CN108601781A - 作为检测点激酶1(chk1)抑制剂的3,5-二取代吡唑及其制备及应用 - Google Patents

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Abstract

Chk1的有效抑制剂具有以下结构式(I)。 包含该Chk1抑制剂的医药组合物、其用途及其制造方法。

Description

作为检测点激酶1(CHK1)抑制剂的3,5-二取代吡唑及其制备 及应用
技术领域
本发明是关于具有3,5-二取代吡唑核心的化合物，其是检测点激酶1(Chk1)的有效抑制剂。更特定言的，本发明是提供式(I)化合物，或其几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、医药上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物，其亦包含此化合物的医药组合物及制备此化合物的方法。此化合物是作为Chk1抑制剂，并且有用于治疗特征在于Chk1的持续性活化或脱氧核糖核酸(DNA)复制期间的高内在DNA损害或损伤的癌症。本发明亦关于使用此化合物治疗癌症的方法。
背景技术
发生于所有包含DNA的细胞及胞器的DNA损害，可能是肇因于DNA复制期间造成的错误及试剂的化学性修饰或插入DNA的结构。此等DNA变异会活化DNA复制G1/S检测点或G2/M检测点，从而抑制分别由G1到S或由G2到细胞有丝分裂的细胞周期进展。细胞周期的遏止可使细胞得以修复经抗癌剂或离子化辐射治疗的癌中的受损DNA，从而防止将基因错误传入子细胞的传递作用。
DNA损害修复及细胞周期控制的蛋白质近来被受重视，因其可做为与化学疗法或离子化辐射疗法并用的分子药物标靶。目前已研发出许多与DNA修复及与细胞周期控制有关的蛋白质小分子抑制剂，其包括聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶-1(PARP-1)、DNA关联性蛋白质激酶(DNA-PK)、共济失调微血管扩张症候群-关联性(ATR)蛋白质激酶及检测点激酶1(Chk1)。
Chk1是保守性丝胺酸/羟丁胺酸蛋白质激酶。ATR磷酸酯Chk1的活化会使Cdc25A及Cdc25C失活，其分别导致S及G2/M停滞(Chen T.et al.,Drug Discov Today 17,194-202,2012)。现已观察到许多肿瘤缺乏G1检测点，导致其必须依赖S及G2检测点来修复DNA损害并得以存活(Janetka J.W.et al.,Opinion in Drug Discov Develop 10:473,2007)。S及G2检测点是由Chk1调节。因此，Chk1的作用在响应DNA损害的信号传递路径中扮演了主要的角色。
现已发现Chk1的抑制作用可破坏S及G2检测点，因而赋予DNA修复的能力、终止细胞周期的停滞、且甚至即使在没有DNA损害的情况下仍可导致肿瘤细胞死亡的增加。现已有数种Chk1抑制剂进入临床试验阶段。MK-8776(Daud A.L.et al.,J Clin Oncol 33:1060-1066,2015)。Chk1抑制剂LY2603618(Doi T.et al.Anticancer Drugs.2015Aug 18.[Epubahead of print])及GDC-0425(AACR 2015,Philadelphia,Pennsylvania)在单一药物疗法及与西吉它滨(gemcitabine)并用的疗法中会有耐受性。在临床功效的早期证据中已观察到。LY2606368于罹患乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌的病患中的第二期研究正在进行中(Clinical Trials.gov Identifier:NCT02203513)。
目前已开发出将Chk1抑制剂与抗代谢剂及导致S和G2停滞的DNA损害剂(例如西吉它滨、爱莱诺迪肯(irinotecan)、托普乐肯(topotecan)、顺氯氨铂(cisplatin)、离子化辐射及欧洲紫杉醇(docetaxel))并用来增加治疗敏感度(Koh S-B.et al.Cancer Res 75:3583–3595,2015；Morgan M.A.et al.Cancer Discov 4:280-291,2014.)。
KRAS是人类癌症中最常突变的癌基因之一，且目前针对KRAS突变肿瘤尚未建立临床上有效的疗法。KRAS突变癌症显示Chk1及MK2活性的增加。Chk1及MK2的同步标靶会导致KRAS突变细胞的细胞分裂灾难，并诱发直接由病患分离出来的KRAS或BRAF突变肿瘤细胞的细胞凋亡。Chk1抑制剂及MK2抑制剂的组合对由KRAS或BRAF驱动的癌症的治疗提供了一种治疗策略(Dietlein F.et al.,Cell 162:146-159,2015)。
ATR、Chk1及WEE1皆是小鼠胚胎发展的必需蛋白质(Brown and Baltimore,2000；Liu et al.,2000；Tominaga et al.,2006)。如同必要角色一般，尚未于癌症中观察到编码此等检测点激酶的基因同型接合失活性突变。然而，人类癌症中有一亚群显现ATR或Chk1的异型接合突变(Bertoni et al.,1999；Lewis et al.,2005；Zighelboim et al.,2009)，而其会造成蛋白质表现的降低。就发明人所知，WEE1的突变尚未被报导。然而，WEE1可经由诸如微RNAs的癌症关连性表现等的其他机制而下调(Butz et al.,2010；Tili et al.,2011)。可能是因为具有固有下调ATR、Chk1或WEE1表现的癌症细胞对低浓度的检测点激酶抑制剂即会有反应，从而，正常细胞可以免受攻击。
另一方面，人类癌症中亦有一亚群的ATR、Chk1及WEE1会过度表现(Iorns et al.,2009；Mir et al.,2010；Cole et al.,2011；Magnussen et al.,2012；Parikh et al.,2014)。于某些情况下，检测点激酶的上调可做为对抗高复制压力的细胞反应的一部分(and2012；Lecona and Fernandez-Capetillo,2014)。例如，Myc扩增已与Chk1量的升高及对于Chk1抑制剂敏感性的增加连结(Cole et al.,2011；Hoglundet al.,2011)。此等细胞可能会因此倚赖高量的ATR、Chk1或WEE1而存活。ATR、Chk1或WEE1的抑制剂因此潜在地对于固有地表现高的此等激酶的量的癌症细胞更具毒性。综言的，此产生了究竟癌症细胞中的ATR、Chk1或WEE1的异常低表现或高表现可能潜在地导致对于此等检测点激酶的增加的敏感性的复杂情形。相当令人信服的是，Chk1及WEE1的抑制作用协同地组合而增加了人类癌症特定类型的治疗功效。
蛋白质p53是一种肿瘤抑制蛋白质。当DNA受损时，p53会被安定并被活化来诱导p53相关性G1停滞，导致细胞凋亡或DNA修复。超过一半的癌症具有p53官能性缺陷。此等缺乏p53的细胞无法在G1/S检测点停滞，使其更加倚赖G2/M检测点来存活及复制。阻断G2/M检测点功能的Chk1抑制剂对于某些缺乏p53的肿瘤更具功效，例如于结肠、乳房及前列腺中的肿瘤及彼等与白血病有关的肿瘤(Chen T et al.,Drug Discov Today 17,194-202,2012；Ma C.X.et al.,J Clin Invest.122:1541-1552,2012)。
Chk1抑制剂已揭示于此技艺中，包括例如揭示于WO 2006/021002 A3、WO 2006/014359 A3及WO 02/070494 A1中的经芳基及杂芳基取代的尿素化合物，揭示于WO 2012/064548 A1及WO 2010/077758 A1中的胺基吡唑化合物，揭示于WO 2006/105262 A1中的经取代尿素化合物，揭示于EP 2 305 671 A1中的硫酚及吡唑衍生物及揭示于US 2005/0148643 A1中的胺基甲酸酯化合物。
然而，仍需要可作为Chk1潜在抑制剂且对癌症治疗有益的新颖化合物。本发明解决了此项需求。
发明内容
本发明是关于具有3,5-二取代吡唑核心的Chk1抑制剂。
一方面，本发明提供式(I)化合物：
其中R1、R2、R3、R4及R5是如说明书中所定义，
或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物。
另一方面，本发明提供一种医药组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、的、前药、溶剂化物或水合物，及一或多种医药上可接受的载体或赋形剂。本发明的医药组合物可有效地抑制Chk1，因此，可用于治疗癌症。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物于制备用于抑制Chk1的药物的用途，该药物是用于治疗癌症。
另一方面，本发明提供治疗癌症的方法，其包含对有需要的病患投予治疗有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物，以抑制该病患的癌的生长。该式(I)化合物可单独使用或与另外的治疗剂合并使用。
另一方面，本发明提供制备式(I)化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物的方法。
本发明的此等及其他方面经由以下详细叙述而更臻明确。
附图说明
图1显示以Chk1抑制剂及SN-38(200nM)共同处理的Chk1磷酸化的Western印迹分析。
图2显示在经SN-38预处理的HT-29细胞中以Chk1抑制剂进行处理的Chk1磷酸化的Western印迹分析。
图3显示化合物3于HT-29异种移植鼠中的PK研究。
图4显示化合物3及CPT-11的组合于HT-29异种移植模型中的肿瘤生长抑制作用。
图5显示化合物3于LoVo异种移植模型中的剂量相关性肿瘤生长抑制作用。
具体实施方式
经由参阅下列本发明的不同实施方式、实施例、表格及与其相关叙述的详细说明，可更清楚地了解本发明。除非特别定义，本文中所使用的所有用语(包括技术性及学术性用语)具有本发明所属技术技术领域中具有通常知识者通常了解的相同意义。进一步应了解的是，诸如通常使用的字典中所定义的用语应解释为与相关技艺的文章中有一致的意义，并且，除非本文中如此定义，将不会以理想化的或过度拘泥的观念加以解释。亦应了解的是，本文中使用的术语仅是为了描述特定实施方式，并非用于限制本发明。
化合物
本发明化合物具有式(I)的结构：
其中：
R1是卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的烯基、未经取代或经取代的炔基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷氧基、未经取代或经取代的芳基、-NO2、-OH、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R')(R")或-N(R')(R")；
R2及R3各独立为-H、卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷氧基、-NO2、-OH或-N(R')(R")，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成未经取代或经取代的碳环或杂环；
R4为-H、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷氧基、未经取代或经取代的芳基、-OH、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R')(R")或-N(R')(R")；
R5是-CN、卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的烯基、未经取代或经取代的炔基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷氧基、-NO2、-OH或-N(R')(R")；
R为未经取代或经取代的烷基；及
R'及R"各独立为-H或未经取代或经取代的烷基，
或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物。
在式(I)化合物的一种实施方式中，R1是卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的烯基、未经取代或经取代的炔基、未经取代或经取代的烷氧基、-NO2、-OH、-C(O)OR、-C(O)N(R')(R")或-N(R')(R")，其中R为未经取代或经取代的烷基，且R2、R3、R4、R5、R、R'及R"是如上述所定义。较佳地，R1是卤素、未经取代的烷基、未经取代的烷氧基、-OH、-CF3或羟基烷基。甚至更佳地，R1是-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OH、-CF3或羟基甲基。
在式(I)化合物的另一种实施方式中，R2及R3各独立为-H、-OH、卤素、未经取代或经取代的烷基或-N(R')(R")，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成未经取代或经取代的碳环或杂环，且R1、R4、R5、R、R'及R"是如上述所定义。较佳地，R2及R3各独立为-H、-OH、卤素、未经取代或经取代的烷基或羟基烷基，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成未经取代或经取代的碳环或杂环。甚至更佳地，R2及R3各独立为-H、-OH、-F、-Cl、甲基、乙基或羟基甲基，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环氧乙烷、氮杂环丙烷或氮杂环丁烷。
在式(I)化合物的另一种实施方式中，R4为-H、未经取代或经取代的烷基、-C(O)OR或-C(O)R，且R1、R2、R3、R5、R、R'及R"是如上述所定义。较佳地，R4为-H、甲基、乙基、丙基、乙酰基、胺基乙酰基、甲氧基羰基、1-(1-氧代-2-甲基丙氧基)乙氧基羰基或乙氧基羰基。
在式(I)化合物的另一种实施方式中，R5是-CN、卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的烯基或未经取代或经取代的炔基，且R1、R2、R3、R4、R、R'及R"是如上述所定义。较佳地，R5是-CN、卤素或未经取代的烷基。更佳地，R5是-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在进一步的实施方式中，本发明化合物是式(II)化合物：
其中：
R1是-F、-Cl、-Br、甲基或甲氧基；
R2及R3各独立为-H或-OH，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成环丙基；
R4为-H、甲基、胺基乙酰基、1-(1-氧代-2-甲基丙氧基)乙氧基羰基或乙氧基羰基；及
R5是-CN、甲基或-Cl，
或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物。
在另外的较佳实施方式中，本发明提供选自由以下所组成的群的化合物：
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(2,4-二甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
2-甲基-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-甲基-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-甲基-5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
3-(2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸乙酯；
2-胺基-N-(3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)乙酰胺；及
1-(((3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)胺基甲酰基)氧基)异丁酸乙酯；
或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物。
在另外仍较佳的实施方式中，本发明提供选自由以下所组成的群的化合物：
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；及3-(2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸乙酯；或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物。
定义
此段落中的定义是用来阐明本专利申请案中使用的术语。除非特别指出，此段落中所述定义适用于式(I)及式(II)的化合物。术语”本文”意指整份专利申请。
必须注意的是，除非上下文清楚地指出，否则，该单数型式”一”、”一种”及”该”包括复数对象物。因此，除非上下文认为有必要，否则，单数术语应包括复数对象物，且复数术语应包括单数对象物。
通常，本文中所述范围是以自”约”某特定数值及/或至”约”另一特定数值表示，当以此范围表现时，该实施方式包括自一特定数值及/或至另一特定数值的范围。类似地，当使用”约”字而将数值表现为近似值时，应了解，该特定数值构成另一种实施方式。进一步应了解的是，各范围的端点显著地与另外的端点有关且又各自独立。本文中所述“约”字意指±20％，较佳是±10％，及甚至更佳是±5％。
本文中的术语“未经取代或经取代”是指取代度是视需要的。在需要取代度的情况下，此取代度意指该指定原子上的任何数量的氢是经选自指定基团取代，限制条件是该指定原子的正常价数并未超出，且该取代度产生了安定的化合物。例如，当取代基为酮基(即，＝O)，则该原子上的两个氢经取代。“经取代”基团的取代基的例子为彼等在实例化合物中及本文中所揭露的实施方式中所发现者，且可包括例如卤素、-OH、-CF3、-CN、-NO2、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤烷基、烷胺基、胺烷基、二烷胺基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基烷氧基、烷胺基烷氧基、烷胺基烷基及芳基等。
本文中的术语“烃”是指仅包含碳及氢且至多12个碳原子的任何结构。
本文中的术语“烃基团(hydrocarbon radical)”或“烃基(hydrocarbyl)”是指从烃移除一或多个氢产生的任何结构。
本文中的术语“卤素”包括氟、氯、溴及碘。用于基团之前缀的“卤”乙词意指该基团上之一或多个氢经一或多个卤素取代。
本文中的术语“羟基”是定义为-OH。
本文中的术语“烷基”是指包含1至12个碳原子的单价、饱和、直链或支链烃基。较佳地，该烷基是C1-C8烷基，更佳地，该烷基是C1-C6烷基。C1-C8烷基的例子包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(包括所有异构形式)、己基(包括所有异构形式)、庚基(包括所有异构形式)及辛基(包括所有异构形式)等。
本文中的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键且包含2至12个碳原子的不饱和、直链或支链烃基。较佳地，该烯基是C2-C8烯基，更佳地，该烯基是C2-C6烯基。烯基的例子包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基及1,4-丁二烯基等。
本文中的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键且包含2至12个碳原子的不饱和、直链或支链烃基。较佳地，该炔基是C2-C8炔基，更佳地，该炔基是C2-C6炔基。炔基的例子包括，但不限于，乙炔基、丙炔基及丁炔基等。
本文中的术语“胺基”是指-NH2基团。“胺”字用于基团之前缀或字尾时意指该基团上的一或多个氢经一或多个胺基取代。
术语“烷氧基”无论是单独使用或作为字尾或前缀时是指表为通式-O-(烷基)的基团，其中烷基是如上述所定义。烷氧基的例子包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、第二丁氧基及叔丁氧基等。
“烷氧基烷基”是表为-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基是如上述所定义。
本文中的术语“环烷基”是指具有环状结构的饱和单价烃基，包括单环、双环、三环及更高碳数的多环烷基(且，当为多环时，包括稠合及桥联双环及螺环基团)，其中各环具有3至12个碳原子。较佳地，该环烷基是具有3至8个碳原子，更佳地，该环烷基是具有3至6个碳原子。当环烷基包含超过1个环时，该等环可稠合或未稠合且包括双环基团。稠合环通常意指共享其中两个原子的至少两个环。举例而言，此等环烷基包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基及2-甲基环辛基等，或多环或桥联环结构，例如金刚烷基等。
术语“羟烷基”是指经一或多个羟基取代的上述烷基。
术语“羟基烷氧基”是指经一或多个羟基取代的上述烷氧基。
本文中的术语“芳基”是指具有一或多个多不饱和碳环及一个共轭pi电子系统且包含6至14个碳原子的烃基，其中该基团是未于该芳族环的1个碳上。于某些实施方式中，该芳基于该基团的环状部份包含6至12个碳原子，更佳是6至10个碳原子。芳基的例子包括，但不限于，苯基、联苯基、萘基及基等。
本文中的术语“一或多个”是指1至10个，较佳是1、2、3或4。
本发明化合物可作为医药学上可接受的盐而存在。本文中的术语“医药学上可接受的盐”是指其中母体化合物经制成其医药学上可接受的酸盐或碱盐的所揭示化合物的衍生物。医药学上可接受的盐的例子包括，但不限于，例如胺的碱性残基的矿物酸或有机酸的盐，例如羧酸的酸性残基的碱性或有机盐。该医药学上可接受的盐包括从例如无毒性、无机或有机酸制成的该母体化合物的习知无毒盐或四级铵盐。适当的无毒酸包括，但不限于，无机酸及有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻胺苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、呋喃甲酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麸胺酸、二醇酸、氢溴酸、氢氯酸、2-羟乙磺酸、乳酸、丁烯二酸、苹果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸及对甲苯磺酸。本发明化合物的盐的非限制性例子包括，但不限于，氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、二硫酸盐、2-羟乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬胺酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、丙三醇磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、反丁烯二酸盐、苹果酸盐、甲烷磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、伸萘基磺酸盐、尼古丁酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、麸胺酸盐、二碳酸盐、十一酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、苯砜盐及对甲苯磺酸盐。
本文中的术语“前药”是欲包括任何与载体共价键结的化合物，当将该前药施用个体后，可透过诸如水解及代谢等活体内生理作用释出式(I)活性母体药物。制造及使用前药所涉及的适当性及技术乃本发明所属技术中具有通常知识者已知。式(I)化合物(母体化合物)的前药可藉由修饰此等化合物中存在的官能基且该修饰部份经过例行的操作或于活体内可裂解成母体化合物的方式制备。“前药”包括其中羟基、胺基或氢硫基键结至当该前药施用个体后可裂解而分别产生游离羟基、游离胺基或游离氢硫基的任何基团的式(I)化合物。前药的实例包括，但不限于，式(I)化合物的衍生物及代谢物，其包含生物可水解基团，例如生物可水解酰胺、生物可水解酯类、生物可水解胺基甲酸酯、生物可水解碳酸酯、生物可水解酰脲及生物可水解磷酸酯类似物。于特定实施方式中，具有羧酸官能基的式(I)化合物的前药是该羧酸的低碳数酯(例如C1-C6)，该羧酸酯可藉由酯化该分子中存在的任何羧酸基团而生成。
本发明化合物可作为溶剂化物存在。于本文中且除非特别指明，术语“溶剂化物”是指进一步包括经由非共价分子内的力键结的化学计量或非化学计量的溶剂的式(I)化合物或其医药上可接受的盐。倘若溶剂为水，该溶剂化物一般称为“水合物”，例如半水合物、单水合物、倍半水合物、二水合物及三水合物等。
本发明化合物可以一或多种特定的几何形式、光学形式、对映异构物形式、非对映体形式、差向异构形式、收缩形式、立体异构形式、互变异构形式、构象异构形式或变旋异构形式，包括，但不限于，顺式形式及反式形式、E-型形式及Z-型形式、c-型、t-型及r-型形式、内向形式及外向形式、R-型形式、S-型形式及中性形式、D-型形式及L型形式、d型形式及I-型形式、(+)形式及(-)形式、酮形式、烯醇形式及烯醇化物形式、同侧形式及对侧形式、顺错形式及反错形式、α-形式及β-形式、中心轴形式及横轴形式、船形式、椅子形式、扭曲形式、封套形式、半椅形式及彼等的组合，以下统称为“异构物”。
本文中的术语“对映异构物”是指一对彼此为非迭合镜像的立体异构物，一对1：1的对映异构物的混合物称为消旋性混合物。术语“对映异构物”是用来指定适当的消旋性混合物。“非对映异构物”是具有至少两个不对称原子、但彼此非互为镜像的立体异构物。绝对立体化学可根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统界定，当化合物为纯质对映异构物时，各不对称碳原子的立体化学可界定为R-型或S-型。经解析的化合物可界定为(+)形式或(-)形式，取决于其在钠D线的波长下旋转平面偏极光的方向(右旋性或左旋性)。本文中所述的特定化合物包含一或多个不对称中心或轴，因而可产生对映异构物、非对映异构物及其它可根据绝对立体化学定义为R-型或S-型的立体异构型式。本发明是欲包括所有可能的异构物型式，包括消旋性混合物、光学纯质型式及中间物混合物。光学活性R-型或S-型可藉由使用不对称合成子或不对称试剂制备，或使用习知技术解析。倘若所述化合物包含双键，其取代基可为E或Z构型。倘若所述化合物包含二取代环烷基，该环烷基的取代基可具有顺式或反式构型。
医药组合物、用途及方法
本发明化合物可作为纯化学物质而治疗性地施用，亦可作为医药组合物或调配物施用。因此，本发明提供一种医药组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物，及一或多种医药上可接受的载体或赋形剂。
该医药组合物可以各种剂型施用，包括，但不限于，固体剂型或液体剂型、口服剂型、非经肠胃剂型、鼻腔内剂型、栓剂剂型、锭剂剂型、片剂剂型、口腔剂型、控制释放剂型、脉冲式释放剂型、立即释放剂型、静脉注射液、悬浮液或彼等的组合。该化合物可经由例如口服或非经肠胃途径施用，包括经静脉、肌肉内、腹膜内、皮下、经皮、呼吸道(气雾剂)、经直肠、经阴道及经局部施用(包括口腔及舌下)。
较佳地，式(I)化合物是经由非经肠胃途径施用，例如静脉注射施用。施用的调配物通常包含溶于医药上可接受的载体中的式(I)化合物的溶液。可使用的可接受的媒液及溶剂为水及林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常可用作为溶剂或悬浮介质，为达成此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸同样可用于可注射物的制造中。此等溶液是无菌的且通常无不欲的物质。此等调配物可经由习知的杀菌技术灭菌。此等调配物可依所需包含达成类似生理条件的医药上可接受的辅助物质，例如pH调整剂及缓冲剂、氯化钙及乳酸钠等。用于静脉注射时，该调配物可为无菌可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液，可根据此技艺中已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制此调配物。无菌注射制剂亦可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液形式。
在本发明的一种实施方式中，该式(I)化合物是经由口服施用。为了用于口服给药，该式(I)化合物通常是以片剂、丸剂、糖衣丸、锭剂或胶囊的单一剂量型式提供，或作为粉末或粒状物型式提供，或作为适合个体摄取的水溶液、悬浮液、液体、胶体、糖浆或浆料提供。该剂型可为配制成片剂或小胶囊的控制释放剂型，用于口服的片剂可包括与一或多种医药上可接受的赋形剂混合的活性成分。“赋形剂”通常是指添加于医药组合物中或者作为媒液以利化合物的给药的物质，通常是惰性物质。赋形剂的例子包括，但不限于，惰性稀释剂、分散剂、结合剂、润滑剂、甜味剂、风味剂、着色剂、防腐剂、发泡剂混合物及吸收剂。适当的惰性稀释剂包括，但不限于，碳酸钠及碳酸钙、磷酸钠及磷酸钙及乳糖等。适当的分散剂包括，但不限于，淀粉(例如玉米淀粉)、交联的聚乙烯咯啶酮、琼酯、海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)等。结合剂包括，但不限于，淀粉(例如玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉)、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及聚乙烯咯啶酮等。润滑剂若存在则通常为硬脂酸镁及硬脂酸钙、硬脂酸、滑石或氢化植物油。若需要，该片剂可经例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的物质涂覆，以延缓胃肠道中的吸收。该组合物亦可例如藉由在调配物中使用诸如甘露醇的物质配制成可咀嚼片剂。
口服用的医药组合物亦可经由以下方式获得：结合式(I)化合物与一种固体赋形剂，视需要地研磨所得到的混合物，及，若需要，在添加适当的额外化合物之后将粒状物混合物加工，以获得片剂或糖衣丸核心。除了上述所描述的赋形剂以外，适当的固体赋形剂包括，但不限于，碳水化合物或蛋白质填充剂；糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来自玉米、小麦、米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钠；及胶，包括阿拉伯胶及黄蓍树胶；及蛋白质，例如凝胶及胶原蛋白。
口服用的胶囊包括其中活性成分与固体稀释剂混合的硬胶囊，及其中活性成分与水或诸如花生油、液态石蜡或橄榄油的油混合的软胶囊。
糖衣丸核心是经适当的涂层包覆。为了达成此目的，可使用浓缩糖溶液，其可视需要包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯咯啶酮、卡波姆胶(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化钛、漆溶液及适当的有机溶剂与有机溶剂混合物。染料或颜料可添加至该片剂或糖衣丸的涂层中，以鉴别或特性化活性化合物剂量的不同组合。
为了供黏膜给药(例如颊内、直肠、鼻腔内及眼内等)，于调配物中使用适合欲穿透的屏障层的渗透剂，此类渗透剂通常是此技艺中已知。
该医药组合物亦可包含适当的固相或胶状载体。此等载体的例子包括，但不限于，碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、凝胶及例如聚乙二醇的聚合物。
适用于本发明中的化合物及医药组合物包括彼等其中活性成分是以有效量施用以达到其目的者。术语“治疗有效量”是指单独使用或者与离子化辐射或另外的抗癌剂并用、经单一或多重剂量施用至个体以提供治疗中的个体所欲效果的式(I)化合物或其几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、医药上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物的量。此等化合物的毒性及治疗功效可藉由细胞培养或实验动物中的标准药物程序测量，例如测量IC50或EC50值。本文中的术语“IC50”是指产生可能响应该试剂的最大抑制性的50％的试剂浓度，术语“EC50”是指产生可能响应该试剂的最大值的50％的试剂浓度。
实际施用的式(I)化合物的量将由医师依据相关条件来决定，包括所欲治疗的病症，恶性肿瘤的尺寸及类型，所选择的施用途径，实际施用的本发明化合物，相对于其它治疗的Chk1抑制剂施用时间，个体的类型、种类、年龄、重量、性别及医疗条件，个体的肾及肝的功能及个体的病征严重程度。达到产生功效的范围内的药物浓度的最适化精确度需要基于针对标定部位的药物可利用性的方案，此涉及有关药物的分布、平衡及消除的考虑。每日剂量通常落在体重的约0.1至约10mg/kg的范围内。于某些情况下，低于上述范围的下限值的剂量可能已过度足够，而于其它情况下则仍可使用较大的剂量。
本发明方法所治疗的“个体”是指人类或非人类动物，例如灵长类动物、哺乳类动物及脊椎动物。
“活体内”是指在有生命的个体中，例如在动物或人类中。于本专利申请案中，该试剂可用于活体内治疗以延缓或消除异常复制细胞的增生，该试剂亦可用于活体内作为预防剂，以避免异常细胞的增生或与其有关的病征的表现。
“活体外”是指在有生命的个体之外。活体外细胞群的例子包括细胞培养及生物样本，例如来自人类或动物的流体、尿液及唾液。例示性组织样本包括肿瘤及其检体。于本专利申请案中，本发明化合物可用于许多应用中，包括治疗性及实验性应用。
本发明亦有关式(I)化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物于制造抑制Chk1的药物的用途。
再者，本发明是有关一种治疗癌症的方法，其包含对罹患癌症的个体施用式(I)化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物。
本文中的术语“癌症”是指例如固体肿瘤癌症的疾病，包括乳腺癌；鳞状上皮细胞癌，例如头部及颈部的鳞状上皮细胞癌、第四期的肺部鳞状上皮细胞癌及肛门鳞状上皮细胞癌；肺癌；膀胱癌；卵巢癌；前列腺癌，例如荷尔蒙疗法失败的转移性前列腺癌(mCRPC)；多型性神经胶母细胞瘤；胰脏癌；或白血病，例如成人急性巨核细胞白血病(adult acutemegakaryoblastic leukemia)、成人急性成髓细胞白血病(adult acute monoblasticleukemia)、成人急性单核细胞白血病(adult acute monocytic leukemia)、具有Inv(16)(p13.1q22)的成人急性骨髓细胞白血病(adult acute myeloid leukemia)、CBFB-MYH11、成熟的成人急性骨髓细胞白血病、具有最小分化程度的成人急性骨髓细胞白血病、具有t(16；16)(p13.1；q22)的成人急性脊髓细胞白血病、具有t(8；21)(q22；q22)的成人急性骨髓细胞白血病、RUNX1-RUNX1T1、具有t(9；11)(p22；q23)的成人急性骨髓细胞白血病、MLLT3-MLL、无脓的成人急性骨髓细胞白血病、成人急性髓单核细胞白血病(adult acutemyelomonocytic leukemia)、成人红白血病(adult erythroleukemia)、成人纯红细胞性白血病(adult pure erythroleukemia)、与烷化剂有关的急性骨髓细胞白血病及复发性成人急性骨髓细胞白血病。
可经由本发明治疗的另外癌症种类包括，但不限于，腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、退化性星状细胞瘤、基底细胞癌、肉芽性神经胶质瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脊索癌、颅咽管瘤、皮肤黑色素癌、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎癌、室管膜瘤、尤文氏肉瘤(Ewing'stumor)、上皮性肿瘤、纤维肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、血管母细胞瘤、肝细胞癌、肝癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、大细胞癌、喉癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴系统癌、淋巴癌、淋巴管肉瘤、淋巴管成内皮细胞瘤、甲状腺髓质癌、髓母细胞瘤、脑膜瘤间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤性神经母细胞瘤、神经纤维肉瘤、寡树突细胞瘤、骨肉瘤、卵巢上皮癌、乳头状癌、乳头状腺癌、副甲状腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲状腺癌、脉络膜黑素瘤、胃癌及威尔姆氏肿瘤(Wilms'stumor)。
式(I)化合物可作为单一活性成分施用，或并用其它已知癌症治疗。
术语“并用”是指在施予其它抗肿瘤治疗不久之前、不久之后、同时或任何不久之前、不久之后或同时的组合施用式(I)化合物。如此，式(I)化合物与其它抗癌剂可同时作为单一活性成分或两种个别组合物施用，或作为两种个别组合物依序施用。同样地，式(I)化合物与离子化辐射可同时、个别或依序施用。式(I)化合物可并用一或多种抗癌剂。于较佳实施方式中，式(I)化合物可在任何化学治疗前2周至前1天施用，或在任何离子化辐射治疗前2周至前1天施用。于另一较佳实施方式中，式(I)化合物可在任何化学治疗及离子化辐射治疗期间施用。倘若于此等化学治疗及离子化辐射治疗后施用，式(I)化合物可于首次治疗后1至14天内施用。此领域具有通常知识者应知悉并用一或多种抗癌剂时，式(I)化合物的量较佳为足以提升该抗癌剂或离子化辐射治疗的量，或为于伴随并用该抗癌剂或离子化辐射治疗时足以诱导细胞凋亡或细胞死亡及/或维持抗血管增生的量。
除非特别指明，本文中的术语“第二抗癌剂”是指可抑制或避免肿瘤生长或检测恶性(癌症)细胞的成熟及增生的药剂。适合与式(I)化合物并用的第二抗癌剂包括，但不限于，靶向抗癌药物，例如曲妥珠单株抗体(trastuzumab)、雷莫芦单株抗体(ramucirumab)、维莫德吉(vismodegib)、索尼得吉(sonidegib)、贝伐珠单株抗体(bevacizumab)、癌伏妥(everolimus)、泰莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、安美达锭(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、拉帕替尼(lapatinib)、来曲唑(letrozole)、帕妥珠单株抗体(pertuzumab)、爱朵-曲妥珠单株抗体安田辛(ado-trastuzumab emtansine)、帕博西尼(palbociclib)、西妥昔单株抗体(cetuximab)、帕尼单株抗体(panitumumab)、阿柏西普(ziv-aflibercept)、瑞格菲尼(regorafenib)、甲磺酸伊马替尼(lmatinib mesylate)、醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、狄迪诺塞麦(denosumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、索拉非尼(sorafenib)、帕唑帕尼(pazopanib)、坦罗莫司(temsirolimus)、癌伏妥(everolimus)、维甲酸(tretinoin)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、博舒替尼(bosutinib)、利妥昔单株抗体(rituximab)、阿来组单株抗体(alemtuzumab)、奥法木单株抗体(ofatumumab)、欧比纽土玛(obinutuxumab)、依鲁替尼(ibrutinib)、依德爱思必(idelalisib)、宾爱妥姆玛(blinatumomab)、索拉吉尼(soragenib)、西唑替尼(crizotinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼二马来酸盐(afatinib dimaleate)、瑟替尼(ceritnib)、雷莫芦单株抗体(ramucirumab)、纳武单株抗体(nivolumab)、泮博里促玛(pembrolizumab)、欧思玛替尼(osimertinib)及耐西妥玛(necitumumab)；烷化剂，例如白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥(melphalan)、氮芥(nitrogen mustard)、链脲佐菌素(streptozocin)、噻替哌(thiotepa)、尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)、三乙烯亚胺三嗪、替莫唑胺(temozolomide)及2-氯乙基-3-肌氨酰胺-1-亚硝脲(SarCNU)；抗生物剂或植物生物碱，例如放线菌素D(actinomycin-D)、博莱霉素(bleomycin)、隐藻素类(cryptophycins)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、埃达霉素(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、L-天冬酰胺、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、光辉霉素(mitramycin)、诺维本(navelbine)、太平洋紫杉醇、欧洲紫杉醇(docetaxel)、托普乐肯(topotecan)、长春花碱、长春花新碱(vincristine)、替尼泊苷(teniposide)(VM-26)及依托泊苷(etoposide)(VP-16)；荷尔蒙或类固醇，例如5a-还原酶抑制剂、氨苯呱酮(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、比卡鲁胺(bicahtamide)、三对甲氧苯氯乙烯、己烯雌酚(DES)、羟甲雄酮(dromostanolone)、雌二醇氮芥(estramustine)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、氟他胺(flutamide)、氟羟甲睪酮(fluoxymesterone)、戈斯林(goserelin)、羟基孕酮、理特唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、甲基普立朗(methyl prednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、对氯苯邻氯苯二氯乙烷(mitotane)、尼鲁米特(nilutamide)、泼尼松龙(prednisolone)、阿佐昔芬(arzoxifene)(SERM-3)、泰莫西芬(tamoxifen)、睾内酯(testolactone)、睪固酮(testosterone)、曲安奈德(triamicnolone)及诺雷德(zoladex)；合成物，例如，全反式视磺酸、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、卡铂(carboplatin)(CBDCA)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、顺-双氨双氯铂(cisplatin)、达卡巴(dacarbazine)、格立得(gliadel)、六甲基三聚氰胺、羟基脲、左旋咪唑(levamisole)、米托蒽醌(mitoxantrone)、o，p’-二氯二苯基二氯乙烷(o，p’-DDD)(亦称为米托坦(lysodren)或米托坦(mitotane))、草酸铂(oxaliplatin)、普菲尔钠(porfimer sodium)、甲苄肼(procarbazine)及甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)抗代谢剂，例如氯脱氧腺苷(chlorodeoxyadenosine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、2'-脱氧助间型霉素(2'-deoxycoformycin)、氟达拉滨磷酸盐(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、5-氟-2'-脱氧尿苷(5-fluoro-2'-deoxyuridine)(5-FUdR)、健泽(gemcitabine)、喜树碱(camptothecin)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、4-甲硫苯胺(4-methylthioamphetamine)(4-MTA)及硫鸟嘌呤(thioguanine)；及，生物剂，例如，α干扰素、BCG(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、介白素-2及贺癌平(herceptin)。
于一项较佳实施方式中，该第二抗癌剂是伊立替康(irinotecan)。
除非特别指明，本文中的术语”治疗”是指使用此术语时达到此等疾病或病症的一或多种征候的进程的逆行、舒缓、抑制，或使用此术语时达到预防此等疾病或病症的效果。除非特别指明，本文中的术语”治疗作用”是指如上述所定义的”治疗”所行的治疗行为。
化合物合成
本发明亦有关一种制备式(I)化合物或其几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、医药上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物的方法。本发明的吡唑化合物可由技艺人士使用有机合成及商业上可获得的材料制备。
于一项实施方式中，本发明提供一种制备式(I)化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物的方法，
其包含：
a.在溶剂的存在下，使式(1)化合物与式H2N-NH2的肼反应：
其中R1及R5是如上述所定义；R6是羟基保护基；R7是烷基；以获得式(2)化合物：
其中R1、R5及R6是如上述所定义；
b.使式(2)化合物去保护，随后，在偶合剂的存在下，使该去保护的化合物与式(3)化合物反应：
其中R2、R3及R4是如上述所定义；R9是胺基保护基；以获得式(4)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5及R9是如上述所定义；及
c.使式(4)化合物去保护，以获得式(I)化合物。
作为举例说明而非加以限制，式(I)化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物可经由如下所示的流程1至4制备。应了解的是，本领域的技术人员可改良此等例示性流程及实例以获得所欲的产物。
流程1
流程2
流程3
流程4
“保护基”是有机合成中广泛使用且已知者，是指于特定条件下(例如pH、温度、辐射及溶剂等)的敏感性反应中可隔绝特定基团的反应性的官能基。本文中的术语“羟基保护基”是指于羟基敏感性反应中可隔绝羟基的反应性的官能基。羟基保护基的例子包括，但不限于，甲氧基甲基(MOM)醚、甲氧基乙氧基甲基(MEM)醚、甲硫基甲基(MTM)醚、三甲硅烷基(TMS)醚、叔丁基二甲硅烷基(TBDMS)醚、三-异丙基硅烷氧基甲基(TOM)醚、三异丙基硅烷基(TIPS)醚、苄氧基甲基(BOM)醚、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)醚及2-萘基甲基醚(NAP)等。本文中的术语”胺基保护基”是指于于特定条件下(例如pH、温度、辐射及溶剂等)的胺基敏感性反应中可隔绝胺基的反应性的官能基。胺基保护基的例子包括，但不限于，苄氧羰基(Cbz)、对-甲氧基苄基(PMB)、对-甲氧基苄基羰基(MeOZ)、叔丁氧羰基(BOC)、笏甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、胺基甲酸酯及对甲苯磺酰基(Ts)等。
术语“偶合剂”是指可使偶合反应进行的化合物。偶合剂的例子包括，但不限于，一级胺、二级胺、硫醇、硫醇盐、硫醚、醇、醇盐、迭氮化合物及胺基脲等。
相信上述叙述已可适当地实施本发明而无需进一步的阐述，因此，以下实例是仅供举例说明，并非以任何方式限制本专利申请案所揭露的内容。
实施例
实例1：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物1)的制备
步骤1a.2-氟-5-甲氧基酚(化合物102)：
在-70℃下于N2中，向1-氟-4-甲氧基苯(5.0g,40.0mmol)及五甲基二乙烯三胺(6.9g,40.0mmol)的无水THF(25mL)的溶液中加入n-BuLi(16.5mL,2.5M于己烷中,41.0mmol)，3小时之后，再加入硼酸三甲酯(9.4g,90.0mmol)。1小时后，将反应液升到-10℃，加入乙酸(7mL)。接着，将反应温度改变为5℃，并加入30％H2O2(7.5mL)。将所得混合物于室温下搅拌过夜。以10％的亚硫酸钠水溶液使该反应混合物淬灭并用甲基叔丁基醚萃取。于有机层中加入2N的氢氧化钠水溶液(25mL)。待于水层中加入5N的氢氯酸以调整其pH值至6之后，以甲基叔丁基醚萃取所得混合物。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并于真空中蒸发，以获得粗产物。该粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：40/1)纯化后，得到为无色油状的标题化合物102(5.2g,产率为91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.76(s,3H),5.42(s,1H),6.39-6.35(m,1H),6.57(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),6.99-6.94(m,1H)。
步骤1b.1-氟-4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯(化合物103)：
将化合物101(3.0g,21.1mmol)及氢化钠(1.7g,42.2mmol)于DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后以冰浴冷却。在此冷却的混合物中加入氯(甲氧基)甲烷(2.6g,31.7mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌2小时，然后以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并于真空中蒸发，以获得粗产物。该粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为无色油状的标题化合物103(3.35g,产率为85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.52(s,3H),3.76(s,3H),5.20(s,2H),6.48-6.45(m,1H),6.77(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),6.99(dd,J＝10.8,9.2Hz,1H)。
步骤1c.1-(3-氟-6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙醇(化合物104)：
在-70℃下，向化合物103(3.5g,18.8mmol)的无水THF(35mL)的溶液中加入1.3N的t-BuLi(29mL,1.3M于正己烷中)。将该反应混合物搅拌3小时，然后加入乙醛(1.7g,37.6mmol)并再搅拌额外的1小时。将该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并于真空中蒸发，以获得粗产物。该粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)纯化后，得到为无色油状的标题化合物104(3.0g,产率为70％)。LCMS:253.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.56(d,J＝6.8Hz,3H),3.59(s,3H),3.85(s,3H),5.19-5.13(m,2H),5.33-5.25(m,1H),6.58(dd,J＝9.2,3.6Hz,1H),6.98-6.91(m,1H)。
步骤1d.1-(3-氟-6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(化合物105)：
将化合物104(3.0g,13.0mmol)及2-碘酰基苯甲酸(5.5g,19.5mmol)于乙腈(45mL)中的混合物回流1.5小时。将该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并于真空中蒸发，以获得粗产物。该粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：40/1)纯化后，得到为无色油状的标题化合物105(2.29g,产率为77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.51(s,3H),3.50(s,3H),3.79(s,3H),5.12(s,2H),6.59(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.05(dd,J＝10.8,9.2Hz,1H)。
步骤1e.1-(3-氟-6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,3-双(甲硫基)丙-2-烯-1-酮(化合物106)：
在室温下，向叔丁醇锂(2.4g,30.0mmol)的无水DMSO(40mL)的搅拌混合物中加入化合物105(2.29g,10.0mmol)。将混合物于30℃下搅拌2小时，并于室温下缓慢加入CS2(1.52g,20.0mmol)。2小时之后，缓慢加入碘甲烷(2.84g,20.0mmol)同时将温度维持在低于30℃。将所得反应混合物于室温下搅拌1小时，然后以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离，并用Na2SO4干燥、过滤及浓缩。残余物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物106(2.8g,产率为85％)。LCMS:333.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.43(s,3H),2.51(s,3H),3.47(s,3H),3.76(s,3H),5.09(s,2H),6.22(s,1H),6.59(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.06-7.01(m,1H)。
步骤1f.(Z)-5-(3-(3-氟-6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(甲硫基)-3-氧代丙-1-烯基胺基)吡嗪-2-腈(化合物107)：
在低于15℃的温度下，向5-胺基吡嗪-2-腈(542mg,4.5mmol)的THF(20mL)的搅拌混合物中缓慢加入氢化钠(240mg,6.02mmol)。将该所得混合物于室温下搅拌1小时，然后加入化合物106(1.0g,3.01mmol)。使反应混合物于60℃下搅拌4小时，以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥、过滤及浓缩，得到为黄色固体的标题化合物107(1.0g,粗品)，该化合物直接用于下一步骤中，无需进一步纯化。
步骤1g.5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物108)：
向化合物107(1.0g,粗品)的乙醇(10mL)中的搅拌混合物中加入单水合肼(0.5mL)。使反应混合物于55℃下搅拌1小时。将所得浆液过滤，滤饼以冷的乙醇洗涤并且干燥，得到为黄色固体的标题化合物108(500mg,2步骤的产率为45％)。LCMS:371.3[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.18(s,3H),3.78(s,3H),4.93(s,2H),6.81(s,1H),6.90(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),7.33(dd,J＝10.8,9.2Hz,1H),8.69-8.42(m,2H),10.76(s,1H),12.57(s,1H)。
步骤1h.5-(5-(3-氟-2-羟基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物109)：
将化合物108(160mg,0.43mmol)于HCl-二氧六环(20mL,2M溶液)中的溶液于室温下加热过夜。将反应混合物过滤，滤饼以NH3/H2O调整其pH值至7-8，然后以二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥、过滤及浓缩，得到为黄色固体的标题化合物3-101-A8(100mg,产率为71％)。LCMS:327.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.80(s,3H),6.53(dd,J＝9.2,3.6Hz,1H),6.90(s,1H),7.15(dd,J＝10.4,9.2Hz,1H),8.72-8.36(m,2H),10.76(s,1H),12.48(s,1H)。
步骤1i.3-(2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-6-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸叔丁酯(化合物111-1)：
在0～5℃下，向PPh3(157mg,0.6mmol)的无水四氢呋喃(10mL)的溶液中逐部分地加入DIAD(121mg,0.6mmol)，使此反应混合物变成白色悬浮液。10分钟之后，于该悬浮液中缓慢添加3-羟基丙基胺基甲酸叔丁酯(110-1)(104mg,0.6mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液，并同时维持温度于介于0～5℃之间。在室温下，将上述制备的混合物逐部分地加入化合物109(45mg,0.138mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中。添加完毕之后，使溶液于室温下搅拌1小时。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发，以获得粗产物。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物111-1(30mg,粗品)。LCMS:484.5[M+1]+。
步骤1j.5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物1)：
向化合物111-1(30mg,粗品)的二氯甲烷(2mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)，使混合物于室温下搅拌1小时，然后于真空中蒸发，以获得粗产物。该粗产物经由HPLC纯化后，得到为黄色固体的标题化合物1(10mg,2步骤的产率为18％)。M.p.:221-224℃。LCMS:384.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.80-1.71(m,2H),2.64(t,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),4.00(t,J＝6.0Hz,2H),7.03-6.88(m,2H),7.36(dd,J＝10.8,9.2Hz,1H),8.66-8.46(m,1H),8.72(s,1H)。
实例2：5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈(化合物2)
步骤2a.4-氟-3-甲氧基苯胺(化合物202)：
在室温下于H2氛围中，向1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(101)(5.0g,29.0mmol)的甲醇(25mL)的溶液中加入10％Pd/C(500mg)。待反应完成后(由TLC监测)，将混合物过滤，过滤物于真空中蒸发，得到标题化合物202(4.0g,产率为97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.72(s,3H),4.93(s,2H),6.02-6.05(m,1H),6.33(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.81(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H)。
步骤2b.4-氟-3-甲氧基酚(化合物203)：
在0℃下，向化合物202(4.0g,28.0mmol)于30％硫酸(15mL)中的混悬液中加入硝酸钠(2.15g,31.0mmol)。将此反应于0℃下搅拌20分钟，然后在100℃下加入60％硫酸(15mL)中并搅拌30分钟。将反应混合物以无水NaHCO3中和并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。粗产物经由管柱层析法(己烷/二氯甲烷：3/1)纯化后，得到为无色油状的标题化合物203(1.84g,产率为46.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.76(s,3H),6.24-6.27(m,1H),6.51(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),6.96(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),9.36(s,1H)。
步骤2c.1-氟-2-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯(化合物204)：
在0℃下，向化合物203(4.8g,33.8mmol)的DMF的溶液中加入氢化钠(2.7g,67.6mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后于冰浴中加入氯(甲氧基)甲烷(4.1g,50.7mmol)，并使反应混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：10/1)纯化后，得到为无色油状的标题化合物204(4.5g,产率为86％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.38(s,3H),3.81(s,3H),5.16(m,2H),6.54-6.56(m,1H),6.80(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),6.80(dd,J＝11.6,9.2Hz,1H)。
步骤2d.1-(3-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)乙醇(化合物205)：
在-70℃下，向化合物204(4.35g,23.4mmol)的无水THF(35mL)的溶液中加入1.3Nt-BuLi(29mL,1.3M于己烷中)。将所得混合物搅拌3小时，然后加入乙醛(1.5g,35.1mmol)再搅拌1小时。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)纯化后，得到为无色油状的标题化合物205(3.0g,产率为56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.49(s,3H),3.68-3.68(d,J＝11.2Hz,1H),3.98(d,J＝2.0Hz,3H),5.16-5.20(m,2H),5.24-5.28(m,1H),6.78(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),6.89-6.94(m,1H)。
步骤2e.1-(3-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(化合物206)：
将化合物205(860mg,3.7mmol)及2-碘酰苯甲酸(2.09g,7.47mmol)于乙腈(15mL)中的混合物回流1.5小时。将该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并于真空中蒸发，以获得粗产物。该粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：40/1)纯化后，得到为无色油状的标题化合物206(778mg,产率91％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.51(s,3H),3.45(s,3H),3.93(d,J＝2.0Hz,3H),5.11(s,2H),6.79(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.00(dd,J＝11.2,9.2Hz,1H。
步骤2f.1-(3-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,3-双(甲硫基)丙-2-烯-1-酮(化合物207)：
在室温下，向叔丁醇锂(1.1g,30.0mmol)于无水DMSO(30mL)中的搅拌混合物中加入化合物206(780mg,3.48mmol)。使混合物于30℃下搅拌2小时，并于室温下缓慢加入CS2(651mg,8.55mmol)。2小时之后，缓慢加入碘甲烷(1.21g,8.55mmol)同时将温度维持在低于30℃。将所得反应混合物于室温下搅拌1小时，然后以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离，并用Na2SO4干燥、过滤及浓缩。残余物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物207(1.07g,94％yield)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.42(s,3H),2.52(s,3H),3.44(s,3H),3.90(d,J＝1.6Hz,3H),5.09(s,2H),6.19(s,1H),6.80(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.00(dd,J＝10.8,9.2Hz,1H)。
步骤2g.(Z)-5-((3-(3-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(甲硫基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)胺基)吡嗪-2-腈(化合物208)：
在低于15℃的温度下，向5-胺基吡嗪-2-腈(131mg,1.09mmol)于THF(8mL)中的搅拌混合物中缓慢加入氢化钠(73mg,1.82mmol)。将所得混合物于室温下搅拌1小时，然后加入化合物207(302mg,0.91mmol)。使反应混合物于60℃下搅拌4小时，以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥及浓缩，得到为黄色固体的标题化合物208(280mg,粗品)。
步骤2h.5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物209)：
向化合物208(250mg,粗品)于乙醇(3mL)中的搅拌混合物中加入单水合肼(0.15mL)。使反应混合物于55℃下搅拌1小时。将所得浆液过滤，滤饼以冷的乙醇洗涤并且干燥，得到为黄色固体的标题化合物209(174mg,2步骤的产率为52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.33(s,3H),3.73(d,J＝1.2Hz,3H),5.18(s,2H),6.84(s,1H),6.96(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),8.54(m,1H),8.65(d,J＝1.2Hz,1H),10.76(s,1H),12.55(s,1H)。
步骤2i.5-((5-(3-氟-6-羟基-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物210)：
将化合物209(175mg,0.47mmol)于HCl-二氧六环(20mL,2M溶液)中的溶液于室温下加热过夜。将反应混合物过滤，滤饼以NH3/H2O调整其pH值至9-10，并以二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥、过滤及浓缩，得到为黄色固体的标题化合物210(58mg,产率为38％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.75(s,3H),6.67(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),6.88(s,1H),7.13(dd,J＝10.8,9.2Hz,1H),8.53(br,1H),8.67(s,1H),10.15(br,1H),10.76(s,1H),12.42(s,1H)。
步骤2j.3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-4-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸叔丁酯(化合物211-2)：
在0～5℃下，向PPh3(121mg,0.46mmol)的无水四氢呋喃(5mL)的溶液中逐部分地加入DIAD(93mg,0.46mmol)，使此反应混合物变成白色悬浮液。10分钟之后，于该悬浮液中缓慢添加化合物110-1(81mg,0.46mmol)于无水四氢呋喃(3mL)中的溶液，同时维持温度于介于0～5℃之间。在室温下，将上述制备的混合物逐部分地加入化合物210(50mg,0.15mmol)于无水四氢呋喃(3mL)中的溶液中。添加完毕之后，使溶液于室温下搅拌1小时。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发，以获得粗产物。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物211-2(80mg,粗品)。该化合物直接用于下一步骤中，无需进一步纯化。
步骤2k.5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈(化合物2)：
向化合物211-2(80mg,粗品)的二氯甲烷(3mL)的溶液中加入三氟乙酸(3mL)，使混合物于室温下搅拌1小时，然后于真空中蒸发，以获得粗产物。该粗产物经由HPLC(40％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物2(20mg,2步骤的产率为34％)。M.p.:80-84℃。LCMS:384.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.94-1.98(m,2H),2.82(t,J＝6.8Hz,2H),3.83(s,3H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),6.85(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),6.95(s,1H),7.15-7.20(m,1H),8.49-8.55(m,2H)。
实例3：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物3)
步骤3a.1-(4-氟-2,6-甲氧基苯基)乙酮(化合物302-3)：
在0℃下，向氯化锂(8.6g,64.04mmol)于甲苯(30mL)中的悬浮液中加入1-氟-3,5-二甲氧基苯(301-3)(10.0g,64.04mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后于上述混合物中加入乙酰氯(5.0g,64.04mmol)，并使所得混合物搅拌额外的0.5小时。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：25/1)纯化后，得到为白色固体的标题化合物302-3(2.78g,产率22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.46(s,3H),3.79(s,6H),6.29(d,J＝10.8Hz,2H)。
步骤3b.1-(4-氟-2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酮(化合物303-3)：
在-20℃下，向化合物302-3(2.78g,14.0mmol)的二氯甲烷(20mL)的溶液中加入1N三溴化硼(15.5mL,1M于二氯甲烷中)。将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物以水淬灭并以二氯甲烷萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发，得到为白色固体的标题化合物303-3(2.3g,产率89％)。LCMS:185.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.54(s,3H),3.86(s,3H),6.35(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),12.76(s,1H)。
步骤3c.1-(4-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(化合物304-3)：
在0℃下，向化合物303-3(2.3g,12.49mmol)的THF(20mL)的溶液中逐部分地加入氢化钠(1.0g,24.98mmol)。使反应回温至室温并搅拌1小时，然后在0℃下加入氯(甲氧基)甲烷(1.51g,18.73mmol)，使反应混合物回温至室温并搅拌过夜。将反应混合物以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：15/1)纯化后，得到为无色油状的标题化合物304-3(1.56g,产率为55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.48(s,3H),3.46(s,3H),3.79(s,3H),5.14(s,2H),6.33(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),6.53(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H)。
步骤3d.1-(4-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,3-双(甲硫基)丙-2-烯-1-酮(化合物305-3)：
在室温下，向叔丁醇锂(2.19g,27.34mmol)于无水DMSO(30mL)中的搅拌混合物中加入化合物304-3(1.56g,6.84mmol)。使反应回温至40℃并于40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并缓慢加入CS2(1.3g,17.09mmol)。2小时之后，缓慢加入碘甲烷(2.4g,17.09mmol)，同时将温度维持在低于30℃。将所得反应混合物于室温下搅拌1小时，然后以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩。残余物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物305-3(1.42g,62％yield)。LCMS:333.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.42(s,3H),2.51(s,3H),3.44(s,3H),3.77(s,3H),5.12(s,2H),6.19(s,1H),6.33(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),6.53(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H)。
步骤3e.(Z)-5-(3-(4-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(甲硫基)-3-氧代丙-1-烯-1-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物306-3)：
在低于15℃的温度下，向5-胺基吡嗪-2-腈(433mg,3.61mmol)于THF(10mL)中的搅拌混合物中缓慢加入氢化钠(240mg,6.02mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，然后于上述混合物中加入化合物305-3(1.0g,3.01mmol)。所得混合物于60℃下搅拌4小时，反应混合物以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥及浓缩，得到为黄色油状的标题化合物306-3(1.5g,粗制)。LCMS:405.0[M+1]+。
步骤3f.5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物307-3)：
向化合物306-3(1.2g,粗品)于乙醇(10mL)中的搅拌混合物中加入单水合肼(265mg,4.5mmol)。使反应混合物于50℃下搅拌1小时。待冷却至室温后，藉由过滤收集固体，以冷的乙醇洗涤并且干燥，得到为黄色固体的标题化合物307-3(450mg,2步骤的产率为40％)。LCMS:371.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.34(s,3H),3.80(s,3H),5.23(s,2H),6.71-6.76(m,3H),8.54(s,1H),8.63(d,J＝1.2Hz,1H),10.71(s,1H),12.39(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤3g.5-(5-(4-氟-6-羟基-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物308-3)：
将化合物307-3(200mg,0.54mmol)于HCl-二氧六环(20mL,2M溶液)中的溶液于室温下加热过夜。藉由过滤收集所得固体，将该固体悬浮于水上，以氨水调整其pH值至9-10，然后以二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥及浓缩，得到为黄色固体的标题化合物308-3(140mg,产率为79.4％)。LCMS:327.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.86(s,3H),6.44(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),6.56(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),6.86(s,1H),8.61(s,1H),8.71(s,1H),10.56(br,1H),10.76(br,1H),12.34(s,1H)。
步骤3h.3-(2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸叔丁酯(化合物309-3)：
在0～5℃下，向PPh3(546mg,2.08mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中逐滴加入DIAD(421mg,2.08mmol)，随后加入3-羟基丙基胺基甲酸叔丁酯(110-1)(365mg,2.08mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液。在室温下，将所得混合物加至化合物308-3(170mg,0.52mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中，并于室温下搅拌1小时。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物211-2(200mg,粗品)。LCMS:484.2[M+1]+。
步骤3i.5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物3)：
向化合物309-3(200mg,粗品)的二氯甲烷(4mL)的溶液中加入三氟乙酸(2mL)，使混合物于室温下搅拌1小时，然后于真空中蒸发。残余物经由制备级HPLC(35％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物3(20mg,2步骤的产率为10％)。M.p.:229-232℃。LCMS:384.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.76-1.82(m,2H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),3.82(s,3H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),6.66-6.70(m,3H),6.85(s,1H),8.52(br,1H),8.64(s,1H)。
实例4：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物4)
步骤4a.1-(4-氯-2,6-甲氧基苯基)乙酮(化合物302-4)：
在0℃下，向氯化锂(9.3g,69.5mmol)及乙酰氯(4.7g,60.8mmol)于二氯甲烷(100mL)中的混合物中加入1-氯-3,5-二甲氧基苯(301-4)(10.0g,57.9mmol)。使所得混合物搅拌1小时。将反应混合物以水淬灭并以二氯甲烷萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：25/1)纯化后，得到为白色固体的标题化合物302-4(4.5g,产率为36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.45(s,3H),3.79(s,6H),6.56(s,2H)。
步骤4b.1-(4-氯-2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酮(化合物303-4)：
在-20℃下，向化合物302-4(4.5g,21.0mmol)的二氯甲烷(20mL)的溶液中加入1N三溴化硼(23.0mL,1M于二氯甲烷中)。将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物以水淬灭并以二氯甲烷萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发，得到为白色固体的标题化合物303-4(3.5g,产率83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.66(s,3H),3.91(s,3H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),13.48(s,1H)。
步骤4c.1-(4-氯-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(化合物304-4)：
将化合物303-4(2.58g,12.86mmol)及氢化钠(1.03g,25.72mmol)于THF(20mL)中的溶液于室温下搅拌1小时，然后在0℃下加入氯(甲氧基)甲烷(1.55g,19.29mmol)。使反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：15/1)纯化后，得到为无色油状的标题化合物304-4(3.0g,产率为64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.46(s,3H),3.45(s,3H),3.79(s,3H),5.13(s,2H),6.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.79(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤4d.1-(4-氯-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,3-双(甲硫基)丙-2-烯-1-酮(化合物305-4)：
在室温下，向叔丁醇锂(2.62g,32.7mmol)于无水DMSO(30mL)中的搅拌混合物中加入化合物304-4(2.0g,8.17mmol)。使反应混合物搅拌2小时，在室温下加入CS2(1.56g,20.44mmol)并搅拌2小时，然后加入碘甲烷(2.9g,20.44mmol)并在室温下搅拌1小时。反应混合物以水及盐水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥及浓缩。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物305-4(1.8g,产率为63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.41(s,3H),2.51(s,3H),3.44(s,3H),3.77(s,3H),5.11(s,2H),6.17(s,1H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤4e.(Z)-5-(3-(4-氯-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(甲硫基)-3-氧代丙-1-烯-1-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物306-4)：
在0℃下，向5-胺基吡嗪-2-腈(414mg,3.44mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入氢化钠(230mg,5.73mmol)，然后使所得混合物在室温下搅拌1小时。加入化合物305-4(1.0g,2.87mmol)并于60℃下搅拌4小时，反应混合物以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水萃取，用Na2SO4干燥及浓缩，得到为黄色油状的标题化合物306-4(500mg,产率为42％)。LCMS:420.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.36(s,3H),3.35(s,3H),3.77(s,3H),5.21(s,2H),5.68(s,1H),6.86-6.88(m,2H),8.63(d,J＝1.2Hz,1H),8.86(d,J＝1.2Hz,1H),13.89(s,1H)。
步骤4f.5-(5-(4-氯-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物307-4)：
将化合物306-4(500mg,1.19mmol)及单水合肼(105mg,1.78mmol)于乙醇(10mL)中的混合物于50℃下搅拌1小时。待冷却至室温后，藉由过滤收集固体，以冷的乙醇洗涤并且干燥，得到为黄色固体的标题化合物307-4(400mg,产率为87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.35(s,3H),3.83(s,3H),5.25(s,2H),6.80(br,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝1.6Hz,1H),8.54(br,1H),8.63(d,J＝1.2Hz,1H),10.68(s,1H),12.41(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤4g.5-(5-(4-氯-2-羟基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物308-4)：
将化合物307-4(400mg,1.03mmol)于HCl-1,4-二氧六环(30mL,2M溶液)中的溶液于室温下加热过夜。藉由过滤收集所得固体，以NH3/H2O调整其pH值至9-10，然后以二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥及浓缩，得到为黄色固体的标题化合物308-4(300mg,产率为85％)。LCMS:327.0[M+1]+。LCMS:343.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.83(s,3H),6.64(d,J＝1.6Hz,1H),6.67(d,J＝1.6Hz,1H),6.86(s,1H),8.54(br,1H),8.64(s,1H),10.68(br,2H),12.32(s,1H)。
步骤4h.3-(5-氯-2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸叔丁酯(化合物309-4)：
在0～5℃下，向PPh3(286mg,1.09mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中以注射器加入DIAD(221mg,1.09mmol)，随后加入3-羟基丙基胺基甲酸叔丁酯(110-1)(192mg,1.09mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液。在室温下，将所得混合物倒入化合物308-4(150mg,0.44mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中并搅拌1小时。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物309-4(300mg,粗品)。LCMS:500.2[M+1]+。
步骤4i.5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物4)：
向化合物309-4(300mg,粗品)的二氯甲烷(4mL)的溶液中加入三氟乙酸(2mL)，所得混合物于室温下搅拌1小时，并于真空中蒸发。所得粗产物经由制备级HPLC(40％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物4(26mg,2步骤的产率为15％)。M.p.:198-203℃。LCMS:400.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.77-1.83(m,2H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H),3.85(s,3H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),6.85-6.87(m,2H),6.92(s,1H),8.51(s,1H),8.65(s,1H)。
实例5：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物5)
步骤5a.1-(4-溴-2,6-甲氧基苯基)乙酮(化合物302-5)：
在低于-5℃的温度下，向AlCl3(3.69g,0.028mol)于二氯甲烷(40mL)中的悬浮液中加入乙酰氯(1.99g,0.025mol)，当所得混合物变得清澈，在-5℃下加入1-溴-3,5-二甲氧基苯(301-5)(5.0g,0.023mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。将黄色的反应混合物以饱和氯化铵淬灭并以二氯甲烷萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。粗产物于己烷(20mL)及乙酸乙酯(4mL)中再结晶，得到为白色固体的标题化合物302-5(3g,产率为50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.44(s,3H),3.79(s,6H),6.72(s,2H)。
步骤5b.1-(4-溴-2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酮(化合物303-5)：
在低于-15℃的温度下，向化合物302-5(200mg,0.77mmol))的DCM(3mL)的溶液中加入BBr3(213mg,0.85mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将黄色反应溶液以冰水淬灭并以二氯甲烷萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：20/1)纯化后，得到为淡黄色固体的标题化合物303-5(160mg,产率为85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.65(s,3H),3.90(s,3H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),13.41(s,1H)。
步骤5c.1-(4-溴-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(化合物304-5)：
在0℃下，向化合物303-5(160mg,0.65mmol)的无水THF(10mL)的溶液中加入NaH(40mg,0.98mmol)，将所得混合物搅拌1小时，然后在0℃下加入氯(甲氧基)甲烷(78mg,0.98mmol)，并于室温下搅拌15分钟。将反应混合物以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：10/1)纯化后，得到为无色油状的标题化合物304-5(160mg,产率为85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.46(s,3H),2.46(s,3H),3.80(s,3H),5.13(s,2H),6.75(d,J＝0.8Hz,1H),6.96(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤5d.1-(4-溴-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,3-双(甲硫基)丙-2-烯-1-酮(化合物305-5)：
在室温下，向化合物304-5(160mg,0.55mmol)的DMSO(5mL)的溶液中加入t-BuOLi(111mg,1.38mmol)。使所得混合物搅拌1小时，随后加入CS2(63mg,0.83mmol)。待所得混合物搅拌2小时之后，在室温下加入碘甲烷(196mg,1.38mmol)并搅拌额外的1小时。反应混合物以水及盐水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥及浓缩。残余物经由管柱层析法(乙酸乙酯/己烷：1/5)纯化后，得到为黄色油状的标题化合物305-5(120mg,产率为55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.41(s,3H)2.51(s,3H),3.44(s,3H),3.77(s,3H),5.11(s,2H),6.16(s,1H),6.75(d,J＝1.6Hz,1H),6.96(d,J＝1.2Hz,1H)。
步骤5e.(Z)-5-(3-(4-溴-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(甲硫基))-3-氧代丙-1-烯-1-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物306-5)：
在0℃下，向5-胺基吡嗪-2-腈(44.3mg,0.37mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入NaH(24.4mg,0.61mmol)，然后使所得混合物在室温下搅拌1小时。加入化合物305-5(120mg,0.31mmol)并于55℃下搅拌3.5小时，反应混合物以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水萃取，用Na2SO4干燥及浓缩，粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：3/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物306-5(110mg,产率为77％)。
步骤5f.5-(5-(4-溴-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物307-5)：
将化合物306-5(540mg,1.16mmol)及单水合肼(116mg,2.32mmol)于乙醇(10mL)中的混合物于50℃下搅拌1小时。待冷却至室温后，藉由过滤收集固体，以冷的乙醇洗涤并且干燥，得到为黄色固体的标题化合物307-5(176mg,产率为35％)。
步骤5g.5-(5-(4-溴-2-羟基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物308-5)：
将化合物307-5(200mg,0.46mmol)于HCl-1,4-二氧六环(8mL,2M溶液)中的混悬液于40℃下加热1.5小时。待冷却至室温后，藉由过滤收集固体，以NH3/H2O调整其pH值至9-10并且干燥，得到为黄色固体的标题化合物308-5(166mg,产率为93％)。
步骤5h.3-(5-溴-2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸叔丁酯(化合物309-5)：
在0～5℃下，向PPh3(179mg,0.68mmol)的无水THF(4mL)的溶液中以注射器加入DIAD(138mg,0.68mmol)，随后加入3-羟基丙基胺基甲酸叔丁酯(110-1)(82mg,0.68mmol)于无水四氢呋喃(2mL)中的溶液。在室温下，将所得混合物倒入化合物308-5(88mg,0.23mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中并搅拌1小时。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：3/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物309-5(190mg,粗品)。LCMS:545.9[M+1]+。
步骤5i.5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物5)：
将化合物309-5(376mg,粗品)于TFA(1.5mL)及DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物于真空中蒸发后，得到粗产物，该粗产物经由制备级HPLC(40％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为淡黄色固体的标题化合物5(48mg,2步骤的产率为47％)。M.p.:165-175℃。LCMS:446.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.85-1.88(m,2H),2.78(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(s,3H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),6.94(br,1H),7.00(s,1H),7.01(s,1H),8.53(br,1H),8.68(s,1H)。
实例6：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物6)
步骤6a.1-(2-羟基-6-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮(化合物303-6)：
在0℃下，向5-甲基苯-1,3-二醇(10.0g,80.55mmol)及氯化锂(32.0g,241.66mmol)的氯苯(60mL)的溶液中加入乙酰氯(8.9g,112.78mmol)。使所得混合物搅拌30分钟。将反应混合物以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：20/1)纯化后，得到为黄色固体的化合物1-(2,6-二羟基-4-甲基苯基)乙酮(10g,产率为75％)。LCMS:167.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):2.17(s,3H),2.62(s,3H),6.20(s,2H),11.87(s,2H)。
将上述化合物(5.0g,30.11mmol)、碘甲烷(6.4g,45.17)及K2CO3(20.8g,150.5mmol)于乙腈(50mL)中的混合物在35℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤并以乙腈洗涤。过滤物于真空中蒸发后，粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：50/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物303-6(4.5g,产率为83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.30(s,3H),2.64(s,3H),3.88(s,3H),6.19(s,1H),6.39(s,1H),13.33(s,1H)。
步骤6b.1-(2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)乙酮(化合物304-6)：
在0℃下，向化合物303-6(4.5g,25mmol)的无水THF(50mL)的溶液中加入氢化钠(2.0g,50mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在0℃下加入氯(甲氧基)甲烷(3.0g,37.5mmol)，并于室温下搅拌过夜。将反应混合物以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并于真空中蒸发。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：15/1)纯化后，得到为黄色油状的标题化合物304-6(4.5g,产率为84％)。
步骤6c.1-(2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-3,3-双(甲硫基)丙-2-烯-1-酮(化合物305-6)：
在室温下，在叔丁醇锂(8.0g,100mmol)于DMSO(100mL)中的搅拌混合物中加入化合物304-6(4.5g,20mmol)。使所得混合物在50℃下搅拌1小时，随后在室温下加入CS2(3g,40mmol)并搅拌3小时。然后，在50℃下加入碘甲烷(8.5g,60mmol)并搅拌2小时。待冷却至室温后，反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯及水萃取。有机层以水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥及浓缩。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物305-6(1.7g,产率为26％)。LCMS:329.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.29(s,3H),2.42(s,3H),2.45(s,3H),3.33(s,3H),3.70(s,3H),5.11(s,2H),6.15(s,1H),6.55(s,1H),6.58(s,1H)。
步骤6d.(Z)-5-(3-(2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-1-(甲硫基)-3-氧代丙-1-烯-1-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物306-6)：
在0～5℃下，向5-胺基吡嗪-2-腈(750mg,6.22mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入氢化钠(420mg,10.36mmol)，然后使所得混合物在室温下搅拌1小时。加入化合物305-6(1.7g,5.18mmol)并在60℃下搅拌4小时，反应混合物以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥及浓缩，粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物306-6(1.0g,产率为50％)。LCMS:401.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.34(s,3H),2.36(s,3H),3.46(s,3H),3.81(s,3H),5.16(s,2H),5.69(s,1H),6.46(s,1H),6.63(s,1H),8.37(d,J＝1.2Hz,1H),8.52(d,J＝1.6Hz,1H),14.64(s,1H)。
步骤6e.5-(5-(2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物307-6)：
将化合物306-6(800mg,2mmol)及单水合肼(150mg,3mmol)于乙醇(10mL)中的混合物于50℃下搅拌1小时。待冷却至室温后，藉由过滤收集固体，以冷的乙醇洗涤并且干燥，得到为黄色固体的标题化合物307-6(600mg,产率为82％)。LCMS:367.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.33(s,3H),3.34(s,3H),3.79(s,3H),5.19(s,2H),6.64(s,1H),6.68(s,1H),6.78(s,1H),8.56(br,1H),8.62(d,J＝1.2Hz,1H),10.64(s,1H),12.29(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤6f.5-(5-(2-羟基-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物308-6)：
将化合物307-6(600mg,1.64mmol)于HCl/二氧六环(20mL,2M溶液)中的溶液于室温下搅拌过夜。藉由过滤收集固体，以NH3/H2O调整其pH值至9-10并且以二氯甲烷萃取，有机层以水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥及浓缩，得到为黄色固体的标题化合物308-6(480mg,产率为91％)。LCMS:323.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.25(s,3H),3.79(s,3H),6.42(s,2H),6.86(s,1H),8.58(br,1H),8.63(s,1H),9.91(s,1H),10.60(s,1H),12.16(s,1H)。
步骤6g.3-(2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸叔丁酯(化合物309-6)：
在0～5℃下，向PPh3(314mg,1.2mmol)的无水四氢呋喃(10mL)的溶液中以注射器加入DIAD(242mg,1.2mmol)，随后加入3-羟基丙基胺基甲酸叔丁酯(110-1)(210mg,1.2mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液。在室温下，将所得混合物倒入化合物308-6(130mg,0.4mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中并搅拌10分钟。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物309-6(100mg,粗品)。
步骤6h.5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物6)：
向化合物309-6(100mg,粗品)的二氯甲烷(4mL)的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。使所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物于真空中蒸发并经由制备级HPLC(30％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为淡黄色固体的标题化合物3-113(20mg,2步骤的产率为10％)。M.p.:188-191℃。LCMS:380.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.93-1.97(m,2H),2.34(s,3H),2.87(t,J＝6.8Hz,2H),3.81(s,3H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),6.61(s,2H),6.88(s,1H),8.55(br,1H),8.67(s,1H)。
实例7：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物7)
步骤7a.1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)乙酮(化合物303-7)：
在0℃下，向3,5-二甲氧基酚(2.0g,12.9mmol)及三乙胺(2.0g,19.4mmol)(10.0g,80.55mmol)于1,2-二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入乙酰氯(1.2g,15.6mmol)。使所得混合物搅拌0.5小时。将反应混合物以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：15/1)纯化后，得到为黄色固体的化合物3,5-二甲氧基苯基乙酸酯(2.2g,产率为85％)。LCMS:197.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.27(s,3H),3.76(s,6H),6.26(d,J＝2.4Hz,2H),6.31-6.38(m,1H)。
在三氯化铝(120mg,1.53mmol)于氯苯(4mL)中的悬浮液中加入上述获得的化合物(200mg,1.02mmol)于氯苯(4mL)中的溶液。所得混合物在70℃下搅拌4小时。将反应混合物以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：20/1)纯化后，得到为黄色固体的化合物303-7(65mg,产率为33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.55(s,3H),3.81(s,3H),3.86(s,3H),6.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.11(d,J＝2.4Hz,1H),13.76(s,1H)。
步骤7b.1-(2,4-二甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(化合物304-7)：
在0℃下，向化合物303-7(500mg,2.55mmol)的THF(10mL)的溶液中加入氢化钠(153g,3.82mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在0℃下加入氯(甲氧基)甲烷(308mg,3.82mmol)，并于室温下搅拌1小时。将反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠上干燥，并于真空中蒸发。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：15/1)纯化后，得到为黄色油的标题化合物304-7(403mg,产率为66％)。LCMS:241.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.47(s,3H),3.46(s,3H),3.79(s,3H),3.80(s,3H),5.14(s,2H),6.15(t,J＝2.0Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤7c.1-(2,4-二甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,3-双(甲硫基)丙-2-烯-1-酮(化合物305-7)：
在室温下，向叔丁醇锂(416mg,5.20mmol)于无水DMSO(20mL)中的悬浮液中加入化合物304-7(500mg,2.08mmol)。使所得混合物搅拌1小时，随后在室温下加入CS2(237mg,3.12mmol)并搅拌3小时。然后，在50℃下加入碘甲烷(739mg,5.20mmol)并搅拌过夜。反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯及水萃取。有机层以水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥及浓缩。粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物305-7(180mg,产率为26％)。LCMS:345.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.40(s,3H),2.49(s,3H),3.45(s,3H),3.77(s,3H),3.80(s,3H),5.12(s,2H),6.17(d,J＝2.0Hz,1H),6.26(s,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤7d.(Z)-5-(3-(2,4-二甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(甲硫基)-3-氧代丙-1-烯-1-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物306-7)：
在0℃下，向5-胺基吡嗪-2-腈(211mg,1.74mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入氢化钠(116mg,2.90mmol)，然后使所得混合物在室温下搅拌1小时。加入化合物305-7(500mg,1.45mmol)并在55℃下搅拌2小时。待冷却至室温后，反应混合物以冰水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥及浓缩，粗产物经由管柱层析法(己烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物306-7(253mg,产率为42％)。
步骤7e.5-(5-(2,4-二甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物307-7)：
将化合物306-7(253mg,0.61mmol)及单水合肼(48mg,0.96mmol)于乙醇(6mL)中的混合物于85℃下搅拌20分钟。待冷却至室温后，藉由过滤收集固体，以冷的乙醇洗涤并且干燥，得到为黄色固体的标题化合物307-7(203mg,产率为88％)。
步骤7f.5-(5-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物308-7)：
使化合物307-7(1.2g,3.14mmol)于HCl/1,4-二氧六环(20mL,2M溶液)中的溶液于室温下搅拌过夜。藉由过滤收集固体，以NH3/H2O调整其pH值至9-10并且以二氯甲烷萃取。合并的有机层以水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥及浓缩，得到为黄色固体的标题化合物308-7(1.0g,产率为94％)。
步骤7g.3-(2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3,5-二甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸叔丁(化合物309-7)：
在0～5℃下，向PPh3(236mg,0.9mmol)于无水四氢呋喃(6mL)中的溶液中以注射器加入DIAD(182mg,0.9mmol)，随后加入3-羟基丙基胺基甲酸叔丁酯(110-1)(155mg,0.9mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液。在室温下，将所得混合物倒入化合物308-7(100mg,0.3mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中并搅拌10分钟。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物309-7(300mg,粗品)。LCMS:496.6[M+1]+。
步骤7h.5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物7)：
向化合物309-7(100mg,粗品)的二氯甲烷(4mL)的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。使所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物于真空中蒸发并经由制备级HPLC(30％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为淡黄色固体的标题化合物7(20mg,2步骤的产率为10％)。M.p.:145-151℃。LCMS:396.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.80-1.87(m,2H),2.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.82(d,J＝2.4Hz,6H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),6.33(s,1H),6.34(s,1H),6.84(s,1H),8.54(br,2H),8.65(s,1H)。
实例8：5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物13)
步骤8a.(1-((2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)甲基胺基甲酸叔丁酯(化合物309-13)：
在0～5℃下，向PPh3(242mg,0.92mmol)的无水四氢呋喃(10mL)的溶液中以注射器加入DIAD(186mg,0.92mmol)，随后加入(1-(羟基甲基)环丙基)甲基胺基甲酸叔丁酯(110-13)(185mg,0.92mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液。在室温下，将所得混合物倒入化合物308-3(100mg,0.306mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中并搅拌1小时。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物309-13(400mg,粗品)。LCMS:510.5[M+1]+。
步骤8b.5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物13)：
向化合物309-13(400mg,粗品)的二氯甲烷(4mL)的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。使所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物于真空中蒸发并经由制备级HPLC(35％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物13(40mg,2步骤的产率为32％)。M.p.:202-206℃。LCMS:410.5[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.48-0.51(m,4H),2.66(s,2H),3.84(s,3H),3.96(s,2H),6.63-6.69(m,2H),6.95(s,1H),8.50(br,1H),8.61(s,1H)。
实例9：5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物14)
步骤9a.(1-((5-氯-2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)甲基胺基甲酸叔丁酯(化合物309-14)：
在0～5℃下，向PPh3(459mg,1.75mmol)的无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中以注射器加入DIAD(354mg,1.75mmol)，随后加入(1-(羟基甲基)环丙基)甲基胺基甲酸叔丁酯(110-13)(352mg,1.75mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液。在室温下，将所得混合物倒入化合物308-4(200mg,0.58mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中并搅拌1小时。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物309-14(500mg,粗品)。LCMS:526.2[M+1]+。
步骤9b.5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物14)：
向化合物309-14(500mg,粗品)的二氯甲烷(3mL)的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。使所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物于真空中蒸发并经由制备级HPLC(40％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物14(50mg,2步骤的产率为20％)。M.p.:232-236℃。LCMS:427.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.44-0.54(m,4H),2.64(s,2H),3.86(s,3H),3.99(s,2H),6.84(s,1H),6.85(s,1H),7.01(s,1H),8.50(br,1H),8.62(d,J＝1.2Hz,1H)。
实例10：5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物15)
步骤10a.(1-((5-溴-2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)甲基胺基甲酸叔丁酯(化合物309-15)：
在0～5℃下，向PPh3(240mg,0.91mmol)的无水THF(4mL)的溶液中以注射器加入DIAD(185mg,0.91mmol)，随后加入(1-(羟基甲基)环丙基)甲基胺基甲酸叔丁酯(110-13)(185mg,0.91mmol)于无水THF(2mL)中的溶液。在室温下，将所得混合物倒入化合物308-5(118mg,0.30mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中并搅拌1小时。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：3/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物309-15(300mg)。
步骤10b.5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物15)：
向化合物309-15(300mg,纯度50％)的DCM(3mL)的溶液中加入TFA(2mL)。使所得混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物于真空中蒸发并经由制备级HPLC(40％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为淡黄色固体的标题化合物15(48.2mg,2步骤的产率为39％)。LCMS:472.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.48-0.49(m,4H),2.64(s,2H),3.86(s,3H),3.99(s,2H),6.95-6.96(m,2H),7.01(br,1H),8.50(br,1H),8.61(d,J＝1.2Hz,1H)。
实例11：5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物16)
步骤11a.(1-((2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-5-甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲基胺基甲酸叔丁酯(化合物309-16)：
在0～5℃下，向PPh3(244mg,0.93mmol)的无水THF(10mL)的溶液中以注射器加入DIAD(188mg,0.93mmol)，随后加入(1-(羟基甲基)环丙基)甲基胺基甲酸叔丁酯(110-13)(187mg,0.93mmol)于无水THF(5mL)中的溶液。在室温下，将所得混合物倒入化合物308-6(100mg,0.31mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中并搅拌10分钟。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物309-16(180mg,粗品)。LCMS:506.6[M+1]+。
步骤11b.5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物16)：
向化合物309-16(180mg,粗品)的二氯甲烷(3mL)的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。使所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物于真空中蒸发并经由制备级HPLC(30％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物16(60mg,2步骤的产率为48％)。M.p.:165-170℃。LCMS:406.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ0.60-0.63(m,4H),2.37(s,3H),2.73(s,2H),3.87(s,3H),3.97(s,2H),6.56(s,1H),6.59(s,1H),6.97(s,1H),8.43(br,1H),8.47(d,J＝1.2Hz,1H)。
实例12：5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物17)
步骤12a.(1-((2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)甲基胺基甲酸叔丁酯(化合物309-17)：
在0～5℃下，向PPh3(244mg,0.90mmol)的无水THF(10mL)的溶液中以注射器加入DIAD(188mg,0.90mmol)，随后加入(1-(羟基甲基)环丙基)甲基胺基甲酸叔丁酯(110-13)(178mg,0.90mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液。在室温下，将所得混合物倒入化合物308-7(100mg,0.30mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中并搅拌10分钟。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物309-17(100mg,粗品)。LCMS:522.3[M+1]+。
步骤12b.5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物17)：
向化合物309-17(100mg,粗品制)的二氯甲烷(3mL)的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。使所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物于真空中蒸发，残余物经由制备级HPLC(35％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物17(300mg,2步骤的产率为20％)。M.p.:160-164℃。LCMS:422.5[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.49-0.52(m,4H),2.67(s,2H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),3.96(s,2H),6.32(d,J＝2.0Hz,2H),6.92(s,1H),8.52(br,1H),8.61(s,1H)。
实例13：5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物18)
步骤13a.(1-((2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-6-氟-3-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)甲基胺基甲酸叔丁酯(化合物111-18)：
在0～5℃下，向PPh3(321mg,1.23mmol)的无水四氢呋喃(10mL)的溶液中逐滴加入DIAD(248mg,1.23mmol)。10分钟后，在0～5℃下，将((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯(110-18)(263mg,1.23mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液加入该悬浮液中。在室温下，将所得混合物加入化合物109(100mg,0.31mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中并搅拌1小时。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物111-18(230mg,粗品)。LCMS:524.4[M+1]+。
步骤13b.5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物18)：
向化合物111-18(230mg,粗品)的二氯甲烷(3mL)的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。使所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物于真空中蒸发，残余物经由制备级HPLC(40％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物18(400mg,2步骤的产率为30％)。M.p.:213-215℃。LCMS:424.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.41-0.42(m,4H),2.25(s,3H),2.42(s,2H),3.78(s,2H),3.80(s,3H),6.86(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),6.96(s,1H),7.28(dd,J＝11.2,9.2Hz,1H),8.53(br,1H),8.65(d,J＝1.2Hz,1H)。
实例14：5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈(化合物19)
步骤14a.((1-((2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-4-氟-3-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)甲基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物211-19)：
在0～5℃下，向PPh3(140mg,0.53mmol)的无水四氢呋喃(5mL)的溶液中加入DIAD(108mg,0.53mmol)，随后加入((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯(110-18)(115mg,0.53mmol)于无水四氢呋喃(3mL)中的溶液。将所得混合物加入210(58mg,0.18mmol)于无水四氢呋喃(3mL)中的溶液中，并于室温下搅拌1小时。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物211-19(60mg,粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.54-0.57(m,4H),1.15-1.23(m,9H),2.72(s,3H),3.29(s,2H),3.73(s,3H),3.76(s,2H),6.77-6.80(m,1H),7.23-7.29(m,1H),8.49(br,1H),8.62(s,1H),10.80(br,1H),12.38-12.47(m 1H)。
步骤14b.5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈(化合物19)：
向化合物211-19(60mg,粗品)的二氯甲烷(3mL)的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。使所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物于真空中蒸发，残余物经由制备级HPLC(35％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物19(40mg,2步骤的产率为53％)。M.p.:215-219℃。LCMS:424.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ0.62-0.64(m,4H),2.37(s,3H),2.65(s,2H),3.84(d,J＝1.2Hz,3H),3.95(s,2H),6.81(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),7.01(s,1H),7.16(dd,J＝10.8,9.2Hz,1H),8.51(br,1H),8.53(s,1H)。
实例15：5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物20)
步骤15a.(1-((2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-氟-3-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)甲基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯(化合物309-20)：
在0～5℃下，向PPh3(451mg,1.72mmol)的无水四氢呋喃(10mL)的溶液中加入DIAD(348mg,1.72mmol)。10分钟后，将((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯(110-18)(370mg,1.72mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液加入此悬浮液中。于室温下，将所得混合物倒入化合物308-3(140mg,0.43mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中，并搅拌1小时。该反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由管柱层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物309-20(300mg,粗品)。LCMS:524.3[M+1]+。
步骤15b.5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈(化合物20)：
向化合物309-20(300mg,粗品)的二氯甲烷(3mL)的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。使所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物于真空中蒸发，残余物经由制备级HPLC(40％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物20(20mg,2步骤的产率为11％)。M.p.:228-230℃。LCMS:424.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.53(d,J＝8.0Hz,4H),2.32(s,3H),2.57(s,2H),3.85(s,3H),3.95(s,2H),6.64-6.70(m,2H),6.98(s,1H),8.54(br,1H),8.62(s,2H),10.71(br,1H)。
实例16：3-(2-(3-(5-氰基吡基-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸乙酯(化合物38)
在0℃下，向化合物3(75mg,0.19mmol)及K2CO3(54mg,0.39mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中加入氯甲酸乙酯(21mg,0.19mmol)。使所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发。该粗产物经由制备级HPLC(60％-90％CH3CN于水中,0.1％CF3COOH)纯化后，得到为黄色固体的标题化合物38(37mg,产率为43％)。LCMS:456.5[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.13(t,J＝6.8Hz,3H),1.83-1.86(m,2H),3.13(q,J＝6.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.94(q,J＝6.8Hz,2H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),6.66-6.70(m,2H),6.87(s,1H),7.15(t,J＝5.6Hz,1H),8.50(br,1H),10.7(s,1H),8.59(s,1H),12.29(s,1H)。
实例17：以下化合物亦可使用上述实例1至16中的类似操作制备：
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(2,4-二甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
2-甲基-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-甲基-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-甲基-5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-胺基-N-(3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)乙酰胺；及
1-(((3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)胺基甲酰基)氧基)异丁酸乙酯。
活体外及活体内药理学研究
1.Chk1酶活性测定
1)测量受测试化合物抑制Chk1活性能力的体外ADP-Glo
将化合物溶解于100％的DMSO中，并将100nl的化合物移至的非接触式升级声波移液系统(Echo)合格的384孔测定板(LABCYTE,Cat.No.P05525)。没有化合物的对照组孔中含有100nl的100％DMSO。将2.5ul的2倍稀释Chk1酶溶液(BPS,Cat.No.40039,Lot.No.1001)分配入含有不同浓度的化合物的孔中，并将2.5ul的分析缓冲液(40mM Tris于pH 7.5、20mMMgCl2、0.10％BSA、1mM DTT)加入低对照组孔。在室温下培养10分钟后，将2.5μl的2倍稀释的底物肽FAM-P10(Invitrogen,Cat.No.116583,Lot.No.P080804-WY116583)加入其中。接着再于37℃下培养60分钟。将5μl的ADP-Glo试剂(Promega,Cat.No.v9102/3,Lot.No.314795)加入，再将该盘在室温下培养60分钟。将10ul的激酶检测试剂(Promega,Cat.No.v9102/3,Lot.No.314795)添加至所有的孔中，再将该盘置于室温下培养30分钟。转换数据是以Synergy(Biotek)读取，且将该RLU值转换成抑制值。抑制率(％)＝(最大值-转换值)/(最大值-最小值)x 100。
2)测量受测化合物抑制Chk2活性能力的活体外ADP-Glo分析
使化合物溶解于100％的DMSO中，将100nl的化合物移至的非接触式升级声波移液系统(Echo)合格的384孔测定板(LABCYTE,Cat.No.P05525)。没有化合物的对照组孔中含有100nl的100％DMSO。将2.5ul的2.5倍稀释Chk2酶溶液(Carna,Cat.No.02-162,Lot.No.10CBS-0386)分配入含有不同浓度的化合物的孔中，并将2.5ul的分析缓冲液(40mMTris于pH 7.5、20mM MgCl2、0.10％BSA、1mM DTT)加入低对照组孔。在室温下培养10分钟后，将2.5μl的2.5倍稀释底物肽FAM-P10(Invitrogen,Cat.No.116583,Lot.No.P080804-WY116583)加入其中。接着再于37℃下培养60分钟，将5μl的ADP-Glo试剂(Promega,Cat.No.v9102/3,Lot.No.314795)加入，再将该盘在37℃下培养60分钟。将10ul的激酶检测试剂(Promega,Cat.No.v9102/3,Lot.No.314795)添加至所有的孔中，再将该盘置于室温下培养30分钟。转换数据是以Synergy(Biotek)读取，且将该RLU值转换成抑制值。抑制率(％)＝(最大值-转换值)/(最大值-最小值)x 100。
下表1列示本发明代表性化合物及其在Chk1及Chk2分析中的活性。于该等分析中，使用下列级等：I>100nM、100nM>II>50nM、50nM>III>10nM、10nM>IV>1nM、V<1nM。
表1：活体外酵素活性
2.癌细胞生长抑制分析
人类癌细胞是是购自美国型态培养物收集中心(Manassas,VA)。将经胰蛋白酶处理的细胞稀释至所欲的体积(其密度为44,000细胞/ml)。将90ul的细胞浆配置至96孔平底平盘中的每个孔中(其中含有建议使用的培养基)。将该细胞在37℃、5％CO2及潮湿条件下培养24小时。再将该细胞与不同浓度的化合物培养于悬浮有0.5％(v/v)FBS的培养基中培养72小时。将CellTiter-Glo试剂加入各孔后，使用细胞ATP含量的分析来评估生长的抑制。使用Envision来读取发光值。抑制率(％)＝(最高讯号-化合物讯号)/(最高讯号-最低讯号)x 100。
下表2列示本发明代表性化合物及其在以细胞为基础的分析中的抗细胞增生活性。于该等分析中，使用下列级等：I>500nM、500nM>II>100nM、100nM>III>50nM、50nM>IV>10nM、V<10nM。
表2：细胞增生分析
3.免疫印迹(Western Blot)分析
依照图式所示指示处理生长成单层细胞培养物的HT-29结肠系癌细胞。将细胞溶解物匀浆。将经13,000rpm离心并经煮沸8分钟的样本装载至SDS-PAGE凝胶中。使用标准程序以封闭溶液(具有5％W/V脱脂奶粉的TBST)进行免疫印迹，其中该封闭溶液含有初级Chk1小鼠抗体(CST Cat#2360,pChK1(S296)抗体(CST Cat#2349)或β-肌动蛋白抗体(CST Cat#4970)及IRDye 680RD-或IRDay 800CW-共轭二级抗体(Li-COR Cat#926-68071,Cat#926-32210)。用LI-COR奥德赛红外成像系统对膜进行成像。
将HT-29细胞先以不同浓度的Chk1抑制剂预处理0.5小时，接着再以SN-38(200nM)处理16小时。化合物3及13显示其对HT-29结肠癌细胞中Chk1磷酸化作用的抑制能力与LY-260636相当。GDC-575的能力则低于该等化合物(图1)。将HT-29细胞先以SN-38(50nM)预处理24小时，接着再以不同浓度的Chk1抑制剂处理3小时。LY-260636与化合物3两者皆可有效地抑制肿瘤细胞中的Chk1磷酸化作用(图2)。
4.药物动力学研究
将化合物调配至含有1摩尔当量的HCl(pH调为3-5)的30％SEB-β-CD(ZhiyuanBio-technology)中。雄性SD大鼠(280-350g)是购自广东省医学实验动物中心。每个PK研究中使用3只大鼠。经由每只大鼠的尾部静脉以静脉注射的方式给与10mg/kg的剂量。在化合物给药后的不同时间点切除尾端，并使用含有K2-EDTA的试管收集0.2-0.3mL的血液。藉由离心方法分离出血浆，并将血浆储存在-80℃。使用PE Sciex API-3000LC-MS/MS系统(Applied Biosystems,Inc.)分析血浆中的化合物浓度。
Chk1抑制剂的PK研究是在大鼠经静脉注射以10mg/kg给药后进行。由于大鼠无法承受10mg/kg的LY-260636，故将LY-260636调整为5mg/kg。相较于LY-260636，化合物3、4、5、14及15展现较长的半衰期及较高的暴露(表3)。
表3：化合物3、4、5、14及15的PK参数
5.人类癌症异种移植模型
7-8周龄的雌性Balb/c裸鼠(体重介于17-18g)是购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司。将HT-29细胞培养于含有10％胎牛血清的DMEM培养基中，且将LoVo细胞培养于含有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中。收集该等细胞并将其以无血清培养基冲洗。最后，将细胞悬浮于无血清培养基中(细胞密度为5×107细胞/ml)来用于移植。动物在经一周的环境适应期后，在每只动物的右侧注入悬浮于0.1ml无血清培养基中的5百万个细胞及1:1的基质胶。当肿瘤的平均体积到达可接受的肿瘤大小(100-200mm3)及形状后，将动物以随机方式分成各处理组。
6.在带有肿瘤小鼠中的PK研究
选择化合物3进一步来进行在带有肿瘤小鼠中的PK研究。将HT-29结肠系癌细胞植入Balb/c裸鼠来建立异种移植模型。将24只小鼠分成8个时间组(n＝3/组)。将化合物3溶至含有1摩尔当量的HCl的30％SEB-β-CD(Zhiyuan Bio-technology)中。各动物经由静脉注射40mg/kg剂量的化合物3。在不同的时间将动物以CO2安乐死后收集其的血液及肿瘤。血液样本在收集后立即在4℃下离心处理。将上清液尽速移至1.5mL的Eppendorf瓶中并将其置入-80℃的冰箱中。所收集到用于生物分析的肿瘤样本在移入-80℃的冰箱前一直置于干冰。
将该化合物快速地分布于肿瘤组织中。其在血液及肿瘤组织中的半衰期分别为6.1小时及14.0小时。于IV给药后，肿瘤暴露约6倍高于血浆暴露(图3)。
7.肿瘤模型中的功效研究
1)化合物3在HT-29是结肠癌异种移植模型中抑制肿瘤生长
将HT-29是结肠癌细胞植入Balb/c裸鼠来建立异种移植模型。将化合物3及LY2606368溶入含有1摩尔当量的HCl的30％SEB-β-CD(Zhiyuan Bio-technology)中。将GDC-575悬浮于0.5％甲基纤维素/于水中的0.1％Tween 80。在最大耐受剂量下(MTD)下，相较于参考LY-2606368(15mg/kg、IV、每周2次)或GDC-575(25mg/kg、po、每周3次)，化合物3(40mg/kg、IV、每周2次)的治疗效果更佳。化合物3的％T/C值为31％，LY-2606368为61％(P<0.05)，而GDC-0575则为50％(P<0.001)(表4)。于裸鼠HT-29结肠系癌模型中，动物对各种处理的耐受度皆很好。
表4：化合物3在HT-29结肠系癌异种移植模型中抑制肿瘤生长
2)化合物3在HT-29异种移植模型中增进CPT11的抗肿瘤活性
在HT-29肿瘤异种移植模型中，该动物经单一化合物(Chk1抑制剂或CPT-11)或其与CPT11的组合进行治疗。化合物3及LY-2606368两者皆显示可增进CPT11在肿瘤模型中的抗肿瘤生长活性。结果显示，化合物3(40mg/kg、IV、每周2次)的单独施用或其与CPT-11(50mg/kg、IV、每周1次)的组合施用皆较LY-2606368(15mg/kg、IV、每周2次)单独施用或其与CPT-11(50mg/kg、IV、每周1次)的组合施用的效果为佳。单独施用化合物3的％T/C值为26％，化合物3加CPT-11为-9％，单独施用LY-2606368为61％(p<0.001)，而LY-2606368加CPT-11为0％(p<0.001)(图4)。于裸鼠HT-29结肠系癌模型中，动物对各种处理的耐受度皆很好。
3)化合物3在LoVo是结肠异种移植模型中抑制肿瘤生长
将LoVo是结肠癌细胞植入Balb/c裸鼠来建立异种移植模型。将化合物3及LY2606368溶入含有1摩尔摩尔当量(molar equivalents)的HCl的30％SEB-β-CD(ZhiyuanBio-technology)中。在LoVo肿瘤异种移植模型中，以LY-2606368在15mg/kg下治疗及化合物3在10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg、IV、每周2次下治疗显示显著的肿瘤抑制效果，且该效果呈剂量依赖模式。然而在MTD剂量下，化合物3在LoVo模型中的治疗效果显然优于LY2606368。化合物3在40mg/kg下的T/C值为-77％，且LY-2606368在15mg/kg下为-57％(图5)。
8.代谢稳定性
将各化合物(1μM)与人类肝S9(来自BD Gentest)在37℃及最终肝微粒体蛋白浓度为0.5mg/mL下培养0、5、15、30及45分钟。在此反应中残存的化合物则藉由LC-MS/MS测量。半衰期(T1/2)＝0.693/K(K为ln[浓度]对培养时间做图所得的速率常数)。
在人类肝S9微粒体中，化合物3、4、13及15的代谢稳定较佳于LY2606368。此等化合物的半衰期的范围为165.41至6181分钟(表5)。
表5：人类肝S9代谢稳定性

Claims (22)

1.一种式(I)化合物，
其中：
R1是卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的烯基、未经取代或经取代的炔基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷氧基、未经取代或经取代的芳基、-NO2、-OH、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R')(R")或-N(R')(R")；
R2及R3各独立为-H、卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷氧基、-NO2、-OH或-N(R')(R")，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成未经取代或经取代的碳环或杂环；
R4为-H、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷氧基、未经取代或经取代的芳基、-OH、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R')(R")或-N(R')(R")；
R5是-CN、卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的烯基、未经取代或经取代的炔基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷氧基、-NO2、-OH或-N(R')(R")；
R为未经取代或经取代的烷基；及R'及R"各独立为-H或未经取代或经取代的烷基，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的烯基、未经取代或经取代的炔基、未经取代或经取代的烷氧基、-NO2、-OH、-C(O)OR、-C(O)N(R')(R")或-N(R')(R")；
R为未经取代或经取代的烷基；及R'及R"各独立为-H或未经取代或经取代的烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
R1是卤素、未经取代的烷基、未经取代的烷氧基、-OH、-CF3或羟基烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中：
R1是-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OH、-CF3或羟基甲基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中：
R2及R3各独立为-H、-OH、卤素、未经取代或经取代的烷基或-N(R')(R")，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成未经取代或经取代的碳环或杂环；且R'及R"各独立为-H或未经取代或经取代的烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中：
R2及R3各独立为-H、-OH、卤素、未经取代或经取代的烷基或羟基烷基，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成未经取代或经取代的碳环或杂环。
7.如权利要求6所述的化合物，其中：
R2及R3各独立为-H、-OH、-F、-Cl、甲基、乙基或羟基甲基，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环氧乙烷、氮杂环丙烷或氮杂环丁烷。
8.如权利要求1所述的化合物，其中：R4为-H、未经取代或经取代的烷基、-C(O)OR或-C(O)R；且R为未经取代或经取代的烷基。
9.权利要求8所述的化合物，其中：
R4为-H、甲基、乙基、丙基、乙酰基、胺基乙酰基、甲氧基羰基、1-(1-氧代-2-甲基丙氧基)乙氧基羰基或乙氧基羰基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中：
R5是-CN、卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的烯基或未经取代或经取代的炔基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中：
R5是-CN、卤素或未经取代的烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中：
R5是-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基或异丙基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其是式(II)化合物：
其中：
R1是-F、-Cl、-Br、甲基或甲氧基；
R2及R3各独立为-H或-OH，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成环丙基；
R4为-H、甲基、胺基乙酰基、1-(1-氧代-2-甲基丙氧基)乙氧基羰基或乙氧基羰基；及
R5是-CN、甲基或-Cl，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物。
14.一种化合物，其是选自：
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(2,4-二甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
2-甲基-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-甲基-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-甲基-5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
2-氯-5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；
3-(2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸乙酯；
2-胺基-N-(3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)乙酰胺；及
1-(((3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)胺基甲酰基)氧基)异丁酸乙酯；
或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物。
15.如权利要求14所述的化合物，其是选自：
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；
5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；
5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；及
3-(2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸乙酯；
或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物。
16.一种医药组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至15项中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物，及一种医药上可接受的载体或赋形剂。
17.一种如权利要求1至15项中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物于制造用于有需要的病患中以治疗或预防癌症的药物的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述的该化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物是与第二治癌剂、手术疗法、离子化辐射或彼等的组合并用。
19.如权利要求18所述的用途，所述的第二治癌剂是选自：
靶向抗癌药物，例如曲妥珠单株抗体(trastuzumab)、雷莫芦单株抗体(ramucirumab)、维莫德吉(vismodegib)、索尼得吉(sonidegib)、贝伐珠单株抗体(bevacizumab)、癌伏妥(everolimus)、泰莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、安美达锭(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、拉帕替尼(lapatinib)、来曲唑(letrozole)、帕妥珠单株抗体(pertuzumab)、爱朵-曲妥珠单株抗体安田辛(ado-trastuzumab emtansine)、帕博西尼(palbociclib)、西妥昔单株抗体(cetuximab)、帕尼单株抗体(panitumumab)、阿柏西普(ziv-aflibercept)、瑞格菲尼(regorafenib)、甲磺酸伊马替尼(lmatinib mesylate)、醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、狄迪诺塞麦(denosumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、索拉非尼(sorafenib)、帕唑帕尼(pazopanib)、坦罗莫司(temsirolimus)、癌伏妥(everolimus)、维甲酸(tretinoin)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、博舒替尼(bosutinib)、利妥昔单株抗体(rituximab)、阿来组单株抗体(alemtuzumab)、奥法木单株抗体(ofatumumab)、欧比纽土玛(obinutuxumab)、依鲁替尼(ibrutinib)、依德爱思必(idelalisib)、宾爱妥姆玛(blinatumomab)、索拉吉尼(soragenib)、西唑替尼(crizotinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼二马来酸盐(afatinib dimaleate)、瑟替尼(ceritnib)、雷莫芦单株抗体(ramucirumab)、纳武单株抗体(nivolumab)、泮博里促玛(pembrolizumab)、欧思玛替尼(osimertinib)或耐西妥玛(necitumumab)；
烷化剂，例如白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥(melphalan)、氮芥(nitrogen mustard)、链脲佐菌素(streptozocin)、噻替哌(thiotepa)、尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)、三乙烯亚胺三嗪、替莫唑胺(temozolomide)或2-氯乙基-3-肌氨酰胺-1-亚硝脲(SarCNU)；
抗生物剂或植物生物碱，例如放线菌素D(actinomycin-D)、博莱霉素(bleomycin)、隐藻素类(cryptophycins)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、埃达霉素(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、L-天冬酰胺、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、光辉霉素(mitramycin)、诺维本(navelbine)、太平洋紫杉醇、欧洲紫杉醇(docetaxel)、托普乐肯(topotecan)、长春花碱、长春花新碱(vincristine)、替尼泊苷(teniposide)(VM-26)或依托泊苷(etoposide)(VP-16)；
荷尔蒙或类固醇，例如5α-还原酶抑制剂、氨苯呱酮(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、比卡鲁胺(bicalutamide)、三对甲氧苯氯乙烯、己烯雌酚(DES)、羟甲雄酮(dromostanolone)、雌二醇氮芥(estramustine)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、氟他胺(flutamide)、氟羟甲睪酮(fluoxymesterone)、戈斯林(goserelin)、羟基孕酮、理特唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、甲基普立朗(methyl prednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、对氯苯邻氯苯二氯乙烷(mitotane)、尼鲁米特(nilutamide)、泼尼松龙(prednisolone)、阿佐昔芬(arzoxifene)(SERM-3)、泰莫西芬(tamoxifen)、睾内酯(testolactone)、睪固酮(testosterone)、曲安奈德(triamicnolone)或诺雷德(zoladex)；
合成物，例如全反式视磺酸、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、卡铂(carboplatin)(CBDCA)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、顺-双氨双氯铂(cisplatin)、达卡巴(dacarbazine)、格立得(gliadel)、六甲基三聚氰胺、羟基脲、左旋咪唑(levamisole)、米托蒽醌(mitoxantrone)、o,p'-二氯二苯基二氯乙烷(o,p'-DDD)(亦称为米托坦(lysodren)或米托坦(mitotane))、草酸铂(oxaliplatin)、普菲尔钠(porfimer sodium)、甲苄肼(procarbazine)或甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)()；
抗代谢剂，例如氯脱氧腺苷(chlorodeoxyadenosine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、2'-脱氧助间型霉素(2'-deoxycoformycin)、氟达拉滨磷酸盐(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、5-氟-2'-脱氧尿苷(5-fluoro-2'-deoxyuridine)(5-FUdR)、健泽(gemcitabine)、喜树碱(camptothecin)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、4-甲硫苯胺(4-methylthioamphetamine)(4-MTA)或硫鸟嘌呤(thioguanine)；及
生物剂，例如α干扰素、BCG(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、介白素-2或贺癌平(herceptin)。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述的第二治癌剂是伊立替康(irinotecan)。
21.如权利要求17至20中任一项所述的用途，其中所述的癌症是乳腺癌、鳞状上皮细胞癌、肺癌、食道癌、肝癌、胃癌、结肠直肠癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、多型性神经胶母细胞瘤、胰脏癌或白血病。
22.一种制备如权利要求1至15项中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物的方法，
其包含：
a.在溶剂的存在下，使式(1)化合物与式H2N-NH2的肼反应：
其中R1及R5是如权利要求1所定义；R6是羟基保护基；R7烷基；
以获得式(2)化合物：
b.使式(2)化合物去保护，随后，在偶合剂和溶剂的存在下，使该去保护的化合物与式(3)化合物反应：
其中R2、R3及R4是如权利要求1所定义；R9是胺基保护基；以获得式(4)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5及R9是如上述所定义；及
c.使式(4)化合物去保护，以获得式(I)化合物。
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