KR20030024799A - 캡사이신 수용체 리간드 - Google Patents

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앨런 허치슨
로버트 더블유. 데시몬
케빈 제이. 호제츠
제임스 이. 크라우스
제오프리 지. 화이트
라자고팔 박타바차람
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뉴로젠 코포레이션
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Abstract

본 발명은 디아릴 피페라진 및 관련 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 인간 캡사이신 수용체를 포함하는 캡사이신 수용체에 대한 선택적인 조절물질이므로, 만성 및 급성 통증, 소양증 및 요실금을 치료하는데 유용하게 사용된다. 또한, 상기 장애의 치료 방법 뿐만 아니라 패키징된 약제 조성물이 제공된다. 또한, 본 발명의 화합물은 캡사이신 수용체를 위치 결정하기 위한 프로브 및 캡사이신 수용체 결합 및 캡사이신 수용체 매개된 양이온 전도도에 대한 검정에서 표준 물질로서 유용하다. 수용체 위치 결정 연구에서 상기 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

캡사이신 수용체 리간드 {CAPSAICIN RECEPTOR LIGANDS}
통증의 지각은 다수의 물리적 또는 화학적 자극에 의해 유발될 수 있다. 포유류의 경우, "침해수용체 (nociceptor)"로 일컬어지는 직경이 작은 분화된 감각 뉴런 군의 말초 종말부가 잠재적으로 유해한 자극에 대해 이러한 반응을 매개한다.
급성 및 만성 통증 둘 모두를 치료하기 위한 보다 나은 진통제를 찾아내고 다양한 신경병증적 통증 질환에 대한 치료법을 개발하기 위해, 상당한 연구가 침해수용의 분자 메커니즘에 집중되어 왔다. 열, 낮은 세포외 pH (산도), 또는 캡사이신 (고추의 매운맛을 담당하는 화합물)에 대한 반응은 침해수용체의 지속적인 활성화를 특징으로 한다. 열 및 캡사이신 둘 모두가 양이온의 유입을 통해 배근신경절 및 삼차신경절 뉴런을 활성화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 적당히 산성인 조건이 이러한 반응을 유발시키고, 열 및 캡사이신에 대한 침해수용체의 반응을 또한 증강시킬 수 있다.
단리된 감각 뉴런에서의 캡사이신 반응은 용량-의존성을 나타내며, 공통된 바닐로이드 부분을 공유하는 캡사이신의 구조적 유사체에 의해 유발되기도 한다. 바닐로이드 수용체 (VR)란 용어는 캡사이신 및 이와 관련된 자극성 화합물에 대한 뉴런 막 인식 부위를 설명하기 위해 만들어졌다. VR은 칼슘을 우선으로 하는 비선택적 양이온 채널인 것으로 가정되었다. 1989년에, 몇몇 등대풀속 (Euphorbia) 식물의 천연 생성물인 레시니페라톡신 (resiniferatoxin; RTX)이 매우 효능있는 VR 작용제로서 확인되었다. 3 H RTX의 특이적 결합은 바닐로이드 수용체의 존재에 대한 최초의 명백한 증거를 제공해주었다. 캡사이신 반응은 또 다른 캡사이신 유사체인 캡사제핀에 의해 경쟁적으로 억제되고 (이로써, 길항됨), 비선택적 양이온 채널 차단제인 루테늄 레드에 의해서도 억제된다. 이들 길항제는 VR에 결합하나, 보통의 친화성을 나타낼 뿐이다 (즉, Ki값은 140uM 이상임).
VR을 특징화하기 위한 노력이 랫트 배근신경절 cDNA 라이브러리로부터 작용성 랫트 캡사이신 수용체 (VR1)를 클로닝하는 것으로 이어졌다. 인간 VR1이 또한 공지되어 있는데, 상기 용어 VR1은 인간 및 랫트 중 어느 하나 또는 둘 모두를 지칭하도록 본원에 사용된다.
캡사이신 수용체의 채널은 고온 (약 45℃ 보다 높은 온도)에 반응하여 개방된다. 캡사이신 및 이의 관련 화합물, 뿐만 아니라 양성자는 채널 개방 한계치를 낮추는 자극물이므로, 이들 자극물 중 어느 하나가 존재하는 경우 캡사이신 수용체는 실온에서도 개방될 수 있다.
캡사이신 수용체 채널이 개방된 후, 수용체를 발현하는 뉴런 및 그 밖의 인접 뉴런으로부터 염증성 펩티드가 방출되어, 통증 반응을 증가시킨다. 캡사이신에 의해 최초로 활성화된 후에, 캡사이신 수용체는 아마도 수용체의 세포내 부위의 인산화를 통해 신속히 탈감작된다. 캡사이신 및 관련 VR1 작용제인 바닐로이드 화합물은 국소 마취제로서의 장기간의 약제학적 용도를 지녀왔다. 이러한 화합물이 초기에는 강력한 작열감을 일으키지만, 수용체 탈감작은 통증 완화를 제공해준다.
배근신경절에서의 캡사이신 수용체의 위치 결정은 이러한 수용체를 진통제 발견을 위한 주된 표적으로서 사용하게 하였다. 최근 시판되는 진통성 화합물은 중추적으로 작용하며, 종종 부작용을 지닌다. 말초적으로 작용하는 진통성 화합물이 급성 및 만성 통증을 부작용이 거의 없이 보다 효과적으로 치료하는 데에 있어서 바람직하다. 따라서, 현재 시판되고 있는 캡사이신 함유 화합물의 초기 통증성 지각을 일으키지 않는, 캡사이신 수용체와 상호작용하는 화합물, 특히 이러한 수용체의 길항제가 만성 및 급성 통증, 소양증 및 요실금을 치료하는 데에 있어서 바람직하다.
관련 기술의 설명
바닐로이드 화합물인 캡사이신 및 레시니페라톡신 (RTX)은 캡사이신 수용체의 효능있고 특이적인 작용제로서 작용한다. 캡사제핀 (2개의 산소 원자가 2개의 인접 고리 탄소에 결합되어 있는 페닐 고리를 함유하므로, 캡사이신 유사체임)은 보통의 친화성을 지닌 경쟁적인 캡사이신 수용체 길항제로서 작용한다. 요오도-RTX는 고친화성 길항제로서 작용하는 것으로 최근 보고된 캡사이신 유사체이다. 무기 염료인 루테늄 레드는 수용체의 캡사이신 반응을 길항시키기도 하나, 비선택적 양이온 채널 차단제로서 작용한다. 바닐로이드 수용체 리간드의 광범위한 개관에 대해서는 스잘라시 (Szallasi) 및 블룸버그 (Blumberg)의 문헌 [Pharmacological Reviews (1999) 51(3): 159-211]을 참조하라.
본 발명은 바닐로이드 (Vanilloid) 수용체, 특히 캡사이신 수용체 또는 VR1 수용체로서도 공지되어 있는 타입 I의 바닐로이드 수용체에 높은 선택성과 높은 친화성을 나타내면서 결합하는 화합물에 관한 것이다. 한 가지 중요한 일면에 있어서, 본 발명은 캡사이신 수용체 길항제, 바람직하게는 인간 VR1 수용체 길항제를 제공하며, 이러한 길항제는 캡사이신 유사체가 아니고 (예를 들어, 이들 길항제는 2개의 산소 원자가 2개의 인접 고리 탄소에 결합되어 있는 페닐 고리를 함유하지 않음), 작용제 활성이 없으며, VR1 수용체에 대해 전례없는 수준의 친화성을 나타낸다. 또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 VR1 수용체 리간드로서 작용하는 아릴 피페라진 및 관련 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 VR1 수용체 리간드, 고친화성 길항제와 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 질병 및 그 밖의 건강 관련 질환을 치료하는 데에 사용되는 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 VR1 수용체를 분석하기 위한 도구로서 사용되고, 세포 및 조직 샘플에서의 VR1 수용체의 정량적 측정 및 위치 결정을 위한 프로브로서 사용되는 아릴 피페라진 및 관련 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 VR1 수용체 리간드, 특히 VR1 수용체 길항제, 및 신경병증적 통증, 말초신경 매개성 통증, 및 캡사이신 및 최루 가스와 같은 캡사이신 수용체 활성화 자극물에 노출되어 생기는 통증, 염증 및 기관지수축 증상을 치료하기 위해 VR1 수용체 길항제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
한 가지 일면에 있어서, 본 발명은 캡사이신 수용체 조절제로서 작용하는 신규한 화합물을 제공하며, 이들 화합물 중 일부는 임의의 공지된 VR1 수용체 길항제의 길항제 효능보다 높은 길항제 효능을 나타낸다. 캡사이신 수용체 길항제로서 작용하고 실시예 10에서 제공된 검정과 같은 캡사이신 수용체 결합 검정에 의해 측정하여 100uM 미만의 Ki값을 나타내면서 캡사이신 (바람직하게는 인간 VR1) 수용체에 결합하거나, 캡사이신 수용체 길항제 효과를 측정하기 위한 검정 (실시예 11)에서 100uM 이하의 EC50값을 나타내면서 캡사이신 활성을 억제하는 화합물이 본원에서 효능있는 캡사이신 수용체 길항제로 언급되며; 10uM 이하의 Ki 또는 EC50 값을 나타내면서 결합하거나 길항하는 화합물이 본원에서 매우 효능있는 캡사이신 수용체 길항제로 언급된다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 통증성 캡사이신 수용체 활성화 자극에 노출되어 발생하는 증상을 치료하기 위해 본 발명의 효능있는 캡사이신 수용체 길항제를 사용하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 캡사이신에 노출되었거나 열, 빛, 최루 가스 또는 산 노출에 의해 화상을 입은 피검자를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 피검자에게 유효량의 효능있는 캡사이신 수용체 길항제, 바람직하게는 고도로 효능있는 (고효능성) 캡사이신 수용체 길항제를 투여하여, 피검자의 통증 증상 또는 민감성을 완화시키는 것을 포함한다. 본 발명의 바람직한 화합물은, 몰핀에 의해 의식의 상실없이 피검자에게 제공될 수 있는 통증 완화의 정도와 동일하거나 이보다 큰 정도로, 피검자에게 의식의 상실없이, 바람직하게는 진정작용 (sedation)없이 통증 완화를 제공한다. 매우 바람직한 화합물은 이러한 통증 완화를 제공하면서 단지 일시적인 진정작용을 일으키거나 (즉, 통증 완화가 지속되는 시간의 절반 동안만 지속됨) 진정작용을 전혀 일으키지 않는다 (진정작용 검정에 대해서는 실시예 16 참조). 본원에서 언급되는 피검자 또는 환자는 하기 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 가정용 반려 동물 (애완동물) 및 가축을 포함하는 인간 또는 인간 이외의 동물일 수 있다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 캡사이신 수용체 길항제가 신경병적 통증을 완화시켜줄 수 있다는 예상치 못한 발견을 기초로 하여 신경병적 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 VR1 수용체로서도 공지되어 있는 인간 캡사이신 수용체를 포함하는 캡사이신 수용체에 높은 친화성 및 높은 선택성을 나타내면서 결합하는 아릴 피페라진 및 관련 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV), 화학식(V), 화학식(VI), 또는 화학식(VII), 화학식(VIII), 화학식(IX) 및 화학식(A) 내지 (F)의 신규한 화합물 (이후, "본 발명의 화합물"은 화학식(I) 내지 (IX) 및 화학식(A) 내지 (F)임), 및 화학식(I) 내지 (IX) 및 화학식(A) 내지 (F)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 특정 질병 또는 질환, 특히 통증 또는 요실금을 수반하는 질병 또는 질환에 걸린 환자를 치료하는 방법을 포함하며, 이러한 방법은 치료하려는 질병 또는 질환의 증상을 개선시키는데 (예를 들어, 통증을 완화시키거나 요실금의 빈도를 줄이는데) 유효량의 화학식(I) 내지 (IX) 및 화학식(A) 내지 (F)의 화합물을 사용한다.
또한, 본 발명은 캡사이신 수용체, 특히 (예를 들어, 세포 또는 조직에서) VR1 수용체의 측정, 특징화 및 위치 결정을 위해 본 발명의 화합물을 시약, 표준물질 및 프로브로서 사용하는 것에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 한 가지 광범위한 일면은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 각각 독립적으로 O, S, NRA, CRBRB', NRACRBRB', CRBRB'NRA, -CRA=CRB-(여기서, RA, RB및 RB'는 수소 또는 알킬로부터 선택됨) 및 C3H4로부터 선택되며;
Z는 산소 또는 황이고;
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나;
R1및 R2는 함께 결합하여 하기 화학식의 5원 내지 8원의 질소 함유 고리를형성하고:
(상기 식에서, n은 1, 2 또는 3 이다);
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CHO, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 케톤, 치환되거나 치환되지 않은 알킬에스테르, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 모노알킬카르복사미드 또는 디알킬카르복사미드, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nNH알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nN(알킬)(알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHC(=O)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -NC(=O)(알킬)(알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHS(O)n알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -NS(O)n(알킬)(알킬), 5개 내지 8개의 원자로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬 (여기서, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), 1개 내지 3개의 고리를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 지니고, 각각의 고리의 고리 구성원자는 5개 내지 8개이며, 상기 고리 중 하나 이상에서 고리 당 1개 내지 약 3개의 헤테로원자가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되거나;
동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4는 함께 결합하여, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않음), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않으며, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성하고;
Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이하며, 이들은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 5개 내지 8개의 원자로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 고리 (여기서, 헤테로시클로알킬 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), 1개 내지 3개의 고리를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 지니고, 각각의 고리의 구성원자는 5개 내지 8개이며, 상기 고리 중 하나 이상에서 고리 당 1개 내지 약 3개의 헤테로원자가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택됨)를 나타내며;
n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구체예에 있어서, R1및 R2는 함께 결합하여 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는데, 예를 들어 R1및 R2는 함께 결합하여 피페라진 고리를 형성할 수 있다. 이러한 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 고리는 1개 또는 2개의 위치에서 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 것이 바람직하다. 변수 "Z"는 바람직하게는 산소이고, 변수 "A"는 일반적으로 NH, CH=CH, 또는 CH2NH 이다. Ar1및 Ar2는 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 피리딜이며, 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이 Ar2로 바람직하다. Ar1및 Ar2에 치환될 수 있는 치환기로는 부틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸 및 할로겐이 있으나 이들에 제한되지 않는다. Ar1의 4 위치에서의 치환 (Ar1이 페닐 또는 피리딜인 경우) 및 Ar2의 3 위치에서의 치환 (Ar2가 페닐 또는 피리딜인 경우)이 본 발명의 특정 구체예에 기술되어 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 특히 R1및 R2가 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 예를 들어 C1-6알킬을 나타내는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 화학식(IA)의 화합물이라고 할 것이다.
화학식(IA)의 바람직한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염은 치환기 정의가 다음과 같은 화합물 및 이것의 염이다:
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 NH(알킬), -N(알킬)(알킬) (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7, 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되거나;
동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4는 함께 결합하여, 0개 내지 3개의 R6으로 치환된 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환되고, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성할 수 있고;
Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 시클로헥실, 시클로펜틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈[d]이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 퀴녹살리닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환되거나;
Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환되지 않거나 R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환된 화학식의 비시클릭 산소 함유 기를 나타내는데, 여기서, L은 결합 지점을 나타내는 것으로 벤젠 고리의 임의의 지점에 존재할 수 있고, 비시클릭 산소 함유 기의 산소 함유 고리는 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소이고;
R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(알킬), -N(알킬)(알킬) (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -S(O)n(알킬), 할로알킬, 할로알콕시, CO(알킬), CONH(알킬), CON(알킬1)(알킬2) (여기서, 알킬1및 알킬2는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
X는 각각 독립적으로 -CH2-, -CHR8-, -O-, -S(O)n-, -NH-, -NR8-, -C(=O)-, -C(=0)0-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR8-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR8-, NHC(=O)-, -NR8C(=O)-, -NHS(O)n-, 및 -NR8S(O)n-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택되고, 상기 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자로 구성되어 있고 0 또는 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 이들 각각에서 1개 내지 8개의 탄소 원자는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, -O(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), -N(알킬)C(O)(알킬), -NHS(O)n(알킬), -S(O)n(알킬), -S(O)nNH(알킬), -S(O)nN(알킬3)(알킬4) (여기서, 알킬3및 알킬4는 함께 결합하여, 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음) 및 Y'로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 추가로 치환될 수 있고;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족인 3원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로부터 선택되는데, 이러한 기는 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로시클릭기는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 함유하며;
n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
이러한 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염은, 화학식(IB)의 화합물로 언급될 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A, Z, R3, R4는 화학식(I) 또는 화학식(IB)에 대해 정의한 바와 같고;
Ar1및 Ar2는 화학식(I) 또는 화학식(IB)에 대해 정의한 바와 같으며;
x는 1 또는 3 이다.
화학식(II)의 바람직한 화합물 및 염은, RA, RB및 RB' (이들은 A의 정의에포함됨)이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물 및 염이다.
화학식(II)의 그 밖의 바람직한 화합물 및 염은, Z가 산소인 화합물 및 Z가 산소이고 A가 NH인 화합물 및 이것의 염이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식(III)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
G, Q, T 및 W는 동일하거나 상이하며, 이들은 N, CH 또는 CR5[여기서, R5는 화학식(IB)에 대해 정의한 바와 같음]를 나타내고,
RA, RB및 RB'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
Z는 산소 또는 황이고;
R3및 R4는 화학식(I) 또는 화학식(IB)에 대해 정의한 바와 같고;
x는 1 또는 3 이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식(IV)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 식에서,
Z는 S 또는 O (바람직하게는 O) 이고;
A, R3및 R4는 화학식(I) 또는 화학식(IB)에 대해 정의한 바와 같고;
Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 시클로헥실, 시클로펜틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈[d]이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로 구성된 군으로부터 선택되는데, 여기서, Ar1은 치환되지 않거나, R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환되고, Ar2는 치환되지 않거나, R9으로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환되거나;
Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 화학식(IB)에 대해 설명된 바와 같이 비시클릭 산소 함유 기를 나타내고,
R5는 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(알킬), -N(알킬)(알킬) (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9은 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(알킬), -N(알킬)(알킬) (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6, R7, R8, X, Y 및 Y'는 화학식(IB)에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식(V)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
G, Q, T 및 W는 동일하거나 상이하고, 이들은 N, CH 및 CR5로 구성된 군으로부터 선택되며, T, W 또는 둘 모두는 N 이고;
A, R3및 R4는 화학식(I) 또는 화학식(IB)에 대해 정의한 바와 같고 (바람직하게는, A는 -CH=CH-, -CH2NH, NH 이고, R3및 R4는 수소 또는 C1-6알킬임);
Z는 산소 또는 황이고 (바람직하게는 산소임);
R5는 1개 내지 3개의 치환기를 나타내며, 이들은 각각 독립적으로 시아노, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C3-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C3-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-C6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9는 0개 내지 3개의 치환기를 나타내며, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6, R7, R8, X, Y 및 Y'는 화학식(IB)에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명은 특히 G 및 Q가 CH 및 CR5로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식(V)의 화합물 및 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 G, Q 및 W가 독립적으로 CH 및 CR5로 구성된 군으로부터 선택되고; T가 N인 화학식(V)의 화합물 및 염에 관한 것이다.
화학식(V)의 화합물에서, R6치환기가 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식(VI)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 NH, -CH=CH- 및 CH2NH로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R5는 0 내지 2개의 치환기를 나타내는데, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9은 0개 내지 2개의 치환기를 나타내는데, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5A는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9B는 독립적으로 할로겐, 니트로, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식(VII)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A, R3및 R4는 화학식(I) 또는 화학식(IB)에 대해 정의된 바와 같으며,
R5는 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9은 0개 내지 3개의 치환기를 나타내는데, 이것은 각각 독립적으로 브로모, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C2-6알킬), -N(C2-6알킬)(C2-6알킬) (여기서, 각각의 C2-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6, R7, R8, X, Y 및 Y'는 화학식(IB)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(VII)의 바람직한 화합물 및 염은, A가 NH, -CH=CH-, 및 CH2NH로 선택되고; R6가 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식(VIII)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식(VIII)
상기 식에서,
A는 NH, -CH=CH- 및 CH2NH(NH가 바람직하다)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9은 0개 내지 2개의 치환기를 나타내는데, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5A는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9B는 독립적으로 트리플루오로메톡시, 히드록시, C2-6알킬, C2-6알콕시, -NH(C2-6알킬), 및 -N(C2-6알킬)(C2-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식(VIII)의 바람직한 화합물은, R4중 하나가 수소이고 나머지 하나가 메틸인 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은, 하기 화학식(IX)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식(IX)
상기 식에서,
A, R3및 R4는 화학식(I) 또는 화학식(IB)에 대해 정의된 바와 같으며,
R5는 브로모, 플루오로, 요오도, 할로(C1-6알킬), 할로(C3-6알콕시), 0개 내지 3개의 R6로 치환된 C3-6알킬, 0개 내지 3개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 3개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C3-6알콕시, (C3-8시클로알킬)C1-4알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), Y, -(C=O)Y, -(CH2)Y 및 -(CH(CN))Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9은 할로겐, 시아노, -N(SO2C1-6알킬)(SO2C1-6알킬), -SO2NH2, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 0개 내지 2개의 R6로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5B및 R9B는 각각 0개 내지 2개의 치환기를 나타내는데, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 (C3-8시클로알킬)C1-4알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
인접하는 원자에 결합되는 R5및 R5B는 결합하여 C3-8시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하는데, 이들 각각은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 할로(C1-4)알킬) 및 할로(C1-4)알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 여기에서, 헤테로시클로알킬기는 4 내지 8개의 원자로 구성되고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며,
R6, R7, R8, X, Y 및 Y'는 화학식(IB)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(IX)의 바람직한 화합물 및 염은, A가 O 또는 NRA이고, RA가 수소 또는 메틸인 화합물이다.
보다 바람직한 화학식(IX)의 화합물 및 염은,
A가 O 또는 NRA(여기서, RA가 수소 또는 메틸임)이고,
R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택된 것들이다.
다른 바람직한 화학식(IX)의 화합물 및 염은,
A가 O 또는 NRA(여기서, RA가 수소 또는 메틸임)이고,
R3가 수소이고,
R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택된 것들이다.
보다 더 바람직한 화학식(IX)의 화합물 및 염은,
A가 O 또는 NRA(여기서, RA가 수소 또는 메틸임)이고,
R3가 수소이고,
R4가 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된 것들이다.
또 다른 바람직한 화학식(IX)의 화합물 및 염은,
A가 NRA(여기서, RA가 수소 또는 메틸임)이고,
R3가 수소이고,
R4가 각각 독립적으로 수소, 할로(C1-3알킬) 및 C1-6알킬로부터, 더욱 바람직하게는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택된 것들이다.
또 다른 바람직한 화학식(IX)의 화합물의 특정 부류는 하기 화학식(IX-A)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
화학식(IX-A)
상기 식에서,
R5, R5B, R9및 R9B는 화학식(IX)에 대해 정의된 바와 같으며,
R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 부류는 하기 화학식(IX-B)의 화합물 및 이의약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
화학식(IX-B)
상기 식에서,
R5B및 R9B는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택되고,
R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
화학식(IX-B)의 바람직한 화합물 및 염은, R9가 할로겐, 시아노, -N(SO2CH3)2, -SO2NH2, 할로(C1-3)알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-3알킬) 및 -N(C1-3알킬)(C1-3알킬)로 구성된 군으로부터 선택된 것들이다.
화학식(IX-A) 및 화학식(IX-B)의 다른 바람직한 화합물 및 염은, R5B및 R9B가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 것들이다.
화학식(IX-A) 및 화학식(IX-B)의 다른 바람직한 화합물 및 염은,
R5B가 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 나타내고,
R9B가 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬 및 C1-2알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 나타낸다.
본 발명은 추가로,
R9가 할로겐, 시아노, -N(SO2CH3)2, -SO2NH2, 할로(C1-3)알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-3알킬) 및 -N(C1-3알킬)(C1-3알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고,
R5B가 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 나타내고,
R9B가 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 나타내는 화학식(IX-A) 및 (IX-B)의 화합물 및 염에 관한 것이다.
화학식(IX-A)에 있어서, 바람직한 치환기는
R5는 브로모, 플루오로, 요오도, 할로(C1-6)알킬, 할로(C3-6)알콕시, 0개 내지 3개의 R6으로 치환된 C3-6알킬, 0개 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6알케닐, Y, -(C=O)Y, -(CH2)Y 및 -(CH(CN))Y로 구성된 군으로부터 선택되고,
R9는 할로겐, 시아노, -N(SO2CH3)2, -SO2NH2, 할로(C1-2)알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고,
R5B는 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 나타내고,
R9B는 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 나타낸다.
이러한 부류의 화합물 및 염에 대한 R6의 특히 바람직한 정의는, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)(C-4알킬) 및 Y이고,
Y는 각각 독립적으로 C3-8시클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 이들 각각은 추가로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 모노(C1-4)알킬아미노 또는 디(C1-4)알킬아미노, 및 C1-4알킬티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식(IX-A)의 화합물에 대한 특히 바람직한 R9및 R9B의 정의는, R9가 시아노, 트리플루오로메틸, 클로로 또는 요오도이고, R9A가 수소이다.
화학식(IX-A)의 화합물에 대한 특히 바람직한 R5의 정의는 이소프로필, t-부틸, 2-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 헵타플루오로프로필이다.
본 발명은 특히,
RA, RB및 RB'가 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; 가변성 치환기 R3, R4및 R5에 있어서, 할로알킬은 할로(C1-6)알킬, 즉, 1 내지 6개의 탄소 원자와 이러한 탄소 원자 상에 1 내지 최대 허용되는 수의 할로겐 치환기를 갖는 할로알킬기이고, 할로알콕시는 할로(C1-6)알콕시이고; 알킬은 C1-6알킬이고, 알케닐은 C2-6알케닐이고, 알키닐은 C2-6알키닐이고, 알콕시는 C1-6알콕시이고, -NH(알킬)은 -NH(C1-6알킬)이고, -N(알킬)(알킬)은 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)이고,
가변성 치환기 R6, R7, R8, Y 및 Y'에 있어서, 알킬은 C1-4알킬이고, 알콕시(또는 -O(알킬)은 C1-4알콕시(또는 -O(C1-4알킬))이고, -NH알킬(또는 모노알킬아미노)는 -NH(C1-4알킬)(또는 모노(C1-4알킬)아미노)이고, -N(알킬)(알킬)(또한, 디알킬아미노)는 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)(또한, 디(C1-4알킬)아미노)이고, S(O)n은 (C1-4알킬)이고, 할로알킬은 할로(C1-4)알킬이고, 할로알콕시는 할로(C1-4)알콕시이고, -CO(알킬)은 -CO(C1-4알킬)이고, -CONH(알킬)은 -CONH(C1-4알킬)이고, -CON(알킬)(알킬)은 -CON(C1-4알킬)(C1-4알킬)이고, NHC(0)(알킬)은 -NHC(O)(C1-4알킬)이고, -N(알킬)C(O)(알킬)은 -N(C1-4알킬)C(O)(알킬)이고, -NHS(O)n(알킬)은 -NHS(O)n(C1-4알킬)이고, -S(O)nNH(알킬)은 S(O)nNH(C1-4알킬)이고, -S(O)nN(알킬)(알킬)은 -S(O)nN(C1-4알킬)(C1-4알킬)이고, 알킬티오는 C1-4알킬티오인 화학식(IB), 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV), 화학식(V), 화학식(VII) 및 화학식(IX)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식(V), 화학식(VI), 화학식(VII) 및 화학식(IX)의 바람직한 화합물 및 염은, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된 것들이다. 화학식(V)의 더욱 바람직한 화합물 및 염은, R3가 수소이고, 피페라진 고리의 3 및 5 위치에 존재하는 R4치환기가 수소이고, 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 존재하는 R4치환기가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬인 화합물이다. 이를 설명하기 위해, 상기 피페라진 고리는 다음과 같이 넘버링된다:
화학식(V)의 보다 더 바람직한 화합물 및 염은, R4가 피페라진 고리의 2 위치에서 메틸이고 R3및 R4가 다른 모든 위치에서 수소인 것들이다.
본 발명은, 특히 하기 화학식(A-1), 화학식(B-1), 화학식(C-1), 화학식(D-1), 화학식(E-1) 및 화학식(F-1)의 화합물, 및 화학식(A-1), 화학식(B-1), 화학식(C-1), 화학식(D-1), 화학식(E-1) 및 화학식(F-1)의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식(A-1)
화학식(B-1)
화학식(C-1)
화학식(D-1)
화학식(E-1)
화학식(F-1)
상기 식에서,
R5및 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) 및 C3-8시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R5B및 R9B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬,할로(C1-2)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-3알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 2개 이하의 치환기를 나타낸다.
화학식(A-1), 화학식(B-1), 화학식(C-1), 화학식(D-1), 화학식(E-1) 및 화학식(F-1)의 특히 바람직한 화합물 및 염은,
R5가 C3-6알킬; C3-6알콕시; 할로(C1-3)알킬, 할로(C1-3)알콕시 또는 C3-8시클로알킬이고,
R9가 클로로 또는 트리플루오로메틸이고,
R5B및 R9B가 수소인 화합물이다.
본 발명의 대표적인 화합물이 하기 표 I에 기재되어 있다:
본 발명의 일면은, 인간 캡사이신 수용체를 포함하는 캡사이신 수용체에 대해 높은 친화성으로 결합하는 디아릴 피페라진 및 관련 화합물에 관한 것이다. 캡사이신 수용체에 높은 친화성으로 결합하는 화합물은, 캡사이신 수용체에서 Ki값이 10uM 미만, 바람직하게는 Ki값이 1uM 미만, 더욱 바람직하게는 Ki값이 100nM 미만, 가장 바람직하게는 Ki값이 10nM 미만을 나타내는 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 캡사이신 수용체에 대해 높은 선택성으로 결합하는 디아릴 피페라진을 포함한다. 캡사이신 수용체에 높은 선택성으로 결합하는 화합물은 다른 세포 표면 수용체(예를 들어, NPY Y5 수용체, NPY Y1 수용체, GABAA수용체, MCH 수용체, 브라디키닌 수용체, C5a 수용체, 안드로겐 수용체 등)보다 캡사이신 수용체에 대한 친화성이 20배 이상, 바람직하게는 100배 이상 큰 것으로 나타난다.
특정한 작용 이론에 결부시키지 않더라도, 화학식(I)-(IX) 및 화학식(A)-(F)의 화합물과 캡사이신 수용체의 상호작용에 의해 이러한 화합물의 약제학적 유용성이 비롯되는 것으로 여겨진다.
본 발명은 추가로, 캡사이신 수용체 조절에 반응하는 장애의 증상을 변경시키기에 충분한 양의 본 발명의 화합물로 이러한 치료가 요망되는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 질병 완화 치료 및 증상 치료 둘 모두를 포함한다.
질환 및/또는 장애는 또한 본 발명에 따른 화합물 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있으며, 캡사이신 수용체 조절에 반응하는 장애의 예는 하기의 것을 포함한다:
치통, 포진후 신경통, 당뇨성 신경병증, 유방절제술 후 통증 증후군, 절단부 통증(및 환지통), 반사성 교감신경 영양장애, 삼차신경통, 경구 신경병통, 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유근통, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴신경통, 구강작열증후군, 및 양측성 말초 신경병증으로 인한 통증을 포함하는, 급성 및 만성 통증 질환. 본 발명에 따른 치료에 바람직한 통증 질환은 작열통(말초 신경 손상에 부수적인 반사성 교감신경 영양장애 - RSD; 이러한 통증의 타입은 일반적으로 통상적인 아편계 진통제 요법에 반응하지 않거나 부분적으로만 반응하는 것으로 간주됨)을 포함하는 신경병통 질환, 신경염(예를 들어, 좌골 신경염, 말초 신경염, 다발신경염, 시신경염, 발열 후 신경염, 이동성 신경염, 분절성 신경염, 곰바울트 신경염 및 신경원염), 신경통(상기 언급된 것 및 예를 들어, 경상완 신경통, 두개 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 이동성 신경통, 특발성 신경통, 늑골사이 신경통, 유방 신경통, 하악관절 신경통, 몰톤 신경통, 코섬모체 신경통, 후두 신경통, 레드 신경통, 슬러더 신경통, 비구개관 신경통, 안와위 신경통 및 익돌관 신경통 포함)이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 추가의 통증 질환은 두통, 특히, 예를 들어 정맥동, 균주군(즉, 상기 이동성 신경통) 및 특정 긴장을 포함하는 말초 신경 활성과 관련된 것들, 및 편두통 질환, 분만 진통, 샤르코통, 팽만감, 생리통, 신경근통, 동소통증 및 암관련 통증을 포함하는 미소통증, 사독 노출과 관련된 통증(및 염증), 예를 들어, 뱀교상, 거미교상, 또는 곤충자상 및 외상성 통증, 예를 들어, 수술후 통증 및 화상통을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 바람직한 질환은, 최루 가스, 고추 또는 후추 분무와 같은 관련 자극물질 및 캡사이신에 대한 점막 노출(예를 들어, 섭취, 흡입, 또는 시선 접촉을 통해)로 인한 통증(뿐만 아니라 기관지 수축 및 염증)이다.
건선 소양증, 헤모다이알리시스(hemodyalisis)로 인한 가려움, 아구아겐(aguagenic) 소양증, 및 외음부 진정염, 접촉 피부염, 곤충 교상 및 피부 알러지와 관련된 소양성과 포함하는 소양성 질환.
척수로부터 비롯된 배뇨 과잉반사증 및 방광 과민성을 포함하는 비뇨기성 불만감.
또한, 본 발명은 캡사이신 수용체 조절에 반응하는 장애를 치료하기 위한 패키징된 약제 조성물을 포함하여, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 패키징된 약제 조성물은 상기된 바와 같은 치료 유효량의 하나 이상의 캡사이신 수용체 조절제를 함유하는 용기 및 함유된 캡사이신 수용체 리간드가 환자의 캡사이신 수용체 조절에 반응하는 장애를 치료하기 위해 사용됨을 나타내는 설명서(예를 들어, 표지)를 포함한다.
본 발명은 또한 시험관내에서 바닐로이드가 캡사이신 수용체에 결합하는 것을 억제하기에 충분한 농도로 존재하는 본 발명의 화합물을 캡사이신 수용체를 발현하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하여, 캡사이신, 올바닐 및 RTX와 같은 바닐로이드(캡사이신 유사체)가 캡사이신 수용체에 결합하는 것을 억제시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은, 예를 들어, 소정량의 화학식(I-IX) 및 화학식(A-F)의 화합물을 시험관내에서 캡사이신 화합물이 캡사이신 수용체에 결합하는 것을 억제하는데 충분한 체액 내 생체내 농도로 환자에게 제공하여, 생체내에서 바닐로이드 화합물이 캡사이신 수용체와 결합하는 것을 억제하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 이러한 방법은 최루 가스, 고추 또는 후추 분무 노출에 대한 영향을 치료하는데 유용하다. 바닐로이드 화합물이 캡사이신 수용체와 결합하는 것을 억제하는데 충분할 수 있는 화합물의 양은 실시예 10에서 기술된 검정과 같은 캡사이신 수용체 결합 검정을 통해, 또는 예를 들어, 실시예 11에서와 같이 캡사이신 수용체 길항작용의 검정에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 시험관내 결합을 측정하기 위해 사용된 캡사이신 수용체는 여러 공급원, 예를 들어, 포유동물 배근 신경절(DRG) 제제로부터, 또는 클로닝된 랫트 또는 인간 캡사이신 수용체를 발현하는 세포로부터 입수할 수 있다.
본 발명은 또한 캡사이신 수용체에 의해 매개된, 신호 변환 활성, 특히 칼슘 이온 전도도를 변경시키는 방법을 포함하며, 이 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 용액에 이러한 수용체를 발현시키는 세포를 노출시키는 것을 포함하며, 상기 화합물은 시험관내 캡사이신 수용체 발현 세포에서 캡사이신 또는 RTX에 반응하여 칼슘 전도도 활성을 특이적으로 변경하는데 충분한 농도로 용액에 존재하며, 이를 위해 바람직한 세포는 높은 수준의 캡사이신 수용체(즉, 랫트 DRG 세포에서 발견된 세포당 캡사이신 수용체의 수와 동일하거나 그 이상)를 발현시키는 것들이다. 상기 방법은 생체내 캡사이신 수용체의 신호-변환 활성을 변경시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 변경은 칼슘 플럭스를 감소시키는 것이다. 캡사이신 수용체의 신호 변환 활성을 변경시키는데 충분할 수 있는 화합물의 양은 실시예 11에 기술된 칼슘 가동화(전도도, 플럭스) 검정과 같은 캡사이신 수용체 신호 변환 검정을 통해 시험관내에서 측정될 수 있다. 캡사이신 또는 캡사이신 수용체의 RTX에 반응하여 칼슘 전도도 활성을 변경시키기에 충분할 수 있는 화합물의 양은 또한 세포 표면의 캡사이신 수용체와 캡사이신의 결합이 칼슘 민감성 염료의 형광 또는 칼슘 민감성 리포터 유전자의 발현을 변화시키는 검정과 같은 캡사이신 수용체 매개된 칼슘 전도도의 검정을 통해 측정될 수 있다.
본 발명은 추가로 캡사이신 수용체의 칼슘 전도도를 감소시키는 방법으로서, 고정된 농도의 캡사이신 수용체 작용제 및 본 발명의 화합물 또는 염을 포함하는 제 1 용액을 캡사이신 수용체를 발현시키는 세포에 접촉시키는 것을 포함하며, 상기 화합물 또는 염은, 캡사이신 수용체를 발현시키는 세포가 고정된 농도의 캡사이신 수용체 작용제 및 상기 화합물 또는 염을 포함하는 제 2 용액과 접촉하는 시험관내 검정으로 시험되는 경우에 캡사이신 수용체 작용제의 칼슘 가동화 효과를 검출가능할 정도로 감소시키기에 충분한 농도로 존재하고, 상기 캡사이신 수용체를 발현시키는 세포는 생체내에서 접촉되는 동물의 뉴런 세포이고, 상기 제 1 용액은 동물의 체액이거나, 동물은 인간 환자인 방법을 제공한다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 염을 포함하는 약제 조성물; 및 용기중의 약제 조성물 및 통증의 완화시키거나, 비뇨 기성 불만감으로부터 고생하는 환자를 치료하거나, 캡사이신 또는 최루 가스 노출에 대한 증상을 완화시키는데 상기 조성물을 사용하기 위한 안내서를 포함하는 설명서를 포함하는 패키지를 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 염은, 캡사이신 수용체 길항작용의 시험관내 검정에 있어서, 캡사이신 수용체 길항제 활성을 나타내나, 캡사이신 수용체 효능작용의 시험관내 검정에 있어서는 검출가능한 작용제 활성을 나타내지 않는다.
본 발명의 화합물 또는 염에 있어서, 통증 경감을 측정하기 위한 동물 모델에서 진통효과를 제공하기에 충분한 화합물 또는 염의 투여량은 진정작용에 대한 동물 모델 검정에서 진정작용을 나타내지 않는다.
본 발명은 캡사이신 노출 증상, 열 노출로 인한 화상 또는 자극 증상, 광 노출로 인한 화상 또는 자극 증상, 최루 가스 노출로 인한 화상 또는 자극 증상, 산 노출로 인한 화상 또는 자극 증상으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 증상을 앓고 있는 포유 동물을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료량의 하기 특성을 갖는 화합물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는데, 여기에서 치료 유효량은 하나 이상의 증상중 하나 이상의 중증도를 감소시키기에 효과적인 화합물, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 양을 포함한다:
a) 캡사이신 수용체 길항작용의 시험관내 검정에서 효능이 높은 캡사이신 수용체 길항제이다;
b) 캡사이신 수용체 효능작용의 시험관내 검정에서 검출가능한 작용제 활성을 나타내지 않는다;
c) 캡사이신 유사체가 아니다;
d) 진정작용에 대한 동물 모델 검정에서 동물에게 투여되는 경우, 통증 완화를 결정하기 위한 동물 모델에 진정작용을 제공하는데 필요한 최소 투여량의 5배에서 진정효과가 유발되지 않는다.
본 발명은 신경병통을 앓고 있는 포유 동물을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 캡사이신 수용체 길항제인 치료량의 화합물을 이러한 포유 동물에 투여하는 것을 포함하며, 특정 구체예에서, 이러한 화합물은 본 발명의 화합물이다.
본 발명은 말초신경 매개성 통증, 예를 들어 신경병증적 통증을 앓고 있는 포유 동물을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 캡사이신 수용체 길항제인 치료량의 화합물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는데, 상기 화합물은,
a) 캡사이신 수용체 길항작용의 시험관내 검정에서 효능이 높은 캡사이신 수용체 길항제이고;
b) 캡사이신 수용체 효능작용의 시험관내 검정에서 검출가능한 작용제 활성을 나타내지 않고;
c) 캡사이신 유사체가 아니며;
d) 진정작용에 대한 동물 모델 검정에서 동물에게 투여되는 경우, 통증 완화를 결정하기 위한 동물 모델에 진정작용을 제공하는데 필요한 최소 투여량의 5배에서 진정효과가 유발되지 않는 화합물이다.
치료량은 말초 신경 매개성 통증을 경감시키기에 효과적인 양의 화합물을 포함하며, 바람직하게, 이러한 통증은 신경병통이고, 상기 화합물은 본 발명의 화합물이며, 바람직하게는, 상기 통증은 유방절제후 통증 증후군, 절단부 통증, 환지통, 경구 신경병통, 샤르코 통증, 치통, 포진후 신경통, 당뇨성 신경병증, 반사성교감신경 영양장애, 삼차신경통, 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유근통, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴신경통, 구강작열 증후군, 양측성 말초 신경병증, 작열통, 좌골 신경염, 말초 신경염, 다발 신경염, 시신경염, 발열후 신경염, 이동성 신경염, 분절성 신경염, 곰바울트 신경염, 신경원염, 경상완 신경통, 두개 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 이동성 신경통, 특발성 신경통, 늑골사이 신경통, 유방 신경통, 하악관절 신경통, 몰톤 신경통, 코섬모체 신경통, 후두 신경통, 레드 신경통, 슬러더 신경통, 비구개관 신경통, 안와위 신경통, 익돌관 신경통, 정맥동 두통, 긴장성 두통, 분만, 출산, 장내가스, 생리, 암 및 외상으로 구성된 군으로부터 선택된 질환과 관련된다.
비습관성의 본 발명의 화합물
본 발명에 의해 제공되는 캡사이신 수용체 리간드 및 이의 표지된 유도체는 화합물이 캡사이신 수용체와 결합하는 능력 및 효능제, 길항제, 역효능제, 혼합 효능제/길항제 등으로 작용하는 능력을 결정하기 위한 표준물질 및 시약으로서도 유용하다.
보다 상세하게는, 본 발명의 화합물은 세포 또는 조직 샘플의 VR1 수용체 또는 기타 캡사이신 수용체의 존재를 입증하는 데 사용될 수 있다. 이것은 하나 이상이 실험 샘플로서 제조되고 하나 이상이 대조 샘플로서 제조되는 다수의 일치된 세포 또는 조직 샘플을 제조함으로써 수행될 수 있다. 실험 샘플은 (세포 및 조직 샘플내의 캡사이신 수용체와 캡사이신 또는 RTX의 결합을 허용하는 조건하에서) 본 발명의 화합물 또는 염과 접촉한 적이 없는 하나 이상의 상기 일치된 세포 또는 조직 샘플을, 선택된 화합물 또는 염의 검출가능하게 표지된 제조물을 제 1 측정 몰농도로 포함하는 실험 용액과 접촉시킴으로써 제조된다. 대조 샘플은 실험 샘플과 동일한 방식으로 제조되며, 실험 용액과 동일한 성분을 포함하되 본 발명의 화합물과 동일한 화합물 또는 염의 표지되지 않는 제조물을 제 1 측정 몰농도 보다 큰 몰농도로 함유하는 용액에서 항온배양된다.
그 다음, 실험 및 대조 샘플(동일한 세척 조건 사용하여)을 세척하여 결합되지 않은 검출가능하게 표지된 화합물을 제거한다. 그 후, 각 샘플에 결합된 채로 남아있는 검출가능하게 표지된 화합물의 양을 측정하고 실험 및 대조 샘플중의 검출가능하게 표지된 화합물의 양을 비교한다. 비교하여 하나 이상의 세척된 대조 샘플에서 검출된 것보다 하나 이상의 세척된 실험 샘플에서 검출가능한 표지의 검출량이 더 큰 것으로 나타나면, 실험 샘플중의 캡사이신 수용체의 존재가 입증된다.
본 과정에서 사용된 검출가능하게 표지된 화합물은 임의의 검출가능한 표지, 예를 들어 방사능 표지, 비오틴과 같은 생물학적 태그(검출가능하게 표지된 아비딘과의 결합에 의해 검출될 수 있음), 효소(예를 들어, 알칼리성 포스파타제, 베타 갈락토시다제 등 비색 검정, 발광 검정 등으로 활성이 검출될 수 있는 효소) 또는 직접 또는 간접적인 발광 표지로 표지될 수 있다. 조직 절편이 이 과정에서 사용되고 검출가능하게 표지된 화합물이 방사능 표지된 경우, 결합되어 표지된 화합물을 자가 방사법(autoradiography)로 검출하여 자가 방사선상을 생성할 수 있다. 자가 방사법이 사용되는 경우, 실험 또는 대조 샘플에서 검출가능한 표지의 양은자가 방사선상을 관찰하고, 자가 방사선상의 일치된 영역의 노출 밀도를 비교하여 측정될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 캡사이신 수용체 리간드의 표지된 유도체는 또한 생체내에서 캡사이신 수용체의 특성화 및 위치 결정을 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에 대한 방사능 추적자로서 유용하다.
정의
본원에서 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 평면을 가질 수 있다. 하나의 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성이거나 라세미 형태로 단리될 수 있다. 라세미 형태(라세미체)의 분할, 비대칭 합성, 또는 광학적으로 활성인 출발물질로부터의 합성과 같은 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 라세미체의 분할은, 예를 들어 분할제의 존재하의 결정화, 또는 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 달성될 수 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체도 본원에서 기술된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되며, 이는 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 분리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 언급되지 않으면, 한 구조의 모든 키랄(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체) 및 라세미 형태 뿐만 아니라 모든 기하 이성질체 형태를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은, 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고, 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되는 경우, 지정된 원자상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 군으로부터의 선택물로 치환되는 것을 의미한다. 본 발명은 본 화합물에서 존재하는 원자의 모든 동위 원소를 포함한다. 동위 원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 한정되지 않는 일반예로서, 수소의 동위 원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위 원소는11C,13C, 및14C를 포함한다.
한 화합물에 대한 임의의 구성요소 또는 화학식에서 1회 이상 변수가 존재할 경우, 각각의 정의는 매 다른 경우의 정의와는 무관하다. 따라서, 예를 들어 한 기가 O-2 R*로 치환된 것으로 나타난 경우, 그 기는 2개 이하의 R*기로 선택적으로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 R*은 독립적으로 R*의 정의로부터 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합으로 안정한 화합물을 생성되는 경우에만 허용된다.
상기한 바와 같이, 화학식 (I) 내지 (IX) 및 화학식 (A) 내지 (F)의 Ar1, Ar2, R3및 R4과 화학식 Ia 등과 같은 하위 화학식에서 인용된 상기 치환기를 포함하는 다양한 화학식의 다양한 치환기는 치환되거나 치환되지 않는다. 치환되는 경우, 상기 치환기(예를 들어, C1-6알킬, n, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, 및 R4)는 하나 이상의 가능한 위치에서, 전형적으로 1 내지 3 또는 4개 위치에서, 수소를 제외한 하나 이상의 기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 알카노일, 예를 들어 아실 등과 같은 C1-6알카노일; 카르복사미도; 1 내지 약 12개 탄소 원자, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 탄소 원자를 갖는 기를 포함하는 알킬기; 하나 이상의 불포화 결합을 갖고 2 내지 약 12개의 탄소, 또는 2, 3, 4, 5, 또는 6개 탄소 원자를 갖는 알케닐 및 알키닐기; 하나 이상의 산소 결합을 갖고 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 포함하는 알콕시기; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상의 티오에티르 결합을 갖고 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 부분을 포함하는 알킬티오기; 하나 이상의 설피닐 결합을 갖고 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 부분을 포함하는 알킬설피닐기; 하나 이상의 설포닐 결합을 갖고 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 부분을 포함하는 알킬설포닐기; 아미노알킬기, 예를 들어 하나 이상의 N 원자를 갖고 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 기; 6개 이상의 탄소를 갖는 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐(예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 비페닐 부분인 Ar기); 1 내지 3개의 분리되거나 융합된 고리를 갖고 6 내지 약 18개의 탄소 고리 원자를 갖는 아릴알킬, 바람직하게는 벤질기; 1 내지 3개의 분리되거나 융합된 고리를 갖고 6 내지 약 18개의 탄소 고리 원자를 갖는 아릴알콕시, 바람직하게는 O-벤질기; 또는 고리당 구성원자가 3 내지 약 8개이고 하나 이상의 N, O, 또는 S 원자를 갖는 1 내지 3개의 분리되거나 융합된 고리를 갖는 헤테로방향족 또는 헤테로지환족기, 예를 들어 쿠마리닐, 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 피롤리디닐로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 선형, 분지형 및 고리형 알킬기를 포함한다. "저급 알킬"은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 알킬의 예는, 이에 한정되지는 않으나, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸을 포함한다. 바람직한 알킬기는 C1-C6알킬기이다. 특히 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3-펜틸이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시", "C1-C6알콕시", 또는 "저급 알콕시"는 산소 결합을 통해 결합된 알킬기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시를 의미한다. "저급 알콕시"는 1 내지 약 6개 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다.
"할로알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 선형 및 분지형의 포화 지방족 탄화수소기[예를 들어, -CVFW, 여기서 v는 1 내지3이고, w는 1 내지 (2v+1)이다]를 포함한다. 할로알킬의 예는, 이에 한정되지는 않으나, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 펜타클로로에틸을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 고리"는 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있는, 임의의 안정한 3원 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7원 내지 13원의 비시클릭 또는 트리시클릭 부분을 의미한다. 이러한 카르보사이클의 예는, 이에 한정되지는 않으나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 어데맨틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 어데맨틸 및 테트라히드로나프틸을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카르보시클릭 아릴"은 탄소만을 함유하는 방향족기를 의미한다. 이러한 방향족기는 추가로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릭 고리"는 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 불포화되고(방향족) 독립적으로 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성되며, 상기 정의된 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기를 포함하는, 안정한 5원 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7원 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 질소 및 황 헤테로원자는 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜던트기와 결합하여 안정한 구조를 형성할 수 있다. 본원에서 설명된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클에서 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하면, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총수가 1 이하인 것이 바람직하다. 본원에서 정의된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 독립적으로 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 안정한 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7원 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미한다. 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총수는 1 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 독립적으로 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 안정한 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7원 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 포화 고리를 의미한다. 헤테로사이클의 예는, 이에 한정되지는 않으나, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함한다.
바람직한 헤테로사이클은, 이에 한정되지는 않으나, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈[d]이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 또는 퀴녹살리닐을 포함한다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
용어 "비시클릭 산소 함유기"는 하기 식의 특정한 타입의 헤테로아릴기를 포함한다:
상기 식에서, L은 상기 기가 화학식 (I) 내지 (IX) 및 화학식 (A) 내지 (F)의 구조에 결합하는 지점을 의미한다.
헤테로시클릭 산소 함유 고리는 총 5원 내지 7원으로 구성되고, 포화되거나 불포화된다. 비시클릭 산소 함유기의 어느 하나의 고리는 추가로 치환될 수 있다.
비시클릭 산소 함유기의 예는 하기 구조 모두를 포함한다:
약제학적 제제
당업자는 본 발명에 포함되는, 전구약물인 화학식 (I) 내지 (IX) 및 화학식 (A) 내지 (F)에 포함되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 비독성 전구약물을 제조하는데 이용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인지하고 있을 것이다. "전구약물"은 포유동물 피검자에게 투여될 때, 예를 들어 상기 전구약물의 대사 처리시에 화학식 (I) 내지 (IX) 및 화학식 (A) 내지 (F)의 화합물로 되는 임의의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 이에 한정되지는 않으나, 화학식 (I) 내지 (IX) 및 화학식(A) 내지 (F)의 화합물의 작용기(예를 들어, 알코올 또는 아민기)의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 등의 유도체를 포함한다. 당업자는 본 발명의 화합물의 용매화물을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 비독성 용매, 예를 들어 물, 에탄올, 광유, 식물유, 및 디메틸설폭시드를 인지하고 있을 것이다.
화학식 (I) 내지 (IX) 및 화학식 (A) 내지 (F)의 화합물은 경구, 국소, 비경구로, 예를 들어 흡입 또는 분무 또는 직장으로, 통상적인 약제학적으로 허용되는 비독성 담체, 보조제, 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 투여될 수 있다. 알약, 캡슐, 엘릭실, 시럽, 로젠지, 트로키 등의 형태의 경구 투여가 특히 바람직하다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 피내, 혈관내(예를 들어, 정맥내), 근육내, 척수, 수막강내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 또한, 화학식 (I) 내지 (IX) 및 화학식 (A) 내지 (F)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 제형이 제공된다. 화학식 (I) 내지 (IX) 및 화학식 (A) 내지 (F)의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비독성 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제, 및 필요에 따라 다른 활성 성분들과 함께 존재할 수 있다. 화학식 (I) 내지 (IX) 및 화학식 (A) 내지 (F)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적당한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭실의 형태일 수 있다.
경구용 조성물은 약제 조성물 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 보기좋고 맛좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다. 정제는 정제를 제조하는데 적합한 약제학적으로 허용되는 비독성의 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 나정이거나, 위장관내에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간 동안 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 땅콩유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 같은 유성 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡술로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 함께 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무이며; 분산 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산과 무수 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참기름, 또는 코코넛유, 또는 광유, 예를 들어 유동 파라핀 내에 상기 활성 성분을 현탁시켜 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제(thickening agent), 예를 들어 밀납, 고형 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 언급된 것들과 같은 감미제 및 착향체는 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르빈산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제의 예는 이미 상기한 바 있다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 착향제 및 착색제도 존재할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 유동 파라핀및 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 고무, 예를 들어 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 또한, 상기 유화제는 착향제 및 감미제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭실은 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 보존제, 및 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁화제를 사용하여 당업계의 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성의 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올중의 용액으로서 존재할 수도 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거액 및 등장 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성 비휘발성유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 자극성이 적은 비휘발성유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
화학식 (I) 내지 (IX) 및 화학식 (A) 내지 (F)의 화합물은 좌약의 형태로, 예를 들어 약물의 직장 또는 질 투여를 위해 투여될 수 있다. 이들 조성물은, 통상적인 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
화학식 (I) 내지 (IX) 및 화학식 (A) 내지 (F)의 화합물은 멸균 매질로 비경구적으로 투여될 수 있다. 약물은, 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 비히클중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 필요에 따라 비히클중에 용해될 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 일반적인 피검자(물)는, 포유동물, 특히 영장류, 특히 인간이다. 수의학적인 용도로, 다양한 피검자(물), 예를 들어 소, 양, 염소, 암소, 돼지 등과 같은 가축; 닭, 오리, 거위, 칠면조 등과 같은 가금류; 및 기타 길들여진 동물, 특히 개 및 고양이와 같은 애완 동물(반려 동물)이 적합할 것이다. 진단 또는 연구 용도로는, 설치류(예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터), 토끼, 영장류 및 순계 돼지 등과 같은 돼지를 포함하는 광범위한 포유동물이 적합한 피검자(물)일 것이다.
인간 이외의 동물에게 투여하기 위하여, 조성물은 동물 식이 또는 식수에 첨가될 수도 있다. 이러한 동물 식이 및 식수 조성물을, 동물이 식이와 함께 적당량의 조성물을 섭취하도록 제형화하는 것이 편리할 것이다. 또한, 조성물을 식이 또는 식수에 첨가하기 위한 프리믹스(premix)로서 제공하는 것이 편리할 것이다.
전신(국소의 반대) 투여를 위해, 일일 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 140mg의 용량 수준이 통증, 요실금, 또는 기타 상기 질환의 치료에 유용하다(일일 인간 환자당 약 0.05mg 내지 약 7g). 화학식 (I) 내지 (IX) 및 화학식 (A) 내지 (F)의 바람직한 고효능 화합물에 대한 바람직한 전신 용량은 일일 피검자(물) 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 50mg 범위이고, 경구 용량은 일반적으로 정맥 주사 용량보다 약 5 내지 20배 더 고용량이다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 일일 피검자(피검물) 체중 kg당 0.05 내지 40mg 범위의 용량에서 경구적으로 활성인 것이다(예를 들어, 통증의 경감 또는 요실금 빈도 감소를 제공한다).
단일 투여 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 양식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
투여 횟수는 또한 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질환에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 대부분의 질환의 치료에서, 일일 4회 이하의 투여 계획(투여 횟수)이 바람직하다. 만성 통증 또는 요실금의 치료를 위해서는, 일일 2회의 투여 계획이 바람직하고, 일일 1회의 투여 횟수가 특히 바람직하다. 급성 통증의 치료를 위해서는, 유효 농도에 신속히 도달하는 단회 용량이 바람직하다.
그러나, 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설율, 약물 병용 및 치료중인 특정 질병 또는 질환의 성질 및 경중도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 특정한 바람직한 약리학적 성질을 가질 것이다. 전신 투여에 있어서, 이러한 성질에는, 이에 한정되지는 않으나, 상기한 바람직한 경구 용량 및 투여 형태가 생체내에서 치료적으로 유효한 수준의 화합물, 낮은 혈청 단백질 결합도 및 낮은 초회 통과 간대사를 제공할 수 있도록 하는 높은 경구 생체이용율이 포함된다. 모든 형태의 투여에 있어서, 낮은 독성 및 바람직한 시험관내 및 생체내 반감기가 요구된다. CNS 질환을 치료하는데 사용되는 화합물에 있어서는 혈액뇌관문 통과가 필수적인 반면, 말초 질환(예를 들어, 요실금, 또는 CNS로부터 기인하지 않는 만성 또는 급성 통증)을 치료하는데 사용된 화합물은 뇌수준(brain level)이 낮은 것이 종종 바람직하다.
이러한 바람직한 약리학적 성질을 예측하기 위하여 실험실 검정이 사용될 수 있다. 하기 논의는 하기 실시예 16의 상세한 프로토콜에 의해 보충된다. 생체이용율을 예측하기 위해 사용되는 검정은 Caco-2 세포 단층을 포함하는 인간의 장세포 단층을 가로지른 수송을 포함한다. 배양된 간세포에 대한 독성은 화합물의 독성을 예측하기 위해 사용될 수 있는데, 비독성 화합물이 바람직하다. 인간에 있어서 화합물의 혈액뇌관문의 침투는, 예를 들어 정맥내로 화합물을 투여한 실험 동물에서 화합물의 뇌수준으로부터 예측될 수 있다.
혈청 단백질 결합의 비율은 알부민 결합 검정으로부터 예측할 수 있다. 이러한 검정의 예는 오라브코바(Oravcova) 등의 문헌[Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27]에 기술되어 있다. 바람직한 화합물은 가역적인 혈청 단백 결합도를 나타낸다. 이러한 결합도는 바람직하게는 99% 미만, 더욱 바람직하게는 95% 미만, 더욱더 바람직하게는 90% 미만, 가장 바람직하게는 80% 미만이다.
투여 횟수는 일반적으로 화합물의 생체내 반감기에 반비례한다. 화합물의생체내 반감기는 문헌[Kuhnz and Gieschen, Drug Metaboilsm and Disposition, 1998, volume 26, pages 1120-1127]에 기재된 마이크로좀 반감기의 시험관내 검정와 같은 검정 결과로부터 예측될 수 있다. 바람직한 반감기는 바람직한 투여 횟수를 허용하는 것들이다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 기술자에게 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에서 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 이해되는 이에 대한 변법과 함께, 하기 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은, 이에 한정되지는 않으나, 하기 방법들을 포함한다. 본 발명의 화합물, 즉 우레아 또는 티오우레아 유도체(VI)는 반응식 1에개략적으로 나타낸 단계들을 따라 합성될 수 있다.
-78℃ 내지 200℃의 온도에서 염기(예를 들어, K2CO3, Cs2CO3, NR1R2R3, NaOR, KOR)의 존재하에 N,N-디알킬포름아미드, N,N-디알킬아세트아미드, 디알킬에테르, 시클릭 에테르, DMSO, N-메틸-2-피롤리디논과 같은 불활성 용매 중에서 Ⅰ을 Ⅱ로 처리하여 중간체 Ⅲ을 수득할 수 있다. Ⅴ의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트는 -78℃ 내지 200℃의 온도에서 벤젠, 톨루엔과 같은 불활성 용매내에서 Ⅳ의 화합물을 포스겐, 티오포스겐, 카르보닐디이미다졸로 처리하여 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물 Ⅵ은 -78℃ 내지 200℃의 온도에서 유기 용매 중에서 중간체 Ⅲ을 Ⅴ로 처리하여 수득할 수 있다. 대안적으로, Ⅵ의 화합물은 -78℃ 내지 200℃의 온도 범위에서 클로로포름과 같은 불활성 용매내에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 중간체 Ⅶ을 Ⅲ로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 카르바메이트 또는 티오카르바메이트(Ⅹ)는 하기 반응식 2에 개략된 단계에 따라 합성될 수 있다.
중간체 Ⅲ는 포스겐, 티오포스겐 또는 카르보닐디이미다졸로 처리하여 Ⅷ(A=O, S, L=할로겐, 이미다졸)로 전환될 수 있다. 생성물 Ⅹ의 화합물은 -78℃ 내지 200℃의 온도에서 불활성 용매 중의 염기의 존재하에 페놀(Ⅸ)을 화합물 Ⅷ로 처리하여 수득될 수 있다.
당업자는, 하기 실시예에서 입증된 바와 같이, 출발 물질이 다양할 수 있으며, 본 발명에 포함된 화합물을 생성하는데 추가의 단계가 이용될 수 있다는 것을 인지하고 있을 것이다. 다르게 언급되지 않는 한, 모든 시약 및 용매는 표준 시판용으로서 추가로 정제하지 않고 사용된다.
본원에서 개시된 특허를 포함한 모든 문헌은 본원에 참고로서 포함되었다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이들은 본 발명의 범주 및 사상을 설명된 특정 과정에 제한하려는 것이 아니다. 당업자는, 하기 실시예에서 설명된 바와 같이, 출발 물질이 다양할 수 있으며, 본 발명에 의해 포함된 화합물을 생성하기 위하여 추가의 단계가 이용될 수 있다는 것을 인식하고 있을 것이다. 몇몇 경우에, 상기와 같이 일부의 변형적인 적용을 달성하기 위해서는 반응성 작용기를 보호할 필요가 있다. 일반적으로, 그러한 보호기의 보호뿐만 아니라 그러한 기를 부착하거나 제거하는데 필요한 조건은 유기 합성분야의 당업자에게 자명할 것이다.
실시예
실시예 1
(R)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 (4-2차-부틸-페닐)-아미드
파트 A: (R)-1-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-메틸-피페라진의 합성
질소 분위기하에 2,3-디클로로피리딘(8.5g, 0.057moles) 및 (R)-(-)-2-메틸피페라진(5.75g, 0.057moles)을 N,N-디메틸아세트아미드(125mL)에 용해시켰다. 무수 분말 K2CO3(23.75g, 0.172moles)을 이 혼합물에 첨가하고, 135-140℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 출발 물질이 용해됨에 따라 TLC(5% MeOH/CHCl3/1% NEt3)에 새로운 스폿이 확인되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(400mL)로 희석시키고, EtOAc(3×200mL)로 추출하고, 합쳐된 유기 추출물을 염수(2×150mL)로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 담황색 액체로서 미정제 생성물(20.0g)을 수득하였다. 진공하에서 미정제물을 증류시켜 황색 점성 오일로서 피리딜피페라진 유도체를 수득하였다(10g, bp 112-115℃/0.1 torr).
파트 B: (4-2차-부틸-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르:
실온의 질소하에 4-이소부틸아닐린(4.5g, 0.03moles)을 피리딘(30mL)에 용해시켰다. 실온에서 반응 혼합물에 페닐 클로로포르메이트(3.75mL, 0.03moles)를 적가하였다. 혼합물을 3일 동안 교반시켰더니, TLC(30% EtOAc/헥산)에 새로운 스폿이 확인되었다. EtOAc와 물(200㎖) 사이에 칸막이를 설치하여 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜, 염수로 수회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후에, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 (10% EtOAc/헥산)을 이용하는 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
파트 C: 표제 화합물:
실시예 1의 파트 A 물질(212mg, 1.0mmole)을 실시예 1의 파트 B 물질(269mg, 1.0mmole)과 함께 실온에서 질소 분위기하에 CHCl3(202mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(202mg, 2.0mmol)을 혼합물에 첨가하고, 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N 수성 NaOH, 물로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 건조된 추출물을 진공하에 증발시키고, CHCl3를 이용하여 실리카 겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
실시예 2
(R)-(-)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
실시예 1의 파트 A 물질(0.2756g, 1.3mmole)을 실온에서 질소 분위기하에 톨루엔(1.5mL)에 용해시켰다. 톨루엔(50mL)에 용해된 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트(0.2431g, 1.3mmol)을 혼합물에 30분 동안 적가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물로부터 진공하에 용매를 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 오일을 1:1의 Et2O/헥산(2.0mL)로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
질량 스펙트럼 (ESI): 399.3 (M+H).
C18H18ClF3N4O에 대한 분석 계산치: C, 54.21; H, 4.55; Cl, 8.89; F, 14.29; N, 14.05. 실측치: C, 54.47; H, 4.36; Cl, 8.50; F, 14.99; N, 13.94.
실시예 3
(R)-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 4-3차-부틸-페닐 에스테르
파트 A: (R)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-피페라진-1-카르보닐 클로라이드의 합성
실시예 1의 파트 A 물질(1.06g, 5.0mmole)을 실온에서 질소 분위기하에 CH2Cl2(50mL) 및 포화 NaHCO3(50mL)에 용해시켰다. 실온에서 톨루엔(5.0mL)중의 20% COCl2를 적가하고, 밤새 교반시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2(2×15mL)로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 유기층을 진공하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다.
파트 B: 표제 화합물
실시예 3의 파트 A 물질(136g, 0.5mmole)을 실온에서 질소 분위기하에 피리딘(2.0mL)에 용해시켰다. 4-3차 부틸페놀을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 물/CH2Cl2(20mL) 사이에 칸막이를 설치하여, 건조시켰다(MgSO4). 유기층을 진공하에 증발시키고, 15% EtOAc/헥산을 이용하여 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 수득하였다.
질량 스펙트럼 (ESI): 388.2 (M+H)
실시예 4
2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 [4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드
파트 A: 3-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진의 합성
질소 분위기하에 2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘(5.4g, 0.03moles) 및 (R)-(-)-2-메틸피페라진(3.0g, 0.03moles)을 N,N-디메틸아세트아미드(100.0mL)에 용해시켰다. 무수 분말 K2CO3(12.4g, 0.09moles)을 이 혼합물에 첨가하고, 135-140℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 출발 물질이 용해됨에 따라 TLC(5% MeOH/CHCl3/1% NEt3)내에 새로운 스폿이 확인되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(300mL)로 희석시키고, EtOAc(3×200mL)로 추출하여, 합쳐진 유기 추출물을염수(2×150mL)로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 담황색 액체로서 미정제 생성물을 수득하였다. 1% MeOH/CHCl3를 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 점성 오일을 수득하였다.
파트 B: 4-(1-트리플루오로메틸-비닐)-페닐아민의 합성
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.19g, 0.01moles) 및 2-브로모-3,3,3-트리플루오로-프로펜(2.61g, 0.015moles)을 1:1의 THF/1,2-디메톡시에탄(30mL)에 용해시키고 질소 분위기하에 얼음욕내에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 PdCl2[(PPh3)](210mg, 3mole%) 및 AsPh3(459mg, 15mol%)을 첨가하고 나서, 2.0N 수성 NaOH(20mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1.5 당량(2.61g)의 2-브로모-3,3,3-트리플루오로-프로펜을 추가로 첨가하고, 70℃에서 6시간 동안 지속시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물/EtOAc(각 100mL)에 용해시키고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2×100mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, MgSO4상에서 건조시켰다. 건조된 추출물을 여과하고, 진공하에서 증발시키고, CHCl3를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제하여 황색 오일을 수득하였다.
파트 C: 1-이소시아나토-4-(1-트리플루오로메틸-비닐)-벤젠의 합성
N2분위기 하에 톨루엔(5.0mL) 중의 20% 포스겐을 -40℃로 냉각시켰다. 실시예 4의 파트 B 물질(0.47g, 2.5mmoles)을 톨루엔에 용해시키고, 냉각되고 교반된 상기 용액에 적가하였다. -40℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시키고 나서, 1시간 동안 환류시켰다. 진공하에 농축시켜 담황색 액체를 수득하였다.
파트 D: 2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 [(4-(1-트리플루오로메틸-비닐)-페닐]-아미드의 합성
실온에서 질소 분위기 하에 실시예 4의 파트 A 물질(0.123g, 0.5mmoles)을 톨루엔(1.0mL)에 용해시켰다. 톨루엔(1.0mL) 중에 용해된 실시예 4의 파트 C 물질(0.106g, 0.5mmoles)을 5분 동안 혼합물에 적가하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 진공하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류시키고, CHCl3를 이용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득하였다.
파트 E: 표제 화합물
실온에서 실시예 4의 파트 D 물질(0.120g, 0.262mmoles)을 EtOH(25.0mL)에 용해시켰다. 5% Pd/C(30mg)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 5 atm의 H2에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 진공하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류시키고, 5% MeOH/CHCl3를 이용하여 PTLC로 정제하여 황색 오일을 수득하였다.
질량 스펙트럼 (ESI): 461.3 (M+H)
실시예 5
4-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 [4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-페닐]-아미드
파트 A: 4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-1-페닐아민의 합성
실온에서 실시예 4의 파트 B 물질(0.375g, 0.262mmoles)을 MeOH(25.0mL)에 용해시켰다. 라니 Ni(500mg)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 40 atm의 H2에서수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 진공하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류시키고, CHCl3를 이용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득하였다.
파트 B: 1-이소시아나토-4-(2,2,2-트리플르오로-1-메틸-에틸)-벤젠의 합성
N2분위기 하에 톨루엔(2.0mL) 중의 20% 포스겐을 -40℃로 냉각시켰다. 실시예 5의 파트 A 물질(0.189g, 1.0mmoles)을 톨루엔에 용해시키고, 냉각되고 교반된 상기 용액에 적가하였다. -40℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시키고 나서, 18시간 동안 환류시켰다. 진공하에 농축시켜 황색 액체를 수득하였다.
파트 C: 표제 화합물
실온에서 질소 분위기 하에 실시예 1의 파트 A 물질(0.169g, 0.795mmoles)을 톨루엔(1.0mL)에 용해시켰다. 톨루엔(1.0mL) 중에 용해된 실시예 5의 파트 B 물질(0.171g, 0.795mmoles)을 5분 동안 혼합물에 적가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 진공하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류시키고, 5% MeOH/CHCl3를이용하여 PTLC로 정제하여 백색 비정질 분말을 수득하였다.
질량 스펙트럼 (ESI): 427.3 (M+H).
실시예 6
(R)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 [4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-페닐]-아미드
파트 A: 1-이소시아나토-4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤젠의 합성
N2분위기 하에 톨루엔(20.0mL) 중의 20% 포스겐을 -40℃로 냉각시켰다. 4-헵타플루오로이소프로필아닐린(2.0g, 7.7mmoles; 아닐린 제조를 위한 EP 1006102호 참조)을 톨루엔(5.0mL)에 용해시키고, 냉각되고 교반된 상기 용액에 적가하였다. -40℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시키고 나서, 4시간 동안 환류시켰다. 진공하에 농축시켜 황색 액체를 수득하였다.
파트 B: 표제 화합물
실온에서 질소 분위기 하에 실시예 1의 파트 A 물질(0.106g, 0.795mmoles)을 톨루엔(1.0mL)에 용해시켰다. 톨루엔(1.0mL) 중에 용해된 실시예 6의 파트 A 물질(0.144g, 0.5mmoles)을 5분 동안 혼합물에 적가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 진공하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류시키고, 5% MeOH/CHCl3를 이용하여 PTLC로 정제하여 백색 비정질 분말을 수득하였다.
질량 스펙트럼 (ESI): 499.2 (M+H).
실시예 7
4-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-피페라진-1-카르보티오산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
실온에서 질소 분위기 하에 실시예 1의 파트 A 물질(0.212g, 1.0mmoles)을 톨루엔(1.0mL)에 용해시켰다. 톨루엔(1.0mL) 중에 용해된 4-이소프로필이소티오시아네이트(0.177g, 0.5mmoles)을 5분 동안 혼합물에 적가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 진공하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류시키고, CHCl3를 이용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(mp 49-51℃)를 수득하였다.
질량 스펙트럼 (ESI): 387.2 (M+H).
실시예 8
4-(3-트리플루오로메틸-2-피리디닐)-N-(3-메톡시-4-히드록시페닐메틸)-1-피페라진카르복사미드의 합성
디클로로에탄 중의 0.2M 이소시아네이트 용액 0.2 mL를 60℃에서 16시간 동안 95:5의 톨루엔: N-메틸 모르핀 중에 용해시킨 0.2mL의 피페라진 용액 0.2mL로 처리하였다. 생성된 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액에 아미노 프로필 모르폴린 1방울을 첨가하고, 추가로 1시간 동안 60℃로 가온하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 함께 SiO2를 이용하여 크로마토그래피하여 10mg의 63% 표제 화합물(화합물 1)을 수득하였다. MS m/z 410.16 실측치: 411, 433 Na 첨가 생성물. 캡사이신 수용체 Ki: 366nM
실시예 9
부가 화합물
유기 합성 분야의 당업자에게 자명한 반응식 1 및 2, 및 실시예 1-8에 기재된 다양한 방법을 사용하여, 표 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물 목록을 준비하였다. 이들 화합물을 제조하는데 시판되는 상업용 시약을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
표 Ⅲ
표Ⅳ
표 Ⅴ
실시예 10
캡사이신 수용체 결합 검정
하기 검정은 캡사이신(VR1) 수용체에 대한 화합물의 결합 친화도를 측정하는데 사용될 수 있는 캡사이신 수용체 결합의 표준 검정법이다.
재료[3H]레지니페라톡신(RTX; 37Ci/MMOL)을 메릴랜드 프레더릭에 소재하는 국내 암기구-프레더릭 암 연구 및 개발 센터의 화학 합성 및 검정 실험실(The Chemical synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, MD)에서 합성하고수득하였다. [3H]RTX는 또한 시중 판매처, 예를 들어, 아머샴 파마시아 바이오텍, 인크.(Amersham Pharmacia Biotech, Inc.: 800 Centennial Avenue, P.O. Box 1327, Piscataway, NJ 08855(code TRK 1069))로부터 구입할 수 있다. 비방사선 활성 RTX는 알렉시스 코르프.(Alexis Corp.: San Diego, CA)로부터 구입할 수 있으며, 캅사제핀은 RBI(Natick, MA)로부터 구입할 수 있다.
분자 생물학
인간 캡사이신 수용체 전장을 코드화하는 cDNA(SEQ ID NO:1 또는 SEQ ID NO:2)는 포유동물 세포에서 재조합 발현을 위해 pcDNA 3.1(Invitrogen, Carlsbad, CA) 또는 pUHG102-3(Clontech, Palo Alto, CA)와 같은 발현 벡터로 발현시키는데 적합한 방법으로 서브클로닝된다.
세포 배양태아 신장(HEK293) 세포를 표준 방법으로 인간 캡사이신 수용체 전장(즉, SEQ ID NO:1 및 SEQ ID NO:2의 뉴클레오티드 서열을 함유)을 코드화하는 pcDNA3.1 발현 구성물로 트렌스펙팅하였다. 이러한 트랜스펙팅된 세포를 G418(400ug/ml)을 함유하는 배지중에서 2주 동안 선택하고, 안정하게 트렌스펙팅된 세포의 풀(pool)로서 유지시켰다.
pUHG102 VR1 발현 플라스미드를 pTet Off 레귤레이터 플라스미드(pTet Off Regulator plasmid: Clontech)를 함유하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포로 트랜스펙팅시켰다. 이 세포에서, pUHG 플라스미드의 발현은 테트라시클린의 존재하에서는 억제되나, 항생제를 제거하면 유발된다. 안정적인 클론을푸로마이신(10ug/ml)을 함유하는 배양 배지에서 분리시키고, 테트라시클린(1ug/ml)이 공급된 배지에 유지시켰다. 검정에 사용할 세포를 사용전에 48-72시간 동안 항생제가 함유되지 않은 배양 배지에서 생장시켰다. 방사리간드 결합 실험에 있어서, 세포를 항생제가 없는 배지중의 T175 세포 배양 플라스크로 시딩하고, 이것을 약 90% 접착율(confluency)로 생장시켰다. 그 후, 플라스크를 PBS로 세척하고, 5mM EDTA를 함유하는 PBS중에서 채취하였다. 세포를 저속 원심분리에 의해 펠릿팅시키고, 검정할 때 까지 -80℃로 저장하였다.
막 제조
사전 냉동된 세포들을 아이스-콜드 HEPES 균질화된 완충액(5mM KCl 5, 5.8mM NaCl, 0.75mM CaCl2, 2mM MgCl2, 320mM 수크로스 및 10mM HEPES pH 7.4)중에서 조직 분쇄기로 분쇄시켰다. 조직 분쇄물을 우선 1000 x g(4℃)에서 10분 동안 원심분리하여 핵 분획물 및 부스러기를 제거하고, 제 1 원심분리로부터의 상등액을 35,000 x g(4℃)에서 30분 동안 추가로 원심분리하여 부분적으로 정제된 막 분획물을 수득하였다. 검정하기 전에 막을 HEPES 균질화된 완충액중에 재현탁시켰다. 이러한 막 분쇄물의 분취액을 사용하여 브래드포드 방법(BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA)을 통해 단백질 농도를 측정하였다.
방사리간드 결합
[3H]RTX와의 결합 연구를 공개된 프로토콜(Szallasi and Blumberg, 1992, J.Pharmacol. Exp. Ter. 262:883-888)에 따라 수행하였으며, 여기서 결합 반응이종결된 후 소과 알파1산 글리코단백질(튜브 당 100ug)을 첨가하므로써 비특이적 RTX 결합이 감소되었다. 분쇄물을 전과 같이 원심분리하고, 균질화된 완충액중에서 333ug/ml의 단백질 농도로 재현탁시켰다. 결합 검정 혼합물을 얼음상에 배치하였는데, 이는 [3H]RTX(특이적 활성 2200mCi/ml), 2ul 비방사선 활성 리간드 시험 화합물, 0.25mg/ml 소과 혈청 알부민(Cohn fraction V) 및 5 x 104- 1 x 105VR1-트랜스펙팅된 세포를 함유한다. 최종 부피를 상기 설명된 얼음냉각시킨 HEPES 균질화된 완충액(pH 7.4)으로 500ul(경쟁 결합 검정) 또는 1,000ul(포화 결합 검정)로 조정하였다. 비특이적 결합은 1uM 비방사선 활성 RTX의 존재하에 발생하는 것으로서 정의된다. 포화 결합에 있어서, [3H]RTX는 1 또는 2회 희석시켜 7 - 1,000pM의 농도 범위에서 첨가되었다. 전형적으로, 11개의 농도 지점은 포화 결합 곡선에 따라 수집되었다.
경쟁 결합 검정은 60pM [3H]RTX 및 다양한 농도의 경쟁 리간드의 존재하에 수행되었다. 결합 반응은 검정 혼합물을 37℃ 수욕으로 이동시키므로서 개시되고, 60분 항온배양시킨 후 얼음상에서 튜브를 냉각시켜 종결된다. 막과 결합된 RTX를, 사용하기 전에 2시간 동안 1.0% PEI(폴리에틸렌이민)으로 미리 적셔진 WALLAC 유리 섬유 필터(PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD)상으로 여과하여 결합되지 않은 RTX 및 알파1-산 글리코단백질과 결합된 RTX로부터 단리시켰다. 필터를 밤새 건조시키고 나서, WALLAC BETA SCINT 섬광 유체를 첨가한 후, WALLAC 1205 BETA PLATE 카운터로 계수하였다.
평형 결합 변수는, 상기 설명된 바와 같은 컴퓨터 프로그램 FIT P(Biosoft, Ferguson, MO)의 도움으로 측정값에 알로스테릭 힐 방정식(allosteric Hill equation)을 대입하므로써 결정되었다(Szallasi, et al. (1993) J. Pharmacol. Exp. Ther. 266:678-683).
캡사이신 수용체에 대한 Ki값이 1uM을 초과하는 화합물은 일반적으로 약제학적 제제로서 덜 바람직하지만, 본 발명의 유용한 화합물은 본 검정에서 캡사이신 수용체에 대한 Ki값이 4uM 미만이며, 보다 바람직한 화합물은 Ki값이 1uM 미만이고, 보다 더 바람직한 화합물은 Ki값이 100nM 미만이며, 보다 더 바람직한 화합물은 Ki값이 50nM 미만이며, 보다 더욱더 바람직한 화합물은 Ki값이 25nM 미만이며, 가장 바람직한 본 발명의 화합물은 Ki값이 약 10nM 이하이다.
실시예 11
칼슘 가동화 검정
하기 검정법은 캡사이신 및 캡사이신 수용체의 기타 바닐로이드 리간드에 대한 세포 캡사이신 수용체의 반응을 모니터링하는데 이용될 수 있다. 또한, 이러한 검정법은 시험 화합물이 캡사이신 수용체의 작용제 또는 길항제로서 작용하는지를 측정하는데 이용될 수 있다.
발현 플라스미드가 (실시예 10에 설명된 바와 같이) 트렌스펙팅되어 인간 캡사이신 수용체를 발현하는 세포를 팔콘 블랙-월드(FALCON black-walled)의 투명 바닥 96-웰 플레이트(#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ)에 시딩하고, 이것을 70-90% 접착율로 성장시켰다. 96 웰 플레이트로부터 배양 배지를 비우고, FLUO-3 AM 칼슘 민감성 염료(Molecular Porbes, Eugene, OR)를 각각의 웰에 첨가하였다(염료 용액: DMSO중의 1mg FLUO-3 AM, 440uL DMSO 및 440ul 20% 플루로닉산, 웰당 50ul의 희석 용액으로 1:4로 희석됨). 플레이트를 알루미늄 호일로 덮고, 5% CO2를 함유하는 환경하에서 1-2시간 동안 37℃에서 항온배양 하였다. 항온배양 시킨 후, 플레이트로부터 상기 염료를 제거하고, 세포를 Krebs-Ringer HEPES(KRH) 완충액(25mM HEPES, 5mM KCl, 0.96mM NaH2PO4, 1mM MgSO4, 2mM CaCl2, 5mM 글루코스, 1mM 프로베네시드, pH 7.4)으로 1회 세척하고, KRH 완충액중에 재현탁시켰다.
작용제(예를 들어, 올바닐, 캡사이신 또는 RTX)-유도된 칼슘 가동화는 FLUOROSKAN ASCENT(Labsystems, Franklin, MA) 또는 FLIPR(형광성 화상판 판독 시스템: fluorometric imaging plate reader system, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 장치 중 어느 하나를 사용하여 모니터링하였다. 마찬가지로, 다양한 농도의 길항제 루테늄 레드 또는 캡사제핀을 작용제(예를 들어, 20-50nM 캡사이신)와 함께 세포에 동시에 첨가하였다. 작용제-유도된 칼슘 반응에 있어서, 작용제 처리 후 30 내지 60초 사이에 수득된 데이터를 사용하여 EC50값을 산출하였다. KALEIDAGRAPH 소프트웨어(Synergy Software, Reading, PA)를 사용하여 상기 데이터를 하기 방정식에 대입하여 반응에 대한 EC50값을 측정하였다:
y = a* (1/(1+(b/x) c ))
상기 방정식에서,
y는 최대 형광 신호이며, x는 작용제 또는 길항제의 농도이며, a는 Emax이며, b는 EC50또는 IC50값에 상응하며, c는 힐 계수이다.
캡사이신 수용체의 길항제 효과를 측정하기 위한 검정법
캡사이신 또는 기타 바닐로이드 작용제에 대한 캡사이신 수용체 발현 세포의 반응을 길항(억제)시키는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위해, 캡사이신의 EC50을 먼저 측정하였다.
추가적인 20ul의 KRH 완충액 및 1ul DMSO를 상기한 바와 같이 제조된 세포의 각각의 웰에 첨가하였다. KRH 완충액중의 100ul 캡사이신은 FLIPR 장치에 의해 각각의 웰로 자동적으로 이동된다. 최종 캡사이신 농도가 1nM 내지 3uM인 8-지점의 농도 반응 곡선을 사용하여 캡사이신 EC50을 측정하였다.
시험 화합물을 DMSO중에 용해시키고 20ul KRH 완충액중에서 희석시켰더니, 검정 웰중의 시험 화합물의 최종 농도가 1uM 및 5uM이 되었고, 이를 상기한 바와 같이 조작된 세포에 첨가하였다. 조작된 세포 및 시험 화합물을 함유하는 96 웰 플레이트를 0.5 내지 6시간 동안 실온하에 암실에서 항온배양시켰다. 6시간을 초과하여 항온배양시키지 않아야 한다는 것이 중요하다. 형광 반응을 측정하기 직전에, 농도 반응 곡선으로부터 결정된 EC50농도의 2배에서 KRH 완충액 중의 100ul 캡사이신을, 최종 샘플 부피가 200ul가 되고 최종 캡사이신 농도가 EC50과 동일하게 되도록 FLIPR 장치에 의해 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 자동적으로 첨가하였다. 검정 웰중의 시험 화합물의 최종 농도는 1uM 내지 5uM이다. 전형적으로, 캡사이신의 한 EC50에 노출된 세포는 약 10,000의 상대 형광 단위(Relative Fluorescence Unit)의 형광 반응을 나타낸다. 상응하는 대조군과 비교하여 캡사이신 수용체의 길항제는 이러한 반응을 약 20%, 바람직하게는 약 50%, 가장 바람직하게는 80% 이상까지 감소시켰다. 50%를 감소시키는데 필요한 길항제의 농도가 길항제에 대한 EC50이다(이것을 IC50라고도 함).
평형 결합 변수는 실시예 10에서 설명된 바와 같이 측정될 수 있다.
캡사이신 수용체의 작용제 효과를 측정하기 위한 검정법
캡사이신 수용체의 작용제로서 작용하는 화합물의 능력은, 상기한 방법을 사용하여 캡사이신, RTX 또는 기타 공지된 캡사이신 수용체 작용제의 부재하에 캡사이신 수용체를 발현하는 세포의 형광 반응을 측정하므로써 결정될 수 있다. 상기 배경에서 세포가 형광성을 나타내도록 하는 화합물이 캡사이신 수용체 작용제이다. 본 발명의 매우 바람직한 화합물은 4uM 미만, 보다 바람직하게는 10uM 미만, 가장 바람직하게는 100uM 이하의 화합물 농도에서 이러한 검정으로 검출가능한 작용제 활성의 부재에 의해 입증된 바와 같이 사실상 작용제 활성을 나타내지 않는 길항제이다.
실시예 12
NPY Y5 수용체 결합 검정
하기 검정은 NPY Y5 수용체에 대한 화합물의 친화도를 측정하는데 사용될 수 있는 NPY Y5(뉴로펩티드 Y 수용체 5)에 대한 표준 검정법이다. 배양된 세포에서 재조합 인간 Y5 수용체의 발현 및 이러한 세포로부터 제조된 막을 사용한 수용체 결합 검정법은, 예를 들어, 미국 특허 제 5,602,024호의 칼럼 17-20에서와 같이 이미 설명되어 있다. 미국 특허 제 5,602,024호는, 재조합 인간 Y5 수용체, 배양된 세포에서의 이러한 수용체의 발현, 및 이러한 세포로부터 제조된 막을 사용한 수용체 결합 검정법에 대한 참조 문헌으로서 본원에 인용되었다.
세포 배양
재조합 인간 NPY Y5 수용체를 발현하는 바큘로바이러스-감염된 Sf9 세포를 48시간에 채취하였다.
막 제조
Sf9 세포 펠릿을 세포 용해 완충액(20mM Tris-HCL, 5mM EDTA, 0.5ug/ml 류펩틴, 2ug/ml 아프로티닌, 200uM PMSF, pH 7.4)에서 재현탁시키고, (25-30초 동안 3으로 세팅된) POLYTRON 분쇄를 사용하여 분쇄시켰다. 분쇄물을 원심분리하여(536 x g/10분/4℃), 핵을 펠릿팅하였다. 단리된 막을 함유하는 상등액을 깨끗한 원심분리 튜브로 경사분리시키고, 원심분리(48,000 x g/30분, 4℃)하여, 30ml의 균질화된 완충액중에 재현탁시켰다. 이러한 원심분리 및 재현탁 단계를 2회 반복하였다. 최종 펠릿을 5mM EDTA를 함유하는 얼음냉각시킨 둘베코 PBS(Dulbecco's PBS)중에 재현탁시키고, 필요시까지 분취액을 -80℃에서 보관하였다. 생성된 막 제조물의단백질 농도를 실시예 3에 설명된 바와 같은 브래드포드 단백질 검정법으로 측정하였다. 이러한 측정에 의해, 1ℓ 세포 배양액은 전형적으로 100-125mg의 총 막 단백질을 생성한다는 것을 알 수 있다.
타웨드(Thawed) Sf9 막을 PBS로 세척하고, 결합 완충액(50mM Tris-HCl, 5mM KCl, 120mM NaCl, 2mM CaCl2, 0.1% BSA, pH 7.4)중의 다운스(Dounce) 분쇄법(막자로 매우 찧기)에 의해 재현탁시켰다.
경쟁 결합 검정에 있어서, 150ul 결합 완충액 중의 막(10-25ug)을 [125I]PYY(포르신, NEN, 보스톤, MA)/GTP를 함유하는 96-웰 딥웰 플레이트 또는 폴리프로필렌 튜브에 첨가하였다. [125I]PYY의 최종 농도는 30-35pM/검정 웰이었으며, GTP의 최종 농도는 100uM/웰이다. 비특이적 결합을 1uM NPY(인간, American Peptide Co., Sunnyvale, CA)의 존재하에 측정하였는데, 이는 총 결합의 10% 미만이었다. 2ul DMSO중의 1-4uM 농도의 시험 화합물을 검정 혼합물에 첨가하였다. 최종 검정 부피는 250ul이었다. 경쟁 검정을 위해, 시험 화합물을 10-12내지 10-6M 농도로 첨가하였다. 포화 결합 곡선에 따라 전형적으로 11개의 농도 지점을 수집하였다. 실온하에서 2시간 항온배양 시킨 후, 급속 진공 여과법으로 검정 반응을 종결시켰다. 샘플을 (사용 전에 2시간 동안 폴리에틸렌이민으로) 미리 적셔진 GF/C WHATMAN 필터로 여과하고, BSA가 함유되지 않은 5ml의 차가운 결합 완충액으로 2회 헹구었다. 잔존하는 결합 방사선 활성을 감마 카운팅으로 정량하였다. Ki 값은 실시예 10에설명된 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 키메릭(chimeric) NPY Y5 수용체보다 캡사이신 수용체에 대해 10배 높은 친화도를 나타냈으며, 보다 바람직한 본 발명의 화합물은 키메라 NPY Y5 수용체보다 캡사이신 수용체에 대해 100배 높은 친화도를 나타냈으며, 보다 더 바람직한 본 발명의 화합물은 키메릭 NPY Y5 수용체보다 캡사이신 수용체에 대해 1000배 높은 친화도를 나타냈다. 가장 바람직한 본 발명의 화합물은 NPY 5 수용체에서 검출가능한 결합을 나타내지 않았다.
실시예 13
본 발명의 방사능 표지된 프로브 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 방사선 동위원소인 원자를 하나 이상 포함하는 전구체를 사용하여 이들을 합성시키므로써 방사능 표지된 프로브로서 제조되었다. 방사선 동위원소는, 탄소(바람직하게는14C), 수소(바람직하게는3H), 황(바람직하게는35S) 또는 요오드(바람직하게는125I)중 하나 이상으로부터 바람직하게 선택된다. 이러한 방사능 표지된 프로브는 방사능 표지된 프로브 화합물의 통상적인 합성법으로 방사선 동위원소 공급업체의 지시(specializing)에 의해 편리하게 합성된다.
이러한 공급업체에는 아머샴 코포레이션(Amersham Corporation, Arlington Heights, IL); 캠브릿지 아이소토프 레보레토리즈, 인코포레이티드(Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA); SRI 인터내셔널(SRI International, Menlo Park, CA); 위자드 레보레토리즈(Wizard Laboratories, West Sacramento,CA); 캠신 레보레토리즈(ChemSyn Laboratories, Lexena, KS); 아메리칸 라디오레이블드 케미칼즈, 인코포레이티드(American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO); 및 모라베크 바이오케미칼즈 인코포레이티드(Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA)가 있다.
또한 삼중수소 표지된 프로브 화합물을, 삼중수소화된 아세트산 중에 백금-촉매된 교환, 삼중수소화된 트리플루오로아세트산 중에 산-촉매된 교환 또는 삼중수소 가스를 사용한 이종-촉매된 교환을 통해 촉매적으로 편리하게 제조된다. 또한, 이러한 제조는 편리하게는 기질로서 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 단락에 나열된 공급업체중 임의의 공급업체에 의한 통상적인 방사능 표지로서 수행된다. 또한, 특정한 전구체가 삼중수소 가스를 사용한 삼중수소-할로겐 교환, 불포화 결합의 삼중수소 가스 환원 또는 나트륨 보로트리티드를 사용하여 환원 처리될 수 있다.
실시예 14a 및 14b
방사능 표지된 아릴 피페라진 캡사이신 수용체 리간드의 제조
실시예 14a
식 3
실시예 14b
반응식 4
실시예 15
수용체 자가 방사법
수용체 자가 방사법 (수용체 맵핑)을 상기 실시예에 기술한 바와 같이 제조된 본 발명의 방사능 표지된 화합물을 사용하여 문헌[참조: Kuhar, Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York]의 섹션 8.1.1 내지 8.1.9에 기재된 바와 같이 시험관내에서 수행하였다.
실시예 16
본 발명의 바람직한 화합물의 추가적인 일면
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 인간 환자를 치료하는데 있어서 약제학적 용도로 적합하다. 따라서, 이러한 바람직한 화합물은 비독성이다. 이들은 1회 또는 다회 용량의 급성 또는 만성 독성, [예컨대, 에임스 테스트(Ames test)와 같은 세균성 역 돌연변이 검정으로 측정되는 바와 같이] 돌연변이 유발성, 기형 유발성, 종양 유발성 등을 나타내지 않으며, 치료 유효량으로 투여된 경우 부작용을 거의 일으키지 않는다.
바람직하게는, 특정 용량(즉, 치료학적으로 유효한 생체내 농도를 초래하는 용량 또는 바람직하게는 비경구적으로 또는 바람직하게는 경구적으로 투여되는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50 mg/kg의 용량)으로 본 발명의 상기 바람직한 화합물을 투여하여도, (예컨대, 기니아 피그, 미니피그 또는 개에서의 심전도 기록법에 의해 측정되는 바와 같이) 심장 QT 간격이 연장되지 않는다. 5일 또는 바람직하게는 10일 동안 매일 투여되는 경우, 상기 바람직한 화합물의 상기 용량은 실험실 설치류(예컨대, 마우스 또는 랫트)에서의 상응하는 대조 표준 보다 100%이상, 바람직하게는 불과 75%, 더욱 바람직하게는 불과 50%의 간 대 체중 비의 증가를 야기시키는 간 비대를 일으키지 않는다. 다른 일면에서 바람직하게는 상기 바람직한 화합물의 상기 용량은 개 또는 다른 비-설치류 포유동물에서의 상응하는 비처리 대조표준 보다 50%이상, 바람직하게는 불과 25%, 더욱 바람직하게는 불과10%의 간 대 체중 비의 증가를 야기시키는 간 비대를 일으키지 않는다.
또 다른 일면에서 상기 바람직한 화합물의 상기 용량은 바람직하게는 생체내 간세포로부터 간 효소(예컨대, ALT, LDH 또는 AST)의 방출을 촉진시키지 않는다. 바람직하게는 상기 용량은 상기 효소의 혈중 농도를 실험실 설치류에서의 생체내에서 상응하는 비처리 대조표준 보다 100%이상, 바람직하게는 불과 75%, 더욱 바람직하게는 불과 50%로 상승시키지 않는다. 마찬가지로, 2배, 바람직하게는 5배, 가장 바람직하게는 10배의 생체내 최소 치료 농도와 동등한 (시험관내에서 세포와 접촉되고 항온배양시킨 배양 배지 또는 그 밖의 용액중의) 농도는 시험관내에서 간세포로부터 배양 배지로, 비처리 세포로부터의 배지에서 관찰된 기저 농도 이상으로 상기 간 효소의 방출을 일으키지 않는다.
바람직하지 않은 수용체 활성화 또는 길항작용으로부터 종종 부작용이 유발되기 때문에, 본 발명의 바람직한 화합물은 고도의 선택성으로 이들의 수용체-조절 효과를 발휘한다. 이것은 이들이 고친화도로 특정한 다른 수용체(캡사이신 수용체 이외의)에 결합하지 않지만, 100 나노몰 초과, 바람직하게는 1 마이크로몰(uM) 초과, 더욱 바람직하게는 10 uM 초과, 가장 바람직하게는 100 uM를 초과하는 친화도 상수로 상기 다른 수용체의 활성을 활성화시키거나 억제시키기 위해서만 결합한다는 것을 의미한다. 바람직하게는 이러한 수용체는 나트륨 이온 채널 수용체를 포함하는 이온 채널 수용체, 알파- 및 베타-아드레날린성 수용체, 무스카린성 수용체(특히 m1, m2 및 m3 수용체), 도파민 수용체 및 메타보트로픽 글루타메이트 수용체와 같은 신경전달 수용체를 포함하는 군으로부터 선택되고; 또한 히스타민수용체 및 사이토카인 수용체, 예컨대, 인터루킨 수용체, 특히 IL-8 수용체를 포함한다. 고친화도로 결합하지 않는 바람직한 화합물에 대한 다른 수용체의 군에는 GABAA수용체, (NPY 및 VIP 수용체를 포함하는) 생 활성 펩티드 수용체, 뉴로키닌 수용체, (예컨대, BK1 수용체 및 BK2 수용체) 브라디키닌 수용체 및 (안드로겐 수용체, 티로트로핀 방출 호르몬 수용체 및 멜라노사이트-농축 호르몬 수용체를 포함하는) 호르몬 수용체가 포함된다.
실시예 16a
나트륨 이온 채널 및 항-안드로겐 활성 기준
본 발명의 바람직한 화합물은 나트륨 이온 채널 차단제로서 현저한 활성을 나타내지 않으며, 4 uM이하의 농도로 존재하는 경우 결합하는 나트륨 채널에 특이적인 리간드(예컨대, 바트라코톡신, 테트로도톡신 또는 삭시톡신)를 15% 미만으로, 더욱 바람직하게는 10% 미만으로 억제한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 현저한 안드로겐 생 활성을 나타내지 않으며, 더욱 바람직하게는 이들은 예컨대, 생체내에서, 허쉬베르게르(Hershberger) 검정, 또는 시험관내에서, 문헌[참조: Nellemann et al., Toxicology 2001, 163(1) : 29-38]에 기재된 바와 같은 검정에서 현저한 안드로겐 길항제 활성을 나타내지 않는다. 본 발명의 바람직한 화합물은 4 uM 이하의 농도로 존재하는 경우 시험관내 검정에서 안드로겐 수용체 활성의 15% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 가장 바람직하게는 5% 미만의 억제를 나타낸다.
현저한 활성은 스튜던트 T 시험과 같은 통계학적으로 의미있는 표준 변수 검정을 사용하여 측정된 바와 같이 의미있는 p < 0.1 레벨 또는 더욱 바람직하게는 p < 0.05 레벨에서 대조표준과 다른 결과를 의미한다.
실시예 16b
마이크로솜의 시험관내 반감기
화합물 반감기 값(t1/2값)은 하기의 표준 간 마이크로솜 반감기 검정을 통해 측정될 수 있다. 푸울링된 인간 간 마이크로솜은 제노테크 엘엘씨(XenoTech LLC, 3800 Cambridge St., Kansas City, Kansas 66103)(카탈로그 번호 H0610)로부터 입수하였다. 상기 간 마이크로솜은 또한 예컨대, 인 비트로 테크놀로지스(In Vitro Technologies, Baltimore, MD 21227) 또는 티슈 트랜스포메이션 테크놀로지스(Tissue Transformation Technologies, Edison, NJ 08837)로부터 입수할 수 있다. 반응은 하기와 같이 수행되었다:
시약:
포스페이트 완충액: 19 mL 0.1 M NaH2PO4, 81 mL 0.1 Na2HPO4, H3PO4를 사용하여 pH 7.4로 조정됨.
조인자 혼합물: 4 mL 100 mM MgCl2중의 16.2 mg NADP, 45.4 mg 글루코오스-6-포스페이트.
글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소: 214.3 ul 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소 현탁액[로쉐 몰리큘라 바이오케미칼즈(Roche Molecular Biochemicals,Indianapolis, IN 46250)에 의해 배분된 뵈링거-만하임(Boehringer-Manheim) 카탈로그 번호 0737224)을 1285.7 ul 증류수에 희석하였다.
출발 반응 혼합물: 3 mL 조인자 혼합물, 1.2 mL 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소.
반응:
각각 25 ul 마이크로솜, 시험 화합물의 100 uM 용액 5 ul 및 399 ul의 0.1 M 포스페이트 완충액을 함유하는 6개의 시험 반응물을 제조하였다. 7번째 반응물을 25 ul 마이크로솜, 399 ul 0.1 M 포스페이트 완충액 및 공지된 대사 특성을 가진 화합물(예컨대, DIAZEPAM 또는 CLOZEPINE)의 100 uM 용액 5 ul을 함유하는 양성 대조표준으로서 제조하였다. 반응물을 39℃에서 10분 동안 예비 항온배양시켰다. 71 ul 출발 반응 혼합물을 6개의 시험 반응물중 5개 및 양성 대조표준에 첨가하고, 71 ul 100 mM MgCl2를 6번째 시험 반응물에 첨가하고, 이를 음성 대조표준으로 사용하였다. 각 시점(0, 1, 3, 5 및 10분)에서 각 반응 혼합물 75 ul을 75 ul 얼음냉각시킨 아세토니트릴을 함유하는 96-웰 딥-웰 플레이트의 웰로 피펫팅하였다. 샘플을 교반시키고 3500 rpm에서 10분 원심분리시켰다(Sorval T 6000D 원심분리기, H1000B 로터). 각 반응물로부터의 상등액 75 ul를 웰당 공지된 LCMS 프로파일 (내부 표준)을 갖는 화합물의 0.5 uM 용액 150 ul를 함유하는 96-웰 플레이트의 웰로 옮겼다. 각 샘플의 LCMS 검정을 수행하고 대사되지 않은 시험 화합물의 양을 AUC로서 측정하고, 화합물 농도 대 시간을 플로팅하고, 시험 화합물의 t1/2값을 외삽하였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 10분 초과 내지 4시간 미만의 시험관내 t1/2값을 나타내었다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 인간 간 마이크로솜에서 30분 내지 1시간의 시험관내 반감기 값을 나타내었다.
실시예 16c
MDCK 독성 검정
급성 세포독성을 야기시키는 화합물은 하기 검정에서 매딘 다르비 개 신장(MDCK) 세포에 의한 ATP 생성의 실질적인 감소를 초래할 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 그렇지 않을 것이다.
MDCK 세포, ATCC 제 CCL-34호(아메리칸 타입 컬춰 컬렉션(American Type Culture Collection, Manassas, VA))는 ATCC 생성 정보지의 지시에 따른 멸균 조건에서 유지된다. PACKARD[메리덴(Meriden, CT) ATP-LITE-M 발광성 ATP 검출 키트, 제품 번호 6016941]를 사용하여 MDCK 세포에서의 ATP 생성을 측정할 수 있다.
검정하기 전에 시험 화합물 또는 대조표준 샘플 1 ul를 PACKARD(Meriden, CT) 투명한 바닥 96-웰 플레이트로 피펫팅하였다. 시험 화합물 및 대조표준 샘플을 DMSO중에 희석시켜 검정시 최종 농도 10 마이크로몰, 100 마이크로몰 또는 200 마이크로몰을 수득하였다. 대조표준 샘플은 약물 또는 공지된 독성을 가진 다른 화합물이다.
컨플루언트 MDCK 세포를 트립신처리하고, 수집하고, 따뜻한(37℃) VITACELL미니멈 에센셜 미디움 이글(Minimum Essential Medium Eagle)(ATCC 카탈로그 번호 30-2003)을 사용하여 0.1 x 106세포/ml의 농도로 희석하였다. 배지중의 세포 100 ul을 각 96-웰 플레이트의 5개 웰을 제외한 모든 웰내로 피펫팅하였다. 세포를 포함하지 않은 따뜻한 배지(100 ul)를 각 플레이트의 나머지 5개 웰에 피펫팅하여 표준 곡선 대조표준 웰을 제공하였다. 어떠한 세포도 첨가되지 않은 이들 웰을 사용하여 표준 곡선을 결정하였다. 그런 다음 플레이트를 95% O2, 5% CO2하에 37℃에서 2시간 동안 일정하게 쉐이킹하면서 항온배양시켰다. 항온배양 시킨후에, 50 ul의 포유류 세포 용해 용액을 웰마다 첨가하고, 웰을 PACKARD TOPSEAL 스티커로 덮고, 플레이트를 적당한 쉐이커상에서 2분 동안 약 700 rpm으로 쉐이킹하였다.
항온배양 시키는 동안, PACKARD ATP LITE-M 시약을 실온으로 평형화시킨다. 일단 평형화시킨 동결건조된 기질 용액을 5.5 ml의 기질 완충 용액(키트로부터)중에 재구성시켰다. 동결건조된 ATP 표준 용액을 탈이온수 중에 재구성시켜 10 mM 원액을 수득하였다. 5개의 대조표준 웰에 대해, 10 ul의 연속 희석된 PACKARD 표준물질을 5개의 표준 곡선 대조표준 웰 각각에 첨가하여 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM 및 12.5 nM의 각각의 후속 웰에서의 최종 농도를 수득하였다.
PACKARD 기질 용액(50 ul)을 모든 웰에 첨가하였다. 웰을 PACKARD TOPSEAL 스티커로 덮고, 플레이트를 2분 동안 적절한 쉐이커상에서 약 700 rpm으로 쉐이킹하였다. 백색 PACKARD 스티커를 각 플레이트의 바닥에 붙이고 샘플을 호일로 감싸고 10분 동안 암 조건하에 정치시킴으로써 암적응시켰다. 그런 다음 발광 카운터,예컨대, PACKARD TOPCOUNT 마이크로플레이트 신틸레이션 및 발광 카운터 또는 TECAN SPECTRAFLUOR PLUS를 사용하여 22℃에서 발광을 측정하였다.
각 약물 농도에서의 발광 값을 상기 농도에 대한 표준 곡선으로부터 계산된 값과 비교하였다. 바람직한 시험 화합물은 10 마이크로몰(uM) 농도의 시험 화합물이 사용되는 경우, 표준 물질의 80%이상, 또는 바람직하게는 표준물질의 90%이상의 발광 값을 나타내었다. 100 uM 농도의 시험 화합물이 사용되는 경우, 바람직한 시험 화합물은 표준물질의 50%이상, 또는 더욱 바람직하게는 표준물질의 80%이상의 발광 값을 나타내었다. 표준물질의 50% 미만의 발광 값은 ATP 생성의 실질적인 감소를 나타낸다.
실시예 18
통증 완화 및 진정작용을 측정하기 위한 동물 모델
예컨대, 몰핀에 의해 제공되는 통증 완화 및 진정작용 또는 이부프로펜에 의한 통증 완화와 비교하여, 본 발명의 화합물에 의해 제공되는 통증 완화 및 진정작용의 정도를 측정하기 위해 하기 실험 프로토콜이 사용될 수 있다.
실시예 18a
CFA 관절염 모델
수컷 SD 랫트에게 200 ml의 CFA [0.1 mg 열 치사시키고 건조시킨 마이코박테리움 튜버큘로시스(M. tuberculosis)]를 뒷발(등에 100 ml 및 발등 표면에 100 ml)에 주입하였다[참조: Bertorelli R, Corradini L, Rafiq K, Tupper J, Calo G, Ongini E., Br J Pharmacol. 1999 128(6): 1252-8 and Stein C, Millan MJ, HerzA. Pharmacol Biochem Behav. 1988 31(2): 455-51].
랫트를 제 5일, 제 6일 및 제 7일에 열적[참조: Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. Pain. 1988 32(1): 77-88] 및 기계적 민감성에 대해 시험하였다. 기선 데이터는 CFA 주입 전에 각 동물에 대해 수득되어 있어야 한다.
제 7일에, 동물을 시험하기 1시간 전에 본 발명의 화합물, 몰핀 또는 비히클(2% 비타민 E-TPGS)를 경구적으로 처리하였다. 주의: 5mg/kg 몰핀의 경구 용량이 진정효과를 가진다.
결과를 편리하게 최대 잠재 효능(MPE)의 %로 나타내었다. 0% MPE는 비히클의 진통 효과로서 정의되고, 100% MPE는 동물의 열적 또는 기계적 민감성이 기준선 레벨로 복귀되는 것으로서 정의된다.
실시예 18b
기계적 이질통
본 검정은 척수 신경 연결, 즉 기계적 이질통에 의해 유발된 통증의 생체내 모델에서 1종 이상의 증상을 완화시키는데 있어서 화학식 (I)-(IX) 및 화학식 (A)-(F)의 화합물의 효과를 측정한다. 촉각 이질통을 문헌[참조: Bennet and Xie, Pain 1988, 33:87-107]에 기재된 방법을 사용하여 랫트에서 유발시켰다. 랫트를 예컨대, 필요한대로 주어진 마취제의 추가적인 용량을 가진 펜토바르비탈 나트륨의 복강내 용량(65 mg/kg)을 사용하여 마취시켰다. 각 랫트의 뒷다리의 측면을 면도하고 소독하였다. 무균적 기술을 사용하여, 중간-넓적다리 레벨에서 뒷다리의 측면상에 절개를 수행하였다. 이두근 대퇴부를 평활하게 해부하여 좌골 신경을 노출시켰다. 각 랫트의 하나의 뒷다리에 대해, 4개의 봉합사를 약 1-2 밀리미터 간격으로 좌골 신경 주위에 느슨하게 매었다. 각 랫트의 다른 쪽에 대해, 동일한 해부를 수행하되 좌골 신경을 연결하지 않았다. 근육을 연속된 봉합사 패턴으로 봉하고, 피부를 상처 클립 또는 봉합사로 봉하였다.
기계적 민감성을 문헌[참조: Chaplan et al. J. Neurosci. Methods 1994, 53:55-63]에 기재된 방법을 사용하여 평가하였다. 다양한 강도의 일련의 본 프레이(Von Frey) 필라멘트(전형적으로 일련의 8개의 필라멘트)를 필라멘트를 구부리기에 단지 충분한 힘을 가진 봉합사에 대해 동측으로 뒷발의 발바닥 표면에 적용하였다. 필라멘트를 불과 3초 동안 또는 양성 이질통 반응이 랫트에 의해 나타날 때까지 상기 위치에 두었다. 양성 이질통 반응은 발을 때리거나 흔듦에 의해 즉시 가해된 발을 들어올리는 것으로 구성된다. 개별적인 필라멘트가 적용되는 순서 및 빈도는 딕손(Dixon) 업-다운(up-down) 방법에 의해 결정된다. 시험을 일관된 유형으로 적용되는 후속 필라멘트를 가진 일련의 미들 헤어를 사용하여 개시시켰고, 각각 음성 또는 양성 반응인지에 따른 상승 또는 하강을 초기 필라멘트를 사용하여 수득하였다.
화학식 (I)-(IX) 및 화학식 (A)-(F)의 특정한 바람직한 화합물은 상기 방법에 의해 시험되는 경우 기계적 이질통-유사 증상을 역전시키는데 효과적이다(즉, 유효량의 상기 화합물로 치료된 랫트는 대조표준 비처리 랫트 또는 비히클 처리 랫트와 비교하여 양성 이질통 반응을 유발시키기 위해 더 높은 강도의 본 프레이 필라멘트를 사용한 자극을 필요로 할 것이다).
실시예 18c
냉각 이질통
본 검정은 일방적인 단일 신경병증, 즉 냉각 이질통에 의해 유발된 신경병증 통증의 증상중 하나를 완화시키는 화합물의 효과를 측정한다.
일방적인 단일 신경병증을 문헌[참조: Bennet and Xie, Pain 1988, 33:87-107]에 기재된 바와 같이 수행된 만성 수축 손상 모델을 사용하여 랫트에 유발시켰다. 각 랫트의 뒷다리의 측면을 면도하고 소독하였다. 무균적 기술을 사용하여, 중간-넓적다리 레벨에서 뒷다리의 측면상에 절개를 수행하였다. 대퇴부 이두근을 평활하게 해부하여 좌골 신경을 노출시켰다. 각 랫트의 하나의 뒷다리에 대해, 좌골 신경 주위를 약 1-2 밀리미터 간격으로 4개의 봉합사로 느슨하게 매었다. 각 랫트의 다른 면에 대해, 동일한 해부를 수행하되 좌골 신경을 연결하지 않았다. 근육을 연속하는 봉합사 패턴으로 봉하고, 피부를 상처 클립 또는 봉합사로 봉하였다.
일방적인 단일 신경병증을 나타내는 랫트를 급성 및 만성 냉각 이질통 민감성에 대해 평가하였다. 각 랫트를 바닥으로부터 약 6 cm의 금속 플레이트가 있는 챔버내에 개별적으로 위치시켰다. 상기 챔버를 상기 금속 플레이트 위로 약 2.5 cm의 깊이까지 얼음물로 채우고, 욕조의 온도를 실험 내내 약 0 내지 4℃로 유지시켰다. 타이머를 개시시켜, 랫트의 반응 잠복기를 반올림된 소수점 첫째자리까지 초단위로 측정하였다. "반응"은 동물을 회전시키지 않고 정지시켜 놓은 상태에서 물에서 연결된 뒷발을 신속하게 완전히 빼내는 것으로서 정의된다. 동물의 보행도중 과장된 다리는 반응으로 간주되지 않는다. 최대 침수 시간은 시도 동안 20분 간격으로 20초이다. 스크리닝 기준은 1) 2회 시도의 평균이 13초 이하인 것과, 2) 2회 시도 스코어에 일관성이 있는 것이다. 동물을 수술후 4일 내지 10일에 냉각에 대한 과민성에 대해 스크리닝하고, 상기 기술한 기준을 기초로 하여 약물-반응 연구에 포함시키기 위해 선택하였다. 투여전 스크리닝 값을 동물의 기선 냉각 이질통 스코어로서 사용하였다. 급성 연구를 위해, 동물을 투여후 1시간, 3시간, 및 종종 5시간에 냉각 이질통에 대해 시험하였다.
이러한 급성 냉각 이질통 검정이 일반적으로 본 발명의 화합물의 효능을 입증하기 위해 그다지 바람직하지 않지만, 이러한 검정에서 시험되는 경우, 화학식 (I)-(IX) 및 화학식 (A)-(F)의 특정한 바람직한 화합물은 50 mg/kg 미만의 용량에서 항-이질통 효과(반응 잠복기의 증가)를 보여준다.
실시예 18d
기계적 통각과민
본 검정은 일방적인 단일 신경병증, 즉 기계적 통각과민에 의해 유발된 신경병증 통증의 증상중 하나를 완화시키는 화합물의 효과를 측정한다.
만성 수축 손상을 문헌[참조: Bennet and Xie, Pain 1988, 33:87-107]에 기재된 바와 같이 우측의 통상적인 좌골 신경을 느슨하게 연결시킴으로써 유발시켰다. 좌측의 통상적인 좌골 신경을 노출시켰지만, 허위 질환이 유발되도록 조작하지 않았다.
만성 수축 손상을 가진 랫트를 문헌[참조: Koch et al. Analgesia 1996,2(3), 157-164]에 기재된 바와 같이 핀으로 찌르는 자극에 대한 기계적 통각과민에 대해 평가하였다. 랫트를 따뜻하며 천공된 금속 바닥의 케이지의 개별적 구획에 위치시켰다. 연결된 뒷발 및 허위 뒷발의 발바닥 표면을 살짝 핀으로 찌른 후에 뒷발을 움츠리는 지속기간을 측정하였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 상기 방법에 의해 시험하는 경우 50 mg/kg 미만의 용량에서 만성 수축 손상을 가진 랫트에서 핀-찌르기 자극에 의해 야기되는 기계적 통각과민을 감소시켰다(즉, 뒷발 움츠림 지속기간의 감소).
실시예 18e
열적 통각과민
본 검정은 일방적인 신경병증, 즉 열적 통각과민에 의해 유발된 신경병증 통증의 증상중 하나를 완화시키는 화합물의 효과를 측정한다.
실시예 18d에 기술한 바와 같이 수술한 랫트를 수술후 적어도 10일에 열적 통각과민 민감성에 대해 평가하였다. 랫트를 높여진 유리 플랫폼상에 바닥이 뒤집힌 케이지에 위치시키고 유리 아래에 방사열원을 뒷발의 발바닥을 향하게 하였다.
뒷발을 바닥으로부터 움츠리기 전의 지속기간을 반올림된 소수점 첫째자리까지 초단위로 측정하였다. 열 자극에 대한 차단 시간은 20초이고, 이러한 자극 지속기간이 피부를 태우거나 수포를 발생케하지 않도록 조정하였다. 바람직하게는 약 4 잠복기 측정을 시험 동안 5분 간격으로 각 시험 구획에서 왼쪽 및 오른쪽 뒷발을 교대적으로 수행하였다. 각 측면에서 움츠리는 시간을 평균내고 스코어 차를 수득하였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 상기 모델에 50 mg/kg 미만을 경구 투여한 후에 움츠리는 평균 시간을 증가시켰다.
실시예 18f
진정작용
진정작용은 문헌[참조: Fitzgerald et al., Toxicology 1988, 49 (2-3) 433-9]에 기재된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 25 mg/kg 미만(바람직하게는 10 mg/kg 미만)의 정맥내 용량 또는 140 mg/kg 미만(바람직하게는 50 mg/kg 미만)의 경구 용량으로 재현가능하거나 의미있는 진정작용을 유발시키지 않는다.

Claims (198)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 존재하지 않거나, O, S, NRA, CRBRB', NRACRBRB', CRBRB'NRA, -CRA=CRB-(여기서, RA, RB및 RB'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택됨), 및 C3H4로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Z는 산소 또는 황이고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CHO, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 케톤, 치환되거나 치환되지 않은 알킬에스테르, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 모노알킬카르복사미드 또는 디알킬카르복사미드, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nNH알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nN(알킬)(알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHC(=O)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -NC(=O)(알킬)(알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHS(O)n알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -NS(O)n(알킬)(알킬), 5개 내지 8개의 원자로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬 (여기서, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), 1개 내지 3개의 고리를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 지니고, 각각의 고리의 구성원자는 5개 내지 8개이며, 상기 고리 중 하나 이상에서 고리 당 1개 내지 약 3개의 헤테로원자가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4는 함께 결합하여, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않음), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않으며, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성하고;
    Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이하며, 이들은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 5개 내지 8개의 원자로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 고리 (여기서, 헤테로시클로알킬 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), 1개 내지 3개의 고리를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 지니고, 각각의 고리의 구성원자는 5개 내지 8개이며, 상기 고리 중 하나 이상에서 고리 당 1개 내지 약 3개의 헤테로원자가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택됨)를 나타내며;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 NH(알킬), -N(알킬)(알킬) (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7, 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4가 함께 결합하여, 0개 내지 3개의 R6으로 치환된 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환되고, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성할 수 있고;
    Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 시클로헥실, 시클로펜틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈[d]이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환되거나;
    Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 치환되지 않거나 R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환된 화학식의 비시클릭 산소 함유 기를 나타내는데, 여기서, L은 결합 지점을 나타내는 것으로서 벤젠 고리의 임의의 지점에 존재할 수 있고, 비시클릭 산소 함유 기의 산소 함유 고리는 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(알킬), -N(알킬)(알킬) (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -S(O)n(알킬), 할로알킬, 할로알콕시, CO(알킬), CONH(알킬), CON(알킬1)(알킬2) (여기서, 알킬1및 알킬2는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 각각 독립적으로 -CH2-, -CHR8-, -O-, -S(O)n-, -NH-, -NR8-, -C(=O)-, -C(=0)0-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR8-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR8-, NHC(=O)-, -NR8C(=O)-, -NHS(O)n-, 및 -NR8S(O)n-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택되는데, 상기 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자로 구성되어 있고 0 또는 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 이들 기 각각에서 1개 내지 8개의 탄소원자는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, -O(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), -N(알킬)C(O)(알킬), -NHS(O)n(알킬), -S(O)n(알킬), -S(O)nNH(알킬), -S(O)nN(알킬3)(알킬4) (여기서, 알킬3및 알킬4는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음) 및 Y'로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 추가로 치환될 수 있고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족인 3원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로부터 선택되는데, 이러한 기는 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로시클릭기는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 함유하며;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  3. 제 1항에 있어서, RA, RB및 RB'가 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터선택되고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7, 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되며;
    동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4가 함께 결합하여, 0개 내지 3개의 R6으로 치환된 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환되고, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성할 수 있고;
    Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 시클로헥실, 시클로펜틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈[d]이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 퀴녹살리닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환되거나;
    Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 치환되지 않거나 R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환된 화학식의 비시클릭 산소 함유 기를 나타내는데, 여기서, L은 결합 지점을 나타내는 것으로서 벤젠 고리의 임의의 지점에 존재할 수 있고, 비시클릭 산소 함유 기의 산소 함유 고리는 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -S(O)n(C1-4알킬), 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, CO(C1-4알킬), CONH(C1-4알킬), CON(C1-4알킬1)(C1-4알킬2) (여기서, 알킬1및 알킬2는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 각각 독립적으로 -CH2-, -CHR8-, -O-, -S(O)n-, -NH-, -NR8-, -C(=O)-, -C(=0)0-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR8-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR8-, NHC(=O)-, -NR8C(=O)-, -NHS(O)n-, 및 -NR8S(O)n-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택되는데, 상기 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자로 구성되어 있고 0 또는 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 이들 각각에서 1개 내지 8개의 탄소 원자는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -NHC(O)(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)C(O)(C1-4알킬), -NHS(O)n(C1-4알킬), -S(O)n(C1-4알킬), -S(O)nNH(C1-4알킬), -S(O)nN(C1-4알킬3)(C1-4알킬4) (여기서, C1-4알킬3및 C1-4알킬4는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음) 및 Y'로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 추가로 치환될 수 있고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족인 3원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로부터 선택되는데, 이러한 기는 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 모노(C1-4)알킬아미노 또는 디(C1-4)아미노, 및 (1-4)알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로시클릭기는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 함유하며;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  4. 하기 화학식의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 존재하지 않거나, O, S, NRA, CRBRB', NRACRBRB', CRBRB'NRA, -CRA=CRB-(여기서, RA, RB및 RB'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택됨), 및 C3H4로부터 선택되며;
    Z는 산소 또는 황이고;
    R3및 R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CHO, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 케톤, 치환되거나 치환되지 않은 알킬에스테르, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 모노알킬카르복사미드 또는 디알킬카르복사미드, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nNH알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nN(알킬)(알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHC(=O)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -NC(=O)(알킬)(알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHS(O)n알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -NS(O)n(알킬)(알킬), 5개 내지 8개의 원자로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬 (여기서, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), 1개 내지 3개의 고리를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 지니고, 각각의 고리의 구성원자는 5개 내지 8개이며, 상기 고리 중 하나 이상에서 고리 당 1개 내지 약 3개의 헤테로원자가 각각 독립적으로 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4는 함께 결합하여, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않음), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않으며, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성하고;
    Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 시클로헥실, 시클로펜틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈[d]이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 퀴녹살리닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환되거나;
    Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 치환되지 않거나 R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환된 화학식의 비시클릭 산소 함유 기를 나타내는데, 여기서, L은 결합 지점을 나타내는 것으로서 벤젠 고리의 임의의 지점에 존재할 수 있고, 비시클릭 산소 함유 기의 산소 함유 고리는 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -S(O)n(C1-4알킬), 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, CO(C1-4알킬), CONH(C1-4알킬), CON(C1-4알킬1)(C1-4알킬2) (여기서, 알킬1및 알킬2는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 각각 독립적으로 -CH2-, -CHR8-, -O-, -S(O)n-, -NH-, -NR8-, -C(=O)-, -C(=0)0-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR8-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR8-, NHC(=O)-, -NR8C(=O)-, -NHS(O)n-, 및 -NR8S(O)n-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택되는데, 상기 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자로 구성되어 있고 0 또는 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 이들 각각에서 1개 내지 8개의 탄소 원자는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, -O(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), -N(알킬)C(O)(알킬), -NHS(O)n(알킬), -S(O)n(알킬), -S(O)nNH(알킬), -S(O)nN(알킬3)(알킬4) (여기서, 알킬3및 알킬4는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음) 및 Y'로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 추가로 치환될 수 있고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족인 3원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로부터 선택되는데, 이러한 기는 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로시클릭기는 독립적으로N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 함유하며;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되며;
    x는 1 또는 3이다.
  5. 제 4항에 있어서, RA, RB및 RB'가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7, 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되며;
    동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4가 함께 결합하여, 0개 내지 3개의 R6으로 치환된 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환되고, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성할 수 있고;
    Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 시클로헥실, 시클로펜틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈[d]이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 퀴녹살리닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환되거나;
    Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 치환되지 않거나 R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환된 화학식의 비시클릭 산소 함유 기를 나타내는데, 여기서, L은 결합 지점을 나타내는 것으로서 벤젠 고리의 임의의 지점에 존재할 수 있고, 비시클릭 산소 함유 기의 산소 함유 고리는 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -S(O)n(C1-4알킬), 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, CO(C1-4알킬), CONH(C1-4알킬), CON(C1-4알킬1)(C1-4알킬2) (여기서, 알킬1및 알킬2는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 각각 독립적으로 -CH2-, -CHR8-, -O-, -S(O)n-, -NH-, -NR8-, -C(=O)-, -C(=0)0-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR8-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR8-, NHC(=O)-, -NR8C(=O)-, -NHS(O)n-, 및 -NR8S(O)n-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택되고, 상기 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자로 구성되어 있고 0 또는 1개 이상의이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 이들 각각에서 1개 내지 8개의 탄소 원자는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, -O(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -NHC(O)(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)C(O)(C1-4알킬), -NHS(O)n(C1-4알킬), -S(O)n(C1-4알킬), -S(O)nNH(C1-4알킬), -S(O)nN(C1-4알킬3)(C1-4알킬4) (여기서, C1-4알킬3및 C1-4알킬4는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음) 및 Y'로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 추가로 치환될 수 있고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족인 3원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로부터 선택되는데, 이러한 기는 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 모노(C1-4)알킬아미노 또는 디(C1-4)알킬아미노, 및 C1-4알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로시클릭기는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 함유하며;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되며;
    x는 1 또는 3임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  6. 제 4항에 있어서, Z가 산소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  7. 제 4항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    상기 식에서,
    G, Q, T 및 W는 동일하거나 상이하며, 이들은 N, CH 또는 CR5를 나타내고;
    RA, RB및 RB'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
    Z는 산소 또는 황이고;
    R3및 R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CHO, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 케톤, 치환되거나 치환되지 않은 알킬에스테르, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 모노알킬카르복사미드 또는 디알킬카르복사미드, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nNH알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nN(알킬)(알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHC(=O)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -NC(=O)(알킬)(알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHS(O)n알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -NS(O)n(알킬)(알킬), 5개 내지 8개의 원자로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬 (여기서, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), 1개 내지 3개의 고리를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 지니고, 각각의 고리의 구성원자는 5개 내지 8개이며, 상기 고리 중 하나 이상에서 고리 당 1개 내지 약 3개의 헤테로원자가 각각 독립적으로 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4는 함께 결합하여, 치화되거나 치환되지 않은 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 치환되지 않거나 치환됨), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않고, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성할 수 있고;
    R5는 이것이 존재하는 각각의 아릴 고리 상의 0개 내지 3개의 치환기를 나타내며, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시,히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -S(O)n(알킬), 할로알킬, 할로알콕시, CO(알킬), CONH(알킬), CON(알킬1)(알킬2) (여기서, 알킬1및 알킬2는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 각각 독립적으로 -CH2-, -CHR8-, -O-, -S(O)n-, -NH-, -NR8-, -C(=O)-, -C(=0)0-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR8-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR8-, NHC(=O)-, -NR8C(=O)-, -NHS(O)n-, 및 -NR8S(O)n-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택되고, 상기 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자로 구성되어 있고 0 또는 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 이들 각각에서 1개 내지 8개의 탄소 원자는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, -O(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), -N(알킬)C(O)(알킬), -NHS(O)n(알킬), -S(O)n(알킬), -S(O)nNH(알킬), -S(O)nN(알킬3)(알킬4) (여기서, 알킬3및 알킬4는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음) 및 Y'로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 추가로 치환될 수 있고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족인 3원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로부터 선택되는데, 이러한 기는 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로시클릭기는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 함유하며;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되며;
    x는 1 또는 3이다.
  8. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 존재하지 않거나, O, S, NRA, CRBRB', NRACRBRB', CRBRB'NRA, -CRA=CRB-여기서, RA, RB및 RB'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택됨), 및 C3H4로부터 선택되며;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CHO, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 케톤, 치환되거나 치환되지 않은 알킬에스테르, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 모노알킬카르복사미드 또는 디알킬카르복사미드, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nNH알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nN(알킬)(알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHC(=O)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -NC(=O)(알킬)(알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHS(O)n알킬, 치환되거나 치환되지않은 -NS(O)n(알킬)(알킬), 5개 내지 8개의 원자로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬 (여기서, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), 1개 내지 3개의 고리를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 지니고, 각각의 고리의 구성원자는 5개 내지 8개이며, 상기 고리 중 하나 이상에서 고리 당 1개 내지 약 3개의 헤테로원자가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4는 함께 결합하여, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않음), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않고, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성할 수 있고;
    Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 시클로헥실, 시클로펜틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈[d]이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 퀴녹살리닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Ar1은 치환되지 않거나, R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환되며, Ar2는 치환되지 않거나, R9로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환되며;
    Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 치환되지 않거나 R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환된 화학식의 비시클릭 산소 함유 기를 나타내는데, 여기서, L은 결합 지점을 나타내는 것으로서 벤젠 고리의 임의의 지점에 존재할 수 있고, 비시클릭 산소 함유 기의 산소 함유 고리는 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소이고;
    R5는 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(알킬), -N(알킬)(알킬) (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9는 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알케닐, 0개 내지 2개의R6로 치환된 알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 NH(알킬), -N(알킬)(알킬) (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7, 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    R6은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -S(O)n(알킬), 할로알킬, 할로알콕시, CO(알킬), CONH(알킬), CON(알킬1)(알킬2) (여기서, 알킬1및 알킬2는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 각각 독립적으로 -CH2-, -CHR8-, -O-, -S(O)n-, -NH-, -NR8-, -C(=O)-, -C(=0)0-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR8-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR8-, NHC(=O)-, -NR8C(=O)-, -NHS(O)n-, 및 -NR8S(O)n-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택되고, 상기 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자로 구성되어 있고 0 또는 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 이들 각각에서 1개 내지 8개의 탄소 원자는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시,-O(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), -N(알킬)C(O)(알킬), -NHS(O)n(알킬), -S(O)n(알킬), -S(O)nNH(알킬), -S(O)nN(알킬3)(알킬4) (여기서, 알킬3및 알킬4는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음) 및 Y'로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 추가로 치환될 수 있고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족인 3원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로부터 선택되는데, 이러한 기는 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로시클릭기는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 함유하며;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  9. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    G, Q, T 및 W는 동일하거나 상이하고, 이들은 N, CH 및 CR5로 구성된 군으로부터 선택되며, T, W 또는 둘 모두는 N 이고;
    A는 존재하지 않거나, O, S, NRA, CRBRB', NRACRBRB', CRBRB'NRA, -CRA=CRB-(여기서, RA, RB및 RB'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택됨), 및 C3H4로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Z는 산소 또는 황이고 (바람직하게는 산소임);
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CHO, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-6알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-6알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 모노(C1-6)알킬아미노 또는 디(C1-6)알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬 케톤, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬에스테르, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬설피닐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 모노(C1-6)알킬카르복사미드 또는 디(C1-6)알킬카르복사미드, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nNH C1-6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nN(C1-6알킬)(C1-6알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHC(=O)C1-6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -NC(=O)(C1-6알킬)(C1-6알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHS(O)nC1-6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -NS(O)n(C1-6알킬)(C1-6알킬), 5개 내지 8개의 원자로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬 (여기서, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), 1개 내지 3개의 고리를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 지니고, 각각의 고리의 구성원자는 5개 내지 8개이며, 상기 고리 중 하나 이상에서 고리 당 1개 내지 약 3개의 헤테로원자가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되며;
    동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4는 함께 결합하여, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않음), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않고, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성할 수 있고;
    R5는 각각 독립적으로 시아노, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C3-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C3-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-C6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -S(O)n(C1-4알킬), 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, CO(C1-4알킬), CONH(C1-4알킬), CON(C1-4알킬1)(C1-4알킬2) (여기서, 알킬1및 알킬2는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 각각 독립적으로 -CH2-, -CHR8-, -O-, -S(O)n-, -NH-, -NR8-, -C(=O)-, -C(=0)0-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR8-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR8-, NHC(=O)-, -NR8C(=O)-, -NHS(O)n-, 및 -NR8S(O)n-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택되고, 상기 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자로 구성되어 있고 0 또는 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 이들 각각에서 1개 내지 8개의 탄소 원자는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -NHC(O)(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)C(O)(C1-4알킬), -NHS(O)n(C1-4알킬), -S(O)n(C1-4알킬), -S(O)nNH(C1-4알킬), -S(O)nN(C1-4알킬3)(C1-4알킬4) (여기서, C1-4알킬3및 C1-4알킬4는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음) 및 Y'로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 추가로 치환될 수 있고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족인 3원 내지 8원의 카르보시클릭기로부터 선택되는데, 이러한 기는 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 모노(C1-4)알킬아미노 또는 디(C1-4)알킬아미노, 및 C1-4알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로시클릭기는독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 함유하며;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  10. 제 9항에 있어서, 4-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4(이소프로필)페닐]-2-메틸티오-1-피페라진카르복스아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 9항에 있어서, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, G 및 Q가 각각 독립적으로 CH 및 CR5로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 11항에 있어서, G, Q 및 W가 각각 독립적으로 CH 및 CR5로 구성된 군으로부터 선택되며, T가 N임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, R3및 R4가 수소이며; A가 NH, -CH=CH- 및 -CH2NH-로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, R6이 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  16. 제 14항에 있어서, 4-(3-트리플루오로메틸-2-피리디닐)-N-(3-메톡시-4-히드록시페닐메틸)-1-피페라진카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 14항에 있어서, 4-(3-니트로-피리디닐)-N-[4-(n-부틸)페닐]-1-피페라진카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 14항에 있어서, 4-(3-트리플루오로메틸-2-피리디닐)-N-[4-(n-부틸)페닐]-1-피페라진카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 14항에 있어서, 4-(3-메틸-2-피리디닐)-N-[4-(이소프로필)페닐]-1-피페라진카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 14항에 있어서, 4-(3-메틸-2-피리디닐)-N-[4-(n-부틸)페닐]-1-피페라진카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 14항에 있어서, 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리디닐)-N-[4-(이소프로필)페닐]-1-피페라진카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 14항에 있어서, 4-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-(이소프로필)페닐]-1-피페라진카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 14항에 있어서, 4-(3,5-디클로로-2-피리디닐)-N-[4-(이소프로필)페닐]-1-피페라진카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 13항에 있어서, 4-(3-시아노-2-피리디닐)-N-[4-(이소프로필)페닐]-1-피페라진카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 13항에 있어서, 4-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-(이소프로필)페닐]-2-메틸 -1-피페라진카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  26. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 NH, -CH=CH- 및 CH2NH로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R5는 0개 내지 2개의 치환기를 나타내며, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9은 0개 내지 2개의 치환기를 나타내며, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5A는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9B는 독립적으로 할로겐, 니트로, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로 구성된 군으로부터 선택된다.
  27. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    A는 단일 결합, S, NRA, CHRB, NRACHRB, CHRBNRA, -CRA=CRB-여기서, RA및 RB는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨) 및 C3H4로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CHO, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 케톤, 치환되거나 치환되지 않은 알킬에스테르, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 모노알킬카르복사미드 또는 디알킬카르복사미드, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nNH알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -S(O)nN(알킬)(알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHC(=O)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -NC(=O)(알킬)(알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHS(O)n알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -NS(O)n(알킬)(알킬), 5개 내지 8개의 원자로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬 (여기서, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), 1개 내지 3개의 고리를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 지니고, 각각의 고리의 구성원자는 5개 내지 8개이며, 상기 고리 중 하나 이상에서 고리 당 1개 내지 약 3개의 헤테로원자가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 각각 선택되거나;
    동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4는 함께 결합하여, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않음), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않으며, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성하고;
    R5는 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9은 0개 내지 3개의 치환기를 나타내며, 이들은 각각 독립적으로 브로모, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C2-6알킬), -N(C2-6알킬)(C2-6알킬) (여기서, 각각의 C2-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -S(O)n(알킬), 할로알킬, 할로알콕시, CO(알킬), CONH(알킬), CON(알킬1)(알킬2) (여기서, 알킬1및 알킬2는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 각각 독립적으로 -CH2-, -CHR8-, -O-, -S(O)n-, -NH-, -NR8-, -C(=O)-, -C(=0)0-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR8-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR8-, NHC(=O)-, -NR8C(=O)-, -NHS(O)n-, 및 -NR8S(O)n-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택되고, 상기 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자로 구성되어 있고 0 또는 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 이들 각각에서 1개 내지 8개의 탄소 원자는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시,-O(알킬), -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -NHC(O)(알킬), -N(알킬)C(O)(알킬), -NHS(O)n(알킬), -S(O)n(알킬), -S(O)nNH(알킬), -S(O)nN(알킬3)(알킬4) (여기서, 알킬3및 알킬4는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음) 및 Y'로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 추가로 치환될 수 있고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족인 3원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로부터 선택되는데, 이러한 기는 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로시클릭기는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 함유하며;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  28. 제 27항에 있어서, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  29. 제 27항에 있어서, A가 NH, -CH=CH- 및 CH2NH로 구성된 군으로부터 선택되며; R3가 수소이고 R4가 수소이며; R4가 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되며; R5가 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  30. 하기 화학식의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 NH, -CH=CH- 및 CH2NH로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9은 0개 내지 2개의 치환기를 나타내며, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5A는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9B는 독립적으로 트리플루오로메톡시, 히드록시, C2-6알킬, C2-6알콕시, -NH(C2-6알킬), 및 -N(C2-6알킬)(C2-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로 구성된 군으로부터 선택된다.
  31. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염으로서,
    캡사이신 수용체로 매개된 칼슘 가동화(mobilization)의 표준 검정에서 EC50또는 Ki가 1 μM 이하임을 특징으로 하는 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 존재하지 않거나, O, S, NRA, CRBRB', NRACRBRB', CRBRB'NRA, -CRA=CRB-(여기서, RA, RB및 RB'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택됨) 및 C3H4로부터 선택되며;
    Z는 산소 또는 황이고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나;
    R1및 R2는 함께 결합하여 하기 화학식의 5원 내지 8원의 질소 함유 고리를형성하고:
    (상기 식에서, x는 1, 2 또는 3 이다);
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4는 함께 결합하여, 0개 내지 3개의 R6으로 치환된 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환되며, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성하고;
    Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 시클로헥실, 시클로펜틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈[d]이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 퀴녹살리닐로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이들 각각은 치환되지 않거나 R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환되거나;
    Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환되지 않거나 R5로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환된 화학식의 비시클릭 산소 함유 기를 나타내는데, 여기서, L은 결합 지점을 나타내는 것으로서 벤젠 고리의 임의의 지점에 존재할 수 있고, 비시클릭 산소 함유 기의 산소 함유 고리는 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -S(O)n(C1-4알킬), 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, CO(C1-4알킬), CONH(C1-4알킬), CON(C1-4알킬1)(C1-4알킬2) (여기서, 알킬1및 알킬2는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 각각 독립적으로 -CH2-, -CHR8-, -O-, -S(O)n-, -NH-, -NR8-, -C(=O)-, -C(=0)0-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR8-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR8-, NHC(=O)-, -NR8C(=O)-, -NHS(O)n-, 및 -NR8S(O)n-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택되고, 상기 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자로 구성되어 있고 0 또는 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 이들 각각에서 1개 내지 8개의 탄소 원자는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시,-O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -NHC(O)(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)C(O)(C1-4알킬), -NHS(O)n(C1-4알킬), -S(O)n(C1-4알킬), -S(O)nNH(C1-4알킬), -S(O)nN(C1-4알킬3)(C1-4알킬4) (여기서, C1-4알킬3및 C1-4알킬4는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음) 및 Y'로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 추가로 치환될 수 있고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족인 3원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로부터 선택되는데, 이러한 기는 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 모노(C1-4)알킬아미노 또는 디(C1-4)알킬아미노, 및 C1-4알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로시클릭기는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 함유하며;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  32. 하기 화학식(A), 화학식(B), 화학식(C), 화학식(D), 화학식(E) 또는 화학식(F)의 화합물, 또는 화학식(A), 화학식(B), 화학식(C), 화학식(D),화학식(E) 또는 화학식(F)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 NH 또는 O를 나타내고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7, 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4는 함께 결합하여, 0개 내지 3개의 R6으로 치환된 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환되고, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성할 수 있고;
    R5및 R9는 각각 1 내지 3개의 치환기를 나타내며, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)(여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R6은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -S(O)n(C1-4알킬), 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, CO(C1-4알킬), CONH(C1-4알킬), CON(C1-4알킬1)(C1-4알킬2) (여기서, 알킬1및 알킬2는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 각각 독립적으로 -CH2-, -CHR8-, -O-, -S(O)n-, -NH-, -NR8-, -C(=O)-, -C(=0)0-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR8-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR8-, NHC(=O)-, -NR8C(=O)-, -NHS(O)n-, 및 -NR8S(O)n-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택되고, 상기 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자로 구성되어 있고 0 또는 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 이들 각각에서 1개 내지 8개의 탄소 원자는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -NHC(O)(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)C(O)(C1-4알킬), -NHS(O)n(C1-4알킬), -S(O)n(C1-4알킬), -S(O)nNH(C1-4알킬), -S(O)nN(C1-4알킬3)(C1-4알킬4) (여기서, C1-4알킬3및 C1-4알킬4는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음) 및 Y'로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 추가로 치환될 수 있고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족인 3원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로부터 선택되는데, 이러한 기는 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 모노(C1-4)알킬아미노 또는 디(C1-4)알킬아미노, 및 C1-4알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로시클릭기는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 함유하며;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  33. 제 32항에 있어서, A가 NH를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  34. 제 32항에 있어서, A가 NH를 나타내고;
    R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  35. 32항에 있어서, A가 NH를 나타내고;
    R3가 수소를 나타내며;
    R4가 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  36. 32항에 있어서, A가 NH를 나타내고;
    R3가 수소를 나타내며;
    R4가 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  37. 32항에 있어서, A가 NH를 나타내고;
    R3가 수소를 나타내며;
    R4가 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되며;
    R5및 R9가 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) 및 C3-8시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  38. 제 37항에 있어서, 하기 화학식(A-1)로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    화학식 A-1
    상기 식에서,
    R5및 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) 및 C3-8시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R5B및 R9B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-3알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 2개 이하의 치환기를 나타낸다.
  39. 제 38항에 있어서, R5가 C3-6알킬, C3-6알콕시, 할로(C1-3)알킬, 할로(C1-3)알콕시 또는 C3-8시클로알킬이며;
    R9가 클로로 또는 트리플루오로메틸이며;
    R5B및 R9B가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  40. 제 37항에 있어서, 하기 화학식(B-1)로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    화학식 B-1
    상기 식에서,
    R5및 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) 및 C3-8시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R5B및 R9B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-3알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 2개 이하의 치환기를 나타낸다.
  41. 제 40항에 있어서, R5가 C3-6알킬, C3-6알콕시, 할로(C1-3)알킬, 할로(C1-3)알콕시 또는 C3-8시클로알킬이며;
    R9가 클로로 또는 트리플루오로메틸이며;
    R5B및 R9B가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  42. 제 37항에 있어서, 하기 화학식(C-1)로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    화학식 C-1
    상기 식에서,
    R5및 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) 및 C3-8시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R5B및 R9B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-3알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 2개 이하의 치환기를 나타낸다.
  43. 제 42항에 있어서, R5가 C3-6알킬, C3-6알콕시, 할로(C1-3)알킬, 할로(C1-3)알콕시 또는 C3-8시클로알킬이며;
    R9가 클로로 또는 트리플루오로메틸이며;
    R5B및 R9B가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  44. 제 37항에 있어서, 하기 화학식(D-1)로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    화학식 D-1
    상기 식에서,
    R5및 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) 및 C3-8시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R5B및 R9B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-3알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 2개 이하의 치환기를 나타낸다.
  45. 제 44항에 있어서, R5가 C3-6알킬, C3-6알콕시, 할로(C1-3)알킬, 할로(C1-3)알콕시 또는 C3-8시클로알킬이며;
    R9가 클로로 또는 트리플루오로메틸이며;
    R5B및 R9B가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  46. 제 37항에 있어서, 하기 화학식(E-1)로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    화학식(E-1)
    상기 식에서,
    R5및 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) 및 C3-8시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R5B및 R9B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-3알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 2개 이하의 치환기를 나타낸다.
  47. 제 46항에 있어서, R5가 C3-6알킬, C3-6알콕시, 할로(C1-3)알킬, 할로(C1-3)알콕시 또는 C3-8시클로알킬이며;
    R9가 클로로 또는 트리플루오로메틸이며;
    R5B및 R9B가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  48. 제 37항에 있어서, 하기 화학식(F-1)로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    화학식 F-1
    상기 식에서,
    R5및 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) 및 C3-8시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R5B및 R9B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-3알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 2개 이하의 치환기를 나타낸다.
  49. 제 47항에 있어서, R5가 C3-6알킬, C3-6알콕시, 할로(C1-3)알킬, 할로(C1-3)알콕시 또는 C3-8시클로알킬이고,
    R9가 클로로 또는 트리플루오로메틸이고,
    R5B및 R9B가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  50. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 존재하지 않거나, 각각 독립적으로 O, S, NRA, CRBRB', NRACRBRB', CRBRB'NRA, -CRA=CRB-(여기서, RA, RB및 RB'는 수소 또는 알킬로부터 선택됨) 및 C3H4로부터 선택되며;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    동일한 탄소에 결합되어 있지 않은 임의의 2개의 R3및 R4는 함께 결합하여, 0개 내지 3개의 R6으로 치환된 아릴 고리, 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), 또는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 0개 내지 2개의 R6로 치환되며, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성하고;
    R5는 브로모, 플루오로, 요오도, 할로(C1-6)알킬, 할로(C3-6)알콕시, 0개 내지 3개의 R6로 치환된 C3-6알킬, 0개 내지 3개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 3개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C3-6알콕시, (C3-8시클로알킬)C1-4알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), Y, -(C=O)Y, -(CH2)Y 및 -(CH(CN))Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9은 할로겐, 시아노, -N(SO2C1-6알킬)(SO2C1-6알킬), -SO2NH2, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬), 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 0개 내지 2개의 R6로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5B및 R9B는 각각 0개 내지 2개의 치환기를 나타내며, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 (C3-8시클로알킬)C1-4알킬, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 2개의 R6로치환된 C2-6알키닐, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 C1-6알콕시, 0개 내지 2개의 R6로 치환된 -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬) (여기서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 0개 내지 2개의 R6로 치환됨), 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    인접하는 원자에 결합되는 R5및 R5B는 결합하여 C3-8시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하는데, 이들 각각은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 할로(C1-4)알킬 및 할로(C1-4)알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서, 헤테로시클로알킬기는 4 내지 8개의 원자로 구성되고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고,
    R6은 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -S(O)n(C1-4알킬), 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, CO(C1-4알킬), CONH(C1-4알킬), CON(C1-4알킬1)(C1-4알킬2) (여기서, 알킬1및 알킬2는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음), -XR7및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 각각 독립적으로 -CH2-, -CHR8-, -O-, -S(O)n-, -NH-, -NR8-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR8-, -S(O)nNH-, -S(O)nNR8-, NHC(=O)-, -NR8C(=O)-, -NHS(O)n- 및 -NR8S(O)n-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기로부터 선택되고, 상기 선형, 분지형 및 고리형 알킬기, 및 (시클로알킬)알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자로 구성되어 있고 0 또는 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 이들 각각에서 1개 내지 8개의 탄소 원자는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -NHC(O)(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)C(O)(C1-4알킬), -NHS(O)n(C1-4알킬), -S(O)n(C1-4알킬), -S(O)nNH(C1-4알킬), -S(O)nN(C1-4알킬3)(C1-4알킬4) (여기서, C1-4알킬3및 C1-4알킬4는 함께 결합하여 5개 내지 8개의 고리 원자로 구성되어 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음) 및 Y'로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 추가로 치환될 수 있고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족인 3원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로부터 선택되는데, 이러한 기는 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 모노(C1-4)알킬아미노 또는 디(C1-4)알킬아미노, 및 C1-4알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로시클릭기는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 함유하며;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  51. 제 50항에 있어서, A가 O 또는 NRA(여기에서, RA는 수소 또는 메틸임)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  52. 제 50항에 있어서, A가 O 또는 NRA(여기에서, RA는 수소 또는 메틸임)이며;
    R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  53. 제 50항에 있어서, A가 O 또는 NRA(여기에서, RA는 수소 또는 메틸임)이며;
    R3가 수소이며;
    R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시,-NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  54. 제 50항에 있어서, A가 O 또는 NRA(여기에서, RA는 수소 또는 메틸임)이며;
    R3가 수소이며;
    R4가 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  55. 제 50항에 있어서, A가 NRA(여기에서, RA는 수소 또는 메틸임)이며;
    R3가 수소이며;
    R4가 각각 독립적으로 수소, 할로(C1-6)알킬 및 C1-6알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  56. 제 50항에 있어서, A가 NRA(여기에서, RA는 수소 또는 메틸임)이며;
    R3가 수소이며;
    R4가 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  57. 제 50항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    상기 식에서,
    R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
  58. 제 57항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    상기 식에서,
    R5B및 R9B는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택되고,
    R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
  59. 제 58항에 있어서, R9가 할로겐, 시아노, -N(SO2CH3)2, -SO2NH2, 할로(C1-3)알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-3알킬) 및 -N(C1-3알킬)(C1-3알킬)로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  60. 제 57항에 있어서, R5B및 R9B가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  61. 제 57항에 있어서, R5B가 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 나타내며;
    R9B가 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  62. 제 57항에 있어서, R9가 할로겐, 시아노, -N(SO2CH3)2, -SO2NH2, 할로(C1-3)알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-3알킬) 및 -N(C1-3알킬)(C1-3알킬)로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R5B가 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 나타내며;
    R9B가 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  63. 제 57항에 있어서, R5가 브로모, 플루오로, 요오도, 할로(C1-6알킬), 할로(C3-6알콕시), 0개 내지 3개의 R6로 치환된 C3-6알킬, 0개 내지 3개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, Y, -(C=O)Y, -(CH2)Y 및 -(CH(CN))Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9가 할로겐, 시아노, -N(SO2CH3)2, -SO2NH2, 할로(C1-2)알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R5B가 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 나타내며;
    R9B가 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  64. 제 63항에 있어서, R6가 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬) 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y가 각각 독립적으로 C3-8시클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 모노(C1-4)알킬아미노 또는 디(C1-4)알킬아미노, 및 C1-4알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있음을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  65. 제 63항에 있어서, R9가 시아노, 트리플루오로메틸, 클로로 또는 요오도이며;
    R9B가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  66. 제 50항에 있어서, N-(4-3차-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제 50항에 있어서, 2(R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-시클로헥실페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  69. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(4-3차-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  70. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  71. 제 50항에 있어서, (2S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  72. 제 50항에 있어서, (2S)-N-(4-3차-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  73. 제 50항에 있어서, (2S)-N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  74. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-N-(4-피페리딘-1-일페닐)피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  75. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  76. 제 50항에 있어서, (2R)-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  77. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(4-3차-부틸페닐)-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  78. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  79. 제 50항에 있어서, 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2,6-디메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  80. 제 50항에 있어서, N-(4-3차-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  81. 제 50항에 있어서, (4-3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필페닐)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  82. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(4-시클로헥실페닐)-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  83. 제 50항에 있어서, 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-시클로헥실페닐)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  84. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-시클로펜틸페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  85. 제 50항에 있어서, (2S)-N-(4-시클로펜틸페닐)-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  86. 제 50항에 있어서, (2S)-N-(4-3차-부틸페닐)-4-[3-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  87. 제 50항에 있어서, (2R)-4-[3-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  88. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(4-3차-부틸페닐)-4-(3-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  89. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(3-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  90. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(4-시클로헥실페닐)-4-(3-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  91. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  92. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-N-(4-테트라히드로 -2H-피란-4-일페닐)피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  93. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  94. 제 50항에 있어서, (2R)-N-[4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐]-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  95. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-N-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  96. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-(2-에틸-1,3-티아졸-4-일)페닐]-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  97. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  98. 제 50항에 있어서, (2R)-N-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)페닐]-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  99. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  100. 제 50항에 있어서, (2R)-N-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  101. 제 50항에 있어서, N-(4-3차-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-에틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  102. 제 50항에 있어서, 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-에틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  103. 제 50항에 있어서, 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-에틸-N-(4-이소프로필페닐)피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  104. 제 50항에 있어서, N-(4-3차-부틸페닐)-2-에틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  105. 제 50항에 있어서, 2-에틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  106. 제 50항에 있어서, 2-에틸-N-(4-(이소프로필페닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  107. 제 50항에 있어서, 2-3차-부틸-N-(4-3차-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  108. 제 50항에 있어서, 2-3차-부틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  109. 제 50항에 있어서, N-(4-3차-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-이소프로필피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  110. 제 50항에 있어서, N-(4-3차-부틸페닐)-2-이소프로필-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  111. 제 50항에 있어서, 2-이소프로필-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  112. 제 50항에 있어서, 2-이소프로필-N-(4-이소프로필페닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  113. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  114. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(4-3차-부틸페닐)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  115. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  116. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(4-시클로헥실페닐)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  117. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(4-시클로펜틸페닐)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  118. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(4-3차-부틸페닐)-4-(3-시아노피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  119. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-시아노피리딘-2-일)-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  120. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-{4-[시아노(페닐)메틸]페닐}-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  121. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-N-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  122. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-N-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  123. 제 50항에 있어서, (2R)-4-{3-[비스(메틸설포닐)아미노]피리딘-2-일}-N-(4-3차-부틸페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  124. 제 50항에 있어서, (2R)-2-메틸-N-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  125. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-N-{4-[1-(트리플루오로메틸)페닐}피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  126. 제 50항에 있어서, (2R)-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-N-{4-[1-(트리플루오로메틸)비닐]페닐}피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  127. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-N-{4-[1-(트리플루오로메틸)비닐]페닐}피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  128. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(4-2차-부틸페닐)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  129. 제 50항에 있어서, (2R)-2-메틸-N-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)페닐] -4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  130. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-N-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  131. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  132. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  133. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)-N-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  134. 제 50항에 있어서, (2R)-N-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  135. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-N-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  136. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-N-(2,2,4,4-테트라플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  137. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-N-(2,2,4,4-테트라플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는화합물.
  138. 제 50항에 있어서, (2R)-2-메틸-N-(2,2,4,4-테트라플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  139. 제 50항에 있어서, (2R)-4-[3-(아미노설포닐)피리딘-2-일]-N-(4-3차-부틸페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  140. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(4-벤조일페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  141. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-요오도페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  142. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-N-{4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-비스(트리플루오로메틸)에틸]페닐}피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  143. 제 50항에 있어서, (2R)-2-메틸-N-{4-[2,2,2-트리플루오로-1,1-비스(트리플루오로메틸)에틸]페닐}-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  144. 제 50항에 있어서, (2R)-N-(4-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  145. 제 50항에 있어서, 2-(플루오로메틸)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  146. 제 50항에 있어서, (2R)-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  147. 제 50항에 있어서, (2R)-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  148. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  149. 제 50항에 있어서, (2R)-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  150. 제 50항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-N-{4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  151. 제 50항에 있어서, (2R)-2-메틸-N-{4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  152. 제 40항에 있어서, (2R)-N-(4-3차-부틸페닐)-4-(3-클로로피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  153. 제 40항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피라진-2-일)-N-(4-이소프로필페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  154. 제 40항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피라진-2-일)-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  155. 제 40항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피라진-2-일)-2-메틸-N-{4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  156. 제 40항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피라진-2-일)-2-메틸-N-{4-시클로펜틸-페닐}피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  157. 제 40항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피라진-2-일)-2-메틸-N-{4-시클로헥실-페닐}피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  158. 제 40항에 있어서, 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘 -2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  159. 제 42항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  160. 제 42항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸--N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  161. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 존재하지 않거나, 각각 독립적으로 O, S, NRA, CRBRB', NRACRBRB', CRBRB'NRA, -CRA=CRB-(여기서, RA, RB및 RB'는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택됨) 및 C3H4로부터 선택되며;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-6)알킬, 0개 내지 3개의 R6로 치환된 C3-6알킬, 0개 내지 3개의 R6로 치환된 C2-6알케닐, 0개 내지 3개의 R6로 치환된 (C3-8시클로알킬)C1-4알킬 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5B및 R9B는 각각 0개 내지 2개의 치환기를 나타내며, 이들은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택되며;
    R6은 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬) 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 각각 독립적으로 C3-8시클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐 및 이미다졸릴로부터 선택되며, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 옥소, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 모노(C1-4)알킬아미노 또는 디(C1-4)알킬아미노 및 C1-4알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
  162. 제 161항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    상기 식에서,
    R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
  163. 제 162항에 있어서, R5가 할로(C1-6)알킬, C3-6알킬, (C3-8시클로알킬)C1-4알킬 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5B및 R9B는 각각 0 내지 1개의 치환기를 나타내며, 이들은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택되며;
    Y는 C3-8시클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐 및 이미다졸릴로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  164. 제 161항에 있어서, (2R)-4-이소퀴놀린-1-일-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  165. 제 161항에 있어서, (2R)-N-(4-3차-부틸페닐)-4-이소퀴놀린-1-일-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  166. 제 161항에 있어서, (2R)-N-(4-이소프로필페닐)-4-이소퀴놀린-1-일-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  167. 제 161항에 있어서, (2R)-N-(4-시클로펜틸페닐)-4-이소퀴놀린-1-일-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  168. 제 161항에 있어서, (2R)-N-(4-시클로헥실페닐)-4-이소퀴놀린-1-일-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  169. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 존재하지 않거나, O, S, NRA, CRBRB', NRACRBRB', CRBRB'NRA, -CRA=CRB-(여기서, RA, RB및 RB'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택됨) 및 C3H4로부터 선택되며;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5B, R5C및 R9B는 각각 0개 내지 2개의 치환기를 나타내며, 이들은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택되며;
    R9는 할로겐, 시아노, -N(SO2CH3)2, -SO2NH2, 할로(C1-3)알킬, C1-3알콕시, -NH(C1-3알킬) 및 -N(C1-3알킬)(C1-3알킬)로 구성된 군으로부터 선택된다.
  170. 제 169항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    상기 식에서,
    R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
  171. 제 170항에 있어서, R9가 할로겐 및 할로(C1-2)알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R5B및 R9B가 각각 0 내지 1개의 치환기를 나타내며, 이들은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  172. 제 169항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(9H-플루오렌-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  173. 제 169항에 있어서, (2R)-N-(9H-플루오렌-2-일)-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  174. 제 38항에 있어서, (2R)-N-(4-3차-부틸시클로헥실)-4-(3-클로로피리딘-2-일) -2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  175. 제 38항에 있어서, (2R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필시클로헥실)-2-메틸피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  176. 제 38항에 있어서, (2R)-N-(4-이소프로필시클로헥실)-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물.
  177. 캡사이신 수용체의 칼슘 전도도(conductance)를 감소시키는 방법으로서,
    캡사이신 수용체를 발현하는 세포와, 제 50항의 화합물 또는 염, 및 일정한 농도의 캡사이신 수용체 작용제를 포함하는 제 1 용액을 접촉시키는 것을 포함하며,
    화합물 또는 염이, 캡사이신 수용체를 발현하는 세포를 상기 화합물 또는 염, 및 일정한 농도의 캡사이신 수용체 작용제를 포함하는 제 2 용액과 접촉시키는 시험관내 검정에서 시험되는 경우에, 캡사이신 수용체 작용제의 칼슘 가동화(mobilization) 효과를 검출가능할 정도로 감소시키는데 충분한 농도로 제 1 용액 내에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  178. 제 177항에 있어서, 캡사이신 수용체를 발현하는 세포가 동물의 생체 내에서 접촉되는 신경 세포이며, 제 1 용액이 동물의 체액임을 특징으로 하는 방법.
  179. 제 177항에 있어서, 동물이 인간 환자임을 특징으로 하는 방법.
  180. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 제 50항의 화합물 또는 염을 포함하는 약제 조성물.
  181. 용기 내에 제 180항의 약제 조성물을 포함하며, 통증을 완화시키는데 상기 조성물을 사용하기 위한 설명서(instruction)를 포함하는 지시서(indicia)를 추가로 포함하는 패키지.
  182. 용기 내에 제 180항의 약제 조성물을 포함하며, 요실금을 앓고 있는 환자를치료하는데 상기 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 지시서를 추가로 포함하는 패키지.
  183. 용기 내에 제 180항의 약제 조성물을 포함하며, 캡사이신 또는 최루 가스에 대한 노출 증상을 완화시키는데 상기 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 지시서를 추가로 포함하는 패키지.
  184. 제 50항에 있어서, 캡사이신 수용체 길항작용(antagonism)의 시험관내 검정에서는 화합물 또는 염이 캡사이신 수용체 길항제 활성을 나타내나, 캡사이신 수용체 효능작용(agonism)의 시험관내 검정에서는 화합물이 검출가능한 작용제 활성을 나타내지 않음을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  185. 제 50항에 있어서, 통증 완화를 측정하기 위한 동물 모델에서 진통효과(analgesia)를 제공하는데 충분한 최소 용량의 2배인 화합물 또는 염의 용량이 진정효과에 대한 동물 모델 검정에서 진정효과를 나타내지 않음을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  186. 캡사이신 노출 증상, 열 노출로 인한 화상 또는 자극 증상, 광 노출로 인한 화상 또는 자극 증상, 화상의 증상, 최루 가스 노출로 인한 기관지 수축 또는 자극 증상, 및 산 노출로 인한 화상 또는 자극 증상으로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 증상을 앓고 있는 포유 동물을 치료하는 방법으로서,
    캡사이신 수용체 길항작용의 시험관내 검정에서 고효능의 캡사이신 수용체 길항제인 치료량의 화합물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하고, 치료량이 하나 이상의 상기 증상중 하나 이상의 중증도를 감소시키는데 효과적인 화합물의 양을 함유함을 특징으로 하는 방법.
  187. 제 186항에 있어서, 화합물이 제 1항 내지 제 176항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염임을 특징으로 하는 방법.
  188. 신경병증적 통증을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법으로서,
    캡사이신 수용체 길항작용의 시험관내 검정에서 고효능의 캡사이신 수용체 길항제인 치료 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  189. 말초 신경 매개성 통증을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법으로서,
    캡사이신 수용체 길항제인 치료량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 화합물이 캡사이신 수용체 길항작용의 시험관내 검정에서 고효능의 캡사이신 수용체 길항제이고 캡사이신 유사체가 아니며, 치료량이 말초 신경 매개성 통증을 감소시키는데 효과적인 화합물 양을 함유함을 특징으로 하는 방법.
  190. 제 189항에 있어서, 화합물이 제 50항의 화합물 또는 염임을 특징으로 하는 방법.
  191. 제 189항에 있어서, 통증이 신경병증적 통증임을 특징으로 하는 방법.
  192. 제 190항에 있어서, 통증이, 유방절제후 통증 증후군, 절단부 통증, 환지통, 경구 신경병통, 샤르코 통증, 치통, 사독성 뱀교상, 거미교상, 또는 곤충자상, 포진후 신경통, 당뇨성 신경병증, 반사성 교감신경 영양장애, 삼차신경통, 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유근통, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴신경통, 구강작열 증후군, 양측성 말초 신경병증, 작열통, 좌골 신경염, 말초 신경염, 다발 신경염, 시신경염, 발열후 신경염, 이동성 신경염, 분절성 신경염, 곰바울트 신경염, 신경원염, 경상완 신경통, 두개 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 이동성 신경통, 특발성 신경통, 늑골사이 신경통, 유방 신경통, 하악관절 신경통, 몰톤 신경통, 코섬모체 신경통, 후두 신경통, 레드 신경통, 슬러더 신경통, 비구개관 신경통, 안와위 신경통, 익돌관 신경통, 정맥동 두통, 긴장성 두통, 분만, 출산, 장내가스, 생리, 암 및 외상으로 구성된 군으로부터 선택된 질환과 관련된 것임을 특징으로 하는 방법.
  193. 제 50항에 있어서, 화합물 또는 염이 비습관성(non-addictive)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  194. 통증 치료용 의약을 제조하기 위한 제 1항, 제 4항, 제 9항, 제 31항 또는 제 50항에 따른 화합물의 용도.
  195. 신경병증적 통증 치료용 의약을 제조하기 위한 제 1항, 제 4항, 제 9항, 제 31항 또는 제 50항에 따른 화합물의 용도.
  196. 유방절제후 통증 증후군, 절단부 통증, 환지통, 경구 신경병통, 샤르코 통증, 치통, 사독성 뱀교상, 거미교상, 또는 곤충자상, 포진후 신경통, 당뇨성 신경병증, 반사성 교감신경 영양장애, 삼차신경통, 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유근통, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴신경통, 구강작열 증후군, 양측성 말초 신경병증, 작열통, 좌골 신경염, 말초 신경염, 다발 신경염, 시신경염, 발열후 신경염, 이동성 신경염, 분절성 신경염, 곰바울트 신경염, 신경원염, 경상완 신경통, 두개 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 이동성 신경통, 특발성 신경통, 늑골사이 신경통, 유방 신경통, 하악관절 신경통, 몰톤 신경통, 코섬모체 신경통, 후두 신경통, 레드 신경통, 슬러더 신경통, 비구개관 신경통, 안와위 신경통, 익돌관 신경통, 정맥동 두통, 긴장성 두통, 분만, 출산, 장내가스, 생리, 암 및 외상으로 구성된 군으로부터 선택된 질환과 관련된 통증 치료용 의약을 제조하기 위한 제 1항, 제 4항, 제 9항, 제 31항 또는 제 50항에 따른 화합물의 용도.
  197. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R4는 메틸 또는 수소이며;
    R9B는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 0개 내지 2개의 치환기를 나타내며;
    Ar1은 2,4-디클로로페닐 또는 3-니트로-4-클로로페닐이다.
  198. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R9는 클로로 또는 트리플루오로메틸이며;
    R5B및 R9B는 독립적으로 이들이 존재하는 각각의 고리 상에 존재하는 0개 내지 2개의 치환기를 나타내며, 이들은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 할로(C1-2)알킬, 할로(C1-2)알콕시, 아미노, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된다.
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