KR20230115988A - 5-헤테로아릴-1h-피라졸-3-아민 유도체 - Google Patents

5-헤테로아릴-1h-피라졸-3-아민 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20230115988A
KR20230115988A KR1020237018290A KR20237018290A KR20230115988A KR 20230115988 A KR20230115988 A KR 20230115988A KR 1020237018290 A KR1020237018290 A KR 1020237018290A KR 20237018290 A KR20237018290 A KR 20237018290A KR 20230115988 A KR20230115988 A KR 20230115988A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020237018290A
Other languages
English (en)
Inventor
세이지 가미오카
히토시 반
마코토 마츠오카
와타루 히로세
나오아키 시마다
겐토 하야시
히로키 우메하라
Original Assignee
스미토모 파마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스미토모 파마 가부시키가이샤 filed Critical 스미토모 파마 가부시키가이샤
Publication of KR20230115988A publication Critical patent/KR20230115988A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

CHK1 저해에 기초하는 항암 작용을 발휘하는 화합물을 제공한다. 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이, CHK1 에 대해 강한 저해 작용을 가짐으로써, 우수한 항종양 작용을 나타내는 것을 알아내어, 본 개시를 완성시키기에 이르렀다 :
Figure pct00127

[식 중, R1, R2, L, V, W, Q 는, 명세서 중에서 정의되는 바와 같고, X, Y 및 Z 는, 각각 독립적으로, CR8 또는 질소 원자를 나타내고, 여기에 있어서, X, Y 및 Z 는 동시에 CR8 이 아니고, R8 은, 명세서 중에서 정의되는 바와 같다].

Description

5-헤테로아릴-1H-피라졸-3-아민 유도체
본 개시는, Checkpoint Kinase 1 (CHK1) 을 저해하여, 데옥시리보핵산 (DNA) 복제, 염색체 분리 또는 세포 분열에 있어서의 문제를 특징으로 하는 암을 치료 또는 예방하는 의약으로서 유용한 5-헤테로아릴-1H-피라졸-3-아민 유도체 및 그 제약학적으로 허용되는 염, 이들을 함유하는 의약 조성물, 그리고 이들을 함유하는 리포솜, 또는 이들 조성물 혹은 리포솜을 함유하는 CHK1 이 관여하는 병태의 치료제 혹은 예방제에 관한 것이다.
CHK1 은, 세포 주기에 있어서의 DNA 손상의 체크 포인트 시그널 전달 경로에 있어서, ATR 의 하류에 있는 세린/트레오닌 단백질 키아나제이다. 포유류 세포에서는, CHK1 은 전리 방사선 등에 의해 야기되는 DNA 손상, 또는 암세포 등에 있어서의 과잉인 세포 증식이나 게놈 불안정성에서 기인하는 DNA 복제 스트레스에 응답하여, ATR 의존적으로 인산화된다 (비특허문헌 1 ∼ 5). CHK1 을 활성화하는 이 인산화에 의해, CHK1 은 CDC25A 를 인산화하여, CDC25A 에 의한 사이클린 E/CDK2 의 탈인산화가 저해되고, S 기로부터의 진행이 정지한다. 또, CHK1 은, CDC25C 를 인산화하여, CDC25C 에 의한 사이클린 B/CDK1 의 탈인산화를 저해하고, G2M 기로부터의 진행을 정지시킨다. 어느 경우도, CDK 활성의 제어가 세포 주기의 정지를 유도하여, DNA 손상 존재하에서의 세포 분열을 방해함으로써, DNA 손상의 수복을 촉진한다. CHK1 저해는, 암세포에 있어서, 세포 주기에 있어서의 DNA 손상의 체크 포인트 기능을 억제함으로써, DNA 손상 존재하에 있어서 DNA 수복 부전이나 제어 불능인 DNA 합성 등을 일으키고, 그 결과, DNA 단편화, replication catastrophe, 및 세포사를 유도한다 (특허문헌 1 ∼ 2).
CHK1 의 여러 가지 저해제 (특허문헌 1 ∼ 3) 가 보고되어 있다.
국제 공개 제2010/077758호 국제 공개 제2012/064548호 국제 공개 제2017/132928호
Dai Y and Grant S, Clin Cancer Res, 16(2) : 376 - 383 (2010) Benada J and Macurek L, Biomolecules, 5 : 1912 - 1937 (2015) King C, Mol Cancer Ther, 14(9) : 2004 - 2013 (2015) Dent P, Expert Opinion on Investigational drugs, 28(12) : 1095 - 1100 (2019) Evangelisti G. et al, Expert Opinion on Investigational Drugs, 29(8) : 779 - 792 (2020) David H. et al. J Clin Oncol, 34 : 1764 - 1771 (2016)
본 개시는, CHK1 저해에 기초하는 항암 작용을 발휘하는 화합물을 제공한다. 바람직하게는, CHK1 저해 활성을 억제하는 화합물 농도와 hERG 전류를 억제하는 화합물 농도에 괴리폭을 갖는 화합물, 간독성 등의 위중한 부작용을 일으키는 MBI 에 기초하는 CYP 저해를 나타내지 않는 화합물, CHK1 저해 활성을 억제하는 화합물 농도와 혈구계 세포에 대한 독성을 일으키는 화합물 농도에 괴리폭을 갖는 화합물, 및/또는 리포솜에 내봉 (內封) 되고, 리포솜으로부터 서방적으로 방출되는 화합물을 제공한다. 즉, 부작용을 저감시키면서 치료 효과가 높은 항종양제를 제공한다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 (이하, 「본 개시의 화합물」 이라고 칭하는 경우도 있다.) 이, CHK1 에 대해 강한 저해 작용을 가짐으로써, 우수한 항종양 작용을 나타내는 것을 알아내어, 본 개시를 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 개시는 이하와 같다.
[항 1]
[화학식 7]
Figure pct00001
[식 중,
R1 은, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기, 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴을 나타내고,
R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 카르복실, 술폰산, 인산, -OR3, -SR3, -COR4, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2R4, -SO2NR5R6, -OCOR4, -OCO2R4, -OCONR5R6, -NR5R6, -NR7COR4, -NR7CO2R4, -NR7CONR5R6, -NR7SO2R4, -NR7SO2NR5R6, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기, 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴을 나타내고,
R3 은, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고,
R4 는, C1-6 알킬을 나타내고,
R5, R6 및 R7 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 여기에 있어서, 동일한 질소 원자와 결합하는 R5 및 R6 이 모두 C1-6 알킬일 때, 이들은 각각이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리를 형성하고 있어도 되고,
X, Y 및 Z 는, 각각 독립적으로, CR8 또는 질소 원자를 나타내고, 여기에 있어서, X, Y 및 Z 는 동시에 CR8 은 아니고,
R8 은, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 카르복실, 술폰산, 인산, -OR9, -SR9, -COR10, -CO2R10, -CONR11R12, -SO2R10, -SO2NR11R12, -OCOR10, -OCO2R10, -OCONR11R12, -NR11R12, -NR13COR10, -NR13CO2R10, -NR13CONR11R12, -NR13SO2R10, -NR13SO2NR11R12, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기, 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴을 나타내고,
R9 는, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고,
R10 은, C1-6 알킬을 나타내고,
R11, R12 및 R13 은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 여기에 있어서, 동일한 질소 원자와 결합하는 R11 및 R12 가 모두 C1-6 알킬일 때, 이들은 각각이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리를 형성하고 있어도 되고,
L 은, 단결합 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌을 나타내고,
V 는, 단결합, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬렌 또는 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기를 나타내고,
W 는, 단결합 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌을 나타내고,
Q 는, 수소 원자 또는 NHR14 를 나타내고,
R14 는, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기를 나타낸다] 로 나타내는,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 2]
R1, R2, R8, R14, L, V, 및 W 에 있어서의 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기, 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬렌, 또는 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기가, 각각 독립적으로
(1) 할로겐 원자,
(2) 수산기,
(3) C6-10 아릴,
(4) 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴,
(5) C1-6 알킬,
(6) C2-6 알케닐,
(7) C2-6 알키닐,
(8) C1-6 알콕시,
(9) C1-6 알킬티오,
(10) C3-10 시클로알킬,
(11) 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기,
(12) 카르복실,
(13) -COR15,
(14) -CO2R15,
(15) -CONR16R17,
(16)-NR16R17,
(17)-NR18COR15,
(18)-NR18CO2R15,
(19) -NR18SO2R15,
(20) -NR18CONR16R17,
(21) -NR18SO2NR16R17,
(22) -SO2R15,
(23) -SO2NR16R17,
(24) -OCOR15,
(25) -OCO2R15,
(26) -OCONR16R17,
(27) 술폰산,
(28) 인산,
(29) 시아노, 및
(30) 니트로
로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
여기에 있어서, 상기 (3) C6-10 아릴, (4) 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴, (5) C1-6 알킬, (6) C2-6 알케닐, (7) C2-6 알키닐, (8) C1-6 알콕시, (9) C1-6 알킬티오, (9) C3-10 시클로알킬 및 (10) 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기에 나타내는 기가,
(a) 할로겐 원자,
(b) 수산기,
(c) C6-10 아릴,
(d) 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴,
(e) C1-6 알킬,
(f) C2-6 알케닐,
(g) C2-6 알키닐,
(h) C1-6 알콕시,
(i) C3-10 시클로알킬,
(j) 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기,
(k) 카르복실,
(l) -COR15,
(m) -CO2R15,
(n) -CONR16R17,
(o) -NR16R17,
(p) -NR18COR15,
(q) -NR18SO2R15,
(r) -SO2R15,
(s) -SO2NR16R17,
(t) 술폰산,
(u) 인산,
(v) 시아노, 및
(w) 니트로
로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
R15 가, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로, C1-6 알킬이고,
R16 및 R17 이, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, R16 또는 R17 이 복수 있는 경우에는, R16 또는 R17 의 각각은 동일해도 되고 상이해도 되고, 여기에 있어서, 동일한 질소 원자와 결합하는 R16 및 R17 이 모두 C1-6 알킬일 때, 이들은 각각이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리를 형성하고 있어도 되고,
R18 이, 수소 원자 또는 C1-6 알킬인,
항 1 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 3]
R1, R2, R8, R14, L, V, 및 W 에 있어서의 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기, 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬렌, 또는 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기가, 각각 독립적으로
(1) 할로겐 원자,
(2) 수산기,
(3) C6-10 아릴,
(4) 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴,
(5) 할로겐 원자, 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬,
(6) C2-6 알케닐,
(7) C2-6 알키닐,
(8) C1-6 알콕시,
(9) C3-10 시클로알킬,
(10) 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기,
(11) 카르복실,
(12) -COR15,
(13) -CO2R15,
(14) -CONR16R17,
(15) -NR16R17,
(16) -SO2R15,
(17) -SO2NR16R17,
(18) 술폰산,
(19) 인산,
(20) 시아노, 및
(21) 니트로
로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
R15 가, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로, C1-6 알킬이고,
R16 및 R17 이, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, R16 또는 R17 이 복수 있는 경우에는, R16 또는 R17 의 각각은 동일해도 되고 상이해도 되고, 여기에 있어서, 동일한 질소 원자와 결합하는 R16 및 R17 이 모두 C1-6 알킬일 때, 이들은 각각이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리를 형성하고 있어도 되는,
항 1 ∼ 2 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 4]
R1, R2, R8, L, V, 및 W 에 있어서의 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기, 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬렌, 또는 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기가, 각각 독립적으로
(1) 할로겐 원자,
(2) 수산기,
(3) 페닐,
(4) 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴,
(5) 할로겐 원자, 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬,
(6) C1-6 알콕시,
(7) C3-7 시클로알킬,
(8) 3 ∼ 7 원의 포화 복소 고리기,
(9) -COR15,
(10) -CO2R15,
(11) -CONR16R17,
(12) -NR16R17,
(13) -SO2R15,
(14) -SO2NR16R17, 및
(15) 시아노
로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
R15 가, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로, C1-6 알킬이고,
R16 및 R17 이, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, R16 또는 R17 이 복수 있는 경우에는, R16 또는 R17 의 각각은 동일해도 되고 상이해도 되고, 여기에 있어서, 동일한 질소 원자와 결합하는 R16 및 R17 이 모두 C1-6 알킬일 때, 이들은 각각이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리를 형성하고 있어도 되는,
항 1 ∼ 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 5]
R1 이, 수소 원자, 또는 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬인,
항 1 ∼ 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 6]
R1 이, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 메틸기, 또는 에틸기인,
항 1 ∼ 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 7]
R1 이, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 메틸기인,
항 1 ∼ 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 8]
R1 이, 메틸기인,
항 1 ∼ 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 9]
R2 가, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, -OR3, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 또는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기인,
항 1 ∼ 8 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 10]
R2 가, 할로겐 원자, 시아노, 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬인,
항 1 ∼ 8 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 11]
R2 가, 시아노인,
항 1 ∼ 8 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 12]
R8 이, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, -OR9, -CO2R10, -CONR11R12, -NR11R12, -NR13COR10, C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 수산기, 페닐, 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 ∼ 7 원의 포화 복소 고리기, -CONR16R17, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C3-10 시클로알킬 (그 시클로알킬은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 수산기, 페닐, 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 ∼ 7 원의 포화 복소 고리기, -CONR16R17, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 수산기, 페닐, 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 ∼ 7 원의 포화 복소 고리기, -CONR16R17, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 페닐 (그 페닐은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 수산기, 페닐, 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 ∼ 7 원의 포화 복소 고리기, -CONR16R17, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴 (그 헤테로아릴은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 수산기, 페닐, 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 ∼ 7 원의 포화 복소 고리기, -CONR16R17, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 11 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 13]
R8 이, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로,
수소 원자,
할로겐 원자
-OR9,
C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다),
C3-7 시클로알킬 (그 시클로알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다),
3 ∼ 7 원의 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다),
페닐 (그 페닐은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
5 ∼ 6 원의 헤테로아릴 (그 헤테로아릴은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 11 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 14]
R8 이, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로,
수소 원자,
불소 원자,
염소 원자,
브롬 원자,
C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
5 ∼ 6 원의 헤테로아릴 (그 헤테로아릴은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 11 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 15]
L 이,
단결합, 또는
C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인, 항 1 ∼ 14 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 16]
V 가,
단결합,
C3-10 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 15 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 17]
W 가,
단결합, 또는
C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 16 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 18]
R14 가,
수소 원자,
C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다),
C3-10 시클로알킬 (그 시클로알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 17 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 19]
R1 이,
1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이고,
R2 가,
할로겐 원자,
시아노, 또는
1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이고,
X, Y 및 Z 가, 각각 독립적으로, CR8 또는 질소 원자이고, 여기에 있어서, X, Y 및 Z 는 동시에 CR8 은 아니고,
R8 이, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로,
수소 원자,
불소 원자,
염소 원자,
브롬 원자,
C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
5 ∼ 6 원의 헤테로아릴 (그 헤테로아릴은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
L 이,
단결합, 또는
C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
V 가,
단결합,
C3-10 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
W 가,
단결합, 또는
C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
Q 가, 수소 원자, 또는 NHR14 이고,
R14 가,
수소 원자,
C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다),
C3-10 시클로알킬 (그 시클로알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
R16 및 R17 이, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고, R16 또는 R17 이 복수 있는 경우에는, R16 또는 R17 의 각각은 동일해도 되고 상이해도 되고, 여기에 있어서, 동일한 질소 원자와 결합하는 R16 및 R17 이 모두 C1-6 알킬일 때, 이들은 각각이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리를 형성하고 있어도 되는,
청구항 1 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 20]
식 (1) 이, 하기 식 (2) :
[화학식 8]
Figure pct00002
[식 중,
X, Y 및 Z 는, 각각 독립적으로, CR8 또는 질소 원자를 나타내고, 여기에 있어서, X, Y 및 Z 는 동시에 CR8 은 아니고,
R8 은, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로,
수소 원자,
불소 원자,
염소 원자,
브롬 원자,
C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
5 ∼ 6 원의 헤테로아릴 (그 헤테로아릴은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 나타내고,
L 은,
단결합, 또는
C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 나타내고,
V 는,
단결합,
C3-10 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
W 는,
단결합, 또는
C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 나타내고,
Q 는, 수소 원자, 또는 NHR14 를 나타내고,
R14 는,
수소 원자,
C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다),
C3-10 시클로알킬 (그 시클로알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
R16 및 R17 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬을 나타내고, R16 또는 R17 이 복수 있는 경우에는, R16 또는 R17 의 각각은 동일해도 되고 상이해도 되고, 여기에 있어서, 동일한 질소 원자와 결합하는 R16 및 R17 이 모두 C1-6 알킬일 때, 이들은 각각이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리를 형성하고 있어도 된다] 로 나타내는,
항 1 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 21]
X, Y 및 Z 중 1 개 또는 2 개는, 질소 원자를 나타내는, 항 1 ∼ 20 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 22]
X 가, 질소 원자이고,
Y 및 Z 가, CR8 인,
항 1 ∼ 21 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 23]
Y 가, 질소 원자이고,
X 및 Z 가, CR8 인,
항 1 ∼ 21 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 24]
Z 가, 질소 원자이고,
X 및 Y 가, CR8 인,
항 1 ∼ 21 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 25]
R8 은, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로,
수소 원자,
불소 원자,
염소 원자,
브롬 원자, 또는
C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, 및 C1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 24 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 26]
R8 이, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 C1-3 알킬인,
항 1 ∼ 24 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 27]
L 이, 단결합, 또는
C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 26 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 28]
L 이,
단결합, 또는
C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 26 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 29]
L 이,
단결합, 또는
1 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌인,
항 1 ∼ 26 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 30]
V 가,
단결합,
C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 31]
V 가,
단결합,
C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 32]
V 가,
단결합,
C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 및 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 33]
W 가,
단결합, 또는
C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 34]
W 가,
단결합, 또는
C1-3 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 35]
W 가,
단결합, 또는
1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌인,
항 1 ∼ 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 36]
R14 가,
수소 원자, 또는
C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 35 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 37]
R14 가,
수소 원자, 또는
C1-3 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 1 ∼ 35 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 38]
Q 가,
수소 원자,
NH2, 또는
NHMe 인,
항 1 ∼ 37 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 39]
식 (1) 이, 하기 식 (3) :
[화학식 9]
Figure pct00003
[식 중,
R8a 및 R8b 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 C1-3 알킬을 나타내고,
L 은, 단결합, 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌을 나타내고,
V 는,
단결합,
C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
W 는,
단결합, 또는
1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌을 나타내고,
Q 는, 수소 원자 또는 NH2 이다] 으로 나타내는
항 1 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 40]
R8a 및 R8b 가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자인,
항 39 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 41]
R8a 및 R8b 가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 염소 원자인,
항 39 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 42]
L 이, C1-3 알킬렌인,
항 39 ∼ 41 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 43]
V 가, 단결합인,
항 39 ∼ 42 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 44]
V 가, C3-7 시클로알킬렌인,
항 39 ∼ 42 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 45]
W 가, 단결합인,
항 39 ∼ 44 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 46]
W 가, C1-3 알킬렌인,
항 36 ∼ 44 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 47]
Q 가, NH2 인,
항 36 ∼ 46 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 48]
식 (1) 이, 하기 식 (4) :
[화학식 10]
Figure pct00004
[식 중,
R8b 및 R8c 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 C1-3 알킬을 나타내고,
L 은,
단결합, 또는
C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 나타내고,
V 는,
단결합,
C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기, 및 1 ∼ 3 개의 수산기 및 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
W 는,
단결합, 또는
1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌을 나타내고,
Q 는, 수소 원자, NH2, 또는 NHMe 이다] 로 나타내는
항 1 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 49]
R8b 및 R8c 가, 수소 원자인,
항 48 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 50]
L 이,
단결합, 또는
1 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌인,
항 48 또는 49 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 51]
L 이, 1 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬렌인,
항 48 또는 49 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 52]
L 이, 단결합인,
항 48 또는 49 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 53]
V 가,
단결합,
C3-7 시클로알킬렌, 또는
3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 48 ∼ 52 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 54]
W 가,
단결합, 또는
C1-3 알킬렌인,
항 48 ∼ 53 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 55]
W 가, 단결합인,
항 48 ∼ 53 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 56]
W 가, C1-3 알킬렌인,
항 48 ∼ 53 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 57]
Q 가, 수소 원자인,
항 48 ∼ 56 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 58]
Q 가, NH2 인,
항 48 ∼ 56 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 59]
Q 가, NHMe 인,
항 48 ∼ 56 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 60]
식 (1) 이, 하기 식 (5) :
[화학식 11]
Figure pct00005
[식 중,
R8a 및 R8c 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 C1-3 알킬을 나타내고,
L 은, 단결합, 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌을 나타내고,
V 는,
단결합,
C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기, 및 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
W 는,
단결합, 또는
1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌을 나타내고,
Q 는, 수소 원자, 또는 NH2 이다] 로 나타내는
항 1 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 61]
R8a 및 R8c 가, 수소 원자인,
항 60 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 62]
L 이, 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌인,
항 60 또는 61 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 63]
V 가,
단결합,
C3-7 시클로알킬렌 또는
3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 수산기, 및 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 60 ∼ 62 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 64]
V 가, 단결합인,
항 60 ∼ 62 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 65]
V 가, C3-7 시클로알킬렌인,
항 60 ∼ 62 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 66]
V 가, 3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인,
항 60 ∼ 62 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 67]
W 가,
단결합, 또는
C1-3 알킬렌인,
항 60 ∼ 66 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 68]
W 가, 단결합인,
항 60 ∼ 66 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 69]
W 가, C1-3 알킬렌인,
항 60 ∼ 66 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 70]
Q 가, 수소 원자인,
항 60 ∼ 69 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 71]
Q 가, NH2 인,
항 60 ∼ 69 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 72]
식 (1) 이, 하기 식 (6) :
[화학식 12]
Figure pct00006
[식 중,
R8a 는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 C1-3 알킬을 나타내고,
L 은,
단결합, 또는
C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 나타내고,
V 는,
단결합,
C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기 및 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
W 는,
단결합, 또는
1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌을 나타내고,
Q 는, 수소 원자, NH2, 또는 NHMe 이다] 으로 나타내는
항 1 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 73]
R8a 가, 수소 원자인,
항 72 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 74]
L 이, C1-4 알킬렌인,
항 72 또는 73 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 75]
V 가,
단결합, 또는
C3-7 시클로알킬렌인,
항 72 ∼ 74 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 76]
V 가, 단결합인,
항 72 ∼ 74 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 77]
V 가, C3-7 시클로알킬렌인,
항 72 ∼ 74 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 78]
W 가,
단결합, 또는
C1-3 알킬렌인,
항 72 ∼ 77 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 79]
W 가, 단결합인,
항 72 ∼ 77 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 80]
W 가, C1-3 알킬렌인,
항 72 ∼ 77 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 81]
Q 가, NH2 인,
항 72 ∼ 80 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 82]
이하의 화합물에서 선택되는, 항 1 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 : 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (실시예 1),
5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (실시예 2),
5-({5-[3-(3-아미노프로폭시)-5-메톡시피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (실시예 3),
5-({5-[4-(3-아미노프로폭시)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (실시예 4),
5-[(5-{3-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 5),
5-[(5-{2-메톡시-4-[(3-메틸아제티딘-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 6),
5-[(5-{4-[(3-하이드록시아제티딘-3-일)메톡시]-2-메톡시피리딘-3-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 7),
5-{[5-(4-{[3-(하이드록시메틸)아제티딘-3-일]메톡시}-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴 (실시예 8),
5-[(5-{3-[(3R)-3-아미노부톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 9),
5-[(5-{3-[(3S)-3-아미노부톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 10),
5-{[5-(3-{[1-(아미노메틸)시클로프로필]메톡시}-5-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴 (실시예 11),
5-[(5-{3-메톡시-5-[(모르폴린-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 12),
5-[(5-{3-메톡시-5-[(모르폴린-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 13),
5-[(5-{3-[(2S)-3-아미노-2-하이드록시프로폭시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 14),
N-{5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}-5-클로로피라진-2-아민 (실시예 15),
N-{5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민 (실시예 16),
5-({5-[4-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시피리미딘-5-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (실시예 17),
5-({5-[3-(아제티딘-3-일)메톡시-5-메톡시피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (실시예 18),
5-{[5-(3-{[(1R,3S)-3-아미노시클로헥실]옥시}-5-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴 (실시예 19),
(S)-5-[(5-{3-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 20),
(S)-5-[(5-{3-메톡시-[5-(피롤리딘-3-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 21),
(R)-5-[(5-{3-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 22),
5-{[5-(4-{[1-(아미노메틸)시클로프로필]메톡시}-6-메톡시피리미딘--일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴 (실시예 23),
5-({5-[3-(3-아미노프로폭시)-5-(플루오로메톡시)피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (실시예 24),
5-[(5-{3-메톡시-5-[(3-메틸아제티딘-3-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 25),
5-{[5-(3-{[3-(디플루오로메틸)아제티딘-3-일]메톡시}-5-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴 (실시예 26),
5-[(5-{3-[(2S)-3-아미노-2-메틸프로폭시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 27),
5-[(5-{3-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로폭시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 28),
5-[(5-{3-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로폭시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 29),
5-[(5-{3-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로폭시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 30),
5-[(5-{3-메톡시-5-[3-(메틸아미노)프로폭시]피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 31),
5-{[5-(3-{[(1R,3R)-3-아미노시클로펜틸]옥시}-5-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴 (실시예 32),
5-[(5-{3-[(1R)-1-(아제티딘-3-일)에톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 33),
5-[(5-{3-[(1R)-1-(3-하이드록시아제티딘-3-일)에톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴 (실시예 34),
5-{[5-(3-메톡시-5-{[(1R,3R)-3-(메틸아미노)시클로펜틸]옥시}피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴 (실시예 35),
5-{[5-(3-{[(1R,2S,4S,5S)-4-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2-일]옥시}-5-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴 (실시예 36),
5-{[5-(2-{[1-(아미노메틸)시클로프로필]메톡시}-4-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴 (실시예 37),
5-{[5-(4-{[1-(아미노메틸)시클로프로필]메톡시}-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴 (실시예 38).
[항 83]
이하의 화합물에서 선택되는, 항 1 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 : 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (실시예 1),
5-({5-[3-(3-아미노프로폭시)-5-메톡시피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (실시예 3),
5-({5-[4-(3-아미노프로폭시)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (실시예 4).
[항 84]
이하의 화합물에서 선택되는, 항 1 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 : 5-({5-[4-(3-아미노프로폭시)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (실시예 4).
[항 85]
이하의 항 1 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (실시예 1).
[항 86]
이하의 항 1 에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
5-({5-[3-(3-아미노프로폭시)-5-메톡시피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 (실시예 3).
[항 87]
항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 프렉사서팁, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 리포솜.
[항 88]
항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 리포솜.
[항 89]
항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
[항 90]
항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 프렉사서팁, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 내봉한 리포솜을 함유하는 의약 조성물.
[항 91]
항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 내봉한 리포솜을 함유하는 의약 조성물.
[항 92]
상기 리포솜이, 인지질을 추가로 포함하는, 항 90 또는 91 에 기재된 의약 조성물.
[항 93]
상기 리포솜이,
(1) 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 및
(2) 인지질
을 포함하는, 항 90 또는 91 에 기재된 의약 조성물.
[항 94]
상기 인지질이, 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린, 대두 레시틴, 난황 레시틴, 수소 첨가 난황 레시틴, 및 수소 첨가 대두 레시틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 그들의 2 종 이상의 조합물인, 항 92 또는 93 에 기재된 의약 조성물.
[항 95]
상기 리포솜이, 추가로 스테롤류를 포함하는, 항 90 ∼ 94 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[항 96]
상기 스테롤류가, 콜레스테롤인, 항 95 에 기재된 의약 조성물.
[항 97]
상기 리포솜이, 추가로 폴리머 수식 지질을 포함하는, 항 90 ∼ 96 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[항 98]
상기 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분이, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리프로필렌글리콜, 메톡시폴리비닐알코올, 메톡시폴리비닐피롤리돈, 에톡시폴리에틸렌글리콜, 에톡시폴리프로필렌글리콜, 에톡시폴리비닐알코올, 에톡시폴리비닐피롤리돈, 프로폭시폴리에틸렌글리콜, 프로폭시폴리프로필렌글리콜, 프로폭시폴리비닐알코올, 또는 프로폭시폴리비닐피롤리돈인, 항 97 에 기재된 의약 조성물.
[항 99]
폴리머 수식 지질의 지질 부분이, 포스파티딜에탄올아민 또는 디아실글리세롤인, 항 97 또는 98 에 기재된 의약 조성물.
[항 100]
상기 폴리머 수식 지질이, 폴리머 부분으로서 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리프로필렌글리콜, 메톡시폴리비닐알코올, 메톡시폴리비닐피롤리돈, 에톡시폴리에틸렌글리콜, 에톡시폴리프로필렌글리콜, 에톡시폴리비닐알코올, 에톡시폴리비닐피롤리돈, 프로폭시폴리에틸렌글리콜, 프로폭시폴리프로필렌글리콜, 프로폭시폴리비닐알코올, 또는 프로폭시폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 지질 부분으로서 포스파티딜에탄올아민 또는 디아실글리세롤을 포함하는, 항 97 또는 98 에 기재된 의약 조성물.
[항 101]
상기 리포솜이,
(1) 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염,
(2) 40 ∼ 70 몰％ 의 인지질,
(3) 30 ∼ 50 몰％ 의 콜레스테롤, 및
(4) 1 ∼ 10 몰％ 의 폴리머 수식 지질
을 포함하는, 항 91 또는 92 에 기재된 의약 조성물.
[항 102]
상기 리포솜이, 추가로, 무기산, 무기산염, 유기산, 유기산염, 당류, 완충제, 산화 방지제, 및 폴리머류로 이루어지는 군에서 선택되는 첨가물을 포함하는, 항 91 ∼ 101 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[항 103]
항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 암의 치료제 및/또는 예방제.
[항 104]
상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁 경부암, 난소암, 방광암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 전립선암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 육종, 연골 육종, 연부 육종, 또는 피부암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 항 103 에 기재된 치료제 및/또는 예방제.
[항 105]
치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게, 치료 및/또는 예방상의 유효량의 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 87 ∼ 88 중 어느 한 항에 기재된 리포솜, 혹은 항 89 ∼ 102 에 기재된 의약 조성물, 혹은 항 103 또는 104 에 기재된 치료제 및/또는 예방제를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
[항 106]
상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁 경부암, 난소암, 방광암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 전립선암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 육종, 연골 육종, 연부 육종, 또는 피부암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 항 105 에 기재된 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
[항 107]
암의 치료제 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 87 ∼ 88 중 어느 한 항에 기재된 리포솜, 혹은 항 89 ∼ 102 에 기재된 의약 조성물, 혹은 항 103 또는 104 에 기재된 치료제 및/또는 예방제의 사용.
[항 108]
상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁 경부암, 난소암, 방광암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 전립선암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 육종, 연골 육종, 연부 육종, 또는 피부암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 의약 조성물, 혹은 리포솜, 혹은 치료제 및/또는 예방제의 사용.
[항 109]
암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 87 또는 88 중 어느 한 항에 기재된 리포솜, 혹은 항 89 ∼ 102 에 기재된 의약 조성물, 혹은 항 103 또는 104 에 기재된 치료제 및/또는 예방제.
[항 110]
상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁 경부암, 난소암, 방광암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 전립선암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 육종, 연골 육종, 연부 육종, 또는 피부암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 의약 조성물, 혹은 리포솜, 혹은 치료제 및/또는 예방제.
[항 111]
병용 약물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 병용하여, 암을 치료하기 위한, 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 87 또는 88 에 기재된 리포솜으로서, 당해 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 그리고 세포 증식 인자 및 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 87 ∼ 88 에 기재된 리포솜.
[항 112]
병용 약물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 병용하여, 암을 치료하기 위한, 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 87 또는 88 에 기재된 리포솜으로서, 당해 병용 약물이, 5-FU 계 약제, 시타라빈, 염산 독소루비신, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 전리 방사선, 베바시주맙, 리포솜화 독소루비신, 루카파립, 올라파립, 니라파립, 트라벡테딘, 파조파닙, 펨브로리주맙, 니볼루맙, 이필리무맙, 더발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 라로트렉티닙, 엔트렉티닙, 나브파클리탁셀, 엘로티닙, 리포솜화 이리노테칸, 류코보린, 세툭시맙, 에리불린, 이포스파미드, 다카바진으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 87 또는 88 에 기재된 리포솜.
[항 113]
병용 약물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 병용하여, 암을 치료하기 위한, 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 87 또는 88 에 기재된 리포솜으로서, 당해 병용 약물이, 5-FU 계 약제, 이리노테칸, 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 전리 방사선, 루카파립, 올라파립, 니라파립, 펨브로리주맙, 니볼루맙으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 87 또는 88 에 기재된 리포솜.
[항 114]
병용 약물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 병용하여, 암을 치료하기 위한, (a) 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 87 또는 88 에 기재된 리포솜으로서, (b) 당해 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 그리고 세포 증식 인자 및 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상이고,
(1) (a) 가 (b) 와 동시에 투여되고,
(2) (a) 가 (b) 의 투여 후에 투여되거나, 또는
(3) (b) 가 (a) 의 투여 후에 투여되는 것을 특징으로 하는,
항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 항 87 ∼ 88 에 기재된 리포솜.
[항 115]
상기 병용 약물 (b) 가, 화학 요법제 또는 면역 요법제인,
항 114 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
[항 116]
상기 병용 약물 (b) 가, 젬시타빈인,
항 114 또는 115 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
[항 117]
상기 (a) 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜이, 상기 (b) 젬시타빈과 동시에 투여되는 항 116 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
[항 118]
상기 (a) 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜이, 상기 (b) 젬시타빈의 투여 후 약 24 ∼ 48 시간 이내에 투여되는 항 116 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
[항 119]
상기 (b) 젬시타빈이, 상기 (a) 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜의 투여 후 약 24 ∼ 48 시간 이내에 투여되는 항 116 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
[항 120]
상기 병용 약물 (b) 가, 항 PD-1 항체인,
항 114 또는 115 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
[항 121]
상기 (a) 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜이, 상기 (b) 항 PD-1 항체와 동시에 투여되는 항 120 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
[항 122]
상기 (b) 항 PD-1 항체가, 상기 (a) 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜의 투여 후 약 72 ∼ 96 시간 이내에 투여되는, 항 120 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
[항 123]
상기 (a) 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜이, 상기 (b) 항 PD-1 항체의 투여 후 약 72 ∼ 96 시간 이내에 투여되는 항 116 에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
[항 124]
병용 약물과 조합하여 이루어지는, 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물, 혹은 항 89 ∼ 102 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물로서, 당해 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 그리고 세포 증식 인자 및 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 의약 조성물.
[항 125]
병용 약물과 조합하여 이루어지는, 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물, 혹은 항 89 ∼ 102 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물로서, 당해 병용 약물이, 5-FU 계 약제, 시타라빈, 염산 독소루비신, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 전리 방사선, 베바시주맙, 리포솜화 독소루비신, 루카파립, 올라파립, 니라파립, 트라벡테딘, 파조파닙, 펨브로리주맙, 니볼루맙, 이필리무맙, 더발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 라로트렉티닙, 엔트렉티닙, 나브파클리탁셀, 엘로티닙, 리포솜화 이리노테칸, 류코보린, 세툭시맙, 에리불린, 이포스파미드, 다카바진으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 의약 조성물.
[항 126]
병용 약물과 조합하여 이루어지는, 항 1 ∼ 86 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물, 혹은 항 89 ∼ 102 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물로서, 당해 병용 약물이, 5-FU 계 약제, 이리노테칸, 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 전리 방사선, 루카파립, 올라파립, 니라파립, 펨브로리주맙, 니볼루맙으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 의약 조성물.
[항 127]
X 선 분말 회절에 있어서, 7.2°± 0.2°, 및 8.8°± 0.2°에 회절각 (2θ°) 피크를 갖는, 형태 I 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 염산염.
[항 128]
X 선 분말 회절에 있어서, 7.2°± 0.2°, 8.8°± 0.2°, 9.8°± 0.2°, 10.2°± 0.2°, 10.7°± 0.2°, 16.7°± 0.2°, 18.5°± 0.2°, 26.2°± 0.2°, 및 27.0°± 0.2°및 26.4°± 0.2°에서 선택되는 4 개 이상의 회절각 (2θ°) 피크를 갖는, 형태 I 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 염산염.
[항 129]
X 선 분말 회절에 있어서, 6.8°± 0.2°, 및 13.0°± 0.2°에 회절각 (2θ°) 피크를 갖는, 형태 II 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 인산염.
[항 130]
X 선 분말 회절에 있어서, 6.8°± 0.2°, 7.5°± 0.2°, 11.7°± 0.2°, 11.9°± 0.2°, 13.0°± 0.2°, 16.4°± 0.2°, 19.3°± 0.2°, 20.4°± 0.2°, 22.7°± 0.2°, 및 24.3°± 0.2°에서 선택되는 4 개 이상의 회절각 (2θ°) 피크를 갖는, 형태 II 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 인산염.
[항 131]
X 선 분말 회절에 있어서, 6.0°± 0.2°, 및 17.0°± 0.2°에 회절각 (2θ°) 피크를 갖는, 형태 III 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 토실산염.
[항 132]
X 선 분말 회절에 있어서, 6.0°± 0.2°, 9.0°± 0.2°, 12.1°± 0.2°, 14.4°± 0.2°, 16.2°± 0.2°, 17.0°± 0.2°, 22.8°± 0.2°, 및 26.3°± 0.2°에서 선택되는 4 개 이상의 회절각 (2θ°) 피크를 갖는, 형태 III 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 토실산염.
[항 133]
X 선 분말 회절에 있어서, 9.3°± 0.2°, 및 10.2°± 0.2°에 회절각 (2θ°) 피크를 갖는, 형태 IV 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴.
[항 134]
X 선 분말 회절에 있어서, 9.3°± 0.2°, 10.2°± 0.2°, 10.7°± 0.2°, 13.6°± 0.2°, 16.7°± 0.2°, 17.1°± 0.2°, 17.8°± 0.2°, 18.6°± 0.2°, 26.1°± 0.2°및 26.4°± 0.2°에서 선택되는 4 개 이상의 회절각 (2θ°) 피크를 갖는, 형태 IV 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴.
[항 135]
X 선 분말 회절에 있어서, 7.9°± 0.2°, 및 8.7°± 0.2°에 회절각 (2θ°) 피크를 갖는, 형태 V 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴.
[항 136]
X 선 분말 회절에 있어서, 7.9°± 0.2°, 8.7°± 0.2°, 12.2°± 0.2°, 13.1°± 0.2°, 15.9°± 0.2°, 17.6°± 0.2°, 19.9°± 0.2°, 21.9°± 0.2°, 22.8°± 0.2°, 및 26.6°± 0.2°에서 선택되는 4 개 이상의 회절각 (2θ°) 피크를 갖는, 형태 V 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴.
[항 137]
X 선 분말 회절에 있어서, 5.3°± 0.2°, 및 5.7°± 0.2°에 회절각 (2θ°) 피크를 갖는, 형태 VI 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴.
[항 138]
X 선 분말 회절에 있어서, 5.3°± 0.2°, 5.7°± 0.2°, 7.0°± 0.2°, 7.3°± 0.2°, 7.8°± 0.2°, 8.4°± 0.2°, 9.3°± 0.2°, 10.5°± 0.2°, 11.5°± 0.2°, 및 14.1°± 0.2°에서 선택되는 4 개 이상의 회절각 (2θ°) 피크를 갖는, 형태 VI 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴.
본 개시에 의해, 5-헤테로아릴-1H-피라졸-3-아민 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 CHK1 저해제가 제공된다. 본 개시의 화합물은, 우수한 CHK1 저해 활성과 높은 안전성을 겸비한다. 리포솜에 내봉되고, 리포솜으로부터 서방적으로 방출됨으로써, 지속적으로 암에 작용하여, 강력한 항종양 효과를 나타낸다. 본 개시의 화합물은, CHK1 이 관여하는 질환에 대한 치료약으로서 유용하고, 구체적으로는, 췌암, 난소암, 골육종, 유잉 육종, 연골 육종, 또는 연부 육종 등의 환자에게 적용 가능하다.
본 개시는, 난소암 환자에 대한 phase2 시험에 있어서 약리 작용을 나타내고 있는 것 중에서도, 5-페닐-1H-피라졸-3-아민 유도체인 프렉사서팁 (Prexasertib) 에 비해, 비임상 시험으로부터 추찰되는 72 시간의 지속적인 노출에 의한 약효의 최대화는 달성되지 않았던 데에 반해, 본 개시의 화합물 또는 그 염은, 이것을 더욱 개선할 수 있는 것이 분명해졌다. 또 단회 투여에서는, 높은 최고 혈중 농도에서 기인하는 부작용이 발생하는 프렉사서팁에 비해, 본 개시의 화합물 또는 염은 이와 같은 부작용은 없었다. 3 일간의 연속 투여에서는, 장시간에 있어서의 약물 노출에서 유래하는 부작용이 보인 것에 반해 본 개시의 화합물 또는 염에서는 이와 같은 부작용은 보이지 않았다 (비특허문헌 3, 비특허문헌 6). 게다가 본원 발명자들은, 프렉사서팁이, 간독성의 리스크를 갖는 것을 새롭게 알아내어, 본원 발명의 화합물은, 당해 간독성의 리스크가 저감되어 있다. 이상으로부터, 본 개시의 화합물은, 우수한 CHK1 저해 활성과 높은 안전성을 겸비한다.
특히, 식 (3) 으로 나타내는, 특정한 위치에 질소 원자를 갖는 피리딘 고리를 갖는 화합물은, 높은 항종양 활성과, 안전성을 겸비함과 함께, 동시에 우수한 약물 동태를 갖는 특징을 갖는다.
특히, 식 (3) 에 포함되는, 실시예 1 의 화합물은 프렉사서팁과 비교하여, 높은 CHK1 저해 활성을 나타내고, 강력한 세포 증식 억제 효과를 가짐과 함께, 높은 안전성을 겸비하는 특징을 갖는다. 또한 실시예 1 의 화합물은, 양호한 약물 동태를 나타냄과 함께, 리포솜에 효율적으로 봉입 (封入) 되는 특징을 갖는다. 실시예 1 의 화합물의 리포솜 제제는, 우수한 항종양 효과를 가짐과 함께, 높은 안전성을 갖고, 기존의 항암제와 병용함으로써, 더욱 각별한 항종양 효과를 발휘한다.
도 1 은, 실시예 39 의 화합물의 형태 I 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 가로축은 회절각 2θ (°), 세로축은 카운트수를 나타낸다 (이하, 도 2 ∼ 도 6 에 대해 동일하다).
도 2 는, 실시예 40 의 화합물의 형태 II 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 3 은, 실시예 41 의 화합물의 형태 III 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 4 는, 실시예 42 의 화합물의 형태 IV 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 5 는, 실시예 43 의 화합물의 형태 V 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 6 은, 실시예 44 의 화합물의 형태 VI 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 7 은, 시험예 11 의 시험 A, 프렉사서팁의 용액 제제 또는 리포솜 제제에 대한 ES-2 담암 마우스를 사용한 종양 PD 응답 작용을 나타내는 도면이다. PD 응답은, 웨스턴 블로팅에 의해 γH2AX 및 튜블린 (Tubulin) 의 발현량을 검출하고, 각 밴드 강도를 ImageJ 소프트웨어에 의해 정량화하고, γH2AX 의 발현량을 튜블린의 발현량에 의해 상대값을 산출함으로써 평가하였다. 세로축은 γH2AX 의 상대값을 나타낸다.
도 8 은, 시험예 11 의 시험 B, 프렉사서팁의 용액 제제 또는 실시예 1 의 리포솜 제제에 대한 ES-2 담암 마우스를 사용한 종양 PD 응답 작용을 나타내는 도면이다. PD 응답은, 웨스턴 블로팅에 의해 γH2AX 및 튜블린의 발현량을 검출하고, 각 밴드 강도를 ImageJ 소프트웨어에 의해 정량화하고, γH2AX 의 발현량을 튜블린의 발현량에 의해 상대값을 산출함으로써 평가하였다. 세로축은 γH2AX 의 상대값을 나타낸다.
도 9 는, 시험예 11 의 시험 C, 실시예 1 의 리포솜 제제에 대한 ES-2 담암 마우스를 사용한 종양 PD 응답 작용을 나타내는 도면이다. PD 응답은, 웨스턴 블로팅에 의해 γH2AX 및 튜블린의 발현량을 검출하고, 각 밴드 강도를 ImageJ 소프트웨어에 의해 정량화하고, γH2AX 의 발현량을 튜블린의 발현량에 의해 상대값을 산출함으로써 평가하였다. 세로축은 γH2AX 의 상대값을 나타낸다.
이하, 본 개시에 대해, 더욱 상세하게 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사 (예를 들어, 영어의 경우에는 「a」, 「an」, 「the」 등) 는, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당해 분야에서 통상 사용되는 의미로 사용되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서 (정의를 포함한다) 가 우선한다.
본 명세서에 있어서의 용어에 대해 이하에 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 되는」 으로 정의되는 기에 있어서의 치환기의 수는, 치환 가능하면 특별히 제한은 없다. 또, 특별히 지시했을 경우를 제외하고, 각각의 기의 설명은 그 기가 다른 기의 일부분 또는 치환기인 경우에도 해당한다.
「할로겐 원자」 란, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자 등을 들 수 있다. 바람직하게는 불소 원자, 또는 염소 원자이다.
「C1-6 알킬」 이란, 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬을 의미하고, 「C6 알킬」 이란, 탄소 원자수가 6 인 알킬을 의미한다. 다른 숫자의 경우도 동일하다.
「C1-6 알킬」 이란, 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 직사슬형 또는 분지 사슬형의 포화 탄화수소기를 의미한다. C1-6 알킬로서, 바람직하게는 「C1-4 알킬」 을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C1-3 알킬」 을 들 수 있다. 「C1-3 알킬」 의 구체예로는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 등을 들 수 있다. 「C1-4 알킬」 의 구체예로는, 예를 들어, 상기 「C1-3 알킬」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 등을 들 수 있다. 「C1-6 알킬」 의 구체예로는, 예를 들어, 상기 「C1-4 알킬」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
「C2-6 알케닐」 이란, 탄소 원자수 2 ∼ 6 개를 갖고, 1 ∼ 3 개의 이중 결합을 포함하는 직사슬형 또는 분지 사슬형의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 「C2-6 알케닐」 로서 바람직하게는, 「C2-4 알케닐」 을 들 수 있다. 「C2-4 알케닐」 의 구체예로서 예를 들어, 비닐, 프로페닐, 메틸프로페닐, 부테닐 등을 들 수 있다. 「C2-6 알케닐」 의 구체예로서 예를 들어, 상기 「C2-4 알케닐」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 펜테닐, 헥세닐 등을 들 수 있다.
「C2-6 알키닐」 이란, 탄소 원자수 2 ∼ 6 개를 갖고, 삼중 결합을 1 개 포함하는 직사슬형 또는 분지 사슬형의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 「C2-6 알키닐」 로서, 바람직하게는 「C2-4 알키닐」 을 들 수 있다. 「C2-4 알키닐」 의 구체예로는, 예를 들어, 프로피닐, 메틸프로피닐, 부티닐 등을 들 수 있다. 「C2-6 알키닐」 의 구체예로서 예를 들어, 상기 「C2-4 알키닐」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 메틸부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시」 란 「C1-6 알킬옥시」 를 말하고, 「C1-6 알킬」 부분은, 상기 「C1-6 알킬」 과 동일한 의미이다. 「C1-6 알콕시」 로는, 바람직하게는 「C1-4 알콕시」 를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C1-3 알콕시」 를 들 수 있다. 「C1-3 알콕시」 의 구체예로는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시 등을 들 수 있다. 「C1-4 알콕시」 의 구체예로는, 예를 들어, 상기 「C1-3 알킬」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 등을 들 수 있다. 「C1-6 알콕시」 의 구체예로는, 예를 들어, 상기 「C1-4 알킬」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 펜틸옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬티오」 의 「C1-6 알킬」 부분은, 상기 「C1-6 알킬」 과 동일한 의미이다. 「C1-6 알킬티오」 로는, 바람직하게는 「C1-4 알킬티오」 를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C1-3 알킬티오」 를 들 수 있다. 「C1-3 알킬티오」 의 구체예로는, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오 등을 들 수 있다. 「C1-4 알킬티오」 의 구체예로는, 예를 들어, 상기 「C1-3 알킬티오」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 부틸티오, 1,1-디메틸에틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오 등을 들 수 있다. 「C1-6 알킬티오」 의 구체예로는, 예를 들어, 상기 「C1-4 알킬티오」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 펜틸티오, 1,1-디메틸프로필티오, 1,2-디메틸프로필티오, 1-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 4-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 1-메틸펜틸티오, 헥실티오 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬렌」 이란, 탄소 원자수 1 ∼ 6 개를 갖고, 직사슬형 또는 분지 사슬형의 2 가의 포화 탄화수소기를 의미한다. 「C1-6 알킬렌」 으로서, 바람직하게는 「C1-4 알킬렌」 을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C1-3 알킬렌」 을 들 수 있다. 「C1-3 알킬렌」 의 구체예로는, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌 등을 들 수 있다. 「C1-4 알킬렌」 의 구체예로는, 예를 들어, 상기 「C1-3 알킬렌」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 부틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌 등을 들 수 있다. 「C1-6 알킬렌」 의 구체예로는, 예를 들어, 상기 「C1-4 알킬렌」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 펜틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸부틸렌, 2-메틸부틸렌, 1-메틸펜틸렌, 2-메틸펜틸렌, 3-메틸펜틸렌, 헥실렌 등을 들 수 있다.
「C3-10 시클로알킬」 이란, 탄소 원자수 3 ∼ 10 의 고리형의 포화 탄화수소기를 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것도 포함된다. 「C3-10 시클로알킬」 로서, 바람직하게는 「C3-7 시클로알킬」 을 들 수 있다. 「C3-7 시클로알킬」 의 구체예로는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 「C3-10 시클로알킬」 의 구체예로는, 예를 들어, 상기 「C3-7 시클로알킬」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 아다만틸 등을 들 수 있다.
또, 「C3-10 시클로알킬」 에는, 상기 C3-10 시클로알킬과 방향족 탄화수소 고리가 축환된 2 고리형의 것도 포함된다. 당해 축환된 화합물의 구체예로는, 예를 들어, 하기로 나타내는 구조 등을 들 수 있다.
[화학식 13]
Figure pct00007
상기 가교된 구조의 구체예로는, 예를 들어, 하기에서 나타내는 구조 등을 들 수 있다.
[화학식 14]
Figure pct00008
「C3-10 시클로알킬렌」 이란, 탄소 원자수 3 ∼ 10 의 고리형의 2 가의 포화 탄화수소기를 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것도 포함된다. 「C3-10 시클로알킬렌」 으로서, 바람직하게는 「C3-7 시클로알킬렌」 을 들 수 있다. 「C3-7 시클로알킬렌」 의 구체예로는, 예를 들어, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌 등을 들 수 있다. 「C3-10 시클로알킬」 의 구체예로는, 예를 들어, 상기 「C3-7 시클로알킬」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 시클로옥틸렌, 시클로노닐렌, 시클로데실렌, 아다만틸렌 등을 들 수 있다.
상기 가교된 구조의 구체예로는, 예를 들어, 하기에서 나타내는 구조 등을 들 수 있다.
[화학식 15]
Figure pct00009
「3 ∼ 10 원의 포화 탄소 고리」 란, 탄소 원자수 3 ∼ 10 의 고리형의 포화 탄화수소를 의미한다. 「3 ∼ 10 원의 포화 탄소 고리」 로서, 바람직하게는 「4 ∼ 6 원의 포화 탄소 고리」 를 들 수 있다. 「4 ∼ 6 원의 포화 탄소 고리」 의 구체예로는, 예를 들어, 시클로부탄 고리, 시클로펜탄 고리, 시클로헥산 고리 등을 들 수 있다. 「3 ∼ 10 원의 포화 탄소 고리」 의 구체예로는, 예를 들어, 상기 「4 ∼ 6 원의 포화 탄소 고리」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 시클로프로판 고리, 시클로헵탄 고리, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸 등을 들 수 있다.
「3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기」 란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 ∼ 2 개의 원자와, 2 ∼ 9 개의 탄소 원자로 구성되는 1 가의 포화 복소 고리기를 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것도 포함된다. 고리를 구성하는 원자는, -C(O)-, -S(O)-, -SO2- 와 같이 산화된 것을 포함해도 된다. 「3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기」 로서, 바람직하게는, 「4 ∼ 7 원의 단고리형의 포화 복소 고리기」 를 들 수 있다. 「4 ∼ 7 원의 단고리형의 포화 복소 고리기」 의 구체예로는, 예를 들어, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 헥사메틸렌이미닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥소이미다졸리디닐, 디옥소이미다졸리디닐, 옥소옥사졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 디옥소티아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 등을 들 수 있다. 「3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기」 로는, 예를 들어, 상기 「4 ∼ 7 원의 단고리형의 포화 복소 고리기」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 옥시라닐, 아지리디닐 등을 들 수 있다.
또, 「3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기」 에는, 상기 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기와 6 원의 방향족 탄화수소 고리 또는 6 원의 방향족 복소 고리가 축합 고리를 형성한 2 고리형의 것도 포함된다. 축합 고리를 형성하고 있는 6 원의 방향족 탄화수소 고리로는, 벤젠 고리 등을 들 수 있다. 축합 고리를 형성하고 있는 6 원의 방향족 복소 고리로는, 피리딘, 피리미딘, 피리다진 등을 들 수 있다. 축합 고리를 형성하고 있는 2 고리형의 「3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기」 의 구체예로는, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로푸리닐, 디하이드로티아졸로피리미디닐, 디하이드로벤조디옥사닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로나프티리디닐 등을 들 수 있다.
「3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리」 란, 1 개의 질소 원자와 2 ∼ 7 개의 탄소 원자로 구성되는 포화 복소 고리를 의미한다. 「3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리」 로서, 바람직하게는 「4 ∼ 6 원의 함질소 포화 복소 고리」 를 들 수 있다. 「4 ∼ 6 원의 함질소 포화 복소 고리」 의 구체예로는, 예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 등을 들 수 있다. 「3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리」 의 구체예로는, 예를 들어, 상기 「4 ∼ 6 원의 함질소 포화 복소 고리」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 아지리딘 고리, 아제판 고리, 아조칸 고리 등을 들 수 있다.
「3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기」 란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 ∼ 2 개의 원자와, 2 ∼ 9 개의 탄소 원자로 구성되는 2 가의 포화 복소 고리기를 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것도 포함된다. 고리를 구성하는 원자는, -C(O)-, -S(O)-, -SO2- 와 같이 산화된 것을 포함해도 된다. 「3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기」 로서, 바람직하게는, 「4 ∼ 7 원의 단고리형의 포화 복소 고리기」 를 들 수 있다. 「4 ∼ 7 원의 단고리형의 포화 복소 고리기」 의 구체예로는, 예를 들어, 옥세타닐렌, 아제티디닐렌, 테트라하이드로푸릴렌, 피롤리디닐렌, 이미다졸리디닐렌, 피페리디닐렌, 모르폴리닐렌, 티오모르폴리닐렌, 디옥소티오모르폴리닐렌, 헥사메틸렌이미닐렌, 옥사졸리디닐렌, 티아졸리디닐렌, 옥소이미다졸리디닐렌, 디옥소이미다졸리디닐렌, 옥소옥사졸리디닐렌, 디옥소옥사졸리디닐렌, 디옥소티아졸리디닐렌, 테트라하이드로푸라닐렌, 테트라하이드로피라닐렌 등을 들 수 있다. 「3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기」 로는, 예를 들어, 상기 「4 ∼ 7 원의 단고리형의 포화 복소 고리기」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 옥사라닐렌, 아지리디닐렌 등을 들 수 있다.
또, 「3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기」 에는, 상기 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기와 6 원의 방향족 탄화수소 고리 또는 6 원의 방향족 복소 고리가 축합 고리를 형성한 2 고리형의 것도 포함된다. 축합 고리를 형성하고 있는 6 원의 방향족 탄화수소 고리로는, 벤젠 고리 등을 들 수 있다. 축합 고리를 형성하고 있는 6 원의 방향족 복소 고리로는, 피리딘, 피리미딘, 피리다진 등을 들 수 있다. 축합 고리를 형성하고 있는 2 고리형의 「3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기」 의 구체예로는, 디하이드로인돌릴렌, 디하이드로이소인돌릴렌, 디하이드로푸리닐렌, 디하이드로티아졸로피리미디닐렌, 디하이드로벤조디옥사닐렌, 이소인돌릴렌, 인다졸릴렌, 테트라하이드로퀴놀리닐렌, 테트라하이드로이소퀴놀리닐렌, 테트라하이드로나프티리디닐렌 등을 들 수 있다.
「C6-10 아릴」 은, 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 방향족 탄화수소 고리기를 의미한다. 「C6-10 아릴」 의 구체예로는, 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 페닐을 들 수 있다.
또, 「C6-10 아릴」 에는, 상기 C6-10 아릴과 C4-6 시클로알킬 또는 5 ∼ 6 원의 포화 복소 고리가 축합 고리를 형성한 2 고리형의 것도 포함된다. 축합 고리를 형성하고 있는 2 고리형의 「C6-10 아릴」 의 구체예로는, 예를 들어, 하기에서 나타내는 기 등을 들 수 있다.
[화학식 16]
Figure pct00010
「방향족 탄화수소 고리」 이란, 상기 「C6-10 아릴」 의 고리 부분을 의미한다.
「5 ∼ 12 원의 헤테로아릴」 이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4 개의 원자를 포함하는, 단고리형의 5 ∼ 7 원의 방향족 복소 고리의 고리형기, 또는 2 고리형의 8 ∼ 12 원의 방향족 복소 고리의 고리형기를 의미한다. 바람직하게는, 「5 ∼ 7 원의 단고리형의 헤테로아릴」 이다. 보다 바람직하게는, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 또는 이소퀴놀릴이다. 더욱 바람직하게는, 피리딜이다. 「5 ∼ 7 원의 단고리형의 헤테로아릴」 의 구체예로는, 예를 들어, 피리딜, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 들 수 있다. 「5 ∼ 12 원의 헤테로아릴」 의 구체예로는, 상기 「5 ∼ 7 원의 단고리형의 헤테로아릴」 의 구체예로서 든 것에 더하여, 인돌릴, 인다졸릴, 크로메닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리」 란, 상기 「5 ∼ 12 원의 헤테로아릴」 의 고리 부분을 의미한다.
「암」 및 「종양」 은, 본 개시에 있어서는 동일한 의미이고, 모두 악성 종양을 의미하고, 암, 육종 및 혈액 악성 종양을 포함한다. 「암」 또는 「종양」 의 구체예로는, 예를 들어, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁 경부암, 난소암, 방광암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 전립선암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 육종, 연골 육종, 연부 육종, 또는 피부암 등을 들 수 있다.
프렉사서팁이란, 하기의 구조를 갖는 화합물이다.
[화학식 17]
Figure pct00011
식 (1), (2), (3), (4) 또는 (5) 로 나타내는 본 개시의 화합물에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, X, Y, Z, L, V, W, Q 및 Y 의 바람직한 것은 이하와 같지만, 본 개시의 기술적 범위는 하기에 드는 화합물의 범위에 한정되는 것은 아니다.
R1 의 바람직한 양태로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬을 들 수 있다.
R1 의 보다 바람직한 양태로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 메틸기, 또는 에틸기를 들 수 있다.
R1 의 더욱 바람직한 양태로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 메틸기를 들 수 있다.
R1 의 더욱 더 바람직한 양태로는, 메틸기를 들 수 있다.
R2 의 바람직한 양태로는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, -OR3, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 또는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기를 들 수 있다.
R2 의 보다 바람직한 양태로는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬을 들 수 있다.
R2 의 더욱 바람직한 양태로는, 할로겐 원자, 시아노 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬을 들 수 있다.
R2 의 더욱 더 바람직한 양태로는, 시아노를 들 수 있다.
R3 의 바람직한 양태로는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬을 들 수 있다.
R3 의 보다 바람직한 양태로는, C1-6 알킬을 들 수 있다.
R3 의 더욱 바람직한 양태로는, C1-3 알킬을 들 수 있다.
R3 의 더욱 더 바람직한 양태로는, 메틸기를 들 수 있다.
R4 의 바람직한 양태로는, C1-3 알킬을 들 수 있다.
R4 의 보다 바람직한 양태로는, 메틸기를 들 수 있다.
R5, R6 및 R7 의 바람직한 양태로는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬을 들 수 있다.
R5, R6 및 R7 의 보다 바람직한 양태로는, C1-6 알킬을 들 수 있다.
R5, R6 및 R7 의 더욱 바람직한 양태로는, C1-3 알킬을 들 수 있다.
R5, R6 및 R7 의 더욱 더 바람직한 양태로는, 메틸기를 들 수 있다.
R8 의 바람직한 양태로는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴 (그 헤테로아릴은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 들 수 있다.
R8 의 보다 바람직한 양태로는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 들 수 있다.
R8 의 더욱 바람직한 양태로는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 C1-3 알킬을 들 수 있다.
R8 의 더욱 더 바람직한 양태로는, 수소 원자, 또는 염소 원자를 들 수 있다.
R8a, R8b 및 R8c 의 바람직한 양태로는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있다.
R8a, R8b 및 R8c 의 보다 바람직한 양태로는, 수소 원자, 염소 원자를 들 수 있다.
R8a, R8b 및 R8c 의 더욱 바람직한 양태로는, 수소 원자를 들 수 있다.
R9 의 바람직한 양태로는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬을 들 수 있다.
R9 의 보다 바람직한 양태로는, C1-3 알킬을 들 수 있다.
R9 의 더욱 바람직한 양태로는, 메틸기를 들 수 있다.
R10 의 바람직한 양태로는, C1-3 알킬을 들 수 있다.
R10 의 더욱 바람직한 양태로는, 메틸기를 들 수 있다.
R11, R12 및 R13 의 바람직한 양태로는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬을 들 수 있다.
R11, R12 및 R13 의 보다 바람직한 양태로는, C1-3 알킬을 들 수 있다.
R11, R12 및 R13 의 더욱 바람직한 양태로는, 메틸기를 들 수 있다.
R14 의 바람직한 양태로는, 수소 원자, C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C3-10 시클로알킬 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 들 수 있다.
R14 의 보다 바람직한 양태로는, 수소 원자, C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 들 수 있다.
R14 의 더욱 바람직한 양태로는, 수소 원자, 또는 C1-3 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 들 수 있다.
R14 의 더욱 더 바람직한 양태로는, 수소 원자, 또는 메틸기를 들 수 있다.
R15 의 바람직한 양태로는, C1-6 알킬을 들 수 있다.
R15 의 보다 바람직한 양태로는, C1-3 알킬을 들 수 있다.
R15 의 더욱 바람직한 양태로는, 메틸기를 들 수 있다.
R16 및 R17 의 바람직한 양태로는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬을 들 수 있다.
R16 및 R17 의 보다 바람직한 양태로는, C1-6 알킬을 들 수 있다.
R16 및 R17 의 더욱 바람직한 양태로는, C1-3 알킬을 들 수 있다.
R16 및 R17 의 더욱 더 바람직한 양태로는, 메틸기를 들 수 있다.
R18 의 바람직한 양태로는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬을 들 수 있다.
R18 의 보다 바람직한 양태로는, C1-6 알킬을 들 수 있다.
R18 의 더욱 바람직한 양태로는, C1-3 알킬을 들 수 있다.
R18 의 더욱 더 바람직한 양태로는, 메틸기를 들 수 있다.
X, Y 및 Z 의 바람직한 양태로는, CR8, 또는 질소 원자를 들 수 있다. 본 개시에 있어서, 본 개시의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염에 대해 말하는 경우, X, Y 및 Z 는 동시에 CR8 은 아니다.
X, Y 및 Z 의 다른 바람직한 양태로는, X, Y 및 Z 중 1 개 또는 2 개가, 질소 원자를 나타내는 것을 들 수 있다.
X, Y 및 Z 의 다른 바람직한 양태로는, X 가 CR8, Y 및 Z 가 질소 원자를 들 수 있다.
X, Y 및 Z 의 또 다른 바람직한 양태로는, Y 가 CR8, X 및 Z 가 질소 원자를 들 수 있다.
X, Y 및 Z 의 더욱 상이한 바람직한 양태로는, Z 가 CR8, X 및 Y 가 질소 원자를 들 수 있다.
L 의 바람직한 양태로는, 단결합, 또는 C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 들 수 있다.
L 의 보다 바람직한 양태로는, 단결합, 또는 C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 들 수 있다.
L 의 더욱 바람직한 양태로는, 단결합, 또는 C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 들 수 있다.
L 의 더욱 더 바람직한 양태로는, 단결합, 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌을 들 수 있다.
V 의 바람직한 양태로는, 단결합, C3-10 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 들 수 있다.
V 의 보다 바람직한 양태로는, 단결합, C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 들 수 있다.
V 의 더욱 바람직한 양태로는, 단결합, C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기 및 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기 및 1 ∼ 2 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 들 수 있다.
V 의 더욱 더 바람직한 양태로는, 단결합, C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 3 ∼ 7 원의 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 들 수 있다.
W 의 바람직한 양태로는, 단결합, 또는 C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 들 수 있다.
W 의 보다 바람직한 양태로는, 단결합, 또는 C1-3 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 들 수 있다.
W 의 더욱 바람직한 양태로는, 단결합, 또는 C1-3 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 들 수 있다.
W 의 더욱 더 바람직한 양태로는, 단결합, 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌을 들 수 있다.
Q 의 바람직한 양태로는, 수소 원자, 또는 NHR14 를 들 수 있다.
Q 의 보다 바람직한 양태로는, 수소 원자, NH2, 또는 NHMe 를 들 수 있다.
Q 의 더욱 바람직한 양태로는, 수소 원자, 또는 NH2 를 들 수 있다.
Q 의 더욱 더 바람직한 양태로는, 수소 원자를 들 수 있다.
Q 의 다른 더욱 더 바람직한 양태로는, NH2 를 들 수 있다.
식 (1) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (A) 를 들 수 있다.
(A)
R1 이, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 메틸기, 또는 에틸기이고,
R2 가, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, -OR3, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 또는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기이고,
R3 이, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고,
X, Y 및 Z 가, 각각 독립적으로, CR8 또는 질소 원자를 나타내고, 여기에 있어서, X, Y 및 Z 는 동시에 CR8 은 아니고,
R8 이, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴 (그 헤테로아릴은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
L 이, 단결합, 또는 C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
V 가, 단결합, C3-10 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
W 가, 단결합, 또는 C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
Q 가, 수소 원자, 또는 NHR14 이고,
R14 가, 수소 원자, C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C3-10 시클로알킬 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
R16 및 R17 이, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (B) 를 들 수 있다.
(B)
R1 이, 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 메틸기이고,
R2 가, 할로겐 원자, 시아노, 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이고,
X, Y 및 Z 가, 각각 독립적으로, CR8 또는 질소 원자를 나타내고, 여기에 있어서, X, Y 및 Z 는 동시에 CR8 은 아니고,
R8 이, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 C1-3 알킬이고,
L 이, 단결합, 또는 C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
V 가, 단결합, C3-10 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
W 가, 단결합, 또는 C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
Q 가, 수소 원자, 또는 NHR14 이고,
R14 가, 수소 원자, C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C3-10 시클로알킬 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
R16 및 R17 이, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (C) 를 들 수 있다.
(C)
R1 이, 메틸기, 플루오로메틸기이고,
R2 가, 염소 원자, 시아노, 트리플루오로메틸기이고,
X, Y 및 Z 가, 각각 독립적으로, CR8 또는 질소 원자를 나타내고, 여기에 있어서, X, Y 및 Z 는 동시에 CR8 은 아니고,
R8 이, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 C1-3 알킬이고,
L 이, 단결합, 또는 C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
V 가, 단결합, C3-10 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
W 가, 단결합, 또는 C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
Q 가, 수소 원자, 또는 NHR14 이고,
R14 가, 수소 원자, 또는 C1-3 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
R16 및 R17 이, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (D) 를 들 수 있다.
(D)
R1 이, 메틸기이고,
R2 가, 시아노이고,
X, Y 및 Z 가, 각각 독립적으로, CR8 또는 질소 원자를 나타내고, 여기에 있어서, X, Y 및 Z 는 동시에 CR8 은 아니고,
R8 이, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 C1-3 알킬이고,
L 이, 단결합, 또는 C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
V 가, 단결합, C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
W 가, 단결합, 또는 C1-3 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
Q 가, 수소 원자, NH2, 또는 NHMe 인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1) 또는 (2) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (E) 를 들 수 있다.
(E)
X, Y 및 Z 가, 각각 독립적으로, CR8 또는 질소 원자를 나타내고, 여기에 있어서, X, Y 및 Z 는 동시에 CR8 은 아니고,
R8 이, 수소 원자, 또는 염소 원자이고,
L 이, 단결합, 또는 1 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌이고,
V 가, 단결합, C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기, 및 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
W 가, 단결합, 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
Q 가, 수소 원자, NH2, 또는 NHMe 인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (3) 으로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (F) 를 들 수 있다.
(F)
R8a 및 R8b 가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 염소 원자이고,
L 이, 단결합, 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
V 가, 단결합, C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
W 가, 단결합 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
Q 가, 수소 원자 또는 NH2 인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (3) 으로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (G) 를 들 수 있다.
(G)
R8a 및 R8b 가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 염소 원자이고,
L 이, 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
V 가, 단결합이고,
W 가, 단결합, 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
Q 가, NH2 인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (3) 으로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (H) 를 들 수 있다.
(H)
R8a 및 R8b 가, 각각 독립적으로, 수소 원자이고,
L 이, 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
V 가, C3-7 시클로알킬렌이고,
W 가, 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
Q 가, NH2 인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (4) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (I) 를 들 수 있다.
(I)
R8b 및 R8c 가, 수소 원자이고,
L 이, 단결합, 또는 1 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
V 가, 단결합, C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기, 및 1 ∼ 3 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
W 가, 단결합 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
Q 가, 수소 원자, NH2, 또는 NHMe 인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (4) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (J) 를 들 수 있다.
(J)
R8b 및 R8c 가, 각각 독립적으로, 수소 원자이고,
L 이, 1 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
V 가, 3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기, 및 1 ∼ 3 개의 수산기 및 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
W 가, 단결합이고,
Q 가, 수소 원자인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (4) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (K) 를 들 수 있다.
(K)
R8b 및 R8c 가, 각각 독립적으로, 수소 원자이고,
L 이, 1 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
V 가, C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
W 가, 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
Q 가, NH2 인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (4) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (L) 을 들 수 있다.
(L)
R8b 및 R8c 가, 각각 독립적으로, 수소 원자이고,
L 이, 단결합이고,
V 가, C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
W 가, 단결합이고,
Q 가, NH2, 또는 NHMe 인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (4) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (M) 을 들 수 있다.
(M)
R8b 및 R8c 가, 각각 독립적으로, 수소 원자이고,
L 이, 1 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
V 가, 단결합이고,
W 가, 단결합, 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
Q 가, NH2, 또는 NHMe 인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (5) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (N) 을 들 수 있다.
(N)
R8a 및 R8c 가, 각각 독립적으로, 수소 원자이고,
L 이, 단결합, 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
V 가, 단결합, C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기, 및 1 ∼ 2 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
W 가, 단결합, 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
Q 가, 수소 원자, 또는 NH2 인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (5) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (O) 를 들 수 있다.
(O)
R8a 및 R8c 는, 각각 독립적으로, 수소 원자이고,
L 이, 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
V 가, 3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 수산기, 및 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 이고,
W 가, 단결합이고,
Q 가, 수소 원자인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (5) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (P) 를 들 수 있다.
(P)
R8a 및 R8c 는, 각각 독립적으로, 수소 원자이고,
L 이, 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
V 가, 단결합이고,
W 가, 단결합, 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
Q 가, NH2 인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (5) 로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (Q) 를 들 수 있다.
(Q)
R8a 가, 각각 독립적으로, 수소 원자이고,
L 이, 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
V 가, C3-7 시클로알킬렌이고,
W 가, 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌이고,
Q 가, NH2 인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (6) 으로 나타내는 화합물의 하나의 양태로는, 이하의 (R) 을 들 수 있다.
(R)
R8a 가, 수소 원자이고,
L 이, C1-3 알킬렌이고,
V 가, 단결합, 또는 C3-7 시클로알킬렌이고,
W 가, 단결합, 또는 C1-3 알킬렌이고,
Q 가, NH2 인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴염산염으로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 7.2°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 I) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 염산염으로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 8.8°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 I) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 염산염으로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 7.2°± 0.2°, 및 8.8°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 I) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 형태 I 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 염산염으로서, 2θ 로 나타내고, 7.2°± 0.2°, 8.8°± 0.2°, 9.8°± 0.2°, 10.2°± 0.2°, 10.7°± 0.2°, 16.7°± 0.2°, 18.5°± 0.2°, 26.2°± 0.2°, 및 27.0°± 0.2°및 26.4°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 것을 들 수 있다. 이들 10 개의 피크에서 선택되는 4 개 또는 5 개를 가짐으로써, 당해 결정은 특정된다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 인산염으로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 6.8°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 II) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 인산염으로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 13.0°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 II) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 인산염으로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 6.8°± 0.2°, 및 13.0°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 II) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 형태 II 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 인산염으로서, 2θ 로 나타내고, 6.8°± 0.2°, 7.5°± 0.2°, 11.7°± 0.2°, 11.9°± 0.2°, 13.0°± 0.2°, 16.4°± 0.2°, 19.3°± 0.2°, 20.4°± 0.2°, 22.7°± 0.2°, 및 24.3°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 것을 들 수 있다. 이들 10 개의 피크에서 선택되는 4 개 또는 5 개를 가짐으로써, 당해 결정은 특정된다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 토실산염으로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 6.0°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 III) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴의 토실산염으로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 17.0°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 III) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 토실산염으로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 6.0°± 0.2°, 및 17.0°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 III) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 형태 III 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 토실산염으로서, 2θ 로 나타내고, 6.0°± 0.2°, 9.0°± 0.2°, 12.1°± 0.2°, 14.4°± 0.2°, 16.2°± 0.2°, 17.0°± 0.2°, 22.8°± 0.2°, 및 26.3°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 것을 들 수 있다. 이들 10 개의 피크에서 선택되는 4 개 또는 5 개를 가짐으로써, 당해 결정은 특정된다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 9.3°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 IV) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 10.2°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 IV) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 9.3°± 0.2°, 및 10.2°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 IV) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 형태 IV 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴로서, 2θ 로 나타내고, 9.3°± 0.2°, 10.2°± 0.2°, 10.7°± 0.2°, 13.6°± 0.2°, 16.7°± 0.2°, 17.1°± 0.2°, 17.8°± 0.2°, 18.6°± 0.2°, 26.1°± 0.2°및 26.4°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 것을 들 수 있다. 이들 10 개의 피크에서 선택되는 4 개 또는 5 개를 가짐으로써, 당해 결정은 특정된다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 7.9°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 V) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 8.7°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 V) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 7.9°± 0.2°, 및 8.7°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 V) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 형태 V 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴로서, 2θ 로 나타내고, 7.9°± 0.2°, 8.7°± 0.2°, 12.2°± 0.2°, 13.1°± 0.2°, 15.9°± 0.2°, 17.6°± 0.2°, 19.9°± 0.2°, 21.9°± 0.2°, 22.8°± 0.2°, 및 26.6°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 것을 들 수 있다. 이들 10 개의 피크에서 선택되는 4 개 또는 5 개를 가짐으로써, 당해 결정은 특정된다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 5.3°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 VI) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 5.7°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 VI) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴로서, 2θ 로 나타내고, 적어도 5.3°± 0.2°, 및 5.7°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 결정 형태 (형태 VI) 를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태로는, 형태 VI 의 결정 형태의 5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴로서, 2θ 로 나타내고, 5.3°± 0.2°, 5.7°± 0.2°, 7.0°± 0.2°, 7.3°± 0.2°, 7.8°± 0.2°, 8.4°± 0.2°, 9.3°± 0.2°, 10.5°± 0.2°, 11.5°± 0.2°, 및 14.1°± 0.2°에 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 것을 들 수 있다. 이들 10 개의 피크에서 선택되는 4 개 또는 5 개를 가짐으로써, 당해 결정은 특정된다.
본 개시의 화합물을 투여하는 경우, 그 사용량은, 증상, 연령, 투여 방법 등에 따라 상이하지만, 예를 들어, 정맥내 주사의 경우에는, 성인에 대해, 1 일당, 하한으로서, 0.01 mg (바람직하게는 0.1 mg), 상한으로서, 1000 mg (바람직하게는 100 mg) 을, 1 회 또는 수 회로 나누고, 증상에 따라 투여함으로써 효과가 기대된다. 그 투여 스케줄로는, 예를 들어 단회 투여, 1 일 1 회 3 일간 연일 투여, 또는 1 일 2 회 1 주간 연속 투여 등을 들 수 있다. 또한 상기 기재된 각 투여 방법을, 약 1 일간 ∼ 약 60 일간의 간격을 두고 반복할 수도 있다.
본 개시의 화합물은, 비경구 투여 또는 경구 투여에 의해 투여할 수 있지만, 바람직하게는 비경구적 방법, 보다 바람직하게는 정맥내 주사에 의해 투여된다. 또, 본 개시의 화합물은, 의약적으로 허용되는 캐리어, 예를 들어 리포솜으로서 제제화하여 투여되는 것이 바람직하다.
본 개시의 화합물을 내봉하는 리포솜은, 적어도 1 종 이상의 인지질을 포함한다. 인지질로는, 예를 들어, 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린 등을 들 수 있다.
인지질에 있어서의 지방산 잔기는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄소수 14 ∼ 18 의 포화 또는 불포화의 지방산 잔기를 들 수 있고, 구체적으로는, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산 등의 지방산 유래의 아실기를 들 수 있다. 또, 난황 레시틴, 대두 레시틴 등의 천연물 유래의 인지질, 및 그 불포화 지방산 잔기에 수소 첨가한 수소 첨가 난황 레시틴, 수소 첨가 대두 레시틴 (수소 첨가 대두 인지질, 또는 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린이라고도 한다) 등을 사용할 수도 있다.
리포솜막 성분 전체에 대한 인지질의 배합량 (몰분율) 은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 30 ∼ 80 ％ 를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 40 ∼ 70 ％ 를 들 수 있다.
본 개시의 화합물을 내봉하는 리포솜은, 스테롤류를 포함할 수 있다. 스테롤류로는, 콜레스테롤, β-시토스테롤, 스티그마스테롤, 캄페스테롤, 브라시카스테롤, 에르고스테롤, 및 푸코스테롤 등을 들 수 있다. 스테롤류로서, 바람직하게는 콜레스테롤을 들 수 있다. 리포솜막 성분 전체에 대한 스테롤류의 배합량 (몰분율) 은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0 ∼ 60 ％ 를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 10 ∼ 50 ％ 를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 30 ∼ 50 ％ 를 들 수 있다.
본 개시의 화합물을 내봉하는 리포솜은, in vivo 에 있어서의 체류성을 향상시키기 위해서, 폴리머 수식 지질을 포함할 수 있다. 리포솜막 성분 전체에 대한 폴리머 수식 지질의 배합량 (몰분율) 은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0 ∼ 20 ％ 를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 ％ 를 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로는, 바람직하게는 친수성 폴리머를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 지질과 결합하고 있지 않은 폴리머의 말단이 알콕시화되어 있는 친수성 폴리머를 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로는, 구체적으로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리프로필렌글리콜, 메톡시폴리비닐알코올, 메톡시폴리비닐피롤리돈, 에톡시폴리에틸렌글리콜, 에톡시폴리프로필렌글리콜, 에톡시폴리비닐알코올, 에톡시폴리비닐피롤리돈, 프로폭시폴리에틸렌글리콜, 프로폭시폴리프로필렌글리콜, 프로폭시폴리비닐알코올, 및 프로폭시폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로서, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리프로필렌글리콜, 에톡시폴리에틸렌글리콜, 에톡시폴리프로필렌글리콜, 프로폭시폴리에틸렌글리콜, 및 프로폭시폴리프로필렌글리콜을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로서, 보다 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 에톡시폴리에틸렌글리콜, 에톡시폴리프로필렌글리콜, 및 프로폭시폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로서, 더욱 더 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜, 및 메톡시폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분으로서, 가장 바람직하게는 메톡시폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분의 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 100 ∼ 10000 달톤을 들 수 있고, 바람직하게는 1000 ∼ 7000 달톤을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 1500 ∼ 5000 달톤을 들 수 있고, 가장 바람직하게는 1500 ∼ 3000 달톤을 들 수 있다.
폴리머 수식 지질의 지질 부분으로는, 구체적으로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 포스파티딜에탄올아민, 및 디아실글리세롤을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 지질 부분으로서 바람직하게는, 탄소수 14 ∼ 18 의 포화 또는 불포화의 지방산 잔기를 갖는 포스파티딜에탄올아민, 및 탄소수 14 ∼ 18 의 포화 또는 불포화의 지방산 잔기를 갖는 디아실글리세롤을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 탄소수 14 ∼ 18 의 포화 지방산 잔기를 갖는 포스파티딜에탄올아민, 및 탄소수 14 ∼ 18 의 포화 지방산 잔기를 갖는 디아실글리세롤을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 팔미토일기 또는 스테아로일기를 갖는 포스파티딜에탄올아민, 및 팔미토일기 또는 스테아로일기를 갖는 디아실글리세롤을 들 수 있다. 폴리머 수식 지질의 지질 부분으로서 가장 바람직하게는, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민을 들 수 있다.
본 개시의 화합물을 내봉하는 리포솜은, 의약적으로 허용되는 첨가물을 포함할 수 있다. 첨가물로서 예를 들어, 무기산, 무기산염, 유기산, 유기산염, 당류, 완충제, 항산화제, 및 폴리머류를 들 수 있다.
무기산으로는, 예를 들어, 인산, 염산, 및 황산을 들 수 있다.
무기산염으로는, 예를 들어, 인산수소나트륨, 염화나트륨, 황산암모늄, 및 황산마그네슘을 들 수 있다.
유기산으로는, 예를 들어, 시트르산, 아세트산, 숙신산, 및 타르타르산을 들 수 있다.
유기산염으로는, 예를 들어, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 숙신산이나트륨, 및 타르타르산나트륨을 들 수 있다.
당류로는, 예를 들어, 글루코오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 및 트레할로오스를 들 수 있다.
완충제로는, 예를 들어, L-아르기닌, L-히스티딘, 트로메타몰 (트리스하이드록시메틸아미노메탄, Tris) 및 그들의 염을 들 수 있다.
항산화제로는, 예를 들어, 아황산나트륨, L-시스테인, 티오글리콜산나트륨, 티오황산나트륨, 아스코르브산, 및 토코페롤을 들 수 있다.
폴리머류로는, 예를 들어, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐 폴리머, 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 들 수 있다.
이하에, 식 (1) 로 나타내는 본 개시의 화합물의 제조 방법에 대해, 예를 들어 설명하지만, 본 개시의 화합물의 제조법은, 이들에 한정되는 것은 아니다. 하기의 제조법에서 사용되는 화합물은, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 염을 형성하고 있어도 된다.
본 개시의 화합물은, 공지 화합물을 출발 원료로 하여, 예를 들어 이하의 제조법 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q 및 R 의 방법, 혹은 그것들에 준한 방법 또는 당업자에게 주지의 합성 방법을 적절히 조합하여 제조할 수 있다. 식 (a2) 이외의 본 개시의 화합물도, 이들에 준한 방법 또는 당업자에게 주지의 합성 방법을 적절히 조합하여 제조할 수 있다.
제조법 A
식 (a2) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 18]
Figure pct00012
[식 중, R1, R2, R14, X, Y, Z, L, V 및 W 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P1 은 아미노의 보호기를 의미한다. P1 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 아미노의 보호기 등을 들 수 있다.]
[공정 1]
화합물 (a2) 는, 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 (a1) 의 보호기 P1 을 제거함으로써 제조할 수 있다. 본 공정은, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재되어 있는 방법 등에 준하여 실시할 수 있다.
제조법 B
식 (a1) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 19]
Figure pct00013
[식 중, R1, R2, R14, X, Y, Z, L, V 및 W 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P1 은 아미노의 보호기를 의미하고, P2 는 페놀의 보호기를 의미한다. P1 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 아미노의 보호기 등을 들 수 있고, P2 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 페놀의 보호기 등을 들 수 있다.]
화합물 (b3) 은, 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 1]
화합물 (b2) 는, 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 (b1) 의 보호기 P2 를 제거함으로써 제조할 수 있다. 본 공정은, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재되어 있는 방법 등에 준하여 실시할 수 있다.
[공정 2]
화합물 (a1) 은, 적당한 용매 중, 미츠노부 시약의 존재하, 화합물 (b2) 와 화합물 (b3) 의 미츠노부 반응에 의해 제조할 수 있다.
미츠노부 시약으로는, 예를 들어, 아조디카르복실산디에틸 (DEAD), 아조디카르복실산이소프로필 (DIAD), N,N,N',N'-테트라이소프로필아조디카르복사미드 (TIPA), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (ADDP), N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드 (TMAD) 및 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있고, 시아노메틸렌트리메틸포스포란 (CMMP), 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (CMBP) 도 사용하는 것이 가능하다.
용매 중으로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 아니솔, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 또는 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 톨루엔, 벤젠, THF, 1,4-디옥산 및 이들 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 72 시간이고, 바람직하게는 12 시간 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 50 ℃ 이다.
제조법 C
식 (b1) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 20]
Figure pct00014
[식 중, R1, R2, X, Y 및 Z 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P2 는 페놀의 보호기를 의미한다. P2 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 페놀의 보호기 등을 들 수 있다.]
[공정 1]
화합물 (c2) 는, 화합물 (c1) 을, 적당한 산 존재하 또는 비존재하에서, 적당한 용매 중, 히드라진 1 수화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
산으로는, 아세트산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 염산, 황산, 캠퍼술폰산 등을 들 수 있다. 산으로서, 바람직하게는 아세트산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 아니솔, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 부탄올 등의 알코올계 용매 ; 또는 그들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 1,4-디옥산, 톨루엔, 에탄올 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 72 시간이고, 바람직하게는 12 시간 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
[공정 2]
화합물 (b1) 은, 화합물 (c2) 를, 적당한 염기 존재하에서, 적당한 용매 중, 5-클로로피라진 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 (b1) 은, 화합물 (c2) 를, 적당한 팔라듐 촉매, 배위자 및 염기 존재하에서, 적당한 용매 중, 5-클로로피라진 유도체와 반응시킴으로써도 제조할 수 있다.
염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린, N-메틸모르폴린 (NMM), N-에틸모르폴린 등의 유기 염기류, 또는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기류를 들 수 있다. 염기로서, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-에틸모르폴린, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매로는, 예를 들어, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐 등의 염, 트리스(디벤질리덴아세톤) 2 팔라듐 (0) 클로로포름 부가물 등의 0 가 팔라듐 착물 등을 들 수 있다.
배위자로는, 예를 들어, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(잔트포스), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos) 등의 포스핀 배위자 등을 들 수 있다. 배위자로서, 바람직하게는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(잔트포스) 를 들 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 아니솔, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 ∼ 6 시간이다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
제조법 D
식 (c1) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 21]
Figure pct00015
[식 중, R1, X, Y 및 Z 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P2 는 페놀의 보호기를 의미한다. P2 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 페놀의 보호기 등을 들 수 있다.]
[공정 1]
화합물 (c1) 은, 화합물 (d1) 을, 적당한 염기 존재하에서, 적당한 용매 중, 아세토니트릴과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로는, 무기 염기가 사용 가능하다. 무기 염기로는, 수소화나트륨 등의 수소화물, 불화칼륨 등의 할로겐화알칼리, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등의 탄산알칼리, 나트륨에톡사이드, 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 등의 알칼리알콕사이드, n-부틸리튬, 메틸리튬, 이소프로필마그네슘브로마이드 등의 알칼리 금속을 들 수 있다. 염기로서, 바람직하게는 나트륨에톡사이드, 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드, n-부틸리튬 등을 들 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 아니솔, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 부탄올 등의 알코올계 용매 ; 또는 그들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 72 시간이고, 바람직하게는 12 시간 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
제조법 E
식 (b1) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 22]
Figure pct00016
[식 중, R1, R2, X, Y 및 Z 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P2 는 페놀의 보호기를 의미한다. P2 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 페놀의 보호기 등을 들 수 있다.]
[공정 1]
화합물 (e2) 는, 화합물 (e1) 을, 적당한 염기 존재하에서, 적당한 용매 중, 이황화탄소와 요오드메탄과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로는, 무기 염기가 사용 가능하다. 무기 염기로는, 수소화나트륨 등의 수소화물, 불화칼륨 등의 할로겐화알칼리, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등의 탄산알칼리, 나트륨에톡사이드, 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 등의 알칼리알콕사이드, n-부틸리튬, 메틸리튬, 이소프로필마그네슘브로마이드 등의 알칼리 금속을 들 수 있다. 염기로서, 바람직하게는 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡사이드 등을 들 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 아니솔, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 부탄올 등의 알코올계 용매 ; 또는 그들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 72 시간이고, 바람직하게는 30 분 ∼ 2 시간이다.
반응 온도는, 통상, -78 ℃ ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 25 ℃ 이다.
[공정 2]
화합물 (e3) 은, 화합물 (e2) 를, 적당한 염기 존재하에서, 적당한 용매 중, 5-아미노피라진 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린, N-메틸모르폴린 (NMM), N-에틸모르폴린 등의 유기 염기류, 또는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기류를 들 수 있다. 염기로서, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 아니솔, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 2 시간 ∼ 8 시간이다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
[공정 3]
화합물 (b1) 은, 화합물 (e3) 을, 적당한 산 존재하 또는 비존재하에서, 적당한 용매 중, 히드라진 1 수화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
산으로는, 아세트산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 염산, 황산, 캠퍼술폰산 등을 들 수 있다. 산으로서, 바람직하게는 아세트산을 들 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 아니솔, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 부탄올 등의 알코올계 용매 ; 또는 그들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 1,4-디옥산, 에탄올 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 72 시간이고, 바람직하게는 12 시간 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
제조법 F
식 (c1) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 23]
Figure pct00017
[식 중, R1, X, Y 및 Z 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P2 는 페놀의 보호기를 의미한다. P2 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 페놀의 보호기 등을 들 수 있다.]
[공정 1]
화합물 (f1) 은, 화합물 (e1) 을, 적당한 용매 중, 디메틸포름아미드디메틸아세탈과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 아니솔, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 24 시간 ∼ 48 시간이다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 60 ℃ ∼ 120 ℃ 이다.
[공정 2]
화합물 (f2) 는, 화합물 (f1) 을, 적당한 용매 중, 하이드록시아민염산염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 아니솔, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 부탄올 등의 알코올계 용매 ; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 에탄올, 이소프로필알코올 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 6 시간 ∼ 12 시간이다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 40 ℃ ∼ 80 ℃ 이다.
[공정 3]
화합물 (c1) 은, 화합물 (f2) 를, 적당한 용매 중, 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로는, 예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기류를 들 수 있다. 염기로서, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 아니솔, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 부탄올 등의 프로톤계 용매 ; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 물, 에탄올의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 ∼ 6 시간이다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 20 ℃ ∼ 50 ℃ 이다.
제조법 G
식 (a1) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 24]
Figure pct00018
[식 중, R1, R2, R14, X, Y, Z, L, V 및 W 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P1 은 아미노의 보호기를 의미한다. P1 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 아미노의 보호기 등을 들 수 있다.]
[공정 1]
화합물 (g2) 는, 제조법 C 의 공정 1 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 (g1) 로부터 제조할 수 있다.
[공정 2]
화합물 (a1) 은, 제조법 C 의 공정 2 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (g2) 로부터 제조할 수 있다.
제조법 H
식 (a1) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 25]
Figure pct00019
[식 중, R1, R2, R14, X, Y, Z, L, V 및 W 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P1 은 아미노의 보호기를 의미한다. P1 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 아미노의 보호기 등을 들 수 있다.]
[공정 1]
화합물 (h2) 는, 제조법 E 의 공정 1 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 (h1) 로부터 제조할 수 있다.
[공정 2]
화합물 (h3) 은, 제조법 E 의 공정 2 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (h2) 로부터 제조할 수 있다.
[공정 3]
화합물 (a1) 은, 제조법 E 의 공정 3 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (h3) 으로부터 제조할 수 있다.
제조법 I
식 (g1) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 26]
Figure pct00020
[식 중, R1, R14, X, Y, Z, L, V 및 W 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P1 은 아미노의 보호기를 의미한다. P1 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 아미노의 보호기 등을 들 수 있다.]
[공정 1]
화합물 (i1) 은, 제조법 F 의 공정 1 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 (h1) 로부터 제조할 수 있다.
[공정 2]
화합물 (i2) 는, 제조법 F 의 공정 2 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (i1) 로부터 제조할 수 있다.
[공정 3]
화합물 (g1) 은, 제조법 F 의 공정 3 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (i2) 로부터 제조할 수 있다.
제조법 J
식 (g1) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
[화학식 27]
Figure pct00021
[식 중, R1, R14, X, Y, Z, L, V 및 W 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P1 은 아미노의 보호기를 의미한다. P1 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 아미노의 보호기 등을 들 수 있다.]
[공정 1]
화합물 (g1) 은, 제조법 D 의 공정 1 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 (j1) 로부터 제조할 수 있다.
제조법 K
식 (d1) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 28]
Figure pct00022
[식 중, R1, X, Y 및 Z 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P2 는 페놀의 보호기를 의미한다. P2 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 페놀의 보호기 등을 들 수 있다.]
화합물 (k1) 은, 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 1]
화합물 (d1) 은, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재되어 있는 방법에 의해, 화합물 (k1) 로부터 제조할 수 있다.
제조법 L
식 (e1) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 29]
Figure pct00023
[식 중, R1, X, Y 및 Z 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P2 는 페놀의 보호기를 의미한다. P2 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 페놀의 보호기 등을 들 수 있다.]
화합물 (l1) 은, 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 1]
화합물 (e1) 은, 제조법 K 의 공정 1 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (l1) 로부터 제조할 수 있다.
제조법 M
식 (j1) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 30]
Figure pct00024
[식 중, R1, R14, X, Y, Z, L, V 및 W 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P1 은 아미노의 보호기를 의미한다. P1 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 아미노의 보호기 등을 들 수 있다.]
화합물 (k1) 및 화합물 (b3) 은, 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 1]
화합물 (j1) 은, 제조법 B 의 공정 2 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (k1) 과 화합물 (b3) 으로부터 제조할 수 있다.
제조법 N
식 (j1) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 31]
Figure pct00025
[식 중, R1, R14, X, Y, Z, L, V 및 W 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P1 은 아미노의 보호기를 의미하고, LG 는 탈리기를 의미한다. P1 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 아미노의 보호기 등을 들 수 있다. LG 로는, 예를 들어, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술폰산옥시, 트리플루오로메탄술폰산옥시 등을 들 수 있다.]
화합물 (k1) 및 화합물 (n1) 은, 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 1]
화합물 (j1) 은, 화합물 (k1) 과 화합물 (n1) 을, 적당한 염기의 존재하 또는 비존재하, 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1.5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, N-메틸모르폴린 (NMM) 등의 유기 염기류, 또는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기류를 들 수 있다. 염기로서, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올(이소프로필알코올), tert-부탄올 등의 알코올계 용매 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아니솔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 2-프로판올, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, -80 ℃ ∼ 가열 환류하이고, 바람직하게는 25 ℃ ∼ 90 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 6 ∼ 12 시간이다.
제조법 O
식 (h1) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 32]
Figure pct00026
[식 중, R1, R14, X, Y, Z, L, V 및 W 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P1 은 아미노의 보호기를 의미한다. P1 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 아미노의 보호기 등을 들 수 있다.]
화합물 (l1) 및 화합물 (b3) 은, 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 1]
화합물 (h1) 은, 제조법 B 의 공정 2 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (l1) 과 화합물 (b3) 으로부터 제조할 수 있다.
제조법 P
식 (h1) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 33]
Figure pct00027
[식 중, R1, R14, X, Y, Z, L, V 및 W 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P1 은 아미노의 보호기를 의미하고, LG 는 탈리기를 의미한다. P1 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 아미노의 보호기 등을 들 수 있다. LG 로는, 예를 들어, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술폰산옥시, 트리플루오로메탄술폰산옥시 등을 들 수 있다.]
화합물 (l1) 및 화합물 (n1) 은, 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 1]
화합물 (h1) 은, 제조법 B 의 공정 2 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (l1) 과 화합물 (n1) 로부터 제조할 수 있다.
제조법 Q
식 (h1) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 34]
Figure pct00028
[식 중, R1, R14, X, Y, Z, L, V 및 W 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P1 은 아미노의 보호기를 의미하고, LG 는 탈리기를 의미한다. P1 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 아미노의 보호기 등을 들 수 있다. LG 로는, 예를 들어, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술폰산옥시, 트리플루오로메탄술폰산옥시 등을 들 수 있다.]
화합물 (q1), 화합물 (q2) 및 화합물 (b3) 은, 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 1]
화합물 (q3) 은, 제조법 N 의 공정 1 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (q1) 과 화합물 (q2) 로부터 제조할 수 있다.
[공정 2]
화합물 (q4) 는, 화합물 (q3) 과 아세트알데히드를, 적당한 염기의 존재하, 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로는, 예를 들어, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬테트라메틸피페리디드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 이소프로필마그네슘클로라이드-염화리튬 착물 등을 들 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아니솔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매 ; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, -80 ℃ ∼ 가열 환류하이고, 바람직하게는 -80 ℃ ∼ 25 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 6 ∼ 12 시간이다.
[공정 3]
화합물 (q5) 는, 화합물 (q4) 과 적당한 산화제를, 적당한 염기의 존재하 또는 비존재하, 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
산화제로는, 예를 들어, 이산화망간, Dess-Martin 시약, 디메틸술폭사이드-염화옥살릴, 디메틸술폭사이드-트리플루오로아세트산 무수물, 삼산화황-피리딘 착물, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥시라디칼-차아염소산나트륨 등을 들 수 있다.
염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1.5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, N-메틸모르폴린 (NMM) 등의 유기 염기류, 또는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기류를 들 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아니솔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, -80 ℃ ∼ 가열 환류하이고, 바람직하게는 -80 ℃ ∼ 25 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 6 ∼ 12 시간이다.
[공정 4]
화합물 (h1) 은, 제조법 B 의 공정 2 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (q5) 와 화합물 (b3) 으로부터 제조할 수 있다.
제조법 R
식 (i2) 로 나타내는 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 35]
Figure pct00029
[식 중, R1, R14, X, Y, Z, L, V 및 W 는 항 1 의 기재와 동일한 의미이고, P1 은 아미노의 보호기를 의미하고, LG 는 탈리기를 의미한다. P1 로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 에 기재된 아미노의 보호기 등을 들 수 있다.
LG 로는, 예를 들어, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술폰산옥시, 트리플루오로메탄술폰산옥시 등을 들 수 있다.]
화합물 (l1) 및 화합물 (b3) 은, 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 1]
화합물 (r1) 은, 제조법 F 의 공정 1 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (l1) 로부터 제조할 수 있다.
[공정 2]
화합물 (r2) 는, 제조법 F 의 공정 2 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (r1) 로부터 제조할 수 있다.
[공정 3]
화합물 (r3) 은, 화합물 (r2) 와 적당한 할로겐화제 또는 술포닐화제를, 적당한 염기의 존재하 또는 비존재하, 적당한 용매 중 또는 무용매로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
할로겐화제 또는 술포닐화제로는, 예를 들어, 염화티오닐, 옥시염화인, 염화옥살릴, 삼브롬화인, 염화메탄술포닐, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드), 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등을 들 수 있다.
염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1.5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, N-메틸모르폴린 (NMM) 등의 유기 염기류, 또는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기류를 들 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아니솔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, -80 ℃ ∼ 가열 환류하이고, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 가열 환류하이다.
반응 시간은, 통상, 30 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 30 분 ∼ 12 시간이다.
[공정 4]
화합물 (i2) 는, 적당한 염기의 존재하, 화합물 (r3) 과 화합물 (b3) 을, 적당한 용매 중에서, 적당한 팔라듐원과 배위자가 촉매하는 반응에 의해 제조할 수 있다.
염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, N-메틸모르폴린 (NMM) 등의 유기 염기류, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기류를 들 수 있다. 염기로서, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민, 탄산세슘 등을 들 수 있다.
팔라듐원으로서, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐 등의 염, 트리스(디벤질리덴아세톤) 2 팔라듐 (0) 클로로포름 부가물 등의 0 가 팔라듐 착물을 들 수 있다.
배위자로서, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(잔트포스), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos) 등의 포스핀 배위자를 들 수 있다. 배위자로서, 바람직하게는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(잔트포스) 를 들 수 있다.
용매로는, 본 공정의 반응 조건하에서 반응하지 않는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아니솔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매 ; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 용매 ; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ ∼ 가열 환류하이고, 바람직하게는 50 ℃ ∼ 가열 환류하이다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 72 시간이고, 바람직하게는 2 ∼ 12 시간이다.
상기에서 설명한 제조법에 있어서, 출발 원료 또는 중간체의 제조법을 기재하지 않은 것은, 시판품으로서 입수 가능하거나, 또는 시판 화합물로부터 당업자에게 공지된 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 의해 합성할 수 있다.
상기에서 설명한 제조법의 각 반응에 있어서, 구체적으로 보호기의 사용을 명시했을 경우 이외에도, 필요에 따라 보호기를 사용할 수 있다. 예를 들어, 반응점 이외의 어느 관능기가 설명한 반응 조건하에서 변화하거나, 또는 설명한 방법을 실시하는 데에 보호기가 없는 상태에서는 부적절한 경우, 반응점 이외를 필요에 따라 보호하고, 반응 종료 후 또는 일련의 반응을 실시한 후에 탈보호함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
보호기로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년) 등에 기재되어 있는 보호기 등을 사용할 수 있다. 아미노의 보호기의 구체예로는, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸, 벤질 등을 들 수 있다. 또, 수산기의 보호기의 구체예로는, 예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등의 트리알킬실릴, 아세틸, 벤질 등을 들 수 있다.
보호기의 도입 및 탈리는, 유기 합성 화학에서 상용되는 방법 (예를 들어, 전술한 Protective Groups in Organic Synthesis 참조) 또는 그것들에 준한 방법으로 실시할 수 있다.
본 명세서 중에서는, 보호기, 축합제 등은, 이 기술 분야에 있어서 관용되고 있는 IUPAC-IUB (생화학 명명 위원회) 에 의한 약호로 나타내는 경우도 있다. 또한, 본 명세서 중에서 사용하는 화합물명은, 반드시 IUPAC 명명법에 따르는 것은 아니다.
상기에서 설명한 제조 방법에 있어서의 중간체 또는 목적 화합물은, 그 관능기를 적절히 변환함 (예를 들어, 필요에 따라 관능기의 보호, 탈보호를 실시하여, 아미노, 수산기, 카르보닐, 할로겐 등을 발판으로 여러 가지 변환을 실시하는 것) 으로써, 본 개시에 포함되는 다른 화합물로 유도할 수도 있다. 관능기의 변환은, 통상 실시되는 일반적 방법 (예를 들어, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999) 등을 참조) 에 의해 실시할 수 있다.
상기에서 설명한 제조 방법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학에서 상용되는 정제 방법 (예를 들어, 중화, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등) 에 의해 단리 정제할 수 있다. 또, 중간체에 있어서는, 특별히 정제하는 일 없이 다음의 반응에 사용하는 것도 가능하다.
「제약학적으로 허용되는 염」 으로는, 산 부가염 및 염기 부가염을 들 수 있다. 예를 들어, 산 부가염으로는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 또는 시트르산염, 옥살산염, 프탈산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, para-톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또, 염기 부가염으로는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염, 알루미늄염 등의 무기 염기염, 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(하이드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸아민 등의 유기 염기염을 들 수 있다. 또한, 「제약학적으로 허용되는 염」 으로는, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 아스파르트산, 또는 글루탐산 등의 염기성 아미노산 또는 산성 아미노산과의 아미노산염도 들 수 있다.
출발 원료 및 중간체의 바람직한 염 그리고 의약품 원료로서 허용할 수 있는 염은, 관용의 무독성 염이다. 이들로는, 예를 들어, 유기산염 (예를 들어 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 포름산염, 톨루엔술폰산염 등) 및 무기산염 (예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등) 과 같은 산 부가염, 아미노산 (예를 들어 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등) 과의 염, 알칼리 금속염 (예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 유기 염기염 (예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등) 등 외에, 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
본 개시에 있어서, 식 (1) ∼ (5) 로 나타내는 화합물 중 어느 1 개 또는 2 개 이상의 1H 를 2H(D) 로 변환한 중수소 변환체도, 식 (1) ∼ (5) 로 나타내는 화합물에 포함된다.
본 개시에는, 식 (1) ∼ (5) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 또, 본 개시의 화합물은, 수화물 및/또는 각종 용매와의 용매화물 (에탄올화물 등) 의 형태로 존재하는 경우도 있으므로, 이들 수화물 및/또는 용매화물도 본 개시의 화합물에 포함된다.
또한, 본 개시의 화합물에는, 광학 활성 중심에 기초하는 광학 이성체, 분자 내 회전의 속박에 의해 발생한 축성 또는 면성 키랄리티에 기초하는 아트로프 이성체, 그 밖의 입체 이성체, 호변 이성체, 기하 이성체 등의 존재 가능한 모든 이성체, 및 모든 양태의 결정형의 것, 또한 이들의 혼합물도 포함된다.
특히, 광학 이성체나 아트로프 이성체는, 라세미체로서, 또는 광학 활성의 출발 원료나 중간체가 사용된 경우에는 광학 활성체로서, 각각 얻을 수 있다. 또, 필요하다면, 상기 제조법의 적절한 단계에서, 대응하는 원료, 중간체 또는 최종품의 라세미체를, 광학 활성 칼럼을 사용한 방법, 분별 결정화법 등의 공지된 분리 방법에 의해, 물리적으로 또는 화학적으로 그들의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 이들 분할 방법으로는, 예를 들어, 라세미체를 광학 활성 분할제와 반응시켜, 2 종의 디아스테레오머를 합성하고, 물리적 성질이 상이한 것을 이용하여, 분별 결정화 등의 방법에 의해 분할하는 디아스테레오머법 등을 들 수 있다.
본 개시의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 취득하고자 할 때에는, 식 (1) ∼ (5) 로 나타내는 화합물이 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 얻어지는 경우에는, 그대로 정제하면 되고, 또, 유리돤 형태로 얻어지는 경우에는, 적당한 유기 용매에 용해 또는 현탁시키고, 산 또는 염기를 첨가하여 통상적인 방법에 의해 염을 형성시키면 된다.
본 개시의 화합물을 내봉하는 리포솜은, 예를 들어, 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[공정 1]
인지질, 콜레스테롤 등의 막 구성 성분을 클로로포름 등의 유기 용매에 용해시키고, 플라스크 내에서 유기 용매를 증류 제거함으로써 플라스크 내벽에 지질 혼합물의 박막을 형성시킨다. 상기 대신에, t-부틸알코올 등에 용해 후, 동결 건조시킴으로써 동결 건조물로서 지질 혼합물을 얻는 것이어도 된다. 또, 인지질, 콜레스테롤 등의 막 구성 성분을 유기 용매에 용해 후, 순간 진공 건조 장치 CRUX (호소카와 미크론 주식회사 제조) 를 사용하여 분말화된 지질 혼합물을 얻을 수도 있고, Presome (등록상표) 의 명칭으로 닛폰 정화 주식회사로부터 입수할 수 있다.
[공정 2]
공정 1 에서 얻어진 지질 혼합물에 황산암모늄 수용액 등의 내수상 (內水相) 용액을 첨가하고, 분산시킴으로써, 미정제 리포솜 분산액을 얻는다.
[공정 3]
익스트루더를 사용하여, 공정 2 에서 얻어진 미정제 리포솜 분산액을 필터에 통과시킴으로써, 원하는 입자경으로 한다. 또는, 공정 2 에서 얻어진 미정제 리포솜 분산액을 고압 호모게나이저를 사용하여 고압으로 노즐로부터 토출시킴으로써 원하는 입자경으로 한다. 리포솜의 입자경은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 10 ㎚ ∼ 200 ㎚, 바람직하게는 30 ㎚ ∼ 150 ㎚, 보다 바람직하게는 40 ㎚ ∼ 140 ㎚, 더욱 바람직하게는 50 ∼ 120 ㎚, 가장 바람직하게는 60 ∼ 100 ㎚ 이다. 리포솜의 입자경은, 동적 광 산란법에 의해 측정되는 평균값이고, 예를 들어, Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments) 를 사용하여 측정할 수 있다.
[공정 4]
공정 3 에서 얻어진 리포솜액을, 겔 여과, 투석, 탄젠셜 플로우 필터레이션 또는 초원심 등에 의해 외수상 (外水相) 을 치환한다.
[공정 5]
공정 4 에서 얻어진 외수상을 치환한 리포솜액을, 내봉하고자 하는 화합물과 함께 인큐베이션함으로써, 화합물을 리포솜에 내봉한다.
[공정 6]
얻은 화합물을 내봉한 리포솜을, 겔 여과, 투석, 탄젠셜 플로우 필터레이션 또는 초원심 등을 실시함으로써, 내봉되어 있지 않은 화합물을 제거한다. 또한, 공정 5 에서 원하는 내봉률이 얻어진 경우에는, 공정 6 을 생략할 수 있다.
본 개시의 화합물은, 그 효과의 증강을 목적으로 하여, 다른 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 구체적으로는, 본 개시의 화합물은, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 또는 세포 증식 인자 그리고 그 수용체 작용을 저해하는 약제 등의 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 이하, 본 개시의 화합물과 병용할 수 있는 약물을 병용 약물로 약기한다.
본 개시의 화합물은 단제로서 사용해도 우수한 항암 작용을 나타내지만, 추가로 상기 병용 약물의 1 개 또는 몇 개와 병용 (다제 병용) 함으로써, 그 효과를 보다 한층 증강시키거나 또는 환자의 QOL 을 개선시킬 수 있다.
「호르몬 요법제」 로는, 예를 들어, 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 아세트산메드록시프로게스테론, 아세트산메게스트롤, 아세트산클로르마디논, 아세트산시프로테론, 다나졸, 디에노게스트, 아소프리스닐, 알릴레스트레놀, 게스트리논, 노메게스톨, 타데난, 메파르트리신, 라록시펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 항에스트로겐 (예를 들어, 시트르산타목시펜, 시트르산토레미펜 등), 필 제제, 메피티오스탄, 테스톨로락톤, 아미노글루테치마이드, LH-RH 유도체 (LH-RH 아고니스트 (예를 들어, 아세트산고세렐린, 부세렐린, 류프로렐린 등), LH-RH 안타고니스트), 드롤록시펜, 에피티오스타놀, 술폰산에티닐에스트라디올, 아로마타제 저해약 (예를 들어, 염산파드로졸, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑스메스탄, 보로졸, 포르메스탄 등), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드 등), 부신 피질 호르몬계 약제 (예를 들어, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론 등), 안드로겐 합성 저해약 (예를 들어, 아비라테론 등), 레티노이드, 및 레티노이드의 대사를 지연시키는 약제 (예를 들어, 리아로졸 등) 등을 들 수 있다.
「화학 요법제」 로는, 예를 들어, 알킬화제, 대사 길항제, 항암성 항생 물질, 식물 유래 항암제, 분자 표적 치료제, 면역 조절제, 그 밖의 화학 요법제 등이 사용된다. 대표적인 예를 다음에 기재한다.
「알킬화제」 로는, 예를 들어, 나이트로젠 머스터드, 염산나이트로젠 머스터드-N-옥사이드, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보쿠온, 토실산임프로술판, 부설판, 염산니무스틴, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카바진, 라니무스틴, 인산에스트라무스틴나트륨, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, 암바무스틴, 염산디브로스피디움, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오설판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신, 트라벡테딘 및 그들의 DDS 제제 등을 들 수 있다.
「대사 길항제」 로는, 예를 들어, 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈옥포스페이트, 염산안시타빈, 5-FU 계 약제 (예를 들어, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르, 카페시타빈 등), 아미노프테린, 넬자라빈, 류코보린칼슘, 타블로이드, 부토신, 폴리네이트칼슘, 레보폴리네이트칼슘, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 젬시타빈, 하이드록시카르바마이드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조퓨린, 암바무스틴, 벤다무스틴, 및 그들의 DDS 제제 등을 들 수 있다.
「항암성 항생 물질」 로는, 예를 들어, 악티노마이신 D, 악티노마이신 C, 마이토마이신 C, 크로모마이신 A3, 염산 블레오마이신, 황산 블레오마이신, 황산 페플로마이신, 염산 다우노루비신, 염산 독소루비신, 염산 아크라루비신, 염산 피라루비신, 염산 에피루비신, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르치노필린, 미토탄, 염산 조루비신, 염산 미톡산트론, 염산 이다루비신, 에리불린, 및 그들의 DDS 제제 등을 들 수 있다.
「식물 유래 항암제」 로는, 예를 들어, 에토포시드, 인산 에토포시드, 황산 빈블라스틴, 황산 빈크리스틴, 황산 빈데신, 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, DJ-927, 비노렐빈, 이리노테칸, 토포테칸, 및 그들의 DDS 제제 등을 들 수 있다.
「분자 표적 치료제」 로는, 예를 들어, 이마티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 소라페닙, 다사티닙, 수니티닙, 닐로티닙, 라파티닙, 파조파닙, 록소리티닙, 크리조티닙, 베무라페닙, 반데타닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 토파시티닙, 레고라페닙, 보수티닙, 액시티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 닌테다닙, 이델라리십, 세리티닙, 렌바티닙, 팔보시클립, 알렉티닙, 아파티닙, 오시머티닙, 리보시클립, 아베마시클립, 브리가티닙, 네라티닙, 코판리십, 코비메티닙, 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 엔코라페닙, 비니메티닙, 바리시티닙, 포스타마티닙, 로라티닙, 에르다피티닙, 엔트렉티닙, 다코미티닙, 시롤리무스, 에베로리무스, 템시로리무스, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 베네토클락스, 아자시티딘, 데시타빈, 보리노스탓, 파노비노스탓, 로미뎁신, 보르테조밉, 카필조밉, 라로트렉티닙 및 익사조밉 등을 들 수 있다.
「면역 조절제」 로는, 예를 들어, 레날리도마이드 및 포말리도마이드 등을 들 수 있다.
「그 밖의 화학 요법제」 로는, 예를 들어, 소부즈옥산 등을 들 수 있다.
「면역 요법제 (BRM)」 로는, 예를 들어, 피시바닐, 크레스틴, 시조피란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 매크로파지 콜로니 자극 인자, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리스로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테륨 파붐, 레바미솔, 폴리사카라이드 K, 프로코다졸, 항 CTLA4 항체, 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, Toll-like Receptors 작동약 (예를 들어, TLR7 작동약, TLR8 작동약, TLR9 작동약 등) 을 들 수 있다.
세포 증식 인자 그리고 그 수용체의 작용을 저해하는 약제에 있어서의 세포 증식 인자로는, 세포 증식을 촉진시키는 물질이면, 어떠한 것이어도 되고, 통상, 분자량이 20,000 이하인 펩티드이고, 수용체와의 결합에 의해 저농도에서 작용이 발휘되는 인자를 들 수 있다. 구체적으로는, EGF (epidermal growth factor) 또는 그것과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 (예를 들어, TGFalpha 등), 인슐린 또는 그것과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 (예를 들어, 인슐린, IGF (insulin-like growth factor)-1, IGF-2 등), FGF (fibroblast growth factor) 또는 그것과 실질적으로 동일한 어세이를 갖는 물질 (예를 들어, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGK (keratinocyte growth factor), FGF-10 등), 및 그 밖의 세포 증식 인자 (예를 들어, CSF (colony stimukating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (nerve growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF-beta (transforming growth factor beta), HGF (hepatocyte growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), 헤레귤린, 안지오포이에틴 등) 를 들 수 있다.
본 개시의 화합물, 및 병용 약물의 투여 기간은 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대해, 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또, 본 개시의 화합물과 병용 약물의 합제로 해도 된다. 병용 약물의 투여량은, 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또, 본 개시의 화합물과 병용 약물의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어 투여 대상이 인간인 경우, 본 개시의 화합물 1 중량부에 대하여, 병용 약물을 0.01 ∼ 100 중량부 사용하면 된다. 또, 그 부작용 억제의 목적으로서, 제토제, 수면 도입제, 항경련약 등의 약제 (병용 약물) 와 조합하여 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「또는」 은, 문장 중에 열거되어 있는 사항의 「적어도 1 개 이상」 을 채용할 수 있을 때에 사용된다. 「혹은」 도 동일하다. 본 명세서에 있어서 「2 개의 값의 범위 내」 로서 명기한 경우, 그 범위에는 2 개의 값 자체도 포함한다.
본 명세서에 있어서 인용된, 과학 문헌, 특허, 특허 출원 등의 참고 문헌은, 그 전체가, 각각 구체적으로 기재된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 있어서 참고로서 원용된다.
이상, 본 개시를, 이해의 용이를 위해서 바람직한 실시형태를 나타내어 설명해 왔다. 이하에, 실시예에 기초하여 본 개시를 설명하지만, 상기 서술한 설명 및 이하의 실시예는, 예시의 목적으로만 제공되고, 본 개시를 한정할 목적으로 제공한 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 범위는, 본 명세서에 구체적으로 기재된 실시형태에도 실시예에도 한정되지 않고, 특허 청구의 범위에 의해서만 한정된다.
실시예
이하에 본 개시를, 참고예, 실시예 및 시험예에 의해, 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, 이하의 약어를 사용하는 경우가 있다.
Ts : p-톨루엔술포닐
THF : 테트라하이드로푸란
TFA : 트리플루오로아세트산
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸술폭사이드
MeCN : 아세토니트릴
Me : 메틸
Boc : tert-부톡시카르보닐
Dess-Martin 시약 : 데스-마틴 퍼아이오디난(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤조요오독솔-3-(1H)-온)
화합물 동정에 사용한 NMR (Nuclear Magnetic Resonance) 데이터는, 니혼 전자 주식회사의 JNM-ECS400 형 핵자기 공명 장치 (400 ㎒) 에 의해 취득하였다.
NMR 에 사용되는 기호로는, s 는 일중선, d 는 이중선, dd 는 이중선의 이중선, t 는 삼중선, td 는 삼중선의 이중선, Q 는 사중선, m 은 다중선, br 은 폭넓은, brs 는 폭넓은 일중선, brm 은 폭넓은 다중선 및 J 는 결합 정수 (定數) 를 의미한다.
화합물 동정에 사용한 LC/MS (Liquid ChromatograpH y-Mass Spectrometry) 분석 조건은 이하와 같다. 관찰된 질량 분석의 값 [MS (m/z)] 중에서, 모노아이소토픽 질량 (주동위체만으로 이루어지는 정밀 질량) 에 대응하는 값을 [M+H]+, [M-H]- 혹은 [M+2H]2+ 등으로 나타내고, 유지 시간을 Rt (분) 로 나타낸다.
측정 조건 A
검출 기기 : ACQUITY (등록상표) SQ detector (Waters 사)
HPLC : ACQUITY UPLC (등록상표) system
Column : Waters ACQUITY UPLC (등록상표) BEH C18 (1.7 ㎛, 2.1 ㎜ × 30 ㎜)
Solvent : A 액 : 0.06 ％ 포름산/H2O, B 액 : 0.06 ％ 포름산/MeCN
Gradient condition : 0.0 - 1.3 min Linear gradient from B 2 ％ to 96 ％
Flow rate : 0.8 mL/min
UV : 220 ㎚ and 254 ㎚
Column temperature : 40 ℃
측정 조건 B
검출 기기 : APCI 6120 Quadrupole LC/MS (Agilent Technologies 사)
HPLC : Agilent Technologies 1260 Infinity (등록상표) system
Column : Agilent Technologies (등록상표) ZORBAX SB-C18 (1.8 ㎛, 2.1 ㎜ × 50 ㎜)
Solvent : A 액 : 0.1 ％ 포름산/H2O, B 액 : MeCN
Gradient condition : 0.0 - 5.0 min Linear gradient from B 5 ％ to 90 ％
Flow rate : 0.6 mL/min
UV : 210 ㎚, 254 ㎚, and 280 ㎚
Column temperature : 40 ℃
측정 조건 C
검출 기기 : Shimadzu LCMS-2020
Column : L-column-2 ODS (4.6 ㎜ × 35 ㎜)
Gradient condition : MeCN/H2O/HCO2H = 10/90/0.1 → 100/0/0.1 (0 - 2 min), 100/0/0.1 (2 - 4 min)
Flow rate : 2 mL/min
Column temperature : 40 ℃
참고예 1 :
tert-부틸 3-{[(4-아세틸-5-메톡시피리딘-3-일)옥시]메틸}-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트
[화학식 36]
Figure pct00030
tert-부틸 3-{[(4-아세틸-5-메톡시피리딘-3-일)옥시]메틸}-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (참고예 1) 의 제조
1-(3-하이드록시-5-메톡시-4-피리디닐)에타논 (1.00 g) 의 THF (50.0 mL) 용액에 tert-부틸 3-플루오로-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.85 g), 트리페닐포스핀 (3.15 g) 을 실온에서 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 아조디카르복실산디이소프로필 (2.5 mL) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 참고예 1 (720 mg) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 355.2/Rt (분) 0.886 (측정 조건 A)
참고예 2 :
tert-부틸 3-{[(3-아세틸-2-메톡시피리딘-4-일)옥시]메틸}-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
[화학식 37]
Figure pct00031
a) tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-{[(4-메틸벤젠-1-술포닐)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.50 g) 의 염화메틸렌 (20.0 mL) 용액에, 피리딘 (5.60 mL), 트리메틸아민염산염 (0.13 g), para-톨루엔술포닐클로라이드 (1.45 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 포화 식염수를 반응액에 첨가하여 ??치한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물 (2.30 g) 을 얻었다. 얻어진 잔류물은, 정제를 실시하지 않고, 다음의 반응에 사용하였다.
LC-MS ; [M+H]+ 372.1/Rt (분) 0.928 (측정 조건 A)
b) tert-부틸 3-{[(3-아세틸-2-메톡시피리딘-4-일)옥시]메틸}-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (참고예 2) 의 제조
tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-{[(4-메틸벤젠-1-술포닐)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (2.30 g) 의 DMF (10.0 mL) 용액에 1-(4-하이드록시-2-메톡시-3-피리디닐)에타논 (1.00 g), 탄산세슘 (7.80 g) 을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 참고예 2 (1.01 g) 를 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 367.3/Rt (분) 0.796 (측정 조건 A)
참고예 3 :
tert-부틸 (3-{[3-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트
[화학식 38]
Figure pct00032
a) tert-부틸 {3-[(3-아세틸-4-메톡시피리딘-2-일)옥시]프로필}카르바메이트의 제조
1-(2-하이드록시-4-메톡시피리딘-3-일)에타논 (2.00 g) 의 DMF (40.0 mL) 용액에 탄산세슘 (7.80 g), 3-(Boc-아미노)프로필브로마이드 (4.27 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (2.25 g) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 325.2/Rt (분) 0.959 (측정 조건 A)
Figure pct00033
b) tert-부틸 [3-({3-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔일]-4-메톡시피리딘-2-일}옥시)프로필]카르바메이트의 제조
tert-부틸 {3-[(3-아세틸-4-메톡시피리딘-2-일)옥시]프로필}카르바메이트 (2.25 g) 의 DMF (10.0 mL) 용액에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 (10.0 mL) 을 첨가하고, 115 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액의 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물 (4.30 g) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 380.3/Rt (분) 0.722 (측정 조건 A)
c) tert-부틸 (3-{[4-메톡시-3-(1,2-옥사졸-5-일)피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트의 제조
tert-부틸 [3-({3-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔일]-4-메톡시피리딘-2-일}옥시)프로필]카르바메이트 (4.30 g) 의 에탄올 (30.0 mL) 용액에 하이드록시아민염산염 (5.49 g) 을 첨가하고, 65 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하여 ??치하였다. 얻어진 수용액을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (1.63 g) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 350.2/Rt (분) 0.722 (측정 조건 A)
Figure pct00034
d) tert-부틸 (3-{[3-(시아노아세틸)-4-메톡시피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트의 제조
tert-부틸 (3-{[4-메톡시-3-(1,2-옥사졸-5-일)피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트 (1.63 g) 의 에탄올 (20.0 mL) 과 물 (5.00 mL) 의 혼합 용액에 수산화칼륨 (0.29 g) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 포화 식염수에 첨가하여 ??치하였다. 얻어진 수용액을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (1.50 g) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 350.2/Rt (분) 0.872 (측정 조건 A)
Figure pct00035
e) tert-부틸 (3-{[3-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트 (참고예 3) 의 제조
tert-부틸 (3-{[3-(시아노아세틸)-4-메톡시피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트 (1.99 g) 의 에탄올 (20.0 mL) 용액에 아세트산 (3.28 mL), 히드라진 1 수화물 (2.78 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 90 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하여 ??치하였다. 얻어진 수용액을 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제함으로써, 참고예 3 (1.60 g) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 364.0/Rt (분) 0.684 (측정 조건 A)
Figure pct00036
참고예 4 :
tert-부틸 (3-{[3-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-6-클로로-4-메톡시피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트
[화학식 39]
Figure pct00037
a) 1-{6-클로로-4-메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리딘-3-일}에탄-1-올의 제조
2-클로로-4-메톡시-6-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘 (10.0 g) 의 THF (100 mL) 용액을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 2.8 mol/L 의 n-부틸리튬 (15.3 mL) 을 첨가하고, -78 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 아세트아미드 (6.30 mL) 를 첨가하고, -78 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하여 ??치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (4.25 g) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 324.2/Rt (분) 1.118 (측정 조건 A)
Figure pct00038
b) 1-{6-클로로-4-메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리딘-3-일}에탄-1-온의 제조
1-{6-클로로-4-메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리딘-3-일}에탄-1-올 (3.15 g) 의 염화메틸렌 (100 mL) 용액에 Dess-Martin 시약 (6.19 g) 을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하여 ??치하였다. 얻어진 수용액을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (2.50 g) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 322.2/Rt (분) 1.081 (측정 조건 A)
c) 1-(6-클로로-2-하이드록시-4-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온의 제조
1-{6-클로로-4-메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리딘-3-일}에탄-1-온 (2.50 g) 의 염화메틸렌 (30.0 mL) 용액에 TFA (6.00 mL) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 아민 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (2.00 g) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 202.1/Rt (분) 0.773 (측정 조건 A)
d) tert-부틸 {3-[(3-아세틸-6-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)옥시]프로필}카르바메이트의 제조
1-(6-클로로-2-하이드록시-4-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온 (3.00 g) 의 DMF (50.0 mL) 용액에 탄산세슘 (9.70 g), 3-(Boc-아미노)프로필브로마이드 (5.63 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (1.01 g) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 359.3/Rt (분) 1.123 (측정 조건 A)
e) tert-부틸 [3-({6-클로로-3-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔일]-4-메톡시피리딘-2-일}옥시)프로필]카르바메이트의 제조
tert-부틸 {3-[(3-아세틸-6-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)옥시]프로필}카르바메이트 (840 mg) 의 DMF (10.0 mL) 용액에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 (3.00 mL) 을 첨가하고, 115 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액의 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물 (0.97 g) 을 미정제 생성물로서 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 414.4/Rt (분) 0.944 (측정 조건 A)
f) tert-부틸 (3-{[6-클로로-4-메톡시-3-(1,2-옥사졸-5-일)피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트의 제조
tert-부틸 [3-({6-클로로-3-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔일]-4-메톡시피리딘-2-일}옥시)프로필]카르바메이트 (0.97 g) 의 에탄올 (30.0 mL) 용액에 하이드록시아민염산염 (1.70 g) 을 첨가하고, 65 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하여 ??치하였다. 얻어진 수용액을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (677 mg) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 384.3/Rt (분) 1.132 (측정 조건 A)
g) tert-부틸 (3-{[6-클로로-3-(시아노아세틸)-4-메톡시피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트의 제조
tert-부틸 (3-{[6-클로로-4-메톡시-3-(1,2-옥사졸-5-일)피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트 (677 mg) 의 에탄올 (20.0 mL) 과 물 (5.00 mL) 의 혼합 용액에 수산화칼륨 (100 mg) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 포화 식염수에 첨가하여 ??치하였다. 얻어진 수용액을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (470 mg) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 384.3/Rt (분) 1.064 (측정 조건 A)
h) tert-부틸 (3-{[3-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-6-클로로-4-메톡시피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트 (참고예 4) 의 제조
tert-부틸 (3-{[6-클로로-3-(시아노아세틸)-4-메톡시피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트 (470 mg) 의 에탄올 (20.0 mL) 용액에 아세트산 (0.71 mL), 히드라진 1 수화물 (0.77 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 90 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하여 ??치하였다. 얻어진 수용액을 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제함으로써, 참고예 4 (350 mg) 를 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 398.3/Rt (분) 0.911 (측정 조건 A)
참고예 5 :
1-(4-하이드록시-6-메톡시피리미딘-5-일)에탄-1-온
[화학식 40]
Figure pct00039
a) 1-(4-하이드록시-6-메톡시피리미딘-5-일)에탄-1-온의 제조
1-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)에탄-1-온 (2.00 g) 의 디클로로메탄 (30.0 mL) 용액에 삼브롬화붕소의 디클로로메탄 용액 (1.0 mol/L, 54.9 mL) 을 -60 ℃ 에서 첨가하고, -50 ℃ 이하에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여 ??치한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (220 mg) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 169.1/Rt (분) 0.367 (측정 조건 A)
Figure pct00040
참고예 6 :
tert-부틸 (3-{[4-아세틸-5-(플루오로메톡시)피리딘-3-일]옥시}프로필)카르바메이트
[화학식 41]
Figure pct00041
a) 3-플루오로-5-(플루오로메톡시)피리딘의 제조
5-플루오로피리딘-3-올 (1.00 g) 의 DMF (30.0 mL) 용액에 탄산세슘 (4.32 g), 플루오로메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2.17 g) 를 실온에서 첨가하고, 80 ℃ 에서 8 시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (538 mg) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 146.0/Rt (분) 0.574 (측정 조건 A)
b) 1-[3-플루오로-5-(플루오로메톡시)피리딘-4-일]에탄-1-올의 제조
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.687 mL) 의 THF (15 mL) 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, n-부틸리튬 (1.58 moL/L, 3.05 mL) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 다시 -78 ℃ 로 냉각시키고, 3-플루오로-5-(플루오로메톡시)피리딘 (538 mg) 을 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 아세트알데히드 (0.419 mL) 를 첨가하였다. 반응액을 실온까지 서서히 승온시키고, 밤새 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (475 mg) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 190.1/Rt (분) 0.494 (측정 조건 A)
Figure pct00042
c) 1-[3-플루오로-5-(플루오로메톡시)피리딘-4-일]에탄-1-온의 제조
1-[3-플루오로-5-(플루오로메톡시)피리딘-4-일]에탄-1-올 (475 mg) 의 디클로로메탄 (10.0 mL) 용액을 빙랭하고, 데스-마틴 시약 (1.60 g) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (407 mg) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 188.0/Rt (분) 0.618 (측정 조건 A)
d) tert-부틸 (3-{[4-아세틸-5-(플루오로메톡시)피리딘-3-일]옥시}프로필)카르바메이트의 제조
1-[3-플루오로-5-(플루오로메톡시)피리딘-4-일]에탄-1-온 (407 mg) 과 탄산세슘 (1.42 g) 의 DMF (10.0 mL) 용액에 tert-부틸 (3-하이드록시프로필)카르바메이트 (762 mg) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 8 시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (67 mg) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 343.2/Rt (분) 0.832 (측정 조건 A)
Figure pct00043
참고예 7 :
tert-부틸 (3-{[4-메톡시-3-(1,2-옥사졸-5-일)피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트
[화학식 42]
Figure pct00044
a) (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(2-하이드록시-4-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
1-(2-하이드록시-4-메톡시피리딘-3-일)에타논 (2.50 g) 과 톨루엔 (6.23 ml) 의 혼합물에 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄 (5.21 g) 을 첨가하고, 55 ℃ 에서 6 시간 가열 교반하였다. 방랭 후, 톨루엔 (18.6 ml) 을 적하하고, 생성된 결정을 여과로 모으고, 톨루엔으로 세정하였다. 결정을 진공 건조시켜 표제 화합물 (2.87 g) 을 얻었다. 여과액을 감압 농축하고, 에탄올/톨루엔 혼합 용매로부터 석출시킨 결정을 에탄올/톨루엔 혼합 용매로 세정, 진공 건조시켜 표제 화합물의 2 번 결정 (0.20 g) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 223.1/Rt (분) 1.564
Figure pct00045
b) 4-메톡시-3-(1,2-옥사졸-5-일)피리딘-2-올의 제조
(2E)-3-(디메틸아미노)-1-(2-하이드록시-4-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온 (2.50 g) 과 에탄올 (37.5 ml) 의 혼합물에 하이드록시아민염산염 (1.56 g) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (37.5 ml) 을 첨가하고, 28.5 g 이 될 때까지 감압 농축한 후 추가로 물 (9.0 ml) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 교반하였다. 생성된 결정을 여과로 모으고, 냉수로 세정하고, 진공 건조시킴으로써 표제 화합물 (1.53 g) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 193.1/Rt (분) 0.928
Figure pct00046
c) 4-메톡시-3-(1,2-옥사졸-5-일)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
4-메톡시-3-(1,2-옥사졸-5-일)피리딘-2-올 (1.23 g) 과 피리딘 (6.1 ml) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.16 g) 을 적하하였다. 반응 혼합물을 승온시키고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 물 (16 ml) 을 적하하고, 0 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과로 모으고, 물/피리딘 혼합 용매, 이어서 물로 세정하고, 진공 건조시킴으로써 표제 화합물 (1.91 g) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 325.0/Rt (분) 4.781
Figure pct00047
d) tert-부틸 (3-{[4-메톡시-3-(1,2-옥사졸-5-일)피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트의 제조
4-메톡시-3-(1,2-옥사졸-5-일)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (50 mg) 와 tert-부틸(3-하이드록시프로필)카르바메이트 (54 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (18 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤) 2 팔라듐 (0) 클로로포름 부가물 (16 mg), 톨루엔 (1.5 ml) 의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (72 mg) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 4 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 방랭 후, 불용물을 셀라이트로 여과 제거하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (30 mg) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 350.2/Rt (분) 4.647
참고예 8 ∼ 41 :
대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 1 ∼ 7 에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해, 하기 표에 나타내는 참고예 8 ∼ 41 의 화합물을 얻었다.
[표 1-1]
Figure pct00048
[표 1-2]
Figure pct00049
[표 1-3]
Figure pct00050
[표 1-4]
Figure pct00051
[표 1-5]
Figure pct00052
[표 1-6]
Figure pct00053
[표 1-7]
Figure pct00054
[표 1-8]
Figure pct00055
참고예 42 :
tert-부틸 {3-[(3-{3-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-4-메톡시피리딘-2-일)옥시]프로필}카르바메이트
[화학식 43]
Figure pct00056
tert-부틸 (3-{[3-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트 (600 mg) 의 DMSO (10.0 mL) 용액에 4-에틸모르폴린 (1.00 mL), 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (461 mg) 을 실온에서 첨가하고, 80 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 (1.01 g) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 467.3/Rt (분) 0.885 (측정 조건 A)
Figure pct00057
참고예 43 ∼ 78 :
대응하는 원료 화합물을 사용하여 참고예 42 에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해, 하기 표에 나타내는 참고예 43 ∼ 78 의 화합물을 얻었다.
[표 2-1]
Figure pct00058
[표 2-2]
Figure pct00059
[표 2-3]
Figure pct00060
[표 2-4]
Figure pct00061
[표 2-5]
Figure pct00062
[표 2-6]
Figure pct00063
[표 2-7]
Figure pct00064
[표 2-8]
Figure pct00065
[표 2-9]
Figure pct00066
[표 2-10]
Figure pct00067
[표 2-11]
Figure pct00068
[표 2-12]
Figure pct00069
참고예 79 :
tert-부틸 {3-[(3-{3-[(5-클로로피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-4-메톡시피리딘-2-일)옥시]프로필}카르바메이트
[화학식 44]
Figure pct00070
tert-부틸 (3-{[3-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시피리딘-2-일]옥시}프로필)카르바메이트 (60 mg) 의 1,4-디옥산 (825 μL) 용액에 2,5-디클로로피라진 (32.9 μL), 트리스(디벤질리덴아세톤) 2 팔라듐 (0) (15.1 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (19.1 mg), 탄산세슘 (108 mg) 을 실온에서 첨가하고, 마이크로파 조사하, 150 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이것을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 476.3/Rt (분) 0.969 (측정 조건 A)
실시예 1 :
5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴
[화학식 45]
Figure pct00071
참고예 42 에서 얻어진 tert-부틸 {3-[(3-{3-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-4-메톡시피리딘-2-일)옥시]프로필}카르바메이트 (200 mg) 의 염화메틸렌 (20.0 mL) 용액에, TFA (2.00 mL) 를 실온에서 첨가하고, 실온하 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 아민 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제하여 실시예 1 (112 mg) 을 얻었다.
LC-MS ; [M+H]+ 367.2/Rt (분) 0.671 (측정 조건 A)
Figure pct00072
실시예 2 ∼ 38 :
대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 2 ∼ 38 의 화합물을 얻었다.
[표 3-1]
Figure pct00073
[표 3-2]
Figure pct00074
[표 3-3]
Figure pct00075
[표 3-4]
Figure pct00076
[표 3-5]
Figure pct00077
[표 3-6]
Figure pct00078
[표 3-7]
Figure pct00079
[표 3-8]
Figure pct00080
[표 3-9]
Figure pct00081
[표 3-10]
Figure pct00082
[표 3-11]
Figure pct00083
[표 3-12]
Figure pct00084
[표 3-13]
Figure pct00085
[표 3-14]
Figure pct00086
실시예 39 ∼ 44 의 분말 X 선 회절 측정은, 이하에 나타내는 조건으로 측정하였다. 얻어진 회절 패턴 (XRD 스펙트럼) 을 도 1 ∼ 도 6 에 나타낸다. 실시예 39 ∼ 41 은, 실시예 1 의 화합물의 각종 염의 결정이고, 실시예 42 ∼ 44 는, 실시예 1 의 화합물의 결정 다형이다.
결정형의 특정에 있어서는, 도 1 ∼ 도 6 의 회절도에 나타내는 각 결정의 특징적 회절 피크를 기초로 판단하면 된다.
도 1 ∼ 도 6 의 회절 패턴으로부터 특정한 주요 회절 피크 및 특징적 회절 피크를, 각각 이하에 든다. 또한, 이하의 실시예에 기재한 회절각 2θ (°) 에 있어서의 회절 피크값은, 측정 기기에 의해, 혹은 측정 조건 등에 의해, 다소의 측정 오차가 생기는 경우가 있다. 구체적으로는, 측정 오차는 ±0.2, 바람직하게는 ±0.1 의 범위 내여도 된다.
분말 X 선 회절 측정법 :
검출 기기 : 스펙트리스 Power X-ray diffraction system Empyrian
X 선 관구 : CuKα (파장 : 1.54 옹스트롬)
관 전압 : 45 ㎸
관 전류 : 40 ㎃
측정 범위 : 4 ∼ 40 도 (2θ)
스텝폭 : 0.013 도
적산 시간 : 100 초/스텝
실시예 39 :
5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 염산염
실시예 1 의 화합물 (30.0 mg) 에 메탄올 (0.6 mL) 을 첨가하고, 추가로 5 ∼ 10 ％ (W/V) 염산 - 메탄올 용액 (60 μL) 을 첨가하고 설정 온도 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 하루 밤새도록 정치 (靜置) 시키고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 건조시킴으로써 표제 화합물을 결정 (형태 I) 으로서 얻었다.
[형태 I] 분말 X 선 회절 패턴은 도 1 에 나타낸다.
주요 회절 피크 : 2θ (°) = 7.2, 8.8, 9.8, 10.2, 10.7, 16.7, 18.5, 26.2, 27.0
특징적 회절 피크 : 2θ (°) = 7.2, 8.8, 9.8, 10.2, 10.7
실시예 40 :
5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 인산염
실시예 1 의 화합물 (30.0 mg) 에 13.4 mg/mL 인산-메탄올 용액 (1200 μL) 을 첨가하고, 설정 온도 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 방랭 후, 하루 밤새도록 정치시키고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 건조시킴으로써 표제 화합물을 결정 (형태 II) 으로서 얻었다.
[형태 II] 분말 X 선 회절 패턴은 도 2 에 나타낸다.
주요 회절 피크 : 2θ (°) = 6.8, 7.5, 11.7, 11.9, 13.0, 16.4, 19.3, 20.4, 22.7, 24.3
특징적 회절 피크 : 2θ (°) = 6.8, 7.5, 11.7, 11.9, 13.0
실시예 41 :
5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴 토실산염
실시예 1 의 화합물 (30.0 mg) 에 메탄올 (0.6 mL) 을 첨가하고, 추가로 26.0 mg/mL 토실산 - 메탄올 용액 (0.6 mL) 을 첨가하고, 설정 온도 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 하루 밤새도록 정치시키고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 건조시킴으로써 표제 화합물을 결정 (형태 III) 으로서 얻었다.
[형태 III] 분말 X 선 회절 패턴은 도 3 에 나타낸다.
주요 회절 피크 : 2θ (°) = 6.0, 9.0, 12.1, 14.4, 16.2, 17.0, 22.8, 26.3
특징적 회절 피크 : 2θ (°) = 6.0, 9.0, 12.1, 14.4, 16.2, 17.0
실시예 42 :
5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴
[형태 IV] 분말 X 선 회절 패턴은 도 4 에 나타낸다.
실시예 1 에 의해, 표제 화합물을 결정 (형태 IV) 으로서 얻었다.
주요 회절 피크 : 2θ (°) = 9.3, 10.2, 10.7, 13.6, 16.7, 17.1, 17.8, 18.6, 26.1, 26.4
특징적 회절 피크 : 2θ (°) = 9.3, 10.2, 10.7, 16.7, 26.1, 26.4
실시예 43 :
5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴
[형태 V] 분말 X 선 회절 패턴은 도 5 에 나타낸다.
실시예 1 의 화합물 (5 mg) 의 테트라하이드로푸란/물 (10/1, 0.5 mL) 용액을 첨가하고 설정 온도 105 ℃ 에서 1 시간 가열하였다. 방랭 후, 밀봉하여 4 일간 정치시킨 후, 개봉하여 3 일간 정치시키고, 용매를 증류 제거하였다. 석출한 고체를 표제 화합물을 결정 (형태 V) 으로서 얻었다.
주요 회절 피크 : 2θ (°) = 7.9, 8.7, 12.2, 13.1, 15.9, 17.6, 19.9, 21.9, 22.8, 26.6
특징적 회절 피크 : 2θ (°) = 7.9, 8.7, 12.2, 13.1, 15.9, 26.6
실시예 44 :
5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴
[형태 VI] 분말 X 선 회절 패턴은 도 6 에 나타낸다.
실시예 1 의 화합물 (5 mg) 의 아세톤/물 (10/1, 0.5 mL) 용액을 첨가하고 설정 온도 105 ℃ 에서 1 시간 가열하였다. 방랭 후, 밀봉하여 4 일간 정치시킨 후, 개봉하여 3 일간 정치시키고, 용매를 증류 제거하였다. 석출한 고체를 표제 화합물을 결정 (형태 VI) 으로서 얻었다.
주요 회절 피크 : 2θ (°) = 5.3, 5.7, 7.0, 7.3, 7.8, 8.4, 9.3, 10.5, 11.5, 14.1
특징적 회절 피크 : 2θ (°) = 5.3, 5.7, 7.0, 7.3, 8.4, 9.3
시험예
시험예 1 : CHK1 저해 활성 시험
IMAP TR-FRET Screening Express Kit (R8160) 를 Molecular Device 사로부터 입수하였다. CHK1 키나아제 (02-117, 카르나 바이오사), FAM 표지 CHK1tide (R7185, Molecular Device 사), ATP 를 각각 종농도 4 ug/mL, 2 uM, 20 uM 이 되도록 어세이 버퍼로 희석하였다. FAM-PKAtide (R7255, Molecular Device 사), FAM-phospho-PKAtide (R7304, Molecular Device 사) 를 희석 후 혼화하고, 0 에서 100 ％ 의 인산화 레벨의 calibration standard 계열을 제조하였다. 384 well plate 에 0.4 ％ DMSO 용액으로 용해시킨 화합물을 5 μL 첨가하고, CHK1, CHK1tide, ATP 를 5 μL 씩 첨가한 화합물 검토군과, standard 를 20 μL 씩 첨가한 standard 군을 제조하고, 30 ℃ 에서 3 시간 키나아제 반응시켰다. 그 후, Binding Reagent (80 ％ Buffer A, 20 ％ Buffer B, 1 : 600 Binding Reagent, 1 : 400 Tb-Donor) 를 60 μL 첨가하고, 실온 2 시간 동안 결합 반응시켰다. SpectraMax Paradigm (Molecular Device 사) 을 사용하여, 340 ㎚ 여기시의 520 ㎚, 490 ㎚ 의 형광 강도를 취득하였다. standard 를 사용하여 CHK1tide 의 인산화 레벨을 산출하고, DMSO 처리군을 인산화 레벨 100 ％ 로 하여, 키나아제 활성을 하기에 나타내는 계산식을 사용하여 구하고, 키나아제 활성이 50 ％ 를 나타내는 평가 화합물의 농도에 상당하는 IC50 값을 산출하였다.
키나아제 저해 (％) = 100 - A/B × 100
A : 평가 화합물 존재하에 있어서의 시그널
B : 네거티브 컨트롤 (DMSO 처리군) 에 있어서의 시그널
실시예에서 얻어진 화합물 및 MedChemExpress 사로부터 구입한 프렉사서팁 (이하의 시험예에 있어서도 입수처는 동일) 에 대해, 시험예 1 에 나타내는 시험을 실시하였다. 각 피험 물질에 관한 시험 결과의 IC50 값 (nM) 에 대해 하기 표에 나타낸다.
[표 4-1]
Figure pct00087
[표 4-2]
Figure pct00088
상기 표에 나타내는 바와 같이, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 26, 28, 30 및 37 의 화합물은, 프렉사서팁보다 강한 CHK1 활성의 억제 효과를 나타내었다. 그 중에서도, 실시예 1 및 8 의 화합물은, 특히 강력하게 CHK1 활성을 억제하는 각별한 효과를 갖는다.
시험예 2 : 세포 증식 억제 실험
ES-2 세포를 미국 배양 세포 계통 보존 기관 (ATCC) 으로부터 입수하였다. 본 세포는, 10 ％ 소 태아 혈청, 1 ％ 페니실린/스트렙토마이신 함유 McCoy's 5a 배지에서, 37 ℃, 5 ％ CO2 존재하에서 배양하였다.
384 웰 플레이트에 1 웰당 500 개의 세포를 파종하고, DMSO 의 종농도가 0.1 ％ 가 되도록 평가 화합물을 첨가하고, 2 일간 배양하였다. 배양 종료 후, CellTiter-Glo (등록상표) 3D Reagent (Promega, G968B) 를 사용하여, 세포 생존율을 계산하였다. 생존률 곡선으로부터, 세포 증식의 억제율이 50 ％ 를 나타내는 평가 화합물의 농도에 상당하는 IC50 값을 산출하였다. 또한, ES-2 세포는, 시스플라틴 내성을 나타내는 것이 알려져 있다.
실시예에서 얻어진 화합물 및 프렉사서팁에 대해, 시험예 2 에 나타내는 시험을 실시하였다. 각 피험 물질의 50 ％ 세포 증식을 억제하는 농도 (IC50 값 ; nM) 에 대해 하기 표에 나타낸다. 또한, 이하의 표에는, 본 개시의 대표적인 화합물의 세포 증식 억제 시험의 결과를, I, II, III, IV, V 의 등급 매김을 기초로 열거한다 (1000 nM < I, 1000 nM > II > 300 nM, 300 nM > III > 100 nM, 100 nM > IV > 30 nM, 30 nM > V).
[표 5]
Figure pct00089
상기 표에 나타내는 바와 같이, 실시예 1, 3, 4, 5, 6, 11, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37 및 38 의 화합물은, 프렉사서팁과 동등한 양호한 세포 증식 억제 효과를 나타내었다.
시험예 3 : hERG 전류 저해 시험
배양한 hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) 유전자 안정 발현 CHO 세포주 세포에, 피험 물질이 0.27 ∼ 100 μM 이 되도록 첨가하였다. 전위 자극하에 있어서의 hERG 전류를 Qube384 (Sophion Bioscience 사) 를 사용하여 측정하고, 각 피험 물질이 50 ％ hERG 전류를 억제하는 농도 (IC50 값 ; μM) 를 산출하였다.
실시예에서 얻어진 화합물 및 프렉사서팁에 대해, 시험예 3 에 나타내는 시험을 실시하였다. 또, 각 실시예의 화합물에 있어서, 시험예 3 에서 얻어진 hERG 의 IC50 을, 시험예 1 에서 얻어진 CHK1 저해의 IC50 으로 나눈 값을, hERG/CHK1 로서 산출하였다. 결과에 대해 하기 표에 나타낸다.
[표 6-1]
Figure pct00090
[표 6-2]
Figure pct00091
상기 표에 나타내는 바와 같이, 실시예 1, 3, 4, 7 ∼ 10, 14, 24, 32 및 34 의 화합물은, CHK1 저해의 IC50 과 hERG 의 IC50 에 50000 배 이상의 괴리폭을 갖는 것이 나타났다. 그 중에서도, 실시예 1, 3, 7, 8, 14 및 24 의 화합물은, CHK1 저해의 IC50 과 hERG 의 IC50 에 100000 배 이상의 괴리폭을 갖는 것이 나타났다.
이들 6 화합물은, 프렉사서팁보다 18 배 이상의 괴리폭을 나타내고, 높은 안전성을 갖는 이질적인 효과를 갖는다.
시험예 4 : CYP3A4 MBI 및 효소 불활성화 클리어런스 평가
시토크롬 P450 (이하 CYP) 은 약물 대사에 관련되는 가장 중요한 효소군으로, 약물 동태학적인 상호 작용의 상당수는 이들 CYP 활성의 저해에 기초한다. CYP 에는 복수의 분자종이 존재하고, 특히 CYP3A4 는 CYP 에 의한 산화 반응에서는 의약품의 대사에 관여하는 비율이 가장 크고, 또, 간장에 존재하는 CYP 중 대부분을 차지한다.
CYP 저해 양식에는 「가역적 저해」 와 「불가역적 저해 (mechanism-based inhibition : MBI)」 의 크게 2 종류가 있고, 특히 MBI 에 기초하는 CYP 저해는 약물 상호 작용 뿐만 아니라 위중한 부작용 (간독성 등) 을 일으킬 가능성이 알려져 있다 (Curr Opin Drug Discov Devel. 2010 January, 13(1), 66 - 77, Therapeutics and Clinical Risk Management, 2005, 1(1), 3 - 13).
본 실시예 화합물 및 프렉사서팁을 사용하여, CYP3A4 의 MBI 및 효소 불활성화 클리어런스를 평가하였다.
효소원으로서 인간 간 마이크로솜, 기질은 미다졸람 또는 테스토스테론을 사용하여, CYP3A4 에 대한 시험 화합물의 저해 효과 그리고 저해 양식을 평가하였다. 37 ℃, 30 분의 대사 반응 후의 시험 화합물 첨가군 (4 농도) 의 기질 유래 대사 생성물과 비첨가군의 기질 유래 대사 생성물을 LC-MS/MS 로 측정하고, 그 비로부터 저해율을 계산하였다. 또, 농도 플롯으로부터 IC50 값을 산출하였다. 시험 화합물에 MBI 작용이 관찰되는 경우, NADPH (보인자) 존재하에서의 프리인큐베이션 후에 기질을 첨가하여 반응을 개시함으로써, IC50 이 저하되는 것이 알려져 있으므로 (Xenobiotica, 2009, 39(2), 99 - 112), 프리인큐베이션에 의한 IC50 값의 변동이 2 배 이상인 경우, MBI 작용 있음으로 판정하였다.
MBI 작용이 관찰된 경우에는, kinact (최대 효소 불활성화 속도 정수) 및 KI (최대 효소 불활성화 속도의 50 ％ 의 속도를 초래하는 저해약의 농도) 을 비선형 최소 이승법에 의해 산출하였다. 또한, Drug Metabolism and Disposition, 2011, 39(7), 1247 - 1254 에 기재된 방법에 준하여, 효소 불활성화 클리어런스를 산출하였다 (CLint = kinact/KI (ml/min/mmol) × CYP contents (pmol/mg protein)).
각 실시예 화합물 및 프렉사서팁의 CYP3A4 에 대한 MBI 작용의 지표가 되는 프리인큐베이션에 의한 IC50 값의 변동 배율 및 효소 불활성화 클리어런스를 하기 표에 나타낸다.
[표 7-1]
Figure pct00092
[표 7-2]
Figure pct00093
본원 발명자들은, 새롭게, 프렉사서팁이 MBI 에 기초하는 CYP3A4 를 저해함으로써, 간독성 등의 위중한 부작용을 일으킬 리스크가 있는 것을 알아내었다.
상기 표에 나타내는 바와 같이, 프렉사서팁은, MBI 에 기초하는 CYP3A4 의 저해를 나타냄에도 불구하고, 실시예 1, 2, 4, 6 ∼ 8, 14, 29 ∼ 31, 34, 37 및 38 의 화합물은, MBI 에 기초하는 CYP3A4 의 저해를 나타내지 않는 것이 분명해졌다. 본 결과는, 실시예 1, 2, 4, 6 ∼ 8, 14, 29 ∼ 31, 34, 37 및 38 의 화합물은, 약물 상호 작용 뿐만 아니라, 간독성 등의 위중한 부작용을 일으킬 리스크가 저감된 높은 안전성을 갖는다는 이질적인 효과를 갖는다. 그 중에서도, 식 (3) 에서 나타내는 화합물은, 특히 높은 안전성을 나타내고, 이질적인 효과를 갖는다.
시험예 5. 인간 골수 세포 콜로니 형성 시험 (혈액 독성 평가 시험)
인간 골수 CD34 양성 조혈 줄기 세포를 론자 주식회사로부터 입수하였다. 본 동결 세포는, Methocult Express 배지와, 10 ％ 소 태아 혈청, 1 ％ 페니실린/스트렙토마이신 함유 RPMI1640 배지를 9 : 1 로 혼합한 배지에서 융해시키고, 6 웰 플레이트에 1 웰당 5000 개의 세포를 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 존재하에서 하룻밤 배양하였다. DMSO 의 종농도가 0.1 ％, 100 nM 이 되도록 평가 화합물을 첨가하고, 48 시간 배양하였다. 세포를 회수하고, PBS 로 세정하였다. 12 웰 플레이트에 1/6 량의 세포를 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 존재하에서 약 2 주간 배양하였다. 배양 종료 후, Thiazolyl blue tetrazolium bromide (MTT) 를 사용하여 콜로니 형성수를 계산하였다.
실시예에서 얻어진 대표 화합물 및 프렉사서팁에 대해, 시험예 5 에 나타내는 시험을 실시하였다. 결과에 대해 하기 표에 나타낸다.
[표 8]
Figure pct00094
상기 표에 나타내는 바와 같이, 100 nM 의 프렉사서팁은, 인간 골수 세포 콜로니 형성에 대해 억제 효과를 나타냄에도 불구하고, 100 nM 의 실시예 1 은, 인간 골수 세포 콜로니 형성에 대해 억제 효과를 나타내지 않는 것이 분명해졌다. 이 결과로부터, 실시예 1 의 화합물은 혈액 독성에 대해 높은 안전성을 갖는 이질적인 효과를 갖는다.
시험예 6. 리포솜 내봉 시험
대표적인 실시예 화합물 및 프렉사서팁에 대해, 리포솜에 대한 내봉 시험을 실시하였다.
수소 첨가 대두 포스파티딜콜린 (COATSOME NC-21E, 니치유 주식회사 제조) 6.48 g, 콜레스테롤 (Sigma 사 제조) 2.32 g 및 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000 (SUNBRIGHT DSPE-020CN, 니치유 주식회사 제조) 2.06 g 을 65 ℃ 로 가온한 t-부틸알코올 560 mL 에 용해시켰다. 이 용액을 드라이아이스·아세톤욕에 의해 동결시킨 후, 감압 증류 제거에 의해 t-부틸알코올을 제거하여, 지질 혼합물을 얻었다.
상기 지질 혼합물에 250 mM 황산암모늄 용액 200 mL 를 첨가하고 65 ℃ 로 가온하고, 호모게나이저 (ULTRA-TURRAX, IKA 사 제조) 로 분산시켜 미정제 리포솜 분산액을 얻었다. 또한, 미정제 리포솜 분산액을 고압 호모게나이저 (Nano-Mizer NM2, 요시다 기계 흥업 제조) 로 100 ㎫ 의 압력으로 분산시키고, 평균 입자경 (Z-average) 약 80 ㎚ 의 리포솜을 얻었다. 투석 카세트 (Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO, Thermo Scientific 사 제조) 를 사용하여, 리포솜 외수상을 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 으로 치환함으로써, 빈 리포솜액을 얻었다. 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하고, 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 을 첨가하고, 총 지질 농도가 75 mM (75 μmol/mL) 또는 50 mM (50 μmol/mL) 가 되도록 조정하였다. 또한, 조제량은 적절히 증감시켰다.
피험 화합물 2 ∼ 3 mg 을 칭량하여 취하고, 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액 1 mL 를 첨가하고, 1 mol/L 염산 또는 1 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 5.5 ∼ 7 로 조정하고, 65 ℃ 의 수욕에서 10 ∼ 30 분간 가온한 후 빙랭하였다. 불용물이 있는 경우에는, 15,000 × g 으로 5 분간 원심하여 제거하였다.
리포솜 내봉률은 다음과 같이 하여 산출하였다.
리포솜액 100 μL 를 한외 여과 필터 (Amicon Ultra, 100 K, 0.5 mL, 머크사 제조) 에 취하고, 4 ℃, 15,000 × g 으로 10 분간 원심하였다. 한외 여과 후의 여과액 중의 화합물 농도를 HPLC 로 측정하고, 미내봉 화합물 농도로 하였다.
리포솜액을 트리플루오로아세트산/물/메탄올 혼액 (0.1/25/75) 으로 희석하고, 5 ℃ 에서 10 분 이상 정치시켰다. 15,000 × g 으로 5 분간 원심하여 불용물을 제거하고, 상청의 화합물 농도를 HPLC 로 측정하고, 리포솜액 중의 화합물 농도로 하였다.
하기 식에 의해 내봉률 및 내봉 효율을 산출하였다.
내봉률 (％) = (리포솜액 중의 화합물 농도 - 미내봉 화합물 농도) × 100/리포솜액 중의 화합물 농도
내봉 효율 (％) = (리포솜액 중의 화합물 농도 - 미내봉 화합물 농도) × 100/화합물 도입시 농도
HPLC 의 측정 조건은 하기와 같다.
HPLC 조건
칼럼 : Acquity UPLC BEH C18, 1.7 um, 50 x 2.1 ㎜
칼럼 온도 : 40 ℃
이동상 : A : 0.1 ％ 트리플루오로아세트산 함유수
B : 아세토니트릴
A/B (min) : 95/5 (0) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 95/5 (4.01) → 95/5 (5)
유속 : 0.8 mL/min
검출 : 자외 가시 검출기 측정 파장 254 ㎚
주입량 : 3 μL 또는 5 μL
[표 9]
Figure pct00095
프렉사서팁, 실시예 1, 3, 4, 5, 및 6 은, 80 ％ 이상의 높은 내봉 효율을 달성할 수 있는 것이 확인되었다. 또한, 실시예 4 의 리포솜 봉입 조작에 있어서, 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH 조정했을 때, 액점도의 현저한 상승이 보였다. 이 점도 상승은, 큰 스케일로 리포솜 제조를 실시할 때의 과제가 될 가능성이 있다. 한편, 실시예 1, 3, 5, 및 6 에서는, 리포솜 봉입 조작 중에, 점착도의 상승은 관찰되지 않았다. 따라서, 식 (3) 및 (4) 로 나타내는 화합물은, 특히 양호한 리포솜 봉입 조작성을 나타냈다.
시험예 6A. 실시예 1 의 리포솜 내봉 시험
실시예 1 의 화합물에 대해, 리포솜에 대한 내봉 시험을 실시하였다.
Presome ACD-1 (수소 첨가 대두 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000 으로 이루어지는 질량비가 각각 3 : 1 : 1 인 예비 조제 혼합물, 닛폰 정화 주식회사 제조) 11.08 g 을 칭량하여 취하고, 250 mM 황산암모늄 용액 200 mL 를 첨가하여 65 ℃ 로 가온하고, 호모게나이저 (ULTRA-TURRAX, IKA 사 제조) 로 분산시켜 미정제 리포솜 분산액을 얻었다. 또한, 미정제 리포솜 분산액을 고압 호모게나이저 (Nano-Mizer NM2, 요시다 기계 흥업 제조) 로 100 ㎫ 의 압력으로 분산시켜, 평균 입자경 (Z-average) 80 ㎚ 의 리포솜을 얻었다. 투석 카세트 (Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO, Thermo Scientific 사 제조) 를 사용하여, 리포솜 외수상을 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 으로 치환하고, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과함으로써, 총 지질 농도 75 mM (75 μmol/mL) 의 빈 리포솜액을 얻었다.
실시예 1 의 화합물을 칭량하여 취하고, 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 약 0.4 mL, 0.1 mol/L 염산 약 0.1 mL, 및 상기 빈 리포솜액 1 mL 를 첨가하고, 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH 6 ∼ 6.5 로 조정하고, 65 ℃ 의 수욕에서 30 분간 가온한 후 빙랭하였다. 그 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하였다.
리포솜 내봉률은 다음과 같이 하여 산출하였다.
미내봉 화합물 농도 : 리포솜액 100 μL 에 4 ％ 인산 수용액 100 μL 를 첨가한 액에 대해, 화합물 농도를 HPLC 로 측정하였다. HPLC 의 측정 조건은 하기와 같다.
HPLC 조건
칼럼 : MonoSelect nPEC (GL Sciences Inc.)
칼럼 온도 : 30 ℃
이동상 : A : 0.1 ％ 트리플루오로아세트산 함유수
B : 아세토니트릴
A/B (min) : 95/5 (0) → 95/5 (1) → 70/30 (6) → 70/30 (7) → 95/5 (7.01) → 95/5 (10)
유속 : 1 mL/min
검출 : 자외 가시 검출기 측정 파장 254 ㎚
주입량 : 2 μL
리포솜액 중의 화합물 농도 : 리포솜액을 트리플루오로아세트산/물/메탄올 혼액 (0.1/25/75) 으로 희석하고, 5 ℃ 에서 10 분 이상 정치시켰다. 15,000 × g 으로 5 분간 원심하여 불용물을 제거하고, 상청의 화합물 농도를 HPLC 로 측정하였다. HPLC 의 측정 조건은 하기와 같다.
HPLC 조건
칼럼 : Acquity UPLC BEH C18, 1.7 um, 50 x 2.1 ㎜
칼럼 온도 : 40 ℃
이동상 : A : 0.1 ％ 트리플루오로아세트산 함유수
B : 아세토니트릴
A/B (min) : 95/5 (0) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 95/5 (4.01) → 95/5 (5)
유속 : 0.8 mL/min
검출 : 자외 가시 검출기 측정 파장 254 ㎚
주입량 : 5 μL
하기 식에 의해 내봉률 및 내봉 효율을 산출하였다.
내봉률 (％) = (리포솜액 중의 화합물 농도 - 미내봉 화합물 농도) × 100/리포솜액 중의 화합물 농도
내봉 효율 (％) = (리포솜액 중의 화합물 농도 - 미내봉 화합물 농도) × 100/화합물 도입시 농도
[표 10]
Figure pct00096
실시예 1 은, 90 ％ 이상의 높은 리포솜 내봉 효율을 달성할 수 있는 것이 확인되었다.
시험예 6B. 실시예 1 의 리포솜 내봉 시험
실시예 1 의 화합물에 대해, 리포솜에 대한 내봉 시험을 실시하였다.
Presome ACD-1 (수소 첨가 대두 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000 으로 이루어지는 질량비가 각각 3 : 1 : 1 인 예비 조제 혼합물, 닛폰 정화 주식회사 제조) 11.08 g 을 칭량하여 취하고, 250 mM 황산암모늄 용액 200 mL 를 첨가하여 65 ℃ 로 가온하고, 호모게나이저 (ULTRA-TURRAX, IKA 사 제조) 로 분산시켜 미정제 리포솜 분산액을 얻었다. 또한, 미정제 리포솜 분산액을 고압 호모게나이저 (Nano-Mizer NM2, 요시다 기계 흥업 제조) 로 100 ㎫ 의 압력으로 분산시켜, 평균 입자경 (Z-average) 81 ㎚ 의 리포솜을 얻었다. 투석 카세트 (Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO, Thermo Scientific 사 제조) 를 사용하여, 리포솜 외수상을 10 mM L-히스티딘 완충액/9.4 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 으로 치환하고, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과함으로써, 총 지질 농도 53.1 mg/mL 의 빈 리포솜액을 얻었다.
실시예 1 의 화합물 120 mg 을 칭량하여 취하고, 10 mM L-히스티딘 완충액/9.4 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 18.3 mL, 1 mol/L 염산 0.3 mL, 및 상기 빈 리포솜액 41.7 mL 를 첨가하고, 1 mol/L 염산 또는 1 mol/L 수산화나트륨으로 pH 6.5 가 되도록 조정하였다. 이 액을 50 ℃ 의 수욕에서 30 분간 가온한 후 빙랭하고, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하였다. 실시예 1 의 리포솜액 중의 화합물 농도는 2.00 mg/mL, 내봉률 98.0 ％, 평균 입자경 (Z-average) 은 84 ㎚ 였다.
리포솜 내봉률은 다음과 같이 하여 산출하였다.
미내봉 화합물 농도 : 리포솜액 100 μL, 4 ％ 인산 수용액 100 μL 및 생리 식염수 300 μL 를 혼합하고, 100,000 × g 으로 60 분간 원심하여 불용물을 제거하고, 상청의 화합물 농도를 HPLC 로 측정하였다.
리포솜액 중의 화합물 농도 : 리포솜액을 트리플루오로아세트산/물/메탄올 혼액 (0.1/25/75) 으로 희석하고, 5 ℃ 에서 10 분 이상 정치시켰다. 15,000 × g 으로 5 분간 원심하여 불용물을 제거하여, 상청의 화합물 농도를 HPLC 로 측정하였다.
HPLC 의 측정 조건은 하기와 같다.
HPLC 조건
칼럼 : Acquity UPLC BEH C18, 1.7 um, 50 x 2.1 ㎜
칼럼 온도 : 40 ℃
이동상 : A : 0.1 ％ 트리플루오로아세트산 함유수
B : 아세토니트릴
A/B (min) : 95/5 (0) → 0/100 (3.5) → 0/100 (4) → 95/5 (4.01) → 95/5 (5)
유속 : 0.8 mL/min
검출 : 자외 가시 검출기 측정 파장 254 ㎚
주입량 : 5 μL
하기 식에 의해 내봉률을 산출하였다.
내봉률 (％) = (리포솜액 중의 화합물 농도 - 미내봉 화합물 농도) × 100/리포솜액 중의 화합물 농도
실시예 1 의 화합물을 내봉한 리포솜을 5 ℃ 에서 보존하고, 화합물 농도, 내봉률, 및 평균 입자경의 변화를 확인하였다. 표 11 에 나타내는 바와 같이, 실시예 1 을 내봉한 리포솜은, 화합물 농도, 내봉률 및 평균 입자경에 큰 변화는 관찰되지 않고, 보존 안정성이 우수한 것이 분명해졌다.
[표 11]
Figure pct00097
시험예 7. 약물 동태 시험
프렉사서팁의 용액 제제, 실시예 1, 3, 6 및 프렉사서팁의 리포솜 제제에 대해, 마우스 정맥내 투여를 실시하여, 혈액 중에 있어서의 피험 물질의 농도 측정을 실시하였다.
용액 제제에는, 10 mM 글리신/5 ％ 만니톨 용액 (pH 2) 또는 20 ％ sulfobutylether-β-cyclodextrin 을 함유하는 10 mM 글리신/5 ％ 만니톨 용액 (pH 2) 에 용해 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 것을 사용하였다.
리포솜 제제는, 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 피험 화합물을 내봉한 리포솜을 조제하고, 겔 여과 칼럼 PD-10 (GE 헬스케어사 제조) 을 사용하여 리포솜 외수상을 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 으로 치환 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하고, 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 을 첨가하여 농도를 조정한 것을 사용하였다.
<투여 시험>
용액 제제 혹은 리포솜 제제를 7 주령, 암컷의 BALB/c 마우스에 정맥내 순시 투여하고, 무마취하에서 경정맥으로부터 투여 후 72 시간까지 경시적으로 혈액을 채취하였다. 채혈 직후의 혈액에 4 배량의 메탄올을 첨가한 것을 원심 분리하고, 얻어진 상청 중의 피험 화합물 농도를 LC-MS/MS 로 정량하였다.
LC-MS/MS 의 측정 조건은 하기와 같다.
HPLC : Prominence 시스템 (시마즈 제작소)
MS/MS : 4000 QTRAP (SCIEX)
칼럼 : Cadenza CD-C18, 3 ㎛, 50 × 2 ㎜ (임택트 주식회사) 칼럼 온도 : 40 ℃
이동상 : A : 0.1 ％ 포름산 함유수
B : 0.1 ％ 포름산 함유 아세토니트릴
A/B (min) : 90/10 (0) → 10/90 (2.5) → 10/90 (3.5) → 90/10 (3.6) → 90/10 (5.0)
유속 : 0.4 mL/min
검출 : ESI (positive mode)
주입량 : 0.1 ∼ 5 μL
시험 결과를 하기 표에 나타낸다. 표 중, 「mean」 은 평균을, 「S. D.」 는 표준 편차를 각각 의미한다. 투여 후 0 시간부터 투여 후 72 시간까지의, 혈장 중 피험 화합물 농도에 대해, 표 12, 13, 14, 15 및 16 에 나타낸다.
[표 12]
Figure pct00098
[표 13]
Figure pct00099
[표 14]
Figure pct00100
[표 15]
Figure pct00101
[표 16]
Figure pct00102
실시예 1, 3, 6 및 프렉사서팁의 리포솜 제제에 관한 AUC 에 대해서는, 투여 후 0 시간부터 혈장 중 피험 화합물 농도를 정량할 수 있었던 시점 (t) 까지에 대해, AUC 를 사다리꼴법으로 산출하고, 표 17 에 나타낸다.
[표 17]
Figure pct00103
이상의 결과로부터, 리포솜 제제화한 실시예 1 및 실시예 3 의 내봉 리포솜을 정맥내 투여하면, 각각 높은 혈중 체류성이 확인되었다. 본 결과는, 프렉사서팁의 비임상 시험에서 보고된 약효의 최대화에 중요한 72 시간의 지속적인 노출의 달성을 나타냈다. 따라서, 실시예 1 및 실시예 3 은, 우수한 약물 동태 프로파일을 갖고, 항암제로서 매우 유용하다. 식 (3) 에서 나타내는 화합물의 특징인, 피리딘 고리 상의 질소 원자가 특정한 위치에 존재하고 있는 것이 중요하다는 것이 나타났다.
시험예 8. ES-2 를 세포 이식한 담암 마우스를 사용한 약효 평가 시험
프렉사서팁, 프렉사서팁을 내봉한 리포솜 제제 및 실시예 1 을 내봉한 리포솜 제제를 사용하여, 항종양 작용을 평가하였다.
프렉사서팁의 용액 제제에는, 프렉사서팁을 20 ％ sulfobutylether-β-cyclodextrin 을 함유하는 10 mM 글리신/5 ％ 만니톨 용액 (pH 2) 에 용해 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 것을 사용하였다.
리포솜 제제는, 시험예 6 과 동일한 방법으로 조제하였다. 피험 화합물을 칭량하여 취하고, 화합물 농도 2 mg/mL 이 되도록 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 또는, 피험 화합물에 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 및 염산을 첨가하여 화합물을 용해 또는 분산시키고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 이 액을 65 ℃ 의 수욕에서 10 ∼ 30 분간 가온한 후 빙랭하였다. 5 ℃ 의 냉장고에서 하룻밤 이상 정치시킨 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하였다. 시험예 6 에 기재된 방법에 의해 산출한 리포솜 내봉률은 99 ％ 이상이었다.
4 ∼ 7 주령의 BALB/c-nu/nu 마우스 (CAnN. Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 자성, 니혼 찰스·리버) 에 ES-2 세포 (ATCC) 를 1 × 106 cells/mouse 가 되도록 복측부 주변에 피내 이식하였다. 이식 5 ∼ 14 일 후에 ES-2 세포의 생착을 확인한 후, 용액 제제를 30 mg/㎏ 또는 리포솜 제제를 3 mg/㎏, 7.5 mg/㎏, 20 mg/㎏ 의 용량으로 1 주간에 1 회 정맥 투여, 또는 1 일에 2 회 3 일 연속 피하 투여 (1 주간에 합계 6 회 투여) 하였다. 투여 개시로부터 경시적으로 종양 용적을 측정하고, 화합물 투여에 의한 종양 용적의 축소 작용을 평가한다. 종양 용적은 전자 노기스 (Mitutoyo) 로 계측한 종양의 단경, 장경을 사용하여, 다음 식으로 산출하였다.
종양 용적 [㎣] = 0.5 × (단경 [㎜])2 × 장경 [㎜]
용매만을 투여한 대조 투여군과, 본 개시의 화합물 투여군을 비교하여, 이하의 식으로 T/C 를 산출하고, 항종양 효과를 평가하였다. 또, 용액 제제 또는 리포솜 제제 투여에 의한 투여 종료시의 완전 종양 퇴축 (CR) 개체율을 기재하였다. 대조 투여군은 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
T/C (％) = (본 개시의 화합물 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 본 개시의 화합물 투여군의 투여 개시시의 종양 용적)/(대조 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 대조 투여군의 투여 개시시의 종양 용적) × 100
표 18 에, 피험 화합물의 각 투여량, 투여 기간에 있어서의, ES-2 를 세포 이식한 담암 마우스에 대한 T/C (％) 및 CR 개체율을 나타낸다.
[표 18]
Figure pct00104
담암 마우스를 사용한 약효 평가 시험에 있어서, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 어느 투여량에 있어서도, 리포솜 제제화된 프렉사서팁과 동일하게 우수한 항종양 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 이들 리포솜 제제는, 20 mg/㎏ 의 투여량을 사용한 평가 시험에 있어서, 용액 제제화된 프렉사서팁에서는 달성할 수 없는 종양 퇴축을 달성하고 있다. 본 시험 결과로부터, 실시예 1 은, 우수한 항종양 효과를 나타내는 유망한 화합물이고, 각별한 효과를 갖는다.
시험예 9. ES-2 를 세포 이식한 담암 마우스를 사용한 호중구수의 측정
4 ∼ 7 주령의 BALB/c-nu/nu 마우스 (CAnN. Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 자성, 니혼 찰스·리버) 에 ES-2 세포 (ATCC) 를 1 × 106 cells/mouse 가 되도록 복측부 주변에 피내 이식하였다. 이식 5 ∼ 14 일 후에 ES-2 세포의 생착을 확인한 후, 프렉사서팁을 내봉한 리포솜 제제 및 실시예 1 을 내봉한 리포솜 제제를 각 용량으로 단회 정맥 투여하였다. 투여로부터 72 시간 후에 혈액을 채취하고, 호중구수의 측정을 실시하였다. 본 시험의 비교에는 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
빈 리포솜액을 투여한 대조 투여군과 리포솜 제제화된 실시예 1 및 리포솜 제제화된 프렉사서팁을 각각 투여한 투여군을 비교하여, 이하의 식으로 호중구의 잔존율을 산출하고, 각각의 제제에 대한 안전성을 평가하였다.
호중구의 잔존율 (％) = (투여군의 투여 72 시간 후의 호중구수)/(대조 투여군의 투여 72 시간 후의 호중구수) × 100
표 19 에, ES-2 를 세포 이식한 담암 마우스에 대한 호중구의 잔존율을 나타낸다.
[표 19]
Figure pct00105
리포솜 제제화된 실시예 1 은, 리포솜 제제화된 프렉사서팁과 동일한 투여량으로 동등한 항종양 효과를 나타낸다. 리포솜 제제화된 프렉사서팁은, 최소 유효량인 3 mg/㎏ 에 있어서, 호중구의 잔존율이 15 ％ 이고, 항종양 효과와 혈액 독성이 동시에 관측되고 있다. 한편으로, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 최소 유효량인 3 mg/㎏ 에서는, 호중구의 잔존율이 61 ％ 이고, 혈액 독성의 부작용이 저감되어 있다. 또한, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 시험예 8 에서 나타낸 바와 같이, 종양 퇴축이 관측되는 20 mg/㎏ 의 투여량에 있어서도, 리포솜 제제화된 프렉사서팁을 7.5 mg/㎏ 투여했을 경우보다, 높은 호중구의 잔존율을 나타내고 있다. 이상으로부터, 실시예 1 은, 프렉사서팁보다 높은 안전성과 유효성을 겸비하는 우수한 화합물이며 각별한 효과를 갖는다. 또, 실시예 1 의 리포솜 제제도, 동일하게, 높은 안전성과 유효성을 겸비하는 우수한 화합물이며 각별한 효과를 갖는다.
시험예 10. 인간 골수 세포 Myeloid 계 분화 유도 시험 (혈액 독성 평가 시험)
인간 골수 CD34 양성 조혈 줄기 세포를 론자 주식회사로부터 입수하였다. 본 동결 세포는, 1 ％ 소 태아 혈청 함유 IMDM 배지에서 융해시키고, Complete hemaTox (등록상표) Myeloid Medium 에서 현탁하고, 96 웰 플레이트에 1 웰당 1000 개의 세포를 파종하였다. DMSO 의 종농도가 0.1 ％, 3 nM 이 되도록 평가 화합물을 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 존재하에서 7 일간 배양하였다. 배양 종료 후, 1 웰당 반분량의 세포 현탁액을 회수하고, CellTiter-Glo (등록상표) 3D Reagent (Promega, G968B) 를 사용하여 발광값을 측정하고, 이하의 식으로 세포 생존 비율을 계산하였다.
세포 생존 비율 (％) = (평가 화합물의 7 일 후의 발광 측정값)/(대조군의 7 일 후의 발광 측정값) × 100
실시예에서 얻어진 대표 화합물 및 프렉사서팁에 대해, 시험예 10 에 나타내는 시험을 실시하였다. 결과에 대해 하기 표에 나타낸다.
[표 20]
Figure pct00106
상기 표에 나타내는 바와 같이, 3 nM 의 프렉사서팁은, 인간 골수 세포로부터 분화 유도한 Myeloid 계 세포에 대해 억제 효과를 나타냄에도 불구하고, 3 nM 의 실시예 1 은, 인간 골수 세포로부터 분화 유도한 Myeloid 계 세포에 대해 억제 효과를 나타내지 않는 것이 분명해졌다. 이 결과로부터, 프렉사서팁과 비교하여, 실시예 1 은 혈액 독성에 대해 높은 안전성을 갖는 화합물이고, 각별하고 또한 이질적인 효과를 갖는다.
시험예 11. ES-2 를 세포 이식한 담암 마우스를 사용한 종양 PD 시험
프렉사서팁, 프렉사서팁을 내봉한 리포솜 제제 및 실시예 1 을 내봉한 리포솜 제제를 사용하여, 종양에 있어서의 약력학적 (pharmaco Dynamics : PD) 응답 작용을 평가하였다.
프렉사서팁의 용액 제제에는, 프렉사서팁을 20 ％ sulfobutylether-β-cyclodextrin 을 함유하는 10 mM 글리신/5 ％ 만니톨 용액 (pH 2) 에 용해 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 것을 사용하였다.
리포솜 제제는, 시험예 6 과 동일한 방법으로 조제하였다. 피험 화합물을 칭량하여 취하고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 또는, 피험 화합물에 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 및 염산을 첨가하여 화합물을 용해 또는 분산시키고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 이 액을 65 ℃ 의 수욕에서 10 ∼ 30 분간 가온한 후 빙랭하였다. 5 ℃ 의 냉장고에서 하룻밤 이상 정치시킨 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하였다. 시험예 6 에 기재된 방법에 의해 산출한 리포솜 내봉률은 99 ％ 이상이었다.
4 ∼ 7 주령의 BALB/c-nu/nu 마우스 (CAnN. Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 자성, 니혼 찰스·리버) 에 난소암 ES-2 세포 (ATCC) 를 1 × 106 cells/mouse 가 되도록 복측부 주변에 피내 이식하였다. 이식 5 ∼ 14 일 후에 ES-2 세포의 생착을 확인한 후, 시험마다 이하의 조건으로 투여하였다 :
시험 A : 용액 제제를 30 mg/㎏ 또는 리포솜 제제를 7.5 mg/㎏, 3 mg/㎏, 1 mg/㎏, 0.3 mg/㎏ 의 용량으로 단회 정맥 투여하였다. 시험 B : 용액 제제를 30 mg/㎏ 또는 리포솜 제제를 7.5 mg/㎏, 3 mg/㎏, 1 mg/㎏, 0.3 mg/㎏ 의 용량으로 단회 정맥 투여하였다. 시험 C : 리포솜 제제를 20 mg/㎏, 7.5 mg/㎏, 3 mg/㎏, 1 mg/㎏, 0.3 mg/㎏ 의 용량으로 단회 정맥 투여하였다. 투여 후에는 1 일 후, 3 일 후, 혹은 6 일 후에 종양을 회수하고, 화합물 투여에 의한 종양의 PD 응답을 평가하였다.
종양에 있어서의 PD 응답 작용은 웨스턴 블로팅에 의해 평가하였다. 항 γH2AX 항체 (05-636, Merck 사) 및 항 튜블린 항체 (3873, Cell Signaling Technology 사) 에 의해 검출한 각 밴드 강도를 ImageJ 소프트웨어로 산출하였다.
용매만을 투여한 대조 투여군과, 본 개시의 화합물 투여군을 비교하여, 이하의 식으로 각 밴드 강도의 상대값을 산출하고, 종양에 있어서의 PD 응답 작용을 평가하였다. 대조 투여군은 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
γH2AX 의 강도 = {(본 개시의 화합물 투여군의 종양에 있어서의 γH2AX 의 밴드 강도)/(본 개시의 화합물 투여군의 종양에 있어서의 튜블린의 밴드 강도)}/{(대조 투여군의 종양에 있어서의 γH2AX 의 밴드 강도/대조 투여군의 종양에 있어서의 튜블린의 밴드 강도)} × 100
도 7 - 9 에, 피험 화합물의 각 투여량, 투여 기간에 있어서의, ES-2 를 세포 이식한 담암 마우스에 대한 γH2AX 의 강도를 나타낸다.
이상의 결과로부터, 시험예 11 시험 A 에서 나타낸 바와 같이, 리포솜 제제화한 프렉사서팁을 투여하면, 투여 3 일 후, 7.5 mg/㎏ 의 투여량에 있어서 강한 PD 응답 작용이 확인되어, 용액 제제화된 프렉사서팁에서는 달성할 수 없는 PD 응답 작용을 달성하였다. 시험예 11 시험 B 에서 나타낸 바와 같이, 리포솜 제제화한 실시예 1 을 투여하면, 투여 1 일 후, 7.5 mg/㎏ 의 투여량에 있어서 강한 PD 응답 작용이 확인되어, 용액 제제화된 프렉사서팁에서는 달성할 수 없는 PD 응답 작용을 달성하였다. 시험예 11 시험 C 에서 나타낸 바와 같이, 리포솜 제제화한 실시예 1 을 투여하면, 투여 3 일 후 및 투여 6 일 후, 7.5 mg/㎏ 및 20 mg/㎏ 의 투여량에 있어서 강한 PD 응답 작용이 확인되었다. 이들 리포솜 제제는, 시험예 7 에 나타내는 바와 같이, 프렉사서팁의 비임상 시험에서 보고된 약효의 최대화에 중요한 72 시간의 지속적인 노출의 달성을 나타냈다. 따라서, 실시예 1 은, 우수한 약물 동태적 및 약력학적 프로파일을 갖고, 항암제로서 매우 유용하다.
시험예 12. ES-2 를 세포 이식한 복막 파종 담암 마우스를 사용한 약효 평가 시험
프렉사서팁, 프렉사서팁을 내봉한 리포솜 제제 및 실시예 1 을 내봉한 리포솜 제제를 사용하여, 항종양 작용을 평가하였다.
프렉사서팁의 용액 제제에는, 프렉사서팁을 20 ％ sulfobutylether-β-cyclodextrin 을 함유하는 10 mM 글리신/5 ％ 만니톨 용액 (pH 2) 에 용해 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 것을 사용하였다.
리포솜 제제는, 시험예 6 과 동일한 방법으로 조제하였다. 피험 화합물을 칭량하여 취하고, 화합물 농도 2 mg/mL 이 되도록 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 또는, 피험 화합물에 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 및 염산을 첨가하여 화합물을 용해 또는 분산시키고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 이 액을 65 ℃ 의 수욕에서 10 ∼ 30 분간 가온한 후 빙랭하였다. 5 ℃ 의 냉장고에서 하룻밤 이상 정치시킨 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하였다. 시험예 6 에 기재된 방법에 의해 산출한 리포솜 내봉률은 99 ％ 이상이었다.
5 주령의 BALB/c-nu/nu 마우스 (CAnN. Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 자성, 니혼 찰스·리버) 에 난소암 ES-2 세포 (ATCC) 에 Luciferase 를 발현시킨 세포주를 1 × 106 cells/mouse 가 되도록 복강내에 이식하였다. 이식 5 ∼ 14 일 후에 IVIS Imaging System (PerkinElmer 사) 에 의해 ES-2 세포의 생착을 확인한 후, 용액 제제를 30 mg/㎏ 또는 리포솜 제제를 4.5 mg/㎏, 20 mg/㎏ 의 용량으로 1 주간에 1 회 정맥 투여하였다. 투여 개시로부터 경시적으로 Luciferase 에 의한 발광을 측정하고, 화합물 투여에 의한 종양의 축소 작용을 평가한다. Luciferase 에 의한 발광으로부터 추측되는 종양의 크기, 전신 증상 및 체중 추이를 기초로 마우스를 관찰하여, 위중한 소견이 없고 건강 상태를 나타낸 마우스에 대한 생존 기간을 측정하였다.
용매만을 투여한 대조 투여군과, 본 개시의 화합물 투여군의 생존 기간 중앙값을 산출하여, 항종양 효과를 평가하였다. 대조 투여군은 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
표 21 에, 피험 화합물의 각 투여량, 투여 기간에 있어서의, ES-2 를 세포 이식한 복막 파종 담암 마우스에 대한 생존 기간 중앙값을 나타낸다.
[표 21]
Figure pct00107
복막 파종 담암 마우스를 사용한 약효 평가 시험에 있어서, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 20 mg/㎏ 의 투여량에 있어서, 리포솜 제제화된 프렉사서팁과 동일하게 우수한 항종양 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 이들 리포솜 제제는, 20 mg/㎏ 의 투여량을 사용한 평가 시험에 있어서, 용액 제제화된 프렉사서팁에서는 달성할 수 없는 생존 기간의 연장을 달성하고 있다. 본 시험 결과로부터, 실시예 1 은, 우수한 항종양 효과를 나타내는 유망한 화합물이고, 각별한 효과를 갖는다.
시험예 13. ES-2 를 세포 이식한 난소 동소 (同所) 담암 마우스를 사용한 약효 평가 시험
프렉사서팁, 프렉사서팁을 내봉한 리포솜 제제 및 실시예 1 을 내봉한 리포솜 제제를 사용하여, 항종양 작용을 평가하였다.
프렉사서팁의 용액 제제에는, 프렉사서팁을 20 ％ sulfobutylether-β-cyclodextrin 을 함유하는 10 mM 글리신/5 ％ 만니톨 용액 (pH 2) 에 용해 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 것을 사용하였다.
리포솜 제제는, 시험예 6 과 동일한 방법으로 조제하였다. 피험 화합물을 칭량하여 취하고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 또는, 피험 화합물에 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 및 염산을 첨가하여 화합물을 용해 또는 분산시키고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 이 액을 65 ℃ 의 수욕에서 10 ∼ 30 분간 가온한 후 빙랭하였다. 5 ℃ 의 냉장고에서 하룻밤 이상 정치시킨 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하였다. 시험예 6 에 기재된 방법에 의해 산출한 리포솜 내봉률은 99 ％ 이상이었다.
5 주령의 BALB/c-nu/nu 마우스 (CAnN. Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 자성, 니혼 찰스·리버) 에 난소암 ES-2 세포 (ATCC) 에 Luciferase 를 발현시킨 세포주를 1 × 106 cells/mouse 가 되도록 우측 난소 내에 이식하였다. 이식 5 ∼ 14 일 후에 IVIS Imaging System (PerkinElmer 사) 에 의해 ES-2 세포의 생착을 확인한 후, 용액 제제를 30 mg/㎏ 또는 리포솜 제제를 4.5 mg/㎏, 20 mg/㎏ 의 용량으로 1 주간에 1 회 정맥 투여하였다. 투여 개시로부터 경시적으로 Luciferase 에 의한 발광을 측정하고, 화합물 투여에 의한 종양의 축소 작용을 평가한다. Luciferase 에 의한 발광으로부터 추측되는 종양의 크기, 전신 증상 및 체중 추이를 기초로 마우스를 관찰하여, 위중한 소견이 없고 건강 상태를 나타낸 마우스에 대한 생존 기간을 측정하였다.
용매만을 투여한 대조 투여군과, 본 개시의 화합물 투여군의 생존 기간 중앙값을 산출하고, 항종양 효과를 평가하였다. 대조 투여군은 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
표 22 에, 피험 화합물의 각 투여량, 투여 기간에 있어서의, ES-2 를 세포 이식한 난소 동소 담암 마우스에 대한 생존 기간 중앙값을 나타낸다.
[표 22]
Figure pct00108
난소 동소 담암 마우스를 사용한 약효 평가 시험에 있어서, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 20 mg/㎏ 의 투여량에 있어서, 리포솜 제제화된 프렉사서팁과 동일하게 우수한 항종양 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 이들 리포솜 제제는, 20 mg/㎏ 의 투여량을 사용한 평가 시험에 있어서, 용액 제제화된 프렉사서팁에서는 달성할 수 없는 생존 기간의 연장을 달성하고 있다. 본 시험 결과로부터, 실시예 1 은, 우수한 항종양 효과를 나타내는 유망한 화합물이고, 각별한 효과를 갖는다.
시험예 14. 각종 암세포를 세포 이식한 담암 마우스를 사용한 약효 평가 시험
실시예 1 을 내봉한 리포솜 제제를 사용하여, 항종양 작용을 평가하였다.
리포솜 제제는, 시험예 6 과 동일한 방법으로 조제하였다. 피험 화합물을 칭량하여 취하고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 또는, 피험 화합물에 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 및 염산을 첨가하여 화합물을 용해 또는 분산시키고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 이 액을 65 ℃ 의 수욕에서 10 ∼ 30 분간 가온한 후 빙랭하였다. 5 ℃ 의 냉장고에서 하룻밤 이상 정치시킨 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하였다. 시험예 6 에 기재된 방법에 의해 산출한 리포솜 내봉률은 99 ％ 이상이었다.
4 ∼ 7 주령의 BALB/c-nu/nu 마우스 (CAnN. Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 자성, 니혼 찰스·리버) 또는 NODSCID 마우스 (NOD. CB17-Prkdcscid/J, 자성, 니혼 찰스·리버) 에 난소암 SKOV-3 세포 (ATCC) 또는 육종 SJCRH30 세포 (ATCC) 또는 육종 HT-1080 세포 (ATCC) 또는 췌암 AsPC-1 세포 (ATCC) 또는 췌암 BxPC-3 세포 (ATCC) 또는 폐암 Calu-6 세포 (ATCC) 또는 난소암 OV5304 세포 (Crown Bioscience 사) 를 5 × 105 cells/mouse 또는 1 × 106 cells/mouse 또는 3 × 106 cells/mouse 또는 5 × 106 cells/mouse 또는 8 ㎣ ∼ 27 ㎣ 종양 덩어리/mouse 가 되도록 복측부 주변에 피내 이식하였다. 이식 5 ∼ 27 일 후에 각종 암세포의 생착을 확인한 후, 리포솜 제제를 4.5 mg/㎏ 또는 10 mg/㎏ 또는 20 mg/㎏ 의 용량으로 1 주간에 1 회 정맥 투여를 하였다. 투여 개시로부터 경시적으로 종양 용적을 측정하고, 화합물 투여에 의한 종양 용적의 축소 작용을 평가한다. 종양 용적은 전자 노기스 (Mitutoyo) 로 계측한 종양의 단경, 장경을 사용하여, 다음 식으로 산출하였다. 또한, BxPC-3 세포는, 젬시타빈 내성을 나타내고, OV5304 는, PARP 저해제 내성을 나타내는 것이 알려져 있다.
종양 용적 [㎣] = 0.5 × (단경 [㎜])2 × 장경 [㎜]
용매만을 투여한 대조 투여군과, 본 개시의 화합물 투여군을 비교하여, 이하의 식으로 T/C 를 산출하고, 항종양 효과를 평가하였다. 대조 투여군은 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
T/C (％) = (본 개시의 화합물 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 본 개시의 화합물 투여군의 투여 개시시의 종양 용적)/(대조 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 대조 투여군의 투여 개시시의 종양 용적) × 100
표 23 에, 피험 화합물의 각 투여량, 투여 기간에 있어서의, 각종 암세포를 세포 이식한 담암 마우스에 대한 T/C (％) 를 나타낸다.
[표 23]
Figure pct00109
담암 마우스를 사용한 병용 약효 평가 시험에 있어서, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 여러 가지 암세포주에 대해, 우수한 항종양 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 본 시험 결과로부터, 실시예 1 은, 우수한 항종양 효과를 나타내는 유망한 화합물이고, 각별한 효과를 갖는다.
시험예 15. PA-1 을 세포 이식한 담암 마우스를 사용한 병용 약효 평가 시험
실시예 1 을 내봉한 리포솜 제제 및 시스플라틴을 사용하여, 항종양 작용을 평가하였다.
시스플라틴 (란다주 (注) 50 mg/100 mL, 닛폰 화약사) 을 사용하였다.
리포솜 제제는, 시험예 6 과 동일한 방법으로 조제하였다. 피험 화합물을 칭량하여 취하고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 또는, 피험 화합물에 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 및 염산을 첨가하여 화합물을 용해 또는 분산시키고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 이 액을 65 ℃ 의 수욕에서 10 ∼ 30 분간 가온한 후 빙랭하였다. 5 ℃ 의 냉장고에서 하룻밤 이상 정치시킨 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하였다. 시험예 6 에 기재된 방법에 의해 산출한 리포솜 내봉률은 99 ％ 이상이었다.
4 ∼ 7 주령의 BALB/c-nu/nu 마우스 (CAnN. Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 자성, 니혼 찰스·리버) 에 난소암 PA-1 세포 (ATCC) 를 5 × 106 cells/mouse 가 되도록 복측부 주변에 피내 이식하였다. 이식 5 ∼ 14 일 후에 PA-1 세포의 생착을 확인한 후, 리포솜 제제를 20 mg/㎏ 또는 시스플라틴을 2.5 mg/㎏ 또는 이들 병용의 용량으로 1 주간에 1 회 정맥 투여, 또는 1 주간에 2 회 복강 투여, 또는 이들 병용 투여를 하였다. 투여 개시로부터 경시적으로 종양 용적을 측정하고, 화합물 투여에 의한 종양 용적의 축소 작용을 평가한다. 종양 용적은 전자 노기스 (Mitutoyo) 로 계측한 종양의 단경, 장경을 사용하여, 다음 식으로 산출하였다.
종양 용적 [㎣] = 0.5 × (단경[㎜])2 × 장경 [㎜]
용매만을 투여한 대조 투여군과, 본 개시의 화합물 투여군을 비교하여, 이하의 식으로 T/C 를 산출하고, 항종양 효과를 평가하였다. 또, 리포솜 제제 또는 시스플라틴 또는 병용 투여에 의한 투여 종료시의 완전 종양 퇴축 (CR) 개체율을 기재하였다. 대조 투여군은 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
T/C (％) = (본 개시의 화합물 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 본 개시의 화합물 투여군의 투여 개시시의 종양 용적)/(대조 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 대조 투여군의 투여 개시시의 종양 용적) × 100
표 24 에, 피험 화합물의 각 투여량, 투여 기간에 있어서의, PA-1 을 세포 이식한 담암 마우스에 대한 T/C (％) 및 CR 개체율을 나타낸다.
[표 24]
Figure pct00110
담암 마우스를 사용한 병용 약효 평가 시험에 있어서, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 시스플라틴과의 병용에 있어서 우수한 항종양 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 본 시험 결과로부터, 실시예 1 은, 우수한 항종양 효과를 나타내는 유망한 화합물이고, 각별한 효과를 갖는다.
시험예 16. ES-2 를 세포 이식한 담암 마우스를 사용한 병용 약효 평가 시험
실시예 1 을 내봉한 리포솜 제제 및 젬시타빈을 사용하여, 항종양 작용을 평가하였다.
젬시타빈 (젬자 주사용 200 mg, 니혼 일라이릴리사) 은, 생리 식염수 (오오츠카 생식주, 오오츠카 제약 공장사) 에 용해시킨 것을 사용하였다.
리포솜 제제는, 시험예 6 과 동일한 방법으로 조제하였다. 피험 화합물을 칭량하여 취하고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 또는, 피험 화합물에 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 및 염산을 첨가하여 화합물을 용해 또는 분산시키고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 이 액을 65 ℃ 의 수욕에서 10 ∼ 30 분간 가온한 후 빙랭하였다. 5 ℃ 의 냉장고에서 하룻밤 이상 정치시킨 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하였다. 시험예 6 에 기재된 방법에 의해 산출한 리포솜 내봉률은 99 ％ 이상이었다.
4 ∼ 7 주령의 BALB/c-nu/nu 마우스 (CAnN. Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 자성, 니혼 찰스·리버) 에 난소암 ES-2 세포 (ATCC) 를 1 × 106 cells/mouse 가 되도록 복측부 주변에 피내 이식하였다. 이식 5 ∼ 14 일 후에 ES-2 세포의 생착을 확인한 후, 리포솜 제제를 4.5 mg/㎏ 또는 젬시타빈을 30 mg/㎏ 또는 이들 병용의 용량으로 1 주간에 1 회 정맥 투여, 또는 1 주간에 2 회 복강 투여, 또는 이들의 병용 투여를 하였다. 투여 개시로부터 경시적으로 종양 용적을 측정하고, 화합물 투여에 의한 종양 용적의 축소 작용을 평가한다. 종양 용적은 전자 노기스 (Mitutoyo) 로 계측한 종양의 단경, 장경을 사용하여, 다음 식으로 산출하였다.
종양 용적 [㎣] = 0.5 × (단경 [㎜])2 × 장경 [㎜]
용매만을 투여한 대조 투여군과, 본 개시의 화합물 투여군을 비교하여, 이하의 식으로 T/C 를 산출하고, 항종양 효과를 평가하였다. 또, 리포솜 제제 또는 젬시타빈 또는 병용 투여에 의한 투여 종료시의 완전 종양 퇴축 (CR) 개체율을 기재하였다. 대조 투여군은 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
T/C (％) = (본 개시의 화합물 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 본 개시의 화합물 투여군의 투여 개시시의 종양 용적)/(대조 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 대조 투여군의 투여 개시시의 종양 용적) × 100
표 25 에, 피험 화합물의 각 투여량, 투여 기간에 있어서의, ES-2 를 세포 이식한 담암 마우스에 대한 T/C (％) 및 CR 개체율을 나타낸다.
[표 25]
Figure pct00111
담암 마우스를 사용한 병용 약효 평가 시험에 있어서, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 젬시타빈과의 병용에 있어서 우수한 항종양 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 본 시험 결과로부터, 실시예 1 은, 우수한 항종양 효과를 나타내는 유망한 화합물이고, 각별한 효과를 갖는다.
시험예 17. ES-2 를 세포 이식한 담암 마우스를 사용한 호중구수의 측정
4 ∼ 7 주령의 BALB/c-nu/nu 마우스 (CAnN. Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 자성, 니혼 찰스·리버) 에 난소암 ES-2 세포 (ATCC) 를 1 × 106 cells/mouse 가 되도록 복측부 주변에 피내 이식하였다. 이식 5 ∼ 14 일 후에 ES-2 세포의 생착을 확인한 후, 리포솜 제제를 4.5 mg/㎏ 또는 젬시타빈을 30 mg/㎏ 또는 이들 병용의 용량으로 1 주간에 1 회 정맥 투여, 또는 1 주간에 2 회 복강 투여, 또는 이들의 병용 투여를 하였다. 최종 투여로부터 96 시간 후에 혈액을 채취하고, 호중구수의 측정을 실시하였다. 본 시험의 비교에는 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
빈 리포솜액을 투여한 대조 투여군과 리포솜 제제화된 실시예 1 및 젬시타빈 및 병용을 각각 투여한 투여군을 비교하여, 이하의 식으로 호중구의 잔존율을 산출하고, 각각의 제제에 대한 안전성을 평가하였다.
호중구의 잔존율 (％) = (투여군의 투여 96 시간 후의 호중구수)/(대조 투여군의 투여 96 시간 후의 호중구수) × 100
표 26 에, ES-2 를 세포 이식한 담암 마우스에 대한 호중구의 잔존율을 나타낸다.
[표 26]
Figure pct00112
리포솜 제제화된 실시예 1 은, 4.5 mg/㎏ 에 있어서, 호중구의 잔존율이 87 ％ 이고, 시험예 17 에서 나타낸 바와 같이, 항종양 효과를 나타냄과 함께, 혈액 독성의 부작용을 나타내지 않는다. 또한, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 시험예 17 에서 나타낸 바와 같이, 종양 퇴축이 관측되는 젬시타빈과의 병용 투여에 있어서, 젬시타빈에 의한 혈액 독성의 부작용을 악화시키는 일 없이, 높은 호중구의 잔존율을 나타내고 있다. 이상으로부터, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 높은 안전성과 유효성을 겸비하는 우수한 화합물이고 각별한 효과를 갖는다.
시험예 18. ES-2 를 세포 이식한 담암 마우스를 사용한 병용 투여 순서에 관한 약효 평가 시험
실시예 1 을 내봉한 리포솜 제제 및 젬시타빈을 사용하여, 항종양 작용을 평가하였다.
젬시타빈 (젬자 주사용 200 mg, 니혼 일라이릴리사) 은, 생리 식염수 (오오츠카 생식주, 오오츠카 제약 공장사) 에 용해시킨 것을 사용하였다.
리포솜 제제는, 시험예 6 과 동일한 방법으로 조제하였다. 피험 화합물을 칭량하여 취하고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 또는, 피험 화합물에 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 및 염산을 첨가하여 화합물을 용해 또는 분산시키고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 이 액을 65 ℃ 의 수욕에서 10 ∼ 30 분간 가온한 후 빙랭하였다. 5 ℃ 의 냉장고에서 하룻밤 이상 정치시킨 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하였다. 시험예 6 에 기재된 방법에 의해 산출한 리포솜 내봉률은 99 ％ 이상이었다.
4 ∼ 7 주령의 BALB/c-nu/nu 마우스 (CAnN. Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 자성, 니혼 찰스·리버) 에 난소암 ES-2 세포 (ATCC) 를 1 × 106 cells/mouse 가 되도록 복측부 주변에 피내 이식하였다. 이식 5 ∼ 14 일 후에 ES-2 세포의 생착을 확인한 후, 리포솜 제제를 4.5 mg/㎏ 및 젬시타빈을 30 mg/㎏ 의 용량으로 단회 정맥 투여 및 단회 복강 투여를 하였다. 투여 개시로부터 경시적으로 종양 용적을 측정하고, 화합물 투여에 의한 종양 용적의 축소 작용을 평가한다. 종양 용적은 전자 노기스 (Mitutoyo) 로 계측한 종양의 단경, 장경을 사용하여, 다음 식으로 산출하였다.
종양 용적 [㎣] = 0.5 × (단경 [㎜])2 × 장경 [㎜]
용매만을 투여한 대조 투여군과, 본 개시의 화합물 투여군을 비교하여, 이하의 식으로 T/C 를 산출하고, 항종양 효과를 평가하였다. 또, 리포솜 제제 또는 젬시타빈 또는 병용 투여에 의한 투여 종료시의 완전 종양 퇴축 (CR) 개체율을 기재하였다. 대조 투여군은 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
T/C (％) = (본 개시의 화합물 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 본 개시의 화합물 투여군의 투여 개시시의 종양 용적)/(대조 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 대조 투여군의 투여 개시시의 종양 용적) × 100
표 27 에, 피험 화합물의 각 투여량, 투여 기간에 있어서의, ES-2 를 세포 이식한 담암 마우스에 대한 T/C (％) 및 CR 개체율을 나타낸다.
[표 27]
Figure pct00113
담암 마우스를 사용한 병용 약효 평가 시험에 있어서, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 젬시타빈과의 병용에 있어서 우수한 항종양 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 시험예 18 에서 나타낸 바와 같이, 리포솜 제제화된 실시예 1 및 젬시타빈의 병용에 의한 항종양 효과는, 젬시타빈 투여의 다음날에 실시예 1 의 리포솜 제제 투여를 실시하는 투여 순서가 가장 효과가 강하고, 이어서 동시 투여 혹은 실시예 1 의 리포솜 제제 투여의 다음날에 젬시타빈 투여를 실시하는 투여 순서가 효과가 강한 것이 나타났다. 본 시험 결과로부터, 실시예 1 은, 우수한 항종양 효과를 나타내는 유망한 화합물이고, 각별한 효과를 갖는다.
시험예 19. MC38 을 세포 이식한 담암 마우스를 사용한 병용 약효 평가 시험
실시예 1 을 내봉한 리포솜 제제 및 항 PD-1 항체를 사용하여, 항종양 작용을 평가하였다.
항 PD-1 항체 (114116, Biolegend 사) 는, PBS (Invitrogen 사) 로 희석한 것을 사용하였다.
리포솜 제제는, 시험예 6 과 동일한 방법으로 조제하였다. 피험 화합물을 칭량하여 취하고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 또는, 피험 화합물에 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 및 염산을 첨가하여 화합물을 용해 또는 분산시키고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 이 액을 65 ℃ 의 수욕에서 10 ∼ 30 분간 가온한 후 빙랭하였다. 5 ℃ 의 냉장고에서 하룻밤 이상 정치시킨 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하였다. 시험예 6 에 기재된 방법에 의해 산출한 리포솜 내봉률은 99 ％ 이상이었다.
4 ∼ 7 주령의 c57BL/6J 마우스 (C57BL/6J, 자성, 니혼 찰스·리버) 에 마우스 대장암 MC38 세포 (Kerafast 사) 를 5 × 105 cells/mouse 가 되도록 복측부 주변에 피내 이식하였다. 이식 5 ∼ 14 일 후에 MC38 세포의 생착을 확인한 후, 리포솜 제제를 10 mg/㎏ 또는 항 PD-1 항체를 200 ug/㎏ 또는 이들 병용의 용량으로 1 주간에 1 회 정맥 투여, 또는 1 주간에 2 회 복강 투여, 또는 이들의 병용 투여를 하였다. 투여 개시로부터 경시적으로 종양 용적을 측정하고, 화합물 투여에 의한 종양 용적의 축소 작용을 평가한다. 종양 용적은 전자 노기스 (Mitutoyo) 로 계측한 종양의 단경, 장경을 사용하여, 다음 식으로 산출하였다.
종양 용적 [㎣] = 0.5 × (단경 [㎜])2 × 장경 [㎜]
용매만을 투여한 대조 투여군과, 본 개시의 화합물 투여군을 비교하여, 이하의 식으로 T/C 를 산출하고, 항종양 효과를 평가하였다. 또, 리포솜 제제 또는 항 PD-1 항체 또는 병용 투여에 의한 투여 종료시의 완전 종양 퇴축 (CR) 개체율을 기재하였다. 대조 투여군은 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
T/C (％) = (본 개시의 화합물 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 본 개시의 화합물 투여군의 투여 개시시의 종양 용적)/(대조 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 대조 투여군의 투여 개시시의 종양 용적) × 100
표 28 에, 피험 화합물의 각 투여량, 투여 기간에 있어서의, MC38 을 세포 이식한 담암 마우스에 대한 T/C (％) 및 CR 개체율을 나타낸다.
[표 28]
Figure pct00114
담암 마우스를 사용한 병용 약효 평가 시험에 있어서, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 리포솜 제제화된 실시예 1 및 항 PD-1 항체와의 병용에 있어서 우수한 항종양 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 시험예 19 에서 나타낸 바와 같이, MC38 을 세포 이식한 담암 마우스는 항 PD-1 항체가 항종양 효과를 나타내는 모델이다. 본 시험 결과로부터, 실시예 1 은, 항 PD-1 항체가 항종양 효과를 나타내는 모델에 대해 우수한 항종양 효과를 나타내는 유망한 화합물이고, 각별한 효과를 갖는다.
시험예 20. EMT6 을 세포 이식한 담암 마우스를 사용한 병용 약효 평가 시험
실시예 1 을 내봉한 리포솜 제제 및 항 PD-1 항체를 사용하여, 항종양 작용을 평가하였다.
항 PD-1 항체 (114116, Biolegend 사) 는, PBS (Invitrogen 사) 로 희석한 것을 사용하였다.
리포솜 제제는, 시험예 6 과 동일한 방법으로 조제하였다. 피험 화합물을 칭량하여 취하고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 또는, 피험 화합물에 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 및 염산을 첨가하여 화합물을 용해 또는 분산시키고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 이 액을 65 ℃ 의 수욕에서 10 ∼ 30 분간 가온한 후 빙랭하였다. 5 ℃ 의 냉장고에서 하룻밤 이상 정치시킨 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하였다. 시험예 6 에 기재된 방법에 의해 산출한 리포솜 내봉률은 99 ％ 이상이었다.
4 ∼ 7 주령의 BALB/c 마우스 (BALB/cAnNCrlCrlj, 자성, 니혼 찰스·리버) 에 마우스 유방암 EMT6 세포 (ATCC) 를 5 × 105 cells/mouse 가 되도록 복측부 주변에 피내 이식하였다. 이식 5 ∼ 14 일 후에 EMT6 세포의 생착을 확인한 후, 리포솜 제제를 10 mg/㎏ 또는 항 PD-1 항체를 200 ug/㎏ 또는 이들 병용의 용량으로 1 주간에 1 회 정맥 투여, 또는 1 주간에 2 회 복강 투여, 또는 이들의 병용 투여를 하였다. 투여 개시로부터 경시적으로 종양 용적을 측정하고, 화합물 투여에 의한 종양 용적의 축소 작용을 평가한다. 종양 용적은 전자 노기스 (Mitutoyo) 로 계측한 종양의 단경, 장경을 사용하여, 다음 식으로 산출하였다.
종양 용적 [㎣] = 0.5 × (단경 [㎜])2 × 장경 [㎜]
용매만을 투여한 대조 투여군과, 본 개시의 화합물 투여군을 비교하여, 이하의 식으로 T/C 를 산출하고, 항종양 효과를 평가하였다. 또, 리포솜 제제 또는 항 PD-1 항체 또는 병용 투여에 의한 투여 종료시의 완전 종양 퇴축 (CR) 개체율을 기재하였다. 대조 투여군은 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
T/C (％) = (본 개시의 화합물 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 본 개시의 화합물 투여군의 투여 개시시의 종양 용적)/(대조 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 대조 투여군의 투여 개시시의 종양 용적) × 100
표 29 에, 피험 화합물의 각 투여량, 투여 기간에 있어서의, EMT6 을 세포 이식한 담암 마우스에 대한 T/C (％) 및 CR 개체율을 나타낸다.
[표 29]
Figure pct00115
담암 마우스를 사용한 병용 약효 평가 시험에 있어서, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 리포솜 제제화된 실시예 1 및 항 PD-1 항체와의 병용에 있어서 우수한 항종양 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 시험예 20 에서 나타낸 바와 같이, EMT6 을 세포 이식한 담암 마우스는 항 PD-1 항체가 항종양 효과를 나타내지 않는 모델이다. 본 시험 결과로부터, 실시예 1 은, 항 PD-1 항체가 항종양 효과를 나타내지 않는 모델에 대해 리포솜 제제화된 실시예 1 및 항 PD-1 항체와의 병용에 있어서 우수한 항종양 효과를 나타내는 유망한 화합물이고, 각별한 효과를 갖는다.
시험예 21. EMT6 을 세포 이식한 담암 마우스를 사용한 병용 투여 순서에 관한 약효 평가 시험
실시예 1 을 내봉한 리포솜 제제 및 항 PD-1 항체를 사용하여, 항종양 작용을 평가하였다.
항 PD-1 항체 (114116, Biolegend 사) 는, PBS (Invitrogen 사) 로 희석한 것을 사용하였다.
리포솜 제제는, 시험예 6 과 동일한 방법으로 조제하였다. 피험 화합물을 칭량하여 취하고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 50 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, 1 mol/L 염산을 첨가하여 pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 또는, 피험 화합물에 10 mM L-히스티딘 완충액/10 ％ 수크로오스 용액 (pH 6.5) 및 염산을 첨가하여 화합물을 용해 또는 분산시키고, 화합물 농도 2 mg/mL 가 되도록 총 지질 농도 75 mM 의 빈 리포솜액을 첨가하고, pH 6 ∼ 7 로 조정하였다. 이 액을 65 ℃ 의 수욕에서 10 ∼ 30 분간 가온한 후 빙랭하였다. 5 ℃ 의 냉장고에서 하룻밤 이상 정치시킨 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하였다. 시험예 6 에 기재된 방법에 의해 산출한 리포솜 내봉률은 99 ％ 이상이었다.
5 주령의 BALB/c 마우스 (BALB/cAnNCrlCrlj, 자성, 니혼 찰스·리버) 에 마우스 유방암 EMT6 세포 (ATCC) 를 5 × 105 cells/mouse 가 되도록 복측부 주변에 피내 이식하였다. 이식 5 일 후에 EMT6 세포의 생착을 확인한 후, 리포솜 제제를 6 mg/㎏ 및 항 PD-1 항체를 200 ug/㎏ 의 용량으로 1 주간에 1 회 정맥 투여 및 1 주간에 1 회 복강 투여하였다. 투여 개시로부터 경시적으로 종양 용적을 측정하고, 화합물 투여에 의한 종양 용적의 축소 작용을 평가한다. 종양 용적은 전자 노기스 (Mitutoyo) 로 계측한 종양의 단경, 장경을 사용하여, 다음 식으로 산출하였다.
종양 용적 [㎣] = 0.5 × (단경 [㎜])2 × 장경 [㎜]
용매만을 투여한 대조 투여군과, 본 개시의 화합물 투여군을 비교하여, 이하의 식으로 T/C 를 산출하고, 항종양 효과를 평가하였다. 또, 리포솜 제제 및 항 PD-1 항체에 의한 투여 종료시의 완전 종양 퇴축 (CR) 개체율을 기재하였다. 대조 투여군은 시험예 6 과 동일한 방법에 의해 조제한 빈 리포솜액을 사용하였다.
T/C (％) = (본 개시의 화합물 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 본 개시의 화합물 투여군의 투여 개시시의 종양 용적)/(대조 투여군의 투여 종료시의 종양 용적 - 대조 투여군의 투여 개시시의 종양 용적) × 100
표 30 에, 피험 화합물의 각 투여량, 투여 기간에 있어서의, EMT6 을 세포 이식한 담암 마우스에 대한 T/C (％) 및 CR 개체율을 나타낸다.
[표 30]
Figure pct00116
담암 마우스를 사용한 병용 약효 평가 시험에 있어서, 리포솜 제제화된 실시예 1 은, 항 PD-1 항체와의 병용에 있어서 우수한 항종양 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 시험예 21 에서 나타낸 바와 같이, 리포솜 제제화된 실시예 1 및 항 PD-1 항체의 병용에 의한 항종양 효과는, 동시 투여가 가장 강하고, 이어서 실시예 1 의 리포솜 제제 투여 후에 항 PD-1 항체 투여를 실시하는 병용 순서가 강한 것이 나타났다. 본 시험 결과로부터, 실시예 1 은, 우수한 항종양 효과를 나타내는 유망한 화합물이고, 각별한 효과를 갖는다.
시험예 22. 키나아제 선택성 시험
HotSpot Full Panel Kinase profiling (Reaction Biology 사) 에 의해, 프렉사서팁, 실시예 1 및 실시예 3 의 370 의 야생형 키나아제에 대한 선택성을 평가하였다.
완충액 : 20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2 (필요에 따라), 1 mM EGTA, 0.02 ％ Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1 ％ DMSO
ATP 농도 : 10 μM
반응 시간 : 2 시간
2 시간에서의 ATP 변환율 : 5 ∼ 20 ％
화합물 농도 : 100 nM
표 31 ∼ 표 33 에, 프렉사서팁, 실시예 1 및 실시예 3 에 대해, 370 의 야생형 키나아제 중, 100 nM 에 있어서 잔존 활성이 25 ％ 미만이었던 키나아제에 대해, 키나아제의 명칭과 100 nM 에 있어서의 잔존 활성 (％) 을 나타낸다.
[표 31]
Figure pct00117
[표 32]
Figure pct00118
[표 33]
Figure pct00119
상기 표에 나타내는 바와 같이, 실시예 1 및 3 의 화합물은, 프렉사서팁보다 높은 CHK1 선택성을 나타냈다. 그 중에서도, 실시예 1 은, 특히 선택적으로 CHK1 활성을 저해하는 각별한 효과를 가짐으로써, 비선택적인 키나아제 저해에 의한 독성의 발현을 회피하면서, CHK1 저해에 의한 우수한 항종양 효과를 나타내었다.
시험예 23. CHK1/CHK2 선택성 시험
피험 물질은 dimethylsulfoxide (DMSO) 에 용해시키고, 또한 DMSO 로 희석하여 시험 농도의 100 배 농도의 용액을 조제하였다. 그 용액을 추가로 어세이 버퍼로 25 배 희석하여 피험 물질 용액으로 하였다. 양성 대조 물질도 이것과 동일하게 하여 양성 대조 물질 용액을 조제하였다. 4 배 농도 피험 물질 용액을 어세이 버퍼 (20 mM HEPES, 0.01 ％ Triton X-100, 1 mM DTT, pH 7.5) 로 조제하였다. 4 배 농도 기질/ATP/금속 용액을 키트 버퍼 (20 mM HEPES, 0.01 ％ Triton X-100, 5 mM DTT, pH 7.5) 로 조제하였다. 2 배 농도 키나아제 용액을 어세이 버퍼로 조제하였다. 5 μL 의 4 배 농도 피험 물질 용액, 5 μL 의 4 배 농도 기질/ATP/금속 용액 및 10 μL 의 2 배 농도 키나아제 용액을 폴리프로필렌제 384 웰 플레이트의 웰 내에서 혼합하고, 실온에서 1 시간 반응시켰다. 70 μL 의 Termination Buffer (QuickScout Screening Assist MSA ; Carna Biosciences) 를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 용액 중의 기질 펩티드와 인산화 펩티드를 LabChipTM system (Perkin Elmer) 으로 분리, 정량하였다. 키나아제 반응은 기질 펩티드 피크 높이 (S) 와 인산화 펩티드 피크 높이 (P) 로부터 계산되는 생성물비 (P/(P+S)) 로 평가하였다. 모든 반응 컴포넌트를 포함하는 컨트롤 웰의 평균 시그널을 0 ％ Inhibition, 백그라운드 웰 (효소 비첨가) 의 평균 시그널을 100 ％ Inhibition 으로 하고, 각 피험 물질 시험 웰의 평균 시그널로부터 저해율을 계산하였다. IC50 값은 피험 물질 농도와 저해율에 의한 플롯을 비선형 최소 이승법에 의해 4 파라미터의 로지스틱 곡선에 근사시켜 구하였다.
표 34 에, 프렉사서팁 및 실시예 1 에 대해, CHK1 및 CHK2 에 대한 IC50 값을 나타낸다.
[표 34]
Figure pct00120
상기 표에 나타내는 바와 같이, 실시예 1 의 화합물은, 프렉사서팁과 비교하여 높은 CHK1 선택성을 나타냈다. 이 점에서, 실시예 1 은 CHK2 저해에 의한 독성의 발현을 회피하면서, CHK1 저해에 의한 우수한 항종양 효과를 나타냈다.
시험예 1 ∼ 13 의 결과로부터, 본원 발명의 화합물은, 높은 CHK1 저해 활성을 나타내고 (시험예 1), 높은 암세포 증식 억제 효과를 나타냈다 (시험예 2). 또한, 본원 발명 화합물은, 심독성이나 리스크가 낮은 특징을 가짐과 함께 (시험예 3), 리포솜에 효율적으로 내봉되는 특징을 갖는다 (시험예 6, 6A, 6B).
본 발명자들은, 프렉사서팁이 간독성의 염려를 갖는 과제를 새롭게 알아내고, 특히 식 (3) 으로 나타내는 화합물 (특정한 위치에 질소 원자를 갖는 피리딘 유도체) 은, 당해 과제를 극복하여, 높은 안전성을 가지고 있는 것을 알아내었다 (시험예 4). 게다가, 특히 식 (3) 으로 나타내는 화합물은, 우수한 약물 동태를 갖는다 (시험예 7).
식 (3) 에 포함되는 대표 화합물인 실시예 1 의 화합물은, 프렉사서팁에 비해, 5 배 이상 높은 CHK1 저해 활성을 갖고 (시험예 1), 강력한 세포 증식 억제 효과를 나타내는 각별한 효과를 갖는다 (시험예 2). 게다가, 실시예 1 의 화합물은, 프렉사서팁과 비교하여, 매우 심독성이 낮다 (시험예 3). 프렉사서팁의 새로운 과제인 간독성의 염려를 나타내지 않고 (시험예 4), 혈액 독성의 리스크가 프렉사서팁과 비교하여, 대폭 경감되어 있는 이질적인 효과를 갖는 것을 알아내었다 (시험예 5, 및 시험예 10). 또한, 실시예 1 의 화합물은, 양호한 약물 동태를 나타내고 (시험예 7), 리포솜에 효율적으로 봉입되어, 양호한 리포솜 봉입 조작성을 나타낸다 (시험예 6, 6A, 6B).
또한, 리포솜 제제화된 실시예 1 의 화합물은, in vitro 및 in vivo 에 있어서 우수한 항종양 효과를 나타내는 각별한 효과를 가짐과 함께, 동시에 높은 안전성을 갖는 이질적인 효과를 갖는다 (시험예 8, 시험예 9, 시험예 11 ∼ 시험예 14). 기존의 항암제와, 실시예 1 의 화합물을 병용함으로써 매우 우수한 항종양 효과와 높은 안전성을 겸비하는 특징을 갖는다 (시험예 15 ∼ 시험예 21). 또, 실시예 1 의 화합물은, 프렉사서팁에 비해, 선택적으로 CHK1 을 저해하는 각별한 효과를 가지므로, 비선택적인 키나아제 저해에 의한 독성의 발현을 회피하면서, CHK1 저해에 의한 우수한 항종양 효과를 나타낸다 (시험예 22 ∼ 시험예 23).
이상으로부터, 실시예 1 의 화합물은, 프렉사서팁과 비교하여, 높은 유효성을 갖는 각별한 효과를 가짐과 함께, 동시에 높은 안전성을 나타내는 이질적인 효과를 겸비하기 때문에, 예측할 수 없는 효과를 갖는다. 또한, 실시예 1 의 리포솜 제제는, 우수한 혈중 체류성, 항종양 효과, 높은 안전성을 겸비하는 우수한 약제이고, 예기치 못한 효과를 갖는다.
본 개시는, CHK1 저해제에 관한 것이고, 부작용을 저감시키면서 치료 효과가 높은 항종양제에 관한 것이다. 본 발명자들은 예의 검토를 실시한 결과, 식 (1) 로 나타내는 화합물이, CHK1 에 대해 강한 저해 작용을 갖고, 우수한 항종양 작용을 알아내었다. 그 중에서도, 식 (3) 으로 나타내는 특정한 위치에 질소 원자를 갖는 피리딘 고리를 갖는 일련의 화합물이, 각별하고 또한 이질적인 효과를 나타내는 것을 확인하여, 본원 발명을 완성시켰다.
구체적으로는, 본 발명자들은, 실시예 1 ∼ 38 에 관련된 화합물을 창제하여, 일련의 화합물이 매우 높은 CHK1 저해 활성을 나타내고 (시험예 1), 높은 암세포 독성을 나타냄과 함께 (시험예 2), hERG 저해가 약하므로 높은 안전성을 겸비하는 이질적인 효과를 갖는다 (시험예 3). 또한, 본원 발명자들은 프렉사서팁이 간독성의 염려를 갖는 과제를 알아내어, 본원 발명 화합물은 당해 과제를 극복하는 이질적인 효과를 알아내었다 (시험예 4). 그 중에서도, 실시예 1 등으로 대표되는 「특정한 치환 위치에 질소 원자가 존재하는 피리딘 고리를 갖는 식 (3) 으로 나타내는 화합물」 은, 매우 각별하고 또한 이질적인 효과를 가지고 있었다.
식 (3) 으로 대표되는 실시예 1 등의 화합물은, 프렉사서팁과는 달리 인간 골수 세포 콜로니 형성을 억제하지 않아 혈액 독성에 대해 높은 안전성을 나타내고 (시험예 5), 리포솜 내봉 효율이 매우 높고, 양호한 리포솜 봉입 조작성을 나타내고 (시험예 6, 6A, 6B), 리포솜 제제화에 의해 높은 혈중 체류성을 나타냈다 (시험예 7). 당해 리포솜 제제는, 담암 모델에서 프렉사서팁에서는 달성할 수 없는 종양 퇴축 효과를 가짐에도 불구하고 (시험예 8), 매우 높은 안전성을 갖는다 (시험예 9, 10). 실시예 1 은, 그 자체로 우수한 약물 동태적 및 약력학적 프로파일을 갖고 (시험예 11), 그 리포솜 제제는, 프렉사서팁에서는 달성할 수 없는 생존 기간의 연장 효과를 나타내고 (시험예 12, 13), 각종 암에 대해 폭넓게 유효성을 나타냈다 (시험예 14). 리포솜 제제화된 실시예 1 과 각종 항암제 (시스플라틴, 젬시타빈 또는 PD-1 항체) 를 병용한 결과 각별한 효과를 나타냈다 (시험예 15 - 21). 또, 실시예 1 의 화합물은, 프렉사서팁에 비해, 선택적으로 CHK1 활성을 억제하는 각별한 효과를 가지므로, 비선택적인 키나아제 저해에 의한 독성의 발현을 회피하면서, CHK1 저해에 의한 우수한 항종양 효과를 나타낸다 (시험예 22 ∼ 23).
이상과 같이, 본 개시의 바람직한 실시형태를 사용하여 본 개시를 예시해 왔지만, 본 개시는, 특허 청구의 범위에 의해서만 그 범위가 해석되어야 하는 것이 이해된다. 본원은, 일본 출원인 일본 특허출원 2020-198648 (2020년 11월 30일 출원) 에 대해 우선권을 주장하는 것이고, 그 내용은 그 전체가 본 명세서에 있어서 참고로서 원용된다. 본 명세서에 있어서 인용한 특허, 특허 출원 및 문헌은, 그 내용 자체가 구체적으로 본 명세서에 기재되어 있는 것과 동일하게 그 내용이 본 명세서에 대한 참고로서 원용되어야 하는 것이 이해된다.
본 개시의 화합물은, Checkpoint Kinase 1 (CHK1) 을 강력하게 저해한다. 이들 리포솜 제제는, 그 서방성 효과에 의해, 지속적인 약물 노출을 달성함으로써, CHK1 의 저해 작용에 기초하는 강력한 항종양 효과를 나타낸다. 따라서, 본 개시의 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염, 이들을 함유하는 의약 조성물, 그리고 이들을 함유하는 리포솜 제제는, CHK1 이 관여하는 병태의 치료제 혹은 예방제로서 유용하다.

Claims (88)

  1. Figure pct00121

    [식 중,
    R1 은, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기, 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴을 나타내고,
    R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 카르복실, 술폰산, 인산, -OR3, -SR3, -COR4, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2R4, -SO2NR5R6, -OCOR4, -OCO2R4, -OCONR5R6, -NR5R6, -NR7COR4, -NR7CO2R4, -NR7CONR5R6, -NR7SO2R4, -NR7SO2NR5R6, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기, 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴을 나타내고,
    R3 은, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고,
    R4 는, C1-6 알킬을 나타내고,
    R5, R6 및 R7 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 여기에 있어서, 동일한 질소 원자와 결합하는 R5 및 R6 이 모두 C1-6 알킬일 때, 이들은 각각이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리를 형성하고 있어도 되고,
    X, Y 및 Z 는, 각각 독립적으로, CR8 또는 질소 원자를 나타내고, 여기에 있어서, X, Y 및 Z 는 동시에 CR8 은 아니고,
    R8 은, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 카르복실, 술폰산, 인산, -OR9, -SR9, -COR10, -CO2R10, -CONR11R12, -SO2R10, -SO2NR11R12, -OCOR10, -OCO2R10, -OCONR11R12, -NR11R12, -NR13COR10, -NR13CO2R10, -NR13CONR11R12, -NR13SO2R10, -NR13SO2NR11R12, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기, 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴을 나타내고,
    R9 는, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고,
    R10 은, C1-6 알킬을 나타내고,
    R11, R12 및 R13 은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 여기에 있어서, 동일한 질소 원자와 결합하는 R11 및 R12 가 모두 C1-6 알킬일 때, 이들은 각각이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리를 형성하고 있어도 되고,
    L 은, 단결합 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌을 나타내고,
    V 는, 단결합, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬렌 또는 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기를 나타내고,
    W 는, 단결합 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌을 나타내고,
    Q 는, 수소 원자 또는 NHR14 를 나타내고,
    R14 는, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기를 나타낸다] 로 나타내는,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R8, R14, L, V, 및 W 에 있어서의 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기, 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌, 치환되어 있어도 되는 C3-10 시클로알킬렌, 또는 치환되어 있어도 되는 3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기가, 각각 독립적으로
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 수산기,
    (3) C6-10 아릴,
    (4) 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴,
    (5) C1-6 알킬,
    (6) C2-6 알케닐,
    (7) C2-6 알키닐,
    (8) C1-6 알콕시,
    (9) C1-6 알킬티오,
    (10) C3-10 시클로알킬,
    (11) 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기,
    (12) 카르복실,
    (13) -COR15,
    (14) -CO2R15,
    (15) -CONR16R17,
    (16) -NR16R17,
    (17) -NR18COR15,
    (18) -NR18CO2R15,
    (19) -NR18SO2R15,
    (20) -NR18CONR16R17,
    (21) -NR18SO2NR16R17,
    (22) -SO2R15,
    (23) -SO2NR16R17,
    (24) -OCOR15,
    (25) -OCO2R15,
    (26) -OCONR16R17,
    (27) 술폰산,
    (28) 인산,
    (29) 시아노, 및
    (30) 니트로
    로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
    여기에 있어서, 상기 (3) C6-10 아릴, (4) 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴, (5) C1-6 알킬, (6) C2-6 알케닐, (7) C2-6 알키닐, (8) C1-6 알콕시, (9) C1-6 알킬티오, (9) C3-10 시클로알킬 및 (10) 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기에 나타내는 기가,
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 수산기,
    (c) C6-10 아릴,
    (d) 5 ∼ 12 원의 헤테로아릴,
    (e) C1-6 알킬,
    (f) C2-6 알케닐,
    (g) C2-6 알키닐,
    (h) C1-6 알콕시,
    (i) C3-10 시클로알킬,
    (j) 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기,
    (k) 카르복실,
    (l) -COR15,
    (m) -CO2R15,
    (n) -CONR16R17,
    (o) -NR16R17,
    (p) -NR18COR15,
    (q) -NR18SO2R15,
    (r) -SO2R15,
    (s) -SO2NR16R17,
    (t) 술폰산,
    (u) 인산,
    (v) 시아노, 및
    (w) 니트로
    로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
    R15 가, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로, C1-6 알킬이고,
    R16 및 R17 이, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, R16 또는 R17 이 복수 있는 경우에는, R16 또는 R17 의 각각은 동일해도 되고 상이해도 되고, 여기에 있어서, 동일한 질소 원자와 결합하는 R16 및 R17 이 모두 C1-6 알킬일 때, 이들은 각각이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리를 형성하고 있어도 되고,
    R18 이, 수소 원자 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 내지 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이, 수소 원자, 또는 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이, 메틸기인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, -OR3, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 또는 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가, 시아노인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 이, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, -OR9, -CO2R10, -CONR11R12, -NR11R12, -NR13COR10, C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 수산기, 페닐, 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 ∼ 7 원의 포화 복소 고리기, -CONR16R17, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C3-10 시클로알킬 (그 시클로알킬은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 수산기, 페닐, 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 ∼ 7 원의 포화 복소 고리기, -CONR16R17, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 수산기, 페닐, 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 ∼ 7 원의 포화 복소 고리기, -CONR16R17, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 페닐 (그 페닐은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 수산기, 페닐, 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 ∼ 7 원의 포화 복소 고리기, -CONR16R17, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴 (그 헤테로아릴은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 수산기, 페닐, 5 ∼ 6 원의 헤테로아릴, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 ∼ 7 원의 포화 복소 고리기, -CONR16R17, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L 이,
    단결합, 또는
    C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V 가,
    단결합,
    C3-10 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
    3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W 가,
    단결합, 또는
    C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 가,
    수소 원자,
    C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다),
    C3-10 시클로알킬 (그 시클로알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
    3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    식 (1) 이, 하기 식 (2) :
    Figure pct00122

    [식 중,
    X, Y 및 Z 는, 각각 독립적으로, CR8 또는 질소 원자를 나타내고, 여기에 있어서, X, Y 및 Z 는 동시에 CR8 은 아니고,
    R8 은, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로,
    수소 원자,
    불소 원자,
    염소 원자,
    브롬 원자,
    C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
    5 ∼ 6 원의 헤테로아릴 (그 헤테로아릴은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 나타내고,
    L 은,
    단결합, 또는
    C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 나타내고,
    V 는,
    단결합,
    C3-10 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
    3 ∼ 10 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
    W 는,
    단결합, 또는
    C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 나타내고,
    Q 는, 수소 원자, 또는 NHR14 를 나타내고,
    R14 는,
    수소 원자,
    C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다),
    C3-10 시클로알킬 (그 시클로알킬은, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
    3 ∼ 10 원의 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -NR16R17, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
    R16 및 R17 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬을 나타내고, R16 또는 R17 이 복수 있는 경우에는, R16 또는 R17 의 각각은 동일해도 되고 상이해도 되고, 여기에 있어서, 동일한 질소 원자와 결합하는 R16 및 R17 이 모두 C1-6 알킬일 때, 이들은 각각이 결합하는 질소 원자와 하나로 되어, 3 ∼ 8 원의 함질소 포화 복소 고리를 형성하고 있어도 된다] 로 나타내는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X, Y 및 Z 중 1 개 또는 2 개는, 질소 원자를 나타내는, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가, 질소 원자이고,
    Y 및 Z 가, CR8 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 가, 질소 원자이고,
    X 및 Z 가, CR8 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z 가, 질소 원자이고,
    X 및 Y 가, CR8 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 은, 복수 있는 경우에는 각각 독립적으로,
    수소 원자,
    불소 원자,
    염소 원자,
    브롬 원자, 또는
    C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, 및 C1-3 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L 이, 단결합, 또는
    C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V 가,
    단결합,
    C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
    3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기, 1 ∼ 2 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W 가,
    단결합, 또는
    C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 가,
    수소 원자, 또는
    C1-6 알킬 (그 알킬은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 가,
    수소 원자,
    NH2, 또는
    NHMe 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    식 (1) 이, 하기 식 (3) :
    Figure pct00123

    [식 중,
    R8a 및 R8b 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 C1-3 알킬을 나타내고,
    L 은, 단결합, 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌을 나타내고,
    V 는,
    단결합,
    C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
    3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
    W 는,
    단결합, 또는
    1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌을 나타내고,
    Q 는, 수소 원자 또는 NH2 이다] 으로 나타내는 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R8a 및 R8b 가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R8a 및 R8b 가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 염소 원자인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  26. 제 23 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L 이, C1-3 알킬렌인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  27. 제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V 가, 단결합인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  28. 제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V 가, C3-7 시클로알킬렌인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  29. 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W 가, 단결합인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  30. 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W 가, C1-3 알킬렌인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  31. 제 23 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 가, NH2 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  32. 제 1 항에 있어서,
    식 (1) 이, 하기 식 (4) :
    Figure pct00124

    [식 중,
    R8b 및 R8c 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 C1-3 알킬을 나타내고,
    L 은,
    단결합, 또는
    C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 나타내고,
    V 는,
    단결합,
    C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
    3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기, 및 1 ∼ 3 개의 수산기 및 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
    W 는,
    단결합, 또는
    1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌을 나타내고,
    Q 는, 수소 원자, NH2, 또는 NHMe 이다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  33. 제 32 항에 있어서,
    R8b 및 R8c 가, 수소 원자인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서,
    L 이,
    단결합, 또는
    1 개의 수산기 또는 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  35. 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V 가,
    단결합,
    C3-7 시클로알킬렌, 또는
    3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 수산기 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  36. 제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W 가,
    단결합, 또는
    C1-3 알킬렌인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  37. 제 32 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 가, 수소 원자인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  38. 제 32 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 가, NH2 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  39. 제 32 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 가, NHMe 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  40. 제 1 항에 있어서,
    식 (1) 이, 하기 식 (5) :
    Figure pct00125

    [식 중,
    R8a 및 R8c 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 C1-3 알킬을 나타내고,
    L 은, 단결합, 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌을 나타내고,
    V 는,
    단결합,
    C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
    3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기, 및 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
    W 는,
    단결합, 또는
    1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌을 나타내고,
    Q 는, 수소 원자, 또는 NH2 이다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  41. 제 40 항에 있어서,
    R8a 및 R8c 가, 수소 원자인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  42. 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서,
    L 이, 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬렌인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  43. 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V 가,
    단결합,
    C3-7 시클로알킬렌 또는
    3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 수산기, 및 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  44. 제 40 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W 가,
    단결합, 또는
    C1-3 알킬렌인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  45. 제 40 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 가, 수소 원자인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  46. 제 40 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 가, NH2 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  47. 제 1 항에 있어서,
    식 (1) 이, 하기 식 (6) :
    Figure pct00126

    [식 중,
    R8a 는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 C1-3 알킬을 나타내고,
    L 은,
    단결합, 또는
    C1-6 알킬렌 (그 알킬렌은, 불소 원자, 수산기, 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 을 나타내고,
    V 는,
    단결합,
    C3-7 시클로알킬렌 (그 시클로알킬렌은, 수산기, 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는
    3 ∼ 7 원의 2 가 포화 복소 고리기 (그 포화 복소 고리기는, 불소 원자, 시아노, 수산기 및 1 ∼ 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
    W 는,
    단결합, 또는
    1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌을 나타내고,
    Q 는, 수소 원자, NH2, 또는 NHMe 이다] 으로 나타내는 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  48. 제 47 항에 있어서,
    R8a 가, 수소 원자인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  49. 제 47 항 또는 제 48 항에 있어서,
    L 이, C1-4 알킬렌인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  50. 제 47 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V 가,
    단결합, 또는
    C3-7 시클로알킬렌인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  51. 제 47 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W 가,
    단결합, 또는,
    C1-3 알킬렌인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  52. 제 47 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 가, NH2 인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  53. 제 1 항에 있어서,
    이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
    5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴,
    5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴,
    5-({5-[3-(3-아미노프로폭시)-5-메톡시피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴,
    5-({5-[4-(3-아미노프로폭시)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{2-메톡시-4-[(3-메틸아제티딘-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{4-[(3-하이드록시아제티딘-3-일)메톡시]-2-메톡시피리딘-3-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-{[5-(4-{[3-(하이드록시메틸)아제티딘-3-일]메톡시}-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-[(3R)-3-아미노부톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-[(3S)-3-아미노부톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-{[5-(3-{[1-(아미노메틸)시클로프로필]메톡시}-5-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-메톡시-5-[(모르폴린-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-메톡시-5-[(모르폴린-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-[(2S)-3-아미노-2-하이드록시프로폭시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    N-{5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}-5-클로로피라진-2-아민,
    N-{5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민,
    5-({5-[4-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시피리미딘-5-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴,
    5-({5-[3-(아제티딘-3-일)메톡시-5-메톡시피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴,
    5-{[5-(3-{[(1R,3S)-3-아미노시클로헥실]옥시}-5-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴,
    (S)-5-[(5-{3-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    (S)-5-[(5-{3-메톡시-[5-(피롤리딘-3-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    (R)-5-[(5-{3-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-{[5-(4-{[1-(아미노메틸)시클로프로필]메톡시}-6-메톡시피리미딘--일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴,
    5-({5-[3-(3-아미노프로폭시)-5-(플루오로메톡시)피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-메톡시-5-[(3-메틸아제티딘-3-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-{[5-(3-{[3-(디플루오로메틸)아제티딘-3-일]메톡시}-5-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-[(2S)-3-아미노-2-메틸프로폭시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로폭시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로폭시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로폭시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-메톡시-5-[3-(메틸아미노)프로폭시]피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-{[5-(3-{[(1R,3R)-3-아미노시클로펜틸]옥시}-5-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-[(1R)-1-(아제티딘-3-일)에톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-[(5-{3-[(1R)-1-(3-하이드록시아제티딘-3-일)에톡시]-5-메톡시피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)아미노]피라진-2-카르보니트릴,
    5-{[5-(3-메톡시-5-{[(1R,3R)-3-(메틸아미노)시클로펜틸]옥시}피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴,
    5-{[5-(3-{[(1R,2S,4S,5S)-4-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2-일]옥시}-5-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴,
    5-{[5-(2-{[1-(아미노메틸)시클로프로필]메톡시}-4-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴,
    5-{[5-(4-{[1-(아미노메틸)시클로프로필]메톡시}-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}피라진-2-카르보니트릴.
  54. 제 1 항에 있어서,
    이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
    5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴,
    5-({5-[3-(3-아미노프로폭시)-5-메톡시피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴,
    5-({5-[4-(3-아미노프로폭시)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴.
  55. 제 1 항에 있어서,
    이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
    5-({5-[4-(3-아미노프로폭시)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴.
  56. 제 1 항에 있어서,
    이하의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
    5-({5-[2-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시피리딘-3-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴.
  57. 제 1 항에 있어서,
    이하의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 :
    5-({5-[3-(3-아미노프로폭시)-5-메톡시피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-일}아미노)피라진-2-카르보니트릴.
  58. 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 리포솜.
  59. 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  60. 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 내봉한 리포솜을 함유하는 의약 조성물.
  61. 제 59 항 또는 제 60 항에 있어서,
    상기 리포솜이, 인지질을 추가로 포함하는, 의약 조성물.
  62. 제 60 항 또는 제 61 항에 있어서,
    상기 리포솜이,
    (1) 제 1 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 및
    (2) 인지질을 포함하는, 의약 조성물.
  63. 제 61 항 또는 제 62 항에 있어서,
    상기 인지질이, 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린, 대두 레시틴, 난황 레시틴, 수소 첨가 난황 레시틴, 및 수소 첨가 대두 레시틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 그들의 2 종 이상의 조합물인, 의약 조성물.
  64. 제 60 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리포솜이, 추가로 스테롤류를 포함하는, 의약 조성물.
  65. 제 64 항에 있어서,
    상기 스테롤류가, 콜레스테롤인, 의약 조성물.
  66. 제 60 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리포솜이, 추가로 폴리머 수식 지질을 포함하는, 의약 조성물.
  67. 제 66 항에 있어서,
    상기 폴리머 수식 지질의 폴리머 부분이, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리프로필렌글리콜, 메톡시폴리비닐알코올, 메톡시폴리비닐피롤리돈, 에톡시폴리에틸렌글리콜, 에톡시폴리프로필렌글리콜, 에톡시폴리비닐알코올, 에톡시폴리비닐피롤리돈, 프로폭시폴리에틸렌글리콜, 프로폭시폴리프로필렌글리콜, 프로폭시폴리비닐알코올, 또는 프로폭시폴리비닐피롤리돈인, 의약 조성물.
  68. 제 66 항 또는 제 67 항에 있어서,
    폴리머 수식 지질의 지질 부분이, 포스파티딜에탄올아민 또는 디아실글리세롤인, 의약 조성물.
  69. 제 60 항 또는 제 61 항에 있어서,
    상기 리포솜이,
    (1) 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염,
    (2) 40 ∼ 70 몰％ 의 인지질,
    (3) 30 ∼ 50 몰％ 의 콜레스테롤, 및
    (4) 1 ∼ 10 몰％ 의 폴리머 수식 지질을 포함하는, 의약 조성물.
  70. 제 60 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리포솜이, 추가로, 무기산, 무기산염, 유기산, 유기산염, 당류, 완충제, 산화 방지제, 및 폴리머류로 이루어지는 군에서 선택되는 첨가물을 포함하는, 의약 조성물.
  71. 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 암의 치료제 및/또는 예방제.
  72. 제 71 항에 있어서,
    상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁 경부암, 난소암, 방광암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 전립선암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 육종, 연골 육종, 연부 육종, 또는 피부암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 치료제 및/또는 예방제.
  73. 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 58 항에 기재된 리포솜, 혹은 제 59 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 혹은 제 71 항 또는 제 72 항에 기재된 치료제 및/또는 예방제.
  74. 상기 암이, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 진성 다혈증, 악성 림프종, 형질 세포 종양, 다발성 골수종, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흉선종·흉선암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 간세포암, 췌암, 결장암, 직장암, 항문암, 소화관 간질 종양, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁 경부암, 난소암, 방광암, 요로 상피암, 신장암, 신세포암, 전립선암, 고환 종양, 정소 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 윌름스 종양, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 육종, 연골 육종, 연부 육종, 또는 피부암으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 암인, 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 의약 조성물, 혹은 리포솜, 혹은 치료제 및/또는 예방제.
  75. 병용 약물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 병용하여, 암을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 58 항에 기재된 리포솜으로서, 당해 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 그리고 세포 증식 인자 및 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 58 항에 기재된 리포솜.
  76. 병용 약물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 병용하여, 암을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 58 항에 기재된 리포솜으로서, 당해 병용 약물이, 5-FU 계 약제, 시타라빈, 염산 독소루비신, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 전리 방사선, 베바시주맙, 리포솜화 독소루비신, 루카파립, 올라파립, 니라파립, 트라벡테딘, 파조파닙, 펨브로리주맙, 니볼루맙, 이필리무맙, 더발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 라로트렉티닙, 엔트렉티닙, 나브파클리탁셀, 엘로티닙, 리포솜화 이리노테칸, 류코보린, 세툭시맙, 에리불린, 이포스파미드, 다카바진으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 59 항에 기재된 리포솜.
  77. 병용 약물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 병용하여, 암을 치료하기 위한, (a) 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 59 항에 기재된 리포솜으로서, (b) 당해 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 그리고 세포 증식 인자 및 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상이고,
    (1) (a) 가 (b) 와 동시에 투여되고,
    (2) (a) 가 (b) 의 투여 후에 투여되거나, 또는
    (3) (b) 가 (a) 의 투여 후에 투여되는 것을 특징으로 하는,
    제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 제 59 항에 기재된 리포솜.
  78. 제 77 항에 있어서,
    상기 병용 약물 (b) 가, 화학 요법제 또는 면역 요법제인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
  79. 제 77 항 또는 제 78 항에 있어서,
    상기 병용 약물 (b) 가, 젬시타빈인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
  80. 제 79 항에 있어서,
    상기 (a) 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜이, 상기 (b) 젬시타빈과 동시에 투여되는 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
  81. 제 79 항에 있어서,
    상기 (a) 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜이, 상기 (b) 젬시타빈의 투여 후 약 24 ∼ 48 시간 이내에 투여되는 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
  82. 제 79 항에 있어서,
    상기 (b) 젬시타빈이, 상기 (a) 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜의 투여 후 약 24 ∼ 48 시간 이내에 투여되는 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
  83. 제 77 항 또는 제 78 항에 있어서,
    상기 병용 약물 (b) 가, 항 PD-1 항체인, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
  84. 제 83 항에 있어서,
    상기 (a) 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜이, 상기 (b) 항 PD-1 항체와 동시에 투여되는 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
  85. 제 83 항에 있어서,
    상기 (b) 항 PD-1 항체가, 상기 (a) 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜의 투여 후 약 72 ∼ 96 시간 이내에 투여되는, 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
  86. 제 83 항에 있어서,
    상기 (a) 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜이, 상기 (b) 항 PD-1 항체의 투여 후 약 72 ∼ 96 시간 이내에 투여되는 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 리포솜.
  87. 병용 약물과 조합하여 이루어지는, 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물, 혹은 제 59 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물로서, 당해 병용 약물이, 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제 그리고 세포 증식 인자 및 그 수용체 작용을 저해하는 약제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 의약 조성물.
  88. 병용 약물과 조합하여 이루어지는, 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물, 혹은 제 59 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물로서, 당해 병용 약물이, 5-FU 계 약제, 시타라빈, 염산 독소루비신, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 전리 방사선, 베바시주맙, 리포솜화 독소루비신, 루카파립, 올라파립, 니라파립, 트라벡테딘, 파조파닙, 펨브로리주맙, 니볼루맙, 이필리무맙, 더발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 라로트렉티닙, 엔트렉티닙, 나브파클리탁셀, 엘로티닙, 리포솜화 이리노테칸, 류코보린, 세툭시맙, 에리불린, 이포스파미드, 다카바진으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 이상인, 의약 조성물.
KR1020237018290A 2020-11-30 2021-11-29 5-헤테로아릴-1h-피라졸-3-아민 유도체 KR20230115988A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2020-198648 2020-11-30
JP2020198648 2020-11-30
PCT/JP2021/043666 WO2022114189A1 (ja) 2020-11-30 2021-11-29 ５－ヘテロアリール－１ｈ－ピラゾール－３－アミン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230115988A true KR20230115988A (ko) 2023-08-03

Family

ID=81754467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237018290A KR20230115988A (ko) 2020-11-30 2021-11-29 5-헤테로아릴-1h-피라졸-3-아민 유도체

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230025065A1 (ko)
EP (1) EP4253377A1 (ko)
JP (2) JP7082256B1 (ko)
KR (1) KR20230115988A (ko)
CN (1) CN116546974A (ko)
AU (1) AU2021389190A1 (ko)
CA (1) CA3200498A1 (ko)
MX (1) MX2023006364A (ko)
TW (1) TW202237586A (ko)
WO (1) WO2022114189A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202313588A (zh) 2021-05-27 2023-04-01 美商無界生物公司 檢測點激酶１（ｃｈｋ１）抑制劑及其用途
TW202333680A (zh) * 2021-12-24 2023-09-01 日商住友製藥股份有限公司 具有二環性骨架之1h-吡唑-3-胺衍生物
WO2023226658A1 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Sperogenix Therapeutics Limited Nitrogen-containing five-membered heterocyclic derivatives as checkpoint kinase 1 inhibitor and uses thereof
WO2023229032A1 (ja) * 2022-05-27 2023-11-30 住友ファーマ株式会社 免疫チェックポイント阻害剤に対して治療抵抗性を示すがんの治療薬
GB202213792D0 (en) 2022-09-21 2022-11-02 Benevolentai Bio Ltd New compounds and method
GB202403910D0 (en) 2024-03-19 2024-05-01 Benovental Cambridge Ltd New processes and intermediates for pharmaceutical products

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010077758A1 (en) 2008-12-17 2010-07-08 Eli Lilly And Company Compounds useful for inhibiting chk1
WO2012064548A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Eli Lilly And Company Compounds useful for inhibiting chk1
WO2017132928A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Pharmaengine, Inc. 3,5-disubstituted pyrazoles useful as checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors, and their preparations and applications

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140301477A1 (en) 2013-04-07 2014-10-09 Sharp Laboratories Of America, Inc. Signaling dpb parameters in vps extension and dpb operation
GB201402277D0 (en) * 2014-02-10 2014-03-26 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US11634424B2 (en) * 2019-11-29 2023-04-25 Medshine Discovery Inc. Diazaindole derivative and use thereof as CHK1 inhibitor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010077758A1 (en) 2008-12-17 2010-07-08 Eli Lilly And Company Compounds useful for inhibiting chk1
WO2012064548A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Eli Lilly And Company Compounds useful for inhibiting chk1
WO2017132928A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Pharmaengine, Inc. 3,5-disubstituted pyrazoles useful as checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors, and their preparations and applications

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Benada J and Macurek L, Biomolecules, 5 : 1912 - 1937 (2015)
Dai Y and Grant S, Clin Cancer Res, 16(2) : 376 - 383 (2010)
David H. et al. J Clin Oncol, 34 : 1764 - 1771 (2016)
Dent P, Expert Opinion on Investigational drugs, 28(12) : 1095 - 1100 (2019)
Evangelisti G. et al, Expert Opinion on Investigational Drugs, 29(8) : 779 - 792 (2020)
King C, Mol Cancer Ther, 14(9) : 2004 - 2013 (2015)

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2022114189A1 (ko) 2022-06-02
EP4253377A1 (en) 2023-10-04
JP2022110156A (ja) 2022-07-28
MX2023006364A (es) 2023-06-13
JP7082256B1 (ja) 2022-06-07
CN116546974A (zh) 2023-08-04
US20230025065A1 (en) 2023-01-26
AU2021389190A1 (en) 2023-06-29
TW202237586A (zh) 2022-10-01
WO2022114189A1 (ja) 2022-06-02
CA3200498A1 (en) 2022-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11787801B2 (en) Protein kinase inhibitors, preparation method and medical use thereof
KR20230115988A (ko) 5-헤테로아릴-1h-피라졸-3-아민 유도체
CA3011189C (en) 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
EP3010901B1 (en) Heteroaryl substituted pyrazoles
CN107949557B (zh) 作为mIDH1抑制剂的2-芳基-和2-芳烷基-苯并咪唑类
EP3310775B1 (en) 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
TW201639828A (zh) ４ｈ－吡咯［３，２－ｃ］吡啶－４－酮衍生物
JP2019500413A5 (ko)
EP3888652A1 (en) Heterocyclic compound
US11564920B2 (en) 5-heteroaryl-1H-pyrazol-3-amine derivative
WO2023229032A1 (ja) 免疫チェックポイント阻害剤に対して治療抵抗性を示すがんの治療薬
JP2023174607A (ja) ５－ヘテロアリール－１ｈ－ピラゾール－３－アミン誘導体からなる医薬
WO2023120696A1 (ja) 二環性骨格を有する１ｈ－ピラゾール－３－アミン誘導体
JP7460177B2 (ja) エピジェネティックスを標的とした新規医薬
WO2022148317A1 (zh) 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
TW202120511A (zh) 雜環化合物
KR20240051194A (ko) 자기 분해형 cdk9 저해제 프로드러그 및 그것을 내봉하는 리포솜
TW201335150A (zh) 經取代之苯甲基吡唑