CN116546974A - 5-杂芳基-1h-吡唑-3-胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供发挥基于CHK1抑制的抗癌作用的化合物。发现下述式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐由于对CHK1具有强抑制作用，因此显示优异的抗肿瘤作用，从而完成了本公开：[式中，R1、R2、L、V、W、Q如说明书中定义所述，X、Y和Z各自独立地表示CR8或氮原子，其中，X、Y和Z不同时为CR8，R8如说明书中定义所述]。

Description

5-杂芳基-1H-吡唑-3-胺衍生物
技术领域
本公开涉及可用作抑制检查点激酶1(Checkpoint Kinase 1，CHK1)而治疗或预防以脱氧核糖核酸(DNA)复制、染色体分离或细胞分裂中的不良状况为特征的癌症的药物的5-杂芳基-1H-吡唑-3-胺衍生物和其制药学上可接受的盐、含有它们的药物组合物、以及含有它们的脂质体、或含有这些组合物或脂质体的CHK1参与的病状的治疗剂或预防剂。
背景技术
CHK1是在细胞周期DNA损伤的检测点信号传导途径中位于ATR下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在哺乳类细胞中，CHK1响应于电离放射线等引起的DNA损伤、或由癌细胞等中的过度细胞增殖或基因组不稳定性引起的DNA复制应激而被ATR依赖性地磷酸化(非专利文献1～5)。CHK1通过激活CHK1的该磷酸化而将CDC25A磷酸化，CDC25A引起的周期蛋白E/CDK2的脱磷酸化受到抑制，从S期开始的进展停止。此外，CHK1磷酸化CDC25C，抑制CDC25C引起的周期蛋白B/CDK1的脱磷酸化，使从G2M期开始的进展停止。在任何情况下，CDK活性的调控都会诱发细胞周期的停止，阻止DNA损伤存在下的细胞分裂，由此促进DNA损伤的修复。CHK1抑制在癌细胞中抑制细胞周期中的DNA损伤的检查点功能，由此在DNA损伤存在下引起DNA修复不全、无法调控的DNA合成等，其结果是诱发DNA片段化、复制灾难、以及细胞死亡(专利文献1～2)。
报道了CHK1的各种抑制剂(专利文献1～3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/077758号
专利文献2：国际公开第2012/064548号
专利文献3：国际公开第2017/132928号
非专利文献
非专利文献1：Dai Y and Grant S，Clin Cancer Res，16(2)：376-383(2010)
非专利文献2：Benada J and Macurek L，Biomolecules，5：1912-1937(2015)
非专利文献3：King C，Mol Cancer Ther，14(9)：2004-2013(2015)
非专利文献4：Dent P，Expert Opinion on Investigational drugs，28(12)：1095-1100(2019)
非专利文献5：Evangelisti G.et al，Expert Opinion on InvestigationalDrugs，29(8)：779-792(2020)
非专利文献6：David H.et al.J Clin Oncol，34：1764-1771(2016)
发明内容
用于解决课题的手段
本公开提供发挥基于CHK1抑制的抗癌作用的化合物。优选地，提供在抑制CHK1抑制活性的化合物浓度和抑制hERG电流的化合物浓度之间具有背离幅度的化合物、不显示基于MBI(其引起肝毒性等严重副作用)的CYP抑制的化合物、在抑制CHK1抑制活性的化合物浓度和引起对血细胞的毒性的化合物浓度之间具有背离幅度的化合物、和/或内封于脂质体并从脂质体缓慢释放的化合物。即，提供降低副作用且治疗效果高的抗肿瘤剂。
本发明人等进行了深入研究，结果发现，下述式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐(以下，有时也称为“本公开的化合物”)对CHK1具有强抑制作用，因此显示优异的抗肿瘤作用，从而完成了本公开。
即，本公开如下所述。
〔项目1〕
化合物或其制药学上可接受的盐，所述化合物由下式所示，
[化7]
式中，
R1表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的3～10元的饱和杂环基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的5～12元的杂芳基，
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸、磷酸、-OR3、-SR3、-COR4、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2R4、-SO2NR5R6、-OCOR4、-OCO2R4、-OCONR5R6、-NR5R6、-NR7COR4、-NR7CO2R4、-NR7CONR5R6、-NR7SO2R4、-NR7SO2NR5R6、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的3～10元的饱和杂环基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的5～12元的杂芳基，
R3表示氢原子或C1-6烷基，
R4表示C1-6烷基，
R5、R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，其中，与同一氮原子键合的R5和R6均为C1-6烷基时，它们可以与各自所键合的氮原子一起形成3～8元的含氮饱和杂环，
X、Y和Z各自独立地表示CR8或氮原子，其中，X、Y和Z不同时为CR8，
R8在存在多个的情况下各自独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸、磷酸、-OR9、-SR9、-COR10、-CO2R10、-CONR11R12、-SO2R10、-SO2NR11R12、-OCOR10、-OCO2R10、-OCONR11R12、-NR11R12、-NR13COR10、-NR13CO2R10、-NR13CONR11R12、-NR13SO2R10、-NR13SO2NR11R12、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的3～10元的饱和杂环基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的5～12元的杂芳基，
R9表示氢原子或C1-6烷基，
R10表示C1-6烷基，
R11、R12和R13各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，其中，与同一氮原子键合的R11和R12均为C1-6烷基时，它们可以与各自所键合的氮原子一起形成3～8元的含氮饱和杂环，
L表示单键或可被取代的C1-6亚烷基，
V表示单键、可被取代的C3-10亚环烷基或可被取代的3～10元的二价饱和杂环基，
W表示单键或可被取代的C1-6亚烷基，
Q表示氢原子或NHR14，
R14表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基或可被取代的3～10元的饱和杂环基。
〔项目2〕
项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R8、R14、L、V、和W中的可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的3～10元的饱和杂环基、可被取代的C6-10芳基、可被取代的5～12元的杂芳基、可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的C3-10亚环烷基、或可被取代的3～10元的二价饱和杂环基各自独立地可以被选自下述中的相同或不同的1～5个取代基取代，
(1)卤素原子、
(2)羟基、
(3)C6-10芳基、
(4)5～12元的杂芳基、
(5)C1-6烷基、
(6)C2-6烯基、
(7)C2-6炔基、
(8)C1-6烷氧基、
(9)C1-6烷硫基
(10)C3-10环烷基、
(11)3～10元的饱和杂环基、
(12)羧基、
(13)-COR15、
(14)-CO2R15、
(15)-CONR16R17、
(16)-NR16R17、
(17)-NR18COR15、
(18)-NR18CO2R15、
(19)-NR18SO2R15、
(20)-NR18CONR16R17、
(21)-NR18SO2NR16R17、
(22)-SO2R15、
(23)-SO2NR16R17、
(24)-OCOR15、
(25)-OCO2R15、
(26)-OCONR16R17、
(27)磺酸、
(28)磷酸、
(29)氰基、和
(30)硝基；
其中，前述(3)C6-10芳基、(4)5～12元的杂芳基、(5)C1-6烷基、(6)C2-6烯基、(7)C2-6炔基、(8)C1-6烷氧基、(9)C1-6烷硫基、(9)C3-10环烷基和(10)3～10元的饱和杂环基所示的基团可以被选自下述中的相同或不同的1～5个取代基取代，
(a)卤素原子、
(b)羟基、
(c)C6-10芳基、
(d)5～12元的杂芳基、
(e)C1-6烷基、
(f)C2-6烯基、
(g)C2-6炔基、
(h)C1-6烷氧基、
(i)C3-10环烷基、
(j)3～10元的饱和杂环基、
(k)羧基、
(1)-COR15、
(m)-CO2R15、
(n)-CONR16R17、
(o)-NR16R17、
(p)-NR18COR15、
(q)-NR18SO2R15、
(r)-SO2R15、
(s)-SO2NR16R17、
(t)磺酸、
(u)磷酸、
(v)氰基、和
(w)硝基；
R15在存在多个的情况下各自独立地为C1-6烷基，
R16和R17各自独立地为氢原子或C1-6烷基，R16或R17存在多个的情况下，R16或R17的各自可以相同或不同，其中，与同一氮原子键合的R16和R17均为C1-6烷基时，它们可以与各自所键合的氮原子一起形成3～8元的含氮饱和杂环，
R18为氢原子或C1-6烷基。
〔项目3〕
项目1～2中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R8、R14、L、V、和W中的可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的3～10元的饱和杂环基、可被取代的C6-10芳基、可被取代的5～12元的杂芳基、可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的C3-10亚环烷基、或可被取代的3～10元的二价饱和杂环基各自独立地可以被选自下述中的相同或不同的1～5个取代基取代，
(1)卤素原子、
(2)羟基、
(3)C6-10芳基、
(4)5～12元的杂芳基、
(5)可被选自卤素原子和羟基中的1～3个取代基取代的C1-6烷基、
(6)C2-6烯基、
(7)C2-6炔基、
(8)C1-6烷氧基、
(9)C3-10环烷基、
(10)3～10元的饱和杂环基、
(11)羧基、
(12)-COR15、
(13)-CO2R15、
(14)-CONR16R17、
(15)-NR16R7、
(16)-SO2R15、
(17)-SO2NR16R17、
(18)磺酸、
(19)磷酸、
(20)氰基、和
(21)硝基；
R15在存在多个的情况下各自独立地为C1-6烷基，
R16和R17各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，R16或R17存在多个的情况下，R16或R17的各自可以相同或不同，其中，与同一氮原子键合的R16和R17均为C1-6烷基时，它们可以与各自所键合的氮原子一起形成3～8元的含氮饱和杂环。
〔项目4〕
项目1～3中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R8、L、V、和W中的可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的3～10元的饱和杂环基、可被取代的C6-10芳基、可被取代的5～12元的杂芳基、可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的C3-10亚环烷基、或可被取代的3～10元的二价饱和杂环基各自独立地可以被选自下述中的相同或不同的1～5个取代基取代，
(1)卤素原子、
(2)羟基、
(3)苯基、
(4)5～6元的杂芳基、
(5)可被选自卤素原子和羟基中的1～3个取代基取代的C1-6烷基、
(6)C1-6烷氧基、
(7)C3-7环烷基、
(8)3～7元的饱和杂环基、
(9)-COR15、
(10)-CO2R15、
(11)-CONR16R17、
(12)-NR16R17、
(13)-SO2R15、
(14)-SO2NR16R17、和
(15)氰基；
R15在存在多个的情况下各自独立地为C1-6烷基，
R16和R17各自独立地为氢原子或C1-6烷基，R16或R17存在多个的情况下，R16或R17的各自可以相同或不同，其中，与同一氮原子键合的R16和R17均为C1-6烷基时，它们可以与各自所键合的氮原子一起形成3～8元的含氮饱和杂环。
〔项目5〕
项目1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子、或可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基。
〔项目6〕
项目1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为可被1～3个氟原子取代的甲基或乙基。
〔项目7〕
项目1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为可被1～3个氟原子取代的甲基。
〔项目8〕
项目1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为甲基。
〔项目9〕
项目1～8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2为氢原子、卤素原子、氰基、-OR3、C1-6烷基、C3-10环烷基或3～10元的饱和杂环基。
〔项目10〕
项目1～8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2为卤素原子、氰基、或可被1～3个卤素原子取代的C1-6烷基。
〔项目11〕
项目1～8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2为氰基。
〔项目12〕
项目1～11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8在存在多个的情况下各自独立地为氢原子、卤素原子、氰基、-OR9、-CO2R10、-CONR11R12、-NR11R12、-NR13COR10、C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、苯基、5～6元的杂芳基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3～7元的饱和杂环基、-CONR16R17、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、C3-10环烷基(该环烷基可被选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、苯基、5～6元的杂芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3～7元的饱和杂环基、-CONR16R17、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、3～10元的饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、苯基、5～6元的杂芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3～7元的饱和杂环基、-CONR16R17、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、苯基(该苯基可被选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、苯基、5～6元的杂芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3～7元的饱和杂环基、-CONR16R17、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或5～6元的杂芳基(该杂芳基可被选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、苯基、5～6元的杂芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3～7元的饱和杂环基、-CONR16R17、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
〔项目13〕
项目1～11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8在存在多个的情况下各自独立地为：
氢原子、
卤素原子
-OR9、
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、
C3-7环烷基(该环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、
3～7元的饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、
苯基(该苯基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或
5～6元的杂芳基(该杂芳基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
〔项目14〕
项目1～11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8在存在多个的情况下各自独立地为：
氢原子、
氟原子、
氯原子、
溴原子、
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)、或
5～6元的杂芳基(该杂芳基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
〔项目15〕
项目1～14中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
L为：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
〔项目16〕
项目1～15中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
V为：
单键、
C3-10亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或
3～10元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
〔项目17〕
项目1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
W为：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
〔项目18〕
项目1～17中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R14为：
氢原子、
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、
C3-10环烷基(该环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或
3～10元的饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
〔项目19〕
根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为：
可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基，
R2为：
卤素原子、
氰基、或
可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基，
X、Y和Z各自独立地为CR8或氮原子，其中，X、Y和Z不同时为CR8，
R8在存在多个的情况下各自独立地为：
氢原子、
氟原子、
氯原子、
溴原子、
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)、或
5～6元的杂芳基(该杂芳基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)，
L为：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
V为：
单键、
C3-10亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或
3～10元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
W为：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
Q为氢原子或NHR14，
R14为：
氢原子、
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、
C3-10环烷基(该环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或
3～10元的饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
R16和R17各自独立地为氢原子或C1-6烷基，R16或R17存在多个的情况下，R16或R17的各自可以相同或不同，其中，与同一氮原子键合的R16和R17均为C1-6烷基时，它们可以与各自所键合的氮原子一起形成3～8元的含氮饱和杂环。
〔项目20〕
项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，式(1)由下述式(2)所示：
[化8]
式中，
X、Y和Z各自独立地表示CR8或氮原子，其中，X、Y和Z不同时为CR8，
R8在存在多个的情况下各自独立地为：
氢原子、
氟原子、
氯原子、
溴原子、
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)、或
5～6元的杂芳基(该杂芳基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)，
L表示：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
V表示：
单键、
C3-10亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或
3～10元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
W表示：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
Q表示氢原子或NHR14，
R14表示：
氢原子、
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、
C3-10环烷基(该环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或
3～10元的饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
R16和R17各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，R16或R17存在多个的情况下，R16或R17的各自可以相同或不同，其中，与同一氮原子键合的R16和R17均为C1-6烷基时，它们可以与各自所键合的氮原子一起形成3～8元的含氮饱和杂环。
〔项目21〕
项目1～20中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X、Y和Z中的1个或2个表示氮原子。
〔项目22〕
项目1～21中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
X为氮原子，
Y和Z为CR8。
〔项目23〕
项目1～21中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Y为氮原子，
X和Z为CR8。
〔项目24〕
项目1～21中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Z为氮原子，
X和Y为CR8。
〔项目25〕
项目1～24中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8在存在多个的情况下各自独立地为：
氢原子、
氟原子、
氯原子、
溴原子、或
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基和C1-3烷氧基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
〔项目26〕
项目1～24中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8在存在多个的情况下各自独立地、氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、或C1-3烷基。
〔项目27〕
项目1～26中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
L为单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
〔项目28〕
项目1～26中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
L为：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的1个取代基取代)。
〔项目29〕
项目1～26中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
L为：
单键、或
可被1个羟基或氟原子取代的C1-6亚烷基。
〔项目30〕
项目1～29中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
V为：
单键、
C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基取代的C1-3烷基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
〔项目31〕
项目129中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
V为：
单键、
C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基取代的C1-3烷基和氰基中的1个取代基取代)、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基和氰基中的1个取代基取代)。
〔项目32〕
项目129中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
V为：
单键、
C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、和可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)。
〔项目33〕
项目1～32中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
W为：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
〔项目34〕
项目1～32中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
W为：
单键、或
C1-3亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的1个取代基取代)。
〔项目35〕
项目1～32中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
W为：
单键、或
可被1个羟基取代的C1-3亚烷基。
〔项目36〕
项目1～35中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R14为：
氢原子、或
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
〔项目37〕
项目1～35中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R14为：
氢原子、或
C1-3烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的1个取代基取代)。
〔项目38〕
项目1～37中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Q为：
氢原子、
NH2、或
NHMe。
〔项目39〕
项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，式(1)由下述式(3)所示：
[化9]
式中，
R8a和R8b各自独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1-3烷基，
L表示单键、或可被1个羟基取代的C1-6亚烷基，
V表示：
单键、
C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基、和C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W表示：
单键、或
可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为氢原子或NH2]。
〔项目40〕
项目39所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8a和R8b各自独立地为氢原子、氟原子或氯原子。
〔项目41〕
项目39所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8a和R8b各自独立地为氢原子或氯原子。
〔项目42〕
项目39～41中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L为C1-3亚烷基。
〔项目43〕
项目39～42中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，V为单键。
〔项目44〕
项目39～42中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，V为C3-7亚环烷基。
〔项目45〕
项目39～44中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，W为单键。
〔项目46〕
项目36～44中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，W为C1-3亚烷基。
〔项目47〕
项目36～46中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Q为NH2。
〔项目48〕
项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，式(1)由下述式(4)所示：
[化10]
式中，
R8b和R8c各自独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、或C1-3烷基，
L表示：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的1个取代基取代)，
V表示：
单键、
C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基、和可被1～3个羟基和氟原子取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W表示：
单键、或
可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为氢原子、NH2或NHMe。
〔项目49〕
项目48所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8b和R8c为氢原子。
〔项目50〕
项目48或49中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
L为：
单键、或
可被1个羟基或氟原子取代的C1-6亚烷基。
〔项目51〕
项目48或49中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L为可被1个羟基或氟原子取代的C1-4亚烷基。
〔项目52〕
项目48或49中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L为单键。
〔项目53〕
项目48～52中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
V为：
单键、
C3-7亚环烷基、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基和C1-3烷基中的1个取代基取代)。
〔项目54〕
项目48～53中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，
W为：
单键、或
C1-3亚烷基。
〔项目55〕
项目48～53中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，W为单键。
〔项目56〕
项目48～53中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，W为C1-3亚烷基。
〔项目57〕
项目48～56中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，Q为氢原子。
〔项目58〕
项目48～56中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，Q为NH2。
〔项目59〕
项目48～56中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，Q为NHMe。
〔项目60〕
项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，式(1)由下述式(5)所示：
[化11]
式中，
R8a和R8c各自独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1-3烷基，
L表示单键、或可被1个羟基取代的C1-6亚烷基，
V表示：
单键、
C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基、和可被1个羟基取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W表示：
单键、或
可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为氢原子或NH2。
〔项目61〕
项目60所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8a和R8c为氢原子。
〔项目62〕
项目60或61中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L为可被1个羟基取代的C1-6亚烷基。
〔项目63〕
项目60～62中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
V为：
单键、
C3-7亚环烷基或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自羟基、和可被1个羟基取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)。
〔项目64〕
项目60～62中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，V为单键。
〔项目65〕
项目60～62中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，V为C3-7亚环烷基。
〔项目66〕
项目60～62中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，V为3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自羟基、和C1-3烷基中的1个取代基取代)。
〔项目67〕
项目60～66中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
W为：
单键、或
C1-3亚烷基。
〔项目68〕
项目60～66中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，W为单键。
〔项目69〕
项目60～66中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，W为C1-3亚烷基。
〔项目70〕
项目60～69中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Q为氢原子。
〔项目71〕
项目60～69中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Q为NH2。
〔项目72〕
项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，式(1)由下述式(6)所示：
[化12]
式中，
R8a表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1-3烷基，
L表示：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的1个取代基取代)，
V表示：
单键、
C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基和可被1～3个氟原子取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W表示：
单键、或
可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为氢原子、NH2或NHMe。
〔项目73〕
项目72所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8a为氢原子。
〔项目74〕
项目72或73中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L为C1-4亚烷基。
〔项目75〕
项目72～74中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
V为：
单键、或
C3-7亚环烷基。
〔项目76〕
项目72～74中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，V为单键。
〔项目77〕
项目72～74中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，V为C3-7亚环烷基。
〔项目78〕
项目72～77中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，
W为：
单键、或、
C1-3亚烷基。
〔项目79〕
项目72～77中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，W为单键。
〔项目80〕
项目72～77中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，W为C1-3亚烷基。
〔项目81〕
项目72～80中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，Q为NH2。
〔项目82〕
项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下的化合物：
5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例1)、
5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例2)、
5-({5-[3-(3-氨基丙氧基)-5-甲氧基吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例3)、
5-({5-[4-(3-氨基丙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例4)、
5-[(5-{3-[(3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例5)、
5-[(5-{2-甲氧基-4-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例6)、
5-[(5-{4-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-甲氧基吡啶-3-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例7)、
5-{[5-(4-{[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基}-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈(实施例8)、
5-[(5-{3-[(3R)-3-氨基丁氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例9)、
5-[(5-{3-[(3S)-3-氨基丁氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例10)、
5-{[5-(3-{[1-(氨基甲基)环丙基]甲氧基}-5-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈(实施例11)、
5-[(5-{3-甲氧基-5-[(吗啉-2-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例12)、
5-[(5-{3-甲氧基-5-[(吗啉-2-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例13)、
5-[(5-{3-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例14)、
N-{5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}-5-氯吡嗪-2-胺(实施例15)、
N-{5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(实施例16)、
5-({5-[4-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基嘧啶-5-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例17)、
5-({5-[3-(氮杂环丁烷-3-基)甲氧基-5-甲氧基吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例18)、
5-{[5-(3-{[(1R,3S)-3-氨基环己基]氧基}-5-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈(实施例19)、
(S)-5-[(5-{3-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例20)、
(S)-5-[(5-{3-甲氧基-[5-(吡咯烷-3-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例21)、
(R)-5-[(5-{3-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例22)、
5-{[5-(4-{[1-(氨基甲基)环丙基]甲氧基}-6-甲氧基嘧啶--基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈(实施例23)、
5-({5-[3-(3-氨基丙氧基)-5-(氟甲氧基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例24)、
5-[(5-{3-甲氧基-5-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例25)、
5-{[5-(3-{[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基}-5-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈(实施例26)、
5-[(5-{3-[(2S)-3-氨基-2-甲基丙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例27)、
5-[(5-{3-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例28)、
5-[(5-{3-[(2S)-3-氨基-2-氟丙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例29)、
5-[(5-{3-[(2R)-3-氨基-2-氟丙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例30)、
5-[(5-{3-甲氧基-5-[3-(甲基氨基)丙氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例31)、
5-{[5-(3-{[(1R,3R)-3-氨基环戊基]氧基}-5-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈(实施例32)、
5-[(5-{3-[(1R)-1-(氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例33)、
5-[(5-{3-[(1R)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例34)、
5-{[5-(3-甲氧基-5-{[(1R，3R)-3-(甲基氨基)环戊基]氧基}吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈(实施例35)、
5-{[5-(3-{[(1R，2S，4S，5S)-4-氨基双环[3.1.0]己烷-2-基]氧基}-5-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈(实施例36)、
5-{[5-(2-{[1-(氨基甲基)环丙基]甲氧基}-4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈(实施例37)、
5-{[5-(4-{[1-(氨基甲基)环丙基]甲氧基}-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈(实施例38)。
〔项目83〕
项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下的化合物：5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例1)、
5-({5-[3-(3-氨基丙氧基)-5-甲氧基吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例3)、
5-({5-[4-(3-氨基丙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例4)。
〔项目84〕
项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下的化合物：
5-({5-[4-(3-氨基丙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例4)。
〔项目85〕
项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中所述化合物如下：
5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例1)。
〔项目86〕
项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中所述化合物如下：
5-({5-[3-(3-氨基丙氧基)-5-甲氧基吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例3)。
〔项目87〕
脂质体，其包含项目1～86中任一项所述的化合物、普瑞色替(prexasertib)、或其制药学上可接受的盐。
〔项目88〕
脂质体，其包含项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
〔项目89〕
药物组合物，其含有项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
〔项目90〕
药物组合物，其含有脂质体，所述脂质体内封有项目1～86中任一项所述的化合物、普瑞色替、或其制药学上可接受的盐。
〔项目91〕
药物组合物，其含有脂质体，所述脂质体内封有项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
〔项目92〕
项目90或91所述的药物组合物，其中，前述脂质体进一步包含磷脂。
〔项目93〕
项目90或91所述的药物组合物，其中，前述脂质体包含：
(1)项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、和
(2)磷脂。
〔项目94〕
项目92或93所述的药物组合物，其中，前述磷脂是选自磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、和氢化大豆卵磷脂中的一种或它们的两种以上的组合物。
〔项目95〕
项目90～94中任一项所述的药物组合物，其中，前述脂质体进一步包含甾醇类。
〔项目96〕
项目95所述的药物组合物，其中，前述甾醇类为胆甾醇。
〔项目97〕
项目90～96中任一项所述的药物组合物，其中，前述脂质体进一步包含聚合物修饰脂质。
〔项目98〕
项目97所述的药物组合物，其中，前述聚合物修饰脂质的聚合物部分是聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯基吡咯烷酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯基吡咯烷酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇、或丙氧基聚乙烯基吡咯烷酮。
〔项目99〕
项目97或98所述的药物组合物，其中，聚合物修饰脂质的脂质部分是磷脂酰乙醇胺或二酰基甘油。
〔项目100〕
项目97或98所述的药物组合物，其中，前述聚合物修饰脂质包含聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯基吡咯烷酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯基吡咯烷酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇或丙氧基聚乙烯基吡咯烷酮作为聚合物部分，包含磷脂酰乙醇胺或二酰基甘油作为脂质部分。
〔项目101〕
项目91或92所述的药物组合物，其中，前述脂质体包含：
(1)项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、
(2)40～70摩尔％的磷脂、
(3)30～50摩尔％的胆甾醇、和
(4)1～10摩尔％的聚合物修饰脂质。
〔项目102〕
项目91～101中任一项所述的药物组合物，其中，前述脂质体进一步包含选自无机酸、无机酸盐、有机酸、有机酸盐、糖类、缓冲剂、抗氧化剂和聚合物类中的添加物。
〔项目103〕
癌症的治疗剂和/或预防剂，其含有项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
〔项目104〕
项目103所述的治疗剂和/或预防剂，其中，前述癌症是选自急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤·胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠基质肿瘤、绒毛上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤或皮肤癌中的至少一种癌症。
〔项目105〕
用于治疗治疗和/或预防癌症的方法，其包括，向需要治疗和/或预防的患者施用治疗和/或预防上有效量的项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或项目87～88中任一项所述的脂质体、或项目89～102所述的药物组合物、或项目103或104所述的治疗剂和/或预防剂。
〔项目106〕
项目105所述的用于治疗和/或预防的方法，其中，前述癌症是选自急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤·胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠基质肿瘤、绒毛上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤、或皮肤癌中的至少一种癌症。
〔项目107〕
项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或项目87～88中任一项所述的脂质体、或项目89～102所述的药物组合物、或项目103或104所述的治疗剂和/或预防剂在制备癌症的治疗剂和/或预防剂中的用途。
〔项目108〕
项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或药物组合物、或脂质体、或治疗剂和/或预防剂的用途，其中，前述癌症是选自急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤·胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠基质肿瘤、绒毛上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤、或皮肤癌中的至少一种癌症。
〔项目109〕
项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或项目87或88中任一项所述的脂质体、或项目89～102所述的药物组合物、或项目103或104所述的治疗剂和/或预防剂，其用于癌症的治疗和/或预防。
〔项目110〕
项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或药物组合物、或脂质体、或治疗剂和/或预防剂，其中，前述癌症是选自急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤·胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠基质肿瘤、绒毛上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤、或皮肤癌中的至少一种癌症。
〔项目111〕
项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或项目87～88所述的脂质体，其是用于与并用药物或其制药学上可接受的盐并用以治疗癌症的项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或项目87或88所述的脂质体，其中，该并用药物是选自激素治疗剂、化疗剂、免疫治疗剂以及抑制细胞生长因子及其受体作用的药剂中的至少1种以上。
〔项目112〕
项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或项目87或88所述的脂质体，其是用于与并用药物或其制药学上可接受的盐并用以治疗癌症的项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或项目87或88所述的脂质体，其中，该并用药物是选自5-FU系药剂、阿糖胞苷、盐酸多柔比星、吉西他滨、甲胺喋呤、培美曲塞、依托泊苷、伊立替康、拓扑替康、顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、电离放射线、贝伐单抗、脂质体化多柔比星、瑞卡帕尼、奥拉帕尼、尼拉帕尼、曲贝替定、帕唑帕尼、派姆单抗、尼鲁单抗、伊匹单抗、度伐利尤单抗、阿维单抗、阿替珠单抗、拉罗替尼、恩曲替尼、白蛋白结合型紫杉醇、厄洛替尼、脂质体化伊立替康、亚叶酸、西妥昔单抗、艾立布林、异环磷酰胺、达卡巴嗪中的至少1种以上。
〔项目113〕
项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或项目87或88所述的脂质体，其是用于与并用药物或其制药学上可接受的盐并用以治疗癌症的项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或项目87或88所述的脂质体，其中，该并用药物是选自5-FU系药剂、伊立替康、吉西他滨、顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、电离放射线、瑞卡帕尼、奥拉帕尼、尼拉帕尼、派姆单抗、尼鲁单抗中的至少1种以上。
〔项目114〕
项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或项目87～88所述的脂质体，其是用于与并用药物或其制药学上可接受的盐并用以治疗癌症的(a)项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或项目87或88所述的脂质体，其特征在于，(b)该并用药物是选自激素治疗剂、化疗剂、免疫治疗剂以及抑制细胞生长因子及其受体作用的药剂中的至少1种以上，
(1)(a)与(b)同时施用、
(2)(a)在(b)施用后施用、或
(3)(b)在(a)施用后施用。
〔项目115〕
项目114所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述并用药物(b)是化疗剂或免疫治疗剂。
〔项目116〕
项目114或115所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述并用药物(b)是吉西他滨。
〔项目117〕
项目116所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述(a)化合物、或其制药学上可接受的盐、或脂质体与前述(b)吉西他滨同时施用。
〔项目118〕
项目116所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述(a)化合物、或其制药学上可接受的盐、或脂质体在前述(b)吉西他滨施用后约24～48小时以内施用。
〔项目119〕
项目116所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述(b)吉西他滨在前述(a)化合物、或其制药学上可接受的盐、或脂质体施用后约24～48小时以内施用。
〔项目120〕
项目114或115所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述并用药物(b)是抗PD-1抗体。
〔项目121〕
项目120所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述(a)化合物、或其制药学上可接受的盐、或脂质体与前述(b)抗PD-1抗体同时施用。
〔项目122〕
项目120所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述(b)抗PD-1抗体在前述(a)化合物、或其制药学上可接受的盐、或脂质体施用后约72～96小时以内施用。
〔项目123〕
项目116所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述(a)化合物、或其制药学上可接受的盐、或脂质体在前述(b)抗PD-1抗体施用后约72～96小时以内施用。
〔项目124〕
药物组合物，其是与并用药物组合而成的包含项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的药物组合物、或项目89-102中任一项所述的药物组合物，其中，该并用药物是选自激素治疗剂、化疗剂、免疫治疗剂以及抑制细胞生长因子及其受体作用的药剂中的至少1种以上。
〔项目125〕
药物组合物，其是与并用药物组合而成的包含项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的药物组合物、或项目89～102中任一项所述的药物组合物，其中，该并用药物是选自5-FU系药剂、阿糖胞苷、盐酸多柔比星、吉西他滨、甲胺喋呤、培美曲塞、依托泊苷、伊立替康、拓扑替康、顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、电离放射线、贝伐单抗、脂质体化多柔比星、瑞卡帕尼、奥拉帕尼、尼拉帕尼、曲贝替定、帕唑帕尼、派姆单抗、尼鲁单抗、伊匹单抗、度伐利尤单抗、阿维单抗、阿替珠单抗、拉罗替尼、恩曲替尼、白蛋白结合型紫杉醇、厄洛替尼、脂质体化伊立替康、亚叶酸、西妥昔单抗、艾立布林、异环磷酰胺、达卡巴嗪中的至少1种以上。
〔项目126〕
药物组合物，其是与并用药物组合而成的包含项目1～86中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的药物组合物、或项目89～102中任一项所述的药物组合物，其中，该并用药物是选自5-FU系药剂、伊立替康、吉西他滨、顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、电离放射线、瑞卡帕尼、奥拉帕尼、尼拉帕尼、派姆单抗、尼鲁单抗中的至少1种以上。
〔项目127〕
I型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈盐酸盐，其在X射线粉末衍射中于7.2°±0.2°、和8.8°±0.2°处具有衍射角(2θ°)峰。
〔项目128〕
I型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈盐酸盐，其在X射线粉末衍射中具有选自7.2°±0.2°、8.8°±0.2°、9.8°±0.2°、10.2°±0.2°、10.7°±0.2°、16.7°±0.2°、18.5°±0.2°、26.2°±0.2°、和27.0°±0.2°和26.4°±0.2°中的4个以上的衍射角(2θ°)峰。
〔项目129〕
II型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈磷酸盐，其在X射线粉末衍射中于6.8°±0.2°、和13.0°±0.2°处具有衍射角(2θ°)峰。
〔项目130〕
II型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈磷酸盐，其在X射线粉末衍射中具有选自6.8°±0.2°、7.5°±0.2°、11.7°±0.2°、11.9°±0.2°、13.0°±0.2°、16.4°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、22.7°±0.2°、和24.3°±0.2°中的4个以上的衍射角(2θ°)峰。
〔项目131〕
III型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈甲苯磺酸盐，其在X射线粉末衍射中于6.0°±0.2°、和17.0°±0.2°处具有衍射角(2θ°)峰。
〔项目132〕
III型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈甲苯磺酸盐，其在X射线粉末衍射中具有选自6.0°±0.2°、9.0°±0.2°、12.1°±0.2°、14.4°±0.2°、16.2°±0.2°、17.0°±0.2°、22.8°±0.2°、和26.3°±0.2°中的4个以上的衍射角(2θ°)峰。
〔项目133〕
IV型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，其在X射线粉末衍射中于9.3°±0.2°、和10.2°±0.2°处具有衍射角(2θ°)峰。
〔项目134〕
IV型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，其在X射线粉末衍射中具有选自9.3°±0.2°、10.2°±0.2°、10.7°±0.2°、13.6°±0.2°、16.7°±0.2°、17.1°±0.2°、17.8°±0.2°、18.6°±0.2°、26.1°±0.2°和26.4°±0.2°中的4个以上的衍射角(2θ°)峰。
〔项目135〕
V型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，其在X射线粉末衍射中于7.9°±0.2°、和8.7°±0.2°处具有衍射角(2θ°)峰。
〔项目136〕
V型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，其在X射线粉末衍射中具有选自7.9°±0.2°、8.7°±0.2°、12.2°±0.2°、13.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.6°±0.2°、19.9°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°、和26.6°±0.2°中的4个以上的衍射角(2θ°)峰。
〔项目137〕
VI型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，其在X射线粉末衍射中于5.3°±0.2°、和5.7°±0.2°处具有衍射角(2θ°)峰。
〔项目138〕
VI型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，其在X射线粉末衍射中具有选自5.3°±0.2°、5.7°±0.2°、7.0°±0.2°、7.3°±0.2°、7.8°±0.2°、8.4°±0.2°、9.3°±0.2°、10.5°±0.2°、11.5°±0.2°、和14.1°±0.2°中的4个以上的衍射角(2θ°)峰。
发明效果
根据本公开提供包含5-杂芳基-1H-吡唑-3-胺衍生物或其制药学上可接受的盐的CHK1抑制剂。本公开的化合物兼具优异的CHK1抑制活性和高安全性。通过内封于脂质体中并从脂质体缓慢释放，从而持续地作用于癌症，显示强力的抗肿瘤效果。本公开的化合物可用作CHK1参与的疾病的治疗药，具体而言，可适用于胰腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、或软组织肉瘤等患者。
本公开阐明，与针对卵巢癌患者的2期试验中显示出药理作用的5-苯基-1H-吡唑-3-胺衍生物即普瑞色替(Prexasertib)相比，相对于没有实现由非临床试验预期的72小时持续暴露带来的药效最大化，本公开的化合物或其盐可进一步改善该状况。此外，在单次施用时，与发生高的最高血中浓度引起的副作用的普瑞色替相比，本公开的化合物或盐没有这样的副作用。三天连续施用时观察到长时间的药物暴露引起的副作用，与之相对，本公开的化合物或盐则没有观察到这样的副作用(非专利文献3、非专利文献6)。另外，本申请发明人等首次发现普瑞色替具有肝毒性的风险，本申请发明的化合物降低了该肝毒性的风险。综上所述，本公开的化合物兼具优异的CHK1抑制活性和高安全性。
特别是，式(3)所示的具有在特定位置具有氮原子的吡啶环的化合物具有下述特征，即，兼具高抗肿瘤活性和安全性，同时还具有优异的药代动力学。
特别是，式(3)中所含的实施例1的化合物与普瑞色替相比具有下述特征，即，显示高CHK1抑制活性，具有强力的细胞增殖抑制效果，同时还兼具高安全性。进一步，实施例1的化合物还具有下述特征，即，显示良好的药代动力学，同时还被效率良好地封入脂质体中。实施例1的化合物的脂质体制剂具有优异的抗肿瘤效果，同时具有高安全性，通过与现存的抗癌剂并用而进一步发挥特别的抗肿瘤效果。
附图说明
图1：示出实施例39的化合物的I型的粉末X射线衍射图案。横轴表示衍射角2θ(°)、纵轴表示计数(以下，对于图2～图6也相同)。
图2：示出实施例40的化合物的II型的粉末X射线衍射图案。
图3：示出实施例41的化合物III型的粉末X射线衍射图案。
图4：示出实施例42的化合物的IV型的粉末X射线衍射图案。
图5：示出实施例43的化合物的V型的粉末X射线衍射图案。
图6：示出实施例44的化合物的VI型的粉末X射线衍射图案。
图7：图7是示出试验例11的试验A、普瑞色替的溶液制剂或脂质体制剂的使用ES-2携癌小鼠的肿瘤PD应答作用的图。PD应答如下进行评价，即，利用蛋白印迹法检测γH2AX和微管蛋白(Tubulin)的表达量，通过ImageJ软件对各条带强度进行定量，通过微管蛋白的表达量算出γH2AX的表达量的相对值。纵轴示出γH2AX的相对值。
图8：图8是示出试验例11的试验B、普瑞色替的溶液制剂或实施例1的脂质体制剂的使用ES-2携癌小鼠的肿瘤PD应答作用的图。PD应答如下进行评价，即，利用蛋白印迹法检测γH2AX和微管蛋白的表达量，通过ImageJ软件对各条带强度进行定量，通过微管蛋白的表达量算出γH2AX的表达量的相对值。纵轴示出γH2AX的相对值。
图9：图9是示出试验例11的试验C、实施例1的脂质体制剂的使用ES-2携癌小鼠的肿瘤PD应答作用的图。PD应答如下进行评价，即，利用蛋白印迹法检测γH2AX和微管蛋白的表达量，通过ImageJ软件对各条带强度进行定量，通过微管蛋白的表达量算出γH2AX的表达量的相对值。纵轴示出γH2AX的相对值。
具体实施方式
以下，进一步详细说明本公开。应当理解，在整个本说明书中，除非另有说明，否则单数形式的表现也包括其复数形式的概念。所以，应当理解，除非另有说明，否则单数形式的冠词(例如，英语情况中的“a(一个)”、“an(一种)”、“the(该)”等)也包括其复数形式的概念。此外，应当理解，除非另有说明，否则本说明书中使用的术语以该领域中通常使用的含义使用。因此，除非另有定义，否则本说明书中使用的所有专业术语和科学技术术语具有与本公开所属领域的本领域技术人员通常所理解的相同的含义。发生矛盾时，以本说明书(包括定义)为准。
以下对本说明书中的术语进行说明。
本说明书中，“可被取代的”所定义的基团中的取代基的数目只要可以取代则没有特别限制。此外，除非另外特别说明，否则对各基团的说明也适用于该基团为其它基团的一部分或取代基的情况。
“卤素原子”可举出例如氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子等。优选为氟原子或氯原子。
“C1-6烷基”意指碳原子数为1～6的烷基，“C6烷基”意指碳原子数为6的烷基。其它数字的情况也相同。
“C1-6烷基”意指碳原子数为1～6的直链状或支链状的饱和烃基。C1-6烷基优选可举出“C1-4烷基”，更优选可举出“C1-3烷基”。“C1-3烷基”的具体例可举出例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等。“C1-4烷基”的具体例例如除了作为前述“C1-3烷基”的具体例所举出的那些之外，还可举出丁基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。“C1-6烷基”的具体例例如除了作为前述“C1-4烷基”的具体例所举出的那些之外，还可举出戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、己基等。
“C2-6烯基”意指具有碳原子数2～6个，且包含1～3个双键的直链状或支链状的不饱和烃基。“C2-6烯基”优选可举出“C2-4烯基”。“C2-4烯基”的具体例可举出例如乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基等。“C2-6烯基”的具体例例如除了作为前述“C2-4烯基”的具体例所举出的那些之外，还可举出戊烯基、己烯基等。
“C2-6炔基”意指具有碳原子数2～6个，且包含1个三键的直链状或支链状的不饱和烃基。“C2-6炔基”优选可举出“C2-4炔基”。“C2-4炔基”的具体例可举出例如丙炔基、甲基丙炔基、丁炔基等。“C2-6炔基”的具体例例如除了作为前述“C2-4炔基”的具体例所举出的那些之外，还可举出甲基丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基氧基”，“C1-6烷基”部分与前述“C1-6烷基”含义相同。“C1-6烷氧基”优选可举出“C1-4烷氧基”，更优选可举出“C1-3烷氧基”。“C1-3烷氧基”的具体例可举出例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基等。“C1-4烷氧基”的具体例例如除了作为前述“C1-3烷基”的具体例所举出的那些之外，还可举出丁氧基、1，1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基等。“C1-6烷氧基”的具体例例如除了作为前述“C1-4烷基”的具体例所举出的那些之外，还可举出戊氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、己氧基等。
“C1-6烷基硫基”的“C1-6烷基”部分与前述“C1-6烷基”含义相同。“C1-6烷基硫基”优选可举出“C1-4烷基硫基”，更优选可举出“C1-3烷基硫基”。“C1-3烷基硫基”的具体例可举出例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、1-甲基乙基硫基等。“C1-4烷基硫基”的具体例例如除了作为前述“C1-3烷基硫基”的具体例所举出的那些之外，还可举出丁基硫基、1，1-二甲基乙基硫基、1-甲基丙基硫基、2-甲基丙基硫基等。“C1-6烷基硫基”的具体例例如除了作为前述“C1-4烷基硫基”的具体例所举出的那些之外，还可举出戊基硫基、1，1-二甲基丙基硫基、1，2-二甲基丙基硫基、1-甲基丁基硫基、2-甲基丁基硫基、4-甲基戊基硫基、3-甲基戊基硫基、2-甲基戊基硫基、1-甲基戊基硫基、己基硫基等。
“C1-6亚烷基”意指具有碳原子数1～6个的直链状或支链状的2价饱和烃基。“C1-6亚烷基”优选可举出“C1-4亚烷基”，更优选可举出“C1-3亚烷基”。“C1-3亚烷基”的具体例可举出例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基等。“C1-4亚烷基”的具体例例如除了作为前述“C1-3亚烷基”的具体例所举出的那些之外，还可举出亚丁基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基等。“C1-6亚烷基”的具体例例如除了作为前述“C1-4亚烷基”的具体例所举出的那些之外，还可举出亚戊基、1，1-二甲基三亚甲基、1，2-二甲基三亚甲基、1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、1-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、亚己基等。
“C3-10环烷基”意指碳原子数3～10的环状的饱和烃基，还包括具有一部分不饱和键的那些以及交联结构的那些。“C3-10环烷基”优选可举出“C3-7环烷基”。“C3-7环烷基”的具体例可举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。“C3-10环烷基”的具体例例如除了作为前述“C3-7环烷基”的具体例所举出的那些之外，还可举出环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基等。
此外，“C3-10环烷基”还包含前述C3-10环烷基与芳香族烃环稠合而成的二环式的“C3-10环烷基”。该稠合而成的化合物的具体例可举出例如下述所示的结构等。
[化13]
上述交联结构的具体例可举出例如下述所示的结构等。
[化14]
“C3-10亚环烷基”意指碳原子数3～10的环状的2价饱和烃基，还包括具有一部分不饱和键的那些以及交联结构的那些。“C3-10亚环烷基”优选可举出“C3-7亚环烷基”。“C3-7亚环烷基”的具体例可举出例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基等。“C3-10环烷基”的具体例例如除了作为前述“C3-7环烷基”的具体例所举出的那些之外，还可举出亚环辛基、亚环壬基、亚环癸基、亚金刚烷基等。
上述交联结构的具体例可举出例如下述所示的结构等。
[化15]
“3～10元的饱和碳环”意指碳原子数3～10的环状的饱和烃。“3～10元的饱和碳环”优选可举出“4～6元的饱和碳环”。“4～6元的饱和碳环”的具体例可举出例如环丁烷环、环戊烷环、环己烷环等。“3～10元的饱和碳环”的具体例例如除了作为前述“4～6元的饱和碳环”的具体例所举出的那些之外，还可举出环丙烷环、环庚烷环、环辛烷、环壬烷、环癸烷等。
“3～10元的饱和杂环基”意指由独立地选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～2个原子与2～9个碳原子构成的1价饱和杂环基，还包括具有一部分不饱和键的那些以及交联结构的那些。构成环的原子可包含被氧化为-C(O)-、-S(O)-、-SO2-的那些。“3～10元的饱和杂环基”优选可举出“4～7元的单环式的饱和杂环基”。“4～7元的单环式的饱和杂环基”的具体例可举出例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、六亚甲基亚氨基、噁唑烷基、噻唑烷基、氧代咪唑烷基、二氧代咪唑烷基、氧代噁唑烷基、二氧代噁唑烷基、二氧代噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。“3～10元的饱和杂环基”例如除了作为前述“4～7元的单环式的饱和杂环基”的具体例所举出的那些之外，还可举出环氧乙烷基、吖丙啶基等。
此外，“3～10元的饱和杂环基”中还包含前述3～10元的饱和杂环基与6元的芳香族烃环或6元的芳香族杂环形成稠环而得的二环式的“3～10元的饱和杂环基”。形成了稠环的6元的芳香族烃环可举出苯环等。形成了稠环的6元的芳香族杂环可举出吡啶、嘧啶、哒嗪等。形成了稠环的二环式的“3～10元的饱和杂环基”的具体例可举出二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢嘌呤基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并二噁烷基、异吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢萘啶基等。
“3～8元的含氮饱和杂环”意指由1个氮原子与2～7个碳原子构成的饱和杂环。“3～8元的含氮饱和杂环”优选可举出“4～6元的含氮饱和杂环”。“4～6元的含氮饱和杂环”的具体例可举出例如氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环等。“3～8元的含氮饱和杂环”的具体例例如除了作为前述“4～6元的含氮饱和杂环”的具体例所举出的那些之外，还可举出氮丙啶环、氮杂环庚烷环、氮杂环辛烷环等。
“3～10元的二价饱和杂环基”意指由独立地选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～2个原子与2～9个碳原子构成的2价饱和杂环基，还包含具有一部分不饱和键的那些和交联结构的那些。构成环的原子可包含被氧化为-C(O)-、-S(O)-、-SO2-的那些。“3～10元的饱和杂环基”优选可举出“4～7元的单环式的饱和杂环基”。“4～7元的单环式饱和杂环基”的具体例可举出例如亚氧杂环丁烷基、亚氮杂环丁烷基、亚四氢呋喃基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚哌啶基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚二氧代硫代吗啉基、亚六亚甲基亚胺基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚氧代咪唑烷基、亚二氧代咪唑烷基、亚噁唑烷基、亚二氧代噁唑烷基、亚二氧代噻唑烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基等。“3～10元的饱和杂环基”例如除了作为前述“4～7元的单环式的饱和杂环基”的具体例所举出的那些之外，还可举出亚氧杂环丙烷基、亚氮杂环丙烷基等。
此外，“3～10元的饱和杂环基”中还包含前述3～10元的饱和杂环基与6元的芳香族烃环或6元的芳香族杂环形成稠环而得的二环式的“3～10元的饱和杂环基”。形成了稠环的6元的芳香族烃环可举出苯环等。形成了稠环的6元的芳香族杂环可举出吡啶、嘧啶、哒嗪等。形成了稠环的二环式的“3～10元的饱和杂环基”的具体例可举出亚二氢吲哚基、亚二氢异吲哚基、亚二氢嘌呤基、亚二氢噻唑并嘧啶基、亚二氢苯并二噁烷基、亚异吲哚基、亚吲唑基、亚四氢喹啉基、亚四氢异喹啉基、亚四氢萘啶基等。
“C6-10芳基”意指碳原子数为6～10的芳香族烃环基。“C6-10芳基”的具体例可举出例如苯基、1-萘基、2-萘基等。优选可举出苯基。
此外，“C6-10芳基”中还包含前述C6-10芳基与C4-6环烷基或5～6元的饱和杂环形成稠环而得的二环式的“C6-10芳基”。形成了稠环的二环式的“C6-10芳基”的具体例可举出例如下述所示的基团等。
[化16]
“芳香族烃环”意指上述“C6-10芳基”的环部分。
“5～12元的杂芳基”意指包含独立地选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～4个原子的单环式的5～7元的芳香族杂环的环状基、或二环式的8～12元的芳香族杂环的环状基。优选为“5～7元的单环式的杂芳基”。更优选为吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基。进一步优选为吡啶基。“5～7元的单环式的杂芳基”的具体例可举出例如吡啶基、哒嗪基、异噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基等。“5～12元的杂芳基”的具体例除了作为前述“5～7元的单环式的杂芳基”的具体例所举出的那些之外，还可举出吲哚基、吲唑基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基等。
“芳香族杂环”意指上述“5～12元的杂芳基”的环部分。
“癌症”和“肿瘤”在本公开中含义相同，均意指恶性肿瘤，并且包含癌症、肉瘤和血液恶性肿瘤。“癌症”或“肿瘤”的具体例可举出例如急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤·胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠基质肿瘤、绒毛上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤、或皮肤癌等。
普瑞色替是指具有下述结构的化合物。
[化17]
式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)所示的本公开的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R8b，R8c、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16，R7、R18、X、Y、Z、L、V、W，Q和Y的优选方式如下所述，本公开的技术范围并不限于下述列举的化合
物的范围。
作为R1的优选方式，可举出可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基。
作为R1的更优选方式，可举出可被1～3个氟原子取代的甲基或乙基。
R1的进一步优选方法，可举出可被1～3个氟原子取代的甲基。
R1进一步更优选的方式可举出甲基。
R2的优选方式可举出氢原子、卤素原子、氰基、-OR3、可被1～3个卤素原子取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、或3～10元的饱和杂环基。
R2的更优选方式可举出氢原子、卤素原子、氰基或可被1～3个卤素原子取代的C1-6烷基。
R2的进一步优选方式可举出卤素原子、氰基或可被1～3个卤素原子取代的C1-6烷基。
R2的进一步更优选方式可举出氰基。
R3的优选方式可举出氢原子、或C1-6烷基。
R3的更优选方式可举出C1-6烷基。
R3的进一步优选方式可举出C1-3烷基。
R3进一步更优选的方式可举出甲基。
R4的优选方式可举出C1-3烷基。
R4的更优选方式可举出甲基。
R5、R6和R7的优选方式可举出氢原子、或C1-6烷基。
R5、R6和R7的更优选方式可举出C1-6烷基。
R5、R6和R7的进一步优选方式可举出C1-3烷基。
R5、R6和R7的进一步更优选方式可举出甲基。
R8的优选方式可举出氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)、或5～6元的杂芳基(该杂芳基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
R8的更优选方式可举出氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
R8的进一步优选方式可举出氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、或C1-3烷基。
R8的进一步更优选方式可举出氢原子、或氯原子。
R8a、R8b和R8c的优选方式可举出氢原子、氟原子、氯原子、溴原子。
R8a、R8b和R8c的更优选方式可举出氢原子、氯原子。
R8a、R8b和R8c的进一步优选方式可举出氢原子。
R9的优选方式可举出氢原子、或C1-6烷基。
R9的更优选方式可举出C1-3烷基。
R9的进一步优选方式可举出甲基。
R10的优选方式可举出C1-3烷基。
R10的进一步优选方式可举出甲基。
R11、R12和R13的优选方式可举出氢原子、或C1-6烷基。
R11、R12和R13的更优选方式可举出C1-3烷基。
R11、R12和R13的进一步优选方式可举出甲基。
R14的优选方式可举出氢原子、C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、C3-10环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或3～10元的饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
R14的更优选方式可举出氢原子、C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
R14的进一步优选方式可举出氢原子、或C1-3烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的1个取代基取代)。
R14的进一步更优选方式可举出氢原子、或甲基。
R15的优选方式可举出C1-6烷基。
R15的更优选方式可举出C1-3烷基。
R15的进一步优选方式可举出甲基。
R16和R17的优选方式可举出氢原子、或C1-6烷基。
R16和R17的更优选方式可举出C1-6烷基。
R16和R17的进一步优选方式可举出C1-3烷基。
R16和R17的进一步更优选方式可举出甲基。
R18的优选方式可举出氢原子、或C1-6烷基。
R18的更优选方式可举出C1-6烷基。
R18的进一步优选方式可举出C1-3烷基。
R18进一步更优选的方式可举出甲基。
X、Y和Z的优选方式可举出CR8、或氮原子。本公开中，当提及本公开的化合物或制药学上可接受的盐时，X、Y和Z不同时为CR8。
X、Y和Z的另外的优选方式可举出X、Y和Z中的1个或2个表示氮原子。
X、Y和Z的另外的优选方式可举出X为CR8、Y和Z为氮原子。
X、Y和Z的进一步别的优选方式可举出Y为CR8、X和Z为氮原子。
X、Y和Z的进一步不同的优选方式可举出Z为CR8、X和Y为氮原子。
L的优选方式可举出单键、或C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
L的更优选方式可举出单键、或C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的1个取代基取代)。
L的进一步优选方式可举出单键、或C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子和羟基中的1个取代基取代)。
L的进一步更优选方式可举出单键、或可被1个羟基取代的C1-6亚烷基。
V的优选方式可举出单键、C3-10亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或3～10元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
V的更优选方式可举出单键、C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基取代的C1-3烷基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)、或3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
V的进一步优选方式可举出单键、C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基和可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基中的相同或不同的1～2个取代基取代)、或3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基和可被1～2个羟基取代的C1-3烷基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
V的进一步更优选方式可举出单键、C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或3～7元的二价饱和杂环基(该3～7元的饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基、和C1-3烷基中的1个取代基取代)。
W的优选方式可举出单键、或C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
W的更优选方式可举出单键、或C1-3亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的1个取代基取代)。
W的进一步优选方式可举出单键、或C1-3亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子和羟基中的1个取代基取代)。
W的进一步更优选方式可举出单键、或可被1个羟基取代的C1-3亚烷基。
Q的优选方式可举出氢原子、或NHR14。
Q的更优选方式可举出氢原子、NH2、或NHMe。
Q的进一步优选方式可举出氢原子、或NH2。
O的进一步更优选方式可举出氢原子。
Q的另外的进一步更优选方式可举出NH2。
式(1)所示的化合物的1个方式可举出以下的(A)。
(A)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为可被1～3个氟原子取代的甲基或乙基，
R2为氢原子、卤素原子、氰基、-OR3、可被1～3个卤素原子取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、或3～10元的饱和杂环基，
R3为氢原子或C1-6烷基，
X、Y和Z各自独立地表示CR8或氮原子，其中，X、Y和Z不同时为CR8，
R8为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)、或5～6元的杂芳基(该杂芳基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)，
L为单键、或C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
V为单键、C3-10亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或3～10元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
W为单键、或C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
Q为氢原子或NHR14，
R14为氢原子、C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、C3-10环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或3～10元的饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
R16和R17为氢原子或C1-6烷基。
式(1)所示的化合物的1个方式可举出以下的(B)。
(B)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为可被1～3个氟原子取代的甲基，
R2为卤素原子、氰基、或可被1～3个卤素原子取代的C1-6烷基，
X、Y和Z各自独立地表示CR8或氮原子，其中，X、Y和Z不同时为CR8，
R8为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、或C1-3烷基，
L为单键、或C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
V为单键、C3-10亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或3～10元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
W为单键、或C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
Q为氢原子或NHR14，
R14为氢原子、C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、C3-10环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或3～10元的饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
R16和R17为氢原子或C1-6烷基。
式(1)所示的化合物的1个方式可举出以下的(C)。
(C)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为甲基、氟甲基，
R2为氯原子、氰基、三氟甲基，
X、Y和Z各自独立地表示CR8或氮原子，其中，X、Y和Z不同时为CR8，
R8为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、或C1-3烷基，
L为单键、或C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
V为单键、C3-10亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或3～10元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
W为单键、或C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
Q为氢原子或NHR14，
R14为氢原子、或C1-3烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的1个取代基取代)，
R16和R17为氢原子、或C1-6烷基。
式(1)所示的化合物的1个方式可举出以下的(D)。
(D)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为甲基，
R2为氰基，
X、Y和Z各自独立地表示CR8或氮原子，其中，X、Y和Z不同时为CR8，
R8为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、或C1-3烷基，
L为单键、或C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的1个取代基取代)，
V为单键、C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基取代的C1-3烷基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)、或3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)，
W为单键、或C1-3亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的1个取代基取代)，
Q为氢原子、NH2、或NHMe。
式(1)或(2)所示的化合物的1个方式可举出以下的(E)。
(E)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
X、Y和Z各自独立地表示CR8或氮原子，其中，X、Y和Z不同时为CR8，
R8为氢原子、或氯原子，
L为单键、或可被1个羟基或氟原子取代的C1-6亚烷基，
V为单键、C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基、和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基、和可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W为单键、或可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为氢原子、NH2、或NHMe。
式(3)所示的化合物的1个方式可举出以下的(F)。
(F)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8a和R8b各自独立地为氢原子或氯原子，
L为单键、或可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
V为单键、C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基、和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基、和C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W为单键或可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为氢原子或NH2。
式(3)所示的化合物的1个方式可举出以下的(G)。
(G)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8a和R8b各自独立地为氢原子或氯原子，
L为可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
V为单键，
W为单键、或可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为NH2。
式(3)所示的化合物的1个方式可举出以下的(H)。
(H)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8a和R8b各自独立地为氢原子，
L为可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
V为C3-7亚环烷基，
W为可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为NH2。
式(4)所示的化合物的1个方式可举出以下的(I)。
(I)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8b和R8c为氢原子，
L为单键、或可被1个羟基或氟原子取代的C1-3亚烷基，
V为单键、C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基、和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基、和可被1～3个羟基或氟原子取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W为单键或可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为氢原子、NH2、或NHMe。
式(4)所示的化合物的1个方式可举出以下的(J)。
(J)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8b和R8c各自独立地为氢原子，
L为可被1个羟基或氟原子取代的C1-3亚烷基，
V为3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基、和可被1～3个羟基和氟原子取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W为单键，
Q为氢原子。
式(4)所示的化合物的1个方式可举出以下的(K)。
(K)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8b和R8c各自独立地为氢原子，
L为可被1个羟基或氟原子取代的C1-3亚烷基，
V为C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基、和C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W为可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为NH2。
式(4)所示的化合物的1个方式可举出以下的(L)。
(L)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8b和R8c各自独立地为氢原子，
L为单键，
V为C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基、和C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W为单键，
Q为NH2、或NHMe。
式(4)所示的化合物的1个方式可举出以下的(M)。
(M)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8b和R8c各自独立地为氢原子，
L为可被1个羟基或氟原子取代的C1-3亚烷基，
V为单键，
W为单键、或可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为NH2、或NHMe。
式(5)所示的化合物的1个方式可举出以下的(N)。
(N)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8a和R8c各自独立地为氢原子，
L为单键、或可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
V为单键、C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基、和可被1～2个羟基取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W为单键、或可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为氢原子或NH2。
式(5)所示的化合物的1个方式可举出以下的(O)。
(O)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8a和R8c各自独立地为氢原子，
L为可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
V为3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自羟基、和可被1个羟基取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W为单键，
Q为氢原子。
式(5)所示的化合物的1个方式可举出以下的(P)。
(P)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8a和R8c各自独立地为氢原子，
L为可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
V为单键，
W为单键、或可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为NH2。
式(5)所示的化合物的1个方式可举出以下的(Q)。
(Q)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8a各自独立地为氢原子，
L为可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
V为C3-7亚环烷基，
W为可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为NH2。
式(6)所示的化合物的1个方式可举出以下的(R)。
(R)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8a为氢原子，
L为C1-3亚烷基，
V为单键、或C3-7亚环烷基，
W为单键、或C1-3亚烷基，
Q为NH2。
本发明的进一步的方式可举出晶型(I型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈盐酸盐，并且具有以2θ表示至少在7.2°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出晶型(I型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈盐酸盐，并且具有以2θ表示至少在8.8°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出晶型(I型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈盐酸盐，并且具有以2θ表示至少在7.2°±0.2°、和8.8°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出I型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈盐酸盐，其具有以2θ表示在7.2°±0.2°、8.8°±0.2°、9.8°±0.2°、10.2°±0.2°、10.7°±0.2°、16.7°±0.2°、18.5°±0.2°、26.2°±0.2°、和27.0°±0.2°和26.4°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。通过具有选自这10个峰中的4个或5个，该结晶被确定。
本发明的进一步的方式可举出晶型(II型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈磷酸盐，并且具有以2θ表示至少在6.8°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出晶型(II型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈磷酸盐，并且具有以2θ表示至少在13.0°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出晶型(II型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈磷酸盐，并且具有以2θ表示至少在6.8°±0.2°、和13.0°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出II型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈磷酸盐，其具有以2θ表示在6.8°±0.2°、7.5°±0.2°、11.7°±0.2°、11.9°±0.2°、13.0°±0.2°、16.4°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、22.7°±0.2°、和24.3°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。通过具有选自这10个峰中的4个或5个，该结晶被确定。
本发明的进一步的方式可举出晶型(III型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈甲苯磺酸盐，并且具有以2θ表示至少在6.0°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出晶型(III型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈的甲苯磺酸盐，并且具有以2θ表示至少在17.0°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出晶型(III型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈甲苯磺酸盐，并且具有以2θ表示至少在6.0°±0.2°、和17.0°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出III型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈甲苯磺酸盐，其具有以2θ表示在6.0°±0.2°、9.0°±0.2°、12.1°±0.2°、14.4°±0.2°、16.2°±0.2°、17.0°±0.2°、22.8°±0.2°、和26.3°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。通过具有选自这10个峰中的4个或5个，该结晶被确定。
本发明的进一步的方式可举出晶型(IV型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，并且具有以2θ表示至少在9.3°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出晶型(IV型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，并且具有以2θ表示至少在10.2°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出晶型(IV型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，并且具有以2θ表示至少在9.3°±0.2°、和10.2°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出IV型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，其具有以2θ表示在9.3°±0.2°、10.2°±0.2°、10.7°±0.2°、13.6°±0.2°、16.7°±0.2°、17.1°±0.2°、17.8°±0.2°、18.6°±0.2°、26.1°±0.2°和26.4°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。通过具有选自这10个峰中的4个或5个，该结晶被确定。
本发明的进一步的方式可举出晶型(V型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，并且具有以2θ表示至少在7.9°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出晶型(V型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，并且具有以2θ表示至少在8.7°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出晶型(V型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，并且具有以2θ表示至少在7.9°±0.2°、和8.7°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出V型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，其具有以2θ表示在7.9°±0.2°、8.7°±0.2°、12.2°±0.2°、13.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.6°±0.2°、19.9°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°、和26.6°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。通过具有选自这10个峰中的4个或5个，该结晶被确定。
本发明的进一步的方式可举出晶型(VI型)，其是5-(K5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，并且具有以2θ表示至少在5.3°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出晶型(VI型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，并且具有以2θ表示至少在5.7°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出晶型(VI型)，其是5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，并且具有以2θ表示至少在5.3°±0.2°、和5.7°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。
本发明的进一步的方式可举出VI型晶型的5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈，其具有以2θ表示在5.3°±0.2°、5.7°±0.2°、7.0°±0.2°、7.3°±0.2°、7.8°±0.2°、8.4°±0.2°、9.3°±0.2°、10.5°±0.2°、11.5°±0.2°、和14.1°±0.2°处有特征峰的粉末X射线衍射图案。通过具有选自这10个峰中的4个或5个，该结晶被确定。
施用本公开的化合物时，其使用量根据症状、年龄、施用方法等而不同，例如，在静脉内注射的情况下，通过根据症状对成人每天分1次或数次施用作为下限的0.01mg(优选为0.1mg)、作为上限的1000mg(优选为100mg)，由此可期待效果。其施用方案可举出例如单次施用、1天1次3天连续施用、或1天2次1周连续施用等。进一步，还可以将上述记载的各施用方法隔开约1天～约60天的间隔重复进行。
本公开的化合物可以通过非口服施用或口服施用来施用，优选为非口服的方法、更优选为通过静脉内注射来施用。此外，本公开的化合物还优选制剂化为药学上可接受的载体例如脂质体来施用。
内封本公开的化合物的脂质体包含至少1种以上的磷脂。磷脂可举出例如磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂等。
磷脂中的脂肪酸残基没有特别限定，可举出例如碳原子数14～18的饱和或不饱和的脂肪酸残基，具体可举出来自肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸等脂肪酸的酰基。此外，还可以使用蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂等来自天然物的磷脂、以及在其不饱和脂肪酸残基上氢化而成的氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂(也称为氢化大豆磷脂、或氢化大豆磷脂酰胆碱)等。
磷脂相对于脂质体膜成分整体的配合量(摩尔分数)没有特别限定，优选可举出30～80％，更优选可举出40～70％。
内封本公开的化合物的脂质体可以包含甾醇类。甾醇类可举出胆甾醇、β-谷甾醇、豆甾醇、樟脑甾醇、油胺甾醇、麦角甾醇和岩藻甾醇等。甾醇类优选可举出胆甾醇。甾醇类相对于脂质体膜成分整体的配合量(摩尔分数)没有特别限定，优选可举出0～60％、更优选可举出10～50％、进一步优选可举出30～50％。
内封本公开的化合物的脂质体可以包含聚合物修饰脂质以提高体内滞留性。聚合物修饰脂质相对于脂质体膜成分整体的配合量(摩尔分数)没有特别限定，优选可举出0～20％、更优选可举出1～10％。聚合物修饰脂质的聚合物部分优选可举出亲水性聚合物，更优选可举出未与脂质结合的聚合物的末端被烷氧基化的亲水性聚合物。聚合物修饰脂质的聚合物部分具体并无特别限定，可举出例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯基吡咯烷酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯基吡咯烷酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇、和丙氧基聚乙烯基吡咯烷酮。聚合物修饰脂质的聚合物部分优选可举出聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙二醇、和丙氧基聚丙二醇。聚合物修饰脂质的聚合物部分更优选可举出聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、和丙氧基聚乙二醇。聚合物修饰脂质的聚合物部分进一步更优选可举出聚乙二醇、和甲氧基聚乙二醇。聚合物修饰脂质的聚合物部分最优选可举出甲氧基聚乙二醇。聚合物修饰脂质的聚合物部分的分子量没有特别限定，可举出例如100～10000道尔顿，优选可举出1000～7000道尔顿，更优选可举出1500～5000道尔顿，最优选可举出1500～3000道尔顿。
聚合物修饰脂质的脂质部分具体没有特别限定，可举出例如磷脂酰乙醇胺、和二酰基甘油。聚合物修饰脂质的脂质部分优选可举出具有碳原子数14～18的饱和或不饱和的脂肪酸残基的磷脂酰乙醇胺、和具有碳原子数14～18的饱和或不饱和的脂肪酸残基的二酰基甘油，更优选可举出具有碳原子数14～18的饱和脂肪酸残基的磷脂酰乙醇胺、和具有碳原子数14～18的饱和脂肪酸残基的二酰基甘油，进一步优选可举出具有棕榈酰基或硬脂酰基的磷脂酰乙醇胺、和具有棕榈酰基或硬脂酰基的二酰基甘油。聚合物修饰脂质的脂质部分最优选可举出二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
内封本公开的化合物的脂质体可以包含药学上可接受的添加物。添加物可举出例如无机酸、无机酸盐、有机酸、有机酸盐、糖类、缓冲剂、抗氧化剂、和聚合物类。
无机酸可举出例如磷酸、盐酸和硫酸。
无机酸盐可举出例如磷酸氢钠、氯化钠、硫酸铵和硫酸镁。
有机酸可举出例如柠檬酸、乙酸、琥珀酸和酒石酸。
有机酸盐可举出例如柠檬酸钠、乙酸钠、琥珀酸二钠、和酒石酸钠。
糖类可举出例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、和海藻糖。
缓冲剂可举出例如L-精氨酸、L-组氨酸、氨丁三醇(三羟基甲基氨基甲烷、Tris)和它们的盐。
抗氧化剂可举出例如亚硫酸钠、L-半胱氨酸、巯基乙酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、和生育酚。
聚合物类可举出例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、和羧甲基纤维素钠。
以下，对式(1)所示的本公开的化合物的制造方法举例进行说明，但本公开的化合物的制造方法并不限定于此。下述制造方法中所用的化合物只要不影响反应则可以形成盐。
本公开的化合物可以以公知化合物为起始原料并适宜组合例如以下制造方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q和R的方法、或基于它们的方法或本领域技术人员公知的合成方法来制造。式(a2)以外的本公开的化合物也可以适宜组合基于它们的方法或本领域技术人员公知的合成方法来制造。
制造方法A
式(a2)所示的本公开的化合物例如可以通过下述方法来制造。
[化18]
[式中，R1、R2、R14、X、Y、Z、L、V和W与项目1的记载含义相同，P1意指氨基的保护基。P1可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，PeterG.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的氨基的保护基等。]
[步骤1]
化合物(a2)可以通过将由下述制造方法得到的化合物(a1)的保护基P1除去来制造。本步骤可以基于例如Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
制造方法B
式(a1)所示的本公开的化合物例如可以通过下述方法来制造。
[化19]
[式中，R1、R2、R14、X、Y、Z、L、V和W与项目1的记载含义相同，P1意指氨基的保护基，P2意指苯酚的保护基。P1可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene.Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的氨基的保护基等，P2可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的苯酚的保护基等。]
化合物(b3)可以以市售品获得。
[步骤1]
化合物(b2)可以通过将由下述制造方法得到的化合物(b1)的保护基P2除去来制造。本步骤可以基于例如Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[步骤2]
化合物(a1)可以在适当的溶剂中、在光延试剂的存在下，通过化合物(b2)与化合物(b3)的光延反应来制造。
光延试剂可举出例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸异丙酯(DIAD)、N，N，N’，N’-四异丙基偶氮二甲酰胺(TIPA)、1，1’-(偶氮二羰基)联哌啶(ADDP)、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)和三苯基膦、三丁基膦等，也可以使用氰基亚甲基三甲基正膦(CMMP)、氰基亚甲基三丁基正膦(CMBP)。
作为溶剂中，只要是在本步骤的反应条件下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如：二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、苯甲醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；或它们的混合溶剂等。溶剂优选可举出甲苯、苯、THF、1，4-二噁烷和它们的混合溶剂等。
反应时间通常为5分钟～72小时，优选为12小时～24小时。
反应温度通常为0℃～100℃，优选为0℃～50℃。
制造方法C
式(b1)所示的本公开的化合物例如可通过下述方法制造。
[化20]
[式中，R1、R2、X、Y和Z与项目1的记载含义相同，P2意指苯酚的保护基。P2可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的苯酚的保护基等。]
[步骤1]
化合物(c2)可通过使化合物(c1)在适当的酸存在下或非存在下、在适当的溶剂中，与肼一水合物反应来制造。
酸可举出乙酸、丙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、盐酸、硫酸、樟脑磺酸等。酸优选可举出乙酸、对甲苯磺酸等。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如：二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、苯甲醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等醇系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出1，4-二噁烷、甲苯、乙醇等。
反应时间通常为5分钟～72小时，优选为12小时～24小时。
反应温度通常为0℃～200℃，优选为50℃～100℃。
[步骤2]
化合物(b1)可以通过使化合物(c2)在适当的碱存在下、在适当的溶剂中，与5-氯吡嗪衍生物反应来制造。化合物(b 1)也可以通过使化合物(c2)在适当的钯催化剂、配体和碱存在下，在适当的溶剂中与5-氯吡嗪衍生物反应来制造。
碱可举出例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉等有机碱类、或碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类。碱优选可举出三乙胺、二异丙基乙胺、N-乙基吗啉、碳酸钾、碳酸铯等。
钯催化剂可举出例如氯化钯、乙酸钯等盐、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物等0价钯络合物等。
配体可举出例如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、2,2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(XPhos)等膦配体等。配体优选可举出4，5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如：二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、苯甲醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、二甲基亚砜等。
反应时间通常为5分钟～48小时，优选为1小时～6小时。
反应温度通常为0℃～200℃，优选为50℃～100℃。
制造方法D
式(c1)所示的本公开的化合物例如可通过下述方法制造。
[化21]
[式中，R1、X、Y和Z与项目1的记载含义相同，P2意指苯酚的保护基。P2可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的苯酚的保护基等。]
[步骤1]
化合物(c1)可以通过使化合物(d1)在适当的碱存在下、在适当的溶剂中与乙腈反应来制造。
碱可以使用无机碱。无机碱可举出氢氧化钠等氢氧化物、氟化钾等卤化碱、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等碳酸碱、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐、正丁基锂、甲基锂、溴化异丙基镁等碱金属。碱优选可举出乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂等。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如：二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、苯甲醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等醇系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出四氢呋喃、甲苯等。
反应时间通常为5分钟～72小时，优选为12小时～24小时。
反应温度通常为0℃～200℃，优选为50℃～100℃。
制造方法E
式(b1)所示的本公开的化合物例如可通过下述方法制造。
[化22]
[式中，R1、R2、X、Y和Z与项目1的记载含义相同，P2意指苯酚的保护基。P2可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的苯酚的保护基等。]
[步骤1]
化合物(e2)可以通过使化合物(e1)在适当的碱存在下、在适当的溶剂中与二硫化碳和碘甲烷反应来制造。
碱可以使用无机碱。无机碱可举出氢氧化钠等氢氧化物、氟化钾等卤化碱、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等碳酸碱、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐、正丁基锂、甲基锂、溴化异丙基镁等碱金属。碱优选可举出氢氧化钠、叔丁醇钾等。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如：二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、苯甲醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等醇系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等。
反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～2小时。
反应温度通常为-78℃～200℃，优选为0℃～25℃。
[步骤2]
化合物(e3)可以通过使化合物(e2)在适当的碱存在下、在适当的溶剂中与5-氨基吡嗪衍生物反应来制造。
碱可举出例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉等有机碱类、或碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类。碱优选可举出三乙胺、二异丙基乙胺等。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如：二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、苯甲醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜等。
反应时间通常为5分钟～48小时，优选为2小时～8小时。
反应温度通常为0℃～200℃，优选为50℃～100℃。
[步骤3]
化合物(b1)可以通过使化合物(e3)在适当的酸存在下或非存在下、在适当的溶剂中与肼一水合物反应来制造。
酸可举出乙酸、丙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、盐酸、硫酸、樟脑磺酸等。酸优选可举出乙酸。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如：二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、苯甲醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等醇系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出1，4-二噁烷、乙醇等。
反应时间通常为5分钟～72小时，优选为12小时～24小时。
反应温度通常为0℃～200℃，优选为50℃～100℃。
制造方法F
式(c1)所示的本公开的化合物例如可通过下述方法制造。
[化23]
[式中，R1、X、Y和Z与项目1的记载含义相同，P2意指苯酚的保护基。P2可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的苯酚的保护基等。]
[步骤1]
化合物(f1)可以通过使化合物(e1)在适当的溶剂中与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应来制造。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如：二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、苯甲醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出N，N-二甲基甲酰胺等。
反应时间通常为5分钟～48小时，优选为24小时～48小时。
反应温度通常为0℃～200℃，优选为60℃～120℃。
[步骤2]
化合物(f2)可以通过使化合物(f1)在适当的溶剂中与羟基胺盐酸盐反应来制造。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如：二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、苯甲醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等醇系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出乙醇、异丙醇等。
反应时间通常为5分钟～48小时，优选为6小时～12小时。
反应温度通常为0℃～200℃，优选为40℃～80℃。
[步骤3]
化合物(c1)可以通过使化合物(f2)在适当的溶剂中与碱反应来制造。
碱可举出例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类。碱优选可举出氢氧化钠、氢氧化钾等。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如：二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、苯甲醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等质子系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出水、乙醇的混合溶剂等。
反应时间通常为5分钟～48小时，优选为1小时～6小时。
反应温度通常为0℃～200℃，优选为20℃～50℃。
制造方法G
式(a1)所示的本公开的化合物例如可以通过下述方法来制造。
[化24]
[式中，R1、R2、R14、X、Y、Z、L、V和W与项目1的记载含义相同，P1意指氨基的保护基。P1可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，PeterG.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的氨基的保护基等。]
[步骤1]
化合物(g2)可以通过制造方法C的步骤1中记载的方法或基于其的方法，由通过下述制造方法得到的化合物(g1)来制造。
[步骤2]
化合物(a1)可以通过制造方法C的步骤2中记载的方法或基于其的方法，由化合物(g2)来制造。
制造方法H
式(a1)所示的化合物例如可以通过下述方法来制造。
[化25]
[式中，R1、R2、R14、X、Y、Z、L、V和W与项目1的记载含义相同，P1意指氨基的保护基。P1可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，PeterG.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的氨基的保护基等。]
[步骤1]
化合物(h2)可以通过制造方法E的步骤1中记载的方法或基于其的方法，由通过下述制造方法得到的化合物(h1)来制造。
[步骤2]
化合物(h3)可以通过制造方法E的步骤2中记载的方法或基于其的方法，由化合物(h2)来制造。
[步骤3]
化合物(a1)可以通过制造方法E的步骤3中记载的方法或基于其的方法，由化合物(h3)来制造。
制造方法I
式(g1)所示的化合物例如可以通过下述方法来制造。
[化26]
[式中，R1、R14、X、Y、Z、L、V和W与项目1的记载含义相同，P1意指氨基的保护基。P1可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，PeterG.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的氨基的保护基等。]
[步骤1]
化合物(i1)可以通过制造方法F的步骤1中记载的方法或基于其的方法，由通过下述制造方法得到的化合物(h1)来制造。
[步骤2]
化合物(i2)可以通过制造方法F的步骤2中记载的方法或基于其的方法，由化合物(i1)来制造。
[步骤3]
化合物(g1)可以通过制造方法F的步骤3中记载的方法或基于其的方法，由化合物(i2)来制造。
制造方法J
式(g1)所示的化合物例如还可以通过下述方法来制造。
[化27]
[式中，R1、R14、X、Y、Z、L、V和W与项目1的记载含义相同，P1意指氨基的保护基。P1可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，PeterG.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的氨基的保护基等。]
[步骤1]
化合物(g1)可以通过制造方法D的步骤1中记载的方法或基于其的方法，由通过下述制造方法得到的化合物(j1)来制造。
制造方法K
式(d1)所示的本公开的化合物例如可通过下述方法制造。
[化28]
[式中，R1、X、Y和Z与项目1的记载含义相同，P2意指苯酚的保护基。P2可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的苯酚的保护基等。]
化合物(k1)可以以市售品获得。
[步骤1]
化合物(d1)例如可以通过Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的方法，由化合物(k1)来制造。
制造方法L
式(e1)所示的本公开的化合物例如可通过下述方法制造。
[化29]
[式中，R1、X、Y和Z与项目1的记载含义相同，P2意指苯酚的保护基。P2可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的苯酚的保护基等。]
化合物(11)可以以市售品获得。
[步骤1]
化合物(e1)可以提过制造方法K的步骤1中记载的方法或基于其的方法，由化合物(11)来制造。
制造方法M
式(j1)所示的本公开的化合物例如可通过下述方法制造。
[化30]
[式中，R1、R14、X、Y、Z、L、V和W与项目1的记载含义相同，P1意指氨基的保护基。P1可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，PeterG.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的氨基的保护基等。]
化合物(k1)和化合物(b3)可以以市售品获得。
[步骤1]
化合物(j1)可以通过制造方法B的步骤2中记载的方法或基于其的方法，由化合物(k1)与化合物(b3)来制造。
制造方法N
式(j1)所示的本公开的化合物例如可通过下述方法制造。
[化31]
[式中，R1、R14、X、Y、Z、L、V和W与项目1的记载含义相同，P1意指氨基的保护基，LG意指离去基团。P1可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的氨基的保护基等。LG可举出例如卤素、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酸氧基、三氟甲磺酸氧基等。]
化合物(k1)和化合物(n1)可以以市售品获得。
[步骤1]
化合物(j1)可以通过使化合物(k1)和化合物(n1)在适当的碱的存在下或非存在下、在适当的溶剂中反应来制造。
碱可举出例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1.5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉(NMM)等有机碱类、或碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类。碱优选可举出三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、氢氧化钠等。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如：甲醇、乙醇、2-丙醇(异丙醇)、叔丁醇等醇系溶剂；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、苯甲醚、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出2-丙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。
反应温度通常为-80℃～加热回流下，优选为25℃～90℃。
反应时间通常为30分钟～48小时，优选为6～12小时。
制造方法O
式(h1)所示的本公开的化合物例如可通过下述方法制造。
[化32]
[式中，R1、R14、X、Y、Z、L、V和W与项目1的记载含义相同，P1意指氨基的保护基。P1可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，PeterG.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的氨基的保护基等。]
化合物(l1)和化合物(b3)可以以市售品获得。
[步骤1]
化合物(h1)可以通过制造方法B的步骤2中记载的方法或基于其的方法，由化合物(11)与化合物(b3)来制造。
制造方法P
式(h1)所示的本公开的化合物例如可通过下述方法制造。
[化33]
[式中，R1、R14、X、Y、Z、L、V和W与项目1的记载含义相同，P1意指氨基的保护基，LG意指离去基团。P1可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的氨基的保护基等。LG可举出例如卤素、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酸氧基、三氟甲磺酸氧基等。]
化合物(11)和化合物(n1)可以以市售品获得。
[步骤1]
化合物(h1)可以通过制造方法B的步骤2中记载的方法或基于其的方法，由化合物(11)と化合物(n1)来制造。
制造方法Q
式(h1)所示的本公开的化合物例如可通过下述方法制造。
[化34]
[式中，R1、R14、X、Y、Z、L、V和W与项目1的记载含义相同，P1意指氨基的保护基，LG意指离去基团。P1可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的氨基的保护基等。LG可举出例如卤素、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酸氧基、三氟甲磺酸氧基等。]
化合物(q1)、化合物(q2)和化合物(b3)可以以市售品获得。
[步骤1]
化合物(q3)可以通过制造方法N的步骤1中记载的方法或基于其的方法，由化合物(q1)与化合物(q2)来制造。
[步骤2]
化合物(q4)可以通过使化合物(q3)与乙醛在适当的碱的存在下、在适当的溶剂中反应来制造。
碱可举出例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、异丙基氯化镁-氯化锂络合物等。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、苯甲醚、二甲苯等芳香族烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出四氢呋喃。
反应温度通常为-80℃～加热回流下，优选为-80℃～25℃。
反应时间通常为30分钟～48小时，优选为6～12小时。
[步骤3]
化合物(q5)可以通过使化合物(q4)与适当的氧化剂在适当的碱的存在下或非存在下、在适当的溶剂中反应来制造。
氧化剂可举出例如二氧化锰、Dess-Martin试剂、二甲基亚砜-草酰氯、二甲基亚砜-三氟乙酸酐、三氧化硫-吡啶络合物、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基-次氯酸钠等。
碱可举出例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1.5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉(NMM)等有机碱类、或碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、苯甲醚、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。
反应温度通常为-80℃～加热回流下，优选为-80℃～25℃。
反应时间通常为30分钟～48小时，优选为6～12小时。
[步骤4]
化合物(h1)可以通过制造方法B的步骤2中记载的方法或基于其的方法，由化合物(q5)与化合物(b3)来制造。
制造方法R
式(i2)所示的本公开的化合物例如可通过下述方法制造。
[化35]
[式中，R1、R14、X、Y、Z、L、V和W与项目1的记载含义相同，P1意指氨基的保护基，LG意指离去基团。P1可举出例如Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)中记载的氨基的保护基等。
LG可举出例如卤素、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酸氧基、三氟甲磺酸氧基等。]
化合物(11)和化合物(b3)可以以市售品获得。
[步骤1]
化合物(r1)可以通过制造方法F的步骤1中记载的方法或基于其的方法，由化合物(11)来制造。
[步骤2]
化合物(r2)可以通过制造方法F的步骤2中记载的方法或基于其的方法，由化合物(r1)来制造。
[步骤3]
化合物(r3)可以通过使化合物(r2)与适当的卤化剂或磺酰化剂在适当的碱的存在下或非存在下、在适当的溶剂中或在无溶剂下反应来制造。
卤化剂或磺酰化剂可举出例如亚硫酰氯、磷酰氯、草酰氯、三溴化磷、甲磺酰氯、N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐等。
碱可举出例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1.5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉(NMM)等有机碱类、或碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、苯甲醚、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。
反应温度通常为-80℃～加热回流下，优选为0℃～加热回流下。
反应时间通常为30分钟～48小时，优选为30分钟～12小时。
[步骤4]
化合物(i2)可以通过在适当的碱的存在下，使化合物(r3)与化合物(b3)在适当的溶剂中利用适当的钯源与配体催化的反应来制造。
碱可举出例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉(NMM)等有机碱类、或碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类。碱优选可举出二异丙基乙胺、碳酸铯等。
钯源可举出氯化钯、乙酸钯等盐、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物等0价钯络合物。
配体可举出：4，5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、2,2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(XPhos)等膦配体。配体优选可举出4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)。
作为溶剂，只要是在本步骤的反应条件下不发生反应的溶剂则没有特别限定，可举出例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂；苯、甲苯、氯苯、苯甲醚、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶剂；乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等非质子系溶剂；或它们的混合物。溶剂优选可举出四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。
反应温度通常为0℃～加热回流下，优选为50℃～加热回流下。
反应时间通常为5分钟～72小时，优选为2～12小时。
上述说明的制造方法中，没有记载起始原料或中间体的制造方法的那些可以以市售品获得，或者可以由市售化合物通过本领域技术人员公知的方法或基于它们的方法来合成。
上述说明的制造方法的各反应中，除了具体明示保护基的使用的情况之外，可以根据需要使用保护基。例如，在反应点以外的任意官能团于说明的反应条件下会发生变化、或者在没有保护基的状态下不适合实施说明的方法的情况下，可以根据需要保护反应点以外的部位，在反应结束后或在进行一系列反应后进行脱保护，由此可以得到目标化合物。
保护基可使用使用例如Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene，Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons，Inc.发行、1999年)等中记载的保护基等。氨基的保护基的具体例可举出例如苄氧基羰基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基等。此外，羟基的保护基的具体例可举出例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基、乙酰基、苄基等。
保护基的导入和脱离可以通过有机合成化学中常用的方法(参照例如前述Protective Groups in Organic Synthesis)或基于它们的方法来进行。
本说明书中，保护基、缩合剂等有时以本技术领域惯用的IUPAC-IUB(生物化学命名委员会)的缩写来表示。应予说明，本说明书中使用的化合物名不一定遵循IUPAC命名法。
上述说明的制造方法中的中间体或目标化合物，通过适宜改变其官能团(例如，根据需要进行官能团的保护、脱保护，以氨基、羟基、羰基、卤素等为开端进行各种变换)，也可以衍生为本公开中包含的其它化合物。官能团的变换可以通过通常进行的一般方法(参照例如Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock,John Wiley&Sons Inc.(1999)等)来进行。
上述说明的制造方法中的中间体和目标化合物可以通过有机合成化学中常用的纯化方法(例如，中和、过滤、提取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱等)来分离纯化。此外，对于中间体来说，也可以在不特别进行纯化的情况下用于后续反应。
“制药学上可接受的盐”可举出酸加成盐和碱加成盐。例如，酸加成盐可举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，或柠檬酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐。此外，碱加成盐可举出钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐、铝盐等无机碱盐，或三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇[三(羟基甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、二环己胺、N,N-二苄基乙胺等有机碱盐。进一步，“制药学上可接受的盐”还可举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸等碱性氨基酸或酸性氨基酸的氨基酸盐。
起始原料和中间体的合适的盐以及作为药品原料可接受的盐是常用的无毒性盐。作为这些盐，例如，除了有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)和无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)之类的酸加成盐、与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的盐、碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)等金属盐、铵盐、有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基亚乙基二胺盐等)等之外，本领域技术人员可以适宜选择。
本公开中，式(1)～(5)所示的化合物任1个或2个以上的1H变换为2H(D)而成的氘变换体也包含在式(1)～(5)所示的化合物中。
本公开包括式(1)～(5)所示的化合物或其制药学上可接受的盐。此外，本公开的化合物有时也以水合物和/或与各种溶剂的溶剂化物(乙醇化物等)的形式存在，因此这些水合物和/或溶剂化物也包含在本公开的化合物中。
进一步，本公开的化合物还包含基于光学活性中心的光学异构体、基于由分子内旋转的束缚产生的轴性或面性手性的阻转异构体、其它立体异构体、互变异构体、几何异构体等可能存在在所有异构体、和所有形式的晶型、以及它们的混合物。
特别是光学异构体、阻转异构体，可以以外消旋体形式得到，或者在使用光学活性的起始原料、中间体时，可以以光学活性体形式得到。此外，根据需要，在前述制造方法的合适的阶段，可以通过使用光学活性柱的方法、分级结晶法等公知的分离方法，将对应的原料、中间体或最终品的外消旋体物理地或化学地拆分为它们的光学对映体。它们的拆分方法可举出例如使外消旋体与光学活性拆分剂反应，合成2种非对映异构体，利用物理性质的差异，通过分级结晶等方法拆分的非对映异构体法等。
意欲获得本公开的化合物的制药学上可接受的盐时，在式(1)～(5)所示的化合物以制药学上可接受的盐的形式得到时，可以直接纯化，此外，在以游离的形式得到时，可以溶解或悬浮于适当的有机溶剂中，加入酸或碱，通过通常的方法形成盐。
内封本公开的化合物的脂质体例如可以通过下述方法来制造。
[步骤1]
将磷脂、胆甾醇等膜构成成分溶解于氯仿等有机溶剂中，在烧瓶内馏去有机溶剂，由此在烧瓶内壁形成脂质混合物的薄膜。作为上述的替代，也可以溶解于叔丁基醇等中，然后进行冷冻干燥，由此以冷冻干燥物的形式得到脂质混合物。此外，将磷脂、胆甾醇等膜构成成分溶解于有机溶剂中后，使用瞬间真空干燥装置CRUX(ホソカワミクロン株式会社制)，可以得到粉末化的脂质混合物，可以以Presome(注册商标)的名称由日本精化株式会社获得。
[步骤2]
在步骤1中得到的脂质混合物中加入硫酸铵水溶液等内水相溶液并进行分散，由此得到粗脂质体分散液。
[步骤3]
使用挤出机，使步骤2中得到的粗脂质体分散液通过过滤器，由此制为期望的粒径。或者，将步骤2中得到的粗脂质体分散液使用高压均化器，在高压下由喷嘴排出，由此制为期望的粒径。脂质体的粒径没有特别限定，例如为10nm～200nm、优选为30nm～150nm、更优选为40nm～140nm、进一步优选为50～120nm、最优选为60～100nm。脂质体的粒径是通过动态光散射法测定的平均值，例如可以使用Zetasizer Nano Z S(Malvern Instruments)进行测定。
[步骤4]
将步骤3中得到的脂质体液通过凝胶过滤、透析、切向流过滤或超速离心等置换外水相。
[步骤5]
将步骤4中得到的置换了外水相的脂质体液与要内封的化合物一起进行孵育，由此将化合物内封于脂质体中。
[步骤6]
将所得内封有化合物的脂质体进行凝胶过滤、透析、切向流过滤或超速离心等，由此除去未内封的化合物。应予说明，步骤5中得到了期望的内封率的情况下，可以省略步骤6。
本公开的化合物为了增强其效果，可以与其他药物并用使用。具体地，本公开的化合物可以与激素治疗剂、化疗剂、免疫治疗剂或抑制细胞生长因子及其受体作用的药剂等药物并用使用。以下，将能够与本公开的化合物并用的药物简记为并用药物。
本公开的化合物即使以单剂形式使用也显示出优异的抗癌作用，通过进一步与前述并用药物的一种或数种并用(多剂并用)，可以进一步增强其效果或改善患者的QOL。
“激素治疗剂”可举出例如磷雌酚、己烯雌酚、氯苯达松、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、达那唑、地诺孕素、asoprinil、烯丙雌醇、孕烯酮、诺美孕酮、通尿灵(tadenan)、美帕曲星、雷洛昔芬、奥美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(例如，柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬等)、丸剂、美替司他、睾内酯、氨鲁米特、LH-RH衍生物(LH-RH激动剂(例如，醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、LH-RH拮抗剂)、屈洛昔芬、依匹醇、炔雌醇磺酸酯、芳香化酶抑制剂(例如，盐酸法罗唑、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美司坦等)、抗雄激素(例如，氟他胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特等)、肾上腺皮质激素系药剂(例如，地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、去炎松等)、雄激素合成抑制药(例如阿比特龙等)、维甲酸、和延缓维甲酸代谢的药剂(例如利阿唑等)等。
“化疗剂”可使用例如烷基化剂、代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、植物来源抗癌剂、分子靶向治疗剂、免疫调节剂、其它化疗剂等。代表性实例如下所述。
“烷基化剂”可举出例如氮芥、氮芥N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、盐酸尼莫司汀、米托糖醇、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、曲替胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、哌泊溴烷、依托格糖、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、二溴螺氯铵、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替派、苯达莫司汀(ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡、曲磷胺、净司他丁替马拉美、阿多来新、半胱胺亚硝脲、比折来新、曲贝替定和它们的DDS制剂等。
“代谢拮抗剂”可举出例如巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、硫代肌苷、甲氨蝶呤、培美曲塞、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯、盐酸安西他滨、5-FU系药剂(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨、乙嘧替氟、卡培他滨等)、氨基蝶呤、奈拉滨、甲叶酸钙、硫鸟嘌呤(tabloid)、布多辛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、噻唑呋林、氨莫司汀、苯达莫司汀、和它们的DDS制剂等。
“抗癌性抗生素”可举出例如放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光辉霉素、肉瘤霉素、嗜癌素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星、艾立布林、和它们的DDS制剂等。
“植物来源抗癌剂”可举出例如依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、替尼泊甙、紫杉醇、多西他赛、DJ-927、长春瑞滨、伊立替康、拓扑替康、和它们的DDS制剂等。
“分子靶向治疗剂”可举出例如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、克里唑替尼、维莫非尼、凡德他尼、普纳替尼、卡博替尼、托法替尼、瑞格菲尼、博苏替尼、阿昔替尼、达拉非尼、曲美替尼、尼达尼布、艾德拉尼、色瑞替尼、乐伐替尼、帕博西尼、阿来替尼、阿法替尼、奥希替尼、瑞博西尼、阿贝西利、布加替尼、来那替尼、库潘尼西、卡比替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、康奈非尼、比美替尼、巴瑞替尼、福他替尼、劳拉替尼、厄达替尼、恩曲替尼、达克替尼、西罗莫司、依维莫司、坦罗莫司、奥拉帕尼、瑞卡帕尼、尼拉帕尼、维奈妥拉、阿扎胞苷、地西他滨、伏立诺他、帕比司他、罗米地辛、硼替佐米、卡非佐米、拉罗替尼和伊沙佐米等。
“免疫调节剂”可举出例如来那度胺和泊马度胺等。
“其它化疗剂”可举出例如索布佐生等。
“免疫治疗剂(BRM)”可举出例如毕西巴尼、云芝多糖、西索菲兰、香菇多糖、乌苯美司、干扰素、自细胞介素、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、短小棒杆菌、左旋咪唑、多糖K、丙考达唑、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、Toll样受体激动剂(例如，TLR7激动剂、TLR8激动剂、TLR9激动剂等)。
抑制细胞生长因子及其受体的作用的药剂中的细胞生长因子只要是促进细胞增殖的物质，则可以是任意物质，通常是分子量为20,000以下的肽，可举出通过与受体结合而在低浓度下发挥作用的因子。具体可举出：EGF(表皮生长因子)或与其具有实质上相同活性的物质(例如，TGFalpha等)、胰岛素或与其具有实质上相同活性的物质(例如，胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2等)、FGF(成纤维细胞生长因子)或与其具有实质上相同测定的物质(例如，酸性FGF、碱性FGF、KGK(角质细胞生长因子)、FGF-10等)、以及其它细胞生长因子(例如，CSF(集落刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、IL-2(白细胞介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板衍生生长因子)、TGF-β(转化生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)、调蛋白、血管生成素等)。
本公开的化合物和并用药物的施用时期没有限定，可以将它们向给药对象同时施用，也可以隔开时间差施用。此外，可以制为本公开的化合物与并用药物的合剂。并用药物的施用量可以以临床上使用的用量为基准来适宜选择。此外，本公开的化合物与并用药物的配合比可以根据给药对象、给药路径、对象疾病、症状、组合等而适宜选择。例如给药对象为人的情况下，相对于本公开的化合物1重量份，可以使用并用药物0.01～100重量份。此外，为了抑制其副作用，可以与止吐剂、睡眠诱导剂、抗惊厥药等药剂(并用药物)组合使用。
本说明书中，“或”在能够采用文章中列举的项目的“至少1个以上”时使用。“或者”也同样。本说明书中，当以“2个值的范围内”的形式记载时，该范围也包括2个值自身。
本说明书中引用的科学文献、专利、专利申请等参考文献均以与各自具体记载的相同程度通过参考将其全部内容援用于本说明书中。
以上，为了便于理解而示出优选的实施方式对本公开进行了说明。以下，基于实施例对本公开进行说明，但上述说明和以下的实施例仅以例示的目的提供，并非以限定本公开的目的提供。因此，本发明的范围并不限于本说明书中具体记载的实施方式或实施例，而仅由权利要求书限定。
实施例
以下通过参考例、实施例和试验例进一步具体说明本公开，但本发明并不限定于此。
本说明书中，有时使用以下的缩写。
Ts：对甲苯磺酰基
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
MeCN：乙腈
Me：甲基
Boc：叔丁氧基羰基
Dess-Martin试剂：Dess-Martin过碘烷(1，1，1-三乙酰
氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮)
化合物鉴定使用的NMR(Nuclear Magnetic Resonance)数据是通过日本电子株式会社的JNM-ECS400型核磁共振装置(400MHz)取得的。
作为NMR中使用的符号，s意指单峰、d意指双峰、dd意指二重双峰、t意指三重峰、td意指三重双峰、q意指四重峰、m意指多重峰、br意指宽峰、brs意指宽单峰、brm意指宽多重峰、以及J意指键合常数。
化合物鉴定中使用的LC/MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry)分析条件如下所述。观察到的质谱[MS(m/z)]中，对应于单一同位素质量(仅包含主同位素的精密质量)的值用[M+H]+、[M-H]-或[M+2H]2+等表示，保留时间用Rt(分钟)表示。
测定条件A
检测仪器：ACQUITY(注册商标)SQ detector(Waters公司)
HPLC：ACQUITY UPLC(注册商标)系统
柱：Waters ACQUITY UPLC(注册商标)BEHC 18(1.7μm，2.1mm×30mm)
溶剂：A液：0.06％甲酸/H2O，B液：0.06％甲酸/MeCN
梯度条件：0.0-1.3min线性梯度B 2％-96％
流速：0.8mL/min
UV：220nm和254nm
柱温：40℃
测定条件B
检测仪器：APCI 6120Quadrupole LC/MS(Agilent Technologies公司)
HPLC：Agilent Technologies 1260Infinity(注册商标)系统
柱：Agilent Technologies(注册商标)ZORBAX SB-C18(1.8μm，2.1mm×50mm)
溶剂：A液：0.1％甲酸/H2O，B液：MeCN
梯度条件：0.0-5.0min线性梯度B 5％-90％
流速：0.6mL/min
UV：210nm，254nm和280nm
柱温：40℃
测定条件C
检测仪器：Shimadzu LCMS-2020
柱：L-column-2ODS(4.6mm×35mm)
梯度条件：MeCN/H2O/HCO2H＝10/90/0.1→100/0/0.1(0-2min)、100/0/0.1(2-4min)
流速：2mL/min
柱温：40℃
参考例1：
3-{[(4-乙酰基-5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]甲基}-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[化36]
3-{[(4-乙酰基-5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]甲基}-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(参考例1)的制造
在室温下向1-(3-羟基-5-甲氧基-4-吡啶基)乙酮(1.00g)的THF(50.0mL)溶液中加入3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.85g)、三苯基膦(3.15g)，冷却至0℃。加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.5mL)，在0℃下进行12小时搅拌。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到参考例1(720mg)。
LC-MS；[M+H]+355.2/Rt(分钟)0.886(测定条件A)
参考例2：
3-{[(3-乙酰基-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基]甲基}-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[化37]
a)3-(羟基甲基)-3-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制造
在0℃下向3，3-双(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.50g)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中，加入吡啶(5.60mL)、三甲基胺盐酸盐(0.13g)、对甲苯磺酰氯(1.45g)，在室温下进行12小时搅拌。将饱和食盐水加入反应液中进行淬灭后，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂，由此得到标题化合物(2.30g)。所得的残渣不进行纯化而用于后续反应。
LC-MS；[M+H]+372.1/Rt(分钟)0.928(测定条件A)
b)3-{[(3-乙酰基-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基]甲基}-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(参考例2)的制造
向3-(羟基甲基)-3-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.30g)的DMF(10.0mL)溶液中加入1-(4-羟基-2-甲氧基-3-吡啶基)乙酮(1.00g)、碳酸铯(7.80g)，在室温下进行12小时搅拌。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到参考例2(1.01g)。
LC-MS；[M+H]+367.3/Rt(分钟)0.796(测定条件A)
参考例3：
(3-{[3-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
[化38]
a){3-[(3-乙酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯的制造
向1-(2-羟基-4-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(2.00g)的DMF(40.0mL)溶液中，在0℃下加入碳酸铯(7.80g)、3-(Boc-氨基)丙基溴(4.27g)，在室温下进行12小时搅拌。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(2.25g)。
LC-MS；[M+H]+325.2/Rt(分钟)0.959(测定条件A)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，6.55(1H，d，J＝6.0
Hz)，4.97(1H，brs)，4.40(2H，t，J＝6.4Hz)，3.86(3H，s)，3.27-3.24(2H，m)，2.49(3H，s)，1.96-1.90(2H，m)，1.44(9H，s).
b)[3-({3-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯基]-4-甲氧基吡啶-2-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的制造
向{3-[(3-乙酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(2.25g)的DMF(10.0mL)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10.0mL)，在115℃下进行24小时搅拌。放冷后，减压馏去反应液的溶剂，由此以粗产物形式得到标题化合物(4.30g)。
LC-MS；[M+H]+380.3/Rt(分钟)0.722(测定条件A)
c)(3-{[4-甲氧基-3-(1，2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的制造
向[3-({3-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯基]-4-甲氧基吡啶-2-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(4.30g)的乙醇(30.0mL)溶液中加入羟基胺盐酸盐(5.49g)，在65℃下进行2小时搅拌。放冷后，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中进行淬灭。将所得水溶液用乙酸乙酯提取2次。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(1.63g)。
LC-MS；[M+H]+350.2/Rt(分钟)0.722(测定条件A)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.32(1H，d，J＝1.6Hz)，8.12(1H，d，J＝6.0Hz)，6.64(1H，d，J＝6.0Hz)，6.59(1H，d，J＝1.6Hz)，4.87(1H，brs)，4.45(2H，t，J＝6.4Hz)，3.92(3H，s)，3.28-3.24(2H，m)，1.99-1.93(2H，m)，1.44(9H，s).
d)(3-{[3-(氰基乙酰基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的制造
向(3-{[4-甲氧基-3-(1，2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.63g)的乙醇(20.0mL)与水(5.00mL)的混合溶液中加入氢氧化钾(0.29g)，在室温下进行5小时搅拌。将反应液减压浓缩，将残渣加入饱和食盐水中进行淬灭。将所得水溶液用乙酸乙酯提取2次。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(1.50g)。
LC-MS；[M+H]+350.2/Rt(分钟)0.872(测定条件A)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.14(1H，d，J＝6.0Hz)，6.59(1H，d，J＝6.0Hz)，4.94(1H，brs)，4.44(2H，t，J＝6.0Hz)，3.92(3H，s)，3.29-3.23(2H，m)，1.99-1.93(2H，m)，1.43(9H，s).
e)(3-{[3-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(参考例3)的制造
向(3-{[3-(氰基乙酰基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.99g)的乙醇(20.0mL)溶液中，在0℃下加入乙酸(3.28mL)、肼一水合物(2.78mL)，在90℃下进行24小时搅拌。放冷后，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中进行淬灭。将所得水溶液用氯仿提取2次。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，由此得到参考例3(1.60g)。
LC-MS；[M+H]+364.0/Rt(分钟)0.684(测定条件A)
1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.61-10.91(1H，brs)，8.01(1H，d，J＝12.0Hz)，6.93-6.89(1H，m)，6.84(1H，d，J＝6.0Hz)，5.93(1H，brs)，4.50(1H，brs)，4.32(2H，t，J＝6.4Hz)，3.89(3H，s)，3.09-3.04(2H，m)，1.86-1.79(2H，m)，1.37(9H，s).
参考例4：
(3-{[3-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
[化39]
a)1-{6-氯-4-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-基}乙-1-醇的制造
将2-氯-4-甲氧基-6-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶(10.0g)的THF(100mL)溶液冷却至-78℃。加入2.8mol/L的正丁基锂(15.3mL)，在-78℃下进行3小时搅拌。加入乙酰胺(6.30mL)，在-78℃下进行6小时搅拌。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(4.25g)。
LC-MS；[M+H]+324.2/Rt(分钟)1.118(测定条件A)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8
Hz)，6.55(1H，s)，5.32(2H，s)，5.16-5.11(1H，m)，3.85(3H，s)，
3.80(3H，s)，3.30(1H，s)，1.41(3H，d，J＝6.8Hz).
13C-NMR(CDCl3)δ：165.2，159.6，147.6，130.1，128.6，114.1，112.6，101.8，68.7，62.9，56.3，55.4，23.1.
b)1-{6-氯-4-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-基}乙-1-酮的制造
向1-{6-氯-4-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-基}乙-1-醇(3.15g)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(6.19g)，在室温下进行12小时搅拌。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中进行淬灭。将所得水溶液用乙酸乙酯提取2次。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(2.50g)。
LC-MS；[M+H]+322.2/Rt(分钟)1.081(测定条件A)
c)1-(6-氯-2-羟基-4-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮的制造
向1-{6-氯-4-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-基}乙-1-酮(2.50g)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中加入TFA(6.00mL)，在室温下进行2小时搅拌。将溶剂减压馏去，将残渣通过胺硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(2.00g)。
LC-MS；[M+H]+202.1/Rt(分钟)0.773(测定条件A)
d){3-[(3-乙酰基-6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯的制造
向1-(6-氯-2-羟基-4-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(3.00g)的DMF(50.0mL)溶液中，在0℃下加入碳酸铯(9.70g)、3-(Boc-氨基)丙基溴(5.63g)，在室温下进行12小时搅拌。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(1.01g)。
LC-MS；[M+H]+359.3/Rt(分钟)1.123(测定条件A)
e)[3-({6-氯-3-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯基]-4-甲氧基吡啶-2-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的制造
向{3-[(3-乙酰基-6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(840mg)的DMF(10.0mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.00mL)，在115℃下进行24小时。放冷后，减压馏去反应液的溶剂，由此以粗产物形式得到标题化合物(0.97g)。
LC-MS；[M+H]+414.4/Rt(分钟)0.944(测定条件A)
f)(3-{[6-氯-4-甲氧基-3-(1，2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的制造
向[3-({6-氯-3-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯基]-4-甲氧基吡啶-2-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.97g)的乙醇(30.0mL)溶液中加入羟基胺盐酸盐(1.70g)，在65℃下进行2小时搅拌。放冷后，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中进行淬灭。将所得水溶液用乙酸乙酯提取2次。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(677mg)。
LC-MS；[M+H]+384.3/Rt(分钟)1.132(测定条件A)
g)(3-{[6-氯-3-(氰基乙酰基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的制造
向(3-{[6-氯-4-甲氧基-3-(1，2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(677mg)的乙醇(20.0mL)与水(5.00mL)的混合溶液中加入氢氧化钾(100mg)，在室温下进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩，将残渣加入饱和食盐水中进行淬灭。将所得水溶液用乙酸乙酯提取2次。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(470mg)。
LC-MS；[M+H]+384.3/Rt(分钟)1.064(测定条件A)
h)(3-{[3-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(参考例4)的制造
向(3-{[6-氯-3-(氰基乙酰基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(470mg)的乙醇(20.0mL)溶液中，在0℃下加入乙酸(0.71mL)、肼一水合物(0.77mL)，在90℃下进行24小时搅拌。放冷后，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中进行淬灭。将所得水溶液用氯仿提取2次。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，由此得到参考例4(350mg)。
LC-MS；[M+H]+398.3/Rt(分钟)0.911(测定条件A)
参考例5：
1-(4-羟基-6-甲氧基嘧啶-5-基)乙-1-酮
[化40]
a)1-(4-羟基-6-甲氧基嘧啶-5-基)乙-1-酮的制造
向1-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)乙-1-酮(2.00g)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中，在-60℃下加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0mol/L，54.9mL)，在-50℃以下的条件下进行3小时搅拌。向反应液中加入饱和食盐水进行淬灭后，用氯仿提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(甲醇/氯仿)纯化，由此得到标题化合物(220mg)。
LC-MS；[M+H]+169.1/Rt(分钟)0.367(测定条件A)
1H-NMR(CDCl3)δ：14.31(1H，brs)，8.36(1H，s)，4.10(3H，s)，2.65(3H，s).
参考例6：
(3-{[4-乙酰基-5-(氟甲氧基)吡啶-3-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
[化41]
a)3-氟-5-(氟甲氧基)吡啶的制造
向5-氟吡啶-3-醇(1.00g)的DMF(30.0mL)溶液中，在室温下加入碳酸铯(4.32g)、4-甲基苯磺酸氟甲酯(2.17g)，在80℃下进行8小时加热搅拌。向反应液中加入水，用二乙醚提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(538mg)。
LC-MS；[M+H]+146.0/Rt(分钟)0.574(测定条件A)
b)1-[3-氟-5-(氟甲氧基)吡啶-4-基]乙-1-醇的制造
将N,N-二异丙基乙胺(0.687mL)的THF(15mL)溶液冷却至-78℃，加入正丁基锂(1.58moL/L、3.05mL)，在0℃下进行15分钟搅拌。将反应液再次冷却至-78℃，加入3-氟-5-(氟甲氧基)吡啶(538mg)，进行1小时搅拌后，加入乙醛(0.419mL)。将反应液缓慢升温至室温，搅拌过夜后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(475mg)。
LC-MS；[M+H]+190.1/Rt(分钟)0.494(测定条件A)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.30(1H，d，J＝1.8Hz)，8.26(1H，s)，5.85(1H，dd，J＝6.7，3.1Hz)，5.71(1H，dd，J＝7.2，3.2Hz)，5.31-5.22(1H，m)，2.60(1H，dd，J＝9.8，1.8Hz)，1.59(3H，d，J＝6.7Hz).
c)1-[3-氟-5-(氟甲氧基)吡啶-4-基]乙-1-酮的制造
将1-[3-氟-5-(氟甲氧基)吡啶-4-基]乙-1-醇(475mg)的二氯甲烷(10.0mL)溶液冰冷却，加入Dess-Martin试剂(1.60g)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将所得有机层用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(407mg)。
LC-MS；[M+H]+188.0/Rt(分钟)0.618(测定条件A)
d)(3-{[4-乙酰基-5-(氟甲氧基)吡啶-3-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的制造
向1-[3-氟-5-(氟甲氧基)吡啶-4-基]乙-1-酮(407mg)与碳酸铯(1.42g)的DMF(10.0mL)溶液中加入(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(762mg)，在80℃下进行8小时加热搅拌。向反应液中加入水，用二乙醚提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(67mg)。
LC-MS；[M+H]+343.2/Rt(分钟)0.832(测定条件A)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.22(1H，d，J＝1.8Hz)，8.16(1H，s)，5.68(2H，d，J＝53.6Hz)，4.70(1H，brs)，4.15(2H，t，J＝6.1Hz)，3.32-3.21(2H，m)，2.50(3H，s)，2.00-1.93(2H,m)，1.41(9H，s).
参考例7：
(3-{[4-甲氧基-3-(1，2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
[化42]
a)(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基-4-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮的制造
向1-(2-羟基-4-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(2.50g)与甲苯(6.23ml)的混合物中加入叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(5.21g)，在55℃下进行6小时加热搅拌。放冷后，滴加甲苯(18.6ml)，过滤收集产生的结晶，用甲苯洗涤。将结晶真空干燥，得到标题化合物(2.87g)。将滤液减压浓缩，将由乙醇/甲苯混合溶剂析出的结晶用乙醇/甲苯混合溶剂洗涤，真空干燥，得到标题化合物的第2结晶(0.20g)。
LC-MS；[M+H]+223.1/Rt(分钟)1.564
1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.25(1H，br s)，7.39(1H，d，J＝6.7Hz)，7.11(1H，br s)，6.21(1H，d，J＝7.9Hz)，5.00(1H，d，J＝11.0Hz)，3.73(3H，s)，3.00(3H，br s)，2.75(3H，brs).
b)4-甲氧基-3-(1，2-噁唑-5-基)吡啶-2-醇的制造
向(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基-4-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(2.50g)与乙醇(37.5ml)的混合物中加入羟基胺盐酸盐(1.56g)，在室温下进行16小时搅拌。向反应混合物中加入水(37.5ml)，减压浓缩至28.5g后，进一步加入水(9.0ml)，在0℃下进行搅拌。过滤收集产生的结晶，用冷水洗涤，真空干燥，由此得到标题化合物(1.53g)。
LC-MS；[M+H]+193.1/Rt(分钟)0.928
1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.83(1H，br s)，8.51(1H，d，J＝1.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.3Hz)，6.83(1H，d，J＝1.8Hz)，6.38(1H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s).
c)4-甲氧基-3-(1，2-噁唑-5-基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的制造
向4-甲氧基-3-(1，2-噁唑-5-基)吡啶-2-醇(1.23g)与吡啶(6.1ml)的混合物中，在0℃下滴加三氟甲磺酸酐(2.16g)。将反应混合物升温，在室温下进行16小时搅拌。将反应混合物冷却至0℃，滴加水(16ml)，在0℃下进行1.5小时搅拌。过滤收集产生的结晶，用水/吡啶混合溶剂洗涤，然后用水洗涤，真空干燥，由此得到标题化合物(1.91g)。
LC-MS；[M+H]+325.0/Rt(分钟)4.781
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H，d，J＝1.8Hz)，8.32(1H，d，J＝6.1Hz)，7.01(1H，d，J＝6.1Hz)，6,67(1H，d，J＝1.8Hz)，4.00(3H，s).
d)(3-{[4-甲氧基-3-(1，2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的制造
向4-甲氧基-3-(1，2-噁唑-5-基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(50mg)与(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(54mg)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(18mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(16mg)、甲苯(1.5ml)的混合物中，加入二异丙基乙胺(72mg)，在100℃下进行4小时加热搅拌。将反应混合物放冷后，用硅藻土滤去不溶物，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(30mg)。
LC-MS；[M+H]+350.2/Rt(分钟)4.647
参考例8～41：
使用对应的原料化合物，通过与参考例1～7中记载的方法相同的方法，得到下表所示的参考例8～41的化合物。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
参考例42：
{3-[(3-{3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
[化43]
向(3-{[3-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg)的DMSO(10.0mL)溶液中，在室温下加入4-乙基吗啉(1.00mL)、5-氯吡嗪-2-甲腈(461mg)，在80℃下进行12小时搅拌。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物(1.01g)。
LC-MS；[M+H]+467.3/Rt(分钟)0.885(测定条件A)
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.4(1H，s)，10.7(1H，s)，8.61(1H，s)，8.50(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝5.2Hz)，7.06(1H，brs)，6.90(1H，d，J＝6.0Hz)，4.34(2H，t，J＝6.4Hz)，3.93(3H，s)，3.14-3.08(2H，m)，1.87-1.84(2H，m)，1.35(9H，s).
参考例43～78：
使用对应的原料化合物，通过与参考例42中记载的的方法相同的方法，得到下表所示的参考例43～78的化合物。
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
[表2-6]
[表2-7]
[表2-8]
[表2-9]
[表2-10]
[表2-11]
[表2-12]
参考例79：
{3-[(3-{3-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
[化44]
向(3-{[3-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg)的1，4-二噁烷(825μL)溶液中，在室温下加入2，5-二氯吡嗪(32.9μL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15.1mg)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(19.1mg)、碳酸铯(108mg)，在微波照射下、在150℃下进行2小时搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将其滤去，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到标题化合物。
LC-MS；[M+H]+476.3/Rt(分钟)0.969(测定条件A)
实施例1：
5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈
[化45]
向参考例42中得到的{3-[(3-{3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(200mg)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中，在室温下加入TFA(2.00mL)，在室温下进行1小时搅拌。将溶剂减压馏去，将残渣通过胺硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到实施例1(112mg)。
LC-MS；[M+H]+367.2/Rt(分钟)0.671(测定条件A)
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.65(1H，s)，8.50(1H，brs)，8.06(1H，d，J＝6.4Hz)，7.04(1H，brs)，6.89(1H，d，J＝6.4Hz)，4.41(2H，t，J＝6.0Hz)，3.92(3H，s)，2.75(1H，t，J＝6.8Hz)，1.85-1.76(2H，m).
实施例2～38：
使用对应的原料化合物，通过与实施例1相同的方法，得到下表所示的实施例2～38的化合物。
[表3-1]
[表3-2]
[表3-3]
[表3-4]
[表3-5]
[表3-6]
[表3-7]
[表3-8]
[表3-9]
[表3-10]
[表3-11]
[表3-12]
[表3-13]
[表3-14]
实施例39～44的粉末X射线衍射测定在以下所示的条件下进行测定。所得衍射图案(XRD光谱)示于图1～图6。实施例39～41是实施例1的化合物的各种盐的结晶，实施例42～44是实施例1的化合物的多晶型。
确定晶型时，可以基于图1～图6的衍射图所示的各结晶的特征衍射峰来进行判断。
由图1～图6的衍射图案确定的主要衍射峰和特征衍射峰分别列举如下。应予说明，以下实施例中记载的衍射角2θ(°)中的衍射峰值取决于测定仪器、或者取决于测定条件等有时会产生一些测定误差。具体地，测定误差可以为±0.2、优选为±0.1的范围内。
粉末X射线衍射测定法：
检测仪器：Spectris Power X-ray diffractionsystem Empyrian
X射线球管：CuKα(波长：1.54埃)
管电压：45kV
管电流：40mA
测定范围：4～40度(2θ)
步宽：0.013度
积算时间：100秒/步
实施例39：
5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈盐酸盐
向实施例1的化合物(30.0mg)中加入甲醇(0.6mL)，进一步加入5～10％(W/V)盐酸-甲醇溶液(60μL)，在设定温度60℃下进行2小时搅拌。放冷后，静置过夜，滤取析出的固体并干燥，由此以结晶(I型)的形式得到标题化合物。
[I型]粉末X射线衍射图案示于图1。
主要衍射峰：2θ(°)＝7.2、8.8、9.8、10.2、10.7、16.7、18.5、26.2、27.0
特征衍射峰：2θ(°)＝7.2、8.8、9.8、10.2、10.7
实施例40：
5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈磷酸盐
向实施例1的化合物(30.0mg)中加入13.4mg/mL磷酸-甲醇溶液(1200μL)，在设定温度60℃下进行4小时搅拌。放冷后，静置过夜，滤取析出的固体并干燥，由此以结晶(II型)的形式得到标题化合物。
[II型]粉末X射线衍射图案示于图2。
主要衍射峰：2θ(°)＝6.8、7.5、11.7、11.9、13.0、16.4、19.3、20.4、22.7、24.3
特征衍射峰：2θ(°)＝6.8、7.5、11.7、11.9、13.0
实施例41：
5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈甲苯磺酸盐
向实施例1的化合物(30.0mg)中加入甲醇(0.6mL)，进一步加入26.0mg/mL甲苯磺酸-甲醇溶液(0.6mL)，在设定温度60℃下进行2小时搅拌。放冷后，静置过夜，滤取析出的固体并干燥，由此以结晶(III型)的形式得到标题化合物。
[III型]粉末X射线衍射图案示于图3。
主要衍射峰：2θ(°)＝6.0、9.0、12.1、14.4、16.2、17.0、22.8、26.3
特征衍射峰：2θ(°)＝6.0、9.0、12.1、14.4、16.2、17.0
实施例42：
5-([5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈
[IV型]粉末X射线衍射图案示于图4。
由实施例1，以结晶(IV型)的形式得到标题化合物。
主要衍射峰：2θ(°)＝9.3、10.2、10.7、13.6、16.7、17.1、17.8、18.6、26.1、26.4
特征衍射峰：2θ(°)＝9.3、10.2、10.7、16.7、26.1、26.4
实施例43：
5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈
[V型]粉末X射线衍射图案示于图5。
加入实施例1的化合物(5mg)的四氢呋喃/水(10/1、0.5mL)溶液，在设定温度105℃下进行1小时加热。放冷后，密封静置4天，然后开封静置3天，馏去溶剂。将析出的固体以结晶(V型)的形式得到标题化合物。
主要衍射峰：2θ(°)＝7.9、8.7、12.2、13.1、15.9、17.6、19.9、21.9、22.8、26.6
特征衍射峰：2θ(°)＝7.9、8.7、12.2、13.1、15.9、26.6
实施例44：
5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈
[VI型]粉末X射线衍射图案示于图6。
加入实施例1的化合物(5mg)的丙酮/水(10/1、0.5mL)溶液，在设定温度105℃下进行1小时加热。放冷后，密封静置4天，然后开封静置3天，馏去溶剂。将析出的固体以结晶(VI型)的形式得到标题化合物。
主要衍射峰：2θ(°)＝5.3、5.7、7.0、7.3、7.8、8.4、9.3、10.5、11.5、14.1
特征衍射峰：2θ(°)＝5.3、5.7、7.0、7.3、8.4、9.3
试验例
试验例1：CHK1抑制活性试验
IMAP TR-FRET Screening Express Kit(R8160)由Molecular Device公司获得。将CHK1激酶(02-117、Carna Bio公司)、FAM标记CHK1tide(R7185、Molecular Device公司)、ATP分别以终浓度达到4ug/mL、2uM、20uM的方式用测定缓冲液稀释。将FAM-PKAtide(R7255、Molecular Device公司)、FAM-Phospho-PKAtide(R7304、Molecular Device公司)稀释后混和，制作磷酸化水平0-100％的校准标准品(standard)系列。在384孔板中添加用0.4％DMSO溶液溶解的化合物5μL，制作添加有CHK1、CHK1tide、ATP各5μL的化合物研究组、以及添加有标准品各20μL的标准品组，在30℃下进行3小时激酶反应。然后，添加Binding Reagent(80％Buffer A、20％Buffer
B、1：600Binding Reagent、1：400Tb-Donor)60μL，在室温下結合反应2小时。使用SpectraMax Paradigm(Molecular Device公司)，获得340nm激发时的520nm、490nm的荧光强度。使用标准品计算CHK1tide的磷酸化水平，将DMSO处理组设为磷酸化水平100％，使用下示的计算式求出激酶活性，算出相当于激酶活性显示50％的评价化合物的浓度的IC50值。
激酶抑制(％)＝100-A/B×100
A：评价化合物存在下的信号
B：阴性对照(DMSO处理组)的信号
对于实施例中得到的化合物和由MedChemExpress公司购入的普瑞色替(以下试验例中来源相同)，进行试验例1所示的试验。涉及各被检物质的试验结果的IC50值(nM)示于下表。
[表4-1]
[表4-2]
33 0.69 ＜5
34 1.82 ＜5
35 0.62 ＜5
36 0.73 ＜5
37 0.32 18
38 0.70 ＜5
如上表所示，实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、17、18、19、20、21、22、24、26、28、30和37的化合物显示出比普瑞色替更强的CHK1活性的抑制效果。其中，实施例1和8的化合物具有特别强力地抑制CHK1活性的显著效果。
试验例2：细胞增殖抑制实验
ES-2细胞由美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得。本细胞在10％胎牛血清、含1％青霉素/链霉素的McCoy’s 5a培养基中，在37℃、5％CO2存在下培养。
在384孔板中，每1孔接种500个细胞，以DMSO的终浓度达到0.1％的方式添加评价化合物，进行2天培养。培养结束后，使用CellTiter-Glo(注册商标)3D Reagent(Promega、G968B)，计算细胞存活率。根据存活率曲线算出相当于细胞增殖的抑制率显示50％的评价化合物的浓度的IC50值。应予说明，已知ES-2细胞显示顺铂抗性。
对于实施例中得到的化合物和普瑞色替，进行试验例2所示的试验。抑制各被检物质的50％细胞增殖的浓度(IC50值；nM)示于下表。应予说明，下表中基于I、II、III、IV、V的等级列举了本公开的代表性化合物的细胞增殖抑制试验的结果(1000nM＜I、1000nM＞II>300nM、300nM＞III＞100nM、100nM＞IV＞30nM、30nM＞V)。
[表5]
如上表所示，实施例1、3、4、5、6、11、15、17、19、20、21、22、23、25、26、27、28、29、30、31、32、33、35、36、37和38的化合物显示出与普瑞色替同等良好的细胞增殖抑制效果。
试验例3：hERG电流抑制试验
在培养的hERG(人类Ether-a-go-go相关基因)基因稳定表达CHO细胞株细胞中添加被检物质以达到0.27～100μM。使用Qube384(Sophion Bioscience公司)测定电位刺激下的hERG电流，算出各被检物质抑制50％hERG电流的浓度(IC50值；μM)。
对于实施例中得到的化合物和普瑞色替，进行试验例3所示的试验。此外，对于各实施例的化合物，将试验例3中得到的hERG的IC50除以试验例1中得到的CHK1抑制的IC50而得的值计算为hERG/CHK1。结果示于下表。
[表6-1]
[表6-2]
32 56.4 74211
33 14.5 21014
34 >100 >54945
35 8.7 14032
36 22.0 30137
37 ＜2.7 ＜8438
38 ＜2.7 ＜4500
如上表所示，显示出实施例1、3、4、7～10、14、24、32和34的化合物在CHK1抑制的IC50与hERG的IC50之间具有50000倍以上的背离幅度。其中，显示出实施例1、3、7、8、14和24的化合物在CHK1抑制的IC50与hERG的IC50之间具有100000倍以上的背离幅度。
这6个化合物显示出与普瑞色替相比18倍以上的背离幅度，具有具有高安全性的不同效果。
试验例4：CYP3A4 MBI和酶失活清除率评价
细胞色素P450(以下CYP)是参与药物代谢的最重要的酶组，药代动力学的相互作用大多基于这些CYP活性的抑制。CYP中存在多种分子种类，特别地，CYP3A4在CYP的氧化反应中参与药品代谢的比例最大，此外，也占存在于肝脏的CYP中的大部分。
已知CYP抑制方式大致有“可逆抑制”和“不可逆抑制(mechanism-basedinhibition：MBI)”2种，特别是基于MBI的CYP抑制不仅可能引起药物相互作用而且还可能引起严重副作用(肝毒性等)(Curr Opin Drug Discov Devel.2010January，13(1)，66-77,Therapeutics and Clinical Risk Management，2005，1(1)，3-13)。
使用本实施例化合物和普瑞色替对CYP3A4的MBI和酶失活清除率进行评价。
使用人肝微粒体作为酶源，使用咪达唑仑或睾酮作为底物，评价试验化合物对CYP3A4的抑制效果以及抑制方式。37℃、30分钟代谢反应后，使用LC-MS/MS测定来自试验化合物添加组(4个浓度)的底物的代谢产物和来自非添加组的底物的代谢产物，由它们的比值计算抑制率。此外，由浓度描点算出IC50值。试验化合物确认到MBI作用时，由于已知在NADPH(辅因子)存在下的预孵育后添加底物开始反应会降低IC50(Xenobiotica,2009,39(2)，99-112)，因此预孵育所致的IC50值变动为2倍以上的情况则判定为具有MBI作用。
确认到MBI作用时，通过非线性最小二乘法算出kinact(最大酶失活速度常数)和KI(导致最大酶失活速度的50％速度的抑制剂的浓度)。进一步，依照Drug Metabolism andDisposition,2011，39(7)，1247-1254中记载的方法算出酶失活清除率(CLint＝kinact/KI(ml/min/mmol)×CYP contents(pmol/mg protein))。
作为各实施例化合物和普瑞色替对CYP3A4的MBI作用的指标的预孵育所致的IC50值的变动倍率和酶失活清除率示于下表。
[表7-1]
[表7-2]
31 未检测到 -
32 3.4 3.831
33 2.3 0.887
34 未检测到 0.002
35 2.9 0.192
36 3.9 0.430
37 未检测到 -
38 未检测到 -
本申请发明人等首次发现，普瑞色替具有通过抑制基于MBI的CYP3A4而引起肝毒性等严重副作用的风险。
如上表所示，表明尽管普瑞色替显示出基于MBI的CYP3A4的抑制，但实施例1、2、4、6～8、14、29～31、34、37和38的化合物没有显示基于MBI的CYP3A4的抑制。本结果表明，实施例1、2、4、6～8、14、29～31、34、37和38的化合物具有不同的效果，即，具有降低了引起药物相互作用以及肝毒性等严重副作用的风险的高安全性。其中，式(3)所示的化合物尤其显示出高安全性，具有不同的效果。
试验例5.人骨髓细胞集落形成试验(血液毒性评价试验)
由Lonza株式会社获得人骨髓CD34阳性造血干细胞。将该冷冻细胞在将MethocultExpress培养基、10％胎牛血清、含1％青霉素/链霉素的RPMI1640培养基以9：1混合而成的培养基中解冻，在6孔板中每1孔接种5000个细胞，在37℃、5％CO2存在下培养一夜。以DMSO的终浓度达到0.1％、100nM的方式添加评价化合物，进行48小时培养。回收细胞，用PBS洗涤。在12孔板中接种1/6量的细胞，在37℃、5％CO2存在下培养约2周。培养结束后，使用噻唑蓝溴化四唑(MTT)计算集落形成数。
对于实施例中得到的代表化合物和普瑞色替，进行试验例5所示的试验。结果示于下表。
[表8]
如上表所示，表明尽管100nM的普瑞色替对人骨髓细胞集落形成显示出抑制效果，但100nM的实施例1对人骨髓细胞集落形成未显示抑制效果。由该结果可知，实施例1的化合物具有不同的效果，即，对血液毒性具有高安全性。
试验例6.脂质体内封试验
对于代表性实施例化合物和普瑞色替实施脂质体内封试验。
将氢化大豆磷脂酰胆碱(COATSOME NC-21E、日油株式会社制)6.48g、胆甾醇(Sigma公司制)2.32g和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000(SUNBRIGHT DSPE-020CN、日油株式会社制)2.06g溶解于加温至65℃的叔丁基醇560mL中。将该溶液用干冰·丙酮浴冷冻后，通过减压蒸馏除去叔丁基醇，得到脂质混合物。
向上述脂质混合物中添加250mM硫酸铵溶液200mL，加温至65℃，用均化器(ULTRA-TURRAX、IKA公司制)分散，得到粗脂质体分散液。进一步，将粗脂质体分散液用高压均化器(Nano-Mizer NM2、吉田机械兴业制)在100MPa的压力下分散，得到平均粒径(Z-average)约80nm的脂质体。使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20KMWCO、ThermoScientific公司制)，将脂质体外水相替换为10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)，由此得到空脂质体液。通过0.22μm膜过滤器进行过滤，加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)，调整总脂质浓度为75mM(75μmol/mL)或50mM(50μmol/mL)。应予说明，制备量适宜增减。
称取被检化合物2～3mg，加入总脂质浓度50mM的空脂质体液1mL，加入1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠水溶液调节为pH5.5～7，在65℃的水浴中加温10～30分钟，然后冰冷却。有不溶物时，则在15,000×g下离心5分钟除去。
脂质体内封率如下算出。
将脂质体液100μL通过超滤过滤器(Amicon Ultra、100K、0.5mL、メルク公司制)在4℃、15,000×g下离心10分钟。超滤后的滤液中的化合物浓度通过HPLC测定，作为未内封化合物浓度。
将脂质体液用三氟乙酸/水/甲醇混合液(0.1/25/75)稀释，在5℃下静置10分钟以上。在15,000×g下离心5分钟除去不溶物，通过HPLC测定上清的化合物浓度，作为脂质体液中的化合物浓度。
由下式算出内封率和内封效率。
内封率(％)＝(脂质体液中的化合物浓度-未内封化合物浓度)×100/脂质体液中的化合物浓度
内封效率(％)＝(脂质体液中的化合物浓度-未内封化合物浓度)×100/化合物导入时浓度
HPLC的测定条件如下所述。
HPLC条件
柱：Acquity UPLCBEHC18，1.7um,50x2.1mm
柱温：40℃
流动相：A：含有0.1％三氟乙酸的水
B：乙腈
A/B(min)：95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5)
流速：0.8mL/min
检测：紫外可见检测器测定波长254nm
注入量：3μL或5μL
[表9]
确认到普瑞色替、实施例1、3、4、5和6实现了80％以上的高内封效率。应予说明，实施例4的脂质体封入操作中，加入1mol/L盐酸进行pH调节时，观察到溶液粘度的显著上升。该粘度上升可能成为大规模进行脂质体制造时的课题。另一方面，实施例1、3、5、和6的脂质体封入操作中没有观察到粘着度的上升。因此，式(3)和(4)所示的化合物显示出特别良好的脂质体封入操作性。
试验例6A.实施例1的脂质体内封试验
对于实施例1的化合物实施脂质体内封试验。
称取Presome ACD-1(包含氢化大豆磷脂酰胆碱、胆甾醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000的质量比分别为3∶1∶1的预制混合物、日本精化株式会社制)11.08g，添加250mM硫酸铵溶液200mL，加温至65℃，用均化器(ULTRA-TURRAX、IKA公司制)分散，得到粗脂质体分散液。进一步，将粗脂质体分散液用高压均化器(Nano-Mizer NM2、吉田机械兴业制)在100MPa的压力下分散，得到平均粒径(Z-average)80nm的脂质体。使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2Dialysis Cassettes 20K MWCO、Thermo Scientific公司制)，将脂质体外水相替换为10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)，通过0.22μm膜过滤器过滤，得到总脂质浓度75mM(75μmol/mL)的空脂质体液。
称取实施例1的化合物，加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)约0.4mL、0.1mol/L盐酸约0.1mL、和上述空脂质体液1mL，加入1mol/L盐酸调节为pH6～6.5，在65℃的水浴中加温30分钟，然后冰冷却。然后，通过0.22μm膜过滤器过滤。
脂质体内封率如下算出。
未内封化合物浓度：对于脂质体液100μL中加入4％磷酸水溶液100μL而成的溶液，使用HPLC测定化合物浓度。HPLC的测定条件如下所述。
HPLC条件
柱：MonoSelect nPEC(GL Sciences Inc.)
柱温：30℃
流动相：A：含有0.1％三氟乙酸的水
B：乙腈
A/B(min)：95/5(0)→95/5(1)→70/30(6)→70/30(7)→95/5(7.01)→95/5(10)
流速：1mL/min
检测：紫外可见检测器测定波长254nm
注入量：2μL
脂质体液中的化合物浓度：将脂质体液用三氟乙酸/水/甲醇混合液(0.1/25/75)稀释，在5℃下静置10分钟以上。在15,000×g下离心5分钟除去不溶物，通过HPLC测定上清的化合物浓度。HPLC的测定条件如下所述。
HPLC条件
柱：Acquity UPLCBEHC18，1.7um,50x2.1mm
柱温：40℃
流动相：A：含有0.1％三氟乙酸的水
B：乙腈
A/B(min)：95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5)
流速：0.8mL/min
检测：紫外可见检测器测定波长254nm
注入量：5μL
由下式算出内封率和内封效率。
内封率(％)＝(脂质体液中的化合物浓度-未内封化合物浓度)×100/脂质体液中的化合物浓度
内封效率(％)＝(脂质体液中的化合物浓度-未内封化合物浓度)×100/化合物导入时浓度
[表10]
确认到实施例1实现了90％以上的高脂质体内封效率。
试验例6B.实施例1的脂质体内封试验
对于实施例1的化合物实施脂质体内封试验。
称取Presome ACD-1(包含氢化大豆磷脂酰胆碱、胆甾醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000的质量比分别为3∶1∶1的预制混合物、日本精化株式会社制)11.08g，添加250mM硫酸铵溶液200mL，加温至65℃，用均化器(ULTRA-TURRAX、IKA公司制)分散，得到粗脂质体分散液。进一步，将粗脂质体分散液用高压均化器(Nano-Mizer NM2、吉田机械兴业制)在100MPa的压力下分散，得到平均粒径(Z-average)81nm的脂质体。使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2Dialysis Cassettes 20K MWCO、Thermo Scientific公司制)，将脂质体外水相替换为10mM L-组氨酸缓冲液/9.4％蔗糖溶液(pH6.5)，通过0.22μm膜过滤器进行过滤，由此得到总脂质浓度53.1mg/mL的空脂质体液。
称取实施例1的化合物120mg，加入10mM L-组氨酸缓冲液/9.4％蔗糖溶液(pH6.5)18.3mL、1mol/L盐酸0.3mL、和上述空脂质体液41.7mL，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠调节为pH6.5。将该溶液用50℃的水浴加温30分钟，然后冰冷却，用0.22μm膜过滤器过滤。实施例1的脂质体液中的化合物浓度为2.00mg/mL、内封率98.0％、平均粒径(Z-average)为84nm。
脂质体内封率如下算出。
未内封化合物浓度：将脂质体液100μL、4％磷酸水溶液100μL和生理食盐水300μL混合，在100,000×g下离心60分钟除去不溶物，通过HPLC测定上清的化合物浓度。
脂质体液中的化合物浓度：将脂质体液用三氟乙酸/水/甲醇混合液(0.1/25/75)稀释，在5℃下静置10分钟以上。在15,000×g下离心5分钟除去不溶物，通过HPLC测定上清的化合物浓度。
HPLC的测定条件如下所述。
HPLC条件
柱：Acquity UPLCBEHC18，1.7um，50x2.1mm
柱温：40℃
流动相：A：含有0.1％三氟乙酸的水
B：乙腈
A/B(min)：95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5)
流速：0.8mL/min
检测：紫外可见检测器测定波长254nm
注入量：5μL
由下式算出内封率。
内封率(％)＝(脂质体液中的化合物浓度-未内封化合物浓度)×100/脂质体液中的化合物浓度
将内封有实施例1的化合物的脂质体在5℃下保存，确认化合物浓度、内封率和平均粒径的变化。如表11所示，表明内封有实施例1的脂质体未观察到化合物浓度、内封率和平均粒径的大的变化，保存稳定性优异。
[表11]
试验例7.药代动力学试验
对于普瑞色替的溶液制剂、实施例1、3、6和普瑞色替的脂质体制剂，进行小鼠静脉内施用，进行血液中的被检物质的浓度测定。
溶液制剂使用在10mM甘氨酸/5％甘露醇溶液(pH2)或、含有20％磺丁基醚-β-环糊精的10mM甘氨酸/5％甘露醇溶液(pH2)中溶解后、用0.22μm膜过滤器过滤而成的溶液制剂。
脂质体制剂使用通过与试验例6相同的方法制备内封有被检化合物的脂质体，使用凝胶过滤柱PD-10(GEヘルスケア公司制)将脂质体外水相替换为10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)后，用0.22μm膜过滤器过滤，加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)调节浓度而成的脂质体制剂。
<施用试验>
将溶液制剂或脂质体制剂对7周龄、雌性BALB/c小鼠静脉内瞬时施用，在无麻醉下从颈静脉经时性地采集血液直至施用后72小时。探血后立即向血液中加入4倍量的甲醇，对其进行离心分离，通过LC-MS/MS对所得上清中的被检化合物浓度进行定量。
LC-MS/MS的测定条件如下所述。
HPLC：Prominence系统(岛津制作所)
MS/MS：4000QTRAP(SCIEX)
柱：Cadenza CD-C18,3μm,50×2mm(インククト株式会社)柱温：40℃
流动相：A：含有0.1％甲酸的水
B：含有0.1％甲酸的乙腈
A/B(min)：90/10(0)→10/90(2.5)→10/90(3.5)→90/10(3.6)→90/10(5.0)
流速：0.4mL/min
检测：ESI(正模式)
注入量：0.1～5μL
试验结果示于下表。表中、“mean”表示平均，“S.D.”表示标准偏差。施用后0小时至施用后72小时的血浆中被检化合物浓度示于表12、13、14、15和16。
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
对于与实施例1、3、6和普瑞色替的脂质体制剂相关的AUC，用梯形法算出从施用后0小时至能够定量血浆中被检化合物浓度的时刻(t)的AUC，示于表17。
[表17]
由以上结果可知，将进行了脂质体制剂的实施例1和实施例3的内封脂质体静脉内施用时，分别确认到高血中滞留性。本结果表明实现了在普瑞色替的非临床试验中报道的对于药效最大化而言重要的72小时持续暴露。因此，实施例1和实施例3具有优异的药代动力学曲线，作为抗癌剂极其有用。表明式(3)所示的化合物的特征即吡啶环上的氮原子存在于特定位置是重要的。
试验例8.使用进行了ES-2细胞移植的携癌小鼠的药效评价试验
使用普瑞色替、内封有普瑞色替的脂质体制剂和内封有实施例1的脂质体制剂，评价抗肿瘤作用。
普瑞色替的溶液制剂使用将普瑞色替溶解于含有20％磺丁基醚-β-环糊精的10mM甘氨酸/5％甘露醇溶液(pH2)中后用0.22μm膜过滤器过滤而成的溶液制剂。
脂质体制剂通过与试验例6相同的方法制备。称取被检化合物，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度50mM的空脂质体液，加入1mol/L盐酸调节为pH6～7。或者，在被检化合物中加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)和盐酸，将化合物溶解或分散，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度75mM的空脂质体液，调节为pH6～7。将该溶液用65℃的水浴加温10～30分钟，然后冰冷却。在5℃的冰箱中静置一夜以上，然后用0.22μm膜过滤器过滤。通过试验例6中记载的方法算出的脂质体内封率为99％以上。
对于4～7周龄的BALB/c-nu/nu小鼠(CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj、雌性、日本チヤ一ルス·リバ一)，将ES-2细胞(ATCC)以达到1×106细胞/小鼠的方式在腹侧部周边进行皮内移植。移植5～14天后确认到ES-2细胞的植入后，将溶液制剂以30mg/kg的用量、或脂质体制剂以3mg/kg、7.5mg/kg、20mg/kg的用量1周1次静脉施用、或1天2次连续3天皮下施用(1周总计施用6次)。施用开始经时性地测定肿瘤容积，对化合物施用实现的肿瘤容积的缩小作用进行评价。使用通过电子卡尺(Mitutoyo)测量的肿瘤的短径、长径，通过下式算出肿瘤容积。
肿瘤容积[mm3]＝0.5×(短径[mm])2×长径[mm]
对仅施用溶剂的对照施用组和本公开的化合物施用组进行比较，通过下式算出T/C，评价抗肿瘤效果。此外，还记载了溶液制剂或脂质体制剂施用实现的施用结束时的完全肿瘤消退(CR)个体率。对照施用组使用通过与试验例6相同的方法制备的空脂质体液。
T/C(％)＝(本公开的化合物施用组的施用结束时的肿瘤容积-本公开的化合物施用组的施用开始时的肿瘤容积)/(对照施用组的施用结束时的肿瘤容积-对照施用组的施用开始时的肿瘤容积)×100
表18中示出被检化合物的各施用量、施用时期下的进行了ES-2细胞移植的携癌小鼠的T/C(％)和CR个体率。
[表18]
使用携癌小鼠的药效评价试验中表明，经脂质体制剂的实施例1在任一施用量下均显示出与经脂质体制剂的普瑞色替同样优异的抗肿瘤效果。这些脂质体制剂在使用20mg/kg施用量的评价试验中，实现了利用经溶液制剂的普瑞色替所无法实现的肿瘤消退。根据本试验结果，实施例1是显示优异抗肿瘤效果的有前途的化合物，具有显著效果。
试验例9.使用进行了ES-2细胞移植的携癌小鼠的中性粒细胞数的测定
对于4～7周龄的BALB/c-nu/nu小鼠(CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj、雌性、日本チヤ一ルス·リバ一)，将ES-2细胞(ATCC)以达到1×106细胞/小鼠的方式在腹侧部周边进行皮内移植。移植5～14天后确认到ES-2细胞的植入后，将内封有普瑞色替的脂质体制剂和内封有实施例1的脂质体制剂以各用量单次静脉施用。施用72小时后采集血液，进行中性粒细胞数的测定。本试验的比较中使用通过与试验例6相同的方法制备的空脂质体液。
对施用空脂质体液的对照施用组和分别施用经脂质体制剂的实施例1和经脂质体制剂的普瑞色替的施用组进行比较，通过下式算出中性粒细胞的残存率，评价各制剂的安全性。
中性粒细胞的残存率(％)＝(施用组的施用72小时后的中性粒细胞数)/(对照施用组的施用72小时后的中性粒细胞数)×100
表19中示出进行了ES-2细胞移植的携癌小鼠的中性粒细胞的残存率。
[表19]
经脂质体制剂的实施例1在相同施用量下显示出与经脂质体制剂的普瑞色替同等的抗肿瘤效果。经脂质体制剂的普瑞色替在最小有效量3mg/kg时，中性粒细胞的残存率为15％，同时观测到抗肿瘤效果和血液毒性。另一方面，经脂质体制剂的实施例1在最小有效量3mg/kg时，中性粒细胞的残存率为61％，血液毒性的副作用降低。进一步，经脂质体制剂的实施例1即使是在如试验例8所示观测到肿瘤消退的20mg/kg的施用量下，相比于经脂质体制剂的普瑞色替施用7.5mg/kg的情况，也显示出更高的中性粒细胞的残存率。综上，实施例1是较普瑞色替兼具更高安全性和有效性的优异化合物，具有显著效果。此外，实施例1的脂质体制剂也同样是兼具高安全性和有效性的优异化合物，具有显著效果。
试验例10.人骨髓细胞Myeloid系分化诱导试验(血液毒性评价试验)
由Lonza株式会社获得人骨髓CD34阳性造血干细胞。将该冷冻细胞在含有1％胎牛血清的IMDM培养基中解冻，用Complete hemaTox(注册商标)Myeloid Medium悬浮，在96孔板中每1孔接种1000个细胞。以DMSO的终浓度为0.1％、3nM的方式添加评价化合物，在37℃、5％CO2存在下培养7天。培养结束后，每1孔回收一半量的细胞悬浮液，使用CellTiter-Glo(注册商标)3D Reagent(Promega、G968B)测定发光值，通过下式计算细胞存活比率。
细胞存活比率(％)＝(评价化合物的7天后的发光测定值)/(对照组的7天后的发光测定值)×100
对于实施例中得到的代表化合物和普瑞色替，进行试验例10所示的试验。结果示于下表。
[表20]
如上表所示，表明尽管3nM的普瑞色替对由人骨髓细胞分化诱导的Myeloid系细胞显示抑制效果，但3nM的实施例1对由人骨髓细胞分化诱导的Myeloid系细胞未显示抑制效果。由该结果可知，相比于普瑞色替，实施例1是在血液毒性方面具有更高安全性的化合物，具有显著且不同的效果。
试验例11.使用进行了ES-2细胞移植的携癌小鼠的肿瘤PD试验
使用普瑞色替、内封有普瑞色替的脂质体制剂和内封有实施例1的脂质体制剂，评价肿瘤中的药效学(Pharmaco Dynamics：PD)应答作用。
普瑞色替的溶液制剂使用将普瑞色替溶解于含有20％磺丁基醚-γ-环糊精的10mM甘氨酸/5％甘露醇溶液(pH2)中后用0.22μm膜过滤器过滤而成的溶液制剂。
脂质体制剂通过与试验例6相同的方法制备。称取被检化合物，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度50mM的空脂质体液，加入1mol/L盐酸调节为pH6～7。或者，在被检化合物中加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)和盐酸，将化合物溶解或分散，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度75mM的空脂质体液，调节为pH6～7。将该溶液用65℃的水浴加温10～30分钟，然后冰冷却。在5℃的冰箱中静置一夜以上，然后用0.22μm膜过滤器过滤。通过试验例6中记载的方法算出的脂质体内封率为99％以上。
对于4～7周龄的BALB/c-nu/nu小鼠(CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj、雌性、日本チヤ一ルス·リバ一)，将卵巢癌ES-2细胞(ATCC)以达到1×106细胞/小鼠的方式在腹侧部周边进行皮内移植。移植5～14天后确认到ES-2细胞的植入后，在以下条件下对各试验施用：
试验A：将溶液制剂以30mg/kg或脂质体制剂以7.5mg/kg、3mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg的用量单次静脉施用。试验B：将溶液制剂以30mg/kg或脂质体制剂以7.5mg/kg、3mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg的用量单次静脉施用。试验C：将脂质体制剂以20mg/kg、7.5mg/kg、3mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg的用量单次静脉施用。施用后1天后、3天后、或者6天后回收肿瘤，评价化合物施用引起的肿瘤的PD应答。
肿瘤的PD应答作用通过蛋白印迹法进行评价。通过ImageJ软件算出利用抗抗γH2AX抗体(05-636、Merck公司)和抗微管蛋白抗体(3873、Cell Signaling Technology公司)检测出的各条带强度。
对仅施用溶剂的对照施用组和本公开的化合物施用组进行比较，通过下式算出各条带强度的相对值，评价肿瘤的PD应答作用。对照施用组使用通过与试验例6相同的方法制备的空脂质体液。
γH2AX的强度＝{(本公开的化合物施用组的肿瘤的γH2AX的条带强度)/(本公开的化合物施用组的肿瘤的微管蛋白的条带强度)}/{(对照施用组的肿瘤的γH2AX的条带强度/对照施用组的肿瘤的微管蛋白的条带强度)}×100
图7-9中示出被检化合物的各施用量、施用时期下的ES-2细胞移植携癌小鼠的γH2AX的强度。
根据以上结果，如试验例11试验A所示，施用经脂质体制剂的普瑞色替时，施用3天后、7.5mg/kg的施用量下确认到强PD应答作用，实现了使用经溶液制剂的普瑞色替无法实现的PD应答作用。如试验例11试验B所示，施用经脂质体制剂的实施例1时，施用1天后、7.5mg/kg的施用量下确认到强PD应答作用，实现了使用经溶液制剂的普瑞色替无法实现的PD应答作用。如试验例11试验C所示，施用经脂质体制剂的实施例1时，施用3天后和施用6天后、7.5mg/kg和20mg/kg的施用量下确认到强PD应答作用。表明这些脂质体制剂如试验例7所示，实现了普瑞色替的非临床试验所报道的对药效最大化重要的72小时持续暴露。因此，实施例1具有优异的药代动力学和药效学曲线，作为抗癌剂极其有用。
试验例12.使用进行了ES-2细胞移植的腹膜接种携癌小鼠的药效评价试验
使用普瑞色替、内封有普瑞色替的脂质体制剂和内封有实施例1的脂质体制剂，评价抗肿瘤作用。
普瑞色替的溶液制剂使用将普瑞色替溶解于含有20％磺丁基醚-β-环糊精的10mM甘氨酸/5％甘露醇溶液(pH2)中后用0.22μm膜过滤器过滤而成的溶液制剂。
脂质体制剂通过与试验例6相同的方法制备。称取被检化合物，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度50mM的空脂质体液，加入1mol/L盐酸调节为pH6～7。或者，在被检化合物中加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)和盐酸，将化合物溶解或分散，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度75mM的空脂质体液，调节为pH6～7。将该溶液用65℃的水浴加温10～30分钟，然后冰冷却。在5℃的冰箱中静置一夜以上，然后用0.22μm膜过滤器过滤。通过试验例6中记载的方法算出的脂质体内封率为99％以上。
对于5周龄的BALB/c-nu/nu小鼠(CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj、雌性、日本チヤ一ルス·リバ一)，将在卵巢癌ES-2细胞(ATCC)中表达荧光素酶的细胞株以达到1×106细胞/小鼠的方式进行腹腔内移植。移植5～14天后通过IVIS Imaging System(PerkinElmer公司)确认到ES-2细胞的植入后，将溶液制剂以30mg/kg或脂质体制剂以4.5mg/kg、20mg/kg的用量1周1次静脉施用。从施用开始起经时性地测定荧光素酶引起的发光，评价化合物施用引起的肿瘤的缩小作用。基于由荧光素酶引起的发光推测的肿瘤大小、全身症状和体重变化，对小鼠进行观察，测定在没有严重诊断的情况下显示健康状态的小鼠的存活期。
算出仅施用溶剂的对照施用组和本公开的化合物施用组的中位存活期，评价抗肿瘤效果。对照施用组使用通过与试验例6相同的方法制备的空脂质体液。
表21中示出被检化合物的各施用量、施用时期下的进行了ES-2细胞移植的腹膜接种携癌小鼠的中位存活期。
[表21]
表明使用腹膜接种携癌小鼠的药效评价试验中，经脂质体制剂的实施例1在20mg/kg的施用量下，显示出与经脂质体制剂的普瑞色替相同优异的抗肿瘤效果。这些脂质体制剂在使用20mg/kg的施用量的评价试验中，实现了利用经溶液制剂的普瑞色替所无法实现的存活期的延长。根据本试验结果，实施例1是显示优异抗肿瘤效果的有前途的化合物，具有显著效果。
试验例13.使用进行了ES-2细胞移植的卵巢同位置携癌小鼠的药效评价试验
使用普瑞色替、内封有普瑞色替的脂质体制剂和内封有实施例1的脂质体制剂，评价抗肿瘤作用。
普瑞色替的溶液制剂使用将普瑞色替溶解于含有20％磺丁基醚-β-环糊精的10mM甘氨酸/5％甘露醇溶液(pH2)中后用0.22μm膜过滤器过滤而成的溶液制剂。
脂质体制剂通过与试验例6相同的方法制备。称取被检化合物，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度50mM的空脂质体液，加入1mol/L盐酸调节为pH6～7。或者，在被检化合物中加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)和盐酸，将化合物溶解或分散，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度75mM的空脂质体液，调节为pH6～7。将该溶液用65℃的水浴加温10～30分钟，然后冰冷却。在5℃的冰箱中静置一夜以上，然后用0.22μm膜过滤器过滤。通过试验例6中记载的方法算出的脂质体内封率为99％以上。
对于5周龄的BALB/c-nu/nu小鼠(CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj、雌性、日本チヤ一ルス·リバ一)，将在卵巢癌ES-2细胞(ATCC)中表达荧光素酶的细胞株以达到1×106细胞/小鼠的方式进行右侧卵巢内移植。移植5～14天后通过IVIS Imaging System(PerkinElmer公司)确认到ES-2细胞的植入后，将溶液制剂以30mg/kg或脂质体制剂以4.5mg/kg、20mg/kg的用量1周1次静脉施用。从施用开始起经时性地测定荧光素酶引起的发光，评价化合物施用引起的肿瘤的缩小作用。基于由荧光素酶引起的发光推测的肿瘤大小、全身症状和体重变化，对小鼠进行观察，测定在没有严重诊断的情况下显示健康状态的小鼠的存活期。
算出仅施用溶剂的对照施用组和本公开的化合物施用组的中位存活期，评价抗肿瘤效果。对照施用组使用通过与试验例6相同的方法制备的空脂质体液。
表22中示出被检化合物的各施用量、施用时期下的进行了ES-2细胞移植的卵巢同位置携癌小鼠的中位存活期。
[表22]
表明在使用卵巢同位置携癌小鼠的药效评价试验中，经脂质体制剂的实施例1在20mg/kg的施用量下，显示出与经脂质体制剂的普瑞色替相同优异的抗肿瘤效果。这些脂质体制剂在使用20mg/kg的施用量的评价试验中，实现了利用经溶液制剂的普瑞色替所无法实现的存活期的延长。根据本试验结果，实施例1是显示优异抗肿瘤效果的有前途的化合物，具有显著效果。
试验例14.使用各种癌细胞的细胞移植携癌小鼠的药效评价试验
使用内封有实施例1的脂质体制剂，评价抗肿瘤作用。
脂质体制剂通过与试验例6相同的方法制备。称取被检化合物，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度50mM的空脂质体液，加入1mol/L盐酸调节为pH6～7。或者，在被检化合物中加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)和盐酸，将化合物溶解或分散，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度75mM的空脂质体液，调节为pH6～7。将该溶液用65℃的水浴加温10～30分钟，然后冰冷却。在5℃的冰箱中静置一夜以上，然后用0.22μm膜过滤器过滤。通过试验例6中记载的方法算出的脂质体内封率为99％以上。
对4～7周龄的BALB/c-nu/nu小鼠(CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj、雌性、日本チヤ一ルス·リバ一)或NODSCID小鼠(NOD.CB17-Prkdcscid/J、雌性、日本チヤ一ルス·リバ一)，将卵巢癌SKOV-3细胞(ATCC)或肉瘤SJCRH30细胞(ATCC)或肉瘤HT-1080细胞(ATCC)或胰腺癌AsPC-1细胞(ATCC)或胰腺癌BxPC-3细胞(ATCC)或肺癌Calu-6细胞(ATCC)或卵巢癌OV5304细胞(CrownBioscience公司)以达到5×105细胞/小鼠或1×106细胞/小鼠或3×106细胞/小鼠或5×106细胞/小鼠或8mm3～27mm3肿瘤块/小鼠的方式在腹侧部周边进行皮内移植。移植5～27天后确认到各种癌细胞的植入后，将脂质体制剂以4.5mg/kg或10mg/kg或20mg/kg的用量1周1次静脉施用。施用开始经时性地测定肿瘤容积，对化合物施用实现的肿瘤容积的缩小作用进行评价。使用通过电子卡尺(Mitutoyo)测量的肿瘤的短径、长径，通过下式算出肿瘤容积。应予说明，已知BxPC-3细胞显示出吉西他滨耐药性，OV5304显示出PARP抑制剂耐药性。
肿瘤容积[mm3]＝0.5×(短径[mm])2×长径[mm]
对仅施用溶剂的对照施用组和本公开的化合物施用组进行比较，通过下式算出T/C，评价抗肿瘤效果。对照施用组使用通过与试验例6相同的方法制备的空脂质体液。
T/C(％)＝(本公开的化合物施用组的施用结束时的肿瘤容积-本公开的化合物施用组的施用开始时的肿瘤容积)/(对照施用组的施用结束时的肿瘤容积-对照施用组的施用开始时的肿瘤容积)× 1 00
表23示出被检化合物的各施用量、施用时期下的各种癌细胞的细胞移植携癌小鼠的T/C(％)。
[表23]
使用携癌小鼠的并用药效评价试验中，表明经脂质体制剂的实施例1对各种癌细胞株显示优异的抗肿瘤效果。根据本试验结果，实施例1是显示优异抗肿瘤效果的有前途的化合物，具有显著效果。
试验例15.使用PA-1细胞移植携癌小鼠的并用药效评价试验
使用内封有实施例1的脂质体制剂和顺铂，评价抗肿瘤作用。
使用顺铂(ランダ注50mg/100mL、日本化药公司)。
脂质体制剂通过与试验例6相同的方法制备。称取被检化合物，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度50mM的空脂质体液，加入1mol/L盐酸调节为pH6～7。或者，在被检化合物中加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)和盐酸，将化合物溶解或分散，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度75mM的空脂质体液，调节为pH6～7。将该溶液用65℃的水浴加温10～30分钟，然后冰冷却。在5℃的冰箱中静置一夜以上，然后用0.22μm膜过滤器过滤。通过试验例6中记载的方法算出的脂质体内封率为99％以上。
对于4～7周龄的BALB/c-nu/nu小鼠(CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj、雌性、日本チヤ一ルス·リバ一)，将卵巢癌PA-1细胞(ATCC)以达到5×106细胞/小鼠的方式在腹侧部周边进行皮内移植。移植5～14天后确认到PA-1细胞的植入后，将脂质体制剂以20mg/kg或顺铂以2.5mg/kg或它们并用的用量1周1次静脉施用、或1周2次腹腔施用、或它们并用施用。施用开始经时性地测定肿瘤容积，对化合物施用实现的肿瘤容积的缩小作用进行评价。使用通过电子卡尺(Mitutoyo)测量的肿瘤的短径、长径，通过下式算出肿瘤容积。
肿瘤容积[mm3]＝0.5×(短径[mm])2×长径[mm]
对仅施用溶剂的对照施用组和本公开的化合物施用组进行比较，通过下式算出T/C，评价抗肿瘤效果。此外，还记载了脂质体制剂或顺铂或并用施用实现的施用结束时的完全肿瘤消退(CR)个体率。对照施用组使用通过与试验例6相同的方法制备的空脂质体液。
T/C(％)＝(本公开的化合物施用组的施用结束时的肿瘤容积-本公开的化合物施用组的施用开始时的肿瘤容积)/(对照施用组的施用结束时的肿瘤容积-对照施用组的施用开始时的肿瘤容积)×100
表24中示出被检化合物的各施用量、施用时期下的PA-1细胞移植携癌小鼠的T/C(％)和CR个体率。
[表24]
使用携癌小鼠的并用药效评价试验中，表明经脂质体制剂的实施例1在与顺铂的并用中显示出优异的抗肿瘤效果。根据本试验结果，实施例1是显示优异抗肿瘤效果的有前途的化合物，具有显著效果。
试验例16.使用ES-2细胞移植携癌小鼠的并用药效评价试验
使用内封有实施例1的脂质体制剂和吉西他滨，评价抗肿瘤作用。
使用溶解于生理食盐水(大冢生食注、大冢制药工厂公司)中的吉西他滨(ジエムザ一ル注射用200mg、日本イ一ライリリ一公司)。
脂质体制剂通过与试验例6相同的方法制备。称取被检化合物，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度50mM的空脂质体液，加入1mol/L盐酸调节为pH6～7。或者，在被检化合物中加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)和盐酸，将化合物溶解或分散，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度75mM的空脂质体液，调节为pH6～7。将该溶液用65℃的水浴加温10～30分钟，然后冰冷却。在5℃的冰箱中静置一夜以上，然后用0.22μm膜过滤器过滤。通过试验例6中记载的方法算出的脂质体内封率为99％以上。
对于4～7周龄的BALB/c-nu/nu小鼠(CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj、雌性、日本チヤ一ルス·リバ一)，将卵巢癌ES-2细胞(ATCC)以达到1×106细胞/小鼠的方式在腹侧部周边进行皮内移植。移植5～14天后确认到ES-2细胞的植入后，将脂质体制剂以4.5mg/kg或吉西他滨以30mg/kg或它们并用的用量1周1次静脉施用、或1周2次腹腔施用、或它们并用施用。施用开始经时性地测定肿瘤容积，对化合物施用实现的肿瘤容积的缩小作用进行评价。使用通过电子卡尺(Mitutoyo)测量的肿瘤的短径、长径，通过下式算出肿瘤容积。
肿瘤容积[mm3]＝0.5×(短径[mm])2×长径[mm]
对仅施用溶剂的对照施用组和本公开的化合物施用组进行比较，通过下式算出T/C，评价抗肿瘤效果。此外，还记载了脂质体制剂或吉西他滨或并用施用实现的施用结束时的完全肿瘤消退(CR)个体率。对照施用组使用通过与试验例6相同的方法制备的空脂质体液。
T/C(％)＝(本公开的化合物施用组的施用结束时的肿瘤容积-本公开的化合物施用组的施用开始时的肿瘤容积)/(对照施用组的施用结束时的肿瘤容积-对照施用组的施用开始时的肿瘤容积)×100
表25中示出被检化合物的各施用量、施用时期下的进行了ES-2细胞移植的携癌小鼠的T/C(％)和CR个体率。
[表25]
使用携癌小鼠的并用药效评价试验中，表明经脂质体制剂的实施例1在与吉西他滨的并用中显示出优异的抗肿瘤效果。根据本试验结果，实施例1是显示优异抗肿瘤效果的有前途的化合物，具有显著效果。
试验例17.使用进行了ES-2细胞移植的携癌小鼠的中性粒细胞数的测定
对于4～7周龄的BALB/c-nu/nu小鼠(CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj、雌性、日本チヤ一ルス·リバ一)，将卵巢癌ES-2细胞(ATCC)以达到1×106细胞/小鼠的方式在腹侧部周边进行皮内移植。移植5～14天后确认到ES-2细胞的植入后，将脂质体制剂以4.5mg/kg或吉西他滨以30mg/kg或它们并用的用量1周1次静脉施用、或1周2次腹腔施用、或它们并用施用。最终施用96小时后采集血液，进行中性粒细胞数的测定。本试验的比较中使用通过与试验例6相同的方法制备的空脂质体液。
对施用空脂质体液的对照施用组与分别施用经脂质体制剂的实施例1和吉西他滨以及并用的施用组进行比较，通过下式算出中性粒细胞的残存率，评价各制剂的安全性。
中性粒细胞的残存率(％)＝(施用组的施用96小时后的中性粒细胞数)/(对照施用组的施用96小时后的中性粒细胞数)×100
表26中示出进行了ES-2细胞移植的携癌小鼠的中性粒细胞的残存率。
[表26]
经脂质体制剂的实施例1在4.5mg/kg下，中性粒细胞的残存率为87％，如试验例17所示显示出抗肿瘤效果，同时未显示血液毒性的副作用。进一步，经脂质体制剂的实施例1，如试验例17所示，在与观测到肿瘤消退的吉西他滨的并用施用中，在没有使吉西他滨引起的血液毒性的副作用恶化的情况下显示出高的中性粒细胞残存率。综上，经脂质体制剂的实施例1时兼具高安全性和有效性的优异化合物，具有显著的效果。
试验例18.使用ES-2细胞移植携癌小鼠的并用施用顺序相关的药效评价试验
使用内封有实施例1的脂质体制剂和吉西他滨，评价抗肿瘤作用。
使用溶解于生理食盐水(大冢生食注、大冢制药工厂公司)中的吉西他滨(ジエムザ一ル注射用200mg、日本イ一ライリリ一社)。
脂质体制剂通过与试验例6相同的方法制备。称取被检化合物，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度50mM的空脂质体液，加入1mol/L盐酸调节为pH6～7。或者，在被检化合物中加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)和盐酸，将化合物溶解或分散，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度75mM的空脂质体液，调节为pH6～7。将该溶液用65℃的水浴加温10～30分钟，然后冰冷却。在5℃的冰箱中静置一夜以上，然后用0.22μm膜过滤器过滤。通过试验例6中记载的方法算出的脂质体内封率为99％以上。
对于4～7周龄的BALB/c-nu/nu小鼠(CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj、雌性、日本チヤ一ルス·リバー)，将卵巢癌ES-2细胞(ATCC)以达到1×106细胞/小鼠的方式在腹侧部周边进行皮内移植。移植5～14天后确认到ES-2细胞的植入后，将脂质体制剂以4.5mg/kg和吉西他滨以30mg/kg的用量进行单次静脉施用和单次腹腔施用。施用开始经时性地测定肿瘤容积，对化合物施用实现的肿瘤容积的缩小作用进行评价。使用通过电子卡尺(Mitutoyo)测量的肿瘤的短径、长径，通过下式算出肿瘤容积。
肿瘤容积[mm3]＝0.5×(短径[mm])2×长径[mm]
对仅施用溶剂的对照施用组和本公开的化合物施用组进行比较，通过下式算出T/C，评价抗肿瘤效果。此外，还记载了脂质体制剂或吉西他滨或并用施用实现的施用结束时的完全肿瘤消退(CR)个体率。对照施用组使用通过与试验例6相同的方法制备的空脂质体液。
T/C(％)＝(本公开的化合物施用组的施用结束时的肿瘤容积-本公开的化合物施用组的施用开始时的肿瘤容积)/(对照施用组的施用结束时的肿瘤容积-对照施用组的施用开始时的肿瘤容积)×100
表27中示出被检化合物的各施用量、施用时期下的进行了ES-2细胞移植的携癌小鼠的T/C(％)和CR个体率。
[表27]
使用携癌小鼠的并用药效评价试验中，表明经脂质体制剂的实施例1在与吉西他滨的并用中显示出优异的抗肿瘤效果。如试验例18所示，经脂质体制剂的实施例1和吉西他滨的并用的抗肿瘤效果显示出在吉西他滨施用的下一天进行实施例1的脂质体制剂施用的施用顺序的效果最强，接着是同时施用或在实施例1的脂质体制剂施用的下一天进行吉西他滨施用的施用顺序的效果强。根据本试验结果，实施例1是显示优异抗肿瘤效果的有前途的化合物，具有显著效果。
试验例19.使用MC38细胞移植的携癌小鼠的并用药效评价试验
使用内封有实施例1的脂质体制剂和抗PD-1抗体，评价抗肿瘤作用。
抗PD-1抗体(114116、Biolegend公司)使用经PBS(Invitrogen公司)稀释的抗PD-1抗体。
脂质体制剂通过与试验例6相同的方法制备。称取被检化合物，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度50mM的空脂质体液，加入1mol/L盐酸调节为pH6～7。或者，在被检化合物中加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)和盐酸，将化合物溶解或分散，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度75mM的空脂质体液，调节为pH6～7。将该溶液用65℃的水浴加温10～30分钟，然后冰冷却。在5℃的冰箱中静置一夜以上，然后用0.22μm膜过滤器过滤。通过试验例6中记载的方法算出的脂质体内封率为99％以上。
对于4～7周龄的c57BL/6J小鼠(C57BL/6J、雌性、日本チヤ一ルス·リバ一)，将小鼠大肠癌MC38细胞(Kerafast公司)以达到5×105细胞/小鼠的方式在腹侧部周边进行皮内移植。移植5～14天后确认到MC38细胞的植入后，将脂质体制剂以10mg/kg或抗PD-1抗体以200ug/kg或它们的并用的用量进行1周1次静脉施用、或1周2次腹腔施用、或它们的并用施用。施用开始经时性地测定肿瘤容积，对化合物施用实现的肿瘤容积的缩小作用进行评价。使用通过电子卡尺(Mitutoyo)测量的肿瘤的短径、长径，通过下式算出肿瘤容积。
肿瘤容积[mm3]＝0.5×(短径[mm])2×长径[mm]
对仅施用溶剂的对照施用组和本公开的化合物施用组进行比较，通过下式算出T/C，评价抗肿瘤效果。此外，还记载了脂质体制剂或抗PD-1抗体或并用施用实现的施用结束时的完全肿瘤消退(CR)个体率。对照施用组使用通过与试验例6相同的方法制备的空脂质体液。
T/C(％)＝(本公开的化合物施用组的施用结束时的肿瘤容积-本公开的化合物施用组的施用开始时的肿瘤容积)/(对照施用组的施用结束时的肿瘤容积-对照施用组的施用开始时的肿瘤容积)×100
表28中示出被检化合物的各施用量、施用时期下的MC38细胞移植携癌小鼠的T/C(％)和CR个体率。
[表28]
在使用携癌小鼠的并用药效评价试验中，表明经脂质体制剂的实施例1在经脂质体制剂的实施例1和抗PD-1抗体的并用下显示出优异的抗肿瘤效果。如试验例19所示，MC38细胞移植携癌小鼠是抗PD-1抗体显示抗肿瘤效果的模型。根据本试验结果，实施例1是对抗PD-1抗体显示抗肿瘤效果的模型显示优异抗肿瘤效果的有前途的化合物，具有显著效果。
试验例20.使用EMT6细胞移植携癌小鼠的并用药效评价试验
使用内封有实施例1的脂质体制剂和抗PD-1抗体，评价抗肿瘤作用。
抗PD-1抗体(114116、Biolegend公司)使用经PBS(Invitrogen公司)稀释的抗PD-1抗体。
脂质体制剂通过与试验例6相同的方法制备。称取被检化合物，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度50mM的空脂质体液，加入1mol/L盐酸调节为pH6～7。或者，在被检化合物中加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)和盐酸，将化合物溶解或分散，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度75mM的空脂质体液，调节为pH6～7。将该溶液用65℃的水浴加温10～30分钟，然后冰冷却。在5℃的冰箱中静置一夜以上，然后用0.22μm膜过滤器过滤。通过试验例6中记载的方法算出的脂质体内封率为99％以上。
对于4～7周龄的BALB/c小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj、雌性、日本チヤ一ルス·リバ一)，将小鼠乳腺癌EMT6细胞(ATCC)以达到5×105细胞/小鼠的方式在腹侧部周边进行皮内移植。移植5～14天后确认到EMT6细胞的植入后，将脂质体制剂以10mg/kg或抗PD-1抗体以200ug/kg或它们的并用的用量进行1周1次静脉施用、或1周2次腹腔施用、或它们的并用施用。施用开始经时性地测定肿瘤容积，对化合物施用实现的肿瘤容积的缩小作用进行评价。使用通过电子卡尺(Mitutoyo)测量的肿瘤的短径、长径，通过下式算出肿瘤容积。
肿瘤容积[mm3]＝0.5×(短径[mm])2×长径[mm]
对仅施用溶剂的对照施用组和本公开的化合物施用组进行比较，通过下式算出T/C，评价抗肿瘤效果。此外，还记载了脂质体制剂或抗PD-1抗体或并用施用实现的施用结束时的完全肿瘤消退(CR)个体率。对照施用组使用通过与试验例6相同的方法制备的空脂质体液。
T/C(％)＝(本公开的化合物施用组的施用结束时的肿瘤容积-本公开的化合物施用组的施用开始时的肿瘤容积)/(对照施用组的施用结束时的肿瘤容积-对照施用组的施用开始时的肿瘤容积)×100
表29中示出被检化合物的各施用量、施用时期下的EMT6细胞移植携癌小鼠的T/C(％)和CR个体率。
[表29]
在使用携癌小鼠的并用药效评价试验中，表明经脂质体制剂的实施例1在经脂质体制剂的实施例1和抗PD-1抗体的并用下显示出优异的抗肿瘤效果。如试验例20所示，EMT6细胞移植携癌小鼠是抗PD-1抗体未显示抗肿瘤效果的模型。根据本试验结果，对于抗PD-1抗体不显示抗肿瘤效果的模型，实施例1是在经脂质体制剂的实施例1和抗PD-1抗体的并用中显示优异抗肿瘤效果的有前途的化合物，具有显著效果。
试验例21.使用EMT6细胞移植携癌小鼠的并用施用顺序相关的药效评价试验
使用内封有实施例1的脂质体制剂和抗PD-1抗体，评价抗肿瘤作用。
抗PD-1抗体(114116、Biolegend公司)使用经PBS(Invitrogen公司)稀释的抗PD-1抗体。
脂质体制剂通过与试验例6相同的方法制备。称取被检化合物，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度50mM的空脂质体液，加入1mol/L盐酸调节为pH6～7。或者，在被检化合物中加入10mM L-组氨酸缓冲液/10％蔗糖溶液(pH6.5)和盐酸，将化合物溶解或分散，以化合物浓度达到2mg/mL的方式加入总脂质浓度75mM的空脂质体液，调节为pH6～7。将该溶液用65℃的水浴加温10～30分钟，然后冰冷却。在5℃的冰箱中静置一夜以上，然后用0.22μm膜过滤器过滤。通过试验例6中记载的方法算出的脂质体内封率为99％以上。
对于5周龄的BALB/c小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj、雌性、日本チヤ一ルス·リバ一)，将小鼠乳腺癌EMT6细胞(ATCC)以达到5×105细胞/小鼠的方式在腹侧部周边进行皮内移植。移植5天后确认到EMT6细胞的植入后，将脂质体制剂以6mg/kg和抗PD-1抗体以200ug/kg的用量进行1周1次静脉施用和1周1次腹腔施用。施用开始经时性地测定肿瘤容积，对化合物施用实现的肿瘤容积的缩小作用进行评价。使用通过电子卡尺(Mitutoyo)测量的肿瘤的短径、长径，通过下式算出肿瘤容积。
肿瘤容积[mm3]＝0.5×(短径[mm])2×长径[mm]
对仅施用溶剂的对照施用组和本公开的化合物施用组进行比较，通过下式算出T/C，评价抗肿瘤效果。此外，还记载了脂质体制剂和抗PD-1抗体实现的施用结束时的完全肿瘤消退(CR)个体率。对照施用组使用通过与试验例6相同的方法制备的空脂质体液。
T/C(％)＝(本公开的化合物施用组的施用结束时的肿瘤容积-本公开的化合物施用组的施用开始时的肿瘤容积)/(对照施用组的施用结束时的肿瘤容积-对照施用组的施用开始时的肿瘤容积)×100
表30中示出被检化合物的各施用量、施用时期下的EMT6细胞移植携癌小鼠的T/C(％)和CR个体率。
[表30]
使用携癌小鼠的并用药效评价试验中，表明经脂质体制剂的实施例1在与抗PD-1抗体的并用中显示出优异的抗肿瘤效果。如试验例21所示，经脂质体制剂的实施例1和抗PD-1抗体的并用的抗肿瘤效果显示出同时施用最强，接着是在实施例1的脂质体制剂施用后进行抗PD-1抗体施用的并用顺序强。根据本试验结果，实施例1是显示优异抗肿瘤效果的有前途的化合物，具有显著效果。
试验例22.激酶选择性试验
通过HotSpot Full Panel Kinase profiling(Reaction Biology公司)评价普瑞色替、实施例1和实施例3对370种野生型激酶的选择性。
缓冲液：20mM HEPES,pH7.5，10mM MgCl2,2mM MnCl2(根据需要)，1mM EGTA,0.02％Brij35，0.02mg/mL BSA,0.1mM Na3VO4,2mM DTT，1％DMSO
ATP浓度：10μM
反应时间：2小时
2小时的ATP转化率：5～20％
化合物浓度：100nM
表31～表33中示出370种野生型激酶中对于普瑞色替、实施例1和实施例3在100nM下残存活性小于25％的激酶的名称和100nM下的残存活性(％)。
[表31]
[表32]
激酶 实施例1(100nM)添加后的残存活性(％)
CHK1 2.87
RSK3 3.91
RSK2 4.32
RSK1 8.51
RSK4 9.05
CAMK2A 13.90
SIK2 14.12
MELK 17.18
TRKC 17.43
TNIK 17.81
RET 19.04
MARK4 24.10
[表33]
激酶 实施例3(100nM)添加后的残存活性(％)
RSK2 2.22
CHK1 2.24
RSK3 3.13
RSK1 4.74
SIK2 4.85
RSK4 6.11
CAMK2A 7.18
MELK 11.28
MARK4 11.52
MARK2/PAR-1BA 13.37
MARK1 13.99
MARK3 14.18
TNIK 15.11
CAMK2D 15.60
BRSK2 17.03
TRKC 19.27
CHK2 19.41
RET 20.57
LOK/STK1 0 22.15
ARK5/NUAK1 22.68
CDK8/CYCLIN C 23.71
BRSK1 24.80
如上表所示，实施例1和3的化合物显示出较普瑞色替更高的CHK1选择性。其中，实施例1特别具有选择性抑制CHK1活性的显著效果，因此在避免非选择性的激酶抑制导致的毒性表达的同时，还显示出基于CHK1抑制的优异抗肿瘤效果。
试验例23.CHK1/CHK2选择性试验
被检物质溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，进一步用DMSO稀释而制备试验浓度的100倍浓度的溶液。将该溶液进一步用测定缓冲液进行25倍稀释，作为被检物质溶液。阳性对照物质也与其相同地制备阳性对照物质溶液。用测定缓冲液(20mM HEPES，0.01％Triton X-100，1mM DTT，pH7.5)制备4倍浓度被检物质溶液。用试剂盒缓冲液(20mM HEPES，0.01％Triton X-100，5mM DTT，pH7.5)制备4倍浓度底物/ATP/金属溶液。用测定缓冲液制备2倍浓度激酶溶液。将5μL的4倍浓度被检物质溶液、5μL的4倍浓度底物/ATP/金属溶液和10μL的2倍浓度激酶溶液在聚丙烯制384孔板的孔中混合，在室温下反应1小时。添加70μL的终止缓冲液(QuickScout Screening Assist MSA；Carna Biosciences)终止反应。使用LabChipTMsystem(Perkin Elmer)分离并定量反应溶液中的底物肽和磷酸化肽。激酶反应通过根据底物肽峰高度(S)和磷酸化肽峰高度(P)计算的产物比(P/(P+S))来评价。以包含全部反应组分的对照孔的平均信号为0％抑制、以背景孔(酶非添加)的平均信号为100％抑制，由各被检物质试验孔的平均信号计算抑制率。IC50值是将被检物质浓度与抑制率的描点通过非线性最小二乘法拟合到4参数的逻辑曲线而求出。
表34中示出普瑞色替和实施例1对CHK1和CHK2的IC50值。
[表34]
激酶 普瑞色替 实施例1
CHK1 ＜3.0×10-10M <3.0×10-10M
CHK2 1.03×10-8M 5.66×10-8M
如上表所示，实施例1的化合物显示出较普瑞色替更高的CHK1选择性。综上，实施例1在避免CHK2抑制所致的毒性表达的同时，还显示出基于CHK1抑制的优异抗肿瘤效果。
根据试验例1～13的结果，本申请发明的化合物显示出高CHK1抑制活性(试验例1)、显示出高癌细胞增殖抑制效果(试验例2)。进一步，本申请发明化合物在具有心毒性的风险低的特征(试验例3)的同时，还具有效率良好地内封于脂质体中的特征(试验例6、6A、6B)。
本发明人等首次发现普瑞色替具有肝毒性的担忧的课题，特别是发现了式(3)所示的化合物(在特定位置具有氮原子的吡啶衍生物)克服了该课题并具有高安全性(试验例4)。此外，特别是式(3)所示的化合物具有优异的药代动力学(试验例7)。
式(3)所含的代表化合物即实施例1的化合物与普瑞色替相比，具有5倍以上高的CHK1抑制活性(试验例1)、具有显示出强力的细胞增殖抑制效果的显著效果(试验例2)。此外，实施例1的化合物与普瑞色替相比心毒性极低(试验例3)。发现未显示作为普瑞色替的新课题的肝毒性的担忧(试验例4)、具有血液毒性的风险与普瑞色替相比大幅减低的不同效果(试验例5、和试验例10)。进一步，实施例1的化合物显示良好的药代动力学(试验例7)、效率良好地封入脂质体、显示良好的脂质体封入操作性(试验例6、6A、6B)。
进一步，经脂质体制剂的实施例1的化合物具有在体外和体内显示优异抗肿瘤效果的显著效果，同时还具有具有高安全性的不同效果(试验例8、试验例9、试验例11～试验例14)。通过将实施例1的化合物与现存的抗癌剂并用，具有兼具极其优异的抗肿瘤效果和高安全性的特征(试验例15～试验例21)。此外，实施例1的化合物与普瑞色替相比，具有选择性抑制CHK1的显著效果，因此在避免非选择性激酶抑制导致的毒性表达的同时，还显示出基于CHK1抑制的优异抗肿瘤效果(试验例22～试验例23)。
综上，实施例1的化合物与普瑞色替相比，具有有效性高的显著效果，同时还兼具显示高安全性的不同效果，因此具有预料不到的效果。进一步，实施例1的脂质体制剂是兼具优异的血中滞留性、抗肿瘤效果、高安全性的优异药剂，具有预料不到的效果。
本公开涉及CHK1抑制剂，涉及降低副作用、同时治疗效果高的抗肿瘤剂。本发明人等进行了深入研究，结果发现，式(1)所示的化合物对CHK1具有强抑制作用，显示优异的抗肿瘤作用。其中，式(3)所示的具有在特定位置具有氮原子的吡啶环的一系列化合物确认到显示显著且不同的效果，从而完成了本申请发明。
具体地，本发明人等研发了实施例1～38的化合物，一系列化合物显示极高的CHK1抑制活性(试验例1)、显示高癌细胞毒性(试验例2)。由于hERG抑制弱而具有兼具高安全性的不同效果(试验例3)。进一步，本申请发明人等发现了普瑞色替具有肝毒性的担忧的课题，发现了本申请发明化合物克服该课题的不同效果(试验例4)。其中，以实施例1等为代表的“具有在特定取代位置存在氮原子的吡啶环的式(3)所示的化合物”具有极其显著且不同的效果。
式(3)代表的实施例1等化合物与普瑞色替不同，不抑制人骨髓细胞集落形成而对血液毒性显示高安全性(试验例5)、脂质体内封效率极高、显示良好的脂质体封入操作性(试验例6、6A、6B)、通过进行脂质体制剂而显示高血中滞留性(试验例7)。该脂质体制剂具有普瑞色替在携癌模型中无法实现的肿瘤消退效果(试验例8)、还具有极高安全性(试验例9、10)。实施例1本身具有优异的药代动力学和药效学曲线(试验例11)、其脂质体制剂显示普瑞色替所无法实现的存活期延长效果(试验例12、13)、对各种癌症显示广泛的有效性(试验例14)。将经脂质体制剂的实施例1与各种抗癌剂(顺铂、吉西他滨或PD-1抗体)并用时显示出显著效果(试验例15-21)。此外，实施例1的化合物与普瑞色替相比，由于具有选择性抑制CHK1活性的显著效果，因此在避免非选择性激酶抑制导致的毒性表达的同时，还显示出基于CHK1抑制的优异抗肿瘤效果(试验例22～23)。
如上所述，使用本公开的优选的实施方式例示了本公开，但是应理解，本公开仅应通过权利要求书来解释其范围。本申请主张日本申请特愿2020-198648(2020年11月30日申请)的优先权，其内容通过参考整体援用于本说明书中。应理解，本说明书中引用的专利、专利申请和文献均应与其内容自身已在本说明书中具体记载相同地通过参考将其内容援用于本说明书中。
产业实用性
本公开的化合物强力地抑制检查点激酶1(CHK1)。它们的脂质体制剂通过其缓释效果实现持续的药物暴露，由此显示基于CHK1的抑制作用的强力抗肿瘤效果。因此，本公开的化合物和其制药学上可接受的盐、含有它们的药物组合物、以及含有它们的脂质体制剂可用作CHK1参与的病状的治疗剂或预防剂。

Claims (88)

1.化合物或其制药学上可接受的盐，所述化合物由下式所示，
[化1]
式中，
R1表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的3～10元的饱和杂环基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的5～12元的杂芳基，
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸、磷酸、-OR3、-SR3、-COR4、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2R4、-SO2NR5R6、-OCOR4、-OCO2R4、-OCONR5R6、-NR5R6、-NR7COR4、-NR7CO1R4、-NR7CONR5R6、-NR7SO2R4、-NR7SO2NR5R6、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的3～10元的饱和杂环基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的5～12元的杂芳基，
R3表示氢原子或C1-6烷基，
R4表示C1-6烷基，
R5、R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，其中，与同一氮原子键合的R5和R6均为C1-6烷基时，它们可以与各自所键合的氮原子一起形成3～8元的含氮饱和杂环，
X、Y和Z各自独立地表示CR8或氮原子，其中，X、Y和Z不同时为CR8，
R8在存在多个的情况下各自独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸、磷酸、-OR9、-SR9、-COR10、-CO2R10、-CONR11R12、-SO1R10、-SO1NR11R12、-OCOR10、-OCO1R10、-OCONR11R12、-NR11R12、-NR13COR10、-NR13CO1R10、-NR13CONR11R12、-NR13SO1R10、-NR13SO2NR11R12、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的3～10元的饱和杂环基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的5～12元的杂芳基，
R9表示氢原子或C1-6烷基，
R10表示C1-6烷基，
R11、R12和R13各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，其中，与同一氮原子键合的R11和R12均为C1-6烷基时，它们可以与各自所键合的氮原子一起形成3～8元的含氮饱和杂环，
L表示单键或可被取代的C1-6亚烷基，
V表示单键、可被取代的C3-10亚环烷基或可被取代的3～10元的二价饱和杂环基，
W表示单键或可被取代的C1-6亚烷基，
Q表示氢原子或NHR14，
R14表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基或可被取代的3～10元的饱和杂环基。
2.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1、R2、R8、R14、L、V、和W中的可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的3～10元的饱和杂环基、可被取代的C6-10芳基、可被取代的5～12元的杂芳基、可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的C3-10亚环烷基或可被取代的3～10元的二价饱和杂环基各自独立地可以被选自下述中的相同或不同的1～5个取代基取代，
(1)卤素原子、
(2)羟基、
(3)C6-10芳基、
(4)5～12元的杂芳基、
(5)C1-6烷基、
(6)C2-6烯基、
(7)C2-6炔基、
(8)C1-6烷氧基、
(9)C1-6烷基硫基
(10)C3-10环烷基、
(11)3～10元的饱和杂环基、
(12)羧基、
(13)-COR15、
(14)-CO2R15、
(15)-CONR16R17、
(16)-NR16R17、
(17)-NR18COR15、
(18)-NR18CO1R15、
(19)-NR18SO1R15、
(20)-NR18CONR16R17、
(21)-NR18SO1NR16R17、
(22)-SO2R15、
(23)-SO1NR16R17、
(24)-OCOR15、
(25)-OCO2R15、
(26)-OCONR16R17、
(27)磺酸、
(28)磷酸、
(29)氰基、和
(30)硝基；
其中，前述(3)C6-10芳基、(4)5～12元的杂芳基、(5)C1-6烷基、(6)C2-6烯基、(7)C2-6炔基、(8)C1-6烷氧基、(9)C1-6烷基硫基、(9)C3-10环烷基和(10)3～10元的饱和杂环基所示的基团可以被选自下述中的相同或不同的1～5个取代基取代，
(a)卤素原子、
(b)羟基、
(c)C6-10芳基、
(d)5～12元的杂芳基、
(e)C1-6烷基、
(f)C2-6烯基、
(g)C2-6炔基、
(h)C1-6烷氧基、
(i)C3-10环烷基、
(j)3～10元的饱和杂环基、
(k)羧基、
(1)-COR15、
(m)-CO2R15、
(n)-CONR16R17、
(o)-NR16R17、
(p)-NR18COR15、
(q)-NR18SO2R15、
(r)-SO2R15、
(s)-SO2NR16R17、
(t)磺酸、
(u)磷酸、
(v)氰基、和
(w)硝基；
R15在存在多个的情况下各自独立地为C1-6烷基，
R16和R17各自独立地为氢原子或C1-6烷基，R16或R17存在多个的情况下，R16或R17的各自可以相同或不同，其中，与同一氮原子键合的R16和R17均为C1-6烷基时，它们可以与各自所键合的氮原子一起形成3～8元的含氮饱和杂环，
R18为氢原子或C1-6烷基。
3.权利要求1～2中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子或可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基。
4.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为甲基。
5.权利要求1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2为氢原子、卤素原子、氰基、-OR3、C1-6烷基、C3-10环烷基或3～10元的饱和杂环基。
6.权利要求1～5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2为氰基。
7.权利要求1～6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8在存在多个的情况下各自独立地为氢原子、卤素原子、氰基、-OR9、-CO2R10、-CONR11R12、-NR11R12、-NR13COR10、C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、苯基、5～6元的杂芳基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3～7元的饱和杂环基、-CONR16R17、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、C3-10环烷基(该环烷基可被选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、苯基、5～6元的杂芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3～7元的饱和杂环基、-CONR16R17、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、3～10元的饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、苯基、5～6元的杂芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3～7元的饱和杂环基、-CONR16R17、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、苯基(该苯基可被选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、苯基、5～6元的杂芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3～7元的饱和杂环基、-CONR16R17、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或5～6元的杂芳基(该杂芳基可被选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、苯基、5～6元的杂芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3～7元的饱和杂环基、-CONR16R17、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
8.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
L为：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
9.权利要求1～8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
V为：
单键、
C3-10亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或
3～10元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
10.权利要求1～9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
W为：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
11.权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R14为：
氢原子、
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、
C3-10环烷基(该环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或
3～10元的饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
12.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，式(1)由下述式(2)所示，
[化2]
式中，
X、Y和Z各自独立地表示CR8或氮原子，其中，X、Y和Z不同时为CR8，
R8在存在多个的情况下各自独立地表示：
氢原子、
氟原子、
氯原子、
溴原子、
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)、或
5～6元的杂芳基(该杂芳基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)，
L表示：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
V表示：
单键、
C3-10亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或
3～10元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
W表示：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
Q表示氢原子或NHR14，
R14表示：
氢原子、
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、
C3-10环烷基(该环烷基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)、或
3～10元的饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NR16R17和氰基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
R16和R17各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，R16或R17存在多个的情况下，R16或R17的各自可以相同或不同，其中，与同一氮原子键合的R16和R17均为C1-6烷基时，它们可以与各自所键合的氮原子一起形成3～8元的含氮饱和杂环。
13.权利要求1～12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X、Y和Z中的1个或2个表示氮原子。
14.权利要求1～13中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
X为氮原子，
Y和Z为CR8。
15.权利要求1～13中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Y为氮原子，
X和Z为CR8。
16.权利要求1～13中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Z为氮原子，
X和Y为CR8。
17.权利要求1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R8在存在多个的情况下各自独立地为：
氢原子、
氟原子、
氯原子、
溴原子、或
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基和C1-3烷氧基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
18.权利要求1～17中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
L为单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
19.权利要求1～18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
V为：
单键、
C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基取代的C1-3烷基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基、可被1～2个羟基或氟原子取代的C1-3烷基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
20.权利要求1～19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
W为：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
21.权利要求1～20中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R14为：
氢原子、或
C1-6烷基(该烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的相同或不同的1～2个取代基取代)。
22.权利要求1～21中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Q为：
氢原子、
NH2、或
NHMe。
23.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，式(1)由下述式(3)所示：
[化3]
式中，
R8a和R8b各自独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1-3烷基，
L表示单键、或可被1个羟基取代的C1-6亚烷基，
V表示：
单键、
C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基、和C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W表示：
单键、或
可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为氢原子或NH2。
24.权利要求23所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8a和R8b各自独立地为氢原子、氟原子或氯原子。
25.权利要求24所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8a和R8b各自独立地为氢原子或氯原子。
26.权利要求23～25中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L为C1-3亚烷基。
27.权利要求23～26中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，V为单键。
28.权利要求23～26中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，V为C3-7亚环烷基。
29.权利要求23～28中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，W为单键。
30.权利要求23～28中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，W为C1-3亚烷基。
31.权利要求23～30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Q为NH2。
32.项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，式(1)由下述式(4)所示：
[化4]
式中，
R8b和R8c各自独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、或C1-3烷基，
L表示：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的1个取代基取代)，
V表示：
单键、
C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基、和可被1～3个羟基和氟原子取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W表示：
单键、或
可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为氢原子、NH2或NHMe。
33.权利要求32所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8b和R8c为氢原子。
34.权利要求32或33中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
L为：
单键、或
可被1个羟基或氟原子取代的C1-6亚烷基。
35.权利要求32～34中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
V为：
单键、
C3-7亚环烷基、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、羟基和C1-3烷基中的1个取代基取代)。
36.权利要求32～35中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，
W为：
单键、或
C1-3亚烷基。
37.权利要求32～36中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，Q为氢原子。
38.权利要求32～36中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，Q为NH2。
39.权利要求32～36中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，Q为NHMe。
40.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，式(1)由下述式(5)所示：
[化5]
式中，
R8a和R8c各自独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1-3烷基，
L表示单键、或可被1个羟基取代的C1-6亚烷基，
V表示：
单键、
C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基、和可被1个羟基取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W表示：
单键、或
可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为氢原子或NH2。
41.权利要求40所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8a和R8c为氢原子。
42.权利要求40或41中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L为可被1个羟基取代的C1-6亚烷基。
43.权利要求40～42中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
V为：
单键、
C3-7亚环烷基或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自羟基、和可被1个羟基取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)。
44.权利要求40～43中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
W为：
单键、或
C1-3亚烷基。
45.权利要求40～44中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Q为氢原子。
46.权利要求40～44中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Q为NH2。
47.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，式(1)由下述式(6)所示：
[化6]
式中，
R8a表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1-3烷基，
L表示：
单键、或
C1-6亚烷基(该亚烷基可被选自氟原子、羟基和氰基中的1个取代基取代)，
V表示：
单键、
C3-7亚环烷基(该亚环烷基可被选自羟基和C1-3烷基中的1个取代基取代)、或
3～7元的二价饱和杂环基(该饱和杂环基可被选自氟原子、氰基、羟基和可被1～3个氟原子取代的C1-3烷基中的1个取代基取代)，
W表示：
单键、或
可被1个羟基取代的C1-3亚烷基，
Q为氢原子、NH2或NHMe。
48.权利要求47所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R8a为氢原子。
49.权利要求47或48中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L为C1-4亚烷基。
50.权利要求47～49中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
V为：
单键、或
C3-7亚环烷基。
51.权利要求47～50中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，
W为：
单键、或、
C1-3亚烷基。
52.权利要求47～51中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐，其中，Q为NH2。
53.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下的化合物：
5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈、
5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈、
5-({5-[3-(3-氨基丙氧基)-5-甲氧基吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈、
5-({5-[4-(3-氨基丙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-[(3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{2-甲氧基-4-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{4-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-甲氧基吡啶-3-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-{[5-(4-{[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基}-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-[(3R)-3-氨基丁氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-[(3S)-3-氨基丁氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-{[5-(3-{[1-(氨基甲基)环丙基]甲氧基}-5-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-甲氧基-5-[(吗啉-2-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-甲氧基-5-[(吗啉-2-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
N-{5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}-5-氯吡嗪-2-胺、
N-{5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺、
5-({5-[4-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基嘧啶-5-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈、
5-({5-[3-(氮杂环丁烷-3-基)甲氧基-5-甲氧基吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈、
5-{[5-(3-{[(1R,3S)-3-氨基环己基]氧基}-5-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈、
(S)-5-[(5-{3-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
(S)-5-[(5-{3-甲氧基-[5-(吡咯烷-3-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
(R)-5-[(5-{3-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-{[5-(4-{[1-(氨基甲基)环丙基]甲氧基}-6-甲氧基嘧啶-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈、
5-({5-[3-(3-氨基丙氧基)-5-(氟甲氧基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-甲氧基-5-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-{[5-(3-{[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基}-5-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-[(2S)-3-氨基-2-甲基丙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-[(2S)-3-氨基-2-氟丙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-[(2R)-3-氨基-2-氟丙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-甲氧基-5-[3-(甲基氨基)丙氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-{[5-(3-{[(1R,3R)-3-氨基环戊基]氧基}-5-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-[(1R)-1-(氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-[(5-{3-[(1R)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]-5-甲氧基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)氨基]吡嗪-2-甲腈、
5-{[5-(3-甲氧基-5-{[(1R,3R)-3-(甲基氨基)环戊基]氧基}吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈、
5-{[5-(3-{[(1R,2S，4S，5S)-4-氨基双环[3.1.0]己烷-2-基]氧基}-5-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈、
5-{[5-(2-{[1-(氨基甲基)环丙基]甲氧基}-4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈、
5-{[5-(4-{[1-(氨基甲基)环丙基]甲氧基}-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}吡嗪-2-甲腈。
54.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下的化合物：
5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈、
5-({5-[3-(3-氨基丙氧基)-5-甲氧基吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈、
5-({5-[4-(3-氨基丙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈。
55.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下的化合物：
5-({5-[4-(3-氨基丙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈。
56.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中所述化合物如下：
5-({5-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈。
57.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中所述化合物如下：
5-({5-[3-(3-氨基丙氧基)-5-甲氧基吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}氨基)吡嗪-2-甲腈。
58.脂质体，其包含权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
59.药物组合物，其含有权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
60.药物组合物，其含有脂质体，所述脂质体内封有权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
61.权利要求59或60所述的药物组合物，其中，前述脂质体进一步包含磷脂。
62.权利要求60或61所述的药物组合物，其中，前述脂质体包含：
(1)权利要求1～61中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、和
(2)磷脂。
63.权利要求61或62所述的药物组合物，其中，前述磷脂是选自磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和氢化大豆卵磷脂中的一种或它们的两种以上的组合物。
64.权利要求60～63中任一项所述的药物组合物，其中，前述脂质体进一步包含甾醇类。
65.权利要求64所述的药物组合物，其中，前述甾醇类为胆甾醇。
66.权利要求60～65中任一项所述的药物组合物，其中，前述脂质体进一步包含聚合物修饰脂质。
67.权利要求66所述的药物组合物，其中，前述聚合物修饰脂质的聚合物部分是聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯基吡咯烷酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯基吡咯烷酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇或丙氧基聚乙烯基吡咯烷酮。
68.权利要求66或67所述的药物组合物，其中，聚合物修饰脂质的脂质部分是磷脂酰乙醇胺或二酰基甘油。
69.权利要求60或61所述的药物组合物，其中，前述脂质体包含：
(1)权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、
(2)40～70摩尔％的磷脂、
(3)30～50摩尔％的胆甾醇、和
(4)1～10摩尔％的聚合物修饰脂质。
70.权利要求60～69中任一项所述的药物组合物，其中，前述脂质体进一步包含选自无机酸、无机酸盐、有机酸、有机酸盐、糖类、缓冲剂、抗氧化剂和聚合物类中的添加物。
71.癌症的治疗剂和/或预防剂，其含有权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
72.权利要求71所述的治疗剂和/或预防剂，其中，前述癌症是选自急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤·胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠基质肿瘤、绒毛上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤、或皮肤癌中的至少一种癌症。
73.用于癌症的治疗和/或预防的权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或权利要求58所述的脂质体、或权利要求59～70所述的药物组合物、或权利要求71或72所述的治疗剂和/或预防剂。
74.权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或药物组合物、或脂质体、或治疗剂和/或预防剂，其中，前述癌症是选自急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤·胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠基质肿瘤、绒毛上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤、或皮肤癌中的至少一种癌症。
75.权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或权利要求58所述的脂质体，其是用于与并用药物或其制药学上可接受的盐并用以治疗癌症的权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或项目58所述的脂质体，其中，该并用药物是选自激素治疗剂、化疗剂、免疫治疗剂以及抑制细胞生长因子及其受体作用的药剂中的至少1种以上。
76.权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或权利要求59所述的脂质体，其使用于与并用药物或其制药学上可接受的盐并用以治疗癌症的权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或权利要求58所述的脂质体，其中，该并用药物是选自5-FU系药剂、阿糖胞苷、盐酸多柔比星、吉西他滨、甲胺喋呤、培美曲塞、依托泊苷、伊立替康、拓扑替康、顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、电离放射线、贝伐单抗、脂质体化多柔比星、瑞卡帕尼、奥拉帕尼、尼拉帕尼、曲贝替定、帕唑帕尼、派姆单抗、尼鲁单抗、伊匹单抗、度伐利尤单抗、阿维单抗、阿替珠单抗、拉罗替尼、恩曲替尼、白蛋白结合型紫杉醇、厄洛替尼、脂质体化伊立替康、亚叶酸、西妥昔单抗、艾立布林、异环磷酰胺、达卡巴嗪中的至少1种以上。
77.权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或权利要求59所述的脂质体，其是用于与并用药物或其制药学上可接受的盐并用以治疗癌症的(a)权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或权利要求59所述的脂质体，
其特征在于，(b)该并用药物是选自激素治疗剂、化疗剂、免疫治疗剂以及抑制细胞生长因子及其受体作用的药剂中的至少1种以上，
(1)(a)与(b)同时施用、
(2)(a)在(b)施用后施用、或
(3)(b)在(a)施用后施用。
78.权利要求77所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述并用药物(b)是化疗剂或免疫治疗剂。
79.权利要求77或78所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述并用药物(b)是吉西他滨。
80.权利要求79所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述(a)化合物、或其制药学上可接受的盐、或脂质体与前述(b)吉西他滨同时施用。
81.权利要求79所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述(a)化合物、或其制药学上可接受的盐、或脂质体在前述(b)吉西他滨施用后约24～48小时以内施用。
82.权利要求79所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述(b)吉西他滨在前述(a)化合物、或其制药学上可接受的盐、或脂质体施用后约24～48小时以内施用。
83.权利要求77或78所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述并用药物(b)是抗PD-1抗体。
84.权利要求83所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述(a)化合物、或其制药学上可接受的盐、或脂质体与前述(b)抗PD-1抗体同时施用。
85.权利要求83所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述(b)抗PD-1抗体在前述(a)化合物、或其制药学上可接受的盐、或脂质体施用后约72～96小时以内施用。
86.权利要求83所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或脂质体，其中，前述(a)化合物、或其制药学上可接受的盐、或脂质体在前述(b)抗PD-1抗体施用后约72～96小时以内施用。
87.药物组合物，其是与并用药物组合而成的包含权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的药物组合物、或权利要求59～70中任一项所述的药物组合物，其中，该并用药物是选自激素治疗剂、化疗剂、免疫治疗剂以及抑制细胞生长因子及其受体作用的药剂中的至少1种以上。
88.药物组合物，其是与并用药物组合而成的包含权利要求1～57中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的药物组合物、或权利要求59～70中任一项所述的药物组合物，其中，该并用药物是选自5-FU系药剂、阿糖胞苷、盐酸多柔比星、吉西他滨、甲胺喋呤、培美曲塞、依托泊苷、伊立替康、拓扑替康、顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、电离放射线、贝伐单抗、脂质体化多柔比星、瑞卡帕尼、奥拉帕尼、尼拉帕尼、曲贝替定、帕唑帕尼、派姆单抗、尼鲁单抗、伊匹单抗、度伐利尤单抗、阿维单抗、阿替珠单抗、拉罗替尼、恩曲替尼、白蛋白结合型紫杉醇、厄洛替尼、脂质体化伊立替康、亚叶酸、西妥昔单抗、艾立布林、异环磷酰胺、达卡巴嗪中的至少1种以上。
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