TW202333680A - 具有二環性骨架之1h-吡唑-3-胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種發揮基於檢查點激酶1(CHK1)阻礙之抗癌作用之化合物。發現下述式(1)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽藉由對於CHK1具有強大之阻礙作用，而表現出優異之抗腫瘤作用，從而完成了本發明： [式中，R 1、L、V、W、Q、環A、Y 1a、Y 1b、Z 1a、及Z 1b如說明書中所定義]。

Description

具有二環性骨架之1H-吡唑-3-胺衍生物
本發明係關於一種阻礙檢查點激酶1(Checkpoint Kinase 1，CHK1)，可用作治療或預防以脫氧核糖核酸(DNA)複製、染色體分離或細胞分裂中之異常情況為特徵之癌之醫藥的具有二環性骨架之1H-吡唑-3-胺衍生物及其製藥學上所容許之鹽、含有其等之醫藥組合物；以及含有其等之脂質體、或者含有該等組合物或脂質體之與CHK1相關之病情之治療劑或預防劑。
CHK1係在細胞週期中之DNA損傷之檢查點訊息傳遞路徑中，位於ATR之下游的絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶。哺乳類細胞中，CHK1會應答因游離輻射等而引起之DNA損傷、或者癌細胞等中之過度細胞生長或基因組不穩定性所導致之DNA複製壓力，從而ATR依賴性地磷酸化(非專利文獻1～5)。藉由激活CHK1之該磷酸化，CHK1使CDC25A磷酸化，阻礙利用CDC25A之週期蛋白E/CDK2之去磷酸化，使自S期之進展停止。又，CHK1使CDC25C磷酸化，阻礙利用CDC25C之週期蛋白B/CDK1之去磷酸化，使自G2M期之進展停止。於任一情形時，均係由CDK活性之控制誘導細胞週期之停止，防礙DNA損傷存在下之細胞分裂，藉此促進DNA損傷之修復。CHK1阻礙由於會在癌細胞中抑制細胞週期中之DNA損傷之檢查點功能，故而在DNA損傷存在下會引起DNA修復缺陷或無法控制之DNA合成等，其結果，誘導DNA片段化、複製災難(replication catastrophe)、及細胞死亡(專利文獻1～2)。
報告有CHK1之各種阻礙劑(專利文獻1～4)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2010/077758號 [專利文獻2]國際公開第2012/064548號 [專利文獻3]國際公開第2017/132928號 [專利文獻4]國際公開第2021/043208號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Dai Y and Grant S, Clin Cancer Res, 16 (2):376-383 (2010) [非專利文獻2]Benada J and Macurek L, Biomolecules, 5:1912-1937 (2015) [非專利文獻3]King C, Mol Cancer Ther, 14 (9):2004-2013 (2015) [非專利文獻4]Dent P, Expert Opinion on Investigational drugs, 28 (12):1095-1100 (2019) [非專利文獻5]Evangelisti G. et al, Expert Opinion on Investigational Drugs, 29 (8):779-792 (2020) [非專利文獻6]David H. et al, J Clin Oncol, 34:1764-1771 (2016)
[解決問題之技術手段]
本發明提供一種發揮基於CHK1阻礙之抗癌作用之化合物。較佳為提供一種抑制CHK1表現癌細胞之增生之化合物濃度與抑制hERG電流之化合物濃度具有背離幅度的化合物、抑制CHK1阻礙活性之化合物濃度與引起對血球系細胞之毒性之化合物濃度具有背離幅度的化合物、及/或內封於脂質體並自脂質體緩釋性地釋出之化合物。即，提供一種降低副作用且治療效果較高之抗腫瘤劑。
本發明者等人進行了銳意研究，結果發現：下述式(1)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽(以下，亦有時稱為「本發明之化合物」)藉由對CHK1具有強大之阻礙作用，而表現出優異之抗腫瘤作用，從而完成了本發明。
即，本發明如下所述。
〔項1〕 一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，上述化合物由下式所表示， [化9] [式中， R 1表示氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸、磷酸、-OR 2、-SR 2、-COR 3、-CO 2R 3、-CONR 4R 5、-SO 2R 3、-SO 2NR 4R 5、-OCOR 3、-OCO 2R 3、-OCONR 4R 5、-NR 4R 5、-NR 6COR 3、-NR 6CO 2R 3、-NR 6CONR 4R 5、-NR 6SO 2R 3、-NR 6SO 2NR 4R 5、可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 2-6烯基、可經取代之C 2-6炔基、可經取代之C 3-10環烷基、可經取代之3～10員之飽和雜環基、可經取代之C 6-10芳基、或者可經取代之5～12員之雜芳基， R 2表示氫原子或C 1-6烷基， R 3表示C 1-6烷基， R 4、R 5及R 6分別獨立地表示氫原子、或C 1-6烷基，此處，在與同一氮原子鍵結之R 4及R 5均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環， Y 1a及Y 1b分別獨立地表示碳原子、或氮原子， Z 1a表示氮原子、或者CR 7a， Z 1b表示氮原子、或者CR 7b， R 7a及R 7b分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸、磷酸、-OR 8、-SR 8、-COR 9、-CO 2R 9、-CONR 10R 11、-SO 2R 9、-SO 2NR 10R 11、-OCOR 9、-OCO 2R 9、-OCONR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 12COR 9、-NR 12CO 2R 9、-NR 12CONR 10R 11、-NR 12SO 2R 9、-NR 12SO 2NR 10R 11、可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 2-6烯基、可經取代之C 2-6炔基、可經取代之C 3-10環烷基、可經取代之3～10員之飽和雜環基、可經取代之C 6-10芳基、或者可經取代之5～12員之雜芳基， R 8表示氫原子或C 1-6烷基， R 9表示C 1-6烷基， R 10、R 11及R 12分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，此處，在與同一氮原子鍵結之R 11及R 12均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環、 環A表示可經取代之3～10員之環烷烴、可經取代之6～10員之芳烴、可經取代之4～10員之芳香族雜環、或者可經取代之4～10員之非芳香族雜環， L表示單鍵或可經取代之C 1-6伸烷基， V表示單鍵、羰基、硫羰基、可經取代之C 2-6伸烯基、可經取代之C 3-10伸環烷基、可經取代之C 3-10伸環烯基、可經取代之3～10員之二價飽和雜環基、或者-C(=NR 13)-， R 13表示氫原子、或者C 1-6烷基， W表示單鍵、或者可經取代之C 1-6伸烷基， Q表示氫原子、或者NHR 14， R 14表示氫原子、可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 3-10環烷基、或者可經取代之3～10員之飽和雜環基]。 〔項2〕 如項1所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1、R 7a、R 7b、R 14、環A、L、V、及W中之可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 2-6烯基、可經取代之C 2-6炔基、可經取代之C 2-6伸烯基、可經取代之C 3-10環烷基、可經取代之3～10員之飽和雜環基、可經取代之6～10員之芳烴、可經取代之4～10員之芳香族雜環、可經取代之3～10員之環烷烴、可經取代之4～10員之非芳香族雜環、可經取代之C 6-10芳基、可經取代之5～12員之雜芳基、可經取代之C 1-6伸烷基、可經取代之C 3-10伸環烷基、可經取代之C 3-10伸環烯基、或者可經取代之3～10員之二價飽和雜環基可分別獨立地經選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)C 6-10芳基、 (4)5～12員之雜芳基、 (5)C 1-6烷基、 (6)C 2-6烯基、 (7)C 2-6炔基、 (8)C 1-6烷氧基、 (9)C 1-6烷硫基 (10)C 3-10環烷基、 (11)3～10員之飽和雜環基、 (12)羧基、 (13)-COR 15、 (14)-CO 2R 15、 (15)-CONR 16R 17、 (16)-NR 16R 17、 (17)-NR 18COR 15、 (18)-NR 18CO 2R 15、 (19)-NR 18SO 2R 15、 (20)-NR 18CONR 16R 17、 (21)-NR 18SO 2NR 16R 17、 (22)-SO 2R 15、 (23)-SO 2NR 16R 17、 (24)-OCOR 15、 (25)-OCO 2R 15、 (26)-OCONR 16R 17、 (27)磺酸、 (28)磷酸、 (29)氰基、及 (30)硝基 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代， 此處，上述(3)C 6-10芳基、(4)5～12員之雜芳基、(5)C 1-6烷基、(6)C 2-6烯基、(7)C 2-6炔基、(8)C 1-6烷氧基、(9)C 1-6烷硫基、(10)C 3-10環烷基及(11)3～10員之飽和雜環基所表示之基可經選自由 (a)鹵素原子、 (b)羥基、 (c)C 6-10芳基、 (d)5～12員之雜芳基、 (e)C 1-6烷基、 (f)C 2-6烯基、 (g)C 2-6炔基、 (h)C 1-6烷氧基、 (i)C 3-10環烷基、 (j)3～10員之飽和雜環基、 (k)羧基、 (l)-COR 15、 (m)-CO 2R 15、 (n)-CONR 16R 17、 (o)-NR 16R 17、 (p)-NR 18COR 15、 (q)-NR 18SO 2R 15、 (r)-SO 2R 15、 (s)-SO 2NR 16R 17、 (t)磺酸、 (u)磷酸、 (v)氰基、及 (w)硝基 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代， R 15於存在複數個之情形時，分別獨立地為C 1-6烷基， R 16及R 17分別獨立地為氫原子或者C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環， R 18為氫原子或者C 1-6烷基。 〔項3〕 如項1至2中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1、R 7a、R 7b、R 14、環A、L、V、及W中之可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 2-6烯基、可經取代之C 2-6炔基、可經取代之C 2-6伸烯基、可經取代之C 3-10環烷基、可經取代之3～10員之飽和雜環基、可經取代之6～10員之芳烴、可經取代之4～10員之芳香族雜環、可經取代之3～10員之環烷烴、可經取代之4～10員之非芳香族雜環、可經取代之C 6-10芳基、可經取代之5～12員之雜芳基、可經取代之C 1-6伸烷基、可經取代之C 3-10伸環烷基、可經取代之C 3-10伸環烯基、或者可經取代之3～10員之二價飽和雜環基可分別獨立地經選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)C 6-10芳基、 (4)5～12員之雜芳基、 (5)可經1～3個鹵素原子取代之C 1-6烷基、 (6)C 2-6烯基、 (7)C 2-6炔基、 (8)C 1-6烷氧基、 (9)C 3-10環烷基、 (10)3～10員之飽和雜環基、 (11)羧基、 (12)-COR 15、 (13)-CO 2R 15、 (14)-CONR 16R 17、 (15)-NR 16R 17、 (16)-SO 2R 15、 (17)-SO 2NR 16R 17、 (18)磺酸、 (19)磷酸、 (20)氰基、及 (21)硝基 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代， R 15於存在複數個之情形時，分別獨立地為C 1-6烷基， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或者C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項4〕 如項1至3中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1、R 7a、R 7b、R 14、環A、L、V、及W中之可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 2-6烯基、可經取代之C 2-6炔基、可經取代之C 2-6伸烯基、可經取代之C 3-10環烷基、可經取代之3～10員之飽和雜環基、可經取代之6～10員之芳烴、可經取代之4～10員之芳香族雜環、可經取代之3～10員之環烷烴、可經取代之4～10員之非芳香族雜環、可經取代之C 6-10芳基、可經取代之5～12員之雜芳基、可經取代之C 1-6伸烷基、可經取代之C 3-10伸環烷基、可經取代之C 3-10伸環烯基、或者可經取代之3～10員之二價飽和雜環基可分別獨立地經選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)苯基、 (4)5～6員之雜芳基、 (5)可經1～3個鹵素原子取代之C 1-6烷基、 (6)C 1-6烷氧基、 (7)C 3-7環烷基、 (8)3～7員之飽和雜環基、 (9)-COR 15、 (10)-CO 2R 15、 (11)-CONR 16R 17、 (12)-NR 16R 17、 (13)-SO 2R 15、 (14)-SO 2NR 16R 17、及 (15)氰基 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代， R 15於存在複數個之情形時，分別獨立地為C 1-6烷基， R 16及R 17分別獨立地為氫原子或者C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項5〕 如項1至4中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氫原子、鹵素原子、氰基、-OR 2、-CO 2R 3、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、或者3～10員之飽和雜環基。 〔項6〕 如項1至4中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氫原子、鹵素原子、氰基、-CO 2R 3或者C 1-6烷基。 〔項6A〕 如項1至4中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氫原子、鹵素原子、氰基、-CO 2R 3。 〔項7〕 如項1至4中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氰基。 〔項8〕 如項1至7中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 7a及R 7b分別獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、-OR 8、-CO 2R 9、-CONR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 12COR 9、C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、C 3-10環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、3～10員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、苯基(該苯基可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項9〕 如項1至7中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 7a及R 7b分別獨立地為 氫原子、 鹵素原子 -OR 9、 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-7環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 3～7員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 苯基(該苯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項10〕 如項1至7中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 7a及R 7b分別獨立地為 氫原子、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)、或者 5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項11〕 如項1至10中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為 3～10員之環烷烴(該環烷烴可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 6～10員之芳烴(該芳烴可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 4～10員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 4～10員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項12〕 如項1至10中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為 3～10員之環烷烴(該環烷烴可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 6～10員之芳烴(該芳烴可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 4～10員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 4～10員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項13〕 如項1至10中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為 4～10員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)、或者 4～10員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項14〕 如項1至13中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項15〕 如項1至14中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 羰基、 硫羰基、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 -C(=NR 13)-， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項16〕 如項1至15中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項17〕 如項1至16中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 14為 氫原子、 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項18〕 如項1記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(2)表示： [化10] [式中， R 1表示氫原子、鹵素原子、氰基、-CO 2R 3， R 3表示C 1-6烷基， Y 1a及Y 1b分別獨立地表示碳原子、或氮原子， Z 1a表示氮原子、或者CR 7a， Z 1b表示氮原子、或者CR 7b， R 7a及R 7b分別獨立地表示 氫原子、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)、或者 5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， 環A表示 5～6員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)、或者 5～8員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q表示 氫原子、或者 NHR 14， R 14表示 氫原子、 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子、或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環]。 〔項18A〕 如項1至18中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氰基。 〔項19〕 如項1至18、18A中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Z 1a為CR 7a。 〔項20〕 如項1至19中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Z 1b為CR 7b。 〔項21〕 如項1至19中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Z 1b為氮原子。 〔項22〕 如項1至21中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 7a及R 7b分別獨立地為 氫原子、 氟原子、 氯原子、 溴原子、或者 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及C 1-3烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 〔項23〕 如項1至21中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 7a及R 7b分別獨立地為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、 或C 1-3烷基。 〔項24〕 如項1至21中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 7a及R 7b為氫原子。 〔項25〕 如項1至24中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 〔項26〕 如項1至25中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)。 〔項27〕 如項1至26中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 〔項28〕 如項1至27中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 14為 氫原子、或者 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 〔項29〕 如項1至28中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為 氫原子、 NH 2、或者 NMeH。 〔項30〕 如項1至29中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為5～6員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 〔項31〕 如項1至29中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為5～8員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 〔項32〕 如項1至31中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中-L-V-W-為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項33〕 如項1至31中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為單鍵， Q為氫原子， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項34〕 如項1至31中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項34A〕 如項1至34中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y 1b為碳原子。 〔項35〕 如項1所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(3)表示： [化11] [式中， Y 1b表示 碳原子、或者 氮原子， 環B表示5～6員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之1～2個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 C 1-3伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之1～2個取代基取代)， Q表示 氫原子、或者 NHR 14， R 14表示 氫原子、或者 C 1-3烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之1個取代基取代)]。 〔項36〕 如項35所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環B為未經取代之5～6員之芳香族雜環。 〔項37〕 如項35或36所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y 1b為碳原子。 〔項38〕 如項1至31、35至37中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子或選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 〔項39〕 如項1至31、35至38中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)。 〔項40〕 如項1至31、35至39中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 可經1～2個氟原子取代之C 1-3伸烷基。 〔項41〕 如項1至31、35至40中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 14為 氫原子、或者 C 1-6烷基。 〔項42〕 如項1至31、35至41中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為 氫原子、或者 NH 2。 〔項42A〕 如項35至42中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中-L-V-W-為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項42B〕 如項35至42中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為單鍵， Q為氫原子， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項42C〕 如項35至42中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項43〕 如項1所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(4)表示： [化12] [式中， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 可經1～2個氟原子取代之C 1-3伸烷基， Q表示 氫原子、或者 NH 2]。 〔項44〕 如項1至31、43中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 C 2-6伸烯基、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經1～3個氟原子取代)、 C 3-10伸環烯基、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)。 〔項45〕 如項1至31、43至44中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為氫原子。 〔項46〕 如項1至31、43至44中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為NH 2。 〔項46A〕 項43至46中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中-L-V-W-為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項46B〕 如項43至46中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為單鍵， Q為氫原子， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項46C〕 如項43至46中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項47〕 如項1所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(5)表示： [化13] [式中， R 1表示氫原子、鹵素原子、氰基、-CO 2R 3， R 3表示C 1-6烷基， 環C表示5～8員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之1～2個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 C 1-3伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之1～2個取代基取代)， Q表示 氫原子、或者 NHR 14， R 14表示 氫原子、或者 C 1-3烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之1個取代基取代)]。 〔項48〕 如項47記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氰基。 〔項48〕 如項47記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環C為未經取代之5～8員之非芳香族雜環。 〔項49〕 如項1至31、48中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子、或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 〔項50〕 如項1至31、48至49中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、及可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)。 〔項51〕 如項1至31、48至50中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基。 〔項52〕 如項46至51中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 14為 氫原子、或者 C 1-6烷基。 〔項53〕 如項1至31、48至52中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為 氫原子、 NH 2、或者 NMeH。 〔項53A〕 如項47至53中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中-L-V-W-為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項53B〕 如項47至53中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為單鍵， Q為氫原子， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項53C〕 如項47至53中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項54〕 如項1所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(6)表示： [化14] [式中， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子、或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 可經1～2個氟原子取代之C 1-3伸烷基， Q表示 氫原子、 NH 2、或者 NMeH]。 〔項55〕 如項54所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 C 2-6伸烯基、 C 3-10伸環烷基、 C 3-10伸環烯基、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)。 〔項56〕 如項1至31、55中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基。 〔項57〕 如項1至31、55至56中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為氫原子。 〔項58〕 如項1至31、55至56中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為NH 2。 〔項59〕 如項1至31、55至56中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為NHMe。 〔項59A〕 如項54至59中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中-L-V-W-為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項59B〕 如項54至59中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為單鍵， Q為氫原子， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項59C〕 如項54至59中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項60〕 如項1所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(7)表示： [化15] [式中， Y 1b表示 碳原子、或者 氮原子， 環D表示 5～8員之非芳香族雜環、或者 5～6員之芳香族雜環(該非芳香族雜環及芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之1～2個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 C 1-3伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之1個取代基取代)， Q表示 氫原子、或者 NHR 14， R 14為 氫原子、或者 C 1-3烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之1個取代基取代)]。 〔項61〕 如項60所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y 1b為碳原子。 〔項62〕 如項60所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y 1b為氮原子。 〔項63〕 如項60至62中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環D為5～8員之非芳香族雜環。 〔項64〕 如項60至63中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環D為5～6員之芳香族雜環。 〔項65〕 如項1至31、60至64中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子、或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 〔項66〕 如項1至31、60至65中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 C 2-6伸烯基、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經1～3個氟原子取代)、 C 3-10伸環烯基、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、及可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)。 〔項67〕 如項1至31、60至66中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基。 〔項68〕 如項1至31、60至67中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 14為 氫原子、或者 C 1-6烷基。 〔項69〕 如項1至31、60至68中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為 氫原子、或者 NH 2。 〔項69A〕 如項60至69中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中-L-V-W-為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項69B〕 如項60至69中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為單鍵， Q為氫原子， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項69C〕 如項60至69中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項70〕 如項1所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(8)表示： [化16] [式中， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、及C 1-3烷基所組成之群中之1～2個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 可經1～2個氟原子取代之C 1-3伸烷基， Q表示 氫原子、 NH 2、或者 NHMe]。 〔項71〕 如項1至31、70中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為C 1-6伸烷基。 〔項72〕 如項1至31、70至71中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為單鍵。 〔項73〕 如項1至31、70至72中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基。 〔項74〕 如項1至31、70至73中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為NH 2。 〔項74A〕 如項70至74中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中-L-V-W-為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項74B〕 如項70至74中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為單鍵， Q為氫原子， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項74C〕 如項70至74中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 Q為NHR 14， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 〔項75〕 如項1所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物：5-({5-[7-(3-胺基丙氧基)喹啉-8-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例1)、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-1-苯并呋喃-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例2)、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例3)、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例4)、 5-[(5-{6-[(3-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例5)、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例6)、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例7)、 5-({5-[3-(3-胺基丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例8)、 5-({5-[3-(3-胺基-2,2-二氟丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例9)、 5-{[5-(3-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例10)、 5-[(5-{3-[(3-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例11)、 5-{[5-(3-{[(2S)-𠰌啉-2-基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例12)、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例13)、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例14)、 5-[(5-{6-[(3-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例15)、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例16)、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例17)、 5-[(5-{6-[(3-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例18)、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-1-苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例19)、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1-苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例20)、 5-{[5-(6-{[(1R,3R)-3-胺基環戊基]氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例21)、 5-{[5-(6-{[3-(二氟甲基)吖丁啶-3-基]甲氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例22)、 5-[(5-{6-[(3-氟吖丁啶-3-基)甲氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例23)、 5-{[5-(6-{[(1R,3S)-3-胺基環己基]氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例24)、 5-[(5-{6-[(1R)-1-(吖丁啶-3-基)乙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例25)、 5-{[5-(6-{[(3S)-吡咯啶-3-基]甲氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例26)、 5-[(5-{6-[3-(甲基胺基)丙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例27)、 5-[(5-{6-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例28)、 5-{[5-(6-{[(1R,2S,4S,5S)-4-胺基雙環[3.1.0]己烷-2-基]氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例29)、 5-[(5-{6-[(2S)-3-胺基-2-甲基丙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例30)、 5-{[5-(6-{[2-(胺基甲基)丙-2-烯-1-基]氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例31)、 N-{5-[6-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}-5-氯吡𠯤-2-胺(實施例32)、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-羧酸甲酯(實施例33)、 5-{[5-(3-{[(1R,2S)-2-(胺基甲基)環戊基]氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例34)、 5-[(5-{3-[(3-氟吖丁啶-3-基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例35)、 5-{[5-(3-{[(1R,3S)-3-胺基環己基]氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例36)、 5-{[5-(3-{[(1R,3R)-3-胺基環戊基]氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例37)、 5-{[5-(3-{[1-(胺基甲基)-3,3-二氟環丁基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例38)。 〔項76〕 如項1所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物：5-({5-[7-(3-胺基丙氧基)喹啉-8-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例1)、 5-({5-[3-(3-胺基丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例8)、 5-({5-[3-(3-胺基-2,2-二氟丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例9)、 5-{[5-(3-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例10)、 5-[(5-{3-[(3-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例11)、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例13)、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例14)、 5-[(5-{6-[(1R)-1-(吖丁啶-3-基)乙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例25)、 5-{[5-(6-{[(3S)-吡咯啶-3-基]甲氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例26)、 5-[(5-{6-[3-(甲基胺基)丙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例27)、 5-[(5-{6-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例28)、 5-[(5-{3-[(3-氟吖丁啶-3-基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例35)、 5-{[5-(3-{[1-(胺基甲基)-3,3-二氟環丁基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例38)。 〔項77〕 如項1所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 5-({5-[7-(3-胺基丙氧基)喹啉-8-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例1) 5-({5-[3-(3-胺基丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例8)、 5-{[5-(3-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例10)、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈(實施例13)、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈(實施例14)、 5-[(5-{6-[(1R)-1-(吖丁啶-3-基)乙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例25)、 5-[(5-{6-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈(實施例28)。 〔項78〕 一種脂質體，其包含如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽。 〔項79〕 一種醫藥組合物，其含有如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。 〔項80〕 一種醫藥組合物，其含有內封有如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽之脂質體。 〔項81〕 如項80所記載之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含磷脂質。 〔項82〕 如項80或81所記載之醫藥組合物，其中上述脂質體包含： (1)如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽、及 (2)磷脂質。 〔項83〕 如項81或82所記載之醫藥組合物，其中上述磷脂質為選自由磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、及氫化大豆卵磷脂所組成之群中之一種或其等之兩種以上之組合物。 〔項84〕 如項80至83中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含固醇類。 〔項85〕 如項84所記載之醫藥組合物，其中上述固醇類為膽固醇。 〔項86〕 如項80至85中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含聚合物修飾脂質。 〔項87〕 如項86所記載之醫藥組合物，其中上述聚合物修飾脂質之聚合物部分為聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯啶酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯啶酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇、或者丙氧基聚乙烯吡咯啶酮。 〔項88〕 如項86或87所記載之醫藥組合物，其中聚合物修飾脂質之脂質部分為磷脂醯乙醇胺或二醯基甘油。 〔項89〕 如項86至88中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述聚合物修飾脂質包含聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯啶酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯啶酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇、或者丙氧基聚乙烯吡咯啶酮作為聚合物部分，包含磷脂醯乙醇胺或二醯基甘油作為脂質部分。 〔項90〕 如項80至89中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述脂質體包含： (1)如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽、 (2)40～70莫耳%之磷脂質、 (3)30～50莫耳%之膽固醇、及 (4)1～10莫耳%之聚合物修飾脂質。 〔項91〕 如項80至90中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含選自由無機酸、無機酸鹽、有機酸、有機酸鹽、糖類、緩衝劑、抗氧化劑、及聚合物類所組成之群中之添加物。 〔項92〕 一種癌症之治療劑及/或預防劑，其含有如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。 〔項93〕 如項92記載之治療劑及/或預防劑，其中上述癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群、真性紅細胞增多症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、消化道間質腫、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯腫瘤、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、軟骨肉瘤、軟組織肉瘤、或者皮膚癌所組成之群中之至少一種癌症。 〔項94〕 一種用於治療及/或預防癌症之方法，其包括向需要治療及/或預防之患者投予治療及/或預防上有效量之如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或者如項78所記載之脂質體、或者如項79至91所記載之醫藥組合物、或者如項92或93所記載之治療劑及/或預防劑。 〔項95〕 如項94所記載之用於治療及/或預防之方法，其中上述癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群、真性紅細胞增多症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、消化道間質腫、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯腫瘤、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、軟骨肉瘤、軟組織肉瘤、或者皮膚癌所組成之群中之至少一種癌症。 〔項96〕 一種如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或者如項78所記載之脂質體、或者如項79至91所記載之醫藥組合物、或者如項92或93所記載之治療劑及/或預防劑之用途，其等用於製造癌症之治療劑及/或預防劑。 〔項97〕 一種如項96所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑之用途，其中上述癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群、真性紅細胞增多症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、消化道間質腫、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯腫瘤、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、軟骨肉瘤、軟組織肉瘤、或者皮膚癌所組成之群中之至少一種癌症。 〔項98〕 如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或者如項78所記載之脂質體、或者如項79至91所記載之醫藥組合物、或者如項92或93所記載之治療劑及/或預防劑，其用於治療及/或預防癌症。 〔項99〕 如項98所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑，其中上述癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群、真性紅細胞增多症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、消化道間質腫、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯腫瘤、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、軟骨肉瘤、軟組織肉瘤、或者皮膚癌所組成之群中之至少一種癌症。 〔項100〕 如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或者如項78所記載之脂質體，其用於與併用藥物或其製藥學上所容許之鹽併用而治療癌症，該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及阻礙細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少1種以上。 〔項101〕 如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或者如項78所記載之脂質體，其用於與併用藥物或其製藥學上所容許之鹽併用而治療癌症，該併用藥物為選自由5-FU系藥劑、阿糖胞苷、鹽酸多柔比星、吉西他濱、胺甲喋呤、培美曲塞、依託泊苷、伊立替康、托泊替康、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、游離輻射、貝伐單抗、脂質體化多柔比星、盧卡帕利、奧拉帕尼、尼拉帕利、曲貝替定、帕唑帕尼、帕博利珠單抗、納武單抗、伊匹單抗、度伐魯單抗、阿維魯單抗、阿特珠單抗、拉羅替尼、恩曲替尼、奈米顆粒白蛋白太平洋紫杉醇、厄洛替尼、脂質體化伊立替康、芙琳亞、西妥昔單抗、艾立布林、依弗醯胺、達卡巴仁所組成之群中之至少1種以上。 〔項102〕 如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或者如項78所記載之脂質體，其用於與併用藥物或其製藥學上所容許之鹽併用而治療癌症，該併用藥物為選自由5-FU系藥劑、伊立替康、吉西他濱、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、游離輻射、盧卡帕利、奧拉帕尼、尼拉帕利、帕博利珠單抗、納武單抗所組成之群中之至少1種以上。 〔項103〕 一種醫藥組合物，其係包含如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽之醫藥組合物、或者如項79至91中任一項所記載之醫藥組合物與併用藥物組合而成，該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及阻礙細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少1種以上。 〔項104〕 一種醫藥組合物，其係包含如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽之醫藥組合物、或者如項79至91中任一項所記載之醫藥組合物與併用藥物組合而成，該併用藥物為選自由5-FU系藥劑、阿糖胞苷、鹽酸多柔比星、吉西他濱、胺甲喋呤、培美曲塞、依託泊苷、伊立替康、托泊替康、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、游離輻射、貝伐單抗、脂質體化多柔比星、盧卡帕利、奧拉帕尼、尼拉帕利、曲貝替定、帕唑帕尼、帕博利珠單抗、納武單抗、伊匹單抗、度伐魯單抗、阿維魯單抗、阿特珠單抗、拉羅替尼、恩曲替尼、奈米顆粒白蛋白太平洋紫杉醇、厄洛替尼、脂質體化伊立替康、芙琳亞、西妥昔單抗、艾立布林、依弗醯胺、達卡巴仁所組成之群中之至少1種以上。 〔項105〕 一種醫藥組合物，其係包含如項1至77中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽之醫藥組合物、或者如項79至91中任一項所記載之醫藥組合物與併用藥物組合而成，該併用藥物為選自由5-FU系藥劑、伊立替康、吉西他濱、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、游離輻射、盧卡帕利、奧拉帕尼、尼拉帕利、帕博利珠單抗、納武單抗所組成之群中之至少1種以上。 [發明之效果]
根據本發明，提供一種包含具有二環性骨架之1H-吡唑-3-胺衍生物或其製藥學上所容許之鹽之CHK1阻礙劑。本發明之化合物兼具優異之CHK1阻礙活性與較高之安全性，且內封於脂質體並自脂質體緩釋性地釋出。本發明之化合物可用作針對與CHK1相關之疾病之治療藥，具體而言，可應用於胰臟癌、卵巢癌、骨肉瘤、尤因氏瘤、軟骨肉瘤、或者軟組織肉瘤等之患者。
以下，對本發明進一步詳細地進行說明。本說明書之全文中，單數形之表述只要未特別提及，則應理解亦包括其複數形之概念。因此，單數形之冠詞(例如，英語之情形時「a」、「an」、「the」等)只要未特別提及，則應理解亦包括其複數形之概念。又，本說明書中使用之用語只要未特別言提及，則應理解係以該領域中通常使用之含義使用。因此，只要無其他定義，則本說明書中使用之所有專業用語及科學技術用語具有與本發明所屬領域之業者通常所理解相同之意味含義。於矛盾之情形時，以本說明書(包括定義)優先。
以下，對本說明書中之用語進行說明。
本說明書中，「可經取代」所定義之基中之取代基之數只要可進行取代即可，無特別限制。又，除了特別指示之情形以外，各基之說明亦適用於該基為其他基之一部分或取代基之情形。
「鹵素原子」例如可例舉氟原子、氯原子、溴原子、或者碘原子等。較佳為氟原子、或者氯原子。
「C 1-6烷基」意指碳原子數為1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基，「C 6烷基」意指碳原子數為6之烷基。意指碳原子數為6之烷基。作為C 1-6烷基，較佳為例舉「C 1-4烷基」，更佳為例舉「C 1-3烷基」。作為「C 1-3烷基」之具體例，例如可例舉：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等。作為「C 1-4烷基」之具體例，例如除了作為上述「C 1-3烷基」之具體例所例舉者以外，可例舉：丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。作為「C 1-6烷基」之具體例，例如除了作為上述「C 1-4烷基」之具體例所例舉者以外，可例舉：戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、己基等。
「C 2-6烯基」意指具有2～6個碳原子數、包含1～3個雙鍵之直鏈狀或支鏈狀之不飽和烴基。作為「C 2-6烯基」，較佳為例舉「C 2-4烯基」。作為「C 2-4烯基」之具體例，例如可例舉：乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基等。作為「C 2-6烯基」之具體例，例如除了作為上述「C 2-4烯基」之具體例所例舉者以外，可例舉：戊烯基、己烯基等。
「C 2-6炔基」意指具有2～6個碳原子數、包含1個三鍵之直鏈狀或支鏈狀之不飽和烴基。作為「C 2-6炔基」，較佳為例舉「C 2-4炔基」。作為「C 2-4炔基」之具體例，例如可例舉：丙炔基、甲基丙炔基、丁炔基等。作為「C 2-6炔基」之具體例，例如除了作為上述「C 2-4炔基」之具體例所例舉者以外，可例舉：甲基丁炔基、戊炔基、己炔基等。
「C 1-6烷氧基」係指「C 1-6烷基氧基」，「C 1-6烷基」部分與上述「C 1-6烷基」含義相同。作為「C 1-6烷氧基」，較佳為例舉「C 1-4烷氧基」，更佳為例舉「C 1-3烷氧基」。作為「C 1-3烷氧基」之具體例，例如可例舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基等。作為「C 1-4烷氧基」之具體例，例如除了作為上述「C 1-3烷氧基」之具體例所例舉者以外，可例舉：丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基等。作為「C 1-6烷氧基」之具體例，例如除了作為上述「C 1-4烷氧基」之具體例所例舉者以外，可例舉：戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、己氧基等。
「C 1-6烷硫基」之「C 1-6烷基」部分與上述「C 1-6烷基」含義相同。作為「C 1-6烷硫基」，較佳為例舉「C 1-4烷硫基」，更佳為例舉「C 1-3烷硫基」。作為「C 1-3烷硫基」之具體例，例如可例舉：甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基等。作為「C 1-4烷硫基」之具體例，例如除了作為上述「C 1-3烷硫基」之具體例所例舉者以外，可例舉：丁硫基、1,1-二甲基乙硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基等。作為「C 1-6烷硫基」之具體例，例如除了作為上述「C 1-4烷硫基」之具體例所例舉者以外，可例舉：戊硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、己硫基等。
「C 1-6伸烷基」意指具有1～6個碳原子數之直鏈狀或支鏈狀之2價之飽和烴基。作為「C 1-6伸烷基」，較佳為例舉「C 1-4伸烷基」，更佳為例舉「C 1-3伸烷基」。作為「C 1-3伸烷基」之具體例，例如可例舉：亞甲基、伸乙基、伸丙基、三亞甲基等。作為「C 1-4伸烷基」之具體例，例如除了作為上述「C 1-3伸烷基」之具體例所例舉者，可例舉：伸丁基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基等。作為「C 1-6伸烷基」之具體例，例如除了作為上述「C 1-4伸烷基」之具體例所例舉者以外，可例舉：伸戊基、1,1-二甲基三亞甲基、1,2-二甲基三亞甲基、1-甲基伸丁基、2-甲基伸丁基、1-甲基伸戊基、2-甲基伸戊基、3-甲基伸戊基、伸己基等。
「C 2-6伸烯基」意指具有碳原子數2～6個且包含1～3個雙鍵之直鏈狀或支鏈狀之2價不飽和烴基。作為「C 2-6伸烯基」，較佳為例舉「C 2-4伸烯基」。作為「C 2-4伸烯基」之具體例，例如可例舉：伸乙烯基、亞乙烯基、伸丙烯基、甲基伸丙烯基、伸丁烯基等。作為「C 2-6烯基」之具體例，例如除了作為上述「C 2-4烯基」之具體例所例舉者以外，可例舉：伸戊烯基、伸己烯基等。
「C 3-10環烷基」意指碳原子數3～10之環狀之飽和烴基，亦包括一部分具有不飽和鍵者及經交聯之結構者。作為「C 3-10環烷基」，較佳為例舉「C 3-7環烷基」。作為「C 3-7環烷基」之具體例，例如可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。作為「C 3-10環烷基」之具體例，例如除了作為上述「C 3-7環烷基」之具體例所例舉者以外，可例舉：環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基等。
又，「C 3-10環烷基」亦包括上述C 3-10環烷基與芳香族烴環縮環而成之二環式者。作為該縮環而成之化合物之具體例，例如可例舉下述所表示之結構等。 [化17]
作為上述經交聯之結構之具體例，例如可例舉下述所表示之結構等。 [化18]
「C 3-10伸環烷基」意指碳原子數3～10之環狀之2價之飽和烴基，亦包括一部分具有不飽和鍵者及經交聯之結構者。作為「C 3-10伸環烷基」，較佳為例舉「C 3-7伸環烷基」。作為「C 3-7伸環烷基」之具體例，例如可例舉：伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基等。作為「C 3-10環烷基」之具體例，例如除了作為上述「C 3-7環烷基」之具體例所例舉者以外，可例舉：伸環辛基、伸環壬基、伸環己基、伸金剛烷基等。
作為上述經交聯之結構之具體例，例如可例舉下述所表示之結構等。 [化19]
「C 3-10伸環烯基」意指碳原子數3～10之環狀之2價不飽和烴基，亦包括經交聯之結構者。作為「C 3-10伸環烯基」之具體例，例如可例舉：伸環丁烯基、伸環戊烯基、伸環己烯基等。
「3～10員之飽和碳環」意指碳原子數3～10之環狀之飽和烴。作為「3～10員之飽和碳環」，較佳為例舉「4～6員之飽和碳環」。作為「4～6員之飽和碳環」之具體例，例如可例舉：環丁烷環、環戊烷環、環己烷環等。作為「3～10員之飽和碳環」之具體例，例如除了作為上述「4～6員之飽和碳環」之具體例所例舉者以外，可例舉：環丙烷環、環庚烷環、環辛烷、環壬烷、環癸烷等。
「3～10員之飽和雜環基」意指由自氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中獨立地選擇之1～2個原子與2～9個碳原子構成之1價之飽和雜環基，亦包括一部分具有不飽和鍵者及經交聯之結構者。構成環之原子可包括如-C(O)-、-S(O)-、-SO 2-般經氧化者。作為「3～10員之飽和雜環基」，較佳為例舉「4～7員之單環式之飽和雜環基」。作為「4～7員之單環式之飽和雜環基」之具體例，例如可例舉：氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基(tetrahydrofuryl)、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、二側氧基硫代𠰌啉基、六亞甲基亞胺基、㗁唑啶基、噻唑啶基、側氧基咪唑啶基、二側氧基咪唑啶基、側氧基㗁唑啶基、二側氧基㗁唑啶基、二側氧基噻唑啶基、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫哌喃基等。作為「3～10員之飽和雜環基」，例如除了作為上述「4～7員之單環式之飽和雜環基」之具體例所例舉者以外，可例舉：環氧乙烷基、氮丙啶基等。 又，「3～10員之飽和雜環基」亦包括上述3～10員之飽和雜環基與6員之芳香族烴環或6員之芳香族雜環形成縮合環所得之二環式者。作為形成縮合環之6員之芳香族烴環，可例舉苯環等。作為形成縮合環之6員之芳香族雜環，可例舉：吡啶、嘧啶、嗒𠯤等。作為形成縮合環之二環式之「3～10員之飽和雜環基」之具體例，可例舉：二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫嘌呤基、二氫噻唑并嘧啶基、二氫苯并二氧雜環己基、異吲哚基、吲唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫㖠啶基等。
「3～8員之含氮飽和雜環」意指由1個氮原子與2～7個碳原子構成之飽和雜環。作為「3～8員之含氮飽和雜環」，較佳為例舉「4～6員之含氮飽和雜環」。作為「4～6員之含氮飽和雜環」之具體例，例如可例舉四氫吖唉環、吡咯啶環、哌啶環等。作為「3～8員之含氮飽和雜環」之具體例，例如除了作為上述「4～6員之含氮飽和雜環」之具體例所例舉者以外，可例舉氮丙啶環、氮雜環庚烷環、氮雜環辛烷環等。
「3～10員之二價飽和雜環基」意指由自氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中獨立選擇之1～2個原子與2～9個碳原子構成之2價之飽和雜環基，亦包括一部分具有不飽和鍵者及經交聯之結構者。構成環之原子亦可包括如-C(O)-、-S(O)-、-SO 2-般經氧化者。作為「3～10員之飽和雜環基」，較佳為例舉「4～7員之單環式之飽和雜環基」。作為「4～7員之單環式之飽和雜環基」之具體例，例如可例舉：伸氧雜環丁基、伸氮雜環丁基、伸四氫呋喃基、伸吡咯啶基、伸咪唑啶基、伸哌啶基、伸𠰌啉基、硫代伸𠰌啉基、二側氧基硫代伸𠰌啉基、六亞甲基伸亞胺基、伸㗁唑啶基、伸噻唑啶基、側氧基伸咪唑啶基、二側氧基伸咪唑啶基、側氧基伸㗁唑啶基、二側氧基伸㗁唑啶基、二側氧基伸噻唑啶基、伸四氫呋喃基、伸四氫哌喃基等。作為「3～10員之飽和雜環基」，例如除了作為上述「4～7員之單環式之飽和雜環基」之具體例所例舉者以外，可例舉：伸環氧乙烷基、伸氮丙啶基等。
又，「3～10員之飽和雜環基」亦包括上述3～10員之飽和雜環基與6員之芳香族烴環或6員之芳香族雜環形成縮合環所得之二環式者。作為形成縮合環之6員之芳香族烴環，可例舉苯環等。作為形成縮合環之6員之芳香族雜環，可例舉：吡啶、嘧啶、嗒𠯤等。作為形成縮合環之二環式之「3～10員之飽和雜環基」之具體例，可例舉：二氫伸吲哚啉基、二氫異伸吲哚啉基、二氫伸嘌呤基、二氫噻唑并伸嘧啶基、二氫苯并伸二氧雜環己基、異伸吲哚啉基、伸吲唑基、四氫伸喹啉基、四氫異伸喹啉基、四氫伸㖠啶基等。
「C 6-10芳基」意指碳原子數為6～10之芳香族烴環基。作為「C 6-10芳基」之具體例，例如可例舉：苯基、1-萘基、2-萘基等。較佳為例舉苯基。
又，「C 6-10芳基」亦包括上述C 6-10芳基與C 4-6環烷基或5～6員之飽和雜環形成縮合環所得之二環式者。作為形成縮合環之二環式之「C 6-10芳基」之具體例，例如可例舉下述所表示之基等。 [化20]
「芳香族烴環」意指上述「C 6-10芳基」之環部分。
「5～12員之雜芳基」意指包含獨立地選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1～4個原子的單環式之5～7員芳香族雜環之環狀基、或者二環式之8～12員芳香族雜環之環狀基。較佳為「5～7員之單環式之雜芳基」。更佳為吡啶基、嘧啶基、喹啉基、或者異喹啉基。進而較佳為吡啶基。作為「5～7員之單環式之雜芳基」之具體例，例如可例舉：吡啶基、嗒𠯤基、異噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡𠯤基、三𠯤基、三唑基、㗁二唑基、三唑基、四唑基等。作為「5～12員之雜芳基」之具體例，除了作為上述「5～7員之單環式之雜芳基」之具體例所例舉者以外，可例舉：吲哚基、吲唑基、苯并哌喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基等。
「芳香族雜環」意指上述「5～12員之雜芳基」之環部分。
「3～10員之環烷烴」意指碳原子數3～10之環狀之飽和烴，亦包括一部分具有不飽和鍵者及經交聯之結構者，環上之一部分亦可縮環為另一個環。作為「3～10員之環烷烴」之具體例，例如可例舉：環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷等。
「6～10員之芳烴」意指碳原子數6～10之環狀之芳香族烴，環上之一部分亦可縮環為另一個環。作為「6～10員之芳烴」之具體例，例如可例舉苯、萘等。
「4～10員之芳香族雜環」意指包含獨立地選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1～4個原子的單環式之4～7員之芳香族雜環、或者二環式之8～12員之芳香族雜環，環上之一部分亦可縮環為另一個環。較佳為例舉「5～6員之芳香族雜環」、「5員之芳香族雜環」、或者「6員之芳香族雜環」。作為「5～6員之芳香族雜環」之具體例，例如可例舉：呋喃、噻吩、㗁唑、吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤等。作為「5員之芳香族雜環」之具體例，例如可例舉：呋喃、噻吩、㗁唑等。作為「6員之芳香族雜環」之具體例，例如可例舉：吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤等。
「4～10員之非芳香族雜環」意指包含獨立地選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1～2個原子、及2～9個碳原子的非芳香族雜環，亦包括一部分具有不飽和鍵者及經交聯之結構者，環上之一部分亦可縮環為另一個環。較佳為例舉「5～8員之非芳香族雜環」，進而較佳為例舉「5～6員之非芳香族雜環」、「5員之非芳香族雜環」、或者「6員之非芳香族雜環」。作為「5～8員之非芳香族雜環」之具體例，例如可例舉：四氫呋喃、二氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻吩、二氫噻吩、吡咯啶、哌啶、氧雜環庚烷、氮雜環庚烷。作為「5～6員之非芳香族雜環」之具體例，例如可例舉：四氫呋喃、二氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻吩、二氫噻吩、吡咯啶、哌啶等。作為「5員之非芳香族雜環」之具體例，例如可例舉：四氫呋喃、二氫呋喃、四氫噻吩、二氫噻吩等。作為「6員之非芳香族雜環」之具體例，例如可例舉四氫吡喃。
「癌症」及「腫瘤」於本發明中含義相同，均意指惡性腫瘤，包括癌症、肉瘤及血液惡性腫瘤。作為「癌症」或者「腫瘤」之具體例，例如可例舉：急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群、真性紅細胞增多症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、消化道間質腫、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯腫瘤、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、軟骨肉瘤、軟組織肉瘤、或者皮膚癌等。
普瑞沙替布為具有下述結構之化合物。 [化21]
式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)所表示之本發明之化合物中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16，R 17、R 18、環A、環B、環C、環D、Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b、L、V、W及Q之較佳者如以下所述，但本發明之技術範圍不限定於下述所例舉之化合物之範圍。
作為R 1之較佳之態樣，可例舉：氫原子、鹵素原子、氰基、-OR 2、-CO 2R 3、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、或者3～10員之飽和雜環基。 作為R 1之更佳之態樣，可例舉：氫原子、鹵素原子、氰基、-CO 2R 3。 作為R 1之進而較佳之態樣，可例舉：氫原子、氰基。 作為R 1之進而更佳之態樣，可例舉：氰基。
作為R 2之較佳之態樣，可例舉：氫原子或C 1-6烷基。 作為R 2之更佳之態樣，可例舉：C 1-6烷基。
作為R 3之較佳之態樣，可例舉：C 1-6烷基。 作為R 3之更佳之態樣，可例舉：甲基。
作為R 4、R 5及R 6之較佳之態樣，可例舉：氫原子、或者C 1-6烷基，此處，在與同一氮原子鍵結之R 4及R 5均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。
作為R 7a及R 7b之較佳之態樣，可例舉：氫原子、鹵素原子、-OR 9、C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、3～7員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、苯基(該苯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)。 作為R 7a及R 7b之更佳之態樣，可例舉：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)、或者5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 作為R 7a及R 7b之進而較佳之態樣，可例舉：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、或者C 1-3烷基。 作為R 7a及R 7b之進而更佳之態樣，可例舉：氫原子。
作為R 8之較佳之態樣，可例舉：氫原子、或者C 1-6烷基。
作為R 9之較佳之態樣，可例舉：C 1-6烷基。
作為R 10、R 11及R 12之較佳之態樣，可例舉：氫原子或C 1-6烷基，此處，在與同一氮原子鍵結之R 11及R 12均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。
作為R 13之較佳之態樣，可例舉：氫原子、或者C 1-6烷基。
作為R 14之較佳之態樣，可例舉：氫原子、或者C 1-6烷基。 作為R 9之更佳之態樣，可例舉：C 1-3烷基。 作為R 9之進而較佳之態樣，可例舉：甲基。
作為R 10之較佳之態樣，可例舉：C 1-3烷基。 作為R 10之進而較佳之態樣，可例舉：甲基。
作為R 11、R 12及R 13之較佳之態樣，可例舉：氫原子、或者C 1-6烷基。 作為R 11、R 12及R 13之更佳之態樣，可例舉：C 1-3烷基。 作為R 11、R 12及R 13之進而較佳之態樣，可例舉：甲基。
作為R 14之較佳之態樣，可例舉：氫原子、C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、C 3-10環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者3～10員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)。 作為R 14之更佳之態樣，可例舉：氫原子、或者C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 作為R 14之進而較佳之態樣，可例舉：氫原子、或者甲基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 作為R 14之進而更佳之態樣，可例舉：氫原子。
作為R 15之較佳之態樣，可例舉：C 1-6烷基。 作為R 15之更佳之態樣，可例舉：C 1-3烷基。
作為R 16及R 17之較佳之態樣，可例舉：氫原子、或者C 1-6烷基，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。 作為R 16及R 17之更佳之態樣，可例舉：C 1-6烷基。 作為R 16及R 17之進而較佳之態樣，可例舉：C 1-3烷基。
作為R 18之較佳之態樣，可例舉：氫原子、或者C 1-6烷基。 作為R 18之更佳之態樣，可例舉：C 1-6烷基。 作為R 18之進而較佳之態樣，可例舉：C 1-3烷基。
作為環A之較佳之態樣，可例舉：3～10員之環烷烴(該環烷烴可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、6～10員之芳烴(該芳烴可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、4～10員之芳香族雜環或4～10員之非芳香族雜環(該芳香族雜環、或者非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)。 作為環A之更佳之態樣，可例舉：4～10員之芳香族雜環、或者4～10員之非芳香族雜環(該芳香族雜環、或者非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 作為環A之進而較佳之態樣，可例舉：5～6員之芳香族雜環、或者5～8員之非芳香族雜環。
作為環B之較佳之態樣，可例舉：5～6員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 作為環B之更佳之態樣，可例舉：5～6員之芳香族雜環。
作為環C之較佳之態樣，可例舉：5～8員之非芳香族雜環、或者 5～6員之芳香族雜環(該非芳香族雜環及芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 作為環C之更佳之態樣，可例舉：5～8員之非芳香族雜環。
作為環D之較佳之態樣，可例舉：5～8員之非芳香族雜環、或者 5～6員之芳香族雜環(該非芳香族雜環及芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 作為環D之更佳之態樣，可例舉：5～8員之非芳香族雜環、或者5～6員之芳香族雜環。
作為L之較佳之態樣，可例舉：單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)。 作為L之更佳之態樣，可例舉：單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基 、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 作為L之進而較佳之態樣，可例舉：單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。
作為V之較佳之態樣，可例舉：單鍵、羰基、硫羰基、可經取代之C 2-6伸烯基、C 3-10伸環烷基、C 3-10伸環烯基(該伸烯基、伸環烷基、或者伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者-C(=NR 13)。 作為V之更佳之態樣，可例舉：單鍵、C 2-6伸烯基、C 3-10伸環烷基、C 3-10伸環烯基(該伸烯基、伸環烷基、或者伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)。 作為V之進而較佳之態樣，可例舉：單鍵、C 2-6伸烯基、C 3-10伸環烷基、C 3-10伸環烯基(該伸烯基、伸環烷基、及伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)。 作為V之進而更佳之態樣，可例舉：單鍵、C 2-6伸烯基、C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經1～3個氟原子取代)、C 3-10伸環烯基、或者3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)。
作為W之較佳之態樣，可例舉：單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)。 作為W之更佳之態樣，可例舉：單鍵、或者C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。 作為W之進而較佳之態樣，可例舉：單鍵、或者可經1～2個氟原子取代之C 1-3伸烷基。 作為W之又一進而較佳之態樣，可例舉：單鍵、或者C 1-3伸烷基。
作為Q之較佳之態樣，可例舉：氫原子、或者NHR 14。 作為Q之更佳之態樣，可例舉：氫原子、NH 2、或者NHMe。 作為Q之進而較佳之態樣，可例舉：氫原子、或者NH 2。 作為Q之進而最佳之態樣，可例舉：氫原子。 作為Q之又一進而最佳之態樣，可例舉：NH 2。
作為式(1)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(A)。 (A) 如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氫原子、鹵素原子、氰基、-CO 2R 3或C 1-6烷基， R 3為C 1-6烷基， Y 1a及Y 1b分別獨立地為碳原子、或氮原子， Z 1a為氮原子、或者CR 7a， Z 1b為氮原子、或者CR 7b， R 7a及R 7b分別獨立地為氫原子、 鹵素原子、 -OR 9、 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-7環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 3～7員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 苯基(該苯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 9為C 1-6烷基， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環， 環A為 3～10員之環烷烴(該環烷烴可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 6～10員之芳烴(該芳烴可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 4～10員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 4～10員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V為 單鍵、 羰基、 硫羰基、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 -C(=NR 13)-， W為單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q為氫原子、或者 NHR 14， R 14為氫原子、 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)。
作為式(2)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(B)。 如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氫原子、鹵素原子、氰基、-CO 2R 3， R 3為C 1-6烷基， Z 1a為CR 7a， Z 1b為氮原子、或者CR 7b， R 7a及R 7b分別獨立地為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、或者C 1-3烷基， 環A為5～6員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V為 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， Q為 氫原子、或者 NHR 14， R 14為 氫原子、或者 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。
作為式(2)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(C)。 如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氫原子、鹵素原子、氰基、-CO 2R 3， R 3為C 1-6烷基， Z 1a為CR 7a， Z 1b為氮原子、或者CR 7b， R 7a及R 7b分別獨立地為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、或者C 1-3烷基， 環A為5～8員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V為 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， Q為 氫原子、或者 NHR 14， R 14為 氫原子、或者 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。
作為式(2)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(D)。 如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氫原子、鹵素原子、氰基、-CO 2R 3， R 3為C 1-6烷基， Z 1a為CR 7a， Z 1b為氮原子、CR 7b， R 7a及R 7b分別獨立地為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、或者C 1-3烷基， 環A為 5～6員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)、或者 5～8員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V為 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， Q為氫原子、或者 NHR 14， R 14為 氫原子、或者 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。
作為式(3)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(E)。 如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y 1b為碳原子， 環B為5～6員之芳香族雜環， L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V為 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W為 單鍵、或者 可經1～2個氟原子取代之C 1-3伸烷基， Q為 氫原子、或者 NH 2。
作為式(4)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(F)。 如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V為 單鍵、 C 2-6伸烯基、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經1～3個氟原子取代)、 C 3-10伸環烯基、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W為 單鍵、或者 可經1～2個氟原子取代之C 1-3伸烷基， Q為 氫原子。
作為式(4)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(G)。 如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子或選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V為 單鍵、 C 2-6伸烯基、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經1～3個氟原子取代)、 C 3-10伸環烯基、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W為 單鍵、或者 可經1～2個氟原子取代之C 1-3伸烷基， Q為NH 2。
作為式(5)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(H)。 如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氫原子、鹵素原子、氰基、-CO 2R 3， R 3為C 1-6烷基， 環C為5～8員之非芳香族雜環， L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子、或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V為 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、及可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基， Q為 氫原子、 NH 2、或者 NMeH。
作為式(6)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(I)。 如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子、或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V為 單鍵、 C 2-6伸烯基、 C 3-10伸環烷基、 C 3-10伸環烯基、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基， Q為 氫原子、 NH 2、或者 NMeH。
作為式(7)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(J)。 如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y 1b為碳原子， 環D為5～8員之非芳香族雜環， L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子、或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V為 單鍵、 C 2-6伸烯基、 C 3-10伸環烷基、 C 3-10伸環烯基、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、及可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基， Q為 氫原子、或者 NH 2。
作為式(7)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(K)。 如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y 1b為碳原子、或氮原子， 環D為5～6員之芳香族雜環， L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子、或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V為 單鍵、 C 2-6伸烯基、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經1～3個氟原子取代)、 C 3-10伸環烯基、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、及可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基， Q為 氫原子、或者 NH 2。
作為式(7)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(K)。 如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y 1b為碳原子， 環D為5～6員之芳香族雜環， L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子、或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V為 單鍵、 C 2-6伸烯基、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經1～3個氟原子取代)、 C 3-10伸環烯基、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、及可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基， Q為 氫原子、或者 NH 2。
作為式(8)所表示之化合物之1個態樣，可例舉以下之(L)。 如下化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為C 1-6伸烷基， V為單鍵， W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基， Q為NH 2。
於投予本發明之化合物之情形時，其使用量根據症狀、年齡、投予方法等而不同，例如於靜脈內注射之情形時，藉由對成人每1天以0.01 mg(較佳為0.1 mg)為下限、以1000 mg(較佳為100 mg)為上限，1次或分數次根據症狀進行投予，可期待效果。作為其投予排程，例如可例舉單次投予、1天1次連日投予3天、或者1天2次連續投予1週等。進而，亦可空出約1天～約60天之間隔反覆進行上述記載之各投予方法。
本發明之化合物可藉由非經口投予或經口投予進行投予，較佳為藉由非經口之方法、更佳為藉由靜脈內注射進行投予。又，本發明之化合物較佳為製劑化成醫藥上容許之載體、例如脂質體進行投予。
內封本發明之化合物之脂質體包含至少1種以上之磷脂質。作為磷脂質，例如可例舉：磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂等。
磷脂質中之脂肪酸殘基無特別限定，例如可例舉碳數14～18之飽和或不飽和之脂肪酸殘基，具體而言，可例舉源自肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸等脂肪酸之醯基。又，亦可使用蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂等源自天然物之磷脂質、及使其不飽和脂肪酸殘基氫化而成之氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂(亦稱為氫化大豆磷脂質、或氫化大豆磷脂醯膽鹼)等。
磷脂質相對於脂質體膜成分整體之調配量(莫耳分率)無特別限定，較佳為例舉30～80%，更佳為例舉40～70%。
內封本發明之化合物之脂質體可包含固醇類。作為固醇類，可例舉：膽固醇、β-植物固醇、豆固醇、菜油固醇、菜籽固醇、麥角固醇、及海藻固醇等。作為固醇類，較佳為例舉膽固醇。固醇類相對於脂質體膜成分整體之調配量(莫耳分率)無特別限定，較佳為例舉0～60%，更佳為例舉10～50%，進而較佳為例舉30～50%。
內封本發明之化合物之脂質體為了提高體內(in vivo)之滯留性，可包含聚合物修飾脂質。聚合物修飾脂質相對於脂質體膜成分整體之調配量(莫耳分率)無特別限定，較佳為例舉0～20%，更佳為例舉1～10%。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，較佳為例舉親水性聚合物，更佳為例舉未與脂質結合之聚合物之末端經烷氧基化之親水性聚合物。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，具體而言無特別限定，例如可例舉：聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯啶酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯啶酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇、及丙氧基聚乙烯吡咯啶酮。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，較佳為例舉：聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙二醇、及丙氧基聚丙二醇。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，更佳為例舉：聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、及丙氧基聚乙二醇。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，進而更加為例舉：聚乙二醇、及甲氧基聚乙二醇。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，最佳為例舉甲氧基聚乙二醇。聚合物修飾脂質之聚合物部分之分子量無特別限定，例如可例舉100～10000道爾頓，較佳為例舉1000～7000道爾頓，更佳為例舉1500～5000道爾頓，最佳為例舉1500～3000道爾頓。
作為聚合物修飾脂質之脂質部分，具體而言並無特別限定，例如可例舉：磷脂醯乙醇胺、及二醯基甘油。作為聚合物修飾脂質之脂質部分，較佳為例舉：具有碳數14～18之飽和或不飽和之脂肪酸殘基之磷脂醯乙醇胺、及具有碳數14～18之飽和或不飽和之脂肪酸殘基之二醯基甘油，更佳為例舉：具有碳數14～18之飽和脂肪酸殘基之磷脂醯乙醇胺、及具有碳數14～18之飽和脂肪酸殘基之二醯基甘油，進而較佳為例舉：具有棕櫚醯基或硬脂醯基之磷脂醯乙醇胺、及具有棕櫚醯基或硬脂醯基之二醯基甘油。作為聚合物修飾脂質之脂質部分，最佳為例舉二硬脂醯磷脂醯乙醇胺。
內封本發明之化合物之脂質體可包含醫藥上容許之添加物。作為添加物，例如可例舉：無機酸、無機酸鹽、有機酸、有機酸鹽、糖類、緩衝劑、抗氧化劑、及聚合物類。
作為無機酸，例如可例舉：磷酸、鹽酸、及硫酸。
作為無機酸鹽，例如可例舉：磷酸氫鈉、氯化鈉、硫酸銨、及硫酸鎂。
作為有機酸，例如可例舉：檸檬酸、乙酸、琥珀酸、及酒石酸。
作為有機酸鹽，例如可例舉：檸檬酸鈉、乙酸鈉、琥珀酸二鈉、及酒石酸鈉。
作為糖類，例如可例舉：葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、及海藻糖。
作為緩衝劑，例如可例舉：L-精胺酸、L-組胺酸、胺丁三醇(三羥甲基胺基甲烷、Tris)及其等之鹽。
作為抗氧化劑，例如可例舉：亞硫酸鈉、L-半胱胺酸、巰基乙酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、及維生素E。
作為聚合物類，例如可例舉：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧乙烯基聚合物、及羧甲基纖維素鈉。
以下，對式(1)所表示之本發明之化合物之製造方法舉例進行說明，但本發明之化合物之製造法並不限於該等。下述製造法所使用之化合物只要無礙於反應，亦可形成鹽。
本發明之化合物能夠以公知化合物作為起始原料，例如將以下之製造法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R及S之方法、或者依據該等之方法或業者周知之合成方法適當組合而製造。式(a2)以外之本發明之化合物亦能夠將依據該等之方法或業者周知之合成方法適當組合而製造。
製造法 A式(a2)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下方法製造。 [化22] [式中，R 1、R 14、Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b、環A、L、V及W與項1之記載含義相同，P 1意指胺基之保護基。作為P 1，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之胺基之保護基等。]
[步驟1] 化合物(a2)可藉由去除利用下述之製造法所獲得之化合物(a1)之保護基P 1而製造。本步驟例如可依據Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之方法等進行。
製造法 B式(a1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下方法而製造。 [化23] [式中，R 1、R 14、Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b、環A、L、V及W與項1之記載含義相同，P 1意指胺基之保護基，P 2意指酚之保護基。作為P 1，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之胺基之保護基等，作為P 2，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之酚之保護基等。]
化合物(b3)可作為市售品獲取。
[步驟1] 化合物(b2)可藉由去除利用下述之製造法所獲得之化合物(b1)之保護基P 2而製造。本步驟例如可依據Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之方法等進行。
[步驟2] 化合物(a1)可於適當之溶劑中，於光延試劑之存在下，藉由化合物(b2)與化合物(b3)之光延反應而製造。
作為光延試劑，例如可例舉：偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸異丙酯(DIAD)、N,N,N',N'-四異丙基偶氮二羧醯胺(TIPA)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧醯胺(TMAD)及三苯基膦、三丁基膦等，亦能夠使用氰基亞甲基三甲基磷烷(CMMP)、氰基亞甲基三丁基磷烷(CMBP)。
作為溶劑中，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；或者其等之混合溶劑等。作為溶劑，較佳為例舉甲苯、苯、THF、1,4-二㗁烷及其等之混合溶劑等。
反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為12小時～24小時。
反應溫度通常為0℃～100℃，較佳為0℃～50℃。
製造法 C式(b1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下方法製造。 [化24] [式中，R 1、Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b及環A與項1之記載含義相同，P 2意指酚之保護基。作為P 2，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中記載之酚之保護基等。]
[步驟1] 化合物(c2)可藉由使化合物(c1)於適當之酸之存在下或不存在下，於適當之溶劑中，與肼一水合物進行反應而製造。
作為酸，可例舉：乙酸、丙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、鹽酸、硫酸、樟腦磺酸等。作為酸，較佳為例舉：乙酸、對甲苯磺酸等。
作為溶劑，只要於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇系溶劑；或者其等之混合物。作為溶劑，較佳為例舉：1,4-二㗁烷、甲苯、乙醇等。
反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為12小時～24小時。
反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為50℃～100℃。
[步驟2] 化合物(b1)可藉由使化合物(c2)於適當之鹼之存在下，於適當之溶劑中，與5-氯吡𠯤衍生物反應而製造。
作為鹼，例如可例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基胺基吡啶、甲基吡啶、N-甲基𠰌啉(NMM)、N-乙基𠰌啉等有機鹼類，或者碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼類。作為鹼，較佳為例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、N-乙基𠰌啉等。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；或者其等之混合物。作為溶劑，較佳為四氫呋喃、甲苯、二甲基亞碸等。
反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為1小時～6小時。
反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為50℃～100℃。
製造法 D式(c1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下方法製造。
[化25] [式中，Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b及環A與項1之記載含義相同，P 2意指酚之保護基，P 3意指羧酸之保護基。作為P 2，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之酚之保護基等，作為P 3，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之羧酸之保護基等。]
[步驟1] 化合物(c1)可藉由使化合物(d1)於適當之鹼之存在下，於適當之溶劑中，與乙腈反應而製造。
作為鹼，可例舉：氫化鈉等鹼金屬氫化物、氟化鉀等鹵化鹼金屬、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等碳酸鹼、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物、二異丙基醯胺鋰、正丁基鋰、甲基鋰、溴化異丙基鎂等鹼金屬烷氧化物。作為鹼，較佳為例舉：乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰等。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇系溶劑；或者其等之混合物。作為溶劑，較佳為例舉：四氫呋喃、甲苯等。
反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～6小時。 反應溫度通常為-100℃～100℃，較佳為-100℃～30℃。
製造法 E式(b1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下方法製造。 [化26] [式中，R 1、Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b及環A與項1之記載含義相同，P 2意指酚之保護基。作為P 2，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之酚之保護基等。]
[步驟1] 化合物(e2)可藉由使化合物(e1)於適當之鹼存在下，於適當之溶劑中，與二硫化碳及碘甲烷反應而製造。
作為鹼，可例舉：氫化鈉等鹼金屬氫化物、氟化鉀等鹵化鹼金屬、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等碳酸鹼、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物、二異丙基醯胺鋰、正丁基鋰、甲基鋰、溴化異丙基鎂等鹼金屬烷氧化物。作為鹼，較佳為例舉氫化鈉、第三丁醇鉀等。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇系溶劑；或者其等之混合物。作為溶劑，較佳為例舉：四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺等。
反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～2小時。
反應溫度通常為-78℃～200℃，較佳為0℃～25℃。
[步驟2] 化合物(e3)可藉由使化合物(e2)於適當之鹼之存在下，於適當之溶劑中，與5-胺基吡𠯤衍生物反應而製造。
作為鹼，例如可例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基胺基吡啶、甲基吡啶、N-甲基𠰌啉(NMM)、N-乙基𠰌啉等有機鹼類，或者碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼類。作為鹼，較佳為例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；或者其等之混合物。作為溶劑，較佳為例舉：四氫呋喃、甲苯、二甲基亞碸等。
反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為2小時～8小時。
反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為50℃～100℃。
[步驟3] 化合物(b1)可藉由使化合物(e3)於適當之酸之存在下或不存在下，於適當之溶劑中，與肼一水合物反應而製造。
作為酸，可例舉乙酸、丙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、鹽酸、硫酸、樟腦磺酸等。作為酸，較佳為例舉乙酸。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇系溶劑；或者其等之混合物。作為溶劑，較佳為例舉：1,4-二㗁烷、乙醇等。
反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為12小時～24小時。
反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為50℃～100℃。
製造法 F式(c1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下之方法製造。 [化27] [式中，Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b及環A與項1之記載含義相同，P 2意指酚之保護基。作為P 2，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年) 所記載之酚之保護基等。]
[步驟1] 化合物(f1)可藉由使化合物(e1)於適當之溶劑中，與二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應而製造。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；或者其等之混合物。作為溶劑，較佳為例舉N,N-二甲基甲醯胺等。
反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為24小時～48小時。
反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為60℃～120℃。
[步驟2] 化合物(f2)可藉由使化合物(f1)於適當之溶劑中，與羥胺鹽酸鹽反應而製造。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇系溶劑；或者其等之混合物。作為溶劑，較佳為例舉：乙醇、二異丙醇等。
反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為6小時～12小時。
反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為40℃～80℃。
[步驟3] 化合物(c1)可藉由使化合物(f2)於適當之溶劑中與鹼反應而製造。
作為鹼，例如可例舉：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼類。作為鹼，較佳為例舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等質子系溶劑；或者其等之混合物。作為溶劑，較佳為例舉水、乙醇之混合溶劑等。
反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為1小時～6小時。
反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為20℃～50℃。
製造法 G式(a1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下之方法製造。 [化28] [式中，R 1、R 14、Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b、環A、L、V及W與項1之記載含義相同，P 1意指胺基之保護基。作為P 1，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之胺基之保護基等。]
[步驟1] 化合物(g2)可藉由製造法C之步驟1所記載之方法或者依據其之方法，自利用下述之製造法所獲得之化合物(g1)製造。
[步驟2] 化合物(a1)可藉由製造法C之步驟2所記載之方法或者依據其之方法，自化合物(g2)製造。
製造法 H式(a1)所表示之化合物例如可藉由以下之方法製造。 [化29] [式中，R 1、R 14、Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b、環A、L、V及W與項1之記載含義相同，P 1意指胺基之保護基。作為P 1，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之胺基之保護基等。]
[步驟1] 化合物(h2)可藉由製造法E之步驟1所記載之方法或者依據其之方法，自利用下述之製造法所獲得之化合物(h1)製造。
[步驟2] 化合物(h3)可藉由製造法E之步驟2所記載之方法或者依據其之方法，自化合物(h2)製造。 [步驟3] 化合物(a1)可藉由製造法E之步驟3所記載之方法或者依據其之方法，自化合物(h3)製造。
製造法 I式(g1)所表示之化合物例如可藉由以下之方法製造。 [化30] [式中，R 14、Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b、環A、L、V及W與項1之記載含義相同，P 1意指胺基之保護基。作為P 1，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之胺基之保護基等。]
[步驟1] 化合物(i1)可藉由製造法F之步驟1所記載之方法或者依據其之方法，自利用下述之製造法所獲得之化合物(h1)製造。
[步驟2] 化合物(i2)可藉由製造法F之步驟2所記載之方法或者依據其之方法，自化合物(i1)製造。 [步驟3] 化合物(g1)可藉由製造法F之步驟3所記載之方法或者依據其之方法，自化合物(i2)製造。
製造法 J式(g1)所表示之化合物例如亦能夠藉由以下之方法製造。 [化31] [式中，R 14、Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b、環A、L、V及W與項1之記載含義相同，P 1意指胺基之保護基，P 3意指羧酸之保護基。作為P 1，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之胺基之保護基等，作為P 3，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之胺基之保護基等。]
[步驟1] 化合物(g1)可藉由製造法D之步驟1所記載之方法或者依據其之方法，自利用下述之製造法所獲得之化合物(j1)製造。
製造法 K式(d1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下之方法製造。 [化32] [式中，Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b及環A與項1之記載含義相同，P 2意指酚之保護基，P 3意指羧酸之保護基。作為P 2，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之酚之保護基等，作為P 3，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之羧酸之保護基等。]
化合物(k1)可作為市售品獲取。
[步驟1] 化合物(d1)例如可藉由Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之方法，自化合物(k1)製造。
製造法 L式(e1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下之方法製造。 [化33] [式中，Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b及環A與項1之記載含義相同，P 2意指酚之保護基。作為P 2，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之酚之保護基等。]
化合物(l1)可作為市售品獲取。
[步驟1] 化合物(e1)例如可藉由Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之方法，自化合物(l1)製造。
製造法 M式(j1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下之方法製造。 [化34] [式中，R 14、Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b、環A、L、V及W與項1之記載含義相同，P 1意指胺基之保護基，P 3意指羧酸之保護基。作為P 1，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之胺基之保護基等，作為P 3，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之胺基之保護基等。]
化合物(k1)及化合物(b3)可作為市售品獲取。
[步驟1] 化合物(j1)可藉由製造法B之步驟2所記載之方法或者依據其之方法，自化合物(k1)與化合物(b3)製造。
製造法N 式(j1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下之方法製造。 [化35] [式中，R 14、Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b、環A、L、V及W與項1之記載含義相同，P 1意指胺基之保護基，P 3意指羧酸之保護基，LG意指脫離基。作為P 1，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之胺基之保護基等，作為P 3，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之胺基之保護基等，作為LG，例如可例舉：鹵素、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等。]
化合物(k1)及化合物(n1)可作為市售品獲取。
[步驟1] 化合物(j1)可藉由使化合物(k1)與化合物(n1)於適當之鹼之存在下或者不存在下，於適當之溶劑中反應而製造。 作為鹼，例如可例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1.5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、甲基吡啶、N-甲基𠰌啉(NMM)等有機鹼類，或者碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼類。作為鹼，較佳為例舉三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、氫氧化鈉等。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：甲醇、乙醇、2-丙醇(二異丙醇)、第三丁醇等醇系溶劑；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、大茴香醚、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；或者其等之混合物。作為溶劑，較佳為例舉：2-丙醇、四氫呋喃、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等。
反應溫度通常為-80℃～加熱回流下，較佳為25℃～90℃。
反應時間通常為30分鐘～48小時，較佳為6～12小時。
製造法 O式(h1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下之方法製造。 [化36] [式中，R 14、Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b、環A、L、V及W與項1之記載含義相同，P 1意指胺基之保護基。作為P 1，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之胺基之保護基等。]
化合物(l1)及化合物(b3)可作為市售品獲取。
[步驟1] 化合物(h1)可藉由製造法B之步驟2所記載之方法或者依據其之方法，自化合物(l1)與化合物(b3)製造。
製造法 P式(h1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下之方法製造。 [化37] [式中，R 14、Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b、環A、L、V及W與項1之記載含義相同，P 1意指胺基之保護基，LG意指脫離基。作為P 1，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之胺基之保護基等。作為LG，例如可例舉：鹵素、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等。]
化合物(l1)及化合物(n1)可作為市售品獲取。
[步驟1] 化合物(h1)可藉由製造法N之步驟2所記載之方法或者依據其之方法，自化合物(l1)與化合物(n1)製造。
製造法 Q式(d1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下之方法製造。 [化38] [式中，Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b及環A與項1之記載含義相同，X A意指鹵素原子，P 2意指酚之保護基，P 3意指羧酸之保護基。作為P 2，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之酚之保護基等，作為P 3，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之羧酸之保護基等。]
化合物(q1)可作為市售品獲取。
[步驟1] 化合物(q2)可藉由使化合物(q1)於適當之酸存在下，於適當之溶劑中與N-鹵代丁二醯亞胺反應而製造。
作為酸，可例舉：乙酸、丙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、鹽酸、硫酸、樟腦磺酸等。作為酸，較佳為例舉對甲苯磺酸。
作為溶劑，只要於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；或者其等之混合物。作為溶劑，較佳為例舉乙腈。
反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為1小時～6小時。
反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為50℃～100℃。
[步驟2] 化合物(q3)例如可藉由Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之方法，自化合物(q2)製造。
[步驟3] 化合物(d1)可藉由使化合物(q3)於適當之鹼之存在下，於適當之溶劑中與氯甲酸乙酯反應而製造。
作為鹼，可例舉：氫化鈉等鹼金屬氫化物、氟化鉀等鹵化鹼金屬、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等碳酸鹼、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物、二異丙基醯胺鋰、正丁基鋰、甲基鋰、溴化異丙基鎂等鹼金屬烷氧化物。作為鹼，較佳為例舉正丁基鋰。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇系溶媒；或者其等之混合溶劑等。作為溶劑，較佳為例舉四氫呋喃、甲苯等
反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～6小時。 反應溫度通常為-100℃～100℃，較佳為-100℃～-50℃。
製造法 R式(d1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下之方法製造。 [化39] [式中，Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b及環A與項1之記載含義相同，P 2意指酚之保護基，P 3意指羧酸之保護基。作為P 2，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之酚之保護基等，作為P 3，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之羧酸之保護基等。]
化合物(q1)可作為市售品獲取。
[步驟1] 化合物(r1)例如可藉由Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之方法，自化合物(q1)製造。
[步驟2] 化合物(d1)可藉由使化合物(r1)於適當之鹼之存在下，於適當之溶劑中與氯甲酸烷基酯反應而製造。
作為鹼，可例舉：氫化鈉等鹼金屬氫化物、氟化鉀等鹵化鹼金屬、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等碳酸鹼、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物、二異丙基醯胺鋰、正丁基鋰、甲基鋰、溴化異丙基鎂等鹼金屬烷氧化物。作為溶劑，較佳為例舉二異丙基醯胺鋰。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇系溶劑；或者其等之混合溶劑等。作為溶劑，較佳為例舉四氫呋喃、甲苯等。
反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～6小時。
反應溫度通常為-100℃～100℃，較佳為-100℃～-50℃。
製造法 S式(e1)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下之方法製造。 [化40] [式中，Y 1a、Y 1b、Z 1a、Z 1b及環A與項1之記載含義相同，P 2意指酚之保護基。作為P 2，例如可例舉Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之酚之保護基等。]
[步驟1] 化合物(q3)可藉由使化合物(r1)於適當之鹼之存在下，於適當之溶劑中與鹵化劑反應而製造。
作為鹵化劑，可例舉：N-氯代丁二醯亞胺、Br 2、N-溴代丁二醯亞胺、I 2、N-碘代丁二醯亞胺等。作為鹵化劑，較佳為例舉Br 2、I 2。
作為鹼，可例舉：氫化鈉等鹼金屬氫化物、氟化鉀等鹵化鹼金屬、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等碳酸鹼、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物、二異丙基醯胺鋰、正丁基鋰、甲基鋰、溴化異丙基鎂等鹼金屬烷氧化物。作為鹼，較佳為例舉正丁基鋰。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇系溶劑；或者其等之混合溶劑等。作為溶劑，較佳為例舉四氫呋喃、甲苯等。
反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～6小時。
反應溫度通常為-100℃～100℃，較佳為-100℃～-50℃。
[步驟2] 化合物(s1)可藉由使化合物(q3)於適當之鈀觸媒存在下，於適當之溶劑中，與三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷反應而製造。
作為鈀觸媒，例如可使用鈀-膦錯合物。作為鈀-膦錯合物，可例舉：四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦)乙烷]鈀(II)、雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,3-雙(二苯基膦)丙烷]鈀(II)。作為鈀觸媒，較佳為例舉雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不反應之溶劑，則無特別限定，例如可例舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、大茴香醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞碸等非質子系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇系溶劑；或者其等之混合溶劑等。作為溶劑，較佳為例舉1,4-二㗁烷、四氫呋喃、甲苯等。
反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為6小時～30小時。
反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為100℃～150℃。
於上述所說明之製造法中，未記載起始原料或中間物之製造法者可作為市售品獲取、或者自市售化合物藉由業者公知之方法或依據該等之方法合成。
於上述所說明之製造法之各反應中，除具體地明示保護基之使用之情形以外，亦能夠根據需要使用保護基。例如，於反應點以外之任意之官能基於說明之反應條件下會變化、或者不適宜在無保護基之狀態下實施說明之方法之情形時，可視需要對反應點以外加以保護，於反應結束後或進行一系列之反應後脫保護，藉此獲得目標化合物。
作為保護基，例如可使用Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)等所記載之保護基等。作為胺基之保護基之具體例，例如可例舉：苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基、苄基等。又，作為羥基之保護基之具體例，例如可例舉：三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等三烷基矽烷基、乙醯基、苄基等。
保護基之導入及脫離可藉由有機合成化學中常用之方法(例如，參照前述之Protective Groups in Organic Synthesis)或者依據該等之方法進行。
本說明書中，保護基、縮合劑等亦有時以該技術領域中慣用之依據IUPAC-IUB(生化學命名委員會)之縮寫表示。再者，本說明書中使用之化合物名未必依據IUPAC命名法。
上述中說明之製造方法中之中間物或目標化合物亦能夠藉由適當轉換其官能基(例如，視需要進行官能基之保護、脫保護，基於胺基、羥基、羰基、鹵素等進行各種轉換)，而轉換成包含於本發明之其他化合物。官能基之轉換可藉由通常進行之一般性方法(例如，參照Comprehensive Organic Transformations, R.C.Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999)等)進行。
上述中說明之製造方法中之中間物及目標化合物可藉由有機合成化學中常用之純化方法(例如，中和、過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析等)進行單離純化。又，中間物亦能夠不特別進行純化而用於下一反應。
作為保護基，例如可使用Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)等所記載之保護基等。作為胺基之保護基之具體例，例如可例舉：苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基、苄基等。又，作為羥基之保護基之具體例，例如可例舉：三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等三烷基矽烷基、乙醯基、苄基等。
保護基之導入及脫離可藉由有機合成化學中常用之方法(例如，參照上述之Protective Groups in Organic Synthesis)或者依據其等之方法進行。
本說明書中，保護基、縮合劑等亦有時以該技術領域中慣用之依據IUPAC-IUB(生化學命名委員會)之縮寫表示。再者，本說明書中使用之化合物名未必依據IUPAC命名法。
上述中說明之製造方法中之中間物及目標化合物亦能夠藉由適當轉化其官能基(例如，視需要進行官能基之保護、脫保護，基於胺基、羥基、羰基、鹵素等進行各種轉化)而轉化為包含於本發明之其他化合物。官能基之轉化可藉由通常進行之一般性方法(例如，參照Comprehensive Organic Transformations, R.C.Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999)等)進行。
上述中說明之製造方法中之中間物及目標化合物可藉由有機合成化學中常用之純化方法(例如，中和、過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析等)進行單離純化。又，中間物亦能夠不特別進行純化而用於下一反應。
作為「製藥學上容許之鹽」，可例舉酸加成鹽及鹼加成鹽。例如，作為酸加成鹽，可例舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，或者檸檬酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽。又，作為鹼加成鹽，可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋁鹽等無機鹼鹽，或者三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇[三(羥基甲基)甲基胺]、第三丁胺、環己胺、二環己胺、N,N-二苄基乙基胺等有機鹼鹽。進而，作為「製藥學上容許之鹽」，亦可例舉與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、天冬胺酸、或者麩胺酸等鹼性胺基酸或酸性胺基酸之胺基酸鹽。
起始原料及中間物之適宜之鹽以及作為醫藥品原料可容許之鹽為慣用之無毒性鹽。作為該等，例如除了有機酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等)及無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等)之類之酸加成鹽、與胺基酸(例如精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等)之鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)等金屬鹽、銨鹽、有機鹼鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苄基伸乙基二胺鹽等)等，可由業者適當選擇。
本發明中，將式(1)～(8)所表示之化合物之任1個或2個以上之 1H轉換成 2H(D)而成之氘轉換體亦包括於式(1)～(8)所表示之化合物。
本發明包括式(1)～(8)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽。又，本發明之化合物亦有以水合物及/或與各種溶劑之溶劑合物(乙醇合物等)之形式存在之情況，該等水合物及/或溶劑合物亦包括於本發明之化合物。
進而，本發明之化合物亦包括基於光學活性中心之光學異構物、由分子內旋轉之束縛而產生之基於軸手性或平面手性之構型異構物、其他立體異構物、互變異構物、幾何異構物等可能存在之所有異構物、及所有態樣之晶形、進而其等之混合物。
尤其是光學異構物或構型異構物可作為外消旋體獲得，或者於使用光學活性之起始原料或中間物之情形時，可作為光學活性體獲得。又，視需要，於上述製造法之適當之階段，可將對應之原料、中間物或者最終品之外消旋體藉由使用光學活性管柱之方法、分級結晶化法等公知之分離方法物理地或化學地分割成該等之光學對掌體。作為該等之分割方法，例如可例舉使外消旋體與光學活性分割劑反應，合成2種非鏡像異構物，利用物理性質不同，藉由分級結晶化等方法進行分割的非鏡像異構物法等。
於欲獲取本發明之化合物之製藥學上容許之鹽時，於以製藥學上容許之鹽之形式獲得式(1)～(8)所表示之化合物之情形時，直接進行純化即可，又，於以游離之形式獲得之情形時，溶解或懸浮於適當之有機溶劑，添加酸或鹼藉由通常之方法形成鹽即可。
內封本發明之化合物之脂質體例如可藉由下述之方法製造。
[步驟1] 將磷脂質、膽固醇等膜構成成分溶解於氯仿等有機溶劑，在燒瓶內將有機溶劑蒸餾去除，藉此於燒瓶內壁形成脂質混合物之薄膜。亦可代替上述，溶解於第三丁醇等後進行冷凍乾燥，藉此以冷凍乾燥物獲得脂質混合物。又，亦可將磷脂質、膽固醇等膜構成成分溶解於有機溶劑後，使用瞬間真空乾燥裝置CRUX(Hosokawa Micron股份有限公司製造)獲得粉末化之脂質混合物，可以Presome(註冊商標)之名稱自日本精化股份有限公司獲取。
[步驟2] 於步驟1中所獲得之脂質混合物中添加硫酸銨水溶液等內水相溶液加以分散，藉此獲得粗脂質體分散液。
[步驟3] 使用擠壓機，使步驟2中所獲得之粗脂質體分散液通過過濾器，藉此製成所需之粒徑。或者，使步驟2中所獲得之粗脂質體分散液使用高壓均質機以高壓自噴嘴噴出，藉此製成所需之粒徑。脂質體之粒徑無特別限定，例如為10 nm～200 nm，較佳為30 nm～150 nm，更佳為40 nm～140 nm，進而較佳為50～120 nm，最佳為60～100 nm。脂質體之粒徑係藉由動態光散射法測定之平均值，例如可使用Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments)進行測定。
[步驟4] 使步驟3所獲得之脂質體液藉由凝膠過濾、透析、切向流過濾或者超離心等取代外水相。
[步驟5] 將步驟4中所獲得之取代了外水相之脂質體液與欲內封之化合物一起進行培養，藉此將化合物內封於脂質體。
[步驟6] 對所獲得之內封有化合物之脂質體進行凝膠過濾、透析、切向流過濾或超離心等，藉此去除未被內封之化合物。再者，於步驟5中獲得了所需之內封率之情形時，可省略步驟6。
本發明之合物可以增強其效果為目的而與其他藥物併用地使用。具體而言，本發明之化合物可與激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑或者阻礙細胞生長因子以及其受體作用之藥劑等藥物併用地使用。以下，將可與本發明之化合物併用之藥物簡稱為併用藥物。
本發明之化合物雖然以單劑使用亦表現出優異之抗癌作用，但藉由進而與上述併用藥物之一或幾個併用(多劑併用)，能夠進一步增強其效果或者改善患者之QOL。
作為「激素療法劑」，例如可例舉：磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚、乙酸甲羥黃體酮、乙酸甲地孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸環丙孕酮、達那唑、地諾孕素、阿索立尼、烯丙雌醇、孕三烯酮、諾美孕酮、太得恩、美帕曲星、雷洛昔芬、奧美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(例如檸檬酸他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬等)、避孕藥製劑、美雄烷、睾內酯、胺魯米特、LH-RH衍生物(LH-RH促效劑(例如乙酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、LH-RH拮抗劑)、屈洛昔芬、環硫雄醇、磺酸乙炔雌二醇、芳香酶阻礙藥(例如鹽酸法倔唑、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏羅唑、福美司坦等)、抗雄激素(例如氟他胺、恩雜魯胺、阿帕魯胺、比卡魯胺、尼魯米特等)、腎上腺皮質激素系藥劑(例如地塞米松、潑尼松龍、倍他米松、去炎松等)、雄激素合成阻礙藥(例如阿比特龍等)、類視色素、及延緩類視色素之代謝之藥劑(例如利阿唑等)等。
作為「化學療法劑」，例如可使用烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、源自植物之抗癌劑、分子靶向治療劑、免疫調節劑、其他化學療法劑等。以下記載代表例。
作為「烷基化劑」，例如可例舉：氮芥、鹽酸氮芥-N-氧化物、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、依弗醯胺、噻替派、卡波醌、對甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、鹽酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法侖、達卡巴仁、雷莫司汀、磷酸雌莫司汀鈉、三伸乙基三聚氰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、哌泊溴烷、伊托格魯、卡鉑、順鉑、米鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、六甲蜜胺、胺莫司汀、鹽酸二溴螺銨、福莫司汀、潑尼莫司汀、嘌嘧替派、鹽酸苯達莫司汀、替莫唑胺、蘇消安、氰乙環磷醯胺、淨司他丁斯酯、阿多來新、希莫司汀、比折來新、曲貝替定及該等之DDS製劑等。
作為「代謝拮抗劑」，例如可例舉：巰嘌呤、6-巰嘌呤核苷、硫代肌苷、甲胺喋呤、培美曲塞、依諾他濱、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、鹽酸安西他濱、5-FU系藥劑(例如氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他濱、乙嘧替氟、卡培他濱等)、胺基喋呤、奈拉濱、甲醯四氫葉酸鈣、Tabloid、布縮宮素、亞葉酸鈣、左旋亞葉酸鈣、克拉屈濱、乙嘧替氟、氟達拉濱、吉西他濱、羥胺甲醯胺、噴司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、噻唑呋啉、胺莫司汀、苯達莫司汀、及該等之DDS製劑等。
作為「抗癌性抗生素」，例如可例舉：放射菌素D、放射菌素C、絲裂黴素C、色黴素A3、鹽酸博來黴素、硫酸博來黴素、硫酸培洛黴素、鹽酸柔紅黴素、鹽酸多柔比星、鹽酸阿克拉黴素、鹽酸吡柔比星、鹽酸表柔比星、新抑癌素、光輝黴素、沙克黴素、嗜癌菌素、密妥坦、鹽酸佐柔比星、鹽酸米托蒽醌、鹽酸艾達黴素、艾立布林、及該等之DDS製劑等。
作為「源自植物之抗癌劑」，例如可例舉：依託泊苷、磷酸依託泊苷、硫酸長春花鹼、硫酸長春新鹼、硫酸長春地辛、替尼泊苷、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、DJ-927、長春瑞賓、伊立替康、托泊替康、及該等之DDS製劑等。
作為「分子靶向治療劑」，例如可例舉：伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、達沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、魯索替尼、克唑替尼、維莫非尼、凡德他尼、泊那替尼、卡博替尼、托法替尼、瑞戈非尼、博舒替尼、阿西替尼、達拉非尼、曲美替尼、尼達尼布、艾代拉里斯、色瑞替尼、樂伐替尼、帕布昔利布、艾樂替尼、阿法替尼、奧希替尼、瑞博西尼、阿貝馬昔利布、布加替尼、來那替尼、庫潘尼西、考比替尼、伊魯替尼、阿卡替尼、康奈非尼、貝美替尼、巴瑞克替尼、福坦替尼、勞拉替尼、厄達替尼、恩曲替尼、達可替尼、西羅莫司、依維莫司、替西羅莫司、奧拉帕尼、盧卡帕利、尼拉帕利、維奈克拉、阿紮胞苷、地西他濱、伏立諾他、帕比司他、羅米地辛、硼替佐米、卡非佐米、拉羅替尼及伊沙佐米等。
作為「免疫調節劑」，例如可例舉：來那度胺及泊馬度胺等。
作為「其他化學療法劑」，例如可例舉索布佐生等。
作為「免疫療法劑(BRM)」，例如可例舉：必醫你舒、克速鎮、裂褶菌多糖、香菇多糖、烏苯美司、干擾素、介白素、巨噬細胞群落刺激因子、粒細胞群落刺激因子、紅血球生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、短棒狀桿菌、左美素、多糖K、丙考達唑、抗CTLA4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、類鐸受體(Toll-like Receptors)促效劑(例如TLR7促效劑、TLR8促效劑、TLR9促效劑等)。
作為阻礙細胞生長因子以及其受體之作用之藥劑中之細胞生長因子，只要為促進細胞生長之物質，則任意者均可，可例舉通常分子量為20,000以下之肽，可藉由與受體之結合而以低濃度發揮作用之因子。具體而言，可例舉：EGF(epidermal growth factor，上皮生長因子)或具有與其實質上相同之活性之物質(例如TGFalpha等)、胰島素或具有與其實質上相同之活性之物質(例如胰島素、IGF(insulin-like growth factor，似胰島素生長因子)-1、IGF-2等)、FGF(fibroblast growth factor，纖維母細胞生長因子)或具有與其實質上相同之活性之物質(例如酸性FGF、鹼性FGF、KGK(keratinocyte growth factor，角質細胞生長因子)、FGF-10等)、及其他細胞生長因子(例如CSF(colony stimulating factor，群落刺激因子)、EPO(erythropoietin，紅血球生成素)、IL-2(interleukin-2，介白素-2)、NGF(nerve growth factor，神經生長因子)、PDGF(platelet-derived growth factor，血小板衍生生長因子)、TGF-beta(transforming growth factor beta，轉化生長因子β)、HGF(hepatocyte growth factor，肝細胞生長因子)、VEGF(vascular endothelial growth factor，血管內皮生長因子)、調蛋白、血管生成素等)。
本發明之化合物、及併用藥物之投予時間不限，可將該等對投予對象同時進行投予，亦可空出時間差進行投予。又，亦可製成本發明之化合物與併用藥物之合劑。併用藥物之投予量可以臨床上使用之劑量為基準適當選擇。又，本發明之化合物與併用藥物之調配比可根據投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等適當選擇。例如，於投予對象為人之情形時，相對於本發明之化合物1重量份，使用併用藥物0.01～100重量份即可。又，可以抑制其副作用為目的，與止吐劑、睡眠誘導劑、抗痙攣藥等藥劑(併用藥物)組合使用。
本說明書中，「或者」係於可採用文章中例舉之事項之「至少1個以上」時使用。「或」亦相同。本說明書中，明記為「2個值之範圍內」之情形時，其範圍內亦包括2個值本身。
本說明書中引用之科學文獻、專利、專利申請等之參考文獻係以與分別具體地記載其全文相同之程度作為參考援引至本說明書中。
以上，對本發明揭示用以便於理解之較佳之實施形態進行了說明。以下，基於實施例對本發明進行說明，但上述說明及以下之實施例係僅以例示為目的而提供，並不以限定本發明為目的而提供。因此，本發明之範圍並不由本說明書中具體地記載之實施形態亦不由實施例限定，而由申請專利範圍限定。 [實施例]
以下，對本發明藉由參考例、實施例及試驗例進而具體地進行說明，但本發明不受此限定。
本說明書中，有時使用以下縮寫。 Ts：對甲苯磺醯基 THF：四氫呋喃 TFA：三氟乙酸 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 MeCN：乙腈 Me：甲基 Boc：第三丁氧基羰基 Dess-Martin試劑：戴斯-馬丁過碘烷(1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜戊環-3-(1H)-酮) SEMCl：2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 DIEA：N,N-二異丙基乙基胺 PTSA：對甲苯磺酸 NIS：N-碘代丁二醯亞胺 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 MOMCl：氯甲基甲基醚 p-TsCl：對甲苯磺醯氯 TBAI：四丁基碘化銨
化合物鑑定所使用之NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)資料係藉由日本電子股份有限公司之JNM-ECS400型核磁共振裝置(400 MHz)獲取。
作為NMR所使用之符號，s意指單峰，d意指二重峰，dd意指雙二重峰，t意指三重峰，td意指三二重峰，q意指四重峰，m意指多重峰，br意指寬峰，brs意指寬單峰，brm意指寬多重峰及J意指耦合常數。
化合物鑑定所使用之LC/MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，液相層析-質譜)分析條件如以下所述。觀察到之質量分析之值[MS(m/z)]之中，以[M+H] +、[M-H] -或者[M+2H] 2+等表示對應於單一同位素質量(僅由主同位體構成之精密質量)之值，以Rt(分鐘)表示滯留時間。
LC/MS測定法： 分析條件 A檢測設備：ACQUITY(註冊商標)SQ偵測器(Waters公司) HPLC：ACQUITY UPLC(註冊商標)系統 管柱：Waters ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7 μm, 2.1 mm×30 mm) 溶劑：A液：0.06%甲酸/H 2O，B液：0.06%甲酸/MeCN 梯度條件：B在0.0-1.3 min以線性梯度自2%至96% 流速：0.8 mL/min UV：220 nm及254 nm 管柱溫度：40℃
測定條件 B檢測設備：Shimadzu LCMS-2020系統 管柱：L-管柱-2 ODS(4.6 mm×35 mm) 梯度條件：MeCN/H 2O/HCO 2H＝10/90/0.1→100/0/0.1(0-2 min)、100/0/0.1(2-4 min) 流速：2 mL/min 管柱溫度：40℃
參考例 1： (3-{[8-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)喹啉-7-基]氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯 [化41]
a)8-溴-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}喹啉之製造 於冰冷下向8-溴-7-羥喹啉(1.06 g)之DMF(23.7 mL)溶液添加SEMCl(1.25 mL)、DIEA(1.66 mL)，於0℃下攪拌1小時。向反應液添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得標題化合物(1.66 g)。 LC-MS； 354.1、356.1/Rt(分鐘)1.170(測定條件A)
b)7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}喹啉-8-羧酸乙酯之製造 於-78℃下向8-溴-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}喹啉(1.65 g)之THF(23.3 mL)溶液滴加正丁基鋰(2.69 M、2.60 mL)並攪拌30分鐘。於-78℃下加入氯甲酸乙酯(2.22 mL)，進而於-78℃下攪拌15分鐘。向反應液添加飽和氯化銨水溶液，利用氯仿萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得標題化合物(1.25 g)。 LC-MS；[M+H] ＋348.0/Rt(分鐘)1.146(測定條件A)
c)7-羥基喹啉-8-羧酸乙酯之製造 於室溫下向7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}喹啉-8-羧酸乙酯(1.25 g)之乙醇(18.0 mL)溶液添加PTSA一水合物(137 mg)，於50℃下攪拌5小時。將反應液進行濃縮，對殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，藉此獲得作為粗產物之標題化合物(781 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋218.1/Rt(分鐘)0.441(測定條件A)
d)7-[3-{(第三丁氧基羰基)胺基}丙氧基]喹啉-8-羧酸乙酯之製造 於室溫下向7-羥基喹啉-8-羧酸乙酯(781 mg)之DMF(18.0 mL)溶液添加碳酸鉀(994 mg)、N-(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.28 g)，於室溫下攪拌6小時。向反應液添加水，利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用水及飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得標題化合物(1.29 g)。 LC-MS；[M+H] ＋375.0/Rt(分鐘)0.882(測定條件A)
e)(3-{[8-(2-氰基乙醯基)喹啉-7-基]氧基}丙基)胺基甲酸第三丁酯之製造 於-78℃下向MeCN(0.283 mL)之THF(13.6 mL)溶液滴加正丁基鋰(1.58 M、2.58 mL)，於-78℃下攪拌1小時。於-78℃下添加7-[3-{(第三丁氧基羰基)胺基}丙氧基]喹啉-8-羧酸乙酯(1.02 g)之THF(13.6 mL)，於-78℃下進而攪拌2.5小時。向反應液添加飽和氯化銨水溶液，利用氯仿萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉此獲得作為粗產物之標題化合物(1.00 g)。 LC-MS；[M+H] ＋370.3/Rt(分鐘)0.808(測定條件A)
f)(3-{[8-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)喹啉-7-基]氧基}丙基)胺基甲酸第三丁酯(參考例1)之製造 於室溫下向(3-{[8-(2-氰基乙醯基)喹啉-7-基]氧基}丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.00 g)之乙醇(13.6 mL)溶液添加乙酸(1.32 mL)、肼一水合物(1.55 mL)，於回流下攪拌2.5小時。放置冷卻後，向反應液加入水，利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用胺基矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，藉此獲得參考例1(224 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋384.3/Rt(分鐘)0.685(測定條件A)
參考例 2 ：{[1-({[4-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)-1,5-㖠啶-3-基]氧基}甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化42]
a)4-碘-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}-1,5-㖠啶之製造 於室溫下向1,5-㖠啶-3-醇(5.00 g)之MeCN(86.0 mL)溶液添加PTSA一水合物(6.51 g)、NIS(11.6 g)，於60℃下攪拌2小時。將反應液進行濃縮，溶解於DMF(50.0 mL)中，於冰冷下加入SEMCl(6.00 mL)、DIEA(29.8 mL)，於室溫下攪拌15分鐘。向反應液添加水，利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用水及飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得標題化合物(10.7 g)。 LC-MS；[M+H] ＋403.2/Rt(分鐘)1.168(測定條件A)
b)3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-羧酸乙酯之製造 於-78℃下向4-碘-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}-1,5-㖠啶(805 mg)之THF(10.0 mL)溶液滴加正丁基鋰(2.69 M、1.12 mL)，並攪拌30分鐘。於-78℃下加入氯甲酸乙酯(0.950 mL)，進而於-78℃下攪拌15分鐘。向反應液添加飽和氯化銨水溶液，利用氯仿萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得標題化合物(492 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋350.2/Rt(分鐘)1.109(測定條件A)
c)3-羥基-1,5-㖠啶-4-羧酸乙酯之製造 於室溫下向3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-羧酸乙酯(845 mg)之乙醇(12.1 mL)溶液中添加PTSA一水合物(461 mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。將反應液進行濃縮，對殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，藉此獲得標題化合物(324 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋219.1/Rt(分鐘)0.453(測定條件A)
d)3-[(1-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環丙基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-羧酸乙酯之製造 於室溫下向3-羥基-1,5-㖠啶-4-羧酸乙酯(162 mg)與N-[[1-(羥基甲基)環丙基]甲基]胺基甲酸1,1'-二甲基乙酯(299 mg)之THF(3.71 mL)溶液中添加1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(375 mg)後，於冰冷下滴加三丁基膦(0.366 mL)，於室溫下攪拌3小時。將反應液進行矽藻土過濾，向濾液中添加水，利用氯仿萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得標題化合物(298 mg) LC-MS；[M+H] ＋403.3/Rt(分鐘)0.930(測定條件A)
e){[1-({[4-(2-氰基乙醯基)-1,5-㖠啶-3-基]氧基}甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸第三丁酯之製造 於-78℃下向MeCN(0.116 mL)之THF(3.71 mL)溶液滴加正丁基鋰(1.58 M、1.41 mL)並攪拌1小時。於-78℃下添加3-[(1-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環丙基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-羧酸乙酯(298 mg)之THF(3.71 mL)，於-78℃下攪拌2小時。向反應液添加飽和氯化銨水溶液，利用氯仿萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉此獲得作為粗產物之標題化合物(294 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋397.3/Rt(分鐘)0.890(測定條件A)
f){[1-({[4-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)-1,5-㖠啶-3-基]氧基}甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(參考例2)之製造 於室溫下向{[1-({[4-(2-氰基乙醯基)-1,5-㖠啶-3-基]氧基}甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(294 mg)之乙醇(3.71 mL)溶液添加乙酸(0.425 mL)、肼一水合物(0.360 mL)，並於回流下攪拌5小時。放置冷卻後，向反應液加入水，利用氯仿萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得參考例2(87.2 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋411.4/Rt(分鐘)0.712
參考例 3 ：3-甲基-3-[(甲苯磺醯氧基)甲基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯 [化43]
3-甲基-3-[(甲苯磺醯氧基)甲基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(參考例3)之製造 於室溫下向3-(羥基甲基)-3-甲基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(1.00 g)之二氯甲烷(16.6 mL)溶液添加DMAP(0.182 g)、三乙胺(1.39 mL)、p-TsCl(1.42 g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應液添加水，利用氯仿萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得參考例3(1.04 g)。 LC-MS；[M+H] ＋356.2/Rt(分鐘)1.066(測定條件A)
參考例 4 ：3-({[7-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)-3-甲基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯 [化44]
a)6-(甲氧基甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶之製造 於冰冷下向1-(7-羥基喹啉-8-基)乙烷-1-酮(3.00 g)之DMF(40.0 mL)溶液滴加碳酸鉀(6.14 g)、MOMCl(1.84 mL)，並於室溫下攪拌4小時。向反應液添加飽和鹽水，利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用無水硫酸鎂乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用胺基矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，藉此獲得標題化合物(2.00 g)。 LC-MS；[M+H] ＋181.1/Rt(分鐘)0.602(測定條件A)
b)6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶之製造 於室溫下向6-(甲氧基甲氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶(5.00 g)之乙醇(20.0 mL)溶液添加10%鈀-碳(2.97 g)，於氫氣環境下於室溫下攪拌8小時。將反應液進行矽藻土過濾，將濾液進行濃縮後，對殘渣利用胺基矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，藉此獲得標題化合物(4.00 g)。 LC-MS；[M+H] ＋183.1/Rt(分鐘)0.525(測定條件A)
c)7-溴-6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶之製造 於-78℃下向6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶(1.37 g)之THF(20.0 mL)溶液滴加正丁基鋰(2.60 M、3.49 mL)並攪拌1小時。於-78℃下添加Br 2(0.584 mL)，進而於-78℃下攪拌2小時。向反應液添加5%硫酸氫鉀水溶液，利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鎂乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得標題化合物(1.00 g)。 LC-MS；260.1、262.1/Rt(分鐘)0.720(測定條件A)
d)7-(1-乙氧基乙烯基)-6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶之製造 於冰冷下向7-溴-6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶(1.44 g)之1,4-二㗁烷(20.0 mL)溶液添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.75mL)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.904 g)，並於120℃下攪拌15小時。向反應液添加飽和鹽水，利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用無水硫酸鎂乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得標題化合物(1.14 g)。 LC-MS；[M+H] ＋252.2/Rt(分鐘)0.741(測定條件A)
e)1-(6-羥基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)乙烷-1-酮之製造 於冰冷下向7-(1-乙氧基乙烯基)-6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶(1.50 g)之甲醇(20.0 mL)溶液添加5 M HCl水溶液(2.00 mL)，並於室溫下攪拌2小時。將反應液進行濃縮，對殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)進行純化，藉此獲得標題化合物(567 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋180.0/Rt(分鐘)0.618(測定條件A)
f)3-{[(7-乙醯基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)氧基]甲基}-3-甲基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯之製造 於冰冷下向1-(6-羥基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)乙烷-1-酮(420 mg)之DMF(20.0 mL)溶液添加參考例3(1.25 g)、TBAI(43.3 mg)、碳酸銫(1.53 g)，並於室溫下攪拌12小時。向反應液添加飽和鹽水，利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用無水硫酸鎂乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得標題化合物(400 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋363.3/Rt(分鐘)0.886(測定條件A)
g)(E)-3-[({7-[3-(二甲基胺基)丙烯醯基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基}氧基)甲基]-3-甲基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯之製造 於冰冷下向3-{[(7-乙醯基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)氧基]甲基}-3-甲基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(400 mg)之DMF(10.0 mL)溶液添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.32 g)並於115℃下攪拌3小時。將反應液進行濃縮，而獲得作為粗產物之標題化合物(440 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋419.4/Rt(分鐘)0.726(測定條件A)
h)3-({[7-(異㗁唑-5-基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)氧基]甲基}-3-甲基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯之製造 於冰冷下向(E)-3-[({7-[3-(二甲基胺基)丙烯醯基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基}氧基)甲基]-3-甲基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(440 mg)之乙醇(30.0 mL)溶液添加羥基胺鹽酸鹽(880 mg)，並於65℃下攪拌2小時。向反應液添加飽和鹽水，利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用無水硫酸鎂乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得標題化合物(200 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋388.3/Rt(分鐘)0.918(測定條件A)
i)3-({[7-(2-氰基乙醯基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)氧基]甲基}-3-甲基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯之製造 於冰冷下向3-({[7-(異㗁唑-5-基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)氧基]甲基}-3-甲基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(260 mg)之乙醇/H2O(4：1、25 mL)溶液添加氫氧化鉀(75.0 mg)，並於室溫下攪拌2小時。向反應液添加飽和鹽水，利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用無水硫酸鎂乾燥後，將其濾除，而獲得作為粗產物之標題化合物(250 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋388.3/Rt(分鐘)0.921(測定條件A)
j)3-({[7-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)-3-甲基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(參考例4)之製造 於0℃下向3-({[7-(2-氰基乙醯基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)氧基]甲基}-3-甲基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(250 mg)之乙醇(10.0 mL)溶液添加乙酸(0.369 mL)、肼一水合物(0.314 mL)，並於回流下攪拌2小時。放置冷卻後，向反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取。將有機層利用無水硫酸鎂乾燥後，將其濾除，而獲得作為粗產物之參考例4(100 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋402.4/Rt(分鐘)0.720(測定條件A)
參考例 5 ：1-(6-羥基-2-甲基苯并[d]㗁唑-7-基)乙烷-1-酮 [化45]
1-(6-羥基-2-甲基苯并[d]㗁唑-7-基)乙烷-1-酮(參考例5)之製造 於室溫下向1-(2,6-二羥基-3-硝基苯基)乙烷-1-酮(2.40 g)之乙醇(30.0 mL)溶液添加4.5%鈀(1.44 g)，於氫氣環境下於室溫下攪拌3小時。將反應液進行矽藻土過濾，將濾液濃縮。使殘渣溶解於甲醇(30.0 mL)中，添加原乙酸三甲酯(3.05 mL)、鹽酸(0.051 mL)，於回流下攪拌5小時。將反應液進行濃縮，向殘渣添加水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得參考例5(0.550 g)。 LC-MS；[M+H] ＋192.1/Rt(分鐘)0.728(測定條件A)
參考例 6 ：6-(甲氧基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-羧酸乙酯 [化46]
a)6-(甲氧基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶之製造 於冰冷下向吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-醇(1.50 g)與DIEA(3.83 mL)之THF(50.0 mL)溶液添加MOMCl(1.25 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得標題化合物(1.10 g)。 LC-MS；[M+H] ＋180.1/Rt(分鐘)0.539(測定條件A)
b)6-(甲氧基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-羧酸乙酯(參考例6)之製造 於-78℃下向二異丙胺(87.0 μL)之THF(5.00 mL)溶液滴加正丁基鋰(1.58 M、0.389 mL)，於0℃下攪拌15分鐘。向反應液滴加6-(甲氧基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(100 mg)之THF溶液，於-78℃下攪拌30分鐘後，添加氯甲酸乙酯(70.0 μL)，進而反應2小時。向反應液添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，獲得參考例6(52.0 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋252.2/Rt(分鐘)0.741(測定條件A)
參考例 7 ～ 32 ：使用對應之原料化合物，藉由與參考例1～5所記載之方法相同之方法，獲得下述表所示之參考例7～32之化合物。 [表1-1] [表1-2] [表1-3] [表1-4] [表1-5] [表1-6] [表1-7] [表1-8] [表1-9] [表1-10]
參考例 20 ：{3-[(8-{3-[(5-氰基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}喹啉-7-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯 [化47]
{3-[(8-{3-[(5-氰基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}喹啉-7-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(參考例20)之製造 於室溫下向參考例1(219 mg)之DMSO(2.50 mL)溶液添加4-乙基𠰌啉(0.108 mL)、5-氯吡𠯤-2-甲腈(96.0 mg)，並於80℃下攪拌2小時。將反應液進行冰冷，加入經冰冷之甲醇(7.50 mL)，於0℃下進而攪拌1小時。濾取所生成之沈澱物，利用經冰冷之甲醇進行洗淨，對所獲得之固體進行乾燥，藉此獲得參考例20(81.6 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋487.4/Rt(分鐘)0.891
參考例 21 ：[化48]
(參考例21)之製造 於室溫下向參考例17(600 mg)之1,4-二㗁烷(10.0 mL)溶液添加2,5-二氯吡𠯤(319 μL)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(146 mg)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿(185 mg)、碳酸銫(1041 mg)，於微波照射下，於150℃下攪拌2小時。向反應液添加水，利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，將其濾除，將溶劑於減壓下蒸餾去除。對殘渣利用胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)進行純化，藉此獲得作為粗純化物之標題化合物。 LC-MS；[M+H] ＋488.2/Rt(分鐘)1.022(測定條件A)
參考例 22 ～ 57 ：使用對應之原料化合物，藉由與參考例20所記載之方法相同之方法，獲得下述表中所示之參考例22～57之化合物。 [表2-1] [表2-2] [表2-3] [表2-4] [表2-5] [表2-6] [表2-7] [表2-8] [表2-9] [表2-10] [表2-11] [表2-12]
實施例 1 ：5-({5-[7-(3-胺基丙氧基)喹啉-8-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈 [化49]
使參考例20中所獲得之{3-[(8-{3-[(5-氰基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吡唑-5-基}喹啉-7-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(79.4 mg)溶解於甲酸(3.00 mL)，於室溫下攪拌2小時。將溶劑於減壓下蒸餾去除，使殘渣懸浮於乙酸乙酯中，濾取所生成之沈澱物。使所濾取之固體懸浮於乙醇/水(2：1、6 mL)中，加熱至90℃後，加入2 M磷酸三鉀水溶液(0.10 mL)，進行冰冷，於0℃下攪拌30分鐘。濾取所生成之固體，對利用水、經冰冷之乙醇、二乙醚進行洗淨後所獲得之固體進行乾燥，藉此獲得實施例1(51.8 mg)。 LC-MS；[M+H] ＋387.2/Rt(分鐘)0.552 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.96 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 8.68 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.51 (1H, br s), 8.40 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J =9.1Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 7.41 (1H, brs),4.36 (2H, t,J = 6.1 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.97 - 1.91 (2H, m).
實施例 2 ～ 38 ：使用對應之原料化合物，藉由與實施例1相同之方法，獲得下述表中所示之實施例2～38之化合物。 [表3-1] [表3-2] [表3-3] [表3-4] [表3-5] [表3-6] [表3-7] [表3-8] [表3-9] [表3-10] [表3-11] [表3-12] [表3-13] [表3-14] [表3-15] [表3-16] [表3-17] [表3-18] [表3-19] 試驗例
試驗例 1 ： CHK1 阻礙活性試驗自Molecular Device公司獲取IMAP TR-FRET篩選表現套組(Screening Express Kit)(R8160)。將CHK1激酶(02-117、Carna Biosciences公司)、FAM標記CHK1tide(R7185、Molecular Device公司)、ATP分別以最終濃度成為4 μg/mL、2 μM、20 μM之方式利用分析緩衝液進行稀釋。將FAM-PKAtide(R7255、Molecular Device公司)、FAM-Phospho-PKAtide(R7304、Molecular Device公司)稀釋後混合，製成0至100%之磷酸化水平之校正標準(calibration standard)系列。於384孔板中添加5 μL之經0.4%DMSO溶液溶解之化合物，分別添加5 μL之CHK1、CHK1tide、ATP，製作化合物研究群，分別添加20 μL之標準，製作標準群，於30℃下進行3小時激酶反應。其後，添加60 μL結合試劑(Binding Reagent)(80%緩衝液A、20%緩衝液B、1：600結合試劑、1：400 Tb-Donor)，於室溫下以2小時進行結合反應。使用SpectraMax Paradigm(Molecular Device公司)，獲取340 nm激發時之520 nm、490 nm之螢光強度。使用標準，算出CHK1tide之磷酸化水平，將DMSO處理群設為磷酸化水平100%，使用下示之計算式求出激酶活性，算出相當於激酶活性顯示50%之評價化合物之濃度的IC 50值。
激酶阻礙(%)＝100－A/B×100 A：評價化合物存在下之訊號 B：陰性對照(DMSO處理群)中之訊號
對於實施例中所獲得之化合物及自MedChemExpress公司購買之普瑞沙替布(以下之試驗例中，購買處亦相同)，進行試驗例1所示之試驗。關於各受驗物質相關之試驗結果之IC 50值(nM)，示於下表。 [表4-1]
實施例 IC 50(nM)
普瑞沙替布 0.54
1 0.37
2 0.25
3 0.16
4 0.27
5 0.23
6 0.21
7 1.71
8 0.50
9 0.64
10 0.34
11 0.39
12 0.38
13 0.42
14 0.27
15 0.23
16 0.45
17 0.27
18 0.34
19 0.26
20 0.20
21 0.37
22 0.39
23 0.30
24 0.31
25 0.43
26 0.34
27 0.22
28 0.43
29 0.33
30 0.43
31 0.31
32 0.33
[表4-2]
33 9.28
34 0.75
35 0.60
36 0.46
37 0.49
38 0.93
如上表所示，實施例1～6、8、10～32、36及37之化合物表現出較普瑞沙替布強之CHK1活性之抑制效果。
試驗例 2 ：細胞生長抑制實驗自美國培養細胞系統保存機構(ATCC)獲取ES-2細胞。本細胞係利用含10%胎牛血清、1%青黴素/鏈黴素之McCoy's 5a培養基，於37℃下在5%CO 2存在下進行培養。 於384孔板中每1孔接種500個細胞，以DMSO之最終濃度成為0.1%之方式添加評價化合物，培養2天。培養結束後，使用CellTiter-Glo(註冊商標)3D試劑(Promega、G968B)，計算細胞存活率。根據存活率曲線，算出相當於細胞生長之抑制率顯示50%之評價化合物之濃度的IC 50值。
對於實施例中所獲得之化合物及普瑞沙替布，進行試驗例2所示之試驗。關於各受驗物質之抑制50%細胞生長之濃度(IC 50值；nM)示於下表。 [表5-1]
實施例 IC 50(nM)
普瑞沙替布 8.55
1 4.90
2 2.90
3 4.00
4 9.10
5 6.70
6 6.24
7 4.69
8 7.02
9 4.70
10 6.60
11 14.8
12 23.2
13 20.0
14 3.72
15 7.20
16 4.89
17 3.70
18 4.70
19 4.60
20 16.3
21 11.8
22 13.7
23 6.80
24 12.7
25 6.40
26 9.40
27 8.50
28 6.40
29 29.4
30 14.8
31 13.8
[表5-2]
32 21.5
33 ＞1000
34 5.50
35 8.00
36 6.00
37 6.80
38 8.10
如上表所示，實施例1～6、8～15、17～32、34～37及38之化合物表現出與普瑞沙替布同等之良好之細胞生長抑制效果。
試驗例 3 ： hERG 電流阻礙試驗於培養之hERG(human Ether-a-go-go Related Gene，人類Ether-a-go-go相關基因)基因穩定表現CHO細胞株細胞中以成為0.27～100 μM之方式添加受驗物質。使用Qube384(Sophion Bioscience公司)測定電位刺激下之hERG電流，算出各受驗物質抑制50%hERG電流之濃度(IC 50值；μM)。
針對實施例所獲得之化合物及普瑞沙替布，進行試驗例3所示之試驗。又，對於各實施例之化合物，算出試驗例3所獲得之hERG之IC 50除以試驗例2中所獲得之ES-2細胞生長阻礙之IC 50所得的值作為hERG/ES-2。將結果示於下表。 [表6-1]
實施例 hERG阻礙 IC 50(μM) hERG/ES-2
普瑞沙替布 3.30 386
1 4.40 898
2 0.500 172
3 0.530 133
4 0.300 33
5 ＜2.70 ＜403
6 1.30 209
7 30.3 65
8 41.1 5853
9 ＞10.0 ＞3704
10 10.8 1636
11 16.7 1128
12 1.00 43
13 ＞100 ＞5002
14 ＞10.0 ＞2689
15 3.90 542
16 38.5 79
17 ＜0.30 ＜81.1
18 0.30 63.8
19 ＜0.30 ＜65.2
20 0.40 24.5
21 ＞10 ＞848
22 4.5 329
23 4.2 618
24 4.8 378
25 11.7 1828
26 ＞10 ＞1064
27 8.5 1000
28 ＞10 ＞1563
29 ＞10 ＞340
30 ＞10 ＞676
31 11.9 862
[表6-2]
32 11.2 521
33 ＞30 N.D.
34 1.40 255
35 ＞10 ＞1250
36 4.30 717
37 4.70 691
38 ＞10 ＞1235
如上表所示，實施例1、8、9、10、11、13、14、21、25、26、27、28、31、35及38之化合物顯示ES-2細胞生長阻礙之IC 50與hERG之IC 50具有800倍以上之背離幅度。
實施例8、9、10、13、14、25及28之化合物顯示ES-2細胞生長阻礙之IC 50與hERG之IC 50具有1500倍以上之背離幅度。該等5種化合物表現出較普瑞沙替布3倍以上之背離幅度，具有有較高安全性之特異效果。
其中，實施例8及13之化合物顯示ES-2細胞生長阻礙之IC 50與hERG之IC 50具有5000倍以上之背離幅度。該等2種化合物表現出較普瑞沙替布12倍以上之背離幅度，具有有較高之安全性之特異效果。
試驗例 4. 脂質體內封試驗對代表性之實施例化合物及普瑞沙替布實施向脂質體之內封試驗。
使氫化大豆磷脂醯膽鹼(COATSOME NC-21E、日油股份有限公司製造)6.48 g、膽固醇(Sigma公司製造)2.32 g及二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000(SUNBRIGHT DSPE-020CN、日油股份有限公司製造)2.06 g溶解於加溫至65℃之第三丁醇560 mL。使該溶液藉由乾冰-丙酮浴冷凍後，藉由減壓蒸餾去除而去除第三丁醇，獲得脂質混合物。
於上述脂質混合物中添加250 mM硫酸銨溶液200 mL，加溫至65℃，利用均質機(ULTRA-TURRAX、IKA公司製造)分散，獲得粗脂質體分散液。進而，利用高壓均質機(Nano-Mizer NM2、吉田機械興業製造)將粗脂質體分散液以100 MPa之壓力分散，獲得平均粒徑(Z-average)約80 nm之脂質體。使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO、Thermo Scientific公司製造)，將脂質體外水相置換成10 mM之L-組胺酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH6.5)，藉此獲得空白脂質體液。利用0.22 μm膜濾器進行過濾，添加10 mM之L-組胺酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)，以總脂質濃度成為75 mM(75 μmol/mL)或50 mM(50 μmol/mL)之方式進行調整。再者，製備量係適當增減。
稱取受驗化合物2～3 mg，添加總脂質濃度50 mM之空白脂質體液1 mL，添加1 mol/L鹽酸或1 mol/L氫氧化鈉水溶液，調整成pH值5.5～7，於65℃之水浴中加溫10～30分鐘後進行冰冷。於有不溶物之情形時，以15,000×g進行5分鐘離心而將其去除。
脂質體內封率係以如下方式算出。 將脂質體液100 μL置於超濾過濾器(Amicon Ultra、100K、0.5 mL、Merck公司製造)，以4℃、15,000×g進行10分鐘離心。利用HPLC測定超濾後之濾液中之化合物濃度，設為未內封化合物濃度。 利用三氟乙酸/水/甲醇混液(0.1/25/75)稀釋脂質體液，於5℃下靜置10分鐘以上。以15,000×g進行5分鐘離心，去除不溶物，利用HPLC測定上清液之化合物濃度，設為脂質體液中之化合物濃度。 藉由下式算出內封率及內封效率。 內封率(%)＝(脂質體液中之化合物濃度－未內封化合物濃度)×100/脂質體液中之化合物濃度 內封效率(%)＝(脂質體液中之化合物濃度－未內封化合物濃度)×100/化合物導入時濃度
HPLC之條件如下所述。 HPLC條件 管柱：Acquity UPLC BEH C18，1.7 μm，50×2.1 mm 管柱溫度：40℃ 流動相：A：含有0.1%三氟乙酸之水 B：乙腈 A/B(min)：95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5) 流速：0.8 mL/min 檢測：紫外可見光檢測器 測定波長 254 nm 注入量：2～5 μL
[表7]
化合物 化合物導入時濃度 (mg/mL) 脂質體液中之化合物濃度 (mg/mL) 內封率 (%) 內封效率 (%)
普瑞沙替布 2 2.16 99.8 107.7
實施例1 2 2.02 91.6 92.8
實施例2 2 1.90 100.0 94.8
實施例6 2 1.88 100.0 94.0
實施例8 2 1.79 100.0 89.6
實施例10 2 1.80 100.0 90.1
實施例13 3 2.92 100.0 97.3
實施例14 2 1.94 99.9 97.0
實施例25 3 2.93 99.8 97.4
實施例27 3 2.75 100.0 91.6
實施例28 2 2.00 99.9 99.9
實施例36 3 3.18 100.0 106.1
實施例38 2 1.96 100.0 97.9
確認到普瑞沙替布、實施例1、2、6、8、10、13、14、25、27、28、36及38能夠達成80%以上之較高之內封效率。
試驗例 5. 藥物動態試驗關於普瑞沙替布之溶液製劑、實施例1、2、6、8、10、13、14、25、27、28、36、38及普瑞沙替布之脂質體製劑，進行小鼠靜脈內投予，進行血液中之受驗物質之濃度測定。
溶液製劑係使用使化合物溶解於10 mM甘胺酸/5%甘露醇溶液(pH值2)後，利用0.22 μm膜濾器進行過濾而成者。
脂質體製劑係使用如下者，即，藉由與試驗例4相同之方法製備內封有受驗化合物之脂質體，使用凝膠過濾管柱PD-10(GE Healthcare公司製造)將脂質體外水相置換成10 mM之L-組胺酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)後，利用0.22 μm膜濾器進行過濾，添加10 mM之L-組胺酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)而調整濃度後所得者。
＜投予試驗＞ 將溶液製劑或脂質體製劑對7週齡、雌BALB/c小鼠進行靜脈內瞬時投予，在無麻醉下自頸靜脈經時地採集血液直至投予後72小時。對剛採血後之血液添加4倍量之甲醇，進行離心分離，利用LC-MS/MS定量所獲得之上清液中之受驗化合物濃度。
LC-MS/MS之測定條件如下所述。 HPLC：Prominence系統(島津製作所) MS/MS：4000 QTRAP(SCIEX) 管柱：Cadenza CD-C18，3 μm，50×2 mm(Imtakt股份有限公司)管柱溫度：40℃ 流動相：A：含0.1%甲酸之水 B：含0.1%甲酸之乙腈 A/B(min)：90/10(0)→10/90(2.5)→10/90(3.5)→90/10(3.6)→90/10(5.0) 流速：0.4 mL/min 檢測：ESI(positive mode(正模式)) 注入量：0.1～5 μL
將試驗結果示於下表。表中，「mean」意指平均，「S.D.」意指標準偏差。將投予後0小時至投予後72小時之血漿中受驗化合物濃度示於表8～表21中。
[表8]
普瑞沙替布之溶液製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean S.D.
0.08 hr 245 277 160 227 61
0.25 hr 138 112 140 130 18
0.5 hr 93.6 139 90 108 27
1.0 hr 51.2 44.3 64.9 53.5 11
6.0 hr N.D. 9.95 5.46 5.14 5.0
24.0 hr N.D. N.D. N.D. N.D. N.A.
48.0 hr N.D. N.D. N.D. N.D. N.A.
72.0 hr N.D. N.D. N.D. N.D. N.A.
[表9]
普瑞沙替布之脂質體製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean S.D.
0.08 hr 28200 24800 27400 26800 1778
0.25 hr 23200 26600 25200 25000 1709
0.5 hr 26200 26100 23800 25367 1358
1.0 hr 20200 24600 21000 21933 2344
6.0 hr 12600 13000 11200 12267 945
24.0 hr 1610 2290 3630 2510 1028
48.0 hr 211 320 232 254 58
72.0 hr 7.98 11.3 21.8 13.7 7.2
[表10]
實施例1之脂質體製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean S.D.
0.08 hr 37900 40400 44100 40800 3119
0.25 hr 42200 42800 39600 41533 1701
0.5 hr 34100 36700 34300 35033 1447
1.0 hr 31100 33900 33900 32967 1617
6.0 hr 21500 23200 20500 21733 1365
24.0 hr 12300 12300 11800 12133 289
48.0 hr 4270 6140 3310 4407 675
72.0 hr 1060 1860 1730 1550 429
[表11]
實施例2之脂質體製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean S.D.
0.08 hr 30300 28800 29000 29367 814
0.25 hr 28700 29700 25500 27967 2194
0.5 hr 26200 25500 25700 25800 361
1.0 hr 24100 23400 20700 22733 1795
6.0 hr 9960 11700 9860 10507 1035
24.0 hr 976 1030 889 965 71
48.0 hr 168 104 125 132 32.6
72.0 hr N.D. N.D. N.D. N.D. N.A.
[表12]
實施例6之脂質體製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean S.D.
0.08 hr 35300 32200 23900 32133 3201
0.25 hr 27700 31000 33600 30767 2957
0.5 hr 29700 27900 26400 28000 1652
1.0 hr 25100 26300 26300 25900 693
6.0 hr 18300 15700 13200 15733 2550
24.0 hr 5910 5410 6570 5963 581.8
48.0 hr 2600 2050 2610 2420 320
72.0 hr 218 85.0 271 191 96
[表13]
實施例8之脂質體製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean S.D.
0.08 hr 41400 43800 40800 42000 1587
0.25hr 39700 34100 35500 36433 2914
0.5 hr 37500 38000 37900 37800 265
1.0 hr 30500 27900 28600 29000 1345
6.0 hr 18200 18600 19400 18733 611
24.0 hr 9880 8370 11500 9917 1565
48.0 hr 4540 4600 4730 4623 97.1
72.0 hr 1710 1010 2230 1650 612
[表14]
實施例10之脂質體製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean S.D.
0.08 hr 29300 30200 29400 29633 493
0.25 hr 44500 31300 35300 37033 6769
0.5 hr 25600 28900 26200 26900 1758
1.0 hr 30500 28900 29400 29600 819
6.0 hr 16800 18000 17300 17367 603
24.0 hr 5300 4520 3280 4367 1019
48.0 hr 717 1110 1340 1056 315
72.0 hr 80.3 47.8 30.9 53.0 25.1
[表15]
實施例13之脂質體製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean S.D.
0.08 hr 32500 29800 33000 33433 4179
0.25 hr 27500 32300 32600 30800 2862
0.5 hr 25800 26600 28400 26933 1332
1.0 hr 26700 20300 24400 23800 3242
6.0 hr 18300 12600 14100 15000 2955
24.0 hr 7270 6540 8910 7573 1214
48.0 hr 4260 3080 4310 3883 696
72.0 hr 66.2 83.0 551 233 275
[表16]
實施例14之脂質體製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean 3.D.
0.08 hr 46200 34000 38100 39433 6208
0.25 hr 36000 31900 36500 34800 2524
0.5 hr 39100 29200 34100 34133 4950
1.0 hr 31500 26000 27400 28300 2858
6.0 hr 24800 20600 18300 21233 3296
24.0 hr 3760 4360 4730 4283 490
48.0 hr 785 523 490 599 162
72.0 hr 51.7 63.4 57.8 57.6 5.9
[表17]
實施例25之脂質體製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean S.D.
0.08 hr 24500 23000 32700 26733 5221
0.25 hr 27200 23000 23400 24533 2318
0.5 hr 21900 21300 27400 23533 3362
1.0 hr 21000 19300 19600 19967 907
6.0 hr 10800 10600 11200 10867 306
24.0 hr 3750 3530 3040 3440 363
48.0 hr 771 339 593 568 217
72.0 hr 10.7 N.D. N.D. N.D. N.A.
[表18]
實施例27之脂質體製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean S.D.
0.08 hr 35600 33200 32000 33600 1833
0.25 hr 30000 31000 33300 31433 1692
0.5 hr 30300 24100 28200 27533 3153
1.0 hr 26500 22400 24300 24400 2052
6.0 hr 13000 15800 16800 15200 1970
24.0 hr 5330 5520 5800 5550 236
48.0 hr 1800 1420 2190 1803 385
72.0 hr 157 17.3 333 169 158
[表19]
實施例28之脂質體製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean S.D.
0.08 hr 38700 44900 34400 39333 5279
0.25 hr 25300 35100 29100 29833 4941
0.5 hr 33200 34500 27300 31667 3837
1.0 hr 21300 30200 25600 25700 4451
6.0 hr 16900 18300 17700 17633 702
24.0 hr 4420 5120 4680 4740 354
48.0 hr 1160 1660 1310 1377 257
72.0 hr 346 119 73.4 179 146
[表20]
實施例36之脂質體製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean S.D.
0.08 hr 35600 33200 32000 33600 1833
0.25 hr 30000 31000 33300 31433 1692
0.5 hr 30300 24100 28200 27533 3153
1.0 hr 26500 22400 24300 24400 2052
6.0 hr 13000 15800 16800 15200 1970
24.0 hr 5330 5520 5800 5550 236
48.0 hr 1800 1420 2190 1803 385
72.0 hr 157 17.3 333 169 158
[表21]
實施例38之脂質體製劑 1.0 mg/kg(i.v.) 血漿中化合物濃度(ng/mL)
1 2 3 mean S.D.
0.08 hr 38300 39300 31400 36333 4302
0.25 hr 34000 38100 34900 35667 2155
0.5 hr 35200 31700 31400 32767 2113
1.0 hr 25900 30900 31000 29267 2916
6.0 hr 15800 16600 15800 16067 462
24.0 hr 835 1250 1080 1055 209
48.0 hr 74.5 86.6 62.0 74.4 12.3
72.0 hr N.D. N.D. N.D. N.D. N.A.
對於實施例1、2、6、8、10、13、14、25、27、28、36、38及普瑞沙替布之脂質體製劑相關之AUC，自投予後0小時至可定量到血漿中受驗化合物濃度之時點(t)，藉由梯形法算出AUC，示於表22。 [表22]
實施例 AUC 0-t(ng·hr/mL)
普瑞沙替布 236309
1 755083
2 187143
6 430431
8 685073
10 377973
13 487964
14 396818
25 255400
27 397200
28 396900
36 397200
38 251800
根據以上之結果，若將脂質體製劑化之實施例1、6、8、10、13、14、27、28、36及38之內封脂質體進行靜脈內投予，則分別確認到較高之血中滯留性。本結果顯示達成普瑞沙替布之非臨床試驗中報告之對藥效之最大化重要之72小時之持續之暴露。因此，實施例1、6、8、10、13、14、27、28、36及38具有優異之藥物動態分佈，作為抗癌劑極為有用。
試驗例 6. 使用移植有 ES-2 細胞之荷癌小鼠的藥效評價試驗使用普瑞沙替布之溶液製劑、內封有實施例8、13及28之脂質體製劑，評價抗腫瘤作用。
普瑞沙替布之溶液製劑係使用如下者，即，使普瑞沙替布溶解於含有20%磺丁醚-β-環糊精之10 mM甘胺酸/5%甘露醇溶液(pH值2)後，利用0.22 μm膜濾器進行過濾所得者。
脂質體製劑係利用以下方法製備。藉由與試驗例4相同之方式，獲得外水相為10 mM L-組胺酸緩衝液/9.4%蔗糖溶液(pH值6.5)之總脂質濃度75 mM之空白脂質體液。向受驗化合物添加10 mM L-組胺酸緩衝液/9.4%蔗糖溶液(pH值6.5)並進行分散，以化合物濃度成為2 mg/mL及總脂質濃度成為50 mM之方式添加上述空白脂質體液，將pH值調整成6～7。將該液體利用65℃之水浴加溫10分鐘後，進行冰冷，利用0.22 μm膜濾器進行過濾。
對4～7週齡之BALB/c-nu/nu小鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌性、Charles River Laboratories Japan)將ES-2細胞(ATCC) 以成為1×10 6個細胞/小鼠之方式向腹側部周邊進行皮內移植。於移植5～14天後確認ES-2細胞之存活後，將溶液製劑以30 mg/kg或脂質體製劑以4.5 mg/kg、10 mg/kg之劑量1週進行1次靜脈投予。投予開始起經時地測定腫瘤體積，評價基於化合物投予之腫瘤體積之縮小作用。腫瘤體積係使用腫瘤之短徑、長徑，利用下式算出，上述腫瘤之短徑、長徑係利用電子游標卡尺(Mitutoyo)測量所得。
腫瘤體積[mm 3]＝0.5×(短徑[mm]) 2×長徑[mm]
比較僅投予溶劑之對照投予群與本發明之化合物投予群，利用以下之式算出T/C，評價抗腫瘤效果。又，記載基於投予溶液製劑或脂質體製劑之投予結束時之完全腫瘤消退(CR)個體率。對照投予群係使用總脂質濃度50 mM之空白脂質體液。
T/C(%)＝(本發明之化合物投予群之投予結束時之腫瘤體積－本發明之化合物投予群之投予開始時之腫瘤體積)/(對照投予群之投予結束時之腫瘤體積－對照投予群之投予開始時之腫瘤體積)×100
於表18中表示受驗化合物之各投予量、投予時間下之移植有ES-2細胞之荷癌小鼠的T/C(%)及CR個體率。 [表23]
試驗 投予路徑 投予量 (mg/kg) 投予時間(天) 排程(次/週) T/C (%) CR (%)
普瑞沙替布之溶液製劑 靜脈 30 (最大耐受劑量) 10 1 54 0
實施例8之脂質體製劑 靜脈 4.5 10 1 -15 0
實施例8之脂質體製劑 靜脈 10 10 1 -26 33
實施例13之脂質體製劑 靜脈 4.5 10 1 80 0
實施例13之脂質體製劑 靜脈 10 10 1 9 0
實施例28之脂質體製劑 靜脈 4.5 10 1 -25 0
實施例28之脂質體製劑 靜脈 10 10 1 -26 0
於使用荷癌小鼠之藥效評價試驗中，脂質體製劑化之實施例8、13及28於使用10 mg/kg之投予量之評價試驗中，達成溶液製劑化之最大耐受劑量之普瑞沙替布所無法達成之腫瘤消退。根據本試驗結果，實施例8、13及28為表現出優異之抗腫瘤效果之有希望之化合物，具有特別之效果。
試驗例 7. 使用移植有 ES-2 細胞之荷癌小鼠之最小藥效劑量評價試驗使用普瑞沙替布之溶液製劑、內封有實施例8及28之脂質體製劑，藉由與試驗例6相同之方法實施對於移植有ES-2細胞之荷癌小鼠之最小藥效劑量評價試驗。
普瑞沙替布之溶液製劑係使用如下者，即，使普瑞沙替布溶解於含有20%磺丁醚-β-環糊精之10 mM甘胺酸/5%甘露醇溶液(pH值2)後，利用0.22 μm膜濾器進行過濾所得者。
實施例8及28之脂質體製劑係利用以下之方法製備。藉由與試驗例4相同之方法，獲得外水相為10 mM L-組胺酸緩衝液/9.4%蔗糖溶液(pH值6.5)之總脂質濃度75 mM之空白脂質體液。向受驗化合物添加10 mM L-組胺酸緩衝液/9.4%蔗糖溶液(pH值6.5)並進行分散，以化合物濃度成為2 mg/mL及總脂質濃度成為50 mM之方式添加上述空白脂質體液，將pH值調整成6～7。將該液體利用65℃之水浴加溫10分鐘後進行冰冷，利用0.22 μm膜濾器進行過濾。
於下表中表示受驗化合物之各投予量、投予時間下之移植有ES-2細胞之荷癌小鼠的T/C(%)及CR個體率。 [表24]
試驗 投予路徑 投予量 (mg/kg) 投予時間(天) 排程(次/週) T/C (%) CR (%)
普瑞沙替布之溶液製劑 靜脈 30 (最大耐受劑量) 10 1 54 0
實施例8之脂質體製劑 靜脈 1 12 1 55 0
實施例8之脂質體製劑 靜脈 2 12 1 19 0
實施例8之脂質體製劑 靜脈 4.5 12 1 -3 0
實施例28之脂質體製劑 靜脈 1 12 1 44 0
實施例28之脂質體製劑 靜脈 2 12 1 -3 25
實施例28之脂質體製劑 靜脈 4.5 12 1 -14 75
於使用荷癌小鼠之藥效評價試驗中，脂質體製劑化之實施例8及28以1 mg/kg之投予量達成與溶液製劑化之最大耐受劑量之普瑞沙替布同等以上之腫瘤消退效果。根據本試驗結果，實施例8及28為以低劑量表現出抗腫瘤效果之有希望之化合物，具有特別顯著之腫瘤消退效果。
試驗例 8. 使用移植有 ES-2 細胞之荷癌小鼠之嗜中性球數之測定對4～7週齡之BALB/c-nu/nu小鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌性、JACKSON LABORATORY JAPAN)將ES-2細胞(ATCC)以成為1×10 6個細胞/小鼠之方式向腹側部周邊進行皮內移植。移植5～18天後確認ES-2細胞之植入後，將內封有普瑞沙替布之脂質體製劑及內封有實施例8及28之脂質體製劑以各劑量進行單次靜脈投予。投予後採集血液，進行嗜中性球數之測定。本試驗之比較係使用藉由與試驗例4相同之方法製備之空白脂質體液。
普瑞沙替布之脂質體製劑係利用以下之方法製備。藉由與試驗例4相同之方法，獲得外水相為10 mM L-組胺酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)之總脂質濃度75 mM之空白脂質體液。以化合物濃度成為3 mg/mL之方式添加普瑞沙替布，將pH值調整成6～7。將該液利用65℃之水浴加溫15分鐘後，進行冰冷，利用0.22 μm膜濾器進行過濾。
實施例8及28之脂質體製劑係利用以下之方法製備。藉由與試驗例4相同之方法，獲得外水相為10 mM L-組胺酸緩衝液/9.4%蔗糖溶液(pH值6.5)之總脂質濃度75 mM之空白脂質體液。向受驗化合物添加10 mM L-組胺酸緩衝液/9.4%蔗糖溶液(pH值6.5)並進行分散，以化合物濃度成為2 mg/mL及總脂質濃度成為50 mM之方式添加上述空白脂質體液，將pH值調整成6～7。將該液利用65℃之水浴加溫10分鐘後，進行冰冷，利用0.22 μm膜濾器進行過濾。
比較投予空白脂質體液之對照投予群與分別投予質體製劑化之實施例8、28及脂質體製劑化之普瑞沙替布之投予群，利用以下之式算出嗜中性球之殘存率，評價各製劑之安全性。
嗜中性球之殘存率(%)＝(投予群之嗜中性球數)/(對照投予群之嗜中性球數)×100
下表中表示移植有ES-2細胞之荷癌小鼠之嗜中性球之殘存率及藉由與試驗例6相同之方法所評價之各投予量之抗腫瘤效果。再者，抗腫瘤效果之指標使用TGI，利用以下之式算出。
TGI(%)＝{1－(投予群之平均腫瘤體積)/(對照投予群之平均腫瘤體積)}×100 [表25]
         藥效評價 血液毒性評價
試驗 投予路徑 投予量 (mg/kg) 投予方案 TGI (%) 投予次數 %嗜中性球殘存量
普瑞沙替布之脂質體製劑 靜脈 7.5 週1 87.5 1 4
實施例8之脂質體製劑 靜脈 4.5 週1 90.4 1 69
實施例28之脂質體製劑 靜脈 4.5 週1 97.6 1 29
脂質體製劑化之普瑞沙替布於7.5 mg/kg之投予量下，嗜中性球之殘存率為4%，同時地觀測到抗腫瘤效果與血液毒性。另一方面，脂質體製劑化之實施例8及28於4.5 mg/kg之投予量下，表現出較脂質體製劑化之普瑞沙替布強之抗腫瘤效果，且嗜中性球之殘存率亦變高，血液毒性之副作用亦降低。根據本試驗結果，脂質體製劑化之實施例8及28為兼具較普瑞沙替布高之安全性與有效性之優異化合物，具有特別顯著且特異之效果。
試驗例 9. 各種癌細胞株之細胞生長抑制試驗HT1080細胞(來自軟組織肉瘤)係利用含有10%胎牛血清、1%青黴素/鏈黴素之EMEM培養基，於37℃下在5%CO 2存在下進行培養。SJCRH30細胞(來自軟組織肉瘤)、BxPC3細胞(來自胰腺癌)係利用含有10%胎牛血清、1%青黴素/鏈黴素之McCoy's 5a培養基，於37℃下在5%CO 2存在下進行培養。SW948細胞(來自結腸癌)係利用含有10%胎牛血清、1%青黴素/鏈黴素之L-15培養基，於37℃在大氣組成下進行培養。 接種至96孔板中96小時後以達到70-90%融合之方式接種細胞，以DMSO之最終濃度成為0.1%之方式添加評價化合物，培養3天。培養結束後，使用CellTiter-Glo(註冊商標)3D試劑(Promega、G968B)，計算細胞存活率。根據存活率曲線，算出相當於細胞生長之抑制率顯示50%之評價化合物之濃度的IC 50值。
對於實施例中所獲得之化合物及普瑞沙替布，進行試驗例2所示之試驗。關於各受驗物質之抑制50%細胞生長之濃度(IC 50值；nM)示於下表。 [表26]
   HT1080 SJCRH30 BxPC3 SW948
普瑞沙替布 14.9 4.9 9.5 38.9
實施例8 9.1 ＜3.0 7.0 22.3
實施例28 ＜3.0 ＜3.0 ＜3.0 5.0
如上表所示，實施例8及28之化合物對於來自軟組織肉瘤、來自胰腺癌及結腸癌之癌細胞株，表現出較普瑞沙替布強力之細胞生長抑制效果。根據本試驗結果，實施例8及28之化合物至少對於軟組織肉瘤及胰腺癌，具有特別顯著之癌細胞生長抑制效果。
試驗例 10. 人類骨髓細胞群落形成試驗 ( 血液毒性評價試驗 )例如可藉由以下之方法進行評價。將人類骨髓CD34陽性造血幹細胞之冷凍細胞利用使Methocult Express培養基與含10%胎牛血清、1%青黴素/鏈黴素之RPMI1640培養基以9：1混合而成之培養基融解，於6孔板中每1孔接種5000個細胞，於37℃、5%CO 2存在下培養一晩。以DMSO之最終濃度成為0.1%、100 nM之方式添加評價化合物，培養48小時。回收細胞，利用PBS洗淨。於12孔板中接種1/6量之細胞，於37℃、5%CO 2存在下培養約2週。培養結束後，使用噻唑藍溴化四唑(MTT，Thiazolyl blue tetrazolium bromide)計算群落形成數。
試驗例 11. 激酶選擇性試驗例如可藉由HotSpot Full Panel Kinase profiling(Reaction Biology公司)，於以下之條件下評價對各種野生型激酶之選擇性。 緩衝液：20 mM HEPES，pH值7.5，10 mM MgCl 2，2 mM MnCl 2(視需要)，1 mM EGTA，0.02% Brij35，0.02 mg/mL BSA，0.1 mM Na 3VO 4，2 mM DTT，1% DMSO ATP濃度：10 μM 反應時間：2小時 2小時之ATP轉化率：5～20% 化合物濃度：100 nM
試驗例 12. 細胞毒殺性試驗例如可藉由OncoPanel Cell-Based Profiling Service(Eurofins公司)，於以下之條件下評價各種細胞之細胞毒殺性試驗。
將細胞接種至384孔板。化合物係自10 mM進行3.16倍稀釋，製作10個稀釋系列。在細胞接種後之24小時後添加經稀釋之化合物及DMSO。於化合物添加後之3天後固定細胞，對細胞核進行染色並進行檢測。各細胞之化合物處理組之資料係利用對0.1%DMSO進行處理後所得之Vehicle資料進行標準化。
式(6)所表示之化合物具有與普瑞沙替布同等以上之CHK1阻礙活性(試驗例1)，顯示相同程度等以上之細胞生長抑制效果(試驗例2)，另一方面，與普瑞沙替布相比，具有心毒性較低之特徵(試驗例3)，並具有特別顯著且特異之效果。進而，式(6)所包含之化合物由簡便之封入操作而效率良好地封入至脂質體(試驗例4)。脂質體製劑化之式(6)所表示之化合物表現出良好之藥物動態(試驗例5)，具有於移植有ES-2細胞之荷癌小鼠中表現出優異之抗腫瘤效果的特別顯著之效果(試驗例6、7)。脂質體製劑化之式(6)所表示之化合物具有此種優異之抗腫瘤效果，另一方面，具有血液毒性之風險較脂質體製劑化之普瑞沙替布得到大幅減輕之特異效果(試驗例8)。此外，式(6)所表示之化合物對於來自軟組織肉瘤及來自胰腺癌之癌細胞株表現出較普瑞沙替布強力之細胞生長抑制效果，具有特別之癌細胞生長抑制效果(試驗例9)。 根據以上情況，式(1)所表示之化合物中，式(6)所表示之化合物特別是有效性及安全性優異，具有可藉由脂質體製劑化而於高安全性下發揮優異之抗腫瘤效果的特別顯著且特異之效果。
作為式(4)所含之代表化合物的實施例8之化合物表現出與普瑞沙替布相比，同等以上之CHK1阻礙活性及細胞生長抑制效果(試驗例1、2)。此外，實施例8之化合物之細胞生長阻礙活性與hERG阻礙活性背離5000倍以上，具有與普瑞沙替布相比，心毒性極低之特別顯著且特異之效果(試驗例3)。進而，實施例8之化合物由簡便之封入操作而效率良好地封入至脂質體(試驗例4)，該脂質體製劑表現出良好之藥物動態(試驗例5)。又，脂質體製劑化之實施例8之化合物具有於移植有ES-2細胞之荷癌小鼠中表現出優異之抗腫瘤效果之特別效果(試驗例6、7)，脂質體製劑化之實施例8之化合物具有血液毒性之風險較脂質體製劑化之普瑞沙替布得到大幅減輕之特異效果(試驗例8)。進而，實施例8之化合物對於來自軟組織肉瘤及來自胰腺癌之癌細胞株表現出較普瑞沙替布強力之細胞生長抑制效果，具有特別顯著之癌細胞生長抑制效果(試驗例9)。 根據以上，式(4)所表示之化合物中，實施例8之化合物特別是有效性及安全性優異，具有可藉由脂質體製劑化而於高安全性下發揮優異之抗腫瘤效果的特別顯著且特異之效果。
作為式(6)所含之代表化合物的實施例13及28之化合物具有與普瑞沙替布相比，同等以上之CHK1阻礙活性(試驗例1)。實施例13之化合物表現出相同程度之細胞生長抑制效果，實施例28之化合物表現出同等以上之細胞生長抑制效果(試驗例2)。此外，實施例13及28之化合物之細胞生長阻礙活性與hERG阻礙活性背離1500倍以上，具有與普瑞沙替布相比，心毒性極低之特別顯著且特異之效果(試驗例3)。進而，實施例13及28之化合物由簡便之封入操作而效率良好地封入至脂質體(試驗例4)，該等脂質體製劑表現出良好之藥物動態(試驗例5)。又，脂質體製劑化之實施例13及28之化合物具有於移植有ES-2細胞之荷癌小鼠中表現出優異之抗腫瘤效果之特別顯著之效果(試驗例6、7)，脂質體製劑化之實施例28之化合物具有血液毒性之風險較脂質體製劑化之普瑞沙替布得到大幅減輕之特異效果(試驗例8)。進而，實施例28之化合物對於來自軟組織肉瘤及來自胰腺癌之癌細胞株表現出較普瑞沙替布強力之細胞生長抑制效果，具有特別之癌細胞生長抑制效果(試驗例9)。 根據以上，式(6)所表示之化合物中，實施例13及28之化合物特別是有效性及安全性優異，具有可藉由脂質體製劑化而於高安全性下發揮優異之抗腫瘤效果的特別顯著且特異之效果。
如上所述，使用本發明之較佳之實施形態對本發明進行了例示，但應理解本發明應僅藉由申請專利範圍解釋其範圍。本案係對日本申請特願2021-210843(2021年12月24日申請)及特願2022-87175(2022年5月27日申請)主張優先權，其內容係以整體作為參考援引至本說明書中。應理解，本說明書中引用之專利、專利申請及文獻應與其內容本身具體地記載於本說明書中同樣地，將其內容作為對本說明書之參考而援引。 [產業上之可利用性]
本發明之化合物強力地阻礙檢查點激酶1(CHK1，Checkpoint Kinase 1)。該等脂質體製劑藉由其緩釋性效果，達成持續之藥物暴露，藉此表現出基於CHK1之阻礙作用之強力之抗腫瘤效果。因此，本發明之化合物及其製藥學上所容許之鹽、含有其等之醫藥組合物、以及含有其等之脂質體製劑可用作與CHK1相關之病情之治療劑或預防劑。

Claims (95)

  1. 一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，上述化合物由下述式所表示， [化1] [式中， R 1表示氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸、磷酸、-OR 2、-SR 2、-COR 3、-CO 2R 3、-CONR 4R 5、-SO 2R 3、-SO 2NR 4R 5、-OCOR 3、-OCO 2R 3、-OCONR 4R 5、-NR 4R 5、-NR 6COR 3、-NR 6CO 2R 3、-NR 6CONR 4R 5、-NR 6SO 2R 3、-NR 6SO 2NR 4R 5、可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 2-6烯基、可經取代之C 2-6炔基、可經取代之C 3-10環烷基、可經取代之3～10員之飽和雜環基、可經取代之C 6-10芳基、或者可經取代之5～12員之雜芳基， R 2表示氫原子或C 1-6烷基， R 3表示C 1-6烷基， R 4、R 5及R 6分別獨立地表示氫原子、或C 1-6烷基，此處，在與同一氮原子鍵結之R 4及R 5均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環， Y 1a及Y 1b分別獨立地表示碳原子、或氮原子， Z 1a表示氮原子、或者CR 7a， Z 1b表示氮原子、或者CR 7b， R 7a及R 7b分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸、磷酸、-OR 8、-SR 8、-COR 9、-CO 2R 9、-CONR 10R 11、-SO 2R 9、-SO 2NR 10R 11、-OCOR 9、-OCO 2R 9、-OCONR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 12COR 9、-NR 12CO 2R 9、-NR 12CONR 10R 11、-NR 12SO 2R 9、-NR 12SO 2NR 10R 11、可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 2-6烯基、可經取代之C 2-6炔基、可經取代之C 3-10環烷基、可經取代之3～10員之飽和雜環基、可經取代之C 6-10芳基、或者可經取代之5～12員之雜芳基， R 8表示氫原子或C 1-6烷基， R 9表示C 1-6烷基， R 10、R 11及R 12分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，此處，在與同一氮原子鍵結之R 11及R 12均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環， 環A表示可經取代之3～10員之環烷烴、可經取代之6～10員之芳烴、可經取代之4～10員之芳香族雜環、或者可經取代之4～10員之非芳香族雜環， L表示單鍵或可經取代之C 1-6伸烷基， V表示單鍵、羰基、硫羰基、可經取代之C 2-6伸烯基、可經取代之C 3-10伸環烷基、可經取代之C 3-10伸環烯基、可經取代之3～10員之二價飽和雜環基、或者-C(=NR 13)-， R 13表示氫原子、或者C 1-6烷基， W表示單鍵、或者可經取代之C 1-6伸烷基， Q表示氫原子、或者NHR 14， R 14表示氫原子、可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 3-10環烷基、或者可經取代之3～10員之飽和雜環基]。
  2. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1、R 7a、R 7b、R 14、環A、L、V、及W中之可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 2-6烯基、可經取代之C 2-6炔基、可經取代之C 2-6伸烯基、可經取代之C 3-10環烷基、可經取代之3～10員之飽和雜環基、可經取代之6～10員之芳烴、可經取代之4～10員之芳香族雜環、可經取代之3～10員之環烷烴、可經取代之4～10員之非芳香族雜環、可經取代之C 6-10芳基、可經取代之5～12員之雜芳基、可經取代之C 1-6伸烷基、可經取代之C 3-10伸環烷基、可經取代之C 3-10伸環烯基、或者可經取代之3～10員之二價飽和雜環基可分別獨立地經選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)C 6-10芳基、 (4)5～12員之雜芳基、 (5)C 1-6烷基、 (6)C 2-6烯基、 (7)C 2-6炔基、 (8)C 1-6烷氧基、 (9)C 1-6烷硫基 (10)C 3-10環烷基、 (11)3～10員之飽和雜環基、 (12)羧基、 (13)-COR 15、 (14)-CO 2R 15、 (15)-CONR 16R 17、 (16)-NR 16R 17、 (17)-NR 18COR 15、 (18)-NR 18CO 2R 15、 (19)-NR 18SO 2R 15、 (20)-NR 18CONR 16R 17、 (21)-NR 18SO 2NR 16R 17、 (22)-SO 2R 15、 (23)-SO 2NR 16R 17、 (24)-OCOR 15、 (25)-OCO 2R 15、 (26)-OCONR 16R 17、 (27)磺酸、 (28)磷酸、 (29)氰基、及 (30)硝基 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代， 此處，上述(3)C 6-10芳基、(4)5～12員之雜芳基、(5)C 1-6烷基、(6)C 2-6烯基、(7)C 2-6炔基、(8)C 1-6烷氧基、(9)C 1-6烷硫基、(10)C 3-10環烷基及(11)3～10員之飽和雜環基所表示之基可經選自由 (a)鹵素原子、 (b)羥基、 (c)C 6-10芳基、 (d)5～12員之雜芳基、 (e)C 1-6烷基、 (f)C 2-6烯基、 (g)C 2-6炔基、 (h)C 1-6烷氧基、 (i)C 3-10環烷基、 (j)3～10員之飽和雜環基、 (k)羧基、 (l)-COR 15、 (m)-CO 2R 15、 (n)-CONR 16R 17、 (o)-NR 16R 17、 (p)-NR 18COR 15、 (q)-NR 18SO 2R 15、 (r)-SO 2R 15、 (s)-SO 2NR 16R 17、 (t)磺酸、 (u)磷酸、 (v)氰基、及 (w)硝基 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代， R 15於存在複數個之情形時，分別獨立地為C 1-6烷基， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環， R 18為氫原子或C 1-6烷基。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氫原子、鹵素原子、氰基、-OR 2、-CO 2R 3、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、或者3～10員之飽和雜環基。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氫原子、鹵素原子、氰基、-CO 2R 3。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氰基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 7a及R 7b分別獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、-OR 8、-CO 2R 9、-CONR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 12COR 9、C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、C 3-10環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、3～10員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、苯基(該苯基可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 7a及R 7b分別獨立地為 氫原子、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)、或者 5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為 3～10員之環烷烴(該環烷烴可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 6～10員之芳烴(該芳烴可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 4～10員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 4～10員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、氯原子、溴原子、羥基、苯基、5～6員之雜芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基、3～7員之飽和雜環基、-CONR 16R 17、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為 4～10員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)、或者 4～10員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 羰基、 硫羰基、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 -C(=NR 13)-， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 14為 氫原子、 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環。
  14. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(2)表示： [化2] [式中， R 1表示氫原子、鹵素原子、氰基、-CO 2R 3， R 3表示C 1-6烷基， Y 1a及Y 1b分別獨立地表示碳原子、或氮原子， Z 1a表示氮原子、或者CR 7a， Z 1b表示氮原子、或者CR 7b， R 7a及R 7b分別獨立地表示 氫原子、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)、或者 5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， 環A表示 5～6員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)、或者 5～8員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Q表示 氫原子、或者 NHR 14， R 14表示 氫原子、 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NR 16R 17、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， R 16及R 17分別獨立地表示氫原子、或C 1-6烷基，於R 16或R 17存在複數個之情形時，R 16或R 17之各者可相同，亦可不同，此處，在與同一氮原子鍵結之R 16及R 17均為C 1-6烷基時，其等可與各自所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環]。
  15. 如請求項14之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氰基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Z 1a為CR 7a。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Z 1b為CR 7b。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Z 1b為氮原子。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 7a及R 7b分別獨立地為 氫原子、 氟原子、 氯原子、 溴原子、或者 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及C 1-3烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 7a及R 7b分別獨立地為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、 或者C 1-3烷基。
  21. 如請求項1至18中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 7a及R 7b為氫原子。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 14為 氫原子、或者 C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為 氫原子、 NH 2、或者 NMeH。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為5～6員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為5～8員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。
  29. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(3)表示： [化3] [式中， Y 1b表示 碳原子、或者 氮原子， 環B表示5～6員之芳香族雜環(該芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之1～2個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 C 1-3伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之1～2個取代基取代)， Q表示 氫原子、或者 NHR 14， R 14為 氫原子、或者 C 1-3烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之1個取代基取代)]。
  30. 如請求項29之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環B為未經取代之5～6員之芳香族雜環。
  31. 如請求項29或30之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y 1b為碳原子。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 可經1～2個氟原子取代之C 1-3伸烷基。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 14為 氫原子、或者 C 1-6烷基。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為 氫原子、或者 NH 2。
  37. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(4)表示： [化4] [式中， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 可經1～2個氟原子取代之C 1-3伸烷基， Q表示 氫原子、或者 NH 2]。
  38. 如請求項1至28、37中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 C 2-6伸烯基、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經1～3個氟原子取代)、 C 3-10伸環烯基、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)。
  39. 如請求項1至28、37至38中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為氫原子。
  40. 如請求項1至28、37至38中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為NH 2。
  41. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(5)表示： [化5] [式中， R 1表示氫原子、鹵素原子、氰基、-CO 2R 3， R 3表示C 1-6烷基， 環C表示5～8員之非芳香族雜環(該非芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之1～2個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 C 1-3伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之1～2個取代基取代)， Q表示 氫原子、或者 NHR 14， R 14為 氫原子、或者 C 1-3烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之1個取代基取代)]。
  42. 如請求項41之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 1為氰基。
  43. 如請求項41或42之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環C為未經取代之5～8員之非芳香族雜環。
  44. 如請求項1至28、41至43中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子、或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。
  45. 如請求項1至28、41至44中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、及可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)。
  46. 如請求項1至28、41至45中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基。
  47. 如請求項1至28、41至46中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 14為 氫原子、或者 C 1-6烷基。
  48. 如請求項1至28、41至47中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為 氫原子 NH 2、或者 NMeH。
  49. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(6)表示： [化6] [式中， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子、或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 可經1～2個氟原子取代之C 1-3伸烷基， Q表示 氫原子 NH 2、或者 NMeH]。
  50. 如請求項1至28、49之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 C 2-6伸烯基、 C 3-10伸環烷基、 C 3-10伸環烯基、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)。
  51. 如請求項1至28、49至50中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基。
  52. 如請求項1至28、49至51中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為氫原子。
  53. 如請求項1至28、49至51中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為NH 2。
  54. 如請求項1至28、49至51中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為NHMe。
  55. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(7)表示： [化7] [式中， Y 1b表示 碳原子、或者 氮原子， 環D表示 5～8員之非芳香族雜環、或者 5～6員之芳香族雜環(該非芳香族雜環及芳香族雜環可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之1～2個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由氟原子、羥基、C 1-3烷基、及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基及氰基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 C 1-3伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之1個取代基取代)， Q表示 氫原子、或者 NHR 14， R 14為 氫原子、或者 C 1-3烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及氰基所組成之群中之1個取代基取代)]。
  56. 如請求項55之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y 1b為碳原子。
  57. 如請求項55之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Y 1b為氮原子。
  58. 如請求項55至57中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環D為5～8員之非芳香族雜環。
  59. 如請求項55至57中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環D為5～6員之芳香族雜環。
  60. 如請求項1至28、55至59中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經氟原子、或者選自由C 1-3烷基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代)。
  61. 如請求項1至28、55至60中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為 單鍵、 C 2-6伸烯基、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經1～3個氟原子取代)、 C 3-10伸環烯基、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、及可經1～2個羥基或氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)。
  62. 如請求項1至28、55至61中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基。
  63. 如請求項1至28、55至62中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R 14為 氫原子、或者 C 1-6烷基。
  64. 如請求項1至28、55至63中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為 氫原子、或者 NH 2。
  65. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(8)表示： [化8] [式中， L表示 單鍵、或者 C 1-6伸烷基(該伸烷基可經選自由氟原子、及C 1-3烷基所組成之群中之1～2個取代基取代)， V表示 單鍵、 C 2-6伸烯基(該伸烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烷基(該伸環烷基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、 C 3-10伸環烯基(該伸環烯基可經選自由羥基、及C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)、或者 3～10員之二價飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由氟原子、羥基、及可經1～2個氟原子取代之C 1-3烷基所組成之群中之1個取代基取代)， W表示 單鍵、或者 可經1～2個氟原子取代之C 1-3伸烷基， Q表示 氫原子 NH 2、或者 NHMe]。
  66. 如請求項1至28、65中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中L為C 1-6伸烷基。
  67. 如請求項1至28、65至66中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中V為單鍵。
  68. 如請求項1至28、65至67中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W為 單鍵、或者 C 1-3伸烷基。
  69. 如請求項1至28、65至68中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為NH 2。
  70. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 5-({5-[7-(3-胺基丙氧基)喹啉-8-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-1-苯并呋喃-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{6-[(3-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-({5-[3-(3-胺基丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-({5-[3-(3-胺基-2,2-二氟丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(3-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{3-[(3-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(3-{[(2S)-𠰌啉-2-基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{6-[(3-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{6-[(3-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-1-苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1-苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[(1R,3R)-3-胺基環戊基]氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[3-(二氟甲基)吖丁啶-3-基]甲氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{6-[(3-氟吖丁啶-3-基)甲氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[(1R,3S)-3-胺基環己基]氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{6-[(1R)-1-(吖丁啶-3-基)乙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[(3S)-吡咯啶-3-基]甲氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{6-[3-(甲基胺基)丙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{6-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[(1R,2S,4S,5S)-4-胺基雙環[3.1.0]己烷-2-基]氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{6-[(2S)-3-胺基-2-甲基丙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[2-(胺基甲基)丙-2-烯-1-基]氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 N-{5-[6-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}-5-氯吡𠯤-2-胺、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-羧酸甲酯、 5-{[5-(3-{[(1R,2S)-2-(胺基甲基)環戊基]氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{3-[(3-氟吖丁啶-3-基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(3-{[(1R,3S)-3-胺基環己基]氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(3-{[(1R,3R)-3-胺基環戊基]氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(3-{[1-(胺基甲基)-3,3-二氟環丁基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈。
  71. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物為如下之化合物： 5-({5-[7-(3-胺基丙氧基)喹啉-8-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-({5-[3-(3-胺基丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-({5-[3-(3-胺基-2,2-二氟丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(3-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{3-[(3-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{6-[(1R)-1-(吖丁啶-3-基)乙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[(3S)-吡咯啶-3-基]甲氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{6-[3-(甲基胺基)丙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{6-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{3-[(3-氟吖丁啶-3-基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(3-{[1-(胺基甲基)-3,3-二氟環丁基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈。
  72. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物為如下之化合物： 5-({5-[7-(3-胺基丙氧基)喹啉-8-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-({5-[3-(3-胺基丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(3-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-({5-[6-(3-胺基丙氧基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H-吡唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-甲腈、 5-{[5-(6-{[1-(胺基甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基]胺基}吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{6-[(1R)-1-(吖丁啶-3-基)乙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈、 5-[(5-{6-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙氧基]-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基)胺基]吡𠯤-2-甲腈。
  73. 一種脂質體，其包含如請求項1至72中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽。
  74. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至72中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  75. 一種醫藥組合物，其含有內封有如請求項1至72中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽之脂質體。
  76. 如請求項75之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含磷脂質。
  77. 如請求項75或76之醫藥組合物，其中上述脂質體包含 (1)如請求項1至72中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽、及 (2)磷脂質。
  78. 如請求項76或77之醫藥組合物，其中上述磷脂質為磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、及氫化大豆卵磷脂所組成之群中之一種或其等之兩種以上之組合物。
  79. 如請求項75至78中任一項之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含固醇類。
  80. 如請求項79之醫藥組合物，其中上述固醇類為膽固醇。
  81. 如請求項75至80中任一項之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含聚合物修飾脂質。
  82. 如請求項81之醫藥組合物，其中上述聚合物修飾脂質之聚合物部分為聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯啶酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯啶酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇、或者丙氧基聚乙烯吡咯啶酮。
  83. 如請求項81或82之醫藥組合物，其中聚合物修飾脂質之脂質部分為磷脂醯乙醇胺或二醯基甘油。
  84. 如請求項81至83中任一項之醫藥組合物，上述聚合物修飾脂質包含聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯啶酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯啶酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇、或者丙氧基聚乙烯吡咯啶酮作為聚合物部分，且包含磷脂醯乙醇胺或二醯基甘油作為脂質部分。
  85. 如請求項75至84中任一項之醫藥組合物，其中上述脂質體包含 (1)如請求項1至72中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽、 (2)40～70莫耳%之磷脂質、 (3)30～50莫耳%之膽固醇、及 (4)1～10莫耳%之聚合物修飾脂質。
  86. 如請求項75至85中任一項之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含選自由無機酸、無機酸鹽、有機酸、有機酸鹽、糖類、緩衝劑、抗氧化劑、及聚合物類所組成之群中之添加物。
  87. 一種癌症之治療劑及/或預防劑，其含有如請求項1至72中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  88. 如請求項87之治療劑及/或預防劑，其中上述癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群、真性紅細胞增多症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、消化道間質腫、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯腫瘤、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、軟骨肉瘤、軟組織肉瘤、或者皮膚癌所組成之群中之至少一種癌症。
  89. 如請求項1至72中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或者如請求項73之脂質體、或者如請求項74至86之醫藥組合物、或者如請求項87或88之治療劑及/或預防劑，其用於治療及/或預防癌症。
  90. 如請求項89之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑，其中上述癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群、真性紅細胞增多症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、消化道間質腫、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯腫瘤、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、軟骨肉瘤、軟組織肉瘤、或者皮膚癌所組成之群中之至少一種癌症。
  91. 如請求項1至72中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或者如請求項73之脂質體，其用於與併用藥物或其製藥學上所容許之鹽併用而治療癌症，該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及阻礙細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少1種以上。
  92. 如請求項1至72中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或者如請求項73之脂質體，其用於與併用藥物或其製藥學上所容許之鹽併用而治療癌症，該併用藥物為選自由5-FU系藥劑、阿糖胞苷、鹽酸多柔比星、吉西他濱、胺甲喋呤、培美曲塞、依託泊苷、伊立替康、托泊替康、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、游離輻射、貝伐單抗、脂質體化多柔比星、盧卡帕利、奧拉帕尼、尼拉帕利、曲貝替定、帕唑帕尼、帕博利珠單抗、納武單抗、伊匹單抗、度伐魯單抗、阿維魯單抗、阿特珠單抗、拉羅替尼、恩曲替尼、奈米顆粒白蛋白太平洋紫杉醇、厄洛替尼、脂質體化伊立替康、芙琳亞、西妥昔單抗、艾立布林、依弗醯胺、達卡巴仁所組成之群中之至少1種以上。
  93. 如請求項1至72中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽、或者如請求項73之脂質體，其用於與併用藥物或其製藥學上所容許之鹽併用而治療癌症，該併用藥物為選自由5-FU系藥劑、伊立替康、吉西他濱、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、游離輻射、盧卡帕利、奧拉帕尼、尼拉帕利、帕博利珠單抗、納武單抗所組成之群中之至少1種以上。
  94. 一種醫藥組合物，其係包含如請求項1至72中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽的醫藥組合物、或者如請求項74至86中任一項之醫藥組合物與併用藥物組合而成，該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及阻礙細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少1種以上。
  95. 一種醫藥組合物，其係包含如請求項1至72中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽的醫藥組合物、或者如請求項74至86中任一項之醫藥組合物與併用藥物組合而成，該併用藥物為選自由5-FU系藥劑、阿糖胞苷、鹽酸多柔比星、吉西他濱、胺甲喋呤、培美曲塞、依託泊苷、伊立替康、托泊替康、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、游離輻射、貝伐單抗、脂質體化多柔比星、盧卡帕利、奧拉帕尼、尼拉帕利、曲貝替定、帕唑帕尼、帕博利珠單抗、納武單抗、伊匹單抗、度伐魯單抗、阿維魯單抗、阿特珠單抗、拉羅替尼、恩曲替尼、奈米顆粒白蛋白太平洋紫杉醇、厄洛替尼、脂質體化伊立替康、芙琳亞、西妥昔單抗、艾立布林、依弗醯胺、達卡巴仁所組成之群中之至少1種以上。
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