CN108064222A - N-苯基-(吗啉-4-基或哌嗪基)乙酰胺衍生物及其作为wnt信号通路抑制剂的用途 - Google Patents

N-苯基-(吗啉-4-基或哌嗪基)乙酰胺衍生物及其作为wnt信号通路抑制剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108064222A
CN108064222A CN201680022759.7A CN201680022759A CN108064222A CN 108064222 A CN108064222 A CN 108064222A CN 201680022759 A CN201680022759 A CN 201680022759A CN 108064222 A CN108064222 A CN 108064222A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bases
compound
amino
phenyl
morpholine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680022759.7A
Other languages
English (en)
Inventor
K.泰德
E.本德
W.斯科特
A.吉泽
L.佐恩
刘宁姝
U.门宁
F.西格尔
S.戈尔茨
A.赫格巴特
P.利瑙
F.皮勒
D.巴施廷
D.施奈德
M.梅韦斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN108064222A publication Critical patent/CN108064222A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明涉及通式(I)的Wnt信号通路抑制剂，其中LA代表*CH2**或；其中指示与羰基的连接点，且**指示与R1的连接点；LB代表*N(H)‑C(=O)**或*C(=O)‑N(H)**；其中*指示与R2的连接点，且**指示与苯基的连接点；R1代表选自(AA)的基团；其中*指示与LA的连接点，R2代表(BB)，其中*指示与R3的连接点，且**指示与LB的连接点；R3代表选自(CC)的基团；其中*指示与R2的连接点；R4和R5代表氢原子；且R6代表卤素原子或选自下列的基团：‑CH3、‑O‑CH3、‑O‑CHF2、‑O‑CF3和‑O‑环丙基；涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合产品，并涉及所述化合物作为唯一药剂或与其它活性成分结合用于制造治疗或预防疾病，特别是过度增生疾病的药物组合物的用途。

Description

N-苯基-(吗啉-4-基或哌嗪基)乙酰胺衍生物及其作为WNT信 号通路抑制剂的用途
本发明涉及如本文中描述和定义的通式(I)的Wnt信号通路抑制剂，涉及制备所述化合物的方法，涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合产品，并涉及所述化合物作为唯一药剂或与其它活性成分结合用于制造治疗或预防疾病，特别是过度增生疾病的药物组合物的用途。
背景
Wnt信号通路是由将信号从细胞外部经细胞表面受体传至细胞内部的蛋白构成的一组信号转导通路。
Wnt蛋白是分子量在39-46 kD范围内的分泌型糖蛋白，由此Wnt蛋白家族的总共19个不同成员是已知的（McMahon等人, Trends Genet. 8, 1992, 236 – 242）。它们是所谓的卷曲受体（Frizzled receptor）的配体，所述卷曲受体构成包含10种不同亚型的七次跨膜受体家族。某种Wnt配体可由此活化几种不同的卷曲受体亚型，且反之亦然，特定的卷曲受体可被不同的Wnt蛋白亚型活化（Huang等人, Genome Biol. 5, 2004, 234.1 –234.8）。
Wnt与其受体的结合可活化两种不同的信号级联，一种被称作非经典通路，其涉及CamK II和PKC（Kuhl等人, Trends Genet. 16 (7), 2000, 279 – 283)。另一种——所谓的经典通路（Tamai等人, Mol. Cell 13, 2004, 149-156）调控转录因子β-连环蛋白的浓度。
在非受激的经典Wnt信号传导的情况下，β-连环蛋白被由腺瘤性结肠息肉（APC）、糖原合成酶激酶3-β（GSK-3β）、Axin-1或-2和酪蛋白激酶1α构成的破坏复合体捕获。捕获的β-连环蛋白随后被磷酸化、泛素化并随后被蛋白酶体降解。
但是，当经典Wnt活化卷曲受体及其脂蛋白5或6（LRP 5/6）辅助受体的膜复合体时，这导致通过所述受体募集散乱蛋白（Dvl）和随后LRP 5/6的磷酸化，接着Axin-1或Axin-2也结合到该膜复合体上。从β-连环蛋白破坏复合体中剥夺Axin导致该复合体的解体且β-连环蛋白可到达细胞核，在此其与TCF和LEF转录因子以及其它转录共调节因子如Pygopus、BCL9/Legless、介体的CDK8模块和TRRAP一起引发用含有TCF元素的启动子的基因转录（Najdi, J. Carcinogenesis 2011；10:5）。
可通过这一通路中涉及的基因的突变组成性活化Wnt信号级联。对于APC和轴蛋白基因的突变以及对于β-连环蛋白磷酸化位点的突变，这尤其有据可查，这些都对结肠直肠癌和肝细胞癌的发展至关重要（Polakis, EMBO J., 31, 2012, 2737-2746）。
Wnt信号级联在胚胎发育和组织内稳态中具有重要的生理作用，后者尤其是毛囊、骨骼和胃肠道的组织内稳态。Wnt通路的失调可以以细胞和组织特异性方式活化许多已知在致癌中重要的基因。其中包括c-myc、细胞周期蛋白D1、Axin-2和金属蛋白酶（He等人,Science 281, 1998, 1509-1512）。
如对不同的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌以及对各种癌细胞系所示，失调的Wnt活性可驱动癌症形成，可由此通过自分泌Wnt信号传导造成提高的Wnt信号传导（Bafico, Cancer Cell 6, 2004, 497-506；Yee, Mol. Cancer 9, 2010, 162-176；Nguyen, Cell 138, 2009, 51-62）。
对于癌症干细胞（CSCs），显示它们具有提高的Wnt信号传导活性并且其抑制可减少转移瘤的形成（Vermeulen等人, Nature Cell Biol. 12 (5), 2010, 468-476；Polakis, EMBO J. 31, 2012, 2737-2746；Reya, Nature, 434, 2005, 843-850）。
此外，有大量证据支持Wnt信号传导在心血管疾病中的重要作用。一个方面因此是心力衰竭和心脏肥大，其中Dapper-1（经典β-连环蛋白Wnt通路的一种活化剂）的删除已表明减轻功能损害和肥大（Hagenmueller, M.等人: Dapper-1 induces myocardial remodeling through activation of canonical wnt signaling in cardiomyocytes; Hypertension, 61 (6), 2013, 1177-1183）。
关于Wnt信号传导在心力衰竭中的作用的另一证据来自动物实验模型和患者的临床研究，其中显示，分泌型卷曲相关蛋白3（sFRP3）的水平与心力衰竭的进展相关联（Askevold, E.T.等人: The cardiokine secreted Frizzled-related protein 3, a modulator of Wnt signaling in clinical and experimental heart failure；J.Intern Med., 2014 (doi:10.1111/joim.12175)）。对于心脏重塑和梗塞愈合，已证实迁移到梗塞区域中的肌纤维母细胞上的Fzd2受体的表达（Blankesteijn, W.M.等人: A homologue of Drosophila tissue polarity gene frizzled is expressed in migrating myofibroblasts in the infarcted rat heart；Nat. Med. 3, 1997, 541-544）。Dawson等人最近已评述了Wnt信号传导在心力衰竭、纤维化和心律不齐中的多样效应（Dawson, K.等人: Role of the Wnt-Frizzled system in cardiac pathophysiology: a rapidly developing, poorly understood area with enormous potential；J.Physiol. 591 (6), 2013, 1409-1432）。
对于脉管系统，也可能表现出Wnt信号传导的作用，主要是在经由血管平滑肌细胞增殖增强的再狭窄方面（Tsaousi, A.等人: Wnt4/b-catenin signaling induces VSMC proliferation and is associated with initmal thickening；Circ. Res. 108, 2011,427-436）。
除对心脏和脉管系统的影响外，失调的Wnt信号传导在慢性肾病中也是重要的组成部分，如来自相应患者的免疫细胞中的上调Wnt活性（Al-Chaqmaqchi, H.A.等人:Activation of Wnt/b-catenin pathway in monocytes derived from chronic kidney disease patients；PLoS One, 8 (7), 2013, doi: 10.1371）和患者血清中分泌型Wnt抑制剂的改变的水平所示（de Oliveira, R.B.等人: Disturbances of Wnt/b-catenin pathway and energy metabolism in early CKD: effect of phosphate binders；Nephrol. Dial. Transplant. (2013) 28 (10): 2510-2517）。
在成年人中，Wnt通路的误调节还导致多种异常和退行性疾病。已经确认LRP突变在特定位置如颌和上腭处造成骨骼密度增加（Boyden LM等人: High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5；N Engl J Med. 2002 May 16；346(20):1513-21, Gong Y等人: LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development；Cell 2001；107:513-23）。该突变是单氨基酸取代，其使LRP5对Dkk介导的Wnt通路抑制不敏感，表明该表型来自于在骨骼中过度活跃的Wnt信号传导。
最近报道已表明，Wnt信号传导是脂肪形成或胰岛素分泌的重要调节因素，且可能参与2型糖尿病的发病。已经表明，Wnt5B基因的表达在几种组织，包括脂肪组织、胰腺和肝中可检测到。随后的体外实验确定如下事实：Wnt5b基因的表达在小鼠3T3-L1细胞中的脂肪细胞分化的早期提高。此外，前脂肪细胞中Wnt5b基因的过表达导致促进脂肪形成和增强脂肪细胞因子基因表达。这些结果表明，Wnt5B基因可能有助于提供对2型糖尿病的易感性并可能通过调控脂肪细胞功能而参与这一疾病的发病（Kanazawa A,等人: Association of the gene encoding wingless-type mammary tumor virus integration-site family member 5B (Wnt5B) with type 2 diabetes；Am J Hum Genet. 2004 Nov；75(5):832-43）。
因此，调制Wnt依赖性细胞反应的方法和化合物的识别可提供调节生理功能和治疗性治疗与该通路的异常活性相关的疾病的途径。
Wnt信号通路的抑制剂公开在例如US2008-0075714(A1)、US2011-0189097(A1)、US2012-0322717(A9)、WO2010/014948(A1)、WO2012/088712(A1)、WO2012/140274(A2,A3)和WO2013/093508(A2)中。
WO 2005/084368(A2)公开了杂烷基取代的联苯-4-甲酸芳基酰胺类似物和此类化合物用于治疗与辣椒素受体活化相关的状况、用于识别与辣椒素受体结合的其它试剂和作为用于检测和定位辣椒素受体的探针的用途。权利要求1中要求保护的化合物的结构范围巨大，而几个实施例涵盖的结构空间小得多。没有被如本文中描述和定义的式(I)覆盖的具体实例。
WO 2000/55120(A1)和WO 2000/07991 (A1)公开了酰胺衍生物及其用于治疗细胞因子介导的疾病的用途。WO 2000/55120(A1)和WO 2000/07991 (A1)中公开的几个具体实例没有被如本文中描述和定义的式(I)覆盖。
WO 1998/28282 (A2)公开了作为因子Xa抑制剂的含氧或硫的杂芳族化合物。WO1998/28282(A2)中公开的具体实例没有被如本文中描述和定义的式(I)覆盖。
WO 2011/035321 (A1)公开了治疗Wnt/Frizzled相关疾病的方法，包括施用氯硝柳胺化合物。根据WO 2011/035321 (A1)的说明书，采用使用Frizzled1内吞作用作为读数的原始图像基GFP荧光检测检查FDA批准的药物库作为Frizzled内化调节剂的效用。发现驱虫药氯硝柳胺（一种用于治疗绦虫的药物）促进Frizzled1内化（内吞作用），下调散乱蛋白-2蛋白并抑制Wnt3A刺激的β-连环蛋白稳定化和LEF/TCF报告子活性。WO 2011/035321 (A1)中公开的具体实例没有被如本文中描述和定义的式(I)覆盖。另外，WO 2011/035321 (A1)既未教导也未提及如本文中描述和定义的式(I)的化合物。这同样适用于相关公开WO2004/006906 (A2)，其公开了一种通过给予患者氯硝柳胺来治疗患有癌症或其它肿瘤的患者的方法。
JP 2010-138079 (A)涉及表现出杀虫作用的酰胺衍生物。JP 2010-138079 (A)中公开的具体实例没有被如本文中描述和定义的式(I)覆盖。
WO 2004/022536 (A1)涉及抑制4型磷酸二酯酶（PDE 4）的杂环化合物及其用于治疗炎性状况、中枢神经系统疾病和胰岛素抗性糖尿病的用途。WO 2004/022536(A1)中公开的具体实例没有被如本文中描述和定义的式(I)覆盖。
概述
本发明涉及通式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：
LA代表
*CH2**或
其中*指示与羰基的连接点，且**指示与R1的连接点；
LB代表*N(H)-C(=O)**或*C(=O)-N(H)**；
其中*指示与R2的连接点，且**指示与苯基的连接点；
R1代表选自下列的基团：
其中*指示与LA的连接点，
R2代表选自下列的基团：
其中*指示与R3的连接点，且**指示与LB的连接点；
R3代表选自下列的基团：
其中*指示与R2的连接点；
R4代表氢原子；
R5代表氢原子；
R6代表卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3、-O-C(H)(F)2、-O-CF3、-O-环丙基；
R7代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3；
R8代表氢原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3、-NH2、-CH2-OH；
R9代表氢原子或选自下列的基团：
-CF3、-O-CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、
其中*指示与嘧啶基团的连接点；
R10代表氢原子或甲基。
本发明进一步涉及含上述式(I)的化合物的药物组合物。
本发明进一步涉及上述式(I)的化合物用于预防或治疗疾病的用途。
本发明进一步涉及上述式(I)的化合物用于制备预防或治疗疾病的药剂的用途。
本发明进一步涉及制备上述式(I)的化合物的方法。
本发明进一步涉及可用于制备上述式(I)的化合物的中间体化合物。
详述
本文中提及的术语优选具有下列含义：
术语“卤素原子”或“卤代-”应被理解为是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应被理解为优选是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支化的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子（“C1-C4-烷基”），例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子（“C1-C3-烷基”），例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“卤代-C1-C6-烷基”应被理解为优选是指直链或支化的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上定义，并且其中氢原子的一个或多个被卤素原子相同或不同地替代。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷基是例如–CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应被理解为优选是指式–O-(C1-C6-烷基)的直链或支化的饱和一价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应被理解为优选是指如上定义的直链或支化的饱和一价C1-C6-烷氧基，其中氢原子的一个或多个被卤素原子相同或不同地替代。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应被理解为优选是指如上定义的直链或支化的饱和一价C1-C6-烷基，其中氢原子的一个或多个被如上定义的C1-C6-烷氧基相同或不同地替代，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应被理解为优选是指如上定义的直链或支化的饱和一价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，其中氢原子的一个或多个被卤素原子相同或不同地替代。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C2-C6-烷氧基”应被理解为优选是指如上定义的饱和一价C2-C6-烷氧基，其中氢原子之一被如上定义的C1-C6-烷氧基替代，例如甲氧基烷氧基、乙氧基烷氧基、戊氧基烷氧基、己氧基烷氧基或甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、异丙氧基己氧基（其中术语“烷氧基”如上定义）或其异构体。
术语“C2-C6-烯基”应被理解为优选是指含有一个或多个双键并具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子的直链或支化的一价烃基（“C2-C3-烯基”），要理解的是，在其中所述烯基含有多于一个双键的情况下，所述双键可以彼此分离或共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基（homoallyl）、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应被理解为优选是指含有一个或多个三键并含有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子的直链或支化的一价烃基（“C2-C3-炔基”）。所述C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基-戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C7-环烷基”应被理解为是指含有3、4、5、6或7个碳原子的饱和一价单环烃环。所述C3-C7-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。特别地，所述环含有3、4、5或6个碳原子（“C3-C6-环烷基”）。
术语“C4-C8-环烯基”应被理解为优选是指含有4、5、6、7或8个碳原子和一个或两个（视所述环烯基环的大小允许）共轭或非共轭的双键的一价单环烃环。特别地，所述环含有4、5或6个碳原子（“C4-C6-环烯基”）。所述C4-C8-环烯基是例如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
术语“C3-C6-环烷氧基”应被理解为是指式-O-(C3-C6-环烷基)的饱和一价单环基团，其中术语“C3-C6-环烷基”如上定义，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
术语“3-至10-元杂环烷基”应被理解为是指含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NH的含杂原子的基团的饱和一价单环或双环烃环；所述杂环烷基有可能经由碳原子的任一个或（如果存在）氮原子与该分子的剩余部分连接。
特别地，所述3-至10-元杂环烷基可含有2、3、4、5或6个碳原子和上述含杂原子的基团的一个或多个（“3-至7-元杂环烷基”），所述杂环烷基更特别含有4、5或6个碳原子和上述含杂原子的基团的一个或多个（“4-至6-元杂环烷基”）。
特别地、但不限于此，所述杂环烷基可以是4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，或5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基（dioxolinyl）、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基，或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基，或7元环，如二氮杂环庚烷基环。
术语“4-至10-元杂环烯基”应被理解为是指含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NH的含杂原子的基团的不饱和一价单环或双环烃环；所述杂环烯基有可能经由碳原子的任一个或（如果存在）氮原子与该分子的剩余部分连接。所述杂环烯基的实例可含有一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]间二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
术语“芳基”应被理解为优选是指具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价的、芳族或部分芳族的、单环或二环或三环的烃环（“C6-C14-芳基”），特别是具有6个碳原子的环（“C6-芳基”），例如苯基；或具有9个碳原子的环（“C9-芳基”），例如二氢茚基或茚基，或具有10个碳原子的环（“C10-芳基”），例如四氢萘基、二氢萘基或萘基，或联苯基（“C12-芳基”），或具有13个碳原子的环（“C13-芳基”），例如芴基，或具有14个碳原子的环（“C14-芳基”)，例如蒽基。优选地，该芳基是苯基。
术语“杂芳基”被理解为优选是指一价的、单环、双环或三环的芳环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子（“5-至14-元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个原子并含有至少一个可能相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫，并且此外在每种情况可以苯并稠合。杂芳基特别选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等，和它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，和它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等，和它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基（oxepinyl）等。
一般而言，并且除非另行提到，该杂芳基或亚杂芳基基团包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些示例性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。该杂芳基优选是吡啶基。
如本文通篇中，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的上下文中所用的术语“C1-C6”应被理解为是指具有1至6的限定数目的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。要进一步理解的是，所述术语“C1-C6”应被解释为其中包含的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下更特别是C1-C2。
类似地，如本文所用，如本文通篇中，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的上下文中所用的术语“C2-C6”应被理解为是指具有2至6的限定数目的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。要进一步理解的是，所述术语“C2-C6”应被解释为其中包含的任何子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
此外，如本文所用，如本文通篇中，例如在“C3-C7-环烷基”的定义的上下文中所用的术语“C3-C7”应被理解为是指具有3至7的限定数目的碳原子，即3、4、5、6或7个碳原子的环烷基。要进一步理解的是，所述术语“C3-C7”应被解释为其中包含的任何子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；特别是C3-C6。
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自所示基团的基团替代，条件是不超过该指定原子在现有情况下的正常价且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定化合物时才是允许的。
术语“任选取代的”是指取代基的数量可为零。除非另行指明，任选取代的基团可以通过在任何可用的碳或氮原子上用非氢取代基替代氢原子而被可容许的那样多的任选取代基取代。通常，任选取代基（当存在时）的数量为1至3。
环体系取代基是指与芳族或非芳族环体系连接的取代基，其例如替代该环体系上可用的氢。
本文所用的术语“一次或多次”，例如在本发明的通式的化合物的取代基的定义中，被理解为是指“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、二次、三次或四次，更特别是一次、二次或三次，甚至更特别是一次或二次”。
本文所用的术语“离去基”是指在化学反应中作为随其带走成键电子的稳定物类被置换的原子或原子团。离去基优选选自：卤素，特别是氯、溴或碘，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁烷磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基苯)磺酰氧基、(2-硝基苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。
当在本文中使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，这也意在表示单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
根据所需的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物含有一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型存在。在某些情况下，也可能由于围绕给定键（例如邻接指定化合物的两个取代的芳环的中心键）的受限旋转而存在不对称。
环上的取代基也可以以顺式或反式形式存在。所有这样的构型意在包含在本发明的范围内。
优选化合物是产生较合意的生物活性的那些。本发明的化合物的分离、纯或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。可以通过本领域中已知的标准技术实现此类材料的提纯和分离。
可通过根据常规方法分辨外消旋混合物，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构的盐或通过形成共价非对映异构体来获得光学异构体。适当的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。可以基于它们的物理和/或化学差异通过本领域中已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶将非对映异构体的混合物分离成它们的单一非对映异构体。然后从分离的非对映异构的盐中释放光学活性碱或酸。分离光学异构体的不同方法涉及使用手性色谱法（例如手性HPLC柱），进行或不进行常规衍生化，以最佳方式选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Diacel制造，例如ChiracelOD和Chiracel OJ等许多，它们都常规可选。进行或不进行衍生化的酶促分离也可用。同样可通过利用光学活性原材料的手性合成获得本发明的光学活性化合物。
为了限定彼此不同的异构体类型，参考IUPAC Rules Section E (Pure ApplChem 45, 11-30, 1976)。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。发明的化合物的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的原子替换的变体。可并入本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别如2H（氘）、3H（氚）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中并入一种或多种放射性同位素如3H或14C的变体，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于其易于制备和可检测性，氚化的和碳-14，即14C同位素特别优选。此外，用同位素如氘取代可提供由较大代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如提高的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在一些情况下可能是优选的。通常可通过本领域技术人员已知的常规程序，例如通过示例性方法或通过下列实施例中描述的制备、使用合适试剂的适当同位素变体制备本发明的化合物的同位素变体。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的立体异构体，作为单一的立体异构体或作为所述立体异构体的任何比率的任何混合物。可以通过任何合适的现有技术方法，如色谱法，尤其是例如手性色谱法实现本发明的化合物的单一立体异构体，例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。
此外，本发明的化合物可作为互变异构体存在。例如，含有吡唑部分作为杂芳基的任何本发明的化合物例如可作为1H互变异构体或2H互变异构体或甚至任何量的两种互变异构体的混合物存在，或含有三唑部分的任何本发明的化合物例如可作为1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体或甚至任何量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物存在，即：
。
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，作为单一互变异构体或作为所述互变异构体的任何比率的任何混合物。
此外，本发明的化合物可作为N-氧化物存在，其被定义为本发明的化合物的至少一个氮是氧化的。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文中公开的化合物的可用形式，如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐（特别是药学上可接受的盐）和共沉淀物。
本发明的化合物可作为水合物或作为溶剂合物存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇作为该化合物的晶格的结构元素。极性溶剂，特别是水的量可以以化学计量或非化学计量比存在。在化学计量的溶剂合物，例如水合物的情况下，半-（hemi-）、（semi-）、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物分别是可能的。本发明包括所有这样的水合物或溶剂合物。
此外，本发明的化合物可以以游离形式，例如作为游离碱、或作为游离酸、或作为两性离子存在，或可以以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是制药业中常规使用的任何药学上可接受的的有机或无机加成盐。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，作为单一盐或作为所述盐的任何比率的任何混合物。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的晶形或多晶型物，作为单一多晶型物或作为多于一种多晶型物的任何比率的混合物。
根据第一方面，本发明涵盖通式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：
LA代表
*CH2**或
其中*指示与羰基的连接点，且**指示与R1的连接点；
LB代表*N(H)-C(=O)**或*C(=O)-N(H)**；
其中*指示与R2的连接点，且**指示与苯基的连接点；
R1代表选自下列的基团：
其中*指示与LA的连接点，
R2代表选自下列的基团：
其中*指示与R3的连接点，且**指示与LB的连接点；
R3代表选自下列的基团：
其中*指示与R2的连接点；
R4代表氢原子；
R5代表氢原子；
R6代表卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3、-O-C(H)(F)2、-O-CF3、-O-环丙基；
R7代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3；
R8代表氢原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3、-NH2、-CH2-OH；
R9代表氢原子或选自下列的基团：
-CF3、-O-CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、
其中*指示与嘧啶基团的连接点；
R10代表氢原子或甲基。
在一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中LA代表亚甲基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中LA代表
；其中*指示与羰基的连接点，且**指示与R1的连接点。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中LB代表*N(H)-C(=O)**；其中*指示与R2的连接点，且**指示与苯基的连接点。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中LB代表*C(=O)-N(H)**；其中*指示与R2的连接点，且**指示与苯基的连接点。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表
；其中*指示与LA的连接点。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表
；其中*指示与LA的连接点。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R3代表
；其中*指示与R2的连接点。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R3代表
；其中*指示与R2的连接点。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R3代表
；其中*指示与R2的连接点。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R3代表
；其中*指示与R2的连接点。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R3选自：
其中*指示与R2的连接点。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表卤素原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表氟原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表氯原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表-CH3。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表-O-CH3。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表-O-C(H)(F)2。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表-O-CF3。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表-O-环丙基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R7代表氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R7代表卤素原子，优选氟原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R7代表-CH3。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R7代表-O-CH3。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R8代表氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R8代表卤素原子，优选氟原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R8代表-CH3。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R8代表-O-CH3。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R8代表-NH2。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R8代表-CH2-OH。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R9代表氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R9代表-CF3。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R9代表-O-CH3。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R9代表-NH2。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R9代表-N(H)CH3。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R9代表-N(CH3)2。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R9代表
；其中*指示与嘧啶基团的连接点。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R10代表氢。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R10代表甲基。
要理解的是，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。
在下文中给出组合的一些实例。但是，本发明不限于这些组合。
在一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，
其中：
LA代表
*CH2**或
其中*指示与羰基的连接点，且**指示与R1的连接点；
LB代表*N(H)-C(=O)**；
其中*指示与R2的连接点，且**指示与苯基的连接点；
R1代表选自下列的基团：
其中*指示与LA的连接点，
R2代表选自下列的基团：
其中*指示与R3的连接点，且**指示与LB的连接点；
R3代表选自下列的基团：
其中*指示与R2的连接点；
R4代表氢原子；
R5代表氢原子；
R6代表卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3、-O-C(H)(F)2、-O-CF3、-O-环丙基；
R7代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3；
R8代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3、-NH2、-CH2-OH；
R9代表氢原子或选自下列的基团：
-CF3、-O-CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、
其中*指示与嘧啶基团的连接点；
R10代表氢原子或甲基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，
其中：
LA代表
*CH2**或
其中*指示与羰基的连接点，且**指示与R1的连接点；
LB代表*N(H)-C(=O)**或*C(=O)-N(H)**；
其中*指示与R2的连接点，且**指示与苯基的连接点；
R1代表选自下列的基团：
其中*指示与LA的连接点，
R2代表选自下列的基团：
其中*指示与R3的连接点，且**指示与LB的连接点；
R3代表选自下列的基团：
其中*指示与R2的连接点；
R4代表氢原子；
R5代表氢原子；
R6代表卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3、-O-C(H)(F)2、-O-CF3、-O-环丙基；
R7代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3；
R8代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3、-NH2、-CH2-OH。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，
其中：
LA代表
*CH2**或
其中*指示与羰基的连接点，且**指示与R1的连接点；
LB代表*N(H)-C(=O)**或*C(=O)-N(H)**；
其中*指示与R2的连接点，且**指示与苯基的连接点；
R1代表选自下列的基团：
其中*指示与LA的连接点，
R2代表选自下列的基团：
其中*指示与R3的连接点，且**指示与LB的连接点；
R3代表选自下列的基团：
其中*指示与R2的连接点；
R4代表氢原子；
R5代表氢原子；
R6代表卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3、-O-C(H)(F)2、-O-CF3，
R9代表氢原子或选自下列的基团：
-CF3、-O-CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、
其中*指示与嘧啶基团的连接点；
R10代表氢原子或甲基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，
其中：
LA代表
*CH2**或
其中*指示与羰基的连接点，且**指示与R1的连接点；
LB代表*N(H)-C(=O)**或*C(=O)-N(H)**；
其中*指示与R2的连接点，且**指示与苯基的连接点；
R1代表选自下列的基团：
其中*指示与LA的连接点，
R2代表选自下列的基团：
其中*指示与R3的连接点，且**指示与LB的连接点；
R3代表选自下列的基团：
其中*指示与R2的连接点；
R4代表氢原子；
R5代表氢原子；
R6代表卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3、-O-C(H)(F)2、-O-CF3、-O-环丙基。
要理解的是，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。
更特别地，本发明涵盖下文的实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
根据另一方面，本发明涵盖制备本发明的化合物的方法，所述方法包括如本文的实验部分中描述的步骤。
在一个优选实施方案中，本发明涉及一种制备上述通式(I)的化合物的方法，所述方法包含步骤：使通式(VI)的中间体化合物：
其中R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)所定义；
与羧酸HO2C-LA-R1或相应的酰基氯Cl-C(=O)-LA-R1反应，其中LA和R1如上文对通式(I)的化合物所定义；或者
与合适的试剂，如Cl-C(=O)-LA-LG反应，其中LA如对通式(I)的化合物所定义，且LG代表离去基，优选氯或溴，并随后与适合引入R1的试剂，例如但不限于环仲胺反应；
由此在任选脱保护后产生通式(Ia)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义。
根据另一实施方案，本发明还涉及一种制备上述通式(I)的化合物的方法，所述方法包含步骤：使通式(XI)的中间体化合物：
其中LA、R1、R5和R6如上文对通式(I)所定义；
与通式R3R2NH2的化合物反应，其中R2和R3如上文对通式(I)的化合物所定义；
由此在任选脱保护后产生通式(Ia)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义。
根据另一实施方案，本发明还涉及一种制备上述通式(I)的化合物的方法，所述方法包含步骤：使通式(XIa)的中间体化合物：
其中LA、R1、R5和R6如上文对通式(I)所定义；
与通式R3R2NH2的化合物反应，其中R2和R3如上文对通式(I)的化合物所定义；
由此在任选脱保护后产生通式(Ia)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义。
根据另一实施方案，本发明还涉及一种制备上述通式(I)的化合物的方法，所述方法包含步骤：使通式(XVII)的中间体化合物：
其中R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)所定义；
与羧酸HO2C-LA-R1或相应的酰基氯Cl-C(=O)-LA-R1反应，其中LA和R1如上文对通式(I)的化合物所定义；或者
与合适的试剂，如Cl-C(=O)-LA-LG反应，其中LA如对通式(I)的化合物所定义，且LG代表离去基，优选氯或溴，并随后与适合引入R1的试剂，例如但不限于环仲胺反应；
由此在任选脱保护后产生通式(Ib)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义。
根据另一实施方案，本发明还涉及一种制备上述通式(I)的化合物的方法，所述方法包含步骤：使通式(XXII)的中间体化合物：
其中LA、R1、R5和R6如上文对通式(I)所定义；
与羧酸HO2C-R2-R3反应，其中R2和R3如上文对通式(I)的化合物所定义；或者
与羧酸X-R2-CO2H反应，其中R2如上文对通式(I)的化合物所定义，并随后施以钯催化的偶联反应，如与R3-X'的Suzuki偶联，其中R3如上文对通式(I)的化合物所定义。在X-R2-CO2H和R3-X'中，X和X'都代表能够实现钯催化的偶联反应的基团，如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基或有机硼酸（boronic acid）或其酯，条件是如果X代表有机硼酸或其酯，X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基等，或反之亦然；
由此在任选脱保护后产生通式(Ib)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义。
根据另一实施方案，本发明还涉及一种制备上述通式(I)的化合物的方法，所述方法包含步骤：使通式(XXIV)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4、R5和R6如上文对通式(I)所定义；
与羧酸HO2C-LA-R1或相应的酰基氯Cl-C(=O)-LA-R1反应，其中LA和R1如上文对通式(I)的化合物所定义；
由此在任选脱保护后产生通式(Ic)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义。
根据另一实施方案，本发明还涉及一种制备上述通式(I)的化合物的方法，所述方法包含步骤：使通式(XXV)的中间体化合物：
其中LA、R1、R2、R5和R6如上文对通式(I)所定义；
与通式R3-X’的化合物反应，其中R3如上文对通式(I)的化合物所定义；
其中X和X'都代表能够实现钯催化的偶联反应的基团，如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基或有机硼酸或其酯，条件是如果X代表有机硼酸或其酯，X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基等，或反之亦然，
由此在任选脱保护后产生通式(Ia)的化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义。
根据另一方面，本发明涵盖可用于制备通式(I)的本发明的化合物的中间体化合物，特别是在本文所述的方法中。特别地，本发明涵盖通式(VI)的中间体化合物：
其中R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)所定义。
本发明还涵盖通式(XI)的中间体化合物：
其中LA、R1、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义。
本发明还涵盖通式(XIa)的中间体化合物：
其中LA、R1、R5和R6如上文对通式(I)所定义。
本发明还涵盖通式(XVII)的中间体化合物：
其中R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)所定义。
本发明还涵盖通式(XXII)的中间体化合物：
其中LA、R1、R5和R6如上文对通式(I)所定义。
本发明还涵盖通式(XXIV)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4、R5和R6如上文对通式(I)所定义。
本发明还涵盖通式(XXV)的中间体化合物：
其中LA、R1、R2、R5和R6如上文对通式(I)所定义，且X代表能够实现钯催化的偶联反应的基团，如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基或有机硼酸或其酯。
根据再一方面，本发明涵盖通式(VI)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)所定义。
根据再一方面，本发明涵盖通式(XI)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中LA、R1、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义。
根据再一方面，本发明涵盖通式(XIa)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中LA、R1、R5和R6如上文对通式(I)所定义。
根据再一方面，本发明涵盖通式(XVII)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)所定义。
根据再一方面，本发明涵盖通式(XXII)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中LA、R1、R5和R6如上文对通式(I)所定义。
根据再一方面，本发明涵盖通式(XXIV)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中R2、R3、R4、R5和R6如上文对通式(I)所定义。
根据再一方面，本发明涵盖通式(XXV)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：
其中LA、R1、R2、R5和R6如上文对通式(I)所定义，且X代表能够实现钯催化的偶联反应的基团，如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基或有机硼酸或其酯。
本发明的化合物的一般合成
下列段落概述适用于制备式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物的各种合成途径，其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义。其中R4代表氢的式(Ia)和(Ib)都构成式(I)的子集，其中它们具有酰胺连接基LB的不同取向，其如图式A中所示在式(Ia)中代表-NH-C(=O)-，而在式(Ib)中代表-C(=O)-NH-。
类似于式(Ib)，在式(Ic)中，LB代表-C(=O)-NH-，且R4如上文对通式(I)的化合物所定义，但不同于氢。类似于式(Ia)，在式(Id)中，LB代表-NH-C(=O)-，且R4如上文对通式(I)的化合物所定义，但不同于氢。
图式A: 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)。
除下述途径外，根据有机合成领域的技术人员的公知常识，也可以使用其它途径合成目标化合物。因此，下列图式中例举的转化顺序无意构成限制性的，并且来自各种图式的合适的合成步骤可以组合以形成另外的合成序列。此外，可以在例举的转化之前和/或之后实现取代基R1、R2、R3、R4、R5和/或R6任一个的互变。这些改性可以是例如引入保护基、裂解保护基、还原或者氧化官能团、卤化、金属化、金属催化的偶联反应、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入允许取代基进一步互变的官能团的那些。适当的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员公知的（参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts inProtective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999）。在随后的段落中描述了具体实例。此外，两个或者更多个连续步骤可以在所述步骤之间在无后处理的情况下进行，例如在如本领域技术人员公知的“一锅法”反应中。
图式B概述式(Ia)的化合物的制备，其中LA、R1、R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义，由间硝基苯甲酸衍生物(II)开始，其中R5和R6如对通式(I)的化合物所定义，其可通过用合适的氯化剂，如草酰氯处理而转化成相应的苯甲酰氯(III)。式(II)的苯甲酸衍生物是本领域技术人员公知的并通常可购得。所述式(III)的苯甲酰氯可随后转化成通式(V)的酰胺，例如直接通过用胺R3-R2-NH2氨解，其中R2和R3如对通式(I)的化合物所定义。或者，式(V)的酰胺可在两个步骤中通过(III)的氨解或使用胺X-R2-NH2的(II)的酰胺偶联反应实现，其中R2如对通式(I)的化合物所定义，以产生式(IV)的酰胺。所述酰胺随后可在钯催化的偶联反应，如Suzuki偶联中与R3-X'偶联，其中R3如对通式(I)的化合物所定义，以提供通式(V)的酰胺。在X-R2-NH2和R3-X'中，X和X'都代表能够实现钯催化的偶联反应的基团，如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、-O-S(=O)2C4F9（九氟丁基磺酰氧基）等或有机硼酸或其酯，条件是如果X代表有机硼酸或其酯，X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基等，或反之亦然。或者，式(II)的化合物与式R3-R2-NH2的氨基化合物的直接酰胺偶联可以例如在叔脂族胺，如N,N-二异丙基乙基胺和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧磷杂环己烷2,4,6-三氧化物（也称作T3P）存在下在合适的溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺中实现。
然后通过用合适的还原剂，如氯化钛(III)处理或在合适的催化剂，例如钯炭存在下的氢化，还原所述酰胺(V)中存在的硝基，以产生式(VI)的苯胺。然后将所述式(VI)的苯胺精细合成为式(Ia)的化合物。这可直接通过使式(VI)的化合物与羧酸HO2C-LA-R1（其中LA和R1如对通式(I)的化合物所定义）在酰胺偶联反应中，例如在叔脂族胺，如N,N-二异丙基乙基胺和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧磷杂环己烷2,4,6-三氧化物（也称作T3P）存在下在合适的溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺中反应实现。或者，苯胺(VI)转化式(Ia)的化合物可通过苯胺(VI)与合适的试剂，如Cl-C(=O)-LA-R1（其中LA和R1如上文对通式(I)的化合物所定义）的反应进行，或在两步合成中进行：首先与Cl-C(=O)-LA-LG反应，其中LA如对通式(I)的化合物所定义，且LG代表离去基，优选氯或溴，以产生相应的式(VII)的化合物，其随后与适合引入R1的试剂，例如但不限于环仲胺反应，以产生式(Ia)的化合物。
图式B: 由式(II)的间硝基苯甲酸衍生物制备式(Ia)的化合物。
或者，可以如图式C中概述由式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物制备式(Ia)的化合物，其中R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义。所述式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物是本领域技术人员公知的并在许多情况下可购得。式(VIII)的化合物可以与胺R3R2NH2（其中R2和R3如上文对通式(I)的化合物所定义）在标准酰胺偶联反应中反应，以产生式(VI)的酰胺衍生物。所述式(VI)的化合物也可以通过如下方式获得：上述式(VIII)的酸与胺X-R2-NH2（其中R2如上文对通式(I)的化合物所定义）偶联以产生式(IX)的酰胺。随后对这些施以钯催化的偶联反应，如与R3-X'的Suzuki偶联，其中R3如对通式(I)的化合物所定义，以分别提供通式(VI)的酰胺。在X-R2-NH2和R3-X'中，X和X'都代表能够实现钯催化的偶联反应的基团，如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基等或有机硼酸或其酯，条件是如果X代表有机硼酸或其酯，X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基等，或反之亦然。式(VI)的酰胺随后转化成如上文在图式B中描述的式(Ia)的化合物。式(VI)的化合物在上述标准酰胺偶联反应中与羧酸R1-LA-CO2H（其中LA和R1如上文对通式(I)的化合物所定义）或相应的羧酰氯R1-LA-C(=O)Cl（其中LA和R1如上文对式(I)的化合物所定义）反应。或者，这可以在两步序列中进行：使式(VI)的化合物在上述酰胺偶联反应中与LG-LA-CO2H或相应的羧酰氯LG-LA-C(=O)Cl（其中LA如上文对通式(I)的化合物所定义，且LG代表离去基，优选氯或溴）反应，接着例如使用适合引入R1的试剂（其中R1如上文对通式(I)的化合物所定义），例如但不限于合适的环仲胺氨解，以产生式(Ia)的化合物。合成式(Ia)的化合物的另一方法由上述式(IX)的化合物开始。式(IX)的化合物可以在酰胺偶联反应中与R1-LA-CO2H或相应的羧酰氯R1-LA-C(=O)Cl（其中LA和R1如上文对通式(I)的化合物所定义）反应，以产生式(XXV)的化合物。另外，化合物(XXV)的合成可以在两步序列中进行：由式(IX)的化合物开始，其在酰胺偶联反应中与LG-LA-CO2H或相应的羧酰氯LG-LA-C(=O)Cl（其中LA如上文对通式(I)的化合物所定义，且LG代表离去基，优选氯或溴）反应，以提供式(IXa)的化合物，对其使用适合引入R1（其中R1如上文对通式(I)的化合物所定义）的试剂，例如但不限于合适的环仲胺施以氨解，以产生式(XXV)的化合物。最后，对式(XXV)的化合物施以钯催化的偶联反应，例如与R3-X’的Suzuki反应，其中R3如上文对通式(I)的化合物所定义，以提供式(Ia)的化合物。式(XXV)的化合物中的X和R3-X'中的X’代表能够实现钯催化的偶联反应的基团，如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基等或有机硼酸或其酯，条件是如果X代表有机硼酸或其酯，X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基等，或反之亦然。
图式C: 由式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物制备式(Ia)的化合物。
可以如图式D中概述改变合成步骤的顺序，以将式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物（其中R5和R6如对通式(I)的化合物所定义）转化成式(Ia)的化合物。可以将所述式(VIII)的苯甲酸衍生物转化成式(X)的化合物，其中LG代表离去基，优选氯或溴，接着例如使式(X)的化合物使用适合引入R1的试剂，例如但不限于合适的环仲胺氨解，以产生式(XI)的化合物。另外，式(XI)的化合物可以直接由式(VIII)的氨基衍生物和羧酸R1-LA-CO2H或相应的羧酰氯R1-LA-C(=O)Cl合成，其中LA和R1如上文对通式(I)的化合物所定义。随后，式(XI)的化合物中存在的羧基可以与胺R3R2NH2（其中R2和R3如上文对通式(I)的化合物所定义）在酰胺偶联反应中例如在叔脂族胺，如N,N-二异丙基乙基胺和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧磷杂环己烷2,4,6-三氧化物（也称作T3P）存在下在合适的溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺中偶联，以提供式(Ia)的化合物。式(Ia)的化合物也可以由式(XI)的化合物在两步序列中合成：使式(XI)的化合物和式X-R2-NH2的胺（其中R2如上文对通式(I)的化合物所定义）在如上所述的酰胺偶联反应中反应，接着进行钯催化的偶联反应，如与R3-X’的Suzuki反应，其中R3如上文对通式(I)的化合物所定义，以提供式(Ia)的化合物。式(XXV)的化合物中的X和R3-X'中的X’代表能够实现钯催化的偶联反应的基团，如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基等或有机硼酸或其酯，条件是如果X代表有机硼酸或其酯，X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基等，或反之亦然。
图式D: 另一种由式(VIII)的间氨基苯甲酸衍生物制备式(Ia)的化合物。
代替所述式(VIII)的苯甲酸衍生物，也可以如图式E中概述以类似方式使用相应的式(XII)的酯类似物，其中R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义且其中RE代表C1-C6-烷基，优选甲基或乙基，以制备式(Ia)的化合物。式(XII)的酯是本领域技术人员公知的并在许多情况下可购得。此类式(XII)的氨基酯可以由式(XIIa)的间硝基羧酸（其中R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义）在酯化反应中在酸性催化，例如硫酸和升高的温度，例如该溶剂的回流温度下与式RE-OH的醇（其中RE代表C1-C6-烷基，优选甲基或乙基）合成，以产生式(XIIb)的化合物。然后通过用合适的还原剂，如氯化钛(III)处理或在合适的催化剂，例如钯炭存在下的氢化，还原所述酯(XIIb)中存在的硝基，以产生式(XII)的苯胺。所述式(XII)的苯甲酸酯可经由式(XIII)的化合物（LG代表离去基，优选氯或溴）精细合成为式(XIV)的化合物（其中LA和R1如上文对通式(I)的化合物所定义），并可以与图式D中所述类似地进行。随后，式(XIV)的化合物中存在的酯基团可通过与例如氢氧化锂反应以产生式(XIa)的锂盐或在用酸，例如盐酸、式(XI)的羧酸酸化后皂化。所述式(XIa)的锂盐或相应的式(XI)的羧酸然后通过与R3R2NH2（其中R2和R3如上文对通式(I)的化合物所定义）的酰胺偶联反应转化成式(Ia)的化合物，以产生式(Ia)的化合物。或者，所述式(Ia)的化合物可以在两步序列中合成：经由式(XI)或(XIa)的化合物与X-R2-NH2的酰胺偶联反应，其中R2如上文对通式(I)的化合物所定义，接着进行钯催化的偶联反应，例如与R3-X'的Suzuki反应，其中R3如上文对通式(I)的化合物所定义，其中式(XXV)的化合物中的X和R3-X'中的X’代表能够实现钯催化的偶联反应的基团，如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基等或有机硼酸或其酯，条件是如果X代表有机硼酸或其酯，X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基等，或反之亦然。
图式E: 由式(XII)的间氨基苯甲酸酯制备式(Ia)的化合物。
在图式F中概述由式(XV)的间硝基苯胺衍生物获得式(Ib)的化合物的第一种途径，其中R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义。所述式(XV)的间硝基苯胺衍生物是本领域技术人员公知的并通常可购得。它们可例如通过与羧酰氯R3-R2-C(=O)Cl（其中R2和R3如上文对通式(I)的化合物所定义）在合适的碱，如碳酸钾存在下和在合适的溶剂，如乙腈中反应转化成式(XVI)的酰胺衍生物。碱性溶剂，如吡啶可分别起到碱和溶剂的作用。或者，(XV)可经由标准酰胺偶联反应转化成(XVI)。此外，式(XV)的硝基化合物可以在两步序列中转化成式(XVI)的化合物。这可经由(XV)与X-R2-CO2H的酰胺偶联反应（方法描述在上述图式B中）进行，R2如对通式(I)的化合物所定义且X如图式B中对在后续步骤中与R3-X’进行的钯催化的偶联反应所定义，R3如对通式(I)的化合物所定义，且X’如在图式B中对进行钯催化的偶联反应所定义。在钯催化的偶联反应后，可随后例如通过在合适的催化剂，例如钯炭存在下的氢化还原式(XVI)的酰胺中存在的硝基，以产生相应的式(XVII)的苯胺衍生物。所述式(XVII)的苯胺可随后精细合成为式(Ib)的化合物。这可直接通过使式(XVII)的化合物与羧酸HO2C-LA-R1（其中LA和R1如对通式(I)的化合物所定义）在酰胺偶联反应中例如在叔脂族胺，如N,N-二异丙基乙基胺和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧磷杂环己烷2,4,6-三氧化物（也称作T3P）存在下在合适的溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺中反应实现。或者，苯胺(XVII)转化成式(Ib)的化合物可通过苯胺(XVII)与合适的试剂，如Cl-C(=O)-LA-LG（其中LA如对通式(I)的化合物所定义，且LG代表离去基，优选氯或溴）的反应进行，以产生相应的式(XVIII)的化合物，其随后与适合引入R1（其中R1如上文对式(I)的化合物所定义）的试剂，例如但不限于环仲胺反应，以产生式(Ib)的化合物。
图式F: 由式(XV)的间硝基苯胺衍生物制备式(Ib)的化合物。
图式G概述由式(XIX)的间硝基苯胺衍生物（其中R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义，并且其与式(XV)的化合物的区别在于它们的硝基和氨基的分别倒转布置）开始的作为式(Ib)的化合物的备选合成途径的与图式F互补的方法。所述式(XIX)的间硝基苯胺衍生物是本领域技术人员公知的并通常可购得。它们可通过在标准酰胺偶联反应中与羧酸LG-LA-CO2H或相应的羧酰氯LG-LA-C(=O)Cl（其中LA如上文对通式(I)的化合物所定义）反应转化成式(XX)的酰胺衍生物（其中LA如上文对通式(I)的化合物所定义，且其中LG代表离去基，优选氯或溴）。所述式(XX)的酰胺可随后使用适合引入R1的试剂，例如但不限于环仲胺转化成式(XXI)的化合物，其中R1如上文对通式(I)的化合物所定义。或者，化合物(XIX)转化成式(XXI)的化合物可直接通过在上述酰胺偶联反应中使式R1-LA-COOH的化合物（其中R1和LA如上文对通式(I)的化合物所定义）或相应的羧酰氯R1-LA-C(=O)Cl反应实现。然后例如通过在合适的催化剂，例如钯炭存在下的氢化还原式(XXI)的酰胺中存在的硝基，以产生相应的式(XXII)的苯胺衍生物。式(XXII)的化合物可以与羧酸R3R2CO2H（其中R2和R3如上文对通式(I)的化合物所定义）在酰胺偶联反应中例如在叔脂族胺，如N,N-二异丙基乙基胺和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧磷杂环己烷2,4,6-三氧化物（也称作T3P）存在下在合适的溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺中反应，以产生式(Ib)的化合物。式(Ib)的化合物也可以通过如下方式获得：上述式(XXII)的苯胺与羧酸X-R2-CO2H（其中R2如上文对通式(I)的化合物所定义）偶联以产生式(XXIII)的酰胺。可随后对这些施以钯催化的偶联反应，如与R3-X'的Suzuki偶联，其中R3如上文对通式(I)的化合物所定义，以分别提供式(Ib)的化合物。在X-R2-CO2H和R3-X'中，X和X'都代表能够实现钯催化的偶联反应的基团，如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基等或有机硼酸或其酯，条件是如果X代表有机硼酸或其酯，X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基等，或反之亦然。
图式G: 由式(XIX)的间硝基苯胺衍生物制备式(Ib)的化合物。
代替如图式E中描绘的式(XII)的苯甲酸酯衍生物，也可以如图式H中概述以类似方式使用相应的式(XXVI)的间位取代的类似物，其中R5和R6如对通式(I)的化合物所定义且其中A代表氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基等，优选溴，以制备式(XIa)的化合物。式(XXVI)的化合物是本领域技术人员公知的并在许多情况下可购得。所述式(XXVI)的化合物可经由式(XXVII)的化合物（其中LG代表离去基，优选氯或溴）精细合成为式(XXVIII)的化合物（其中LA和R1如上文对通式(I)的化合物所定义），并可以与图式D中所述类似地进行。或者，(XXVI)转化成(XXVIII)可经由式R1-LA-COOH的羧酸（R1和LA如上文对通式(I)所定义）的如上所述的标准酰胺偶联反应进行。将式(XXVIII)的化合物转化成相应的式(XIV)的酯，其中RE代表C1-C6-烷基，优选甲基或乙基。这种反应可以在钯催化，例如二氯钯-丙烷-1,3-二基双(二苯基膦)下在醇RE-OH（RE如上文定义），例如乙醇中用脂族胺，例如三乙胺在50-150℃，例如100℃的升高的温度下和用例如10-20巴的加压一氧化碳进行，以提供式(XIV)的化合物。随后，式(XIV)的化合物中存在的酯基团可通过与例如氢氧化锂反应皂化以产生式(XIa)的锂盐。
图式H: 由式(XXVI)的间氨基溴苯衍生物制备式(XIa)的化合物。
图式I图解引入不同于氢的R4基团。为此，可以将式(XVII)的伯苯胺（其中R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义，并且其可例如根据图式F制备）转化成式(XXIX)的仲苯胺（其中R4如上文对通式(I)的化合物所定义，但不同于氢）。这可通过本领域技术人员已知的各种方法实现，如在合适的硼氢化物试剂，如三乙酰氧基硼氢化钠存在下和在合适的酸，如乙酸存在下，在合适的溶剂，如氯化烃，优选二氯甲烷中用适合提供R4的醛（例如在R4 = 苄基时为苯甲醛）进行还原性胺化。所得式(XXIX)的化合物随后精细合成为式(Ic)的化合物，其中LA、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义，条件是R4不同于氢。
图式I: 由通式(XVII)的化合物制备式(Ic)的化合物。
图式J图解引入不同于氢的R4基团。为此，可以将式(VI)的伯苯胺（其中R2、R3、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义，并且其可例如根据图式C制备）转化成式(XXX)的仲苯胺（其中R4如上文对通式(I)的化合物所定义，但不同于氢）。这可通过本领域技术人员已知的各种方法实现，如在合适的硼氢化物试剂，如三乙酰氧基硼氢化钠存在下和在合适的酸，如乙酸存在下，在合适的溶剂，如氯化烃，优选二氯甲烷中用适合提供R4的醛（例如在R4 =苄基时为苯甲醛）进行还原性胺化。所得式(XXX)的化合物随后精细合成为式(Id)的化合物，其中LA、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文对通式(I)的化合物所定义，条件是R4不同于氢。
图式J: 由通式(VI)的化合物制备式(Id)的化合物。
进一步的细节（反应条件、合适的溶剂等）可获自下列实验部分。
在本文中，特别是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当化合物作为与相应碱或酸的盐形式提及时，如通过各自的制备和/或提纯方法获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另行规定，化学名称或结构式的后缀，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”应理解为并非化学计量规格，而仅为盐形式。
这类似地适用于其中已通过所述制备和/或提纯方法作为溶剂合物，如具有（如果定义的话）未知化学计量组成的水合物获得合成中间体或实施例化合物或其盐的情况。
实验部分
下表列出本段中和实施例部分中使用的缩写。
缩写 含义
anh 无水
br. 宽信号（在NMR数据中）
d 天
DAD 二极管阵列检测器
DCM 二氯甲烷
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
ELSD 蒸发光散射检测器
ESI 电喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
HPLC, LC 高效液相色谱法
m/z 质荷比（在质谱中）
mc 多重中心的
MeOH 甲醇
min 分钟
MPLC 中压液相色谱法
MS 质谱法
neg 负
NMR 核磁共振
PE 石油醚
pos 正
ppm 以百万分率计的化学位移δ
PYBOP 六氟磷酸(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻
Rt 保留时间
rt 室温
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
方法:
方法1:
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱剂A: 水 + 0.05体积%甲酸(98%)，洗脱剂B: 乙腈 + 0.05体积%甲酸(98%)；梯度: 0-1.6min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；速率0.8 mL/min；温度: 60℃；DAD扫描: 210-400 nm；ELSD.
方法2:
仪器: Waters Autopurificationsystem SQD；柱: Waters XBrigde C18 5µ100x30mm；水 + 0.1体积%甲酸(99%) / 乙腈梯度；温度: 室温；注射: 2500 µL；DAD扫描:210-400 nm.
方法3:
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱剂A: 水 + 0.2体积%氨(32%)，洗脱剂B: 乙腈；梯度: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0min 99% B；速率0.8 mL/min；温度: 60℃；DAD扫描: 210-400 nm；ELSD.
方法4:
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱剂A: 水 + 0.1体积%甲酸(99%)，洗脱剂B: 乙腈；梯度: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0min 99% B；速率0.8 mL/min；温度: 60℃；DAD扫描: 210-400 nm；ELSD.
方法5:
仪器: Waters Autopurificationsystem SQD；柱: Waters XBrigde C18 5µ100x30mm；水 + 0.2体积%氨(32%) / 乙腈梯度；温度: 室温；注射: 2500 µL；DAD扫描:210-400 nm.
方法6:
仪器: JASCO P2000 Polarimeter；波长589 nm；温度: 20℃；积分时间10 s；路径长度100 mm.
方法7:
仪器: 来自Waters的Acquity UPLC；质量检测器: 来自Micromass（现为Waters）的LCT；柱: 来自Phenomenex的Kinetex C18, 50 x 2.1 mm, 2.6 µm粒子, 60℃；溶剂: A:水 + 0.05%甲酸；B: 乙腈 + 0.05%甲酸；注射: 0.5 µL；速率: 1.3 mL/min；梯度99% A,1% B直至1.9 min线性变化至1% A, 99% B；1.9 - 2.10 min不变；直至2.20 min回到至99%A, 1% B。
所选实施例的1H-NMR数据以1H-NMR峰列表的形式列出。对于各信号峰，给出以ppm为单位的δ值，后跟着在圆括号中报道的信号强度。来自不同峰的δ值-信号强度对通过逗号隔开。因此，峰列表通过通用形式描述为：δ1 (强度1), δ2 (强度2), ... , δi (强度i),... , δn (强度n)。
尖锐信号的强度与打印NMR谱中的信号的高度（以cm为单位）相关联。与其它信号比较时，这一数据可以与信号强度的真实比率相关联。在宽信号的情况下，显示多于一个峰，或信号的中心连同它们与该能谱中展示的最强信号相比的相对强度。1H-NMR峰列表类似于经典的1H-NMR读出，并因此通常含有经典NMR解释中列举的所有峰。此外，类似于经典1H-NMR打印输出，峰列表可显示溶剂信号、源自目标化合物的立体异构体（也是本发明的主题）的信号和/或杂质的峰。立体异构体的峰和/或杂质的峰通常表现出比目标化合物（例如具有＞90%的纯度）的峰低的强度。这样的立体异构体和/或杂质可能对于特定制造方法是典型的，因此它们的峰可能有助于基于“副产物指纹（by-product fingerprints）”识别我们的制造方法的再现。通过已知方法（MestReC、ACD模拟或通过使用经验评定的期望值）计算目标化合物的峰的专业人员可以视需要分离目标化合物的峰，任选使用附加的强度滤波器。这种操作类似于经典1H-NMR解释中的峰拾取。以峰列表形式报道NMR数据的详述可见于出版物"Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications"（参见ResearchDisclosure Database Number 605005, 2014, 2014年8月1日或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures）。在如Research DisclosureDatabase Number 605005中描述的峰拾取惯例中，可以在1%至4%之间调节参数"MinimumHeight"。根据化学结构和/或根据测量的化合物的浓度，设置<1%的参数"MinimumHeight"可能是合理的。
中间体
中间体1
2-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺
向0℃下的2-甲氧基-5-硝基苯胺（10.0克，59.5毫摩尔）和吡啶（5.1毫升，62.4毫摩尔，1.05当量）在DCM（175毫升）中的溶液中逐滴加入氯乙酰氯（4.97毫升，62.4毫摩尔，1.05当量）。将所得混合物升温至室温，并在该温度下搅拌12小时。所得溶液在减压下浓缩。剩余固体用乙醇研制，过滤，用乙醇，接着水，接着乙醇洗涤，并在50℃下在减压下干燥以产生2-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺（14.1克，理论值的97%）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.98 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.27(d, J=9.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.85(s, 1H).
LC-MS (方法4): Rt = 0.95 min；MS (ESIpos): m/z = 245 ([M+H]+, 100%)；MS(ESIneg): m/z = 243 ([M–H]–, 100%)。
中间体2
N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
向2-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺（以类似于中间体1中所述的方式制备，14.1克，57.6毫摩尔）在DMF（250毫升）中的溶液中加入吗啉（7.5毫升，86.5毫摩尔，1.5当量）、三乙胺（12.1毫升，86.5毫摩尔，1.5当量）和碘化钾（1.48克，8.93毫摩尔，0.16当量）。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物倒入水（250毫升）中。所得混合物用乙酸乙酯（3x 100毫升）萃取。合并的有机相用半饱和NaCl溶液洗涤，干燥（无水Na2SO4）并在减压下浓缩。所得材料用乙醇研制以作为沉淀物产生N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺（15.5克，理论值的91%）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.54 (m, 4H), 3.17 (s, 2H),3.61-3.64 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.8, 9.1Hz, 1H), 9.08 (d, J=3.0 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H).
LC-MS (方法4): Rt = 0.96 min；MS (ESIpos): m/z = 296 ([M+H]+, 70%)；MS(ESIneg): m/z = 294 ([M–H]–, 100%)。
中间体3
N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
向N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺（以类似于中间体2中所述的方式制备，15.5克，52.5毫摩尔）在乙酸乙酯（500毫升）中的溶液中加入10%碳载钯（5.59克，5.25毫摩尔Pd，10摩尔% Pd）。所得浆料在氢气气氛下搅拌2小时。将所得浆料过滤并在减压下浓缩以提供N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺（12.2克，理论值的88%）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.05 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 4H),3.70 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.19 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz,1H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 在2.48-2.50 ppm的质子被溶剂部分掩盖.
LC-MS (方法4): Rt = 0.74 min；MS (ESIpos): m/z = 266 ([M+H]+, 100%)；MS(ESIneg): m/z = 264 ([M–H]–, 90%)。
中间体4
4-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺
向N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺（以类似于中间体3中所述的方式制备，1.93克，7.27毫摩尔）和4-溴苯甲酸（1.75克，8.73毫摩尔，1.3当量）在DMF（75毫升）中的溶液中加入丙烷膦酸环酐溶液（50%在乙酸乙酯中，5.09毫升，8.73毫摩尔，1.2当量），接着二异丙基乙基胺（3.80毫升，21.8毫摩尔，3.0当量）。将所得混合物在室温下搅拌24小时，然后用水（100毫升）处理。所得混合物用乙酸乙酯（100毫升）萃取。将有机相干燥（无水Na2SO4）并在减压下浓缩。该残留物从乙醇中结晶以产生4-溴-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺（1.70克，理论值的52%）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.11 (s, 2H),3.61-3.66 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.6, 8.9Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.51 (d, J=2.5 Hz,1H), 9.70 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (方法4): Rt = 1.13 min；MS (ESIpos): m/z = 448 ([M+H]+, 100%)；MS(ESIneg): m/z = 446 ([M–H]–, 100%)。
中间体5
3-氨基-N-(4-溴苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向3.00克3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸（13.57毫摩尔，1.0当量）和2.92克4-溴苯胺（16.96毫摩尔，1.3当量）在DMF（58毫升）和N,N-二异丙基乙基胺（7.1毫升，40.7毫摩尔，3当量）中的溶液中加入10.59克PYBOP（20.35毫摩尔，1.5当量）。该混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物倒入水（800毫升）中并在室温下搅拌2小时。过滤收集沉淀物，用水洗涤并在60℃下在减压下干燥以产生所需产物（7.4克，定量），其不经进一步提纯即使用。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.705 (0.91), 1.728 (2.52), 1.739(1.09), 1.750 (1.05), 2.270 (0.70), 2.525 (4.45), 2.726 (0.78), 2.983 (0.65),2.995 (1.03), 3.004 (1.77), 3.017 (1.74), 3.026 (0.99), 3.039 (0.59), 5.667(12.19), 7.068 (3.84), 7.076 (4.10), 7.096 (5.45), 7.104 (5.93), 7.220(4.63), 7.225 (4.72), 7.248 (3.44), 7.254 (3.29), 7.315 (9.50), 7.322 (9.11),7.499 (1.41), 7.509 (12.04), 7.516 (4.25), 7.531 (4.78), 7.538 (16.00), 7.548(2.36), 7.565 (0.76), 7.703 (1.95), 7.713 (15.68), 7.721 (4.70), 7.736(4.60), 7.744 (11.85), 7.754 (1.54), 10.305 (8.68).
LC-MS (方法1): Rt = 1.26 min；MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+。
中间体6
N-(4-溴苯基)-3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
中间体5的化合物（5.03克，13.41毫摩尔，1.0当量）在甲苯（155毫升）中的悬浮液用氩气吹扫并用2.1毫升氯乙酰氯（26.82毫摩尔，2.0当量）处理。该混合物在100℃下搅拌4小时。在冷却至室温后，将反应混合物干燥以产生所需产物（9.00克，定量），其不经进一步提纯即使用。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.730 (0.41), 2.523 (1.23), 4.251(1.06), 4.267 (1.30), 4.274 (0.49), 4.383 (0.47), 4.392 (16.00), 7.526(0.68), 7.532 (0.69), 7.540 (5.70), 7.545 (1.94), 7.556 (2.09), 7.562 (7.04),7.569 (0.93), 7.587 (0.64), 7.592 (1.61), 7.596 (1.56), 7.600 (0.63), 7.609(0.76), 7.613 (1.80), 7.618 (1.62), 7.719 (0.73), 7.728 (6.62), 7.733 (1.99),7.744 (1.77), 7.750 (5.35), 7.757 (0.63), 7.856 (2.27), 7.862 (2.28), 7.877(1.90), 7.883 (1.95), 8.416 (3.63), 8.421 (3.56), 10.227 (3.21), 10.487(3.43).
LC-MS (方法1): Rt = 1.29 min；MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+。
中间体7
N-(4-溴苯基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
6.00克中间体6的化合物（13.29毫摩尔，1.0当量）在DMF（57毫升）中的溶液用6.94毫升N,N-二异丙基乙基胺（39.86毫摩尔，3.0当量）、342毫克碘化钾（2.06毫摩尔，0.2当量）和1.74毫升吗啉（19.93毫摩尔，1.5当量）处理。将反应混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物倒入水中，过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥以提供所需产物（6.2克，理论值的92%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 0.934 (2.45), 0.951 (2.44), 2.327(0.47), 2.523 (1.77), 2.562 (4.87), 2.574 (6.83), 2.586 (5.43), 2.669 (0.47),2.730 (1.15), 2.890 (1.43), 3.222 (16.00), 3.637 (5.38), 3.649 (7.22), 3.661(5.41), 7.530 (0.67), 7.537 (6.97), 7.543 (2.42), 7.554 (2.43), 7.560 (8.83),7.567 (1.06), 7.608 (1.72), 7.613 (1.88), 7.617 (0.78), 7.630 (2.25), 7.634(2.23), 7.719 (0.83), 7.726 (8.35), 7.732 (2.59), 7.743 (2.20), 7.749 (6.78),7.757 (0.84), 7.782 (2.97), 7.788 (2.98), 7.803 (2.30), 7.809 (2.39), 8.727(4.52), 8.732 (4.68), 9.901 (3.80), 10.494 (4.12).
LC-MS (方法4): Rt = 1.15 min；MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+。
中间体8
1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1:1)
该标题化合物从WO2010/136778中获知。
中间体9
3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
1.88克（9.04毫摩尔，2当量）中间体8的化合物在室温下在10毫升二氯甲烷中搅拌。加入0.7毫升（9.04毫摩尔，2当量）DMF和0.79毫升（9.04毫摩尔，2当量）草酰氯并将该混合物在室温下搅拌另外0.5小时。加入2.49毫升（22.6毫摩尔，5当量）4-甲基吗啉和1.00克（4.52毫摩尔）3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸（从WO2007/31791中获知）并将该混合物在室温下搅拌另外36小时。将反应混合物倒入水中，用1M氯化氢水溶液酸化并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥（无水Na2SO4）并在减压下浓缩。通过HPLC提纯（柱: chromatorex C18, 10µm, 195x51mm, 流动相: 乙腈/水 +0.1%甲酸梯度）产生186毫克（理论值的11%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.17 (m, 2H), 1.23 - 1.31(m, 2H), 2.41 - 2.48 (m, 4H), 3.63 - 3.73 (m, 4H), 7.58 (dd, 1H), 7.76 (dd,1H), 8.97 (d, 1H), 10.54 (s, 1H), 13.28 (s, 1H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.12 min；MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+。
中间体10
N-(4-溴苯基)-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺
向中间体9的化合物（600毫克，1.60毫摩尔，1.0当量）和4-溴苯胺（552毫克，3.21毫摩尔，2.0当量）在DMF（6毫升）中的溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻（PYBOP，1.67克，3.21毫摩尔，2.0当量）和二异丙基乙基胺（1.4毫升，8.01毫摩尔，5.0当量）。所得混合物在室温下搅拌整夜。在浓缩后，通过HPLC提纯（柱: chromatorex C18, 流动相: 乙腈/水 + 0.1%甲酸）产生593毫克（理论值的70%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.129 (2.81), 1.147 (7.13), 1.157(10.00), 1.169 (5.20), 1.206 (1.08), 1.223 (1.37), 1.259 (4.60), 1.272(9.67), 1.282 (7.37), 1.300 (3.31), 2.270 (0.71), 2.442 (8.77), 2.460(13.97), 2.474 (11.42), 2.540 (3.42), 2.719 (0.55), 2.727 (0.95), 2.889(0.42), 3.677 (9.30), 3.694 (13.87), 3.708 (10.16), 5.756 (1.55), 7.519(1.15), 7.529 (11.72), 7.536 (4.82), 7.552 (4.51), 7.559 (16.00), 7.569(2.60), 7.620 (3.01), 7.627 (3.29), 7.644 (2.09), 7.649 (4.81), 7.656 (4.82),7.709 (1.79), 7.719 (15.67), 7.727 (5.63), 7.744 (9.33), 7.749 (15.40), 7.774(4.04), 7.781 (4.32), 8.866 (8.85), 8.874 (9.80), 10.499 (9.39), 10.548(8.82).
LC-MS (方法1): Rt = 1.42 min；MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+。
中间体11
4-氯-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
向3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯（3.00克，16.2毫摩尔）和1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1:1)（中间体8，6.71克，32.3毫摩尔，2当量）在DMF（50毫升）中的溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻（PYBOP，16.8克，32.3毫摩尔，2当量）和二异丙基乙基胺（14.1毫升，80.8毫摩尔，5当量）。所得混合物在室温下搅拌3天。加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻（PYBOP，16.8克，32.3毫摩尔，2当量）和二异丙基乙基胺（14.1毫升，80.8毫摩尔，5当量）并将所得混合物在60℃下搅拌整夜。该混合物在减压下浓缩，然后溶解在二氯甲烷中，用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。剩余固体然后用乙醇（40毫升）研制，并将所得混合物搅拌30分钟。剩余固体通过过滤取出，用乙醇洗涤，并在50℃下在减压下干燥。剩余固体然后用乙醇（70毫升）研制，所得混合物在回流下搅拌。在冷却至室温后，剩余固体通过过滤取出，用乙醇洗涤，并在50℃下在减压下干燥以产生标题化合物（3.60克）。
LC-MS (方法4): Rt = 1.23 min；MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+。
中间体12
4-氯-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸
在45毫升二氧杂环己烷中提供3.60克（10.6毫摩尔）中间体11的化合物，在室温下加入509毫克（21.3毫摩尔）氢氧化锂和19毫升水并将该混合物在室温下搅拌5小时。然后加入水和2N氯化氢水溶液直至实现1.5 - 2的酸性pH。在搅拌15分钟后，滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。获得2.67克（理论值的77%）标题化合物，其不经进一步提纯即使用。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.18 (m, 2H), 1.23 - 1.31(m, 2H), 2.43 - 2.49 (m, 4H), 3.68 - 3.77 (m, 4H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 8.97(s, 1H), 10.75 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min；MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+。
中间体13
N-(4-溴苯基)-4-氯-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺
向中间体12的化合物（1.00克，3.08毫摩尔，1.0当量）和4-溴苯胺（636毫克，3.69毫摩尔，1.2当量）在DMF（15毫升）中的溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻（PYBOP, 3.20克，6.16毫摩尔，2.0当量）和二异丙基乙基胺（2.2毫升，12.3毫摩尔，4.0当量）。所得混合物在室温下搅拌3天，在减压下浓缩，然后溶解在二氯甲烷中，用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。剩余固体然后用乙醇（15毫升）研制，并将所得混合物搅拌30分钟。剩余固体通过过滤取出，用乙醇洗涤，并在减压下干燥以产生标题化合物（1.27克，理论值的86%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.055 (0.46), 1.140 (2.75), 1.153(6.86), 1.161 (8.71), 1.170 (4.50), 1.211 (0.53), 1.222 (0.57), 1.263 (3.88),1.273 (8.60), 1.281 (6.54), 1.294 (2.95), 2.322 (0.51), 2.327 (0.70), 2.331(0.51), 2.466 (6.43), 2.475 (8.71), 2.478 (9.70), 2.523 (2.47), 2.539 (0.55),2.664 (0.49), 2.669 (0.73), 2.674 (0.53), 2.730 (0.44), 2.890 (0.60), 3.726(8.29), 3.737 (11.53), 3.748 (8.35), 7.520 (1.15), 7.528 (13.35), 7.533(4.05), 7.545 (4.45), 7.550 (15.54), 7.557 (1.74), 7.676 (2.53), 7.681(2.23), 7.697 (7.45), 7.702 (8.15), 7.714 (13.02), 7.726 (16.00), 7.731(4.87), 7.735 (4.32), 7.743 (4.16), 7.748 (12.47), 7.756 (1.30), 8.881(8.26), 8.886 (8.20), 10.449 (7.08), 10.751 (6.65).
LC-MS (方法4): Rt = 1.36 min；MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+。
中间体14
4-甲基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
向3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯（3.00克，18.2毫摩尔）和1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1:1)（中间体8，7.54克，36.3毫摩尔，2当量）在DMF（50毫升）中的溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻（PYBOP，18.9克，36.3毫摩尔，2当量）和二异丙基乙基胺（15.8毫升，90.8毫摩尔，5当量）。将所得混合物在室温下搅拌整夜，在减压下浓缩，然后溶解在二氯甲烷中，用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。剩余固体然后用乙醇（30毫升）研制，并将所得混合物搅拌30分钟。剩余固体通过过滤取出，用乙醇洗涤，并在50℃下在减压下干燥以产生标题化合物（4.60克，理论值的80%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 - 1.16 (m, 2H), 1.17 - 1.24(m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.44 - 2.49 (m, 4H), 3.67 - 3.74 (m, 4H), 3.83 (s,3H), 7.39 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.15 (s, 1H).
LC-MS (方法4): Rt = 1.09 min；MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+。
中间体15
4-甲基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸
在60毫升二氧杂环己烷中提供4.57克（14.4毫摩尔）中间体14的化合物，在室温下加入690毫克（28.7毫摩尔）氢氧化锂在25毫升水中的溶液并将该混合物在室温下搅拌5小时。然后加入水和2N氯化氢水溶液直至实现1.5 - 2的酸性pH。在搅拌15分钟后，滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。获得3.92克（理论值的90%）标题化合物，其不经进一步提纯即使用。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 - 1.13 (m, 2H), 1.17 - 1.22(m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.45 - 2.49 (m, 4H), 3.68 - 3.74 (m, 4H), 7.35 (d,1H), 7.61 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H), 10.10 (s, 1H), 12.82 (s, 1H).
LC-MS (方法4): Rt = 0.90 min；MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+。
中间体16
N-(4-溴苯基)-4-甲基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺
向中间体15的化合物（1.00克，3.29毫摩尔，1.0当量）和4-溴苯胺（678毫克，3.94毫摩尔，1.2当量）在DMF（15毫升）中的溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻（PYBOP，3.42克，6.57毫摩尔，2.0当量）和二异丙基乙基胺（2.3毫升，13.1毫摩尔，4.0当量）。所得混合物在室温下搅拌整夜，在减压下浓缩，然后溶解在二氯甲烷中，用1N氯化氢水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。剩余固体然后用乙醇（15毫升）研制，并将所得混合物搅拌30分钟。剩余固体通过过滤取出，用乙醇洗涤，并在减压下干燥。剩余材料从乙醇中重结晶并通过HPLC提纯（柱: XBrigde C18 5µm 150x50 mm, 流动相: 乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸）以产生标题化合物（861毫克，理论值的56%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.025 (5.06), 1.048 (10.47), 1.072(5.41), 1.091 (1.05), 1.110 (2.30), 1.119 (3.46), 1.131 (1.99), 1.138 (0.88),1.177 (0.97), 1.184 (1.89), 1.196 (3.39), 1.205 (2.16), 1.224 (1.05), 1.723(0.41), 1.790 (2.22), 1.803 (3.40), 1.812 (6.80), 1.816 (6.66), 1.825 (3.50),1.839 (2.32), 2.378 (10.76), 2.461 (3.53), 2.720 (0.42), 3.308 (6.38), 3.318(16.00), 3.331 (8.76), 3.341 (7.02), 3.353 (3.57), 3.364 (2.30), 3.398(1.20), 3.421 (2.70), 3.444 (2.61), 3.468 (0.96), 3.697 (3.62), 3.713 (4.71),3.728 (3.50), 7.381 (1.87), 7.409 (2.24), 7.495 (0.47), 7.505 (4.14), 7.512(1.39), 7.528 (1.67), 7.534 (5.18), 7.545 (0.63), 7.598 (0.47), 7.618 (0.74),7.629 (1.88), 7.635 (1.68), 7.646 (0.86), 7.655 (1.44), 7.661 (1.34), 7.725(0.70), 7.735 (5.27), 7.742 (1.44), 7.757 (1.48), 7.765 (3.98), 7.776 (0.90),7.800 (0.80), 7.804 (0.67), 7.824 (0.52), 8.010 (1.08), 8.038 (0.83), 8.218(1.03), 8.246 (0.94), 8.470 (2.88), 8.476 (2.75), 10.109 (2.59), 10.300(3.00).
LC-MS (方法1): Rt = 1.26 min；MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+。
中间体17
4-氟-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
4.67克（22.5毫摩尔）1-(吗啉-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐(1:1)（中间体8）在室温下在90毫升二氯甲烷中搅拌。加入0.17毫升（2.25毫摩尔）DMF和3.9毫升（45.0毫摩尔）草酰氯并在气体形成停止后将该混合物在50℃下搅拌另外2小时。在浓缩后，获得4.80克原材料，将其添加到3.00克（17.7毫摩尔）3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和12.4毫升（88.7毫摩尔）三乙胺在42毫升二氯甲烷和42毫升THF的混合物中的溶液中。所得混合物在室温下搅拌整夜，用水和1N氯化氢水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。剩余固体然后用乙醇研制，剩余固体通过过滤取出并在50℃下在减压下干燥以产生标题化合物（4.55克，理论值的80%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.15 (m, 2H), 1.20 - 1.26(m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 4H), 3.65 - 3.72 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.46 (dd,1H), 7.75 (ddd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 10.35 (s, 1H).
LC-MS (方法4): Rt = 1.13 min；MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+。
中间体18
4-氟-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酸
在60毫升二氧杂环己烷中提供4.55克（14.1毫摩尔）中间体17的化合物，在室温下加入676毫克（28.2毫摩尔）氢氧化锂和25毫升水并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后加入水和2N氯化氢水溶液直至实现1.5 - 2的酸性pH。在搅拌15分钟后，滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。获得3.02克（理论值的66%）标题化合物，其不经进一步提纯即使用。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 - 1.15 (m, 2H), 1.19 - 1.25(m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 4H), 3.65 - 3.72 (m, 4H), 7.41 (dd, 1H), 7.72 (ddd,1H), 8.73 (dd, 1H), 10.32 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
LC-MS (方法4): Rt = 0.93 min；MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+。
中间体19
N-(4-溴苯基)-4-氟-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺
向中间体18的化合物（841毫克，2.73毫摩尔，1.0当量）和4-溴苯胺（939毫克，5.46毫摩尔，2.0当量）在DMF（10毫升）中的溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻（PYBOP，2.84克，5.46毫摩尔，2.0当量）和二异丙基乙基胺（2.4毫升，13.6毫摩尔，5.0当量）。所得混合物在室温下搅拌整夜，在减压下浓缩，然后用乙醇（15毫升）和水（10毫升）研制，并将所得混合物搅拌15分钟。通过过滤取出沉淀物并在减压下干燥以产生标题化合物（552毫克，理论值的44%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.055 (0.41), 1.114 (3.02), 1.127(7.70), 1.134 (10.14), 1.144 (5.20), 1.175 (1.16), 1.184 (1.06), 1.215(4.83), 1.224 (10.14), 1.230 (7.27), 1.232 (7.78), 1.244 (3.37), 1.730(0.43), 2.327 (0.72), 2.460 (10.90), 2.472 (16.00), 2.523 (5.11), 2.669(0.63), 3.686 (11.23), 3.698 (15.44), 3.709 (11.35), 3.849 (0.65), 7.450(3.12), 7.471 (4.30), 7.477 (4.03), 7.498 (3.74), 7.525 (10.82), 7.530(4.71), 7.541 (5.17), 7.547 (13.08), 7.554 (2.41), 7.719 (2.22), 7.727(13.41), 7.733 (5.84), 7.743 (6.73), 7.749 (13.25), 7.757 (4.60), 7.764(3.08), 7.770 (2.58), 7.776 (2.23), 8.632 (3.74), 8.639 (3.92), 8.651 (3.94),8.658 (3.76), 10.314 (5.55), 10.316 (5.87), 10.319 (5.53), 10.392 (8.38)。
中间体20
3-氨基-N-(4-溴苯基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
向3-氨基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸（1.00克，4.92毫摩尔，1.0当量）和4-溴苯胺（1.44克，8.37毫摩尔，1.7当量）在DMF（10毫升）中的溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻（PYBOP，5.12克，9.85毫摩尔，2.0当量）和二异丙基乙基胺（4.3毫升，24.6毫摩尔，5.0当量）。所得混合物在室温下搅拌整夜，然后在减压下浓缩。加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。剩余固体然后用水和乙醇的2/1混合物研制，并将所得混合物搅拌30分钟。通过过滤取出沉淀物，用水洗涤并在减压下干燥以产生标题化合物（1.63克，理论值的83%）。
LC-MS (方法1): Rt = 1.16 min；MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+。
中间体21
N-(4-溴苯基)-3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
在20毫升甲苯中提供1.60克（4.03毫摩尔，1.0当量）中间体20的化合物，加入0.48毫升（6.05毫摩尔，1.5当量）氯乙酰氯，并将该混合物在100℃下搅拌2小时。在浓缩后，获得1.72克原材料，其不经进一步提纯即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.21 min；MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+。
中间体22
N-(4-溴苯基)-4-(二氟甲氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺
向1.71克（3.94毫摩尔，1.0当量）中间体21的化合物在25毫升DMF中的混合物中加入1.1毫升（7.89毫摩尔，2.0当量）三乙胺、0.7毫升（7.89毫摩尔，2.0当量）吗啉和131毫克（0.79毫摩尔，0.2当量）碘化钾。将反应混合物在室温下搅拌3天。在浓缩后，剩余材料用30毫升水和30毫升乙醇研制，通过过滤收集并干燥。获得1.36克（理论值的68%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.525 (2.14), 2.556 (6.24), 2.572(8.67), 2.587 (6.53), 2.728 (0.76), 2.888 (0.62), 3.121 (0.65), 3.200(16.00), 3.611 (0.44), 3.649 (6.68), 3.666 (8.98), 3.680 (6.55), 7.177(2.57), 7.411 (3.73), 7.414 (2.85), 7.421 (5.78), 7.439 (4.17), 7.468 (0.40),7.497 (0.47), 7.516 (0.92), 7.526 (7.22), 7.533 (2.58), 7.549 (3.14), 7.556(9.32), 7.566 (1.31), 7.665 (2.54), 7.719 (1.33), 7.730 (9.52), 7.739 (4.75),7.747 (3.87), 7.752 (3.39), 7.759 (7.36), 7.768 (3.38), 7.776 (2.81), 8.780(5.13), 8.788 (5.01), 9.876 (4.95), 10.425 (5.60).
LC-MS (方法1): Rt = 1.03 min；MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+。
中间体23
N-(4-溴苯基)-3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
在80毫升甲苯中提供6.35克（16.3毫摩尔，1.0当量）中间体5的化合物，加入1.9毫升（24.4毫摩尔，1.5当量）氯乙酰氯并将该混合物在100℃下搅拌2小时。在浓缩后，获得7.15克原材料，其不经进一步提纯即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.27 min；MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+。
中间体24
N-(4-溴苯基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向2.10克（4.65毫摩尔，1.0当量）中间体23的化合物在30毫升DMF中的混合物中加入1.30毫升（9.30毫摩尔，2.0当量）三乙胺、1.0毫升（9.30毫摩尔，2.0当量）1-甲基哌嗪和154毫克（0.93毫摩尔，0.2当量）碘化钾。将反应混合物在室温下搅拌整夜。在浓缩后，剩余材料用25毫升水和25毫升乙醇研制，通过过滤收集并干燥。获得2.36克（理论值的98%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.900 (0.91), 2.275 (9.74), 2.618(5.91), 2.720 (1.30), 3.227 (16.00), 7.519 (1.00), 7.529 (9.35), 7.536(3.25), 7.551 (3.64), 7.558 (12.60), 7.568 (1.76), 7.600 (2.66), 7.605(2.75), 7.623 (1.68), 7.629 (3.70), 7.634 (3.44), 7.706 (1.47), 7.717(12.58), 7.724 (3.62), 7.739 (3.27), 7.746 (9.18), 7.756 (1.41), 7.767(4.44), 7.774 (4.26), 7.795 (3.06), 7.803 (3.23), 8.734 (4.53), 8.736 (4.51),8.741 (4.53), 9.907 (6.16), 10.501 (7.32).
LC-MS (方法4): Rt = 1.02 min；MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+。
中间体25
4-(环丙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯
向10.0克（44.81毫摩尔）4-(环丙氧基)-3-硝基苯甲酸在27毫升甲醇中的混合物中加入0.88毫升（16.18毫摩尔）硫酸（98%）。将其在回流下搅拌24小时。然后加入100微升（1.84毫摩尔）硫酸(98%)并将其在回流下搅拌3小时。使反应混合物达到室温，然后加入40毫升甲醇。其在旋转蒸发器上浓缩至20毫升。在不断搅拌下冷却该反应混合物。在抽吸下滤出固体材料并用冷甲醇洗涤。该材料在真空下干燥，以产生7.6克（理论值的72%）标题化合物。将滤液浓缩，其与10毫升甲醇一起在60℃下搅拌。将其冷却并滤出沉淀物并在真空下干燥以产生第二批645毫克（理论值的8%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.756 (1.14), 0.764 (1.42), 0.769(3.09), 0.776 (6.71), 0.780 (5.59), 0.783 (4.44), 0.787 (3.44), 0.795 (1.98),0.830 (0.51), 0.835 (0.61), 0.839 (0.51), 0.849 (0.47), 0.875 (1.79), 0.890(5.44), 0.896 (3.44), 0.901 (2.87), 0.905 (4.28), 0.908 (4.06), 0.911 (4.20),0.924 (1.06), 0.926 (1.01), 3.319 (16.00), 4.175 (0.97), 4.182 (2.03), 4.190(2.91), 4.198 (4.08), 4.205 (2.84), 4.213 (2.03), 4.220 (0.92), 7.744 (8.03),7.766 (8.80), 8.224 (4.98), 8.229 (5.46), 8.245 (4.37), 8.251 (5.13), 8.370(8.59), 8.376 (7.87).
LC-MS (方法4): Rt = 1.16 min；MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+。
中间体26
3-氨基-4-(环丙氧基)苯甲酸甲酯
将1克（4.22毫摩尔）4-(环丙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯（中间体25）溶解在160毫升THF/甲醇1:1中。加入520毫克铑炭(5%)并将其在氢气气氛下氢化。经C盐滤出该催化剂。将滤液浓缩，以提供890毫克标题化合物，其不经进一步提纯即用于随后的步骤。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.666 (0.49), 0.672 (0.66), 0.678(1.25), 0.685 (2.64), 0.692 (1.85), 0.696 (1.55), 0.704 (0.81), 0.774 (0.95),0.784 (1.42), 0.788 (2.27), 0.802 (1.79), 0.807 (1.70), 0.821 (0.50), 1.354(1.01), 3.142 (0.91), 3.767 (16.00), 3.783 (1.77), 3.877 (0.70), 3.885(1.07), 3.892 (1.44), 3.899 (1.12), 3.907 (0.83), 3.915 (0.42), 4.906 (3.16),7.132 (1.89), 7.153 (3.31), 7.200 (1.85), 7.205 (2.24), 7.221 (0.97), 7.226(1.39), 7.252 (3.41), 7.257 (2.68), 7.317 (0.44).
LC-MS (方法4): Rt = 0.98 min；MS (ESIpos): m/z = 208 [M+H]+。
中间体27
3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(环丙氧基)苯甲酸甲酯
用2.5毫升（31.46毫摩尔）氯乙酰氯处理在50毫升无水甲苯中的3.26克（15.73毫摩尔）3-氨基-4-(环丙氧基)苯甲酸甲酯（中间体26）。其在100℃下搅拌2小时。将其浓缩，残留物在甲醇中搅拌。滤出固体材料，在真空下在45℃下干燥以获得2.93克（理论值的65%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.763 (0.67), 0.772 (1.74), 0.778(2.02), 0.786 (1.50), 0.794 (0.74), 0.844 (0.67), 0.853 (1.04), 0.858 (1.86),0.868 (1.29), 0.872 (1.47), 0.875 (1.35), 0.877 (1.24), 2.523 (0.57), 3.825(16.00), 4.026 (0.62), 4.034 (0.92), 4.041 (1.23), 4.049 (0.91), 4.056(0.64), 4.384 (8.25), 7.440 (2.58), 7.462 (2.82), 7.772 (1.64), 7.777 (1.63),7.793 (1.43), 7.798 (1.42), 8.586 (1.62), 8.592 (1.52), 9.466 (1.58).
LC-MS (方法3): Rt = 1.15 min；MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+。
中间体28
4-(环丙氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯
将4.89克（17.24毫摩尔）3-[(氯乙酰基)氨基]-4-(环丙氧基)苯甲酸甲酯（中间体27）悬浮在95毫升无水DMF中。加入4.5毫升（25.85毫摩尔）N-乙基-N-异丙基丙-2-胺、3.77毫升（42.30毫摩尔）吗啉和443毫克（2.67毫摩尔）碘化钾。其在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩。加入甲醇并将其再浓缩。重复这一步骤。残留物在真空下干燥以获得5.63克（理论值的98%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.744 (0.48), 0.751 (0.61), 0.757(1.56), 0.764 (2.63), 0.770 (1.77), 0.775 (1.22), 0.783 (0.70), 0.889 (0.61),0.904 (2.10), 0.909 (1.56), 0.918 (1.67), 0.924 (1.76), 0.939 (0.41), 2.528(2.83), 2.539 (3.94), 2.551 (2.88), 3.143 (8.83), 3.638 (3.02), 3.650 (4.14),3.661 (2.92), 3.823 (16.00), 4.082 (0.65), 4.090 (0.96), 4.097 (1.29), 4.104(0.94), 4.112 (0.66), 7.428 (2.69), 7.450 (3.03), 7.726 (1.74), 7.732 (1.77),7.748 (1.50), 7.754 (1.51), 8.831 (2.62), 8.837 (2.61), 9.699 (2.01).
LC-MS (方法3): Rt = 1.13 min；MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+。
中间体29
4-(环丙氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸
将2.00克（5.98毫摩尔）4-(环丙氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯（中间体28）溶解在30毫升THF和20毫升甲醇中。加入9毫升（18毫摩尔）2M氢氧化钠水溶液。其在室温下搅拌整夜。将其浓缩并加入20毫升水。用9毫升2M盐酸水溶液将pH调节至3。通过抽吸滤出沉淀物并用水洗涤两次。该固体材料在真空下在45℃下干燥以产生1.58克（理论值的82%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.738 (0.87), 0.745 (1.13), 0.751(2.67), 0.757 (4.53), 0.764 (3.18), 0.769 (2.10), 0.776 (1.27), 0.884 (1.07),0.898 (3.68), 0.904 (2.77), 0.910 (2.15), 0.913 (2.94), 0.918 (3.13), 0.933(0.73), 2.527 (4.90), 2.539 (6.85), 2.551 (5.08), 2.669 (0.41), 3.138(16.00), 3.640 (5.23), 3.652 (7.23), 3.662 (5.26), 4.058 (0.58), 4.066(1.17), 4.073 (1.70), 4.081 (2.28), 4.088 (1.65), 4.096 (1.18), 4.103 (0.56),7.396 (4.81), 7.418 (5.37), 7.697 (3.44), 7.702 (3.20), 7.718 (2.84), 7.723(2.94), 8.805 (5.10), 8.810 (4.88), 9.677 (3.82).
LC-MS (方法4): Rt = 0.67 min；MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]+。
实施例:
实施例1
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺
将200.0毫克（0.45毫摩尔，1.0当量）中间体4的化合物、92.30毫克（0.67毫摩尔，1.5当量）(6-氨基吡啶-3-基)有机硼酸、142毫克碳酸钠（1.34毫摩尔，3.0当量）和603微升水（33.5毫摩尔，75当量）在DMF（3.4毫升）中的混合物脱气，然后加入65.3毫克（0.09毫摩尔，0.2当量）1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)。该反应混合物在90℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物经C盐过滤并在减压下除去溶剂。该粗材料通过反相制备型HPLC提纯以产生21.9毫克所需产物（10%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.234 (0.50), 2.322 (0.63), 2.327(0.90), 2.331 (0.68), 2.523 (3.24), 2.547 (3.34), 2.558 (4.52), 2.570 (3.45),2.664 (0.63), 2.669 (0.86), 2.674 (0.66), 3.153 (8.73), 3.664 (3.64), 3.676(4.88), 3.686 (3.67), 3.891 (16.00), 6.173 (5.36), 6.538 (2.17), 6.560(2.24), 7.035 (2.48), 7.058 (2.66), 7.567 (1.63), 7.574 (1.60), 7.590 (1.38),7.596 (1.44), 7.705 (3.73), 7.710 (1.37), 7.721 (1.46), 7.726 (4.29), 7.786(1.52), 7.792 (1.58), 7.807 (1.40), 7.814 (1.48), 7.997 (4.37), 8.002 (1.57),8.019 (3.69), 8.353 (2.24), 8.360 (2.33), 8.568 (2.57), 8.575 (2.60), 9.733(2.30), 10.163 (3.25).
LC-MS (方法4): Rt = 0.57 min；MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+。
实施例2
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺
由170.0毫克（0.38毫摩尔，1.0当量）中间体4的化合物和70.48毫克（0.57毫摩尔，1.5当量）嘧啶-5-基有机硼酸开始，类似于实施例1制备所需产物以产生31.0毫克所需产物（理论值的17%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.907 (0.49), 2.322 (0.47), 2.326(0.63), 2.331 (0.47), 2.522 (2.38), 2.549 (3.16), 2.561 (4.30), 2.572 (3.29),2.664 (0.48), 2.669 (0.66), 2.674 (0.48), 3.157 (9.04), 3.665 (3.44), 3.677(4.71), 3.688 (3.49), 3.888 (0.82), 3.898 (16.00), 7.050 (2.49), 7.073(2.70), 7.589 (1.46), 7.596 (1.46), 7.611 (1.28), 7.618 (1.35), 7.975 (3.65),7.980 (1.27), 7.991 (1.43), 7.996 (4.85), 8.119 (4.73), 8.124 (1.40), 8.135(1.30), 8.140 (3.45), 8.586 (2.54), 8.593 (2.54), 9.237 (7.05), 9.241(13.53), 9.259 (0.43), 9.745 (2.27), 10.299 (3.07).
LC-MS (方法4): Rt = 0.70 min；MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+。
实施例3
N-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将150毫克（0.30毫摩尔，1.0当量）中间体7、62.2毫克（0.45毫摩尔，1.5当量）(2-氨基嘧啶-5-基)有机硼酸、158.26毫克（1.49毫摩尔，5.0当量）碳酸钠和0.40毫升（22.40毫摩尔，75.0当量）水在DMF（4.02毫升）中的混合物脱气，然后加入24.39毫克（0.03毫摩尔，0.1当量）1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物。该混合物在90℃下搅拌整夜。加入另外1.5当量该有机硼酸、2.0当量碳酸钠和0.1当量该催化剂并将该混合物在90℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物用10毫升DCM/异丙醇4:1稀释并过滤。浓缩该滤液，粗材料通过快速色谱法和反相制备型HPLC提纯以产生所需产物（52.1毫克，理论值的34%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.44 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.75(d, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 3H), 7.62 (d, 3H), 6.72 (s, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 2.62-2.55 (m, 4H).
LC-MS (方法4): Rt = 1.04 min；MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+。
实施例4
N-[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由150.0毫克（0.38毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和126.2毫克（0.90毫摩尔，3.0当量）(2-氟吡啶-3-基)有机硼酸开始，类似于实施例3制备所需产物以在快速色谱法后产生74.0毫克所需产物（理论值的48%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 2.270 (0.47), 2.525 (2.64), 2.564(5.10), 2.579 (6.98), 2.595 (5.50), 2.726 (0.50), 3.324 (16.00), 3.638(5.36), 3.654 (7.26), 3.669 (5.34), 5.757 (1.02), 7.449 (1.20), 7.456 (1.34),7.465 (1.43), 7.472 (1.98), 7.481 (1.42), 7.490 (1.44), 7.496 (1.46), 7.621(3.86), 7.627 (5.46), 7.650 (5.58), 7.656 (6.08), 7.814 (2.74), 7.822 (2.81),7.843 (2.02), 7.851 (2.16), 7.884 (1.05), 7.893 (7.15), 7.900 (2.64), 7.915(2.20), 7.922 (5.64), 8.102 (1.14), 8.109 (1.42), 8.127 (1.25), 8.133 (1.59),8.137 (1.69), 8.143 (1.56), 8.162 (1.16), 8.169 (1.26), 8.211 (1.57), 8.216(2.28), 8.223 (1.78), 8.228 (1.93), 8.233 (2.21), 8.238 (1.49), 8.758 (4.38),8.766 (4.53), 9.924 (3.64), 10.568 (3.94).
LC-MS (方法4): Rt = 1.07 min；MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+。
实施例5
N-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向微波管瓶中加入中间体7的化合物（150毫克，0.30毫摩尔，1.0当量）、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)有机硼酸（56.4毫克，0.45毫摩尔，1.5当量）、碳酸铯（195毫克，0.60毫摩尔，2.0当量）和DMF / 水混合物（2:1，9毫升）。所得悬浮液用氩气吹扫，用二氯[双(三苯基磷烷基)]钯（Pd(PPh3)2Cl2，10.5毫克，0.01毫摩尔，10摩尔%）处理并密封。所得混合物用微波装置在100℃下加热0.5小时，然后冷却至室温。该反应混合物用乙酸乙酯稀释。分离相，有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余材料通过HPLC（方法5）提纯以产生31.7毫克（理论值的21%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.525 (1.17), 2.540 (1.22), 2.561(3.24), 2.577 (4.33), 2.592 (3.38), 3.226 (9.30), 3.327 (16.00), 3.636(3.35), 3.652 (4.35), 3.667 (3.29), 7.527 (0.53), 7.535 (3.73), 7.542 (1.23),7.557 (1.56), 7.564 (4.83), 7.572 (0.74), 7.597 (0.51), 7.602 (1.14), 7.608(1.18), 7.614 (0.50), 7.625 (0.74), 7.631 (1.58), 7.637 (1.40), 7.643 (0.47),7.718 (0.72), 7.727 (4.84), 7.734 (1.36), 7.749 (1.35), 7.756 (3.54), 7.764(0.51), 7.790 (1.95), 7.798 (1.87), 7.818 (1.53), 7.830 (5.22), 7.832 (4.79),8.089 (4.41), 8.738 (3.10), 8.745 (3.05), 9.911 (0.87), 10.385 (0.90).
LC-MS (方法3): Rt = 1.12 min；MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+。
实施例6
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.40毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和127毫克（0.60毫摩尔，1.5当量）[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得35.5毫克（理论值的17%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.530 (0.59), 2.074 (0.93), 2.264(0.74), 2.270 (1.06), 2.277 (0.75), 2.525 (5.83), 2.540 (3.16), 2.562 (6.26),2.577 (7.78), 2.593 (6.11), 2.720 (0.79), 2.726 (1.06), 2.732 (0.72), 3.227(16.00), 3.637 (5.62), 3.653 (7.32), 3.667 (5.60), 7.544 (0.93), 7.549(0.90), 7.560 (0.92), 7.567 (1.52), 7.582 (6.96), 7.589 (3.68), 7.603 (4.54),7.612 (10.24), 7.625 (2.78), 7.632 (3.49), 7.637 (3.00), 7.651 (1.18), 7.656(0.70), 7.729 (8.60), 7.736 (2.46), 7.751 (2.11), 7.758 (5.72), 7.794 (3.31),7.801 (3.14), 7.823 (2.39), 7.830 (2.41), 8.027 (1.31), 8.739 (5.29), 8.746(5.24), 9.912 (1.13), 10.380 (1.18).
LC-MS (方法3): Rt = 1.06 min；MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+。
实施例7
N-[4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由100毫克（0.20毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和65.7毫克（0.30毫摩尔，1.5当量）5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得13.0毫克（理论值的13%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.322 (0.52), 2.326 (0.70), 2.331(0.53), 2.523 (2.05), 2.539 (0.42), 2.568 (4.55), 2.580 (6.29), 2.592 (4.98),2.664 (0.52), 2.669 (0.71), 2.674 (0.53), 3.227 (16.00), 3.642 (5.11), 3.654(6.71), 3.665 (5.16), 6.007 (8.83), 6.509 (3.46), 6.531 (3.56), 7.549 (0.72),7.555 (6.40), 7.561 (2.00), 7.572 (2.36), 7.577 (7.63), 7.584 (1.08), 7.603(0.66), 7.608 (1.82), 7.612 (1.84), 7.625 (0.98), 7.629 (2.33), 7.634 (2.02),7.685 (2.60), 7.691 (2.65), 7.706 (2.36), 7.712 (2.51), 7.775 (0.89), 7.782(7.56), 7.787 (2.34), 7.803 (7.97), 7.808 (3.94), 7.824 (2.35), 7.829 (2.50),8.246 (3.64), 8.253 (3.79), 8.742 (4.81), 8.747 (4.83), 9.903 (2.23), 10.409(2.50).
LC-MS (方法3): Rt = 1.12 min；MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+。
实施例8
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-[4-(嘧啶-5-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.40毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和74.0毫克（0.60毫摩尔，1.5当量）嘧啶-5-基有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得45.8毫克（理论值的23%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.055 (0.60), 2.525 (1.03), 2.567(3.52), 2.582 (4.68), 2.598 (3.62), 3.232 (9.22), 3.640 (3.74), 3.656 (4.81),3.671 (3.57), 7.614 (0.47), 7.621 (1.13), 7.626 (1.15), 7.631 (0.57), 7.643(0.73), 7.649 (1.54), 7.655 (1.43), 7.818 (2.02), 7.825 (2.37), 7.832 (3.25),7.840 (1.49), 7.846 (1.84), 7.854 (2.95), 7.862 (5.58), 7.870 (1.09), 7.919(1.10), 7.927 (5.52), 7.934 (1.69), 7.949 (1.22), 7.956 (2.86), 8.763 (3.10),8.771 (3.01), 9.158 (16.00), 9.161 (9.09), 9.917 (0.43).
LC-MS (方法4): Rt = 0.90 min；MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+。
实施例9
N-[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.40毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和91.9毫克（0.60毫摩尔，1.5当量）(2-甲氧基嘧啶-5-基)有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得72.4毫克（理论值的34%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.525 (1.06), 2.540 (0.64), 2.563(2.33), 2.579 (3.20), 2.594 (2.54), 3.230 (6.56), 3.637 (2.40), 3.654 (3.23),3.668 (2.47), 3.964 (16.00), 7.620 (0.79), 7.625 (0.84), 7.630 (0.41), 7.642(0.49), 7.648 (1.08), 7.654 (1.00), 7.735 (2.49), 7.742 (0.92), 7.757 (1.04),7.764 (3.66), 7.773 (0.56), 7.810 (1.33), 7.818 (1.34), 7.839 (0.99), 7.847(1.02), 7.870 (0.53), 7.879 (3.68), 7.886 (1.08), 7.901 (0.93), 7.908 (2.44),8.756 (2.18), 8.763 (2.19), 8.945 (10.92), 9.925 (0.67), 10.535 (0.66).
LC-MS (方法4): Rt = 1.19 min；MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+。
实施例10
N-{4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]苯基}-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.40毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和99.7毫克（0.60毫摩尔，1.5当量）[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得64.1毫克（理论值的30%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.556 (1.29), 2.572 (1.70), 2.587(1.37), 3.161 (16.00), 3.222 (3.54), 3.630 (1.29), 3.646 (1.74), 3.661(1.32), 7.605 (0.44), 7.610 (0.51), 7.622 (1.47), 7.629 (0.79), 7.634 (0.75),7.639 (0.70), 7.644 (0.83), 7.651 (1.89), 7.797 (0.70), 7.805 (0.85), 7.815(1.92), 7.826 (0.74), 7.833 (0.74), 7.844 (1.41), 8.693 (5.80), 8.741 (1.17),8.749 (1.19).
LC-MS (方法3): Rt = 1.28 min；MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+。
实施例11
N-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基}-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.40毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和107毫克（0.60毫摩尔，1.5当量）[2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得30.1毫克（理论值的14%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.277 (0.73), 2.300 (1.63), 2.327(2.67), 2.332 (1.34), 2.351 (1.93), 2.376 (0.74), 2.533 (1.10), 2.555 (3.81),2.571 (5.09), 2.587 (3.94), 3.221 (9.78), 3.630 (3.71), 3.645 (5.01), 3.661(3.70), 4.049 (5.71), 4.074 (8.17), 4.099 (5.42), 7.605 (1.54), 7.616 (4.53),7.623 (1.71), 7.634 (2.37), 7.639 (3.22), 7.645 (5.80), 7.654 (1.00), 7.796(2.02), 7.804 (2.14), 7.819 (5.41), 7.825 (3.15), 7.833 (1.96), 7.841 (1.60),7.848 (3.92), 7.857 (0.68), 8.673 (16.00), 8.741 (3.30), 8.748 (3.32), 9.911(1.65), 10.469 (1.74).
LC-MS (方法3): Rt = 1.21 min；MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+。
实施例12
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)-N-{4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基}苯甲酰胺
由200毫克（0.40毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和115毫克（0.60毫摩尔，1.5当量）[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得46.3毫克（理论值的20%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.525 (2.32), 2.540 (1.35), 2.565(5.18), 2.581 (6.73), 2.596 (5.23), 3.221 (1.71), 3.233 (13.14), 3.639(5.16), 3.654 (6.76), 3.670 (4.91), 7.533 (0.44), 7.563 (0.63), 7.630 (1.62),7.636 (1.80), 7.642 (0.85), 7.654 (0.96), 7.659 (2.17), 7.665 (2.00), 7.724(0.63), 7.754 (0.49), 7.823 (2.66), 7.830 (2.63), 7.852 (1.94), 7.859 (2.00),7.934 (1.34), 7.944 (0.82), 7.964 (12.10), 7.972 (12.97), 7.993 (0.90), 8.004(1.34), 8.770 (4.32), 8.777 (4.35), 9.418 (16.00), 9.931 (1.88), 10.636(1.47).
LC-MS (方法3): Rt = 1.33 min；MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+。
实施例13
N-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.40毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和81.8毫克（0.60毫摩尔，1.5当量）(6-甲基吡啶-3-基)有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得67.7毫克（理论值的32%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.563 (6.10), 2.579 (8.09), 2.594(6.41), 2.726 (0.45), 3.229 (16.00), 3.381 (0.56), 3.637 (6.02), 3.653(8.06), 3.668 (6.02), 7.314 (3.58), 7.341 (3.98), 7.618 (1.94), 7.624 (2.10),7.629 (1.07), 7.641 (1.17), 7.647 (2.66), 7.652 (2.38), 7.706 (6.13), 7.713(2.21), 7.728 (2.53), 7.736 (8.82), 7.762 (0.44), 7.811 (3.35), 7.818 (3.28),7.839 (2.34), 7.847 (2.52), 7.861 (1.37), 7.869 (8.78), 7.876 (2.68), 7.891(2.14), 7.898 (5.98), 7.950 (2.80), 7.959 (2.82), 7.977 (2.48), 7.985 (2.57),8.738 (0.41), 8.754 (5.38), 8.763 (8.81), 8.773 (4.13), 9.921 (1.67), 10.516(1.55).
LC-MS (方法3): Rt = 1.20 min；MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+。
实施例14
N-{4-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]苯基}-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.40毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和91.4毫克（0.60毫摩尔，1.5当量）[6-(羟甲基)吡啶-3-基]有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得50.0毫克（理论值的24%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.055 (0.48), 1.528 (0.60), 2.257(0.60), 2.263 (1.33), 2.270 (1.84), 2.276 (1.39), 2.282 (0.73), 2.525(11.60), 2.567 (7.00), 2.583 (8.59), 2.598 (6.72), 2.714 (0.73), 2.720(1.46), 2.726 (1.96), 2.732 (1.49), 2.739 (0.79), 3.231 (16.00), 3.640(6.21), 3.656 (8.21), 3.671 (6.15), 4.596 (5.35), 4.614 (5.58), 5.410 (1.46),5.429 (3.14), 5.449 (1.36), 7.525 (3.26), 7.550 (3.58), 7.616 (1.93), 7.622(2.00), 7.627 (1.05), 7.639 (1.24), 7.645 (2.60), 7.650 (2.44), 7.729 (5.83),7.736 (2.34), 7.751 (2.72), 7.758 (8.33), 7.766 (1.52), 7.815 (3.07), 7.822(3.17), 7.844 (2.34), 7.851 (2.47), 7.872 (1.46), 7.881 (8.55), 7.888 (2.85),7.903 (2.28), 7.910 (5.73), 8.067 (2.63), 8.076 (2.69), 8.095 (2.38), 8.103(2.47), 8.756 (5.20), 8.764 (5.26), 8.798 (3.90), 8.802 (4.12), 8.806 (4.12),8.809 (3.83), 9.913 (1.93), 10.513 (2.12).
LC-MS (方法4): Rt = 0.79 min；MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+。
实施例15
N-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.40毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和91.4毫克（0.60毫摩尔，1.5当量）(6-甲氧基吡啶-3-基)有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得84.1毫克（理论值的39%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.071 (1.40), 2.523 (0.47), 2.569(2.27), 2.581 (3.14), 2.592 (2.41), 3.221 (0.95), 3.229 (6.97), 3.643 (2.50),3.655 (3.32), 3.666 (2.43), 3.895 (16.00), 6.892 (1.72), 6.914 (1.90), 7.615(0.81), 7.620 (0.85), 7.632 (0.49), 7.637 (1.04), 7.641 (0.97), 7.663 (2.78),7.668 (1.01), 7.680 (1.02), 7.685 (3.44), 7.692 (0.50), 7.812 (1.33), 7.817(1.27), 7.833 (1.04), 7.838 (1.17), 7.848 (3.50), 7.853 (1.12), 7.865 (0.95),7.870 (2.69), 8.005 (1.28), 8.011 (1.32), 8.026 (1.21), 8.033 (1.26), 8.490(1.76), 8.497 (1.84), 8.754 (2.14), 8.759 (2.17), 9.910 (0.49), 10.480(0.49).
LC-MS (方法3): Rt = 1.29 min；MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+。
实施例16
N-[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.40毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和81.8毫克（0.60毫摩尔，1.5当量）(2-甲基吡啶-3-基)有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得20.0毫克（理论值的9%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.970 (0.49), 1.105 (1.02), 1.110(16.00), 2.459 (14.49), 2.523 (0.98), 2.571 (2.99), 2.583 (4.02), 2.595(3.02), 3.232 (9.00), 3.645 (3.32), 3.657 (4.29), 3.668 (3.07), 4.162 (1.49),7.282 (1.11), 7.294 (1.20), 7.301 (1.25), 7.313 (1.25), 7.386 (0.63), 7.393(4.00), 7.398 (1.25), 7.409 (1.47), 7.414 (4.26), 7.421 (0.55), 7.600 (1.66),7.604 (1.73), 7.620 (1.87), 7.624 (2.30), 7.629 (1.25), 7.642 (0.64), 7.646(1.41), 7.651 (1.28), 7.812 (1.77), 7.818 (1.68), 7.834 (1.40), 7.839 (1.44),7.846 (0.76), 7.853 (4.32), 7.858 (1.27), 7.869 (1.37), 7.874 (3.77), 7.881(0.48), 8.442 (1.65), 8.446 (1.64), 8.454 (1.66), 8.458 (1.52), 8.757 (2.73),8.763 (2.72), 9.914 (2.34), 10.505 (2.70).
LC-MS (方法3): Rt = 1.19 min；MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+。
实施例17
N-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.40毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和91.4毫克（0.60毫摩尔，1.5当量）(2-甲氧基吡啶-3-基)有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得69.0毫克（理论值的32%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.523 (0.53), 2.569 (2.63), 2.581(3.65), 2.593 (2.79), 3.221 (0.89), 3.230 (7.83), 3.643 (2.86), 3.655 (3.85),3.667 (2.83), 3.878 (0.45), 3.896 (16.00), 7.075 (1.48), 7.088 (1.49), 7.094(1.51), 7.106 (1.49), 7.552 (0.55), 7.558 (3.65), 7.563 (1.17), 7.575 (1.28),7.580 (3.96), 7.586 (0.59), 7.618 (0.94), 7.622 (0.96), 7.635 (0.55), 7.639(1.19), 7.644 (1.07), 7.749 (1.75), 7.754 (1.70), 7.767 (1.52), 7.772 (1.47),7.805 (0.65), 7.812 (5.13), 7.818 (2.28), 7.828 (1.30), 7.833 (4.22), 7.839(1.67), 8.152 (1.53), 8.157 (1.59), 8.165 (1.61), 8.170 (1.44), 8.754 (2.43),8.760 (2.37), 9.912 (0.73), 10.482 (0.75).
LC-MS (方法3): Rt = 1.30 min；MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+。
实施例18
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-[4-(吡啶-3-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.40毫摩尔，1.0当量）中间体7的化合物和73.4毫克（0.60毫摩尔，1.5当量）吡啶-3-基有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得60.2毫克（理论值的30%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.523 (1.13), 2.570 (4.97), 2.582(7.06), 2.593 (5.53), 3.231 (16.00), 3.643 (5.43), 3.655 (7.47), 3.667(5.62), 7.459 (1.84), 7.461 (2.01), 7.473 (2.06), 7.478 (1.82), 7.480 (2.04),7.492 (2.13), 7.622 (1.79), 7.626 (1.96), 7.630 (0.84), 7.643 (2.29), 7.647(2.20), 7.743 (0.70), 7.750 (6.15), 7.755 (2.24), 7.766 (2.51), 7.772 (8.08),7.778 (1.19), 7.819 (2.99), 7.824 (2.98), 7.840 (2.35), 7.846 (2.43), 7.889(1.07), 7.896 (8.25), 7.901 (2.56), 7.912 (2.16), 7.917 (6.00), 7.924 (0.82),8.067 (1.56), 8.072 (2.14), 8.078 (1.72), 8.088 (1.60), 8.093 (2.14), 8.098(1.64), 8.539 (3.04), 8.543 (3.08), 8.551 (3.12), 8.555 (2.87), 8.760 (4.91),8.766 (4.82), 8.909 (3.73), 8.911 (4.07), 8.917 (3.95), 9.915 (1.05), 10.526(1.01).
LC-MS (方法1): Rt = 1.16 min；MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+。
实施例19
N-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将中间体10的化合物（195毫克，0.37毫摩尔，1.0当量）和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺（97.9毫克，0.44毫摩尔，1.2当量）溶解在乙醇（1毫升）和甲苯（1毫升）的混合物中。加入碳酸钾（76.5毫克，0.55毫摩尔，1.5当量）和四(三苯基膦)钯(0)（21.3毫克，0.02毫摩尔，0.1当量），所得悬浮液用氩气吹扫并在90℃下搅拌整夜。将反应混合物浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余材料通过HPLC提纯（柱: chromatorex C18, 流动相: 乙腈/水 + 0.1%甲酸）以产生46.0毫克（理论值的23%）的标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.137 (1.30), 1.154 (3.29), 1.164(4.16), 1.176 (2.16), 1.211 (0.59), 1.229 (0.84), 1.263 (2.01), 1.276 (4.17),1.286 (3.13), 1.304 (1.40), 2.270 (0.48), 2.449 (4.46), 2.464 (6.65), 2.726(0.48), 3.682 (4.43), 3.699 (6.33), 3.713 (4.48), 5.756 (12.28), 6.738(8.01), 7.607 (4.79), 7.629 (3.94), 7.636 (6.68), 7.652 (2.52), 7.658 (2.11),7.769 (2.48), 7.776 (2.42), 7.797 (2.77), 7.805 (7.65), 7.835 (4.59), 8.576(16.00), 8.884 (4.13), 8.891 (3.94), 10.447 (4.59), 10.550 (3.99).
LC-MS (方法4): Rt = 1.14 min；MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+。
实施例20
N-[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由195毫克（0.37毫摩尔，1.0当量）中间体10的化合物和62.4毫克（0.44毫摩尔，1.2当量）(2-氟吡啶-3-基)有机硼酸开始，以类似于实施例19中所述的方式制备标题化合物。获得93.0毫克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.138 (2.44), 1.157 (6.28), 1.167(8.06), 1.179 (4.13), 1.214 (0.97), 1.232 (1.16), 1.267 (3.94), 1.278 (8.03),1.289 (5.88), 1.307 (2.56), 2.270 (0.73), 2.450 (7.99), 2.467 (12.03), 2.525(5.00), 2.540 (3.15), 2.726 (0.75), 3.684 (7.91), 3.700 (11.68), 3.715(8.09), 5.757 (11.48), 7.447 (2.14), 7.454 (2.21), 7.463 (2.32), 7.470(3.47), 7.479 (2.31), 7.488 (2.48), 7.495 (2.38), 7.617 (5.80), 7.623 (7.02),7.638 (4.90), 7.646 (9.90), 7.652 (7.42), 7.661 (3.23), 7.666 (4.63), 7.673(3.87), 7.782 (5.02), 7.789 (4.91), 7.811 (3.35), 7.818 (3.38), 7.879 (1.80),7.887 (12.40), 7.895 (3.73), 7.910 (3.94), 7.917 (9.88), 8.100 (2.07), 8.106(2.34), 8.125 (2.15), 8.131 (2.85), 8.134 (2.79), 8.141 (2.48), 8.160 (2.04),8.166 (2.21), 8.210 (2.82), 8.215 (3.87), 8.221 (2.81), 8.226 (3.20), 8.231(3.82), 8.237 (2.35), 8.899 (8.22), 8.906 (8.08), 10.560 (16.00).
LC-MS (方法4): Rt = 1.35 min；MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+。
实施例21
N-[4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由195毫克（0.37毫摩尔，1.0当量）中间体10的化合物和97.5毫克（0.44毫摩尔，1.2当量）5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺开始，以类似于实施例19中所述的方式制备标题化合物。获得56.0毫克（理论值的28%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.067 (0.44), 1.136 (2.67), 1.154(6.45), 1.164 (8.25), 1.177 (4.15), 1.211 (1.02), 1.229 (1.25), 1.263 (3.99),1.275 (8.24), 1.285 (6.10), 1.303 (2.73), 2.084 (0.90), 2.270 (0.90), 2.448(8.80), 2.465 (13.22), 2.540 (4.80), 2.726 (0.61), 3.167 (15.57), 3.682(8.69), 3.698 (12.20), 3.714 (8.18), 6.026 (13.81), 6.502 (5.71), 6.530(5.81), 7.549 (9.96), 7.556 (3.67), 7.571 (4.34), 7.578 (12.26), 7.621(3.01), 7.627 (3.04), 7.644 (2.14), 7.649 (4.43), 7.656 (3.98), 7.679 (4.17),7.688 (4.30), 7.708 (3.85), 7.717 (3.96), 7.765 (6.95), 7.774 (16.00), 7.793(5.40), 7.803 (11.49), 8.151 (2.64), 8.244 (5.69), 8.252 (5.55), 8.881(8.46), 8.888 (8.53), 10.412 (9.41), 10.549 (8.17).
LC-MS (方法4): Rt = 0.99 min；MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+。
实施例22
4-氯-N-[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺
在5.6毫升二甲氧基乙烷和0.4毫升水的混合物中提供150毫克（0.31毫摩尔，1.0当量）中间体13的化合物、66.2毫克（0.47毫摩尔，1.5当量）(2-氟吡啶-3-基)有机硼酸、217毫克（1.57毫摩尔，5.0当量）碳酸钾和25.6毫克（0.03毫摩尔，0.1当量）1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II) -二氯甲烷-络合物。所得悬浮液用氩气吹扫并在100℃下搅拌整夜。使反应混合物达到室温，过滤并浓缩。残留物通过HPLC提纯（1. 方法5, 2. 柱: XBrigde C185µm 100x30 mm, 流动相: 乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸）以产生13.1毫克（理论值的8%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.110 (0.72), 1.145 (2.48), 1.162(5.68), 1.172 (7.43), 1.184 (3.92), 1.215 (1.14), 1.235 (2.06), 1.268 (3.92),1.280 (7.23), 1.290 (5.47), 1.308 (2.37), 1.335 (0.72), 2.084 (0.83), 2.263(1.96), 2.270 (2.68), 2.276 (2.06), 2.720 (2.17), 2.726 (2.79), 2.732 (2.06),3.160 (0.93), 3.177 (1.03), 3.729 (8.26), 3.744 (11.35), 3.760 (7.95), 7.444(1.86), 7.451 (2.06), 7.460 (2.17), 7.468 (3.20), 7.476 (2.27), 7.485 (2.17),7.492 (1.96), 7.613 (5.06), 7.619 (5.88), 7.642 (7.12), 7.648 (6.09), 7.703(0.62), 7.732 (13.32), 7.736 (16.00), 7.761 (0.62), 7.890 (10.22), 7.897(3.92), 7.912 (3.51), 7.919 (8.15), 8.098 (1.75), 8.104 (2.06), 8.123 (1.96),8.129 (2.58), 8.132 (2.58), 8.138 (2.27), 8.157 (1.75), 8.164 (1.86), 8.208(2.58), 8.213 (3.51), 8.218 (2.79), 8.223 (2.89), 8.228 (3.20), 8.234 (2.17),8.910 (5.68), 8.914 (7.74), 8.918 (5.37), 10.506 (6.61), 10.761 (6.19).
LC-MS (方法1): Rt = 1.28 min；MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+。
实施例23
N-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-氯-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺
由150毫克（0.31毫摩尔，1.0当量）中间体13的化合物和52.2毫克（0.38毫摩尔，1.2当量）(2-氨基嘧啶-5-基)有机硼酸开始，以类似于实施例19中所述的方式制备标题化合物。获得11.0毫克（理论值的6%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.148 (1.00), 1.161 (2.66), 1.168(3.20), 1.178 (1.57), 1.269 (1.39), 1.278 (3.11), 1.286 (2.48), 1.299 (1.06),2.072 (0.85), 2.317 (0.42), 2.322 (1.00), 2.327 (1.36), 2.332 (0.97), 2.336(0.48), 2.474 (3.32), 2.523 (5.31), 2.540 (1.12), 2.660 (0.45), 2.665 (1.00),2.669 (1.36), 2.674 (0.97), 2.679 (0.48), 3.731 (3.29), 3.743 (4.74), 3.755(3.35), 6.717 (6.13), 7.529 (0.45), 7.537 (0.42), 7.545 (0.78), 7.547 (1.15),7.550 (1.06), 7.555 (0.97), 7.558 (0.91), 7.565 (1.36), 7.567 (1.09), 7.573(1.12), 7.592 (0.97), 7.597 (1.87), 7.605 (4.65), 7.610 (2.42), 7.614 (1.96),7.622 (3.05), 7.627 (6.64), 7.639 (0.78), 7.644 (1.15), 7.723 (7.37), 7.805(0.57), 7.812 (4.98), 7.818 (1.51), 7.829 (1.33), 7.834 (3.83), 8.574(16.00), 8.898 (2.51), 8.901 (3.32), 8.904 (2.29), 10.397 (3.14), 10.754(2.72).
LC-MS (方法3): Rt = 1.11 min；MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+。
实施例24
4-甲基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[4-(吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺
由100毫克（0.22毫摩尔，1.0当量）中间体16的化合物和32.2毫克（0.26毫摩尔，1.2当量）吡啶-3-基有机硼酸开始，以类似于实施例19中所述的方式制备标题化合物。获得16.8毫克（理论值的17%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.108 (1.48), 1.127 (3.63), 1.136(5.44), 1.148 (3.46), 1.194 (2.80), 1.197 (3.30), 1.207 (5.28), 1.217 (3.46),1.236 (1.81), 2.258 (0.66), 2.264 (1.15), 2.270 (1.65), 2.276 (1.15), 2.395(16.00), 2.525 (9.90), 2.540 (3.46), 2.714 (0.66), 2.720 (1.32), 2.726(1.65), 2.732 (1.32), 2.739 (0.66), 3.710 (5.94), 3.726 (7.75), 3.742 (5.44),7.401 (2.80), 7.429 (3.46), 7.448 (1.81), 7.451 (1.81), 7.464 (1.98), 7.467(1.98), 7.478 (1.98), 7.491 (1.98), 7.494 (1.81), 7.672 (2.64), 7.679 (2.64),7.698 (2.14), 7.705 (2.14), 7.726 (5.61), 7.733 (2.31), 7.748 (2.80), 7.755(7.42), 7.764 (1.32), 7.897 (1.65), 7.905 (7.59), 7.913 (2.47), 7.928 (2.47),7.935 (5.44), 8.058 (1.65), 8.064 (2.31), 8.072 (1.65), 8.084 (1.48), 8.093(1.98), 8.098 (1.48), 8.501 (4.62), 8.507 (4.45), 8.529 (2.97), 8.534 (2.97),8.545 (2.97), 8.550 (2.47), 8.901 (3.46), 8.905 (3.79), 8.910 (3.79), 10.117(4.12), 10.325 (4.78).
LC-MS (方法4): Rt = 0.96 min；MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+。
实施例25
N-[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4-甲基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺
由150毫克（0.33毫摩尔，1.0当量）中间体16的化合物和55.3毫克（0.39毫摩尔，1.2当量）(2-氟吡啶-3-基)有机硼酸开始，以类似于实施例19中所述的方式制备标题化合物。获得54.0毫克（理论值的35%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.100 (1.61), 1.118 (3.34), 1.128(5.26), 1.139 (3.12), 1.187 (2.14), 1.191 (2.98), 1.202 (5.24), 1.212 (3.34),1.231 (1.78), 2.264 (0.89), 2.270 (0.70), 2.390 (16.00), 2.468 (6.08), 2.714(0.65), 2.720 (0.84), 2.726 (0.65), 3.282 (0.46), 3.389 (0.72), 3.704 (5.48),3.720 (7.16), 3.734 (5.41), 7.398 (2.76), 7.426 (3.58), 7.438 (1.54), 7.445(1.42), 7.454 (1.54), 7.462 (2.14), 7.469 (1.47), 7.479 (1.49), 7.485 (1.49),7.597 (3.46), 7.603 (4.04), 7.626 (4.95), 7.632 (3.99), 7.667 (2.62), 7.673(2.57), 7.693 (2.11), 7.700 (2.11), 7.901 (7.38), 7.909 (2.21), 7.924 (2.31),7.931 (6.01), 8.093 (1.18), 8.100 (1.42), 8.118 (1.25), 8.125 (1.73), 8.128(1.61), 8.134 (1.56), 8.153 (1.20), 8.160 (1.30), 8.198 (1.71), 8.204 (2.35),8.210 (1.73), 8.215 (1.92), 8.220 (2.31), 8.225 (1.47), 8.500 (4.56), 8.507(4.44), 10.123 (4.28), 10.363 (4.95).
LC-MS (方法3): Rt = 1.21 min；MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+。
实施例26
4-氟-N-[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺
由140毫克（0.30毫摩尔，1.0当量）中间体19的化合物和51.2毫克（0.36毫摩尔，1.2当量）(2-氟吡啶-3-基)有机硼酸开始，以类似于实施例19中所述的方式制备标题化合物。获得19.2毫克（理论值的13%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.117 (2.27), 1.136 (5.95), 1.146(7.50), 1.157 (4.06), 1.171 (1.32), 1.219 (4.39), 1.231 (8.31), 1.240 (5.71),1.251 (2.31), 1.259 (2.45), 1.287 (1.18), 1.311 (2.27), 1.334 (0.99), 2.072(3.12), 2.258 (1.04), 2.263 (2.08), 2.270 (2.83), 2.276 (2.12), 2.282 (1.04),2.466 (10.90), 2.525 (16.00), 2.540 (5.29), 2.714 (1.04), 2.720 (2.08), 2.726(2.88), 2.732 (2.17), 2.739 (1.09), 3.690 (8.92), 3.707 (10.67), 3.721(7.69), 4.300 (0.99), 4.323 (0.94), 7.444 (1.98), 7.451 (2.69), 7.459 (4.20),7.469 (3.21), 7.476 (2.50), 7.486 (5.52), 7.493 (4.72), 7.523 (3.35), 7.567(0.52), 7.610 (5.00), 7.616 (5.85), 7.633 (2.88), 7.639 (7.08), 7.645 (5.71),7.733 (0.47), 7.768 (1.94), 7.775 (1.98), 7.784 (2.12), 7.792 (2.22), 7.797(2.03), 7.804 (1.89), 7.813 (1.60), 7.820 (1.56), 7.883 (1.56), 7.891(10.48), 7.898 (3.54), 7.914 (3.30), 7.920 (8.50), 7.929 (1.56), 8.097(1.79), 8.103 (2.08), 8.122 (1.84), 8.128 (2.31), 8.132 (2.45), 8.138 (2.22),8.157 (1.70), 8.163 (1.94), 8.207 (2.31), 8.212 (3.16), 8.218 (2.41), 8.223(2.69), 8.228 (3.02), 8.234 (2.08), 8.659 (3.07), 8.667 (3.16), 8.685 (3.12),8.692 (3.02), 10.323 (4.11), 10.326 (4.11), 10.330 (4.06), 10.450 (6.61).
LC-MS (方法4): Rt = 1.22 min；MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+。
实施例27
4-(二氟甲氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-[4-(吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺
由150毫克（0.31毫摩尔，1.0当量）中间体22的化合物和57.1毫克（0.46毫摩尔，1.5当量）吡啶-3-基有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得21.3毫克（理论值的14%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.033 (1.02), 1.056 (2.05), 1.079(1.04), 2.525 (1.24), 2.566 (4.66), 2.582 (6.30), 2.597 (4.84), 3.308(16.00), 3.421 (0.41), 3.438 (0.50), 3.444 (0.44), 3.461 (0.42), 3.658(5.23), 3.674 (6.65), 3.689 (4.81), 4.330 (0.51), 7.181 (2.06), 7.425 (6.88),7.451 (3.70), 7.454 (4.49), 7.467 (1.88), 7.469 (1.79), 7.478 (1.85), 7.480(1.73), 7.493 (1.82), 7.496 (1.74), 7.670 (2.02), 7.739 (4.92), 7.747 (1.91),7.762 (2.51), 7.769 (7.19), 7.777 (3.53), 7.785 (2.55), 7.806 (1.99), 7.813(2.00), 7.889 (1.23), 7.898 (6.97), 7.905 (2.22), 7.920 (1.91), 7.927 (4.70),8.061 (1.37), 8.067 (1.93), 8.075 (1.51), 8.088 (1.39), 8.096 (1.73), 8.102(1.27), 8.535 (2.68), 8.540 (2.68), 8.550 (2.66), 8.555 (2.45), 8.812 (4.14),8.820 (4.04), 8.907 (3.10), 8.910 (3.46), 8.916 (3.49), 8.918 (3.00), 9.881(1.54), 10.442 (1.65).
LC-MS (方法4): Rt = 0.71 min；MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+。
实施例28
N-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(二氟甲氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺
由150毫克（0.31毫摩尔，1.0当量）中间体22的化合物和64.5毫克（0.46毫摩尔，1.5当量）(2-氨基嘧啶-5-基)有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得12.6毫克（理论值的8%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.270 (0.46), 2.563 (5.35), 2.580(7.15), 2.594 (5.41), 2.726 (0.44), 3.205 (11.58), 3.655 (5.41), 3.672(7.39), 3.686 (5.29), 6.714 (8.29), 7.173 (1.80), 7.417 (5.36), 7.442 (2.97),7.603 (4.76), 7.610 (2.24), 7.632 (6.10), 7.662 (1.91), 7.763 (2.16), 7.770(2.20), 7.791 (1.92), 7.798 (2.22), 7.815 (6.30), 7.844 (4.81), 8.577(16.00), 8.797 (3.91), 8.804 (3.88), 9.872 (3.63), 10.359 (4.41).
LC-MS (方法3): Rt = 0.96 min；MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+。
实施例29
N-[4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]-4-(二氟甲氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺
由150毫克（0.31毫摩尔，1.0当量）中间体22的化合物和64.1毫克（0.46毫摩尔，1.5当量）(6-氨基吡啶-3-基)有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得13.0毫克（理论值的8%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.071 (0.48), 2.270 (0.51), 2.539(1.55), 2.563 (6.27), 2.579 (8.35), 2.594 (6.51), 2.726 (0.48), 3.121 (0.78),3.205 (16.00), 3.627 (0.56), 3.655 (6.57), 3.673 (8.68), 3.686 (6.55), 6.000(10.16), 6.507 (4.03), 6.536 (4.09), 7.171 (2.72), 7.410 (3.90), 7.416(6.88), 7.439 (3.85), 7.496 (0.41), 7.545 (6.53), 7.552 (2.66), 7.568 (2.96),7.575 (7.99), 7.603 (0.54), 7.660 (2.69), 7.680 (2.82), 7.689 (2.86), 7.709(2.62), 7.717 (2.76), 7.760 (3.08), 7.767 (3.32), 7.783 (8.83), 7.789 (5.44),7.796 (3.55), 7.805 (2.86), 7.812 (6.70), 8.243 (4.19), 8.246 (4.42), 8.251(4.37), 8.254 (4.25), 8.793 (5.20), 8.801 (5.29), 9.870 (4.57), 10.323(5.61).
LC-MS (方法3): Rt = 1.00 min；MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+。
实施例30
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[4-(吡啶-3-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.39毫摩尔，1.0当量）中间体24的化合物和71.6毫克（0.58毫摩尔，1.5当量）吡啶-3-基有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得37.0毫克（理论值的19%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.183 (16.00), 2.322 (0.51), 2.327(0.64), 2.331 (0.58), 2.336 (0.48), 2.345 (0.52), 2.396 (1.09), 2.523 (1.43),2.540 (0.55), 2.586 (2.33), 2.590 (2.37), 2.669 (0.48), 3.211 (10.65), 7.459(1.29), 7.471 (1.33), 7.473 (1.29), 7.479 (1.39), 7.481 (1.39), 7.491 (1.45),7.493 (1.43), 7.617 (0.45), 7.622 (1.29), 7.626 (1.35), 7.630 (0.52), 7.639(0.66), 7.643 (1.64), 7.647 (1.50), 7.743 (0.51), 7.750 (4.30), 7.755 (1.50),7.766 (1.74), 7.771 (5.86), 7.778 (0.84), 7.800 (2.19), 7.806 (2.12), 7.822(1.65), 7.827 (1.67), 7.888 (0.76), 7.894 (5.91), 7.899 (1.72), 7.911 (1.42),7.916 (4.18), 7.923 (0.52), 8.068 (1.16), 8.072 (1.51), 8.078 (1.27), 8.088(1.11), 8.094 (1.43), 8.098 (1.11), 8.540 (2.23), 8.543 (2.24), 8.551 (2.13),8.555 (2.13), 8.829 (3.47), 8.835 (3.47), 8.909 (2.58), 8.911 (2.73), 8.917(2.64), 9.934 (1.23), 10.527 (1.24).
LC-MS (方法3): Rt = 1.16 min；MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+。
实施例31
N-[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.39毫摩尔，1.0当量）中间体24的化合物和82.0毫克（0.58毫摩尔，1.5当量）(2-氟吡啶-3-基)有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得32.4毫克（理论值的16%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.180 (16.00), 2.263 (0.45), 2.270(0.56), 2.276 (0.47), 2.399 (1.54), 2.452 (0.68), 2.525 (2.62), 2.587 (3.11),2.726 (0.46), 3.212 (10.39), 7.448 (1.06), 7.455 (1.04), 7.464 (1.11), 7.472(1.55), 7.480 (1.09), 7.489 (1.18), 7.496 (1.09), 7.621 (3.50), 7.627 (3.96),7.634 (1.53), 7.650 (5.01), 7.656 (4.29), 7.664 (1.01), 7.797 (2.35), 7.804(2.25), 7.825 (1.63), 7.833 (1.71), 7.883 (0.82), 7.892 (6.04), 7.899 (1.72),7.914 (1.73), 7.921 (4.62), 7.929 (0.61), 8.102 (0.96), 8.109 (1.13), 8.127(1.00), 8.133 (1.24), 8.137 (1.17), 8.143 (1.19), 8.161 (0.94), 8.168 (0.99),8.211 (1.32), 8.216 (1.75), 8.222 (1.26), 8.227 (1.43), 8.232 (1.63), 8.238(1.04), 8.829 (3.78), 8.837 (3.64), 9.943 (1.41), 10.573 (1.37).
LC-MS (方法3): Rt = 1.23 min；MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+。
实施例32
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[4-(嘧啶-5-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.39毫摩尔，1.0当量）中间体24的化合物和72.1毫克（0.58毫摩尔，1.5当量）嘧啶-5-基有机硼酸开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得43.1毫克（理论值的21%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.072 (0.43), 2.182 (13.24), 2.322(0.40), 2.327 (0.54), 2.331 (0.47), 2.345 (0.40), 2.390 (0.84), 2.523 (1.32),2.539 (0.85), 2.586 (1.84), 2.590 (1.87), 2.669 (0.42), 3.212 (8.62), 7.625(1.45), 7.629 (1.23), 7.642 (0.75), 7.647 (1.48), 7.651 (1.27), 7.803 (1.83),7.809 (1.77), 7.825 (1.42), 7.831 (1.70), 7.838 (3.29), 7.843 (1.20), 7.854(1.41), 7.860 (5.20), 7.865 (0.79), 7.922 (0.68), 7.928 (5.35), 7.934 (1.34),7.944 (1.03), 7.950 (3.12), 8.832 (2.83), 8.838 (2.92), 9.158 (16.00), 9.937(0.72), 10.571 (0.70).
LC-MS (方法3): Rt = 1.09 min；MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+。
实施例33
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[4-(嘧啶-5-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.39毫摩尔，1.0当量）中间体24的化合物和154毫克（0.70毫摩尔，1.8当量）5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得50.5毫克（理论值的25%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.072 (0.65), 2.181 (14.23), 2.322(0.50), 2.327 (0.69), 2.331 (0.59), 2.336 (0.46), 2.384 (0.93), 2.523 (1.54),2.539 (0.56), 2.587 (2.04), 2.664 (0.41), 2.669 (0.52), 3.208 (9.46), 6.722(5.92), 7.606 (0.83), 7.613 (4.77), 7.618 (1.91), 7.629 (1.85), 7.635 (5.71),7.641 (1.18), 7.786 (1.92), 7.792 (1.88), 7.807 (1.83), 7.812 (5.83), 7.818(1.59), 7.829 (1.41), 7.834 (3.74), 7.841 (0.54), 8.577 (16.00), 8.816(3.03), 8.821 (3.03), 9.927 (2.63), 10.441 (3.40).
LC-MS (方法3): Rt = 1.05 min；MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+。
实施例34
N-[4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
由200毫克（0.39毫摩尔，1.0当量）中间体24的化合物和128毫克（0.58毫摩尔，1.5当量）5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺开始，以类似于实施例5中所述的方式制备标题化合物。获得98.0毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.514 (0.46), 2.179 (16.00), 2.264(0.48), 2.270 (0.57), 2.276 (0.52), 2.396 (1.70), 2.525 (2.91), 2.585 (3.44),2.728 (1.34), 2.888 (1.25), 3.208 (10.34), 6.026 (6.85), 6.502 (2.75), 6.531(2.92), 7.552 (4.54), 7.559 (1.82), 7.574 (1.86), 7.581 (5.61), 7.590 (1.03),7.605 (1.45), 7.611 (1.50), 7.628 (0.92), 7.634 (1.94), 7.640 (1.75), 7.681(1.89), 7.690 (1.90), 7.710 (1.72), 7.718 (1.83), 7.779 (7.13), 7.788 (3.31),7.801 (1.83), 7.808 (5.55), 7.817 (2.30), 8.244 (2.96), 8.247 (2.84), 8.254(2.99), 8.813 (3.73), 8.820 (3.73).
LC-MS (方法3): Rt = 1.09 min；MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+。
实施例35
4-(环丙氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-[4-(吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺
步骤1: 将900毫克（2.81毫摩尔）4-(环丙氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸（中间体29）悬浮在9毫升无水甲苯中。加入5.3毫升（118.4毫摩尔）亚硫酰二氯并将其在70℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，残留物不经进一步提纯即用于下一步骤。
步骤2: 将140毫克（0.41毫摩尔）4-(环丙氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰氯（来自步骤1的材料）悬浮在4毫升无水甲苯中。加入1毫升无水吡啶和84毫克（0.50毫摩尔）4-(吡啶-3-基)苯胺并将其在100℃下搅拌5小时。使反应混合物达到室温，搅拌整夜并浓缩。残留物通过HPLC提纯（Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；水 + 0.2体积%氨(32%)/甲醇梯度；温度: 室温；注射: 4000 µL；DAD扫描: 210-400 nm）以提供85毫克（理论值的43%）的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.754 (0.69), 0.761 (0.87), 0.768(2.13), 0.774 (3.48), 0.780 (2.43), 0.785 (1.70), 0.792 (1.01), 0.906 (0.81),0.921 (2.83), 0.927 (2.08), 0.935 (2.30), 0.939 (2.44), 0.941 (2.36), 0.956(0.62), 0.968 (0.87), 1.109 (16.00), 1.146 (0.62), 2.327 (0.58), 2.331(0.42), 2.523 (1.58), 2.546 (3.55), 2.558 (5.16), 2.569 (3.86), 2.665 (0.43),2.669 (0.60), 2.673 (0.44), 3.164 (11.16), 3.659 (3.85), 3.671 (5.50), 3.682(3.94), 4.096 (0.45), 4.103 (0.87), 4.111 (1.27), 4.118 (1.73), 4.125 (1.26),4.133 (0.89), 4.140 (0.44), 4.177 (1.47), 7.447 (3.56), 7.455 (1.69), 7.457(1.74), 7.469 (5.50), 7.474 (1.65), 7.477 (1.79), 7.489 (1.67), 7.725 (0.63),7.732 (5.00), 7.737 (1.80), 7.749 (2.10), 7.754 (6.61), 7.758 (3.11), 7.763(2.49), 7.779 (1.87), 7.785 (1.91), 7.893 (0.89), 7.899 (6.42), 7.905 (1.94),7.916 (1.76), 7.922 (4.91), 7.928 (0.61), 8.065 (1.31), 8.070 (1.65), 8.076(1.37), 8.085 (1.32), 8.091 (1.66), 8.096 (1.32), 8.532 (2.58), 8.536 (2.53),8.545 (2.48), 8.548 (2.43), 8.780 (3.80), 8.786 (3.76), 8.907 (2.96), 8.909(3.18), 8.914 (3.04), 9.701 (3.33), 10.300 (4.12).
LC-MS (方法4): Rt = 1.18 min；MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+。
类似于上述方法制备下列实施例。
本发明的化合物的药物组合物
本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可通过给药于需要其的患者而用于实现所需药理作用。对本发明而言，患者是需要治疗特定状况或疾病的哺乳动物，包括人类。因此，本发明包括由药学上可接受的载体和药物有效量的本发明的化合物或其盐构成的药物组合物。药学上可接受的载体优选是在与活性成分的有效活度一致的浓度下对患者相对无毒和无害以使可归因于所述载体的任何副作用不会损害活性成分的有益作用的载体。化合物的药物有效量优选是对治疗的特定状况产生结果或施加影响的量。本发明的化合物可以使用任何有效的常规剂量单位形式（包括速释、缓释和定时释放制剂）与本领域中公知的药学上可接受的载体一起口服、肠胃外、局部、经鼻、眼内（ophthalmically）、经眼（optically）、舌下、直肠、阴道等给药。
对于口服给药，可以将该化合物配制成固体或液体制剂，如胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂、锭剂、熔体、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以根据本领域已知用于制造药物组合物的方法制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，其可以是普通硬壳或软壳明胶型，含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方案中，本发明的化合物可以用常规片剂基质，如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与粘合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，旨在辅助给药后的片剂崩解和溶出的崩解剂，如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，旨在改进片剂颗粒流动和防止片剂材料粘附到片剂模具和冲头表面上的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，旨在增强片剂的美学品质并使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃香精压片。适用于口服液体剂型的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂，如水和醇，例如乙醇、苄醇和聚乙二醇，其加入或不加入药学上可接受的的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其它材料可作为包衣存在或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶和/或糖将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散的粉剂和颗粒剂适于制备水混悬剂。它们提供与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散或湿润剂和悬浮剂以上文已提到的那些为例。也可存在附加赋形剂，例如上述那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油，如液体石蜡或植物油混合物。合适的乳化剂可以是(1) 天然存在的树胶，如阿拉伯胶和黄蓍胶，(2) 天然存在的磷脂，如大豆和卵磷脂，( 3) 由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，(4) 所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可能含有甜味剂和调味剂。
可以通过将活性成分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油，如液体石蜡中来配制油性混悬剂。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂和防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及调味剂和着色剂。
本发明的化合物也可以肠胃外，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间给药，作为该化合物在优选生理可接受的稀释剂和药物载体中的可注射剂型，该药物载体可以是无菌液体或液体混合物，如水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液，醇，如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇，如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮，如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚，如聚(乙二醇)400，油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，其加入或不加入药学上可接受的表面活性剂，如皂或洗涤剂，悬浮剂，如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物助剂。
可用于本发明的肠胃外制剂的示例性油是石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂包括脂肪酸的碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，且合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃的磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯的硫酸盐，和磺基琥珀酸盐；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性洗涤剂，例如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。
本发明的肠胃外组合物通常含有大约0.5重量%至大约25重量%的溶解的活性成分。也可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最大限度减轻或消除注射部位的刺激，此类组合物可含有具有优选大约12至大约17的亲水-亲油平衡（HLB）的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为大约5重量%至大约15重量%。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分，或可以是两种或更多种具有所需HLB的组分的混合物。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如失水山梨糖醇单油酸酯，和环氧乙烷与通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成的疏水基质的高分子量加合物。
该药物组合物可以是无菌可注射水性混悬剂形式。此类混悬剂可根据已知方法使用下列材料配制：合适的分散或湿润剂和悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂，其可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂，环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七氧乙烯基鲸蜡醇，环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。
该无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂。可用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，传统上使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸，如油酸可用于制备注射剂。
本发明的组合物也可以以栓剂形式给药以用于药物的直肠给药。这些组合物可通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔化以释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合制备。此类材料是例如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中所用的另一制剂利用透皮给药装置（“贴剂”）。此类透皮贴剂可用于以受控量提供本发明化合物的连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和用途是本领域中公知的（参见例如1991年6月11 日公开的美国专利号5,023,252，其经此引用并入本文）。可以为药剂的连续、脉动或按需给药构造此类贴剂。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域中已知的脂质体、聚合微球和聚合凝胶制剂。
可能希望或必须经由机械给药装置将该药物组合物引入患者。用于递送药剂的机械给药装置的构造和用途是本领域中公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将给药导管置入患者的脑室系统中以绕过血脑屏障。用于将试剂输送至身体的特定解剖学区域的一种这样的可植入给药系统描述在1991年4月30日公开的美国专利号5,011,472中。
本发明的组合物还可视必要或需要含有通常被称作载体或稀释剂的其它常规药学上可接受的混配成分。可以使用将此类组合物制备成适当的剂型的常规程序。
这样的成分和程序包括下列参考文献中描述的那些，各自经此引用并入本文：Powell, M.F.等人, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDAJournal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311；Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule TherapeuticsMarketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of PharmaceuticalScience & Technology 1999, 53(6), 324-349；和Nema, S.等人, "Excipients andTheir Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science &Technology 1997, 51(4), 166-171。
可酌情用于配制该组合物以用于其预期给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂（实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸）；
碱化剂（实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、三乙醇胺（trolamine））；
吸附剂（实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭）；
气雾剂推进剂（实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3）
空气置换剂（实例包括但不限于氮气和氩气）；
抗真菌防腐剂（实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠）；
抗微生物防腐剂（实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞）；
抗氧化剂（实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠）；
粘合材料（实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物）；
缓冲剂（实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和二水合柠檬酸钠）；
载体（实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化钠注射液和抑菌注射用水）
螯合剂（实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸）
着色剂（实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁红）；
澄清剂（实例包括但不限于膨润土）；
乳化剂（实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯）；
包囊剂（实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素）
香料（实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛）；
保湿剂（实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇）；
研磨剂（实例包括但不限于矿物油和甘油）；
油（实例包括但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油）；
软膏基质（实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏）；
渗透促进剂（透皮给药）（实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲）；
增塑剂（实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油）；
溶剂（实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水）；
硬化剂（实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡）；
栓剂基质（实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇（混合物））；
表面活性剂（实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和失水山梨糖醇单棕榈酸酯）；
悬浮剂（实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝）；
甜味剂（实例包括但不限于阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖）；
片剂抗粘附剂（实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石）；
片剂粘合剂（实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉）；
片剂和胶囊剂稀释剂（实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉）；
片剂包衣剂（实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶）；
直接压片赋形剂（实例包括但不限于磷酸氢钙）；
片剂崩解剂（实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾（polacrillin potassium）、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉）；
片剂助流剂（实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石）；
片剂润滑剂（实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌）；
片剂/胶囊剂遮光剂（opaquants）（实例包括但不限于二氧化钛）；
片剂抛光剂（实例包括但不限于巴西棕榈蜡（carnubar wax）和白蜡）；
增稠剂（实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡）；
张度剂（实例包括但不限于右旋糖和氯化钠）；
增粘剂（实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶）；和
润湿剂（实例包括但不限于十七氧乙烯基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯）。
本发明的药物组合物可如下举例说明：
无菌IV溶液剂：可以使用无菌注射用水制备所需的本发明化合物的5 mg/mL溶液，如果必要，调节pH。用无菌5%右旋糖将该溶液稀释至1-2 mg/mL以便给药，并经大约60分钟以IV输注形式给药。
用于IV给药的冻干粉：可以用(i) 100-1000毫克冻干粉形式的所需的本发明化合物，(ii) 32-327 mg/mL柠檬酸钠，和(iii) 300-3000 mg Dextran 40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%右旋糖将该制剂重构至10-20 mg/mL的浓度，其用盐水或5%右旋糖进一步稀释至0.2-0.4 mg/mL，并经15-60分钟IV弹丸注射或IV输注给药。
肌内混悬剂: 可以制备下列溶液剂或混悬剂剂以用于肌内注射：
50 mg/mL的所需的本发明的水不溶性化合物
5 mg/mL羧甲基纤维素钠
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL氯化钠
9 mg/mL苄醇。
硬壳胶囊剂：通过各用100毫克粉状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充标准的两片式硬明胶胶囊，制备大量单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化油，如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并借助容积式泵注入熔化的明胶中以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将活性成分溶解在聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规程序制备大量片剂，以使剂量单位为100毫克活性成分、0.2毫克胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以采用适当的水性和非水性包衣以提高适口性、改进精致性（elegance）和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新颖方法制成的固体口服剂型。这些单位不用水口服，以即刻溶出和给药。将活性成分混合在含有如糖、明胶、果胶和甜味剂之类的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术将这些液体固化成固体片剂或囊片。可以将药物化合物与粘弹性和热塑性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩以制造无需水的速释多孔基质。
治疗方法
本文中提供的化合物和组合物可以用作Wnt通路的一个或多个成员（包括一种或多种Wnt蛋白）的抑制剂，并因此可用于治疗涉及异常Wnt信号传导的各种障碍和疾病，如癌症和与异常血管生成、细胞增殖和细胞周期相关的其它疾病。因此，本文中提供的化合物和组合物可用于治疗癌症，减轻或抑制血管生成，减轻或抑制细胞增殖和校正归因于Wnt信号传导组分中的突变的遗传疾病。可用本文中提供的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性实例包括各种癌症、糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、银屑病、霉菌和病毒感染、骨软骨发育不良、阿尔兹海默病、骨关节炎、结肠息肉病、骨质疏松症假神经胶质瘤综合征、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管生成、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、苗勒管退化和雄性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、福尔曼综合征、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel短肢畸形综合征、牙齿-指甲-皮肤发育不良、肥胖症、裂手/裂足畸形、尾侧重复综合征、牙齿发育不全、肾母细胞瘤、骨骼发育不良、局灶性真皮发育不全、常染色体隐性无甲症、神经管缺陷、α-地中海贫血（ATRX）综合征、脆性X染色体综合征、ICF综合征、Angelman综合征、Prader-Willi综合征、Beckwith-Wiedemarm综合征和Rett综合征。
因此，根据另一方面，本发明涵盖用于治疗或预防如上文提到的疾病的如本文中描述和定义的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物。
本发明的另一特定方面因此是上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
本发明的另一特定方面因此是上述通式(I)的化合物用于制造预防或治疗疾病的药物组合物的用途。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如参见S. M. Berge等人“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是足够碱性的例如在链中或在环中携带氮原子的本发明的化合物的酸加成盐，如与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、酸式硫酸（bisulfuric）、磷酸或硝酸，或与有机酸，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸的酸加成盐。
此外，足够酸性的本发明的化合物的另一合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或者镁盐，铵盐或与提供生理可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐。另外，碱性含氮基团可被如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等之类的试剂季铵化。
本领域技术人员将进一步认识到，可以经由许多已知方法的任一种通过该化合物与适当的无机或者有机酸的反应制备所要求保护的化合物的酸加成盐。或者，经由各种已知方法通过使本发明的化合物与适当的碱反应制备本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐。
治疗过度增生疾病的方法
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增生疾病的方法。可以利用化合物对细胞增殖和/或细胞分裂进行抑制、阻断、减轻、降低等，和/或引起凋亡。这种方法包括给予需要其的哺乳动物，包括人类有效治疗该疾病的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增生疾病包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生（BPH）、实体瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌和它们的远端转移。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌（具有或不具有纤维板层状变体的肝细胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）和混合型肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状上皮细胞癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病和毛细胞白血病。
这些疾病已在人类中得到充分表征，也以类似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过本发明的药物组合物的给药治疗。
本文通篇提及的术语“治疗”依常规使用，例如为了对抗、减轻、降低、缓解、改善疾病或障碍如癌的状态而管理或护理对象。
剂量和给药
基于已知用于评估可用于治疗过度增生疾病和血管生成疾病的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验和通过用于确定哺乳动物中的上述状况的治疗的标准药理学检测和通过这些结果与用于治疗这些状况的已知药剂的结果的比较，可以容易地确定用于治疗各预期适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些状况之一的治疗中要给予的活性成分的量可根据如所用的特定化合物和剂量单位、给药模式、疗程、受治疗患者的年龄和性别、以及治疗病症的性质和程度之类的考量而广为变化。
要给药的活性成分的总量通常为大约0.001 mg/kg至大约200 mg/kg体重/天，并优选大约0.01 mg/kg至大约20 mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案为每日一次至三次的给药至每四周一次的给药。此外，“停药期”（其中不给予患者药物一段时间）可能有益于药理作用和耐受性之间的总体平衡。单位剂量可含有大约0.5毫克至大约1500毫克活性成分，并且可以每日一次或多次给药，或少于每日一次给药。通过注射，包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日局部给药方案优选为每日一次至四次给药0.1至200毫克。透皮浓度优选为维持0.01至200 mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入给药方案优选为0.01至100 mg/kg总体重。
当然，各患者的具体初始和持续给药方案会根据如主治诊断医师确定的病症的性质和严重程度、所用的具体化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物排泄率、药物组合等而变。本领域技术人员可以使用常规治疗试验确定本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的所需治疗模式和剂量数。
优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移瘤。
本发明的化合物特别可用于治疗和防止（即预防）肿瘤生长和转移，尤其是在接受或未接受肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤中。
特定药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。
本文中描述的示例性测试实验用于例示本发明并且本发明不限于所提供的实例。
组合疗法
术语“组合”在本发明中如本领域技术人员已知的那样使用并可作为固定组合、非固定组合或套装药盒（kit-of-parts）存在。
“固定组合”在本发明中如本领域技术人员已知的那样使用并被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分一起存在于一个单位剂型中或单一实体中的组合。“固定组合”的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于同时给药的混合物中，如制剂中的药物组合物。“固定组合”的另一实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中而不混合的药物组合产品。
非固定组合或“套装药盒”在本发明中如本领域技术人员已知的那样使用并被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个单位中的组合。非固定组合或套装药盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在的组合。非固定组合或套装药盒的组分可以分开、相继、同时、并行或按时间顺序交错给药。
本发明的化合物可作为单独药剂或与一种或者多种其它药剂联合给药，其中该组合不会造成不可接受的不利影响。本发明还涉及这样的组合产品。例如，本发明的化合物可以与已知的化疗剂或抗癌剂，例如抗过度增殖或其它适应症药剂等，以及与它们的混合物和组合进行组合。其它适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢药、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂或者抗激素。
术语“(化疗)抗癌剂”包括但不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、阿加来必、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY 1000394、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉立滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、克立他酶（crisantaspase）、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达促红素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素+雌酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮抑素、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依泊汀、倍他依泊汀、艾铂、艾立布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、氧化型谷胱甘肽（glutoxim）、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子（I-125 seeds）、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗剂、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子（palladium-103 seed）、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀（甲氧基PEG-倍他依泊汀）、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高利特、氯化镭223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、威罗菲尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁酯、唑来膦酸、佐柔比星。
通常，细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到下列作用：
(1) 与单独给予任一药剂相比在减轻肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
(2) 提供更少量的所给化疗剂的给药，
(3) 提供患者良好耐受的化疗治疗，有害药理并发症比用单药化疗和某些其它组合疗法观察到的少，
(4) 能够治疗哺乳动物，尤其是人类的更宽范围的不同癌症类型，
(5) 在治疗患者中提供更高响应率，
(6) 与标准的化疗治疗相比提供治疗患者的更长存活时间，
(7) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8) 与其它癌症药剂组合产品产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性结果。
生物检测
在所选生物检测中一次或多次测试实施例。当测试多于一次时，作为平均值或中值报告数据，其中
·平均值，也称作算术平均值，表示所得值的总和除以测试次数，且
·中值代表以升序或降序排列时数值组的中间数。如果在数据集中数值的数目为单数，中值为中间值。如果在数据集中数值的数目为偶数，中值为两个中间的值的算术平均数。
一次或者多次合成实施例。当合成多于一次时，来自生物检测的数据代表使用获自一个或者多个合成批次的测试的数据集计算而得的平均值或中值。
一些通式(I)的化合物在水性介质和有机溶剂中表现出低溶解度。这会影响用所述检测评估此类化合物的活性的可能性。因此，一些化合物的高IC50值可能归因于低溶解度。
所选化合物对Wnt信号级联的抑制活性的测量
为了发现和表征抑制组成型活性结肠直肠癌细胞（CRC）Wnt通路的小分子，采用细胞报道检测。相应的测定细胞通过用Super TopFlash载体转染结肠直肠癌细胞系HCT116（ATCC，#CCL-247）生成（Morin, Science 275, 1997, 1787-1790；Molenaar等人, Cell 86(3), 1996, 391-399）。在37℃和5% CO2下，在补充了2 mM谷氨酰胺、20 mM HEPES、1.4 mM丙酮酸、0.15%碳酸氢钠和10%胎牛血清（GIBCO，#10270）的DMEM/F-12（LifeTechnologies,#11320-074）中培养HCT116细胞系，这一癌细胞系是病理生理学相关的，因为其携带β-连环蛋白基因中的S45位置的缺失，以造成组成型活性Wnt信号传导。通过用pcDNA3共转染和选择用1mg/ml G418稳定转染的细胞生成稳定转染子。
在平行方法中，HCT116细胞用FOP对照载体和pcDNA3共转染。FOP载体与TOP构建体（construct）相同，但其含有随机的非功能性序列代替功能性TCF元素。对于此转染，也生成稳定转染的细胞系。
在该检测的准备中，在24小时前将两种细胞系以384微量滴定板（MTP）的每孔10000个细胞在30 μL生长培养基中铺板。在两种（TOP和FOP）HCT116报道细胞系都用在含2mM Ca2+和0.01% BSA的CAFTY缓冲液（130 mM NaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、5mM NaHCO3，pH 7.4）中以3.16倍稀释从50 μM至15 nM逐步稀释的化合物稀释系列平行培养后测定小分子对突变Wnt通路的选择性抑制活性。由此在100% DMSO中连续预稀释该化合物，此后另外50倍稀释到CAFTY化合物稀释缓冲液（上述）中。从这一稀释液中将10 μL添加到在30 μL生长培养基中的细胞中，并在37℃和5% CO2下培养36小时。此后将等体积的荧光素酶测定缓冲液（荧光素酶底物缓冲液（20 mM Tricine、2.67 mM MgSO4、0.1 mM EDTA、4mM DTT、270 μM辅酶A、470 μM荧光素、530 μM ATP，pH用足够体积的5M NaOH调节至pH 7.8）和Triton缓冲液（30 mL Triton X-100、115 mL甘油、308 mg二硫苏糖醇、4.45 g Na2HPO4·2H2O、3.03 g TRIS HCl，加1l H2O，pH 7.8）的1:1混合物）添加到细胞上的化合物溶液中，以在光度计中作为Wnt信号传导活性的量度测定荧光素酶表达。
为了测定化合物对WT Wnt信号通路的抑制活性，将Super TopFlash载体与FOP载体分别用pcDNA3共转染到HEK293中并通过抗生素选择分离稳定转染的HEK293细胞。在化合物测试的准备中，通过在37℃和5% CO2下用不同浓度的人重组Wnt-3a（R&D, #5036-WN-010）刺激测定细胞16小时，接着在测试当天如上所述进行后续荧光素酶测量以测定Wnt-3a对HEK293 TOP细胞系的EC50而记录Wnt依赖性荧光素酶表达的剂量响应曲线。由此在两倍稀释步骤中在2500和5 ng/ml之间使用重组人Wnt-3a。为了测定化合物对WT Wnt通路的抑制活性，如上文对组成型活性Wnt通路所述准备和稀释，并在37℃和5% CO2下分别在HEK293TOP和对照HEK293 FOP细胞上用EC50浓度的Wnt-3a共培养16小时。如对组成型活性Wnt检测所述进行荧光素酶表达的测量。
表2
所选化合物对野生型Wnt信号级联的抑制活性的测量
为了发现和表征抑制野生型Wnt通路的小分子，采用细胞报道检测。相应的测定细胞通过用Super TopFlash载体转染哺乳动物细胞系HEK293（ATCC, #CRL-1573）生成（Morin,Science 275, 1997, 1787-1790；Molenaar等人, Cell 86 (3), 1996, 391-399）。在37℃和5% CO2下，在补充了2 mM谷氨酰胺、20 mM HEPES、1.4 mM丙酮酸、0.15%碳酸氢钠和10%胎牛血清（GIBCO，#10270）的DMEM（LifeTechnologies, #41965-039）中培养HEK293细胞系。通过用300 μg/ml潮霉素（Hygromycin）选择生成稳定转染子。
在平行方法中，HEK293细胞用FOP对照载体和pcDNA3共转染。FOP载体与TOP构建体相同，但其含有随机的非功能性序列代替功能性TCF元素。对于此转染，基于遗传霉素（Geneticin）（1 mg/ml）的选择，也生成稳定转染的细胞系。
在该检测的准备中，在试验开始前24小时将两种细胞系在384微量滴定板（MTP）中以每孔10000个细胞在30 μL生长培养基中铺板。在化合物测试前，通过在37℃和5% CO2下用不同浓度的人重组Wnt-3a（R&D, #5036-WN-010）刺激测定细胞系16小时，接着在测试当天进行后续荧光素酶测量以测定Wnt-3a对HEK293 TOP细胞系的EC50而记录Wnt依赖性荧光素酶表达的剂量响应曲线。由此在两倍稀释步骤中在2500和5 ng/ml之间施加重组人Wnt-3a。
在两种（TOP和FOP）HEK293报道细胞系都用在含2mM Ca2+和0.01% BSA的CAFTY缓冲液（130 mM NaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、5 mM NaHCO3，pH 7.4）中以3.16倍稀释从50 μM至15 nM逐步稀释的化合物稀释系列平行培养后测定小分子对野生型Wnt通路的选择性抑制活性。
由此在100% DMSO中连续预稀释该化合物，此后50倍稀释到CAFTY化合物稀释缓冲液（上述）中。从这一稀释液中将10 μL与EC50浓度的重组Wnt3a结合添加到在30 μL生长培养基中的细胞中，并在37℃和5% CO2下培养16小时。此后加入等体积的荧光素酶测定缓冲液（荧光素酶底物缓冲液（20 mM Tricine、2.67 mM MgSO4、0.1 mM EDTA、4 mM DTT、270 μM辅酶A、470 μM荧光素、530 μM ATP，pH用足够体积的5M NaOH调节至pH 7.8）和Triton缓冲液（30 mL Triton X-100、115 mL甘油、308 mg二硫苏糖醇、4.45 g Na2HPO4·2H2O、3.03 gTRIS HCl（CAS号1185-53-1），加1l H2O，pH 7.8）的1:1混合物），以在光度计中作为Wnt信号传导活性的量度测定荧光素酶表达。作为所得剂量响应曲线的IC50测定Wnt抑制活性。
QPCR程序
使用TaqMan荧光检测系统的实时RT-PCR是一种用于基因转录的定量分析的简单灵敏的检测。TaqMan荧光检测系统可以使用双重标记的荧光杂交探针（TaqMan探针）和具有5'-3'外切核酸酶活性的聚合酶实时监测PCR。
使来自不同癌细胞系的细胞（如HCT116，但不限于此）以500-1000个细胞/孔在384孔细胞培养板中生长。对于细胞裂解，小心地移除细胞培养基。用每孔50 μL PBS小心地洗涤细胞一次。然后添加9.75 μl/孔细胞裂解缓冲液（50 mM TRIS HCl pH 8,0、40 mM NaCl、1,5 mM MgCl2、0,5% IGEPAL CA 630、50 mM硫氰酸胍）和每孔0.25 µL RNASeOUT（40 U/µl，Invitrogen，10777-019）。在室温下将该板培养5分钟。然后加入每孔30 μL不含DNAse/RNAse的水并混合裂解产物。对于单步骤RT-PCR，将2 μL裂解产物（各自）转移到384孔PCR板中。PCR反应由5 µL 2x One Step RT qPCR MasterMix Plus，0.05 µL Euroscript RT/RNAse抑制剂（50 U/µl，20 U/µl）和200nM适当引物/水解探针混合物（下面对各分析的相关基因或管家基因给出正向引物、反向引物的序列和探针）构成。每孔加入10 μL水。用粘合性光学膜密封该板。RT-PCR程序设置为30 min 48℃、然后10 min 95℃，接着50个15 sec 95℃/1 min 60℃循环和40℃ 30 sec的冷却步骤，使用来自Roche的Lightcycler LS440。使用来自相关基因（例如AXIN2，但不限于此）和管家基因（L32）的CP值计算相对表达。
所用引物
L32（正向引物: AAGTTCATCCGGCACCAGTC；反向引物: TGGCCCTTGAATCTTCTACGA；探针:CCCAGAGGCATTGACAACAGGG)
AXIN2（正向引物: AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC；反向引物: AGCTCTGAGCCTTCAGCATC；探针:TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG）。
序列表

Claims (16)

1.通式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：
LA代表
*CH2**或
其中*指示与羰基的连接点，且**指示与R1的连接点；
LB代表*N(H)-C(=O)**或*C(=O)-N(H)**；
其中*指示与R2的连接点，且**指示与苯基的连接点；
R1代表选自下列的基团：
其中*指示与LA的连接点，
R2代表选自下列的基团：
其中*指示与R3的连接点，且**指示与LB的连接点；
R3代表选自下列的基团：
其中*指示与R2的连接点；
R4代表氢原子；
R5代表氢原子；
R6代表卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3、-O-C(H)(F)2、-O-CF3、-O-环丙基；
R7代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3；
R8代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：
-CH3、-O-CH3、-NH2、-CH2-OH；
R9代表氢原子或选自下列的基团：
-CF3、-O-CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、
其中*指示与嘧啶基团的连接点；
R10代表氢原子或甲基。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
LA代表*CH2**。
3.根据权利要求1的化合物，其中：
LA代表
。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中：
LB代表*N(H)-C(=O)**。
5.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中：
R3代表选自下列的基团：
。
6.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中：
R3代表选自下列的基团：
。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其中：
R6代表选自下列的基团：-O-CH3、-O-C(H)(F)2、-O-CF3。
8.根据权利要求1的化合物，其选自：
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺，
N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺，
N-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-[4-(嘧啶-5-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺，
N-{4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]苯基}-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基}-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)-N-{4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基}苯甲酰胺，
N-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-{4-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]苯基}-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺，
3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-[4-(吡啶-3-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-氯-N-[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-氯-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-苯甲酰胺，
4-甲基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[4-(吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺，
N-[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-4-甲基-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}-氨基)苯甲酰胺，
4-氟-N-[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-({[1-(吗啉-4-基)环丙基]羰基}氨基)苯甲酰胺，
4-(二氟甲氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-[4-(吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺，
N-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(二氟甲氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，
N-[4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]-4-(二氟甲氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[4-(吡啶-3-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺，
N-[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺，
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[4-(嘧啶-5-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺，
3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[4-(嘧啶-5-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺，
N-[4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺，
4-(环丙氧基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-N-[4-(吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺，
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
9.根据权利要求1至8任一项的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1至8任一项的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，和药学上可接受的稀释剂或载体。
11.药物组合产品，其包含：
- 一种或多种第一活性成分，其选自根据权利要求1至8任一项的通式(I)的化合物，和
- 一种或多种第二活性成分，其选自化疗抗癌剂。
12.根据权利要求1至8任一项的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
13.根据权利要求1至8任一项的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于制备预防或治疗疾病的药剂的用途。
14.根据权利要求9、12或13的用途，其中所述疾病是其中患者涉及异常Wnt信号传导的疾病。
15.根据权利要求9、12、13或14的用途，其中所述疾病是由Wnt信号传导组分中的突变造成的遗传疾病，其中所述遗传疾病选自：结肠息肉病、骨质疏松假性神经胶质瘤综合征、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管生成、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、苗勒管退化和雄性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、福尔曼综合征、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel短肢畸形综合征、牙齿-指甲-皮肤发育不良、肥胖症、裂手/裂足畸形、尾侧重复综合征、牙齿发育不全、肾母细胞瘤、骨骼发育不良、局灶性真皮发育不全、常染色体隐性无甲症、神经管缺陷、α-地中海贫血（ATRX）综合征、脆性X染色体综合征、ICF综合征、Angelman综合征、Prader-Willi综合征、Beckwith-Wiedemarm综合征和Rett综合征。
16.根据权利要求9、12、13或14的用途，其中所述疾病是不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应的疾病，特别地，其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应由Wnt通路介导，更特别地，其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈瘤，包括脑肿瘤和脑转移瘤、胸部肿瘤，包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移瘤。
CN201680022759.7A 2015-02-20 2016-02-16 N-苯基-(吗啉-4-基或哌嗪基)乙酰胺衍生物及其作为wnt信号通路抑制剂的用途 Pending CN108064222A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15155884.8 2015-02-20
EP15155884 2015-02-20
PCT/EP2016/053235 WO2016131810A1 (en) 2015-02-20 2016-02-16 N-phenyl-(morpholin-4-yl or piperazinyl)acetamide derivatives and their use as inhibitors of the wnt signalling pathways

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108064222A true CN108064222A (zh) 2018-05-22

Family

ID=52477722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680022759.7A Pending CN108064222A (zh) 2015-02-20 2016-02-16 N-苯基-(吗啉-4-基或哌嗪基)乙酰胺衍生物及其作为wnt信号通路抑制剂的用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20180042931A1 (zh)
EP (1) EP3259251A1 (zh)
JP (1) JP2018507212A (zh)
CN (1) CN108064222A (zh)
CA (1) CA2976973A1 (zh)
WO (1) WO2016131810A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112409223A (zh) * 2019-10-12 2021-02-26 中国药科大学 酰胺类化合物及其作为sting抑制剂的医药用途

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201500953A1 (ru) 2013-03-20 2016-06-30 Байер Фарма Акциенгезельшафт 3-ацетиламино-1-(фенилгетероариламинокарбонил или фенилгетероарилкарбониламино)бензольные производные для лечения гиперпролиферативных нарушений
WO2019063708A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED 3-PHENYLQUINAZOLIN-4 (3H) -ONES AND USES THEREOF

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002062804A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Italia S.P.A. Oxazolyl-pyrazole derivatives as kinase inhibitors
WO2005032493A2 (en) * 2003-10-07 2005-04-14 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
CN101248048A (zh) * 2005-06-27 2008-08-20 埃克塞利希斯股份有限公司 吡唑基lxr调节剂
CN101583603A (zh) * 2006-12-11 2009-11-18 遗传学公司 芳族1.4-二羧基酰胺及其用途
CN101679308A (zh) * 2007-03-14 2010-03-24 埃克塞里艾克西斯公司 Hedgehog途径抑制剂
WO2014147021A2 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel compounds
WO2014147182A2 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel compounds

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
CA2276034A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Mimi Lifen Quan Oxygen or sulfur containing 5-membered heteroaromatics as factor xa inhibitors
US6432949B1 (en) 1998-08-04 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
DE60022328T2 (de) 1999-03-17 2006-06-01 Astrazeneca Ab Amid-derivate
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
WO2004022536A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7803783B2 (en) 2002-12-06 2010-09-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Use of WNT inhibitors to augment therapeutic index of chemotherapy
EP1720826A4 (en) 2004-03-02 2007-10-31 Neurogen Corp HETEROALKYL SUBSTITUTED BIPHENYL-4-CARBOXYL ACRYLAMIDE ANALOG
US9052324B2 (en) 2004-05-19 2015-06-09 Enzo Biochem, Inc. Compounds and assays for controlling Wnt activity
ES2348332T3 (es) 2005-09-16 2010-12-02 Arrow Therapeutics Limited Derivados de bifenilo y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
WO2010014948A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 The University Of Utah Research Foundation Methods of treatment using wnt inhibitors
JP2010138079A (ja) 2008-12-09 2010-06-24 Mitsui Chemicals Inc アミド誘導体および殺虫剤
WO2010136778A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Kudos Pharmaceuticals Limited Dibenzothiophene derivatives as dna- pk inhibitors
CN102834116B (zh) 2009-09-21 2015-09-16 杜克大学 Wnt/卷曲蛋白相关疾病的治疗
US20110189097A1 (en) 2009-11-09 2011-08-04 Dritan Agalliu Use of WNT inhibitor to inhibit angiogenesis in the CNS
WO2012088712A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Curegenix Inc. Compound as wnt signaling inhibitor, composition, and use thereof
GB201106395D0 (en) 2011-04-14 2011-06-01 Hubrecht Inst Compounds
WO2013093508A2 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Oslo University Hospital Hf Wnt pathway inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002062804A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Italia S.P.A. Oxazolyl-pyrazole derivatives as kinase inhibitors
WO2005032493A2 (en) * 2003-10-07 2005-04-14 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
CN101248048A (zh) * 2005-06-27 2008-08-20 埃克塞利希斯股份有限公司 吡唑基lxr调节剂
CN101583603A (zh) * 2006-12-11 2009-11-18 遗传学公司 芳族1.4-二羧基酰胺及其用途
CN101679308A (zh) * 2007-03-14 2010-03-24 埃克塞里艾克西斯公司 Hedgehog途径抑制剂
WO2014147021A2 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel compounds
WO2014147182A2 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
尤启冬: "《药物化学》", 31 January 2004, 化学工业出版社 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112409223A (zh) * 2019-10-12 2021-02-26 中国药科大学 酰胺类化合物及其作为sting抑制剂的医药用途
WO2021068950A1 (zh) * 2019-10-12 2021-04-15 中国药科大学 酰胺类化合物及其作为sting抑制剂的医药用途
CN112409223B (zh) * 2019-10-12 2023-01-31 中国药科大学 酰胺类化合物及其作为sting抑制剂的医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2976973A1 (en) 2016-08-25
JP2018507212A (ja) 2018-03-15
WO2016131810A1 (en) 2016-08-25
EP3259251A1 (en) 2017-12-27
US20180042931A1 (en) 2018-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105228982B (zh) 用于治疗过度增殖性病症的3‑乙酰基氨基‑1‑(苯基‑杂芳基‑氨基羰基或苯基‑杂芳基‑羰基氨基)苯衍生物
CN106458983A (zh) 新型化合物
CN106715415B (zh) 3-氨基-1,5,6,7-四氢-4h-吲哚-4-酮
CN104507950B (zh) 噻吩并嘧啶
CN109415321A (zh) 芳族磺酰胺衍生物
CN101678214B (zh) 芳基醚哒嗪酮衍生物
CN107001331A (zh) 作为bub1抑制剂的苄基取代的吲唑
CN105764893A (zh) 杂芳基取代的吡唑
CN107921286A (zh) 1h‑吡咯‑3‑胺类化合物
CN105579457B (zh) 取代的n‑联苯‑3‑乙酰基氨基‑苯甲酰胺和n‑[3‑(乙酰基氨基)苯基]‑联苯‑甲酰胺及其作为wnt信号通路抑制剂用途
CN107108554A (zh) 作为midh1抑制剂用于治疗肿瘤的1‑环己基‑2‑苯基氨基苯并咪唑
CN107848974A (zh) 芳族磺酰胺衍生物
CN108601781A (zh) 作为检测点激酶1(chk1)抑制剂的3,5-二取代吡唑及其制备及应用
CN107074825A (zh) 作为bub1激酶抑制剂的苄基取代的吲唑类化合物
CN107922389A (zh) 3‑氨基‑1,5,6,7‑四氢‑4h‑吲哚‑4‑酮
TW201041856A (en) Resorcinol derivatives
TW201206906A (en) Dihydropyrimidinone derivative and pharmaceutical use thereof
TW201932473A (zh) 巨環吲哚衍生物
CN103582632A (zh) 取代的苯并咪唑
CN106459072A (zh) Wnt信号传导途径的抑制剂
CN108602820A (zh) 杂-1,5,6,7-四氢-4h-吲哚-4-酮类化合物
CN108064222A (zh) N-苯基-(吗啉-4-基或哌嗪基)乙酰胺衍生物及其作为wnt信号通路抑制剂的用途
CN107531634A (zh) 作为wnt信号通路抑制剂的3‑氨基甲酰基苯基‑4‑甲酰胺和间苯二甲酰胺衍生物
CN107250120A (zh) 作为Wnt信号通路抑制剂的1,3,4‑噻二唑‑2‑基‑苯甲酰胺衍生物
WO2021017880A1 (zh) 一类靶向stat3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180522

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication