CN105228982A - 用于治疗过度增殖性病症的3-乙酰基氨基-1-(苯基-杂芳基-氨基羰基或苯基-杂芳基-羰基氨基)苯衍生物 - Google Patents

用于治疗过度增殖性病症的3-乙酰基氨基-1-(苯基-杂芳基-氨基羰基或苯基-杂芳基-羰基氨基)苯衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及如本文中描述和定义的通式(I)的取代的N-(苯基-杂芳基)-3-乙酰基氨基-苯甲酰胺和N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-苯基-杂芳基-甲酰胺、制备所述化合物的方法、可用于制备所述化合物的中间化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病诸如癌症的药物组合物的用途，其中一般LA表示任选地取代的亚甲基或亚乙基；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示任选地取代的5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-或-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团；R2表示任选地取代的5-或6-元杂芳基；R3表示任选地取代的苯基。

Description

用于治疗过度增殖性病症的3-乙酰基氨基-1-(苯基-杂芳基-氨基羰基或苯基-杂芳基-羰基氨基)苯衍生物
本发明涉及如本文中描述和定义的通式(I)的取代的N-(苯基-杂芳基)-3-乙酰基氨基-苯甲酰胺和N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-苯基-杂芳基-甲酰胺、制备所述化合物的方法、可用于制备所述化合物的中间化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物为单独药剂或者与其它活性成分组合用于制备用于治疗或预防疾病、特别是过度增殖性病症的药物组合物的用途。
发明背景
Wnt信号传导途径是由将信号从细胞外部通过细胞表面受体传至细胞内部的蛋白构成的一组信号转导途径。
Wnt蛋白是分子量在39-46 kD范围内的分泌型糖蛋白，其中已知Wnt蛋白家族的总计19个不同成员(McMahon 等人, Trends Genet. 8, 1992, 236 – 242)。其为所谓卷曲受体(Frizzled receptor)的配体，其形成包含10种不同亚型的七次跨膜受体家族。某一Wnt配体可由此活化几种不同的卷曲受体亚型且反之亦然，特定卷曲受体可由不同Wnt蛋白亚型活化(Huang 等人, Genome Biol. 5, 2004, 234.1 – 234.8)。
Wnt与其受体的结合可活化两个不同的信号传导级联，一个称为非经典途径，其涉及CamK II和PKC(Kuhl 等人, Trends Genet. 16 (7), 2000, 279 – 283)。另一个为所谓的经典途径(Tamai 等人, Mol. Cell 13, 2004, 149-156)，其调控转录因子β-联蛋白(β-catenin)的浓度。
在未受刺激的经典Wnt信号传导的情形中，β-联蛋白被由腺瘤性结肠息肉(APC)、糖原合成酶激酶3-β(GSK-3β)、轴蛋白(Axin)-1或轴蛋白-2和酪蛋白激酶1α组成的破坏性复合物所捕获。然后，所捕获的β-联蛋白被磷酸化，泛素化且随后被蛋白酶体降解。
然而，当经典Wnt活化卷曲受体及其脂蛋白5或6(LRP 5/6)共受体的膜复合物时，这引起所述受体对散乱蛋白(dishevelled，Dvl)的募集和随后LRP 5/6的磷酸化，随后轴蛋白-1或轴蛋白-2同样结合至该膜复合物。β-联蛋白破坏性复合物中轴蛋白的丧失引起该复合物的分解且β-联蛋白可到达细胞核，在细胞核中，其与TCF和LEF转录因子以及其它转录共调控因子如Pygopus、BCL9/Legless、介体的CDK8模块和TRRAP一起在含有TCF元件的启动子存在下起始基因的转录(Najdi, J. Carcinogenesis 2011; 10:5)。
Wnt信号传导级联可被参与该途径的基因的突变来组成性活化。这对于APC和轴蛋白基因的突变，且还对于β-联蛋白磷酸化位点的突变尤其得到充分记录，其中所有均对于结肠直肠癌和肝细胞癌的发展是重要的(Polakis, EMBO J., 31, 2012, 2737-2746)。
Wnt信号传导级联在胚胎发育和组织体内平衡中具有重要生理作用，而组织体内平衡对毛囊、骨骼和胃肠道尤其重要。Wnt途径的解除调控可以细胞和组织特异性方式活化已知对癌发生重要的多种基因。其中有c-myc、细胞周期蛋白D1、轴蛋白-2和金属蛋白酶(He 等人, Science 281, 1998, 1509-1512)。
解除调控的Wnt活性可驱动癌症形成，由此可通过从分泌Wnt信号传导引起Wnt信号传导的增加，如不同乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌以及各种癌症细胞系中所示(Bafico, Cancer Cell 6, 2004, 497-506; Yee, Mol. Cancer 9, 2010, 162-176; Nguyen, Cell 138, 2009, 51-62)。
对于癌症干细胞(CSC)，显示其具有增加的Wnt信号传导活性且其抑制可减少转移的形成(Vermeulen 等人, Nature Cell Biol. 12 (5), 2010, 468-476; Polakis, EMBO J. 31, 2012, 2737-2746; Reya, Nature, 434, 2005, 843-850)。
此外，有许多证据支持Wnt信号传导在心血管疾病中的重要作用。因此，一个方面是心脏衰竭和心脏肥大，其中已经显示，Dapper-1(经典β-联蛋白Wnt途径的活化剂)的缺失降低功能损害和肥大(Hagenmueller, M. 等人: Dapper-1 induces myocardial remodeling through activation of canonical wnt signaling in cardiomyocytes; Hypertension, 61 (6), 2013, 1177-1183)。
关于Wnt信号传导在心脏衰竭中的作用的额外支持来自动物实验模型和患者临床研究，其中显示，分泌型卷曲相关蛋白3(sFRP3)的水平与心脏衰竭的进展相关(Askevold, E.T. 等人: The cardiokine secreted Frizzled-related protein 3, a modulator of Wnt signaling in clinical and experimental heart failure; J. Intern Med., 2014 (doi:10.1111/joim.12175))。对于心脏重塑和梗塞愈合，已证实迁移至梗塞区域中的肌纤维母细胞上Fzd2受体的表达(Blankesteijn, W.M. 等人: A homologue of Drosophila tissue polarity gene frizzled is expressed in migrating myofibroblasts in the infarcted rat heart; Nat. Med. 3, 1997, 541-544)。近期Dawson等人评述了Wnt信号传导在心脏衰竭、纤维化和心律不齐中的多重作用(Dawson, K. 等人: Role of the Wnt-Frizzled system in cardiac pathophysiology: a rapidly developing, poorly understood area with enormous potential; J. Physiol. 591 (6), 2013, 1409-1432)。
对于血管系统，同样可显示Wnt信号传导的作用，主要是针对经由血管平滑肌细胞增殖增强的再狭窄(Tsaousi, A. 等人: Wnt4/b-catenin signaling induces VSMC proliferation and is associated with initmal thickening; Circ. Res. 108, 2011, 427-436)。
除对心脏和血管系统的影响外，解除调控的Wnt信号传导在慢性肾病中也是一种重要组分，如可关于来自相应患者的免疫细胞中Wnt活性上调(Al-Chaqmaqchi, H.A. 等人: Activation of Wnt/b-catenin pathway in monocytes derived from chronic kidney disease patients; PLoS One, 8 (7), 2013, doi: 10.1371)和患者血清中分泌型Wnt抑制剂水平改变(de Oliveira, R.B. 等人: Disturbances of Wnt/b-catenin pathway and energy metabolism in early CKD: effect of phosphate binders; Nephrol. Dial. Transplant. (2013) 28 (10): 2510-2517)所显示。
在成人中，Wnt途径的错误调控也导致多种异常和退化性疾病。已经鉴定，LRP突变在指定位置(诸如颌和上腭)处引起骨骼密度的增加(Boyden LM 等人: High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5; N Engl J Med. 2002 May 16; 346(20):1513-21, Gong Y, 等人: LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development; Cell 2001; 107:513-23)。该突变为单氨基酸取代，其使LRP5对Dkk介导的Wnt途径抑制作用不敏感，表明该表型由骨骼中过度活跃的Wnt信号传导导致。
近期的报道已表明，WNT信号传导是脂肪形成或胰岛素分泌的重要调控因素，且可能参与2型糖尿病的发病。已显示，WNT5B基因的表达可在几种组织包括脂肪组织、胰腺和肝脏中检测到。随后的体外实验鉴定了以下事实，即Wnt5b基因的表达在小鼠3T3-L1细胞中脂肪细胞分化的早期增加。此外，前脂肪细胞中Wnt5b基因的过表达导致脂肪形成的促进和脂肪细胞因子基因表达的增强。这些结果表明，WNT5B基因可有助于赋予对2型糖尿病的易感性且可能通过调控脂肪细胞功能而参与该疾病的发病(Kanazawa A, 等人: Association of the gene encoding wingless-type mammary tumor virus integration-site family member 5B (Wnt5B) with type 2 diabetes; Am J Hum Genet. 2004 Nov; 75(5):832-43)。
因此，调节Wnt依赖性细胞反应的方法和化合物的鉴定可为调控生理功能和治疗性治疗与该途径的异常活性相关的疾病提供途径。
Wnt信号传导途径的抑制剂公开于例如US2008-0075714(A1)、US2011-0189097(A1)、US2012-0322717(A9)、WO2010/014948(A1)、WO2012/088712(A1)、WO2012/140274(A2,A3)和WO2013/093508(A2)中。
WO 2005/084368(A2)公开了杂烷基取代的联苯-4-羧酸芳基酰胺类似物和此化合物用于治疗与辣椒素受体活化相关的病状、用于鉴定结合至辣椒素受体的其它药剂和作为探针用于检测和定位辣椒素受体的用途。权利要求1中请求保护的化合物的结构范围很大，而数个实例所涵盖的结构空间则小得多。没有由如本文所描述和定义的式(I)所涵盖的具体实例。
WO 2000/55120(A1)和WO 2000/07991 (A1)公开了酰胺衍生物及其用于治疗细胞因子介导的疾病的用途。WO 2000/55120(A1)和WO 2000/07991 (A1)中所公开的数个具体实例未涵盖于如本文所描述和定义的式(I)中。
WO 1998/28282 (A2)公开了作为因子Xa抑制剂的含氧或含硫的杂芳族化合物。WO 1998/28282 (A2)中所公开的具体实例未涵盖于如本文所描述和定义的式(I)中。
WO 2011/035321 (A1)公开了治疗Wnt/卷曲相关性疾病的方法，其包括给予氯硝柳胺(niclosamide)化合物。根据WO 2011/035321 (A1)的说明书，采用基于原始图像的GFP荧光分析，使用卷曲蛋白1内吞作用作为读出，针对其作为卷曲蛋白内化调节剂的效用检查FDA批准的药物库。发现驱虫药氯硝柳胺(一种用于治疗绦虫的药物)促进卷曲蛋白1内化(内吞作用)，下调散乱蛋白-2蛋白并抑制Wnt3A刺激的β-联蛋白稳定和LEF/TCF报告子活性。WO 2011/035321 (A1)中所公开的具体实例未涵盖于如本文所描述和定义的式(I)中。此外，WO 2011/035321 (A1)未教导或提到如本文所描述和定义的式(I)化合物。相关公开WO 2004/006906 (A2)也是如此，其公开了一种通过给予患者氯硝柳胺来治疗患有癌症或其它赘瘤的患者的方法。
JP 2010-138079 (A)涉及展现杀昆虫作用的酰胺衍生物。JP 2010-138079 (A)中所公开的具体实例未涵盖于如本文所描述和定义的式(I)中。
WO 2004/022536 (A1)涉及抑制4型磷酸二酯酶(PDE 4)的杂环化合物及其用于治疗炎性病状、中枢神经系统疾病和胰岛素抗性糖尿病的用途。WO 2004/022536 (A1)中所公开的具体实例未涵盖于如本文所描述和定义的式(I)中。
发明概述
本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
LA 表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、
卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-；
或当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基连同其所连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-或3至6元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)；
其中所述5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、
卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氨基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
R4 表示氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R5 表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、
C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、芳基-、
杂芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4-烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；
所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、杂芳基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、氰基-、硝基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、
3-至10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、
芳基-、杂芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、
-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、
-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、
-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9；
R7 表示氢原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-基团；
R9、R10、R11
彼此独立地表示氢原子或C1-C3-烷基-或
C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-基团；
或
R9R10 与其所连接的原子或原子组一起形成3-至10-元杂环烷基-或4-至10-元杂环烯基-基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
本发明进一步涉及包含上述式(I)的化合物的药物组合物。
本发明进一步涉及上述式(I)的化合物用于预防或治疗疾病的用途。
本发明进一步涉及上述式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗疾病的药物的用途。
本发明的详细说明
在本文中提及的术语优选地具有以下含义：
术语“卤素原子”或“卤代-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支化的饱和的单价的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新-戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、或1,2-二甲基丁基或其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支化的饱和的单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如前定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。具体地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基例如是–CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指式–O-(C1-C6-烷基)的直链或支化的饱和的单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如前定义，例如是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、或正己氧基或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指如前定义的直链或支化的饱和的单价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。具体地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基例如是–OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指如前定义的直链或支化的饱和的单价C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子被如前定义的C1-C6-烷氧基相同或不同地替换，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙基氧基烷基、异-丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊基氧基烷基、异戊基氧基烷基、己基氧基烷基或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指如前定义的直链或支化的饱和的单价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。具体地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基例如是–CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C2-C6-烷氧基”应理解为优选意指如前定义的饱和的单价C2-C6-烷氧基，其中一个氢原子被如前定义的C1-C6-烷氧基替换，例如甲氧基烷氧基、乙氧基烷氧基、戊氧基烷氧基、己氧基烷氧基或甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、异丙氧基己氧基(其中术语“烷氧基”如前定义)或其异构体。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选意指直链或支化的单价烃基，其含有一个或多个双键，并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，理解为如果其中所述烯基含有多于一个双键，则所述双键可以是彼此孤立或共轭的。所述烯基例如是乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3、3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。具体地，所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选意指直链或支化的单价烃基，其含有一个或多个三键，并且其含有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子 (“C2-C3-炔基”)。所述 C2-C6-炔基例如是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基­戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基­戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基­丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基­丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基­丁-1-炔基。具体地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C7-环烷基”应理解为意指饱和的单价的单环烃环，其含有3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7-环烷基例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。具体地，所述环含有 3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。
术语“C4-C8-环烯基”应理解为优选意指单价的单环烃环，其含有4、5、6、7或8个碳原子，并且当所述环烯基环的大小允许时，含有一个或二个共轭或非共轭的双键。具体地，所述环含有4、5或6个碳原子(“C4-C6-环烯基”)。所述C4-C8-环烯基例如是环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
术语“C3-C6-环烷氧基”应理解为意指具有式-O-(C3-C6-环烷基)的饱和单价单环基团，其中术语“C3-C6-环烷基”如上文定义，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为意指饱和的单价的单环或双环的烃环，其含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NH的含杂原子的基团；对于所述杂环烷基而言，可以经由碳原子或如果存在的氮原子的任何一个连接到该分子的剩余部分上。
具体地，所述3-至10-元杂环烷基可以含有2、3、4、5或6个碳原子和以上提及的含杂原子的基团中的一个或多个(“3-至7-元杂环烷基”)，更具体地，所述杂环烷基可以含有4、5或6个碳原子和以上提及的含杂原子的基团中的一个或多个(“4-至6-元杂环烷基”)。
具体地、但不限于此，所述杂环烷基可以是4-元环，诸如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，或5-元环，诸如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、或6-元环，诸如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、或三噻烷基，或7元环，诸如二氮杂环庚烷基环。
术语“4-至10-元杂环烯基”应理解为意指不饱和的单价的单环或双环的烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NH的含杂原子的基团；对于所述杂环烯基，可以经由碳原子或如果存在的氮原子的任何一个连接到该分子的剩余部分上。所述杂环烯基的实例可以含有一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
术语“芳基”应理解为优选意指单价的芳族或部分芳族的单环或双环或三环的具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的烃环(“C6-C14-芳基”基团)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”基团)，例如苯基；或具有9个碳原子的环(“C9-芳基”基团)，例如二氢茚基或茚基，或具有10个碳原子的环(“C10-芳基”基团)，例如四氢萘基、二氢萘基或萘基或联苯基(“C10-芳基”基团)，或具有13个碳原子的环(“C13-芳基”基团)，例如芴基，或具有14个碳原子的环(“C14-芳基”基团)，例如蒽基。优选地，该芳基为苯基。
术语“杂芳基”应理解为优选意指单价的单环、双环或三环的具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的芳族环体系(“5至14元杂芳基”基团)，特别是5或6或9或10个原子，并且其含有至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是诸如氧、氮或硫，并且此外在各个情况中可以是苯并稠合的。具体地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等，和它们的苯并衍生物，诸如例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；和它们的苯并衍生物，诸如例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等和它们的苯并衍生物；或噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或噁庚因基等。
通常，并且除非另有说明，杂芳基或亚杂芳基基团包括其所有可能的异构形式，例如它们的位置异构体。因此对于一些说明的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。优选地，所述杂芳基是吡啶基。
本文通篇使用的术语“C1-C6”，例如在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的上下文中，应理解为意指具有限定数目的1至6个碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。应进一步理解，所述术语“C1-C6”解读为包含于其中的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；具体地C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更具体地C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中，甚至更具体地C1-C2。
类似地，如本文所使用，本文通篇使用的术语“C2-C6”，例如在定义“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的上下文中，应理解为意指具有限定数目的2至6个碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。应进一步理解，所述术语“C2-C6”解读为包含于其中的任何子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；具体地C2-C3。
进一步，如本文所使用，本文通篇使用的术语“C3-C7”，例如在定义“C3-C7-环烷基”的上下文中，应理解为意指具有限定数目的3至7个碳原子，即3、4、5、6或7个碳原子的环烷基。应进一步理解，所述术语“C3-C7”解读为包含于其中的任何子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4 、C4-C6、C5-C7；具体地C3-C6。
术语“取代的”意指一个或多个在指定原子上的氢被选自指出的基团替换，条件是在存在的情况中不超过该指定的原子的正常化学价，并且该取代产生稳定的化合物。只有当此类组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变体(variables)的组合是允许的。
术语“任选地取代的”意指取代基的数量可为零。除非另作指示，否则任选地取代的基团可被如通过用非氢取代基置换任何可用碳或氮原子上的氢原子所能容纳的多个任选的取代基取代。通常，任选的取代基(当存在时)的数量范围为1至3。
环体系取代基意指连接至芳族或非芳族环体系的取代基，其例如代替在该环体系上可用的氢。
如本文所使用的术语“一次或多次”，例如在本发明的通式化合物的取代基定义中，应理解为意指“一、二、三、四或五次，具体地一、二、三或四次，更具体地一、二或三次，甚至更具体地一或二次。
如本文所使用的术语“离去基团”是指在化学反应中以带走成键电子的稳定物质的形式被替换的原子或原子组。优选地，离去基团选自：卤素，具体而言氯、溴或碘、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁磺酰基氧基、(4-溴-苯)磺酰基氧基、(4-硝基-苯)磺酰基氧基、(2-硝基-苯)-磺酰基氧基、(4-异丙基-苯)磺酰基氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰基氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰基氧基、苯磺酰基氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰基氧基。
当本文所使用的词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，其也用于意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
根据期望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物包含一个或多个不对称中心。不对称的碳原子可以以(R)或(S)构型存在。在某些情况下，也可以由于在给定键周围的受限旋转存在不对称，例如邻接特定化合物的两个取代的芳族环的中心键。
环上的取代基也可以以顺式或反式的形式存在。意于将所有的此类构型包含于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更多所需生物活性的那些。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构混合物也包括于本发明的范围内。可以通过本领域已知的标准技术，实现此类物质的纯化和分离。
根据常规方法，通过解析外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或碱来形成非对映异构的盐或形成共价的非对映异构体，可以获得光学异构体。适当的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学的差异，可以通过本领域已知的方法，例如通过层析法或分级结晶，将非对映异构体的混合物分离成它们各自的非对映异构体。然后，从分开的非对映异构的盐中，释放该光学活性的碱或酸。分离光学异构体的不同方法涉及使用手性层析法(例如手性HPLC柱)，其有或无常规的衍生化，最佳地选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，尤其例如均常规可选的Chiracel OD和Chiracel OJ。有或无衍生化的酶促分离也是有用的。同样能够使用光学活性的起始物质通过手性合成，获得光学活性的本发明的化合物。
为了限定彼此不同类型的异构体，参见IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45，11-30，1976)。
本发明也包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体定义为这样的变体，其中至少一个原子被具有相同原子序数、但原子质量不同于通常或主要存在于自然中的原子质量的原子替换。可以并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别诸如2H(氘)、3H (氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中并入一个或多个放射性同位素，诸如3H或14C的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其制备容易和可检测性，氚化的和碳-14，即14C同位素是特别优选的。进一步，用诸如氘的同位素取代可以提供源于更好的代谢稳定性的特定治疗优点，例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求，并且因此在一些情况下是优选的。通常可以通过由本领域技术人员已知的常规程序，诸如通过说明性方法或通过描述于之后的实施例中的制备使用合适试剂的适当的同位素变体，制备本发明的化合物的同位素变体。
本发明包括以单独的立体异构体或呈任何比率的所述立体异构体的任何混合物的形式的本发明的化合物的所有可能的立体异构体。可以通过本领域方法的任何合适的状态，诸如层析法，特别是手性层析法实现分离本发明的化合物的单一立体异构体，例如单一对映异构体或单一非对映异构体。
进一步，本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在。例如，含有吡唑基团作为杂芳基的任何本发明的化合物例如可以以1H互变异构体、或2H互变异构体、或甚至任何量的两种互变异构体的混合物的形式存在，或含有例如三唑基团的任何本发明的化合物可以以1H互变异构体、2H互变异构体、或4H互变异构体、或甚至任何量的所述1H、2H和 4H互变异构体的混合物的形式存在，即：
。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的立体异构体，作为单一立体异构体或所述立体异构体的任何比率的任何混合物。
进一步，本发明的化合物可以以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明的化合物的至少一个氮是氧化的。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明也涉及本文公开的化合物的有用的形式，诸如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和共沉淀物。
本发明的化合物可以以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂，具体地例如是水、甲醇或乙醇，作为该化合物的晶格的结构元素。极性溶剂，具体地水的量可以以化学计量或非化学计量的比率存在。在化学计量的溶剂合物的情况下，例如水合物、半-、(半-)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物分别是可能的。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。
进一步，本发明的化合物可以以游离的形式，例如以游离的碱、或游离的酸或两性离子的形式存在，或可以以盐的形式存在。所述的盐可以是有机或无机加成盐的任何盐，特别是通常用于制药业的任何药学上可接受的有机或无机加成盐。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，作为单一盐或所述盐的任何比率的任何混合物。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的晶形或多晶型物，或作为单一多晶型物或作为多于一种多晶型物的任何比率的混合物。
根据第一方面，本发明涵盖通式(I)的化合物：
其中：
LA 表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、
卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-；
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基环；所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)；
其中所述5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、
卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氨基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
R4 表示氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R5 表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、
C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、芳基-、
杂芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4-烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；
所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、杂芳基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、氰基-、硝基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、
3-至10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、
芳基-、杂芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、
-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、
-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、
-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9；
R7 表示氢原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-基团；
R9、R10、R11
彼此独立地表示氢原子或C1-C3-烷基-或
C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-基团；
或
R9R10 与其所连接的原子或原子组一起形成3-至10-元杂环烷基-或4-至10-元杂环烯基-基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-；
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、
羟基-C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、
3-至10-元杂环烷基-；
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示亚甲基，所述亚甲基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、
羟基-C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、3-至6-元杂环烷基-；
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示亚甲基，所述亚甲基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-，
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。
在一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示亚甲基，所述亚甲基任选地被C1-C3-烷基-相同或不同地取代一次或两次，
其中，如果所述亚甲基被两个C1-C3-烷基-基团取代，则这些可以与其所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基-环。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、
或；其中所述环丁基-和环丙基-环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
；其中所述环丙基-环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示-CH2-、-CH(CH3)-或
。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示-CH2-或-CH(CH3)-。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示-CH2-。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示-CH(CH3)-。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示
，其中所述环丙基-环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示
。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-。
在一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LB 表示*N(H)-C(=O)**；
其中" * "指示与R2的连接点，且" ** "指示与苯基的连接点。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示选自以下的基团：
5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)；
其中所述5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示选自以下的基团：
、-N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；
其中*指示与LA的连接点；且
其中R12 表示甲基-、乙基-、三氟乙基-、二氟乙基-或环丙基-基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示选自以下的基团：
-N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；
其中*指示与LA的连接点；且
其中R12 表示甲基-、乙基-、三氟乙基-、二氟乙基-或环丙基-基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示6元杂环烷基-基团；所述基团任选地被C1-C3- 烷基-、-C1-C2-亚烷基-(其意指桥接性亚甲基或亚乙基)或C3-C6-环烷基-基团取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示选自以下的基团：
-N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；
其中*指示与LA的连接点；且
其中R12 表示甲基、乙基或环丙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示吗啉基，其经由其氮原子连接至LA，且其可任选地被C1-C3-烷基-相同或不同地取代一次或两次，
或所述C1-C3-烷基中的两个一起可形成C1-C3-亚烷基(在所述吗啉基的两个不同环碳原子之间形成桥)；
或
R1 表示硫代吗啉基、4-环丙基哌嗪基、4-甲基哌嗪代或吡唑-1-基，所述基团经由其环氮原子连接至LA；
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示
基团；
其中*指示与LA的连接点；且A 表示选自以下的基团：
-O-、-S-、-S(=O)2-、-NR12-；其中R12表示氢原子或选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-；且其中碳原子1和4、1和3、2和3或2和4任选地经由亚甲基或亚乙基桥接。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示
基团；
其中*指示与LA的连接点；且A 表示选自以下的基团：
-O-和-NR12-；其中R12表示选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-；且其中碳原子2和3或2和4任选地经由亚甲基或亚乙基桥接；
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示
基团；
其中*指示与LA的连接点；其中R12表示甲基-、乙基-或环丙基-基团；且其中碳原子1和4、1和3、2和3或2和4任选地被由亚甲基或亚乙基桥接。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示
基团；
其中*指示与LA的连接点。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示
基团；
其中*指示与LA的连接点。
在一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示吗啉基，其经由其氮原子连接至LA，且其可任选地被C1-C3-烷基-相同或不同地取代一次或两次，
或所述C1-C3-烷基中的两个一起可形成C1-C3-亚烷基(在所述吗啉基的两个不同环碳原子之间形成桥)。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与LA的连接点。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与LA的连接点。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与LA的连接点。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示
其中" * "指示与LA的连接点。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示
其中" * "指示与LA的连接点。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示
其中" * "指示与LA的连接点。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R1 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与LA的连接点。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R2 表示选自以下的基团：
。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R2 表示
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R2 表示
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R2 表示
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R2 表示
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R2 表示
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、
卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氨基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、-NH2、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、-NH2、氰基-、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、氟-C1-C2-烷基-、羟基-C1-C2-烷基-、氟-C1-C2-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或两次：氟、氯、-NH2或甲氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、C1-C3-烷氧基-。
在一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被氟或甲氧基相同或不同地取代一次或两次。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被氟相同或不同地取代一次或两次。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示未取代的苯基-基团。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示苯基-基团，其在所述苯基-基团与R2的连接点的2-、3-、5-和/或6位置被选自以下的取代基取代：Cl、F、-CH3，条件是取代基的数量为1或2。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示：
其中" * "表示与R2的连接点；
R31、R32、R34和R35彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：卤代-、羟基-、-NH2、氰基-、硝基-、
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；且
R33表示氢原子或选自以下的取代基：
羟基-、-CHF2、-NH2、-NR10R9、-CH2NH2、-N(H)C(=O)CH3。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示：
其中" * "表示与R2的连接点；
R31、R32、R34和R35彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：卤代-、羟基-、-NH2、硝基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-；且
R33表示氢原子或选自以下的取代基：
氟-、羟基-、-CHF2、-NH2。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示：
其中" * "表示与R2的连接点；
R31、R32、R34和R35彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：氟-、氯、羟基-、硝基-、
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、-NH2；
R33表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示:
其中" * "表示与R2的连接点；
R31、R32、R34和R35彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：氟-、氯、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-；
R33表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示:
其中" * "表示与R2的连接点；
R31、R32、R34和R35彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：氟-、氯、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-；条件是R31、R32、R34和R35中的至少两个表示氢原子；且
R33表示氢原子。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示邻-氟苯基-基团。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示间氟苯基-基团。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示2,3-二氟苯基-基团。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示3,5-二氟苯基-基团。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示2,6-二氟苯基-基团。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R3 表示2-甲基苯基-基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R4 表示氢原子或C1-C3-烷基-基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R4 表示氢原子或甲基-基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R4 表示甲基-。
在一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R4 表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R5 表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R5 表示选自以下的基团：氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R5 表示氢原子或卤素原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R5 表示氢、氟或氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R5 表示氟或氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R5 表示氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R5 表示氟。
在一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R5 表示氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、
C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、芳基-、
杂芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4-烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；
所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、杂芳基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、氰基-、硝基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、
3-至10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、
芳基-、杂芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、
-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、
-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、
-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9；
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-
C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、氰基-、-芳基、-杂芳基、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4-烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)；
所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、杂芳基-或C1-C6-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、氰基-、硝基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、3-至10-元杂环烷基-、
4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、
-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、
-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、
-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、
-S(=O)(=NR10)R9、- S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氟-C1-C6-烷基-、氟-C1-C6-烷氧基-、苯基-、5-至6-元杂芳基-、氰基-、-C(=O)-O-C1-C4-烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)；
所述C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、
-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氟-C1-C6-烷基-、氟-C1-C6-烷氧基-、苯基-、5-至6-元杂芳基-、氰基-、-C(=O)-O-C1-C4-烷基、
-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；所述C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-,
C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、
-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氟-C1-C6-烷基-、氟-C1-C6-烷氧基-、氰基-、
-C(=O)-O-C1-C4-烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)；
所述C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：
C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、
-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、
-C(=O)-O-C1-C4-烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；
所述C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、氰基-、硝基-、羟基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-,
C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、
-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、
-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、
-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、
-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、
-C(=O)-O-C1-C4-烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；
所述C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、C1-C3-烷氧基-、
C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、
-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、
-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、
-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、
-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、
-C(=O)-O-C1-C4-烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；
所述C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、C1-C3-烷氧基-、
C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示选自以下的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4-烷基、
-C(=O)-N(R9)(R10)；所述C1-C3-烷基-和C1-C3-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：卤代-、氰基-、C1-C3-烷氧基-、R9-S(=O)2-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示卤代-、氰基-、C1-C4-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C4-烷氧基-或氟-C1-C3-烷氧基-、-C(=O)NR9R10或5-元杂芳基-，
其中所述C1-C4-烷基-和C1-C4-烷氧基-基团可以任选地被一个苯基-基团取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示卤素、C1-C4-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C4-烷氧基-或氟-C1-C3-烷氧基-。
在一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示选自以下的基团：
甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-、甲基-、三氟甲基-、叔丁基-、氯-、溴-、氰基-、甲氧基甲基-、-C(=O)NH2、-CH2-S(=O)2-CH3。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示卤素。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示氟-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示氟-C1-C3-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示C1-C4-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示环丙基氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示环丙基甲氧基-。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示氯、C1-C4-烷基-、甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-、三氟甲基-、-C(=O)-NH2、-CH2-O-CH3或-CH2-S(=O)2-CH3。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示二氟甲氧基-或三氟甲氧基-。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示氯、C1-C4-烷基-、甲氧基-、三氟甲氧基-或三氟甲基-。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示氯。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示C1-C4-烷基-。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示甲氧基。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示三氟甲基。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示三氟甲氧基或叔丁基；
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示叔丁基。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示三氟甲氧基。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示二氟甲氧基-。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示-C(=O)-N(R9)(R10)。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示-C(=O)-NH2。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示-CH2-O-CH3。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示-CH2-S(=O)2-CH3。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R6 表示选自以下的基团：R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-，其中R9表示
C1-C3-烷基-基团，优选甲基-基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R7 表示-H、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R7 表示-H或C1-C3-烷基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R9 表示-H或C1-C3-烷基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R10 表示-H或C1-C3-烷基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
R11 表示-H或C1-C3-烷基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物：
其中R1、R2、R3、R5、R6和LA如上文对于通式(I)所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物：
其中R1、R2、R3、R5、R6和LA如上文对于通式(I)所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(Ic)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和LA如上文对于通式(I)所定义。
应理解本发明也涉及上述优选的实施方案的任何组合。
以下给出组合的几个实例。然而，本发明不限于这些组合。
在一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
LA 表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、
卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-；
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)；
其中所述5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、
卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氨基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
R4 表示氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R5 表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-
C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、芳基-、
杂芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；
所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、杂芳基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、氰基-、硝基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、
3-至10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、
芳基-、杂芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、
-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、
-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、
-S(=O)(=NR10)R9、- S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9；
R7 表示-H或C1-C3-烷基-；
R9、R10、R11
彼此独立地表示-H或C1-C3-烷基-；
或
R9R10 与其所连接的原子或原子组一起形成3-至10-元杂环烷基-或4-至10-元杂环烯基-基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
LA 表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、
卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-；
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)；
其中所述5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、
卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氨基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
R4 表示氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R5 表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-
C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、芳基-、
杂芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；
所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、杂芳基-或C1-C6-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、氰基-、硝基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、
3-至10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、
芳基-、杂芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、
-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、
-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、
-S(=O)(=NR10)R9,- S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9；
R7 表示-H或C1-C3-烷基-；
R9、R10、R11
彼此独立地表示-H或C1-C3-烷基-；
或
R9R10 与其所连接的原子或原子组一起形成3-至10-元杂环烷基-或4-至10-元杂环烯基-基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物：
LA 表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、
羟基-C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、
3-至10-元杂环烷基-；
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)；
其中所述5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、
氟-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷氧基-；
R4 表示氢原子或甲基-基团；
R5 表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氟-C1-C6-烷基-、氟-C1-C6-烷氧基-、苯基-、5-至6-元杂芳基-、氰基-、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；
所述C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、
-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9；
R7 表示-H或C1-C3-烷基-；
R9、R10、R11
彼此独立地表示-H或C1-C3-烷基-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示亚甲基，所述亚甲基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、
羟基-C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、3-至6-元杂环烷基-；
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)；
其中所述5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、-NH2、氰基-、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、氟-C1-C2-烷基-、羟基-C1-C2-烷基、氟-C1-C2-烷氧基-；
R4 表示氢原子或甲基-基团；
R5 表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氟-C1-C6-烷基-、氟-C1-C6-烷氧基-、氰基-、
-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；
所述C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：
C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、
-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9；
R9、R10、R11
彼此独立地表示-H或C1-C3-烷基-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示亚甲基，所述亚甲基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-；
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示吗啉基，其经由其氮原子连接至LA，且其可任选地被C1-C3-烷基-相同或不同地取代一次或两次，
或所述C1-C3-烷基中的两个一起可形成C1-C3-亚烷基(在所述吗啉基的两个不同环碳原子之间形成桥)；
或
R1 表示硫代吗啉基、4-环丙基哌嗪基、4-甲基哌嗪基或吡唑-1-基，所述基团经由其环氮原子连接至LA；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点;
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或两次：氟、氯、-NH2或甲氧基；
R4 表示氢原子或甲基-基团；
R5 表示氢、氟或氯；
R6 表示卤代-、氰基-、C1-C4-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C4-烷氧基-或氟-C1-C3-烷氧基-、-C(=O)NR9R10或5-元杂芳基-，
其中所述C1-C4-烷基-和C1-C4-烷氧基-基团可以任选地被一个苯基-基团取代；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示亚甲基，所述亚甲基任选地被C1-C3-烷基-相同或不同地取代一次或两次，
其中，如果所述亚甲基被两个C1-C3-烷基-基团取代，则这些可以与其所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基-环；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示吗啉基，其经由其氮原子连接至LA，且其可任选地被C1-C3-烷基-相同或不同地取代一次或两次，
或所述C1-C3-烷基中的两个一起可形成C1-C3-亚烷基(在所述吗啉基的两个不同环碳原子之间形成桥)；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点;
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被氟或甲氧基相同或不同地取代一次或两次；
R4 表示氢；
R5 表示氢；
R6 表示卤素、C1-C4-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C4-烷氧基-或氟-C1-C3-烷氧基-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示亚甲基，所述亚甲基任选地被C1-C3-烷基-相同或不同地取代一次或两次，
其中，如果所述亚甲基被两个C1-C3-烷基-基团取代，则这些可以与其所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基-环；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示吗啉基，其经由其氮原子连接至LA，且其可任选地被C1-C3-烷基-相同或不同地取代一次或两次，
或所述C1-C3-烷基中的两个一起可形成C1-C3-亚烷基(在所述吗啉基的两个不同环碳原子之间形成桥)；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点;
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被氟或甲氧基相同或不同地取代一次或两次；
R4 表示氢；
R5 表示氢；
R6 表示三氟甲氧基；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
；其中环丙基-环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-。
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与LA的连接点；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点;
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被氟取代一次或两次；
R4 表示氢；
R5 表示氢；
R6 表示氯、C1-C4-烷基-、甲氧基-、三氟甲氧基-或三氟甲基-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与LA的连接点；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被氟取代一次或两次；
R4 表示氢；
R5 表示氢；
R6 表示三氟甲氧基；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示-CH2-、-CH(CH3)-或
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与LA的连接点；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被氟取代一次或两次；
R4 表示氢；
R5 表示氢；
R6 表示三氟甲氧基或叔丁基；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示-CH2-或-CH(CH3)-；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与LA的连接点；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点;
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被氟取代一次或两次；
R4 表示氢；
R5 表示氢；
R6 表示三氟甲氧基；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、
羟基-C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、
3-至10-元杂环烷基-；
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)；
其中所述5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、
C3-C7-环烷基-；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷氧基-；
R4 表示氢原子或甲基-基团；
R5 表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氟-C1-C6-烷基-、氟-C1-C6-烷氧基-、苯基-、5-至6-元杂芳基-、氰基-、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；
所述C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：
氟-、氰基-、硝基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷氧基-、
羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-,
C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、
-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S(=O)2-；
R7 表示-H或C1-C3-烷基-；
R9、R10、R11
彼此独立地表示-H或C1-C3-烷基-；
或
R9R10 与其所连接的原子或原子组一起形成3-至10-元杂环烷基-或4-至10-元杂环烯基-基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示亚甲基，所述亚甲基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、
羟基-C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、3-至6-元杂环烷基-；
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
5-至8-元杂环烷基-或5-至6-元杂芳基-，
其中各基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、
卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、氟-C1-C2-烷基-、羟基-C1-C2-烷基-、氟-C1-C2-烷氧基-；
R4 表示氢原子或甲基-基团；
R5 表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氟-C1-C6-烷基-、氟-C1-C6-烷氧基-、氰基-、
-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；
所述C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、
3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、
-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、
-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、
-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S(=O)2；
R9、R10、R11
彼此独立地表示-H或C1-C3-烷基-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示亚甲基，所述亚甲基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-，
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示吗啉基，其经由其氮原子连接至LA，且其可任选地被C1-C3-烷基-相同或不同地取代一次或两次，
或所述C1-C3-烷基中的两个一起可形成C1-C3-亚烷基，
或
R1 表示硫代吗啉基、4-环丙基哌嗪基、4-甲基哌嗪基或吡唑-1-基-基团；所述基团经由其环氮原子连接至LA；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或两次：氟、氯、-NH2或甲氧基；
R4 表示氢原子或甲基-基团；
R5 表示氢原子、氟或氯；
R6 表示卤代-、氰基-、C1-C4-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C4-烷氧基-、氟-C1-C3-烷氧基-、
-C(=O)NR9R10、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R9-S(=O)2-C1-C3-烷基-、5-元杂芳基-，
R9、R10 彼此独立地表示-H或C1-C3-烷基-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示亚甲基，所述亚甲基任选地被C1-C3-烷基-相同或不同地取代一次或两次，
其中，如果所述亚甲基被两个C1-C3-烷基-基团取代，则这些可以与其所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基-环；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示吗啉基，其经由其氮原子连接至LA，且其可任选地被C1-C3-烷基-相同或不同地取代一次或两次，
或所述C1-C3-烷基中的两个一起可形成C1-C3-亚烷基；
或
R1 表示硫代吗啉基、4-环丙基哌嗪基、4-甲基哌嗪基或吡唑-1-基-基团；所述基团经由其环氮原子连接至LA；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点;
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被氟或甲氧基相同或不同地取代一次或两次；
R4 表示氢；
R5 表示氢；
R6 表示卤素、C1-C4-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C4-烷氧基-、氟-C1-C3-烷氧基-、
-C(=O)NR9R10、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R9-S(=O)2-C1-C3-烷基-；
R9、R10 彼此独立地表示-H或C1-C3-烷基-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示选自以下的基团：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与LA的连接点；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点;
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被氟取代一次或两次；
R4 表示氢；
R5 表示氢；
R6 表示选自以下的基团：
甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-、甲基-、三氟甲基-、叔丁基-、氯-、甲氧基甲基-、-C(=O)-NH2、-CH2-S(=O)2-CH3；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示选自以下的基团：-CH2-、-CH(CH3)-、
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与LA的连接点；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被氟取代一次或两次；
R4 表示氢；
R5 表示氢；
R6 表示选自以下的基团：
甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-、甲基-、三氟甲基-、叔丁基-、氯-、甲氧基甲基-、-C(=O)-NH2、-CH2-S(=O)2-CH3；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在一个优选实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物：
其中：
LA 表示亚甲基，所述亚甲基任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次；
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成
C3-C6-环烷基-环；
R1 表示6-元杂环烷基-基团；所述基团任选地被以下取代：C1-C3-烷基-、-C1-C2-亚烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点;
R3 表示苯基-基团， 所述苯基-基团任选地被氟-取代一次或两次；
R5 表示氢原子；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-C(=O)-N(R9)(R10)；
所述C1-C3-烷基-和C1-C3-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：氟-、C1-C3-烷氧基-、R9-S(=O)2-；
R9、R10
彼此独立地表示-H或C1-C3-烷基-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
-N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；
其中*指示与LA的连接点；且
其中R12表示甲基-、乙基-、三氟乙基-、二氟乙基-或环丙基-基团；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点;
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、
卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氨基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
R4 表示氢原子；
R5 表示氢原子；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4-烷基、
-C(=O)-N(R9)(R10)、环丙基氧基-、环丙基甲氧基-；所述C1-C3-烷基-和C1-C3-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：卤代-、氰基-、C1-C3-烷氧基-、R9-S(=O)2-；
R9、R10
彼此独立地表示氢原子或C1-C3-烷基-或
C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(I)的化合物，其中：
LA 表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
-N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；
其中*指示与LA的连接点；且
其中R12 表示甲基-、乙基-、三氟乙基-、二氟乙基-或环丙基-基团；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、
卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氨基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
R4 表示氢原子；
R5 表示氢原子；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4-烷基、
-C(=O)-N(R9)(R10)、环丙基氧基-、环丙基甲氧基-；所述C1-C3-烷基-和C1-C3-烷氧基-基团任选地被以下相同或不同地取代一次或多次：卤代-、氰基-、C1-C3-烷氧基-、R9-S(=O)2-；
R9、R10
彼此独立地表示氢原子或C1-C3-烷基-或
C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及如上文所述的通式(Ia)的化合物，其中：
LA 表示选自以下的基团：
-CH2-、-C(CH3)(H)-、
R1 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与LA的连接点；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与氮的连接点；
R3 表示苯基-基团；
R5 表示氢原子；
R6 表示选自以下的基团：三氟甲氧基-、二氟甲氧基-、-CH2-O-CH3、
-CH2-S(=O)2-CH3、-C(=O)-NH2；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
LA 表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
-N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；
其中*指示与LA的连接点；
R12 表示甲基-、乙基-或环丙基-基团；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R3 表示：
其中" * "表示与R2的连接点；
R31、R32、R34和R35
彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：卤代-、
羟基-、-NH2、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、
羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
R33 表示氢原子或选自以下的取代基：羟基-、-CHF2、-NH2、-N(R10)R9、
-CH2NH2、-N(H)C(=O)CH3；
R4 表示氢原子或甲基-基团；
R5 表示氢原子；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、
-C(=O)-O-C1-C4-烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；
所述C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、C1-C3-烷氧基-、
C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-；
R9、R10
彼此独立地表示氢原子或C1-C3-烷基-或
C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-基团；
或
R9R10 与其所连接的原子或原子组一起形成3-至10-元杂环烷基-或4-至10-元杂环烯基-基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
LA 表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
-N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；
其中*指示与LA的连接点；
R12 表示甲基-、乙基-或环丙基-基团；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；
R3 表示：
其中" * "表示与R2的连接点；
R31、R32、R34和R35
彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：氟-、氯、甲基-、甲氧基-；条件是R31、R32、R34和R35中的至少两个表示氢原子；
R33 表示氢原子；
R4 表示氢原子或甲基-基团；
R5 表示氢原子；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、
-C(=O)-O-C1-C4-烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；
所述C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、C1-C3-烷氧基-、
C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-；
R9、R10
彼此独立地表示氢原子或C1-C3-烷基-或
C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-基团；
或
R9R10 与其所连接的原子或原子组一起形成3-至10-元杂环烷基-或4-至10-元杂环烯基-基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
LA 表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
其中*指示与LA的连接点；
R12 表示甲基-、乙基-或环丙基-基团；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R3 表示：
其中" * "表示与R2的连接点；
R31、R32、R34和R35
彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：氟-、氯、甲基-、甲氧基-；条件是R31、R32、R34和R35中的至少两个表示氢原子；
R33 表示氢原子；
R4 表示氢原子；
R5 表示氢原子；
R6 表示氯、C1-C4-烷基-、甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-、三氟甲基-、-C(=O)-NH2、-CH2-O-CH3或-CH2-S(=O)2-CH3；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
应当理解的是，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。
还更具体地，本发明涵盖公开于以下的本文实施例部分中的通式I的化合物。
根据另一个方面，本发明涵盖制备本发明化合物的方法，所述方法包括描述于本文实验部分中的步骤。
在一个优选实施方案中，本发明涉及制备如上所述的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(VI)的中间化合物：
其中R2、R3、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义；
与羧酸HO2C-LA-R1或相应酰氯Cl-C(=O)-LA-R1反应，其中LA和R1如上所述关于通式(I)的化合物所定义；或者
与合适试剂诸如Cl-C(=O)-LA-LG反应，其中LA如关于通式(I)的化合物所定义，且LG代表离去基团，优选为氯或溴；且随后与适于引入R1的试剂反应，所述试剂实例为、但不限于环状仲胺；
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ia)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上所述关于通式(I)的化合物所定义。
根据另一个实施方案，本发明还涉及制备如上所述的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XI)的中间化合物：
其中LA、R1、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义；
与通式R3R2NH2的化合物反应，其中R2和R3如上所述关于通式(I)的化合物所定义；
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ia)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上所述关于通式(I)的化合物所定义。
根据另一个实施方案，本发明还涉及制备如上所述的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XIa)的中间化合物：
其中LA、R1、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义；
与通式R3R2NH2的化合物反应，其中R2和R3如上所述关于通式(I)的化合物所定义；
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ia)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上所述关于通式(I)的化合物所定义。
根据另一个实施方案，本发明还涉及制备如上所述的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XVII)的中间化合物：
其中R2、R3、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义；
与羧酸HO2C-LA-R1或相应酰氯Cl-C(=O)-LA-R1反应，其中LA和R1如上所述关于通式(I)的化合物所定义；或者
与合适试剂诸如Cl-C(=O)-LA-LG反应，其中LA如上所述关于通式(I)的化合物所定义，且LG代表离去基团，优选为氯或溴；且随后与适于引入R1的试剂反应，所述试剂实例为、但不限于环状仲胺；
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ib)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上所述关于通式(I)的化合物所定义。
根据另一个实施方案，本发明还涉及制备如上所述的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XXII)的中间化合物：
其中LA、R1、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义；
与羧酸HO2C-R2-R3反应，其中R2和R3如上所述关于通式(I)的化合物所定义；或者
与羧酸X-R2-CO2H反应，其中R2如上所述关于通式(I)的化合物所定义，且随后与R3-X'进行钯催化的偶联反应，诸如Suzuki偶联，其中R3如上所述关于通式(I)的化合物所定义。在X-R2-CO2H和R3-X'中，X和X'两者均表示能够进行钯催化的偶联反应的基团，诸如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁烷磺酰基(nonaflyl)或硼酸或其酯，条件是如果X表示硼酸或其酯，则X'代表溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁烷磺酰基等，或反之亦然；
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ib)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上所述关于通式(I)的化合物所定义。
根据另一个实施方案，本发明还涉及制备如上所述的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XXIV)的中间化合物：
其中R2、R3、R4、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义；
与羧酸HO2C-LA-R1或相应酰氯Cl-C(=O)-LA-R1反应，其中LA和R1如上所述关于通式(I)的化合物所定义；
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ic)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所述关于通式(I)的化合物所定义。
根据另一个实施方案，本发明还涉及制备如上所述的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XXV)的中间化合物：
其中LA、R1、R2、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义；
与通式R3-X’的化合物反应，其中R3如上所述关于通式(I)的化合物所定义；
其中X和X'两者均表示能够进行钯催化的偶联反应的基团，诸如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁烷磺酰基或硼酸或其酯，条件是如果X表示硼酸或其酯，则X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁烷磺酰基等，或反之亦然，
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ia)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所述关于通式(I)的化合物所定义。
根据本发明的一个进一步实施方案，本发明涵盖可用于制备通式(I)的本发明的化合物、特别是可用于本文所述的方法中的中间化合物。具体而言，本发明涵盖通式(VI)的中间化合物：
其中R2、R3、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义。
本发明还涵盖通式(XI)的中间化合物：
其中LA、R1、R5和R6如上所述关于通式(I)的化合物所定义。
本发明还涵盖通式(XIa)的中间化合物：
其中LA、R1、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义。
本发明还涵盖通式(XVII)的中间化合物：
其中R2、R3、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义。
本发明还涵盖通式(XXII)的中间化合物：
其中LA、R1、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义。
本发明还涵盖通式(XXIV)的中间化合物：
其中R2、R3、R4、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义。
本发明还涵盖通式(XXV)的中间化合物：
其中LA、R1、R2、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义，且X表示能够进行钯催化的偶联反应的基团，诸如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁烷磺酰基或硼酸或其酯。
根据又另一个方面，本发明涵盖通式(VI)的中间化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中R2、R3、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义。
根据又另一个方面，本发明涵盖通式(XI)的中间化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中LA、R1、R5和R6如上所述关于通式(I)的化合物所定义。
根据又另一个方面，本发明涵盖通式(XIa)的中间化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中LA、R1、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义。
根据又另一个方面，本发明涵盖通式(XVII)的中间化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中R2、R3、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义。
根据又另一个方面，本发明涵盖通式(XXII)的中间化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中LA、R1、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义。
根据又另一个方面，本发明涵盖通式(XXIV)的中间化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中R2、R3、R4、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义。
根据又另一个方面，本发明涵盖通式(XXV)的中间化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中LA、R1、R2、R5和R6如上所述关于通式(I)所定义，且X表示能够进行钯催化的偶联反应的基团，诸如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁烷磺酰基或硼酸或其酯。
本发明的化合物的一般合成
以下段落概述了适于制备式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物的多种合成方法，其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上文关于通式(I)的化合物所定义。式(Ia)和(Ib)(其中R4表示氢)均构成式(I)的子集，因为其以酰胺接头LB的不同取向为特征，LB在式(Ia)中代表-NH-C(=O)-，而在式(Ib)中表示-C(=O)-NH-，如方案A中所示。在式(Ic)中，LB表示-C(=O)-NH-，与式(Ib)不同，且R4如上文关于通式(I)的化合物所定义，但不同于氢。
方案A：式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)。
除了上述途径以外，根据有机合成领域技术人员的公知常识，也可以使用其它途径来合成目标化合物。因此，以下方案中例举的转化顺序不意欲为限制性的，且来自各种方案的适合的合成步骤可组合以形成额外的合成顺序。此外，能够在例举的转化之前和/或之后实现取代基R1、R2、R3、R4、R5和/或 R6的任何之一的互变。这些修饰可以诸如是引入保护基、切割保护基、还原或者氧化官能团、卤化、金属化、金属催化的偶联反应、取代或者本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能团的那些。适当的保护基及其引入和切割，对于本领域技术人员而言是众所周知的(例如参见T.W. Greene和P.G.M. Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。具体实例描述于随后的段落中。进一步地，两个或者更多个连续的步骤可以在没有在所述步骤之间实施的后处理的情况下实施，例如对于本领域技术人员而言众所周知的“一步法(one-pot)”反应。
方案B概述了式(Ia)的化合物(其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上文关于通式(I)的化合物所定义)的制备，其从间硝基苯甲酸衍生物(II)起始，其中R5和R6如关于通式(I)的化合物所定义，所述间硝基苯甲酸衍生物(II)可通过用适合氯化剂(诸如草酰氯)处理而转化成相应苯甲酰氯(III)。式(II)的苯甲酸衍生物是本领域技术人员众所周知的，且通常为可商购的。所述式(III)的苯甲酰氯可随后例如直接通过用胺R3-R2-NH2 (其中R2和R3如关于通式(I)的化合物所定义)进行胺解而转化成通式(V)的酰胺。或者，式(V)的酰胺可通过使用胺X-R2-NH2(其中R2如关于通式(I)的化合物所定义)对(III)进行胺解，得到式(IV)的酰胺而分两步得到。所述酰胺可随后与R3-X'(其中R3如关于通式(I)的化合物所定义)在钯催化的偶联反应(诸如Suzuki偶联)中偶联以得到通式(V)的酰胺。在X-R2-NH2和R3-X'中，X和X'均表示能够进行钯催化的偶联反应的基团，诸如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、-S(=O)2C4F9(九氟丁烷磺酰基)或硼酸或其酯，条件是如果X表示硼酸或其酯，则X'代表溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁烷磺酰基等，或反之亦然。
然后通过用适合还原剂(诸如氯化钛(III))处理，或在适合催化剂(诸如钯/炭)存在下氢化来还原所述酰胺(V)中存在的硝基，得到式(VI)的苯胺。所述式(VI)的苯胺然后加工成式(Ia)的化合物。这可直接通过使式(VI)的化合物与羧酸HO2C-LA-R1(其中LA和R1如关于通式(I)的化合物所定义)在酰胺偶联反应中，例如在脂族叔胺(诸如N,N-二异丙基乙胺)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(又称为T3P)存在下，在适合溶剂(诸如 N,N-二甲基甲酰胺)中反应来实现。或者，可通过使苯胺(VI)与适合试剂(诸如Cl-C(=O)-LA-R1)反应，或首先与Cl-C(=O)-LA-LG(其中LA如关于通式(I)的化合物所定义且LG代表离去基团，优选为氯或溴)反应以得到相应的式(VII)的化合物，随后使其与适于引入R1的试剂(其实例为但不限于，环状仲胺)反应以得到式(Ia)的化合物的两步合成法，来将苯胺(VI)转化成式(Ia)的化合物。
方案B：从式(II)的间硝基苯甲酸衍生物制备式(Ia)的化合物。
或者，可如方案C中所概述，从式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物(其中R5和R6如上文关于通式(I)的化合物所定义)起始来制备式(Ia)的化合物。所述式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物是本领域技术人员所众所周知的且在许多情况下为可商购的。可使式(VIII)的化合物与胺R3R2NH2(其中R2和R3如上文关于通式(I)的化合物所定义)在标准酰胺偶联反应中反应，以得到式(VI)的酰胺衍生物。所述式(VI)的化合物也可通过使以上提及的式(VIII)的酸与胺X-R2-NH2(其中R2如上文关于通式(I)的化合物所定义)偶联，得到式(IX)的酰胺来获得。这些随后与R3-X'(其中R3如关于通式(I)的化合物所定义)进行钯催化的偶联反应(诸如Suzuki偶联)以分别得到通式(VI)的酰胺。在X-R2-NH2和R3-X'中，X和X'均表示能够进行钯催化的偶联反应的基团，诸如溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁烷磺酰基或硼酸或其酯，条件是如果X表示硼酸或其酯，则X'代表溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁烷磺酰基等，或反之亦然。式(VI)的酰胺随后在方案B的上下文中转化成如上文所述的式(Ia)的化合物。
方案C：从式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物制备式(Ia)的化合物。
合成步骤的顺序可如方案D中所概述来变化，以便将式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物(其中R5和R6如关于通式(I)的化合物所定义)转化成式(Ia)的化合物。所述式(VIII)的苯甲酸衍生物可转化成式(X)的化合物(其中LG代表离去基团，优选为氯或溴)，例如随后使用适于引入R1的试剂(其实例为但不限于适合的环状仲胺)对式(X)的化合物进行胺解，以得到式(XI)的化合物。随后，式(XI)的化合物中存在的羧基可与胺R3R2NH2(其中R2和R3如上文关于通式(I)的化合物所定义)在酰胺偶联反应中，例如在脂族叔胺(诸如 N,N-二异丙基乙胺)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(又称为T3P)存在下，在适合溶剂(诸如 N,N-二甲基甲酰胺)中偶联，得到式(Ia)的化合物。
方案D：替代的从式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物制备式(Ia)的化合物。
除所述式(VIII)的苯甲酸衍生物外，也可以类似方式，采用相应的式(XII)的酯类似物(其中R5和R6如关于通式(I)的化合物所定义且其中RE代表C1-C6-烷基，优选为甲基或乙基)，以便制备式(Ia)的化合物，如方案E所概述。式(XII)的酯是本领域技术人员所众所周知的且在许多情况下为可商购的。将所述式(XII)的苯甲酸酯加工成式(XIV)的化合物(其中R1如上文关于通式(I)的化合物所定义)可经由式(XIII)的化合物(其中LG代表离去基团，优选为氯或溴)进行，且可以与方案D的上下文中所述类似的方式进行。随后，式(XIV)的化合物中存在的酯基可通过与例如氢氧化锂反应来皂化，以得到式(XIa)的锂盐。然后，将所述式(XIa)的锂盐或相应羧酸转化成式(Ia)的化合物。
方案E：从式(XII)的间氨基苯甲酸酯制备式(Ia)的化合物。
方案F中概述了从式(XV)的间硝基苯胺衍生物(其中R5和R6如上文关于通式(I)的化合物所定义)制备式(Ib)的化合物的第一方法。所述式(XV)的间硝基苯胺衍生物是本领域技术人员众所周知的，且通常为可商购的。其可例如通过与羧酸氯化物R3-R2-C(=O)Cl(其中R2和R3如上文关于通式(I)的化合物所定义)在适合碱(诸如碳酸钾)存在下且在适合溶剂(诸如乙腈)中反应而转化成式(XVI)的酰胺衍生物。碱性溶剂，诸如吡啶，可合并碱和溶剂各自的作用。或者，可经由标准酰胺偶联反应将(XV)转化成(XVI)。随后，可例如通过在适合催化剂(例如钯/炭)存在下还原式(XVI)的酰胺中存在的硝基，以得到相应的式(XVII)的苯胺衍生物。然后所述式(XVII)的苯胺可加工成式(Ib)的化合物。这可直接通过使式(XVII)的化合物与羧酸HO2C-LA-R1(其中LA和R1如关于通式(I)的化合物所定义)在酰胺偶联反应中，例如在脂族叔胺(诸如 N,N -二异丙基乙胺)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(又称为T3P)存在下，在适合溶剂(诸如 N,N-二甲基甲酰胺)中反应来实现。或者，可通过使苯胺(XVII)与适合试剂，诸如Cl-C(=O)-LA-LG(其中LA如关于通式(I)的化合物所定义且LG代表离去基团，优选为氯或溴)反应，以得到相应的式(XVIII)的化合物，随后使其与适于引入R1的试剂(其实例为但不限于，环状仲胺)反应以得到式(Ib)的化合物，来将苯胺(XVII)转化成式(Ia)的化合物。
方案F：从式(XV)的间硝基苯胺衍生物制备式(Ib)的化合物。
方案G概述了方案F的优化方法作为从式(XIX)的间硝基苯胺衍生物合成式(Ib)的化合物的替代性途径，其中R5和R6如上文关于通式(I)的化合物所定义，且所述式(XIX)的间硝基苯胺衍生物因其硝基和氨基各自的倒转布置而不同于式(XV)化合物。所述式(XIX)的间硝基苯胺衍生物是本领域技术人员众所周知的，且通常为可商购的。其可通过与羧酸LG-LA-CO2H在标准酰胺偶联反应中反应而转化成式(XX)的酰胺衍生物，其中LA如上文关于通式(I)的化合物所定义且其中LG代表离去基团，优选为氯或溴。随后，所述式(XX)的酰胺可使用适于引入R1的试剂(其实例为但不限于，环状仲胺)转化为式(XXI)的化合物，其中R1如上文关于通式(I)的化合物所定义。然后，例如通过在适合催化剂(例如钯/炭)存在下氢化来还原式(XXI)的酰胺中存在的硝基，以得到相应的式(XXII)的苯胺衍生物。可使式(XXII)的化合物与羧酸R3R2CO2H(其中R2和R3如上文关于通式(I)的化合物所定义)在酰胺偶联反应中，例如在脂族叔胺(诸如 N,N -二异丙基乙胺)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(又称为T3P)存在下，在适合溶剂(诸如 N,N -二甲基甲酰胺)中反应，以得到式(Ib)的化合物。所述式(Ib)的化合物也可通过使以上提及的式(XXII)的苯胺与羧酸X-R2-CO2H(其中R2如上文关于通式(I)的化合物所定义)偶联，得到式(XXIII)的酰胺来获得。所述式(XXIII)的酰胺随后可与R3-X'(其中R3如关于通式(I)的化合物所定义)进行钯催化的偶联反应(诸如Suzuki偶联)以分别得到式(Ib)的化合物。在X-R2-CO2H和R3-X'中，X和X'均表示能够进行钯催化的偶联反应的基团，诸如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁烷磺酰基或硼酸或其酯，条件是如果X表示硼酸或其酯，则X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁烷磺酰基等，或反之亦然。
方案G：从式(XIX)的间硝基苯胺衍生物制备式(Ib)的化合物。
方案H说明了不同于氢的R4基团的引入。为此，可将式(XVII)的伯苯胺(其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上文关于通式(I)的化合物所定义且可根据方案F制备)转化成式(XXIV)的仲苯胺，其中R4如上文关于通式(I)的化合物所定义，但不同于氢。这可通过本领域技术人员已知的各种方法实现，诸如用适于赋予R4的醛(例如，对于R4 =苯甲基，为苯甲醛)在适合硼氢化物试剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下且在适合酸(诸如乙酸)存在下，在适合溶剂(诸如氯化烃，优选为二氯甲烷)中进行还原胺化。所得式(XXIV)的化合物随后加工成式(Ic)的化合物，其中LA、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文关于通式(I)的化合物所定义，条件是R4不同于氢。
方案H：从式(XVII)的苯胺衍生物制备式(Ic)的化合物。
其它细节(反应条件、适合溶剂等)可由以下实验部分获得。
在本文中，尤其是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当所提及的化合物呈与相应碱或酸形成的盐形式时，如通过相应制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另作具体说明，否则化学名称或结构式的后缀，诸如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”应理解为并非化学计量规格，而仅为盐形式。
这类似地适用于已通过所述制备和/或纯化方法获得呈溶剂合物(诸如化学计量组成未知的水合物(如果确定的话))形式的合成中间体或实施例化合物或其盐的情形。
实验部分
下表列出本段中和实施例部分中使用的缩写。
缩写 含义
anh 无水
br. 宽信号(在NMR数据中)
d 天
DAD 二极管阵列检测器
DCM 二氯甲烷
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
ELSD 蒸发光散射检测器
ESI 电喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
HPLC, LC 高效液相层析
m/z 质荷比(在质谱中)
mc 多重中心的
MeOH 甲醇
min 分钟
MPLC 中压液相层析
MS 质谱
neg 阴性
NMR 核磁共振
PE 石油醚
pos 阳性
ppm 以每百万份计的化学位移δ
PYBOP (1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐
Rt 保留时间
rt 室温
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
方法：
方法 1 ：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱剂：A：水 + 0.05% vol. 甲酸(98%)，洗脱剂B：乙腈 + 0.05% vol. 甲酸(98%)；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；速率0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm；ELSD。
方法 2 ：
仪器：Waters Autopurificationsystem SQD；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；水 + 0.1% vol. 甲酸(99%) /乙腈梯度；温度：室温；注射：2500 µL；DAD扫描：210-400 nm。
方法 3 ：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱剂：A：水 + 0.2% vol. 氨 (32%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；速率0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm；ELSD。
方法 4 ：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱剂：A：水 + 0.1% vol. 甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；速率0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm；ELSD。
方法 5 ：
仪器：Waters Autopurificationsystem SQD；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；水 + 0.2% vol. 氨 (32%) /乙腈梯度；温度：室温；注射：2500 µL；DAD扫描：210-400 nm。
方法 6 ：
仪器：JASCO P2000 Polarimeter；波长589 nm；温度：20℃；积分时间10 s；路径长度100 mm。
方法 7 ：
仪器：来自Waters的Acquity UPLC；质量检测器：来自Micromass (现为Waters)的LCT；柱：来自Phenomenex的Kinetex C18, 50 x 2.1 mm, 2.6 µm颗粒, 60℃；溶剂：A：水 + 0.05%甲酸；B：乙腈 + 0.05%甲酸；注射：0.5 µl；速率：1.3 mL/min；梯度99% A，1% B直至1.9 min，线性变化至1% A，99% B；1.9 - 2.10 min不变；直至2.20 min回到99% A，1% B。
中间体
中间体 1
5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酸
将500 mg(2.14 mmol) 5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯提供于4.4 mL二氧杂环己烷中，在室温下添加103 mg(4.29 mmol)氢氧化锂于2.6mL水中的溶液且混合物在室温下搅拌5小时。然后添加水和2N盐酸水溶液，直至达到1.5-2的酸性pH。搅拌15分钟之后，滤出沉淀，用水洗涤并干燥。获得360mg为游离酸及其锂盐的混合物的标题化合物。
LC-MS(方法4): Rt = 0.85 min; MS(ESIpos): m/z = 206 [M+H]+。
中间体 2
5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酸锂
在室温下，向5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯(500 mg, 2.14 mmol)于二氧杂环己烷中的溶液(4.4 mL)中添加氢氧化锂(103 mg, 4.29 mmol, 2.0当量)于水中的溶液(2.6 mL)。混合物在室温下搅拌4小时。所得混合物在减压下浓缩，且用CH2Cl2(10 mL)洗涤。所得水层在减压下浓缩至干，得到5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酸锂，其不经进一步纯化即使用。
中间体 3
4-甲氧基-3-硝基苯甲酰氯
在室温下，在20 mL二氯甲烷中搅拌3.00 g(15.2 mmol) 4-甲氧基-3-硝基苯甲酸。添加59 µL(0.76 mmol) DMF和2.66 mL(30.4 mmol)草酰氯且在气体形成停止之后，混合物在50℃下再搅拌2小时。添加1.33 mL(15.2 mmol)草酰氯且混合物在50℃下搅拌6小时。然后蒸发溶剂且在室温下，将残留物质提供于20mL二氯甲烷中。添加59 µL(0.76 mmol) DMF和2.66 mL(30.4 mmol)草酰氯且在气体形成停止之后，混合物在50℃下再搅拌2小时。浓缩之后，获得3.25g原料，其不经进一步纯化即使用。
中间体 4
N-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺
在室温下搅拌1.94 g(15.1 mmol) 6-氯吡啶-3-胺和3.15 mL(22.6 mmol)三乙胺/100 mL THF。添加3.25 g(15.1 mmol)来自中间体3的化合物于50mL THF中的溶液和50mL THF且混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入水中且添加乙酸乙酯。蒸发有机溶剂且滤出残留水相中的沉淀，用水和乙醇洗涤并干燥。获得4.30g(理论值的87%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 5
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺
在氩气氛围下，在室温下将4.25g(13.8mmol)来自中间体4的化合物提供于140mL经脱气的THF中。添加2.90 g(20.7 mmol)(2-氟苯基)硼酸、326 mg(0.41 mmol)氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)钯(II)和55.2 mL(27.6 mmol)的0.5M脱气的磷酸钾水溶液，且混合物在室温下搅拌1小时。混合物倾入水中并添加二氯甲烷。蒸发有机溶剂且滤出残留水相中的沉淀，用水和乙醇洗涤并干燥。获得5.07g(理论值的98%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 6
4-甲氧基-3-硝基-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲酰胺
在室温下，搅拌2.55 g(15.0 mmol) 6-苯基吡啶-3-胺和3.13 mL(22.5 mmol)三乙胺/100 mL THF。添加3.23g(15.0mmol)来自中间体3的化合物于50mL THF中的溶液且混合物在室温下搅拌过夜。混合物倾入水中且添加乙酸乙酯。蒸发有机溶剂且滤出残留水相中的沉淀，用水和乙醇洗涤并干燥。获得5.08g(理论值的96%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 7
3-氨基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯甲酰胺
将5.00g(13.6mmol)来自中间体5的化合物提供于150mL THF中并将其冷却至0℃。添加92.6mL(109mmol)含15%三氯化钛(III)的10%盐酸水溶液且混合物在室温下搅拌过夜。添加200mL THF，且混合物在室温下搅拌2天。添加200mL THF和92.6mL(109mmol)含15%三氯化钛(III)的10%盐酸水溶液，且混合物在室温下搅拌过夜。添加92.6mL(109mmol)含15%三氯化钛(III)的10%盐酸水溶液，且混合物在室温下搅拌过夜。添加二氯甲烷，通过添加2N氢氧化钠水溶液将pH调节至值10，且混合物搅拌2小时。在过滤并分离有机相与水相之后，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得4.67g标题化合物且不经进一步纯化即使用。
中间体 8
3-氨基-4-甲氧基-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲酰胺
将5.00g(14.3mmol)来自中间体6的化合物提供于150mL THF中并将其冷却至0℃。添加97.3mL(115mmol)含15%三氯化钛(III)的10%盐酸水溶液且再添加200mL THF之后，混合物在室温下搅拌过夜。添加200mL THF，且混合物在室温下搅拌2天。添加400mL THF和48.7mL(57.3mmol)含15%三氯化钛(III)的10%盐酸水溶液，且混合物在室温下搅拌过夜。通过添加固体碳酸氢钠来中和反应混合物，用氯化钠饱和且与600mL 1：1的THF与乙酸乙酯的混合物一起搅拌2小时。滤出沉淀。将二氯甲烷添加至该沉淀中，通过添加2N氢氧化钠水溶液将pH调节至值10，且混合物搅拌2小时。在过滤并分离有机相与水相之后，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得1.90g标题化合物(理论值的42%)且不经进一步纯化即使用。
中间体 9
3-氨基-N-(6-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
用丙烷膦酸酐(50%，54mL，92.3mmol，2.0当量)，随后二异丙基乙胺(40mL，230.6mmol，5.0当量)处理3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(10.2 g, 46.1 mmol)(其可根据WO2008/75064A1第213页上所公开的方法合成)和6-氯吡啶-3-胺(11.9g，92.3mmol，2.0当量)于DMF(325mL)中的混合物。使所得混合物在室温下搅拌24小时。在减压下浓缩所得溶液，直至开始形成沉淀(移除约50mL)。所得混合物用水(100mL)处理。分离所得固体，用水洗涤，并在减压下在50℃下干燥，得到3-氨基-N-(6-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(10.0 g, 65%)。
中间体 10
3-氨基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向烧瓶中添加3-氨基-N-(6-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(以与中间体9中所述类似的方式制备，5.0g，15.1mmol)、(2-氟苯基)硼酸(3.2g，22.6mmol，1.5当量)、碳酸钾(4.2g，30.1mmol，2.0当量)和DME/水混合物(3：1，150mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II) CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2, 0.62 g, 0.75 mmol, 5.0 mol%)处理并密封。所得混合物在密封烧瓶中在90℃下搅拌12小时，然后冷却至室温。平行地，用3-氨基-N-(6-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(以与中间体9中所述类似的方式制备，5.0g，15.1mmol)运行第二反应。将合并的反应混合物倾于冰水(200mL)上，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并在减压下浓缩。所得物质从乙醇再结晶，得到3-氨基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(3.5 g, 29%)。
将再结晶的母液在减压下浓缩至干，又得到3-氨基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(约92%纯度(HPLC)，8.2g，69%)。该物质不经进一步纯化即用于随后的反应中。
中间体 11
3-氨基-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向烧瓶中添加3-氨基-N-(6-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(以与中间体9中所述类似的方式制备，2.50g，7.5mmol)、苯基硼酸(1.38g，11.3mmol，1.5当量)、碳酸钾(2.1g，15.1mmol，2.0当量)和DME/水混合物(3：1，75mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)CH2Cl2络合物(0.15 g, 0.19 mmol, 2.5 mol%)处理并密封。所得混合物在密封烧瓶中在90℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将反应混合物倾于冰水(75mL)上，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并在减压下浓缩。所得物质从甲醇再结晶，得到3-氨基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(1.2 g, 41%)。
中间体 12
3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯甲酰胺
将500mg(1.48mmol)来自中间体7的化合物提供于10mL甲苯中，添加0.24mL(2.96mmol)氯乙酰氯，且混合物搅拌在100℃下2小时。浓缩之后，获得593mg原料，其不经进一步纯化即使用。
中间体 13
3-[(氯乙酰基)氨基]-4-甲氧基-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲酰胺
在0℃下，向3-氨基-4-甲氧基-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲酰胺(以与中间体8中所述类似的方式制备，0.50g，1.57mmol)和吡啶(0.27mL，3.29mmol，2.1当量)于CH2Cl2中的溶液(9mL)中逐滴添加氯乙酰氯(0.13mL，1.64mmol，1.05当量)。使所得混合物加温至室温且在该温度下搅拌5小时。所得物质在减压下浓缩，得到不纯的3-[(氯乙酰基)氨基]-4-甲氧基-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲酰胺(0.75 g)。该物质不经进一步纯化即用于随后的反应中。
中间体 14
3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在0℃下，向3-氨基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(以与中间体10中所述类似的方式制备，1.08g，2.76mmol)和吡啶(0.47mL，5.80mmol，2.1当量)于CH2Cl2中的溶液(20mL)中逐滴添加氯乙酰氯(0.23mL，2.90mmol，1.05当量)。使所得混合物加温至室温且在该温度下搅拌12小时。所得混合物在减压下浓缩，得到不纯的3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(1.75 g)。该物质不经进一步纯化即用于随后的反应中。
中间体 15
3-[(2-氯丙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在0℃下，向3-氨基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(以与中间体10中所述类似的方式制备，0.50g，1.28mmol)和吡啶(0.22mL，2.68mmol，2.1当量)于CH2Cl2中的溶液(7.5mL)中逐滴添加2-氯丙酰氯(0.13mL，1.34mmol，1.05当量)。使所得混合物加温至室温且在该温度下搅拌12小时。所得混合物在减压下浓缩，得到不纯的3-[(2-氯丙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(0.62 g)。该物质不经进一步纯化即用于随后的反应中。
中间体 16
3-[(2-氯丙酰基)氨基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在0℃下，向3-氨基-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(以与中间体11中所述类似的方式制备，535mg，1.43mmol)和吡啶(0.24mL，3.01mmol，2.1当量)于CH2Cl2中的溶液(8.4mL)中逐滴添加2-氯丙酰氯(0.15mL，1.51mmol，1.05当量)。使所得混合物加温至室温且在该温度下搅拌12小时。所得混合物在减压下浓缩，得到不纯的3-[(2-氯丙酰基)氨基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(0.81 g)。该物质不经进一步纯化即用于随后的反应中。
中间体 17
3-[(2-溴-2-甲基丙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将500mg(1.28mmol)来自中间体10的化合物和114μL(1.41mmol)吡啶提供于5mL二氯甲烷中。在0℃下添加308 mg(1.34 mmol) 2-溴-2-甲基丙酰溴，且混合物在室温下搅拌过夜。添加水，且分离各相。水相用二氯甲烷萃取两次，且合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得720mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 18
3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酸
在0℃下，向3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.50 g, 12.19 mmol)和吡啶(2.07mL，25.6mmol，2.1当量)于CH2Cl2中的溶液(50mL)中逐滴添加氯乙酰氯(1.02mL，12.80mmol，1.05当量)。使所得混合物加温至室温且在该温度下搅拌5小时。所得溶液用CH2Cl2 /异丙醇混合物(4：1，50mL)处理。所得溶液用1N HCl水溶液(50mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)，且在减压下浓缩，得到不纯的3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(3.83 g)。该物质不经进一步纯化即用于随后的反应中。
中间体 19
3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
在0℃下，向3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(2.50 g, 11.3 mmol)和吡啶(1.92 mL, 23.7 mmol, 2.1当量)于CH2Cl2中的溶液(50 mL)中逐滴添加氯乙酰氯(0.95mL，11.9mmol，1.05当量)。使所得混合物加温至室温且在该温度下搅拌5小时。所得溶液用CH2Cl2 /异丙醇混合物(4：1,50mL)处理。所得溶液用1N HCl水溶液(50mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)，且在减压下浓缩，得到不纯的3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(3.52 g)。该物质不经进一步纯化即用于随后的反应中。
中间体 20
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酸
向3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(以与中间体18中所述类似的方式制备，3.52g，11.0mmol)于DMF中的溶液(50mL)中添加吗啉(2.0mL，23.1mmol，2.1当量)、三乙胺(3.2mL，23.1mmol，2.1当量)和碘化钾(0.28g，1.71mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时。所得混合物用水(75mL)稀释。水溶液用CH2Cl2 /异丙醇溶液(4：1，5×50mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩，得到不纯的3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.38 g)。该物质不经进一步纯化即用于随后的反应中。
中间体 21
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
向3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(以与中间体19中所述类似的方式制备，3.52g，11.8mmol)于DMF中的溶液(50mL)中添加吗啉(2.2mL，24.8mmol，2.1当量)、三乙胺(3.5mL，24.8mmol，2.1当量)和碘化钾(0.30g，1.83mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时。所得混合物用水(75mL)稀释。水溶液用CH2Cl2 /异丙醇溶液(4：1，5×50mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩，得到不纯的3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(2.87 g)。该物质不经进一步纯化即用于随后的反应中。
中间体 22
2-氯-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺
在0℃下，向5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺(17.3 g, 77.7 mmol)和吡啶(6.60 mL, 81.5 mmol, 1.05当量)于CH2Cl2中的溶液(250mL)中逐滴添加氯乙酰氯(6.50mL，81.5mmol，1.05当量)。使所得混合物加温至室温且在该温度下搅拌12小时。所得混合物用CH2Cl2 (250mL)稀释，用水(200mL)和随后饱和NaCl溶液(250mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)，且在减压下浓缩，得到不纯的2-氯-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺(23.8 g)。该物质不经进一步纯化即用于随后的反应中。
中间体 23
N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-氯乙酰胺
在0℃下，向2-叔丁基-5-硝基苯胺(2.55 g, 13.1 mmol)和吡啶(2.20mL，27.6mmol，2.1当量)于CH2Cl2中的溶液(55mL)中逐滴添加氯乙酰氯(1.10mL，13.8mmol，1.05当量)。使所得混合物加温至室温且在该温度下搅拌12小时。所得溶液用CH2Cl2(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩，得到不纯的N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-氯乙酰胺(3.94 g)。该物质不经进一步纯化即用于随后的反应中。
中间体 24
2-氯-N-(2-氯-5-硝基苯基)乙酰胺
在0℃下，向2-氯-5-硝基苯胺(3.00 g, 17.4 mmol)和吡啶(1.69mL，20.9mmol，1.2当量)于CH2Cl2中的溶液(60mL)中逐滴添加氯乙酰氯(1.66mL，20.9mmol，1.2当量)。使所得混合物加温至室温且在该温度下搅拌12小时。所得溶液用CH2Cl2 (60mL)稀释，用水(500mL)和随后饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)，且在减压下浓缩，得到2-氯-N-(2-氯-5-硝基苯基)乙酰胺(4.4 g, 100%)。
中间体 25
2-氯-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺
在0℃下，向2-甲基-5-硝基苯胺(2.00 g, 13.1 mmol)和吡啶(1.28mL，15.8mmol，1.2当量)于CH2Cl2中的溶液(30mL)中逐滴添加氯乙酰氯(1.1mL，13.8mmol，1.05当量)。使所得混合物加温至室温，且在该温度下搅拌12小时。所得溶液用CH2Cl2 (30mL)稀释，用水(25mL)和随后饱和NaCl溶液(25mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)，且在减压下浓缩，得到2-氯-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺(2.2 g, 72%)。
中间体 26
2-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺
在0℃下，向2-甲氧基-5-硝基苯胺(10.00 g, 59.5 mmol)和吡啶(5.1mL，62.4mmol，1.05当量)于CH2Cl2中的溶液(175mL)中逐滴添加氯乙酰氯(4.97mL，62.4mmol，1.05当量)。所得混合物加温至室温，且在该温度下搅拌12小时。在减压下浓缩所得溶液。残留固体用乙醇研磨，过滤，依次用乙醇、水和乙醇洗涤，且在减压下在50℃下干燥，得到2-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺(14.1 g, 97%)。
中间体 27
2-(吗啉-4-基)-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺
向2-氯-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺(以与中间体22中所述类似的方式制备，20.6g，69.0mmol)于DMF中的溶液(300mL)中添加吗啉(9.0mL，103.5mmol，1.5当量)、三乙胺(14.4mL，103.5mmol，1.5当量)和碘化钾(1.78g，10.7mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物倾于水(300mL)上。所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相用半饱和的NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)且在减压下浓缩，得到2-(吗啉-4-基)-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺(20.0 g, 83%)。
中间体 28
N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
向N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-氯乙酰胺(以与中间体23中所述类似的方式制备，3.94g，14.6mmol)于DMF中的溶液(60mL)中添加吗啉(1.90mL，21.8mmol，1.5当量)、三乙胺(3.04mL，21.8mmol，1.5当量)和碘化钾(0.37g，2.56mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物倾于水(75mL)上。所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)且在减压下浓缩，得到N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(1.61 g, 34%)。
中间体 29
N-(2-氯-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
向2-氯-N-(2-氯-5-硝基苯基)乙酰胺(以与中间体24所述类似的方式制备，4.40g，17.7mmol)于DMF中的溶液(75mL)中添加吗啉(2.3mL，26.5mmol，1.5当量)、三乙胺(3.7mL，26.5mmol，1.5当量)和碘化钾(0.45g，2.74mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物倾于水(75mL)上。通过过滤移除所得沉淀，用水、随后乙醇洗涤，且在减压下在50℃下干燥，得到N-(2-氯-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(4.8 g, 90%)。
中间体 30
N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
向2-氯-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺(以与中间体25中所述类似的方式制备，2.16g，9.5mmol)于DMF中的溶液(35mL)中添加吗啉(1.2mL，14.2mmol，1.5当量)、三乙胺(2.0mL，14.2mmol，1.5当量)和碘化钾(0.24g，1.46mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物倾于水(35mL)上。通过过滤移除所得沉淀，用水、随后乙醇洗涤，且在减压下在50℃下干燥，得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(2.1 g, 79%)。
中间体 31
N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
向2-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺(以与中间体26中所述类似的方式制备，14.1g，57.6mmol)于DMF中的溶液(250mL)中添加吗啉(7.5mL，66.5mmol，1.5当量)、三乙胺(12.1mL，86.5mmol，1.5当量)和碘化钾(1.48g，8.93mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物倾于水(250mL)上。所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相用半饱和的NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。所得物质用乙醇研磨，得到作为沉淀的N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(15.5 g, 91%)。
中间体 32
N-[5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
向2-(吗啉-4-基)-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺(以与中间体27中所述类似的方式制备，20.0g，57.1mmol)于乙酸乙酯中的溶液(500mL)中添加10%钯/碳(6.1g，5.72mmol Pd，10mol% Pd)。所得浆液在氢气氛围下搅拌3.25小时。过滤所得浆料并在减压下浓缩，得到N-[5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(17.8 g, 98%)。
中间体 33
N-(5-氨基-2-叔丁基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
向N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体28中所述类似的方式制备，1.61g，5.01mmol)于乙酸乙酯中的溶液(50mL)中添加10%钯/碳(0.53g，0.50mmol Pd，10mol% Pd)。所得浆料在氢气氛围下搅拌4小时。过滤所得浆料并在减压下浓缩，得到N-(5-氨基-2-叔丁基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(0.39 g, 27%)。
中间体 34
N-(5-氨基-2-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
在0℃下，向N-(2-氯-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体29中所述类似的方式制备，1.00g，3.33mmol)于甲醇中的溶液(10mL)中添加二水合氯化锡(II)(3.76g，16.7mmol，5.0当量)。所得混合物在回流温度下加热16小时，然后冷却至室温。所得混合物用乙醇(20mL)处理。通过过滤移除所得沉淀，依次用饱和Na2CO3溶液、水和乙醇洗涤，然后在减压下在50℃下干燥，得到N-(5-氨基-2-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(0.45 g, 50%)。
中间体 35
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
向N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体30中所述类似的方式制备，2.09g，7.47mmol)于乙酸乙酯中的溶液(80mL)中添加10%钯/碳(0.80g，0.75mmol Pd，10mol% Pd)。所得浆料在氢气氛围下搅拌1.5小时。过滤所得浆料并在减压下浓缩，得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(1.80 g, 97%).。
中间体 36
N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
向N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体31中所述类似的方式制备，15.5g，52.5mmol)于乙酸乙酯中的溶液(500mL)中添加10%钯/碳(5.59g，5.25mmol Pd，10mol% Pd)。所得浆料在氢气氛围下搅拌2小时。过滤所得浆料并在减压下浓缩，得到N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(12.2 g, 88%)。
中间体 37
6-氯-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺
向N-[5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体32中所述类似的方式制备，1.92g，6.00mmol)和6-氯烟碱酸(1.23g，7.80mmol，1.3当量)于DMF中的溶液(57.5mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP, 4.06 g, 7.80 mmol, 1.30当量)，随后添加二异丙基乙胺(3.13mL，18.0mmol，3.00当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后用水(50mL)处理。水性混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相且在减压下浓缩。残留物质使用MPLC(己烷/乙酸乙酯1：1)纯化，得到不纯的6-氯-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺(1.84 g)。该物质不经进一步纯化即用于随后的反应中。
中间体 38
6-氯-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}烟碱酰胺
向N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体36中所述类似的方式制备，1.00g，3.77mmol)和6-氯烟碱酸(0.77g，4.90mmol，1.3当量)于DMF中的溶液(30mL)中添加丙烷膦酸环酐溶液(50%，于乙酸乙酯中，2.86mL，4.90mmol，1.30当量)，随后添加二异丙基乙胺(1.97mL，11.3mmol，3.0当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后用水(50mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相，且在减压下浓缩。残余物从乙醇结晶，得到6-氯-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}烟碱酰胺(1.13 g, 74%)。
中间体 39
5-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}噻吩-2-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体36中所述类似的方式制备，0.75g，2.83mmol)和5-溴噻吩-2-甲酸(0.77g，4.90mmol，1.3当量)于DMF中的溶液(30mL)中添加丙烷膦酸环酐溶液(50%，于乙酸乙酯中，1.98mL，3.39mmol，1.2当量)，随后添加二异丙基乙胺(1.48mL，8.48mmol，3.0当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后用水(50mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相，且在减压下浓缩。残余物从乙醇结晶，得到5-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}噻吩-2-甲酰胺(0.48 g, 35%)。
中间体 40
3-氨基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(从WO2007/31791已知，20.0g，90.4mmol)和5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(20.8g，118mmol，1.3当量)于DMF中的溶液(200mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，70.6g，136mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(47.3mL，271mmol，3.0当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，70.6g，136mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(47.3mL，271mmol，3.0当量)处理。所得混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物在减压下浓缩，然后用二氯甲烷研磨且在减压下浓缩。残留固体然后用水(200mL)与乙醇(600mL)的混合物研磨，且搅拌所得混合物30分钟。通过过滤移除残留固体，用乙醇洗涤且在减压下在50℃下干燥，得到标题化合物(29.4g，84%)。
中间体 41
3-[(氯乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将12.9g(33.9mmol)来自中间体40的化合物提供于430mL甲苯中，添加4.05mL(50.9mmol)氯乙酰氯，再添加100mL甲苯，且混合物在100℃下搅拌2小时。浓缩之后，获得15.5g原料，其不经进一步纯化即使用。
中间体 42
1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1:1)
标题化合物根据以下方案，通过本领域技术人员已知的方法制备：
用于中间体42和43的LC-MS方法：
MS仪器类型：Agilent 1956A；HPLC仪器类型：Agilent 1200系列；UV DAD；柱：Agilent TC-C18，2.1×50mm，5μm；流动相A：0.0375% TFA/水，流动相B：0.0188% TFA/乙腈；梯度：0.0min 100% A->1.0min 100% A->3.4min 20% A->3.9min 0% A->3.91min 100% A->4.0min 100% A->4.5min 100% A；流速：0.0min 0.6ml/min->1.0min/3.4min/3.9min/3.91min 0.6ml/min->4.0min/4.5min 1.0ml/min；管柱温度：40℃；UV检测：220nm。
步骤1：
1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(1:1)
在低于0℃下，将亚硫酰氯(150mL，2.056mol)缓慢添加至1-氨基环丙烷甲酸(100g，0.989mol)于无水乙醇中的悬浮液(1L)中。混合物在70℃下搅拌20小时。TLC(甲醇，Rf =0.4)显示消耗大部分起始物质。然后浓缩溶液，得到210g粗产物。残余物溶解于水中且用碳酸钾调节至pH介于9与10之间。水层用二氯甲烷(1L×3)萃取。合并的有机层浓缩至干。残余物溶解于乙酸乙酯(300mL)中且在低于-30℃下，将盐酸/乙酸乙酯溶液(250mL，4M)缓慢添加至该溶液中。在0℃下将其搅拌30分钟。固体沉淀且在氮气氛围下将其过滤，得到呈白色固体的1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(132g，80.6%产率)。
以下1H-NMR来自游离胺。
步骤2：
1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯
在回流下，将1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(120g，0.725mol)、N,N-二异丙基乙胺(942g，7.29mol)、N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(213g，0.793mol)于无水乙醇中的混合物(1.6L)搅拌16小时。TLC(PE:EtOAc = 5:1, Rf = 0.4)显示消耗大部分起始物质。然后浓缩混合物。使残余物在二氯甲烷(1L)与水(0.5L)之间分配。分离各层且水层用二氯甲烷(0.5L×2)萃取。浓缩合并的有机层。残余物通过在硅胶上进行层析(PE:EtOAc = 20:1至10:1)来纯化，得到呈浅黄色油状物的1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯(100g，47.8%)。
步骤3：
1-(哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(1:1)
在低于0℃下，向1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯(83 g, 0.288 mol)于无水二氯甲烷中的溶液(700mL)中缓慢添加氯甲酸1-氯乙基酯(60.4g，0.422mol)。添加之后，混合物在18℃下搅拌1小时。TLC(PE:EtOAc = 4:1, Rf = 0.85)显示反应完成。然后将其浓缩至干。残余物溶解于乙醇(700mL)中。将其在回流下搅拌16小时。TLC(PE:EtOAc = 4:1, Rf = 0)显示反应完成。然后将其浓缩至干。残余物与乙醇:甲基-叔丁基醚 = 5:1一起搅拌，得到呈白色固体的1-(哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(1:1)(62 g, 92%)。
步骤4：
1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯
向1-(哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(25g，0.107mol)于水中的溶液(250mL)中添加固体碳酸氢钠(10g，0.119mol)，使得达到pH 7-8。然后在低于10℃下添加甲醛(13.5g，0.166mol，37%于水中)和氰基硼氢化钠(17.3g，0.275mol)。混合物在18℃下搅拌18小时。TLC(PE:EtOAc = 1:1, Rf = 0.1)显示消耗大部分起始物质。然后将其用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机相浓缩至干。残余物通过在硅胶上进行层析(PE:EtOAc = 3:1至二氯甲烷：甲醇=15：1)来纯化，得到1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯(12 g, 53%)。
步骤5：
1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1:1)
在低于20℃下，向含有1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯(14g，65.9mmol)的圆底烧瓶中缓慢添加盐酸水溶液(6M，100mL)。添加之后，混合物在100-140℃下搅拌24小时。TLC(二氯甲烷:甲醇 = 8:1, Rf=0.0)显示反应完成。然后浓缩反应混合物至干。残余物在乙醇中搅拌且滤出固体，得到呈白色固体的1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1)(6.4g，44%)。
中间体 43
1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1:1)
步骤1：
1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯
向1-(哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(12.8g，54.5mmol)于无水THF(68mL)与甲醇(68mL)的混合物中的溶液中添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(21.9ml，108.9mmol)和乙酸(10mL)。然后分数份添加氰基硼氢化钠(5.14g，81.8mmol)。添加之后，混合物在60℃下搅拌16小时。TLC(二氯甲烷:甲醇 = 4:1, Rf = 0.9)显示反应完成。将其冷却至18℃且用水(5mL)淬灭。将其浓缩至干且残余物在二氯甲烷(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。分离各层且水层用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有机层用水(15mL)洗涤且浓缩至干。残余物通过在硅胶上进行柱层析(PE:EtOAc = 20:1至8:1)来纯化，得到呈浅黄色油状物的1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯(12 g, 92%)。
步骤2：
1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1:1)
在低于0℃下，向含有1-(哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯(12g，50.4mmol)的圆底烧瓶中添加盐酸水溶液(6M，100mL)。添加之后，混合物在100℃下搅拌16小时。TLC(二氯甲烷：甲醇=10：1，Rf =0.4)显示反应完成。然后反应混合物在减压下浓缩且残余物在乙醇(40mL)中搅拌。滤出固体，得到呈白色固体的1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1)(10.2g，82%)。
中间体44
1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1:1)
标题化合物从WO2010/136778已知。
中间体45
3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
在室温下，在10mL二氯甲烷中搅拌1.88g(9.04mmol，2当量)中间体44的化合物。添加0.7mL(9.04mmol，2当量)DMF和0.79mL(9.04mmol，2当量)草酰氯且混合物在室温下再搅拌0.5小时。添加2.49mL(22.6mmol，5当量)4-甲基吗啉和1.00g(4.52mmol) 3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(从WO2007/31791已知)且混合物在室温下再搅拌36小时。将反应混合物倾入水中，用1M盐酸水溶液酸化且用二氯甲烷萃取。干燥(无水Na2SO4)合并的有机相，且在减压下浓缩。通过HPLC(柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，流动相: 乙腈/水 +0.1%甲酸梯度)纯化，得到186mg(理论值的11%)标题化合物。
中间体 46
3-氨基-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体40中所述类似的方式，从2.00g(9.85mmol) 3-氨基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸和2.62g(14.8mmol，1.5当量) 5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺起始来制备。获得2.78g(理论值的78%)标题化合物。
中间体 47
3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体41中所述类似的方式，从1.00g(2.76mmol)中间体46的化合物起始来制备。获得723mg(理论值的60%)标题化合物。
中间体 48
3-[(2-氯丙酰基)氨基]-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体41中所述类似的方式，从1.00g(2.76mmol)中间体46的化合物和526mg(4.14mmol，1.5当量)2-氯丙酰氯起始来制备。获得1.08g(理论值的86%)标题化合物。
中间体 49
4-(甲氧基甲基)-3-硝基苯甲酸
向10.0 g(38.5 mmol) 4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸于200mL甲醇中的溶液中添加231mL(115mmol，3当量)甲醇钠于甲醇中的0.5M溶液。所得混合物在60℃下搅拌1小时。冷却至室温之后，将反应混合物倾入水中且在减压下蒸发有机溶剂。然后添加1N盐酸水溶液，直至达到酸性pH。搅拌5分钟之后，滤出沉淀，用水洗涤并干燥。获得5.96g(理论值的73%)标题化合物。
中间体 50
4-(甲氧基甲基)-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体40中所述类似的方式，从5.80g(27.5mmol，2当量)中间体49的化合物和2.43g(13.7mmol) 5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺起始来制备。获得5.20g(理论值的95%)标题化合物。
中间体 51
3-氨基-4-(甲氧基甲基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将5.20g(14.0mmol)来自中间体50的化合物提供于60mL乙醇和90mL THF的混合物中。添加0.80g钯/炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氢气氛围下在室温下搅拌0.5小时。添加0.80g钯/炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氢气氛围下在室温下搅拌1小时。添加300mL乙醇与450mL THF的混合物和2.00g钯/炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氢气氛围下在室温下搅拌5.5小时。过滤之后，蒸发溶剂。获得4.80g(理论值的90%)标题化合物。
中间体 52
3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(甲氧基甲基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体41中所述类似的方式，从2.00g(5.88mmol)中间体51的化合物起始来制备。获得2.30g(理论值的94%)标题化合物。
中间体 53
4-[(甲基磺酰基)甲基]-3-硝基苯甲酸
向10.0g(38.5mmol) 4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸于100mL DMF中的溶液中添加19.6g(192mmol，5当量)甲烷亚磺酸钠。所得混合物在60℃下搅拌1小时。冷却至室温并浓缩之后，添加水和1N盐酸水溶液，直至达到酸性pH。所得混合物用乙酸乙酯萃取，且干燥(无水Na2SO4)合并的有机相并在减压下浓缩。残留固体然后用100mL乙醇研磨，且所得混合物搅拌30分钟。通过过滤移除残留固体，用乙醇洗涤且在减压下干燥。残留固体然后用200mL乙醇研磨，且所得混合物搅拌1小时。通过过滤移除残留固体，用乙醇洗涤且在减压下干燥，得到7.72g标题化合物。
中间体 54
4-[(甲基磺酰基)甲基]-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体40中所述类似的方式，从5.00g(15.4mmol)中间体53的化合物和3.56g(20.1mmol，1.3当量) 5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺起始来制备。获得4.86g(理论值的75%)标题化合物。
中间体 55
3-氨基-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体51中所述类似的方式，从4.83g(11.5mmol)中间体54的化合物起始来制备。使用温DMF从催化剂中萃取标题化合物。在减压下蒸发有机溶剂且残留固体用50mL乙醇研磨。所得混合物搅拌0.5小时。通过过滤移除残留固体，用乙醇洗涤且在减压下干燥，得到3.56g标题化合物。
中间体 56
2-硝基-N4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)对苯二甲酰胺
向4-氨基甲酰基-3-硝基苯甲酸(5.00g，23.8mmol)于30.0mL DMF中的溶液中添加5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(5.06g，28.6mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PyBOP，14.9g，28.6mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(12.4mL，71.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用150mL水稀释。通过过滤收集所得沉淀且用水洗涤。将滤液悬浮于100mL甲醇中且在50℃下搅拌30分钟。过滤之后，固体用甲醇洗涤并干燥，得到所需酰胺56(3.08g，7.92mmol，27%)。
中间体 57
2-氨基-N4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)对苯二甲酰胺
向中间体56(3.50g，9.48mmol)于50.0mL 1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的溶液中添加10%钯/碳(605mg，10% Pd)和10.0mL甲醇。所得浆料在氢气氛围下在60℃下搅拌过夜。再向混合物中添加300mg催化剂和5.0mL NMP且将其在氢气氛围下在60℃下搅拌2小时。再添加115mg催化剂之后，在氢气氛围下在60℃下搅拌反应混合物，直至观察到起始物质完全消耗(2天)。混合物用50.0mL DMF稀释且在60℃下搅拌10分钟。所得悬浮液经硅藻土垫过滤，蒸发滤液中的DMF。将水(100mL)添加至浓缩的滤液中且通过过滤收集所得沉淀并用水洗涤；之后，将沉淀悬浮于甲醇(50.0mL)中且在回流下搅拌。冷却至室温之后，过滤悬浮液，所得固体用甲醇洗涤。干燥之后，获得所需苯胺衍生物57(3.00g，8.57mmol，91%)且不经任何进一步纯化即使用。
中间体 58
3-[(2-氯丙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在100℃下将中间体40(500mg，1.31mmol)和2-氯丙酰氯(263μL，2.63mmol)于6.6mL甲苯中的溶液搅拌4小时且在室温下搅拌过夜。使反应混合物干燥，得到粗所需产物(620mg，1.31mmol，定量)，其不经进一步纯化即使用。
中间体 59
3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸(10.0g，42.5mmol)和5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(10.6g，59.5mmol)于163mL DMF的溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PyBOP，33.2g，63.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(22.2mL，128mmol)。混合物在室温下搅拌过夜且倾入水中。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并在真空中在60℃下干燥，得到粗所需产物(13.2g，76%纯度，60%)，其不经进一步纯化即使用。
中间体 60
3-氨基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃下，向中间体59(11.7g，22.6mmol)于169mL四氢呋喃中的溶液中逐滴添加氯化钛(III)于10%盐酸中的15%溶液(225mL，265mmol)。使反应混合物加温至室温且搅拌过夜。在搅拌下，用固体碳酸氢钠将混合物的pH调节至7。悬浮液用固体氯化钠饱和且与1L四氢呋喃/乙酸乙酯(1：1)一起搅拌2小时。分离各层且有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥且在真空中浓缩。残余物悬浮于乙醇中且在40℃下搅拌，直至获得精细悬浮液。通过过滤收集沉淀并干燥，得到所需产物60(6.59g，17.4mmol，77%)。
中间体 61
3-[(氯乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在100℃下，将中间体60(2.00g，5.49mmol)和氯乙酰氯(892μL，10.98mmol)于27.5mL甲苯中的溶液搅拌4小时。将两当量氯乙酰氯添加至混合物中且将其在100℃下搅拌，直至消耗起始物质(16小时)。浓缩反应混合物，得到呈粗产物的所需化合物61(2.37g，5.11mmol，93%)，其不经进一步纯化即使用。
中间体 62
6-氯-N-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺
在室温下，搅拌5.00g(22.5mmol) 3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺和4.7mL(33.8mmol)三乙胺/250mL THF。添加4.36g(24.8mmol)6-氯烟碱酰氯且混合物在室温下搅拌过夜。混合物倾入水中且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液且用饱和NaHCO3 水溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。获得7.99g(理论值的96%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 63
6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺
向压力容器中添加4.00g(10.8mmol)中间体62的化合物、2.56g(16.2mmol，1.5当量) (3,5-二氟苯基)硼酸、2.99g(21.7mmol，2.0当量)碳酸钾和DME/水混合物(3：1，100mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用442mg(0.54mmol，5.0mol%)氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II) CH2Cl2络合物(Pd(dppf)Cl2∙CH2Cl2)处理，且密封。所得混合物在90℃下加热过夜，然后冷却至室温。反应混合物倾于冰水上，且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。获得4.99g(理论值的94%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 64
N-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-(3,5-二氟苯基)烟碱酰胺
在0℃下，向中间体63的化合物(4.99g，10.2mmol)于170mL四氢呋喃中的溶液中逐滴添加氯化钛(III)于10%盐酸中的15%溶液(87mL，102mmol，10当量)。使反应混合物加温至室温且搅拌过夜。在搅拌下用固体碳酸氢钠将混合物的pH调节至7。悬浮液用固体氯化钠饱和且与200mL四氢呋喃/乙酸乙酯的混合物一起搅拌2小时。过滤悬浮液且滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。获得4.20g(理论值的100%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 65
N-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基烟碱酰胺
向压力容器中添加3.26g(8.74mmol)中间体62的化合物、1.60g(13.1mmol，1.5当量)苯基硼酸、2.42g(17.5mmol，2.0当量)碳酸钾和DME/水混合物(3：1，100mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用357mg(0.44mmol，5.0mol%)氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II) CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2∙CH2Cl2)处理，且密封。所得混合物在90℃下加热过夜，然后冷却至室温。反应混合物倾于冰水上，且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。残余物使用MPLC(Biotage Isolera；硅胶；己烷/EtOAc梯度)纯化。获得3.17g(理论值的90%)标题化合物。
中间体 66
N-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基烟碱酰胺
在0℃下，向中间体65的化合物(2.35g，5.83mmol)于200mL四氢呋喃中的溶液中逐滴添加氯化钛(III)于10%盐酸中的15%溶液(50mL，58.3mmol，10当量)。使反应混合物加温至室温且搅拌过夜。在搅拌下用固体碳酸氢钠将混合物的pH调节至7。悬浮液用固体氯化钠饱和且与200mL四氢呋喃/乙酸乙酯的混合物一起搅拌2小时。过滤悬浮液且滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。获得2.07g(理论值的95%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 67
6-氯-N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)烟碱酰胺
在室温下，将15.0 g (89.2 mmol) 4-甲氧基-3-硝基苯胺、77.7mL(446mmol，5当量) N,N-二异丙基乙胺和28.1g(178mmol，2当量)6-氯烟碱酸提供于300mL DMF中。添加104mL(178mmol，2当量) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)于DMF中的50%溶液，且混合物在室温下搅拌16小时。所得混合物浓缩至初始体积的一半，将其倾于水上，且搅拌15分钟。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。获得34.1g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 68
6-(2-氟苯基)-N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)烟碱酰胺
向压力容器中添加11.0g(35.8mmol)中间体67的化合物、7.50g(53.6mmol，1.5当量)(2-氟苯基)硼酸、9.88g(71.5mmol，2.0当量)碳酸钾和DME/水混合物(3：1,400mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用1.46g(1.79mmol，5.0mol%)氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II) CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2∙CH2Cl2)处理，且密封。所得混合物在90℃下加热过夜，然后冷却至室温。反应混合物倾于冰水上，且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。获得3.82g(理论值的29%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 69
N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-6-(2-氟苯基)烟碱酰胺
在0℃下，向中间体68的化合物(3.82g，10.4mmol)于300mL四氢呋喃中的溶液中逐滴添加氯化钛(III)于10%盐酸中的15%溶液(88mL，104mmol，10当量)。使反应混合物加温至室温且搅拌3天。在搅拌下用固体碳酸氢钠将混合物的pH调节至7。悬浮液用固体氯化钠饱和且与300mL四氢呋喃/乙酸乙酯的混合物一起搅拌2小时。过滤悬浮液且滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。残余物使用MPLC(Biotage Isolera；硅胶；己烷/EtOAc梯度)纯化。获得0.6g(理论值的17%)标题化合物。
中间体 70
3-氨基-N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向压力容器中添加2.95g(8.89mmol)中间体9的化合物、1.87g(13.3mmol，1.5当量)(3-氟苯基) 硼酸、2.46g(17.8mmol，2.0当量)碳酸钾和DME/水混合物(3：1，100mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用363mg(0.45mmol，5.0mol%)氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II) CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2∙CH2Cl2)处理，且密封。所得混合物在90℃下加热过夜，然后冷却至室温。反应混合物倾于冰水上，且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。获得3.46g(理论值的99%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 71
3-[(2-氯丙酰基)氨基]-N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将3.46g(8.84mmol)中间体70的化合物提供于64mL甲苯中，添加1.72mL(17.7mmol)2-氯丙酰氯，且混合物在100℃下搅拌1.5小时。浓缩之后，获得4.13g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 72
3-氨基-N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向压力容器中添加3.30g(8.95mmol)中间体9的化合物、2.12g(13.4mmol，1.5当量)(3,5-二氟苯基)硼酸、2.48g(17.9mmol，2.0当量)碳酸钾和DME/水混合物(3：1，100mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用366mg(0.45mmol，5.0mol%)氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II) CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2∙CH2Cl2)处理，且密封。所得混合物在90℃下加热过夜，然后冷却至室温。反应混合物倾于上冰水，且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。残余物使用MPLC(Biotage Isolera；硅胶；己烷/EtOAc梯度)纯化。获得3.62g(理论值的92%)标题化合物。
中间体 73
3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将600mg(1.36mmol)中间体72的化合物提供于8mL甲苯中，添加0.22mL(2.73mmol)氯乙酰氯，且混合物在100℃下搅拌2小时。浓缩之后，获得650mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 74
3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰氯
在室温下，在28mL二氯甲烷中搅拌5.00g(21.3mmol)3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸。添加0.08mL(1.06mmol)DMF和 3.7mL(42.5mmol)草酰氯，且在停止形成气体之后，混合物在50℃下再搅拌1.5小时。使混合物在室温下保持过夜。浓缩之后，获得4.58g原料，其不经进一步纯化即使用。
中间体 75
N-(6-氯吡啶-3-基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在室温下，搅拌1.78g(13.8mmol)6-氯吡啶-3-胺和2.6mL(18.9mmol，1.5当量)三乙胺/150mL THF。添加3.19g(12.6mmol)中间体74的化合物且混合物在室温下搅拌过夜。混合物倾入水中且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液且用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。获得4.04g(理论值的88%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 76
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在氩气氛围下，在室温下将4.04g(11.1mmol)中间体75的化合物提供于120mL脱气的THF中。添加2.33g(16.7mmol)(2-氟苯基)硼酸、262mg(0.33mmol) 氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)钯(II)和44.4mL(22.2mmol)0.5M脱气的磷酸钾水溶液，且混合物在室温下搅拌16小时。混合物倾入水与叔丁基甲基醚的混合物中。分离各相之后，水相用叔丁基甲基醚萃取，且合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。获得4.49g(理论值的94%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 77
3-氨基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃下，向中间体76的化合物(4.49g，10.4mmol)于100mL四氢呋喃中的溶液中逐滴添加氯化钛(III)于10%盐酸中的15%溶液(71mL，83.3mmol，8当量)。使反应混合物加温至室温且搅拌16小时。逐滴添加氯化钛(III)于10%盐酸中的15%溶液(71mL，83.3mmol，8当量)且反应混合物搅拌16小时。在搅拌下用固体碳酸氢钠将混合物的pH调节至7。悬浮液用固体氯化钠饱和且与300mL四氢呋喃/乙酸乙酯的混合物一起搅拌2小时。过滤悬浮液且滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。残余物使用MPLC(Biotage Isolera；硅胶；己烷/EtOAc梯度)纯化。获得3.40g(理论值的87%)标题化合物。
中间体 78
3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将1.00g(2.66mmol)中间体77的化合物提供于20mL甲苯中，添加0.42mL(5.33mmol)氯乙酰氯，且混合物在100℃下搅拌1.5小时。浓缩之后，获得1.10g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 79
N4-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-2-硝基对苯二甲酰胺
在室温下，将1.79g(9.52mmol，2当量) 6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺、4.1mL(23.8mmol，5当量)N,N-二异丙基乙胺和1.00g(4.76mmol) 4-氨基甲酰基-3-硝基苯甲酸提供于25mL DMF中。添加5.6mL(9.52mmol，2当量) 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)于DMF中的50%溶液，且混合物在室温下搅拌16小时。浓缩所得混合物且添加水和饱和碳酸氢钠水溶液。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。残余物使用MPLC(Biotage Isolera；硅胶；二氯甲烷/甲醇梯度)纯化。获得0.73g(理论值的39%)标题化合物。
中间体 80
2-氨基-N4-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]对苯二甲酰胺
在0℃下，向中间体79的化合物(0.70g，1.84mmol)于30mL四氢呋喃中的溶液中逐滴添加氯化钛(III)于10%盐酸中的15%溶液(15.6mL，18.4mmol，10当量)。使反应混合物加温至室温且搅拌过夜。在搅拌下用固体碳酸氢钠将混合物的pH调节至7。悬浮液用固体氯化钠饱和且与50mL四氢呋喃/乙酸乙酯的混合物一起搅拌2小时。过滤悬浮液且滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。获得589mg(理论值的82%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 81
4-甲基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
向3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(3.00g，18.2mmol)和1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1)(中间体44，7.54g，36.3mmol，2当量)于DMF中的溶液(50mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，18.9g，36.3mmol，2当量)和二异丙基乙胺(15.8mL，90.8mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜，在减压下浓缩，然后溶解于二氯甲烷中，用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。残留固体然后用乙醇(30mL)研磨，且所得混合物搅拌30分钟。通过过滤移除残留固体，用乙醇洗涤且在减压下在50℃下干燥，得到标题化合物(4.60g，理论值的80%)。
中间体 82
4-甲基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸
将4.57g(14.4mmol)中间体81的化合物提供于60mL二氧杂环己烷中，在室温下添加690mg(28.7mmol)氢氧化锂于25mL水中的溶液且混合物在室温下搅拌5小时。然后添加水和2N盐酸水溶液，直至达到1.5-2的酸性pH。搅拌15分钟之后，滤出沉淀，用水洗涤并干燥。获得3.92g(理论值的90%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 83
4-氟-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
在室温下，在90mL二氯甲烷中搅拌4.67g(22.5mmol) 1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1)(中间体44)。添加0.17mL(2.25mmol)DMF和3.9mL(45.0mmol)草酰氯，且在停止形成气体之后，混合物在50℃下再搅拌2小时。浓缩之后，获得4.80g原料，将其添加至3.00g(17.7mmol) 3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和12.4mL(88.7mmol)三乙胺于42mL二氯甲烷和42mL THF的混合物中的溶液中。所得混合物在室温下搅拌过夜，用水和1N盐酸水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。残留固体然后用乙醇研磨，且通过过滤移除残留固体，并在减压下在50℃下干燥，得到标题化合物(4.55g，理论值的80%)。
中间体 84
4-氟-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸
将4.55g(14.1mmol)中间体83的化合物提供于60mL二氧杂环己烷中，在室温下添加676mg(28.2mmol)氢氧化锂和25mL水，且混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水和2N盐酸水溶液，直至达到1.5-2的酸性pH。搅拌15分钟之后，滤出沉淀，用水洗涤并干燥。获得3.02g(理论值的66%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 85
4-氯-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
向3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(3.00g，16.2mmol)和1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1)(中间体44，6.71g，32.3mmol，2当量)于DMF中的溶液(50mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，16.8g，32.3mmol，2当量)和二异丙基乙胺(14.1mL，80.8mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌3天。添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，16.8g，32.3mmol，2当量)和二异丙基乙胺(14.1mL，80.8mmol，5当量)且所得混合物在60℃下搅拌过夜。混合物在减压下浓缩，然后溶解于二氯甲烷中，用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。然后用乙醇(40mL)研磨残留固体，且所得混合物搅拌30分钟。通过过滤移除残留固体，用乙醇洗涤且在减压下在50℃下干燥。残留固体然后用乙醇(70mL)研磨，且在回流下搅拌所得混合物。冷却至室温之后，通过过滤移除残留固体，用乙醇洗涤且在减压下在50℃下干燥，得到标题化合物(3.60g)。
中间体 86
4-氯-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸
将3.60g(10.6mmol)中间体85的化合物提供于45mL二氧杂环己烷中，在室温下添加509mg(21.3mmol)氢氧化锂和19mL水且混合物在室温下搅拌5小时。然后添加水和2N盐酸水溶液，直至达到1.5-2的酸性pH。搅拌15分钟之后，滤出沉淀，用水洗涤并干燥。获得2.67g(理论值的77%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 87
3-[(2-氯丙酰基)氨基]-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将1.50g(3.86mmol)来自中间体55的化合物提供于40mL甲苯中，添加0.56mL(5.79mmol)2-氯丙酰氯，且混合物在100℃下搅拌2小时。浓缩之后，获得1.85g(理论值的100%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 88
4-甲氧基-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向4-甲氧基-3-硝基苯甲酸(5.00g，25.4mmol)和5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(6.29g，35.5mmol) 于110mL DMF中的溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PyBOP,19.8g，38.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(13.3mL，76.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PyBOP，6.60g，12.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.4mL，25.4mmol)，混合物在室温下搅拌2小时且倾入水中。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并在真空中干燥，得到粗所需产物(8.57g),，其不经进一步纯化即使用。
中间体 89
3-氨基-4-甲氧基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将8.50g(23.9mmol)中间体88的化合物提供于100mL乙醇和150mL THF的混合物中。添加2.54g钯/炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氢气氛围下在室温下搅拌1.5小时。添加4.00g钯/炭(10% Pd，50%水)和75mL乙醇以及100mL THF，且混合物在氢气氛围下在室温下搅拌1小时。添加75mL乙醇和100mL THF的混合物和4.00g钯/炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氢气氛围下在室温下搅拌1.5小时。添加3.00g钯/炭(10% Pd)，且混合物在氢气氛围下在室温下搅拌5.25小时。过滤之后，蒸发溶剂。获得6.67g(理论值的86%)标题化合物。
中间体 90
3-[(氯乙酰基)氨基]-4-甲氧基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将1.50g(4.60mmol)中间体89的化合物提供于40mL甲苯中，添加0.55mL(6.89mmol)氯乙酰氯，且混合物在100℃下搅拌2小时。浓缩之后，获得1.10g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 91
4-(苄基氧基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
向3-氨基-4-(苄基氧基)苯甲酸甲酯(5.00g，19.4mmol)和1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1)(中间体44，4.84g，23.3mmol)于DMF中的溶液(50mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，20.2g，38.9mmol)和二异丙基乙胺(16.9mL，97.2mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜，在减压下浓缩，然后溶解于二氯甲烷中，用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。残留固体然后用乙醇(100mL)研磨，且搅拌所得混合物30分钟。通过过滤移除残留固体，用乙醇洗涤且在减压下在50℃下干燥，得到标题化合物(7.98g，理论值的100%)。
中间体 92
4-(苄基氧基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸
将7.98g(19.4mmol)中间体91的化合物提供于80mL二氧杂环己烷中，在室温下添加931mg(38.9mmol)氢氧化锂和34mL水且混合物在室温下搅拌22小时。然后添加水和2N盐酸水溶液，直至达到1.5-2的酸性pH。搅拌15分钟之后，滤出沉淀，用水洗涤并干燥。获得5.70g(理论值的74%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 93
3-氨基-4-溴-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向3-氨基-4-溴苯甲酸(10.0g，46.3mmol)和5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(6.84g，38.6mmol) 于DMF中的溶液(140mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，40.1g，77.2mmol)和二异丙基乙胺(26.9mL，154mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，40.1g，77.2mmol)和二异丙基乙胺(26.9mL，154mmol)且所得混合物在室温下搅拌3天。混合物在减压下浓缩，然后用二氯甲烷研磨，且在减压下浓缩。残留固体然后用乙醇(300mL)和水(300mL)研磨，且搅拌所得混合物30分钟。通过过滤移除残留固体，用乙醇洗涤且在减压下在50℃下干燥。残留固体然后用乙醇(500mL)研磨，且在回流下搅拌所得混合物。冷却至室温之后，通过过滤移除残留固体，用乙醇洗涤且在减压下在50℃下干燥。残留固体然后用甲苯(300mL)研磨，且在回流下搅拌所得混合物。冷却至室温之后，通过过滤移除残留固体，用甲苯洗涤，且在减压下在50℃下干燥，得到标题化合物(13.7g)。
中间体 94
4-溴-3-[(氯乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将4.00g(10.7mmol)中间体93的化合物提供于100mL甲苯中，添加1.27mL(16.0mmol)氯乙酰氯，且混合物在100℃下搅拌2小时。添加20mL甲苯且在浓缩之后，获得4.80g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 95
3-氨基-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(从WO2007/31791已知，500mg，2.26mmol)和5-苯基吡啶-2-胺(654mg，3.84mmol) 于DMF中的溶液(5mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，2.35g，4.52mmol)和二异丙基乙胺(2.0mL，11.3mmol)。所得混合物在室温下搅拌3天。混合物用水研磨且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。残余物使用MPLC(Biotage Isolera；硅胶；己烷/EtOAc梯度)纯化。获得98.0mg(理论值的11%)标题化合物。
中间体 96
3-氨基-N-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(从WO2007/31791已知，2.00g，9.04mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(2.77g，15.4mmol)于DMF中的溶液(20mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，9.41g，18.1mmol)和二异丙基乙胺(7.9mL，45.2mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜，在减压下浓缩，然后用水研磨，且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。残留固体然后用乙醇(50mL)和水(50mL)研磨，且搅拌所得混合物15分钟。通过过滤移除残留固体，用水洗涤，且在减压下在50℃下干燥。残余物使用MPLC(Biotage Isolera；硅胶；己烷/EtOAc梯度)纯化。获得310mg(理论值的9%)标题化合物。
中间体 97
3-[(氯乙酰基)氨基]-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将1.50g(3.86mmol)中间体55的化合物提供于50mL甲苯中，添加0.46mL(5.79mmol)氯乙酰氯，且混合物在100℃下搅拌2小时。添加20mL甲苯且在浓缩之后，获得1.80g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 98
2-氨基-4-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯
向3-氨基-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(5.00g，25.6mmol)和5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(6.81g，38.4mmol)于DMF中的溶液(150mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，26.7g，51.2mmol)和二异丙基乙胺(22.3mL，128mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用水研磨，且搅拌15分钟。通过过滤移除沉淀，用水洗涤，且在减压下在50℃下干燥。获得2.87g(理论值的32%)标题化合物。
中间体 99
2-[(氯乙酰基)氨基]-4-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯
在0℃下，向中间体98的化合物(2.87g，8.10mmol)和吡啶(1.64mL，20.3mmol)于CH2Cl2 (50mL)中的悬浮液中逐滴添加氯乙酰氯(0.77mL，9.72mmol)。使所得混合物加温至室温，在该温度下搅拌过夜，然后浓缩且之后用100mL水和乙醇的2/1混合物研磨。通过过滤移除沉淀，用水洗涤，且在减压下在50℃下干燥。获得4.07g标题化合物。该物质不经进一步纯化即用于随后的反应中。
中间体 100
N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(502mg，2.45mmol)于二异丙基乙胺(1.25mL，7.19mmol)和DMF中的溶液(8.2mL)中添加4-甲氧基-3-硝基苯胺(403mg，2.40mmol)和2.10mL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)于DMF中的50%溶液(3.60mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经MgSO4 干燥且在真空中浓缩。在对残余物进行快速层析之后，将产物悬浮于乙酸乙酯中且与饱和NaHCO3 溶液一起搅拌以移除酸性杂质。分离各层，有机层经MgSO4 干燥且在移除溶剂之后，得到所需产物(202mg，23%)。
中间体 101
N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
将中间体100的化合物(88.0mg，248μmol)溶解于THF(1.85mL)中且冷却至0℃。在该温度下，添加1.68mL含15%三氯化钛(III)的10%盐酸水溶液(1.98mmol)。混合物搅拌过夜。在冰浴冷却下，添加2mL三氯化钛(III)溶液且混合物在40℃下搅拌过夜。之后，再在冰浴冷却下添加2mL三氯化钛(III)溶液。混合物再在40℃下搅拌过夜。通过添加固体碳酸氢钠中和反应混合物，用氯化钠饱和且与50mL THF和乙酸乙酯的1：1混合物一起搅拌2小时。滤出沉淀。滤液用盐水洗涤，经MgSO4 干燥且在真空中浓缩，得到呈粗产物的所需化合物101(123mg，定量)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体 102
N-{3-[(2-氯丙酰基)氨基]-4-甲氧基苯基}-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在氩气下，向中间体101的化合物(123mg，380μmol)于甲苯中的溶液(1.90mL)中添加2-氯丙酰氯(76μL，759μmol)。混合物在100℃下搅拌2小时且随后浓缩。残余物得到呈粗物质的所需产物102(469mg，78%纯度，84%)，其不经进一步纯化即使用。
中间体 103
N-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(668mg，3.01mmol)和2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(772mg，3.76mmol)于DMF中的溶液(7.0mL)中添加二异丙基乙胺(1.57mL，9.03mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，2.35g，4.51mmol)。混合物在60℃下搅拌3天。冷却至室温之后，混合物倾入水中。滤出所得沉淀，用水洗涤并在真空下在40℃下干燥。将粗物质悬浮于甲醇中，在室温下搅拌。通过过滤收集不溶性物质并干燥，得到所需中间体103(90%纯度，1.16g，85%)。
中间体 104
N-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
将中间体103的化合物(1.16g，2.83mmol)悬浮于THF/MeOH(15mL/25mL)的混合物中且添加钯/炭(10% Pd，151mg)。混合物在氢气氛围下搅拌过夜。混合物经硅藻土垫过滤。浓缩滤液且残余物通过快速层析法纯化，得到所需化合物104(72%纯度，310mg，21%)。
中间体 105
3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在氩气下，用亚硫酰氯(38.0mL，520mmol)小心地处理3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(20.0g，90.4mmol)。所得悬浮液在室温下搅拌15分钟。在0℃下，将乙醇(136mL，2.33mol)逐滴添加至该混合物中。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌过夜且随后在回流下搅拌5小时。冷却至室温之后，浓缩混合物，残余物用水稀释且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和NaHCO3-溶液洗涤，经MgSO4干燥且在减压下移除溶剂，得到呈粗产物的所需化合物105(25.7g，定量)，其不经进一步纯化即使用。
中间体 106
3-[(2-氯丙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
用2-氯丙酰氯(20.5mL，205mmol)处理中间体105的化合物(25.5g，102mmol)于甲苯中的溶液(513mL)。所得混合物在100℃下搅拌2小时并在冷却至室温之后，在减压下浓缩，得到呈粗产物的所需化合物106(34.9g，97%)，其不经进一步纯化即使用。
中间体 107
3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
向中间体106的化合物(34.9g，103mmol)于DMF中的溶液(442mL)中添加吗啉(13.4mL，154mmol)、碘化钾(2.64g，15.9mmol)和三乙胺(21.4mL，154mmol)。混合物在室温下搅拌过夜且在90℃下搅拌7小时。冷却至室温之后，混合物倾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经MgSO4干燥且在减压下浓缩。所获得的所需产物107(36.3g，80%)不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体 108
3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酸锂
用1M氢氧化锂水溶液(13.5mL，13.5mmol)处理中间体107的化合物(4.38g，11.2mmol)于THF/甲醇(93mL/24mL)的混合物中的溶液且在室温下搅拌2.5小时。混合物在减压下浓缩，得到呈85%纯度物质的所需化合物108(4.76g，98%)。
中间体 109
N-(6-氯吡啶-3-基)-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体108的化合物(13.5g，37.2mmol)和5-氨基-2-氯吡啶(9.57g，74.4mmol)于DMF中的溶液(273mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，29.0g，55.8mmol)和二异丙基乙胺(19.4mL，112mmol)。反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，将混合物逐滴添加至水中。通过倾析移除水。残余物溶解于乙醇中且将其逐滴添加至水中。在室温下搅拌过夜之后，通过过滤收集沉淀并在减压下在60℃下干燥。获得93%纯度的标题化合物109(12.9g，25.3mmol，68%)。
中间体 110
N-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体21(500mg，1.44mmol)和5-氨基-2-氯吡啶(277mg，2.15mmol)于DMF中的溶液(3.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，1.21g，2.15mmol)和二异丙基乙胺(750μL，4.31mmol)。反应混合物在60℃下搅拌3天。冷却至室温之后，混合物倾入水中。通过过滤收集沉淀且在减压下在40℃下干燥，得到所需粗中间体110(349mg，52%)。
中间体 111
3-[(2-氯丙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在惰性气体氛围下，向中间体60(1.00g，2.75mmol)于甲苯中的溶液(13.7mL)中添加2-氯丙酰氯。反应混合物在100℃下搅拌4小时。混合物再用相同量的氯丙酰氯处理且在100℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，浓缩混合物，获得所需粗产物(1.30g，99%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体 112
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
向中间体19(4.10g，13.8mmol)于DMF(78.6ml)中的悬浮液中添加三乙胺(2.88ml，20.7mmol)，得到澄清溶液。在惰性气体氛围下，用碘化钾(354mg，2.14mmol)和1-甲基哌嗪(2.29ml，20.7mmol)处理该溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜且随后过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈粗物质的所需产物(7.90g，76%纯度，定量)，其不经进一步纯化即使用。
中间体 113
2-(2-氟苯基)-5-硝基吡啶
向7.4g(36.45mmol)2-溴-5-硝基吡啶和5.6g(40.10mmol)(2-氟苯基)硼酸/222mL甲苯和55mL乙醇中添加409mg(1.82mmol)二乙酸钯(II)、956mg(3.65mmol)三苯基膦和36.4mL(36.4mmol)碳酸钠水溶液(1M)。反应混合物在回流下搅拌5小时。使反应混合物达到室温。浓缩反应混合物且在水中淘洗。添加EtOAc，分离各层且水层用EtOAc萃取两次。合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物在硅胶上(正己烷/EtOAc 7：3)纯化，得到7.25g(89%)所需中间体。
中间体 114
6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺
向7.66g(35.11mmol)2-(2-氟苯基)-5-硝基吡啶(中间体113)于500mL 1：1的 THF/甲醇混合物中的悬浮液中添加2.3g钯/炭(10% Pd，含50%水)。在室温下将其氢化4.5小时。滤出催化剂且用100mL THF和100mL甲醇洗涤。浓缩滤液。将残余物悬浮于甲苯中两次并再次浓缩。分离出6.76g(99%)所需产物。
中间体 115
4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-硝基苯甲酰胺
将2.5g(11.20mmol)4-(环丙基氧基)-3-硝基苯甲酸溶解于40mL无水DMF中。添加2.53g(13.44mmol)6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(中间体114)、7.8mL(44.81mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和7.00g(13.44mmol)PYBOP。将其在室温下搅拌过夜。在真空下移除挥发性物质且残余物用7：3的水/甲醇研磨。滤出残留固体，用7：3的水/甲醇洗涤并在真空下在45℃下干燥，得到4.4g(95%)标题化合物。
中间体 116
3-氨基-4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺
将2.0g(5.08mmol)4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-硝基苯甲酰胺(中间体115)溶解于80mL 1：1的THF/甲醇混合物中且添加0.325g钯/炭(10% Pd，含50%水)。将其在室温下氢化4小时。滤出催化剂，用30mL THF和30mL甲醇洗涤。浓缩滤液且将其两次悬浮于甲苯中并再次浓缩。获得1.64g(85%)标题化合物。
中间体 117
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)-3-硝基苯甲酰胺
将5.296g(28.148mmol)6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(中间体114)、5.0g(23.45mmol)4-(甲基硫基)-3-硝基苯甲酸和14.644g(28.14mmol)PYBOP溶解于150mL无水DMF中。添加4.9mL(28.14mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物至初始体积的约50%。将反应混合物逐滴添加至水中。滤出固体物质且添加60mL EtOAc。在加热下对其进行搅拌，使得一些物质溶解，且然后使其达到室温。滤出固体，得到8.57g(75%)标题化合物。
中间体 118
3-氨基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)苯甲酰胺
将8.07g(21.04mmol)N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)-3-硝基苯甲酰胺(中间体117)溶解于389mL甲醇和389mL THF中。添加1.277g 10%钯/炭(含50%水)且所得混合物在60℃下在氢气氛围下搅拌过夜。将此反应物与0.5g相同物质批料的反应混合物合并。滤出催化剂。浓缩滤液，得到7.61g(96%)标题化合物。
中间体 119
4-叔丁基-N-(6-氯吡啶-3-基)-3-硝基苯甲酰胺
将500mg(2.24mmol)4-叔丁基-3-硝基苯甲酸和345mg(2.69mmol)6-氯吡啶-3-胺溶解于13.8mL无水DMF中。添加1.83mL(3.14mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50%，于DMF中)和1.95mL(11.20mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其在室温下搅拌24小时。反应混合物倾入水中且用EtOAc萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到720mg(96%)标题化合物。
中间体 120
4-叔丁基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-硝基苯甲酰胺
将720mg(2.16mmol)4-叔丁基-N-(6-氯吡啶-3-基)-3-硝基苯甲酰胺(中间体119)、453mg(3.24mmol)(2-氟苯基)硼酸和596mg(4.31mmol)碳酸钾悬浮于21.8mL 3：1的DME/水混合物中且用氩气吹扫。添加88mg(0.11mmol)[1,1‘-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物且立即封闭反应管。在微波反应器中，将其在150℃下搅拌1小时。反应混合物倾入水中且用4：1的二氯甲烷/异丙醇混合物萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。固体用乙醇研磨，得到402mg(45%)标题化合物。
中间体 121
3-氨基-4-叔丁基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺
将375mg(0.95mmol)4-叔丁基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-硝基苯甲酰胺(中间体120)溶解于5mL THF中。在0℃下，添加6.5mL(7.63mmol)氯化钛(III)(15%，于10%盐酸水溶液中)。将其在室温下搅拌过夜。添加3.25mL(3.81mmol)氯化钛(III)(15%，于10%盐酸水溶液中)且将其在室温下搅拌12小时且在50℃下搅拌5小时。冷却反应混合物且在冰浴上，在剧烈搅拌下，用固体碳酸氢钠中和反应物。悬浮液用水稀释且用EtOAc/THF的混合物萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到280mg(81%)标题化合物。
中间体 122
4-叔丁基-3-[(2-氯丙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺
将280mg(0.77mmol)3-氨基-4-叔丁基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺(中间体121)悬浮于5.0mL无水二氯甲烷中。添加0.125mL(1.54mmol)无水吡啶。在冰浴上，添加82μL(0.85mmol)2-氯丙酰氯。将其在室温下搅拌5小时。添加63μL(0.78mmol)无水吡啶和75μL(0.77mmol)2-氯丙酰氯。将其在室温下搅拌12小时。反应混合物蒸发至干且不经进一步纯化即使用。
中间体 123
4 -叔丁基-3-硝基-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
将500mg(2.24mmol)4-叔丁基-3-硝基苯甲酸和474mg(2.69mmol)5-苯基-1,3-噻唑-2-胺溶解于13.8mL无水DMF中。添加1.63g(3.14mmol)PYBOP和1.17mL(6.72mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其在室温下搅拌24小时。反应混合物倾入水中且用EtOAc萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到650mg(73%)标题化合物。
中间体 124
3-氨基-4-叔丁基-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
将565mg(1.48mmol)4-叔丁基-3-硝基-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺(中间体123)溶解于7.5mL THF中。在0℃下，添加4.6mL(11.8mmol)氯化钛(III)(15%，于10%盐酸水溶液中)。将其在室温下搅拌过夜。添加1.15mL(2.95mmol)氯化钛(III)(15%，于10%盐酸水溶液中)且将其在室温下搅拌且在40℃下搅拌，直至消耗起始物质。冷却反应混合物且在冰浴上，在剧烈搅拌下，用固体碳酸氢钠中和反应物。悬浮液用水稀释且用EtOAc/THF的混合物萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到700mg标题化合物。
中间体 125
4-叔丁基-3-[(2-氯丙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
将527mg(1.50mmol)3-氨基-4-叔丁基-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺(中间体124)悬浮于8.8mL无水二氯甲烷中。添加0.255mL(3.15mmol)无水吡啶。在冰浴上，添加153μL(1.58mmol)2-氯丙酰氯。将其在室温下搅拌5小时。添加121μL(1.50mmol)无水吡啶和146μL(1.50mmol)2-氯丙酰氯。将其在室温下搅拌12小时。反应混合物蒸发至干且不经进一步纯化即使用。
中间体 126
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酸盐酸盐(1:1)
向中间体19(1.50g，5.04mmol)于DMF中的溶液(45mL)中添加三乙胺(1.05mL，7.56mmol)、碘化钾(126mg，0.76mmol)和1-甲基哌嗪(0.84mL，7.56mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物。用水研磨残留残余物，且添加1M盐酸水溶液，直至达到pH 4。混合物用氯化钠饱和且用4：1的DCM/异丙醇混合物萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到所需粗物质(1.62g，69%),，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体 127
2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸盐酸盐(1:1)
将1.47g(2.95mmol)实施例105的化合物提供于40mL THF和20mL甲醇的混合物中，在室温下添加5.9mL(29.5mmol)5N氢氧化钠水溶液且混合物在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯和水稀释，且然后添加5N盐酸水溶液，直至达到4之酸性pH。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。获得400mg(理论值的28%)标题化合物且不经进一步纯化即使用。
中间体 128
2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸
将1.40g(2.68mmol)实施例106的化合物提供于40mL THF和20mL甲醇的混合物中，在室温下添加5.5mL(26.8mmol)5N氢氧化钠水溶液且混合物在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯和水稀释，且然后添加5N盐酸水溶液，直至达到4的酸性pH。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。获得1.15g(理论值的92%)标题化合物且不经进一步纯化即使用。
中间体 129
4-甲基-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向4-甲基-3-硝基苯甲酸(2.00g，11.0mmol)和5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(2.54g，14.4mmol，1.3当量)于DMF中的溶液(43mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，11.5g，22.1mmol，2当量)和二异丙基乙胺(7.7mL，44.2mmol，4当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用水和乙醇的混合物研磨。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并在减压下在50℃下干燥。获得2.71g(理论值的69%)标题化合物。
中间体 130
3-氨基-4-甲基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将2.71g(7.96mmol)中间体129的化合物提供于200mL THF和乙醇(3/2)的混合物中。添加2.11g钯/炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氢气氛围下在室温下搅拌3小时。过滤之后，蒸发溶剂，得到2.36g(理论值的86%)标题化合物。
中间体 131
4-(环丙基氧基)-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将2.00g(8.96mmol)4-(环丙基氧基)-3-硝基苯甲酸溶解于20mL无水DMF中。添加1.9g(10.75mmol)5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺和5.6g(10.75mmol)PYBOP。最后，添加4.7mL(26.98mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其在室温下搅拌2小时。添加30mL水且滤出固体，用水洗涤三次并在真空下在45℃下干燥，得到4.27g标题化合物。
中间体 132
3-氨基-4-(环丙基氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将2.00g(5.23mmol)4-(环丙基氧基)-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(中间体131)溶解于200mL 1：1的甲醇/THF混合物中。添加334mg 10%钯/炭和两滴水。将其在氢气氛围下搅拌6小时。添加223mg 10%钯/炭且将其在氢气氛围下搅拌过夜。添加111mg 10%钯/炭且将其在氢气氛围下搅拌5小时。经硅藻土滤出催化剂且用甲醇洗涤。浓缩滤液且在50℃下，将残余物在400mL 1：1的甲醇/水混合物中搅拌1小时。使其达到室温。滤出固体并干燥，得到1.12g(61%)标题化合物。
中间体 133
4-氯-3-硝基苯甲酰氯
在室温下，在110mL二氯甲烷中搅拌4.40g(21.8mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸。添加0.17mL(2.18mmol)DMF和2.3mL(26.2mmol)草酰氯，且在停止形成气体之后，混合物在50℃下再搅拌3小时。添加1.1mL(13.1mmol)草酰氯，且在停止形成气体之后，混合物在50℃下再搅拌2小时。浓缩之后，获得4.4g原料，其不经进一步纯化即使用。
中间体 134
4-氯-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向1.95g(11.0mmol，1.1当量)5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺和7.0mL(50.0mmol，5当量)三乙胺于80mL 1：1的THF/二氯甲烷混合物中的悬浮液中添加2.20g(10.0mmol)中间体133的化合物。反应混合物在室温下搅拌过夜。添加7.0mL(50.0mmol，5当量)三乙胺、100mL 1：1的THF/二氯甲烷混合物和2.20g(10.0mmol)中间体133的化合物且反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体用300mL饱和碳酸氢钠水溶液和300mL乙醇的混合物研磨，搅拌30分钟，通过过滤收集并干燥。残留固体用500mL水研磨，搅拌30分钟，通过过滤收集并干燥。获得2.55g(理论值的69%)标题化合物。
中间体 135
3-氨基-4-氯-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
在0℃下，向中间体134的化合物(2.50g，6.93mmol)于100mL四氢呋喃中的悬浮液中逐滴添加氯化钛(III)于10%盐酸中的15%溶液(58.9mL，69.3mmol，10当量)。使反应混合物加温至室温且搅拌过夜。在搅拌下用固体碳酸氢钠将混合物的pH调节至7。悬浮液用固体氯化钠饱和且与250mL 1：1的四氢呋喃/乙酸乙酯混合物一起搅拌2小时。过滤悬浮液且滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。获得1.15g(理论值的50%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 136
4-氯-3-[(氯乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将0.50g(1.51mmol)中间体135的化合物提供于20mL甲苯中，添加0.18mL(2.27mmol)氯乙酰氯，且混合物在100℃下搅拌2小时。浓缩之后，获得0.62g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 137
4-氰基-3-硝基苯甲酰氯
在室温下，在25mL二氯甲烷中搅拌1.00g(5.20mmol)4-氰基-3-硝基苯甲酸。添加0.04mL(0.49mmol)DMF和0.51mL(5.82mmol)草酰氯，且在停止形成气体之后，混合物在50℃下再搅拌2小时。浓缩之后，获得1.02g原料，其不经进一步纯化即使用。
中间体 138
4-氰基-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向926mg(5.22mmol，1.1当量)5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺和3.3mL(23.7mmol，5当量)三乙胺于40mL 1：1的THF/二氯甲烷混合物中的悬浮液中添加1.00g(4.75mmol)中间体137的化合物。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释且用稀盐酸水溶液洗涤。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥。获得0.45g(理论值的27%)标题化合物。
中间体 139
3-氨基-4-氰基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
在0℃下，向中间体138的化合物(50mg，0.14mmol)于2mL四氢呋喃中的悬浮液中逐滴添加氯化钛(III)于10%盐酸中的15%溶液(1.2mL，1.42mmol，10当量)。使反应混合物加温至室温且搅拌2小时。在0℃下，向中间体138的化合物(400mg，1.14mmol)于16mL四氢呋喃中的悬浮液中逐滴添加氯化钛(III)于10%盐酸中的15%溶液(9.7mL，11.4mmol，10当量)。使反应混合物加温至室温且搅拌2小时。合并两种反应混合物且在搅拌下用固体碳酸氢钠将pH调节至7。悬浮液用固体氯化钠饱和且与30mL 1：1的四氢呋喃/乙酸乙酯混合物一起搅拌2小时。过滤悬浮液且滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。获得63.0mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。用1：1的四氢呋喃/乙酸乙酯混合物萃取的沉淀用4：1二氯甲烷和异丙醇的混合物研磨。滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。获得40.0mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 140
3-[(氯乙酰基)氨基]-4-氰基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将0.10g(0.31mmol)中间体139的化合物提供于3.6mL甲苯中，添加0.04mL(0.47mmol)氯乙酰氯，且混合物在100℃下搅拌2小时。浓缩之后，获得120mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 141
3-氨基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸
将2.50g(10.7mmol)4-(二氟甲氧基)-3-硝基苯甲酸提供于50mL甲醇中。添加0.57g钯/炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氢气氛围下在室温下搅拌1.25小时。过滤之后，蒸发溶剂。获得2.16g(理论值的99%)标题化合物。
中间体 142
3-氨基-4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
向中间体141的化合物(0.50g，2.46mmol)和5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(941mg，4.92mmol，2当量)于DMF中的溶液(8mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，2.56g，4.92mmol，2当量)，随后添加二异丙基乙胺(2.1mL，12.3mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜且然后浓缩。残留固体用15mL乙醇研磨，搅拌15分钟，通过过滤收集并干燥。残留固体用30mL乙醇研磨，在80℃下搅拌15分钟，在55℃下通过过滤收集并干燥。残余物(0.25g)使用HPLC(柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，流动相：乙腈/水梯度)纯化，得到标题化合物(404mg，42%)。
中间体 143
3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
将200mg(0.52mmol)中间体142的化合物提供于4mL甲苯中，添加0.06mL(0.77mmol)氯乙酰氯，且混合物在100℃下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到121mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 144
4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-硝基苯甲酰胺
向中间体49的化合物(1.00g，4.74mmol)和5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(755mg，3.95mmol)于DMF中的溶液(15mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，4.11g，7.89mmol，2当量)，随后添加二异丙基乙胺(3.4mL，19.7mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌3天。浓缩之后，残留固体用100mL水和70mL乙醇的混合物研磨，搅拌30分钟，通过过滤收集并干燥。残留固体用100mL乙醇研磨，在回流下搅拌，通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(1.27g，理论值的75%)。
中间体 145
3-氨基-4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
将1.20g(3.12mmol)中间体144的化合物提供于80ml 1：1 THF和乙醇的混合物和10ml 2-甲基四氢呋喃中。添加0.25g钯/炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氢气氛围下在室温下搅拌1小时。添加0.5g钯/炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氢气氛围下在室温下搅拌4小时。使反应混合物在氮气氛围下放置过夜。添加0.25g钯/炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氢气氛围下在室温下搅拌2小时。反应混合物在氮气氛围下放置过夜。过滤之后，蒸发溶剂。获得1.06g(理论值的86%)标题化合物。
中间体 146
3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
将0.30g(0.85mmol)中间体145的化合物提供于12mL甲苯中，添加0.1mL(1.27mmol)氯乙酰氯，且混合物在100℃下搅拌2小时。浓缩之后，获得360mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体 147
3-氨基-4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
向中间体141的化合物(0.80g，3.94mmol)和5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.15g，5.91mmol，1.5当量)于DMF中的溶液(12mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，3.07g，5.91mmol，1.5当量)，随后添加二异丙基乙胺(2.1mL，11.8mmol，3当量)。所得混合物在室温下搅拌6小时。添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，3.07g，5.91mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(2.1mL，11.8mmol，3当量)，所得混合物在室温下搅拌过夜且然后浓缩。残留固体用100mL水和70mL乙醇的混合物研磨，搅拌30分钟，通过过滤收集并干燥。残留固体用100mL乙醇研磨，在80℃下搅拌，在40℃下通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(965mg，64%)。
中间体 148
3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
将0.70g(1.84mmol)中间体147的化合物提供于26mL甲苯中，添加0.22mL(2.76mmol)氯乙酰氯，且混合物在100℃下搅拌2小时。浓缩之后，获得840mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
实施例：
实施例 1
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺
将296mg(715μmol)来自中间体12的化合物提供于2mL DMF中。添加150μL(1.07mmol)三乙胺、93.5mg(1.07mmol)吗啉和18.4mg(111μmol)碘化钾且混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到63.0mg(理论值的19%)标题化合物。
实施例 2
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺
将296mg(715μmol)来自中间体12的化合物提供于2mL DMF中。添加0.25mL(1.79mmol)三乙胺、161mg(1.07mmol)8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐和18.4mg(111μmol)碘化钾且混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到81.0mg(理论值的22%)标题化合物。
实施例 3
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-{[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基乙酰基]氨基}苯甲酰胺
标题化合物的制备以与来自实施例1的化合物的合成类似的方式，从253mg(611μmol)来自中间体12的化合物、124mg(917μmol)(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和256μL(1.83mmol)三乙胺起始来进行。获得111mg(理论值的37%)标题化合物。
实施例 4
4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲酰胺
向3-[(氯乙酰基)氨基]-4-甲氧基-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲酰胺(以与中间体13中所述类似的方式制备，0.62g，1.56mmol)于DMF中的溶液(20mL)中添加吗啉(0.20mL，2.34mmol，1.5当量)、三乙胺(0.33mL，2.34mmol，1.5当量)和碘化钾(0.040g，0.24mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时。所得混合物用水(25mL)稀释。所得溶液用CH2Cl2 /异丙醇溶液(4：1，4×25mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机相。残余物(0.45g)用甲醇研磨。所得固体用水，随后甲醇洗涤，然后在50℃下干燥，得到4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲酰胺(0.52 g, 73%)。
实施例 5
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(以与中间体14中所述类似的方式制备，1.29g，2.75mmol)于DMF中的溶液(15mL)中添加吗啉(0.36mL，4.13mmol，1.5当量)、三乙胺(0.58mL，4.13mmol，1.5当量)和碘化钾(0.071g，0.43mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时。所得混合物用水(25mL)稀释。所得沉淀用水、随后乙醇洗涤，然后在50℃下干燥。所得固体用DMSO(10mL)研磨，得到N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(0.61g，43%)。
在减压下浓缩DMSO母液。残余物通过HPLC纯化，又得到N-(联苯基-4-基)-4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺(0.19g，13%)。
实施例 6
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(以与中间体14中所述类似的方式制备，0.15g，0.32mmol)于DMF中的溶液(1.5mL)中添加8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.072g，0.48mmol，1.5当量)、三乙胺(0.13mL，0.96mmol，3.0当量)和碘化钾(8.2mg，0.050mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。残余物通过HPLC纯化(方法2)。所得固体(96mg)通过从甲醇结晶进一步纯化，得到N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(55mg，30%)。
实施例 7
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向3-[(2-氯丙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(以与中间体15中所述类似的方式制备，0.616g，1.28mmol)于DMF中的溶液(5.5mL)中添加吗啉(0.17mL，1.92mmol，1.5当量)、三乙胺(0.27mL，1.92mmol，1.5当量)和碘化钾(32mg，0.20mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(10mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)合并的有机相且在减压下浓缩。残余物(0.7g)使用MPLC(Biotage Isolera；25g SNAP药筒：100%己烷2.0min.，梯度至70%己烷/30%EtOAc 4.0min.，70%己烷/30%EtOAc 2.5min.，梯度至50%己烷/50%EtOAc 3.5min.，50%己烷/50%EtOAc 3.0min.，梯度至24%己烷/74%EtOAc 2.8min.，梯度至100%EtOAc 2.6min.，100%EtOAc 12.0min.)纯化，得到外消旋体N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(0.41g，60%)。
实施例 8
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
或
使用手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200，柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶剂：己烷/乙醇/二乙胺70：30：0.1(v/v/v))分离外消旋体N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(如实施例7中所描述来制备，0.39g，0.73mmol)的样品，得到第二洗脱的N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的对映异构体(0.14g，以外消旋体计34%)。
手性HPLC(系统：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶剂：己烷/乙醇/二乙胺70：30：0.1(v/v/v))：Rt =10.23min，94.6%对映异构体过量。
实施例 9
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
或
使用手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200，柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶剂：己烷/乙醇/二乙胺70：30：0.1(v/v/v))分离外消旋体N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(如实施例7中所描述来制备，0.39g，0.73mmol)的样品，得到第一洗脱的N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的对映异构体(0.16g，以外消旋体计39%)。
手性HPLC(系统：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶剂：己烷/乙醇/二乙胺70：30：0.1(v/v/v))：Rt =9.03min，100%对映异构体过量。
实施例 10
3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向3-[(2-氯丙酰基)氨基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(以与中间体16中所述类似的方式制备，0.66g，1.43mmol)于DMF中的溶液(6mL)中添加吗啉(0.19mL，2.15mmol，1.5当量)、三乙胺(0.30mL，2.15mmol，1.5当量)和碘化钾(37mg，0.22mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(10mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)合并的有机相且在减压下浓缩。残余物(0.85g)使用MPLC(Biotage Isolera；25g SNAP药筒：100%己烷2.0min.，梯度至70%己烷/30%EtOAc 3.5min.，70%己烷/30%EtOAc 2.0min.，梯度至49%己烷/51%EtOAc 2.1min.，梯度至45%己烷/55%EtOAc 0.2min.，45%己烷/55%EtOAc 8.5min.，梯度至100%EtOAc 4.5min.，100%EtOAc 5.5min.)纯化，得到外消旋体N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(0.48g，65%)。
实施例 11
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将950mg(1.33mmol)来自中间体17的化合物提供于15mL DMF中。添加278μL(1.99mmol)三乙胺和347μL(3.99mmol)吗啉且混合物在120℃下搅拌6小时。浓缩之后，通过HPLC(1.柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，流动相：乙腈/水梯度；2. Waters Autopurificationsystem，柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶剂：水/乙腈+0.1%甲酸梯度，速率：50mL/min，温度：室温)纯化，得到21.8mg(理论值的3%)标题化合物。
实施例 12
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在室温下，将63.0mg(359μmol)5-苯基-1,3-噻唑-2-胺和188 µL(1.08 mmol)N,N-二异丙基乙胺提供于1.8mL DMF中。添加143mg(431μmol)来自中间体20的化合物和251μL(431μmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)于DMF中的50%溶液且混合物在室温下搅拌3天。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到62.0mg(理论值的33%)标题化合物。
实施例 13
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(以与中间体20中所述类似的方式制备，0.20g，0.48mmol)和6-苯基吡啶-3-胺(0.098g，0.58mmol，1.2当量)于DMF中的溶液(3.4mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，0.30g，0.58mmol，1.2当量)，随后添加二异丙基乙胺(0.34mL，1.93mmol，4.0当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后用水(5mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相，且在减压下浓缩。残余物(0.25g)使用HPLC纯化(方法2)，得到3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.069g，29%)。
实施例 14
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在室温下，将63.0mg(359μmol)5-苯基-1,3-噻唑-2-胺和188μL(1.08mmol)N,N-二异丙基乙胺提供于1.8mL DMF中。添加150mg(431μmol)来自中间体21的化合物和251μL(431μmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)于DMF中的50%溶液且混合物在室温下搅拌过夜。添加251μL(431μmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)于DMF中的50%溶液且混合物在室温下搅拌2天。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到52.4mg(理论值的27%)标题化合物。
实施例 15
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(以与中间体21中所述类似的方式制备，0.20g，0.46mmol)和6-苯基吡啶-3-胺(0.094g，0.55mmol，1.2当量)于DMF中的溶液(3.3mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，0.29g，0.55mmol，1.2当量)，随后添加二异丙基乙胺(0.32mL，1.84mmol，4.0当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后用水(5mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相，且在减压下浓缩。残余物(0.25g)使用HPLC纯化(方法2)，得到3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(0.085g，36%)。
实施例 16
N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酰胺
在室温下，将194mg(609μmol)来自中间体32的化合物和318μL(1.83mmol)N,N-二异丙基乙胺提供于3mL DMF。添加150mg(731μmol)来自中间体1的化合物和427μL(731μmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)于DMF中的50%溶液且混合物在室温下搅拌3天。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到219mg(理论值的70%)标题化合物。
实施例 17
N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺
向N-[5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体32中所述类似的方式制备，0.075g，0.24mmol)和5-苯基噻吩-2-甲酸(0.097g，0.57mmol，1.0当量)于DMF中的溶液(2.5mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，0.18g，0.35mmol，1.5当量)，随后添加二异丙基乙胺(0.16mL，0.94mmol，4.0当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后在减压下浓缩。残余物用水(10mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相，且在减压下浓缩。残余物(0.25g)使用HPLC纯化(方法2)，得到N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺(0.041g，33%)。
实施例 18
N-{4-叔丁基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-6-苯基烟碱酰胺
向N-(5-氨基-2-叔丁基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体33中所述类似的方式制备，0.090g，0.31mmol)和6-苯基烟碱酸盐酸盐(0.091g，0.39mmol，1.25当量)于DMF中的溶液(2.4mL)中添加丙烷膦酸环酐溶液(50%，于乙酸乙酯中，0.23mL，0.39mmol，1.25当量)，随后添加二异丙基乙胺(0.22mL，1.24mmol，4.0当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后在减压下浓缩。残余物然后用水(50mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相，且在减压下浓缩。残余物通过HPLC纯化(方法2)，得到N-{4-叔丁基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-6-苯基烟碱酰胺(22mg，15%)。
实施例 19
N-{4-叔丁基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-叔丁基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体33中所述类似的方式制备，0.090g，0.31mmol)和5-苯基噻吩-2-甲酸(0.078g，0.39mmol，1.25当量)于DMF中的溶液(2.4mL)中添加丙烷膦酸环酐溶液(50%，于乙酸乙酯中，0.23mL，0.39mmol，1.25当量)，随后添加二异丙基乙胺(0.16mL，0.93mmol，3.0当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后在减压下浓缩。残余物然后用水(50mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相，且在减压下浓缩。残余物通过HPLC纯化(方法2)，得到N-{4-叔丁基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺(28mg，18%)。
实施例 20
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基-1,3-噁唑-2-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体36中所述类似的方式制备，0.085g，0.32mmol)和5-苯基-1,3-噁唑-2-甲酸(0.075g，0.40mmol，1.25当量)于DMF中的溶液(2.5mL)中添加丙烷膦酸环酐溶液(50%，于乙酸乙酯中，0.23mL，0.39mmol，1.25当量)，随后添加二异丙基乙胺(0.17mL，0.96mmol，3.0当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后在减压下浓缩。残余物然后用水(50mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相，且在减压下浓缩。残余物通过HPLC纯化(方法2)，得到N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基-1,3-噁唑-2-甲酰胺(23mg，16%)。
实施例 21
N-{4-氯-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体34中所述类似的方式制备，0.13g，0.48mmol)和5-苯基噻吩-2-甲酸(0.15g，0.72mmol，1.5当量)于DMF中的溶液(5mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，0.38g，0.723mmol，1.5当量)，随后添加二异丙基乙胺(0.34mL，1.93mmol，4.0当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后在减压下浓缩。残余物用水(10mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相，且在减压下浓缩。残余物(3.5g)通过HPLC纯化(方法2)，得到N-{4-氯-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺(37mg，16%)。
实施例 22
N-{4-甲基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体35中所述类似的方式制备，0.085g，0.34mmol)和5-苯基-噻吩-2-甲酸(0.084g，0.41mmol，1.22当量)于DMF中的溶液(2.7mL)中添加丙烷膦酸环酐溶液(50%，于乙酸乙酯中，0.24mL，0.41mmol，1.20当量)，随后添加二异丙基乙胺(0.18mL，1.02mmol，3.0当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后在减压下浓缩。残余物然后用水(10mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相，且在减压下浓缩。残余物通过HPLC纯化(方法2)，得到N-{4-甲基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺(34mg，23%)。
实施例 23
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体36中所述类似的方式制备，0.15g，0.57mmol)和5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酸锂(以与中间体2中所述类似的方式制备，0.18g，0.85mmol，1.5当量)于DMF中的溶液(4mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，0.44g，0.85mmol，1.5当量)，随后添加二异丙基乙胺(0.30mL，1.70mmol，3.0当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后在减压下浓缩。残余物用水(10mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相，且在减压下浓缩。残余物通过HPLC纯化(方法2)，得到N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(48mg，19%)。
实施例 24
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体36中所述类似的方式制备，0.090g，0.34mmol)和5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(0.076g，0.41mmol，1.20当量)于DMF中的溶液(1.2mL)中添加丙烷膦酸环酐溶液(50，%于乙酸乙酯中，0.24mL，0.41mmol，1.20当量)，随后添加二异丙基乙胺(0.18mL，1.02mmol，3.0当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后在减压下浓缩。残余物然后用水(10mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相，且在减压下浓缩。残余物(0.16g)通过HPLC纯化(方法2)，得到N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(13mg，9%)。
实施例 25
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(以与中间体36中所述类似的方式制备，0.075g，0.28mmol)和5-苯基噻吩-2-甲酸(0.072g，0.35mmol，1.25当量)于DMF中的溶液(3mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，0.18g，0.35mmol，1.25当量)，随后添加二异丙基乙胺(0.19mL，1.13mmol，4.0当量)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后在减压下浓缩。残余物用水(10mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)有机相，且在减压下浓缩。残余物(0.3g)通过HPLC纯化(方法2)，得到N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺(62mg，49%)。
实施例 26
6-(2,3-二氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺(以与中间体37中所述类似的方式制备，0.15g，0.33mmol)、(2,3-二氟苯基)硼酸(0.077g，0.49mmol，1.5当量)、碳酸钾(90mg，0.65mmol，2.0当量)和DME/水混合物(3：1，3.3mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2，0.013g，0.016mmol，5.0mol%)处理并密封。所得混合物在微波设备内在150℃下加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物倾于冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。所得物质通过HPLC纯化(方法2)，得到6-(2,3-二氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺(8mg，4%)。
实施例 27
6-(3,5-二氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺(以与中间体37中所述类似的方式制备，0.15g，0.33mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸0.077g，0.49mmol，1.5当量)、碳酸钾(90mg，0.65mmol，2.0当量)和DME/水混合物(3：1，3.3mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2，0.013g，0.016mmol，5.0mol%)处理并密封。所得混合物在微波设备内在150℃下加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物倾于冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。所得物质通过HPLC纯化(方法2)，得到6-(3,5-二氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺(28mg，15%)。
实施例 28
6-(3-氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺(以与中间体37中所述类似的方式制备，0.15g，0.33mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.068g，0.49mmol，1.5当量)、碳酸钾(90mg，0.65mmol，2.0当量)和DME/水混合物(3：1，3.3mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2，0.013g，0.016mmol，5.0mol%)处理并密封。所得混合物在微波设备内在150℃下加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物倾于冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。所得物质通过HPLC纯化(方法2)，得到6-(3-氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺(31mg，18%)。
实施例 29
6-(2,6-二氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺(以与中间体37中所述类似的方式制备，0.15g，0.33mmol)、(2,6-二氟苯基)硼酸(0.077g，0.49mmol，1.5当量)、碳酸钾(90mg，0.65mmol，2.0当量)和DME/水混合物(3：1，3.3mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2，0.013g，0.016mmol，5.0mol%)处理并密封。所得混合物在微波设备内在150℃下加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物倾于冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。所得物质通过HPLC纯化(方法2)，得到6-(2,6-二氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺(6mg，3%)。
实施例 30
6-(2-氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺(以与中间体37中所述类似的方式制备，0.126g，0.28mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.058g，0.41mmol，1.5当量)、碳酸钾(76mg，0.54mmol，2.0当量)和DME/水混合物(3：1，2.8mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2，0.011g，0.014mmol，5.0mol%)处理并密封。所得混合物在微波设备内在150℃下加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物倾于冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。所得物质通过HPLC纯化(方法2)，得到沉淀(40mg)，将其从乙醇结晶，得到标题化合物(9mg，6%)。
实施例 31
6-(2-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}烟碱酰胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}烟碱酰胺(以与中间体38中所述类似的方式制备，0.070g，0.17mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.036g，0.26mmol，1.5当量)、碳酸钾(48mg，0.35mmol，2.0当量)和DME/水混合物(3：1，1.75mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2，7.1mg，0.009mmol，5mol%)处理并密封。所得混合物在微波设备内在150℃下加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物倾于冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。所得物质通过HPLC纯化(方法2)，得到6-(2-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}烟碱酰胺(32mg，40%)。
实施例 32
6-(3-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}烟碱酰胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}烟碱酰胺(以与中间体38中所述类似的方式制备，0.070g，0.17mmol)、3-氟苯基)硼酸(0.036g，0.26mmol，1.5当量)、碳酸钾(48mg，0.35mmol，2.0当量)和DME/水混合物(3：1，1.75mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2，7.1mg，0.009mmol，5mol%)处理并密封。所得混合物在微波设备内在150℃下加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物倾于冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。所得物质通过HPLC纯化(方法2)，得到标题化合物(49mg，60%)。
实施例 33
N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-6-苯基烟碱酰胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺(以与中间体37中所述类似的方式制备，0.126g，0.275mmol)、苯基硼酸(0.050g，0.412mmol，1.5当量)、碳酸钾(76mg，0.55mmol，2.0当量)和DME/水混合物(3：1，2.8mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2，11mg，0.014mmol，5mol%)处理并密封。所得混合物在微波设备内在150℃下加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物倾于冰水(10mL)上，且用CH2Cl2 /异丙醇混合物(4：1，3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。所得物质通过HPLC纯化(方法2)，得到N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-6-苯基烟碱酰胺(54 mg, 39%)。
实施例 34
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-6-苯基烟碱酰胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}烟碱酰胺(以与中间体38中所述类似的方式制备，3.30g，8.15mmol)、苯基硼酸(1.49g，12.2mmol，1.5当量)、碳酸钾(2.25g，16.3mmol，2.0当量)和DME/水混合物(3：1，82.3mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2，0.332g，0.41mmol，5mol%)处理并密封。所得混合物在微波设备内在150℃下加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物倾于上冰水(100mL)，且用CH2Cl2 /异丙醇混合物(4：1，3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。残余物用DMF(50mL)处理。通过过滤移除所得沉淀，得到N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-6-苯基烟碱酰胺(1.07g，29%)。
在减压下浓缩DMF母液。残余物通过HPLC纯化(方法2)，又得到N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-6-苯基烟碱酰胺(1.30g，36%)。
实施例 35
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺
向微波小瓶中添加5-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}噻吩-2-甲酰胺(以与中间体39中所述类似的方式制备，0.075g，0.165mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(0.050g，0.33mmol，2.0当量)、2N碳酸钠溶液(0.25mL，0.50mmol，3.0当量)和二氧杂环己烷(1.0mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2，0.013g，0.016mmol，10mol%)处理并密封。所得混合物在微波设备内在105℃下加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物倾于冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。所得物质通过HPLC纯化(方法2)，得到N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺(32mg，40%)。
实施例 36
5-(4-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}噻吩-2-甲酰胺
向微波小瓶中添加5-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}噻吩-2-甲酰胺(以与中间体39中所述类似的方式制备，0.075g，0.165mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.046g，0.33mmol，2.0当量)、2N碳酸钠溶液(0.25mL，0.50mmol，3.0当量)和二氧杂环己烷(1.0mL)。所得悬浮液用氩气吹扫，用氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)CH2Cl2 络合物(Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2，0.013g，0.016mmol，10mol%)处理并密封。所得混合物在微波设备内在105℃下加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物倾于水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。所得物质通过HPLC纯化(方法2)，得到5-(4-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}噻吩-2-甲酰胺(41mg，53%)。
实施例 37
4-(二氟甲氧基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体40中所述类似的方式，从100mg(0.28mmol)中间体46的化合物和115mg(0.55mmol，2当量)中间体44的化合物起始来制备。获得8.1mg(理论值的5%)标题化合物。
实施例 38
3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体40中所述类似的方式，从150mg(0.41mmol)中间体46的化合物和348mg中间体43的化合物起始来制备。获得32.6mg(理论值的14%)标题化合物。
实施例 39
4-(二氟甲氧基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体40中所述类似的方式，从150mg(0.41mmol)中间体46的化合物和305mg中间体42的化合物起始来制备。获得50.7mg(理论值的23%)标题化合物。
实施例 40
4-(二氟甲氧基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与实施例53中所述类似的方式，从140mg(0.32mmol)中间体47的化合物和71μL(0.64mmol，2当量)1-甲基哌嗪起始来制备。获得93.2mg(理论值的58%)标题化合物。
实施例 41
3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与实施例53中所述类似的方式，从140mg(0.32mmol)中间体47的化合物起始来制备。获得90.3mg(理论值的54%)标题化合物。
实施例 42
4-(二氟甲氧基)-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺 三氟乙酸盐(1:1)
标题化合物以与实施例53中所述类似的方式，从500mg(1.10mmol)中间体48的化合物和250μL(2.21mmol，2当量)1-甲基哌嗪起始来制备。反应混合物在60℃下搅拌过夜。在添加三氟乙酸下通过HPLC纯化，得到40.0mg(理论值的6%)标题化合物。
实施例 43
4-(甲氧基甲基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体40中所述类似的方式，从250mg(0.73mmol)中间体51的化合物和610mg(2.94mmol，4当量)中间体44的化合物起始来制备。获得298mg(理论值的80%)标题化合物。
实施例 44
3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(甲氧基甲基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体40中所述类似的方式，从170mg(0.50mmol)中间体51的化合物和210mg中间体43的化合物起始来制备。获得167mg(理论值的61%)标题化合物。
实施例 45
4-(甲氧基甲基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(1:1)
标题化合物以与中间体40中所述类似的方式，从170mg(0.50mmol)中间体51的化合物和368mg中间体42的化合物起始来制备。获得201mg(理论值的79%)标题化合物。
实施例 46
4-(甲氧基甲基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与实施例53中所述类似的方式，从200mg(0.48mmol)中间体52的化合物和110μL(0.96mmol，2当量)1-甲基哌嗪起始来制备。获得154mg(理论值的67%)标题化合物。
实施例 47
4-[(甲基磺酰基)甲基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体40中所述类似的方式，从150mg(0.39mmol)中间体55的化合物和320mg(1.54mmol，4当量)中间体44的化合物起始来制备。获得193mg(理论值的90%)标题化合物。
实施例 48
3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体40中所述类似的方式，从150mg(0.39mmol)中间体55的化合物和573mg(2.31mmol，6当量)中间体43的化合物起始来制备。获得59mg(理论值的26%)标题化合物。
实施例 49
3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体40中所述类似的方式，从150mg(0.39mmol)中间体55的化合物和510mg(2.31mmol，6当量)中间体42的化合物起始来制备。获得12.5mg(理论值的6%)标题化合物。
实施例 50
3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
标题化合物以与中间体40中所述类似的方式，从180mg(0.48mmol)中间体45的化合物和170mg(0.96mmol，2当量)5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺起始来制备。获得35.0mg(理论值的14%)标题化合物。
实施例 51
3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向151mg(0.61mmol)来自中间体43的化合物于8mL二氯甲烷中的悬浮液中添加0.32mL 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(2.45mmol，6当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物在减压下浓缩，然后用二氯甲烷研磨且在减压下浓缩。残留物质提供于8mL二氯甲烷中且添加0.15mL吡啶(1.83mmol，4.5当量)和155mg来自中间体40的化合物。所得悬浮液在室温下搅拌过夜。所得混合物在减压下浓缩。通过HPLC(Waters Autopurificationsystem，柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶剂：水/甲醇+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，温度：室温)纯化，得到22.2mg(理论值的9%)标题化合物。
实施例 52
3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向100mg(0.45mmol)来自中间体42的化合物于6mL二氯甲烷中的悬浮液中添加0.24mL 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(1.81mmol，4当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物在减压下浓缩，然后用二氯甲烷研磨且在减压下浓缩。残留物质提供于6mL二氯甲烷中且添加0.11mL吡啶(1.36mmol，3当量)和172mg来自中间体40的化合物。所得悬浮液在室温下搅拌过夜。所得混合物在减压下浓缩，然后用5mL水和5mL乙醇的混合物研磨，且搅拌所得混合物30分钟。通过过滤移除残留固体，用乙醇洗涤且在减压下干燥。通过HPLC(Waters Autopurificationsystem，柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶剂：水/甲醇+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，温度：室温)纯化，得到25.9mg(理论值的10%)标题化合物。
实施例 53
3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向120mg(0.26mmol)来自中间体41的化合物于1.5mL DMF中的悬浮液中添加0.22mL三乙胺(1.58mmol，6当量)、105mg 1-环丙基哌嗪二盐酸盐(0.53mmol，2当量)和9.0mg碘化钾(0.05mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到86mg(理论值的60%)标题化合物。
实施例 54
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向15.5g(33.9mmol)来自中间体的化合物41于250mL DMF中的悬浮液中添加9.5mL三乙胺(67.9mmol，2当量)、7.5mL 1-甲基哌嗪(67.9mmol，2当量)和1.13g碘化钾(6.79mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物在减压下浓缩，然后用500mL水和300mL乙醇的混合物研磨，且搅拌所得混合物30分钟。通过过滤移除残留固体，用乙醇洗涤且在减压下在50℃下干燥。残留固体在40℃下溶解于480mL DMF中，且将溶液逐滴添加至1580mL 0.1M碳酸氢钠水溶液中。搅拌所得悬浮液30分钟，通过过滤移除残留固体，用水洗涤，且在减压下在50℃下干燥，得到13.6g标题化合物(理论值的75%)。
实施例 55
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向5.00g(11.0mmol)来自中间体41的化合物于110mL DMF中的悬浮液中添加3.1mL三乙胺(21.9mmol，2当量)、1.9mL吗啉(21.9mmol，2当量)和363mg碘化钾(2.19mmol，0.2当量)。再添加50mL DMF且反应混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物在减压下浓缩，然后用100mL水和100mL乙醇的混合物研磨，且搅拌所得混合物30分钟。通过过滤移除残留固体，用乙醇洗涤且在减压下在50℃下干燥，得到5.13g标题化合物(理论值的92%)。
实施例 56
2-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)对苯二甲酰胺
向中间体57的化合物(116mg，280μmol)于5.0mL二氯甲烷中的悬浮液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(299mg，2.24mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。将所得溶液蒸发至干。残余物与二氯甲烷共蒸馏两次且最后溶解于5.0mL二氯甲烷。向此溶液中添加吡啶(102μL，1.26mmol)和1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(116mg，560μmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。浓缩混合物且残余物溶解于DMSO(1.5mL)中并搅拌过夜，得到精细悬浮液，将其过滤。沉淀用水洗涤并在真空下在45℃下干燥，得到所需化合物56(115mg，220mmol，79%)。
实施例 57
3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体58(590mg，1.25mmol)和三乙胺(262μL，1.88mmol)于5.4mL DMF中的溶液中添加碘化钾(32.2mg，194μmol)和吗啉(164μL，1.88mmol)。反应混合物在惰性气体氛围下在室温下搅拌过夜。将相同量的碘化钾和1当量吗啉添加至混合物中且将其在50℃下搅拌，直至观察到起始物质完全消耗。将反应混合物倾于水上且用二氯甲烷/异丙醇(4：1)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经二氧化硅过滤器干燥且使其变干。残余物悬浮于乙醇(2.0mL)中且在室温下搅拌。过滤所得精细悬浮液以收集沉淀。用4.0mL 1：1的二氯甲烷/乙醇重复相同程序，得到所需产物57(232mg，430μmol，34%)。
实施例 58
3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体58(250mg，531μmol)和三乙胺(111μL，796μmol)于2.3mL DMF中的溶液中添加碘化钾(10.1mg，61μmol)和1-甲基哌嗪(79.8mg，796μmol)。反应混合物在惰性气体氛围下在50℃下搅拌过夜。反应混合物用水稀释且过滤。滤液用4：1的二氯甲烷/异丙醇萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，经二氧化硅过滤器干燥且在真空中浓缩。残余物悬浮于乙醇中并搅拌。过滤所得精细悬浮液以收集沉淀，干燥后得到所需化合物58(119mg，210μmol，40%)。
实施例 59
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向中间体61(250mg，567μmol)、1-甲基哌嗪(85.2mg，851μmol)和碘化钾(14.6mg，87.9μmol)于2.44mL DMF中的溶液中添加三乙胺(119μL，851μmol)。混合物在50℃下搅拌36小时且之后倾入水中。通过过滤移除所得沉淀(含有56%所需产物)。滤液用4：1的二氯甲烷/异丙醇萃取三次。由此出现沉淀，将其滤出，用乙醇洗涤且得到所需化合物59(103mg，35%)作为分析纯样品。
实施例 60
6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺
在室温下，在4mL二氯甲烷中搅拌254mg(1.22mmol，2当量)中间体44的化合物。添加0.12mL(1.53mmol，2.5当量)DMF和0.11mL(1.22mmol，2当量)草酰氯且混合物在室温下再搅拌0.5小时。添加0.34mL(3.05mmol，5当量)4-甲基吗啉和250mg(0.61mmol)中间体64的化合物且混合物在室温下搅拌过夜。添加0.27mL(2.44mmol，4当量)4-甲基吗啉和210mg 1-(吗啉-4-基)环丙烷碳酰氯盐酸盐(1：1)(如上述制备)且混合物在室温下搅拌3天。反应混合物倾入水中且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。通过HPLC纯化(方法2)，得到24mg(理论值的7%)标题化合物。
实施例 61
N-[3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基烟碱酰胺
在室温下，在20mL二氯甲烷中搅拌2.30g(11.1mmol，2当量)中间体44的化合物。添加0.85mL(11.1mmol，2当量)DMF和0.97mL(11.1mmol，2当量)草酰氯且混合物在室温下再搅拌0.5小时。添加3.1mL(27.7mmol，5当量)4-甲基吗啉和2.07g(5.55mmol)中间体66的化合物且混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倾入水中且用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，且在减压下浓缩。残余物使用MPLC(Biotage Isolera；硅胶；己烷/EtOAc梯度)纯化。所获得的物质溶解于乙酸乙酯中且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过HPLC(柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，流动相：乙腈/水+0.1%甲酸梯度)纯化，得到123mg(理论值的4%)标题化合物。
实施例 62
6-(2-氟苯基)-N-[4-甲氧基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯基]烟碱酰胺
向中间体69的化合物(200mg，0.59mmol)和中间体44的化合物(246mg，1.19mmol，2当量)于DMF中的溶液(2mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，617mg，1.19mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.52mL，2.96mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC(柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，流动相：乙腈/水+0.1%甲酸梯度)纯化，得到149mg(理论值的51%)标题化合物。
实施例 63
3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向150mg(0.32mmol)中间体14的化合物于1.8mL DMF中的溶液中添加0.20mL三乙胺(1.44mmol，4.5当量)、96.0mg 1-环丙基哌嗪二盐酸盐(0.48mmol，1.5当量)和8.3mg碘化钾(0.05mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到62.8mg(理论值的33%)标题化合物。
实施例 64
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向250mg(0.52mmol)中间体15的化合物于3mL DMF中的溶液中添加0.22mL三乙胺(1.56mmol，3当量)、0.17mL 1-甲基哌嗪(1.56mmol，3当量)和13.4mg碘化钾(0.08mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到155mg(理论值的54%)标题化合物。
实施例 65
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
或
使用手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200，柱：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶剂：己烷/2-丙醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))分离120mg实施例64的化合物的外消旋体，得到第一洗脱的N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的对映异构体(36mg)。
手性HPLC(系统：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶剂：己烷/2-丙醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))：Rt =11.08min，99.7%对映异构体过量。
实施例 66
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
或
使用手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200，柱：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶剂：己烷/2-丙醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))分离120mg实施例64的化合物的外消旋体，得到第二洗脱的N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的对映异构体(35mg)。
手性HPLC(系统：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶剂：己烷/2-丙醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))：Rt =14.57min，92.3%对映异构体过量。
实施例 67
3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向150mg(0.61mmol)中间体43的化合物于8mL二氯甲烷中的悬浮液中添加0.32mL 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(2.43mmol，6当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物在减压下浓缩，然后用二氯甲烷研磨且在减压下浓缩。残留物质提供于8mL二氯甲烷中且添加0.15mL吡啶(1.82mmol，4.5当量)和159mg来自中间体10的化合物。所得溶液在室温下搅拌过夜。所得混合物在减压下浓缩。通过HPLC(Waters Autopurificationsystem，柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶剂：水/乙腈+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，温度：室温)纯化，得到109mg(理论值的46%)标题化合物。
实施例 68
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在室温下，在4mL二氯甲烷中搅拌200mg(0.96mmol，2当量)中间体44的化合物。添加0.09mL(1.20mmol，2.5当量)DMF和0.08mL(0.96mmol，2当量)草酰氯且混合物在室温下再搅拌0.5小时。添加0.27mL(2.41mmol，5当量)4-甲基吗啉和188mg(0.48mmol)中间体10的化合物且混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倾入水中且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过HPLC纯化(方法2)，得到25mg(理论值的9%)标题化合物。
实施例 69
N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向500mg(1.04mmol)中间体71的化合物于6mL DMF中的溶液中添加0.43mL三乙胺(3.11mmol，3当量)、0.27mL吗啉(3.11mmol，3当量)和34.5mg碘化钾(0.21mmol，0.2当量)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC(柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，流动相：乙腈/水+0.1%甲酸梯度)纯化，得到214mg(理论值的38%)标题化合物。
实施例 70
N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向500mg(1.04mmol)中间体71的化合物于6mL DMF中的溶液中添加0.58mL三乙胺(4.15mmol，4当量)、466mg 8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(3.11mmol，3当量)和34.5mg碘化钾(0.21mmol，0.2当量)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。添加0.58mL三乙胺(4.15mmol，4当量)、466mg 8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(3.11mmol，3当量)和34.5mg碘化钾(0.21mmol，0.2当量)且反应混合物在50℃下搅拌过夜。过滤并浓缩之后，通过HPLC(Waters Autopurificationsystem，柱：Reprospher C18-DE 5μm 125×30mm，溶剂：水/乙腈+0.1%甲酸(99%)梯度，速率：70mL/min，温度：室温)纯化，得到288mg(理论值的48%)标题化合物。
实施例 71
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在室温下，在2mL二氯甲烷中搅拌189mg(0.91mmol，2当量)中间体44的化合物。添加0.07mL(0.91mmol，2当量)DMF和0.08mL(0.91mmol，2当量)草酰氯且混合物在室温下再搅拌0.5小时。添加0.25mL(2.27mmol，5当量)4-甲基吗啉和200mg(0.45mmol)中间体72的化合物且混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倾入水中且用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过HPLC纯化(方法2)，得到65mg(理论值的25%)标题化合物。
实施例 72
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向100mg(0.21mmol)中间体73的化合物于1.5mL DMF中的溶液中添加0.06mL三乙胺(0.41mmol，2当量)、0.04mL吗啉(0.41mmol，2当量)和6.8mg碘化钾(0.04mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到54mg(理论值的48%)标题化合物。
实施例 73
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向100mg(0.21mmol)中间体73的化合物于1.5mL DMF中的溶液中添加0.09mL三乙胺(0.62mmol，3当量)、61.6mg 8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.41mmol，2当量)和6.8mg碘化钾(0.04mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到67mg(理论值的57%)标题化合物。
实施例 74
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向220mg(0.49mmol)中间体78的化合物于2mL DMF中的溶液中添加0.1mL三乙胺(0.73mmol，1.5当量)、0.06mL吗啉(0.73mmol，1.5当量)和12.1mg碘化钾(0.07mmol，0.15当量)。反应混合物在室温下搅拌3天。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到49mg(理论值的20%)标题化合物。
实施例 75
N4-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-2-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)对苯二甲酰胺
在室温下，在1.9mL二氯甲烷中搅拌118mg(0.57mmol，2当量)中间体44的化合物。添加0.04mL(0.57mmol，2当量)DMF和0.05mL(0.57mmol，2当量)草酰氯且混合物在室温下再搅拌0.5小时。添加0.16mL(1.43mmol，5当量)4-甲基吗啉和100mg(0.29mmol)中间体80的化合物且混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倾入水中且用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过HPLC(柱：chromatorex C18，10μm，125×30mm，流动相：乙腈/水+0.1%甲酸梯度)纯化，得到15mg(理论值的10%)标题化合物。
实施例 76
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺
向中间体82的化合物(150mg，0.49mmol)和6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(中间体114，111mg，0.59mmol，1.2当量)于DMF中的溶液(1.8mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，513mg，0.99mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.34mL，1.97mmol，4当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到27mg(理论值的11%)标题化合物。
实施例 77
4-氟-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺
向中间体84的化合物(170mg，0.55mmol)和6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(中间体114，125mg，0.66mmol，1.2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，574mg，1.10mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.38mL，2.21mmol，4当量)。所得混合物在室温下搅拌2天。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到140mg(理论值的52%)标题化合物。
实施例 78
4-氟-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向中间体84的化合物(150mg，0.49mmol)和5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(172mg，0.97mmol，2当量)于DMF中的溶液(1.9mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，506mg，0.97mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.42mL，2.43mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体然后用乙醇和水研磨。通过过滤移除沉淀并在减压下干燥。残留固体然后用DMSO和水研磨。通过过滤移除沉淀并在减压下干燥，得到91.6mg(理论值的40%)标题化合物。
实施例 79
4-氯-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺
向中间体86的化合物(150mg，0.46mmol)和6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(104mg，0.55mmol，1.2当量)于DMF中的溶液(1.8mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，481mg，0.92mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.32mL，1.85mmol，4当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到60.3mg(理论值的26%)标题化合物。
实施例 80
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺
向中间体7的化合物(100mg，0.30mmol)和中间体44的化合物(123mg，0.59mmol，2当量)于DMF中的溶液(1.5mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，308mg，0.59mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.26mL，1.48mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到46.0mg(理论值的28%)标题化合物。
实施例 81
4-甲氧基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲酰胺
向中间体8的化合物(100mg，0.31mmol)和中间体44的化合物(97.5mg，0.47mmol，1.5当量)于DMF中的溶液(1.7mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，326mg，0.63mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.27mL，1.57mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到39.0mg(理论值的26%)标题化合物。
实施例 82
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丁基]羰基}氨基)苯甲酰胺
向中间体7的化合物(100mg，0.30mmol)和1-(吗啉-4-基)环丁烷甲酸(110mg，0.59mmol，2当量)于DMF中的溶液(1.5mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，309mg，0.59mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.26mL，1.48mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到38.0mg(理论值的23%)标题化合物。
实施例 83
4-(甲氧基甲基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向200mg(0.48mmol)中间体52的化合物于1.8mL DMF中的溶液中添加0.13mL三乙胺(0.96mmol，2当量)、0.08mL吗啉(0.96mmol，2当量)和16.0mg碘化钾(0.10mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌3天。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到126mg(理论值的56%)标题化合物。
实施例 84
3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(甲氧基甲基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向200mg(0.48mmol)中间体52的化合物于1.8mL DMF中的溶液中添加0.4mL三乙胺(2.88mmol，6当量)、191mg 1-环丙基哌嗪二盐酸盐(0.96mmol，2当量)和16.0mg碘化钾(0.10mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到117mg(理论值的48%)标题化合物。
实施例 85
3-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甘氨酰]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向120mg(0.26mmol)中间体41的化合物于1.5mL DMF中的溶液中添加0.07mL三乙胺(0.53mmol，2当量)、0.06mL 2-甲氧基-N-甲基乙胺(0.53mmol，2当量)和9.0mg碘化钾(0.05mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到58mg(理论值的43%)标题化合物。
实施例 86
4-(二氟甲氧基)-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向140mg(0.32mmol)中间体47的化合物于2mL DMF中的溶液中添加0.13mL三乙胺(0.96mmol，3当量)、95.5mg 8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.64mmol，2当量)和10.6mg碘化钾(0.06mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到4.2mg(理论值的2%)标题化合物。
实施例 87
4-[(甲基磺酰基)甲基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向500mg(1.04mmol)中间体87的化合物于10mL DMF中的溶液中添加0.44mL三乙胺(3.13mmol，3当量)、0.27mL吗啉(3.13mmol，3当量)和35.0mg碘化钾(0.21mmol，0.2当量)。反应混合物在60℃下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体然后用乙醇和水研磨。通过过滤移除沉淀并在减压下干燥。通过HPLC(Waters Autopurificationsystem，柱：YMC Triart，C18，5μm，100×30mm，溶剂：水/乙腈+0.1%三氟乙酸(99%)梯度，速率：70mL/min，温度：室温)纯化，得到255mg标题化合物的三氟乙酸盐。该物质用水和pH 7磷酸氢盐缓冲溶液研磨且搅拌30分钟。通过过滤移除沉淀，用水洗涤并在减压下干燥，得到192mg(理论值的35%)标题化合物。
实施例 88
3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向500mg(1.04mmol)中间体87的化合物于10mL DMF中的溶液中添加0.44mL三乙胺(3.13mmol，3当量)、0.35mL甲基哌嗪(3.13mmol，3当量)和35.0mg碘化钾(0.21mmol，0.2当量)。反应混合物在60℃下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体然后用乙醇和水研磨。通过过滤移除沉淀并在减压下干燥，得到351mg(理论值的46%)标题化合物。
实施例 89
N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体45的化合物(200mg，0.53mmol)和5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(209mg，1.07mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，556mg，1.07mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.47mL，2.67mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体然后用DMSO和水研磨。通过过滤移除沉淀并在减压下干燥，得到211mg(理论值的72%)标题化合物。
实施例 90
N-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体45的化合物(200mg，0.53mmol)和5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(209mg，1.07mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，556mg，1.07mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.47mL，2.67mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体然后用DMSO和水研磨，且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。残留物质通过HPLC(柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，流动相：乙腈/水梯度)纯化，得到20.8mg(理论值的7%)标题化合物。
实施例 91
4-甲氧基-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向120mg(0.30mmol)中间体90的化合物于1.2mL DMF中的溶液中添加0.07mL甲基哌嗪(0.60mmol，2当量)、0.08mL三乙胺(0.60mmol，2当量)和9.9mg碘化钾(0.06mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜且然后用水研磨。通过过滤移除沉淀并在减压下干燥，得到85.5mg(理论值的62%)标题化合物。
实施例 92
4-(苄基氧基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向中间体92的化合物(1.50g，3.78mmol)和5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(805mg，4.54mmol，1.2当量)于DMF中的溶液(14mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，3.94g，7.57mmol，2当量)和二异丙基乙胺(2.6mL，15.1mmol，4当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体然后用70mL水和40mL乙醇研磨且搅拌30分钟。通过过滤移除沉淀，用乙醇洗涤并在减压下干燥。残留固体然后用乙醇研磨且在回流下搅拌。通过过滤移除沉淀并在减压下干燥，得到1.38g(理论值的60%)标题化合物。
实施例 93
4-羟基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将1.00g(2.48mmol)实施例92的化合物提供于105mL THF和甲醇(3/2)的混合物。添加500mg钯/炭(10% Pd，50%水)，且在氢气氛围下在室温下搅拌混合物。添加钯/炭(10% Pd，50%水)数次且在氢气氛围下在室温下搅拌混合物，直至起始物质消耗。过滤之后，蒸发溶剂。通过HPLC(Waters Autopurificationsystem，柱：Reprospher 5μm 100×30mm，溶剂：水/乙腈+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，温度：室温)纯化，得到54.0mg(理论值的4%)标题化合物。
实施例 94
4-溴-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向500mg(1.11mmol)中间体94的化合物于12mL DMF中的溶液中添加0.31mL三乙胺(2.21mmol，2当量)、0.24mL甲基哌嗪(2.21mmol，2当量)和37mg碘化钾(0.22mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留物质用10mL水和10mL乙醇研磨且搅拌30分钟。通过过滤移除沉淀，用乙醇洗涤并在减压下干燥，得到513mg(理论值的90%)标题化合物。
实施例 95
3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在室温下，在1.5mL二氯甲烷中搅拌66.5mg(0.32mmol)1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1：1)(中间体44)。添加2.5μL(32μmol)DMF和55.8μL(0.64mmol)草酰氯，且在停止形成气体之后，混合物在50℃下再搅拌2小时。浓缩之后，获得71.0mg原料，将其中64.2mg(0.28mmol)添加至94.0mg(0.24mmol)中间体95的化合物和0.17mL(1.18mmol)三乙胺于1mL二氯甲烷和1mL THF的混合物中的溶液中。所得混合物在室温下搅拌过夜且在60℃下搅拌24小时。添加0.17mL(1.18mmol)三乙胺和2当量1-(吗啉-4-基)环丙烷碳酰氯盐酸盐(1：1)(如上述制备)且所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体然后用5mL乙醇研磨且搅拌20分钟。通过过滤移除残留固体且在减压下在50℃下干燥。通过HPLC(柱：chromatorex C18，10μm，125×30mm，流动相：乙腈/水+0.1%甲酸梯度)纯化，得到17mg(理论值的13%)标题化合物。
实施例 96
N-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体21的化合物(150mg，0.43mmol)和5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(165mg，0.86mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，448mg，0.86mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.38mL，2.15mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌3天，然后用乙醇和水研磨且搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥。通过HPLC纯化(方法2)，得到6.0mg(理论值的3%)标题化合物。
实施例 97
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-[5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体21的化合物(250mg，0.72mmol)和5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(319mg，1.44mmol，2当量)于DMF中的溶液(3.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，747mg，1.44mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.63mL，3.59mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙醇和水研磨且搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥。通过HPLC纯化(方法2)，得到34.8mg(理论值的9%)标题化合物。
实施例 98
N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体21的化合物(150mg，0.43mmol)和5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(165mg，0.86mmol，2当量)于DMF中的溶液(2mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，448mg，0.86mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.38mL，2.15mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌3天，然后用乙醇和水研磨且搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥。通过HPLC纯化(方法2)，得到10.3mg(理论值的5%)标题化合物。
实施例 99
N-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体21的化合物(150mg，0.43mmol)和5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(151mg，0.78mmol，1.8当量)于DMF中的溶液(1.9mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，448mg，0.86mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.38mL，2.15mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到133mg(理论值的59%)标题化合物。
实施例 100
3-({[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向102mg(0.22mmol)中间体14的化合物于1.3mL DMF中的悬浮液中添加0.06mL三乙胺(0.44mmol，2当量)、0.06mL 1-(2,2-二氟乙基)哌嗪(0.44mmol，2当量)和7.0mg碘化钾(0.04mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到71.3mg(理论值的54%)标题化合物。
实施例 101
N-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体112的化合物(150mg，0.32mmol)和5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(133mg，0.64mmol，2当量)于DMF中的溶液(2mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用20mL 9/1的水和乙醇的混合物研磨。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并在减压下在50℃下干燥。残留物质用2mL DMSO研磨。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并在减压下在50℃下干燥。获得72mg(理论值的40%)标题化合物。
实施例 102
N-[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体112的化合物(265mg，0.67mmol)和5-(4-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(255mg，1.33mmol，2当量)于DMF中的溶液(3mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，693mg，1.33mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.58mL，3.33mmol，5当量)。通过过滤收集沉淀并在减压下在50℃下干燥。残留物质用2.5mL DMSO研磨。通过过滤收集沉淀并在减压下在50℃下干燥。获得83.6mg(理论值的23%)标题化合物。
实施例 103
4-甲基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向中间体82的化合物(150mg，0.49mmol)和5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(105mg，0.59mmol，1.2当量)于DMF中的溶液(1.8mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，513mg，0.99mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.34mL，1.97mmol，4当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，513mg，0.99mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.34mL，1.97mmol，4当量)且所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC(1.方法2；2. Waters Autopurificationsystem，柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶剂：水/乙腈+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，温度：室温)纯化，得到5.5mg(理论值的2%)标题化合物。
实施例 104
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向150mg(0.32mmol)中间体97的化合物于1.7mL DMF中的悬浮液中添加0.09mL三乙胺(0.65mmol，2当量)、0.07mL 1-甲基哌嗪(0.65mmol，2当量)和11mg碘化钾(0.07mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体然后用10mL乙醇和10mL水研磨且搅拌30分钟。通过过滤移除沉淀，用乙醇洗涤并在减压下干燥，得到98.0mg(理论值的55%)标题化合物。
实施例 105
2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯
向2.00g(4.64mmol)中间体99的化合物于25mL DMF中的悬浮液中添加0.97mL三乙胺(6.96mmol，1.5当量)、0.77mL 1-甲基哌嗪(6.96mmol，1.5当量)和119mg碘化钾(0.72mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入100mL 5/1的乙醇和水的混合物中且搅拌15分钟。通过过滤移除沉淀，用水洗涤并在减压下干燥，得到1.51g(理论值的65%)标题化合物。
实施例 106
2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯
向2.00g(4.64mmol)来自中间体99的化合物于25mL DMF中的悬浮液中添加0.97mL三乙胺(6.96mmol，1.5当量)、0.61mL吗啉(6.96mmol，1.5当量)和119mg碘化钾(0.72mmol，0.16当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入100mL 5/1的乙醇和水的混合物中且搅拌15分钟。通过过滤移除沉淀，用水洗涤并在减压下干燥，得到1.44g(理论值的59%)标题化合物。
实施例 107
N-(4-甲氧基-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向中间体102的化合物(169mg，407μmol)于DMF中的溶液(1.75mL)中添加吗啉(53.1μL，610μmol)、碘化钾(10.5mg，63.0μmol)和三乙胺(85.0μL，610μmol)。混合物在室温下搅拌过夜。添加水至混合物中且将其用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经MgSO4 干燥且在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(方法2)，得到所需产物107(11.7mg，6%)。
实施例 108
N-[3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
用二异丙基乙胺(188μL，1.08mmol)处理1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(中间体44,67mg，324μmol)。随后，添加中间体104的化合物(82mg，216μmol)于DMF中的溶液(1.5mL)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，169mg，324μmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，再添加0.75当量 二异丙基乙胺和1.5当量 1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐。混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，添加1.0当量 二异丙基乙胺、1.5当量 1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐和1.5当量 PYBOP。混合物再在50℃下搅拌过夜。反应混合物用水稀释且用DCM萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经二氧化硅过滤器干燥并浓缩。残余物通过快速层析法且另外通过制备型TLC纯化，得到所需化合物108(12.5mg，10%)。
实施例 109
N-[6-(2-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
使氩气鼓泡通过中间体109的化合物(198mg，419μmol)、2-氟-4-羟基苯基硼酸(98.0mg，628μmol)和碳酸钾(116mg，837μmol)于1,2-二甲氧基乙烷(3.26mL)和水(1.1mL)中的悬浮液数分钟。之后，将二氯1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)(153mg，209μmol)添加至该混合物中，密封该管且反应混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(方法2)，得到标题化合物109(34.3mg，23%)。
实施例 110
N-[6-(3-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
标题化合物以与实施例109中所述类似的方式，从198mg(419μmol)中间体109和97.9mg(628μmol)3-氟-4-羟基苯基硼酸起始来制备。获得32.2mg(16%)所需化合物110。
实施例 111
N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
使氩气鼓泡通过中间体109的化合物(210mg，444μmol)、4-氨基苯基硼酸(91.2mg，666μmol)和碳酸钾(123mg，888μmol)于1,2-二乙氧基乙烷(3.46mL)和水(1.1mL)中的悬浮液数分钟。之后，将二氯化1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)-DCM络合物(36.3mg，44μmol)添加至该混合物中，密封该管且反应混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4 干燥且在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物111(30.8mg，13%)。
实施例 112
N-{6-[4-(二氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
标题化合物以与实施例111中所述类似的方式，从197mg(417μmol)中间体109的化合物和107mg(626μmol)4-二氟甲基苯基硼酸起始来制备。获得29.7mg(30%)所需化合物112。
实施例 113
N-[6-(4-乙酰胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
使氩气鼓泡通过中间体109的化合物(150mg，317μmol)、[4-(乙酰基氨基)苯基]硼酸(85.2mg，476μmol)和碳酸钾(87.7mg，634μmol)于1,2-二乙氧基乙烷(2.47mL)和水(429μL)中的悬浮液数分钟。之后，将二氯化1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)(116mg，159μmol)添加至该混合物中，密封该管且反应混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，混合物经硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液且残余物通过制备型HPLC(方法5)和制备型TLC纯化，得到标题化合物113(16.7mg，9.2%)。
实施例 114
N-{6-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
使氩气鼓泡通过中间体109的化合物(218mg，461μmol)、[4-(二甲基氨基)苯基]硼酸(114mg，692μmol)和碳酸钾(191mg，1.38mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(3.6mL)和水(360μL)中的悬浮液数分钟。之后，将二氯化1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)-DCM络合物(37.6mg，46μmol)添加至该混合物中，密封该管且反应混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，混合物在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(方法5)，得到标题化合物114(134mg，230μmol，50%)。
实施例 115
N-{6-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或
N-{6-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
或
使用手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200，柱：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶剂：己烷/乙酸乙酯50：50(v/v))分离外消旋体N-{实施例114中所描述来制备,70mg，126μmol)的样品，得到第一洗脱的N-{6-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的对映异构体(16mg，以外消旋体计21%)。
手性HPLC(系统：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶剂：己烷/乙酸乙酯50：50(v/v))：Rt =7.50min，97.8%对映异构体过量。
实施例 116
N-{6-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或
N-{6-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
或
使用手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200，柱：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶剂：己烷/乙酸乙酯50：50(v/v))分离外消旋体N-{6-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(如实施例114中所描述来制备,70mg，126μmol)的样品，得到第二洗脱的N-{6-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的对映异构体(12mg，以外消旋体计16%)。
手性HPLC(系统：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶剂：己烷/乙酸乙酯50：50(v/v))：Rt =8.14min，91.8%对映异构体过量。
实施例 117
N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或
N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
或
使用手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200，柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶剂：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))分离外消旋体N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(如实施例111中所描述来制备,111mg，209μmol)的样品，得到第一洗脱的N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的对映异构体(40mg，以外消旋体计36%)，再通过制备型HPLC纯化，获得所需纯对映异构体(18mg，以外消旋体计16%)。
手性HPLC(系统：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶剂：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))：Rt =3.30min，93.4%对映异构体过量。
实施例 118
N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或
N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
或
使用手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200，柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶剂：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))分离外消旋体N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(如实施例111中所描述来制备，111mg，209μmol)的样品，得到第二洗脱的N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的对映异构体(38mg，以外消旋体计34%)，再通过制备型HPLC纯化(方法2)，获得所需纯对映异构体(28mg，以外消旋体计25%)。
手性HPLC(系统：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶剂：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))：Rt =4.85min，88.3%对映异构体过量。
实施例 119
N-{6-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或
N-{6-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
或
使氩气鼓泡通过中间体109的化合物(250mg，529μmol)、[4-(羟基甲基)苯基]硼酸(121mg，793μmol)和碳酸钾(146mg，1.06mmol)于1,2-二乙氧基乙烷(4.12mL)和水(714μL)中的悬浮液数分钟。之后，将二氯化1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)(193mg，264μmol)添加至该混合物中，密封该管且反应混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，混合物经硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液且残余物通过制备型HPLC纯化(方法5)，得到标题化合物的外消旋体(52.6mg，18.3%)。使用手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200，柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶剂：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))分离该外消旋混合物，得到第一洗脱的N-{6-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的对映异构体(14mg，以外消旋体计27%)。
手性HPLC(系统：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶剂：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))：Rt =4.11min，100%对映异构体过量。
实施例 120
N-{6-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或
N-{6-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
或
使氩气鼓泡通过中间体109的化合物(250mg，529μmol)、[4-(羟基甲基)苯基]硼酸(121mg，793μmol)和碳酸钾(146mg，1.06mmol)于1,2-二乙氧基乙烷(4.12mL)和水(714μL)中的悬浮液数分钟。之后，将二氯化1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)(193mg，264μmol)添加至该混合物中，密封该管且反应混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，混合物经硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液且残余物通过制备型HPLC纯化(方法5)，得到标题化合物的外消旋体(52.6mg，18.3%)。使用手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200，柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶剂：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：810.1(v/v/v))分离该外消旋混合物，得到第二洗脱的N-{6-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的对映异构体(14mg，以外消旋体计27%)。
手性HPLC(系统：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶剂：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))：Rt =5.43min，94.9%对映异构体过量。
实施例 121
N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
向中间体32的化合物(150mg，470μmol)和5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(98.3mg，517μmol)于DMF中的溶液(3.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，367mg，705μmol)和 N,N -二异丙基乙胺(245μL，1.41mmol)。反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，混合物倾入水中。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并在减压下在60℃下干燥。通过制备型HPLC纯化(方法2)之后，获得标题化合物121(21.6mg，9%)。
实施例 122
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体21的化合物(200mg，459μmol)和2-苯基-1,3-噻唑-5-胺(98.3mg，517μmol)于DMF中的溶液(1.8mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，359mg，689μmol)和N,N -二异丙基乙胺(240μL，1.34mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物倾入水中。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并在减压下在60℃下干燥。所得粗产物通过从DMSO结晶来纯化，获得标题化合物122(109mg，47%)。
实施例 123
1-甲基-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)于DMF(164μL，1.41mmol)中的50%溶液和 N,N -二异丙基乙胺(245μL，1.41mmol)处理中间体32的化合物(150mg，470μmol)和1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(114mg，564μmol)于DMF中的溶液(3.0mL)。反应混合物在室温下搅拌3天且在90℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，再将相同量的T3P和 N,N -二异丙基乙胺添加至混合物中且将其在90℃下再搅拌16小时。冷却之后，将混合物倾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(方法2)，获得标题化合物123(16.8mg，7%)。
实施例 124
N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)于DMF(164μL，1.41mmol)中的50%溶液和 N,N -二异丙基乙胺(245μL，1.41mmol)处理中间体32的化合物(150mg，470μmol)和5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(106mg，564μmol)于DMF中的溶液(3.0mL)。混合物在室温下搅拌24小时且在90℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，再将相同量的T3P和 N.N -二异丙基乙胺添加至混合物中且将其在90℃下再搅拌16小时。冷却之后，混合物倾入水中。所得悬浮液搅拌数分钟；通过过滤收集沉淀且用水洗涤数次。干燥之后，粗产物从甲醇结晶，得到最终产物(81.9mg，35%)。
实施例 125
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体21的化合物(200mg，459μmol)和3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-胺(107mg，643μmol)于DMF中的溶液(1.8mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，359mg，689μmol)和 N,N -二异丙基乙胺(240μL，1.34mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物倾入水中。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并在减压下在60℃下干燥，得到标题化合物125(53.8mg，24%)。
实施例 126
N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
标题化合物以与实施例111中所述类似的方式，从150mg(327μmol)中间体110的化合物和67.2mg(626μmol)4-氨基苯基硼酸起始来制备。为了处理该反应物，将混合物倾入水中。通过过滤收集所得沉淀且随后通过制备型HPLC纯化(方法5)，得到8.2mg(20μmol，5%)所需化合物126。
实施例 127
N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
标题化合物以与实施例125中所述类似的方式，从500mg(1.43mmol)中间体21的化合物和392mg(2.01mmol)5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺起始来制备，获得340mg(45%)所需化合物127。
实施例 128
3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将三乙胺添加至中间体111的化合物(250mg，550μmol)、吗啉(72μL，824μmol)和碘化钾(14.1mg，85.2μmol)的溶液中。反应混合物在50℃下搅拌36小时。冷却至室温之后，再添加相同量的吗啉和碘化钾。混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，混合物倾入水中。水相用8：2的DCM/异丙醇混合物萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下减少其体积。通过过滤移除沉淀。浓缩滤液且残留残余物通过制备型HPLC纯化(方法5)，得到所需化合物128(53.4mg，101μmol，18%)。
实施例 129
3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
标题化合物以与实施例128中所述类似的方式，从250mg(550μmol)中间体111的化合物和82.6mg(824μmol)1-甲基哌嗪起始来制备，获得57.1mg(19%)所需化合物129。
实施例 130
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
标题化合物以与实施例125中所述类似的方式，从200mg(154μmol)中间体36的化合物和171mg(829μmol)5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸起始来制备，获得262mg(520μmol，69%)所需化合物130。
实施例 131
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体21(150mg，431μmol)和5-苯基吡啶-2-胺(103mg，603μmol)于DMF中的溶液(1.66mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，336mg，646μmol)和二异丙基乙胺(225μL，1.29mmol)。所得混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，反应混合物倾入水中。水相用8：2的DCM/异丙醇混合物萃取三次。合并的有机层经MgSO4干燥且在减压下移除溶剂。残余物通过制备型HPLC(洗脱剂：乙腈/水+0.1% HCOOH，梯度)纯化，获得所需产物131(60.3mg，28%)。
实施例 132
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺甲酸盐
标题化合物以与实施例131中所述类似的方式，从150mg(415μmol)中间体112的化合物和99.0mg(581μmol)5-苯基吡啶-2-胺起始来制备，获得8.20mg(3%)所需化合物132。
实施例 133
4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺
将60mg(0.17mmol)3-氨基-4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺(中间体116)溶解于3mL无水DMF中。添加28.8mg(0.20mmol)吗啉-4-基乙酸、86μL(0.50mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和111.7mg(0.22mmol)PYBOP。将其在40℃下搅拌3小时。对其进行浓缩且残余物通过HPLC纯化(方法5)，得到47mg(57%)标题化合物。
实施例 134
4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺
将70mg(0.19mmol)3-氨基-4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺(中间体116)溶解于3.5mL无水DMF中。添加48.0mg(0.23mmol)1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(中间体44)、134μL(0.77mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和130.3mg(0.25mmol)PYBOP。将其在40℃下搅拌3小时且在50℃下搅拌5小时。对其进行浓缩且残余物通过HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；柱：YMC-Triart C18 5μ 100×30mm；洗脱剂A：水+0.1体积%甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-0.50分钟30%B，25mL/min；0.51-5.5分钟60-85%B，70mL/min；温度：室温)纯化，得到37.5mg(37%)标题化合物。
实施例 135
4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺
将70mg(0.19mmol)3-氨基-4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺(中间体116)溶解于3.5mL无水DMF中。添加42.6mg(0.23mmol)1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(中间体42)、101μL(0.58mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和130.3mg(0.25mmol)PYBOP。将其在40℃下搅拌3小时且在50℃下搅拌5小时。对其进行浓缩且残余物通过HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；柱：YMC-Triart C18 5μ 100×30mm；洗脱剂A：水+0.2体积%氨(32%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-0.50分钟25%B，25mL/min；0.51-5.5分钟50-70%B，70mL/min；温度：室温)纯化，得到15.5mg(14%)标题化合物。
实施例 136
4-(环丙基氧基)-3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺
将70mg(0.19mmol)3-氨基-4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺(中间体116)溶解于3.5mL无水DMF中。添加48.6mg(0.23mmol)1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(中间体43)、101μL(0.58mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和130.3mg(0.25mmol)PYBOP。将其在40℃下搅拌3小时。对其进行浓缩且残余物通过HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；柱：XBridge C18 5μ 100×30mm；洗脱剂A：水+0.2体积%氨(32%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-0.50分钟24%B,25mL/min；0.51-5.5分钟48-86%B，70mL/min；温度：室温)纯化，得到15.5mg(14%)标题化合物。
实施例 137
3-{[(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将100mg(0.19mmol)3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(中间体14)溶解于1mL无水DMF中。添加94μL(0.67mmol)N,N-二乙基乙胺、54mg(0.29mmol)1,2-二甲基哌嗪二盐酸盐和5mg(0.03mmol)碘化钾。将其在室温下搅拌2小时且在50℃下搅拌过夜。对其进行浓缩且残余物通过HPLC纯化(方法5)，得到19.5mg(16%)标题化合物。
实施例 138
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺
将6.61g(18.70mmol)3-氨基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)苯甲酰胺(中间体118)、3.095g(21.32mmol)吗啉-4-基乙酸和14.794g(28.43mmol)PYBOP溶解于178mL无水DMF中。添加4.64mL(26.65mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其在55℃下搅拌过夜。添加1g(1.92mmol)PYBOP且将其在55℃下搅拌2小时。使反应混合物达到室温。将其与1g批料合并。将其倾入水中。滤出固体物质且在加热下用少量EtOAc研磨。滤出固体物质。固体物质从8：2的甲醇/EtOAc结晶，获得5.5g(53%)标题化合物。
实施例 139
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基磺酰基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺
将200mg(0.42mmol)N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺和256mg(0.83mmol)Oxone®悬浮于7mL甲醇中。添加2mL水且将其在室温下搅拌3小时。添加256mg(0.83mmol)Oxone®且将其在室温下搅拌过夜。滤出固体物质且用许多水洗涤。水性滤液用二氯甲烷萃取三次。将萃取物与固体残余物合并并浓缩。残余物用甲醇研磨。滤出固体残余物。浓缩滤液，溶解于二氯甲烷中且用饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤。浓缩有机层且通过HPLC纯化(方法5)，得到20.1mg(9%)标题化合物。
实施例 140
4-(环丙基氧基)-3-({[1-(二甲基氨基)环丙基]羰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺
将70mg(0.19mmol)3-氨基-4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺(中间体116)、29.9mg(0.23mmol)1-(二甲基氨基)环丙烷甲酸、130.3mg(0.25mmol)PYBOP和101μL(0.58mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺/3.5mL无水DMF在50℃下搅拌5小时。浓缩反应混合物且通过HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；柱：YMC-Triart C18 5μ 100×30mm；洗脱剂A：水+0.1体积%甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-0.50分钟29%B，25mL/min；0.51-5.5分钟58-82%B，70mL/min；温度：室温)纯化，获得16mg(17%)标题化合物。
实施例 141
4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(1H-吡唑-1-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺
将70mg(0.19mmol)3-氨基-4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺(中间体116)、29.2mg(0.23mmol)1H-吡唑-1-基乙酸、130.3mg(0.25mmol)PYBOP和101μL(0.58mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺/3.5mL无水DMF在50℃下搅拌5小时。浓缩反应混合物且通过HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；柱：YMC-Triart C18 5μ 100×30mm；洗脱剂A：水+0.1体积%甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-0.50分钟24%B，25mL/min；0.51-5.5分钟48-66%B，70mL/min；温度：室温)纯化，得到33mg(36%)标题化合物。
实施例 142
4-叔丁基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯甲酰胺
向350mg(0.77mmol)4-叔丁基-3-[(2-氯丙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺(中间体122)/2.5mL无水DMF中添加400μL(4.62mmol)吗啉、322μL(2.31mmol)N,N-二乙基乙胺和64mg(0.39mmol)碘化钾。将其在室温下搅拌过夜。添加100μL(1.16mmol)吗啉和32mg(0.19mmol)碘化钾。将其在50℃下搅拌28小时。使反应物达到室温且倾入水中。将其用EtOAc萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过HPLC(方法2)和硅胶层析法(己烷/EtOAc 1：1至EtOAc)纯化，得到23mg(6%)标题化合物。
实施例 143
4 -叔丁基-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
向663mg(1.50mmol)4-叔丁基-3-[(2-氯丙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺(中间体125)/4.9mL无水DMF中添加523μL(6.00mmol)吗啉、627μL(4.50mmol)N,N-二乙基乙胺和62mg(0.38mmol)碘化钾。将其在室温下搅拌过夜。添加196μL(2.25mmol)吗啉和15.5mg(0.09mmol)碘化钾。将其在50℃下搅拌28小时。使反应物达到室温且倾入水中。将其用EtOAc萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。固体残余物用甲醇研磨且滤出。固体物质通过HPLC纯化(方法2)，得到20mg(3%)标题化合物。
实施例 144
N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体126的化合物(150mg，0.32mmol)和5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(123mg，0.64mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜且然后浓缩。通过HPLC(Waters Autopurificationsystem，柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶剂：水/甲醇+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，温度：室温)纯化，得到65.0mg(理论值的34%)标题化合物。
实施例 145
N-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体126的化合物(150mg，0.32mmol)和5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(123mg，0.64mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜且然后浓缩。通过HPLC(Waters Autopurificationsystem，柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶剂：水/甲醇+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，温度：室温)纯化，得到71.0mg(理论值的41%)标题化合物。
实施例 146
N-[5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体126的化合物(150mg，0.32mmol)和5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(132mg，0.64mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜且然后倾入水和乙醇(9/1)的混合物中。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥。通过HPLC(Waters Autopurificationsystem，柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶剂：水/甲醇+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，温度：室温)纯化，得到13.0mg(理论值的7%)标题化合物。
实施例 147
N-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体126的化合物(150mg，0.32mmol)和5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(136mg，0.64mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法5)，得到55.5mg(理论值的31%)标题化合物。
实施例 148
N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体126的化合物(150mg，0.32mmol)和5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(136mg，0.64mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC(1.方法5；2.Waters Autopurificationsystem，柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶剂：水/乙腈+0.1%甲酸梯度，速率：70mL/min，温度：室温)纯化，得到固体，将其用乙醇研磨，通过过滤收集并干燥。获得31.2mg(理论值的17%)标题化合物。
实施例 149
N-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体126的化合物(150mg，0.32mmol)和5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(125mg，0.64mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜且然后倾入水和乙醇(9/1)的混合物中。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥。残留物质用DMSO研磨，通过过滤收集，用水洗涤并干燥。获得38.0mg(理论值的22%)标题化合物。
实施例 150
N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体126的化合物(150mg，0.32mmol)和5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(125mg，0.64mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜且然后倾入水和乙醇(9/1)的混合物中。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥。通过HPLC(1.方法5；2.Waters Autopurificationsystem，柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶剂：水/乙腈+0.1%甲酸(99%)梯度，速率：70mL/min，温度：室温)纯化，得到31.0mg(理论值的18%)标题化合物。
实施例 151
N-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体126的化合物(150mg，0.32mmol)和5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(136mg，0.64mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜且然后倾入水和乙醇(1/1)的混合物中。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥。通过HPLC纯化(方法5)，得到10.0mg(理论值的6%)标题化合物。
实施例 152
N-[5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体126的化合物(150mg，0.32mmol)和5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(125mg，0.64mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法5)，得到固体，将其用乙醇研磨，通过过滤收集并干燥。获得43.0mg(理论值的25%)标题化合物。
实施例 153
N-[5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体21的化合物(220mg，0.57mmol)和5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(200mg，1.02mmol，1.8当量)于DMF中的溶液(2.5mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，592mg，1.14mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.5mL，2.84mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜且然后倾入乙醇和水的混合物中。通过过滤收集沉淀并干燥。获得161mg(理论值的49%)标题化合物。
实施例 154
N-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体21的化合物(220mg，0.57mmol)和5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(217mg，1.02mmol，1.8当量)于DMF的溶液(2.5mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，592mg，1.14mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.5mL，2.84mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜且然后倾入乙醇和水的混合物中。通过过滤收集沉淀并干燥。残留物质通过HPLC(柱：chromatorex C18，流动相：乙腈/水+0.1%甲酸梯度)纯化，得到20.6mg(理论值的6%)标题化合物。
实施例 155
N1-(2-甲氧基乙基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)对苯二甲酰胺
向中间体127的化合物(150mg，0.31mmol)和2-甲氧基乙胺(54μL，0.62mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，325mg，0.62mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.27mL，1.56mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到45.5mg(理论值的26%)标题化合物。
实施例 156
N1-(2-甲氧基乙基)-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)对苯二甲酰胺
向中间体128的化合物(150mg，0.33mmol)和2-甲氧基乙胺(56μL，0.64mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到固体，将其用乙醇研磨，通过过滤收集并干燥。获得9.2mg(理论值的6%)标题化合物。
实施例 157
4-甲基-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(1:1)
向213mg(0.97mmol)来自中间体42的化合物于6mL二氯甲烷中的悬浮液中添加0.51mL 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(3.87mmol，4当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物在减压下浓缩，然后用二氯甲烷研磨且在减压下浓缩。残留物质提供于6mL二氯甲烷中且添加0.24mL吡啶(2.90mmol，3当量)和300mg(0.97mmol)中间体130的化合物。所得悬浮液在室温下搅拌3天。所得混合物在减压下浓缩，然后用5mL水和5mL乙醇的混合物研磨，且所得混合物搅拌30分钟。在部分浓缩之后，使悬浮液在室温下静置过夜。通过过滤移除沉淀并在减压下干燥，得到152mg(理论值的30%)标题化合物。
实施例 158
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向中间体126的化合物(300mg，0.64mmol)和5-苯基吡啶-2-胺(218mg，1.28mmol，2当量)于DMF中的溶液(2.0mL)中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PYBOP，667mg，1.28mmol，2当量)和二异丙基乙胺(0.56mL，3.21mmol，5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留物质用水研磨且用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。纯化(1.MPLC：Biotage Isolera；硅胶；己烷/EtOAc梯度；2.HPLC：柱：chromatorex C18，10μm，125×30mm，流动相：乙腈/水梯度)，得到83.0mg(理论值的24%)标题化合物。
实施例 159
4-(环丙基氧基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将100mg(0.28mmol)3-氨基-4-(环丙基氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(中间体132)溶解于1mL无水DMF和0.15mL(0.86mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺中。添加71mg(0.34mmol)1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐和177mg(0.34mmol)PYBOP。将其在室温下搅拌过夜。滤出沉淀且用甲醇洗涤。将其干燥且分离65mg(45%)标题化合物。
实施例 160
3-{[(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将100mg(0.21mmol)3-[(氯乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(中间体41)和116.7mg(0.62mmol)1,2-二甲基哌嗪二盐酸盐溶解于0.9mL无水DMF中。添加5.4mg(0.033mmol)碘化钾和0.054mL(0.31mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其搅拌在室温下过夜。反应混合物倾入十体积水中。滤出沉淀且用水洗涤三次。固体物质通过HPLC纯化(方法5)，得到23.7mg(20%)标题化合物。
实施例 161
3-({[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将75mg(0.16mmol)3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(中间体14)溶解于0.69mL无水DMF中。添加4.1mg(0.025mmol)碘化钾、0.112mL(0.64mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和45.0mg(0.24mmol)(3R)-1,3-二甲基哌嗪二盐酸盐。将其搅拌在室温下过夜。添加0.112mL(0.64mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物至干且通过HPLC纯化(方法2)，得到20.2mg(23%)标题化合物。
实施例 162
3-({[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将75mg(0.16mmol)3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(中间体14)溶解于0.69mL无水DMF中。添加4.1mg(0.025mmol)碘化钾、0.042mL(0.24mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和27.5mg(0.24mmol)(3S)-1,3-二甲基哌嗪。将其在室温下搅拌过夜。在真空下移除挥发性物质。残余物通过HPLC纯化(方法2)，得到26.3mg(30%)标题化合物。
实施例 163
3-({[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将75mg(0.16mmol)3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(中间体14)溶解于0.69mL无水DMF中。添加4.1mg(0.025mmol)碘化钾、0.042mL(0.24mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和27.5mg(0.24mmol)(2S)-1,2-二甲基哌嗪。将其搅拌在室温下过夜。将反应混合物在真空下浓缩至干。残余物通过HPLC纯化(方法2)，得到34.5mg(39%)标题化合物。
实施例 164
3-({[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将75mg(0.16mmol)3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(中间体14)溶解于0.69mL无水DMF中。添加4.1mg(0.025mmol)碘化钾、0.112mL(0.64mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和45.0mg(0.24mmol)(2R)-1,2-二甲基哌嗪二盐酸盐。将其搅拌在室温下过夜。将反应混合物在真空下浓缩至干。残余物通过HPLC纯化(方法2)，得到31.2mg(36%)标题化合物。
实施例 165
3-{[(2,4-二甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将75mg(0.16mmol)3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(中间体14)溶解于0.69mL无水DMF中。添加4.1mg(0.025mmol)碘化钾、0.042mL(0.24mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和27.5mg(0.24mmol)1,3-二甲基哌嗪。将其搅拌在室温下过夜。在真空下移除挥发性物质。残余物通过HPLC纯化(方法2)，得到25.7mg(29%)标题化合物。
实施例 166
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将75mg(0.16mmol)3-[(氯乙酰基)氨基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(中间体14)溶解于0.69mL无水DMF中。添加4.1mg(0.025mmol)碘化钾、0.112mL(0.64mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和47.9mg(0.24mmol)8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐。将其搅拌在室温下过夜。将反应混合物浓缩至干且残余物通过HPLC纯化(方法2)，得到37.5mg(42%)标题化合物。
实施例 167
3-{[(2,4-二甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将75mg(0.16mmol)3-[(氯乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(中间体41)溶解于0.71mL无水DMF中。添加4.2mg(0.025mmol)碘化钾、0.043mL(0.25mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和28.1mg(0.25mmol)1,3-二甲基哌嗪。将其搅拌在室温下过夜。浓缩反应混合物且通过HPLC纯化(方法2)，获得25.2mg(28%)标题化合物。
实施例 168
3-{[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将100mg(0.21mmol)3-[(氯乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(中间体41)、35.6mg(0.31mmol)1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷5.4mg(0.032mmol)碘化钾溶解于0.9mL无水DMF中。添加0.054mL(0.31mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其搅拌在室温下过夜。粗反应混合物通过HPLC纯化(方法5)，获得24mg(21%)标题化合物。
实施例 169
3-[(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将100mg(0.21mmol)3-[(氯乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(中间体41)、42.9mg(0.31mmol)1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐和5.4mg(0.032mmol)碘化钾溶解于0.9mL无水DMF中。添加0.116mL(0.67mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。将其搅拌在室温下过夜。粗反应混合物通过HPLC纯化(方法5)，得到45mg(39%)标题化合物。
实施例 170
4-(环丙基氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将100mg(0.28mmol)3-氨基-4-(环丙基氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(中间体132)溶解于2mL无水DMF中。添加0.20mL(1.14mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺、74mg(0.41mmol)吗啉-4-基乙酸盐酸盐和177mg(0.34mmol)PYBOP。将其在室温下搅拌过夜。滤出沉淀且用甲醇洗涤一次。将其在真空下在45℃下干燥，得到17mg(12%)标题化合物。
实施例 171
4-(环丙基氧基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将100mg(0.28mmol)3-氨基-4-(环丙基氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(中间体132)溶解于2mL无水DMF中。添加0.099mL(0.57mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺、63mg(0.28mmol)1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐和177mg(0.34mmol)PYBOP。将其在室温下搅拌过夜。滤出沉淀且用水洗涤三次。固体物质通过HPLC纯化(方法5)，得到固体物质，将其在DMF中在45℃下研磨且然后滤出。固体用乙酸乙酯研磨两次并在真空下干燥，得到31.8mg(22%)标题化合物。
实施例 172
3-{[(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向120mg(0.26mmol)来自中间体41的化合物于1.5mL DMF中的悬浮液中添加0.07mL三乙胺(0.53mmol，2当量)、0.07mL 1-乙基哌嗪(0.53mmol，2当量)和9.0mg碘化钾(0.05mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤之后，通过HPLC纯化(方法2)，得到固体，将其用乙醇研磨，通过过滤收集并干燥。获得49.8mg(理论值的35%)标题化合物。
实施例 173
4-氯-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向310mg(0.76mmol)来自中间体136的化合物于6mL DMF中的悬浮液中添加0.21mL三乙胺(1.52mmol，2当量)、0.17mL 1-甲基哌嗪(1.52mmol，2当量)和25.0mg碘化钾(0.15mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体用15mL水和10mL乙醇的混合物研磨，搅拌30分钟，通过过滤收集并干燥。获得244mg(理论值的64%)标题化合物。
实施例 174
4-氰基-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向120mg(0.30mmol)来自中间体140的化合物于3mL DMF中的悬浮液中添加0.08mL三乙胺(0.60mmol，2当量)、0.07mL 1-甲基哌嗪(0.60mmol，2当量)和10.0mg碘化钾(0.06mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体用15mL水和10mL乙醇的混合物研磨，搅拌30分钟，通过过滤收集并干燥。获得61.0mg(理论值的42%)标题化合物。
实施例 175
4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酰胺
向116mg(0.24mmol)中间体143的化合物于2mL DMF中的悬浮液中添加0.07mL三乙胺(0.49mmol，2当量)、0.05mL 1-甲基哌嗪(0.49mmol，2当量)和8.1mg碘化钾(0.05mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌4小时。添加3mL水和3mL乙醇且搅拌混合物10分钟。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥。残留固体用10mL乙醇研磨，在75℃下搅拌30分钟，在55℃下通过过滤收集并干燥。通过HPLC(柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，流动相：乙腈/水梯度)纯化，得到18.5mg(理论值的14%)标题化合物。
实施例 176
4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺
向180mg(0.42mmol)中间体146的化合物于4mL DMF中的悬浮液中添加0.12mL三乙胺(0.84mmol，2当量)、0.07mL吗啉(0.84mmol，2当量)和14.0mg碘化钾(0.08mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体用15mL水和10mL乙醇研磨，搅拌30分钟，通过过滤收集并干燥。残留固体用10mL乙醇研磨且在回流下搅拌，通过过滤收集并干燥。获得137mg(理论值的65%)标题化合物。
实施例 177
4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(1:1)
向180mg(0.42mmol)中间体146的化合物于4mL DMF中的悬浮液中添加0.12mL三乙胺(0.84mmol，2当量)、0.09mL 1-甲基哌嗪(0.84mmol，2当量)和14.0mg碘化钾(0.08mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体用15mL水和10mL乙醇研磨，搅拌30分钟，通过过滤收集并干燥。残留固体用10mL乙醇研磨且在回流下搅拌，通过过滤收集并干燥。获得78mg(理论值的34%)标题化合物。
以下实施例以与所述方法(同上文)类似的方式制备。
表1
实施例 292
4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酰胺
向300mg(0.66mmol)中间体148的化合物于6mL DMF中的悬浮液中添加0.18mL三乙胺(1.31mmol，2当量)、0.15mL 1-甲基哌嗪(1.31mmol，2当量)和22.0mg碘化钾(0.13mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体用10mL水和5mL乙醇研磨，搅拌30分钟，通过过滤收集并干燥。残留固体用8mL乙醇研磨且在回流下搅拌，通过过滤收集并干燥。获得217mg(理论值的62%)标题化合物。
实施例 293
3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
向150mg(0.33mmol)中间体148的化合物于3mL DMF中的悬浮液中添加0.28mL三乙胺(1.97mmol，6当量)、131mg 1-环丙基哌嗪二盐酸盐(0.66mmol，2当量)和11.0mg碘化钾(0.07mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体用8mL水和4mL乙醇研磨，搅拌30分钟，通过过滤收集并干燥。残留固体用5mL乙醇研磨且在回流下搅拌，通过过滤收集并干燥。获得89mg(理论值的50%)标题化合物。
实施例 294
4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺
向150mg(0.33mmol)中间体148的化合物于3mL DMF中的悬浮液中添加0.09mL三乙胺(0.66mmol，2当量)、0.06mL吗啉(0.66mmol，2当量)和11.0mg碘化钾(0.07mmol，0.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩之后，残留固体用8mL水和4mL乙醇研磨，搅拌30分钟，通过过滤收集并干燥。残留固体用5mL乙醇研磨且在回流下搅拌，通过过滤收集并干燥。获得117mg(理论值的70%)标题化合物。
进一步地，本发明的式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法，转化为本文描述的任何盐。类似地，本发明的式(I)的化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法，转化为游离的化合物。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有需要的患者给药来实现所需药理学作用。就本发明的目的而言，患者是需要治疗具体病状或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括这样的药物组合物，其由下列组成：药学上可接受的载体和药学上有效量的本发明的化合物或其盐。药学上可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，使得由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学上有效量优选是对正在治疗的具体病状产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、经鼻、经眼(ophthalmically)、经眼(optically)、 舌下、直肠、阴道等。
对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，诸如胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔体(melt)、粉剂、溶液剂、悬浮剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬壳明胶型或软壳明胶型，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用常规片剂基质诸如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与如下组分的组合压片：粘合剂诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，给予后预期帮助片剂崩解和溶解的崩解剂诸如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，预期改善片剂颗粒流动和防止片剂材料与片剂模具和冲床表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，预期增强片剂的美学品质和使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和矫味剂诸如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂诸如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。各种其它材料可以作为包衣剂存在或以其它方式修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散粉末和颗粒适于制备含水悬浮剂。它们提供活性成分和分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂为通过上面已经提及的那些例举的。也可存在另外的赋形剂，例如上述那些甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，诸如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶，诸如阿拉伯胶和黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，诸如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和矫味剂。
可以通过将活性成分悬浮于植物油诸如例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油诸如液体石蜡中配制油性悬浮剂。油性悬浮剂可含有增稠剂，诸如例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。
可以用甜味剂，诸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂和防腐剂，诸如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和矫味剂和着色剂。
本发明的化合物也可以肠胃外给予，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间，作为优选在生理上可接受的稀释剂和药物载体中的化合物的可注射剂量给予，药物载体可以是无菌液体或液体的混合物，诸如水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液，醇诸如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇诸如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮诸如2,2-二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇，醚诸如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂诸如皂或去污剂，助悬剂诸如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物助剂。
可用于本发明的肠胃外制剂的示例性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂包括脂肪酸的碱金属、铵和三乙醇胺盐，且合适的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂，例如磺酸的烷基酯、芳基酯和烯烃酯，硫酸的烷基酯、烯烃酯、醚和甘油单酯，和磺基琥珀酸酯；非离子去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性去污剂，例如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐以及混合物。
本发明的肠胃外组合物通常在溶液中含有约0.5重量%至约25重量%的活性成分。也可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为使注射部位刺激最小化或将其消除，此组合物可含有优选具有约12至约17的亲水-亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。此制剂中的表面活性剂的量优选范围为约5重量%至约15重量%。表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分，或可以是具有所需HLB的两种或更多种组分的混合物。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类表面活性剂，例如失水山梨糖醇单油酸酯，和环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
药物组合物可以是无菌可注射含水悬浮液形式。此类悬浮液可以根据已知方法，使用以下来配制：合适的分散剂或湿润剂和助悬剂诸如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可以为天然存在的磷脂诸如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadeca-ethyleneoxycetanol)、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。
无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，可方便地使用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用包括合成甘油单酯或甘油二酯的任何非刺激性非挥发油。另外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
本发明的组合物也可以栓剂形式给予以用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体因而在直肠中熔化释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合来制备。此类材料为例如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本发明化合物的连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和用途是本领域众所周知的(参见例如1991年6月11 日公开的美国专利号5,023,252，其通过引用并入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉动式或按需递送药剂。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必须经由机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和用途是本领域众所周知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学区域的一种此类可植入递送系统描述于1991年4月30日公开的美国专利号5,011,472。
本发明的组合物必须或视需要还可含有通常被称作载体或稀释剂的其它常规的药学上可接受的混合成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规程序。
此类成分和程序包括描述于如下参考文献中的那些，其各自通过引用并入本文：Powell, M.F. 等人, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ;和Nema, S. 等人, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
适当时，可以用于配制组合物以用于其预定给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、一乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性碳)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于皂土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)
香料(实例包括但不限于茴芹油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和失水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和
湿润剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可举例如下：
无菌 IV 溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5 mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2 mg/mL用于给药，并且在约60分钟内以IV输注的形式给药。
用于 IV 给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg Dextran 40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%右旋糖将该制剂重构至10-20 mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右旋糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且IV推注或IV输注(在15-60分钟内)给药。
肌内悬浮剂：可制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌内注射：
50mg/ml期望的水不溶性的本发明的化合物
5mg/ml羧甲基纤维素钠
4mg/ml TWEEN 80
9mg/ml氯化钠
9mg/ml苯甲醇。
硬壳胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬明胶胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(诸如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善精致(elegance)和稳定性或延迟吸收。
速释片剂 / 胶囊剂：这些是通过常规方法和新颖方法制备的固体口服剂型。将这些单位口服，而不用水进行药物的即刻溶出和递送。将活性成分混合在含有成分诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热塑性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩以制备旨在不需要水的情况下速释的多孔基质。
治疗方法
本文提供的化合物和组合物可用作Wnt途径的一个或多个成员(包括一种或多种Wnt蛋白)的抑制剂，且因此可用于治疗涉及异常Wnt信号传导的多种病症和疾病，诸如癌症和与异常血管生成、细胞增殖和细胞周期相关的其它疾病。因此，本文提供的化合物和组合物可用于治疗癌症，减少或抑制血管生成，减少或抑制细胞增殖且校正因Wnt信号传导组分中的突变引起的遗传病症。可以用本文提供的化合物或组合物治疗的疾病的非限制性实例包括各种癌症、糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、银屑病、霉菌和病毒感染、骨软骨发育不良、阿尔兹海默病、骨关节炎、结肠息肉病、骨质疏松症假神经胶质瘤综合征、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管生成、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、苗勒管退化和雄性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、福尔曼综合征、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel短肢畸形综合征、牙齿-指甲-皮肤发育不良、肥胖症、裂手/裂足畸形、尾侧重复综合征、牙齿发育不全、Wilms肿瘤、骨骼发育不良、局灶性真皮发育不全、常染色体隐性无甲症、神经管缺陷、α-地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X染色体综合征、ICF综合征、Angelman综合征、Prader-Willi综合征、Beckwith-Wiedemarm综合征和Rett综合征。
因此，根据另一个方面，本发明涵盖如本文所述和定义的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。
因此，本发明的另一个具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
因此，本发明的另一个具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机或者有机酸加成盐。例如参见S. M. Berge等人“Pharmaceutical Salts”，J. Pharm. Sci. 1977，66，1-19。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如在链中或者在环中带有氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如，其是足够碱性的，诸如与无机酸的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、酸式硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或者硝酸，例如，或者与有机酸的酸加成盐，所述有机酸诸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或者硫氰酸(例如)。
此外，足够酸性的本发明的化合物的其它的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或者钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或者镁盐、铵盐，或者与提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐。此外，碱性含氮基团可以被此类试剂季铵化：如低碳烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，诸如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员将进一步认可，可以经由一系列已知方法的任何一种，通过使该化合物与适当的无机或者有机酸反应来制备请求保护的化合物的酸加成盐。或者，经由多种已知的方法，通过使本发明化合物与适当的碱反应来制备酸性的本发明化合物的碱金属盐和碱土金属盐。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有需要的包括人的哺乳动物给药有效治疗所述病症的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤诸如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或不具有羽层状变体(fibrolamellar variant)的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病和毛细胞白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”常规使用，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌的疾病或病症的状态等的目的来管理或护理受试者。
剂量和给药
基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验和通过标准药理学试验，其用于确定对哺乳动物中上述病状的治疗，并且通过将这些结果与用于治疗这些病状的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每种期望适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些病状之一的治疗中待给予的活性成分的量可以根据如下考量而在很大程度上变化：使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、治疗患者的年龄和性别、治疗病状的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般范围为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天， 并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案范围为每日一次至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效应和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可含有约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg 总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一次至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。
当然每一名患者的具体的起始剂量和持续剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病状的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄和整体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的所需治疗方式和剂量数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。
优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是在接受或未接受肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤中。
具体的药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员众所周知的。
本文描述的实施例测试实验用于例举本发明并且本发明不限于所提供的实施例。
组合疗法
在本发明中，如同本领域技术人员已知使用术语“组合”，并且可以以固定组合、非固定组合或者部件套件(kit-of-parts)的形式存在。
在本发明中，如同本领域技术人员已知使用“固定组合”，并且定义为这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分一起存在于一个单位剂量中或单一实体中。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于同时给药的混合物中，诸如制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中，而不是在混合物中。
在本发明中，如同本领域技术人员已知使用非固定组合或者“部件套件”，并且定义为这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个单位中。非固定组合或者部件套件的一个实例是这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在。非固定组合或者部件套件的组分可以分开、相继、同时、并行或者按时间顺序错开施用。
本发明的化合物可以以单独的药剂或与一种或者多种其它药剂的组合的形式施用，其中该组合不引起不可接受的副作用。本发明也涉及此类组合。例如，本发明的化合物可以与已知的化疗剂或抗癌试剂组合，其例如是抗过度增殖或其它的适应症药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其它适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂或者抗激素。
术语“(化疗)抗癌试剂”包括但不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY 1000394、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉立滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达促红素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、倍他依泊汀、艾铂、艾立布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法罗唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125seeds)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊酸盐、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103seed)、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高莱、氯化镭223(radium-223 chloride)、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁酯、唑来膦酸、佐柔比星。
通常，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：
(1) 与给予单独任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
(2) 提供给予更少量的所给予的化疗剂，
(3) 提供化疗治疗，其被患者良好地耐受并且有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的少，
(4) 允许治疗范围更广的哺乳动物(特别是人)的不同癌症类型，
(5) 提供受治疗患者中更高的响应率，
(6) 与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8) 与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性结果。
生物测定
在所选的生物测定中一次或者多次地测试实施例。当测试多于一次时，以平均值或者中值的形式报告数据，其中
· 平均值，也称为算术平均值，表示所得值的和除以测试次数，并且
· 中值表示当以升序或降序排列时的数值组的中间的数。如果在数据集中数值的数目为单数，中值为中间的值。如果在数据集中数值的数目为偶数，中值为两个中间的值的算术平均数。
一次或者多次合成实施例。当多于一次合成时，来自生物测定的数据表示通过使用得自一个或者多个合成批次的测试的数据集而计算的平均值或者中值。
所选化合物对Wnt信号传导级联的抑制活性的测量
为了发现并表征抑制组成型活性结肠直肠癌细胞(CRC)Wnt途径的小分子，采用细胞报道测定。相应的测定细胞通过用Super TopFlash载体转染结肠直肠癌细胞系HCT116(ATCC，#CCL-247)来产生(Morin, Science 275, 1997, 1787-1790; Molenaar 等人, Cell 86 (3), 1996, 391-399)。在37℃和5% CO2下，在补充2mM谷氨酰胺、20mM HEPES、1.4mM丙酮酸、0.15%碳酸氢钠和10%胎牛血清(GIBCO，#10270)的DMEM/F-12(Life Technologies, #11320-074)中培养HCT116细胞系，该癌细胞是病理生理学相关的，因为其在β-联蛋白基因中带有S45位置的缺失，导致组成型活性Wnt信号传导。通过用pcDNA3共转染且用1mg/ml G418选择稳定转染的细胞来产生稳定转染株。
在平行方法中，将HCT116细胞用FOP对照载体和pcDNA3共转染。FOP载体与TOP构建体相同，但其含有随机的非功能性序列代替功能性TCF元件。对于该转染，同样产生稳定转染的细胞系。
在该测定的准备中，在之前24小时，将两种细胞系以384微量滴定板(MTP)中每孔10000个细胞铺板于30μL生长培养基中。在将两种(TOP和FOP)HCT116报道细胞系与在含2mM Ca2+和0.01% BSA的CAFTY缓冲液(130 mM NaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、5 mM NaHCO3(pH 7.4))以3.16倍稀释从50μM分步稀释至15nM的化合物连续稀释液平行孵育之后，测定小分子对突变的Wnt途径的选择性抑制活性。因此，在100% DMSO中连续预先稀释所述化合物且之后此外50倍稀释于CAFTY化合物稀释缓冲液(如上述)中。从该稀释液将10μL添加至30μL生长培养基中的细胞中，且在37℃和5% CO2下孵育36小时。之后，将相等体积的荧光素酶测定缓冲液(荧光素酶底物缓冲液(20mM三甲基甘氨酸、2.67 mM MgSO4、0.1mM EDTA、4mM DTT、270μM辅酶A、470μM荧光素、530μM ATP，pH用足够体积的5M NaOH调节至pH 7.8)与Triton缓冲液(30mL Triton X-100、115mL甘油、308mg二硫苏糖醇、4.45g Na2HPO4 · 2 H2O、3.03 g TRIS HCl，加1l H20，pH 7.8)的1：1混合物)添加至细胞上的化合物溶液中，以在光度计中测定荧光素酶的表达作为Wnt信号传导活性的量度。
为了确定化合物对WT Wnt信号传导途径的抑制活性，将Super TopFlash载体与FOP载体分别与pcDNA3共转染至HEK293中且通过抗生素选择来分离稳定转染的HEK293细胞。在化合物测试的准备中，通过在37℃和5% CO2下用不同浓度的人重组Wnt-3a (R&D, #5036-WN-010)刺激测定细胞16小时，随后在测试当天，如上所述进行荧光素酶测量以确定HEK293 TOP细胞系的Wnt-3a EC50，由此记录Wnt依赖性荧光素酶表达的剂量反应曲线。由此使用介于2500与5ng/ml(按两倍稀释步骤)之间的重组人Wnt-3a。为了确定化合物对WT Wnt途径的抑制活性，如上文关于组成型活性Wnt途径所描述对其进行制备和稀释，且将其与EC50浓度的Wnt-3a在37℃和5% CO2下分别在HEK293 TOP和对照HEK293 FOP细胞上共孵育16小时。荧光素酶表达的测量如关于组成型活性Wnt测定所述进行。
表2
表2中的“参照物”意指现有技术中所公开的化合物氯硝柳胺(WO2011/035321A1的第36页上的化合物1-8)，其选择性不如本发明的化合物。
一些通式(I)的化合物在水性培养基和有机溶剂中显示低溶解度。这可影响用所述测定评价此类化合物的活性的可能性。例如，在HCT116 TOPFlash测定中测定4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的IC50值高于预期值。但结果是，在pH6.5的缓冲液中测定的该化合物的溶解度分别低于0.1 mg/L或0.22 µmol/L。因此，该化合物的高IC50值可能是低溶解度的结果。
所选化合物对野生型Wnt信号传导级联的抑制活性的测量
为了发现并表征抑制野生型Wnt途径的小分子，采用细胞报道测定。相应的测定细胞系通过用Super TopFlash载体转染哺乳动物细胞系HEK293 (ATCC, #CRL-1573)来产生(Morin, Science 275, 1997, 1787-1790; Molenaar 等人, Cell 86 (3), 1996, 391-399)。在37℃和5% CO2下，在补充有2mM谷氨酰胺、20mM HEPES、1.4mM丙酮酸、0.15%碳酸氢钠和10%胎牛血清(GIBCO, #10270)的DMEM(Life Technologies, #41965-039)中培养HEK293细胞系。通过用300μg/ml潮霉素(Hygromycin)选择来产生稳定转染物。
在平行方法中，将HEK293细胞用FOP对照载体和pcDNA3共转染。FOP载体与TOP构建体相同，但其含有随机的非功能性序列代替功能性TCF元件。对于该转染，基于遗传霉素(Geneticin)(1mg/ml)的选择，同样产生稳定转染的细胞系。
在该测定的准备中，在测试开始前24小时，将两种细胞系以每孔10000个细胞铺板于384微量滴定板(MTP)中的30μL生长培养基中。在化合物测试之前，通过在37℃和5% CO2下用不同浓度的人重组Wnt-3a (R&D, #5036-WN-010)刺激测定细胞系16小时，随后在测试当天进行荧光素酶测量以确定HEK293 TOP细胞系的Wnt-3a EC50，由此记录Wnt依赖性荧光素酶表达的剂量反应曲线。由此使用介于2500与5ng/ml(按两倍稀释步骤)之间的重组人Wnt-3a。
在将两种(TOP和FOP)HEK293报道细胞系与在含2 mM Ca2+和0.01% BSA的CAFTY缓冲液(130 mM NaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、5 mM NaHCO3，pH 7.4)以3.16倍稀释从50μM分步稀释至15nM的化合物连续稀释液平行孵育之后，测定小分子对野生型Wnt途径的选择性抑制活性。
因此，在100% DMSO中连续预先稀释所述化合物且之后50倍稀释于CAFTY化合物稀释缓冲液(如上述)中。从该稀释液将10 µl与EC50浓度的重组Wnt3a组合添加至30 µl生长培养基中的细胞中并在37℃和5% CO2下孵育16小时。之后，添加相等体积的荧光素酶测定缓冲液(荧光素酶底物缓冲液(20mM三甲基甘氨酸、2.67mM MgSO4、0.1mM EDTA、4mM DTT、270μM辅酶A、470μM荧光素、530μM ATP，pH用足够体积的5M NaOH调节至pH 7.8)与Triton缓冲液(30mL Triton X-100、115ml甘油、308mg二硫苏糖醇、4.45 g Na2HPO4 · 2 H2O、3.03 g TRIS HCl(CAS编号1185-53-1)，加上1l H20，pH 7.8)的1：1混合物)，以在光度计中测定荧光素酶的表达作为Wnt信号传导活性的量度。测定所得剂量反应曲线的IC50作为Wnt抑制活性。
表3
QPCR方案
使用TaqMan荧光检测系统进行的实时RT-PCR是一种用于基因转录的定量分析的简单且灵敏的分析。TaqMan荧光检测系统可使用双重标记的荧光杂交探针(TaqMan探针)和具有5'-3'外切核酸酶活性的聚合酶来实时监测PCR。
使来自不同癌细胞系的细胞(如HCT116，但不限于此)以500-1000个细胞/孔在384孔细胞培养板中生长。对于细胞裂解，小心地移除细胞培养基。用每孔50μL PBS小心地一次洗涤所述细胞。然后，每孔添加9.75 μl/孔细胞裂解缓冲液(50 mM TRIS HCl pH 8,0、40 mM NaCl、1,5 mM MgCl2、0,5 % IGEPAL CA 630、50mM硫氰酸胍)和0.25 µL RNASeOUT (40 U/µl，Invitrogen，10777-019))。在室温下将该板孵育5 min。然后，添加每孔30μL不含DNA酶/RNA酶的水且混合裂解物。对于单步骤RT-PCR，将2μL裂解物(每一种)转移至384孔PCR板中。PCR反应由5 µL 2x One Step RT qPCR MasterMix Plus，0.05 µL Euroscript RT/RNA酶抑制剂(50 U/µl，20 U/µl)和200nM适当引物/水解探针混合物(Hydrolysis Probe mix)(所分析的每一目的基因或持家基因的正向引物、反向引物和探针的序列提供如下)。每孔添加10μL水。用粘合型光学膜密封该板。RT-PCR方案的设定为使用来自Roche的Lightcycler LS440进行的在48℃下30 min，然后95℃下10 min，随后为50个循环的95℃下15秒/60℃下1 min和在40℃下30秒的冷却步骤。相关表达量使用目的基因(例如AXIN2，但不限于此)和持家基因(L32)的CP值计算。
所用引物
序列表

Claims (31)

1.通式(I)的化合物：
其中：
LA 表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-；
或者，当在同一碳原子处存在两个取代基时，所述两个取代基，与其所连接的碳原子一起，可形成 C3-C6-环烷基-或3-至6-元杂环烷基-环；其中所述环任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
LB 表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；
R1 表示选自以下的基团：
5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)；其中所述5-至8-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-和-N(R7)-(C1-C6-烷基)基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-；
R2 表示选自以下的基团：
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点；其中所述基团任选地被C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R3 表示苯基-基团，
所述苯基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、氨基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
R4 表示氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R5 表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、芳基-、杂芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4-烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；
所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、杂芳基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、氰基-、硝基-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、C4-C7-环烯基-、3-至10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4-烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9、-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9；
R7 表示氢原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-基团；
R9、R10、R11
彼此独立地表示氢原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-基团；
或
R9和R10 与其所连接的原子或原子组一起形成3-至10-元杂环烷基-或4-至10-元杂环烯基-基团；
m 表示0、1或2；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
LA表示-CH2-、-CH(CH3)-或
。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中：
R1 表示选自以下的基团：
-N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；其中*指示与LA的连接点；且其中R12 表示甲基-、乙基-或环丙基-基团。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中：
R2 表示选自以下的基团：
和 ；优选地R2表示 ；
其中" * "指示与R3的连接点，且" ** "指示与LB的连接点。
5.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中：
R3表示：
；其中" * "表示与R2的连接点；
R31、R32、R34和R35彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：卤代-、羟基-、-NH2、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；且R33表示氢原子或选自以下的取代基：
羟基-、-CHF2、-NH2、-NR10R9、-CH2NH2、-N(H)C(=O)CH3。
6.根据权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中：
R4 表示氢原子；且R5表示氢。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其中：
R6 表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、-C(=O)-O-C1-C4-烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；
所述C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-。
8.根据权利要求1的化合物，其选自：
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-{[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基乙酰基]氨基}苯甲酰胺，
4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酰胺，
N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺，
N-{4-叔丁基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-6-苯基烟碱酰胺，
N-{4-叔丁基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺，
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基-1,3-噁唑-2-甲酰胺，
N-{4-氯-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺，
N-{4-甲基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺，
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酰胺，
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲酰胺，
6-(2,3-二氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺，
6-(3,5-二氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺，
6-(3-氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺，
6-(2,6-二氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺，
6-(2-氟苯基)-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺，
6-(2-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}烟碱酰胺，
6-(3-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}烟碱酰胺，
N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-6-苯基烟碱酰胺，
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-6-苯基烟碱酰胺，
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺，
5-(4-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}噻吩-2-甲酰胺，
4-(二氟甲氧基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-(二氟甲氧基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-(二氟甲氧基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-(二氟甲氧基)-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺 三氟乙酸盐(1:1)，
4-(甲氧基甲基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(甲氧基甲基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-(甲氧基甲基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(1:1)，
4-(甲氧基甲基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-[(甲基磺酰基)甲基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
2-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)对苯二甲酰胺，
3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
N-[3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基烟碱酰胺，
6-(2-氟苯基)-N-[4-甲氧基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯基]烟碱酰胺，
3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N4-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-2-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)对苯二甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺，
4-氟-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺，
4-氟-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-氯-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺，
4-甲氧基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丁基]羰基}氨基)苯甲酰胺，
4-(甲氧基甲基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(甲氧基甲基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甘氨酰]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-(二氟甲氧基)-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-[(甲基磺酰基)甲基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-甲氧基-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-(苄基氧基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-羟基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-溴-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-[5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-({[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯,
2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯,
N-(4-甲氧基-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺，
N-[3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺，
N-[6-(2-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{6-[4-(二氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(4-乙酰胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{6-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{6-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{6-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{6-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{6-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{6-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{6-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{6-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{6-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
1-甲基-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(4-氨基苯基)吡啶-3-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺甲酸盐,
4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺，
3-{[(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基磺酰基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-3-({[1-(二甲基氨基)环丙基]羰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(1H-吡唑-1-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯甲酰胺，
4 -叔丁基-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺，
N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N1-(2-甲氧基乙基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)对苯二甲酰胺，
N1-(2-甲氧基乙基)-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)对苯二甲酰胺，
4-甲基-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐,
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-{[(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-({[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-({[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-({[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-({[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[(2,4-二甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[(2,4-二甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-[(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-{[(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-氯-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-氰基-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酰胺，
4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，
4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐,
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-({[1-(二甲基氨基)环丙基]羰基}氨基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-({(2R*)-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙酰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-({(2S*)-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙酰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3-氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3-氟苯基)-N-[3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3-氟苯基)-N-[3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
6-(3-氟苯基)-N-[3-({(2R*)-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙酰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(4-羟基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-({(2R*)-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙酰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-({2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙酰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3-氟苯基)-N-[3-({2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙酰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3-氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3-氟苯基)-N-[3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(2-氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(2-氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(2-氟苯基)-N-[3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
6-(2-氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(2-氟苯基)-N-[3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
6-(3,5-二氟苯基)-N-{3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}烟碱酰胺，
6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-({(2S*)-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙酰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
6-(3-氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
6-(3-氟苯基)-N-[3-({(2S*)-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙酰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-({2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙酰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
6-(2-氟苯基)-N-[3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]烟碱酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
3-[甲基(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
6-(4-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}烟碱酰胺，
3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐,
3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-4-[(甲基磺酰基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-[(甲基磺酰基)甲基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-(二氟甲氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，
4-(二氟甲氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙酰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({(2R*)-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙酰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({(2S*)-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙酰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(二甲基氨基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺，
4-溴-3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-{[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺，
N-[4-甲氧基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯基]-6-苯基烟碱酰胺，
N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺 三氟乙酸盐,
4-(环丙基甲氧基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺 三氟乙酸盐,
3-[({1-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]环丙基}羰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-氯-3-({[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺 三氟乙酸盐,
N-[5-(4-氨基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酰胺，
4-(环丙基甲氧基)-3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，
N-[5-(3-氰基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-(环丙基甲氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
N-[5-(2-乙基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)-N-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺，
N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)-N-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺，
3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺 三氟乙酸盐,
3-{[(2R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(3,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(3,5-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐,
N-[5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(2,6-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐,
N-[5-(2,3-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(2,6-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐,
N-[5-(3,5-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐,
N-[5-(3,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐,
3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(2,3-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-(2,5-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)-N-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)-N-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺，
4-(环丙基氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺，
4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酰胺，
3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺，和
4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。
9.根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，其用于治疗或预防疾病。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，和药学上可接受的稀释剂或载体。
11.药物组合，其包含：
- 一种或多种选自根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物的第一活性成分，和
- 一种或多种选自化学治疗性抗癌剂的第二活性成分。
12.根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，用于预防或治疗疾病的用途。
13.根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，用于制备用于预防或治疗疾病的药物的用途。
14.根据权利要求9、12或13的用途，其中所述疾病为患者中涉及异常Wnt信号传导的疾病。
15.根据权利要求9、12、13或14的用途，其中所述疾病是由Wnt信号传导组分中的突变引起的遗传疾病，其中所述遗传疾病选自：结肠息肉病、骨质疏松症假神经胶质瘤综合征、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管生成、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、苗勒管退化和雄性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、福尔曼综合征、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel短肢畸形综合征、牙齿-指甲-皮肤发育不良、肥胖症、裂手/裂足畸形、尾侧重复综合征、牙齿发育不全、Wilms肿瘤、骨骼发育不良、局灶性真皮发育不全、常染色体隐性无甲症、神经管缺陷、α-地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X染色体综合征、ICF综合征、Angelman综合征、Prader-Willi综合征、Beckwith-Wiedemarm综合征和Rett综合征。
16.根据权利要求9、12、13或14的用途，其中所述疾病是具有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不当细胞免疫反应或不当细胞炎性反应的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不当细胞免疫反应或不当细胞炎性反应由所述Wnt途径介导，更特别是其中所述具有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不当细胞免疫反应或不当细胞炎性反应的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征，恶性淋巴瘤，头颈肿瘤，包括脑肿瘤和脑转移，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤，内分泌肿瘤，乳腺和其它妇科肿瘤，泌尿道肿瘤，包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤，和肉瘤，和/或其转移。
17.制备根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(VI)的中间化合物：
其中R2、R3、R5、和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义；
与羧酸HO2C-LA-R1 或相应酰氯Cl-C(=O)-LA-R1反应，其中LA和R1如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义；或者
与Cl-C(=O)-LA-LG反应，其中LA如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义，且LG代表离去基团，优选为氯或溴；且随后与适于引入R1的试剂反应，所述试剂实例为、但不限于环状仲胺；
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ia)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5、和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义。
18.制备根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XI)的中间化合物：
其中LA、R1、R5、和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)所定义；
与通式R3R2NH2的化合物反应，其中R2和R3如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义；
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ia)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5、和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义。
19.制备根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XIa)的中间化合物：
其中LA、R1、R5、和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)所定义；
与通式R3R2NH2的化合物反应，其中R2和R3如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义；
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ia)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5、和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义。
20.制备根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XVII)的中间化合物：
其中R2、R3、R5、和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)所定义；
与羧酸HO2C-LA-R1 或相应酰氯Cl-C(=O)-LA-R1反应，其中LA和R1如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义；或者
与Cl-C(=O)-LA-LG反应，其中LA如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义，且LG代表离去基团，优选为氯或溴；且随后与适于引入R1的试剂反应，所述试剂实例为、但不限于环状仲胺；
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ib)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5、和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义。
21.制备根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XXII)的中间化合物：
其中LA、R1、R5和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)所定义；
与羧酸HO2C-R2-R3反应，其中R2和R3如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义；或者
与羧酸X-R2-CO2H反应，其中R2如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义，且随后与R3-X'进行钯催化的偶联反应，诸如Suzuki偶联，其中R3如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义，且X和X'两者均表示能够进行钯催化的偶联反应的基团，诸如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁烷磺酰基或硼酸或其酯，条件是如果X表示硼酸或其酯，则X'代表溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁烷磺酰基等，或反之亦然；
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ib)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5、和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义。
22.制备根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XXIV)的中间化合物：
其中R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)所定义；
与羧酸HO2C-LA-R1 或相应酰氯Cl-C(=O)-LA-R1反应，其中LA和R1如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义；
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ic)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义。
23.制备根据权利要求1至8中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(XXV)的中间化合物：
其中LA、R1、R2、R5和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)所定义；
与通式R3-X’的化合物反应，其中R3如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义；
其中X和X'两者均表示能够进行钯催化的偶联反应的基团，诸如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁烷磺酰基或硼酸或其酯，条件是如果X表示硼酸或其酯，则X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁烷磺酰基等，或反之亦然，
由此，在任选脱保护后，得到通式(Ia)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义。
24.通式(VI)的中间化合物：
其中R2、R3、R5、和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)所定义。
25.通式(XI)的中间化合物：
其中LA、R1、R5和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)的化合物所定义。
26.通式(XIa)的中间化合物：
其中LA、R1、R5和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)所定义。
27.通式(XVII)的中间化合物：
其中R2、R3、R5和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)所定义。
28.通式(XXII)的中间化合物：
其中LA、R1、R5和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)所定义。
29.通式(XXIV)的中间化合物：
其中R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)所定义。
30.通式(XXV)的中间化合物：
其中LA、R1、R2、R5和R6如权利要求1至8中任一项中关于通式(I)所定义，且X表示能够进行钯催化的偶联反应的基团，诸如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁烷磺酰基或硼酸或其酯。
31.如前述权利要求中定义的通式(VI)、(XI)、(Xia)、(XVII)、(XXII)或(XXIV)的中间化合物用于制备如权利要求1至8中任一项定义的通式(I)的化合物的用途。
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