WO2021172359A1 - Ｃｄｋ９阻害剤プロドラッグ及びそれを内封するリポソーム - Google Patents

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chlorophenyl
hydroxy
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裕介 澤山
松岡　誠
正児 上岡
坂　仁志
尚明 島田
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大日本住友製薬株式会社
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a prodrug of arvocidib, a CDK9 inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing these.
  • Cyclin-dependent kinase is an important regulator that regulates cell cycle progression, etc., and selective CDK inhibitors are useful chemotherapeutic agents.
  • Alvocidib (flavopyridor) has the following structure: It is a synthetic flavone having.
  • Alvocidib is a potent and selective inhibitor of CDK, has antitumor activity against various tumor cell lines such as human lung cancer and breast cancer, and inhibits tumor growth in mouse cancer-bearing models. Alvocidib inhibits polymerase II-driven transcription by CDK9 inhibition. Treatment with alvocidib inhibits CDK9, which forms part of a positive transcription elongation factor, or complex known as P-TEFb, for important oncogenes such as MYC and important anti-apoptotic proteins such as MCL1. Reduces expression. Therefore, alvocidib is an attractive therapeutic agent for cancer, and clinical development for hematological cancer is currently underway.
  • alvocidib has an excellent pharmacological action, it has been reported in clinical trials that it causes many side effects related to diarrhea and neutrophil hypoplasia, and its clinical application may be limited. be.
  • long-term intravenous administration of alvocidib for example, continuous administration for 24 hours or 72 hours
  • continuous administration for a long time is a burden on the patient. If administration is possible for a relatively short period of time and it is possible to change the kinetics of alvocidib in vivo, not only the burden on the patient can be reduced, but also side effects may be reduced.
  • alvocidib preparations showing such ideal pharmacokinetics and administration methods have not been realized regardless of the route of administration.
  • the present invention provides an arvocidib derivative having an excellent pharmacological action.
  • the alvocidib derivative of the present invention has antitumor activity.
  • the alvocidib derivative of the present invention has no side effects that limit clinical application.
  • the alvocidib derivative of the present invention can be released slowly from liposomes.
  • the present invention provides an arvocidib prodrug that is efficiently encapsulated in liposomes by a remote loading method, released slowly from the liposomes, and then efficiently converted to arvocidib in the in vivo environment.
  • Non-Patent Document 2 Non-Patent Document 2
  • the remote loading method using the principle of solubility gradient is often used for encapsulating compounds in liposomes.
  • the remote loading method generally has the advantage that the compound can be encapsulated with high efficiency (Non-Patent Document 3), but in order to use the remote loading method, the compound must have high water solubility and also has a high water solubility. It is necessary to show a solubility gradient depending on pH or ion concentration. Therefore, the compounds to which the remote loading method can be applied are limited.
  • the compound can be encapsulated in the liposome with high efficiency, the loss of the compound in the liposome formulation stage is reduced, which is extremely important.
  • Non-Patent Document 4 discloses that arvocidib is encapsulated in liposomes by a remote loading method. However, there is no disclosure or suggestion about the concentration of the prepared liposome solution. Furthermore, the half-life (T 1 / 2 ⁇ ) of liposomal arvocidib in mice is 340 minutes, which is longer than that of arbocidib alone, but its effect is insufficient. Similarly, with regard to AUC, the liposomal alvocidib remains at 10.8 min ⁇ mol / L (both at 2.5 mg / kg administration) as compared with arbocidib alone (3.4 min ⁇ mol / L), which is ideal pharmacokinetics. Does not show.
  • Patent Documents 1 and 2 have a significantly different structure of the prodrug portion from the prodrug according to the present invention. Also, there is no disclosure or suggestion that it is encapsulated in liposomes and exhibits excellent pharmacokinetics.
  • Non-Patent Document 4 Based on the findings of Non-Patent Document 4, the present inventors attempted to encapsulate arbosideib in liposomes using a remote loading method, and were able to obtain highly efficient and high-content arbosideib-encapsulated liposomes. However, we have found a new problem that, unexpectedly, arbosideib is immediately released from liposomes and does not exhibit the sustained release effect intended by the present invention.
  • the arbosidibu prodrug represented by the formula (1) having a cyclic structure in the side chain was encapsulated in the liposome with high efficiency, and the encapsulated liposome was excellently retained in the blood. It was found to have sex. We found that the arbocidib prodrug was released slowly from the encapsulated liposomes, and that the released prodrug was rapidly converted to arvocidib by metabolic enzymes and / or chemical degradation.
  • arbosideib prodrug-encapsulated liposome preparation according to the present invention when administered to a mouse cancer-bearing model, it showed an antitumor activity equivalent to that of arbossidib, but was exceptional and heterogeneous without causing a side effect of decreasing neutrophil count.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows.
  • E is a group represented by the following formula (E); * In the formula represents the bond position; X is a optionally substituted C 3-10 cycloalkylene, or an optionally substituted 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic divalent heterocyclic group; Y is a single bond, oxygen atom, NR 2 , optionally substituted C 1-10 alkylene group; Z is a hydrogen atom, a optionally substituted 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 aryl group, or optionally substituted.
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-10 alkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, optionally substituted 3- to 12-membered monocyclic or Polycyclic heterocyclic group, optionally substituted C 2-10 alkenyl group, optionally substituted C 2-10 alkynyl group, optionally substituted C 6-10 aryl group, or substituted
  • R 1 may be the same or different, independently of a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-10 alkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, and optionally substituted.
  • C 3-10 cycloalkylenes optionally substituted at X, Z, R 2 , and R 1, 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic divalent heterocyclic groups optionally substituted.
  • C 1-10 alkylene group optionally substituted
  • C 6-10 aryl group optionally substituted, 5- to 10-membered heteroaryl group optionally substituted
  • C which may be substituted 1-10 alkyl groups optionally substituted C 3-10 cycloalkyl groups, optionally substituted 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic groups, optionally substituted
  • the substituents of the C 2-10 alkenyl group or the optionally substituted C 2-10 alkynyl group are independently (1) halogen atoms, respectively.
  • the substituents in (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14) and (15) are (A) Halogen atom, (B) Hydroxyl group, (C) C 1-6 alkyl group, (D) C 1-6 alkoxy group, (E) Cyano group, (F) Carboxyl group, (G) Sulfinic acid group, (H) Sulfonic acid group, (I) Phosphate group, (J) C 1-6 alkoxycarbonyl group, (K) C 1-6 alkylcarbonyl group, (L) -NR 3 R 4 , (M) -CO 2 R 3 , (N) Guanidine group, (O) -CONR 3 R 4 , (P) -SO 2 R 3 and (q) -SO 2 NR 3 R 4 A group that may be substituted with the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of R 3 and R 4 are C 1-10 alkyl groups that are identical or different and may be substituted
  • R 3 and R 4 are C 1-10 alkyl groups, they may form a 3 to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • Item 2 The compound according to Item 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C 3-10 cycloalkylenes optionally substituted at X, Z, R 2 , and R 1, 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic divalent heterocyclic groups optionally substituted.
  • C 1-10 alkylene group optionally substituted
  • C 6-10 aryl group optionally substituted, 5- to 10-membered heteroaryl group optionally substituted
  • C which may be substituted 1-10 alkyl groups optionally substituted C 3-10 cycloalkyl groups, optionally substituted 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic groups, optionally substituted
  • the substituents of the C 2-10 alkenyl group or the optionally substituted C 2-10 alkynyl group are independently (1) halogen atoms, respectively.
  • R 3 and R 4 are C 1-10 alkyl groups, they may form a 3 to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C 3-10 cycloalkylenes optionally substituted at X, Z, R 2 , and R 1, 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic divalent heterocyclic groups optionally substituted.
  • C 1-10 alkylene group optionally substituted
  • C 6-10 aryl group optionally substituted, 5- to 10-membered heteroaryl group optionally substituted
  • C which may be substituted 1-10 alkyl groups optionally substituted C 3-10 cycloalkyl groups, optionally substituted 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic groups, optionally substituted
  • the substituents of the C 2-10 alkenyl group or the optionally substituted C 2-10 alkynyl group are independently (1) halogen atoms, respectively.
  • R 3 and R 4 are C 1-10 alkyl groups, they may form a 3 to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is (1) C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms. Selected from the group consisting of 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4.
  • X is (1) C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with a halogen atom, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • C 1- It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 6 alkyl groups, -NR 3 R 4 and -CO 2 R 3, or even if aromatic hydrocarbon groups are condensed.
  • X is (1) C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene is composed of a fluorine atom, a carboxyl group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and -CO 2 R 3.
  • Y is a single bond, NR 2 , or a C 1-6 alkylene group optionally substituted with 1-5 halogen atoms.
  • Item 2. The compound according to any one of Items 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group (the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5).
  • C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and- which may be substituted with one halogen atom. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of SO 2 NR 3 R 4),.
  • aryl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms. Selected from the group consisting of 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4.
  • the heteroaryl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfic acid group, Sulphonic acid group, phosphoric acid group, C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-5 halogen atoms, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4).
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group (the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5). From C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3 , which may be substituted with 1000 halogen atoms.
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 8-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group (the heterocyclic group may be substituted with a fluorine atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, or 1 to 5 fluorine atoms C. Substituent with 1-2 substituents selected from the group consisting of 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3.
  • R 2 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-10 alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4),.
  • C 3-10 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • 1-3 selected from the group consisting of good C 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4.
  • the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5).
  • C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 halogen atom , -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), (5) C 2-10 alkenyl group (The alkenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • alkyl groups selected from the group consisting of 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4. It may be substituted with a substituent), or (6) C 2-10 alkynyl group (the alkynyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 1 to C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 5 halogen atoms , -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 4).
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt
  • R 2 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-10 alkyl group (the alkyl group is a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, -NR 3 R 4 and -CO 2 R 3).
  • C 3-10 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of good C 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , and -CO 2 R 3),.
  • the alkenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , and -CO 2 R 3 ), or (5) C 2-10.
  • Alkinyl group (the alkynyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,- It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of NR 3 R 4 and -CO 2 R 3).
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-10 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl groups, and carboxyl groups), or (. 3) C 3-10 cycloalkyl group (the cycloalkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. It may be substituted with 1 to 3 substituents to be added.)
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, and a carboxyl group), or (. 3) C 3-6 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, and a carboxyl group).
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-10 alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4),.
  • C 3-10 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • 1-3 selected from the group consisting of good C 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4.
  • the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5).
  • C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 halogen atom , -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), (5) C 2-10 alkenyl group (The alkenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • alkyl groups selected from the group consisting of 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4. It may be substituted with a substituent), or (6) C 2-10 alkynyl group (the alkynyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 1 to C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 5 halogen atoms , -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 4).
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 20, or a pharmaceutically acceptable salt
  • R 1 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-10 alkyl group (the alkyl group is a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, -NR 3 R 4 and -CO 2 R 3).
  • C 3-10 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of good C 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , and -CO 2 R 3),.
  • the alkenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , and -CO 2 R 3 ), or (5) C 2-10.
  • Alkinyl group (the alkynyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,- It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of NR 3 R 4 and -CO 2 R 3).
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-10 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl groups, and carboxyl groups), or (. 3) C 3-10 cycloalkyl group (the cycloalkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. It may be substituted with 1 to 3 substituents to be added.)
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, and a carboxyl group), or (. 3) C 3-6 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, and a carboxyl group).
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 and R 4 are C 1-6 alkyl groups that are identical or different and may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of hydrogen atoms or fluorine atoms and carboxyl groups.
  • R 3 and R 4 when both R 3 and R 4 are C 1-6 alkyl groups, they may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 and R 4 are C 1-6 alkyl groups that are the same or different and may be substituted with hydrogen atoms or 1-2 carboxyl groups.
  • Item 2. The compound according to any one of Items 1 to 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 1 , A 2 and A 3 are not hydrogen atoms at the same time
  • X is (1) C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene is composed of a fluorine atom, a carboxyl group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and -CO 2 R 3.
  • Y is a single bond, NR 2 , or a C 1-6 alkylene group optionally substituted with 1-5 halogen atoms.
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 8-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group (the heterocyclic group may be substituted with a fluorine atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, or 1 to 5 fluorine atoms C. Substituent with 1-2 substituents selected from the group consisting of 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3. (May be), or (3) a 5- to 10-membered heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with a fluorine atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, or 1 to 5 fluorine atoms.
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of a hydrogen atom or a fluorine atom, a hydroxyl group, and a carboxyl group.
  • R 3 is a C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of fluorine atoms and carboxyl groups.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, Item 2.
  • R 3 is a C 1-6 alkyl group, Item 2.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, Item 2.
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group, Item 2.
  • Item 2. The compound according to any one of Items 1 to 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 2. The compound according to any one of Items 1 to 33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 1 , A 2 and A 3 are the same or different, respectively, independently of -CONR 1 E, or a hydrogen atom.
  • Item 2. The compound according to any one of Items 1 to 33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Item 36] A 3- to 8-membered cyclic in which X may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a carboxyl group, a C 1-6 alkyl group, and -CO 2 R 4.
  • Aminyl linker, Item 2. The compound according to any one of Items 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is a 3- to 8-membered cyclic aminyl linker that may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups.
  • Item 2. The compound according to any one of Items 1 to 36, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y is a single bond or a C 1-6 alkylene group, Item 2.
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 8-membered cyclic amino group (the cyclic amino group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3). It may be substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3), or (3) 5- to 10-membered hetero.
  • An aryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -It may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of SO 2 R 3).
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is a 3- to 8-membered cyclic aminyl linker that may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups.
  • Y is a single bond or a C 1-6 alkylene group.
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 8-membered cyclic amino group (the cyclic amino group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3).
  • R 4 may be substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3), or (3) 5- to 10-membered hetero.
  • An aryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -It may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of SO 2 R 3).
  • R 1 is a hydrogen atom, Item 2.
  • Item 6 The compound according to any one of Items 1 to 34 or 36 to 40, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 1 and A 2 are hydrogen atoms, and A 3 is -CONR 1 E.
  • Item 6 The compound according to any one of Items 1 to 33 or 35 to 40, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 1 and A 3 are hydrogen atoms, and A 2 is -CONR 1 E.
  • Item 6 The compound according to any one of Items 1 to 33 or 35 to 40, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is a 3- to 8-membered cyclic aminyl linker that may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups, where the cyclic aminyl linker is a carbon on the cyclic aminyl linker. at atoms are bound to the binding position of the formula of (E) *, the carbon atom is not substituted by C 1-6 alkyl group, Item 4.
  • X is a 3- to 6-membered cyclic aminyl linker that may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups.
  • Item 4. The compound according to any one of Items 1 to 44, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is, C 1-6 good piperidinediyl be substituted by alkyl groups, C 1-6 alkyl group optionally substituted pyrrolidinediyl, C 1-6 good piperazinediyl be substituted by an alkyl group , or it is also good Azechijinjiiru substituted with C 1-6 alkyl group, Item 2.
  • X is piperidine diyl, pyrrolidine diyl, or azetidine diyl, Item 4.
  • Y is a single bond, Item 4.
  • Z is (1) 3- to 6-membered cyclic amino group (the cyclic amino group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3). It may be substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3), or (2) 5- to 6-membered hetero.
  • An aryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -It may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of SO 2 R 3).
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is one or two substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3. It is a 5- to 6-membered heteroaryl group that may be substituted, Item 4.
  • Z is one or two substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3.
  • Item 8 The compound according to any one of Items 1 to 50, which is a optionally substituted 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is a 5- to 6-membered heteroaryl group (the heteroaryl group contains one or two nitrogen atoms and may be substituted with one to three fluorine atoms, C 1-6 alkyl groups. , And C 1-6 alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3 may be substituted with 1-2 substituents selected from the group.)
  • Item 53 Item 1-2, wherein Z is a pyridinyl group optionally substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3.
  • Z is a pyridinyl group optionally substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3.
  • Item 54 The compound according to any one of Items 1 to 53, wherein at least one of A 1 , A 2 and A 3 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 4 The compound according to any one of Items 1 to 54, wherein two of A 1 , A 2 and A 3 are hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 56 The compound according to Item 1, Item 2 or Item 28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidine-3-yl 1- (pyridine) -4-yl) piperidine-4-carboxylate (Example 1), (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidin-3-yl (1R, 3S) , 5S) -8- (pyridin-4-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate (Example 3), (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7
  • Item 57 The compound according to Item 1, Item 2 or Item 28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidine-3-yl 1- (pyridine) -4-yl) piperidine-4-carboxylate (Example 1), (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidin-3-yl (1R, 3S) , 5S) -8- (pyridin-4-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate (Example 3), (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,
  • Item 58 Item 2.
  • Item 59 Item 2.
  • Item 60 Item 2.
  • Item 1 The compound according to Item 1, Item 2 or Item 28, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidin-3-yl 1- (2) -Methylpyridine-4-yl) piperidine-4-carboxylate dihydrochloride (Example 9). [Item 61] Item 2.
  • Item 1 The compound according to Item 1, Item 2 or Item 28, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidine-3-yl 1- (2) , 6-Dimethylpyridin-4-yl) piperidine-4-carboxylate dihydrochloride (Example 28). [Item 62] Item 2.
  • Item 1 The compound according to Item 1, Item 2 or Item 28, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidine-3-yl 1- (pyridine) -4-yl) Pyrrolidine-3-carboxylate dihydrochloride (Example 35). [Item 63] Item 2.
  • Item 1 The compound according to Item 1, Item 2 or Item 28, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidin-3-yl 1- [2 -(Trifluoromethyl) Pyridine-4-yl] Piperidine-4-carboxylate hydrochloride (Example 39). [Item 64] Item 2.
  • Item 69 Item 2.
  • Item 70 The compound according to Item 1, Item 2 or Item 28, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidine-3-yl 1- (pyridine) -4-yl) piperidine-4-carboxylate dihydrochloride (Example 2), (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidin-3-yl 1- (2) -Methylpyridine-4-yl) piperidine-4-carboxylate dihydrochloride (Example 9), (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl
  • Item 71 Item 2.
  • Item 72 Item 2.
  • Item 1 The compound according to Item 1, Item 2 or Item 28, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidin-3-yl 1- (2) -Methylpyridine-4-yl) piperidine-4-carboxylate dihydrochloride (Example 9). [Item 73] Item 2.
  • Item 1 The compound according to Item 1, Item 2 or Item 28, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidine-3-yl 1- (2) , 6-Dimethylpyridin-4-yl) piperidine-4-carboxylate dihydrochloride (Example 28). [Item 74] Item 2.
  • Item 1 The compound according to Item 1, Item 2 or Item 28, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidine-3-yl 1- (pyridine) -4-yl) Pyrrolidine-3-carboxylate dihydrochloride (Example 35). [Item 75] Item 2.
  • the liposome (1) The compound according to any one of Items 1 to 75, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (2) Phospholipid. 78. The pharmaceutical composition according to Item 78.
  • a phospholipid selected from the group consisting of phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylate, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, sphingomyelin, soybean lecithin, egg yolk lecithin, hydrogenated egg yolk lecithin, and hydrogenated soybean lecithin.
  • Item 9 The pharmaceutical composition according to Item 79, which is a combination of two or more of them.
  • Item 8 The pharmaceutical composition according to any one of Items 78 to 80, wherein the liposome further contains sterols.
  • Item 8 The pharmaceutical composition according to Item 81, wherein the sterols are cholesterol.
  • Item 8 The pharmaceutical composition according to any one of Items 78 to 82, wherein the liposome further contains a polymer-modified lipid.
  • the polymer portion of the polymer-modified lipid is polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methoxypolyethylene glycol, methoxypolypropylene glycol, methoxypolyvinyl alcohol, methoxypolyvinylpyrrolidone, ethoxypolyethylene glycol, ethoxypolypropylene glycol, ethoxypolyvinyl alcohol, ethoxypolyvinyl.
  • Item 8 The pharmaceutical composition according to Item 83, which is pyrrolidone, propoxypolyethylene glycol, propoxypolyethylene glycol, propoxypolyvinyl alcohol, or propoxypolyvinylpyrrolidone.
  • Item 8 The pharmaceutical composition according to any one of Items 83 or 84, wherein the lipid portion of the polymer-modified lipid is phosphatidylethanolamine or diacylglycerol.
  • the liposome further comprises an additive selected from the group consisting of inorganic acids, inorganic acid salts, organic acids, organic acid salts, sugars, buffers, antioxidants, and polymers.
  • an additive selected from the group consisting of inorganic acids, inorganic acid salts, organic acids, organic acid salts, sugars, buffers, antioxidants, and polymers.
  • the pharmaceutical composition according to any one of 78 to 85.
  • a therapeutic agent and / or a preventive agent for cancer which comprises the compound according to any one of Items 1 to 75, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Cancers include acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, true polyemia, malignant lymphoma, plasmacytoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid Cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thoracic adenoma / thoracic adenocarcinoma, breast cancer, gastric cancer, cholecyst / bile duct cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, Anal cancer, gastrointestinal stromal tumor, villous epithelial cancer, uterine body cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, urinary tract epithelial cancer, renal cancer, renal cells At least one selected from the group consisting of testicular tumor, testicular embryo cell tumor, ovarian embryo cell tumor, Wilms tumor, skin cancer,
  • a therapeutically and / or prophylactically effective amount of the compound according to any one of items 1 to 75, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or item 76 It is characterized by administering the pharmaceutical composition according to any one of items 78 to 86, the liposome according to item 77, or the therapeutic agent and / or the preventive agent according to any one of items 87 to 88.
  • Methods for treating and / or preventing cancer are described in need of treatment and / or prophylaxis.
  • Cancers include acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, true polyemia, malignant lymphoma, plasmacytoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid Cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thoracic adenoma / thoracic adenocarcinoma, breast cancer, gastric cancer, cholecyst / bile duct cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, Anal cancer, gastrointestinal stromal tumor, villous epithelial cancer, uterine body cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, urinary tract epithelial cancer, renal cancer, renal cells At least one selected from the group consisting of testicle tumor, testicular embryo cell tumor, ovarian embryo cell tumor, Wilms tumor, skin cancer, mal
  • Item 4 The compound according to any one of Items 1 to 75, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any of Items 76, 78 to 86 for producing a therapeutic agent and / or a preventive agent for cancer.
  • Cancers include acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, true polyemia, malignant lymphoma, plasmacytoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid Cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thoracic adenoma / thoracic adenocarcinoma, breast cancer, gastric cancer, cholecyst / bile duct cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, Anal cancer, gastrointestinal stromal tumor, villous epithelial cancer, uterine body cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, urinary tract epithelial cancer, renal cancer, renal cells At least one selected from the group consisting of testicular tumor, testicular embryo cell tumor, ovarian embryo cell tumor, Wilms tumor, skin cancer,
  • Item 93 The compound according to any one of Items 1 to 75, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any one of Items 76, 78 to 86 for use in the treatment and / or prevention of cancer.
  • Cancers include acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, true polyemia, malignant lymphoma, plasmacytoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid Cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thoracic adenoma / thoracic adenocarcinoma, breast cancer, gastric cancer, cholecyst / bile duct cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, Anal cancer, gastrointestinal stromal tumor, villous epithelial cancer, uterine body cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, urinary tract epithelial cancer, renal cancer, renal cells At least one selected from the group consisting of testicle tumor, testicular embryo cell tumor, ovarian embryo cell tumor, Wilms tumor, skin cancer,
  • Item 96 The compound according to any one of Items 1 to 75, or a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is combined with a concomitant drug, or any one of Items 76 and 78 to 86.
  • the concomitant drug is at least one selected from the group consisting of hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and agents that inhibit cell growth factor and its receptor action.
  • the concomitant drug is at least one selected from the group consisting of hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and agents that inhibit cell growth factor and its receptor action.
  • the concomitant drug is at least one selected from the group consisting of hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and agents that inhibit cell growth factor and its receptor action.
  • E is a group represented by the following formula (E); * In the formula represents the bond position; X is a optionally substituted C 3-10 cycloalkylene, or an optionally substituted 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic divalent heterocyclic group; Y is a single bond, oxygen atom, optionally substituted C 1-10 alkylene group; Z is a hydrogen atom, a optionally substituted 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group, optionally substituted C 6-10 aryl group, or optionally substituted.
  • R 1 may be the same or different, independently of a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-10 alkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, and optionally substituted. 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic groups, optionally substituted C 2-10 alkenyl groups, optionally substituted C 2-10 alkynyl groups, optionally substituted. C 6-10 aryl group, or optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group. ].
  • C 3-10 cycloalkylenes optionally substituted at X, Z, R 2 , and R 1, 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic divalent heterocyclic groups optionally substituted.
  • C 1-10 alkylene group optionally substituted
  • C 6-10 aryl group optionally substituted, 5- to 10-membered heteroaryl group optionally substituted
  • C which may be substituted 1-10 alkyl groups optionally substituted C 3-10 cycloalkyl groups, optionally substituted 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic groups, optionally substituted
  • the substituents of the C 2-10 alkenyl group or the optionally substituted C 2-10 alkynyl group are independently (1) halogen atoms, respectively.
  • the substituents in (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14) and (15) are (A) Halogen atom, (B) Hydroxyl group, (C) C 1-6 alkyl group, (D) C 1-6 alkoxy group, (E) Cyano group, (F) Carboxyl group, (G) Sulfinic acid group, (H) Sulfonic acid group, (I) Phosphate group, (J) C 1-6 alkoxycarbonyl group, (K) C 1-6 alkylcarbonyl group, (L) -NR 3 R 4 , (M) -CO 2 R 3 , (N) Guanidine group, (O) -CONR 3 R 4 , (P) -SO 2 R 3 and (q) -SO 2 NR 3 R 4 A group that may be substituted with the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of R 3 and R 4 are C 1-10 alkyl groups that are identical or different and may be substituted
  • R 3 and R 4 are C 1-10 alkyl groups, they may form a 3 to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • Item 2 The compound according to item A1 or A2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C 3-10 cycloalkylenes optionally substituted at X, Z, R 2 , and R 1, 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic divalent heterocyclic groups optionally substituted.
  • C 1-10 alkylene group optionally substituted
  • C 6-10 aryl group optionally substituted, 5- to 10-membered heteroaryl group optionally substituted
  • C which may be substituted 1-10 alkyl groups optionally substituted C 3-10 cycloalkyl groups, optionally substituted 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic groups, optionally substituted
  • the substituents of the C 2-10 alkenyl group or the optionally substituted C 2-10 alkynyl group are independently (1) halogen atoms, respectively.
  • a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and -NR 3 R4, (8) C 1-6 Alkoxy, (9) -NR 3 R 4 , (10) -CO 2 R 3 , (11) -CONR 3 R 4 , (12) -SO 2 R 3 and (13) -SO 2 NR 3 R 4
  • a group that may be substituted with the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of R 3 and R 4 are C 1-10 alkyl groups that are identical or different and may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of hydrogen atoms or halogen atoms and carboxyl groups.
  • R 3 and R 4 are C 1-10 alkyl groups, they may form a 3 to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • Item 2 The compound according to any one of Items A1 to A4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is (1) C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms. Selected from the group consisting of 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4.
  • X is (1) C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with a halogen atom, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • C 1- It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 6 alkyl groups, -NR 3 R 4 and -CO 2 R 3, or even if aromatic hydrocarbon groups are condensed.
  • X is (1) C 3-8 cycloalkylene (the cycloalkylene is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a fluorine atom, a carboxyl group, 1 to 5 fluorine atoms , -NR 3 R 4 and -CO. 1-3 or may be substituted with a substituent selected from the group consisting of 2 R 3, or an aromatic hydrocarbon group may be condensed.), or (2) 3-8 A member monocyclic or polycyclic divalent heterocyclic group (the heterocycle is a C 1-6 alkyl group, which may be substituted with a fluorine atom, a carboxyl group, or 1 to 5 fluorine atoms,-. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of NR 3 R 4 and ⁇ CO 2 R 3).
  • Item 2 The compound according to any one of Items A1 to A8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is (1) C 3-8 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl groups and ⁇ NR 3 R 4). ) Or (2) 3- to 8-membered monocyclic or polycyclic divalent heterocyclic group (the heterocyclic ring is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl group and -NR 3 R 4). It may be substituted with one or two substituents.) Item 2. The compound according to any one of Items A1 to A9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is (1) C 3-8 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with 1 to 2 -NR 3 R 4 ), or (2) 3 to 8 member monocyclic or polycyclic.
  • a cyclic divalent heterocyclic group (the heterocycle may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl groups and -NR 3 R 4).
  • Item 2 The compound according to any one of Items A1 to A10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y is a C 1-6 alkylene group that is single bond or optionally substituted with 1-5 halogen atoms.
  • Item 2. The compound according to any one of Items A1 to A11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y is a single bond or a C 1-6 alkylene group, Item 2.
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group (the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5).
  • C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and- which may be substituted with one halogen atom. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of SO 2 NR 3 R 4),.
  • aryl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms. Selected from the group consisting of 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4.
  • the heteroaryl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfic acid group, Sulphonic acid group, phosphoric acid group, C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-5 halogen atoms, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4).
  • Item 2 The compound according to any one of Items A1 to A13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 8-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group (the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5). From C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3 , which may be substituted with 1000 halogen atoms.
  • the heteroaryl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 3).
  • Item 2 The compound according to any one of Items A1 to A14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 8-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic groups, (3) C 6-10 aryl group, or (4) 5- to 10-membered heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, C 1-6 alkyl group. , C 1-6 Alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3 substituted with 1-2 substituents selected from the group. May be.), Item 2. The compound according to any one of Items A1 to A15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 6-membered cyclic amino group, or (3) 5- to 6-membered heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, C1- It may be substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of 6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3. .) Item 2. The compound according to any one of Items A1 to A16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-10 alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4),.
  • C 3-10 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • 1-3 selected from the group consisting of good C 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4.
  • the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, Sulfinate group, sulfonic acid group, phosphate group, C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-5 halogen atoms, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group).
  • Item 2 The compound according to any one of Items A1 to A18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3),. (3) C 3-10 cycloalkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom and -CO 2 R 3), or (. 4) 3-membered monocyclic to 12-membered or polycyclic Hajime Tamaki (the alkyl group is substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and -CO 2 R 3 It may be.), Is, Item 2. The compound according to any one of Items A1 to A18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3),. (3) C 3-10 cycloalkyl group, or (4) 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group, Is, Item 2.
  • R 3 and R 4 are C 1-6 alkyl groups that are identical or different and may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of hydrogen atoms or fluorine atoms and carboxyl groups.
  • R 3 and R 4 are C 1-6 alkyl groups, they may form a 3- to 8-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • Item 2 The compound according to any one of Items A1 to A20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 and R 4 are the same or different, hydrogen atoms, or C 1-6 alkyl groups.
  • Item 2. The compound according to any one of Items A1 to A21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 1 , A 2 and A 3 are not hydrogen atoms at the same time
  • X is (1) C 3-8 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl groups and ⁇ NR 3 R 4).
  • (2) 3- to 8-membered monocyclic or polycyclic divalent heterocyclic group is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl group and -NR 3 R 4).
  • Y is a single bond or a C 1-6 alkylene group.
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 8-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic groups, (3) C 6-10 aryl group, or (4) 5- to 10-membered heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, C 1-6 alkyl group. , C 1-6 Alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3 substituted with 1-2 substituents selected from the group.
  • R 3 and R 4 are the same or different, hydrogen atoms, or C 1-6 alkyl groups.
  • R 1 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3),. (3) C 3-10 cycloalkyl group, or (4) 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group, Is, Item 2.
  • a 1 , A 2 and A 3 are the same or different, respectively, independently of -CONR 1 E, or a hydrogen atom.
  • Item 2. The compound according to any one of Items A1 to A23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is a 3- to 8-membered cyclic aminyl linker that may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups.
  • Item 2. The compound according to any one of Items A1 to A25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is, C 1-6 good piperidinediyl be substituted by alkyl groups, C 1-6 alkyl group optionally substituted pyrrolidinediyl, C 1-6 good piperazinediyl be substituted by an alkyl group , or it is also good Azechijinjiiru substituted with C 1-6 alkyl group, Item 2.
  • X is piperidine diyl, pyrrolidine diyl, or azetidine diyl, Item 2.
  • X is the piperidine diyl, Item 2.
  • Y is a single bond, Item 2.
  • Z is (1) Hydrogen atom or pyridinyl which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of (2) -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 and -SO 2 R 3. Is the basis, Item 2.
  • [Item A32] Z is a hydrogen atom, Item 2.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms.
  • Item 2 The compound according to any one of Items A1 to A32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, Item 2.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 2-3 fluorine atoms, Item 2.
  • R 1 is a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 2-3 fluorine atoms, Item 2.
  • Equation (1) is represented by equation (2): [During the ceremony, U is a single bond, or NR 1 ; V is CH, or N; W is CH 2 or NH; T is (1) Hydrogen atom, (2) -NHR 3 , (3) -CH 2 NHR 3 , or (4) -CH 2 CH 2 NHR 3 , And here, if W is CH 2 , then T is not a hydrogen atom; R 1 is (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3),.
  • U is NR 1 Item 2.
  • V is CH, Item A37, or the compound according to item A38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W is NH, Item 2.
  • T is a hydrogen atom, Item 2.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms.
  • Item 2 The compound according to any one of Items A37 to A42, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, Item 2.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 2-3 fluorine atoms, Item 2.
  • R 1 is a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 2-3 fluorine atoms, Item 2.
  • Equation (1) is represented by equation (3): [During the ceremony, R 1 is (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3),. (3) C 3-10 cycloalkyl group, or (4) 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group, Is; m and n are 0 to 2 independently of each other. ] The compound according to Item A1 or A2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms.
  • Item 2 The compound according to item A48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, Item 2.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 2-3 fluorine atoms, Item 2.
  • R 1 is a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 2-3 fluorine atoms, Item 2.
  • Item A54 The compound according to Item A1 or Item A2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidine-3-yl 1- (pyridine) -4-yl) piperidine-4-carboxylate (Example 1), (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidin-3-yl (1R, 3S) , 5S) -8- (pyridin-4-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate (Example 3), (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7
  • Item A56 The compound according to Item A1 or Item A2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidine-3-yl 1- (pyridine) -4-yl) Piperidine-4-carboxylate (Example 2).
  • Item A57 The compound according to Item A1 or Item A2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidin-3-yl 1- (2) -Methylpyridine-4-yl) piperidine-4-carboxylate (Example 9).
  • Item A58 Item 2.
  • Item A59 The compound according to Item A1 or Item A2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the following compounds: (3S, 4R) -4- [2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-8-yl] -1-methylpiperidine-3-yl 1- (pyridine) -4-yl) Pyrrolidine-3-carboxylate (Example 35).
  • Item A60 Item 2.
  • Item 2 The compound according to Item A1 or Item A2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the following compounds: 2- (2-Chlorophenyl) -5-Hydroxy-8-[(3S, 4R) -3-Hydroxy-1-methylpiperidine-4-yl] -4-oxo-4H-1-benzopyran-7-ylpiperidin- 3-Il (2,2,2-trifluoroethyl) carbamate (Example 68).
  • Item A62 The compound according to Item A1 or Item A2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the following compounds: 2- (2-Chlorophenyl) -5-Hydroxy-8-[(3S, 4R) -3-Hydroxy-1-methylpiperidine-4-yl] -4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl cyclopropyl (Piperidin-3-yl) carbamate (Example 69).
  • Item 2 The compound according to Item A1 or Item A2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the following compounds: 2- (2-Chlorophenyl) -5-hydroxy-8-[(3S, 4R) -3-hydroxy-1-methylpiperidine-4-yl] -4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl (2) , 2-Difluoroethyl) piperidine-3-ylcarbamate (Example 70).
  • Item A64 The compound according to Item A1 or Item A2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the following compounds: 2- (2-Chlorophenyl) -5-Hydroxy-8-[(3S, 4R) -3-Hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl] -4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl azepane- 3-Il (methyl) carbamate (Example 82).
  • Item A65 The compound according to Item A1 or Item A2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the following compounds: 2- (2-Chlorophenyl) -5-hydroxy-8-[(3S, 4R) -3-hydroxy-1-methylpiperidine-4-yl] -4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl (trans) -2-Aminocyclohexyl) methylcarbamate (Example 105).
  • the liposome (1) The compound according to any one of items A1 to A65, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (2) a phospholipid.
  • a phospholipid selected from the group consisting of phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylate, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, sphingomyelin, soybean lecithin, egg yolk lecithin, hydrogenated egg yolk lecithin, and hydrogenated soybean lecithin.
  • Item 2 The pharmaceutical composition according to Item A69, which is a combination of two or more of them.
  • Item A72 The pharmaceutical composition according to Item A71, wherein the sterols are cholesterol.
  • the polymer portion of the polymer-modified lipid is polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methoxypolyethylene glycol, methoxypolypropylene glycol, methoxypolyvinyl alcohol, methoxypolyvinylpyrrolidone, ethoxypolyethylene glycol, ethoxypolypropylene glycol, ethoxypolyvinyl alcohol, ethoxypolyvinyl.
  • Item 2 The pharmaceutical composition according to Item A73, which is pyrrolidone, propoxypolyethylene glycol, propoxypolyethylene glycol, propoxypolyvinyl alcohol, or propoxypolyvinylpyrrolidone.
  • the liposome further comprises an additive selected from the group consisting of inorganic acids, inorganic acid salts, organic acids, organic acid salts, sugars, buffers, antioxidants, and polymers.
  • an additive selected from the group consisting of inorganic acids, inorganic acid salts, organic acids, organic acid salts, sugars, buffers, antioxidants, and polymers.
  • the pharmaceutical composition according to any one of A68 to A73.
  • a therapeutic agent and / or a preventive agent for cancer which comprises the compound according to any one of Items A1 to A65 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Cancers include acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, true polyemia, malignant lymphoma, plasmacytoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid Cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thoracic adenoma / thoracic adenocarcinoma, breast cancer, gastric cancer, cholecyst / bile duct cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, Anal cancer, gastrointestinal stromal tumor, villous epithelial cancer, uterine body cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, urinary tract epithelial cancer, renal cancer, renal cells At least one selected from the group consisting of testicle tumor, testicular embryo cell tumor, ovarian embryo cell tumor, Wilms tumor, skin cancer,
  • Cancers include acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, true polyemia, malignant lymphoma, plasmacytoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid Cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thoracic adenoma / thoracic adenocarcinoma, breast cancer, gastric cancer, cholecyst / bile duct cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, Anal cancer, gastrointestinal stromal tumor, villous epithelial cancer, uterine body cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, urinary tract epithelial cancer, renal cancer, renal cells At least one selected from the group consisting of testicle tumor, testicular embryo cell tumor, ovarian embryo cell tumor, Wilms tumor, skin cancer,
  • Item 4 The compound according to any one of Items A1 to A65, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any of Items A66 and A68 to A76 for producing a therapeutic agent and / or a preventive agent for cancer.
  • Cancers include acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, true polyemia, malignant lymphoma, plasmacytoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid Cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thoracic adenoma / thoracic adenocarcinoma, breast cancer, gastric cancer, cholecyst / bile duct cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, Anal cancer, gastrointestinal stromal tumor, villous epithelial cancer, uterine body cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, urinary tract epithelial cancer, renal cancer, renal cells At least one selected from the group consisting of testicle tumor, testicular embryo cell tumor, ovarian embryo cell tumor, Wilms tumor, skin cancer,
  • Item 4 The compound according to any one of items A1 to A65, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any one of items A66 and A68 to A76 for use in the treatment and / or prevention of cancer.
  • Cancers include acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, true polyemia, malignant lymphoma, plasmacytoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid Cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thoracic adenoma / thoracic adenocarcinoma, breast cancer, gastric cancer, cholecyst / bile duct cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, Anal cancer, gastrointestinal stromal tumor, villous epithelial cancer, uterine body cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, urinary tract epithelial cancer, renal cancer, renal cells At least one selected from the group consisting of testicle tumor, testicular embryo cell tumor, ovarian embryo cell tumor, Wilms tumor, skin cancer,
  • Item 4 The compound according to any one of items A1 to A65, or a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is combined with a concomitant drug, or any one of items A69 and A68 to A76.
  • the concomitant drug is at least one selected from the group consisting of hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and agents that inhibit cell growth factor and its receptor action.
  • the concomitant drug is at least one selected from the group consisting of hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and agents that inhibit cell growth factor and its receptor action.
  • the concomitant drug is at least one selected from the group consisting of hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and agents that inhibit cell growth factor and its receptor action
  • the present invention also includes a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a liposome encapsulater, a pharmaceutical composition, a therapeutic agent or a therapeutic agent using a prophylactic agent, a prophylactic method, use and the like. Further details and embodiments of those methods and uses provided will be appreciated by those skilled in the art from the description herein.
  • Alvocidib is a potent and selective inhibitor of CDK and is expected to be an attractive therapeutic agent for cancer because it has antitumor activity against various tumor cell lines such as human lung cancer and breast cancer. ..
  • the pharmacokinetic side effects of alvocidib may limit clinical application.
  • the present inventors have found that alvocidib has a problem that its application to liposomal preparations is limited due to its physical properties.
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (sometimes referred to as the compound of the present invention) is not only a prodrug of alvocidib having a characteristic cyclic side chain, but also. The compound itself also has antitumor activity.
  • the compound of the present invention can be encapsulated in liposomes with high efficiency, and the encapsulated liposome has excellent blood retention.
  • Arbosidibu prodrugs are released slowly from this encapsulated liposome, and the released prodrugs are rapidly converted to arbosideb by metabolic enzymes and / or chemical degradation, thus reducing side effects and causing cancer. It is useful as a drug that is effective in prevention and / or treatment.
  • the compound of the present invention having a primary or secondary amine at the terminal is converted into an activator by chemical conversion due to its structural characteristics.
  • the chemical conversion means that it is converted into an activated substance in the living body by a pathway other than an enzyme.
  • the compound of the formula (1) represented by the formula (3) has a cyclic secondary amine structure at the terminal, and the nitrogen atom of the cyclic secondary amine of the side chain is a carbamate group in the living body. By attacking the underlying carbonyl carbon of, it is converted to the chemically active form of arbosidib. Since the compound of the formula (1) represented by the formula (2) has a primary amine structure or a secondary amine structure at the terminal, it is converted into a chemically active alvocidib in the same manner as described above.
  • the compound of the present invention may exist in the form of a hydrate and / or a solvate, a hydrate and / or a hydrate of the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • solvates are also included in the compounds of the present invention.
  • the compound represented by the formula (1) may have one or more asymmetric carbon atoms and may cause geometric isomerism and axial chirality, several stereoisomers. May exist as. In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are also included in the compounds of the present invention.
  • any one or a compound represented by two or more of the 1 H and 2 H deuterium converter converted to (D) is also the general formula (1) of a compound represented by Will be done.
  • the compound represented by the general formula (1) obtained as a crystal and the pharmaceutically acceptable salt thereof may have a crystal polymorphism, and the compound of the present invention may have any crystalline form. included.
  • the number of substituents in the group defined as "may be substituted” is not particularly limited as long as it can be substituted, and is one or more. Unless otherwise indicated, the description of each group also applies when the group is part of another group or a substituent.
  • the substituent in the present invention includes a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, a guanidine group, a cyano group, a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, etc.), an alkyl group and an alkylthio group.
  • Cycloalkylthio group alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkylcarbonyl group, alkylcarbonyloxy group, alkylsulfinyl group, cycloalkylsulfinyl group, alkoxy group, cycloalkoxy group, alkoxycarbonyl group, cyclo Alkyloxycarbonyl group, alkylcarbonyl group, aryl group, arylcarbonyl group, arylthio group, aryloxycarbonyl group, heteroaryl group, heterocyclic group, amino group, cyclic amino group, aminocarbonyl group, aminosulfinyl group, aminosulfonyl group , Heterocyclic oxycarbonyl group, heterocyclic sulfinyl group, heterocyclic sulfonyl group, heterocyclic carbonyl group, alkylsulfonyl group,
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. It is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group, and for example, the "C 1-4 alkyl group” or the “C 6 alkyl group” has 1 to 4 carbon atoms. Or it means an alkyl group of 6. The same applies to other numbers.
  • the "C 1-10 alkyl group” is preferably a "C 1-8 alkyl group”. Another preferred embodiment is a "C 1-6 alkyl group”. Yet another preferred embodiment is a "C 1-4 alkyl group”.
  • C 1-10 alkyl group examples include, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a 1-methylethyl group, a butyl group, a 2-methylpropyl group, a 1-methylpropyl group, and a 1,1-dimethyl group.
  • C 1-8 alkyl group examples of 1 to 8 carbon atoms in the specific example of the "C 1-10 alkyl group”.
  • C 1-6 alkyl group examples of 1 to 6 carbon atoms in the specific example of the "C 1-10 alkyl group”.
  • C 1-4 alkyl group examples of 1 to 4 carbon atoms in the specific example of the "C 1-10 alkyl group”.
  • C 2-10 alkenyl group means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms and containing 1 to 5 double bonds.
  • the "C 2-10 alkenyl group” is preferably a "C 2-8 alkenyl group”.
  • Another preferred embodiment is a "C 2-6 alkenyl group”.
  • Yet another preferred embodiment is the "C 2-4 alkenyl group”.
  • C 2-10 alkenyl group examples include, for example, a vinyl group, a propenyl group, a methylpropenyl group, a butenyl group, a methylbutenyl group, a pentanyl group, a dimethylallyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, an octenyl group, a nonenyl group, Examples thereof include a decenyl group and a geranyl group.
  • C 2-8 alkenyl group is exemplified having 1 to 8 carbon atoms in the specific example of the “C 2-10 alkenyl group” can be mentioned.
  • C 2-6 alkenyl group examples include examples of 1 to 6 carbon atoms in the specific example of the "C 2-10 alkenyl group”.
  • C 2-4 alkenyl group examples of 1 to 4 carbon atoms in the specific example of the "C 2-10 alkenyl group”.
  • the "C 2-10 alkynyl group” means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms and containing one triple bond.
  • the "C 2-10 alkynyl group” is preferably a "C 2-8 alkynyl group”.
  • Another preferred embodiment is a "C 2-6 alkynyl group”.
  • Yet another preferred embodiment is a "C 2-4 alkynyl group”.
  • C 2-10 alkynyl group examples include an ethynyl group, a propynyl group, a methylpropynyl group, a butynyl group, a methylbutynyl group, a pentynyl group, a hexynyl group, a heptynyl group, an octynyl group, a nonynyl group, or a decynyl group. And so on.
  • C 2-6 alkynyl group examples of 2 to 6 carbon atoms in the specific example of the "C 2-10 alkynyl group”.
  • C 2-4 alkynyl group examples of 2 to 4 carbon atoms in the specific example of the "C 2-10 alkynyl group”.
  • the “C 3-10 cycloalkyl group” means a cyclic alkyl having 3 to 10 carbon atoms, and a partially crosslinked structure is also included.
  • the cyclic alkyl group may be condensed with an aromatic hydrocarbon group.
  • the "C 3-10 cycloalkyl group” is preferably a "C 3-8 cycloalkyl group", more preferably a "C 3-7 cycloalkyl group", and even more preferably a "C 4-6 cycloalkyl group”. Can be mentioned.
  • C 3-10 cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, an adamantyl group and the like.
  • Specific examples of the "C 3-7 cycloalkyl group” include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and the like.
  • Examples of the C 3-10 cycloalkyl group in which an aromatic hydrocarbon group is condensed include the following.
  • C 3-8 cycloalkyl group include examples of 3 to 8 carbon atoms in the specific example of the “C 3-10 cycloalkyl group”.
  • C 3-7 cycloalkyl group include examples of 3 to 7 carbon atoms in the specific example of the “C 3-10 cycloalkyl group”.
  • C 4-6 cycloalkyl group include examples of 4 to 6 carbon atoms in the specific example of the “C 3-10 cycloalkyl group”.
  • C 3-10 cycloalkyl group also includes a saturated bicyclocyclic group. Specific examples include groups represented by the following groups.
  • the “C 3-10 cycloalkylene” means a cyclic alkylene having 3 to 10 carbon atoms, and a partially crosslinked structure is also included.
  • the cyclic alkylene group may be condensed with an aromatic hydrocarbon group.
  • Examples of the "C 3-10 cycloalkylene” include preferably "C 4-8 cycloalkylene", more preferably “C 4-7 cycloalkylene", and further preferably "C 5-6 cycloalkylene”.
  • Examples of the C 3-10 cycloalkyl group in which an aromatic hydrocarbon group is condensed include the following.
  • C 3-10 cycloalkylene include cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, cyclooctylene, adamantylene and the like.
  • C 4-8 cycloalkylene include examples of 4 to 8 carbon atoms in the specific example of "C 3-10 cycloalkylene”.
  • C 4-7 cycloalkylene include examples of 4 to 7 carbon atoms in the specific example of "C 3-10 cycloalkylene”.
  • C 5-6 cycloalkylene include examples of 5 to 6 carbon atoms in the specific example of "C 3-10 cycloalkylene”.
  • C 3-10 cycloalkylene also includes a saturated bicyclo ring.
  • Specific examples include, for example, rings represented by the following groups.
  • C 1-6 alkoxy group is a “C 1-6 alkyloxy group”, and the “C 1-6 alkyl” moiety is synonymous with the "C 1-6 alkyl group”.
  • C 1-6 alkoxy group examples include, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a 1-methylethoxy group, a butoxy group, a 2-methylpropoxy group, a 1-methylpropoxy group, 1,1-.
  • the "C 3-10 cycloalkoxy group” is a "C 3-10 cycloalkyloxy group", and the "C 3-10 cycloalkyl” moiety is synonymous with the “C 3-10 cycloalkyl group”.
  • the "C 3-10 cycloalkoxy group” is preferably a "C 3-8 cycloalkoxy group", more preferably a "C 3-7 cycloalkoxy group", and even more preferably a "C 3-6 cycloalkoxy group”. ..
  • C 3-10 cycloalkoxy group examples include, for example, a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyroxy group, a cyclooctyloxy group, or an adamantyroxy group.
  • the group and the like can be mentioned.
  • C 3-8 cycloalkoxy group include examples of 3 to 8 carbon atoms in the specific example of the “C 3-10 cycloalkoxy group”.
  • C 4-7 cycloalkoxy group include examples of 4 to 7 carbon atoms in the specific example of the “C 3-10 cycloalkoxy group”.
  • C 5-6 cycloalkoxy group examples include examples of 5 to 6 carbon atoms in the specific example of the “C 3-10 cycloalkoxy group”.
  • C 1-6 alkoxy moiety of the "C 1-6 alkoxycarbonyl group” is the same as defined in the "C 1-6 alkoxy group”.
  • Specific examples of the "C 1-6 alkoxycarbonyl group” include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a 1-methylethoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a 2-methylpropoxycarbonyl group, and a 1-methylpropoxycarbonyl group. Examples thereof include a group or a 1,1-dimethylethoxycarbonyl group.
  • C 1-6 alkyl moiety of the "C 1-6 alkylcarbonyl group” is synonymous with “C 1-6 alkyl group” of the.
  • Specific examples of the "C 1-6 alkylcarbonyl group” include a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, a 1-methylethylcarbonyl group, a butylcarbonyl group, a 2-methylpropylcarbonyl group, and a 1-methyl group. Examples thereof include a propylcarbonyl group and a 1,1-dimethylethylcarbonyl group.
  • C 1-6 alkyl moiety of the "C 1-6 alkylcarbonyloxy” is synonymous with “C 1-6 alkyl group” of the.
  • Specific examples of the "C 1-6 alkylcarbonyloxy group” include, for example, a methylcarbonyloxy group, an ethylcarbonyloxy group, a propylcarbonyloxy group, a 1-methylethylcarbonyloxy group, a butylcarbonyloxy group, and a 2-methylpropyl group. Examples thereof include a carbonyloxy group, a 1-methylpropylcarbonyloxy group, a 1,1-dimethylethylcarbonyloxy group and the like.
  • the "C 6-10 aryl group” means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • Specific examples of the “C 6-10 aryl group” include, for example, a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group and the like. Of these, a phenyl group is preferable.
  • the "C 6-10 aryl group” includes an 8- to 14-membered polycyclic group obtained by condensing an aromatic ring group and C 4-6 cycloalkane, or an aromatic ring group and, for example, a nitrogen atom or an oxygen atom.
  • a 9 to 14 member polycyclic group obtained by condensing a 5 to 6 member heterocycle having 1 to 3 identical or different atoms selected from sulfur atoms is also included. Specific examples include, for example, the groups represented below.
  • the "5- to 10-membered heteroaryl group” contains 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms, and has a monocyclic 5- to 7-membered ring aromaticity. It contains a group heterocyclic group (“5- to 7-membered heteroaryl group”) and a 2-ring 8- to 10-membered aromatic heterocyclic group (“8 to 10-membered heteroaryl group”).
  • the "5- to 10-membered heteroaryl group” is preferably a monocyclic 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group ("5- to 7-membered heteroaryl group”), and more preferably. Examples include 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups (“5- to 6-membered heteroaryl groups”), most preferably 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups (“6-membered”). Heteroaryl group ").
  • the "5- to 10-membered heteroaryl group” include pyridyl group, pyridazinyl group, isothiazolyl group, pyrrolyl group, furyl group, thienyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrimidinyl group, thiadiazolyl group and pyrazolyl group.
  • the "5- to 10-membered heteroaryl group” is preferably a pyridyl group, a pyrimidinyl group, an imidazolyl group, or a pyridadinyl group, more preferably a pyridyl group, a pyrimidinyl group, or an imidazolyl group, and even more preferably. It is a pyridyl group or a pyrimidinyl group, most preferably a pyridyl group.
  • the above-mentioned "5-membered to 10-membered heteroaryl group” contains one or more nitrogen atoms in the ring, and includes “5-membered to 10-membered heteroaryl groups”.
  • “Nitrogen heteroaryl group” can be mentioned.
  • the "5- to 10-membered nitrogen-containing heteroaryl group” is preferably a monocyclic 5- to 7-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group ("5- to 7-membered nitrogen-containing heteroaryl group”). More preferably, a 5-membered or 6-membered monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic group (“5-membered to 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group”) is mentioned, and most preferably a 6-membered monocyclic ring. Examples thereof include a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group (“6-membered nitrogen-containing heteroaryl group”).
  • the "5- or 10-membered nitrogen-containing heteroaryl group” include a pyridyl group, a pyridazinyl group, an isothiazolyl group, a pyrrolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrimidinyl group, a thiadiazolyl group, a pyrazolyl group, and an oxazolyl group.
  • Isooxazolyl group pyrazinyl group, triazinyl group, triazolyl group, oxadiazolyl group, tetrazolyl group, indolyl group, indazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzisoxazolyl group, benzisothiazolyl group.
  • the "5- to 10-membered nitrogen-containing heteroaryl group” is preferably a pyridyl group, a pyrimidinyl group, an imidazolyl group, or a pyridadinyl group.
  • the "5- to 10-membered nitrogen-containing heteroaryl group” includes a pyridyl group, a pyrimidinyl group, or an imidazolyl group.
  • the "5- to 10-membered nitrogen-containing heteroaryl group” is more preferably a pyridyl group or a pyrimidinyl group.
  • the most preferable as the "5- to 10-membered nitrogen-containing heteroaryl group" is a pyridyl group.
  • the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group” includes a monocycle containing 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms. Examples thereof include a heterocyclic group of a formula or a polycyclic formula.
  • the nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom are all atoms constituting the ring.
  • the heterocyclic group may be either saturated or partially unsaturated, but is not aromatic.
  • the heterocyclic group is preferably a saturated heterocyclic group (“saturated heterocyclic group”).
  • the heterocyclic group also includes a heterocyclic group substituted with an oxo group and a heterocyclic group having a crosslinked structure.
  • the nitrogen atom constituting the ring may serve as a bond for the "group”, and includes the following "cyclic amino group”.
  • a 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group which may be substituted it may have a substituent on the nitrogen atom.
  • the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group” is preferably "3 to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group", and more preferably "3 to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group”.
  • a 4- to 8-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group is mentioned, more preferably a "5- to 8-membered monocyclic heterocyclic group", and most preferably a "6 member”.
  • " ⁇ 8-membered monocyclic heterocyclic group" can be mentioned.
  • Another preferred embodiment of the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group” is another preferred embodiment of the "4-membered to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group".
  • a more preferred embodiment includes a "5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group", and another still more preferred embodiment includes a "5-membered to 6-membered monocyclic heterocyclic group”.
  • Another most preferred embodiment is a "6-membered monocyclic heterocyclic group”.
  • Yet another preferred embodiment of the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group” is a "4-membered to 10-membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group".
  • "5-membered to 8-membered monocyclic saturated heterocyclic group” is mentioned, and as yet yet another preferred embodiment, "5-membered to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group” is mentioned.
  • Yet another most preferred embodiment is a "6-membered monocyclic saturated heterocyclic group”.
  • the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group” include an oxylanyl group, an oxetanyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrofuranonyl group, a dihydrofuranyl group, a dioxolanyl group, and a dioxolanonyl group.
  • Tetrahydropyranyl group dioxanyl group, oxathianyl group, tetrahydropyranonyl group, dihydropyranyl group, dihydropyranonyl group, pyranonyl group, oxatiandioxanyl group, oxadinanyl group, oxadinanonyl group, morpholinyl group, morpholinonyl group, oxepanyl Group, dioxepanyl group, oxatiepanyl group, oxatiepanonyl group, oxazepanyl group, oxazepanonyl group, oxabicyclooctanyl group, oxabicycloheptanyl group, oxabicyclooctanonyl group, oxabicycloheptanonyl group, oxaazabicyclooctanyl group , Oxaazabicyclooctanon
  • the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group” is preferably a piperidinyl group, a pyrrolidinyl group, an azabicycloheptanyl group, or an azetidinyl group.
  • the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group” includes a piperidinyl group, a pyrrolidinyl group, or an azetidinyl group. More preferably, a piperidinyl group or a pyrrolidinyl group can be mentioned as the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group".
  • the most preferable example of the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group" is a piperidinyl group.
  • the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle” is a monocyclic atom containing 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms. Alternatively, a polycyclic heterocycle or the like can be mentioned.
  • the nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom are all atoms constituting the ring.
  • the heterocycle may be saturated or partially unsaturated, but not aromatic.
  • the heterocycle is preferably a saturated heterocycle (“saturated heterogroup”).
  • the heterocycle includes a heterocycle substituted with an oxo group and a heterocycle having a crosslinked structure.
  • the nitrogen atom constituting the ring may serve as a bond for the "group”, and includes the following "cyclic aminyl linker".
  • a 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle which may be substituted it may have a substituent on the nitrogen atom.
  • the "3-membered to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle” is preferably “3-membered to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocycle", and more preferably “4-membered”.
  • “8-membered monocyclic or polycyclic heterocycle” is mentioned, more preferably “5-membered to 8-membered monocyclic or polycyclic heterocycle” is mentioned, and most preferably “6 membered”. Examples thereof include “up to 8-membered monocyclic or polycyclic heterocycles".
  • Another preferred embodiment of the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle” is a "4-membered to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocycle", which is another more preferred embodiment. Examples include “5-membered to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocycles", and another more preferred embodiment includes "5-membered to 6-membered monocyclic or polycyclic heterocycles". Another most preferred embodiment is a "6-membered monocyclic or polycyclic heterocycle".
  • Yet another preferred embodiment of the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle” is a "4-membered to 10-membered monocyclic or polycyclic saturated heterocycle". Another more preferred embodiment is a “5- to 8-membered monocyclic saturated heterocycle", and yet another more preferred embodiment is a "5- to 6-membered monocyclic saturated heterocycle”. , Yet another and most preferred embodiment is a "6-membered monocyclic saturated heterocycle".
  • 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle include oxylane, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, dihydrofuran, dioxolan, dioxolanone, tetrahydropyran, dioxane, oxatian, and tetrahydropyranone.
  • the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle” is preferably piperidine, pyrrolidine, azabicycloheptane, or azetidine.
  • the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle” includes piperidine, pyrrolidine, or azetidine.
  • piperidine or pyrrolidine is mentioned as the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle".
  • the most preferable example of the "3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle” is piperidine.
  • the "3- to 12-membered cyclic amino group” means a 3- to 12-membered cyclic amino group in which the nitrogen atom of the ring directly serves as a bond to the "group”, and has a partially crosslinked structure. Things are also included.
  • the "3-membered to 12-membered cyclic amino group” is preferably a "3-membered to 8-membered cyclic amino group", and more preferably a "3-membered to 7-membered cyclic amino group”. More preferably, it is a "3-membered to 6-membered cyclic amino group", and most preferably it is a "4-membered to 6-membered cyclic amino group".
  • 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle include oxadinanyl group, oxadinanonyl group, morpholinyl group, morpholinonyl group, oxazepanyl group, oxazepanonyl group, oxaazabicyclooctanyl group, and the like.
  • the "3- to 12-membered cyclic amino group” is preferably a piperidinyl group, a pyrrolidinyl group, an azabicycloheptanyl group, or an azetidinyl group.
  • the "3- to 12-membered cyclic amino group” includes a piperidinyl group, a pyrrolidinyl group, or an azetidinyl group.
  • the "3- to 12-membered cyclic amino group” is more preferably a piperidinyl group or a pyrrolidinyl group.
  • the most preferable as the "3- to 12-membered cyclic amino group" is a piperidinyl group.
  • the "3- to 12-membered cyclic aminyl linker” means a 3- to 12-membered cyclic amino in which the nitrogen atom of the ring directly serves as a bond for a "group", and has a partially crosslinked structure. Things are also included.
  • the "3 to 12 member cyclic aminyl linker” is preferably “3 to 8 member cyclic aminyl linker", and more preferably “3 to 7 member cyclic aminyl linker”. More preferably, it is a "3-membered to 6-membered cyclic aminyl linker", and most preferably, it is a "4-membered to 6-membered cyclic aminyl linker".
  • Specific examples include, for example, oxazine, oxadinanone, morpholine, morpholinone, oxazepan, oxazepanone, oxaazabicyclooctane, oxaazabicyclooctanone, aziridine, azetidine, pyrrolidine, dehydropyrrolidine, pyrrolidine, dehydropyrrolidinone, imidazolidine, imidazolidineone.
  • Preferred examples of the "3- to 12-membered cyclic aminyl linker" include piperidine, pyrrolidine, azabicycloheptane, and azetidine.
  • the "3- to 12-membered cyclic aminyl linker" includes piperidine, pyrrolidine, or azetidine.
  • piperidine or pyrrolidine can be mentioned as the "3- to 12-membered cyclic aminyl linker".
  • the most preferable "3- to 12-membered cyclic aminyl linker" is piperidine.
  • the “divalent heterocyclic group” refers to a divalent group that can be generated by removing two hydrogen atoms from the above "heterocycle”.
  • the compound of Example 49 Part corresponding to the formula (E) of: Is represented as X being a divalent heterocyclic group (piperidine-1,4-diyl), Y being a single bond, and Z being a hydrogen atom.
  • R x is an amino group, a heterocyclic group, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group, and each group of R x may be substituted.
  • Specific examples of the "sulfonyloxy group” include a phenylsulfonyloxy group, a trifluoromethylsulfonyloxy group, a 4-methylphenylsulfonyloxy group and the like.
  • a 1 , A 2 , A 3 , X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are preferable as follows.
  • the technical scope of the present invention is not limited to the range of the compounds listed below.
  • a 1, A 2 and A 3 is a hydrogen atom, A 2 and the like is -CONR 1 E.
  • At least one of A 1 , A 2 and A 3 is a hydrogen atom.
  • two of A 1 , A 2 and A 3 are hydrogen atoms.
  • C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • a halogen atom Selected from the group consisting of 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4.
  • hydroxyl group, carboxyl group, sulfinic acid group, a sulfonic acid group, phosphoric acid group, 1-5 is optionally C 1-6 alkyl group substituted by a halogen atom, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4. Can be mentioned.
  • C 3-8 cycloalkylene (the cycloalkylene is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a fluorine atom, a carboxyl group, 1 to 5 fluorine atoms , -NR 3 R 4 and -CO. 1-3 or may be substituted with a substituent selected from the group consisting of 2 R 3, or an aromatic hydrocarbon group may be condensed.), or (2) 3-8 A member monocyclic or polycyclic divalent heterocyclic group (the heterocycle is a C 1-6 alkyl group, which may be substituted with a fluorine atom, a carboxyl group, or 1 to 5 fluorine atoms,-. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of NR 3 R 4 and -CO 2 R 3).
  • X is a 3- to 8-membered cyclic aminolinker which may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups.
  • the most preferable X is piperidine diyl.
  • another preferred embodiment is a 3- to 8-membered cyclic aminyl linker that may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups, wherein the cyclic aminyl linker is a cyclic ami. It can be mentioned that the carbon atom on the nyllinker is bonded to the bond position represented by * in the formula (E).
  • the substituent of the "carbon atom on the cyclic aminyl linker bonded to the bond position represented by * in the above formula (E)" is a hydrogen atom, and C1-. 6 It is mentioned that it is not substituted with an alkyl group. That is, as yet another preferable embodiment, "a carbon atom on the cyclic aminyl linker bonded to the bond position represented by * in the above formula (E)" is a tertiary carbon.
  • Y is preferably a single bond, NR 2 , or a C 1-10 alkylene group that may be substituted with 1-5 halogen atoms.
  • Y includes a single bond, NR 2 , or a C 1-6 alkylene group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • Y includes a single bond or a C 1-6 alkylene group.
  • the most preferable Y is a single bond.
  • Y is NR 2 .
  • Yet another preferred embodiment of Y is a C 1-6 alkylene group.
  • Z Hydrogen atom, (2) 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group (the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5).
  • C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and- which may be substituted with one halogen atom. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of SO 2 NR 3 R 4),.
  • aryl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms. Selected from the group consisting of 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4.
  • the heteroaryl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfic acid group, Sulphonic acid group, phosphoric acid group, C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-5 halogen atoms, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4).
  • Hydrogen atom (2) 3- to 8-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group (the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5).
  • the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5).
  • the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5.
  • From C 1-6 alkyl groups C 1-6 alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R
  • the heteroaryl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 3).
  • Z More preferably as Z (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 6-membered cyclic amino group, or (3) 5- to 6-membered heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, C1- It may be substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of 6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3. .) Can be mentioned.
  • the Z is more preferably a hydrogen atom.
  • R 1 Hydrogen atom
  • the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4),.
  • C 3-10 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • 1-3 selected from the group consisting of good C 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4.
  • the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, Sulfinate group, sulfonic acid group, phosphate group, C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-5 halogen atoms, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group.).
  • R 1 More preferred as R 1, (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3),. Examples thereof include (3) a C 3-10 cycloalkyl group, or (4) a 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group.
  • R 1 includes a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, 2 Examples thereof include a C 1-6 alkyl group optionally substituted with ⁇ 3 fluorine atoms and a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 2-3 fluorine atoms.
  • R 2 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-10 alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4),.
  • the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR
  • C 3-10 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • 1-3 selected from the group consisting of good C 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4.
  • the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5).
  • C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 halogen atom , -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), (5) C 2-10 alkenyl group (The alkenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • alkyl groups selected from the group consisting of 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4. It may be substituted with a substituent), or (6) C 2-10 alkynyl group (the alkynyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 1 to C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 5 halogen atoms , -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 4).
  • Is more preferably R 2 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, and a carboxyl group), or (. 3) C 3-6 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, and a carboxyl group). ..
  • R 2 includes a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, or a C 1-6 include alkyl groups.
  • R 3 is a hydrogen atom, or include a good C 1-10 alkyl group optionally substituted with 1-2 substituents selected from halogen atom and the group consisting of carboxyl group.
  • R 3 includes a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 2 carboxyl groups.
  • R 3 includes a hydrogen atom or C 1-6 alkyl.
  • R 3 is a hydrogen atom, or include a methyl group.
  • R 4 is a hydrogen atom, or include a good C 1-10 alkyl group optionally substituted with 1-2 substituents selected from halogen atom and the group consisting of carboxyl group.
  • R 4 includes a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 2 carboxyl groups.
  • R 4 includes a hydrogen atom or C 1-6 alkyl.
  • R 4 is a hydrogen atom, or include a methyl group.
  • preferred compounds include the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a hydrogen atom X is (1) C 3-10 cycloalkylene (the cycloalkylene may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms. Selected from the group consisting of 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4.
  • the heterocyclic group is a halogen. atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5 halogen atoms optionally substituted by a C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4.
  • Y is a single bond, NR 2 , or a C 1-10 alkylene group optionally substituted with 1-5 halogen atoms.
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group (the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5).
  • C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and- which may be substituted with one halogen atom.
  • aryl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of SO 2 NR 3 R 4),.
  • C 6-10 aryl group The aryl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms. Selected from the group consisting of 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4.
  • the heteroaryl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfic acid group, Sulphonic acid group, phosphoric acid group, C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-5 halogen atoms, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 3 R 4 , -SO 2 R 3 and -SO 2 NR 3 R 4).
  • R 1 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-10 alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4),.
  • C 3-10 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • 1-3 selected from the group consisting of good C 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4.
  • R 2 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-10 alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR
  • C 3-10 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • 1-3 selected from the group consisting of good C 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4.
  • the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5).
  • C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 halogen atom , -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of), (5) C 2-10 alkenyl group (The alkenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, or 1 to 5 halogen atoms.
  • alkyl groups selected from the group consisting of 1-6 alkyl groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R 4. It may be substituted with a substituent), or (6) C 2-10 alkynyl group (the alkynyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 1 to C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 5 halogen atoms , -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , -SO 2 R 3 , and -SO 2 NR 3 R It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 4).
  • R 3 and R 4 are C 1-10 alkyl groups that may be independently substituted with one or two substituents selected from the group consisting of hydrogen atoms or halogen atoms and carboxyl groups.
  • R 3 and R 4 when both R 3 and R 4 are C 1-10 alkyl groups, they may form a 3 to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded. , Compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • X is (1) C 3-8 cycloalkylene (the cycloalkylene is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a fluorine atom, a carboxyl group, 1 to 5 fluorine atoms , -NR 3 R 4 and -CO.
  • 1-3 or may be substituted with a substituent selected from the group consisting of 2 R 3, or an aromatic hydrocarbon group may be condensed.
  • (2) 3-8 A member monocyclic or polycyclic divalent heterocyclic group (the heterocycle is a C 1-6 alkyl group, which may be substituted with a fluorine atom, a carboxyl group, or 1 to 5 fluorine atoms,-. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of NR 3 R 4 and -CO 2 R 3).
  • Y is a single bond, NR 2 , or a C 1-6 alkylene group optionally substituted with 1-5 halogen atoms.
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 8-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group (the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, 1 to 5). From C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3 , which may be substituted with 1000 halogen atoms.
  • the heteroaryl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 3).
  • R 1 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3),. (3) C 3-10 cycloalkyl group, or (4) 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group.
  • R 2 is (1) hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, and a carboxyl group), or (.
  • (C) can be mentioned as a more preferable embodiment.
  • (C) A 1 , A 2 and A 3 are the same or different, respectively, independently of -CONR 1 E, or a hydrogen atom, where A 1 , A 2 and A 3 are not hydrogen atoms at the same time.
  • X is a 3- to 8-membered cyclic aminolinker optionally substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups.
  • Y is a single bond or a C 1-6 alkylene group
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) 3- to 6-membered cyclic amino group, or (3) 5- to 6-membered heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, C1- It may be substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of 6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy groups, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • a 1 , A 2 and A 3 are hydrogen atoms, and A 2 is -CONR 1 E.
  • X is piperidine diyl, Y is a single bond, Z is A hydrogen atom or a pyridinyl group that may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of (2) -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms.
  • (D-1) is mentioned as the most preferable embodiment.
  • a 1 , A 2 and A 3 are hydrogen atoms, and A 2 is -CONR 1 E.
  • X is piperidine diyl, Y is a single bond, Z is A hydrogen atom or a pyridinyl group that may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of (2) -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , and -SO 2 R 3.
  • R 1 is a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 2-3 fluorine atoms, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • another preferable embodiment includes the following (E).
  • (E) A 1 , A 2 and A 3 are the same or different, respectively, independently of -CONR 1 E, or a hydrogen atom, where A 1 , A 2 and A 3 are not hydrogen atoms at the same time.
  • X is a 3- to 8-membered cyclic aminolinker optionally substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups.
  • Y is a single bond or a C 1-6 alkylene group
  • Z is (1) Hydrogen atom, (2) A group consisting of a 3- to 8-membered cyclic amino group (the cyclic amino group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, a C 1-6 alkyl group, and a C 1-6 alkoxy group). It may be substituted with 1 to 2 substituents selected from), or (3) 5 to 10 membered heteroaryl group (the heterocyclic group is substituted with 1 to 3 fluorine atoms).
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • another more preferable embodiment includes the following (F).
  • a 1 and A 2 are hydrogen atoms
  • a 3 is -CONR 1 E
  • X is, C 1-6 good piperidinediyl be substituted by an alkyl group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted pyrrolidinediyl, or C 1-6 alkyl optionally substituted with a group Azechijinjiiru
  • Y is a single bond
  • Z is a 5- to 6-membered heteroaryl group that may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl groups and C 1-6 alkoxy groups.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents.
  • the U is preferably a single bond or NR 1 . More preferably, NR 1 is mentioned as U. Another more preferred embodiment of U is a single bond.
  • V is CH or N. More preferably, CH is mentioned as V. Another more preferred embodiment of V is N.
  • W is CH 2 or NH. More preferably, NH is mentioned as W. Another more preferred embodiment of W is CH 2 .
  • T (1) Hydrogen atom, (2) -NHR 3 , (3) -CH 2 NHR 3 , or (4) -CH 2 CH 2 NHR 3 ,
  • W is CH 2
  • T is not a hydrogen atom.
  • T More preferably as T Examples thereof include (1) hydrogen atom or (2) -NHR 3 .
  • the most preferable T is a hydrogen atom.
  • R 1 Hydrogen atom
  • C 1-6 alkyl group the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3
  • substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3
  • examples thereof include (3) a C 3-10 cycloalkyl group, or (4) a 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group.
  • R 1 More preferred as R 1, (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3), or (3). ) C 3-10 cycloalkyl group.
  • R 1 More preferably the R 1, (1) a hydrogen atom, or (2) C 1-6 alkyl group (said alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine atom and -CO 2 R 3 Good.), Can be mentioned.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, 2 Examples thereof include a C 1-6 alkyl group optionally substituted with ⁇ 3 fluorine atoms and a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 2-3 fluorine atoms.
  • R 3 include a hydrogen atom or a methyl group. More preferred as R 3, include a hydrogen atom. Another more preferred embodiment of R 3 is a methyl group.
  • 0 to 2 can be mentioned as m. More preferably, 1 to 2 is mentioned as m. The most preferable m is 1.
  • the n is preferably 0 to 2. More preferably, 1 to 2 are mentioned as n. The n is most preferably 1.
  • (2A) is mentioned as a preferable embodiment.
  • U is a single bond or NR 1 and V is CH or N
  • W is CH 2 or NH
  • T is (1) Hydrogen atom, (2) -NHR 3 , (3) -CH 2 NHR 3 , or (4) -CH 2 CH 2 NHR 3
  • R 1 is (1) Hydrogen atom
  • (2) C 1-6 alkyl group the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, m and n are 0 to 2 independently of each other.
  • (2C) U is NR 1 and V is CH, W is NH, T is (1) Hydrogen atom, or (2) -NHR 3 , And R 1 (1) a hydrogen atom, or (2) C 1-6 alkyl group (said alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine atom and -CO 2 R 3 good.) And R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, m and n are 1, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (2D) is NR 1 and V is CH, W is NH, T is a hydrogen atom, R 1 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms.
  • m and n are 1, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (2D-1) can be mentioned as a more preferable embodiment.
  • (2D-1) U is NR 1 and V is CH, W is NH, T is a hydrogen atom, R 1 is a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 2 to 3 fluorine atoms.
  • m and n are 1, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 Hydrogen atom
  • C 1-6 alkyl group the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3
  • substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3
  • examples thereof include (3) a C 3-10 cycloalkyl group, or (4) a 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group.
  • R 1 More preferred as R 1, (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3), or (3). ) C 3-10 cycloalkyl group.
  • R 1 More preferably the R 1, (1) a hydrogen atom, or (2) C 1-6 alkyl group (said alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine atom and -CO 2 R 3 Good.), Can be mentioned.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, 2 Examples thereof include a C 1-6 alkyl group optionally substituted with ⁇ 3 fluorine atoms and a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 2-3 fluorine atoms.
  • 0 to 2 can be mentioned as m. More preferably, 1 to 2 is mentioned as m. The most preferable m is 1.
  • the n is preferably 0 to 2. More preferably, 1 to 2 are mentioned as n. The n is most preferably 1.
  • (3A) R 1 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3),. (3) C 3-10 cycloalkyl group, or (4) 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group, And m and n are 0 to 2 independently of each other.
  • (3B) R 1 (1) Hydrogen atom, (2) C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and -CO 2 R 3), or (3). ) C 3-10 cycloalkyl group, And m and n are 1 to 2 independently of each other.
  • R 1 (1) a hydrogen atom, or (2) C 1-6 alkyl group (said alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine atom and -CO 2 R 3 Good), or m and n are 1, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms.
  • m and n are 1, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (3D-1) is mentioned as the most preferable embodiment.
  • (3D-1) R 1 is a C 1-3 alkyl group optionally substituted with 2 to 3 fluorine atoms.
  • m and n are 1, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Preferred embodiments of the present invention include compounds represented by the following formulas (1a) to (1g).
  • Preferred embodiments of the present invention include compounds represented by the following formulas (2a) to (2g).
  • Preferred embodiments of the present invention include compounds represented by the following formulas (3a) to (3g).
  • Each symbol in the formula has the same meaning as item 1.
  • Preferred embodiments of the symbols in the compounds represented by the formulas (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), and (3g) are represented by the formula (1). This is the same as the preferred embodiment of the compound to be used.
  • Preferred embodiments of the present invention include compounds represented by the following formulas (4a) to (4g).
  • Each symbol in the formula has the same meaning as item 1.
  • Preferred embodiments of the symbols in the compounds represented by the formulas (4a), (4b), (4c), (4d), (4e), (4f), and (4g) are represented by the formula (1). This is the same as the preferred embodiment of the compound to be used.
  • Preferred embodiments of the present invention include compounds represented by the following formulas (5a) to (5g).
  • Each symbol in the formula has the same meaning as item 1.
  • Preferred embodiments of the symbols in the compounds represented by the formulas (5a), (5b), (5c), (5d), (5e), (5f), and (5g) are represented by the formula (1). This is the same as the preferred embodiment of the compound to be used.
  • Preferred embodiments of the present invention include compounds represented by the following formulas (6a) to (6g).
  • Each symbol in the formula has the same meaning as item 1.
  • Preferred embodiments of the symbols in the compounds represented by the formulas (6a), (6b), (6c), (6d), (6e), (6f), and (6g) are represented by the formula (1). This is the same as the preferred embodiment of the compound to be used.
  • Preferred embodiments of the present invention include compounds represented by the following formulas (7a) to (7g).
  • Preferred embodiments of the present invention include compounds represented by the following formulas (8a) to (8g).
  • Each symbol in the formula has the same meaning as item 1.
  • Preferred embodiments of the symbols in the compounds represented by the formulas (8a), (8b), (8c), (8d), (8e), (8f), and (8g) are represented by the formula (1). This is the same as the preferred embodiment of the compound to be used.
  • Preferred embodiments of the present invention include compounds represented by the following formulas (9a) to (9g).
  • Preferred embodiments of the present invention include compounds represented by the following formulas (10a) to (10g).
  • Preferred embodiments of the present invention include compounds represented by the following formulas (11a) to (11g).
  • Examples of “pharmaceutically acceptable salts” include acid addition salts and base addition salts.
  • an inorganic acid salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate, or citrate, oxalate, phthalate, Fumarate, maleate, succinate, malate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, para-toluenesulfonic acid
  • examples thereof include organic acid salts such as salts and camphor sulfonates
  • examples of the base addition salts include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, barium salt and aluminum salt, or trimethylamine, triethylamine and pyridine.
  • Picolin 2,6-rutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylamine and other organic bases.
  • examples thereof include salts, and further examples include salts with basic or acidic amino acids such as arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, or glutamic acid.
  • Suitable and pharmaceutically acceptable salts of the starting and target compounds are conventional non-toxic salts, such as organic acid salts (eg, acetates, trifluoroacetates, maleates, fumals). Salts, citrates, tartrates, methanesulfonates, benzenesulfonates, formates or para-toluenesulfonates, etc.) and inorganic acid salts (eg hydrochlorides, hydrobromide, hydroiodide) Acid addition salts such as salts, sulfates, nitrates or phosphates), salts with amino acids (eg arginine, aspartic acid or glutamate), alkali metal salts (eg sodium or potassium salts) and alkaline earth Metal salts such as metal salts (eg calcium or magnesium salts), ammonium salts, or organic base salts (eg trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts, picolin salts, dicyclo
  • the compound of the present invention when it is desired to obtain a salt of the compound of the present invention, if the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, or if it is obtained in the free form, it is dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, it may be suspended and an acid or base may be added to form a salt by a usual method.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • the present invention includes a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It also includes solvates such as these hydrates or ethanol solvates. Further, the present invention also includes all tautomers of the compounds of the present invention represented by the formula (1), all existing stereoisomers, and crystalline forms of all modes.
  • the compounds of the present invention represented by the formula (1) are optical isomers based on optically active centers, atropisomers based on axial or planar chirality generated by the constraint of intramolecular rotation, and other stereoisomers. All possible isomers and mixtures thereof, including these, are included within the scope of the invention, although some isomers, atropisomers, geometric isomers and the like may be present.
  • the optical isomer and the atrop isomer can be obtained as a racemate, or as an optically active substance when a starting material or an intermediate for optical activity is used.
  • the corresponding raw material, intermediate or final racemate is physically separated by a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method. It can be divided into their optical racemates either or chemically.
  • a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method. It can be divided into their optical racemates either or chemically.
  • the diastereomer method two types of diastereomers are formed from a racemate by a reaction using an optical resolution agent. Since these different diastereomers generally have different physical properties, they can be separated by a known method such as fractional crystallization.
  • the method for producing the compound according to the present invention will be described below.
  • the compound according to the present invention represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is known from known compounds to, for example, the following production methods A to G and similar methods, or those skilled in the art. Can be produced by appropriately combining the synthetic methods of.
  • the compound under reaction includes the case of forming a salt, and as such a salt, for example, the same salt as the salt in the compound represented by the formula (1) is used.
  • the compound obtained in each step can be used as it is in the reaction solution or as a composition in the next reaction, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, such as recrystallization, distillation, chromatography and the like. Can be easily purified by the separation means of.
  • LG is a leaving group, and examples thereof include a halogen, an alkoxy group, a sulfonyloxy group, and an imidazole group.
  • a sulfonyloxy group a phenylsulfonyloxy group And so on.
  • This step is a step of obtaining compound A1 by reacting compound a1 with compound a2 obtained by the following production method in a suitable solvent in the presence of a condensing agent and a base.
  • the condensing agent used in this step is selected from the condensing agents exemplified below, but preferably N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl). -3-ethylcarbodiimide can be mentioned.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include potassium carbonate, cesium carbonate, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, but preferably methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2. -Pyrrolidone, acetonitrile can be mentioned.
  • the amount of the condensing agent used is usually 1 equivalent to 20 equivalents, preferably 1 equivalent to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound a1.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • Step A-2 This step is a step of obtaining compound A1 by reacting compound a1 with compound a3 obtained by the following production method in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include potassium carbonate, cesium carbonate, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, but preferably methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • LG is a leaving group, and examples thereof include a halogen, an alkoxy group, a sulfonyloxy group, and an imidazole group.
  • a sulfonyloxy group a phenylsulfonyloxy group And so on.
  • This step is a step of obtaining compound B1 by reacting compound a1 with compound b1 obtained by the following production method in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include potassium carbonate, cesium carbonate, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, but preferably methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • This step is a step of obtaining compound B1 by reacting compound a1 with compound b2 obtained by the following production method in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include potassium carbonate, cesium carbonate, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, but preferably methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • Protecting group P X is, Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts al, John Wiley & Sons, Inc. published in 1999) have been described as a protecting group of the alcohol, and phenol I can mention things.
  • LG is a leaving group, and examples thereof include a halogen, an alkoxy group, a sulfonyloxy group, and an imidazole group.
  • a sulfonyloxy group a phenylsulfonyloxy group And so on.
  • This step is a step of obtaining compound c2 by reacting compound c1 obtained by the following production method with compound a2 obtained by the following production method in an appropriate solvent in the presence of a condensing agent and a base.
  • the condensing agent used in this step is selected from the condensing agents exemplified below, but preferably N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl). -3-ethylcarbodiimide can be mentioned.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include potassium carbonate, cesium carbonate, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, but preferably methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2. -Pyrrolidone, acetonitrile can be mentioned.
  • the amount of the condensing agent used is usually 1 equivalent to 20 equivalents, preferably 1 equivalent to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound c1.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • This step is a step of obtaining compound c2 by reacting compound c1 with compound a3 obtained by the following production method in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include potassium carbonate, cesium carbonate, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, but preferably methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • This step is a step of obtaining compound C1 from compound c2.
  • This process is Protecting It can be carried out according to the method described in Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • Protecting group P X is, Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts al, John Wiley & Sons, Inc. published in 1999) have been described as a protecting group of the alcohol, and phenol I can mention things.
  • LG is a leaving group, and examples thereof include a halogen, an alkoxy group, a sulfonyloxy group and an imidazole group.
  • a sulfonyloxy group a phenylsulfonyloxy group And so on.
  • This step is a step of obtaining compound d1 by reacting compound c1 with compound b1 obtained by the following production method in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include potassium carbonate, cesium carbonate, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, but preferably methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • This step is a step of obtaining compound d1 by reacting compound c1 with compound b2 obtained by the following production method in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include potassium carbonate, cesium carbonate, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, but preferably methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • Step D-3 This step is a step of obtaining compound D1 from compound d1.
  • This process is Protecting It can be carried out according to the method described in Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • Step D-4 This step is a step of obtaining compound d3 from compound c1.
  • Compound d3 can be described in Patent Document ⁇ eg, WO2008 / 006044 A2) or Non-Patent Document ⁇ Tetrahedron 4011, vol. It can be synthesized from compound c1 by the same method as described in 64 (18), (2008) ⁇ .
  • the compound d2 can be produced by using a commercially available compound or by appropriately combining a known compound with a synthesis method well known to those skilled in the art.
  • This step is a step of obtaining compound d1 by reacting compound d3 with compound d4 obtained by the following production method in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include potassium carbonate, cesium carbonate, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, but preferably methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • Manufacturing method E (manufacturing method of intermediate)
  • the compounds represented by the above a2, a3, b1, b2, and d4 can be produced, for example, by the following production method.
  • X, Y, Z and R 1 are as defined in Item 1. ]
  • Protecting group P y is, Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts al, John Wiley & Sons, Inc. published in 1999) those described in as a protecting group of a carboxylic acid Can be mentioned.
  • the protecting group Pz is described as an amine protecting group listed in Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999). be able to.
  • LG is a leaving group, and examples thereof include a halogen, an alkoxy group, a sulfonyloxy group, and an imidazole group.
  • a sulfonyloxy group a phenylsulfonyloxy group And so on.
  • LG' is a leaving group and is a halogen, sulfonyloxy group, phosphate ester group, carbonic acid ester group, boronic acid group (for example, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxa). Bororanyl group), boronic acid ester group, trifluoroborate salt and the like.
  • sulfonyloxy group a trifluoromethylsulfonyloxy group And so on.
  • carbonic acid ester group a methoxycarbonyloxy group And so on.
  • boronic acid ester group, And so on As the boronic acid ester group, And so on.
  • LG'' is a leaving group, and examples thereof include halogens and sulfonyloxy groups.
  • the sulfonyloxy group include 4-methylphenylsulfonyloxy group and trifluoromethylsulfonyloxy group: And so on.
  • W is a hydrogen atom or the like.
  • This step is a step of reacting compound e1 or e2 with compound e3 to convert it into compound e4.
  • Non-Patent Documents for example, Tetrahedron Letters, 2519, vol. It can be synthesized from the compound e1 or e2 by the same method as described in 48 (14), (2007) ⁇ and the patent document (for example, US2002 / 0091116 A1).
  • Step E-2 This step is a step of obtaining the compound a2 from the compound e4 obtained by the above-mentioned production method E-1. This step can be performed according to the method described in Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • Step E-3 This step is a step of converting the compound a2 obtained by the above-mentioned production method E-2 into the compound a3.
  • Compound a3 can be synthesized from compound a2 by the same method as described in patent documents (for example, WO2008 / 125945 A2, WO2013 / 042135 A1).
  • Step E-4 This step is a step of converting the compound a2 obtained by the above-mentioned production method E-2 into the compound b1.
  • Compound b1 can be synthesized from compound a2 by a method similar to the method described in Patent Document ⁇ for example, WO2005 / 016884 A1).
  • This step is a step of reacting the compound e5 or e6 with the compound e7 in the same manner as in the [E-1 step] of the production method E to convert the compound e5 or e6 into the compound e8.
  • This step is a step of obtaining the compound d4 from the compound e8 obtained by the above-mentioned production method E-5. This step can be performed according to the method described in Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • This step is a step of obtaining compound b2 from compound d4 obtained by the above-mentioned production method E-6.
  • Compound b2 is described in Patent Documents (eg, WO2009 / 097695 A1) or Non-Patent Documents ⁇ Organic Letters 2814, vol. It can be synthesized from compound d4 by the same method as described in 14 (11), (2012) ⁇ .
  • This step is a step of reacting compound e10 with compound e11 to convert it into compound e4.
  • This step is a step of reacting compound e10 with compound e12 to convert it into compound e8.
  • Protecting group P X is, Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts al, John Wiley & Sons, Inc. published in 1999) have been described as a protecting group of the alcohol, and phenol I can mention things.
  • LG is a leaving group, and examples thereof include a halogen, an alkoxy group, and an imidazole group.
  • This step is a step of obtaining compound f2 by reacting compound f1 obtained by the following production method with compound b1 obtained by the above production method in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include potassium carbonate, cesium carbonate, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, but preferably methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • This step is a step of obtaining compound f2 by reacting compound f1 obtained by the following production method with compound b2 obtained by the above production method in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include potassium carbonate, cesium carbonate, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, but preferably methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • This step is a step of obtaining compound F1 from compound f2.
  • This process is Protecting It can be carried out according to the method described in Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • This step is a step of obtaining the compound f3 from the compound f1 obtained by the following production method by the same method as in the production method D [D-4 step].
  • This step is a step of obtaining compound f2 from compound d3 by the same method as in the production method D [D-5 step].
  • Manufacturing method G (manufacturing method of intermediate)
  • the compounds represented by the above c1 and f1 can be produced, for example, by the following production method.
  • Protecting group P X is, Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts al, John Wiley & Sons, Inc. published in 1999) have been described as a protecting group of the alcohol, and phenol I can mention things.
  • This step is a step of obtaining compound c1 from compound a1. This step can be performed according to the method described in Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • This step is a step of obtaining compound f1 from compound a1. This step can be performed according to the method described in Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • Protecting group P X is, Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts al, John Wiley & Sons, Inc. published in 1999) have been described as a protecting group of the alcohol, and phenol I can mention things.
  • LG is a leaving group, and examples thereof include a halogen, an alkoxy group, a sulfonyloxy group, and an imidazole group.
  • a sulfonyloxy group a phenylsulfonyloxy group And so on.
  • This step is a step of obtaining compound h2 by reacting compound h1 obtained by the following production method with compound b1 obtained by the above production method in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include potassium carbonate, cesium carbonate, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, but preferably methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • This step is a step of obtaining compound h2 by reacting compound h1 obtained by the following production method with compound b2 obtained by the above production method in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include potassium carbonate, cesium carbonate, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, but preferably methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction time is usually from about 0.5 hour to about 48 hours, preferably from about 0.5 hour to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • This step is a step of obtaining compound H1 from compound h2.
  • This process is Protecting It can be carried out according to the method described in Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • Step H-4 This step is a step of obtaining compound h3 from the compound h1 obtained by the following production method by the same method as in the production method D [D-4 step].
  • This step is a step of obtaining compound h2 from compound h3 by the same method as in the production method D [D-5 step].
  • Manufacturing method I (manufacturing method of intermediate)
  • the compound represented by h1 can be produced, for example, by the following production method.
  • Protecting group P X is, Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts al, John Wiley & Sons, Inc. published in 1999) have been described as a protecting group of the alcohol, and phenol I can mention things.
  • Step I-1 This step is a step of obtaining compound i1 from compound a1. This step can be performed according to the method described in Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • Step I-2 This step is a step of obtaining compound h1 from compound i1. This step can be performed according to the method described in Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • Manufacturing method J The compound represented by the formula (3) can be produced, for example, by the following production method. (In the equation, R 1 is as defined in item 1, and m and n are as defined in item A42.)
  • Protecting group P X is, Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts al, John Wiley & Sons, Inc. published in 1999) have been described as a protecting group of the alcohol, and phenol I can mention things.
  • the protecting group PN is described as an amino-protecting group in Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., published by Inc., 1999). Can be mentioned.
  • LG is a leaving group, and examples thereof include a halogen, an alkoxy group, a sulfonyloxy group, and an imidazole group.
  • a sulfonyloxy group a phenylsulfonyloxy group And so on.
  • This step is a step of obtaining compound j2 from the compound h1 obtained by the above production method and the compound j1 obtained by the following production method by the same method as in the production method H [H-2 step].
  • This step is a step of obtaining compound (2) from compound j2. This step can be performed according to the method described in Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • This step is a step of obtaining the compound h3 from the compound h1 obtained by the above-mentioned production method by the same method as that of the production method D [D-4 step].
  • This step is a step of obtaining compound j2 from compound h3 and compound j3 obtained by the following production method by the same method as in production method D [D-5 step].
  • Manufacturing method K (manufacturing method of intermediate)
  • the compounds represented by j1 and j3 can be produced, for example, by the following production method.
  • R 1 is as defined in item 1
  • m and n are as defined in item **.
  • the protecting group PN is described as an amino-protecting group in Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., published by Inc., 1999). Can be mentioned.
  • This step is a step of obtaining compound j3 from compound k1 and compound k2.
  • Compound j3 is described in Patent Document ⁇ for example, WO2009 / 051112 A1 ⁇ or Non-Patent Document ⁇ Bioorganic and Medical Chemical Letters 336, vol. It can be synthesized from compound k1 and compound k2 by the same method as described in 18 (1), (2008) ⁇ .
  • Compound k1 and compound k2 can be produced by using commercially available compounds or by appropriately combining known compounds with synthetic methods well known to those skilled in the art.
  • This step is a step of obtaining the compound j1 from the compound j3 by the same method as the production method E [E-7 step].
  • any functional group other than the reaction site changes under the reaction conditions described, or the method described above is used.
  • the target compound can be obtained by protecting other than the reaction site as necessary and deprotecting after the reaction is completed or after a series of reactions are carried out.
  • Protecting groups include literature (eg, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., TW Greene, John). Wiley & Sons Inc. (1999), etc.) can be used, and more specifically, as the protecting group for the amino group, for example, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like can be used.
  • the protecting group for the hydroxyl group for example, a trialkylsilyl group such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl, acetyl or benzyl and the like can be mentioned.
  • the protecting group can be introduced and removed by a method commonly used in synthetic organic chemistry (see, for example, Protective Groups in Organic Synthesis described above) or a method similar thereto.
  • the condensing agent used in each of the above steps should be appropriately selected depending on the reaction, the type of raw material compound, etc., and for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, 1- (3).
  • the base used in each of the above steps should be appropriately selected depending on the reaction, the type of raw material compound, etc., and for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium acetate, sodium hydride, calcium hydride, etc.
  • Basic salts pyridine, rutidin, 4-dimethylaminopyridine, aromatic amines such as N, N-dimethylaniline, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methyl
  • aromatic amines such as N, N-dimethylaniline, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methyl
  • tertiary amines such as piperidine, N-methylpyrrolidin, and N-methylmorpholin.
  • the solvent used in each of the above steps should be appropriately selected depending on the reaction, the type of raw material compound, etc., and for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, and ketones such as acetone and ethyl methylketone.
  • Halogenized hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, ethers such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, Esters such as ethyl acetate, propyl acetate, amides such as N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO), nitriles such as acetonitrile.
  • solvents can be used alone or in admixture of two or more. Further, depending on the type of reaction, organic bases may be used as a solvent.
  • the compound of the present invention is provided as, for example, an anticancer agent, and the cancer type to which it is applied is not limited, and specific examples thereof include acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, true polyemia, malignant lymphoma, and plasma cells.
  • Tumors multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, brain tumors, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thoracic adenoma / thoracic adenocarcinoma, breast cancer, gastric cancer, biliary cyst / bile duct Cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, gastrointestinal stromal tumor, villous epithelial cancer, uterine body cancer, cervical cancer, ovary Cancer, bladder cancer, prostate cancer, urinary tract epithelial cancer, renal cancer, renal cell cancer, testicle tumor, testicular embryo cell tumor, ovarian embryo cell tumor, Wilms tumor, skin cancer, malignant melanoma, Neuroblastoma, osteosarcoma, Ewing sarcoma, and soft sarcoma can be mentioned.
  • cancer is a concept including cancer originating from epithelial cells, sarcoma originating from non-epithelial cells, and hematopoietic cancer originating from a hematopoietic organ, and hematopoietic cancer is a concept including lymphoma and leukemia. ..
  • the compounds of the present invention have the effect of reducing or eliminating the carcinoma or not increasing the carcinoma for the purpose of preventing / or treating the cancer.
  • prevention is an act of administering the active ingredient of the present invention to a healthy person who has not developed a disease, for example, for the purpose of preventing the onset of a disease. be.
  • Treatment is the act of administering the active ingredient of the present invention to a person (patient) diagnosed as having a disease by a doctor, for example, alleviating the disease or symptom, or performing carcinoma.
  • the purpose is not to increase or to return to the state before the onset of the disease. Even if the purpose of administration is to prevent the exacerbation of diseases and symptoms or the growth of carcinoma, if the administration is to a patient, it is a therapeutic act.
  • the amount used varies depending on the symptoms, age, administration method, etc., but for example, in the case of intravenous injection, the lower limit is 0.01 mg (1) per day for an adult.
  • the effect is expected by administering 1000 mg (preferably 100 mg) as an upper limit, preferably 0.1 mg) in one or several divided doses according to the symptom.
  • the administration schedule include single administration, once daily administration for 3 days, or twice daily administration for 1 week. Further, each of the above-described administration methods can be repeated at intervals of about 1 day to about 60 days.
  • the compound of the present invention can be administered by parenteral administration or oral administration, but is preferably administered by a parenteral method, more preferably by intravenous injection.
  • the compound of the present invention has the property of being slowly released from the formulation after administration and being converted to alvocidib in the in vivo environment, and thus is formulated as a pharmaceutically acceptable carrier, for example, a liposome. It is preferably administered.
  • the present invention provides liposomes containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the liposome containing the compound of the present invention contains at least one kind of "phospholipid".
  • phospholipid examples include phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylate, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, sphingomyelin and the like.
  • Preferred examples of the "phospholipid” include phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylethanolamine, and sphingomyelin.
  • the "phospholipid” includes phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, and phosphatidylethanolamine.
  • the "phospholipid” includes phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine.
  • the most preferable "phospholipid” is phosphatidylcholine.
  • the fatty acid residue in the "phospholipid” is not particularly limited, and examples thereof include saturated or unsaturated fatty acid residues having 14 to 18 carbon atoms, and specifically, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, and oleic acid. , Acyl groups derived from fatty acids such as linoleic acid.
  • phospholipids derived from natural products such as egg yolk lecithin and soybean lecithin, and hydrogenated egg yolk lecithin and hydrogenated soybean lecithin (also referred to as hydrogenated soybean phospholipid or hydrogenated soybean phosphatidylcholine) obtained by hydrogenating the unsaturated fatty acid residue thereof. ) Etc. can also be used.
  • the blending amount (molar fraction) of the phospholipid with respect to the entire liposome membrane component is not particularly limited, but is preferably 30 to 80%, and more preferably 40 to 70%.
  • the liposome containing the compound of the present invention can contain sterols.
  • sterols include cholesterol, ⁇ -citosterol, stigmasterol, campesterol, brushcastellol, ergosterol, fucostellol and the like.
  • Cholesterol is preferable as the sterols.
  • the blending amount (molar fraction) of the sterols with respect to the entire liposome membrane component is not particularly limited, but is preferably 0 to 60%, more preferably 10 to 50%, still more preferably 30 to 50%. Can be mentioned.
  • the liposome containing the compound of the present invention can contain a polymer-modified lipid in order to improve the retention in vivo.
  • Polymer-modified lipid means a polymer-modified lipid.
  • Polymer-modified lipids are represented by "lipids"-"polymers”.
  • the blending amount (molar fraction) of the polymer-modified lipid with respect to the entire liposome membrane component is not particularly limited, but is preferably 0 to 20%, more preferably 1 to 10%, still more preferably 2 to 6%. Can be mentioned.
  • a hydrophilic polymer is preferable, and more preferably, a hydrophilic polymer in which the end of the polymer not bound to the lipid is alkoxylated is preferable. More preferably, the polymer portion of the polymer-modified lipid includes a hydrophilic polymer in which the end of the polymer not bound to the lipid is methoxylated, ethoxylated or propoxylated. The most preferable polymer portion of the polymer-modified lipid is a hydrophilic polymer in which the end of the polymer that is not bound to the lipid is methoxylated.
  • the polymer portion of the polymer-modified lipid is not particularly limited, but for example, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methoxypolyethylene glycol, methoxypolypropylene glycol, methoxypolyvinyl alcohol, methoxypolyvinylpyrrolidone, ethoxy.
  • examples thereof include polyethylene glycol, ethoxypolypropylene glycol, ethoxypolyvinyl alcohol, ethoxypolyvinylpyrrolidone, propoxypolyethylene glycol, propoxypolyethylene glycol, propoxypolyvinyl alcohol, and propoxypolyvinylpyrrolidone.
  • Preferred examples of the polymer portion of the polymer-modified lipid include polyethylene glycol, methoxypolyethylene glycol, methoxypolypropylene glycol, ethoxypolyethylene glycol, ethoxypolypropylene glycol, propoxypolyethylene glycol, and propoxypolypropylene glycol. More preferably, the polymer portion of the polymer-modified lipid includes polyethylene glycol, methoxypolyethylene glycol, ethoxypolyethylene glycol, ethoxypolypropylene glycol, and propoxypolyethylene glycol. The polymer portion of the polymer-modified lipid is even more preferably polyethylene glycol and methoxypolyethylene glycol.
  • the polymer portion of the polymer-modified lipid is most preferably methoxypolyethylene glycol.
  • the molecular weight of the polymer portion of the polymer-modified lipid is not particularly limited, but for example, 100 to 10000 daltons, preferably 500 to 8000 daltons, more preferably 1000 to 7000 daltons, and even more preferably 1500 to 1500 daltons. 5000 daltons are mentioned, most preferably 1500-3000 daltons.
  • the lipid portion of the polymer-modified lipid is not particularly limited, and examples thereof include phosphatidylethanolamine and diacylglycerol.
  • Phosphatidylethanolamine having a saturated or unsaturated fatty acid residue having 14 to 18 carbon atoms and diacylglycerol having a saturated or unsaturated fatty acid residue having 14 to 18 carbon atoms are preferable as the lipid portion of the polymer-modified lipid.
  • Examples thereof include phosphatidylethanolamine having a saturated fatty acid residue having 14 to 18 carbon atoms and diacylglycerol having a saturated fatty acid residue having 14 to 18 carbon atoms, and more preferably a palmitoyl group or a stearoyl group.
  • Examples include phosphatidylethanolamine having a palmitoyl group or diacylglycerol having a palmitoyl group or stearoyl group.
  • the most preferred lipid portion of the polymer modified lipid is distearoylphosphatidylethanolamine.
  • the liposome containing the compound of the present invention can contain a pharmaceutically acceptable additive.
  • Additives include, for example, inorganic acids, inorganic acid salts, organic acids, organic acid salts, sugars, buffers, antioxidants, and polymers.
  • Examples of the inorganic acid include phosphoric acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • Examples of the inorganic acid salt include sodium hydrogen phosphate, sodium chloride, ammonium sulfate, and magnesium sulfate.
  • organic acids examples include citric acid, acetic acid, succinic acid, and tartaric acid.
  • organic acid salt examples include sodium citrate, sodium acetate, disodium succinate, and sodium tartrate.
  • saccharides examples include glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, and trehalose.
  • buffer examples include L-arginine, L-histidine, tromethamole (trishydroxymethylaminomethane, Tris) and salts thereof.
  • antioxidants examples include sodium sulfite, L-cysteine, sodium thioglycolate, sodium thiosulfate, ascorbic acid, and tocopherol.
  • polymers examples include polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, and sodium carboxymethyl cellulose.
  • Liposomes containing the compound of the present invention can be produced, for example, as follows.
  • Step 1 Membrane constituents such as phospholipids and cholesterol are dissolved in an organic solvent such as chloroform, and the organic solvent is distilled off in the flask to form a thin film of the lipid mixture on the inner wall of the flask.
  • an organic solvent such as chloroform
  • a lipid mixture may be obtained as a freeze-dried product by dissolving it in t-butyl alcohol or the like and then freeze-drying it.
  • Step 2 An internal aqueous phase solution such as an aqueous ammonium sulfate solution is added to the lipid mixture obtained in Step 1 and dispersed to obtain a crude liposome dispersion.
  • an internal aqueous phase solution such as an aqueous ammonium sulfate solution is added to the lipid mixture obtained in Step 1 and dispersed to obtain a crude liposome dispersion.
  • Step 3 Using an extruder, the crude liposome dispersion obtained in Step 2 is passed through a filter to obtain a desired particle size. Alternatively, the crude liposome dispersion obtained in step 2 is discharged from a nozzle at high pressure using a high-pressure homogenizer to obtain a desired particle size.
  • the particle size of the liposome is not particularly limited, but is, for example, 10 nm to 200 nm, preferably 30 nm to 150 nm, more preferably 40 nm to 140 nm, still more preferably 50 to 120 nm, and most preferably 60 to 100 nm.
  • the particle size of the liposome is an average value measured by a dynamic light scattering method, and can be measured using, for example, Zethasizer Nano ZS (Malvern Instruments).
  • Step 4 The liposome solution obtained in Step 3 is replaced with an external aqueous phase by gel filtration, dialysis, tangential flow filtration, ultracentrifugation, or the like.
  • Step 5 The liposome solution obtained in step 4 in which the external aqueous phase is replaced is incubated with the compound to be sealed, thereby enclosing the compound in the liposome.
  • Step 6 The liposome containing the compound obtained in Step 5 is subjected to gel filtration, dialysis, tangential flow filtration, ultracentrifugation, or the like to remove the unsealed compound.
  • the state of the compound in the liposome preparation is considered to be "depending on the additive of the aqueous layer in the liposome" regardless of the form of the compound used (free form, salt, hydrate, etc.).
  • the additive in the liposome internal aqueous layer is "ammonium sulfate”, it is considered that the compound exists in the form of sulfate in the liposome preparation.
  • the additive of the aqueous layer in the liposome is "citric acid”, it is considered that the compound exists in the form of citrate in the liposome preparation.
  • water since water is present in the liposome, it may be present in the form of a hydrate.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs for the purpose of enhancing its effect.
  • the compound of the present invention can be used in combination with a drug such as a hormone therapy agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent or a cell growth factor and an agent that inhibits its receptor action.
  • a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as a concomitant drug.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent anticancer effect even when used as a single agent, but when used in combination with one or several of the above-mentioned concomitant drugs (multi-drug combination), the effect is further enhanced or the effect of the patient is further enhanced.
  • QOL can be improved.
  • hormoneal therapeutic agent examples include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianisene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormaginone acetate, ciproterone acetate, danazole, dienogest, asoprisnil, allylestrenol, and guest.
  • Linon nomegestol, tadenan, mepartricin, laroxyphene, olmeroxyphene, revolmeroxyphene, anti-estrogen (eg, tamoxifen citrate, tremiphen citrate, etc.), pills, mepitiostane, testrolactone, aminoglutetiimide, LH- RH derivatives (LH-RH agonists (eg, goselelin acetate, busererin, leuprolerin, etc.), LH-RH antagonists), droxyfen, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitors (eg, fadrozole hydrochloride, ana) Strosol, retrozol, exemestane, borozole, formestane, etc.), anti-androgens (eg, flutamide, enzaltamide, appartamide, bicalutamide
  • chemotherapeutic agent for example, an alkylating agent, an antimetabolite, an anticancer antibiotic, a plant-derived anticancer agent, a molecular-targeted therapeutic agent, an immunomodulator, and other chemotherapeutic agents are used.
  • an alkylating agent for example, an antimetabolite, an anticancer antibiotic, a plant-derived anticancer agent, a molecular-targeted therapeutic agent, an immunomodulator, and other chemotherapeutic agents.
  • alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitobronitol, and melphalan.
  • antimetabolite examples include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosin, methotrexate, pemetrexed, eocitabine, cytarabine, cytarabine octofusphate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, etc.).
  • anticancer antibiotic examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, acralubicin hydrochloride, pyrarubicin hydrochloride, and epirubicin hydrochloride.
  • Neocartinostatin mislamycin, zarkomycin, cartinophylline, mitotane, sorbicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride, eribulin, and DDS preparations thereof.
  • plant-derived anticancer agent examples include etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, DJ-927, vinorelbine, irinotecan, topotecan, and DDS preparations thereof. ..
  • Molecular targeted therapies include, for example, imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, dasatinib, snitinib, nirotinib, rapatinib, pazopanib, luxolitinib, crizotinib, bemurafenib, bandetanib, ponatib nib, vemurafenib, bandetanib, ponatib.
  • immunomodulator examples include lenalidomide and pomalidomide.
  • chemotherapeutic agents include sobzoxane.
  • Examples of the "immunotherapeutic agent (BRM)" include pisibanil, crestin, cisophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulator, granulocyte colony stimulator, erythropoietin, phosphotoxin, BCG vaccine, corinebacterium.
  • Umpalbum, levamisol, polysaccharide K, prochodazole, anti-CTLA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, Toll-like Receptors agonist (for example, TLR7 agonist, TLR8 agonist, TLR9 agonist, etc.) Can be mentioned.
  • the cell growth factor in the drug that inhibits the action of the cell growth factor and its receptor may be any substance as long as it promotes cell proliferation, and is usually accepted by a peptide having a molecular weight of 20,000 or less. Factors that exert their effects at low concentrations by binding to the body. Specifically, EGF (epidermal growth factor) or a substance having substantially the same activity as it (for example, TGFalpha), insulin or a substance having substantially the same activity as it (for example, insulin, IGF (insulin-)).
  • EGF epidermal growth factor
  • TGFalpha a substance having substantially the same activity as it
  • insulin for example, insulin, IGF (insulin-)
  • FGF fibroblast growth factor
  • a substance having substantially the same assay for example, acidic FGF, basic FGF, KGK (keratinocite growth factor), FGF-10. Etc.
  • CSF colory stemming factor
  • EPO erythropoitin
  • IL-2 interleukin-2
  • NGF nerve growth factor
  • PDGF platelet-derivted
  • TGF-beta transforming growth factor beta
  • HGF hepatotic growth factor
  • VEGF vascular endotherial growth factor
  • hergulin angiopoetin, etc.
  • the administration period of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or at different times. Further, it may be a mixture of the compound of the present invention and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration target is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used with respect to 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • it can be used in combination with drugs (combined drugs) such as antiemetics, sleep-inducing agents, and anticonvulsants.
  • Measurement condition A Detection device: Waters ACQUITY Volume: ACQUITY UPLC BEH 1.7 ⁇ m C18 2.1 mm ⁇ 30 mm Solvent: Solution A: 0.06% formic acid / H 2 O, Solution B: 0.06% formic acid / MeCN Gradient condition: 0-1.3 min: linear gradient from B2% to 96% Flow rate: 0.8 mL / min UV: 220nm and 254nm
  • Measurement condition C Detection device: Agilent Technologies 1200 Series / Agilent Technologies 6110 (Quadrupole LC / MS) Solvent: [Liquid A: water (0.01% TFA), Liquid B: MeCN (0.01% TFA)] or [Liquid A: water (10 mM NH4HCO3), Liquid B: MeCN] or [Liquid A: water ( 0.01% ammonia), liquid B: MeCN] Gradient condition: 0.0-0.2 min: 5% liquid B 0.2-1.7 min: Linear gradient from liquid B 5% to 95% 1.7-3.0 min: 95% liquid B Flow Rate: 1.8 mL / min UV: 254 nm Column temperature: 50 ° C
  • NMR (Nuclear Magnetic Resonance) data used for compound identification was acquired by a JNM-ECS400 type nuclear magnetic resonance apparatus (400 MHz) manufactured by JEOL Ltd.
  • s is a single line
  • d is a double line
  • dd is a double line
  • t is a triple line
  • td is a triple line double line
  • q is a quadruple line.
  • Line, m means multiple lines
  • br means wide
  • brs means wide single line
  • brm means wide multiple lines
  • J means coupling constant.
  • the powder X-ray diffraction measurement in the example was measured under the conditions shown below.
  • the obtained diffraction pattern (X-ray diffraction (XRD) spectrum) is shown in FIG.
  • the crystal form may be specified based on the characteristic diffraction peak of each crystal shown in the diffraction diagram of FIG.
  • the main diffraction peak and the characteristic diffraction peak identified from the diffraction pattern of FIG. 11 are listed below, respectively.
  • the diffraction peak value at the diffraction angle 2 ⁇ (°) described in the following examples may have some measurement error depending on the measuring device or the measurement conditions. Specifically, the measurement error may be in the range of ⁇ 0.2, preferably ⁇ 0.1.
  • Powder X-ray diffraction measurement method Detection device: Bruker AXS D8 ADVANCE X-ray tube: CuK ⁇ (wavelength: 1.54 angstrom) Tube voltage: 40kV Tube current: 40mA Measurement range: 4 to 40 degrees (2 ⁇ ) Step width: 0.015 degrees Accumulation time: 48 seconds / step
  • the obtained yellow solid was dissolved in methanol (3 mL) and a 4 mol / L hydrochloric acid / dioxane solution (3 mL) and then concentrated to obtain Example 1 (79 mg) as a yellow solid.
  • Example 1 (118 mg) was dissolved in methanol (1.5 mL) and 4 mol / L hydrochloric acid / dioxane solution (1.5 mL) and then concentrated to obtain Example 2 (132 mg) as a yellow solid.
  • Example 1 analog compound Using the corresponding raw material compounds, the reactions and treatments described in Reference Example 1, Reference Example 2, Reference Example 3, Reference Example 4, and Example 1 and Example 2 were carried out to obtain the compounds shown in Table 1.
  • Example 7 (91 mg) of methanol (3.0 mL) and 4 mol / L hydrochloric acid-dioxane solution (3.0 mL) were stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated to obtain Example 44 (91 mg).
  • Examples 47-52 (Example 1 analog compound) The reactions and treatments described in Examples 1 and 2 were carried out using the corresponding raw material compounds to obtain the compounds shown in Table 2.
  • the compound of Example 2 can also be produced by the following method.
  • Example 1 (436 g) as a yellow solid.
  • Example 53 The XRD result of Example 53 was similar to the XRD result of the compound of Example 2.
  • Examples 55 and 56 (Compounds similar to Example 54) Using the corresponding raw material compound, the reaction / treatment described in Example 54 was carried out to obtain the compound shown in Table 3.
  • Examples 57-67 (Example 1 analog compound) The reactions and treatments described in Examples 1 and 2 were carried out using the corresponding raw material compounds to obtain the compounds shown in Table 4.
  • Example 69-107 (Example 68 analog compounds) The reaction and treatment described in Example 68 were carried out using the corresponding raw material compounds to obtain the compounds shown in Table 5.
  • Examples 108-117 (Example 1 analogs) The reactions and treatments described in Examples 1 and 2 were carried out using the corresponding raw material compounds to obtain the compounds shown in Table 6.
  • test results of the representative compounds of the present invention will be shown below, and the chemical characteristics, pharmacokinetics and efficacy of the compounds will be described, but the present invention is not limited to these test examples.
  • Test example 1 Liposomal encapsulation test Examples 2, 3, 7, 9, 16, 20, 25, 28, 35, 39, 40, 43, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 56, 57, 61, 64, 65, 66, 67, Reference Example 10, Example Compound IB'(Comparative Example 1) described in Patent Document 1, Example Compound 31 (Comparative Example 2) described in Patent Document 2, and Alvocidib was subjected to a sealing test on liposomes by the remote loading method.
  • COATSOME NC-21E Hydrogenated soybean phosphatidylcholine
  • cholesterol manufactured by Sigma
  • SUNBRIGHT DSPE-020CN distearoylphosphatidylethanolamine-methoxypolyethylene glycol 2000
  • the liposome external solution was replaced with a 10 mM phosphate buffer solution / 10% sucrose solution (pH 6.5) to obtain an empty liposome solution.
  • a 10 mM phosphate buffer solution / 10% sucrose solution pH 6.5
  • the liposome solution After removing the insoluble matter, 100 ⁇ L of the liposome solution was placed on an ultrafiltration filter (Amicon Ultra, 100 K, 0.5 mL, manufactured by Merck & Co., Inc.) and centrifuged at 4 ° C. and 15,000 ⁇ g for 10 minutes.
  • the compound concentration in the liposome solution after removing the insoluble matter and the filtrate after ultrafiltration was measured by HPLC, and the encapsulation rate, encapsulation efficiency and compound encapsulation amount per 50 ⁇ mol of lipid were calculated by the following formulas.
  • HPLC measurement conditions are as follows.
  • HPLC condition column Accuracy UPLC BEH C18, 1.7um, 50x2.1mm Column temperature: 40 ° C
  • Mobile phase A: Water containing 0.1% trifluoroacetic acid
  • Detection Ultraviolet-visible detector Measurement wavelength 254 nm Injection volume: 5
  • the encapsulation rate, the encapsulation efficiency, and the amount of the compound encapsulation per 50 ⁇ mol of lipid were calculated by the same procedure as for the compound of Example 2.
  • the encapsulation rate, the encapsulation efficiency, and the amount of the compound encapsulation per 50 ⁇ mol of lipid were calculated by the same procedure as for the compound of Example 2.
  • ⁇ Liposome encapsulation test (1) of the compound of Comparative Example 1> An empty liposome solution having a total lipid concentration of 50 mM was prepared by the same procedure as for the compound of Example 2. 5 mg of the compound of Comparative Example 1 was weighed, 0.5 mL of an empty liposome solution having a total lipid concentration of 50 mM was added, and the mixture was heated in a water bath at 65 ° C. for 30 minutes and then ice-cooled.
  • the encapsulation rate, the encapsulation efficiency, and the amount of the compound encapsulation per 50 ⁇ mol of lipid were calculated by the same procedure as for the compound of Example 2.
  • An empty liposome solution was obtained by replacing the liposome external solution with a 10 mM phosphate buffer solution / 10% sucrose solution (pH 6.5) using a Sephadex G-25 column (PD-10, manufactured by GE Healthcare). .. After concentration by ultrafiltration, filter with a 0.22 ⁇ m membrane filter and add 10 mM phosphate buffer / 10% sucrose solution (pH 6.5) to bring the total lipid concentration to 50 mM (50 ⁇ mol / mL). Adjusted to.
  • the encapsulation rate, the encapsulation efficiency, and the amount of the compound encapsulation per 50 ⁇ mol of lipid were calculated by the same procedure as for the compound of Example 2.
  • the compound of the present invention has a special effect of being efficiently encapsulated in liposomes.
  • Presome ACD-1 manufactured by Nippon Seika Co., Ltd.
  • the crude liposome dispersion was dispersed with a high-pressure homogenizer (Nano-Mizer NM2, manufactured by Yoshida Kikai Kogyo) at a pressure of 100 MPa, and a dialysis cassette (Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO, manufactured by Thermo Scientific) was used.
  • the liposome external solution was replaced with a 10 mM L-histidine buffer solution / 10% sucrose solution (pH 6.5) to obtain an empty liposome solution.
  • the encapsulation rate and the encapsulation efficiency were calculated by the same procedure as that of the compound of Example 2, the encapsulation rate was 89.7% and the encapsulation efficiency was 88.5%.
  • Unsealed compounds were removed by substituting the liposome outer solution with 10 mM L-histidine buffer / 10% sucrose solution (pH 6.5) using a dialysis cassette, and tangential flow filter using a hollow fiber module. After concentration by dialysis, the mixture was filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter. The concentration of the compound (trihydrate) of Example 2 in this liposome solution was 13.0 mg / mL, the encapsulation rate was 10.0%, and the average particle size (Z-average) was 87.1 nm.
  • Test example 2 Compound Release Test from Liposomes Example 2, Example 49, Example 68, Example 69, Example 70, Example 82, Example 105 and liposomes encapsulated with arbocidib from liposomes in plasma. The compound release property was evaluated.
  • Liposomes containing the compound of Example 2 were prepared by the same method as in Test Example 1. The unsealed compound was removed by replacing the liposome outer solution with a 10 mM phosphate buffer / 10% sucrose solution (pH 6.5) using a gel filtration column PD-10 (manufactured by GE Healthcare). The sealing rate of the liposome solution after removing the unsealed compound was 100.0%, and the average particle size (Z-avage) was 82.4 nm.
  • the size exclusion chromatography column PURE-EV (manufactured by HansaBioMed) was replaced with pH 7.4 phosphate buffered saline (hereinafter referred to as PBS).
  • PBS pH 7.4 phosphate buffered saline
  • the same amount of PBS was added to 120 ⁇ L of human plasma containing liposomes and mixed, of which 200 ⁇ L was added to the PURE-EV column and eluted with PBS. Since it was confirmed that the liposomes were eluted in 2.5 to 6.5 mL and the compounds released from the liposomes were eluted in 6.5 mL to 22.5 mL, each fraction was collected, freeze-dried, and 0.1.
  • the compound of Example 2 and arbosidib were extracted by adding 1 mL of 75% methanol containing% trifluoroacetic acid, and insoluble matter was removed by centrifugation and quantified by HPLC.
  • HPLC measurement conditions are as follows.
  • HPLC condition column Symmetery300 C4 3.5um, 50x2.1mm Column temperature: 40 ° C
  • Mobile phase A: 0.1% Trifluoroacetic acid-containing water B: 0.1% Trifluoroacetic acid-containing acetonitrile A / B (min): 95/5 (0) ⁇ 60/40 (6) ⁇ 0/100 ( 8) ⁇ 0/100 (8.5) ⁇ 95/5 (8.51) ⁇ 95/5 (10)
  • Flow velocity 1 mL / min
  • Detection Ultraviolet-visible detector Measurement wavelength 254 nm Injection volume: 5 ⁇ L Or column: Symmetery300 C4 3.5um, 100x2.1mm
  • Liposomes containing the compound of Example 49 were prepared by the same method as in Test Example 1, and the unsealed compound was removed using a gel filtration column PD-10. The sealing rate of the liposome solution after removing the unsealed compound was 100.0%. The release test was carried out by the same method as that of the compound of Example 2.
  • Liposomes containing the compounds of Example 68, Example 69, Example 70, Example 82 and Example 105 were prepared by the same method as in Test Example 1.
  • the unsealed compound was removed by replacing the liposome outer solution with a 10 mM phosphate buffer / 10% sucrose solution (pH 6.5) using a gel filtration column PD-10 (manufactured by GE Healthcare).
  • the sealing rate of the liposome solution after removing the unsealed compound was 99.9% or more.
  • the size exclusion chromatography column PURE-EV (manufactured by HansaBioMed) was replaced with pH 7.4 phosphate buffered saline (hereinafter referred to as PBS).
  • PBS pH 7.4 phosphate buffered saline
  • the same amount of PBS was added to 120 ⁇ L of human plasma containing liposomes and mixed, of which 200 ⁇ L was added to the PURE-EV column and eluted with PBS. Since it was confirmed that the liposomes were eluted in 0 to 8.5 mL and the compounds released from the liposomes were eluted in 8.5 to 24.5 mL, each fraction was collected, freeze-dried, and 0.1% tri.
  • the compound of Example 2 and arbosidib were extracted by adding 1 mL of 75% methanol containing fluoroacetic acid, and insoluble matter was removed by centrifugation and quantified by HPLC.
  • HPLC measurement conditions are as follows.
  • HPLC condition column Symmetery300 C4 3.5um, 100x2.1mm Column temperature: 40 ° C
  • Mobile phase A: 0.1% Trifluoroacetic acid-containing water
  • B 0.1% Trifluoroacetic acid-containing acetonitrile
  • Flow velocity 1 mL / min
  • Detection Ultraviolet-visible detector Measurement wavelength 254 nm Injection volume: 3 ⁇ L or 5 ⁇ L
  • Liposomes containing alvocidib were prepared by the same method as in Test Example 1, and unsealed compounds were removed using a gel filtration column PD-10. The sealing rate of the liposome solution after removing the unsealed compound was 100.0%, and the average particle size (Z-avage) was 82.6 nm. The release test was carried out by the same method as that of the compound of Example 2.
  • the entire amount of the compound of Example 2 was released from the liposome into plasma in 3 days. At this time, it was also confirmed that the released compound of Example 2 was gradually converted to alvocidib in plasma.
  • the liposome encapsulating the compound of Example 49 the entire amount of the compound of Example 2 was released from the liposome into plasma in 4 days. It was also confirmed that the released compound of Example 49 was gradually converted to alvocidib in plasma.
  • the liposome encapsulating the compound of Example 68 the entire amount of the compound of Example 68 was released from the liposome into plasma in 4 days. It was also confirmed that the released compound of Example 68 was rapidly converted to alvocidib in plasma.
  • the compound of Example 69 was released from the liposome into plasma over 3 days or more. It was also confirmed that the released compound of Example 69 was rapidly converted to alvocidib in plasma.
  • the compound of Example 70 was released from the liposome into plasma over 3 days or more. It was also confirmed that the released compound of Example 70 was rapidly converted to alvocidib in plasma.
  • the liposome encapsulating the compound of Example 82 the entire amount of the compound of Example 82 was released from the liposome into plasma in 3 days. It was also confirmed that the released compound of Example 82 was rapidly converted to alvocidib in plasma.
  • the entire amount of the compound of Example 105 was released from the liposome into plasma in 4 days. It was also confirmed that the released compound of Example 105 was rapidly converted to alvocidib in plasma. On the other hand, in the case of liposomes encapsulating aldocidib, more than half of aldocidib was released into plasma at the start of measurement, and the entire amount of aldocidib was released into plasma one day later. Based on the above, the compounds of Examples 2, 49, 68, 69, 70, 82, and 105 show sustained release properties and are rapidly converted to alvocidib when formulated as liposomes, which is a special and heterogeneous effect. showed that.
  • Test example 3 Evaluation of conversion rate of human liver S9 fraction and CD1 mouse liver S9 fraction to active compound Example 2, Example 7, Example 13, Example 19, Example 25, Example 35, Example 39, Example For Example 40, Example 47, and Example 49, the reduction rate of the test compound and the conversion rate to alvocidib in the human liver S9 fraction and the CD1 mouse liver S9 fraction were calculated by the following methods.
  • a reaction solution having the following composition was prepared using liver S9 manufactured by Xenotech. -Liver S9: 1.0 mg / mL NADPH: 3 mmol / L -Phosphate buffer (pH 7.4): 50 mmol / L
  • the test compound was added to the reaction solution to a concentration of 0.1 ⁇ mol / L, and then incubated at 37 ° C.
  • the peak areas of the test compound and aldocidib in the samples after 0, 30, 60 and 120 minutes were calculated by LC-MS / MS, and the reduction rate of the test compound and the conversion rate to aldocidib were calculated from the following formulas.
  • Example 2 The results are shown in Table 16, Table 17, and Table 18. It was confirmed that the decomposition of the compound of the present invention represented by Example 2 proceeded rapidly under the conditions of both human and CD1 mouse liver microsome S9 fractions, and the difference between species was small.
  • Test example 4 Evaluation of conversion rate to active substance in buffer For Example 68, Example 69, Example 70, Example 82, and Example 105, the rate of decrease of the test compound in the buffer and the rate of reduction to alvocidib. The conversion rate was calculated by the following method.
  • Example 68 ⁇ Evaluation of conversion rate to active substance in buffer solution of Example 68>
  • the compound of Example 68 was allowed to stand at 25 ° C. at a concentration of 25 umol / L in buffers prepared at pH 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, and 7.4, respectively. , 0, 0.5, 1, 2, and 3 hours later, the residual rate of the compound of Example 68 and the production rate of alvocidib were measured by HPLC.
  • the buffer solution used at each pH is as follows.
  • pH5.0 50 mM citric acid buffer (pH5.0) pH 5.5: 50 mM citric acid buffer (pH 5.5) pH 6.0: 50 mM phosphate buffer (pH 6.0) pH 6.5: 50 mM phosphate buffer (pH 6.5) pH 7.0: 50 mM phosphate buffer (pH 7.0) pH 7.4: 50 mM phosphate buffer (pH 7.4)
  • HPLC measurement conditions are as follows. ⁇ HPLC conditions> Column: Accuracy UPLC BEH C18, 1.7um, 50x2.1mm Column temperature: 40 ° C Mobile phase: A: Water containing 0.1% trifluoroacetic acid B: Acetonitrile A / B (min): 80/20 (0) ⁇ 70/30 (3) ⁇ 0/100 (3.5) ⁇ 0/100 (4) ⁇ 80/20 (4.01) ⁇ 80/20 (5) Flow velocity: 0.8 mL / min Detection: Ultraviolet-visible detector Measurement wavelength 254 nm Injection volume: 5 ⁇ L
  • Test example 5 Pharmacokinetic test Each solution preparation of Example 2, Example 9, and Example 49 and the liposome preparation were intravenously administered to mice, and the concentrations of the compound and arbosidib in blood were measured.
  • test compound was dissolved in a 10 mmol / L glycine aqueous solution (pH 2) containing 5% mannitol and then filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter.
  • a liposome containing the test compound was prepared by the same method as in Test Example 1, and a gel filtration column PD-10 (manufactured by GE Healthcare Co., Ltd.) was used to use a gel filtration column PD-10 (manufactured by GE Healthcare Co., Ltd.) to prepare a 10 mM phosphate buffer solution / 10. After replacement with% sucrose solution (pH 6.5), the mixture was filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter, and 10 mM phosphate buffer / 10% sucrose solution (pH 6.5) was added to adjust the concentration.
  • the average particle size (Z-average) of the liposome preparations of Example 2 and Example 9 was 82.4 nm and 87.0 nm, respectively.
  • Example 2 ⁇ Administration test of Example 2 and Example 9> A solution preparation or a liposome preparation was instantly intravenously administered to female BALB / c mice at 7 weeks of age, and blood was collected from the jugular vein under no anesthesia for up to 24 hours after administration. Immediately after blood collection, 4 times the amount of methanol was added to the blood, and the mixture was centrifuged, and the concentrations of the test compound and alvocidib in the obtained supernatant were quantified by LC-MS / MS.
  • Example 49 ⁇ Administration test of Example 49> A solution preparation or a liposome preparation was instantly intravenously administered to female BALB / c mice at 7 weeks of age, and blood was collected from the jugular vein under no anesthesia for up to 24 hours after administration. Immediately after blood collection, 4 times the amount of acetonitrile was added to the blood, and the mixture was centrifuged, and the concentration of the test compound and alvocidib in the obtained supernatant was quantified by LC-MS / MS.
  • Example 68, Example 69, Example 82 and Example 105 A solution preparation or a liposome preparation is administered intravenously to female BALB / c mice at 7 weeks of age, and the solution preparation group is administered up to 24 hours after administration, and the liposome preparation group is administered up to 72 hours after administration under no anesthesia.
  • Blood was collected from the jugular vein over time. 1% amount of 46% citric acid was added to the obtained blood, and plasma was obtained by centrifugation. Twenty amounts of 0.1 mol / L HCl-containing acetonitrile were added to the collected plasma to prepare a plasma sample. The plasma sample was centrifuged, and the test compound and alvocidib concentrations in the obtained supernatant were quantified by LC-MS / MS.
  • test results are shown in Table 13, Table 14, Table 15, Table 16, Table 17, Table 18, Table 19, Table 20, Table 21, Table 22, Table 23, Table 24, Table 25, Table 26, Table 27, Table 28. , Table 29, Table 30, Table 31, Table 32, Table 33, Table 34, Table 35, Table 36, Table 37, Table 38, Table 39, FIG. 4, FIG. 5, FIG. 6, FIG. 7, FIG. 8, and It is shown in FIG. 4, FIG. 5, FIG. 6, FIG. 7, FIG. 8, and It is shown in FIG. In the table, “mean” means the mean and "SD” means the standard deviation. Error bars in the figure represent standard deviation.
  • Example 2 Example 9, Example 49, Example 49, Example 68, Example 69, Example 82, Example 42, Example 49, Example 49, Example 49
  • Example 105 When the encapsulated liposomes of Example 68, Example 69, Example 82, and Example 105 were intravenously administered, high blood retention was confirmed.
  • Test example 6 Drug efficacy evaluation test using cancer-bearing mice cell-transplanted with MV4; 11 The compound of the present invention or the liposome preparation containing the compound was treated and the antitumor effect was evaluated.
  • the compound of Example 2 was dissolved in a 10 mmol / L glycine aqueous solution (pH 2) containing 5% mannitol and then filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter.
  • a liposome containing the compound of Example 2 was prepared by the same method as in Test Example 1, and a dialysis cassette (Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO, manufactured by Thermo Scientific) was used to remove the liposome.
  • the solution was replaced with a 10 mM phosphate buffer solution / 10% sucrose solution (pH 6.5), and then filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter.
  • Tumor volume [mm 3 ] 0.5 x (minor axis [mm]) 2 x major axis [mm]
  • the control administration group to which only the solvent was administered was compared with the compound administration group of the present invention, the T / C was calculated by the following formula, and the antitumor effect was evaluated.
  • T / C (%) (tumor volume at the end of administration of the compound administration group of the present invention-tumor volume at the start of administration of the compound administration group of the present invention) / (tumor volume at the end of administration of the control administration group-control Tumor volume at the start of administration in the administration group) x 100
  • Table 40 shows the T / C (%) of the cancer-bearing mouse cell-transplanted with MV4; 11 at each dose and administration period of the compound of the present invention.
  • the liposome containing the compound of Example 2 and the compound of Example 2 markedly suppressed the increase in tumor volume.
  • Test example 7 Measurement of neutrophil count using cancer-bearing mice cell-transplanted with MV4; 11 MV4; 11 in 4-7 week-old NOD / SCID mice (NOD.CB17-PrkdcSCID / J, female, Charles Japan River) Cells (ATCC) were intradermally transplanted around the ventral side to 1 ⁇ 10 8 cells / mouse. After confirming the engraftment of MV4; 11 cell cells 5 to 14 days after transplantation, the liposome preparation containing Example 2 and Example 2 suspended in a solvent such as physiological saline was 25 mg / kg (equivalent to alvocidib). Was administered intravenously at the dose of. Blood was collected 24 hours after the start of administration, and the blood cell count was measured. For the comparison of this test, an empty liposome solution prepared by the same method as in Test Example 1 was used.
  • Table 41 shows the total leukocyte count and the neutrophil count for the cancer-bearing mouse cell-transplanted with MV4; 11. Compared with the empty liposome, the total white blood cell count and the neutrophil count were decreased in the example 2 solution preparation. On the other hand, in Example 2 encapsulated liposomes, no decrease in total white blood cell count and neutrophil count was observed. Therefore, it was confirmed that at the dose of 25 mg / kg (equivalent to aldocidib), which was effective in Test Example 6, only the encapsulated liposome of Example 2 could be administered without fear of side effects.
  • Test example 8 Drug efficacy evaluation test using cancer-bearing mice cell-transplanted with PC3 A liposome preparation containing the compound of the present invention was treated and the antitumor effect was evaluated.
  • a liposome containing the compound of Example 2 was prepared by the same method as in Test Example 1, and a dialysis cassette (Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO, manufactured by Thermo Scientific) was used to remove the liposome.
  • the solution was replaced with a 10 mM phosphate buffer solution / 10% sucrose solution (pH 6.5), and then filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter.
  • Tumor volume [mm 3 ] 0.5 x (minor axis [mm]) 2 x major axis [mm]
  • the control administration group to which the empty liposome solution was administered was compared with the compound administration group of the present invention, the T / C was calculated by the following formula, and the antitumor effect was evaluated.
  • T / C (%) (tumor volume at the end of administration of the compound administration group of the present invention-tumor volume at the start of administration of the compound administration group of the present invention) / (tumor volume at the end of administration of the control administration group-control Tumor volume at the start of administration in the administration group) x 100
  • Table 42 shows the T / C (%) of the cancer-bearing mouse in which PC3 was cell-transplanted at each dose and administration period of the compound of the present invention.
  • the liposome preparation encapsulating Example 2 markedly suppressed the increase in tumor volume.
  • Test example 9 Changes in the amount of various proteins in tumors in drug efficacy studies using PC3 cell-transplanted cancer-bearing mice 4-7 week-old BALB / c-nu mice (CAnN.Cg-Foxn1nu / CrlCrlj, female, Charles Japan River) ), PC3 cells (ATCC) were intradermally transplanted around the ventral side so as to have 4 ⁇ 10 6 cells / mouse. After confirming the engraftment of PC3 cell cells 21 to 25 days after transplantation, the liposome preparation encapsulating Example 2 was intravenously administered at a dose of 50 mg / kg (equivalent to aldocidib). Tumors were collected 2 to 96 hours after the start of administration, and the expression levels of various proteins were measured by Western blotting. For comparison in this study, untreated tumors were evaluated as 0 hours of administration.
  • FIG. 10 shows the expression levels of various proteins in cancer-bearing mice transplanted with PC3 cells.
  • the liposome preparation encapsulating Example 2 showed a decrease in pRNAP2, MCL1 and cMyc and an increase in cleaved caspase3. Therefore, at a dose of 50 mg / kg (equivalent to alvocidib), which was effective in Test Example 8, it was confirmed that the encapsulated liposomes of Example 2 exerted a medicinal effect based on the CDK9 inhibitory action mechanism.
  • Test Example 10 Drug efficacy evaluation test using cancer-bearing mice cell-transplanted with EMT6 A liposome preparation containing the compound of the present invention was treated and the antitumor effect was evaluated.
  • a liposome containing the compound of Example 2 was prepared by the same method as in Test Example 1, and a dialysis cassette (Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO, manufactured by Thermo Scientific) was used to remove the liposome.
  • the solution was replaced with a 10 mM phosphate buffer solution / 10% sucrose solution (pH 6.5), and then filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter.
  • Tumor volume [mm 3 ] 0.5 x (minor axis [mm]) 2 x major axis [mm]
  • the control administration group to which the empty liposome solution was administered was compared with the compound administration group of the present invention, the T / C was calculated by the following formula, and the antitumor effect was evaluated.
  • T / C (%) (tumor volume at the end of administration of the compound administration group of the present invention-tumor volume at the start of administration of the compound administration group of the present invention) / (tumor volume at the end of administration of the control administration group-control Tumor volume at the start of administration in the administration group) x 100
  • Table 43 shows the T / C (%) of the EMT6 cell-transplanted cancer-bearing mouse at each dose and administration period of the compound of the present invention.
  • the liposome preparation encapsulating Example 68 markedly suppressed the increase in tumor volume.
  • the compound of the present invention has a special effect related to the antitumor effect.
  • Alvocidib prodrugs, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof, are excellent in pharmaceutical compositions by introducing side chains having a particular structure into alvocidib. It shows the efficiency of encapsulation in liposomes and the retention in blood. Furthermore, the drug released from the liposome can be rapidly converted to alvocidib in vivo to exhibit its efficacy. Therefore, the compound of the present invention is extremely useful because its rapid release from the liposome can expand the use of alvocidib, whose use as a liposome preparation is restricted.

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Abstract

新規なＣＤＫ９阻害剤のプロドラッグ及びそれを内封するリポソームを提供する。本発明は、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩及びそれを内封するリポソームを提供する［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、又は水素原子等であり；Ｅは、下記式（Ｅ）で表される基であり；式中＊は結合位置を表す。Ｘは、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基等であり；Ｙは単結合等であり；Ｚは、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基等である。］

Description

ＣＤＫ９阻害剤プロドラッグ及びそれを内封するリポソーム
　本発明は、ＣＤＫ９阻害剤であるアルボシジブのプロドラッグ、その製薬学的に許容される塩、又はこれらの水和物もしくは溶媒和物に関する。また、本発明はこれらを含有する医薬組成物に関する。
　サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の進行等を調節する重要な制御因子であり、選択的ＣＤＫインヒビターは、有用な化学療法剤となる。
　アルボシジブ（フラボピリドール）は、下記の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
を有する合成フラボンである。
　アルボシジブは、ＣＤＫの強力且つ選択的なインヒビターであり、ヒトの肺癌及び乳癌などの種々の腫瘍細胞系に対して抗腫瘍活性を有し、マウス担癌モデルの腫瘍成長を阻害する。アルボシジブは、ＣＤＫ９阻害によるポリメラーゼＩＩ駆動転写を阻害する。アルボシジブを処置することにより、陽性転写伸長因子、又はＰ－ＴＥＦｂとして公知の複合体の一部を形成するＣＤＫ９が阻害され、ＭＹＣなどの重要な癌遺伝子、及びＭＣＬ１などの重要な抗アポトーシスタンパク質の発現を減少させる。したがって、アルボシジブは、魅力的ながんの治療剤であり、現在、血液癌を用途とする臨床開発が進められている。
　一方で、アルボシジブは優れた薬理作用を有する反面、臨床試験においては下痢や好中球数減少症等に係る副作用を多く発現することが報告されており、その臨床応用が限定される可能性がある。これまでの臨床試験では副作用を低減することを目的としてアルボシジブの長時間静脈投与（例えば２４時間又は７２時間連続投与）等が検討されているが、副作用の明確な改善には至っていない（非特許文献１）。また長時間の連続投与は患者への負担となる。比較的短時間の投与が可能であり、かつ生体内におけるアルボシジブの動態を変化させることが達成できれば、患者への負担を軽減できるばかりでなく、副作用を低減できる可能性がある。しかしながら今日までに、このような理想的な薬物動態及び投与方法を示すアルボシジブ製剤は、投与経路に関わらず、実現されていない。
：国際公開第２０１６／１８７３１６号 ：国際公開第２０１８／０９４２７５号
：Ｓｕｏｐｉｎｇ　Ｚｈａｉ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ　３６：　９０５－９１１．　（２００２） ：Ａｔｉａｒ　Ｍ．　Ｒａｈｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ　２（４）：　５６７－５８３．　（２００７） ：Ｙｅｃｈｅｚｋｅｌ　（Ｃｈｅｚｙ）　Ｂａｒｅｎｈｏｌｚ．　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ　１６０：　１１７－１３４．　（２０１２） ：　Ｘｉａｏｊｕａｎ　Ｙａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　３６５；　１７０－１７４．　（２００９）
　本発明は、優れた薬理作用を有するアルボシジブ誘導体を提供する。本発明のアルボシジブ誘導体は、抗腫瘍活性を有する。本発明のアルボシジブ誘導体は、臨床応用を限定する副作用を有さない。本発明のアルボシジブ誘導体は、リポソームから徐放的に放出され得る。本発明は、リモートローディング法によってリポソームへ高効率で内封され、リポソームから徐放的に放出され、放出後、生体内環境において、効率よくアルボシジブに変換されるアルボシジブプロドラッグを提供する。
　近年、化合物をリポソームに内封させたリポソーム化製剤が臨床応用されている。これらのリポソーム化製剤は従来の低分子化合物の直接投与と比較して、化合物の生体内分布を変化させること、及びその生体内における滞留性を向上させることが報告されている（非特許文献２）。
　化合物のリポソームへの内封には溶解度勾配の原理を利用したリモートローディング法が多く利用されている。リモートローディング法は一般に高効率での化合物の内封が可能であるという利点があるが（非特許文献３）、リモートローディング法を利用するためには化合物が高い水溶性を有する必要があるとともに、ｐＨまたはイオン濃度に依存した溶解度勾配を示す必要がある。従って、リモートローディング法が適応できる化合物は限られている。
　高効率でリポソーム内に化合物を内封させることができれば、リポソーム製剤化段階における化合物のロスが低減されるため、極めて重要である。
　非特許文献４では、リモートローディング法により、リポソームにアルボシジブが内封されることが開示されている。しかしながら、調製されたリポソーム溶液の濃度についていかなる開示も示唆もない。さらに、マウスにおけるリポソーム化アルボシジブの半減期（Ｔ１／２β）は３４０分であり、アルボシジブ単体に比べると延長されてはいるものの、その効果は不十分である。同様に、ＡＵＣについても、アルボシジブ単体（３．４ｍｉｎ　μｍｏｌ／Ｌ）に比べてリポソーム化アルボシジブでは１０．８ｍｉｎ　μｍｏｌ／Ｌ（ともに２．５ｍｇ／ｋｇ投与時）に留まっており、理想的な薬物動態を示さない。
　特許文献１には、アルボシジブのリン酸型のプロドラッグとして下記化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３のうち１つは、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの他の２つはそれぞれ水素原子である。］
　特許文献２には、アルボシジブのプロドラッグとして下記化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立して、水素原子、又は―Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ等であり、Ｒａは、置換されていてもよい直鎖のＣ１－１２アルキル等である。］
　特許文献１、及び２に記載のプロドラッグは、本願発明に係るプロドラッグとはプロドラッグ部分の構造が大きく相違する。また、リポソームに内封され、優れた薬物動態を示すことについていかなる開示も示唆もない。
　本発明者らは、非特許文献４の知見に基づき、リモートローディング法を用いて、アルボシジブのリポソームへの内封を試みたところ、高効率で高含量のアルボシジブ内封リポソームを得ることができたものの、予想に反して即座にアルボシジブがリポソームから放出され、本発明が目的とする徐放性効果を示さない、新たな課題を見出した。
　本願発明者らは鋭意検討した結果、環状構造を側鎖に有する式（１）で表されるアルボシジブプロドラッグが高効率でリポソームへ内封され、本内封リポソームが優れた血中滞留性を有することを見出した。本内封リポソームからアルボシジブプロドラッグが徐放的に放出されることを見出すとともに、放出されたプロドラッグは代謝酵素及び／または化学的分解により速やかにアルボシジブに変換されることを見出した。さらに、本発明に係るアルボシジブプロドラッグ内封リポソーム製剤をマウス担癌モデルに投与したところ、アルボシジブと同等の抗腫瘍活性を示しつつ、副作用である好中球数減少を起こさない格別かつ異質な効果を見出し、本願発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
　［項１］
　式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、
　Ａ１、Ａ２及びＡ３は、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＥ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｅ、－ＳＯ２Ｅ、－ＳＯ２（ＯＥ）、－ＳＯ２ＮＲ１Ｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｅ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ１Ｅ）２、又は水素原子であり；
　ここにおいて、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時には水素原子ではなく；
　Ｅは、下記式（Ｅ）で表される基であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　式中＊は結合位置を表し；
　Ｘは、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、又は置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基であり；
　Ｙは、単結合、酸素原子、ＮＲ２、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン基であり；
　Ｚは、水素原子、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、或いは置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基であり；
　Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、又は置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基であり；
　Ｒ１は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、又は置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基である。］。
　［項２］
　式（１）が、式（１’）で表される以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
である、項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項３］
　Ｘ、Ｚ、Ｒ２、及びＲ１における置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基、又は置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基、の置換基が、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）カルボキシル基、
　（４）スルフィン酸基、
　（５）スルホン酸基、
　（６）リン酸基、
　（７）置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、
　（８）置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
　（９）置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
　（１０）置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、
　（１１）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　（１２）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、
　（１３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、
　（１４）置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、
　（１５）置換されていてもよい３～１０員の飽和複素環基、
　（１６）－ＮＲ３Ｒ４、
　（１７）－ＣＯ２Ｒ３、
　（１８）グアニジン基、
　（１９）－ＣＯＮＲ３Ｒ４、
　（２０）－ＳＯ２Ｒ３、
　（２１）－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、及び
　（２２）シアノ
からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
　ここにおいて、前記（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）及び（１５）における置換基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）水酸基、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　（ｅ）シアノ基、
　（ｆ）カルボキシル基、
　（ｇ）スルフィン酸基、
　（ｈ）スルホン酸基、
　（ｉ）リン酸基、
　（ｊ）Ｃ１―６アルコキシカルボニル基、
　（ｋ）Ｃ１―６アルキルカルボニル基、
　（ｌ）－ＮＲ３Ｒ４、
　（ｍ）－ＣＯ２Ｒ３、
　（ｎ）グアニジン基、
　（ｏ）－ＣＯＮＲ３Ｒ４、
　（ｐ）－ＳＯ２Ｒ３、及び
　（ｑ）－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４
からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ３及びＲ４が共にＣ１－１０アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～１０員の含窒素飽和複素環基を形成していてもよい、
項１又は２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項４］
　Ｘ、Ｚ、Ｒ２、及びＲ１における置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基、又は置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基、の置換基が、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）カルボキシル基、
　（４）スルフィン酸基、
　（５）スルホン酸基、
　（６）リン酸基、
　（７）置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、
　（８）Ｃ３－８シクロアルキル基、
　（９）置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
　（１０）置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、
　（１１）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　（１２）Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、
　（１３）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、
　（１４）Ｃ１－６アルキルカルボニル基、
　（１５）３～１０員の飽和複素環基、
　（１６）－ＮＲ３Ｒ４、
　（１７）－ＣＯ２Ｒ３、
　（１８）グアニジン基、
　（１９）－ＣＯＮＲ３Ｒ４、
　（２０）－ＳＯ２Ｒ３、及び
　（２１）－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４
からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
　ここにおいて、前記（７）、（９）、（１０）及び（１１）における置換基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）水酸基、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　（ｅ）シアノ基、
　（ｆ）カルボキシル基、
　（ｇ）スルフィン酸基、
　（ｈ）スルホン酸基、
　（ｉ）リン酸基、
　（ｊ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、
　（ｋ）Ｃ１－６アルキルカルボニル基、
　（ｌ）－ＮＲ３Ｒ４、
　（ｍ）－ＣＯ２Ｒ３、
　（ｎ）グアニジン基、
　（ｏ）－ＣＯＮＲ３、
　（ｐ）－ＳＯ２Ｒ３、及び
　（ｑ）－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４
からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
　Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ３及びＲ４が共にＣ１－１０アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～１０員の含窒素飽和複素環基を形成していてもよい、
項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項５］
　Ｘ、Ｚ、Ｒ２、及びＲ１における置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基、又は置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基、の置換基が、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）カルボキシル基、
　（４）スルフィン酸基、
　（５）スルホン酸基、
　（６）リン酸基
　（７）１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、
　（８）Ｃ１－６アルコキシ、
　（９）－ＮＲ３Ｒ４、
　（１０）－ＣＯ２Ｒ３、
　（１１）－ＣＯＮＲ３Ｒ４、
　（１２）－ＳＯ２Ｒ３、及び
　（１３）－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４
からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ３及びＲ４が共にＣ１－１０アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～１０員の含窒素飽和複素環基を形成していてもよい、
項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項６］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＥ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ１Ｅ）２、又は水素原子である、項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項７］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＥ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｅ、又は水素原子である、項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項８］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子である、項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項９］
　Ｘが、
　（１）Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいか、又は芳香族炭化水素基が縮合していてもよい。）、又は
　（２）３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項１０］
　Ｘが、
　（１）Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいか、又は芳香族炭化水素基が縮合していてもよい。）、又は
　（２）３員～１０員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項１１］
　Ｘが、
　（１）Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、フッ素原子、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいか、又は芳香族炭化水素基が縮合していてもよい）、又は
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環基は、フッ素原子、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項１２］
　Ｙが、単結合、ＮＲ２、又は１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基である、
項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項１３］
　Ｚが、
　（１）水素原子、
　（２）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ６－１０アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項１４］
　Ｚが、
　（１）水素原子、
　（２）３員～１０員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（３）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項１５］
　Ｚが、
　（１）水素原子、
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、フッ素原子、水酸基、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（３）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、フッ素原子、水酸基、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項１６］
　Ｒ２が、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－１０アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（５）Ｃ２－１０アルケニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（６）Ｃ２－１０アルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項１７］
　Ｒ２が、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－１０アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、－ＮＲ３Ｒ４、及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（４）Ｃ２－１０アルケニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（５）Ｃ２－１０アルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項１８］
　Ｒ２が、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－１０アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、及びカルボキシル基、からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、及び１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項１９］
　Ｒ２が、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基、からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（３）Ｃ３－６シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、フッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項２０］
　Ｒ２が、水素原子、又はフッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項２１］
　Ｒ１が、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－１０アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（５）Ｃ２－１０アルケニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（６）Ｃ２－１０アルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項２２］
　Ｒ１が、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－１０アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、－ＮＲ３Ｒ４、及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（４）Ｃ２－１０アルケニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（５）Ｃ２－１０アルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項２３］
　Ｒ１が、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－１０アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、及びカルボキシル基、からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、及び１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項２４］
　Ｒ１が、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基、からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（３）Ｃ３－６シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、フッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項２５］
　Ｒ１が、水素原子、又はフッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項２６］
　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ３及びＲ４が共にＣ１－６アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素飽和複素環基を形成していてもよい、
項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項２７］
　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又は１～２個のカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項２８］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子であり、
ここにおいて、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時には水素原子ではなく、
　Ｘが、
　（１）Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、フッ素原子、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいか、又は芳香族炭化水素基が縮合していてもよい）、又は
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環基は、フッ素原子、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｙが、単結合、ＮＲ２、又は１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基であり、
　Ｚが、
　（１）水素原子、
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、フッ素原子、水酸基、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（３）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、フッ素原子、水酸基、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ２が、水素原子、又はフッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、
　Ｒ３が、フッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ１が、水素原子、又はフッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
項１又は２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項２９］
　Ｒ２が、水素原子、又はＣ１－６アルキル基である、
項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項３０］
　Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル基である、
項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項３１］
　Ｒ１が、水素原子、又はＣ１－６アルキル基である、
項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項３２］
　Ｒ１が、水素原子、又はメチル基である、
項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項３３］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子である、
項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項３４］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、又は水素原子である、
項１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項３５］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子である、
項１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項３６］
　Ｘが、フッ素原子、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、及び－ＣＯ２Ｒ４からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい３員～８員の環状アミニルリンカーである、
項１～３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項３７］
　Ｘが、１～２個のＣ１―６アルキル基で置換されていてもよい３員～８員の環状アミニルリンカーである、
項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項３８］
　Ｙが、単結合、又はＣ１－６アルキレン基である、
項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項３９］
　Ｚが、
　（１）水素原子、
　（２）３員～８員の環状アミノ基（該環状アミノ基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（３）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
［項４０］
　Ａ１及びＡ２が、水素原子であり、Ａ３が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、又は－ＣＯＮＲ１Ｅであり、
Ｘが、１～２個のＣ１―６アルキル基で置換されていてもよい３員～８員の環状アミニルリンカーであり、
　Ｙが、単結合、又はＣ１－６アルキレン基であり、
　Ｚが、
　（１）水素原子、
　（２）３員～８員の環状アミノ基（該環状アミノ基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（３）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ１が、水素原子である、
項１、項２又は項２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項４１］
　Ａ１及びＡ２が、水素原子であり、Ａ３が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅである、
項１～３４、又は項３６～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項４２］
　Ａ１及びＡ２が、水素原子であり、Ａ３が、－ＣＯＮＲ１Ｅである、
項１～３３、又は項３５～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項４３］
　Ａ１及びＡ３が、水素原子であり、Ａ２が、－ＣＯＮＲ１Ｅである、
項１～３３、又は項３５～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項４４］
　Ｘが、１～２個のＣ１―６アルキル基で置換されていてもよい３員～８員の環状アミニルリンカーであり、ここにおいて、環状アミニルリンカーは、環状アミニルリンカー上の炭素原子にて、式（Ｅ）の＊で表される結合位置と結合しており、当該炭素原子はＣ１―６アルキル基で置換されていない、
　項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項４５］
　Ｘが、１～２個のＣ１―６アルキル基で置換されていてもよい３員～６員の環状アミニルリンカーである、
項１～４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項４６］
　Ｘが、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよいピペリジンジイル、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよいピロリジンジイル、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよいピペラジンジイル、又はＣ１―６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジンジイルである、
項１～４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項４７］
　Ｘが、ピペリジンジイル、ピロリジンジイル、又はアゼチジンジイルである、
項１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項４８］
　Ｙが、単結合である、
項１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項４９］
　Ｚが、
　（１）３員～６員の環状アミノ基（該環状アミノ基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（２）５員～６員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項１～４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項５０］
　Ｚが、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい、５員～６員のヘテロアリール基である、
項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項５１］
　Ｚが、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい６員の含窒素ヘテロアリール基である、項１～５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項５２］
　Ｚが、５員～６員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１個または２個の窒素原子を含み、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）である、項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項５３］
　Ｚが、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいピリジニル基である、項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項５４］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちの少なくとも１つが水素原子である、項１～５３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項５５］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちの２つが水素原子である、項１～５４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項５６］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－（ピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（実施例３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－フェニルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（５－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート、（実施例１４）
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリミジン－５－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリミジン－５－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例２０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例２１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例２２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（５－メチルピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例２４）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（プロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（５－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３４）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート（実施例３５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－［２－（プロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（プロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例３８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例４１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　［１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（実施例４２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（実施例４３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－｛７－［（［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボニル）オキシ］－２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル｝－１－メチルピペリジン－３－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（実施例４４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（実施例４５）、
　２－（２－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－５－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（実施例４６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－ベンジルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボキシレート（実施例５２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロヘキシル（メチル）カルバメート（実施例５４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメート（実施例５５）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例５６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［５－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［４－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（メタンスルホニル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［５－（メタンスルホニル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［５－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（メタンスルホニル）ピリジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６４）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例６７）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（実施例６８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例６９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（実施例７０）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（実施例７１）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（プロパン－２－イル）カルバメート（実施例７２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロペンチル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例７３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　フェニル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例７４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ベンジル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例７５）、
　メチル　Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］－Ｎ－ピペリジン－３－イルグリシナート
（実施例７６）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２－オキソオキソラン－３－イル）ピペリジン－３－イルカルバメート（実施例７７）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル［１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（実施例７８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル［１－（ピリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］カルバメート（実施例７９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル（ピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例８０）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（実施例８１）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（メチル）カルバメート（実施例８２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル［（２Ｈ３）メチル］カルバメート（実施例８３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（プロパン－２－イル）カルバメート（実施例８４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（シクロプロピル）カルバメート（実施例８５）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（シクロブチル）カルバメート（実施例８６）、
　メチル　Ｎ－アゼパン－３－イル－Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］グリシナート（実施例８７）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（２－オキソオキソラン－３－イル）カルバメート（実施例８８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－４－イル（メチル）カルバメート（実施例８９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－４－イル（シクロプロピル）カルバメート（実施例９０）、
　メチル　Ｎ－アゼパン－４－イル－Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］グリシナート（実施例９１）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（実施例９２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（実施例９３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（実施例９４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例９５）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　２－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例９６）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例９７）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例９８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（実施例９９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　２，６－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（実施例１００）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（実施例１０１）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル［（ピペリジン－２－イル）メチル］カルバメート（実施例１０２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル｛［（２Ｒ）－ピペリジン－２－イル］メチル｝カルバメート（実施例１０３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロブチル［（ピペリジン－２－イル）メチル］カルバメート（実施例１０４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（実施例１０５）、
　メチル　Ｎ－（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］グリシナート（実施例１０６）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル］メチルカルバメート（実施例１０７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－アミノ－１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１０８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　Ｌ－プロリネート（実施例１０９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　３－［（アセチルオキシ）メチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１１０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－アミノシクロプロパン－１－カルボキシレート（実施例１１１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボキシレート（実施例１１２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－アミノシクロペンタン－１－カルボキシレート（実施例１１３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンタン－１－カルボキシレート（実施例１１４）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　ｔｒａｎｓ－３－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（実施例１１５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　ｔｒａｎｓ－３－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（実施例１１６）、又は
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１ｓ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（実施例１１７）。
　［項５７］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－（ピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（実施例３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（５－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例２０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート（実施例３５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（実施例４３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－ベンジルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボキシレート（実施例５２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロヘキシル（メチル）カルバメート（実施例５４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメート（実施例５５）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例５６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例６７）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（実施例６８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例６９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（実施例７０）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロペンチル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例７３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　フェニル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例７４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ベンジル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例７５）、
　メチル　Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］－Ｎ－ピペリジン－３－イルグリシナート
（実施例７６）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル［１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（実施例７８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル［１－（ピリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］カルバメート（実施例７９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（メチル）カルバメート（実施例８２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル［（２Ｈ３）メチル］カルバメート（実施例８３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（プロパン－２－イル）カルバメート（実施例８４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（シクロプロピル）カルバメート（実施例８５）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（シクロブチル）カルバメート（実施例８６）、
　メチル　Ｎ－アゼパン－３－イル－Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］グリシナート（実施例８７）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（２－オキソオキソラン－３－イル）カルバメート（実施例８８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル［（ピペリジン－２－イル）メチル］カルバメート（実施例１０２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル｛［（２Ｒ）－ピペリジン－２－イル］メチル｝カルバメート（実施例１０３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロブチル［（ピペリジン－２－イル）メチル］カルバメート（実施例１０４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（実施例１０５）、
　メチル　Ｎ－（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］グリシナート（実施例１０６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－アミノ－１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１０８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　Ｌ－プロリネート（実施例１０９）、又は
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　３－［（アセチルオキシ）メチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１１０）。
　［項５８］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート（実施例３５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート　（実施例３９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（実施例６８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例６９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（実施例７０）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（メチル）カルバメート（実施例８２）、又は
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（実施例１０５）。
　［項５９］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例２）。
　［項６０］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例９）。
　［項６１］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例２８）。
　［項６２］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例３５）。
　［項６３］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート　塩酸塩（実施例３９）。
　［項６４］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（実施例６８）。
　［項６５］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例６９）。
　［項６６］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（実施例７０）。
　［項６７］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（メチル）カルバメート（実施例８２）。
　［項６８］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（実施例１０５）。
　［項６９］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－（ピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（５－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　塩酸塩（実施例１０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例２５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例２８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例３５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート　塩酸塩（実施例３９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート　塩酸塩（実施例４０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例４７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例４９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例５１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例５２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロヘキシル（メチル）カルバメート　塩酸塩（実施例５４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメート　塩酸塩（実施例５５）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例５６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例６１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例６５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例６６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例６７）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート　二塩酸塩（実施例６８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル（ピペリジン－３－イル）カルバメート　二塩酸塩（実施例６９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－３－イルカルバメート　二塩酸塩（実施例７０）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロペンチル（ピペリジン－３－イル）カルバメート　二塩酸塩（実施例７３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　フェニル（ピペリジン－３－イル）カルバメート　二塩酸塩（実施例７４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ベンジル（ピペリジン－３－イル）カルバメート　二塩酸塩（実施例７５）、
　メチル　Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］－Ｎ－ピペリジン－３－イルグリシナート　二塩酸塩（実施例７６）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル［１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］カルバメート　三トリフルオロ酢酸塩（実施例７８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル［１－（ピリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］カルバメート　三トリフルオロ酢酸塩（実施例７９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（メチル）カルバメート　二塩酸塩（実施例８２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル［（２Ｈ３）メチル］カルバメート　二塩酸塩（実施例８３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（プロパン－２－イル）カルバメート　二塩酸塩（実施例８４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（シクロプロピル）カルバメート　二塩酸塩（実施例８５）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（シクロブチル）カルバメート　二塩酸塩（実施例８６）、
　メチル　Ｎ－アゼパン－３－イル－Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］グリシナート　二塩酸塩（実施例８７）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（２－オキソオキソラン－３－イル）カルバメート　二塩酸塩（実施例８８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル［（ピペリジン－２－イル）メチル］カルバメート　二塩酸塩（実施例１０２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル｛［（２Ｒ）－ピペリジン－２－イル］メチル｝カルバメート　二塩酸塩（実施例１０３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロブチル［（ピペリジン－２－イル）メチル］カルバメート　二塩酸塩（実施例１０４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート　二塩酸塩（実施例１０５）、
　メチル　Ｎ－（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］グリシナート　二塩酸塩（実施例１０６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－アミノ－１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　三塩酸塩（実施例１０８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　Ｌ－プロリネート　二塩酸塩（実施例１０９）、又は
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　３－［（アセチルオキシ）メチル］ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例１１０）。
　［項７０］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例２８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例３５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート　塩酸塩（実施例３９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート　二塩酸塩（実施例６８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル（ピペリジン－３－イル）カルバメート　二塩酸塩（実施例６９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－３－イルカルバメート　二塩酸塩（実施例７０）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（メチル）カルバメート　二塩酸塩（実施例８２）、又は
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート　二塩酸塩（実施例１０５）。
　［項７１］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例２）。
　［項７２］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例９）。
　［項７３］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例２８）。
　［項７４］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート　二塩酸塩（実施例３５）。
　［項７５］
　以下の化合物から選択される、項１、項２又は項２８に記載の化合物：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート　塩酸塩（実施例３９）。
　［項７６］
　項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
　［項７７］
　項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含むリポソーム。
　［項７８］
　項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を内封したリポソームを含有する医薬組成物。
　［項７９］
　前記リポソームが、
　（１）項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、及び
　（２）リン脂質、
を含む、項７８に記載の医薬組成物。
　［項８０］
　リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加卵黄レシチン、及び水素添加大豆レシチンからなる群より選択される一種又はそれらの二種以上の組み合わせ物である、項７９に記載の医薬組成物。
　［項８１］
　前記リポソームが、さらにステロール類を含むことを特徴とする、項７８～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　［項８２］
　ステロール類が、コレステロールである、項８１に記載の医薬組成物。
　［項８３］
　前記リポソームが、さらにポリマー修飾脂質を含むことを特徴とする、項７８～８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　［項８４］
　ポリマー修飾脂質のポリマー部分が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、メトキシポリビニルアルコール、メトキシポリビニルピロリドン、エトキシポリエチレングリコール、エトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリビニルアルコール、エトキシポリビニルピロリドン、プロポキシポリエチレングリコール、プロポキシポリプロピレングリコール、プロポキシポリビニルアルコール、又はプロポキシポリビニルピロリドンである、項８３に記載の医薬組成物。
　［項８５］
　ポリマー修飾脂質の脂質部分が、ホスファチジルエタノールアミン又はジアシルグリセロールである、項８３又は項８４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　［項８６］
　前記リポソームが、さらに、無機酸、無機酸塩、有機酸、有機酸塩、糖類、緩衝剤、酸化防止剤、及びポリマー類からなる群から選択される添加物を含むことを特徴とする、項７８～８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　［項８７］
　項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤及び／又は予防剤。
　［項８８］
　癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、項８７に記載の治療剤及び／又は予防剤。
　［項８９］
　治療及び／又は予防が必要な患者に、治療及び／又は予防上の有効量の項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項７６、７８～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物、或いは項７７に記載のリポソーム、或いは項８７～８８のいずれか一項に記載の治療剤及び／又は予防剤を投与することを特徴とする、癌の治療及び／又は予防するための方法。
　［項９０］
　癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、項８９に記載の治療及び／又は予防するための方法。
　［項９１］
　癌の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項７６、７８～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物、或いは項７７に記載のリポソーム、或いは項８７～８８のいずれか一項に記載の治療剤及び／又は予防剤の使用。
　［項９２］
　癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、項９１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物、或いはリポソーム、或いは治療剤及び／または予防剤の使用。
　［項９３］
　癌の治療及び／又は予防に使用するための、項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項７６、７８～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物或いは項６６に記載のリポソーム、或いは項８７～８８のいずれか一項に記載の治療剤及び／又は予防剤。
　［項９４］
　癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、項９３に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物、或いはリポソーム、或いは治療剤及び／または予防剤。
　［項９５］
　併用薬物又はその製薬学的に許容される塩と併用して、がんを治療するための、項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項７７に記載のリポソームであって、当該併用薬物が、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤ならびに細胞増殖因子およびその受容体作用を阻害する薬剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項７７に記載のリポソーム。
　［項９６］
　併用薬物と組み合わせてなる、項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、或いは項７６、７８～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、当該併用薬物が、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤ならびに細胞増殖因子およびその受容体作用を阻害する薬剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、医薬組成物。
　［項Ａ１］
　式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、
　Ａ１、Ａ２及びＡ３は、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＥ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｅ、－ＳＯ２Ｅ、－ＳＯ２（ＯＥ）、－ＳＯ２ＮＲ１Ｅ、又は水素原子であり；
　ここにおいて、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時には水素原子ではなく；
　Ｅは、下記式（Ｅ）で表される基であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　式中＊は結合位置を表し；
　Ｘは、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、又は置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基であり；
　Ｙは、単結合、酸素原子、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン基であり；
　Ｚは、水素原子、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、或いは置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基であり；
　Ｒ１は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、又は置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基である。］。
　［項Ａ２］
　式（１）が、式（１’）で表される以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
である、項Ａ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ３］
　Ｘ、Ｚ、Ｒ２、及びＲ１における置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基、又は置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基、の置換基が、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）カルボキシル基、
　（４）スルフィン酸基、
　（５）スルホン酸基、
　（６）リン酸基、
　（７）置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、
　（８）置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
　（９）置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
　（１０）置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、
　（１１）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　（１２）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、
　（１３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、
　（１４）置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、
　（１５）置換されていてもよい３～１０員の飽和複素環基、
　（１６）－ＮＲ３Ｒ４、
　（１７）－ＣＯ２Ｒ３、
　（１８）グアニジン基、
　（１９）－ＣＯＮＲ３Ｒ４、
　（２０）－ＳＯ２Ｒ３、
　（２１）－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、及び
　（２２）シアノ
からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
　ここにおいて、前記（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）及び（１５）における置換基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）水酸基、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　（ｅ）シアノ基、
　（ｆ）カルボキシル基、
　（ｇ）スルフィン酸基、
　（ｈ）スルホン酸基、
　（ｉ）リン酸基、
　（ｊ）Ｃ１―６アルコキシカルボニル基、
　（ｋ）Ｃ１―６アルキルカルボニル基、
　（ｌ）－ＮＲ３Ｒ４、
　（ｍ）－ＣＯ２Ｒ３、
　（ｎ）グアニジン基、
　（ｏ）－ＣＯＮＲ３Ｒ４、
　（ｐ）－ＳＯ２Ｒ３、及び
　（ｑ）－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４
からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ３及びＲ４が共にＣ１－１０アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～１０員の含窒素飽和複素環基を形成していてもよい、
項Ａ１又はＡ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ４］
　Ｘ、Ｚ、Ｒ２、及びＲ１における置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基、又は置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基、の置換基が、それぞれ独立して
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）カルボキシル基、
　（４）スルフィン酸基、
　（５）スルホン酸基、
　（６）リン酸基
　（７）ハロゲン原子、及び－ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、
　（８）Ｃ１－６アルコキシ、
　（９）－ＮＲ３Ｒ４、
　（１０）－ＣＯ２Ｒ３、
　（１１）－ＣＯＮＲ３Ｒ４、
　（１２）－ＳＯ２Ｒ３、及び
　（１３）－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４
からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ３及びＲ４が共にＣ１－１０アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～１０員の含窒素飽和複素環基を形成していてもよい、
項Ａ１～Ａ４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ５］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＥ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｅ、又は水素原子である、項Ａ１～Ａ４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ６］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子である、項Ａ１～Ａ５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ７］
　Ｘが、
　（１）Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいか、又は芳香族炭化水素基が縮合していてもよい。）、又は
　（２）３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項Ａ１～Ａ６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ８］
　Ｘが、
　（１）Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいか、又は芳香族炭化水素基が縮合していてもよい。）、又は
　（２）３員～１０員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項Ａ１～Ａ７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ９］
　Ｘが、
　（１）Ｃ３－８シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、フッ素原子、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいか、又は芳香族炭化水素基が縮合していてもよい。）、又は
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、フッ素原子、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項Ａ１～Ａ８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ１０］
　Ｘが、
　（１）Ｃ３－８シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、Ｃ１―６アルキル基、及び－ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及び－ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項Ａ１～Ａ９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ１１］
　Ｘが、
　（１）Ｃ３－８シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、１～２個の－ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい。）、又は
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及び－ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項Ａ１～Ａ１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ１２］
　Ｙが、単結合、又は１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基である、
項Ａ１～Ａ１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ１３］
　Ｙが、単結合、又はＣ１－６アルキレン基である、
項Ａ１～Ａ１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ１４］
　Ｚが、
　（１）水素原子、
　（２）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ６－１０アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項Ａ１～Ａ１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ１５］
　Ｚが、
　（１）水素原子、
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ６－１０アリール基、又は
　（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項Ａ１～Ａ１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ１６］
　Ｚが、
　（１）水素原子、
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の複素環基、
（３）Ｃ６－１０アリール基、又は
　（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項Ａ１～Ａ１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ１７］
　Ｚが、
　（１）水素原子、
　（２）３員～６員の環状アミノ基、又は
　（３）５員～６員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）である、
項Ａ１～Ａ１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ１８］
　Ｒ１が、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－１０アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、である、
項Ａ１～Ａ１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ１９］
　Ｒ１が、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該アルキル基は、ハロゲン原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、である、
項Ａ１～Ａ１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ２０］
　Ｒ１が、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、
である、
項Ａ１～Ａ１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ２１］
　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ３及びＲ４が共にＣ１－６アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素飽和複素環基を形成していてもよい、
項Ａ１～Ａ２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ２２］
　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１－６アルキル基である、
項Ａ１～Ａ２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ２３］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子であり、
ここにおいて、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時には水素原子ではなく、
　Ｘが、
　（１）Ｃ３－８シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、Ｃ１―６アルキル基、及び－ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及び－ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｙが、単結合、又はＣ１－６アルキレン基であり、
　Ｚが、
　（１）水素原子、
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の複素環基、
（３）Ｃ６－１０アリール基、又は
　（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１－６アルキル基であり、
　Ｒ１が、
（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、
である、
項Ａ１又はＡ２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ２４］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、又は水素原子である、項Ａ１～Ａ２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ２５］
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子である、
項Ａ１～Ａ２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ２６］
　Ｘが、１～２個のＣ１―６アルキル基で置換されていてもよい３員～８員の環状アミニルリンカーである、
項Ａ１～Ａ２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ２７］
　Ｘが、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよいピペリジンジイル、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよいピロリジンジイル、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよいピペラジンジイル、又はＣ１―６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジンジイルである、
項Ａ１～Ａ２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ２８］
　Ｘが、ピペリジンジイル、ピロリジンジイル、又はアゼチジンジイルである、
項Ａ１～Ａ２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ２９］
　Ｘが、ピペリジンジイルである、
項Ａ１～Ａ２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ３０］
　Ｙが、単結合である、
項Ａ１～Ａ２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ３１］
　Ｚが、
（１）水素原子、又は
（２）－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいピリジニル基
である、
項Ａ１～Ａ３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ３２］
　Ｚが、水素原子である、
項Ａ１～Ａ３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ３３］
　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
項Ａ１～Ａ３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ３４］
　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基である、
項Ａ１～Ａ３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ３５］
　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
項Ａ１～Ａ３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ３６］
　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基である、
項Ａ１～Ａ３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ３７］
　　式（１）が、式（２）で表される以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、
　Ｕは、単結合、又はＮＲ１であり；
　Ｖは、ＣＨ、又はＮであり；
　Ｗは、ＣＨ２、又はＮＨであり；
　Ｔは、
　（１）水素原子、
　（２）－ＮＨＲ３、
　（３）－ＣＨ２ＮＨＲ３、又は
　（４）－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ３、
であり、ここにおいて、ＷがＣＨ２である場合、Ｔは水素原子ではなく；
　Ｒ１は、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、
であり；
　Ｒ３は、水素原子又はメチル基であり；
　ｍ、及びｎは、各々独立して、０～２である。］
である、項Ａ１又はＡ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ３８］
　Ｕが、ＮＲ１である、
項Ａ３７に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ３９］
　Ｖが、ＣＨである、
項Ａ３７、又は項Ａ３８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ４０］
　Ｗが、ＮＨである、
項Ａ３７～Ａ３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ４１］
　Ｔが、水素原子である、
項Ａ３７～Ａ４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ４２］
　Ｗが、ＣＨ２であり、Ｔが、－ＮＨ２である、
項Ａ３７～Ａ３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ４３］
　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
項Ａ３７～Ａ４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ４４］
　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基である、
項Ａ３７～Ａ４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ４５］
　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
項Ａ３７～Ａ４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ４６］
　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基である、
項Ａ３７～Ａ４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ４７］
　ｍ及びｎが、１である、
項Ａ３７～Ａ４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ４８］
　　式（１）が、式（３）で表される以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、
　Ｒ１は、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、
であり；
　ｍ、及びｎは、各々独立して、０～２である。］
である、項Ａ１又はＡ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ４９］
　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
項Ａ４８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ５０］
　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基である、
項Ａ４８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ５１］
　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
項Ａ４８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ５２］
　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基である、
項Ａ４８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ５３］
　ｍ及びｎが、１である、
項Ａ４８～５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
　［項Ａ５４］
　以下の化合物から選択される、項Ａ１、又は項Ａ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－（ピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（実施例３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－フェニルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（５－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート、（実施例１４）
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリミジン－５－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリミジン－５－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例２０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例２１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例２２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（５－メチルピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例２４）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（プロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（５－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３４）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート（実施例３５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－［２－（プロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（プロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例３８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例４１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　［１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（実施例４２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（実施例４３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－｛７－［（［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボニル）オキシ］－２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル｝－１－メチルピペリジン－３－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（実施例４４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（実施例４５）、
　２－（２－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－５－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（実施例４６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－ベンジルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボキシレート（実施例５２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロヘキシル（メチル）カルバメート（実施例５４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメート（実施例５５）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例５６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［５－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［４－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（メタンスルホニル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［５－（メタンスルホニル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［５－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（メタンスルホニル）ピリジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６４）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６６）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例６７）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（実施例６８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例６９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（実施例７０）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（実施例７１）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（プロパン－２－イル）カルバメート（実施例７２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロペンチル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例７３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　フェニル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例７４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ベンジル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例７５）、
　メチル　Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］－Ｎ－ピペリジン－３－イルグリシナート
（実施例７６）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２－オキソオキソラン－３－イル）ピペリジン－３－イルカルバメート（実施例７７）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル［１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（実施例７８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル［１－（ピリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］カルバメート（実施例７９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル（ピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例８０）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（実施例８１）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（メチル）カルバメート（実施例８２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル［（２Ｈ３）メチル］カルバメート（実施例８３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（プロパン－２－イル）カルバメート（実施例８４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（シクロプロピル）カルバメート（実施例８５）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（シクロブチル）カルバメート（実施例８６）、
　メチル　Ｎ－アゼパン－３－イル－Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］グリシナート（実施例８７）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（２－オキソオキソラン－３－イル）カルバメート（実施例８８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－４－イル（メチル）カルバメート（実施例８９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－４－イル（シクロプロピル）カルバメート（実施例９０）、
　メチル　Ｎ－アゼパン－４－イル－Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］グリシナート（実施例９１）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（実施例９２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（実施例９３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（実施例９４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例９５）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　２－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例９６）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例９７）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例９８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（実施例９９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　２，６－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（実施例１００）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（実施例１０１）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル［（ピペリジン－２－イル）メチル］カルバメート（実施例１０２）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル｛［（２Ｒ）－ピペリジン－２－イル］メチル｝カルバメート（実施例１０３）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロブチル［（ピペリジン－２－イル）メチル］カルバメート（実施例１０４）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（実施例１０５）、
　メチル　Ｎ－（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］グリシナート（実施例１０６）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル］メチルカルバメート（実施例１０７）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－アミノ－１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１０８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　Ｌ－プロリネート（実施例１０９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　３－［（アセチルオキシ）メチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１１０）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－アミノシクロプロパン－１－カルボキシレート（実施例１１１）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボキシレート（実施例１１２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－アミノシクロペンタン－１－カルボキシレート（実施例１１３）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンタン－１－カルボキシレート（実施例１１４）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　ｔｒａｎｓ－３－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（実施例１１５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　ｔｒａｎｓ－３－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（実施例１１６）、又は
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１ｓ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（実施例１１７）。
　［項Ａ５５］
　以下の化合物から選択される、項Ａ１又は項Ａ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例９）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２８）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート（実施例３５）、
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート　（実施例３９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（実施例６８）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例６９）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（実施例７０）、
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（メチル）カルバメート（実施例８２）、又は
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（実施例１０５）。
　［項Ａ５６］
　以下の化合物から選択される、項Ａ１、又は項Ａ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２）。
　［項Ａ５７］
　以下の化合物から選択される、項Ａ１、又は項Ａ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例９）。
　［項Ａ５８］
　以下の化合物から選択される、項Ａ１、又は項Ａ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２８）。
　［項Ａ５９］
　以下の化合物から選択される、項Ａ１、又は項Ａ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート（実施例３５）。
　［項Ａ６０］
　以下の化合物から選択される、項Ａ１、又は項Ａ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート　（実施例３９）。
　［項Ａ６１］
　以下の化合物から選択される、項Ａ１、又は項Ａ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（実施例６８）。
　［項Ａ６２］
　以下の化合物から選択される、項Ａ１、又は項Ａ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例６９）。
　［項Ａ６３］
　以下の化合物から選択される、項Ａ１、又は項Ａ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（実施例７０）。
　［項Ａ６４］
　以下の化合物から選択される、項Ａ１、又は項Ａ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（メチル）カルバメート（実施例８２）。
　［項Ａ６５］
　以下の化合物から選択される、項Ａ１、又は項Ａ２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（実施例１０５）。
　［項Ａ６６］
　項Ａ１～Ａ６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
　［項Ａ６７］
　項Ａ１～Ａ６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含むリポソーム。
　［項Ａ６８］
　項Ａ１～Ａ６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を内封したリポソームを含有する医薬組成物。
　［項Ａ６９］
　前記リポソームが、
　（１）項Ａ１～Ａ６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、及び
　（２）リン脂質、
を含む、項Ａ６８に記載の医薬組成物。
　［項Ａ７０］
　リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加卵黄レシチン、及び水素添加大豆レシチンからなる群より選択される一種又はそれらの二種以上の組み合わせ物である、項Ａ６９に記載の医薬組成物。
　［項Ａ７１］
　前記リポソームが、さらにステロール類を含むことを特徴とする、項Ａ６８～Ａ７０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　［項Ａ７２］
　ステロール類が、コレステロールである、項Ａ７１に記載の医薬組成物。
　［項Ａ７３］
　前記リポソームが、さらにポリマー修飾脂質を含むことを特徴とする、項Ａ６８～Ａ７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　［項Ａ７４］
　ポリマー修飾脂質のポリマー部分が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、メトキシポリビニルアルコール、メトキシポリビニルピロリドン、エトキシポリエチレングリコール、エトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリビニルアルコール、エトキシポリビニルピロリドン、プロポキシポリエチレングリコール、プロポキシポリプロピレングリコール、プロポキシポリビニルアルコール、又はプロポキシポリビニルピロリドンである、項Ａ７３に記載の医薬組成物。
　［項Ａ７５］
　ポリマー修飾脂質の脂質部分が、ホスファチジルエタノールアミン又はジアシルグリセロールである、項Ａ７３、又は項Ａ７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　［項Ａ７６］
　前記リポソームが、さらに、無機酸、無機酸塩、有機酸、有機酸塩、糖類、緩衝剤、酸化防止剤、及びポリマー類からなる群から選択される添加物を含むことを特徴とする、項Ａ６８～Ａ７３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　［項Ａ７７］
　項Ａ１～Ａ６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤及び／又は予防剤。
　［項Ａ７８］
　癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、項Ａ７７に記載の治療剤及び／又は予防剤。
　［項Ａ７９］
　治療及び／又は予防が必要な患者に、治療及び／又は予防上の有効量の項Ａ１～Ａ６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項Ａ６６、Ａ６８～Ａ７６のいずれか一項に記載の医薬組成物、或いは項６７に記載のリポソーム、或いは項Ａ７７～Ａ７８のいずれか一項に記載の治療剤及び／又は予防剤を投与することを特徴とする、癌の治療及び／又は予防するための方法。
　［項Ａ８０］
　癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、項Ａ７９に記載の治療及び／又は予防するための方法。
　［項Ａ８１］
　癌の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項Ａ１～Ａ６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項Ａ６６、Ａ６８～Ａ７６のいずれか一項に記載の医薬組成物、或いは項Ａ６７に記載のリポソーム、或いは項Ａ７７～Ａ７８いずれか一項に記載の治療剤及び／又は予防剤の使用。
　［項Ａ８２］
　癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、項Ａ８１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物、或いはリポソーム、或いは治療剤及び／または予防剤の使用。
　［項Ａ８３］
　癌の治療及び／又は予防に使用するための、項Ａ１～Ａ６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項Ａ６６、Ａ６８～Ａ７６のいずれか一項に記載の医薬組成物或いは項Ａ６７に記載のリポソーム、或いは項Ａ７７～Ａ７８のいずれか一項に記載の治療剤及び／又は予防剤。
　［項Ａ８４］
　癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、項Ａ８３に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物、或いはリポソーム、或いは治療剤及び／または予防剤。
　［項Ａ８５］
　併用薬物又はその製薬学的に許容される塩と併用して、がんを治療するための、項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項６６に記載のリポソームであって、当該併用薬物が、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤ならびに細胞増殖因子およびその受容体作用を阻害する薬剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、項Ａ１～Ａ５９６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項Ａ６６に記載のリポソーム。
　［項Ａ８６］
　併用薬物と組み合わせてなる、項Ａ１～Ａ６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、或いは項Ａ６９、Ａ６８～Ａ７６のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、当該併用薬物が、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤ならびに細胞増殖因子およびその受容体作用を阻害する薬剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、医薬組成物。
　本発明はまた、上記以外にも本発明の化合物、その製薬学的に許容される塩、リポソーム内封体、医薬組成物、治療剤または予防剤を用いた治療方法、予防方法、使用等を提供し、それらの方法や使用のさらなる詳細や実施形態は本明細書の記載から当業者が理解することができる。
　上述の特徴は、１または複数をさらに組み合わせて用いることができることが理解される。これらの本発明のなおさらなる実施形態及び利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
　アルボシジブは、ＣＤＫの強力且つ選択的なインヒビターであり、ヒトの肺癌及び乳癌などの種々の腫瘍細胞系に対して抗腫瘍活性を有することから、魅力的ながんの治療剤として期待されている。しかしながら、アルボシジブの薬物動態に基づく副作用から、臨床応用が限定される可能性がある。さらに、本発明者らにより、アルボシジブは、その物性からリポソーム化製剤への応用が制限されている課題が見出された。式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（本発明化合物と称する場合もある。）は、特徴的な環状側鎖を有するアルボシジブのプロドラッグであるだけでなく、その化合物自体も抗腫瘍活性を有する。本発明化合物は高効率でリポソームへ内封され得、本内封リポソームは優れた血中滞留性を有する。本内封リポソームからアルボシジブプロドラッグが徐放的に放出され、放出されたプロドラッグは代謝酵素及び／または化学的分解により速やかにアルボシジブに変換されることから、副作用が低減され、癌の予防及び／又は治療に奏功する医薬として有用である。
　式（１）で表される化合物の中で、末端に１級又は２級のアミンを有する本願発明の化合物は、その構造的特徴により、化学的変換によって活性化体へと変換される。ここにおいて、化学的変換とは、生体内で酵素以外の経路によって活性化体へと変換されることを意味する。例えば、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で表されるように、式（３）で表される式（１）の化合物は、末端に環状２級アミン構造を有し、生体内において側鎖の環状２級アミンの窒素原子がカルバメート基の根本のカルボニル炭素を攻撃することにより、化学的に活性体であるアルボシジブへと変換される。
　式（２）で表される式（１）の化合物は、末端に１級アミン構造又は２級アミン構造を有するため、上記と同様に、化学的に活性体であるアルボシジブへと変換される。
血漿中におけるリポソームからの実施例２の放出、及びアルボシジブへの変換試験の結果を示すグラフである。 血漿中におけるリポソームからの実施例４９の放出、及びアルボシジブへの変換試験の結果を示すグラフである。 血漿中におけるリポソームからのアルボシジブの放出試験の結果を示すグラフである。 実施例２の溶液製剤のマウス薬物動態試験の結果を示すグラフである。 実施例２のリポソーム製剤のマウス薬物動態試験の結果を示すグラフである。 実施例９の溶液製剤のマウス薬物動態試験の結果を示すグラフである。 実施例９のリポソーム製剤のマウス薬物動態試験の結果を示すグラフである。 実施例４９の溶液製剤のマウス薬物動態試験の結果を示すグラフである。 実施例４９のリポソーム製剤のマウス薬物動態試験の結果を示すグラフである。 PC3を細胞移植した担がんマウスを用いた薬効試験における実施例２のリポソーム製剤を投与した場合の結果であり、各種タンパク量の変化をウエスタンブロッティング法により測定したものである。 実施例２の化合物のＩ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は回折角２θ（°）、縦軸はカウント数を示す。
　以下、本発明につき、さらに詳しく説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
　式（１）で表される化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティーを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体も本発明化合物に包含される。
　また、一般式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（１）で表される化合物に包含される。
　結晶として得られる一般式（１）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩には、結晶多型が存在する場合があり、本発明の化合物には、あらゆる結晶形のものが含まれる。
　つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
　本明細書において、「置換されていてもよい」で定義される基における置換基の数は、特に指示した場合を除き、置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
　本発明における置換基としては、水素原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、グアニジン基、シアノ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子等）、アルキル基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールチオ基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、複素環基、アミノ基、環状アミノ基、アミノカルボニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、複素環オキシカルボニル基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、複素環カルボニル基、アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、トリフェニルホスホニウムカチオン基が挙げられる。上記置換基は、上述の置換基でさらに置換されていてもよい。
　本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。
　「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１－４アルキル基」又は「Ｃ６アルキル基」とは炭素原子数が１～４又は６のアルキル基を意味する。他の数字の場合も同様である。
　「Ｃ１－１０アルキル基」としては、好ましくは「Ｃ１－８アルキル基」が挙げられる。別の好ましい態様として、「Ｃ１－６アルキル基」が挙げられる。さらに別の好ましい態様として「Ｃ１－４アルキル基」が挙げられる。
　「Ｃ１－１０アルキル基」の具体例として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１－メチルエチル基、ブチル基、２－メチルプロピル基、１－メチルプロピル基、１，１－ジメチルエチル基、ペンチル基、３－メチルブチル基、２－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、又はデシル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－８アルキル基」の具体例としては、「Ｃ１－１０アルキル基」の具体例における炭素数１～８の例示が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル基」の具体例としては、「Ｃ１－１０アルキル基」の具体例における炭素数１～６の例示が挙げられる。
　「Ｃ１－４アルキル基」の具体例としては、「Ｃ１－１０アルキル基」の具体例における炭素数１～４の例示が挙げられる。
　「Ｃ２－１０アルケニル基」は、炭素数２～１０個を有し、１～５個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２－１０アルケニル基」としては、好ましくは「Ｃ２－８アルケニル基」が挙げられる。別の好ましい態様として、「Ｃ２－６アルケニル基」が挙げられる。さらに別の好ましい態様として「Ｃ２－４アルケニル基」が挙げられる。
　「Ｃ２－１０アルケニル基」の具体例として、例えば、ビニル基、プロペニル基、メチルプロペニル基、ブテニル基、メチルブテニル基、ペンテニル基、ジメチルアリル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、又はゲラニル基等が挙げられる。
　「Ｃ２－８アルケニル基」の具体例としては、「Ｃ２－１０アルケニル基」の具体例における炭素数１～８の例示が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニル基」の具体例としては、「Ｃ２－１０アルケニル基」の具体例における炭素数１～６の例示が挙げられる。
　「Ｃ２－４アルケニル基」の具体例としては、「Ｃ２－１０アルケニル基」の具体例における炭素数１～４の例示が挙げられる。
　「Ｃ２－１０アルキニル基」は、炭素数２～１０個を有し、三重結合を１個含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２－１０アルキニル基」として、好ましくは「Ｃ２－８アルキニル基」が挙げられる。別の好ましい態様として、「Ｃ２－６アルキニル基」が挙げられる。さらに別の好ましい態様として「Ｃ２－４アルキニル基」が挙げられる。
　「Ｃ２－１０アルキニル基」の具体例としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、メチルプロピニル基、ブチニル基、メチルブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、又はデシニル基等が挙げられる。
　「Ｃ２－８アルキニル基」の具体例としては、「Ｃ２－１０アルキニル基」の具体例における炭素数２～８の例示が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルキニル基」の具体例としては、「Ｃ２－１０アルキニル基」の具体例における炭素数２～６の例示が挙げられる。
　「Ｃ２－４アルキニル基」の具体例としては、「Ｃ２－１０アルキニル基」の具体例における炭素数２～４の例示が挙げられる。
　「Ｃ３－１０シクロアルキル基」とは炭素原子数が３～１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。該環状アルキル基は、芳香族炭化水素基が縮合されていてもよい。「Ｃ３－１０シクロアルキル基」として、好ましくは「Ｃ３－８シクロアルキル基」、より好ましくは、「Ｃ３－７シクロアルキル基」、さらに好ましくは、「Ｃ４－６シクロアルキル基」が挙げられる。「Ｃ３－１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、又はアダマンチル基等が挙げられる。「Ｃ３－７シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基等が挙げられる。芳香族炭化水素基が縮合されたＣ３－１０シクロアルキル基としては、例えば、以下が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　「Ｃ３－８シクロアルキル基」の具体例としては、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」の具体例における炭素数３～８の例示が挙げられる。
　「Ｃ３－７シクロアルキル基」の具体例としては、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」の具体例における炭素数３～７の例示が挙げられる。
　「Ｃ４－６シクロアルキル基」の具体例としては、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」の具体例における炭素数４～６の例示が挙げられる。
　前記「Ｃ３－１０シクロアルキル基」には、飽和ビシクロ環基も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　「Ｃ３－１０シクロアルキレン」とは炭素原子数が３～１０の環状アルキレンを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。該環状アルキレン基は、芳香族炭化水素基が縮合されていてもよい。「Ｃ３－１０シクロアルキレン」として、好ましくは「Ｃ４－８シクロアルキレン」、より好ましくは「Ｃ４－７シクロアルキレン」、さらに好ましくは「Ｃ５－６シクロアルキレン」が挙げられる。芳香族炭化水素基が縮合されたＣ３－１０シクロアルキル基としては、例えば、以下が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　「Ｃ３－１０シクロアルキレン」の具体例としては、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン、又はアダマンチレン等が挙げられる。
　「Ｃ４－８シクロアルキレン」の具体例としては、「Ｃ３－１０シクロアルキレン」の具体例における炭素数４～８の例示が挙げられる。
　「Ｃ４－７シクロアルキレン」の具体例としては、「Ｃ３－１０シクロアルキレン」の具体例における炭素数４～７の例示が挙げられる。
　「Ｃ５－６シクロアルキレン」の具体例としては、「Ｃ３－１０シクロアルキレン」の具体例における炭素数５～６の例示が挙げられる。
　前記「Ｃ３－１０シクロアルキレン」には、飽和ビシクロ環も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される環等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とは「Ｃ１－６アルキルオキシ基」のことであり、「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル基」と同義である。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１－メチルエトキシ基、ブトキシ基、２－メチルプロポキシ基、１－メチルプロポキシ基、１，１－ジメチルエトキシ基、ペンチロキシ基、３－メチルブトキシ基、２－メチルブトキシ基、２，２－ジメチルプロポキシ基、１－エチルプロポキシ基、１，１－ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、４－メチルペンチロキシ基、３－メチルペンチロキシ基、２－メチルペンチロキシ基、１－メチルペンチロキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、１，１－ジメチルブトキシ基、又は１，２－ジメチルブトキシ基、等が挙げられる。
　「Ｃ３－１０シクロアルコキシ基」とは「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」のことであり、「Ｃ３－１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－１０シクロアルキル基」と同義である。「Ｃ３－１０シクロアルコキシ基」として好ましくは「Ｃ３－８シクロアルコキシ基」、より好ましくは「Ｃ３－７シクロアルコキシ基」、さらに好ましくは「Ｃ３－６シクロアルコキシ基」が挙げられる。「Ｃ３－１０シクロアルコキシ基」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロへキシロキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基、又はアダマンチロキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ３－８シクロアルコキシ基」の具体例としては、「Ｃ３－１０シクロアルコキシ基」の具体例における炭素数３～８の例示が挙げられる。
　「Ｃ４－７シクロアルコキシ基」の具体例としては、「Ｃ３－１０シクロアルコキシ基」の具体例における炭素数４～７の例示が挙げられる。
　「Ｃ５－６シクロアルコキシ基」の具体例としては、「Ｃ３－１０シクロアルコキシ基」の具体例における炭素数５～６の例示が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」の「Ｃ１－６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ１－６アルコキシ基」と同義である。「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、１－メチルエトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、２－メチルプロポキシカルボニル基、１－メチルプロポキシカルボニル基、又は１，１－ジメチルエトキシカルボニル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニル基」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記の「Ｃ１－６アルキル基」と同義である。「Ｃ１－６アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、１－メチルエチルカルボニル基、ブチルカルボニル基、２－メチルプロピルカルボニル基、１－メチルプロピルカルボニル基、又は１，１－ジメチルエチルカルボニル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記の「Ｃ１－６アルキル基」と同義である。「Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、１－メチルエチルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基、２－メチルプロピルカルボニルオキシ基、１－メチルプロピルカルボニルオキシ基、又は１，１－ジメチルエチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリール基」とは、炭素原子数が６～１０の芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ６－１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、又は２－ナフチル基等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニル基が挙げられる。
　該「Ｃ６－１０アリール基」には、芳香環基とＣ４－６シクロアルカンが縮合した８員～１４員の多環式の基、或いは、芳香環基と例えば、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される同一又は異なる原子を１～３個有する５員～６員の複素環が縮合した９員～１４員の多環式の基も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　「５員～１０員のヘテロアリール基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含み、単環の５～７員環の芳香族複素環基（「５員～７員のヘテロアリール基」）及び２環の８～１０員の芳香族複素環基（「８員～１０員のヘテロアリール基」）を含む。
　「５員～１０員のヘテロアリール基」として好ましくは、単環の５～７員環の芳香族複素環基（「５員～７員のヘテロアリール基」）が挙げられ、さらに好ましくは、５員もしくは６員の単環の芳香族複素環基（「５員～６員のヘテロアリール基」）が挙げられ、最も好ましくは６員の単環の芳香族複素環基（「６員のヘテロアリール基」）が挙げられる。
　「５員～１０員のヘテロアリール基」として、具体的にはピリジル基、ピリダジニル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、、テトラゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノキサリル基、ナフチリジニル基、ピロロ［３、２－ｃ］ピリジニル基、ピロロ［３、２－ｃ］ピリジニル基、ピリド［３、２－ｄ］ピリジニル基、ピリド［３、２－ｄ］ピリミジニル基、イミダゾロ［４、５－ｃ］ピリジル基、又は２－オキソ－１、２－ジヒドロー１、７－ナフチリジニル基等が挙げられる。
　「５員～１０員のヘテロアリール基」として好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、又はピリダジニル基であり、より好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基、又はイミダゾリル基であり、さらに好ましくは、ピリジル基、又はピリミジニル基であり、最も好ましくはピリジル基である。
　「５員～１０員のヘテロアリール基」の別の好ましい態様として、上記「５員～１０員のヘテロアリール基」において環内に窒素原子を１つ以上含む、「５員～１０員の含窒素ヘテロアリール基」が挙げられる。
　「５員～１０員の含窒素ヘテロアリール基」として好ましくは、単環の５～７員環の含窒素芳香族複素環基（「５員～７員の含窒素ヘテロアリール基」）が挙げられ、さらに好ましくは、５員もしくは６員の単環の含窒素芳香族複素環基（「５員～６員の含窒素ヘテロアリール基」）が挙げられ、最も好ましくは６員の単環の含窒素芳香族複素環基（「６員の含窒素ヘテロアリール基」）が挙げられる。
　「５員～１０員の含窒素ヘテロアリール基」として、具体的には、ピリジル基、ピリダジニル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノキサリル基、ナフチリジニル基、ピロロ［３、２－ｃ］ピリジニル基、ピロロ［３、２－ｃ］ピリジニル基、ピリド［３、２－ｄ］ピリジニル基、ピリド［３、２－ｄ］ピリミジニル基、イミダゾロ［４、５－ｃ］ピリジル基、又は２－オキソ－１、２－ジヒドロー１、７－ナフチリジニル基等が挙げられる。
　「５員～１０員の含窒素ヘテロアリール基」として好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、又はピリダジニル基が挙げられる。
　「５員～１０員の含窒素ヘテロアリール基」としてより好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基、又はイミダゾリル基が挙げられる。
　「５員～１０員の含窒素ヘテロアリール基」としてさらに好ましくは、ピリジル基、又はピリミジニル基が挙げられる。
　「５員～１０員の含窒素ヘテロアリール基」として最も好ましくは、ピリジル基が挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環式又は多環式の複素環基等が挙げられる。
　前記窒素原子、酸素原子、硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環基は、飽和又は部分不飽和のいずれであってもよいが、芳香族ではない。
　該複素環基として好ましくは、飽和の複素環基（「飽和複素環基」）が挙げられる。
　該複素環基には、オキソ基で置換された複素環基、及び架橋構造を有する複素環基も含まれる。該複素環基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合の手となってもよく、下記「環状アミノ基」を含む。「置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基」である場合、窒素原子上に置換基を有していてもよい。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基」として好ましくは、「３員～１０員の単環式又は多環式の複素環基」が挙げられ、より好ましくは「４員～８員の単環式又は多環式の複素環基」が挙げられ、さらに好ましくは「５員～８員の単環式の複素環基」が挙げられ、最も好ましくは「６員～８員の単環式の複素環基」が挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基」の別の好ましい態様として「４員～１０員の単環式又は多環式の複素環基」が挙げられ、別のより好ましい態様として、「５員～１０員の単環式又は多環式の複素環基」が挙げられ、別のさらに好ましい態様として「５員～６員の単環式の複素環基」が挙げられ、別の最も好ましい態様として「６員の単環式の複素環基」が挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基」のさらなる別の好ましい態様として、「４員～１０員の単環式又は多環式の飽和複素環基」が挙げられ、さらなる別のより好ましい態様として「５員～８員の単環式の飽和複素環基」が挙げられ、さらなる別のさらに好ましい態様として「５員～６員の単環式の飽和複素環基」が挙げられ、さらなる別の最も好ましい態様として「６員の単環式の飽和複素環基」が挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基」の具体例としては、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロフラノニル基、ジヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、ジオキソラノニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、オキサチアニル基、テトラヒドロピラノニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロピラノニル基、ピラノニル基、オキサチアンジオキサニル基、オキサジナニル基、オキサジナノニル基、モルホリニル基、モルホリノニル基、オキセパニル基、ジオキセパニル基、オキサチエパニル基、オキサチエパノニル基、オキサゼパニル基、オキサゼパノニル基、オキサビシクロオクタニル基、オキサビシクロへプタニル基、オキサビシクロオクタノニル基、オキサビシクロヘプタノニル基、オキサアザビシクロオクタニル基、オキサアザビシクロオクタノニル基、ジオキサスピロノナニル基、オクタヒドロピラノピリジニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、デヒドロピロリジニル基、ピロリジノリル基、デヒドロピロリジノリル基、イミダゾリジル基、イミダゾリジノニル基、オキサゾリジル基、オキサゾリジノニル基、イソオキサゾリジニル基、イソオキサゾリジノニル基、チアゾリジニル基、チアゾリジノニル基、イソチアゾリジニル基、イソチアゾリジノニル基、ピペリジニル基、ピペリジノニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニノニル基、ジヒドロピリジノニル基、チオモルホリンジオキシニル基、テトラヒドロピリジニル基、テトラヒドロピリミジノニル基、ピペラジニル基、ピペラジノニル基、ジケトピペラジニル基、アゼパニル基、チアゼパニル基、チアゼパノニル基、ジアゼパニル基、ジアゼパノニル基、アザビシクロオクタニル基、アザビシクロオクタノニル基、アザビシクロへプタニル基、アザビシクロペプタノニル基、ジアザビシクロオクタニル基、ジアザビシクロオクタノニル基、ジアザビシクロペプタニル基、ジアザビシクロヘプタノニル基、アザスピロノナニル基、デカヒドロナフチリジニル基、デカヒドロキノリル基、デカヒドロイソキノリル基、又はオクタヒドロナフチリジニル基等が挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基」として好ましくは、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アザビシクロヘプタニル基、又はアゼチジニル基が挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基」としてより好ましくは、ピペリジニル基、ピロリジニル基、又はアゼチジニル基が挙げられる。「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基」としてさらに好ましくは、ピペリジニル基、又はピロリジニル基が挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基」として最も好ましくは、ピペリジニル基が挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基」の具体例として記載した上記の基は、以下の構造式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環式又は多環式の複素環等が挙げられる。
　前記窒素原子、酸素原子、硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環は、飽和又は部分不飽和のいずれであってもよいが、芳香族ではない。
　該複素環として好ましくは、飽和の複素環（「飽和複素基」）が挙げられる。
　該複素環には、オキソ基で置換された複素環、及び架橋構造を有する複素環も含まれる。該複素環は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合の手となってもよく、下記「環状アミニルリンカー」を含む。「置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環」である場合、窒素原子上に置換基を有していてもよい。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環」として好ましくは、「３員～１０員の単環式又は多環式の複素環」が挙げられ、より好ましくは「４員～８員の単環式又は多環式の複素環」が挙げられ、さらに好ましくは「５員～８員の単環式又は多環式の複素環」が挙げられ、最も好ましくは「６員～８員の単環式又は多環式の複素環」が挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環」の別の好ましい態様として「４員～１０員の単環式又は多環式の複素環」が挙げられ、別のより好ましい態様として、「５員～１０員の単環式又は多環式の複素環」が挙げられ、別のさらに好ましい態様として「５員～６員の単環式又は多環式の複素環」が挙げられ、別の最も好ましい態様として「６員の単環式又は多環式の複素環」が挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環」のさらなる別の好ましい態様として、「４員～１０員の単環式又は多環式の飽和複素環」が挙げられ、さらなる別のより好ましい態様として「５員～８員の単環式の飽和複素環」が挙げられ、さらなる別のさらに好ましい態様として「５員～６員の単環式の飽和複素環」が挙げられ、さらなる別の最も好ましい態様として「６員の単環式の飽和複素環」が挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環」の具体例としては、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、ジヒドロフラン、ジオキソラン、ジオキソラノン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、オキサチアン、テトラヒドロピラノン、ジヒドロピラン、ジヒドロピラノン、ピラノン、オキサチアンジオキサイド、オキサジン、オキサジナノン、モルホリン、モルホリノン、オキセパン、ジオキセパン、オキサチエパン、オキサチエパノン、オキサゼパン、オキサゼパノン、オキサビシクロオクタン、オキサビシクロへプタン、オキサビシクロオクタノン、ジオキサビシクロオクタノン、オキサアザビシクロオクタン、オキサアザビシクロオクタノン、ジオキサスピロノナン、オクタヒドロピラノピリジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、デヒドロピロリジン、ピロリジノン、デヒドロピロリジノン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジノン、チアゾリジン、チアゾリジノン、イソチアゾリジン、イソチアゾリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、チオモルホリン、チオモルホリノン、ジヒドロピリジノン、チオモルホリンジオキシド、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、ピペラジノン、ジケトピペラジン、アゼパン、チアゼパン、チアゼパノン、ジアゼパン、ジアゼパノン、アザビシクロオクタン、アザビシクロオクタノン、アザビシクロヘプタン、アザビシクロヘプタノン、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロオクタノン、ジアザビシクロヘプタン、ジアザビシクロヘプタノン、アザスピロノナン、デカヒドロナフチリジン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、又はオクタヒドロナフチリジン等が挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環」として好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、アザビシクロヘプタン、又はアゼチジンが挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環」としてより好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、又はアゼチジンが挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環」としてさらに好ましくは、ピペリジン、又はピロリジンが挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環」として最も好ましくは、ピペリジンが挙げられる。
　「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環」の具体例として記載した上記の複素環は、以下の構造式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　「３員～１２員の環状アミノ基」とは、該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる３員～１２員の環状のアミノ基を意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。
　「３員～１２員の環状アミノ基」として好ましくは、「３員～８員の環状アミノ基」であり、より好ましくは「３員～７員の環状アミノ基」である。さらに好ましくは「３員～６員の環状アミノ基」であり、最も好ましくは「４員～６員の環状アミノ基」である。「３員～１２員の単環式又は多環式の複素環」の具体例には、オキサジナニル基、オキサジナノニル基、モルホリニル基、モルホリノニル基、オキサゼパニル基、オキサゼパノニル基、オキサアザビシクロオクタニル基、オキサアザビシクロオクタノニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、デヒドロピロリジニル基、ピロリジノリル基、デヒドロピロリジノリル基、イミダゾリジル基、イミダゾリジノニル基、オキサゾリジル基、オキサゾリジノニル基、イソオキサゾリジニル基、イソオキサゾリジノニル基、チアゾリジニル基、チアゾリジノニル基、イソチアゾリジニル基、イソチアゾリジノニル基、ピペリジニル基、ピペリジノニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニノニル基、ジヒドロピリジノニル基、チオモルホリンジオキシニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、ピペラジノニル基、ジケトピペラジニル基、アゼパニル基、チアゼパニル基、チアゼパノニル基、ジアゼパニル基、ジアゼパノニル基、アザビシクロオクタニル基、アザビシクロオクタノニル基、アザビシクロへプタニル基、アザビシクロペプタノニル基、ジアザビシクロオクタニル基、ジアザビシクロオクタノニル基、ジアザビシクロペプタニル基、ジアザビシクロヘプタノニル基、アザスピロノナニル基、デカヒドロナフチリジニル基、デカヒドロキノリル基、デカヒドロイソキノリル基、又はオクタヒドロナフチリジニル基等が挙げられる。尚、該基には、部分不飽和環を含む環状アミノ基も含まれる。
　「３員～１２員の環状アミノ基」として好ましくは、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アザビシクロヘプタニル基、又はアゼチジニル基が挙げられる。
　「３員～１２員の環状アミノ基」としてより好ましくは、ピペリジニル基、ピロリジニル基、又はアゼチジニル基が挙げられる。
　「３員～１２員の環状アミノ基」としてさらに好ましくは、ピペリジニル基、又はピロリジニル基が挙げられる。
　「３員～１２員の環状アミノ基」として最も好ましくは、ピペリジニル基が挙げられる。
　「３員～１２員の環状アミノ基」の具体例として記載した上記の基は、以下の構造式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　「３員～１２員の環状アミニルリンカー」とは、該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる３員～１２員の環状のアミノを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「３員～１２員の環状アミニルリンカー」として好ましくは、「３員～８員の環状アミニルリンカー」であり、より好ましくは「３員～７員の環状アミニルリンカー」である。さらに好ましくは「３員～６員の環状アミニルリンカー」であり、最も好ましくは「４員～６員の環状アミニルリンカー」である。具体例としては、例えば、オキサジン、オキサジナノン、モルホリン、モルホリノン、オキサゼパン、オキサゼパノン、オキサアザビシクロオクタン、オキサアザビシクロオクタノン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、デヒドロピロリジン、ピロリジノン、デヒドロピロリジノン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジノン、チアゾリジン、チアゾリジノン、イソチアゾリジン、イソチアゾリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、チオモルホリン、チオモルホリノン、ジヒドロピリジノン、チオモルホリンジオキシド、テトラヒドロピリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、ジケトピペラジン、アゼパン、チアゼパン、チアゼパノン、ジアゼパン、ジアゼパノン、アザビシクロオクタン、アザビシクロオクタノン、アザビシクロヘプタン、アザビシクロヘプタノン、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロオクタノン、アザスピロノナン、デカヒドロナフチリジン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、又はオクタヒドロナフチリジン等が挙げられる。尚、該基には、部分不飽和環を含む環状アミノ基も含まれる。
　「３員～１２員の環状アミニルリンカー」として好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、アザビシクロヘプタン、又はアゼチジンが挙げられる。
　「３員～１２員の環状アミニルリンカー」としてより好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、又はアゼチジンが挙げられる。
　「３員～１２員の環状アミニルリンカー」としてさらに好ましくは、ピペリジン、又はピロリジンが挙げられる。
　「３員～１２員の環状アミニルリンカー」として最も好ましくは、ピペリジンが挙げられる。
　「３員～１２員の環状アミニルリンカー」の具体例として記載した上記の基は、以下の構造式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　「二価の複素環基」とは、上記「複素環」から２個の水素原子が除かれることにより生じ得る二価の基をいう。なお、式（Ｅ）で表される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
のＸが二価の複素環基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが水素原子である場合、式（Ｅ）で表される基は、一価の複素環基を表すことになる。例えば、実施例４９の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
の式（Ｅ）に該当する部分：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
は、Ｘが二価の複素環基（ピペリジン－１，４－ジイル）であり、Ｙが単結合であり、Ｚが水素原子であるとして表される。
　「スルホニルオキシ基」とは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
をいい、ここで、Ｒｘは、アミノ基、複素環基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、Ｒｘの各基は、置換されていてもよい。「スルホニルオキシ基」の具体例としては、例えば、フェニルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、４－メチルフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
　式（１）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時には水素原子ではなく、
　Ａ１、Ａ２及びＡ３として好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＥ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ１Ｅ）２、又は水素原子が挙げられる。
　Ａ１、Ａ２及びＡ３としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子が挙げられる。
　Ａ１、Ａ２及びＡ３として更に好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子が挙げられる。
　Ａ１、Ａ２及びＡ３として最も好ましくは、Ａ１及びＡ３が水素原子であり、Ａ２が－ＣＯＮＲ１Ｅが挙げられる。
　Ａ１、Ａ２及びＡ３として別の好ましい態様としては、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、又は水素原子が挙げられる。
　Ａ１、Ａ２及びＡ３として、別のさらに好ましい態様としては、Ａ１及びＡ２が水素原子であり、Ａ３が－Ｃ（＝Ｏ）Ｅが挙げられる。
　別の態様として、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちの少なくとも１つが水素原子である。
　別の態様として、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちの２つが水素原子である。
　Ｘとして好ましくは、
（１）Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
（２）３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）が挙げられる。
　Ｘとしてより好ましくは、
　（１）Ｃ３－８シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、フッ素原子、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいか、又は芳香族炭化水素基が縮合していてもよい。）、又は
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、フッ素原子、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）が挙げられる。
　Ｘとして更に好ましくは、１～２個のＣ１―６アルキル基で置換されていてもよい３員～８員の環状アミノリンカーが挙げられる。
　Ｘとして最も好ましくは、ピペリジンジイルが挙げられる。
　Ｘとして、別の好ましい態様として、１～２個のＣ１―６アルキル基で置換されていてもよい３員～８員の環状アミニルリンカーであって、当該環状アミニルリンカーは、環状アミニルリンカー上の炭素原子にて、式（Ｅ）の＊で表される結合位置と結合していることが挙げられる。
　ここにおいてさらに別の好ましい態様として、「前記式（Ｅ）の＊で表される結合位置と結合している環状アミニルリンカー上の炭素原子」の置換基は水素原子であって、Ｃ１―６アルキル基で置換されていないことが挙げられる。すなわち、さらに別の好ましい態様として、「前記式（Ｅ）の＊で表される結合位置と結合している環状アミニルリンカー上の炭素原子」が３級炭素であることが挙げられる。
　Ｙとして好ましくは、単結合、ＮＲ２、又は１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン基が挙げられる。
　Ｙとしてより好ましくは、単結合、ＮＲ２、又は１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基が挙げられる。
　Ｙとしてさらに好ましくは、単結合、又はＣ１－６アルキレン基が挙げられる。
　Ｙとして最も好ましくは、単結合が挙げられる。
　Ｙとして別の好ましい態様としてＮＲ２が挙げられる。
　Ｙとしてさらに別の好ましい態様としてＣ１－６アルキレン基が挙げられる。
　Ｚとして好ましくは、
（１）水素原子、
（２）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ６－１０アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）が挙げられる。
　Ｚとしてより好ましくは、
　（１）水素原子、
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ６－１０アリール基、又は
　（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）が挙げられる。
　Ｚとして更に好ましくは、
　（１）水素原子、
　（２）３員～６員の環状アミノ基、又は
　（３）５員～６員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）が挙げられる。
　Ｚとして最も好ましくは、
（１）水素原子、又は
（２）－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいピリジニル基
が挙げられる。
　Ｚとして、さらに最も好ましくは、水素原子が挙げられる。
　Ｒ１として好ましくは、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－１０アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）が挙げられる。
　Ｒ１としてより好ましくは、
　（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、が挙げられる。
　Ｒ１として更に好ましくは、水素原子、又はフッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｒ１として最も好ましくは、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基が挙げられる。
　Ｒ２として好ましくは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－１０アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ２－１０アルケニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
（６）Ｃ２－１０アルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）が挙げられる。
　Ｒ２としてより好ましくは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基、からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
（３）Ｃ３－６シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、フッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）が挙げられる。
　Ｒ２として更に好ましくは、水素原子、又はフッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｒ２として最も好ましくは、水素原子、又はＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｒ３として好ましくは、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基が挙げられる。
　Ｒ３としてより好ましくは、水素原子、又は１～２個のカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｒ３として更に好ましくは、水素原子、又はＣ１－６アルキルが挙げられる。
　Ｒ３として最も好ましくは、水素原子、又はメチル基が挙げられる。
　Ｒ４として好ましくは、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基が挙げられる。
　Ｒ４としてより好ましくは、水素原子、又は１～２個のカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｒ４として更に好ましくは、水素原子、又はＣ１－６アルキルが挙げられる。
Ｒ４として最も好ましくは、水素原子、又はメチル基が挙げられる。
　式（１）で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては、以下のような化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
　式（１）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＥ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ１Ｅ）２、又は水素原子であり、ここにおいて、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時には水素原子ではなく、
　Ｘが、
（１）Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
（２）３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｙが単結合、ＮＲ２、又は１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン基であり、
　Ｚが、
（１）水素原子、
（２）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ６－１０アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－１０アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ２が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－１０アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ２－１０アルケニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
（６）Ｃ２－１０アルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ３及びＲ４が共にＣ１－１０アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～１０員の含窒素飽和複素環基を形成していてもよい、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物のうちで、より好ましい態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子であり、ここにおいて、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時には水素原子ではなく、
　Ｘが、
（１）Ｃ３－８シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、フッ素原子、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいか、又は芳香族炭化水素基が縮合していてもよい。）、又は
　（２）３員～８員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、フッ素原子、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｙが単結合、ＮＲ２、又は１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基であり、
　Ｚが、
（１）水素原子、
（２）３員～８員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ６－１０アリール基、又は
（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、であり、
　Ｒ２が
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基、からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
（３）Ｃ３－６シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、フッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物のうちで、更に好ましい態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子であり、ここにおいて、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時には水素原子ではなく、
　Ｘが、１～２個のＣ１―６アルキル基で置換されていてもよい３員～８員の環状アミノリンカーであり、
　Ｙが単結合、又はＣ１－６アルキレン基であり、
　Ｚが、
（１）水素原子、
（２）３員～６員の環状アミノ基、又は
（３）５員～６員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ１が、水素原子、又はフッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物のうちで、最も好ましい態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
Ａ１、Ａ２及びＡ３が、Ａ１及びＡ３が水素原子であり、Ａ２が－ＣＯＮＲ１Ｅであり、
　Ｘが、ピペリジンジイル、であり、
　Ｙが単結合であり、
Ｚが、
水素原子、又は
（２）－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいピリジニル基であり、
　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物のうちで、最も好ましい態様としては、以下の（Ｄ－１）が挙げられる。
（Ｄ－１）
Ａ１、Ａ２及びＡ３が、Ａ１及びＡ３が水素原子であり、Ａ２が－ＣＯＮＲ１Ｅであり、
　Ｘが、ピペリジンジイル、であり、
　Ｙが単結合であり、
Ｚが、
水素原子、又は
（２）－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいピリジニル基であり、
　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物のうちで、別の好ましい態様としては、以下の（Ｅ）が挙げられる。
（Ｅ）
　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子であり、ここにおいて、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時には水素原子ではなく、
　Ｘが、１～２個のＣ１―６アルキル基で置換されていてもよい３員～８員の環状アミノリンカーであり、
　Ｙが単結合、又はＣ１－６アルキレン基であり、
　Ｚが、
（１）水素原子、
（２）３員～８員の環状アミノ基（該環状アミノ基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
（３）５員～１０員のヘテロアリール基（該複素環基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ１が、水素原子、又はフッ素原子、水酸基、及びカルボキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物のうちで、別の更に好ましい態様としては、以下の（Ｆ）が挙げられる。
（Ｆ）
　Ａ１及びＡ２が水素原子であり、Ａ３が－ＣＯＮＲ１Ｅであり、
　Ｘが、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよいピペリジンジイル、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよいピロリジンジイル、又はＣ１―６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジンジイルであり、
　Ｙが単結合であり、
　Ｚが、Ｃ１―６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい、５員～６員のヘテロアリール基であり、
　Ｒ１が、水素原子、又は１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（２）で表される本発明の化合物の中でも、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ３、ｍ及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｕとして好ましくは、単結合、又はＮＲ１が挙げられる。
　Ｕとしてより好ましくは、ＮＲ１が挙げられる。
　Ｕの別のより好ましい態様として、単結合が挙げられる。
　Ｖとして好ましくは、ＣＨ、又はＮが挙げられる。
Ｖとしてより好ましくは、ＣＨが挙げられる。
　Ｖの別のより好ましい態様として、Ｎが挙げられる。
　Ｗとして好ましくは、ＣＨ２、又はＮＨが挙げられる。
Ｗとしてより好ましくは、ＮＨが挙げられる。
　Ｗの別のより好ましい態様として、ＣＨ２が挙げられる。
　Ｔとして好ましくは、
　（１）水素原子、
　（２）－ＮＨＲ３、
　（３）－ＣＨ２ＮＨＲ３、又は
　（４）－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ３、
ここにおいて、ＷがＣＨ２である場合、Ｔは水素原子ではない、が挙げられる。
　Ｔとしてより好ましくは、
　（１）水素原子、
　（２）－ＮＨＲ３、又は
　（３）－ＣＨ２ＮＨＲ３、が挙げられる。
　Ｔとしてより好ましくは、
　（１）水素原子、又は
　（２）－ＮＨＲ３、が挙げられる。
　Ｔとして最も好ましくは、水素原子が挙げられる。
　Ｒ１として好ましくは、
（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、が挙げられる。
　Ｒ１としてより好ましくは、
（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、が挙げらえる。
　Ｒ１として更に好ましくは、
（１）水素原子、又は
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、が挙げられる。
　Ｒ１として最も好ましくは、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基が挙げられる。
　Ｒ３として好ましくは、水素原子又はメチル基が挙げられる。
　Ｒ３としてより好ましくは、水素原子が挙げられる。
　Ｒ３として別のより好ましい態様として、メチル基が挙げられる。
　ｍとして好ましくは、０～２が挙げらえる。
　ｍとしてより好ましくは１～２が挙げられる。
　ｍとして最も好ましくは１が挙げられる。
　ｎとして好ましくは、０～２が挙げらえる。
　ｎとしてより好ましくは１～２が挙げられる。
　ｎとして最も好ましくは１が挙げられる。
　式（２）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（２Ａ）が挙げられる。
（２Ａ）
　Ｕが、単結合、又はＮＲ１であり、
　Ｖが、ＣＨ、又はＮであり、
　Ｗが、ＣＨ２、又はＮＨであり、
　Ｔが、
　（１）水素原子、
　（２）－ＮＨＲ３、
　（３）－ＣＨ２ＮＨＲ３、又は
　（４）－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ３、
であり、ここにおいて、ＷがＣＨ２のである場合、Ｔは水素原子ではなく、
　Ｒ１は、
（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、
であり、
　Ｒ３が、水素原子、又はメチル基であり、
　ｍ、及びｎが、各々独立して、０～２である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（２）で表される化合物のうちで、より好ましい態様としては、以下の（２Ｂ）が挙げられる。
（２Ｂ）
　Ｕが、ＮＲ１であり、
　Ｖが、ＣＨであり、
　Ｗが、ＮＨであり、
　Ｔが、
　（１）水素原子、
　（２）－ＮＨＲ３、又は
　（３）－ＣＨ２ＮＨＲ３、
であり、
　Ｒ１が、
（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
であり、
　Ｒ３が、水素原子、又はメチル基であり、
　ｍ、及びｎが、各々独立して、１～２である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（２）で表される化合物のうちで、更に好ましい態様としては、以下の（２Ｃ）が挙げられる。
（２Ｃ）
　Ｕが、ＮＲ１であり、
　Ｖが、ＣＨであり、
　Ｗが、ＮＨであり、
　Ｔが、
　（１）水素原子、又は
　（２）－ＮＨＲ３、
であり、
　Ｒ１が、
（１）水素原子、又は
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）
であり、
　Ｒ３が、水素原子、又はメチル基であり、
　ｍ、及びｎが、１である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（２）で表される化合物のうちで、更に好ましい態様としては、以下の（２Ｄ）が挙げられる。
（２Ｄ）
　Ｕが、ＮＲ１であり、
　Ｖが、ＣＨであり、
　Ｗが、ＮＨであり、
　Ｔが、水素原子であり、
　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、
　ｍ、及びｎが、１である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（２）で表される化合物のうちで、更に好ましい態様としては、以下の（２Ｄ－１）が挙げられる。
（２Ｄ－１）
　Ｕが、ＮＲ１であり、
　Ｖが、ＣＨであり、
　Ｗが、ＮＨであり、
　Ｔが、水素原子であり、
　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、
　ｍ、及びｎが、１である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（３）で表される本発明の化合物の中でも、Ｒ１、ｍ及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｒ１として好ましくは、
（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、が挙げられる。
　Ｒ１としてより好ましくは、
（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、が挙げらえる。
　Ｒ１として更に好ましくは、
（１）水素原子、又は
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、が挙げられる。
　Ｒ１として最も好ましくは、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基が挙げられる。
　ｍとして好ましくは、０～２が挙げらえる。
　ｍとしてより好ましくは１～２が挙げられる。
　ｍとして最も好ましくは１が挙げられる。
　ｎとして好ましくは、０～２が挙げらえる。
　ｎとしてより好ましくは１～２が挙げられる。
　ｎとして最も好ましくは１が挙げられる。
　式（３）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（３Ａ）が挙げられる。
（３Ａ）
　Ｒ１が、
（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、
であり、
　ｍ、及びｎが、各々独立して、０～２である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（３）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（３Ｂ）が挙げられる。
（３Ｂ）
　Ｒ１が、
（１）水素原子、
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
であり、
　ｍ、及びｎが、各々独立して、１～２である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（３）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（３Ｃ）が挙げられる。
（３Ｃ）
　Ｒ１が、
（１）水素原子、又は
　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
であり、
　ｍ、及びｎが、１である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（３）で表される化合物のうちで、最も好ましい態様としては、以下の（３Ｄ）が挙げられる。
（３Ｄ）
　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、
　ｍ、及びｎが、１である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（３）で表される化合物のうちで、最も好ましい態様としては、以下の（３Ｄ－１）が挙げられる。
（３Ｄ－１）
　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、
　ｍ、及びｎが、１である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　本発明の好ましい態様には、以下の式（１ａ）～（１ｇ）で表される化合物が包含される。
　下記式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）、（１ｆ）、又は（１ｇ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　［式中の各記号は、項１と同義である。］
　前記式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）、（１ｆ）、及び（１ｇ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
　本発明の好ましい態様には、以下の式（２ａ）～（２ｇ）で表される化合物が包含される。
　下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、又は（２ｇ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　［式中の各記号は、項１と同義である。］
　前記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、及び（２ｇ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
　本発明の好ましい態様には、以下の式（３ａ）～（３ｇ）で表される化合物が包含される。
　下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、（３ｆ）、又は（３ｇ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　［式中の各記号は、項１と同義である。］
　前記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、（３ｆ）、及び（３ｇ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
　本発明の好ましい態様には、以下の式（４ａ）～（４ｇ）で表される化合物が包含される。
　下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）、（４ｆ）、又は（４ｇ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　［式中の各記号は、項１と同義である。］
　前記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）、（４ｆ）、及び（４ｇ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
　本発明の好ましい態様には、以下の式（５ａ）～（５ｇ）で表される化合物が包含される。
　下記式（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）、（５ｄ）、（５ｅ）、（５ｆ）、又は（５ｇ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　［式中の各記号は、項１と同義である。］
　前記式（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）、（５ｄ）、（５ｅ）、（５ｆ）、及び（５ｇ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
　本発明の好ましい態様には、以下の式（６ａ）～（６ｇ）で表される化合物が包含される。
　下記式（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）、（６ｅ）、（６ｆ）、又は（６ｇ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　［式中の各記号は、項１と同義である。］
　前記式（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）、（６ｅ）、（６ｆ）、及び（６ｇ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
　本発明の好ましい態様には、以下の式（７ａ）～（７ｇ）で表される化合物が包含される。
　下記式（７ａ）、（７ｂ）、（７ｃ）、（７ｄ）、（７ｅ）、（７ｆ）、又は（７ｇ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　［式中の各記号は、項１と同義である。］
　前記式（７ａ）、（７ｂ）、（７ｃ）、（７ｄ）、（７ｅ）、（７ｆ）、及び（７ｇ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
　本発明の好ましい態様には、以下の式（８ａ）～（８ｇ）で表される化合物が包含される。
　下記式（８ａ）、（８ｂ）、（８ｃ）、（８ｄ）、（８ｅ）、（８ｆ）、又は（８ｇ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　［式中の各記号は、項１と同義である。］
　前記式（８ａ）、（８ｂ）、（８ｃ）、（８ｄ）、（８ｅ）、（８ｆ）、及び（８ｇ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
　本発明の好ましい態様には、以下の式（９ａ）～（９ｇ）で表される化合物が包含される。
　下記式（９ａ）、（９ｂ）、（９ｃ）、（９ｄ）、（９ｅ）、（９ｆ）、又は（９ｇ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　［式中の各記号は、項１と同義である。］
　前記式（９ａ）、（９ｂ）、（９ｃ）、（９ｄ）、（９ｅ）、（９ｆ）、及び（９ｇ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
　本発明の好ましい態様には、以下の式（１０ａ）～（１０ｇ）で表される化合物が包含される。
　下記式（１０ａ）、（１０ｂ）、（１０ｃ）、（１０ｄ）、（１０ｅ）、（１０ｆ）、又は（１０ｇ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　［式中の各記号は、項１と同義である。］
　前記式（１０ａ）、（１０ｂ）、（１０ｃ）、（１０ｄ）、（１０ｅ）、（１０ｆ）、及び（１０ｇ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
　本発明の好ましい態様には、以下の式（１１ａ）～（１１ｇ）で表される化合物が包含される。
　下記式（１１ａ）、（１１ｂ）、（１１ｃ）、（１１ｄ）、（１１ｅ）、（１１ｆ）、又は（１１ｇ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　［式中の各記号は、項１と同義である。］
　前記式（１１ａ）、（１１ｂ）、（１１ｃ）、（１１ｄ）、（１１ｅ）、（１１ｆ）、及び（１１ｇ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
　「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸などの塩基性又は酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
　出発化合物及び目的化合物の好適な塩及び製薬学的に許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はパラ－トルエンスルホン酸塩など）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
　本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
　また、本発明の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、水或いは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
　また、本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、これらの水和物又はエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、式（１）で表される本発明の化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のものも含まれる。
　式（１）で表される本発明の化合物の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体などが存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
　特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化などの公知の方法によって分割することができる。
　本発明にかかわる化合物の製造方法について以下に述べる。式（１）で表される本発明にかかわる化合物又はその製薬学的に許容される塩は、公知化合物から、例えば以下の製造法Ａ～Ｇの方法及びそれに準じた方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
　なお、反応中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば式（１）で表される化合物における塩と同様のものなどが用いられる。
　また、各工程で得られた化合物は反応液のままか組成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
　以下の反応における化合物の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
製造法Ａ
　式（１）で表される化合物のうち、Ａ１及びＡ２が水素原子であり、Ａ３が－Ｃ（＝Ｏ）Ｅである式［Ａ１］で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
［式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは項１に定義されるとおりである。］
　ＬＧは、脱離基であり、ハロゲン、アルコキシ基、スルホニルオキシ基、又はイミダゾール基などが挙げられる。スルホニルオキシ基としては、フェニルスルホニルオキシ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
等が挙げられる。
　化合物ａ１は、非特許文献｛例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　２５６、ｖｏｌ．３　（１９９９）｝に記載されている方法と同様の方法によって製造することができる。
［Ａ－１工程］
　本工程は化合物ａ１に、縮合剤及び塩基存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物ａ２を反応させることにより化合物Ａ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、後記に例示する縮合剤等から選択されるが、好ましくはＮ、Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’‐ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。
　縮合剤の使用量は、１当量の化合物ａ１に対して、通常、１当量～２０当量、好ましくは１当量～５当量である。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは、約０℃～約８０℃である。
［Ａ－２工程］
　本工程は化合物ａ１に、塩基存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物ａ３を反応させることにより化合物Ａ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは、約０℃～約８０℃である。
製造法Ｂ
　式（１）で表される化合物のうち、Ａ１及びＡ２が水素原子であり、Ａ３が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｅである式［Ｂ１］で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、項１に定義されるとおりである。］
　ＬＧは、脱離基であり、ハロゲン、アルコキシ基、スルホニルオキシ基、又はイミダゾール基などが挙げられる。スルホニルオキシ基としては、フェニルスルホニルオキシ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
等が挙げられる。
［Ｂ－１工程］
　本工程は化合物ａ１に、塩基存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物ｂ１を反応させることにより化合物Ｂ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは、約０℃～約８０℃である。
［Ｂ－２工程］
　本工程は化合物ａ１に、塩基存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物ｂ２を反応させることにより化合物Ｂ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは、約０℃～約８０℃である。
製造法Ｃ
　式（１）で表される化合物のうち、Ａ１及びＡ３が水素原子であり、Ａ２が－Ｃ（＝Ｏ）Ｅである式［Ｃ１］で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
［式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは、項１に定義されるとおりである。］
　保護基ＰＸは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）にアルコール、及びフェノールの保護基として記載されているものを挙げることができる。
　ＬＧは、脱離基であり、ハロゲン、アルコキシ基、スルホニルオキシ基、又はイミダゾール基などが挙げられる。スルホニルオキシ基としては、フェニルスルホニルオキシ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
等が挙げられる。
［Ｃ－１工程］
　本工程は下記製造法により得られる化合物ｃ１に、縮合剤及び塩基存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物ａ２を反応させることにより化合物ｃ２を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、後記に例示する縮合剤等から選択されるが、好ましくはＮ、Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’‐ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。縮合剤の使用量は、１当量の化合物ｃ１に対して、通常、１当量～２０当量、好ましくは１当量～５当量である。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは、約０℃～約８０℃である。
［Ｃ－２工程］
　本工程は化合物ｃ１に、塩基存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物ａ３を反応させることにより化合物ｃ２を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは、約０℃～約８０℃である。
［Ｃ－３工程］
　本工程は化合物ｃ２から化合物Ｃ１を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
製造法Ｄ
　式（１）で表される化合物のうち、Ａ１及びＡ３が水素原子であり、Ａ２が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｅである式［Ｄ１］で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、項１に定義されるとおりである。］
　保護基ＰＸは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）にアルコール、及びフェノールの保護基として記載されているものを挙げることができる。
　ＬＧは、脱離基であり、ハロゲン、アルコキシ基、スルホニルオキシ基又はイミダゾール基などが挙げられる。スルホニルオキシ基としては、フェニルスルホニルオキシ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
等が挙げられる。
［Ｄ－１工程］
　本工程は化合物ｃ１に、塩基存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物ｂ１を反応させることにより化合物ｄ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは、約０℃～約８０℃である。
［Ｄ－２工程］
　本工程は化合物ｃ１に、塩基存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物ｂ２を反応させることにより化合物ｄ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは、約０℃～約８０℃である。
［Ｄ－３工程］
　本工程は化合物ｄ１から化合物Ｄ１を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｄ－４工程］
　本工程は化合物ｃ１から化合物ｄ３を得る工程である。化合物ｄ３は、特許文献｛例えば、ＷＯ２００８／００６０４４　Ａ２）、又は非特許文献｛Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４０１１、ｖｏｌ．６４（１８）、（２００８）｝に記載されている方法と同様の方法によって化合物ｃ１から合成することができる。化合物ｄ２は、市販のものを用いるか、または公知化合物から当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
［Ｄ－５工程］
　本工程は化合物ｄ３に、塩基存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物ｄ４を反応させることにより化合物ｄ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは、約０℃～約８０℃である。
製造法Ｅ（中間体の製法）
　上記ａ２、ａ３、ｂ１、ｂ２、及びｄ４で示される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、項１に定義されるとおりである。］
　保護基Ｐｙは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）にカルボン酸の保護基として記載されているものを挙げることができる。
　保護基Ｐｚは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）にアミンの保護基として記載されているものを挙げることができる。
　ＬＧは、脱離基であり、ハロゲン、アルコキシ基、スルホニルオキシ基、又はイミダゾール基等が挙げられる。スルホニルオキシ基としては、フェニルスルホニルオキシ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
等が挙げられる。
　ＬＧ’は、脱離基であり、ハロゲン、スルホニルオキシ基、リン酸エステル基、炭酸エステル基、ボロン酸基（例えば、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラニル基）、ボロン酸エステル基、トリフルオロボレート塩等が挙げられる。スルホニルオキシ基としては、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
等が挙げられる。リン酸エステル基としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
等が挙げられる。炭酸エステル基としては、メトキシカルボニルオキシ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
等が挙げられる。ボロン酸エステル基としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
等が挙げられる。
　ＬＧ’’は、脱離基であり、ハロゲン、スルホニルオキシ基等が挙げられる。スルホニルオキシ基としては、４－メチルフェニルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
等が挙げられる。
　Ｗは、水素原子等が挙げられる。
［Ｅ－１工程］
　本工程は化合物ｅ１またはｅ２を、化合物ｅ３と反応させ、化合物ｅ４に変換する工程である。
　化合物ｅ４は、非特許文献｛例えば、ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２５１９、ｖｏｌ．４８（１４）、（２００７）｝や特許文献（例えば、ＵＳ２００２／００９１１１６　Ａ１）に記載されている方法と同様の方法によって化合物ｅ１またはｅ２から合成することができる。
［Ｅ－２工程］
　本工程は上記製造法Ｅ－１で得られた化合物ｅ４から化合物ａ２を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｅ－３工程］
　本工程は上記製造法Ｅ－２で得られた化合物ａ２を化合物ａ３に変換する工程である。
　化合物ａ３は、特許文献（例えば、ＷＯ２００８／１２５９４５　Ａ２、ＷＯ２０１３／０４２１３５　Ａ１）に記載されている方法と同様の方法によって化合物ａ２から合成することができる。
［Ｅ－４工程］
　本工程は上記製造法Ｅ－２で得られた化合物ａ２を化合物ｂ１に変換する工程である。化合物ｂ１は、特許文献｛例えば、ＷＯ２００５／０１６８８４　Ａ１）に記載されている方法と同様の方法によって化合物ａ２から合成することができる。
［Ｅ－５工程］
　本工程は化合物ｅ５またはｅ６を、製法Ｅの［Ｅ－１工程］と同様の方法で化合物ｅ７と反応させ、化合物ｅ８に変換する工程である。
［Ｅ－６工程］
　本工程は上記製造法Ｅ－５で得られた化合物ｅ８から化合物ｄ４を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｅ－７工程］
　本工程は上記製造法Ｅ－６で得られた化合物ｄ４から化合物ｂ２を得る工程である。化合物ｂ２は、特許文献（例えば、ＷＯ２００９／０９７６９５　Ａ１）、又は非特許文献｛Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２８１４、　ｖｏｌ．１４（１１）、（２０１２）｝に記載されている方法と同様の方法によって化合物ｄ４から合成することができる。
［Ｅ－８工程］
　本工程は化合物ｅ１０を、化合物ｅ１１と反応させ、化合物ｅ４に変換する工程である。
　化合物ｅ４は、非特許文献｛例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　７０３５、ｖｏｌ．７１（１８）、（２００６）｝や特許文献（例えば、ＷＯ２００５／０１２２９６　Ａ１）に記載されている方法と同様の方法によって化合物ｅ１０から合成することができる。
［Ｅ－９工程］
　本工程は化合物ｅ１０を、化合物ｅ１２と反応させ、化合物ｅ８に変換する工程である。
　化合物ｅ８は、非特許文献｛例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２９１７、ｖｏｌ．４６（７）、（２０１１）｝に記載されている方法と同様の方法によって化合物ｅ１０から合成することができる。
　化合物ｅ１、ｅ２、ｅ３、ｅ５、ｅ６、ｅ７、ｅ１０、ｅ１１およびｅ１２は、市販のものを用いるか、または公知化合物から当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
製造法Ｆ
　式（１）で表される化合物のうち、Ａ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｅであり、Ａ２及びＡ３が水素原子である式［Ｆ１］で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、項１に定義されるとおりである。］
　保護基ＰＸは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）にアルコール、及びフェノールの保護基として記載されているものを挙げることができる。
　ＬＧは、脱離基であり、ハロゲン、アルコキシ基、又はイミダゾール基などが挙げられる。
［Ｆ－１工程］
　本工程は下記製造法で得られる化合物ｆ１に、塩基存在下、適当な溶媒中、上記の製造法により得られる化合物ｂ１を反応させることにより化合物ｆ２を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは、約０℃～約８０℃である。
［Ｆ－２工程］
　本工程は下記製造法で得られる化合物ｆ１に、塩基存在下、適当な溶媒中、上記の製造法により得られる化合物ｂ２を反応させることにより化合物ｆ２を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは、約０℃～約８０℃である。
［Ｆ－３工程］
　本工程は化合物ｆ２から化合物Ｆ１を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｆ－４工程］
　本工程は下記製造法で得られる化合物ｆ１に、製造法Ｄ［Ｄ－４工程］と同様の方法により化合物ｆ３を得る工程である。
［Ｆ－５工程］
　本工程は化合物ｄ３に、製造法Ｄ［Ｄ－５工程］と同様の方法により化合物ｆ２を得る工程である。
製造法Ｇ（中間体の製法）
　上記ｃ１、及びｆ１で示される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　保護基ＰＸは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）にアルコール、及びフェノールの保護基として記載されているものを挙げることができる。
［Ｇ－１工程］
　本工程は化合物ａ１から化合物ｃ１を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｇ－２工程］
　本工程は化合物ａ１から化合物ｆ１を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
製造法Ｈ
　式（１）で表される化合物のうち、Ａ２が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｅであり、Ａ１及びＡ３が水素原子である式［Ｈ１］で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、項１に定義されるとおりである。）
　保護基ＰＸは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）にアルコール、及びフェノールの保護基として記載されているものを挙げることができる。
　ＬＧは、脱離基であり、ハロゲン、アルコキシ基、スルホニルオキシ基、又はイミダゾール基などが挙げられる。スルホニルオキシ基としては、フェニルスルホニルオキシ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
等が挙げられる。
［Ｈ－１工程］
本工程は下記製造法で得られる化合物ｈ１に、塩基存在下、適当な溶媒中、上記の製造法により得られる化合物ｂ１を反応させることにより化合物ｈ２を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは、約０℃～約８０℃である。
［Ｈ－２工程］
　本工程は下記製造法で得られる化合物ｈ１に、塩基存在下、適当な溶媒中、上記の製造法により得られる化合物ｂ２を反応させることにより化合物ｈ２を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間であり、好ましくは約０．５時間～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約１８０℃、好ましくは、約０℃～約８０℃である。
［Ｈ－３工程］
　本工程は化合物ｈ２から化合物Ｈ１を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｈ－４工程］
　本工程は下記製造法で得られる化合物ｈ１に、製造法Ｄ［Ｄ－４工程］と同様の方法により化合物ｈ３を得る工程である。
［Ｈ－５工程］
　本工程は化合物ｈ３に、製造法Ｄ［Ｄ－５工程］と同様の方法により化合物ｈ２を得る工程である。
製造法Ｉ（中間体の製法）
　上記ｈ１で示される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　保護基ＰＸは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）にアルコール、及びフェノールの保護基として記載されているものを挙げることができる。
［Ｉ－１工程］
　本工程は化合物ａ１から化合物ｉ１を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｉ－２工程］
　本工程は化合物ｉ１から化合物ｈ１を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
製造法Ｊ
　式（３）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、Ｒ１は、項１に定義されるとおりであり、ｍ及びｎは項Ａ４２に定義されるとおりである。）
　保護基ＰＸは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）にアルコール、及びフェノールの保護基として記載されているものを挙げることができる。
　保護基ＰＮは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）にアミノ基の保護基として記載されているものを挙げることができる。
　ＬＧは、脱離基であり、ハロゲン、アルコキシ基、スルホニルオキシ基、又はイミダゾール基などが挙げられる。スルホニルオキシ基としては、フェニルスルホニルオキシ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
等が挙げられる。
［Ｊ－１工程］
　本工程は上記の製造法で得られる化合物ｈ１と、下記の製造法で得られる化合物ｊ１より、製造法Ｈ［Ｈ－２工程］と同様の方法により化合物ｊ２を得る工程である。
［Ｊ－２工程］
　本工程は化合物ｊ２から化合物（２）を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｊ－３工程］
　本工程は上記の製造法で得られる化合物ｈ１より、製造法Ｄ［Ｄ－４工程］と同様の方法により化合物ｈ３を得る工程である。
［Ｊ－４工程］
　本工程は化合物ｈ３と、下記の製造法で得られる化合物ｊ３より、製造法Ｄ［Ｄ－５工程］と同様の方法により化合物ｊ２を得る工程である。
製造法Ｋ（中間体の製法）
　上記ｊ１及びｊ３で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（式中、Ｒ１は、項１に定義されるとおりであり、ｍ及びｎは項＊＊に定義されるとおりである。）
　保護基ＰＮは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）にアミノ基の保護基として記載されているものを挙げることができる。
［Ｋ－１工程］
　本工程は化合物ｋ１及び化合物ｋ２から化合物ｊ３を得る工程である。化合物ｊ３は、特許文献｛例えば、ＷＯ２００９／０５１１１２　Ａ１｝、又は非特許文献｛Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　３３６、ｖｏｌ．１８（１）、（２００８）｝に記載されている方法と同様の方法によって化合物ｋ１及び化合物ｋ２から合成することができる。化合物ｋ１及び化合物ｋ２は、市販のものを用いるか、または公知化合物から当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
［Ｋ－２工程］
　本工程は化合物ｊ３より、製造法Ｅ［Ｅ－７工程］と同様の方法により化合物ｊ１を得る工程である。
　上記において説明した製造法の各反応において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外のいずれかの官能基が説明した反応条件下で変化する、もしくは、説明した方法を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
　保護基としては、文献（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ　ｅｄ．，Ｔ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ
　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９９）等）に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル又はベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル基、アセチル又はベンジル等を、それぞれ挙げることができる。
　保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば前述のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ参照）又はそれらに準じた方法により行うことができる。
　上記の各工程において使用される縮合剤は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えばＮ、Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’‐ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール‐１－イル）１、１、３、３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１、２、３－トリアゾール［４、５－ｂ］ピリジニウム‐３－オキシド　ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール‐１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート、４－（４、６－ジメトキシ‐１、３、５－トリアジン‐２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
　上記の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
　上記の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、エチルメチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独或いは２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
　本発明の化合物は、例えば抗癌剤として提供され、その適応される癌種は問わないが、具体例としては急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫を挙げることができる。
　本発明において、「癌」とは上皮細胞から発生する癌、非上皮細胞から発生する肉腫、造血器から発生する血液癌を含む概念であり、血液癌とは、リンパ腫、白血病を含む概念である。本発明の化合物は、癌を予防／又は治療する目的で、癌腫を縮小若しくは消滅させるか又は癌腫を増大させない効果を有するものである。なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、癌腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又は癌腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
　本発明の化合物を投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、静脈内注射の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。その投与スケジュールとしては、例えば単回投与、１日１回３日間連日投与、又は１日２回１週間連続投与、等を挙げることができる。さらに上記記載の各投与方法を、約１日間～約６０日間の間隔をあけて繰り返すこともできる。
　本発明の化合物は、非経口投与又は経口投与により投与しうるが、好ましくは非経口的方法、より好ましくは静脈内注射により投与される。また、本発明の化合物は、投与後に製剤中から徐放的な放出がなされ、生体内環境においてアルボシジブに変換されるという特性を有することから、医薬的に許容されるキャリア、例えばリポソームとして製剤化し投与されることが好ましい。
　本発明は、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含むリポソームを提供する。
　本発明の化合物を内封するリポソームは、少なくとも１種以上の「リン脂質」を含む。
　「リン脂質」としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなどが挙げられる。
　「リン脂質」として好ましくは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリンが挙げられる。
　「リン脂質」としてより好ましくは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。
　「リン脂質」としてさらに好ましくは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。
　「リン脂質」として最も好ましくは、ホスファチジルコリンが挙げられる。
　「リン脂質」における脂肪酸残基は特に限定されないが、例えば、炭素数１４～１８の飽和または不飽和の脂肪酸残基が挙げられ、具体的には、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等の脂肪酸由来のアシル基が挙げられる。また、卵黄レシチン、大豆レシチン等の天然物由来のリン脂質、およびその不飽和脂肪酸残基に水素添加した水素添加卵黄レシチン、水素添加大豆レシチン（水素添加大豆リン脂質、または水素添加大豆ホスファチジルコリンともいう）等を用いることもできる。
　リポソーム膜成分全体に対するリン脂質の配合量（モル分率）は特に限定されないが、好ましくは３０～８０％が挙げられ、より好ましくは４０～７０％が挙げられる。
　また、本発明の化合物を内封するリポソームは、ステロール類を含むことができる。
　ステロール類としては、コレステロール、β－シトステロ－ル，スチグマステロ－ル，カンペステロ－ル，ブラシカステロ－ル、エルゴステロ－ル、及びフコステロ－ル等が挙げられる。
　ステロール類として好ましくは、コレステロールが挙げられる。
　リポソーム膜成分全体に対するステロール類の配合量（モル分率）は特に限定されないが、好ましくは０～６０％が挙げられ、より好ましくは１０～５０％が挙げられ、さらに好ましくは３０～５０％が挙げられる。
　本発明の化合物を内封するリポソームは、ｉｎ　ｖｉｖｏにおける滞留性を向上させるために、ポリマー修飾脂質を含むことができる。
　ポリマー修飾脂質とは、ポリマーで修飾された脂質を意味する。ポリマー修飾脂質は、「「脂質」―「ポリマー」」で表される。
　リポソーム膜成分全体に対するポリマー修飾脂質の配合量（モル分率）は特に限定されないが、好ましくは０～２０％が挙げられ、より好ましくは１～１０％が挙げられ、さらに好ましくは２～６％が挙げられる。
　ポリマー修飾脂質のポリマー部分としては、親水性ポリマーが好ましく、より好ましくは、脂質と結合していないポリマーの末端がアルコキシ化されている親水性ポリマーが好ましい。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として更に好ましくは、脂質と結合していないポリマーの末端がメトキシ化、エトキシ化又はプロポキシ化されている親水性ポリマーが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として最も好ましくは、脂質と結合していないポリマーの末端がメトキシ化されている親水性ポリマーが挙げられる。
　ポリマー修飾脂質のポリマー部分としては、具体的には、特に限定されないが、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、メトキシポリビニルアルコール、メトキシポリビニルピロリドン、エトキシポリエチレングリコール、エトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリビニルアルコール、エトキシポリビニルピロリドン、プロポキシポリエチレングリコール、プロポキシポリプロピレングリコール、プロポキシポリビニルアルコール、及びプロポキシポリビニルピロリドンが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として、好ましくはポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、エトキシポリプロピレングリコール、プロポキシポリエチレングリコール、及びプロポキシポリプロピレングリコールが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として、より好ましくはポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、エトキシポリプロピレングリコール、及びプロポキシポリエチレングリコールが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として、更により好ましくはポリエチレングリコール、及びメトキシポリエチレングリコールが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として、最も好ましくはメトキシポリエチレングリコールが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分の分子量は特に限定されないが、例えば、１００～１００００ダルトンが挙げられ、好ましくは５００～８０００ダルトンが挙げられ、より好ましくは１０００～７０００ダルトンが挙げられ、さらに好ましくは１５００～５０００ダルトンが挙げられ、最も好ましくは１５００～３０００ダルトンが挙げられる。
　ポリマー修飾脂質の脂質部分としては、具体的には特に限定されないが、例えば、ホスファチジルエタノールアミン、及びジアシルグリセロールが挙げられる。ポリマー修飾脂質の脂質部分として好ましくは、炭素数１４～１８の飽和または不飽和の脂肪酸残基を有するホスファチジルエタノールアミン、及び炭素数１４～１８の飽和または不飽和の脂肪酸残基を有するジアシルグリセロールが挙げられ、より好ましくは炭素数１４～１８の飽和脂肪酸残基を有するホスファチジルエタノールアミン、及び炭素数１４～１８の飽和脂肪酸残基を有するジアシルグリセロールが挙げられ、更に好ましくは、パルミトイル基またはステアロイル基を有するホスファチジルエタノールアミン、及びパルミトイル基またはステアロイル基を有するジアシルグリセロールが挙げられる。ポリマー修飾脂質の脂質部分として最も好ましくは、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。
　本発明の化合物を内封するリポソームは、医薬的に許容される添加物を含むことができる。添加物として、例えば、無機酸、無機酸塩、有機酸、有機酸塩、糖類、緩衝剤、抗酸化剤、及びポリマー類が挙げられる。
　無機酸としては、例えば、リン酸、塩酸、及び硫酸が挙げられる。
　無機酸塩としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、及び硫酸マグネシウムが挙げられる。
　有機酸としては、例えば、クエン酸、酢酸、コハク酸、及び酒石酸が挙げられる。
　有機酸塩としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、及び酒石酸ナトリウムが挙げられる。
　糖類としては、例えば、グルコース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、及びトレハロースが挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ヒスチジン、トロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン、Ｔｒｉｓ）及びそれらの塩が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、Ｌ－システイン、チオグリコール酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、及びトコフェロールが挙げられる。
　ポリマー類としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
　リポソームの製造方法
　本発明の化合物を内封するリポソームは、例えば以下のようにして作成することができる。
工程１：リン脂質、コレステロール等の膜構成成分をクロロホルム等の有機溶媒に溶解し、フラスコ内で有機溶媒を留去することによりフラスコ内壁に脂質混合物の薄膜を形成させる。上記の代わりに、ｔ－ブチルアルコール等に溶解後、凍結乾燥することで凍結乾燥物として脂質混合物を得ることでもよい。
工程２：工程１で得られた脂質混合物に硫酸アンモニウム水溶液等の内水相溶液を加え、分散することにより、粗リポソーム分散液を得る。
工程３：エクストルーダーを用いて、工程２で得られた粗リポソーム分散液をフィルターに通過させることにより、所望の粒子径にする。又は、工程２で得られた粗リポソーム分散液を高圧ホモジナイザーを用いて高圧でノズルから吐出させることにより所望の粒子径にする。
　リポソームの粒子径は特に限定されないが、例えば、１０ｎｍ～２００ｎｍ、好ましくは３０ｎｍ～１５０ｎｍ、より好ましくは４０ｎｍ～１４０ｎｍ、さらに好ましくは５０～１２０ｎｍ、最も好ましくは６０～１００ｎｍである。リポソームの粒子径は、動的光散乱法により測定される平均値であり、例えば、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ　Ｎａｎｏ　ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて測定することができる。
工程４：工程３で得られたリポソーム液を、ゲルろ過、透析、タンジェンシャルフローフィルトレーション又は超遠心等により外水相を置換する。
工程５：工程４で得られた外水相を置換したリポソーム液を、内封したい化合物とともにインキュベーションすることにより、化合物をリポソームに内封する。
工程６：工程５で得た化合物を内封したリポソームを、ゲルろ過、透析、タンジェンシャルフローフィルトレーション又は超遠心等を行うことにより、内封されていない化合物を除去する。
　リポソーム製剤内での化合物の状態は、使用する化合物の形態（フリー体、塩、水和物等）によらず、「リポソーム内水層の添加物に依拠する」と考えられる。例えば、リポソーム内水層の添加物が「硫酸アンモニウム」であれば、リポソーム製剤内で化合物は硫酸塩の形態で存在すると考えられる。また、リポソーム内水層の添加物が「クエン酸」であれば、リポソーム製剤内で化合物はクエン酸塩の形態で存在すると考えられる。この他に、リポソーム内には水が存在するため、水和物の形態で存在している可能性もある。
　（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）（ｉ）他の抗癌剤の有効量を投与すること、（ｉｉ）ホルモン療法剤の有効量を投与すること、及び（ｉｉｉ）非薬剤療法からなる群からなる群から選ばれる１ないし３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子治療、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法などが挙げられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
　本発明の化合物は、その効果の増強を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明の化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
　本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強または患者のＱＯＬを改善させることができる。
　「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ－ＲＨ誘導体（ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ＬＨ－ＲＨアンタゴニスト）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテロンなど）、レチノイド、及びレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例えば、リアロゾールなど）などが挙げられる。
　「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、分子標的治療剤、免疫調節剤、その他の化学療法剤などが用いられる。代表的な例を次に記載する。
　「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾジン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エオシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビンなど）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコポリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルパミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、エリブリン、及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ＤＪ－９２７、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン、及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「分子標的治療剤」としては、例えば、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、ルキソリチニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、バンデタニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、トファシチニブ、レゴラフェニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、ニンテダニブ、イデラリシブ、セリチニブ、レンバチニブ、パルボシクリブ、アレクチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、ブリガチニブ、ネラチニブ、コパンリシブ、コビメチニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、エンコラフェニブ、ビニメチニブ、バリシチニブ、フォスタマチニブ、ロルラチニブ、エルダフィチニブ、エントレクチニブ、ダコミチニブ、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベネトクラックス、アザシチジン、デシタビン、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブなどが挙げられる。
　「免疫調節剤」としては、例えば、レナリドミド及びポマリドミドなどが挙げられる。
　「その他の化学療法剤」としては、例えば、ソブゾキサンなどが挙げられる。
　「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ作動薬（例えば、ＴＬＲ７作動薬、ＴＬＲ８作動薬、ＴＬＲ９作動薬など）が挙げられる。
　細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤における細胞増殖因子としては、細胞増殖を促進する物質であれば、どのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子があげられる。具体的には、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例えば、ＴＧＦａｌｐｈａなど）、インスリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例えば、インスリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）－１、ＩＧＦ－２など）、ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一のアッセイを有する物質（例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＫ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ－１０など）、及び、その他の細胞増殖因子（例えば、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ　ｓｔｉｍｕｋａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ－２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦ－ｂｅｔａ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｂｅｔａ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、へレグリン、アンジオポエチンなど）が挙げられる。
　本発明の化合物、及び併用薬物の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬物の合剤としてもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１～１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬物）と組み合わせて用いることができる。
　以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣ－ＭＳ、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
　以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
　本明細書において次の略号を使用することもある。
　参考例ならびに実施例のＮＭＲ、ＭＳデータにおいては以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル基
ｔｅｒｔ：ターシャリー
ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ’－４－ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：Ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｘｐｈｏｓ：ジシクロヘキシル‐［２－［２、４、６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］フォスファン
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ｈｒ：時間
ｍｉｎ：分
ＮＡＤＰＨ：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸　還元型
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣ－ＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ＋２Ｈ］２＋又は［Ｍ＋Ｎａ］＋、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。
測定条件Ａ
検出機器：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ
Ｃｏｌｕｍｎ：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　１．７μｍ　Ｃ１８　２．１ｍｍ×３０ｍｍ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０６％ギ酸／Ｈ２Ｏ、　Ｂ液：０．０６％ギ酸／ＭｅＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０－１．３　ｍｉｎ：ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ｂ２％　ｔｏ　９６％
Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ　ａｎｄ　２５４ｎｍ
測定条件Ｂ
検出機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＬＣＭＳ－２０２０
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｋｉｎｅｔｅｘ　１．７μｍ　Ｃ１８　２．１　ｍｍ×５０　ｍｍ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：ＭｅＣＮ，Ｂ液　：　０．０５％　ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　　０　ｍｉｎ：　Ａ／Ｂ＝　１０：９０
　　　０－１．７０　ｍｉｎ：　Ａ／Ｂ＝　１０：９０－９９：１　（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ）
　　　１．７１－１．９０　ｍｉｎ：　Ａ／Ｂ＝９９：１
　　　１．９１－３．００　ｍｉｎ：　Ａ／Ｂ＝１０：９０
Ｆｌｏｗ　Ｒａｔｅ：０．５　ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０　ｎｍ
カラム温度：４０℃
測定条件Ｃ
検出機器：　Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　１２００　Ｓｅｒｉｅｓ／Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　６１１０　（Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ　ＬＣ／ＭＳ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：　［Ａ液：ｗａｔｅｒ（０．０１％ＴＦＡ）、Ｂ液：ＭｅＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）］　ｏｒ　［Ａ液：ｗａｔｅｒ（１０ｍＭ　ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ液：ＭｅＣＮ］　ｏｒ　［Ａ液：ｗａｔｅｒ（０．０１％アンモニア）、Ｂ液：ＭｅＣＮ］
Ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０－０．２　ｍｉｎ：５％Ｂ液
０．２－１．７　ｍｉｎ：Ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ｂ液　５％　ｔｏ　９５％
１．７－３．０　ｍｉｎ：９５％Ｂ液
Ｆｌｏｗ　Ｒａｔｅ：１．８　ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２５４　ｎｍ
カラム温度：５０℃
　化合物同定に用いたＮＭＲ（Nuclear　Magnetic　Resonance）データは、日本電子株式会社のＪＮＭ－ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（４００ＭＨｚ）により取得した。
　ＮＭＲの測定結果に用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｍは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
　実施例中の粉末Ｘ線回折測定は、以下に示す条件で測定した。得られた回折パターン（Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトル）を図１１に示す。
　結晶形の特定にあたっては、図１１の回折図に示される各結晶の特徴的回折ピークを元に判断すればよい。
　図１１の回折パターンから特定した主要回折ピークおよび特徴的回折ピークを、それぞれ以下に挙げる。なお、以下の実施例に記載した回折角２θ（°）における回折ピーク値は、測定機器により、もしくは測定条件等により、多少の測定誤差が生じることがある。具体的には、測定誤差は±０．２、好ましくは±０．１の範囲内であってもよい。
粉末Ｘ線回折測定法：
検出機器：ブルカーＡＸＳ Ｄ８　ＡＤＶＡＮＣＥ
Ｘ線管球：ＣｕＫα（波長：１．５４オングストローム）
管電圧：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
測定範囲：４～４０度（２θ）
ステップ幅：０．０１５度
積算時間：４８秒／ステップ
参考例１
メチル　（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－（ピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　メチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（０．２７ｇ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（０．４９ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．４３ｇ）、ピリジン（０．３８ｍＬ）、及びモレキュラーシーブ４Å（０．９０ｇ）をジクロロメタン（９．０ｍＬ）に懸濁させ４０℃にて空気雰囲気下、２７時間攪拌した。反応混合物を直接アミノカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝７２：２８～９３：７）で精製し参考例１を得た（０．２１ｇ）。
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝２４７／０．４５（測定条件Ａ）
参考例２
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－（ピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　参考例１（０．２１ｇ）を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、及びメタノール（１．５ｍＬ）の混合液に溶解させ、室温で２時間攪拌した後に濃縮した。残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００～３０：７０）で精製し参考例２（０．０９８ｇ）を得た。
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝２３３／０．３７（測定条件Ａ）
参考例３
エチル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　エチル　４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．０２ｇ）、４－ブロモ－２，６－ジメチルピリジン（１．１ｇ）、炭酸セシウム（３．８７ｇ）、Ｘｐｈｏｓ（０．２８ｇ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２７ｇ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）混合物を８０℃で１２時間加熱攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～３０：７０）で精製し、参考例３を得た（０．５０ｇ）
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝２７７／１．８４（測定条件Ｃ）
参考例４
１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　参考例３（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）及びエタノール（３．０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（４．１ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣を３ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ３～４程度とした後、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し参考例４（０．１６ｇ）を得た。
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝２４９／０．９５（測定条件Ｃ）
実施例１
（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン・塩酸塩（０．１０ｇ）、参考例１、参考例２と同様の方法で調製した１－（ピリジン‐４－イル）ピペリジン‐４－カルボン酸（６２ｍｇ）、Ｎ、Ｎ’‐ジイソプロピルカルボジイミド（４７μＬ）、及びＤＭＡＰ（３．０ｍｇ）のＮ、Ｎ’‐ジメチルホルムアミド溶液（３．０ｍＬ）を３０℃で７時間、室温で１５時間、さらに４０℃で７時間攪拌した後に反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００～１５：８５））で精製し実施例１を黄色固体として得た（７９ｍｇ）。得られた黄色固体をメタノール（３ｍＬ）及び４ｍｏｌ／Ｌ　塩酸／ジオキサン溶液（３ｍＬ）に溶解させた後に濃縮し実施例１（７９ｍｇ）を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．２５－１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５７－１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７１－１．８３（１Ｈ，ｍ），２．０３－２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３８－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．８６－２．９９（５Ｈ，ｍ），３．３２－３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６２－３．７８（３Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｂｒ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｍ），７．５６－７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｍ），１２．９３（１Ｈ，ｓ）．
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝２９６／０．８９（測定条件Ａ）
実施例２
（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例１（１１８ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）及び４ｍｏｌ／Ｌ　塩酸／ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）に溶解させた後に濃縮し実施例２（１３２ｍｇ）を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．３７－１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７４－１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９６－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．７６（４Ｈ，ｍ），３．０９－３．２２（４Ｈ，ｍ），３．４９－３．６２（４Ｈ，ｍ），３．９０－４．０５（２Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９　Ｈｚ），７．６１－７．６７（２Ｈ，ｍ），７．６９－７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８３－７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１７－８．２０（２Ｈ，ｂｒ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１１．４３（１Ｈ，ｓ），１２．９１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１３．４３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝５９０／１．４８（測定条件Ｂ）
実施例３～４１（実施例１類似化合物）
　対応する原料化合物を用いて、参考例１、参考例２、参考例３、参考例４及び実施例１、実施例２で記載された反応・処理を行い表１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
＊［Ｍ＋２Ｈ］２＋
実施例４２
（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　［１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］カルバメート　二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　参考例１及び参考例２と同様の方法で調製した１－（ピリジン‐４－イル）ピペリジン‐４－カルボン酸（２９ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（３２μＬ）のＮ、Ｎ’‐ジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍＬ）にジフェニルリン酸アジド（３４μＬ）を加え室温で５分間攪拌した後に８０℃で９０分間加熱攪拌した。反応溶液に２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン・塩酸塩（５０ｍｇ）を加えた後に１８時間攪拌した。反応溶液にＤＩＰＥＡ（３２μＬ）を加え６．５時間攪拌した後に反応溶液を濃縮した。残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００～６：９４）で精製した。精製物をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ＣＰＭＥ溶液（１．５ｍＬ）を加えた後に溶液を濃縮し実施例４２（４７ｍｇ）を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．２０－１．７０（７Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｂｒｓ），３．０４－３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８９－４．１７（４Ｈ，ｍ），４．２０－４．４０（１Ｈ，ｂｒ），５．０４－５．２１（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．６６（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ），８．２０（２Ｈ，ｍ），９．８３－１０．１６（１Ｈ，ｂｒ），１１．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝６０５／１．４７（測定条件Ｂ）
実施例４３
（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート
実施例４４
（３Ｓ，４Ｒ）－４－｛７－［（［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボニル）オキシ］－２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル｝－１－メチルピペリジン－３－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン・塩酸塩（０．５５ｇ）、及び［１，４’］－ビピペリジン－１’－カルボニルクロリド（０．３２ｇ）のピリジン溶液（１２ｍＬ）を５０℃で２時間撹拌した後に、室温で１５時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後に、反応溶液にトルエンを加え濃縮した。残渣をアミノカラム（クロロホルム：メタノール＝１：０～９：１）で精製し実施例４３（０．３２ｇ）と実施例４４（２２ｍｇ）を得た。
　実施例４３：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．２９－１．５４（８Ｈ，ｍ），１．７１－１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０３－２．１４（４Ｈ，ｍ），２．１９－２．４０（５Ｈ，ｍ），２．７７－２．９９（４Ｈ，ｍ），３．２０－３．３２（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．８３（２Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．５４－７．６７（２Ｈ，ｍ），７．６９－７．７７（２Ｈ，ｍ），１１．１７（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ，ｓ）．
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝２９９／０．６７（測定条件Ａ）
実施例４４：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．２９－１．５９（１９Ｈ，ｍ），１．７１－１．９５（４Ｈ，ｍ），１．９９－２．１３（４Ｈ，ｍ），２．２１－２．３８（５Ｈ，ｍ），２．４２－２．７８（７Ｈ，ｍ），２．８０－３．００（３Ｈ，ｍ），３．０３－３．２６（２Ｈ，ｍ），３．６９－３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９８－４．１６（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．６４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．５７－７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６３－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７１－７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７７－７．８２（１Ｈ，ｍ），１２．７８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝３９６／０．５１（測定条件Ａ）
参考例５
ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　カルボネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン・塩酸塩（０．３０ｇ）、ジ－ｔｅｒｔ―ブチルジカーボネート（０．２２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を室温にて７０分間撹拌した。反応溶液にメタノール（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１９ｇ）を加えた後６０℃にて９０分間撹拌した。反応溶液に水を加えた後に酢酸エチルにて３回抽出操作をおこなった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０～９：１）により精製し、参考例５（０．４２ｇ）を得た。
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝５０２／０．７２（測定条件Ａ）
参考例６
（３Ｓ，４Ｒ）－４－｛７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル｝－１－メチルピペリジン－３－イル　ｔｅｒｔ－ブチル　カルボネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン・塩酸塩（１．０ｇ）、ジ－ｔｅｒｔ―ブチルジカーボネート（２．５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（８４ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を室温にて１７時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１０ｍＬ）、及び炭酸カリウム（０．６３ｇ）を加えた後６０℃にて３時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後にクロロホルムにて３回抽出操作をおこなった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１～９：１）により精製し、参考例６（０．５７ｇ）を得た。
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝６０２／０．８７（測定条件Ａ）
参考例７
８－｛（３Ｓ，４Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－１－メチルピペリジン－４－イル｝－２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　参考例５（０．１０ｇ）、及び［１，４’］－ビピペリジン－１’－カルボニルクロリド（５８ｍｇ）のピリジン溶液（１．５ｍＬ）を４０℃で７５分間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をアミノカラム（クロロホルム：メタノール＝１：０～０：１）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１：０～０：１）で精製し、参考例７（９１ｍｇ）を得た。
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝　３４９／０．７３（測定条件Ａ）
実施例４５
２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－７－イル　１，４’－ジピペリジン－１’－カルボキシレート　二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　参考例７（９１ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）、及び４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した後に濃縮し、実施例４４（９１ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．２６－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５６－１．９８（８Ｈ，ｍ），２．０２－２．２３（２Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），２．７９－３．４３（１１Ｈ，ｍ），３．７５－４．３５（４Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．５４－７．６４（２Ｈ，ｍ），７．６６－７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８１－７．８４（１Ｈ，ｍ），９．４８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１２．８４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝２９９／０．６０（測定条件Ａ）
参考例８
７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－８－｛（３Ｓ，４Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－１－メチルピペリジン－４－イル｝－２－（２－クロロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－５－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　参考例６（６３ｍｇ）、及び［１，４’］－ビピペリジン－１’－カルボニルクロリド（３１ｍｇ）のピリジン溶液（３．０ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した後に反応溶液を濃縮した。残渣をトルエンに懸濁させた後に濃縮した。残渣をアミノカラム（クロロホルム：メタノール＝１：０～４：１）で精製し参考例８（８３ｍｇ）を得た。
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝３９９／０．６９（測定条件Ａ）
実施例４６
２－（２－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－５－イル　１，４’－ジピペリジン－１’－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　参考例８（８３ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）、及び４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した後に濃縮した。残渣をクロロホルムで洗浄した後にアミノカラム（クロロホルム：メタノール＝１：０～０：１）で精製し実施例４６（１３ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３２－１．５４（９Ｈ，ｍ），１．６８－１．７８（３Ｈ，ｍ），２．３９－２．５４（２Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６３－３．０５（６Ｈ，ｍ），３．０６－３．６５（４Ｈ，ｍ），３．９０－４．２０（３Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），７．４７－７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５３－７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６３－７．６６（１Ｈ，ｍ），７．６８－７．７２（１Ｈ，ｍ）．
　ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝２９９／０．５６（測定条件Ａ）
実施例４７～５２（実施例１類似化合物）
　対応する原料化合物を用いて、実施例１及び実施例２で記載された反応・処理を行い表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
＊［Ｍ＋２Ｈ］２＋
参考例９
（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（２Ｓ）－２，６－ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン・塩酸塩（０．１０ｇ）、（２Ｓ）－２、６－ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（９５ｍｇ）、Ｎ、Ｎ’‐ジイソプロピルカルボジイミド（４３μＬ）、及びＤＭＡＰ（２．８ｍｇ）のＮ、Ｎ’‐ジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ）を室温で１７時間攪拌した後に反応溶液を濃縮した。残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００～１０：９０）で精製し、参考例９を得た（０．１９ｇ）。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝７３０／０．９２（測定条件Ａ）
参考例１０
（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（２Ｓ）－２，６－ジアミノヘキサノエート　三塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　参考例９（０．１９ｇ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後に反応液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄した参考例１０（０．１４ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．０６－１．２４（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．５７（２Ｈ，ｍ），１．７６－１．９６（３Ｈ，ｍ），２．５９－２．７８（５Ｈ，ｍ），３．０９－３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．７５（６Ｈ，ｍ），５．４３－５．４８（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．５９－７．７２（３Ｈ，ｍ），７．７９－７．９５（４Ｈ，ｍ），８．７０（３Ｈ，ｂｒｓ），１０．５６（１Ｈ，ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｓ），１２．８５（１Ｈ，ｓ）．
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝２６６／０．４２（測定条件Ａ）
実施例５３
（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩
　実施例２の化合物は以下の方法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　室温にて調整した２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン・塩酸塩（４００ｇ）、１－（ピリジン‐４－イル）ピペリジン‐４－カルボン酸（２２６ｇ）、ＤＭＡＰ（１１．２ｇ）のＮ、Ｎ’‐ジメチルホルムアミド溶液（３４２８ｇ）に、Ｎ、Ｎ’‐ジイソプロピルカルボジイミド（２３０ｇ）を２０分で加え、室温にて２２時間保温した。その後、水（４００５ｇ）を加え、水層を酢酸イソプロピル（６９８４ｇ）で２回洗浄した。得られた水溶液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０６７ｇ）を３時間かけて滴下し、２時間保温した後、析出物をろ取した。水（２０００ｇ）で２回洗浄した後、乾燥させ、実施例１（４３６ｇ）を黄色固体として得た。
　得られた実施例１の化合物（４１１ｇ）の１－ブタノール溶液（６１５０ｇ）に１８％塩酸水（４２２ｇ）を１時間かけて滴下した。２時間保温した後、析出物をろ取し、１－ブタノール（１２３０ｇ）で２回洗浄し、乾燥させ、（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート・２塩酸塩（実施例２の化合物、４４９ｇ）を黄色固体として得た。
　１Ｈ　ＮＭＲの結果は、実施例２の化合物の構造と一致した。
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝５９０／１．４８（測定条件Ｂ）
　実施例５３のＸＲＤの結果は実施例２の化合物のＸＲＤの結果と同様であった。
［Ｉ形晶 ］粉末Ｘ線回折パターンは図１１に示す。
主要回折ピーク ：２θ（°）＝５．４、６．７、９．７、１３．４、１４．２、１４．７、１６．２、１７．７、１８．６、１９．４、２０．１、２１．１、２１．７、２２．９、２３．８、２４．６、２７．１
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝６．７、９．７、１３．４、１４．２、１４．７、１８．６、１９．４、２２．９、２４．６、２７．１
参考例１１
（３Ｓ，４Ｒ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－２－（２－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル｝－１－メチルピペリジン－３－イル　ｔｅｒｔ－ブチル　カルボネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン・塩酸塩（３．０５ｇ）、ジ－ｔｅｒｔ―ブチルジカーボネート（６．０７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．４７ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（４３ｍｇ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）を室温にて終夜撹拌した。反応溶液にメタノール（５０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．８９ｇ）を加えた後、加熱還流下で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後に酢酸エチルにて３回抽出操作をおこなった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０～９：１）により精製し、参考例１１（０．４２ｇ）を得た。
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝６０２／１．７９２（測定条件Ｂ）
実施例５４
（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート　二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（３Ｓ，４Ｒ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－２－（２－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル｝－１－メチルピペリジン－３－イル　ｔｅｒｔ－ブチル　カルボネート（２００ｍｇ）とピリジン（０．０８１ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリホスゲン（３９ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（０．０８７ｍＬ）およびＤＭＡＰ（４．１ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製した後、得られた縮合体（１４５ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル溶液（２．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮することで、実施例５４（１１５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．５，　２．１　Ｈｚ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．４　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．６７－７．５７　（２Ｈ，　ｍ），　６．６０　（１Ｈ，　ｓ），　６．３１　（１Ｈ，　ｓ），　５．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．９，　１．８　Ｈｚ），　５．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．４　Ｈｚ），　５．０８－５．０４　（１Ｈ，　ｍ），　３．８９－３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．７５－３．６８　（１Ｈ，　ｍ），　３．４４－３．２３　（３Ｈ，　ｍ），　２．９６－２．８０　（９Ｈ，　ｍ），　２．２０－２．１３　（１Ｈ，　ｍ），　２．１１　（３Ｈ，　ｓ），　１．９７－１．８８　（１Ｈ，　ｍ），　１．７３－１．６４　（１Ｈ，　ｍ）．
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝５４１／０．７９７（測定条件Ａ）
実施例５５及び５６（実施例５４類似化合物）
　対応する原料化合物を用いて、実施例５４で記載された反応・処理を行い表３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
実施例５７～６７（実施例１類似化合物）
　対応する原料化合物を用いて、実施例１及び実施例２で記載された反応・処理を行い表４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
参考例１２
ｔｅｒｔ－ブチル　３－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（７．０ｇ）、２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン塩酸塩（９．５２ｇ）、酢酸（６．０ｍL）のアセトニトリル（１００ｍL）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４．９ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。反応液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し参考例１２（７．７２ｇ）を得た。
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝２８３／０．８２（測定条件Ａ）
実施例６８
２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
ｔeｒｔ－ブチル　３－［（２，２，２－トリフルオロメチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（３９８ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に氷冷下でトリホスゲン（１６７ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌したのち減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、（３Ｓ，４Ｒ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－２－（２－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル｝－１－メチルピペリジン－３－イル　ｔｅｒｔ－ブチル　カルボネート（４２４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６１６ｍＬ）およびＤＭＡＰ（８．６１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌したのち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製した後、得られた縮合体（７７８ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル溶液（２．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌し、反応液を減圧濃縮することで、実施例６８（５００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：１２．９４（１Ｈ，ｓ），　９．４６－９．００　（２Ｈ，ｍ），　８．９２－８．６７（１Ｈ，ｍ），　７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２　Ｈｚ），　７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８　Ｈｚ），　７．６２－７．５６（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，　ｓ），　６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），　５．６７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　４．６３－３．８８（５Ｈ，ｍ），　３．５３－２．８３（９Ｈ，ｍ），　２．７４（３Ｈ，ｓ），　２．１１－１．７９（４Ｈ，ｍ），　１．７９－１．５８（１Ｈ，　ｍ）．
（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋／Ｒｔ（ｍｉｎ））＝３０６／０．７７２（測定条件Ａ）
実施例６９～１０７（実施例６８類似化合物）
　対応する原料化合物を用いて、実施例６８で記載された反応・処理を行い表５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
＊［Ｍ＋２Ｈ］２＋
＊＊側鎖部分は、トランスの立体化学２種類の混合物である。
実施例１０８～１１７（実施例１類似化合物）
　対応する原料化合物を用いて、実施例１及び実施例２で記載された反応・処理を行い表６に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
＊［Ｍ＋２Ｈ］２＋
試験例
　以下に、本発明の代表的化合物について試験結果を示し、該化合物についての化学的特徴、薬物動態及び薬効を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１．リポソーム内封試験
実施例２、３、７、９、１６、２０、２５、２８、３５、３９、４０、４３、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５６、５７、６１、６４、６５、６６、６７、参考例１０、特許文献１記載の実施例化合物ＩＢ’（比較例１）、特許文献２記載の実施例化合物３１（比較例２）、及びアルボシジブについてリモートローディング法によるリポソームへの内封試験を実施した。
＜実施例２の化合物のリポソーム内封試験＞
　水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＣＯＡＴＳＯＭＥ　ＮＣ－２１Ｅ、日油株式会社製）１０７９．４ｍｇ、コレステロール（Ｓｉｇｍａ社製）３８６．７ｍｇ及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－メトキシポリエチレングリコール２０００（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＤＳＰＥ－０２０ＣＮ、日油株式会社製）３４３．５ｍｇを６０℃に加温したｔ－ブチルアルコール１００ｍＬに溶解した。この溶液をドライアイス・アセトン浴により凍結させた後、減圧留去によりｔ－ブチルアルコールを除去し、脂質混合物を得た。
　上記脂質混合物に２５０ｍＭ硫酸アンモニウム溶液５０ｍＬを添加して６５℃に加温し、ホモジナイザー（ＵＬＴＲＡ－ＴＵＲＲＡＸ、ＩＫＡ社製）で分散して粗リポソーム分散液を得た。さらに、粗リポソーム分散液を高圧ホモジナイザー（Ｎａｎｏ－Ｍｉｚｅｒ　ＮＭ２、吉田機械興業製）で５０～２００ＭＰａの圧力で分散し、透析カセット（Ｓｌｉｄｅ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ　Ｇ２　Ｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｃａｓｓｅｔｔｅｓ　２０Ｋ　ＭＷＣＯ、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いて、リポソーム外液を１０ｍＭリン酸緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）に置換することで、空リポソーム液を得た。限外ろ過による濃縮を行った後、０．２２μｍメンブランフィルターにてろ過し、１０ｍＭリン酸緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）を加えて総脂質濃度が５０ｍＭ（５０μｍｏｌ／ｍＬ）となるよう調整した。
　脂質濃度の定量は、リポソーム液に１０％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００を添加して６５℃１０分間加温することでリポソームを破壊した後、リン脂質測定キット（ラボアッセイりん脂質、富士フィルム和光純薬株式会社製）にて水素添加大豆ホスファチジルコリンを定量分析し、脂質混合比率より総脂質濃度を算出することにより行った。
　実施例２の化合物５ｍｇを秤取し、総脂質濃度５０ｍＭの空リポソーム液０．５ｍＬを加え、６５℃の水浴で６０分間加温した後氷冷した。１５，０００×ｇで５分間遠心し、不溶物を沈殿させ除去した。このリポソームの平均粒子径（Ｚ－ａｖｅｒａｇｅ）は８３．１ｎｍであった。
　不溶物除去後のリポソーム液１００μＬを限外ろ過フィルター（Ａｍｉｃｏｎ　Ｕｌｔｒａ、１００Ｋ、０．５ｍＬ、メルク社製）にとり、４℃、１５，０００×ｇで１０分間遠心した。不溶物除去後のリポソーム液と、限外ろ過後のろ液中の化合物濃度をＨＰＬＣで測定し、下式により内封率、内封効率及び脂質５０μｍｏｌ当たりの化合物内封量を算出した。
内封率（％）＝（リポソーム液中の化合物濃度－ろ液中の化合物濃度）×１００／リポソーム液中の化合物濃度
内封効率（％）＝（リポソーム液中の化合物濃度－ろ液中の化合物濃度）×１００／化合物導入時濃度
脂質５０μｍｏｌ当たりの化合物内封量（ｍｇ）＝リポソーム液中の化合物濃度×内封率（％）／１００
ＨＰＬＣの測定条件は下記の通りである。
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８，１．７ｕｍ，５０ｘ２．１ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：０．１％　トリフルオロ酢酸含有水
　　　　Ｂ：アセトニトリル
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：９５／５（０）→０／１００（３．５）→０／１００（４）→９５／５（４．０１）→９５／５（５）
または
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：８０／２０（０）→７０／３０（３）→０／１００（３．５）→０／１００（４）→８０／２０（４．０１）→８０／２０（５）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
または
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：９５／５（０）→７０／３０（７）→０／１００（８）→０／１００（８．５）→９５／５（８．５１）→９５／５（１０）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出：紫外可視検出器　測定波長　２５４ｎｍ
注入量：５μＬ
＜実施例３、７、９、２０、３９、４０、４７、４９、５０、５１、５４、５５、６４及び６７の化合物のリポソーム内封試験＞
　実施例２の化合物と同様の手順により、総脂質濃度５０ｍＭの空リポソーム液を調製した。各化合物を秤取し、化合物濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるように総脂質濃度５０ｍＭの空リポソーム液を加え、６５℃の水浴で１５～３０分間加温した後氷冷した。以下、実施例２の化合物と同様の手順により、内封率、内封効率及び脂質５０μｍｏｌ当たりの化合物内封量を算出した。
＜実施例１６、２５、２８、３５、４３、４８、５２、５６、５７、６１、６５、６６、６８、６９、７０、７４、８２、８４、８７、８８、１０２、１０３、１０５、１０８及び１１０の化合物のリポソーム内封試験＞
　実施例２の化合物と同様の手順により、総脂質濃度５０ｍＭの空リポソーム液を調製した。各化合物を秤取し、化合物濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるように総脂質濃度５０ｍＭの空リポソーム液を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５～６に調整し、６５℃の水浴で１５～３０分間加温した後氷冷した。以下、実施例２の化合物と同様の手順により、内封率、内封効率及び脂質５０μｍｏｌ当たりの化合物内封量を算出した。
＜参考例１０の化合物のリポソーム内封試験＞
　実施例２の化合物と同様の手順により、総脂質濃度５０ｍＭの空リポソーム液を調製した。参考例１０の化合物１０ｍｇを秤取し、総脂質濃度５０ｍＭの空リポソーム液１ｍＬを加え、６５℃の水浴で６０分間加温した後氷冷した。以下、実施例２の化合物と同様の手順により、内封率、内封効率及び脂質５０μｍｏｌ当たりの化合物内封量を算出した。
＜比較例１の化合物のリポソーム内封試験（１）＞
　実施例２の化合物と同様の手順により、総脂質濃度５０ｍＭの空リポソーム液を調製した。比較例１の化合物５ｍｇを秤取し、総脂質濃度５０ｍＭの空リポソーム液０．５ｍＬを加え、６５℃の水浴で３０分間加温した後氷冷した。以下、実施例２の化合物と同様の手順により、内封率、内封効率及び脂質５０μｍｏｌ当たりの化合物内封量を算出した。
＜比較例１の化合物のリポソーム内封試験（２）＞
　水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＣＯＡＴＳＯＭＥ　ＮＣ－２１Ｅ、日油株式会社製）１０７．９４ｍｇ、コレステロール（Ｓｉｇｍａ社製）３８．６７ｍｇ及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－メトキシポリエチレングリコール　２０００（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＤＳＰＥ－０２０ＣＮ、日油株式会社製）３４．３５ｍｇを６０℃に加温したｔ－ブチルアルコール８ｍＬに溶解した。この溶液をドライアイス・アセトン浴により凍結させた後、減圧留去によりｔ－ブチルアルコールを除去し、脂質混合物を得た。
　上記脂質混合物に２５０ｍＭクエン酸三ナトリウム溶液５ｍＬを添加して６５℃に加温し、ホモジナイザー（ＵＬＴＲＡ－ＴＵＲＲＡＸ、ＩＫＡ社製）で分散して粗リポソーム分散液を得た。さらに、粗リポソーム分散液を超音波層にて３０分間分散した。６５℃に加温したエクストルーダー（Ｍｉｎｉ－Ｅｘｔｒｕｄｅｒ、Ａｖａｎｔｉ　Ｐｏｌａｒ　Ｌｉｐｉｄｓ社製）を用いて、目開き０．２μｍ、０．１μｍ、及び０．０５μｍの膜を段階的に通過させることにより整粒した。Ｓｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ－２５カラム（ＰＤ－１０、ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製）を用いて、リポソーム外液を１０ｍＭリン酸緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）に置換することで、空リポソーム液を得た。限外ろ過による濃縮を行った後、０．２２μｍメンブランフィルターにてろ過し、１０ｍＭリン酸緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）を加えて総脂質濃度が５０ｍＭ（５０μｍｏｌ／ｍＬ）となるよう調整した。
　比較例１の化合物５ｍｇを秤取し、上記空リポソーム液０．５ｍＬを加え、６５℃の水浴で３０分間加温した後氷冷した。以下、実施例２の化合物と同様の手順により、内封率、内封効率及び脂質５０μｍｏｌ当たりの化合物内封量を算出した。
＜比較例２の化合物のリポソーム内封試験＞
　実施例２の化合物と同様の手順により、総脂質濃度５０ｍＭの空リポソーム液を調製した。比較例２の化合物５ｍｇを秤取し、総脂質濃度５０ｍＭの空リポソーム液０．５ｍＬを加え、６５℃の水浴で３０分間加温した後氷冷した。以下、実施例２の化合物と同様の手順により、内封率、内封効率及び脂質５０μｍｏｌ当たりの化合物内封量を算出した。
　＜アルボシジブ塩酸塩のリポソーム内封試験＞
　実施例２の化合物と同様の手順により、総脂質濃度５０ｍＭの空リポソーム液を調製した。アルボシジブ塩酸塩２．５ｍｇ及び５ｍｇを秤取し、総脂質濃度５０ｍＭの空リポソーム液０．５ｍＬを加え、６５℃の水浴で６０分間加温した後氷冷した。以下、実施例２の化合物と同様の手順により、内封率、内封効率及び脂質５０μｍｏｌ当たりの化合物内封量を算出した。
　試験結果を表７に示す。
　特に、実施例２、３、７、９、１６、２０、２５、２８、３５、３９、４０、４３、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５６、５７、６１、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７４、８２、８４、８７、８８、１０２、１０３、１０５、１０８及び１１０の各化合物は、側鎖に直鎖のアルキルアミン構造を有する参考例１０、特許文献１に記載の実施例化合物ＩＢ’（比較例１）、及び特許文献２に記載の実施例化合物３１（比較例２）の化合物と比較して、高い内封効率を達成できることが確認された。一方、アルボシジブ塩酸塩を１０ｍｇ／ｍＬでは、液がゲル化してリポソームに内封することができず、化合物濃度を５ｍｇ／ｍＬまで下げることでリポソームへの内封が可能となった。
　以上より、本願発明の化合物は、リポソームへ効率よく内封されるという格別な効果を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
＜実施例５３の化合物のリポソーム内封試験＞
　水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－メトキシポリエチレングリコール２０００の３：１：１（質量比）混合物であるＰｒｅｓｏｍｅ　ＡＣＤ－１（日本精化株式会社製）を１１．０８ｇ秤取し、３００ｍＭ硫酸アンモニウム溶液２００ｍＬを添加して６５℃に加温し、ホモジナイザー（ＵＬＴＲＡ－ＴＵＲＲＡＸ、ＩＫＡ社製）で分散して粗リポソーム分散液を得た。さらに、粗リポソーム分散液を高圧ホモジナイザー（Ｎａｎｏ－Ｍｉｚｅｒ　ＮＭ２、吉田機械興業製）で１００ＭＰａの圧力で分散し、透析カセット（Ｓｌｉｄｅ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ　Ｇ２　Ｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｃａｓｓｅｔｔｅｓ　２０Ｋ　ＭＷＣＯ、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いて、リポソーム外液を１０ｍＭ　Ｌ－ヒスチジン緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）に置換することで、空リポソーム液を得た。ホローファイバーモジュール（修飾ポリエーテルスルホン、５００ｋＤ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ製）を用いたタンジェンシャルフローフィルトレーションによる濃縮を行った後、０．２２μｍメンブランフィルターにてろ過し、１０ｍＭ　Ｌ－ヒスチジン緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）を加えて総脂質濃度が７５ｍＭ（７５μｍｏｌ／ｍＬ）となるよう調整した。実施例２の化合物（３水和物）３００ｍｇを秤取し、総脂質濃度７５ｍＭ調整済の空リポソーム液２０ｍＬを加え、６５℃の水浴で１０分間加温した後氷冷した。実施例２の化合物と同様の手順により、内封率及び内封効率を算出したところ、内封率は８９．７％、内封効率は８８．５％であった。透析カセットを用いてリポソーム外液を１０ｍＭ　Ｌ－ヒスチジン緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）に置換することで未内封の化合物を除去し、ホローファイバーモジュールを用いたタンジェンシャルフローフィルトレーションによる濃縮を行った後、０．２２μｍメンブランフィルターにてろ過した。このリポソーム液中の実施例２の化合物（３水和物）濃度は１３．０ｍｇ／ｍＬ、内封率は１００.０％、平均粒子径（Ｚ－ａｖｅｒａｇｅ）は８７．１ｎｍであった。
試験例２．リポソームからの化合物放出性試験
　実施例２、実施例４９、実施例６８、実施例６９、実施例７０、実施例８２、実施例１０５及びアルボシジブを内封したリポソームについて、血漿中でのリポソームからの化合物放出性を評価した。
＜実施例２の化合物を内封したリポソームの放出性試験＞
　試験例１と同様の方法により、実施例２の化合物を内封したリポソームを調製した。ゲルろ過カラムＰＤ－１０（ＧＥヘルスケア社製）を用いてリポソーム外液を１０ｍＭリン酸緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）に置換することで、未内封の化合物を除去した。未内封化合物除去後のリポソーム液の内封率は１００．０％、平均粒子径（Ｚ－ａｖｅｒａｇｅ）は８２．４ｎｍであった。
　約１ｍＬのヒト血漿（正常ヒト血漿（プール，ヘパリン）、コスモ・バイオ株式会社）に、化合物濃度２０μＭとなるよう未内封化合物除去後のリポソーム液を添加し、３７℃で保温した。０、１、２、３日後に１２０μＬずつサンプリングし、以下の手順によりリポソームに内封された実施例２の化合物量及びアルボシジブ量、並びにリポソームから放出された実施例２の化合物量及びアルボシジブ量を測定した。
　サイズ排除クロマトグラフィーカラムＰＵＲＥ－ＥＶ（ＨａｎｓａＢｉｏＭｅｄ社製）をｐＨ７．４リン酸緩衝生理食塩水（以下、ＰＢＳ）で置換した。リポソームを含むヒト血漿１２０μＬに同量のＰＢＳを加えて混合し、このうち２００μＬをＰＵＲＥ－ＥＶカラムに添加し、ＰＢＳにて溶出させた。リポソームは２．５～６．５ｍＬに、リポソームから放出された化合物は６．５ｍＬ～２２．５ｍＬに溶出することが確認されたことから、それぞれの分画を集めて凍結乾燥し、０．１％トリフルオロ酢酸含有７５％メタノール１ｍＬを加えて実施例２の化合物及びアルボシジブを抽出し、遠心にて不溶物を除去してＨＰＬＣにて定量した。
ＨＰＬＣの測定条件は下記の通りである。
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ３００　Ｃ４　３．５ｕｍ，５０ｘ２．１ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：０．１％　トリフルオロ酢酸含有水
　　　　Ｂ：０．１％　トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：９５／５（０）→６０／４０（６）→０／１００（８）→０／１００（８．５）→９５／５（８．５１）→９５／５（１０）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出：紫外可視検出器　測定波長　２５４ｎｍ
注入量：５μＬ
または
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ３００　Ｃ４　３．５ｕｍ，１００ｘ２．１ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：０．１％　トリフルオロ酢酸含有水
　　　　Ｂ：０．１％　トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：９５／５（０）→７０／３０（７）→０／１００（８）→０／１００（８．５）→９５／５（８．５１）→９５／５（１０）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出：紫外可視検出器　測定波長　２５４ｎｍ
注入量：５μＬ
＜実施例４９の化合物を内封したリポソームの放出性試験＞
　試験例１と同様の方法により、実施例４９の化合物を内封したリポソームを調製し、ゲルろ過カラムＰＤ－１０を用いて未内封の化合物を除去した。未内封化合物除去後のリポソーム液の内封率は１００．０％であった。実施例２の化合物と同様の方法により放出性試験を実施した。
＜実施例６８、実施例６９、実施例７０、実施例８２及び実施例１０５の化合物を内封したリポソームの放出性試験＞
　試験例１と同様の方法により、実施例６８、実施例６９、実施例７０、実施例８２及び実施例１０５の化合物を内封したリポソームを調製した。ゲルろ過カラムＰＤ－１０（ＧＥヘルスケア社製）を用いてリポソーム外液を１０ｍＭリン酸緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）に置換することで、未内封の化合物を除去した。未内封化合物除去後のリポソーム液の内封率は９９．９％以上であった。
　約１ｍＬのヒト血漿（正常ヒト血漿（プール，ヘパリン）、コスモ・バイオ株式会社）に、化合物濃度１００μＭとなるよう未内封化合物除去後のリポソーム液を添加し、３７℃で保温した。０、１、２、３日後に１２０μＬずつサンプリングし、以下の手順によりリポソームに内封された化合物量及びリポソームから放出された化合物量を測定した。
　サイズ排除クロマトグラフィーカラムＰＵＲＥ－ＥＶ（ＨａｎｓａＢｉｏＭｅｄ社製）をｐＨ７．４リン酸緩衝生理食塩水（以下、ＰＢＳ）で置換した。リポソームを含むヒト血漿１２０μＬに同量のＰＢＳを加えて混合し、このうち２００μＬをＰＵＲＥ－ＥＶカラムに添加し、ＰＢＳにて溶出させた。リポソームは０～８．５ｍＬに、リポソームから放出された化合物は８．５～２４．５ｍＬに溶出することが確認されたことから、それぞれの分画を集めて凍結乾燥し、０．１％トリフルオロ酢酸含有７５％メタノール１ｍＬを加えて実施例２の化合物及びアルボシジブを抽出し、遠心にて不溶物を除去してＨＰＬＣにて定量した。
ＨＰＬＣの測定条件は下記の通りである。
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ３００　Ｃ４　３．５ｕｍ，１００ｘ２．１ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：０．１％　トリフルオロ酢酸含有水
　　　　Ｂ：０．１％　トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：９５／５（０）→８０／２０（７）→０／１００（８）→０／１００（８．５）→９５／５（８．５１）→９５／５（１０）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出：紫外可視検出器　測定波長　２５４ｎｍ
注入量：３μＬまたは５μＬ
＜アルボシジブを内封したリポソームの放出性試験＞
　試験例１と同様の方法により、アルボシジブを内封したリポソームを調製し、ゲルろ過カラムＰＤ－１０を用いて未内封の化合物を除去した。未内封化合物除去後のリポソーム液の内封率は１００．０％、平均粒子径（Ｚ－ａｖｅｒａｇｅ）は８２．６ｎｍであった。実施例２の化合物と同様の方法により放出性試験を実施した。
　試験結果を表８～１５、図１、図２、及び図３に示す。
　実施例２の化合物を内封したリポソームは、３日間でリポソームから血漿中に実施例２の化合物の全量が放出された。この際、放出された実施例２の化合物は、血漿中で徐々にアルボシジブへと変換されることも確認された。
実施例４９の化合物を内封したリポソームは４日間でリポソームから血漿中に実施例２の化合物の全量が放出された。また放出された実施例４９の化合物は血漿中で徐々にアルボシジブへと変換されることも確認された。
実施例６８の化合物を内封したリポソームは、４日間でリポソームから血漿中に実施例６８の化合物全量が放出された。また放出された実施例６８の化合物は血漿中で速やかにアルボシジブへと変換されることも確認された。
実施例６９の化合物を内封したリポソーム及は、３日間以上をかけてリポソームから血漿中に実施例６９の化合物が放出された。また放出された実施例６９の化合物は血漿中で速やかにアルボシジブへと変換されることも確認された。
実施例７０の化合物を内封したリポソーム及は、３日間以上をかけてリポソームから血漿中に実施例７０の化合物が放出された。また放出された実施例７０の化合物は血漿中で速やかにアルボシジブへと変換されることも確認された。
実施例８２の化合物を内封したリポソームは、３日間でリポソームから血漿中に実施例８２化合物の全量が放出された。また放出された実施例８２の化合物は血漿中で速やかにアルボシジブへと変換されることも確認された。
実施例１０５の化合物を内封したリポソームは、４日間でリポソームから血漿中に実施例１０５の化合物の全量が放出された。また放出された実施例１０５の化合物は血漿中で速やかにアルボシジブへと変換されることも確認された。
一方、アルボシジブを内封したリポソームの場合は、測定開始時点ではアルボシジブの半分以上が、１日後にはアルボシジブ全量が血漿中に放出していた。
以上より、実施例２、４９、６８、６９、７０、８２、及び１０５の化合物は、リポソーム製剤化した際に、徐放性を示すとともに速やかにアルボシジブへと変換される、格別かつ異質な効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
試験例３．ヒト肝Ｓ９画分、およびＣＤ１マウス肝Ｓ９画分における活性体への変換率評価
　実施例２、実施例７、実施例１３、実施例１９、実施例２５、実施例３５、実施例３９、実施例４０、実施例４７、及び実施例４９について、ヒト肝Ｓ９画分、及びＣＤ１マウス肝Ｓ９画分おける試験化合物の減少率及びアルボシジブへの変換率を以下の方法により算出した。
　Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製の肝Ｓ９を用いて以下の組成の反応溶液を調製した。
・肝Ｓ９：１．０ｍｇ／ｍＬ
・ＮＡＤＰＨ：３ｍｍｏｌ／Ｌ
・リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）：５０ｍｍｏｌ／Ｌ
　反応溶液に試験化合物を０．１μｍｏｌ／Ｌの濃度になるよう添加したのち３７℃でインキュベートした。０、３０、６０及び１２０分後のサンプル中における試験化合物及びアルボシジブのピークエリアをＬＣ－ＭＳ／ＭＳにて算出し、以下の式から試験化合物の減少率及びアルボシジブへの変換率を算出した。
　試験化合物の減少率（％）：（サンプル中における試験化合物のピークエリア／０分後のサンプル中における試験化合物のピークエリア）×１００
アルボシジブへの変換率（％）：（サンプル中におけるアルボシジブのピークエリア／０．１μｍｏｌ／Ｌアルボシジブ含有反応溶液中におけるアルボシジブのピークエリア）×１００
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの測定条件は下記の通りである。
ＨＰＬＣ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ　システム（島津製作所）
ＭＳ／ＭＳ：４０００　ＱＴＲＡＰ（ＳＣＩＥＸ）
カラム：
Ａ）Ｋｉｎｅｔｅｘ　ＸＢ－Ｃ１８，２．６μｍ，５０×２．１ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）：実施例２、７、１３、１９、４７及び４９
Ｂ）Ｃａｄｅｎｚａ　ＣＤ－Ｃ１８，３μｍ，５０×２ｍｍ（インタクト株式会社）：実施例２５、３５、３９及び４０
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：０．１％ギ酸含有水
　　　　　Ｂ：０．１％ギ酸含有アセトニトリル
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：９０／１０（０）→１０／９０（２．５）→１０／９０（３．５）→９０／１０（３．６）→９０／１０（５．０）
流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｍｏｄｅ）
注入量：５μＬ
　結果を表１６、表１７及び表１８に示す。実施例２で代表される本発明の化合物の分解は、ヒト及びＣＤ１マウス肝ミクロソームＳ９画分いずれの条件においても速やかに進行し、種間差が小さいことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
　実施例２と同様にして、各種試験化合物それぞれについて、インキュベーション時間を１２０分後として、ヒト血漿及びＣＤ１マウス血漿での活性体への変換率を測定した。結果を表１１～１２に示す。一連の本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソームＳ９画分及びＣＤ１マウス肝ミクロソームＳ９画分中において、種間差が小さく活性体へと変換されることが確認された。
　以上より、本願発明の化合物は、活性化体へ変換される際に、種間差が少なく、前臨床研究及び臨床開発を行う上で格別な効果を有することが見出された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
試験例４．緩衝液中における活性体への変換率評価
実施例６８、実施例６９、実施例７０、実施例８２、及び実施例１０５について、緩衝液中おける試験化合物の減少率及びアルボシジブへの変換率を以下の方法により算出した。
＜実施例６８の緩衝液中における活性体への変換率評価＞
　実施例６８の化合物を各ｐＨ５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、及び７．４に調製した緩衝液中に２５ｕｍｏｌ／Ｌの濃度で、２５℃で放置し、０、０．５、１、２、及び３時間後に、実施例６８の化合物の残存率及びアルボシジブの生成率をＨＰＬＣにて測定した。
　各ｐＨで用いた緩衝液は下記のとおりである。
　　ｐＨ５．０：５０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）
　　ｐＨ５．５：５０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５．５）
　　ｐＨ６．０：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）
　　ｐＨ６．５：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）
　　ｐＨ７．０：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）
　　ｐＨ７．４：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりである。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８，１．７ｕｍ，５０ｘ２．１ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：０．１％　トリフルオロ酢酸含有水
　　　　Ｂ：アセトニトリル
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：８０／２０（０）→７０／３０（３）→０／１００（３．５）→０／１００（４）→８０／２０（４．０１）→８０／２０（５）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出：紫外可視検出器　測定波長　２５４ｎｍ
注入量：５μＬ
＜実施例１０５の緩衝液中における活性体への変換率評価＞
　実施例６８と同様にして、実施例１０５の化合物の各ｐＨ５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、及び７．４における活性体への変換率を０、０．５、１、２、及び３時間後に測定した。
　結果を表１９～表２２に示す。実施例６８及び実施例１０５の化合物は、ｐＨ５～６においてはゆるやかに分解が進行し、３時間後においても５０％以上の残存率であるのに対し、ｐＨ７．４においては速やかにアルボシジブへと変換されることが確認された。
　以上より、本願発明化合物は、酸性条件下では安定であるのに対し、中性条件下では速やかに分解されるという特徴を有することから、安定に保存可能であり、かつ血中で速やかに分解されアルボシジブへと変換される注射剤又は経口剤として格別な効果を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
＜実施例６９、実施例７０及び実施例８２の緩衝液中における活性体への変換率評価＞
　実施例６８及び実施例１０５と同様にして、各種試験化合物それぞれについてｐＨ７．４における活性体への変換率を０、０．５、１、及び２時間後に測定した。
　結果を表２３及び表２４に示す。実施例６９、実施例７０及び実施例８２の化合物は、ｐＨ７．４において速やかにアルボシジブへと変換されることが確認された。
以上より、本願発明化合物は、酸性条件下では安定であるのに対し、中性条件下では速やかに分解されるという特徴を有することから、安定に保存可能であり、かつ血中で速やかに分解されアルボシジブへと変換される注射剤又は経口剤としての格別な効果を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
試験例５．薬物動態試験
　実施例２、実施例９、及び実施例４９の各溶液製剤、及びリポソーム製剤について、マウス静脈内投与を行い、血液中における化合物及びアルボシジブの濃度測定を行った。
　溶液製剤には、被験化合物を５％マンニトール含有１０ｍｍｏｌ／Ｌグリシン水溶液（ｐＨ２）に溶解後、０．２２μｍメンブランフィルターにてろ過したものを使用した。
　リポソーム製剤は、試験例１と同様の方法により被験化合物を内封したリポソームを調製し、ゲルろ過カラムＰＤ－１０（ＧＥヘルスケア社製）を用いてリポソーム外液を１０ｍＭリン酸緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）に置換後、０．２２μｍメンブランフィルターにてろ過し、１０ｍＭリン酸緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）を加えて濃度を調整したものを使用した。実施例２及び実施例９のリポソーム製剤の平均粒子径（Ｚ－ａｖｅｒａｇｅ）は、それぞれ８２．４ｎｍ及び８７．０ｎｍであった。
＜実施例２及び実施例９の投与試験＞
　溶液製剤もしくはリポソーム製剤を７週齢、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに静脈内瞬時投与し、無麻酔下にて頚静脈より投与後２４時間まで経時的に血液を採取した。採血直後の血液に４倍量のメタノールを加えたものを遠心分離し、得られた上清中の被験化合物及びアルボシジブ濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにて定量した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの測定条件は下記の通りである。
ＨＰＬＣ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ　システム（島津製作所）
ＭＳ／ＭＳ：４０００　ＱＴＲＡＰ（ＳＣＩＥＸ）
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ　ＣＤ－Ｃ１８，３μｍ，５０×２ｍｍ（インタクト株式会社）カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：０．１％ギ酸含有水
　　　　　Ｂ：０．１％ギ酸含有アセトニトリル
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：９０／１０（０）→１０／９０（２．５）→１０／９０（３．５）→９０／１０（３．６）→９０／１０（５．０）
流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｍｏｄｅ）
注入量：０．１～５μＬ
＜実施例４９の投与試験＞
　溶液製剤もしくはリポソーム製剤を７週齢、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに静脈内瞬時投与し、無麻酔下にて頚静脈より投与後２４時間まで経時的に血液を採取した。採血直後の血液に４倍量のアセトニトリルを加えたものを遠心分離し、得られた上清中の被験化合物及びアルボシジブ濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにて定量した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの測定条件は下記の通りである。
ＨＰＬＣ：Ｎｅｘｅｒａ　Ｘ２システム（島津製作所）
ＭＳ／ＭＳ：ＱＴＲＡＰ６５００（ＳＣＩＥＸ）
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ　ＸＢ－Ｃ１８，２．６μｍ，５０×２．１ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：０．１％ギ酸含有水
　　　　　Ｂ：０．１％ギ酸含有アセトニトリル
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：９０／１０（０）→６２／３８（６．０）→１０／９０（７．０）→１０／９０（８．０）→９０／１０（８．１）→９０／１０（９．５）
流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｍｏｄｅ）
注入量：１μＬ
＜実施例６８、実施例６９、実施例８２及び実施例１０５の投与試験＞
　溶液製剤もしくはリポソーム製剤を７週齢、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに静脈内瞬時投与し、溶液製剤投与群は投与後２４時間まで、リポソーム製剤投与群は投与後７２時間まで、無麻酔下にて頚静脈より経時的に血液を採取した。得られた血液に４６％クエン酸を１％量添加し、遠心して血漿を得た。採取した血漿に０.１ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ含有アセトニトリルを２０量添加し、血漿試料とした。血漿試料を遠心分離し、得られた上清中の被験化合物及びアルボシジブ濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにて定量した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの測定条件は下記の通りである。
ＨＰＬＣ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ　システム（島津製作所）
ＭＳ／ＭＳ：ＱＴＲＡＰ５５００（ＳＣＩＥＸ）
カラム：カラム：Ｃａｄｅｎｚａ　ＣＤ－Ｃ１８，３μｍ，５０×２ｍｍ（インタクト株式会社）
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：０．１％ギ酸含有水
　　　　Ｂ：０．１％ギ酸含有アセトニトリル
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：
実施例６９及び実施例８２の溶液製剤、並びに実施例６８、実施例６９及び実施例８２のリポソーム製剤
９０／１０（０）→１０／９０（３．０）→１０／９０（４．０）→９０／１０（４．１）→９０／１０（５．０）
実施例６８及び 実施例１０５の溶液製剤
９０／１０（０）→４０／６０（５．０）→１０／９０（５．１）→１０／９０（６．５）→９０／１０（６．６）→９０／１０（８．０）
実施例１０５のリポソーム製剤
９０／１０（０）→１０／９０（３．０）→１０／９０（４．０）→９０／１０（４．１）→９０／１０（５．５）
流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｍｏｄｅ）
注入量：０.１～５μＬ
　試験結果を表１３、表１４、表１５、表１６、表１７、表１８、表１９、表２０、表２１、表２２、表２３、表２４、表２５、表２６、表２７、表２８、表２９、表３０、表３１、表３２、表３３、表３４、表３５、表３６、表３７、表３８、表３９、図４、図５、図６、図７、図８、及び図９に示す。表中、「ｍｅａｎ」は平均を、「Ｓ．Ｄ．」は標準偏差をそれぞれ意味する。図中のエラーバーは、標準偏差を表す。実施例２、実施例９、実施例４９、実施例６８、実施例６９、実施例８２、実施例１０５の溶液製剤と比較して、リポソーム製剤化した実施例２、実施例９、実施例４９、実施例６８、実施例６９、実施例８２、実施例１０５の内封リポソームを静脈内投与すると、それぞれ高い血中滞留性が確認された。
　本試験結果に加え、試験例３及び試験例４の結果を考慮することにより、一連の本発明の化合物は、ヒトにおいてもマウスの場合と同様に、活性体の生成が期待できることから、リポソーム製剤としての利用が制限されるアルボシジブの使用拡大が期待でき、極めて有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
試験例６．ＭＶ４；１１を細胞移植した担がんマウスを用いた薬効評価試験
　本発明の化合物またはそれを内封したリポソーム製剤を処置し、抗腫瘍作用を評価した。
　溶液製剤には、実施例２の化合物を５％マンニトール含有１０ｍｍｏｌ／Ｌグリシン水溶液（ｐＨ２）に溶解後、０．２２μｍメンブランフィルターにてろ過したものを使用した。
　リポソーム製剤は、試験例１と同様の方法により実施例２の化合物を内封したリポソームを調製し、透析カセット（Ｓｌｉｄｅ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ　Ｇ２　Ｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｃａｓｓｅｔｔｅｓ　２０Ｋ　ＭＷＣＯ、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いてリポソーム外液を１０ｍＭリン酸緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）に置換後、０．２２μｍメンブランフィルターにてろ過したものを使用した。
　４～７週齢のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（ＮＯＤ．ＣＢ１７－ＰｒｋｄｃＳＣＩＤ／Ｊ、雌性、日本チャールス・リバー）にＭＶ４；１１細胞（ＡＴＣＣ）を１×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅとなるように腹側部周辺に皮内移植した。移植５～１４日後にＭＶ４；１１細胞の生着を確認した後、溶液製剤またはリポソーム製剤を２５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間に３回静脈投与した。投与開始から経時的に腫瘍容積を測定し、化合物投与による腫瘍容積の縮小作用を評価する。腫瘍容積は電子ノギス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）にて計測した腫瘍の短径、長径を用いて、次式にて算出した。
腫瘍容積［ｍｍ３］　＝　０．５×（短径［ｍｍ］　）２×長径［ｍｍ］　
　溶媒のみを投与した対照投与群と、本発明の化合物投与群を比較し、以下の式でＴ／Ｃを算出し、抗腫瘍効果を評価した。
Ｔ／Ｃ（％）＝（本発明の化合物投与群の投与終了時の腫瘍容積－本発明の化合物投与群の投与開始時の腫瘍容積）／（対照投与群の投与終了時の腫瘍容積－対照投与群の投与開始時の腫瘍容積）×１００
　表４０に、本発明の化合物の各投与量、投与期間における、ＭＶ４；１１を細胞移植した担がんマウス対するＴ／Ｃ（％）を示す。実施例２の化合物及び実施例２の化合物を内封したリポソームは、腫瘍容積の増大を顕著に抑制した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
試験例７．ＭＶ４；１１を細胞移植した担がんマウスを用いた好中球数の測定
　４～７週齢のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（ＮＯＤ．ＣＢ１７－ＰｒｋｄｃＳＣＩＤ／Ｊ、雌性、日本チャールス・リバー）にＭＶ４；１１細胞（ＡＴＣＣ）を１×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅとなるように腹側部周辺に皮内移植した。移植５～１４日後にＭＶ４；１１細胞細胞の生着を確認した後、生理食塩水等の溶媒に懸濁した実施例２及び実施例２を内封したリポソーム製剤を２５ｍｇ／ｋｇ（アルボシジブ相当）の用量で静脈投与した。投与開始から２４時間後に血液を採取し、血球数の測定をおこなった。本試験の比較には試験例１と同様の方法により調製した空リポソーム液を使用した。
　表４１に、ＭＶ４；１１を細胞移植した担がんマウス対する全白血球数、及び好中球数を示す。空リポソームと比較すると、実施例２溶液製剤では全白血球数及び好中球数の減少が認められた。一方、実施例２内封リポソームでは全白血球数及び好中球数の減少が認めらなかった。従って、試験例６にて有効性を示した２５ｍｇ／ｋｇ（アルボシジブ相当）の用量では、実施例２内封リポソームのみが副作用の懸念なく投与できることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
試験例８．ＰＣ３を細胞移植した担がんマウスを用いた薬効評価試験
　本発明の化合物を内封したリポソーム製剤を処置し、抗腫瘍作用を評価した。
　リポソーム製剤は、試験例１と同様の方法により実施例２の化合物を内封したリポソームを調製し、透析カセット（Ｓｌｉｄｅ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ　Ｇ２　Ｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｃａｓｓｅｔｔｅｓ　２０Ｋ　ＭＷＣＯ、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いてリポソーム外液を１０ｍＭリン酸緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）に置換後、０．２２μｍメンブランフィルターにてろ過したものを使用した。
　４～７週齢のBALB/c-nuマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌性、日本チャールス・リバー）にPC３細胞（ＡＴＣＣ）を４×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅとなるように腹側部周辺に皮内移植した。移植１４日後にPC３細胞の生着を確認した後、実施例２を内封したリポソーム製剤を５０ｍｇ／ｋｇの用量で１週間に３回静脈投与した。投与開始から経時的に腫瘍容積を測定し、化合物投与による腫瘍容積の縮小作用を評価する。腫瘍容積は電子ノギス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）にて計測した腫瘍の短径、長径を用いて、次式にて算出した。本試験の比較には試験例１と同様の方法により調製した空リポソーム液を使用した。
腫瘍容積［ｍｍ３］　＝　０．５×（短径［ｍｍ］　）２×長径［ｍｍ］　
　空リポソーム液を投与した対照投与群と、本発明の化合物投与群を比較し、以下の式でＴ／Ｃを算出し、抗腫瘍効果を評価した。
Ｔ／Ｃ（％）＝（本発明の化合物投与群の投与終了時の腫瘍容積－本発明の化合物投与群の投与開始時の腫瘍容積）／（対照投与群の投与終了時の腫瘍容積－対照投与群の投与開始時の腫瘍容積）×１００
　表４２に、本発明の化合物の各投与量、投与期間における、PC３を細胞移植した担がんマウス対するＴ／Ｃ（％）を示す。実施例２を内封したリポソーム製剤は、腫瘍容積の増大を顕著に抑制した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
試験例９．ＰＣ３を細胞移植した担がんマウスを用いた薬効試験における腫瘍中の各種タンパク量の変化
　４～７週齢のBALB/c-nuマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌性、日本チャールス・リバー）にPC３細胞（ＡＴＣＣ）を４×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅとなるように腹側部周辺に皮内移植した。移植２１～２５日後にPC３細胞細胞の生着を確認した後、実施例２を内封したリポソーム製剤を５０ｍｇ／ｋｇ（アルボシジブ相当）の用量で静脈投与した。投与開始から２～９６時間後に腫瘍を採取し、ウエスタンブロッティング法にて各種タンパク発現量の測定をおこなった。本試験の比較には未投与の腫瘍を投与０時間として評価した。
　図１０に、PC３を細胞移植した担がんマウス対する各種タンパク発現量を示す。投与０時間と比較すると、実施例２を内封したリポソーム製剤でpRNAP2、MCL1やcMycの減少およびcleaved　caspase3の増加が認められた。従って、試験例８にて有効性を示した５０ｍｇ／ｋｇ（アルボシジブ相当）の用量では、実施例２内封リポソームがCDK9阻害作用メカニズムに基づいて薬効を発揮していることが確認された。
試験例１０．ＥＭＴ６を細胞移植した担がんマウスを用いた薬効評価試験
　本発明の化合物を内封したリポソーム製剤を処置し、抗腫瘍作用を評価した。
　リポソーム製剤は、試験例１と同様の方法により実施例２の化合物を内封したリポソームを調製し、透析カセット（Ｓｌｉｄｅ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ　Ｇ２　Ｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｃａｓｓｅｔｔｅｓ　２０Ｋ　ＭＷＣＯ、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いてリポソーム外液を１０ｍＭリン酸緩衝液／１０％スクロース溶液（ｐＨ６．５）に置換後、０．２２μｍメンブランフィルターにてろ過したものを使用した。
　４～７週齢のＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、雌性、日本チャールス・リバー）にＥＭＴ６細胞（ＡＴＣＣ）を２．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅとなるように腹側部周辺に皮内移植した。移植５日後にＥＭＴ６細胞の生着を確認した後、実施例２を内封したリポソーム製剤を２５ｍｇ／ｋｇおよび３７．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間に２回静脈投与した。投与開始から経時的に腫瘍容積を測定し、化合物投与による腫瘍容積の縮小作用を評価する。腫瘍容積は電子ノギス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）にて計測した腫瘍の短径、長径を用いて、次式にて算出した。本試験の比較には試験例１と同様の方法により調製した空リポソーム液を使用した。
腫瘍容積［ｍｍ３］　＝　０．５×（短径［ｍｍ］　）２×長径［ｍｍ］　
　空リポソーム液を投与した対照投与群と、本発明の化合物投与群を比較し、以下の式でＴ／Ｃを算出し、抗腫瘍効果を評価した。
Ｔ／Ｃ（％）＝（本発明の化合物投与群の投与終了時の腫瘍容積－本発明の化合物投与群の投与開始時の腫瘍容積）／（対照投与群の投与終了時の腫瘍容積－対照投与群の投与開始時の腫瘍容積）×１００
　表４３に、本発明の化合物の各投与量、投与期間における、ＥＭＴ６を細胞移植した担がんマウス対するＴ／Ｃ（％）を示す。実施例６８を内封したリポソーム製剤は、腫瘍容積の増大を顕著に抑制した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
　以上に示すように、本発明の化合物は抗腫瘍効果に係る格別な効果を有することが示された。
　以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本願は、国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２０２０／７４３０（２０２０年２月２５日）に対して優先権を主張するものであり、その内容はその全体が本明細書において参考として援用される。本明細書において引用した特許、特許出願および他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
　アルボシジブプロドラッグ、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物は、アルボシジブに特定の構造を有する側鎖を導入することで、優れたリポソームへの内封効率、及び血中滞留性を示す。さらにリポソームより放出された薬剤は生体内で速やかにアルボシジブへと変換されることで薬効を示すことができる。よって本発明の化合物は、そのリポソームからの速やかな放出により、リポソーム製剤としての使用が制限されているアルボシジブの使用拡大を行うことができるため、極めて有用である。

Claims (86)

  1. 　式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    　Ａ１、Ａ２及びＡ３は、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＥ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｅ、－ＳＯ２Ｅ、－ＳＯ２（ＯＥ）、－ＳＯ２ＮＲ１Ｅ、又は水素原子であり；
    　ここにおいて、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時には水素原子ではなく；
    　Ｅは、下記式（Ｅ）で表される基であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    　式中＊は結合位置を表し；
    　Ｘは、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、又は置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基であり；
    　Ｙは、単結合、酸素原子、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン基であり；
    　Ｚは、水素原子、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、或いは置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基であり；
    　Ｒ１は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、又は置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基である。］。
  2. 　式（１）が、式（１’）で表される以下の構造：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    である、請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｘ、Ｚ、Ｒ２、及びＲ１における置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基、又は置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基、の置換基が、それぞれ独立して
    　（１）ハロゲン原子、
    　（２）水酸基、
    　（３）カルボキシル基、
    　（４）スルフィン酸基、
    　（５）スルホン酸基、
    　（６）リン酸基、
    　（７）置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、
    　（８）置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    　（９）置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、
    　（１０）置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、
    　（１１）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　（１２）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、
    　（１３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、
    　（１４）置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、
    　（１５）置換されていてもよい３～１０員の飽和複素環基、
    　（１６）－ＮＲ３Ｒ４、
    　（１７）－ＣＯ２Ｒ３、
    　（１８）グアニジン基、
    　（１９）－ＣＯＮＲ３Ｒ４、
    　（２０）－ＳＯ２Ｒ３、
    　（２１）－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、及び
    　（２２）シアノ
    からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
    　ここにおいて、前記（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）及び（１５）における置換基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）水酸基、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基、
    　（ｅ）シアノ基、
    　（ｆ）カルボキシル基、
    　（ｇ）スルフィン酸基、
    　（ｈ）スルホン酸基、
    　（ｉ）リン酸基、
    　（ｊ）Ｃ１―６アルコキシカルボニル基、
    　（ｋ）Ｃ１―６アルキルカルボニル基、
    　（ｌ）－ＮＲ３Ｒ４、
    　（ｍ）－ＣＯ２Ｒ３、
    　（ｎ）グアニジン基、
    　（ｏ）－ＣＯＮＲ３Ｒ４、
    　（ｐ）－ＳＯ２Ｒ３、及び
    　（ｑ）－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４
    からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
    　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ３及びＲ４が共にＣ１－１０アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～１０員の含窒素飽和複素環基を形成していてもよい、
    請求項１又は２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｘ、Ｚ、Ｒ２、及びＲ１における置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキレン、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよい３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基、又は置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基、の置換基が、それぞれ独立して
    　（１）ハロゲン原子、
    　（２）水酸基、
    　（３）カルボキシル基、
    　（４）スルフィン酸基、
    　（５）スルホン酸基、
    　（６）リン酸基
    　（７）ハロゲン原子、及び－ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、
    　（８）Ｃ１－６アルコキシ、
    　（９）－ＮＲ３Ｒ４、
    　（１０）－ＣＯ２Ｒ３、
    　（１１）－ＣＯＮＲ３Ｒ４、
    　（１２）－ＳＯ２Ｒ３、及び
    　（１３）－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４
    からなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
    　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ３及びＲ４が共にＣ１－１０アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～１０員の含窒素飽和複素環基を形成していてもよい、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯ２Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＥ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｅ、又は水素原子である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｘが、
    　（１）Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいか、又は芳香族炭化水素基が縮合していてもよい。）、又は
    　（２）３員～１２員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｘが、
    　（１）Ｃ３－１０シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいか、又は芳香族炭化水素基が縮合していてもよい。）、又は
    　（２）３員～１０員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｘが、
    　（１）Ｃ３－８シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、フッ素原子、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいか、又は芳香族炭化水素基が縮合していてもよい。）、又は
    　（２）３員～８員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、フッ素原子、カルボキシル基、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｘが、
    　（１）Ｃ３－８シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、Ｃ１―６アルキル基、及び－ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
    　（２）３員～８員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及び－ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）である、
    請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｘが、
    　（１）Ｃ３－８シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、１～２個の－ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい。）、又は
    　（２）３員～８員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及び－ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）である、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｙが、単結合、又は１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基である、
    請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｙが、単結合、又はＣ１－６アルキレン基である、
    請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  14. 　Ｚが、
    　（１）水素原子、
    　（２）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
    　（３）Ｃ６－１０アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
    　（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
    請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  15. 　Ｚが、
    　（１）水素原子、
    　（２）３員～８員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
    （３）Ｃ６－１０アリール基、又は
    　（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）である、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  16. 　Ｚが、
    　（１）水素原子、
    　（２）３員～８員の単環式又は多環式の複素環基、
    （３）Ｃ６－１０アリール基、又は
    　（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）である、
    請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  17. 　Ｚが、
    　（１）水素原子、
    　（２）３員～６員の環状アミノ基、又は
    　（３）５員～６員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１―６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）である、
    請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  18. 　Ｒ１が、
    　（１）水素原子、
    　（２）Ｃ１－１０アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
    　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
    　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ３、及び－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、である、
    請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  19. 　Ｒ１が、
    　（１）水素原子、
    　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
    　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
    　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基（該アルキル基は、ハロゲン原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、である、
    請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  20. 　Ｒ１が、
    　（１）水素原子、
    　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
    　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
    　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、
    である、
    請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  21. 　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ３及びＲ４が共にＣ１－６アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～８員の含窒素飽和複素環基を形成していてもよい、
    請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  22. 　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１－６アルキル基である、
    請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  23. 　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子であり、
    ここにおいて、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時には水素原子ではなく、
    　Ｘが、
    　（１）Ｃ３－８シクロアルキレン（該シクロアルキレンは、Ｃ１―６アルキル基、及び－ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）、又は
    　（２）３員～８員の単環式又は多環式の二価の複素環基（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及び－ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
    　Ｙが、単結合、又はＣ１－６アルキレン基であり、
    　Ｚが、
    　（１）水素原子、
    　（２）３員～８員の単環式又は多環式の複素環基、
    （３）Ｃ６－１０アリール基、又は
    　（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
    　Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１－６アルキル基であり、
    　Ｒ１が、
    （１）水素原子、
    　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
    　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
    　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、
    である、
    請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  24. 　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、又は水素原子である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  25. 　Ａ１、Ａ２及びＡ３が、同一又は異なって、各々独立して、－ＣＯＮＲ１Ｅ、又は水素原子である、
    請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  26. 　Ｘが、１～２個のＣ１―６アルキル基で置換されていてもよい３員～８員の環状アミニルリンカーである、
    請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  27. 　Ｘが、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよいピペリジンジイル、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよいピロリジンジイル、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよいピペラジンジイル、又はＣ１―６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジンジイルである、
    請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  28. 　Ｘが、ピペリジンジイル、ピロリジンジイル、又はアゼチジンジイルである、
    請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  29. 　Ｘが、ピペリジンジイルである、
    請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  30. 　Ｙが、単結合である、
    請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  31. 　Ｚが、
    （１）水素原子、又は
    （２）－ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯＮＲ３Ｒ４、及び－ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいピリジニル基
    である、
    請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  32. 　Ｚが、水素原子である、
    請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  33. 　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
    請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  34. 　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基である、
    請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  35. 　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
    請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  36. 　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基である、
    請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  37. 　　式（１）が、式（２）で表される以下の構造：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    ［式中、
    　Ｕは、単結合、又はＮＲ１であり；
    　Ｖは、ＣＨ、又はＮであり；
    　Ｗは、ＣＨ２、又はＮＨであり；
    　Ｔは、
    　（１）水素原子、
    　（２）－ＮＨＲ３、
    　（３）－ＣＨ２ＮＨＲ３、又は
    　（４）－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ３、
    であり、ここにおいて、ＷがＣＨ２である場合、Ｔは水素原子ではなく；
    　Ｒ１は、
    　（１）水素原子、
    　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
    　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
    　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、
    であり；
    　Ｒ３は、水素原子又はメチル基であり；
    　ｍ、及びｎは、各々独立して、０～２である。］
    である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  38. 　Ｕが、ＮＲ１である、
    請求項３７に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  39. 　Ｖが、ＣＨである、
    請求項３７、又は請求項３８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  40. 　Ｗが、ＮＨである、
    請求項３７～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  41. 　Ｔが、水素原子である、
    請求項３７～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  42. 　Ｗが、ＣＨ２であり、Ｔが、－ＮＨ２である、
    請求項３７～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  43. 　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
    請求項３７～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  44. 　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基である、
    請求項３７～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  45. 　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
    請求項３７～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  46. 　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基である、
    請求項３７～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  47. 　ｍ及びｎが、１である、
    請求項３７～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  48. 　　式（１）が、式（３）で表される以下の構造：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    ［式中、
    　Ｒ１は、
    　（１）水素原子、
    　（２）Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子及び－ＣＯ２Ｒ３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。）、
    　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基、又は
    　（４）３員～１２員の単環式又は多環式の複素環基、
    であり；
    　ｍ、及びｎは、各々独立して、０～２である。］
    である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  49. 　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
    請求項４８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  50. 　Ｒ１が、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基である、
    請求項４８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  51. 　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
    請求項４８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  52. 　Ｒ１が、２～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基である、
    請求項４８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  53. 　ｍ及びｎが、１である、
    請求項４８～５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  54. 　以下の化合物から選択される、請求項１、又は請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－（ピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（実施例３）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－フェニルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例７）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例８）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例９）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（５－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１０）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１１）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１２）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１３）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート、（実施例１４）
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１５）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１６）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリミジン－５－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１７）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１８）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリミジン－５－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例１９）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例２０）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例２１）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例２２）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２３）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（５－メチルピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例２４）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２５）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２６）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２７）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２８）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２９）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３０）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（プロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３１）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（５－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３２）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３３）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３４）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート（実施例３５）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３６）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－［２－（プロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３７）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（プロパン－２－イル）ピリジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例３８）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例３９）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチル－１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４０）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例４１）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　［１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（実施例４２）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（実施例４３）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－｛７－［（［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボニル）オキシ］－２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル｝－１－メチルピペリジン－３－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（実施例４４）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（実施例４５）、
    　２－（２－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－５－イル　［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（実施例４６）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４７）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－ベンジルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４８）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例４９）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５０）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５１）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボキシレート（実施例５２）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロヘキシル（メチル）カルバメート（実施例５４）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメート（実施例５５）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例５６）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［５－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５７）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［４－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５８）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（メタンスルホニル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例５９）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［５－（メタンスルホニル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６０）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６１）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［５－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６２）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（メタンスルホニル）ピリジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６３）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６４）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６５）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例６６）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシレート（実施例６７）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（実施例６８）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例６９）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（実施例７０）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（実施例７１）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（プロパン－２－イル）カルバメート（実施例７２）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロペンチル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例７３）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　フェニル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例７４）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ベンジル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例７５）、
    　メチル　Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］－Ｎ－ピペリジン－３－イルグリシナート
    （実施例７６）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２－オキソオキソラン－３－イル）ピペリジン－３－イルカルバメート（実施例７７）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル［１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（実施例７８）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル［１－（ピリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］カルバメート（実施例７９）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル（ピペリジン－４－イル）カルバメート（実施例８０）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（実施例８１）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（メチル）カルバメート（実施例８２）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル［（２Ｈ３）メチル］カルバメート（実施例８３）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（プロパン－２－イル）カルバメート（実施例８４）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（シクロプロピル）カルバメート（実施例８５）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（シクロブチル）カルバメート（実施例８６）、
    　メチル　Ｎ－アゼパン－３－イル－Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］グリシナート（実施例８７）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（２－オキソオキソラン－３－イル）カルバメート（実施例８８）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－４－イル（メチル）カルバメート（実施例８９）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－４－イル（シクロプロピル）カルバメート（実施例９０）、
    　メチル　Ｎ－アゼパン－４－イル－Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］グリシナート（実施例９１）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（実施例９２）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（実施例９３）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（実施例９４）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例９５）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　２－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例９６）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例９７）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例９８）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（実施例９９）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　２，６－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（実施例１００）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（実施例１０１）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル［（ピペリジン－２－イル）メチル］カルバメート（実施例１０２）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル｛［（２Ｒ）－ピペリジン－２－イル］メチル｝カルバメート（実施例１０３）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロブチル［（ピペリジン－２－イル）メチル］カルバメート（実施例１０４）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（実施例１０５）、
    　メチル　Ｎ－（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－［（｛２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝オキシ）カルボニル］グリシナート（実施例１０６）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル］メチルカルバメート（実施例１０７）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　４－アミノ－１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１０８）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　Ｌ－プロリネート（実施例１０９）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　３－［（アセチルオキシ）メチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例１１０）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－アミノシクロプロパン－１－カルボキシレート（実施例１１１）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボキシレート（実施例１１２）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－アミノシクロペンタン－１－カルボキシレート（実施例１１３）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンタン－１－カルボキシレート（実施例１１４）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　ｔｒａｎｓ－３－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（実施例１１５）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　ｔｒａｎｓ－３－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（実施例１１６）、又は
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　（１ｓ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（実施例１１７）。
  55. 　以下の化合物から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例９）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２８）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート（実施例３５）、
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート　（実施例３９）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（実施例６８）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例６９）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（実施例７０）、
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（メチル）カルバメート（実施例８２）、又は
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（実施例１０５）。
  56. 　以下の化合物から選択される、請求項１、又は請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２）。
  57. 　以下の化合物から選択される、請求項１、又は請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例９）。
  58. 　以下の化合物から選択される、請求項１、又は請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２８）。
  59. 　以下の化合物から選択される、請求項１、又は請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート（実施例３５）。
  60. 　以下の化合物から選択される、請求項１、又は請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
    　（３Ｓ，４Ｒ）－４－［２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル　１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート　（実施例３９）。
  61. 　以下の化合物から選択される、請求項１、又は請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　ピペリジン－３－イル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（実施例６８）。
  62. 　以下の化合物から選択される、請求項１、又は請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　シクロプロピル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例６９）。
  63. 　以下の化合物から選択される、請求項１、又は請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（実施例７０）。
  64. 　以下の化合物から選択される、請求項１、又は請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　アゼパン－３－イル（メチル）カルバメート（実施例８２）。
  65. 　以下の化合物から選択される、請求項１、又は請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
    　２－（２－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル　（ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（実施例１０５）。
  66. 　請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  67. 　請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含むリポソーム。
  68. 　請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を内封したリポソームを含有する医薬組成物。
  69. 　前記リポソームが、
    　（１）請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、及び
    　（２）リン脂質、
    を含む、請求項６８に記載の医薬組成物。
  70. 　リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加卵黄レシチン、及び水素添加大豆レシチンからなる群より選択される一種又はそれらの二種以上の組み合わせ物である、請求項６９に記載の医薬組成物。
  71. 　前記リポソームが、さらにステロール類を含むことを特徴とする、請求項６８～７０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  72. 　ステロール類が、コレステロールである、請求項７１に記載の医薬組成物。
  73. 　前記リポソームが、さらにポリマー修飾脂質を含むことを特徴とする、請求項６８～７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  74. 　ポリマー修飾脂質のポリマー部分が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、メトキシポリビニルアルコール、メトキシポリビニルピロリドン、エトキシポリエチレングリコール、エトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリビニルアルコール、エトキシポリビニルピロリドン、プロポキシポリエチレングリコール、プロポキシポリプロピレングリコール、プロポキシポリビニルアルコール、又はプロポキシポリビニルピロリドンである、請求項７３に記載の医薬組成物。
  75. 　ポリマー修飾脂質の脂質部分が、ホスファチジルエタノールアミン又はジアシルグリセロールである、請求項７３、又は請求項７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  76. 　前記リポソームが、さらに、無機酸、無機酸塩、有機酸、有機酸塩、糖類、緩衝剤、酸化防止剤、及びポリマー類からなる群から選択される添加物を含むことを特徴とする、請求項６８～７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  77. 　請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤及び／又は予防剤。
  78. 　癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、請求項７７に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  79. 　治療及び／又は予防が必要な患者に、治療及び／又は予防上の有効量の請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは請求項６６、６８～７６のいずれか一項に記載の医薬組成物、或いは請求項６７に記載のリポソーム、或いは請求項７７～７８のいずれか一項に記載の治療剤及び／又は予防剤を投与することを特徴とする、癌の治療及び／又は予防するための方法。
  80. 　癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、請求項７９に記載の治療及び／又は予防するための方法。
  81. 　癌の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは請求項６６、６８～７６のいずれか一項に記載の医薬組成物、或いは項６７に記載のリポソーム、或いは請求項７７～７８のいずれか一項に記載の治療剤及び／又は予防剤の使用。
  82. 　癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、請求項８１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物、或いはリポソーム、或いは治療剤及び／または予防剤の使用。
  83. 　癌の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは請求項６６、６８～７６のいずれか一項に記載の医薬組成物或いは請求項６７に記載のリポソーム、或いは請求項７７～７８のいずれか一項に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  84. 　癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫・胸腺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、消化管間質腫瘍、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、請求項８３に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物、或いはリポソーム、或いは治療剤及び／または予防剤。
  85. 　併用薬物又はその製薬学的に許容される塩と併用して、がんを治療するための、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項６６に記載のリポソームであって、当該併用薬物が、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤ならびに細胞増殖因子およびその受容体作用を阻害する薬剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは請求項６６に記載のリポソーム。
  86. 　併用薬物と組み合わせてなる、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、或いは請求項６６、６８～７６のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、当該併用薬物が、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤ならびに細胞増殖因子およびその受容体作用を阻害する薬剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、医薬組成物。
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