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -trici-
cloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros),o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{5}.
En otra de las realizaciones, n o p es 1 y R_{2} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{6}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2}, o -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -trici-
cloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros),o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido el R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido el R_{3} está en la configuración (S).
\vskip1.000000\baselineskip
4.7 Compuestos de hidroxiiminopiperazina de fórmula (VII)
La presente invención incluye también compuestos de la fórmula (VII):
25
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que Ar_{1}, Ar_{2}, R_{3}-R_{5}, R_{13}, m y t se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de la fórmula (VII).
En una de las realizaciones, Ar_{1} es un grupo piridilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un grupo piridazinilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un grupo pirazinilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
26 
\newpage
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
27 
\global\parskip0.800000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
28
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
29
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
30
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
31
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
32
En otra de las realizaciones, R_{1} es -H.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -halo.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Cl.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -Br.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -I.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -F.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NO_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CN.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OH.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -OCH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -C(halo)_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH(halo)_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -CH_{2}(halo).
En otra de las realizaciones, m es 0.
En otra de las realizaciones, m es 1.
En otra de las realizaciones, m es 2.
En otra de las realizaciones, n es 0.
En otra de las realizaciones, n es 1.
En otra de las realizaciones, n es 2.
En otra de las realizaciones, n es 3.
En otra de las realizaciones, p es 0.
En otra de las realizaciones, p es 1.
En otra de las realizaciones, p es 2.
En otra de las realizaciones, t es 0.
En otra de las realizaciones, t es 1.
En otra de las realizaciones, t es 2.
En otra de las realizaciones, s es 0.
En otra de las realizaciones, s es 1.
En otra de las realizaciones, s es 2.
En otra de las realizaciones, s es 3.
En otra de las realizaciones, s es 4.
En otra de las realizaciones, o es 0.
En otra de las realizaciones, o es 1.
En otra de las realizaciones, o es 2.
En otra de las realizaciones, o es 3.
En otra de las realizaciones, o es 4.
En otra de las realizaciones, q es 0.
En otra de las realizaciones, q es 1.
En otra de las realizaciones, q es 2.
En otra de las realizaciones, q es 3.
En otra de las realizaciones, q es 4.
En otra de las realizaciones, q es 5.
En otra de las realizaciones, q es 6.
En otra de las realizaciones, r es 0.
En otra de las realizaciones, r es 1.
En otra de las realizaciones, r es 2.
En otra de las realizaciones, r es 3.
En otra de las realizaciones, r es 4.
En otra de las realizaciones, r es 5.
En otra de las realizaciones, n o p es 1 y R_{2} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2}, o -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, n o p es 1 y R_{2} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -trici-
cloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros),o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{5}.
En otra de las realizaciones, n o p es 1 y R_{2} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{6}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2}, o -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -trici-
cloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo(de 3 a 7 miembros),o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es un -alquilo(C_{1}-C_{10}), y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido el R_{3} está en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido el R_{3} está en la configuración (S).
4.8 Compuestos de hidroxiiminopiperazina de fórmula (I-VII)
En los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina cada R_{3} puede estar en cualquier carbono del anillo de piperazina. En una de las realizaciones, los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina tienen solamente un grupo R_{3}, y dicho grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}, y dicho grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, hay dos grupos R_{3} en el mismo átomo de carbono del anillo de piperazina.
En otra de las realizaciones, un primer grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo y un segundo grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo.
En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene dos grupos R_{3}, estando unido cada uno de ellos a un átomo de carbono diferente contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene dos grupos R_{3}, estando unido cada uno de ellos a un átomo de carbono diferente contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo.
En otra de las realizaciones, en la que el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, el átomo de carbono al cual está unido un grupo R_{3} presenta la configuración (R). En otra de las realizaciones, en la que el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, el átomo de carbono al cual está unido un grupo R_{3} presenta la configuración (S). En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, y por lo menos uno de los átomos de carbono al cual está unido un grupo R_{3} presenta la configuración (R). En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, y por lo menos uno de los átomos de carbono al cual está unido un grupo R_{3} presenta la configuración (S).
En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R). En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o sustituido con uno o más grupos halo. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -CH_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -CF_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R). En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}),
-C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo
-C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -CH_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -CF_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S). En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; y carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -CH_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -CF_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S). En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}),
-C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo
-C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -CH_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -CF_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}; un grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R). En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -CH_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -CF_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-NR_{5}-fenpropilo; y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R). En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}),
-C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -CH_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -CF_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S). En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -CH_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -CF_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al átomo nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S). En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}),
-C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo
-C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -CH_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (S); y R_{3} es -CF_{3}. En otra de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina tiene solamente un grupo R_{3}; el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y R_{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra de las realizaciones, el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo
-C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-NR_{5}-fenpropilo. En otra de las realizaciones, el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-NR_{5}-fenpropilo y el grupo R_{3} es un -CH_{3}. En otra de las realizaciones, el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo y el grupo R_{3} es un -CF_{3}. En otra de las realizaciones, el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo
-C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo y el grupo R_{3} es un
-CH_{2}CH_{3}. En otra de las realizaciones, el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo y el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R). En otra de las realizaciones, el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y el grupo R_{3} es un -CH_{3}. En otra de las realizaciones, el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4}) -N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y el grupo R_{3} es un -CF_{3}. En otra de las realizaciones, el grupo R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})(R_{6}), -C(=N-OR_{4})-N(R_{5}) -fenetilo, o al grupo -C(=N-OR_{4})-N(R_{5})-fenpropilo; el carbono al cual está unido el grupo R_{3} está en la configuración (R); y el grupo R_{3} es un -CH_{2}CH_{3}.
A continuación, en las Tablas I a VII se ofrece una lista de Compuestos de Hidroxiiminopiperazina ilustrativos:
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TABLA I 
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33 
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y sales del mismo farmacéuticamente aceptables, en los que:
34
35
36
37
38
39
40
41
42
TABLA II
43
y sales del mismo farmacéuticamente aceptables, en los que:
44
45
46
47
48
49
50
51
52
TABLA III
53
y sales del mismo farmacéuticamente aceptables, en los que:
54
55
56
57
58
59
60
61
62
TABLA IV
63 
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y sales del mismo farmacéuticamente aceptables, en los que:
64
65
66
67
68
69
70
71
72
TABLA V
73
y sales del mismo farmacéuticamente aceptables, en los que:
74
75
76
77
78
79
80
81
82
TABLA VI
83
y sales del mismo farmacéuticamente aceptables, en los que:
84
85
86
87
88
89
90
91
92
4.9 Definiciones
Tal como se usan en el presente documento, las expresiones usadas anteriormente tienen el siguiente significado:
"-alquilo(C_{1}-C_{10})" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono. Entre los -alquilos(C_{1}-C_{10}) de cadena lineal representativos se incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo, y -n-decilo. Entre los -alquilos(C_{1}-C_{10}) ramificados representativos se incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -tert-butilo, -isopentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,2-dimetilhexilo, 1,3-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 1,2-dimetilheptilo, 1,3-dimetilheptilo, y 3,3-dimetilheptilo.
"-alquilo(C_{1}-C_{6})" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Entre los -alquilos(C_{1}-C_{6}) ramificados representativos se incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, y -n-hexilo. Entre los -alquilos(C_{1}-C_{6}) ramificados representativos se incluyen -isopropilo, sec-butilo, -isobutilo, -tert-butilo, -isopentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
"-alquenilo(C_{2}-C_{10})" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que incluye por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Entre los alquenilos(C_{2}-C_{10}) de cadena lineal y ramificados representativos se incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo y similares.
"-alquenilo(C_{2}-C_{6})" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y que incluye por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Entre los alquenilos(C_{2}-C_{6}) de cadena lineal y ramificados representativos se incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo y similares.
"-alquinilo(C_{2}-C_{10})" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que incluye por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Entre los -alquinilos(C_{2}-C_{10}) de cadena lineal y ramificados representativos se incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo y similares.
"-alquinilo(C_{2}-C_{6})" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y que incluye por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Entre los alquinilos(C_{2}-C_{6}) de cadena lineal y ramificados representativos se incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo y similares.
"-cicloalquilo(C_{3}-C_{10})" significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene entre 3 y 10 átomos de carbono. Son cicloalquilos(C_{3}-C_{10}) representativos -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo, y -ciclodecilo.
"-cicloalquilo(C_{3}-C_{8})" significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono. Entre los cicloalquilos(C_{3}-C_{8}) representativos se incluyen -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, y -ciclooctilo.
"-bicicloalquilo(C_{8}-C_{14})" significa un sistema anular de hidrocarburos bi-cíclicos que tiene entre 8 y 14 átomos de carbono y por lo menos un anillo alquílico cíclico saturado. Entre los -bicicloalquilos(C_{8}-C_{14}) representativos se incluyen -indanilo, -1,2,3,4-tetrahidronaftilo, -5,6,7,8-tetrahidronaftilo, -perhidronaftilo y similares-.
"-tricicloalquilo(C_{8}-C_{14})" significa un sistema anular de hidrocarburos tri-cíclicos que tiene entre 8 y 14 átomos de carbono y por lo menos un anillo cíclico saturado. Entre los -tricicloalquilos(C_{8}-C_{14}) representativos se incluyen
-pirenilo, -1,2,3,4-tetrahidroantracenilo, -perhidroantracenilo, -aceantreneílo, -1,2,3,4-tetrahidropenantrenilo, -5,6,7,8-tetrahidrofenantrenilo, -perhidrofenantrenilo y similares.
"-cicloalquenilo(C_{5}-C_{10})" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico y entre 5 y 10 átomos de carbono. Entre los cicloalquenilos(C_{5}-C_{10}) representativos se incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -ciclo-
heptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclonone-
nilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo y similares.
"-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8})" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico y entre 5 y 8 átomos de carbono. Entre los cicloalquenilos(C_{5}-C_{8}) representativos se incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo y similares.
"-bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14})" significa un sistema anular de hidrocarburos bi-cíclicos que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono en cada anillo y entre 8 y 14 átomos de carbono. Entre los -bicicloalquenilos(C_{8}-C_{14}) representativos se incluyen -indenilo, -pentalenilo, -naftalenilo, -azulenilo, -heptalenilo, -1,2,7,8-tetrahidronaftalenilo y similares.
"-tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14})" significa un sistema anular de hidrocarburos tri-cíclicos que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono en cada anillo y entre 8 y 14 átomos de carbono. Entre los -tricicloalquenilos(C_{8}-C_{14}) representativos se incluyen -antracenilo, -fenantrenilo, -fenalenilo, -acenaftalenilo, as-indacenilo, s-indacenilo y similares.
"-heterociclo(de 3 a 7 miembros)" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros el cual es bien saturado, bien no aromático insaturado, o bien aromático. Un -heterociclo(de 3 a 7 miembros) de 3 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos, y un -heterociclo(de 3 a 7 miembros) de 4 a 7 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona de forma independiente de entre nitrógeno, el cual puede estar cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo(de 3 a 7 miembros) se puede unir a través de un átomo de nitrógeno, azufre, o carbono. Entre los -heterociclos(de 3 a 7 miembros) representativos se incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"-heterociclo(de 3 a 5 miembros)" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 5 miembros el cual es bien saturado, bien no aromático insaturado, o bien aromático. Un -heterociclo(de 3 a 5 miembros) de 3 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos, y un -heterociclo(de 3 a 5 miembros) de 4 a 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona de forma independiente de entre nitrógeno, el cual puede estar cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo(de 3 a 5 miembros) se puede unir a través de un átomo de nitrógeno, azufre, o carbono. Entre los -heterociclos(de 3 a 5 miembros) representativos se incluyen furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares.
"-bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros)" significa un anillo heterocíclico bicíclico, de 7 a 10 miembros el cual es o bien saturado, no aromático insaturado, o bien aromático insaturado, o bien aromático. Un -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros) contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente de entre nitrógeno, el cual puede estar cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros) se puede unir a través de un átomo de nitrógeno, azufre, o carbono. Entre los -bicicloheterociclos(de 7 a 10 miembros) representativos se incluyen -quinolinilo, -isoquinolinilo, -cromonilo, -coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, -benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -\beta-carbolinilo y similares.
"-arilo(C_{14})" significa un fracción carbocíclica aromática de 14 miembros tal como -antrilo o -fenantrilo.
"-heteroarilo(de 5 a 10 miembros)" significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros, incluyendo sistemas anulares tanto monocíclicos como bicíclicos, en los que por lo menos un átomo de carbono de uno de los anillos o de ambos se sustituye por un heteroátomo seleccionado de forma independiente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Uno de los anillos del -heteroarilo(de 5 a 10 miembros) o ambos anillos contienen por lo menos un átomo de carbono. Entre los -heteroarilos(de 5 a 10 miembros) representativos se incluyen piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, y quinazolinilo.
"-CH_{2}(halo)" significa un grupo metilo en el que uno de los hidrógenos del grupo metilo se ha sustituido por un halógeno. Entre los grupos -CH_{2}(halo) representativos se incluyen CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br, y -CH_{2}I.
"-CH(halo)_{2}" significa un grupo metilo en el que dos de los hidrógenos del grupo metilo se han sustituido por un halógeno. Entre los grupos -CH(halo)_{2} representativos se incluyen -CHF_{2}, -CHCl_{2}, -CHBr_{2}, CHBrCl, CHClI, y -CHI_{2}.
"-C(halo)_{3}" significa un grupo metilo en el que cada uno de los hidrógenos del grupo metilo se ha sustituido por un halógeno. Entre los grupos -C(halo)_{3} representativos se incluyen -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, y -CI_{3}.
"-Halógeno" o "-Halo" significa -F, -Cl, -Br, o -I.
La expresión "grupo piridilo" significa
93
en el que R_{1}, R_{2}, y n se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula (I).
La expresión "grupo pirazinilo" significa
94
en el que R_{1}, R_{2}, y p se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula (II).
La expresión "grupo pirimidinilo" significa
95
en el que R_{1}, R_{2}, y p se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula (III).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo piridazinilo" significa
96
en el que R_{1}, R_{2}, y p se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula (IV).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo tiadiazolilo" significa
97
en el que R_{1} se ha definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula (I)-(VI).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "2-(3-cloropiridilo)" significa
98 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "2-(3-fluoropiridilo)" significa
99 
\newpage
La expresión "2-(3-metilpiridilo)" significa
100
La expresión "2-(3-CF_{3}-metilpiridilo)" significa
101
La expresión "2-(3-CHF_{2}-piridilo)" significa
102
La expresión "2-(3-hidroxipiridilo)" significa
103
La expresión "2-(3-nitropiridilo)" significa
104
La expresión "2-(3-cianopiridilo)" significa
105
La expresión "2-(3-bromopiridilo)" significa
106
La expresión "2-(3-yodopiridilo)" significa
107
La expresión "4-(5-cloropirimidinilo)" significa
108
La expresión "4-(5-metilpirimidinilo)" significa
109
La expresión "4-(5-fluoropirimidinilo)" significa
110
La expresión "2-(3-cloropirazinilo)" significa
111
La expresión "2-(3-metilpirazinilo)" significa
112
La expresión "2-(3-fluoropirazinilo)" significa
113
La expresión "3-(4-cloropiridazinilo)" significa
114
La expresión "3-(4-metilpiridazinilo)" significa
115
La expresión "3-(4-fluoropiridazinilo)" significa
116
La expresión "5-(4-clorotiadiazolilo)" significa
117
La expresión "5-(4-metiltiadiazolilo)" significa
118
La expresión "5-(4-fluorotiadiazolilo)" significa
119
La expresión "grupo benzoimidiazolilo" significa
120
en el que R_{11} y s se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula (VI) o (VII).
La expresión "grupo benzotiazolilo" significa
121
en el que R_{11} y s se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula (VI) o (VII).
La expresión "grupo benzooxazolilo" significa
122
en el que R_{11} y s se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula (VI) o (VII).
La expresión "anillo de piperazina" significa
123
La expresión "grupo fenetilo" significa un grupo etileno unido a un grupo Ar_{2} terminal, en el que uno o cada uno de los dos hidrógenos del grupo etileno se puede sustituir opcionalmente por un grupo R_{13}. A continuación se representa gráficamente un grupo fenetilo:
124
en el que R_{13}, Ar_{2}, y t se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula (VI).
La expresión "grupo fenpropilo" significa un grupo n-propileno unido a un grupo Ar_{2} terminal, en el que uno o cada uno de los dos hidrógenos del grupo n-propileno se puede sustituir opcionalmente por un grupo R_{13}. A continuación se representa gráficamente un grupo fenpropilo:
125
en el que R_{13}, Ar_{2}, y t se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula (VII).
El término "animal", incluye, aunque sin limitarse a los mismos, vacas, monos, chimpancés, babuinos, caballos, ovejas, cerdos, pollos, pavos, codornices, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, y humanos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, es una sal formada a partir de un ácido y de un grupo funcional básico, tal como un grupo nitrógeno, de uno de los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina. Entre las sales ilustrativas se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succionato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfanato, etanosulfonato, bencenosulfanato, p-toluensulfonato, y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere también a una sal formada a partir de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina que tenga un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional ácido carboxílico, y una base inorgánica u orgánica. Entre las bases adecuadas se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales alcalinos térreos tales como calcios y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas no sustituidas y hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina; tributil amina; piridina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi alquil aminas de cadena corta), tales como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-tert-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil(cadena corta)-N-(hidroxi alquil(cadena corta))-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
La expresión "cantidad efectiva", cuando se usa en relación con un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina, significa una cantidad efectiva para tratar o prevenir una Condición.
La expresión "cantidad efectiva", cuando se usa en relación con otro agente terapéutico, significa una cantidad para proporcionar el efecto terapéutico del agente terapéutico.
Cuando un primer grupo se "sustituye por uno o más" de los segundos grupos, cada uno de entre el átomo o átomos de hidrógeno del primer grupo se sustituye por un segundo grupo. En una de las realizaciones, cada átomo de carbono de un primer grupo se sustituye de forma independiente por uno o dos segundos grupos. En otra de las realizaciones, cada átomo de carbono de un primer grupo se sustituye de forma independiente por solamente un segundo grupo.
El término "UI" significa incontinencia urinaria.
El término "IBD" significa enfermedad inflamatoria intestinal.
El término "IBS" significa síndrome del intestino irritable.
El término "ALS" significa esclerosis lateral amiotrófica.
Las expresiones "tratamiento de", "tratar", y similares incluyen la mejora o cese de una Condición, o un síntoma de la misma.
Las expresiones "prevención de", "prevenir", y similares incluyen la evitación del comienzo de una Condición, o un síntoma de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
4.10 Métodos para realizar los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden realizar usando una síntesis orgánica convencional que incluye los siguientes métodos ilustrativos mostrados en los esquemas que se presentan a continuación. Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina en los que R_{4} es -H se pueden obtener a través del siguiente método ilustrativo que se presenta a continuación en el Esquema A:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema A
\vskip1.000000\baselineskip
126 
\newpage
en el que R_{3}, R_{6}, y m se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina y Ar es
127
en el que R_{1}, R_{2}, n y p se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmulas (I)-(VII).
Un compuesto de fórmula A (aproximadamente 0,3 mmol) se hace reaccionar con hidroxilamina (50 por ciento en peso en agua, aproximadamente 5,8 mmol) en aproximadamente 1,5 mL de etanol con agitación a una temperatura de aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 2 h. A continuación, la mezcla se concentra a presión reducida para proporcionar el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina, el cual a continuación se puede purificar. En una de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina se purifica usando cromatografía en columna o recristalización.
El compuesto de fórmula A se puede obtener tal como se muestra a continuación en el Esquema B:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema B
128
129
Una disolución de un compuesto de fórmula C (aproximadamente 1 mmol) e isotiocianato, R_{6}NCS, (aproximadamente 1 mmol) en 1,5 mL de diclorometano se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 h. A continuación, la mezcla resultante se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto de fórmula B, el cual a continuación se puede purificar. En una de las realizaciones, el compuesto de fórmula B se purifica usando cromatografía en columna o recristalización. A continuación, el compuesto de fórmula B (aproximadamente 0,6 mmol) se hace reaccionar con yoduro de metilo (aproximadamente 0,9 mmol) en aproximadamente 3 mL de tetrahidrofurano con agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 h. Se elimina de la mezcla el exceso de yoduro de metilo usando presión reducida. A continuación, a la mezcla se le añade una disolución de trietilamina (aproximadamente 1,74 mmol) en aproximadamente 2,5 mL de acetato de etilo y la mezcla se deja agitándose durante aproximadamente 2 h. A continuación, la mezcla se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto de fórmula A, el cual a continuación se puede purificar. En una de las realizaciones, el compuesto de fórmula A se purifica usando cromatografía en columna o recristalización.
Si el grupo Ar del compuesto de fórmula C se sustituye por un grupo hidroxilo o amino o -R_{3} es un grupo hidroxilo o amino, el grupo hidroxilo o amino se protege usando un grupo protector adecuado, utilizando métodos bien conocidos para aquellos expertos en la materia, antes de hacer reaccionar el compuesto de fórmula C con R_{6}NCS. Entre los grupos protectores adecuados para el grupo hidroxilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, éter metílico, éter metoximetílico, éter metoxitiometílico, éter 2-metoxietoximetílico, éter bis(2-cloroetoxi)etílico, éter tetrahidropiranílico, éter tetrahidrotiopiranílico, éter 4-metoxitetrahidropiranílico, éter metoxitetrahidrotiopiranílico, éter tetrahidrofuranílico, éter tetrahidrotiofuranílico, éter 1-etoxietílico, éter 1-metil-1-metoxietílico, 2-(éter fenilselenílico), éter t-butílico, éter alílico, éter bencílico, éter o-nitrobencílico, éter trifenilmetílico, éter o-naftildifenilmetílico, éter p-metoxidifenilmetílico, éter 9-(9-fenil-10-oxo)antrílico (tritilona), éter trimetilsilílico, éter isopropildimetilsilílico, éter t-butildimetilsilílico, éter t-butildifenilsilílico, éter tribencilsilílico, éter triisopropilsilílico, éster de formiato, éster de acetato, éster de tricloroacetato, éster de fenoxiacetato, éster de isobutirato, éster de pivaloato, éster de adamantoato, éster de benzoato, éster 2,4,6-trimetílico (mesitoato), carbonato de metilo, 2,2,2-triclorocarbonato, carbonato alílico, carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de bencilo, carbonato de p-nitrobencilo, S-benciltiocarbonato, N-fenilcarbamato, éster de nitrato, y éster de 2,4-dinitrofenilsulfenato (Ver, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, de T. W. Greene, John Wiley-Interscience Publication, Nueva York (1981)), entre los grupos protectores adecuados para un grupo amino se incluye, aunque sin limitarse a los mismos, carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, carbamato de 2-trimetilsilietilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo, y carbamato de tert-butilo (Protective Groups in Organic Synthesis, de T. W. Greene et al., 309-405 (2a. ed. 1991)).
El compuesto de fórmula C se puede obtener tal como se muestra a continuación en el Esquema C:
Esquema C
130
131
en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, m, n y p se han definido anteriormente para los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula (I) - (VII) y X es un halógeno. En una de las realizaciones, X es bromuro, cloruro, o yoduro.
Un compuesto de fórmula D1-D5 (aproximadamente 20 mmol) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula E (aproximadamente 27,5 mmol) en aproximadamente 15 mL de sulfóxido de dimetilo en presencia de trietilamina (aproximadamente 30 mmol), opcionalmente con calentamiento, durante aproximadamente 24 h para proporcionar un compuesto de fórmula C. El compuesto de fórmula C se puede aislar de la mezcla de la reacción y se puede purificar. En una de las realizaciones, el compuesto de fórmula C se purifica usando cromatografía en columna o recristalización. Si el compuesto de fórmula E se sustituye por un grupo hidroxilo o amino, el grupo hidroxilo o amino se puede proteger usando un grupo protector adecuado, utilizando métodos bien conocidos para aquellos expertos en la materia, antes de que reaccione con un compuesto de fórmula D1-D5. Entre los grupos protectores adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los correspondientes descritos anteriormente.
Los compuestos de fórmula D y E están disponibles comercialmente o se pueden preparar a través de métodos bien conocidos para los expertos en la materia. El compuesto de fórmula E en el que m es 0 está disponible comercialmente en Sigma-Aldrich St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com).
Los isotiocianantos, R_{6}NCS, están disponibles comercialmente o se pueden preparar a través de métodos bien conocidos para aquellos expertos en la materia (Ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, de J. March, 417, 429, 670, 904, y 930 (4a. ed. 1992)).
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina en los que R_{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) se pueden obtener haciendo reaccionar un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina en el que R_{4} es -H (aproximadamente 0,2 mmol), que se puede preparar tal como se ha descrito anteriormente, disuelto en dimetilformamida (aproximadamente 1,5 mL) con NaH (60% en peso, aproximadamente 0,21 mmol) con agitación durante aproximadamente 0,5 h. A continuación, a la mezcla resultante se le añade un haluro de -alquilo(C_{1}-C_{10}) (aproximadamente 0,2 mmol), por ejemplo, yoduro de metilo, y la mezcla se deja agitando durante aproximadamente 4 h. A continuación, la mezcla resultante se templa con agua, se extrae con éter etílico, se seca la capa orgánica, y el disolvente se elimina a presión reducida para proporcionar los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina en los que R_{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}). A continuación, los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina en los R_{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) se pueden purificar. En una de las realizaciones, los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina en los que R_{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) se purifican usando cromatografía en columna o recristalización. Si el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina en el que R_{4} es -H se sustituye por un grupo hidroxilo o amino, el grupo hidroxilo o amino se protege usando un grupo protector adecuado, utilizando métodos bien conocidos para aquellos expertos en la materia, antes de que reaccione con el haluro de -alquilo(C_{1}-C_{10}). Entre los grupos protectores adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los correspondientes antes descritos.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina en los que R_{4} es -C(O)R_{9} se pueden obtener haciendo reaccionar un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina en el que R_{4} es -H con un haluro de ácido de fórmula X-C(O)R_{9}, en el que X y R_{9} se han definido anteriormente, para proporcionar el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina en el que R_{4} es -C(O)R_{9} tal como se muestra a continuación en el Esquema D.
Esquema D
132
en el que X -Cl, -Br, -I, o -F y Ar, R_{3}, R_{6}, R_{9}, y m se han definido anteriormente. Si el grupo Ar del Compuesto de Hidroxiiminopiperazina en el que R_{4} es -H se sustituye por un grupo hidroxilo o amino o -R_{3} es un grupo hidroxilo o amino, el grupo hidroxilo o amino se protege usando un grupo protector adecuado, utilizando métodos bien conocidos para aquellos expertos en la materia, antes de que reaccione con el haluro de ácido de fórmula X-C(O)R_{9}. Entre los grupos protectores adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los correspondientes antes descritos.
Uno de los procedimientos representativos para acoplar un cloruro de ácido con una amina se proporciona en J. Med. Chem., de T. R. Herrin et al., 1216-1223 (1975). Los métodos para preparar haluros de ácido son bien conocidos para aquellos expertos en la materia y se describen en Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, de J. March, 437-8 (4a. ed. 1992). Por ejemplo, se pueden preparar haluros de ácido haciendo reaccionar el ácido carboxílico con cloruro, bromuro, o yoduro de tionilo. También se puede preparar un cloruro de ácido haciendo reaccionar un ácido carboxílico con tricloruro o tribromuro de fósforo. También se puede preparar un cloruro de ácido haciendo reaccionar el ácido carboxílico con Ph_{3}P en tetracloruro de carbono. Se puede obtener un fluoruro ácido haciendo reaccionar un ácido carboxílico con fluoruro cianúrico.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina en los que R_{4} es -C(O)NHR_{9} se pueden obtener haciendo reaccionar un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina en el que R_{4} es -H con un isocianato, R_{9}-N=C=O, en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, por ejemplo a una temperatura de reflujo, para proporcionar el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina en el que R_{4} es -C(O)NHR_{9} tal como se muestra a continuación en el Esquema E:
Esquema E
133
en el que Ar, R_{3}, R_{6}, R_{9}, y m se han definido anteriormente. Si el grupo Ar del Compuesto de Hidroxiiminopiperazina en el que R_{4} es -H se sustituye por un grupo hidroxilo o amino o -R_{3} es un grupo hidroxilo o amino, el grupo hidroxilo o amino se protege usando un grupo protector adecuado, utilizando métodos bien conocidos para aquellos expertos en la materia, antes de que reaccione con el isocianato de fórmula R_{9}-N=C=O. Entre los grupos protectores adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los correspondientes antes descritos.
Los isocianatos R_{9}-N=C=O están disponibles comercialmente o se pueden preparar haciendo reaccionar R_{9}NH_{2} con fosgeno según métodos bien conocidos (Ver, por ejemplo, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26:894 (1987) de H. Eckert et al.; Ger. Offen. DE 3 440 141 de H. Eckert; Chem Abstr. 106:4294d (1987); y Synthesis 553-576 (1996) de L. Contarca et al.). Por ejemplo, se puede hacer reaccionar una amina, R_{9}-NH_{2}, con trifosgeno en diclorometano tal como se representa gráficamente a continuación en el Esquema F.
Esquema F
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Típicamente, a una disolución agitada de R_{9}NH_{2} (1,0 equivalente) en 1,2-dicloroetano (0,3 M) a temperatura ambiente se le añade lentamente una disolución de trifosgeno (0,3 equivalente) en 1,2-dicloroetano (0,3 M). A continuación, la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 min. y a continuación la temperatura se eleva a aproximadamente 70ºC. Después de agitarla a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 3 h, la mezcla de la reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra, y el filtrado se concentra para proporcionar el isocianato deseado.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina en los que R_{5} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) se pueden obtener tal como se muestra a continuación en el Esquema G:
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Esquema G
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en los que Ar, R_{3}, R_{6}, y m se han definido anteriormente; X es -Cl, -Br, -I, o -F; y R_{5} -alquilo(C_{1}-C_{10}).
Un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina en el que R_{4} es -H y R_{5} es -H se hace reaccionar con di-tert-butildicarbo-
nato en presencia de dimetilaminopiridina en cloruro de metileno según técnicas bien conocidas para proporcionar un compuesto de fórmula F. A continuación, el compuesto de fórmula F se hace reaccionar con hidruro de sodio en tetrahidrofurano seguido por un haluro de alquilo, R_{5}-X, en el que R_{5} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) y X es -Cl, -Br, -I, o
-F, para proporcionar un compuesto de fórmula G. A continuación, el compuesto de fórmula G se hace reaccionar con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno según técnicas bien conocidas para proporcionar el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina en el que R_{5} es -alquilo(C_{1}-C_{10}).
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de fórmula VI y VII se pueden obtener a través de métodos análogos a los correspondientes antes descritos en el Esquema A-G en el que el R_{6} del isotiocianato, R_{6}NCS, en el Esquema B es un grupo fenetilo o un grupo fenpropilo.
Ciertos Compuestos de Hidroxiiminopiperazina pueden tener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina se puede encontrar en forma de un isómero óptico o un diastereómero. Por consiguiente, la invención incluye Compuestos de Hidroxiiminopiperazina y sus usos tal como se describe en el presente documento en forma de sus isómeros ópticos, diastereómeros, y mezclas de los mismos, incluyendo una mezcla racémica.
Adicionalmente, uno o más hidrógenos, carbonos u otros átomos de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina se pueden sustituir por un isótopo del hidrógeno, carbono u otros átomos. Dichos compuestos, los cuales incluye la presente invención, son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión.
4.11 Usos terapéuticos de los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina
Según la invención, los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se administran a un animal que necesite el tratamiento o la prevención de una Condición.
En una de las realizaciones, una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina se puede usar para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante la inhibición del VR1. Entre los ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles mediante la inhibición del VR1 se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, el dolor, la UI, úlceras, la IBD, y el IBS.
En otra de las realizaciones, una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina se puede usar para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante la inhibición del mGluR5. Entre los ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles mediante la inhibición del mGluR5 se incluye, aunque sin limitarse a las mismas, dolor, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, una condición prurítica, y la psicosis.
En otra de las realizaciones, una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina se puede usar para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante la inhibición del mGluR1. Entre los ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles mediante la inhibición del mGluR1 se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, el dolor, la UI, trastornos adictivos, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, ictus, convulsiones, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, déficit de memoria, función cerebral limitada, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmos musculares, migrañas, vómitos, discinesia, y depresiones.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir el dolor agudo o crónico. Entre los ejemplos de dolor tratable o prevenible usando los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el dolor por cáncer, el dolor central, el dolor de parto, el dolor por infarto de miocardio, el dolor pancreático, el dolor cólico, el dolor postoperatorio, el dolor de cabeza, el dolor muscular, el dolor artrítico, y el dolor asociado a una enfermedad periodontal, incluyendo la gingivitis y la periodontitis.
El dolor a tratar o prevenir puede estar asociado a una inflamación asociada a una enfermedad inflamatoria, la cual puede aparecer cuando exista una inflamación del tejido corporal, y la cual puede ser una respuesta inflamatoria local y/o una inflamación sistémica. Por ejemplo, los Compuestos de Fenileno se pueden usar para tratar, o prevenir el dolor asociado a una enfermedad inflamatoria incluyendo, aunque sin limitarse a las mismas: el rechazo en el transplante de órganos; lesiones por reoxigenación resultantes del transplante de órganos (ver J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303 (1999) de Grupp et al.) incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, el transplante del corazón, el pulmón, el hígado, o el riñón; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas a un aumento de la resorción ósea; enfermedades inflamatorias intestinales, tales como la ileítis, la colitis ulcerosa, el síndrome de Barrett, y la enfermedad de Crohn; enfermedades inflamatorias de los pulmones, tales como el asma, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, y la enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo la distrofia corneal, el tracoma, la oncocercosis, la uveítis, la oftalmitis simpática y la endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñón, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedad inflamatoria de la piel, incluyendo esclerodermatitis, soriasis y eccemas; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración asociada al SIDA y la enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, y la encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus de Tipo I y Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, aunque sin limitarse a las mismas, cataras diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tal como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía autonómica, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglicémico-hiperosmolar no cetósico, úlceras en los pies, problemas en las articulaciones, y una complicación en la piel o en la membrana mucosa (tal como una infección, máculas tibiales, una infección candidiásica o una necrobiosis lipoídica diabeticorum); vasculitis por inmunocomplejos, y lupus eritematoso sistémico (SLE); una enfermedad inflamatoria del corazón, tal como una cardiomiopatía, una enfermedad cardiaca isquémica, hipercolesterolemia, y arterioesclerosis; así como otras diversas enfermedades que puedan tener componentes inflamatorios significativos, incluyendo preeclampsia, insuficiencia hepática crónica, trauma cerebral y de la médula espinal, y cáncer. Los Compuestos de Fenileno también se pueden usar para inhibir, tratar, o prevenir el dolor asociado a una enfermedad inflamatoria que, por ejemplo, puede ser una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por un shock grampositivo o gramnegativo, un shock hemorrágico o anafiláctico, o un shock inducido por la quimioterapia contra el cáncer en respuesta a citoquinas proinflamatorias, por ejemplo, un shock asociado a citoquinas proinflamatorias. Dicho shock lo puede inducir, por ejemplo, un agente quimioterapéutico que se administre como tratamiento para el cáncer.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir la UI. Entre los ejemplos de UI tratable o prevenible usando los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, incontinencia de urgencia, incontinencia de esfuerzo, incontinencia por rebosamiento, incontinencia neurogénica, e incontinencia total.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir una úlcera. Entre los ejemplos de úlceras tratables o prevenibles usando los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, una úlcera duodenal, una úlcera gástrica, úlceras marginales, úlceras esofágicas, y úlceras de estrés.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir la IBD, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir el IBS. Entre los ejemplos de IBS tratables o prevenibles usando los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el IBS de tipo colon espástico y el IBS con estreñimiento predominante.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir un trastorno adictivo, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, trastornos alimenticios, trastornos del control de los impulsos, trastornos relacionados con el alcohol, trastornos relacionados con la nicotina, trastornos relacionados con las anfetaminas, trastornos relacionados con el cannabis, trastornos relacionados con la cocaína, trastornos relacionados con alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, y trastornos relacionados con opioides, subclasificándose adicionalmente todos ellos tal como se presenta a continuación.
Entre los trastornos alimenticios se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, la Bulimia Nerviosa, de Tipo no Purgativo; la Bulimia Nerviosa, de Tipo Purgativo; Anorexia; y Trastornos Alimenticios no especificados de otra manera (NOS).
Entre los trastornos del control de los impulsos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el Trastorno Explosivo Intermitente, la Cleptomanía, la Piromanía, el Juego Patológico, la Tricotilomanía, y Trastornos de Control de los Impulsos no especificados de otra manera (NOS).
Entre los trastornos relacionados con el alcohol se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el Trastorno Psicótico Inducido por Alcohol con delirios, el Abuso de Alcohol, la Intoxicación por Alcohol, la Abstinencia de Alcohol, el Delirio por Intoxicación Alcohólica, el Delirio por Abstinencia de Alcohol, la Demencia Persistente Inducida por Alcohol, el Trastorno Amnésico Persistente Inducido por Alcohol, la Dependencia Alcohólica, el Trastorno Psicótico Inducido por Alcohol con alucinaciones, el Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Alcohol, el Trastorno de Ansiedad Inducido por Alcohol, la Disfunción Sexual Inducida por Alcohol, el Trastorno del Sueño Inducido por Alcohol, Trastornos Relacionados con el Alcohol no especificados de otra manera (NOS), la Intoxicación Alcohólica, y la Abstinencia del Alcohol.
Entre los trastornos relacionados con la nicotina se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, la Dependencia de la Nicotina, la Abstinencia de la Nicotina, y Trastornos Relacionados con la Nicotina no especificados de otra manera (NOS).
Entre los trastornos relacionados con las anfetaminas se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de Anfetaminas, Abuso de Anfetaminas, Intoxicación por Anfetaminas, Abstinencia de Anfetaminas, Delirio por Intoxicación de Anfetaminas, Trastorno Psicótico Inducido por Anfetaminas con delirios, Trastornos Psicóticos Inducidos por Anfetaminas con alucinaciones, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Anfetaminas, Trastorno de Ansiedad Inducido por Anfetaminas, Disfunción Sexual Inducida por Anfetaminas, Trastorno del Sueño Inducido por Anfetaminas, Trastornos Relacionados con Anfetaminas no especificados de otra manera (NOS), Intoxicación por Anfetaminas, y Abstinencia de Anfetaminas.
Entre los trastornos relacionados con cannabis se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de Cannabis, Abuso de Cannabis, Intoxicación por Cannabis, Delirio por Intoxicación de Cannabis, Trastorno Psicótico Inducido por Cannabis con delirios, Trastorno Psicótico Inducido por Cannabis con alucinaciones, Trastorno de Ansiedad Inducido por Cannabis, Trastornos Relacionados con Cannabis no especificados de otra manera (NOS), e Intoxicación por Cannabis.
Entre los trastornos relacionados con cocaína se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de Cocaína, Abuso de Cocaína, Intoxicación por Cocaína, Abstinencia de Cocaína, Delirio por Intoxicación de Cocaína, Trastorno Psicótico Inducido por Cocaína con delirios, Trastornos Psicóticos Inducido por Cocaína con alucinaciones, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Cocaína, Trastorno de Ansiedad Inducido por Cocaína, Disfunción Sexual Inducida por Cocaína, Trastorno del Sueño Inducido por Cocaína, Trastornos Relacionados con la Cocaína no especificados de otra manera (NOS), Intoxicación por Cocaína, y Abstinencia de Cocaína.
Entre los trastornos relacionados con alucinógenos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de Alucinógenos, Abuso de Alucinógenos, Intoxicación por Alucinógenos, Abstinencia de Alucinógenos, Delirio por Intoxicación de Alucinógenos, Trastorno Psicótico Inducido por Alucinógenos con delirios, Trastornos Psicóticos Inducidos por Alucinógenos con alucinaciones, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Alucinógenos, Trastorno de Ansiedad Inducido por Alucinógenos, Disfunción Sexual Inducida por Alucinógenos, Trastorno del Sueño Inducido por Alucinógenos, Trastornos Relacionados con Alucinógenos no especificados de otra manera (NOS), Intoxicación por Alucinógenos, y Trastorno Perceptivo Persistente por Alucinógenos (Flashbacks).
Entre los trastornos relacionados con inhalantes se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de Inhalantes, Abuso de Inhalantes, Intoxicación por Inhalantes, Delirio por Intoxicación de Inhalantes, Trastorno Psicótico Inducido por Inhalantes con delirios, Trastorno Psicótico Inducido por Inhalantes con alucinaciones, Trastorno de Ansiedad Inducido por Inhalantes, Trastornos Relacionados con Inhalantes no especificados de otra manera (NOS), e Intoxicación por Inhalantes.
Entre los trastornos relacionados con opioides se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de Opioides, Abuso de Opioides, Intoxicación por Opioides, Delirio por Intoxicación con Opioides, Trastorno Psicótico Inducido por Opioides con delirios, Trastorno Psicótico Inducido por Opioides con alucinaciones, Trastorno de Ansiedad Inducido por Opioides, Trastornos Relacionados con Opioides no especificados de otra manera (NOS), Intoxicación por Opioides, y Abstinencia de Opioides.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo y los síntomas asociados a la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, que incluyen aunque sin limitarse a los mismos, la bradicinesia, la rigidez muscular, el temblor de reposo, y el deterioro del equilibrio postural.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir la ansiedad generalizada o la ansiedad severa y los síntomas asociados a la ansiedad, que incluyen aunque sin limitarse a los mismos, inquietud, tensión; taquicardia; disnea; depresión, incluyendo depresión "neurótica" crónica; trastorno de pánico; agorafobia y otras fobias específicas; trastornos alimenticios; y trastornos de personalidad.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir la epilepsia, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, la epilepsia parcial, la epilepsia generalizada, y los síntomas asociados a la epilepsia, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, convulsiones parciales simples, crisis jacksonianas, crisis parciales complejas (sicomotoras), crisis convulsivas (el gran mal o crisis tónico-clónicas), crisis del pequeño mal (ausencia), y el estado epiléptico.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir ictus, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, ictus isquémicos e ictus hemorrágicos.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir una crisis, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, espasmos infantiles, convulsiones febriles, y crisis epilépticas.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir una condición prurítica, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, prurito provocado por piel seca, escabiosis, dermatitis, herpetiforme, dermatitis atópica, prurito vulvar y anal, miliaria, mordeduras de insectos, pediculosis, dermatitis de contacto, reacciones contra fármacos, urticaria, erupciones de urticaria durante el embarazo, psoriasis, liquen plano, liquen simple crónico, dermatitis exfoliativa, foliculitis, penfigoide bulloso, o dermatitis por fibra de vidrio.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir la psicosis, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, la esquizofrenia, incluyendo la esquizofrenia paranoide, la esquizofrenia hebefrénica o desorganizada, la esquizofrenia catatónica, la esquizofrenia indiferenciada, la esquizofrenia de subtipo negativo o deficitario, y la esquizofrenia no deficitaria; un trastorno delirante, incluyendo un trastorno delirante del subtipo erotomaniaco, un trastorno delirante del subtipo grandioso, un trastorno delirante del subtipo celotípico, un trastorno delirante del subtipo persecutorio, y un trastorno delirante del subtipo somático; y la psicosis breve.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir un trastorno cognitivo, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, delirio y demencia tal como la demencia multiinfarto, la demencia pugilística, la demencia provocada por el SIDA, y la demencia provocada por la enfermedad de Alzheimer.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir un déficit de memoria, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, amnesia disociativa y fuga disociativa.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir una restricción de la función cerebral, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, la provocada por cirugía o por un transplante de órgano, una restricción del flujo sanguíneo al cerebro, una lesión en la médula espinal, una lesión en la cabeza, hipoxia, un paro cardiaco, o la hipoglucemia.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir la corea de Huntington.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir la ALS.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir la retinopatía, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, la retinopatía arteriosclerótica, la retinopatía arteriosclerótica diabética, la retinopatía hipertensiva, la retinopatía no proliferativa, y la retinopatía proliferativa. Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir un espasmo muscular.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir una migraña incluyendo, aunque sin limitarse a las mismas, migraña sin aura ("migraña común"), migraña con aura ("migraña clásica"), migraña sin cefalea, migraña basilar, migraña hemipléjica familiar, infarto migrañoso, y migraña con aura prolongada.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir los vómitos, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, vómitos con náusea, vómitos secos (arcadas), y la regurgitación.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir la discinesia, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, la discinesia tardía y la discinesia biliar.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden usar para tratar o prevenir la depresión, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, la depresión mayor y el trastorno bipolar.
Sin entrar en discusiones teóricas, los solicitantes creen que los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina son antagonistas para el VR1.
La invención se refiere también a métodos para inhibir la función VR1 en una célula, que comprenden entrar en contacto con una célula capaz de expresar el VR1 con una cantidad de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina efectiva para inhibir la función VR1 en la célula. Este método se puede usar in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresan el VR1 y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, la UI, una úlcera, la IBD, o el IBS. El método resulta también útil para inhibir la función VR1 en una célula in vivo, en un animal (por ejemplo, un humano), mediante la entrada en contacto con una célula en un animal con una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina. En una de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el dolor en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la UI en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una úlcera en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la IBD en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el IBS en un animal que lo necesite.
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Entre los ejemplos de tejido que comprende células capaces de expresar el VR1 se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el tejido neuronal, cerebral, renal, urotelial, y vesical. Los métodos para realizar ensayos con células que expresan el VR1 son bien conocidos en la técnica.
Sin entrar en discusiones teóricas, los solicitantes creen que los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina son antagonistas para el mGluR5.
La invención se refiere además a métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula que comprenden entrar en contacto con una célula capaz de expresar el mGluR5 con una cantidad de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina efectiva para inhibir la función mGluR5 en la célula. Este método se puede usar in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresan el mGluR5 y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, una condición prurítica, o la psicosis. El método resulta también útil para inhibir la función mGluR5 en una célula in vivo, en un animal (por ejemplo, un humano), mediante la entrada en contacto con una célula de un animal con una cantidad de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina efectiva para inhibir la función mGluR5 en la célula. En una de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el dolor en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el parkinsonismo en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la ansiedad en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una condición prurítica en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la psicosis en un animal que lo necesite.
Son ejemplos de células capaces de expresar el mGluR5 las células neuronales y gliales del sistema nervioso central, particularmente el cerebro, especialmente en el núcleus accumbens. Los métodos para realizar ensayos con células que expresan el mGluR5 son bien conocidos en la técnica.
Sin entrar en condiciones teóricas, los solicitantes creen que los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina son antagonistas para el mGluR1.
La invención se refiere además a métodos para inhibir la función mGluR1 en una célula, que comprenden entrar en contacto con una célula capaz de expresar el mGluR1 con una cantidad de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina efectiva para inhibir la función mGluR1 en la célula. Este método se puede usar in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresan el mGluR1 y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, la UI, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, el ictus, una crisis, una condición prurítica, la psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, una restricción de la función cerebral, la corea de Huntington, el ALS, la demencia, la retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómitos, discinesia, o depresión. El método resulta también útil para inhibir la función mGluR1 en una célula in vivo, en un animal (por ejemplo, un humano), mediante la entrada en contacto con una célula de un animal con una cantidad de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina efectiva para inhibir la función mGluR1 en la célula. En una de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el dolor en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la UI en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el parkinsonismo en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la ansiedad en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la epilepsia en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un ictus en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una crisis en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una condición prurítica en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una psicosis en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un trastorno cognitivo en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un déficit de memoria en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una restricción de la función cerebral en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la corea de Huntington en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el ALS en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la demencia en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la retinopatía en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un espasmo muscular en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una migraña en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar, prevenir, o inhibir el vómito en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la discinesia en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la depresión en un animal que lo necesite.
Entre los ejemplos de células capaces de expresar el mGluR1 se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, las células neuronales de Purkinje del cerebelo, los cuerpos celulares de Purkinje (punteado), las células espinosas del cerebelo; neuronas y células del neuropilo de glomérulos del bulbo olfatorio; células de la capa superficial de la corteza cerebral; células del hipocampo; células del tálamo; células del colículo superior; y células del núcleo trigeminal espinal. Los métodos para realizar ensayos con células que expresan el MGluR1 son bien conocidos en la técnica.
4.11.1 Administración terapéutica/profiláctica y composiciones de la invención
Debido a su actividad, los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina resultan beneficiosamente útiles en la medicina veterinaria y humana. Tal como se ha descrito anteriormente, los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina resultan útiles para tratar o prevenir una Condición en un animal que lo necesite.
Cuando se administran a un animal, los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se administran como un componente de una composición que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, las cuales comprenden un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina, se pueden administrar oralmente. Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de la invención también se pueden administrar por cualquier otra vía adecuada, por ejemplo, mediante infusión o inyección en bolo, por absorción a través de los revestimientos epitelial o mucocutáneo (por ejemplo, la mucosa oral, rectal, e intestinal, etcétera) y se pueden administrar junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etcétera, y los mismos se pueden usar para administrar el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina.
Entre los métodos de administración se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmico, rectal, por inhalación, o tópico, particularmente en los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración se deja a discreción del profesional. En la mayoría de los casos, la administración dará como resultado la liberación de los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina a la corriente sanguínea.
En realizaciones específicas, puede que sea deseable administrar localmente los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina. Esta opción se puede alcanzar, por ejemplo, y sin ningún sentido limitativo, mediante infusión local durante una cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en combinación con un apósito después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas de sialastic, o fibras.
En ciertas realizaciones, puede que resulte deseable introducir los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina en el sistema nervioso central o el tracto gastrointestinal a través de cualquier vía adecuada, incluyendo la inyección intraventricular, intratecal, y epidural, y un enema. La inyección intraventricular se puede facilitar por medio de un catéter intraventricular, por ejemplo, fijado a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya.
También se puede utilizar la administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o un nebulizador, y una formulación con un agente aerosolizante, o a través de perfusión en un surfactante pulmonar de fluorocarbono o sintético. En ciertas realizaciones, los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden administrar en una vesícula, en particular un liposoma (ver Science 249:1527-1533 (1990), de Langer, y Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 y 353-365 (1989), de Treat et al.).
Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden administrar en un sistema de liberación controlada o un sistema de liberación sostenida (ver, por ejemplo, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, págs. 115 a 138 (1984), Goodson). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada o sostenida descritos en el estudio de Langer, Science 249:1527-1533 (1990). En una de las realizaciones, se puede usar una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra de las realizaciones, se pueden usar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Todavía en otra de las realizaciones, un sistema de liberación controlada o sostenida se puede situar en las proximidades de un objetivo de los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina, por ejemplo, la columna vertebral, el cerebro, o el tracto gastrointestinal, siendo necesaria de este modo solamente una fracción de la dosis sistémica.
Las presentes composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma correspondiente a una administración adecuada para el animal. Dicho excipiente farmacéutico puede ser un líquido, tal como agua o un aceite, incluyendo los correspondientes de origen petrolífero, animal, vegetal, o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El excipiente farmacéutico puede ser una disolución salina, goma arábiga, gelatina, engrudo de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Adicionalmente, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, y colorantes. En una de las realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable es estéril cuando se administra a un animal. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina se administra intravenosamente. Como excipientes líquidos también se pueden utilizar disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerina, particularmente para disoluciones inyectables. Entre los excipientes farmacéuticos adecuados se incluyen también almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerina, talco, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerina, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener pequeñas cantidades de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tampón de pH.
Las presentes composiciones pueden adoptar la forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, pellets, cápsulas, cápsulas que contengan líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una de las realizaciones, la composición se presenta en forma de una cápsula (ver por ejemplo, patente U.S. No. 5.698.155). En Remington's Pharmaceutical Science 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a. ed. 1995), incorporada al presente documento a título de referencia, se describen otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados.
En una de las realizaciones, los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se formulan según procedimientos rutinarios en forma de una composición adaptada para su administración oral a seres humanos. Las composiciones para administración oral se pueden presentar en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires. Las composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente palatable. Por otra parte, cuando se encuentren en forma de comprimido o píldora, las composiciones se pueden recubrir para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de este modo una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto accionador osmóticamente activo son también adecuadas para composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que rodea a la cápsula es absorbido por el compuesto accionador, el cual se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una apertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero en oposición a los perfiles de pico de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerina o estearato de glicerina. Las composiciones orales pueden incluir excipientes convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarinato sódico, celulosa, y carbonato magnésico. En una de las realizaciones, los excipientes son de calidad farmacéutica.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden formular para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden un tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lidocaína para reducir el dolor en el lugar de la inyección. En general, los ingredientes se suministran bien por separado o bien mezclados conjuntamente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un envase herméticamente sellado tal como una ampolla o un sobre que indique la cantidad de agente activo. Cuando los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se deban administrar mediante infusión, los mismos se pueden dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contenga una disolución salina o agua de calidad farmacéutica estéril. Cuando los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se administren mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para la inyección o de disolución salina de manera que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden administrar a través de unos medios de liberación controlada o de liberación sostenida o por dispositivos de administración que son bien conocidos para aquellos con conocimientos habituales en la materia. Entre los ejemplos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los correspondientes descritos en las patentes U.S. Nos.: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566, incorporándose cada uno de ellos al presente documento a título de referencia. Dichas formas de dosificación se pueden usar para proporcionar la liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseada en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas, conocidas para aquellos con conocimientos habituales en la materia, incluyendo las descritas en el presente documento, se pueden seleccionar fácilmente para ser usadas con los ingredientes activos de la invención. De este modo, la invención incluye formas individuales de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral tales como, aunque sin limitarse a las mismas, comprimidos, cápsulas, gelcaps, y caplets que están adoptados para la liberación controlada o sostenida.
Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada o sostenida pueden tener el objetivo común de mejorar la terapia farmacológica con respecto a la alcanzada por sus homólogos de liberación no controlada o no sostenida. En una de las realizaciones, una composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina para tratar o prevenir la Condición en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen una actividad prolongada del fármaco, una frecuencia de dosificación reducida, y un aumento del cumplimiento del paciente. Adicionalmente, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden influir favorablemente en el tiempo del comienzo de la acción u otras características, tales como los niveles en sangre del Compuesto de Hidroxiiminopiperazina, y por lo tanto pueden reducir la aparición de efectos secundarios negativos.
Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina que produzca puntualmente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y que libere de forma gradual y continua otras cantidades del Compuesto de Hidroxiiminopiperazina para mantener este nivel de efecto terapéutico y profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante del Compuesto de Hidroxiiminopiperazina en el cuerpo, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina se puede liberar desde la forma de dosificación a una velocidad que sustituirá la cantidad de Compuesto de Hidroxiiminopiperazina que esté siendo metabolizada y excretada desde el cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo puede ser estimulada por varias condiciones, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, cambios del pH, cambios de temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
La cantidad del Compuesto de Hidroxiiminopiperazina que resulta efectiva para el tratamiento o la prevención de una Condición se puede determinar a través de técnicas clínicas normalizadas. Adicionalmente, se pueden utilizar opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa a utilizar dependerá también de la vía de administración, y de la gravedad de la Condición y la misma se puede determinar según el criterio del profesional y/o de las circunstancias de cada animal. No obstante, las cantidades de dosificación efectivas adecuadas están comprendidas entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal, aunque las mismas son típicamente de forma aproximada 100 mg/kg de peso corporal o menores. En una de las realizaciones, la cantidad de dosificación efectiva está comprendida entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina, en otra de las realizaciones, entre aproximadamente 0,020 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, y en otra de las realizaciones, entre aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. En una de las realizaciones, se administra una cantidad de dosificación efectiva aproximadamente cada 24 h hasta que la Condición disminuye. En otra de las realizaciones, se administra una cantidad de dosificación efectiva aproximadamente cada 12 h hasta que la Condición disminuye. En otra de las realizaciones, se administra una cantidad de dosificación efectiva aproximadamente cada 8 h hasta que la Condición disminuye. En otra de las realizaciones, se administra una cantidad de dosificación efectiva aproximadamente cada 6 h hasta que la Condición disminuye. En otra de las realizaciones, se administra una cantidad de dosificación efectiva aproximadamente cada 4 h hasta que la Condición disminuye. Las cantidades de dosificación efectivas descritas en el presente documento hacen referencia a cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina, las cantidades de dosificación efectivas se corresponden con la cantidad total administrada.
Cuando se haga entrar en contacto un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina in vitro con una célula capaz de expresar VR1, mGluR5, o mGluR1, la cantidad efectiva para inhibir la función del receptor VR1, mGluR5, o mGluR1 en una célula estará comprendida típicamente entre aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 5 mg/L, en una de las realizaciones, entre aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 2,5 mg/L, en otra de las realizaciones, entre aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 0,5 mg/L, y en otra de las realizaciones, entre aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 0,25 mg/L de una disolución o suspensión de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una de las realizaciones, el volumen de disolución o suspensión que comprende el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina está comprendido entre aproximadamente 0,01 \muL y aproximadamente 1 mL. En otra de las realizaciones, el volumen de disolución o suspensión es aproximadamente 200 \muL.
Cuando se haga entrar en contacto un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina in vivo con una célula capaz de expresar VR1, mGluR5, o mGluR1, la cantidad efectiva para inhibir la función de receptor en una célula estará comprendida típicamente entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal, aunque típicamente será un valor a partir de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal o menos. En una de las realizaciones, la cantidad de dosificación efectiva está comprendida entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina, en otra de las realizaciones, entre aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, y en otra de las realizaciones, entre aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. En una de las realizaciones, una cantidad de dosificación efectiva se administra aproximadamente cada 24 h. En otra de las realizaciones, una cantidad de dosificación efectiva se administra aproximadamente cada 12 h. En otra de las realizaciones, una cantidad de dosificación efectiva se administra aproximadamente cada 8 h. En otra de las realizaciones, una cantidad de dosificación efectiva se administra aproximadamente cada 6 h. En otra de las realizaciones, una cantidad de dosificación efectiva se administra aproximadamente cada 4 h.
Los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se pueden someter a ensayo in vitro o in vivo en relación con la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de su uso en humanos. Para demostrar su seguridad y eficacia se pueden usar sistemas de modelos animales.
Los presentes métodos para tratar o prevenir una Condición en un animal que lo necesite pueden comprender además la administración de otro agente terapéutico al animal al que se está administrando un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina. En una de las realizaciones, el otro agente terapéutico se administra en una cantidad efectiva.
Los presentes métodos para inhibir la función VR1 en una célula capaz de expresar el VR1 pueden comprender además entrar en contacto la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico.
Los presentes métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula capaz de expresar el mGluR5 pueden comprender además entrar en contacto la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico.
Los presentes métodos para inhibir la función mGluR1 en una célula capaz de expresar el mGluR1 pueden comprender además entrar en contacto la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico.
El otro agente terapéutico incluye, aunque sin limitarse a los mismos, un agonista opioide, un analgésico no opioide, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente antimigrañoso, un inhibidor de la Cox-II, un antiemético, un bloqueante \beta-adrenérgico, un anticonvulsivante, un antidepresivo, un bloqueante de los canales de Ca2+, un agente anticancerígeno, un agente para tratar o prevenir la UI, un agente para tratar o prevenir una úlcera, un agente para tratar o prevenir la IBD, un agente para tratar o prevenir el IBS, un agente para tratar un trastorno adictivo, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, un agente para tratar la ansiedad, un agente para tratar la epilepsia, un agente para tratar un ictus, un agente para tratar una crisis, un agente para tratar una condición prurítica, un agente para tratar una psicosis, un agente para tratar la corea de Huntington, un agente para tratar el ALS, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar una migraña, un agente para tratar o inhibir los vómitos, un agente para tratar la discinesia, o un agente para tratar la depresión, y mezclas de los mismos.
Las cantidades efectivas de los otros agentes terapéuticos son bien conocidas para aquellos expertos en la materia. No obstante, queda claramente dentro del ámbito de los profesionales cualificados la determinación del intervalo óptimo de cantidades efectivas del otro agente terapéutico. En una de las realizaciones de la invención, en la que se administra a un animal otro agente terapéutico, la cantidad efectiva del Compuesto de Hidroxiiminopiperazina es menor de lo que sería su cantidad efectiva en el caso de que no se administrase el otro agente terapéutico. En este caso, sin entrar en discusiones teóricas, se cree que los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina y el otro agente terapéutico actúan de forma sinérgica para tratar o prevenir una Condición.
Entre los ejemplos de agonistas opioides útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, fentanilo de etonitaceno, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agonista opioide se selecciona de entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de analgésicos no opioides útiles se incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otros analgésicos no opioides adecuados incluyen las siguientes clases químicas, no limitativas, de fármacos analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideos: derivados del ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados del para-aminofenol incluyendo acetaminofeno y fenacetina; ácidos indol e indeno acéticos, incluyendo indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco, y keterolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidindionas (fenilbotazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona. Para obtener una descripción más detallada de los NSAID, consultar Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout de Paul A. Insel, en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon eds., 9a. ed. 1996) y Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221, de Glen R. Hanson (A. R. Gennaro ed. 19a. ed. 1995) los cuales se incorporan en su totalidad al presente documento a título de referencia.
En la patente U.S. No. 6.136.839, la cual se incorpora al presente documento a título de referencia en su totalidad, se describen ejemplos de inhibidores de la Cox-II e ihnibidores de la 5-lipoxigenasa útiles, así como combinaciones de los mismos. Entre los ejemplos de inhibidores útiles de Cox-II se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el rofecoxib y celecoxib.
Entre los ejemplos de agentes antimigrañosos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, alpiroprida, dihidroergotamina, dolasetrón, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, cornezuelo, ergotamina, acetato de flumedroxona, dimetotiazina, lisurida, lomerizina, oxetorona de metisergida, pizotilina, y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico también puede ser un agente antiemético. Entre los ejemplos de agentes antieméticos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxicina, monoetanolamina de acetileucina, alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclicina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperacina, tioproperacina, tropisetrón, y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de bloqueantes \beta-adrenérgicos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol.
Entre los ejemplos de anticonvulsivantes útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonacepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarbo, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbiturico, fenitoína, fetenilato sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina, y zonisamida.
Entre los ejemplos de antidepresivos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxacina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxacida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtacepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacicina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propicepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benacticina, bupropión, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxacina, y cimeldina.
Entre los ejemplos de bloqueantes útiles de los canales de Ca2+ se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, bepridil, clentiacem, diltiacem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina, lomericina, benciclano, etafenona, fantofarona, y perhexilina.
Entre los ejemplos de agentes anticancerígenos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acivicina, aclarubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastato, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sodio, bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimero, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, clorhidrato de epirubicina, erbulozol, clorhidrato de esorubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sodio, gemcitabina, clorhidrato de gemcitabina, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluyendo interleucina recombinante II o rIL2), interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-I a, interferón gamma-1 b, iproplatino, clorhidrato de irinotecano, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida, clorhidrato de liarozol, lometrexol sodio, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sodio, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatino, oxisurano, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, peplomicina sulfato, perfosfamida, pipobromano, piposulfano, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimer sodio, porfiromicina, prednimustina, clorhidrato de procarbazina, puromicina, clorhidrato de puromicina ,pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, clorhidrato de safingol, semustina, simtrazeno, sparfosato sodio, esparsomicina, clorhidrato de espirogermanio, espiromustina, espiroplatino, estreptonigrina, streptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalano sodio, tegafur, clorhidrato de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazoturina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, clorhidrato de tubulozol, uramustina, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatino, zinostatina, clorhidrato de zorubicina.
Entre los ejemplos de otros fármacos anticancerígenos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adocelesina; aldesleucina; antagonistas de la ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarélix; proteína-1 morfogenética anti-dorsal; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de los genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; deaminasa de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de la baccatina III; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonistas; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados del beta lactam; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor del bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de la camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos del clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de la combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de la criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dihidrotaxol; dioxamicina; espiromustina de difenil; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de la estramustina; agonistas de los estrógenos; antagonistas de los estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores del glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidores de los receptores del factor de crecimiento 1 de tipo insulina; agonistas de los interferones; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplaquinolida; kahalalido F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa leucocitario; leuprolida+estrógeno+proges- terona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; disacárido péptido lipófilo; compuestos lipofílicos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; mannostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor del MIF; mifepristona; miltefosina; milimostim; ARN de doble cadena con errores de emparejamiento; mitoguazona; mitolactol; análogos de la mitomicina; mitonafida; mitotoxina de saporina-factor de crecimiento fibroblástico; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal; gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+sk de pared celular miobacteriana; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor de múltiples tumores 1; agente anticancerígeno a base de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citoquinas oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos del paclitaxel; derivados del paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosán polisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejos de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de la proteasoma; modulador inmunológico basado en la proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína quinasa C, en microalgas; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de la raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la proteína farnesil transferasa en los ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rhizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión para antígenos, de cadena única; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión para la somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidores de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina; antagonistas superactivos de los péptidos intestinales vasoactivos; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; yodometilato de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de la trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante del tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de las células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreótida; variolina B; terapia con genes eritrocitarios, sistema de vectores; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; cilascorbo; y zinostatina estimalámero.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la UI se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina, y diciclomina.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una úlcera se incluyen antiácidos tales como el hidróxido de aluminio, el hidróxido de magnesio, el bicarbonato sódico, y el bicarbonato de calcio; sucraflato; compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y subcitrato de bismuto; antagonistas H_{2} tales como cimetidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina; inhibidores de la ATPasa H^{+}, K^{+} tales como omeprazol, iansoprazol, y lansoprazol; carbenoxolona; misprostol; y antibióticos tales como tetraciclina, metronidazol, timidazol, claritromicina, y amoxicilina.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la IBD se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, fármacos anticolinérgicos; difenoxilato; loperamida; tintura de opio desodorizada; codeína; antibióticos de amplio espectro tales como metronidazol; sulfasalacina; olsalacia; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; y metotrexato.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir el IBS se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, propantelina; antagonistas receptores muscarínicos tales como pirenzapina, metoctramina, ipratropio, tiotropio, escopolamina, metscopolamina, homatropina, metilbromuro de homatropina y metantelina; y fármacos antidiarreicos tales como difenoxilato y loperamida.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un trastorno adictivo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un agonista opiáceo, 3-fenoxipiridina, clorhidrato de acetato de levometadil, y antagonistas de la serotonina.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirol, pramipexol, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina, y clorhidrato de trihexifenidilo.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la ansiedad se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, benzodiacepinas, tales como alprazolam, brotizolam, clordiacepóxido, clobazam, clonacepam, cloracepato, demoxepam, diacepam, estazolam, flumacenil, fluracepam, halacepam, loracepam, midazolam, nitracepam, nordacepam, oxacepam, pracepam, cuacepam, temacepam, y triazolam; agentes no benzodiacepínicos, tales como buspirona, gepirona, ipsapriona, tiospirona, zolpicona, zolpidem, y zaleplón; tranquilizantes, tales como barbitúricos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, y tiopental; y propanediol carbamatos, tales como meprobamato y tibamato.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la epilepsia se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, bemzodiaepinas, gabapentina, lamotrigina, GABA \gamma-vinílico, acetazolamida, y felbamato.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un ictus se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, anticoagulantes tales como la heparina, agentes que descomponen coágulos, tales como la estreptoquinasa o el activador tisular del plasminógeno, agentes que reducen la inflamación tales como manitol o corticosteroides, y ácido acetilsalicílico.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una crisis se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, bemzodiaepinas, gabapentina, lamotrigina, GABA \gamma-vinílico, acetazolamida, y felbamato.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una condición prurítica se incluyen, aunque sin limitares a los mismos, naltrexona; nalfemeno; danazol; tricíclicos tales como amitriptilina, imipramina, y doxepina; antidepresivos tales como los correspondientes que se proporcionan a continuación, mentol, alcánfor; fenol; pramoxina; capsaicina; alquitrán; esteroides; y antihistamínicos.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una psicosis se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, fenotiacinas tales como clorhidrato de clorpromacina, besilato de mesoridacina, y clorhidrato de toridacina; tioxantenos tales como clorhidrato de tiotixeno y cloroprotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; clorhidrato de molindona; pimocida; y ciprasidona.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la corea de Huntington se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, haloperidol y pimocida.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la ALS se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, baclofeno, factores neurotróficos, riluzol, tizanidina, benzodiacepinas tales como clonacepán y dantroleno.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir trastornos cognitivos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, agentes para tratar o prevenir la demencia tales como tacrina; donepecil; ibuprofeno; fármacos antipsicóticos tales como tioridacina y haloperidol; y fármacos antidepresivos tales como los correspondientes que se proporcionan posteriormente.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una migraña se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, sumatriptano; metisergida; ergotamina; cafeína; y beta-bloqueantes tales como propranolol, verapamil, y divalproex.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar, prevenir, o inhibir los vómitos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, antagonistas del receptor 5-HT_{3} tales como ondansentrón, dolasetrón, granisetrón, y tropisetrón; antagonistas del receptor de la dopamina tales como proclorperazina, tietilperacina, clorpromacina, metoclopramida, y domperidona; glucocorticoides tales como dexametasona; y benzodiacepinas tales como loracepam y alprazolam.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la discinesia se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, reserpina y tetrabenacina.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la depresión se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, (S)-citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilinr, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina, y venlaflaxina; inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tales como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, y setralina; inhibidores de la monoamina oxidasa tales como isocarboxacida, pargilina, fenelcina, y tranilcipromina; y psicoestimulantes tales como dextroamfetamina y metilfenidato.
Uno de los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina y el otro agente terapéutico pueden actuar de forma aditiva o, en una de las realizaciones, de forma sinérgica. En una de las realizaciones, uno de los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se administra simultáneamente con otro agente terapéutico. En una de las realizaciones, se pueden administrar una composición que comprenda una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Alternativamente, se pueden administrar simultáneamente una composición que comprenda una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina y una composición diferente que comprenda una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En otra de las realizaciones, se administra una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina antes o después de la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta realización, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina se administra mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico se administra mientras el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina ejerce su efecto preventivo o terapéutico para tratar o prevenir una condición
en un animal.
Una composición de la invención se prepara a través de un método que comprende la mezcla de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La mezcla se puede lograr usando métodos bien conocidos para mezclar un compuesto (o sal) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una de las realizaciones, el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina está presente en la composición en una cantidad efectiva.
4.11.1 Kits
La invención incluye kits que pueden simplificar la administración de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina a un animal.
Uno de los kits típicos de la invención comprende una forma de dosificación unitaria de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina. En una de las realizaciones, la forma de dosificación unitaria es un envase, el cual puede ser estéril, que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender además una etiqueta o instrucciones impresas que enseñen el uso del Compuesto de Hidroxiiminopiperazina para tratar una Condición. El kit también puede comprender una forma de dosificación unitaria de otro agente terapéutico, por ejemplo, un envase que contenga una cantidad efectiva del otro agente terapéutico. En una de las realizaciones, el kit comprende un envase que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Entre los ejemplos de los otros agentes terapéuticos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los listados anteriormente.
Los kits de la invención pueden comprender además un dispositivo que sea útil para administrar las formas de dosificación unitaria. Entre los ejemplos de un dispositivo de este tipo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, una jeringuilla, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador y una bolsa de enema.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención y, evidentemente, no deberían considerarse de manera que limiten específicamente la invención descrita y reivindicada en el presente documento. Aquellas variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes conocidos en la actualidad o que se desarrollen posteriormente, que se situarían dentro del ámbito de los expertos en la materia, y los cambios en la formulación o cambios en el diseño experimental, deben considerarse incluidos dentro del alcance de la invención incorporado al presente documento.
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5. Ejemplos
Los Ejemplos 1 a 10 se refieren a la síntesis de Compuestos de Hidroxiiminopiperazina ilustrativos.
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5.1 Ejemplo 1
Síntesis del Compuesto A1(c)
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En 15 mL de dimetilsulfóxido se disolvieron 2,3-dicloropiridina (2,94 g, 20,0 mol), (R)-2-metilpiperazina (2,75 g, 27,5 mmol) (Disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), y trietilamina (3,04 g, 30 mmol) y la mezcla resultante se calentó a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 24 h. A continuación, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó, se concentró, y se purificó usando una columna de gel de sílice eluída con una elución en gradiente (acetato de etilo a acetato de etilo:metanol 2:1) para proporcionar el Compuesto 1 (N-(3-cloropiridin-2-il)-piperazina) en forma de un líquido amarillo (rendimiento del 90%).
Una disolución del Compuesto 1 (1,0 mmol) y 4-(tert-butil)-fenilisotiocianato (disponible comercialmente en Ryan Scientific Inc. de Isle of Palms, SC (www.ryansci.com)) (1,0 mmol) en 1,5 mL de diclorometano se agitó a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) durante aproximadamente 5 h. A continuación la mezcla se concentro a presión reducida y se purificó directamente usando una columna de gel de sílice eluída con una elución en gradiente (hexano:acetato de etilo 10:1 a hexano:acetato de etilo 3:1) para proporcionar el Compuesto 2 (rendimiento del 63%). La identidad del Compuesto 2 se confirmó usando una ^{1}H NMR.
Compuesto 2: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,21(dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 5,14 (br, 1H), 4,41 (dd, J = 13,1 Hz, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,58 (dt, J = 3,4, 12,5 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 3,4, 12,5 Hz, 1H), 3,02 (dt, J = 3,4, 12,5 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 6,75 Hz, 3 H), 1,33 (s, 9H) ppm.
Una disolución del Compuesto 2 (234,0 mg, 0,58 mmol), preparado tal como se ha descrito anteriormente, y de yoduro de metilo (124 mg, 0,87 mmol) en 3,0 mL de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) durante aproximadamente 12 h. A continuación la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el exceso de yoduro de metilo. A la mezcla se le añadió trietilamina (1,74 mmol) en acetato de etilo (2,5 mL) y la mezcla se dejó agitándose durante aproximadamente 2 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó usando cromatografía de columna (gel de sílice eluído con hexano:acetato de etilo 2:1) para proporcionar el Compuesto 3 (rendimiento del 65%). La identidad del Compuesto 3 se confirmó usando una ^{1}H NMR.
Compuesto 3: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,22 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,90 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,14 (br, 1H), 4,64(m, 1H), 4,07 (dd, J = 13,1 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,50 (dt, J = 3,4, 13,1 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 3,4, 12,5 Hz, 1H), 3,02 (dt, J = 3,4, 12,5 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,75 Hz, 3 H), 1,33 (s, 9H) ppm.
Una disolución del Compuesto 3 (120 mg, 0,29 mmol), preparado tal como se ha descrito anteriormente, y de hidroxilamina (50% en peso en agua, 383,0 mg, 5,8 mmol) en etanol (1,5 mL) se agitó a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 2 h. A continuación la mezcla se enfrió a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC), se concentró, y se purificó usando una cromatografía de columna (gel de sílice eluído con una elución en gradiente de hexano:acetato de etilo 10:1 a hexano:acetato de etilo 2:1) para proporcionar el Compuesto A1(c), es decir, N-(4-tert-butil-fenilo)-4-(3-cloro-piridino-2-il)-N-hidroxi-(R)-2-metilo-piperazina-1-carboxamidina (rendimiento del 71%). La identidad del Compuesto A1(c) se confirmó usando una ^{1}H NMR.
Compuesto A1(c): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,21 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,6, 2H), 6,88 (dd, J = 4,8 Hz, 7,8 Hz, 1H), 6,68 (br, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,63 (br, 1H), 1,32 (d, J = 6,75 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H) ppm.
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5.2 Ejemplo 2
Síntesis del Compuesto A1(d)
El compuesto A1(d) se preparó mediante un procedimiento que es análogo al usado para preparar el Compuesto A1(c) excepto que en lugar de (R)-2-metilpiperazina se usó (S)-2-metilpiperazina (Disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)). La identidad del Compuesto A1(d), es decir, N-(4-tert-Butil-fenilo)-4-(3-cloro-piridina-2-il)-N-hidroxi-(S)-2-metilo-piperazina-1-carboxamidina), se confirmó usando una ^{1}H NMR.
Compuesto A1(d): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,21 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 6,68 (br, 1H), 3,67(m,1 H), 3,50 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,63 (br, 1H), 1,32 (d, J = 6,75 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H) ppm.
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5.3 Ejemplo 3
Síntesis del Compuesto A1(a)
El Compuesto A1(a) se preparó mediante un procedimiento que es análogo al usado para preparar el Compuesto A1(c) excepto que en lugar (R)-2-metilpiperazina se usó piperazina. La identidad del Compuesto A1(a) se confirmó usando una ^{1}H NMR.
Compuesto A1(a): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,21 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1, 6, 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8, 7 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 6,68 (br, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 1,63 (br, 1H), 1,28 (s, 9H) ppm.
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5.4 Ejemplo 4
Síntesis del Compuesto A29(a)
El Compuesto A29(a) se preparó mediante un procedimiento que es análogo al usado para preparar el Compuesto A1(a) excepto que en lugar de 2,3-dicloropiridina se usó 2-cloro-3-metilpiridina. La identidad del Compuesto A29(a) se confirmó usando una ^{1}H NMR.
Compuesto A29(a): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,18 (dd, J= 1,3, 4,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 4,8, 7,3 Hz, 1H), 6,73 (br, 1H), 3,23(m, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,63 (br,1H), 1,31 (s, 9H) ppm.
\newpage
5.5 Ejemplo 5
Síntesis del Compuesto A35(a)
El Compuesto A35(a) se preparó mediante un procedimiento que es análogo al usado para preparar el Compuesto A29(a) excepto que en lugar de 4-(tert-butil)-fenilisotiocianato se usó 4-(trifluorometil)-fenilisotiocianato. La identidad del Compuesto A35(a) se confirmó usando una ^{1}H NMR.
Compuesto A35(a): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,19 (dd, J= 1,2, 4,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (dd, J= 1,2, 7,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,06 (br,1H), 6,90 (dd,J = 4,9, 7,3 Hz, 1H), 6,72 (br, 1H), 3,25 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 2,19 (s, 3H) ppm.
5.6 Ejemplo 6
Síntesis del Compuesto A43(c)
El Compuesto A43(c) se preparó mediante un procedimiento que es análogo al usado para preparar el Compuesto A1(c) excepto que en lugar de 2,3-dicloropiridina se usó 2-cloro-3-trifluorometilpiridina. La identidad del Compuesto A43(c) se confirmó usando una ^{1}H NMR.
Compuesto A 43(c): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,48 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz,1H), 7,91 (dd, J = 1, 5, 7,8 Hz,1H), 7,30 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 4,7, 7,8 Hz, 1H), 6,32 (br, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 1,63 (br,1H), 1,32 (s, 9H), 1,25 (d, J = 7, 6 Hz, 3H) ppm.
5.7 Ejemplo 7
Síntesis del Compuesto A183(a)
El Compuesto A183(a) se preparó mediante un procedimiento que es análogo al usado para preparar el Compuesto A1(a) excepto que en lugar de 2,3-dicloropiridina se usó 2,3-dicloropirazina. La identidad del Compuesto A183(a) se confirmó usando una ^{1}H NMR.
Compuesto A183(a): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,21 (s, 1H), 7,89 (s,1H), 729 (m, 2H), 7,18(m, 2H), 6,68 (bs, 1H), 3,35 (bs, 4H), 3,25 (bs, 4H), 1,28 (s, 9H) ppm.
5.8 Ejemplo 8
Síntesis del Compuesto A267(a)
El Compuesto A267(a) se preparó mediante un procedimiento que es análogo al usado para preparar el Compuesto A1(a) excepto que en lugar de 2,3-dicloropiridina se usó 4,5-dicloro-2-tia-1,3-diazol. La identidad del Compuesto A267(a) se confirmó usando una ^{1}H NMR.
Compuesto A267(a): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,39(m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,78 (bs, 1H), 3,55 (bs, 4H), 3,25 (bs, 4H), 1,28 (s, 9H) ppm).
5.9 Ejemplo 9
Síntesis del Compuesto A43(a)
El Compuesto A43(a) se preparó mediante un procedimiento que es análogo al usado para preparar el Compuesto A1(a) excepto que en lugar de 2,3-dicloropiridina se usó 2-cloro-3-trifluorometilpiridina. La identidad del Compuesto A43(a) se confirmó usando una ^{1}H NMR.
Compuesto A43(a): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,47-8,44 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,18-716 (m, 2H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,7- (s,1H), 3,30-3,27 (m,4H), 3,24-3,21 (m, 4H), 1,31 (s, 9H) ppm.
5.10 Ejemplo 10
Síntesis del Compuesto B1(a)
A una disolución del Compuesto A1(a) (77,4 mg, 0,20 mmol), preparado tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 5.3, en 1,5 mL de dimetilformamida anhidra se le añadió NaH (60% en peso, 8,4 mg, 0,21 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitándose a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) durante aproximadamente 0,5 h. A continuación, a la mezcla de la reacción se le añadió yoduro de metilo (28,4 mg, 0,20 mmol) y la mezcla se dejó agitándose a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) durante aproximadamente 4 h. A continuación la mezcla de la reacción se templó con agua y se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida. A continuación, el residuo resultante se purificó usando una cromatografía de columna (gel de sílice eluído con una elución en gradiente (hexano:acetato de etilo 10:1 a hexano:acetato de etilo 2:1) para proporcionar el Compuesto B1(a) (rendimiento del 64%). La identidad del Compuesto B1(a) se confirmó usando una ^{1}H NMR.
Compuesto B1(a): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,21 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d,J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 6,60 (br, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 1,31 (s, 9H) ppm.
5.11 Ejemplo 11
Unión de los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina al mGluR5
El siguiente ensayo se puede usar para demostrar que los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina se unen al mGluR5.
Cultivos celulares: se preparan cultivos gliales primarios a partir de cortezas de embriones Sprague-Dawley de 18 días. Las cortezas se diseccionan y a continuación se disocian por trituración. El homogeneizado celular resultante se siembra en placas sobre frascos T175 recubiertos previamente con poli-D-lisina (BIOCOAT, disponibles comercialmente en Becton Dickinson and Company Inc. de Franklin Lakes, NJ) en un medio de Eagle Modificado de Dulbelcco ("DMEM", pH 7,4), tamponado con 25 mM de HEPES, y complementado con suero de ternera fetal 15% ("FCS", disponible comercialmente en Hyclone Laboratories Inc. de Omaha, NE), e incubado a 37ºC y en CO_{2} 5%. Después de 24 h, la complementación de FCS se reduce al 10%. En el día sexto, se eliminan los oligodendrocitos y la microglía golpeando fuertemente los laterales de los frascos. Un día después de esta etapa de purificación, se establecen cultivos de astrocitos secundarios mediante subsiembra en placas sobre 96 frascos T175 recubiertos previamente con poli-D-lisina (BIOCOAT) a una densidad de 65.000 células/pocillo en DMEM y FCS 10%. Después de 24 h, los astrocitos se lavan con un medio libre de suero y a continuación se cultivan en DMEM, sin glutamato, complementado con FCS 0,5%, HEPES 20 mM, factor de crecimiento epidérmico ("EGF") 10 ng/mL, piruvato sódico 1 mM, y 1X penicilina/estreptomicina con pH 7,5 durante entre 3 y 5 días a 37ºC y CO_{2} 5%. El procedimiento permite la expresión del receptor mGluR5 por astrocitos, tal como demuestran S. Miller et al., J. Neuroscience 15(9):6103-6109 (1995).
Protocolo del ensayo: después de una incubación de entre 3 y 5 días con EGF, los astrocitos se lavan con NaCl 127 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, NaH_{2}PO_{4} 700 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 8 mM, Glucosa 10 mM con pH 7,4 ("Tampón de Ensayo") y se cargan con el colorante Fluo-4 (disponible comercialmente en Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) usando 0,1 mL de Tampón de Ensayo que contenía Fluo-4 (3 mM final). Después de 90 minutos de carga del colorante, las células a continuación se lavan dos veces con 0,2 mL de Tampón de Ensayo y se resuspenden en 0,1 mL de Tampón de Ensayo. A continuación, las placas que contienen los astrocitos se transfieren a un lector de Placas por Formación Fluorimétrica de Imágenes (disponible comercialmente en Molecular Devices Corporation de Sannyvale, CA) para la valoración del flujo de mobilización de calcio en presencia de glutamato y en presencia o ausencia de antagonista. Después de monitorizar la fluorescencia durante 15 segundos para establecer una línea de base, a la placa de células se le añaden disoluciones de DMSO que contenían diversas concentraciones de los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina diluidos en Tampón de Ensayo (0,05 mL de diluciones 4X para las curvas de competición) y se monitoriza la fluorescencia durante 2 minutos. A continuación, a cada pocillo se le añade 0,05 mL de una disolución de glutamato 4X (agonista) para proporcionar una concentración final de glutamato en cada pocillo de 10 mM. A continuación, se monitoriza la fluorescencia de la placa durante unos 60 segundos adicionales después de la adición del agonista. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1,0%. En cada uno de los experimentos, se monitoriza la fluorescencia en función del tiempo y los datos se analizan usando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de dosis-respuesta se ajustan usando una regresión no lineal para determinar el valor de IC_{50}. En cada uno de los experimentos, cada punto de los datos se determina dos veces.
5.12 Ejemplo 12
Ensayos in vivo para la prevención o tratamiento del dolor
Animales de experimentación: cada uno de los experimentos usa ratas que pesan entre 200 y 260 g en el comienzo del experimento. Las ratas se alojan por grupos y tienen acceso libre al alimento y agua en todo momento, excepto antes de la administración oral de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina cuando se retira el alimento durante 16 h antes de la dosificación. Un grupo de control actúa como comparación con respecto a ratas tratadas con un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina. Al grupo de control se le administra el vehículo correspondiente al Compuesto de Hidroxiiminopiperazina. El volumen de vehículo administrado al grupo de control es el mismo que el volumen de vehículo y Compuesto de Hidroxiiminopiperazina administrado al grupo de prueba.
Dolor agudo: para valorar las acciones de los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina para el tratamiento o la prevención del dolor agudo se puede usar la prueba de retirada de la cola de las ratas. Las ratas se sitúan dentro de una bolsa de algodón y la cola se expone a un haz concentrado de calor radiante en un punto a 3 cm de la punta usando una unidad de prueba de retirada de la cola (Modelo 7360, disponible comercialmente en Ugo Basile en Italia). Las latencias de retirada de la cola se definen como el intervalo entre la aparición del estímulo térmico y la retirada de la cola. Los animales que no responden antes de 15 segundos se retiran de la unidad de prueba de retirada de la cola y se les asigna una latencia de retirada de 15 segundos. Las latencias de retirada de la cola se miden inmediatamente antes (pretratamiento) y 1, 3 y 6 h después de la administración de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina. Los datos se expresan como latencia(s) de retirada de la cola y el porcentaje del efecto posible máximo (% MPE), es decir, 15 segundos, se calcula de la manera siguiente:
% MPE = \frac{\text{[(latencia postadministración) - (latencia preadministración)]}}{\text{[(latencia preadministración 15 s)]}} X 100
La prueba de retirada de la cola de las ratas se describe en "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", de F. E. D'Amour et al., J. Pharmacol Exp. Ther. 72:74-79 (1941).
El dolor agudo también se puede valorar midiendo la respuesta del animal a estímulos mecánicos nocivos determinando el umbral de retirada de la pata (PWT), tal como se describe a continuación.
Dolor Inflamatorio: para valorar las acciones de los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina para el tratamiento o prevención del dolor inflamatorio se usa el modelo del adyuvante completo de Freund (FCA) de dolor inflamatorio. La inflamación inducida por el FCA, de la pata trasera de la rata, está asociada al desarrollo de una hiperalgesia mecánica inflamatoria persistente y proporciona una predicción fiable de la acción anti-hiperalgésica de fármacos analgésicos clínicamente útiles ("Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 342:666-670 (1990) de L. Bartho et al.). A la pata trasera izquierda de cada animal se le administra una inyección intraplantar de 50 \muL de FCA 100%. A las 24 h postinyección se valora el animal con relación a su respuesta a estímulos mecánicos nocivos determinando el PWT, tal como se describe a continuación. A continuación, a las ratas se les administra una inyección individual de 1, 3, 10 ó 30 mg/Kg de una de las siguientes opciones un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina, 30 mg/Kg de indometacina o el vehículo. A continuación, se determinan las respuestas a estímulos mecánicos nocivos a las 2, 4, 6 y 24 h postadministración. El porcentaje de reversión de la hiperalgesia para cada uno de los animales se define como:
% Reversión = \frac{\text{[(PWT postadministración) - (PWT preadministración)]}}{\text{(PWT preadministración línea de base)}} X 100
Dolor Neuropático: las acciones de los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina para el tratamiento o prevención del dolor neuropático se puede usar bien el modelo de Seltzer o bien el modelo de Chung.
En el modelo de Seltzer, se usa el modelo de dolor neuropático de la ligadura parcial del nervio ciático para producir hiperalgesia neuropática en ratas ("A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain, 43:205-218 (1990) de Z. Seltzer et al.). La ligadura parcial del nervio ciático izquierdo se realiza bajo anestesia por inhalación de enflurano/O_{2}. Después de inducir la anestesia, se afeita el muslo izquierdo de la rata y el nervio ciático se expone en el nivel alto del muslo a través de una pequeña incisión y se limpia cuidadosamente de tejidos conjuntivos circundantes en un sitio cerca del trocánter exactamente distal con respecto al punto en el cual el nervio del semitendinoso y del bíceps posterior se ramifica del nervio ciático común. En el nervio se inserta una sutura de seda 7-0 con una mini-aguja de corte inverso, curvada 3/8 y la misma se liga de forma ajustada de manera que dentro de la ligadura se mantenga entre 1/3 y 1/2 dorsal del grosor del nervio. La herida se cierra con una sutura muscular simple (seda 7-0) y una pinza Michelle. Después de la cirugía, la zona de la herida se espolvorea con antibiótico en polvo. Las ratas a las que se les aplicó el tratamiento simulado experimentan un procedimiento quirúrgico idéntico excepto sin la manipulación del nervio ciático. Después de la cirugía, los animales se pesan y se sitúan sobre una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. A continuación, los animales se devuelven a sus jaulas de origen hasta que comienzan las pruebas conductuales. Se valora el animal en relación con su respuesta a estímulos mecánicos nocivos determinando el PWT, tal como se describe a continuación, inmediatamente antes de la administración del fármaco y a las 1, 3 y 6 h después de la administración del mismo tanto para la pata trasera izquierda como para la pata trasera derecha del animal. El porcentaje de reversión de la hiperalgesia neuropática se define como:
% reversión = 100 - [(PWT preadministración derecha - PWT postadministración izquierda) / (PWT preadministración derecha - PWT preadministración izquierda)] x 100
En el modelo de Chung, se usa el modelo de dolor neuropático de ligadura del nervio espinal para producir hiperalgesia mecánica, hiperalgesia térmica y alodinia táctil en las ratas. La cirugía se realiza con anestesia por inhalación de isoflurano/O_{2}. Después de inducir la anestesia, se realiza una incisión de 3 cm y los músculos paraespinales izquierdos se separan de la apófisis espinosa en los niveles L_{4} - S_{2}. La apófisis transversa L_{6} se retira cuidadosamente con un par de pequeñas gubias para identificar visualmente los nervios espinales L_{4} - L_{6}. El (los) nervio(s) espinal(es) izquierdo(s)
L_{5} (o L_{5} y L_{6}) se aísla(n) y se liga(n) de forma ajustada con una hebra de seda. Se confirma una hemostasia completa y la herida se sutura usando suturas no absorbibles, tales como suturas de nailon o grapas de acero inoxidable. Las ratas a las que se les aplicó el tratamiento simulado experimentan un procedimiento quirúrgico idéntico excepto sin la manipulación del(de los) nervio(s) espinal(es). Después de la cirugía, los animales se pesan, se les administra una inyección subcutánea (s. c.) de disolución salina o lactato de ringer, la zona de la herida se espolvorea con antibiótico en polvo y se les deja sobre una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. A continuación, los animales se devuelven a sus jaulas de origen hasta que comienzan las pruebas conductuales. Los animales se valoran en relación con su respuesta a estímulos mecánicos nocivos mediante la determinación del PWT, tal como se describe a continuación, inmediatamente antes de la administración de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina y a las 1, 3, y 5 h después de la administración del compuesto tanto para la pata trasera izquierda como para la pata trasera derecha del animal. El animal también se puede valorar en relación con su respuesta a estímulos térmicos nocivos o en relación con la alodinia táctil, tal como se describe a continuación. El modelo de Chung para el dolor neuropático se describe en "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain 50(3):355-363 (1992) de S. H. Kim.
Respuesta a estímulos mecánicos como valoración de la hiperalgesia mecánica: Para valorar la hiperalgesia mecánica se puede usar el ensayo de presión sobre la pata. Para este ensayo, se determinan los umbrales de retirada de la pata (PWT) trasera con respecto a un estímulo mecánico nocivo usando un analgesímetro (Modelo 7200, disponible comercialmente en Ugo Basile en Italia) tal como se describe en "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", de C. Stein, Pharmacology Biochemistry and Behavior 31:451-455 (1988). El peso máximo que se puede aplicar a la pata trasera se fija en 250 g y el criterio de valoración se toma como la retirada de la pata. El PWT se determina una vez para cada rata en cada instante de tiempo y únicamente se somete a prueba la pata afectada (ipsilateral).
Respuesta a estímulos térmicos como valoración de la hiperalgesia térmica: Para valorar la hiperalgesia térmica se puede usar la prueba plantar. Para esta prueba, se determinan las latencias de retirada de la pata trasera con respecto a un estímulo térmico nocivo usando un aparato de prueba plantar (disponible comercialmente en Ugo Basile en Italia) siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hiperalgesia", Pain 32(1):77-88 (1988). El tiempo de exposición máximo se fija a 32 segundos para evitar dañar los tejidos y toda retirada inducida de la pata con respecto a la fuente de calor se toma como el criterio de valoración. Se determinan tres latencias en cada instante de tiempo y las mismas se promedian. Únicamente se somete a prueba la pata afectada (ipsilateral).
Valoración de la alodinia táctil: Para valorar la alodinia táctil, unas ratas se alojan en compartimentos de plexiglás, transparentes, con un suelo de malla metálica y se deja que las mismas se habitúen durante un periodo de por lo menos 15 minutos. Después de la habituación, se presenta una serie de monofilamentos de von Frey en la superficie plantar del pie izquierdo (operado) de cada rata. La serie de monofilamentos de von Frey consiste en seis monofilamentos de diámetro creciente, presentándose en primer lugar la fibra de diámetro menor. Se efectúan cinco experimentos con cada filamento, espaciándose cada experimento en aproximadamente 2 minutos. Cada presentación dura un periodo de entre 4 y 8 segundos o hasta que se observa un comportamiento nociceptivo de retirada. Se consideran respuestas de comportamiento nociceptivo un estremecimiento, una retirada de la pata o un lametón.
5.13 Ejemplo 13
Ensayos in vivo para la prevención o el tratamiento de la ansiedad
Para valorar la actividad ansiolítica de los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina en ratas o ratones se puede usar la prueba del laberinto en cruz elevado o la prueba de enterramiento con sonda de descarga.
Prueba del laberinto en cruz elevado: El laberinto en cruz elevado consiste en una plataforma con 4 brazos, dos abiertos y dos cerrados (50x10x50 cm cerrados con un techo abierto). Las ratas (o los ratones) se sitúan en el centro de la plataforma, en la intersección de los 4 brazos, encaradas a uno de los brazos cerrados. Durante el periodo de prueba se registran el tiempo que pasan en los brazos abiertos con respecto a los brazos cerrados y el número de entradas en los brazos abiertos. Esta prueba se efectúa antes de la administración del fármaco y nuevamente después de la administración del fármaco. Los resultados de la prueba se expresan como el tiempo medio que pasan en los brazos abiertos y el número medio de entradas en los brazos abiertos. Los fármacos ansiolíticos conocidos hacen que aumente tanto el tiempo que pasan en los brazos abiertos como el número de entradas en los brazos abiertos. La prueba del laberinto en cruz elevado se describe en "Animal Models for the Study of Antianxiety Agents: A Review", de D. Treit, Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222 (1985).
Prueba de enterramiento con sonda de descarga: Para la prueba de enterramiento con sonda de descarga, el aparato de prueba consta de una caja de plexiglás que mide 40x30x40 cm, cubierta de forma uniforme con aproximadamente 5 cm de material de nido (arena para gatos, absorbente de olores) con un pequeño orificio en un extremo a través del cual se inserta una sonda de descarga (longitud de 6,5 cm y diámetro de 0,5 cm). La sonda de descarga de plexiglás se envuelve helicoidalmente con dos hilos de cobre a través de los cuales se administra una corriente eléctrica. La corriente se fija a 2 mA. Las ratas se habitúan al aparato de prueba durante 30 minutos en 4 días consecutivos sin la sonda de descarga en la caja. El día de la prueba, las ratas se sitúan en una esquina de la cámara de prueba después de la administración del fármaco. La sonda no se electrifica hasta que la rata la toca con hocico o patas delanteras, instante de tiempo en el cual la rata recibe una descarga breve de 2 mA. El periodo de prueba de 15 minutos comienza una vez que la rata recibe su primera descarga y la sonda permanece electrificada el resto del periodo de prueba. La descarga induce un comportamiento de enterramiento por parte de la rata. Después de la primera descarga, se mide el intervalo de tiempo que pasa la rata esparciendo el material de nido hacia o sobre la sonda con su hocico o patas delanteras (comportamiento de enterramiento) así como el número de descargas inducidas por contacto que recibe la rata desde la sonda. Los fármacos ansiolíticos conocidos reducen la magnitud del comportamiento de enterramiento. Adicionalmente, se puntúa un índice de la reactividad de la rata a cada descarga en una escala de 4 puntos. El tiempo total que están inmóviles durante el periodo de prueba de 15 minutos se usa como índice de actividad general. La prueba de enterramiento con sonda de descarga se describe en el documento ante citado de D. Treit, 1985.
5.14 Ejemplo 14
Ensayos in vivo para la prevención o el tratamiento de un trastorno adictivo
Para valorar la capacidad de los Compuestos de Hidroxiiminopiperazina de atenuar las propiedades de recompensa de sustancias de abuso conocidas se pueden usar la prueba de preferencia condicionada por el lugar o la prueba de autoadministración del fármaco.
Prueba de preferencia condicionada por el lugar: El aparato para la prueba de preferencia condicionada por el lugar consta de dos grandes compartimentos (45x45x30 cm) realizados con madera con una pared frontal de plexiglás. Estos dos grandes compartimentos son claramente diferentes. Las puertas de la parte posterior de cada gran compartimento conducen a una caja más pequeña (36x18x20 cm) realizada con madera, pintada de gris, con un techo de malla metálica. Los dos grandes compartimentos son diferentes en términos del color (blanco con respecto a negro), el nivel de iluminación (la puerta de plexiglás del compartimento blanco está cubierta con una hoja de aluminio excepto por una ventana de 7x7 cm), textura (el compartimento blanco tiene un panel de suelo de 3 cm de grosor (40x40 cm) con nueve orificios espaciados de forma regular de un diámetro de 5 cm y el compartimento negro tiene un suelo de malla metálica, y señales olfativas (disolución salina en el compartimento blanco y 1 mL de ácido acético a 10% en el compartimento negro). Durante la habituación y los días de prueba, las puertas que dan a la caja pequeña permanecen abiertas, proporcionando a la rata acceso libre a ambos compartimentos.
La primera sesión que una rata se sitúa en el aparato es una sesión de habituación y las entradas al compartimento gris más pequeño permanecen abiertas proporcionando a la rata acceso libre a ambos grandes compartimentos. Durante la habituación, en general las ratas no muestran ninguna preferencia por ningún compartimento. Después de la habituación, a las ratas se les aplica 6 sesiones de condicionamiento. Las ratas se dividen en 4 grupos: pretratamiento con vehículo + vehículo (grupo de control), pretratamiento con Compuesto de Hidroxiiminopiperazina + vehículo, pretratamiento con vehículo + morfina, pretratamiento con Compuesto de Hidroxiiminopiperazina + morfina. Durante cada sesión de condicionamiento, a la rata se le inyecta una de las combinaciones de los fármacos y la misma se confina en un compartimento durante 30 minutos. Al día siguiente, la rata recibe un tratamiento de vehículo + vehículo y la misma se confina al otro compartimento grande. Cada rata recibe tres sesiones de condicionamiento que consisten en 3 emparejamientos de combinación de fármacos-compartimento y 3 emparejamientos de vehículo-compartimento. El orden de las inyecciones y los emparejamientos de fármaco/compartimento se compensan dentro de los grupos. El día de la prueba, a las ratas se les inyecta, antes de la prueba (entre 30 minutos y 1 h) bien morfina o bien el vehículo y la rata se sitúa en el aparato, las puertas que dan al compartimento gris permanecen abiertas y se deja que la rata explore todo el aparato durante 20 minutos. Se registra el tiempo que pasa en cada compartimento. Las sustancias de abuso conocidas hacen que aumente el tiempo que pasa en el compartimento emparejado con la sustancia durante la sesión de prueba. Si el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina bloquea la adquisición de la preferencia del lugar condicionada por la morfina (recompensa), no se producirá ninguna diferencia en el tiempo que las ratas pasan en cada lado en ratas tratadas previamente con un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina y el grupo no será diferente con respecto al grupo de ratas a las que se les proporcionó vehículo + vehículo en ambos compartimentos. Los datos se analizarán como el tiempo que las ratas pasan en cada compartimento (emparejamiento con la combinación de fármacos con respecto a emparejamiento con el vehículo). En general, el experimento se repite con un mínimo de 3 dosis de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina.
Prueba de autoadministración del fármaco: El aparato para la prueba de autoadministración del fármaco es una cámara de condicionamiento operante convencional disponible comercialmente. Antes de que comiencen los experimentos con los fármacos las ratas son entrenadas para presionar una palanca para obtener una recompensa alimenticia. Después de haber adquirido un comportamiento estable de presión de la palanca, las ratas son sometidas a prueba en relación con la adquisición de la presión de la palanca para obtener una recompensa alimenticia. A las ratas se les implantan catéteres yugulares permanentes de forma crónica para la administración i.v. de compuestos y se deja que se recuperen durante 7 días antes de que comience el entrenamiento. Las sesiones experimentales se efectúan a diario durante 5 días en sesiones de 3 h. Las ratas se entrenan para autoadministrarse una sustancia de abuso conocida, tal como la morfina. A continuación a las ratas se les presentan dos palancas, una palancas "activa" y una palanca "inactiva". La presión de la palanca activa da como resultado la infusión del fármaco en un programa de razón fija 1 (FR1) (es decir, una presión de la palanca provoca una infusión) seguida por un periodo de espera de 20 segundos (señalizado por la iluminación de una luz por encima de las palancas). La presión de la palanca inactiva da como resultado la infusión del excipiente. El entrenamiento continúa hasta que el número total de infusiones de morfina se estabiliza dentro del \pm 10% por sesión. A continuación, las ratas entrenadas se usan para evaluar el efecto del pretratamiento con Compuestos de Hidroxiiminopiperazina sobre la autoadministración de los fármacos. El día de la prueba, las ratas se tratan previamente con un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina o un excipiente y a continuación se deja que se autoadministren el fármaco de la manera habitual. Si el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina bloquea los efectos de recompensa de la morfina, las ratas tratadas previamente con el Compuesto de Hidroxiiminopiperazina presentarán un índice de respuesta inferior en comparación con su índice de respuesta anterior y en comparación con las ratas tratadas previamente con el excipiente. Los datos se analizan como el cambio en el número de infusiones del fármaco por sesión de prueba (número de infusiones durante la sesión de prueba - número de infusiones durante la sesión de entrenamiento).
5.15 Ejemplo 15
Ensayo funcional para caracterizar las propiedades antagonistas del mGluR1
Los ensayos funcionales para la caracterización de las propiedades antagonistas del mGluR 1 son bien conocidos en la técnica. Se puede usar, por ejemplo, el siguiente procedimiento.
Se genera una línea celular de mGluR1 de rata CHO usando ADNc que codifica el receptor mGluR1 de rata (M. Masu y S. Nakanishi, Nature 349: 760-765 (1991)). El ADNc que codifica el receptor mGluR1 de rata se puede obtener en, por ejemplo, Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japón).
Se siembran 40.000 células de mGluR1 de rata CHO/pocillo en una placa tratada con cultivo tisular, de 96 pocillos, de fondo transparente, negra, Costar 3409 (disponible comercialmente en Fisher Scientific de Chicago, IL) y las mismas se incuban en un Medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM, pH 7,4) complementado con glutamina, FBS 10%, Pen/Estrep 1%, y Geneticina 500 \mug/mL durante aproximadamente 12 h. A continuación, las células de mGluR1 de rata CHO se lavan y se tratan con un medio Optimem (disponible comercialmente en Invitrogen, Carlsbad, CA) y las mismas se incuban durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 4 horas antes de cargar las células con el colorante Fluo-4 (disponible comercialmente en Molecular Probes Inc., Eugene OR). Después de la incubación, las placas de células se lavan con tampón de carga (NaCl 127 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, NaH_{2}PO_{4}, 700 \muM, CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 8 mM, y glucosa 10 mM, pH 7,4) y se incuban con Fluo-4 3 \muM en 0,1 mL de tampón de carga durante 90 minutos. A continuación, las células se lavan dos veces con 0,2 mL de tampón de carga, se resuspenden en 0,1 mL de tampón de carga, y se transfieren a un Lector de Placas con Formación Fluorimétrica de Imágenes (FLIPR) (disponible comercialmente en Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) para medir el flujo de movilización de calcio en presencia de glutamato y en presencia o ausencia de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina.
Para medir el flujo de movilización del calcio, se monitoriza la fluorescencia durante aproximadamente 15 s para establecer una línea de base y a la placa de células se le añaden disoluciones de DMSO que contienen varias concentraciones de un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina comprendidas entre aproximadamente 50 \muM y aproximadamente 0,8 nM diluidas en tampón de carga (0,05 mL de una dilución 4X) y se monitoriza la fluorescencia durante aproximadamente 2 minutos. A continuación, a cada pocillo se le añade 0,05 mL de una disolución de Glutamato 4X (agonista) para proporcionar una concentración final de glutamato en cada pocillo de 10 \muM y se monitoriza la fluorescencia durante aproximadamente 1 minuto adicional. La concentración final de DMSO en el ensayo es del 1%. En cada uno de los experimentos, la fluorescencia se monitoriza en función del tiempo y los datos se analizan usando una regresión no lineal para determinar el valor de IC_{50}. En cada uno de los experimentos, cada punto de los datos se determina dos veces.
5.16 Ejemplo 16
Unión de Compuestos de Hidroxiiminopiperazina al VR1
Los métodos para realizar ensayos con compuestos capaces de inhibir el VR1 son bien conocidos para aquellos expertos en la materia, por ejemplo, los métodos correspondientes dados a conocer en la patente U.S. No. 6.239.267 concedida a Duckworth et al.; la patente U.S. No. 6.406.908 concedida a McIntyre et al.; o la patente U.S. 6.335.180 concedida a Julius et al.
Unión del Compuesto A1(a) al VR1: protocolo del ensayo
Clonación de VR1 humano. Se usó ARN de médula espinal humana (disponible comercialmente en Clontech, Palo Alto, CA). Se efectuó una transcripción inversa sobre 1,0 \mug de ARN total usando la Transcriptasa Inversa Thermoscript (disponible comercialmente en Invitrogen Carlsbad, CA) y cebadores de oligo dT tal como se detalla en la descripción de su producto. Las reacciones de la transcripción inversa se incubaron a 55EC durante 1 h, se inactivaron térmicamente a 85EC durante 5 minutos, y se trataron con RNasa H a 37EC durante 20 minutos.
Se obtuvo la secuencia del ADNc de VR1 humano mediante comparación de la secuencia genómica humana, antes de la anotación, con la secuencia de rata publicada. Se retiraron las secuencias del intrón y se unieron las secuencias exónicas flanqueantes para generar el ADNc humano hipotético. Los cebadores que flanquean la región codificante del VR1 humano se designaron de la manera siguiente: cebador directo, AAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCC
ACA; y cebador inverso, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
Se realizó una PCR del VR1 sobre la décima parte de la mezcla de la reacción de transcripción Inversa usando Polimerasa de Moldes Largos Expand y Tampón Expand 2 en un volumen final de 50 \muL según las instrucciones del fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Después de una desnaturalización a 94EC durante 2 minutos, se realizó una amplificación PCR durante 25 ciclos a 94EC durante 15 segundos, 58EC durante 30 segundos, y 68EC durante 3 minutos, seguida por una incubación final a 72EC durante 7 minutos para completar la amplificación. Se aisló a partir de gel un producto de la PCR de \sim2,8 kb usando gel de Triacetato, agarosa al 1,0% que contenía 1,6 \mug/mL de violeta cristal y el mismo se purificó con un Kit de Purificación a partir de Gel, Sin UV, S.N.A.P. (disponible comercialmente en Invitrogen). El producto de la PCR del VR1 se clonó en el vector pIND/V5-His-TOPO (disponible comercialmente en Invitrogen) según las instrucciones del fabricante. Se realizaron las preparaciones del ADN, las digestiones con enzimas de restricción, y la secuenciación preliminar del ADN según los protocolos normalizados. La secuenciación de longitud completa confirmó la identidad del VR1 humano.
Generación de líneas celulares inducibles. A no ser que se indique lo contrario, los reactivos para cultivo celular se compraron en Life Technologies de Rockville, MD. Se cultivaron células HEK293-EcR que expresan el receptor de la ecdisona (disponible comercialmente en Invitrogen) en un Medio de Crecimiento (Medio de Eagle Modificado de Dulbecco que contenía un 10% de suero bovino fetal (disponible comercialmente en HYCLONE, Logan, UT), penicilina/estreptomicina 1x, glutamina 1x, piruvato sódico 1 mM y 400 \mug/mL de Zeocina (disponible comercialmente en Invitrogen)). Las construcciones de VR1-pIND es transfirieron a la línea celular HEK293-EcR usando el reactivo de transfección Fugene (disponible comercialmente en Roche Applied Sciences, Basel, Suiza). Después de 48 h, las células se transfirieron a un Medio de Selección (Medio de Crecimiento que contenía 300 \mug/mL de G418 (disponible comercialmente en Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas más tarde, se aislaron y expandieron colonias individuales resistentes a la Zeocina/G418. Para identificar clones funcionales, se sembraron múltiples colonias en placas de 96 pocillos y se indujo la expresión durante 48 h usando un Medio de Selección complementado con ponasterona A ("PonA") 5 \muM (disponible comercialmente en Invitrogen). El día del ensayo, las células se cargaron con Fluo-4 (un colorante sensible al calcio que está disponible comercialmente en Molecular Probes, Eugene, OR) y se midió el influjo de calcio mediado por CAP usando un Lector de Placas con Formación Fluorimétrica de Imágenes ("FLIPR") (disponible comercialmente en Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) tal como se describe posteriormente. Los clones funcionales se sometieron nuevamente a ensayo, se expandieron, y se criopreservaron.
Ensayo basado en el pH. Dos días antes de realizar este ensayo, se sembraron células sobre placas negras de fondo transparente, de 96 pocillos, recubiertas con poli-D-lisina (disponible comercialmente en Becton-Dickinson) en una proporción de 75.000 células/pocillo en medios de crecimiento que contenían PonA 5 \muM (disponible comercialmente en Invitrogen) para inducir la expresión. El día del ensayo, las placas se lavaron con 0,2 mL de una Disolución Salina Equilibrada de Hank 1x (disponible comercialmente en Life Technologies) que contenía CaCl_{2} 1,6 mM y HEPES 20 mM, pH 7,4 ("tampón de lavado"), y se cargaron usando 0,1 mL de tampón de lavado que contenía Fluo-4 (concentración final 3 \muM, disponible comercialmente en Molecular Probes). Después de 1 h, las células se lavaron dos veces con 0,2 mL de tampón de lavado y se resuspendieron en 0,05 mL de una Disolución Salina Equilibrada de Hank 1x (comercialmente disponible en Life Technologies) que contenía CaCl_{2} 3,5 mM y Citrato 10 mM, pH 7,4 ("tampón de ensayo"). A continuación, las placas se transfirieron a un FLIPR (disponible comercialmente en Molecular Devices) para realizar el ensayo. El Compuesto A1(a) se diluyó en el tampón de ensayo, y a las placas de las células se les añadieron 50 mL de la disolución resultante y la disolución se monitorizó durante dos minutos. La concentración final del Compuesto A1(a) estaba comprendida entre aproximadamente 50 pM y aproximadamente 3 \muM. A continuación, a cada pocillo se le añadió un tampón agonista (tampón de lavado titulado con HCl 1N para proporcionar una disolución que tenía un pH de 5,5 cuando se mezclaba 1:1 con tampón de ensayo) (0,1 mL), y las placas se incubaron durante 1 minuto adicional. Se recogieron datos durante todo el transcurso de tiempo y los mismos se analizaron usando Excel y Graph Pad Prism. El Compuesto A1(a) cuando se sometió a ensayo según este protocolo presentaba un IC_{50} de 40,9 \pm 16,7 nM (n = 4).
Ensayo basado en capsaicina. Dos días antes de realizar este ensayo, se sembraron células en placas negras de fondo transparente, de 96 pocillos, recubiertas con poli-D-lisina (50.000 células/pocillo) en medios de crecimiento que contenían PonA 5 \muM (disponible comercialmente en Invitrogen) para inducir la expresión. El día del ensayo, las placas se lavaron con 0,2 mL de una Disolución Salina Equilibrada de Hank 1x (disponible comercialmente en Life Technologies) que contenía CaCl_{2} 1 mM y HEPES 20 mM, pH 7,4, y las células se cargaron usando 0,1 mL de tampón de lavado que contenía Fluo-4 (final 3 \muM). Después de una hora, las células se lavaron dos veces con 0,2 mL de tampón de lavado y se resuspendieron en 0,1 mL de tampón de lavado. Las placas se transfirieron a un FLIPR (disponible comercialmente en Molecular Devices) para realizar el ensayo. A las placas de las células se les añadieron 50 \muL de Compuesto A1(a) diluido con tampón de ensayo y las mismas se incubaron durante 2 minutos. La concentración final del Compuesto A1(a) estaba comprendida entre aproximadamente 50 pM y aproximadamente 3 \muM. Se activó el VR1 humano mediante la adición de 50 \muL de capsaicina (400 nM), y las placas se incubaron durante unos 3 minutos adicionales. Se recogieron datos durante todo el transcurso del tiempo y los mismos se analizaron usando Excel y GraphPad Prism. El Compuesto A1(a) cuando se sometió a ensayo según este protocolo presentaba una IC_{50} de 58,3 \pm 10,1 nM (n = 4).
Los resultados del ensayo basado en el pH y el ensayo basado en la capsaicina demuestran que el Compuesto A1(a), un Compuesto de Hidroxiiminopiperazina ilustrativo, se une a y modula la actividad del VR1 humano y, por consiguiente, resulta útil para tratar o prevenir el dolor, una UI, una úlcera, la IBD, o el IBS.
La presente invención no debe quedar limitada, en cuanto a su alcance, por las realizaciones específicas dadas a conocer en los ejemplos, los cuales están destinados a ilustrar algunos aspectos de la invención, y todas las realizaciones que sean funcionalmente equivalentes quedan incluidas dentro del alcance de la invención. De hecho, a los expertos en la materia se les pondrán de manifiesto varias modificaciones de la invención, además de las correspondientes mostradas y descritas en el presente documento, y las mismas están destinadas a quedar incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Se ha citado una serie de referencias, cuyas descripciones completas se incorporan al presente documento a título de referencia.

Claims (63)

1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en los que:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
R_{6} es:
(a)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(b)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
cada R_{7} y R_{8} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es independientemente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;
n es un entero comprendido entre 0 y 2; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
n es 0;
m es 0; y
R_{6} es fenilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el R_{6} fenilo no está sustituido.
4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el R_{6} fenilo se sustituye en la posición para.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que el R_{6} fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}), o un grupo -CF_{3}.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo tert-butilo, o un grupo iso-propilo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
n es 0;
m es 1;
R_{3} es metilo; y
R_{6} es fenilo.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que el R_{6} fenilo no está sustituido.
9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que el R_{6} fenilo se sustituye en la posición para.
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que el R_{6} fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}), o un grupo -CF_{3}.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo tert-butilo, o un grupo iso-propilo.
\newpage
12. Compuesto de fórmula (II):
140
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en los que:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
R_{6} es:
(a)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(b)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
cada R_{7} y R_{8} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es independientemente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;
p es un entero comprendido entre 0 y 2; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que:
p es 0;
m es 0; y
R_{6} es fenilo.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que el R_{6} fenilo no está sustituido.
15. Compuesto según la reivindicación 13, en el que el R_{6} fenilo se sustituye en la posición para.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que el R_{6} fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}), o un grupo -CF_{3}.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo tert-butilo, o un grupo iso-propilo.
18. Compuesto según la reivindicación 12, en el que:
p es 0;
m es 1;
R_{3} es metilo; y
R_{6} es fenilo.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que el R_{6} fenilo no está sustituido.
20. Compuesto según la reivindicación 18, en el que el R_{6} fenilo se sustituye en la posición para.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que el R_{6} fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}), o un grupo -CF_{3}.
22. Compuesto según la reivindicación 21, en el que el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo tert-butilo, o un grupo iso-propilo.
23. Compuesto de fórmula (III):
141
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en los que:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{3} es de independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
R_{6} es:
(a)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(b)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
cada R_{7} y R_{8} es independientemente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es independientemente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;
p es un entero comprendido entre 0 y 2; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
24. Compuesto según la reivindicación 23, en el que:
p es 0;
m es 0; y
R_{6} es fenilo.
25. Compuesto según la reivindicación 24, en el que el R_{6} fenilo no está sustituido.
26. Compuesto según la reivindicación 24, en el que el R_{6} fenilo se sustituye en la posición para.
27. Compuesto según la reivindicación 26, en el que el R_{6} fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}), o un grupo -CF_{3}.
28. Compuesto según la reivindicación 27, en el que el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo tert-butilo, o un grupo iso-propilo.
29. Compuesto según la reivindicación 23, en el que:
p es 0;
m es 1;
R_{3} es metilo; y
R_{6} es fenilo.
30. Compuesto según la reivindicación 29, en el que el R_{6} fenilo no está sustituido.
31. Compuesto según la reivindicación 29, en el que el R_{6} fenilo se sustituye en la posición para.
32. Compuesto según la reivindicación 31, en el que el R_{6} fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}), o un grupo -CF_{3}.
33. Compuesto según la reivindicación 32, en el que el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo tert-butilo, o un grupo iso-propilo.
34. Compuesto de fórmula (IV):
142
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en los que:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{3} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
R_{6} es:
(a)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(b)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
cada R_{7} y R_{8} es independientemente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es independiente mente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;
p es un entero comprendido entre 0 y 2; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
35. Compuesto según la reivindicación 34, en el que:
p es 0;
m es 0; y
R_{6} es fenilo.
36. Compuesto según la reivindicación 35, en el que el R_{6} fenilo no está sustituido.
37. Compuesto según la reivindicación 35, en el que el R_{6} fenilo se sustituye en la posición para.
38. Compuesto según la reivindicación 37, en el que el R_{6} fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}), o un grupo -CF_{3}.
39. Compuesto según la reivindicación 38, en el que el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo tert-butilo, o un grupo iso-propilo.
\newpage
40. Compuesto según la reivindicación 34, en el que:
p es 0;
m es 1;
R_{3} es metilo; y
R_{6} es fenilo.
41. Compuesto según la reivindicación 40, en el que el R_{6} fenilo no está sustituido.
42. Compuesto según la reivindicación 40, en el que el R_{6} fenilo se sustituye en la posición para.
43. Compuesto según la reivindicación 42, en el que el R_{6} fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}), o un grupo -CF_{3}.
44. Compuesto según la reivindicación 43, en el que el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo tert-butilo, o un grupo iso-propilo.
45. Compuesto de fórmula (V):
143
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en los que:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
R_{6} es:
(a)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(b)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
cada R_{7} y R_{8} es independientemente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es independientemente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
46. Compuesto según la reivindicación 45, en el que:
m es 0; y
R_{6} es fenilo.
47. Compuesto según la reivindicación 46, en el que el R_{6} fenilo no está sustituido.
48. Compuesto según la reivindicación 46, en el que el R_{6} fenilo se sustituye en la posición para.
49. Compuesto según la reivindicación 48, en el que el R_{6} fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}), o un grupo -CF_{3}.
50. Compuesto según la reivindicación 49, en el que el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo tert-butilo, o un grupo iso-propilo.
51. Compuesto según la reivindicación 45, en el que:
m es 1;
R_{3} es metilo; y
R_{6} es fenilo.
52. Compuesto según la reivindicación 51, en el que el R_{6} fenilo no está sustituido.
53. Compuesto según la reivindicación 51, en el que el R_{6} fenilo se sustituye en la posición para.
54. Compuesto según la reivindicación 53, en el que el R_{6} fenilo se sustituye por un grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}), o un grupo -CF_{3}.
55. Compuesto según la reivindicación 54, en el que el grupo -alquilo(C_{1}-C_{6}) es un grupo tert-butilo, o un grupo iso-propilo.
56. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 12, 23, 34 ó 45, en el que m es 1 y R_{3} está unido a un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno unido al grupo -C(=N-OR_{4})-NR_{5}R_{6}.
57. Compuesto según la reivindicación 56, en el que el átomo de carbono al cual está unido R_{3} está en la configuración (R).
58. Compuesto según la reivindicación 57, en el que R_{3} es -CH_{3}, -CF_{3}, o -CH_{2}CH_{3}.
\newpage
59. Compuesto de fórmula:
144
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en los que:
Ar_{1} es
145 
\vskip1.000000\baselineskip
146
Ar_{2} es
147
1470 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{3} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
cada R_{7} y R_{8} es independientemente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es independientemente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{11} y R_{12} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{13} es independientemente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -ciclo-
alquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, CH_{2}(halo), o -halo;
cada halo es de forma independiente -F, -Cl, -Br, o -I;
s es un entero comprendido entre 0 y 4;
o es un entero comprendido entre 0 y 4;
q es un entero comprendido entre 0 y 6;
r es un entero comprendido entre 0 y 5;
t es un entero comprendido entre 0 y 2;
p es un entero comprendido entre 0 y 2;
n es un entero comprendido entre 0 y 3; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
60. Compuesto de fórmula:
148
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en los que:
Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\newpage
Ar_{2} es
150 
\vskip1.000000\baselineskip
151
R_{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{3} es de forma independiente:
(a)
-halo, -CN, -OH, NO_{2}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -NH_{2};
(b)
-alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tri-cicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -hetero-ciclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{7}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}), o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales no está sustituido o se sustituye por uno o más grupos R_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -C(O)R_{9}, o -C(O)NHR_{9};
R_{5} es -H o -alquilo(C_{1}-C_{10});
cada R_{7} y R_{8} es independientemente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, -COR_{10}, -C(O)OR_{10}, -OC(O)R_{10}, -OC(O) OR_{10}, -SR_{10}, -S(O)R_{10}, o -S(O)_{2}R_{10};
cada R_{9} es -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -OH, -N(R_{10})_{2}, -CH=NR_{10}, -NR_{10}OH, -OR_{10}, o -SR_{10};
cada R_{10} es independientemente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{11} y R_{12} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{13} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, CH_{2}(halo), o -halo;
cada halo es de forma independiente -F, -Cl, -Br, o -I;
s es un entero comprendido entre 0 y 4;
o es un entero comprendido entre 0 y 4;
q es un entero comprendido entre 0 y 6;
r es un entero comprendido entre 0 y 5;
t es un entero comprendido entre 0 y 2;
p es un entero comprendido entre 0 y 2;
n es un entero comprendido entre 0 y 3; y
m es un entero comprendido entre 0 y 2.
61. Composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
62. Uso de una cantidad efectiva del compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
63. Uso de una cantidad efectiva del compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60, para la fabricación de un medicamento para inhibir la función VR1 en una célula capaz de expresar el VR1.
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