TW202146405A - Cdk9抑制劑前體藥物及內封其之脂質體 - Google Patents

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松岡誠
上岡正児
坂仁志
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Abstract

本發明提供一種新穎CDK9抑制劑之前體藥物及內封其之脂質體。本發明提供一種式(1)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、及內封其之脂質體[式中，A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、或氫原子等；E為下述式(E)所表示之基；式中*表示鍵結位置。X為可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基等；Y為單鍵等；Z為可經取代之5員～10員之雜芳基等]。

Description

CDK9抑制劑前體藥物及內封其之脂質體
本發明係關於一種作為CDK9抑制劑之阿伏西地(Alvocidib)之前體藥物、其製藥學上所容許之鹽、或者該等之水合物或溶劑合物。又，本發明係關於一種含有該等之醫藥組合物。
週期蛋白依賴性激酶(CDK)係調節細胞週期之行進等之重要控制因子，選擇性之CDK抑制劑成為有用之化學療法劑。
阿伏西地(夫拉平度)係具有下述結構之合成黃酮： [化1]
Figure 02_image005
。
阿伏西地係一種CDK之強效且選擇性之抑制劑，對人類之肺癌及乳癌等多種腫瘤細胞系具有抗腫瘤活性，並抑制小鼠荷癌模型之腫瘤生長。阿伏西地抑制由於CDK9抑制所引起之聚合酶II驅動轉錄。用阿伏西地進行處置可抑制形成陽性轉錄延長因子、或者作為P-TEFb而公知之複合體之一部分的CDK9，從而減少MYC等重要之癌症基因、及MCL1等重要之抗細胞凋亡蛋白之表現。因此，阿伏西地係有吸引力之癌症治療劑，當前正進行用以治療血液癌之臨床開發。
另一方面，阿伏西地雖然具有優異之藥理作用，但據報道於臨床試驗中表現出許多與下痢或嗜中性球減少症等相關之副作用，存在其臨床應用受到限定之可能性。迄今為止之臨床試驗中，為了降低副作用而研究將阿伏西地長時間靜脈投予(例如24小時或72小時連續投予)等，但尚未明顯地改善副作用(非專利文獻1)。又，長時間之連續投予會成為對患者之負擔。若可達成能夠進行相對短時間之投予、且改變阿伏西地在生物體內之動力學，則有不僅能減輕對患者之負擔，而且能降低副作用之可能性。然而，迄今為止，無論哪種投予路徑，都沒有實現顯示此種理想之藥物動力學及投予方法之阿伏西地製劑。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2016/187316號 專利文獻2：國際公開第2018/094275號 非專利文獻
非專利文獻1：Suoping Zhai et al. The Annals of Pharmacotherapy 36: 905-911. (2002) 非專利文獻2：Atiar M. Rahman et al. International Journal of Nanomedicine 2(4): 567-583. (2007) 非專利文獻3：Yechezkel(Chezy) Barenholz. Journal of Controlled Release 160: 117-134. (2012) 非專利文獻4：Xiaojuan Yang et al. International Journal of Pharmaceutics 365; 170-174. (2009)
[解決問題之技術手段]
本發明提供一種具有優異之藥理作用之阿伏西地衍生物。本發明之阿伏西地衍生物具有抗腫瘤活性。本發明之阿伏西地衍生物不具有限定臨床應用之副作用。本發明之阿伏西地衍生物能夠自脂質體緩釋地釋出。本發明提供一種阿伏西地前體藥物，其藉由遙裝(remote loading)法而被高效地內封至脂質體，自脂質體緩釋地釋出，釋出後在生物體內環境中效率良好地轉化為阿伏西地。
近年來，將化合物內封於脂質體而成之脂質體化製劑正得到臨床應用。據報告，與先前之直接投予低分子化合物相比，該等脂質體化製劑改變化合物之生物體內分佈，且其於生物體內之滯留性提高(非專利文獻2)。
利用溶解度梯度原理之遙裝法被廣泛地用於將化合物內封至脂質體。遙裝法通常具有能夠高效率地內封化合物之優點(非專利文獻3)，但為了利用遙裝法，化合物必須具有較高之水溶性，並且必須顯示依賴於pH值或離子濃度之溶解度梯度。因此，能夠適應遙裝法之化合物有限。
若能夠高效率地將化合物內封至脂質體內，則能夠降低脂質體製劑化階段之化合物損耗，因此極為重要。
非專利文獻4中，揭示了藉由遙裝法在脂質體中內封阿伏西地之方法。然而，未對所製備之脂質體溶液之濃度作任何揭示或提示。進而，小鼠中之脂質體化阿伏西地之半衰期(T1/2β )為340分鐘，與阿伏西地單獨成分相比有所延長，但其效果並不充分。同樣地，關於AUC，與阿伏西地單獨成分(3.4 min μmol/L)相比，脂質體化阿伏西地止於10.8 min μmol/L(均為投予2.5 mg/kg時)，亦未顯示出理想之藥物動力學。
專利文獻1中，作為阿伏西地之磷酸型之前體藥物，記載有下述化合物。 [化2]
Figure 02_image007
[式中，R1 、R2 、或R3 中之一為-P(=O)(OH)2 ，R1 、R2 、及R3 中之其他兩者分別為氫原子]
專利文獻2中，作為阿伏西地之前體藥物，記載有下述化合物。 [化3]
Figure 02_image009
[式中，R1 、R2 、及R3 獨立為氫原子或-C(=O)Ra 等，Ra 為可經取代之直鏈C1-12 烷基等]
專利文獻1及2所記載之前體藥物與本案發明之前體藥物在前體藥物部分之結構方面大不相同。又，未揭示亦未提示內封至脂質體而顯示優異之藥物動力學。
本發明者等人基於非專利文獻4之見解，使用遙裝法嘗試將阿伏西地內封至脂質體，結果雖然能夠高效率地獲得高含量之內封有阿伏西地之脂質體，但發現了如下之新課題：與預想相反地，阿伏西地立即從脂質體釋出，不顯示作為本發明之目的之緩釋性效果。
本案發明者等人進行了銳意研究，結果發現：側鏈具有環狀結構之式(1)所表示之阿伏西地前體藥物高效率地內封至脂質體，該內封脂質體具有優異之血中滯留性。發現阿伏西地前體藥物自本內封脂質體緩釋地釋出，並且發現釋出之前體藥物藉由代謝酵素及/或化學分解而迅速地轉化為阿伏西地。進而，將本發明之內封有阿伏西地前體藥物之脂質體製劑投予至小鼠荷癌模型，結果發現顯示與阿伏西地同等之抗腫瘤活性，並且不引起嗜中性球數減少之副作用的特別且異類之效果，從而完成了本案發明。
即，本發明如以下所述。
[項1] 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，上述化合物由式(1)所表示， [化4]
Figure 02_image003
[式中， A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、-C(=S)OE、-CONR1 E、-C(=S)NR1 E、-SO2 E、-SO2 (OE)、-SO2 NR1 E、-P(=O)(E)2 、-P(=O)(OE)2 、-P(=O)(NR1 E)2 、或者氫原子； 此處，A1 、A2 及A3 不同時為氫原子； E為下述式(E)所表示之基； [化5]
Figure 02_image012
式中*表示鍵結位置； X為可經取代之C3-10 伸環烷基、或者可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基； Y為單鍵、氧原子、NR2 、可經取代之C1-10 伸烷基； Z為氫原子、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C6-10 芳基、或者可經取代之5員～10員之雜芳基； R2 為氫原子、可經取代之C1-10 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C2-10 烯基、可經取代之C2-10 炔基、可經取代之C6-10 芳基、或者可經取代之5員～10員之雜芳基； R1 相同或不同，各自獨立為氫原子、可經取代之C1-10 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C2-10 烯基、可經取代之C2-10 炔基、可經取代之C6-10 芳基、或者可經取代之5員～10員之雜芳基]。
[項2] 如項1所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)為式(1')所表示之以下之結構： [化6]
Figure 02_image014
。
[項3] 如項1或2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X、Z、R2 、及R1 中之可經取代之C3-10 伸環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基、可經取代之C1-10 伸烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員～10員之雜芳基、可經取代之C1-10 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C2-10 烯基、或者可經取代之C2-10 炔基之取代基分別獨立為可經選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)羧基、 (4)亞磺酸基、 (5)磺酸基、 (6)磷酸基、 (7)可經取代之C1-6 烷基、 (8)可經取代之C3-8 環烷基、 (9)可經取代之C6-10 芳基、 (10)可經取代之5員～10員之雜芳基、 (11)可經取代之C1-6 烷氧基、 (12)可經取代之C3-10 環烷氧基、 (13)可經取代之C1-6 烷氧基羰基、 (14)可經取代之C1-6 烷基羰基、 (15)可經取代之3～10員之飽和雜環基、 (16)-NR3 R4 、 (17)-CO2 R3 、 (18)胍基、 (19)-CONR3 R4 、 (20)-SO2 R3 、 (21)-SO2 NR3 R4 、及 (22)氰基 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， 此處，上述(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)及(15)中之取代基為可經選自由 (a)鹵素原子、 (b)羥基、 (c)C1-6 烷基、 (d)C1-6 烷氧基、 (e)氰基、 (f)羧基、 (g)亞磺酸基、 (h)磺酸基、 (i)磷酸基、 (j)C1-6 烷氧基羰基、 (k)C1-6 烷基羰基、 (l)-NR3 R4 、 (m)-CO2 R3 、 (n)胍基、 (o)-CONR3 R4 、 (p)-SO2 R3 、及 (q)-SO2 NR3 R4 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， R3 及R4 相同或不同，為氫原子、或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-10 烷基，此處，R3 及R4 均為C1-10 烷基時，可與其等所鍵結之氮原子一起形成3～10員之含氮飽和雜環基。
[項4] 如項1至3中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X、Z、R2 、及R1 中之可經取代之C3-10 伸環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基、可經取代之C1-10 伸烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員～10員之雜芳基、可經取代之C1-10 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C2-10 烯基、或者可經取代之C2-10 炔基之取代基分別獨立為可經選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)羧基、 (4)亞磺酸基、 (5)磺酸基、 (6)磷酸基、 (7)可經取代之C1-6 烷基、 (8)C3-8 環烷基、 (9)可經取代之C6-10 芳基、 (10)可經取代之5員～10員之雜芳基、 (11)可經取代之C1-6 烷氧基、 (12)C3-10 環烷氧基、 (13)C1-6 烷氧基羰基、 (14)C1-6 烷基羰基、 (15)3～10員之飽和雜環基、 (16)-NR3 R4 、 (17)-CO2 R3 、 (18)胍基、 (19)-CONR3 R4 、 (20)-SO2 R3 、及 (21)-SO2 NR3 R4 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， 此處，上述(7)、(9)、(10)及(11)中之取代基為可經選自由 (a)鹵素原子、 (b)羥基、 (c)C1-6 烷基、 (d)C1-6 烷氧基、 (e)氰基、 (f)羧基、 (g)亞磺酸基、 (h)磺酸基、 (i)磷酸基、 (j)C1-6 烷氧基羰基、 (k)C1-6 烷基羰基、 (l)-NR3 R4 、 (m)-CO2 R3 、 (n)胍基、 (o)-CONR3 、 (p)-SO2 R3 、及 (q)-SO2 NR3 R4 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， R3 及R4 分別獨立為氫原子、或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-10 烷基，此處，R3 及R4 均為C1-10 烷基時，可與其等所鍵結之氮原子一起形成3～10員之含氮飽和雜環基。
[項5] 如項1至4中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X、Z、R2 、及R1 中之可經取代之C3-10 伸環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基、可經取代之C1-10 伸烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員～10員之雜芳基、可經取代之C1-10 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C2-10 烯基、或者可經取代之C2-10 炔基之取代基分別獨立為可經選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)羧基、 (4)亞磺酸基、 (5)磺酸基、 (6)磷酸基 (7)可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、 (8)C1-6 烷氧基、 (9)-NR3 R4 、 (10)-CO2 R3 、 (11)-CONR3 R4 、 (12)-SO2 R3 、及 (13)-SO2 NR3 R4 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， R3 及R4 相同或不同，為氫原子、或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-10 烷基，此處，R3 及R4 均為C1-10 烷基時，可與其等所鍵結之氮原子一起形成3～10員之含氮飽和雜環基。
[項6] 如項1至5中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、-C(=S)OE、-CONR1 E、-C(=S)NR1 E、-P(=O)(OE)2 、-P(=O)(NR1 E)2 、或者氫原子。
[項7] 如項1至6中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、-C(=S)OE、-CONR1 E、-C(=S)NR1 E、或者氫原子。
[項8] 如項1至7中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、-CONR1 E、或者氫原子。
[項9] 如項1至8中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為 (1)C3-10 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代，或者可縮合有芳香族烴基)、或者 (2)3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項10] 如項1至9中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為 (1)C3-10 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由鹵素原子、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代，或者可縮合有芳香族烴基)、或者 (2)3員～10員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由鹵素原子、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項11] 如項1至10中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為 (1)C3-10 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、及-CO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代，或者可縮合有芳香族烴基)、或者 (2)3員～8員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環基可經選自由氟原子、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、及-CO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
[項12] 如項1至11中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為單鍵、NR2 、或者可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 伸烷基。
[項13] 如項1至12中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、 (2)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C6-10 芳基(該芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (4)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項14] 如項1至13中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、 (2)3員～10員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (3)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項15] 如項1至14中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、 (2)3員～8員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由氟原子、羥基、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)、或者 (3)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟原子、羥基、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
[項16] 如項1至15中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R2 為 (1)氫原子、 (2)C1-10 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基(該環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (5)C2-10 烯基(該烯基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (6)C2-10 炔基(該炔基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項17] 如項1至16中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R2 為 (1)氫原子、 (2)C1-10 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、-NR3 R4 、及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基(該環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (4)C2-10 烯基(該烯基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (5)C2-10 炔基(該炔基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項18] 如項1至17中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R2 為 (1)氫原子、 (2)C1-10 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (3)C3-10 環烷基(該環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、及可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項19] 如項1至18中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R2 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (3)C3-6 環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項20] 如項1至19中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R2 為氫原子、或者可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-6 烷基。
[項21] 如項1至20中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-10 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基(該環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (5)C2-10 烯基(該烯基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (6)C2-10 炔基(該炔基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項22] 如項1至21中一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-10 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、-NR3 R4 、及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基(該環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (4)C2-10 烯基(該烯基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (5)C2-10 炔基(該炔基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項23] 如項1至22中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-10 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (3)C3-10 環烷基(該環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、及可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項24] 如項1至23中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (3)C3-6 環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項25] 如項1至24中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為氫原子、或者可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-6 烷基。
[項26] 如項1至25中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R3 及R4 相同或不同，為氫原子、或者可經選自由氟原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-6 烷基，此處，R3 及R4 均為C1-6 烷基時，可與其等所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環基。
[項27] 如項1至26中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R3 及R4 相同或不同，為氫原子、或者可經1～2個羧基取代之C1-6 烷基。
[項28] 如項1或2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、-CONR1 E、或者氫原子， 此處，A1 、A2 及A3 不同時為氫原子， X為 (1)C3-10 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、及-CO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代，或者可縮合有芳香族烴基)、或者 (2)3員～8員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環基可經選自由氟原子、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、及-CO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)， Y為單鍵、NR2 、或者可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 伸烷基， Z為 (1)氫原子、 (2)3員～8員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由氟原子、羥基、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)、或者 (3)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟原子、羥基、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)， R2 為氫原子、或者可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-6 烷基， R3 為可經選自由氟原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-6 烷基， R1 為氫原子、或者可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-6 烷基。
[項29] 如項1至28中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R2 為氫原子或者C1-6 烷基。
[項30] 如項1至29中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R3 為C1-6 烷基。
[項31] 如項1至30中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為氫原子或者C1-6 烷基。
[項32] 如項1至31中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為氫原子或者甲基。
[項33] 如項1至32中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CONR1 E、或者氫原子。
[項34] 如項1至33中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E或者氫原子。
[項35] 如項1至33中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-CONR1 E或者氫原子。
[項36] 如項1至35中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為可經選自由氟原子、羧基、C1-6 烷基、及-CO2 R4 所組成之群中之1～2個取代基取代之3員～8員之環狀胺基(aminyl)連接基。
[項37] 如項1至36中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為可經1～2個C1-6 烷基取代之3員～8員之環狀胺基連接基。
[項38] 如項1至37中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為單鍵或者C1-6 伸烷基。
[項39] 如項1至38中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、 (2)3員～8員之環狀胺基(該環狀胺基可經選自由可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)、或者 (3)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
[項40] 如項1、項2或項28中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 及A2 為氫原子，A3 為-C(=O)E或者-CONR1 E， X為可經1～2個C1-6 烷基取代之3員～8員之環狀胺基連接基， Y為單鍵或者C1-6 伸烷基， Z為 (1)氫原子、 (2)3員～8員之環狀胺基(該環狀胺基可經選自由可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)、或者 (3)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)， R1 為氫原子。
[項41] 如項1至34、或項36至40中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 及A2 為氫原子，A3 為-C(=O)E。
[項42] 如項1至33、或項35至40中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 及A2 為氫原子，A3 為-CONR1 E。
[項43] 如項1至33、或項35至40中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 及A3 為氫原子，A2 為-CONR1 E。
[項44] 如項1至43中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為可經1～2個C1-6 烷基取代之3員～8員之環狀胺基連接基，此處，環狀胺基連接基以環狀胺基連接基上之碳原子鍵結於式(E)之*所表示之鍵結位置，該碳原子可被取代為C1-6 烷基。
[項45] 如項1至44中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為可經1～2個C1-6 烷基取代之3員～6員之環狀胺基連接基。
[項46] 如項1～45中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為可經C1-6 烷基取代之哌啶二基、可經C1-6 烷基取代之吡咯啶二基、可經C1-6 烷基取代之哌𠯤二基、或者可經C1-6 烷基取代之吖丁啶二基。
[項47] 如項1至46中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為哌啶二基、吡咯啶二基、或者吖丁啶二基。
[項48] 如項1至47中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為單鍵。
[項49] 如項1至48中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)3員～6員之環狀胺基(該環狀胺基可經選自由可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)、或者 (2)5員～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
[項50] 如項1至49中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代之5員～6員之雜芳基。
[項51] 如項1至50中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代之6員之含氮雜芳基。
[項52] 如項1至49中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為5員～6員之雜芳基(該雜芳基包含1個或2個氮原子，可經選自由可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基及C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
[項53] 如項1至49中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代之吡啶基。
[項54] 如項1至53中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 中之至少一者為氫原子。
[項55] 如項1至54中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 中之兩者為氫原子。
[項56] 如項1、項2或項28所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例1)、 (1R,3S,5S)-8-(吡啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例3)、 1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例4)、 1-苯基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例5)、 1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例6)、 1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例7)、 1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例8)、 1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例9)、 1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例10)、 1-(吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例11)、 1-(吡啶-2-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例12)、 1-(吡啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例13)、 1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯、(實施例14) 1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例15)、 1-(2-甲基嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例16)、 1-(嘧啶-5-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例17)、 1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例18)、 1-(2-甲基嘧啶-5-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例19)、 1-(2-甲氧基吡啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例20)、 1-(2-甲基吡啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例21)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例22)、 4-甲基-1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例23)、 1-(5-甲基吡啶-3-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例24)、 4-甲基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例25)、 4-甲基-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例26)、 4-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例27)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例28)、 4-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例29)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例30)、 1-[2-(丙烷-2-基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例31)、 4-甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例32)、 1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例33)、 1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例34)、 1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例35)、 4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例36)、 4-甲基-1-[2-(丙烷-2-基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例37)、 1-[2-(丙烷-2-基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例38)、 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例39)、 4-甲基-1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例40)、 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例41)、 [1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]胺基甲酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例42)、 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例43)、 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3S,4R)-4-{7-[([1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)氧基]-2-(2-氯苯基)-5-羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基}-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例44)、 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例45)、 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸2-(2-氯苯基)-7-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-5-基酯(實施例46)、 1-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例47)、 1-苄基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例48)、 哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例49)、 1-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例50)、 4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例51)、 1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例52)、 環己基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例54)、 甲基(1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例55)、 4-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例56)、 1-[5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例57)、 1-[4-(甲磺醯基)吡啶-2-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例58)、 1-[2-(甲磺醯基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例59)、 1-[5-(甲磺醯基)吡啶-3-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例60)、 1-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例61)、 1-[5-(二甲基胺基)吡啶-3-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例62)、 1-[2-(甲磺醯基)吡啶-4-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例63)、 1-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例64)、 1-[2-(二甲基胺甲醯基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例65)、 1-[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例66)、 1-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例67)、 哌啶-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例68)、 環丙基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例69)、 (2,2-二氟乙基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例70)、 甲基[(3S)-哌啶-3-基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例71)、 哌啶-3-基(丙烷-2-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例72)、 環戊基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例73)、 苯基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例74)、 苄基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例75)、 N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]-N-哌啶-3-基甘胺酸甲酯(實施例76)、 (2-側氧基氧雜環戊烷-3-基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例77)、 哌啶-3-基[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例78)、 哌啶-3-基[1-(吡啶-4-基)吖丁啶-3-基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例79)、 甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例80)、 甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例81)、 氮雜環庚烷-3-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例82)、 氮雜環庚烷-3-基[(2 H3 )甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例83)、 氮雜環庚烷-3-基(丙烷-2-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例84)、 氮雜環庚烷-3-基(環丙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例85)、 氮雜環庚烷-3-基(環丁基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例86)、 N-氮雜環庚烷-3-基-N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]甘胺酸甲酯(實施例87)、 氮雜環庚烷-3-基(2-側氧基氧雜環戊烷-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例88)、 氮雜環庚烷-4-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例89)、 氮雜環庚烷-4-基(環丙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例90)、 N-氮雜環庚烷-4-基-N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]甘胺酸甲酯(實施例91)、 (2S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例92)、 (2S)-2-(2-胺基乙基)吡咯啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例93)、 (3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例94)、 (2S)-2-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例95)、 2-(2-胺基乙基)哌啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例96)、 (3R)-3-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例97)、 4-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例98)、 1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例99)、 2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例100)、 1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例101)、 環丙基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例102)、 環丙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例103)、 環丁基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例104)、 (反式-2-胺基環己基)甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例105)、 N-(反式-2-胺基環己基)-N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]甘胺酸甲酯(實施例106)、 [(1R,3S)-3-胺基環己基]甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例107)、 4-胺基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例108)、 L-脯胺酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例109)、 3-[(乙醯氧基)甲基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例110)、 1-胺基環丙烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例111)、 (1s,3R)-3-胺基環丁烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例112)、 1-胺基環戊烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例113)、 (1S,3R)-3-胺基環戊烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例114)、 反式-3-胺基環己烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例115)、 反式-3-胺基環己烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例116)、或者 (1s,4R)-4-胺基環己烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例117)。
[項57] 如項1、項2或項28所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例1)、 (1R,3S,5S)-8-(吡啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例3)、 1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例7)、 1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例8)、 1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例9)、 1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例10)、 1-(2-甲基嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例16)、 1-(2-甲氧基吡啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例20)、 4-甲基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例25)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例28)、 1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例35)、 4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例36)、 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例39)、 4-甲基-1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例40)、 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例43)、 1-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例47)、 1-苄基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例48)、 哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例49)、 1-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例50)、 4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例51)、 1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例52)、 環己基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例54)、 甲基(1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例55)、 4-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例56)、 1-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例61)、 1-[2-(二甲基胺甲醯基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例65)、 1-[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例66)、 1-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例67)、 哌啶-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例68)、 環丙基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例69)、 (2,2-二氟乙基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例70)、 環戊基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例73)、 苯基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例74)、 苄基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例75)、 N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]-N-哌啶-3-基甘胺酸甲酯(實施例76)、 哌啶-3-基[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例78)、 哌啶-3-基[1-(吡啶-4-基)吖丁啶-3-基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例79)、 氮雜環庚烷-3-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例82)、 氮雜環庚烷-3-基[(2 H3 )甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例83)、 氮雜環庚烷-3-基(丙烷-2-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例84)、 氮雜環庚烷-3-基(環丙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例85)、 氮雜環庚烷-3-基(環丁基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例86)、 N-氮雜環庚烷-3-基-N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]甘胺酸甲酯(實施例87)、 氮雜環庚烷-3-基(2-側氧基氧雜環戊烷-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例88)、 環丙基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例102)、 環丙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例103)、 環丁基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例104)、 (反式-2-胺基環己基)甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例105)、 N-(反式-2-胺基環己基)-N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]甘胺酸甲酯(實施例106)、 4-胺基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例108)、 L-脯胺酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例109)、或者 3-[(乙醯氧基)甲基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例110)。
[項58] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例2)、 1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例9)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例28)、 1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例35)、 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例39)、 哌啶-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例68)、 環丙基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例69)、 (2,2-二氟乙基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例70)、 氮雜環庚烷-3-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例82)、或者 (反式-2-胺基環己基)甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例105)。 [項59] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例2)。 [項60] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例9)。 [項61] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例28)。 [項62] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例35)。 [項63] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯鹽酸鹽(實施例39)。 [項64] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 哌啶-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例68)。 [項65] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 環丙基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例69)。 [項66] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： (2,2-二氟乙基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例70)。 [項67] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 氮雜環庚烷-3-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例82)。 [項68] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： (反式-2-胺基環己基)甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例105)。
[項69] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例2)、 (1R,3S,5S)-8-(吡啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例3)、 1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例7)、 1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例8)、 1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例9)、 1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯鹽酸鹽(實施例10)、 4-甲基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例25)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例28)、 1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例35)、 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯鹽酸鹽(實施例39)、 4-甲基-1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯鹽酸鹽(實施例40)、 1-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例47)、 哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例49)、 4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例51)、 1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例52)、 環己基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯鹽酸鹽(實施例54)、 甲基(1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯鹽酸鹽(實施例55)、 4-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例56)、 1-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例61)、 1-[2-(二甲基胺甲醯基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例65)、 1-[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例66)、 1-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例67)、 哌啶-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例68)、 環丙基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例69)、 (2,2-二氟乙基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例70)、 環戊基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例73)、 苯基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例74)、 苄基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例75)、 N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]-N-哌啶-3-基甘胺酸甲酯二鹽酸鹽(實施例76)、 哌啶-3-基[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯三氟乙酸鹽(實施例78)、 哌啶-3-基[1-(吡啶-4-基)吖丁啶-3-基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯三氟乙酸鹽(實施例79)、 氮雜環庚烷-3-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例82)、 氮雜環庚烷-3-基[(2 H3 )甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例83)、 氮雜環庚烷-3-基(丙烷-2-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例84)、 氮雜環庚烷-3-基(環丙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例85)、 氮雜環庚烷-3-基(環丁基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例86)、 N-氮雜環庚烷-3-基-N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]甘胺酸甲酯二鹽酸鹽(實施例87)、 氮雜環庚烷-3-基(2-側氧基氧雜環戊烷-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例88)、 環丙基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例102)、 環丙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例103)、 環丁基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例104)、 (反式-2-胺基環己基)甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例105)、 N-(反式-2-胺基環己基)-N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]甘胺酸甲酯二鹽酸鹽(實施例106)、 4-胺基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯三鹽酸鹽(實施例108)、 L-脯胺酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例109)、或者 3-[(乙醯氧基)甲基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例110)。
[項70] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例2)、 1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例9)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例28)、 1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例35)、 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯鹽酸鹽(實施例39)、 哌啶-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例68)、 環丙基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例69)、 (2,2-二氟乙基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例70)、 氮雜環庚烷-3-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例82)、或者 (反式-2-胺基環己基)甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽(實施例105)。 [項71] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例2)。 [項72] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例9)。 [項73] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例28)。 [項74] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例35)。 [項75] 如項1、項2或項28所記載之化合物，其選自以下之化合物： 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯鹽酸鹽(實施例39)。
[項76] 一種醫藥組合物，其含有如項1至75中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。
[項77] 一種脂質體，其包含如項1至75中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。
[項78] 一種醫藥組合物，其含有內封有如項1至75中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽之脂質體。
[項79] 如項78所記載之醫藥組合物，其中上述脂質體包含 (1)如項1至75中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、及 (2)磷脂質。
[項80] 如項79所記載之醫藥組合物，其中磷脂質為選自由磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、及氫化大豆卵磷脂所組成之群中之一種或該等之兩種以上之組合物。
[項81] 如項78至80中任一項所記載之醫藥組合物，其特徵在於：上述脂質體進而包含固醇類。
[項82] 如項81所記載之醫藥組合物，其中固醇類為膽固醇。
[項83] 如項78至82中任一項所記載之醫藥組合物，其特徵在於：上述脂質體進而包含聚合物修飾脂質。
[項84] 如項83所記載之醫藥組合物，其中聚合物修飾脂質之聚合物部分為聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯啶酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯啶酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇、或者丙氧基聚乙烯吡咯啶酮。
[項85] 如項83或84所記載之醫藥組合物，其中聚合物修飾脂質之脂質部分為磷脂醯乙醇胺或二醯甘油。
[項86] 如項78至85中任一項所記載之醫藥組合物，其特徵在於：上述脂質體進而包含選自由無機酸、無機酸鹽、有機酸、有機酸鹽、糖類、緩衝劑、抗氧化劑、及聚合物類所組成之群中之添加物。
[項87] 一種癌症之治療劑及/或預防劑，其含有如項1至75中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[項88] 如項87所記載之治療劑及/或預防劑，其中癌症係選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多紅血球症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道基質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌症。
[項89] 一種用以治療及/或預防癌症之方法，其特徵在於：對需要治療及/或預防之患者投予治療及/或預防上之有效量之如項1至75中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者如項76、78至86中任一項所記載之醫藥組合物、或者如項77所記載之脂質體、或者如項87至88中任一項所記載之治療劑及/或預防劑。
[項90] 如項89所記載之用以治療及/或預防之方法，其中癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多紅血球症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道基質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌症。
[項91] 一種如項1至75中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者如項76、78至86中任一項所記載之醫藥組合物、或者如項77所記載之脂質體、或者如項87至88中任一項所記載之治療劑及/或預防劑之用途，其用以製造癌症之治療劑及/或預防劑。
[項92] 如項91所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑之用途，其中癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多紅血球症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道基質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌症。
[項93] 如項1至75中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者如項76、78至86中任一項所記載之醫藥組合物或者如項66所記載之脂質體、或者如項87至88中任一項所記載之治療劑及/或預防劑，其用於治療及/或預防癌症。
[項94] 如項93所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑，其中癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多紅血球症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道基質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌症。
[項95] 如項1至75中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者如項77所記載之脂質體，其用以與併用藥物或者其製藥學上所容許之鹽併用而治療癌症，該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少1種以上。
[項96] 一種包含如項1至75中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽之醫藥組合物、或者如項76、78至86中任一項所記載之醫藥組合物，其係與併用藥物組合而成，該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少1種以上。
[項A1] 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，上述化合物由式(1)所表示， [化7]
Figure 02_image016
[式中， A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、-C(=S)OE、-CONR1 E、-C(=S)NR1 E、-SO2 E、-SO2 (OE)、-SO2 NR1 E、或者氫原子； 此處，A1 、A2 及A3 不同時為氫原子； E為下述式(E)所表示之基； [化8]
Figure 02_image018
式中*表示鍵結位置； X為可經取代之C3-10 伸環烷基、或者可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基； Y為單鍵、氧原子、可經取代之C1-10 伸烷基； Z為氫原子、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C6-10 芳基、或者可經取代之5員～10員之雜芳基； R1 相同或不同，各自獨立為氫原子、可經取代之C1-10 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C2-10 烯基、可經取代之C2-10 炔基、可經取代之C6-10 芳基、或者可經取代之5員～10員之雜芳基]。
[項A2] 如項A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)為式(1')所表示之以下之結構： [化9]
Figure 02_image020
。
[項A3] 如項A1或A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X、Z、R2 、及R1 中之可經取代之C3-10 伸環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基、可經取代之C1-10 伸烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員～10員之雜芳基、可經取代之C1-10 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C2-10 烯基、或者可經取代之C2-10 炔基之取代基分別獨立為可經選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)羧基、 (4)亞磺酸基、 (5)磺酸基、 (6)磷酸基、 (7)可經取代之C1-6 烷基、 (8)可經取代之C3-8 環烷基、 (9)可經取代之C6-10 芳基、 (10)可經取代之5員～10員之雜芳基、 (11)可經取代之C1-6 烷氧基、 (12)可經取代之C3-10 環烷氧基、 (13)可經取代之C1-6 烷氧基羰基、 (14)可經取代之C1-6 烷基羰基、 (15)可經取代之3～10員之飽和雜環基、 (16)-NR3 R4 、 (17)-CO2 R3 、 (18)胍基、 (19)-CONR3 R4 、 (20)-SO2 R3 、 (21)-SO2 NR3 R4 、及 (22)氰基 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， 此處，上述(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)及(15)中之取代基為可經選自由 (a)鹵素原子、 (b)羥基、 (c)C1-6 烷基、 (d)C1-6 烷氧基、 (e)氰基、 (f)羧基、 (g)亞磺酸基、 (h)磺酸基、 (i)磷酸基、 (j)C1-6 烷氧基羰基、 (k)C1-6 烷基羰基、 (l)-NR3 R4 、 (m)-CO2 R3 、 (n)胍基、 (o)-CONR3 R4 、 (p)-SO2 R3 、及 (q)-SO2 NR3 R4 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， R3 及R4 相同或不同，為氫原子、或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-10 烷基，此處，R3 及R4 均為C1-10 烷基時，可與其等所鍵結之氮原子一起形成3～10員之含氮飽和雜環基。
[項A4] 如項A1至A4中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X、Z、R2 、及R1 中之可經取代之C3-10 伸環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基、可經取代之C1-10 伸烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員～10員之雜芳基、可經取代之C1-10 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C2-10 烯基、或者可經取代之C2-10 炔基之取代基分別獨立為可經選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)羧基、 (4)亞磺酸基、 (5)磺酸基、 (6)磷酸基 (7)可經選自由鹵素原子及-NR3 R4 所組成之群中之1～5個取代基取代之C1-6 烷基、 (8)C1-6 烷氧基、 (9)-NR3 R4 、 (10)-CO2 R3 、 (11)-CONR3 R4 、 (12)-SO2 R3 、及 (13)-SO2 NR3 R4 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， R3 及R4 相同或不同，為氫原子或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-10 烷基，此處，R3 及R4 均為C1-10 烷基時，可與其等所鍵結之氮原子一起形成3～10員之含氮飽和雜環基。
[項A5] 如項A1至A4中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、-C(=S)OE、-CONR1 E、-C(=S)NR1 E、或者氫原子。
[項A6] 如項A1至A5中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CONR1 E、或者氫原子。
[項A7] 如項A1至A6中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為 (1)C3-10 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代，或者可縮合有芳香族烴基)、或者 (2)3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項A8] 如項A1至A7中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為 (1)C3-10 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由鹵素原子、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代，或者可縮合有芳香族烴基)、或者 (2)3員～10員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由鹵素原子、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項A9] 如項A1至A8中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為 (1)C3-8 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代，或者可縮合有芳香族烴基)、或者 (2)3員～8員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由氟原子、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項A10] 如項A1至A9中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為 (1)C3-8 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由C1-6 烷基及-NR3 R4 所組成之群中之1～2個取代基取代)、或者 (2)3員～8員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由C1-6 烷基及-NR3 R4 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
[項A11] 如項A1至A10中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為 (1)C3-8 伸環烷基(該伸環烷基可經1～2個-NR3 R4 取代)、或者 (2)3員～8員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由C1-6 烷基及-NR3 R4 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
[項A12] 如項A1至A11中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為單鍵、或者可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 伸烷基。
[項A13] 如項A1至A12中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為單鍵或者C1-6 伸烷基。
[項A14] 如項A1至A13中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、 (2)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C6-10 芳基(該芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (4)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項A15] 如項A1至A14中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、 (2)3員～8員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C6-10 芳基、或者 (4)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項A16] 如項A1至A15中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、 (2)3員～8員之單環式或者多環式之雜環基、 (3)C6-10 芳基、或者 (4)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
[項A17] 如項A1至A16中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、 (2)3員～6員之環狀胺基、或者 (3)5員～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
[項A18] 如項A1至A18中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-10 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基(該環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項A19] 如項A1至A18中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基(該烷基可經選自由鹵素原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該烷基可經選自由鹵素原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
[項A20] 如項A1至A19中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基。
[項A21] 如項A1至A20中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R3 及R4 相同或不同，為氫原子、或者可經選自由氟原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-6 烷基，此處，R3 及R4 均為C1-6 烷基時，可與其等所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環基。
[項A22] 如項A1至A21中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R3 及R4 相同或不同，為氫原子或者C1-6 烷基。
[項A23] 如項A1或A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CONR1 E、或者氫原子， 此處，A1 、A2 及A3 不同時為氫原子， X為 (1)C3-8 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由C1-6 烷基及-NR3 R4 所組成之群中之1～2個取代基取代)、或者 (2)3員～8員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由C1-6 烷基及-NR3 R4 所組成之群中之1～2個取代基取代)， Y為單鍵或者C1-6 伸烷基， Z為 (1)氫原子、 (2)3員～8員之單環式或者多環式之雜環基、 (3)C6-10 芳基、或者 (4)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)， R3 及R4 相同或不同，為氫原子或者C1-6 烷基， R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基。
[項A24] 如項A1至A23中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E或者氫原子。
[項A25] 如項A1至A23中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-CONR1 E或者氫原子。
[項A26] 如項A1至A25中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為可經1～2個C1-6 烷基取代之3員～8員之環狀胺基連接基。
[項A27] 如項A1至A26中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為可經C1-6 烷基取代之哌啶二基、可經C1-6 烷基取代之吡咯啶二基、可經C1-6 烷基取代之哌𠯤二基、或者可經C1-6 烷基取代之吖丁啶二基。
[項A28] 如項A1至A27中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為哌啶二基、吡咯啶二基、或者吖丁啶二基。
[項A29] 如項A1至A28中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為哌啶二基。
[項A30] 如項A1至A29中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為單鍵。
[項A31] 如項A1至A30中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、或者 (2)可經選自由-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代之吡啶基。
[項A32] 如項A1至A31中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為氫原子。
[項A33] 如項A1至A32中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基。
[項A34] 如項A1至A32中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
[項A35] 如項A1至A32中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-6 烷基。
[項A36] 如項A1至A32中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
[項A37] 如項A1或A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)為式(2)所表示之以下之結構： [化10]
Figure 02_image022
[式中， U為單鍵或者NR1 ； V為CH或者N； W為CH2 或者NH； T為 (1)氫原子、 (2)-NHR3 、 (3)-CH2 NHR3 、或者 (4)-CH2 CH2 NHR3 ， 此處，W為CH2 之情形時，T不為氫原子； R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基； R3 為氫原子或者甲基； m及n各自獨立為0～2]。
[項A38] 如項A37所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中U為NR1 。
[項A39] 如項A37或項A38所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中V為CH。
[項A40] 如項A37至A39中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中W為NH。
[項A41] 如項A37至A40中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中T為氫原子。
[項A42] 如項A37至A39中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中W為CH2 ，T為-NH2 。
[項A43] 如項A37至A42中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基。
[項A44] 如項A37至A42中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
[項A45] 如項A37至A42中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-6 烷基。
[項A46] 如項A37至A42中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
[項A47] 如項A37至A43中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中m及n為1。
[項A48] 如項A1或A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)為式(3)所表示之以下之結構： [化11]
Figure 02_image024
[式中， R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基； m及n各自獨立為0～2]。
[項A49] 如項A48所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基。
[項A50] 如項A48所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
[項A51] 如項A48所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-6 烷基。
[項A52] 如項A48所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
[項A53] 如項A48至52中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中m及n為1。
[項A54] 如項A1或項A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例1)、 (1R,3S,5S)-8-(吡啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例3)、 1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例4)、 1-苯基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例5)、 1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例6)、 1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例7)、 1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例8)、 1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例9)、 1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例10)、 1-(吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例11)、 1-(吡啶-2-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例12)、 1-(吡啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例13)、 1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例14)、 1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例15)、 1-(2-甲基嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例16)、 1-(嘧啶-5-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例17)、 1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例18)、 1-(2-甲基嘧啶-5-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例19)、 1-(2-甲氧基吡啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例20)、 1-(2-甲基吡啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例21)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例22)、 4-甲基-1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例23)、 1-(5-甲基吡啶-3-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例24)、 4-甲基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例25)、 4-甲基-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例26)、 4-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例27)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例28)、 4-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例29)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例30)、 1-[2-(丙烷-2-基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例31)、 4-甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例32)、 1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例33)、 1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例34)、 1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例35)、 4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例36)、 4-甲基-1-[2-(丙烷-2-基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例37)、 1-[2-(丙烷-2-基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例38)、 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例39)、 4-甲基-1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例40)、 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例41)、 [1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]胺基甲酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例42)、 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例43)、 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3S,4R)-4-{7-[([1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)氧基]-2-(2-氯苯基)-5-羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基}-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例44)、 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例45)、 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸2-(2-氯苯基)-7-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-5-基酯(實施例46)、 1-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例47)、 1-苄基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例48)、 哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例49)、 1-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例50)、 4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例51)、 1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例52)、 環己基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例54)、 甲基(1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例55)、 4-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例56)、 1-[5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例57)、 1-[4-(甲磺醯基)吡啶-2-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例58)、 1-[2-(甲磺醯基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例59)、 1-[5-(甲磺醯基)吡啶-3-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例60)、 1-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例61)、 1-[5-(二甲基胺基)吡啶-3-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例62)、 1-[2-(甲磺醯基)吡啶-4-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例63)、 1-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例64)、 1-[2-(二甲基胺甲醯基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例65)、 1-[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例66)、 1-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例67)、 哌啶-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例68)、 環丙基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例69)、 (2,2-二氟乙基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例70)、 甲基[(3S)-哌啶-3-基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例71)、 哌啶-3-基(丙烷-2-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例72)、 環戊基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例73)、 苯基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例74)、 苄基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例75)、 N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]-N-哌啶-3-基甘胺酸甲酯(實施例76)、 (2-側氧基氧雜環戊烷-3-基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例77)、 哌啶-3-基[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例78)、 哌啶-3-基[1-(吡啶-4-基)吖丁啶-3-基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例79)、 甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例80)、 甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例81)、 氮雜環庚烷-3-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例82)、 氮雜環庚烷-3-基[(2 H3 )甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例83)、 氮雜環庚烷-3-基(丙烷-2-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例84)、 氮雜環庚烷-3-基(環丙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例85)、 氮雜環庚烷-3-基(環丁基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例86)、 N-氮雜環庚烷-3-基-N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]甘胺酸甲酯(實施例87)、 氮雜環庚烷-3-基(2-側氧基氧雜環戊烷-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例88)、 氮雜環庚烷-4-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例89)、 氮雜環庚烷-4-基(環丙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例90)、 N-氮雜環庚烷-4-基-N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]甘胺酸甲酯(實施例91)、 (2S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例92)、 (2S)-2-(2-胺基乙基)吡咯啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例93)、 (3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例94)、 (2S)-2-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例95)、 2-(2-胺基乙基)哌啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例96)、 (3R)-3-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例97)、 4-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例98)、 1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例99)、 2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例100)、 1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例101)、 環丙基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例102)、 環丙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例103)、 環丁基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例104)、 (反式-2-胺基環己基)甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例105)、 N-(反式-2-胺基環己基)-N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]甘胺酸甲酯(實施例106)、 [(1R,3S)-3-胺基環己基]甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例107)、 4-胺基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例108)、 L-脯胺酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例109)、 3-[(乙醯氧基)甲基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例110)、 1-胺基環丙烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例111)、 (1s,3R)-3-胺基環丁烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例112)、 1-胺基環戊烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例113)、 (1S,3R)-3-胺基環戊烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例114)、 反式-3-胺基環己烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例115)、 反式-3-胺基環己烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例116)、或者 (1s,4R)-4-胺基環己烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例117)。
[項A55] 如項A1或項A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例2)、 1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例9)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例28)、 1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例35)、 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例39)、 哌啶-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例68)、 環丙基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例69)、 (2,2-二氟乙基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例70)、 氮雜環庚烷-3-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例82)、或者 (反式-2-胺基環己基)甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例105)。
[項A56] 如項A1或項A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例2)。
[項A57] 如項A1或項A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例9)。
[項A58] 如項A1或項A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例28)。
[項A59] 如項A1或項A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例35)。
[項A60] 如項A1或項A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例39)。
[項A61] 如項A1或項A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 哌啶-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例68)。
[項A62] 如項A1或項A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 環丙基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例69)。
[項A63] 如項A1或項A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： (2,2-二氟乙基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例70)。
[項A64] 如項A1或項A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 氮雜環庚烷-3-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例82)。
[項A65] 如項A1或項A2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： (反式-2-胺基環己基)甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例105)。
[項A66] 一種醫藥組合物，其含有如項A1至A65中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。
[項A67] 一種脂質體，其包含如項A1至A65中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。
[項A68] 一種醫藥組合物，其含有內封有如項A1至A65中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽的脂質體。
[項A69] 如項A68所記載之醫藥組合物，其中上述脂質體包含： (1)如項A1至A65中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、及 (2)磷脂質。
[項A70] 如項A69所記載之醫藥組合物，其中磷脂質為選自由磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、及氫化大豆卵磷脂所組成之群中之一種或該等之兩種以上之組合物。
[項A71] 如項A68至A70中任一項所記載之醫藥組合物，其特徵在於：上述脂質體進而包含固醇類。
[項A72] 如項A71所記載之醫藥組合物，其中固醇類為膽固醇。
[項A73] 如項A68至A72中任一項所記載之醫藥組合物，其特徵在於：上述脂質體進而包含聚合物修飾脂質。
[項A74] 如項A73所記載之醫藥組合物，其中聚合物修飾脂質之聚合物部分為聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯啶酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯啶酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇、或者丙氧基聚乙烯吡咯啶酮。
[項A75] 如項A73或A74所記載之醫藥組合物，其中聚合物修飾脂質之脂質部分為磷脂醯乙醇胺或二醯甘油。
[項A76] 如項A68至A73中任一項所記載之醫藥組合物，其特徵在於：上述脂質體進而包含選自由無機酸、無機酸鹽、有機酸、有機酸鹽、糖類、緩衝劑、抗氧化劑、及聚合物類所組成之群中之添加物。
[項A77] 一種癌症之治療劑及/或預防劑，其含有如項A1至A65中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[項A78] 如項A77所記載之治療劑及/或預防劑，其中癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多紅血球症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道基質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌症。
[項A79] 一種用以治療及/或預防癌症之方法，其特徵在於：向需要治療及/或預防之患者投予治療及/或預防上之有效量之如項A1至A65中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者如項A66、A68至A76中任一項所記載之醫藥組合物、或者如項67所記載之脂質體、或者如項A77或A78所記載之治療劑及/或預防劑。
[項A80] 如項A79所記載之用以治療及/或預防之方法，其中癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多紅血球症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道基質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌症。
[項A81] 一種如項A1至A65中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者如項A66、A68至A76中任一項所記載之醫藥組合物、或者如項A67所記載之脂質體、或者如項A77或A78所記載之治療劑及/或預防劑之用途，其用於製造癌症之治療劑及/或預防劑。
[項A82] 如項A81所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑之用途，其中癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多紅血球症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道基質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌症。
[項A83] 如項A1至A65中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者如項A66、A68至A76中任一項所記載之醫藥組合物或者如項A67所記載之脂質體、或者如項A77或A78所記載之治療劑及/或預防劑，其用於治療及/或預防癌症。
[項A84] 如項A83所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑，其中癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多紅血球症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道基質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌症。
[項A85] 如項A1至A5968中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者如項A66所記載之脂質體，其用以與併用藥物或者其製藥學上所容許之鹽併用而治療癌症，該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少1種以上。
[項A86] 一種包含如項A1至A65中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽之醫藥組合物、或者如項A69、A68至A76中任一項所記載之醫藥組合物，其係與併用藥物組合而成，該併用藥物係選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少1種以上。
本發明除上述以外又提供使用本發明之化合物、其製藥學上所容許之鹽、脂質體內封體、醫藥組合物、治療劑或預防劑之治療方法、預防方法、用途等，業者可根據本說明書之記載理解該等方法或用途之進一步之詳情或實施方式。
應理解上述特徵可使用1種或進而將複數種組合使用。業者若根據需要閱讀以下之詳細說明加以理解，則能夠認識到該等本發明之進一步之實施方式及優點。 [發明之效果]
阿伏西地係CDK之強效且選擇性之抑制劑，對人類之肺癌及乳癌等各種腫瘤細胞系具有抗腫瘤活性，因此作為有魅力之治療劑受到期待。然而，由於基於阿伏西地之藥物動力學之副作用，臨床應用可能受到限定。進而，由本發明者等人發現了阿伏西地由於其物性而向脂質體化製劑之應用受限之課題。式(1)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽(亦有時稱為本發明化合物)不僅係具有特徵性之環狀側鏈之阿伏西地之前體藥物，而且該化合物自身亦有抗腫瘤活性。本發明化合物能夠高效率地內封至脂質體，本內封脂質體具有優異之血中滯留性。自本內封脂質體緩釋地釋出阿伏西地前體藥物，釋出之前體藥物藉由代謝酵素及/或化學分解而迅速地轉化為阿伏西地，因此副作用降低，作為對癌症預防及/或治療發揮效果之醫藥有用。
式(1)所表示之化合物之中，末端具有1級或2級胺之本案發明之化合物因其結構性特徵，藉由化學轉化而轉化成活性物質。此處，化學轉化意指在生物體內藉由酵素以外之路徑轉化成活性物質。例如，如下述式：
[化12]
Figure 02_image026
所表示，式(3)所表示之式(1)之化合物在末端具有環狀2級胺結構，於生物體內，側鏈之環狀2級胺之氮原子攻擊胺基甲酸酯基之基礎之羰基碳，藉此化學地轉化成作為活性物質之阿伏西地。 式(2)所表示之式(1)之化合物在末端具有1級胺結或2級胺結構，因此與上述同樣地化學地轉化成作為活性物質之阿伏西地。
以下，對本發明進詳細地進行說明。本說明書全文中，單數形之表述只要未特別提及，則應理解成亦包含其複數形之概念。因此，單數形之冠詞(例如英語時為「a」、「an」、「the」等)只要未特別提及，則應理解成亦包含其複數形之概念。又，本說明書中使用之用語只要未特別提及，則應理解成以該領域中通常所使用之含義使用。因此，只要無其他定義，則本說明書中使用之所有專業用語及科學技術用語具有與本發明所屬領域之業者通常所理解相同之含義。於矛盾之情形時，以本說明書(包括定義)優先。
本發明之化合物亦有以水合物及/或溶劑合物之形式存在之情況，因此，式(1)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽之水合物及/或溶劑合物亦包括於本發明之化合物中。
式(1)所表示之化合物有具有1個或視情形1個以上之不對稱碳原子之情形，又，有產生幾何異構或軸手性之情況，因此有以數種立體異構物存在之情況。本發明中，該等立體異構物、該等之混合物及外消旋體亦包括於本發明化合物中。
又，將通式(1)所表示之化合物之任1個或2個以上之1 H轉化為2 H(D)所得之氘轉化體亦包括於通式(1)所表示之化合物中。
以結晶獲得之通式(1)所表示之化合物及其製藥學上所容許之鹽有存在多晶型之情況，本發明之化合物包括所有晶形。
繼而，對本說明書中之用語作以下說明。
本說明書中，定義為「可經取代」之基中之取代基之數除了特別指示之情形外，只要可經取代則無特別限制，可為1個或者複數個。又，除了特別指示之情形外，各基之說明亦適用於該基為其他基之一部分或取代基之情形。
作為本發明中之取代基，可例舉：氫原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、胍基、氰基、鹵素原子(氟原子、氯原子等)、烷基、烷硫基、環烷硫基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基羰基、烷基羰氧基、烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基羰基、環烷氧基羰基、烷基羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、芳氧基羰基、雜芳基、雜環基、胺基、環狀胺基、胺基羰基、胺基亞磺醯基、胺基磺醯基、雜環氧羰基、雜環亞磺醯基、雜環磺醯基、雜環羰基、烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基、三苯基鏻陽離子基。上述取代基可經前述取代基進一步取代。
本說明書中，作為「鹵素原子」，例如可例舉：氟原子、氯原子、溴原子、或者碘原子。較佳為氟原子或者氯原子。
「烷基」意指直鏈狀或者支鏈狀之飽和烴基，例如「C1-4 烷基」或者「C6 烷基」意指碳原子數為1～4或者6之烷基。其他數字之情形亦相同。
作為「C1-10 烷基」，較佳可例舉「C1-8 烷基」。作為另一較佳之形態，可例舉「C1-6 烷基」。作為進而另一較佳之形態，可例舉「C1-4 烷基」。
作為「C1-10 烷基」之具體例，例如可例舉：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、己基、庚基、辛基、壬基、或者癸基等。
作為「C1-8 烷基」之具體例，可例舉「C1-10 烷基」之具體例中之碳數1～8之例示。
作為「C1-6 烷基」之具體例，可例舉「C1-10 烷基」之具體例中之碳數1～6之例示。
作為「C1-4 烷基」之具體例，可例舉「C1-10 烷基」之具體例中之碳數1～4之例示。
「C2-10 烯基」意指具有2～10個碳數且包含1～5個雙鍵之直鏈狀或支鏈狀之不飽和烴基。作為「C2-10 烯基」，較佳可例舉「C2-8 烯基」。作為另一較佳之形態，可例舉「C2-6 烯基」。作為進而另一較佳之形態，可例舉「C2-4 烯基」。
作為「C2-10 烯基」之具體例，例如可例舉：乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基、甲基丁烯基、戊烯基、二甲基烯丙基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、或者香葉基等。
作為「C2-8 烯基」之具體例，可例舉「C2-10 烯基」之具體例中之碳數1～8之例示。
作為「C2-6 烯基」之具體例，可例舉「C2-10 烯基」之具體例中之碳數1～6之例示。
作為「C2-4 烯基」之具體例，可例舉「C2-10 烯基」之具體例中之碳數1～4之例示。
「C2-10 炔基」意指具有2～10個碳數且包含1個三鍵之直鏈狀或支鏈狀之不飽和烴基。作為「C2-10 炔基」，較佳可例舉「C2-8 炔基」。作為另一較佳之形態，可例舉「C2-6 炔基」。作為進而另一較佳之形態，可例舉「C2-4 炔基」。
作為「C2-10 炔基」之具體例，例如可例舉：乙炔基、丙炔基、甲基丙炔基、丁炔基、甲基丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、或者癸炔基等。
作為「C2-8 炔基」之具體例，可例舉「C2-10 炔基」之具體例中之碳數2～8之例示。
作為「C2-6 炔基」之具體例，可例舉「C2-10 炔基」之具體例中之碳數2～6之例示。
作為「C2-4 炔基」之具體例，可例舉「C2-10 炔基」之具體例中之碳數2～4之例示。
「C3-10 環烷基」意指碳原子數為3～10之環狀烷基，亦包括一部分經交聯之結構者。該環狀烷基可縮合有芳香族烴基。作為「C3-10 環烷基」，較佳可例舉「C3-8 環烷基」，更佳可例舉「C3-7 環烷基」，進而較佳可例舉「C4-6 環烷基」。作為「C3-10 環烷基」之具體例，例如可例舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、或者金剛烷基等。作為「C3-7 環烷基」之具體例，例如可例舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或者環庚基等。作為縮合有芳香族烴基之C3-10 環烷基，例如可例舉以下。 [化13]
Figure 02_image028
作為「C3-8 環烷基」之具體例，可例舉「C3-10 環烷基」之具體例中之碳數3～8之例示。
作為「C3-7 環烷基」之具體例，可例舉「C3-10 環烷基」之具體例中之碳數3～7之例示。
作為「C4-6 環烷基」之具體例，可例舉「C3-10 環烷基」之具體例中之碳數4～6之例示。
上述「C3-10 環烷基」亦包括飽和雙環基。作為具體例，例如可例舉下述群所表示之基等。 [化14]
Figure 02_image030
「C3-10 伸環烷基」意指碳原子數為3～10之環狀伸烷基，亦包含一部分經交聯之結構者。該環狀伸烷基可縮合有芳香族烴基。作為「C3-10 伸環烷基」，較佳可例舉「C4-8 伸環烷基」，更佳可例舉「C4-7 伸環烷基」，進而較佳可例舉「C5-6 伸環烷基」。作為縮合有芳香族烴基之C3-10 環烷基，例如可例舉以下。 [化15]
Figure 02_image032
作為「C3-10 伸環烷基」之具體例，例如可例舉：伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基、伸環辛基、或者伸金剛烷基等。
作為「C4-8 伸環烷基」之具體例，可例舉「C3-10 伸環烷基」之具體例中之碳數4～8之例示。
作為「C4-7 伸環烷基」之具體例，可例舉「C3-10 伸環烷基」之具體例中之碳數4～7之例示。
作為「C5-6 伸環烷基」之具體例，可例舉「C3-10 伸環烷基」之具體例中之碳數5～6之例示。
上述「C3-10 伸環烷基」中亦包括飽和雙環。作為具體例，例如可例舉下述群所表示之環等。 [化16]
Figure 02_image034
「C1-6 烷氧基」係指「C1-6 烷基氧基」，「C1-6 烷基」部分與上述「C1-6 烷基」含義相同。
作為「C1-6 烷氧基」之具體例，例如可例舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、或者1,2-二甲基丁氧基等。
「C3-10 環烷氧基」係指「C3-10 環烷氧基」，「C3-10 環烷基」部分與上述「C3-10 環烷基」含義相同。作為「C3-10 環烷氧基」，較佳可例舉「C3-8 環烷氧基」，更佳可例舉「C3-7 環烷氧基」，進而較佳可例舉「C3-6 環烷氧基」。作為「C3-10 環烷氧基」之具體例，例如可例舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基、或者金剛烷氧基等。
作為「C3-8 環烷氧基」之具體例，可例舉「C3-10 環烷氧基」之具體例中之碳數3～8之例示。
作為「C4-7 環烷氧基」之具體例，可例舉「C3-10 環烷氧基」之具體例中之碳數4～7之例示。
作為「C5-6 環烷氧基」之具體例，可例舉「C3-10 環烷氧基」之具體例中之碳數5～6之例示。
「C1-6 烷氧基羰基」之「C1-6 烷氧基」部分與上述「C1-6 烷氧基」含義相同。作為「C1-6 烷氧基羰基」之具體例，可例舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、或者1,1-二甲基乙氧基羰基等。
「C1-6 烷基羰基」之「C1-6 烷基」部分與上述之「C1-6 烷基」含義相同。作為「C1-6 烷基羰基」之具體例，例如可例舉：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、2-甲基丙基羰基、1-甲基丙基羰基、或者1,1-二甲基乙基羰基等。
「C1-6 烷基羰氧基」之「C1-6 烷基」部分與上述之「C1-6 烷基」含義相同。作為「C1-6 烷基羰氧基」之具體例，例如可例舉：甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、1-甲基乙基羰氧基、丁基羰氧基、2-甲基丙基羰氧基、1-甲基丙基羰氧基、或者1,1-二甲基乙基羰氧基等。
「C6-10 芳基」意指碳原子數為6～10之芳香族烴基。作為「C6-10 芳基」之具體例，例如可例舉：苯基、1-萘基、或者2-萘基等。其中，較佳可例舉苯基。
該「C6-10 芳基」亦包括芳香環基與C4-6 環烷烴縮合而成之8員～14員之多環式之基、或者芳香環基與例如具有選自氮原子、氧原子或硫原子之相同或不同之1～3個原子之5員～6員之雜環縮合而成的9員～14員之多環式之基。作為具體例，例如可例舉下述所表示之基等。 [化17]
Figure 02_image036
作為「5員～10員之雜芳基」，包含獨立選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1至4個原子，包括單環之5～7員環之芳香族雜環基(「5員～7員之雜芳基」)及2環之8～10員之芳香族雜環基(「8員～10員之雜芳基」)。
作為「5員～10員之雜芳基」，較佳可例舉單環之5～7員環之芳香族雜環基(「5員～7員之雜芳基」)，進而較佳可例舉5員或6員之單環之芳香族雜環基(「5員～6員之雜芳基」)，最佳可例舉6員之單環之芳香族雜環基(「6員之雜芳基」)。
作為「5員～10員之雜芳基」，具體而言可例舉：吡啶基、嗒𠯤基、異噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡𠯤基、三𠯤基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、喹㗁啉基、㖠啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡啶并[3,2-d]吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、或者2-側氧基-1,2-二氫-1,7-㖠啶基等。
作為「5員～10員之雜芳基」，較佳為吡啶基、嘧啶基、咪唑基、或者嗒𠯤基，更佳為吡啶基、嘧啶基、或者咪唑基，進而較佳為吡啶基或者嘧啶基，最佳為吡啶基。
作為「5員～10員之雜芳基」之另一較佳之形態，可例舉在上述「5員～10員之雜芳基」中於環內包含1個以上氮原子之「5員～10員之含氮雜芳基」。
作為「5員～10員之含氮雜芳基」，較佳可例舉單環之5～7員環之含氮芳香族雜環基(「5員～7員之含氮雜芳基」)，進而較佳可例舉5員或6員之單環之含氮芳香族雜環基(「5員～6員之含氮雜芳基」)，最佳可例舉6員之單環之含氮芳香族雜環基(「6員之含氮雜芳基」)。
作為「5員～10員之含氮雜芳基」，具體而言，可例舉：吡啶基、嗒𠯤基、異噻唑基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡𠯤基、三𠯤基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、喹㗁啉基、㖠啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡啶并[3,2-d]吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、或者2-側氧基-1,2-二氫-1,7-㖠啶基等。
作為「5員～10員之含氮雜芳基」，較佳可例舉吡啶基、嘧啶基、咪唑基、或者嗒𠯤基。
作為「5員～10員之含氮雜芳基」，更佳可例舉吡啶基、嘧啶基、或者咪唑基。
作為「5員～10員之含氮雜芳基」，進而較佳可例舉吡啶基或者嘧啶基。
作為「5員～10員之含氮雜芳基」，最佳可例舉吡啶基。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環基」，可例舉包含獨立選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1至4個原子的單環式或者多環式之雜環基等。
上述氮原子、氧原子、硫原子均為構成環之原子。該雜環基可為飽和或部分不飽和之任一種，但不為芳香族。
作為該雜環基，較佳可例舉飽和之雜環基(「飽和雜環基」)。
該雜環基中亦包括經側氧基取代之雜環基、及具有交聯結構之雜環基。該雜環基中，構成環之氮原子可成為「基」之鍵結鍵，包括下述「環狀胺基」。於為「可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基」之情形時，氮原子上可具有取代基。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環基」，較佳可例舉「3員～10員之單環式或者多環式之雜環基」，更佳可例舉「4員～8員之單環式或者多環式之雜環基」，進而較佳可例舉「5員～8員之單環式之雜環基」，最佳可例舉「6員～8員之單環式之雜環基」。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環基」之另一較佳之形態，可例舉「4員～10員之單環式或者多環式之雜環基」，作為另一更佳之形態，可例舉「5員～10員之單環式或者多環式之雜環基」，作為另一進而較佳之形態，可例舉「5員～6員之單環式之雜環基」，作為另一最佳之形態，可例舉「6員之單環式之雜環基」。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環基」之進而另一較佳之形態，可例舉「4員～10員之單環式或者多環式之飽和雜環基」，作為進而另一更佳之形態，可例舉「5員～8員之單環式之飽和雜環基」，作為進而另一進而較佳之形態，可例舉「5員～6員之單環式之飽和雜環基」，作為進而另一最佳之形態，可例舉「6員之單環式之飽和雜環基」。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環基」之具體例，可例舉：環氧乙烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫呋喃酮基、二氫呋喃基、二氧雜環戊基、二氧雜環戊酮基(dioxolanonyl)、四氫哌喃基、二氧雜環己基、氧硫雜環己基、四氫哌喃酮基、二氫哌喃基、二氫哌喃酮基、哌喃酮基、氧硫𠮿二氧雜環己基、㗁 𠯤基、㗁 𠯤酮基、嗎啉基、嗎啉酮基、氧雜環庚基、二氧雜環庚基、氧硫雜環庚基、氧硫雜環庚酮基、氧氮雜環庚基、氧氮雜環庚酮基、氧雜雙環辛基、氧雜雙環庚基、氧雜雙環辛酮基、氧雜雙環庚酮基、氧氮雜雙環辛基、氧氮雜雙環辛酮基、二氧雜螺壬基、八氫哌喃并吡啶基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、脫氫吡咯啶基、吡咯啶酮基、脫氫吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶酮基、㗁唑啉基、㗁唑啉酮基、異㗁唑啉基、異㗁唑啉酮基、噻唑啶基、噻唑啶酮基、異噻唑啶基、異噻唑啶酮基、哌啶基、哌啶酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉酮基、二氫吡啶酮基、硫代嗎啉二氧基、四氫吡啶基、四氫嘧啶酮基、哌𠯤基、哌𠯤酮基、二酮哌𠯤基、氮雜環庚基、硫氮雜環庚基、硫氮雜環庚酮基、二氮雜環庚基、二氮雜環庚酮基、氮雜雙環辛基、氮雜雙環辛酮基、氮雜雙環庚基、氮雜雙環庚酮基、二氮雜雙環辛基、二氮雜雙環辛酮基、二氮雜雙環庚基、二氮雜雙環庚酮基、氮螺壬基、十氫㖠啶基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、或者八氫㖠啶基等。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環基」，較佳可例舉哌啶基、吡咯啶基、氮雜雙環庚基、或者吖丁啶基。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環基」，更佳可例舉哌啶基、吡咯啶基、或者吖丁啶基。作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環基」，進而較佳可例舉哌啶基、或者吡咯啶基。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環基」，最佳可例舉哌啶基。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環基」之具體例所記載之上述基由以下之結構式所表示。 [化18]
Figure 02_image038
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環」，可例舉包含獨立選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1至4個原子的單環式或者多環式之雜環等。
上述氮原子、氧原子、硫原子均為構成環之原子。該雜環可為飽和或部分不飽和之任一種，但不為芳香族。
作為該雜環，較佳可例舉飽和之雜環(「飽和雜基」)。
該雜環亦包括經側氧基取代之雜環、及具有交聯結構之雜環。該雜環中，構成環之氮原子可成為「基」之鍵結鍵，包括下述「環狀胺基連接基」。於「可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環」之情形時，可於氮原子上具有取代基。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環」，較佳可例舉「3員～10員之單環式或者多環式之雜環」，更佳可例舉「4員～8員之單環式或者多環式之雜環」，進而較佳為「5員～8員之單環式或者多環式之雜環」，最佳可例舉「6員～8員之單環式或者多環式之雜環」。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環」之另一較佳之形態，可例舉「4員～10員之單環式或者多環式之雜環」，作為另一更佳之形態，可例舉「5員～10員之單環式或者多環式之雜環」，作為另一進而較佳之形態，可例舉「5員～6員之單環式或者多環式之雜環」，作為另一最佳之形態，可例舉「6員之單環式或者多環式之雜環」。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環」之進而另一較佳之形態，可例舉「4員～10員之單環式或者多環式之飽和雜環」，作為進而另一更佳之形態，可例舉「5員～8員之單環式之飽和雜環」，作為進而另一進而較佳之形態，可例舉「5員～6員之單環式之飽和雜環」，作為進而另一最佳之形態，可例舉「6員之單環式之飽和雜環」。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環」之具體例，可例舉：環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫呋喃酮、二氫呋喃、二氧雜環戊烷、二氧雜環戊酮、四氫哌喃、二㗁烷、氧硫𠮿、四氫哌喃酮、二氫哌喃、二氫哌喃酮、哌喃酮、氧硫𠮿二氧化物、㗁 𠯤、㗁 𠯤酮、嗎啉、嗎啉酮、氧雜環庚烷、二氧雜環庚烷、氧硫雜環庚烷、氧硫雜環庚酮、氧氮雜環庚烷、氧氮雜環庚酮、氧雜雙環辛烷、氧雜雙環庚烷、氧雜雙環辛酮、二氧雜雙環辛酮、氧氮雜雙環辛烷、氧氮雜雙環辛酮、二氧雜螺壬烷、八氫哌喃并吡啶、氮丙啶、吖丁啶、吡咯啶、脫氫吡咯啶、吡咯啶酮、脫氫吡咯啶酮、咪唑啶、咪唑啶酮、㗁唑啶、㗁唑啶酮、異㗁唑啶、異㗁唑啶酮、噻唑啶、噻唑啶酮、異噻唑啶、異噻唑啶酮、哌啶、哌啶酮、硫代嗎啉、硫代嗎啉酮、二氫吡啶酮、硫代嗎啉二氧化鎢、四氫吡啶、四氫嘧啶、哌𠯤、哌𠯤酮、二酮哌𠯤、氮雜環庚烷、硫氮雜環庚烷、硫氮雜環庚酮、二氮雜環庚烷、二氮雜環庚酮、氮雜雙環辛烷、氮雜雙環辛酮、氮雜雙環庚烷、氮雜雙環庚酮、二氮雜雙環辛烷、二氮雜雙環辛酮、二氮雜雙環庚烷、二氮雜雙環庚酮、氮螺壬烷、十氫㖠啶、十氫喹啉、十氫異喹啉、或者八氫㖠啶等。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環」，較佳可例舉哌啶、吡咯啶、氮雜雙環庚烷、或者吖丁啶。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環」，更佳可例舉哌啶、吡咯啶、或者吖丁啶。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環」，進而較佳為哌啶或者吡咯啶。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環」，最佳可例舉哌啶。
作為「3員～12員之單環式或者多環式之雜環」之具體例所記載之上述雜環由以下之結構式表示。 [化19]
Figure 02_image040
「3員～12員之環狀胺基」意指該環之氮原子直接成為「基」之鍵結鍵的3員～12員之環狀之胺基，亦包括一部分經交聯之結構者。
作為「3員～12員之環狀胺基」，較佳為「3員～8員之環狀胺基」，更佳為「3員～7員之環狀胺基」。進而較佳為「3員～6員之環狀胺基」，最佳為「4員～6員之環狀胺基」。「3員～12員之單環式或者多環式之雜環」之具體例可例舉：㗁 𠯤基、㗁 𠯤酮基、嗎啉基、嗎啉酮基、氧氮雜環庚基、氧氮雜環庚酮基、氧氮雜雙環辛基、氧氮雜雙環辛酮基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、脫氫吡咯啶基、吡咯啶酮基、脫氫吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶酮基、㗁唑啉基、㗁唑啉酮基、異㗁唑啉基、異㗁唑啉酮基、噻唑啶基、噻唑啶酮基、異噻唑啶基、異噻唑啶酮基、哌啶基、哌啶酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉酮基、二氫吡啶酮基、硫代嗎啉二氧基、四氫吡啶基、哌𠯤基、哌𠯤酮基、二酮哌𠯤基、氮雜環庚基、硫氮雜環庚基、硫氮雜環庚酮基、二氮雜環庚基、二氮雜環庚酮基、氮雜雙環辛基、氮雜雙環辛酮、氮雜雙環庚基、氮雜雙環庚酮基、二氮雜雙環辛基、二氮雜雙環辛酮基、二氮雜雙環庚基、二氮雜雙環庚酮基、氮螺壬基、十氫㖠啶基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、或者八氫㖠啶基等。再者，該基亦包括包含部分不飽和環之環狀胺基。
作為「3員～12員之環狀胺基」，較佳可例舉哌啶基、吡咯啶基、氮雜雙環庚基、或者吖丁啶基。
作為「3員～12員之環狀胺基」，更佳可例舉哌啶基、吡咯啶基、或者吖丁啶基。
作為「3員～12員之環狀胺基」，進而較佳可例舉哌啶基、或者吡咯啶基。
作為「3員～12員之環狀胺基」，最佳可例舉哌啶基。
作為「3員～12員之環狀胺基」之具體例所記載之上述基由以下之結構式表示。 [化20]
Figure 02_image042
「3員～12員之環狀胺基連接基」意指該環之氮原子直接成為「基」之鍵結鍵的3員～12員之環狀之胺基，亦包括一部分經交聯之結構者。作為「3員～12員之環狀胺基連接基」，較佳為「3員～8員之環狀胺基連接基」，更佳為「3員～7員之環狀胺基連接基」。進而較佳為「3員～6員之環狀胺基連接基」，最佳為「4員～6員之環狀胺基連接基」。作為具體例，例如可例舉：㗁 𠯤、㗁 𠯤酮、嗎啉、嗎啉酮、氧氮雜環庚烷、氧氮雜環庚酮、氧氮雜雙環辛烷、氧氮雜雙環辛酮、氮丙啶、吖丁啶、吡咯啶、脫氫吡咯啶、吡咯啶酮、脫氫吡咯啶酮、咪唑啶、咪唑啶酮、㗁唑啶、㗁唑啶酮、異㗁唑啶、異㗁唑啶酮、噻唑啶、噻唑啶酮、異噻唑啶、異噻唑啶酮、哌啶、哌啶酮、硫代嗎啉、硫代嗎啉酮、二氫吡啶酮、硫代嗎啉二氧化物、四氫吡啶酮、哌𠯤、哌𠯤酮、二酮哌𠯤、氮雜環庚烷、硫氮雜環庚烷、硫氮雜環庚酮、二氮雜環庚烷、二氮雜環庚酮、氮雜雙環辛烷、氮雜雙環辛酮、氮雜雙環庚烷、氮雜雙環庚酮、二氮雜雙環辛烷、二氮雜雙環辛酮、氮螺壬烷、十氫㖠啶、十氫喹啉、十氫異喹啉、或者八氫㖠啶等。再者，該基亦包括包含部分不飽和環之環狀胺基。
作為「3員～12員之環狀胺基連接基」，較佳可例舉哌啶、吡咯啶、氮雜雙環庚烷、或者吖丁啶。
作為「3員～12員之環狀胺基連接基」，更佳可例舉哌啶、吡咯啶、或者吖丁啶。
作為「3員～12員之環狀胺基連接基」，進而較佳可例舉哌啶、或者吡咯啶。
作為「3員～12員之環狀胺基連接基」，最佳可例舉哌啶。
作為「3員～12員之環狀胺基連接基」之具體例所記載之上述基由以下之結構式表示。 [化21]
Figure 02_image044
「二價之雜環基」係指藉由自上述「雜環」去除2個氫原子而可生成之二價之基。再者，式(E)所表示之基： [化22]
Figure 02_image046
之X為二價之雜環基、Y為單鍵、Z為氫原子之情形時，式(E)所表示之基表示一價之雜環基。例如，實施例49之化合物： [化23]
Figure 02_image048
之屬於式(E)之部分： [化24]
Figure 02_image050
表示X為二價之雜環基(哌啶-1,4-二基)，Y為單鍵，Z為氫原子。
「磺醯氧基」係指 [化25]
Figure 02_image052
， 此處，Rx 為胺基、雜環基、烷基、環烷基、芳基、或者雜芳基，Rx 之各基可經取代。作為「磺醯氧基」之具體例，例如可例舉：苯基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基、4-甲基苯基磺醯氧基等。
式(1)所表示之本發明之化合物之中，A1 、A2 、A3 、X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、及R4 之較佳者如以下所述，但本發明之技術範圍並不限於下述所例舉之化合物之範圍。
A1 、A2 及A3 不同時為氫原子， 作為A1 、A2 及A3 ，較佳可例舉相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、-C(=S)OE、-CONR1 E、-C(=S)NR1 E、-P(=O)(OE)2 、-P(=O)(NR1 E)2 、或者氫原子。 作為A1 、A2 及A3 ，更佳可例舉相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、-CONR1 E、或者氫原子。 作為A1 、A2 及A3 ，進而較佳可例舉相同或不同，各自獨立為-CONR1 E、或者氫原子。
作為A1 、A2 及A3 ，最佳可例舉A1 及A3 為氫原子，A2 為-CONR1 E。
作為A1 、A2 及A3 之另一較佳之形態，可例舉相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、或者氫原子。
作為A1 、A2 及A3 之另一進而較佳之形態，可例舉A1 及A2 為氫原子，A3 為-C(=O)E。
作為另一形態，A1 、A2 及A3 中之至少一者為氫原子。
作為另一形態，A1 、A2 及A3 中之兩者為氫原子。
作為X，較佳可例舉： (1)C3-10 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (2)3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
作為X，更佳可例舉： (1)C3-8 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代，或者可縮合有芳香族烴基)、或者 (2)3員～8員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由氟原子、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
作為X，進而較佳可例舉可經1～2個C1-6 烷基取代之3員～8員之環狀胺基連接基。
作為X，最佳可例舉哌啶二基。
作為X之另一較佳之形態，可例舉可經1～2個C1-6 烷基取代之3員～8員之環狀胺基連接基，且該環狀胺基連接基以環狀胺基連接基上之碳原子鍵結於式(E)之*所表示之鍵結位置。
此處，作為進而另一較佳之形態，可例舉：「鍵結於上述式(E)之*所表示之鍵結位置的環狀胺基連接基上之碳原子」之取代基為氫原子，未經C1-6 烷基取代。即，作為進而另一較佳之形態，可例舉「鍵結於上述式(E)之*所表示之鍵結位置的環狀胺基連接基上之碳原子」為3級碳。
作為Y，較佳可例舉單鍵、NR2 、或者可經1～5個鹵素原子取代之C1-10 伸烷基。
作為Y，更佳可例舉單鍵、NR2 、或者可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 伸烷基。
作為Y，進而較佳可例舉單鍵、或者C1-6 伸烷基。
作為Y，最佳可例舉單鍵。
作為Y之另一較佳之形態，可例舉NR2 。
作為Y之進而另一較佳之形態，可例舉C1-6 伸烷基。
作為Z，較佳可例舉： (1)氫原子、 (2)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C6-10 芳基(該芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (4)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
作為Z，更佳可例舉： (1)氫原子、 (2)3員～8員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C6-10 芳基、或者 (4)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
作為Z，進而較佳可例舉： (1)氫原子、 (2)3員～6員之環狀胺基、或者 (3)5員～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
作為Z，最佳可例舉： (1)氫原子、或者 (2)可經選自由-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代之吡啶基。
作為Z，進而最佳可例舉氫原子。
作為R1 ，較佳可例舉： (1)氫原子、 (2)C1-10 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基(該環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
作為R1 ，更佳可例舉： (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基。
作為R1 ，進而較佳可例舉氫原子、或者可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～3個取代基取代之C1-6 烷基。
作為R1 ，最佳可例舉可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、可經1～3個氟原子取代之C1-3 烷基、可經2～3個氟原子取代之C1-6 烷基、及可經2～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
作為R2 ，較佳可例舉： (1)氫原子、 (2)C1-10 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基(該環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (5)C2-10 烯基(該烯基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (6)C2-10 炔基(該炔基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
作為R2 ，更佳可例舉： (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (3)C3-6 環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。
作為R2 ，進而較佳可例舉氫原子、或者可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-6 烷基。
作為R2 ，最佳可例舉氫原子、或者C1-6 烷基。
作為R3 ，較佳可例舉氫原子、或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-10 烷基。
作為R3 ，更佳可例舉氫原子、或者可經1～2個羧基取代之C1-6 烷基。
作為R3 ，進而較佳可例舉氫原子、或者C1-6 烷基。
作為R3 ，最佳可例舉氫原子、或者甲基。
作為R4 ，較佳可例舉氫原子、或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-10 烷基。
作為R4 ，更佳可例舉氫原子、或者可經1～2個羧基取代之C1-6 烷基。
作為R4 ，進而較佳可例舉氫原子或者C1-6 烷基。
作為R4 ，最佳可例舉氫原子或者甲基。
式(1)所表示之化合物之中，作為較佳之化合物，可例舉如下化合物或者其製藥學上所容許之鹽。
式(1)所表示之化合物之中，作為較佳之形態，可例舉以下之(A)。 (A) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、-C(=S)OE、-CONR1 E、-C(=S)NR1 E、-P(=O)(OE)2 、-P(=O)(NR1 E)2 、或者氫原子，此處，A1 、A2 及A3 不同時為氫原子， X為 (1)C3-10 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (2)3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)， Y為單鍵、NR2 、或者可經1～5個鹵素原子取代之C1-10 伸烷基， Z為 (1)氫原子、 (2)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C6-10 芳基(該芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (4)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)， R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-10 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基(該環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)， R2 為 (1)氫原子、 (2)C1-10 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基(該環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (5)C2-10 烯基(該烯基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (6)C2-10 炔基(該炔基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)， R3 及R4 分別獨立為氫原子、或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-10 烷基，此處，R3 及R4 均為C1-10 烷基時，可與其等所鍵結之氮原子一起形成3～10員之含氮飽和雜環基。
式(1)所表示之化合物之中，作為更佳之形態，可例舉以下之(B)。 (B) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、-CONR1 E、或者氫原子，此處，A1 、A2 及A3 不同時為氫原子， X為 (1)C3-8 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代，或者可縮合有芳香族烴基)、或者 (2)3員～8員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由氟原子、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)， Y為單鍵、NR2 、或者可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 伸烷基， Z為 (1)氫原子、 (2)3員～8員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C6-10 芳基、或者 (4)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)， R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基， R2 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (3)C3-6 環烷基(該環烷基可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。
式(1)所表示之化合物之中，作為進而較佳之形態，可例舉以下之(C)。 (C) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-CONR1 E或者氫原子，此處，A1 、A2 及A3 不同時為氫原子， X為可經1～2個C1-6 烷基取代之3員～8員之環狀胺基連接基， Y為單鍵或者C1-6 伸烷基， Z為 (1)氫原子、 (2)3員～6員之環狀胺基、或者 (3)5員～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)， R1 為氫原子、或者可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～3個取代基取代之C1-6 烷基。
式(1)所表示之化合物之中，作為最佳之形態，可例舉以下之(D)。 (D) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 A1 、A2 及A3 中，A1 及A3 為氫原子，A2 為-CONR1 E， X為哌啶二基， Y為單鍵， Z為 氫原子、或者 (2)可經選自由-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代之吡啶基， R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基。
式(1)所表示之化合物之中，作為最佳之形態，可例舉以下之(D-1)。 (D-1) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 中，A1 及A3 為氫原子，A2 為-CONR1 E， X為哌啶二基， Y為單鍵， Z為 氫原子、或者 (2)可經選自由-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代之吡啶基， R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
式(1)所表示之化合物之中，作為另一較佳之形態，可例舉以下之(E)。 (E) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-CONR1 E或者氫原子，此處，A1 、A2 及A3 不同時為氫原子， X為可經1～2個C1-6 烷基取代之3員～8員之環狀胺基連接基， Y為單鍵或者C1-6 伸烷基， Z為 (1)氫原子、 (2)3員～8員之環狀胺基(該環狀胺基可經選自由可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成之群中之1～2個取代基取代)、或者 (3)5員～10員之雜芳基(該雜環基可經選自由可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成之群中之1～2個取代基取代)， R1 為氫原子、或者可經選自由氟原子、羥基、及羧基所組成之群中之1～3個取代基取代之C1-6 烷基。
式(1)所表示之化合物之中，作為另一進而較佳之形態，可例舉以下之(F)。 (F) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 A1 及A2 為氫原子，A3 為-CONR1 E， X為可經C1-6 烷基取代之哌啶二基、可經C1-6 烷基取代之吡咯啶二基、或者可經C1-6 烷基取代之吖丁啶二基， Y為單鍵， Z為可經選自由C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成之群中之1～2個取代基取代之5員～6員之雜芳基， R1 為氫原子、或者可經1～3個取代基取代之C1-6 烷基。
式(2)所表示之本發明之化合物之中，U、V、W、T、R1 、R3 、m及n之較佳者如下，但本發明之技術範圍並不限於下述所例舉之化合物之範圍。
作為U，較佳可例舉單鍵或者NR1 。 作為U，更佳可例舉NR1 。 作為U之另一更佳之形態，可例舉單鍵。
作為V，較佳可例舉CH或者N。 作為V，更佳可例舉CH。 作為V之另一更佳之形態，可例舉N。
作為W，較佳可例舉CH2 或者NH。 作為W，更佳可例舉NH。 作為W之另一更佳之形態，可例舉CH2 。
作為T，較佳可例舉： (1)氫原子、 (2)-NHR3 、 (3)-CH2 NHR3 、或者 (4)-CH2 CH2 NHR3 ， 此處，W為CH2 之情形時，T不為氫原子。
作為T，更佳可例舉： (1)氫原子、 (2)-NHR3 、或者 (3)-CH2 NHR3 。
作為T，更佳可例舉： (1)氫原子、或者 (2)-NHR3 。
作為T，最佳可例舉氫原子。
作為R1 ，較佳可例舉： (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基。
作為R1 ，更佳可例舉： (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (3)C3-10 環烷基。
作為R1 ，進而較佳可例舉： (1)氫原子、或者 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
作為R1 ，最佳可例舉可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、可經1～3個氟原子取代之C1-3 烷基、可經2～3個氟原子取代之C1-6 烷基、及可經2～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
作為R3 ，較佳可例舉氫原子或者甲基。 作為R3 ，更佳可例舉氫原子。 作為R3 之另一更佳之形態，可例舉甲基。
作為m，較佳可例舉0～2。 作為m，更佳可例舉1～2。 作為m，最佳可例舉1。
作為n，較佳可例舉0～2。 作為n，更佳可例舉1～2。 作為n，最佳可例舉1。
式(2)所表示之化合物之中，作為較佳之形態，可例舉以下之(2A)。 (2A) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 U為單鍵或者NR1 ， V為CH或者N， W為CH2 或者NH， T為 (1)氫原子、 (2)-NHR3 、 (3)-CH2 NHR3 、或者 (4)-CH2 CH2 NHR3 ， 此處，W為CH2 之情形時，T不為氫原子， R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基， R3 為氫原子或者甲基， m及n各自獨立為0～2。
式(2)所表示之化合物之中，作為更佳之形態，可例舉以下之(2B)。 (2B) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 U為NR1 ， V為CH， W為NH， T為 (1)氫原子、 (2)-NHR3 、或者 (3)-CH2 NHR3 ， R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (3)C3-10 環烷基， R3 為氫原子或者甲基， m及n各自獨立為1～2。
式(2)所表示之化合物之中，作為進而較佳之形態，可例舉以下之(2C)。 (2C) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 U為NR1 ， V為CH， W為NH， T為 (1)氫原子、或者 (2)-NHR3 ， R1 為 (1)氫原子、或者 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)， R3 為氫原子或者甲基， m及n為1。
式(2)所表示之化合物之中，作為進而較佳之形態，可例舉以下之(2D)。 (2D) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 U為NR1 ， V為CH， W為NH， T為氫原子， R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基， m及n為1。
式(2)所表示之化合物之中，作為進而較佳之形態，可例舉以下之(2D-1)。 (2D-1) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 U為NR1 ， V為CH， W為NH， T為氫原子， R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-3 烷基， m及n為1。
式(3)所表示之本發明之化合物之中，R1 、m及n之較佳者如下，但本發明之技術範圍並不限於下述所例舉之化合物之範圍。
作為R1 ，較佳可例舉： (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基。
作為R1 ，更佳可例舉： (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (3)C3-10 環烷基。
作為R1 ，進而較佳可例舉： (1)氫原子、或者 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
作為R1 ，最佳可例舉可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、可經1～3個氟原子取代之C1-3 烷基、可經2～3個氟原子取代之C1-6 烷基、及可經2～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
作為m，較佳可例舉0～2。 作為m，更佳可例舉1～2。 作為m，最佳可例舉1。
作為n，較佳可例舉0～2。 作為n，更佳可例舉1～2。 作為n，最佳可例舉1。
式(3)所表示之化合物之中，作為較佳之形態，可例舉以下之(3A)。 (3A) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基， m及n各自獨立為0～2。
式(3)所表示之化合物之中，作為較佳之形態，可例舉以下之(3B)。 (3B) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (3)C3-10 環烷基， m及n各自獨立為1～2。
式(3)所表示之化合物之中，作為較佳之形態，可例舉以下之(3C)。 (3C) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為 (1)氫原子、或者 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)， m及n為1。
式(3)所表示之化合物之中，作為最佳之形態，可例舉以下之(3D)。 (3D) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基， m及n為1。
式(3)所表示之化合物之中，作為最佳之形態，可例舉以下之(3D-1)。 (3D-1) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-3 烷基， m及n為1。
本發明之較佳之形態包括以下之式(1a)～(1g)所表示之化合物。
下述式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)、或者(1g)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。 [化26]
Figure 02_image054
[式中之各符號與項1含義相同]
上述式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)、及(1g)所表示之化合物中之各符號之較佳之形態與式(1)所表示之化合物中之較佳之形態相同。
本發明之較佳之形態包括以下之式(2a)～(2g)所表示之化合物。
下述式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、或者(2g)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。 [化27]
Figure 02_image056
[式中之各符號與項1含義相同]
上述式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、及(2g)所表示之化合物中之各符號之較佳之形態與式(1)所表示之化合物中之較佳之形態相同。
本發明之較佳之形態包括以下之式(3a)～(3g)所表示之化合物。
下述式(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、或者(3g)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。 [化28]
Figure 02_image058
[式中之各符號與項1含義相同] 上述式(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、及(3g)所表示之化合物中之各符號之較佳之形態與式(1)所表示之化合物中之較佳之形態相同。
本發明之較佳之形態包括以下之式(4a)～(4g)所表示之化合物。
下述式(4a)、(4b)、(4c)、(4d)、(4e)、(4f)、或者(4g)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。 [化29]
Figure 02_image060
[式中之各符號與項1含義相同] 上述式(4a)、(4b)、(4c)、(4d)、(4e)、(4f)、及(4g)所表示之化合物中之各符號之較佳之形態與式(1)所表示之化合物中之較佳之形態相同。
本發明之較佳之形態包括以下之式(5a)～(5g)所表示之化合物。
下述式(5a)、(5b)、(5c)、(5d)、(5e)、(5f)、或者(5g)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。 [化30]
Figure 02_image062
[式中之各符號與項1含義相同] 上述式(5a)、(5b)、(5c)、(5d)、(5e)、(5f)、及(5g)所表示之化合物中之各符號之較佳之形態與式(1)所表示之化合物中之較佳之形態相同。
本發明之較佳之形態包括以下之式(6a)～(6g)所表示之化合物。
下述式(6a)、(6b)、(6c)、(6d)、(6e)、(6f)、或者(6g)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。 [化31]
Figure 02_image064
[式中之各符號與項1含義相同] 上述式(6a)、(6b)、(6c)、(6d)、(6e)、(6f)、及(6g)所表示之化合物中之各符號之較佳之形態與式(1)所表示之化合物中之較佳之形態相同。
本發明之較佳之形態包括以下之式(7a)～(7g)所表示之化合物。
下述式(7a)、(7b)、(7c)、(7d)、(7e)、(7f)、或者(7g)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。 [化32]
Figure 02_image066
[式中之各符號與項1含義相同]
上述式(7a)、(7b)、(7c)、(7d)、(7e)、(7f)、及(7g)所表示之化合物中之各符號之較佳之形態與式(1)所表示之化合物中之較佳之形態相同。
本發明之較佳之形態包括以下之式(8a)～(8g)所表示之化合物。
下述式(8a)、(8b)、(8c)、(8d)、(8e)、(8f)、或者(8g)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。 [化33]
Figure 02_image068
[式中之各符號與項1含義相同] 上述式(8a)、(8b)、(8c)、(8d)、(8e)、(8f)、及(8g)所表示之化合物中之各符號之較佳之形態與式(1)所表示之化合物中之較佳之形態相同。
本發明之較佳之形態包括以下之式(9a)～(9g)所表示之化合物。
下述式(9a)、(9b)、(9c)、(9d)、(9e)、(9f)、或者(9g)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。 [化34]
Figure 02_image070
[式中之各符號與項1含義相同]
上述式(9a)、(9b)、(9c)、(9d)、(9e)、(9f)、及(9g)所表示之化合物中之各符號之較佳之形態與式(1)所表示之化合物中之較佳之形態含義相同。
本發明之較佳之形態包括以下之式(10a)～(10g)所表示之化合物。
下述式(10a)、(10b)、(10c)、(10d)、(10e)、(10f)、或者(10g)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。 [化35]
Figure 02_image072
[式中之各符號與項1含義相同]
上述式(10a)、(10b)、(10c)、(10d)、(10e)、(10f)、及(10g)所表示之化合物中之各符號之較佳之形態與式(1)所表示之化合物中之較佳之形態相同。
本發明之較佳之形態包括以下之式(11a)～(11g)所表示之化合物。
下述式(11a)、(11b)、(11c)、(11d)、(11e)、(11f)、或者(11g)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。 [化36]
Figure 02_image074
[式中之各符號與項1含義相同]
上述式(11a)、(11b)、(11c)、(11d)、(11e)、(11f)、及(11g)所表示之化合物中之各符號之較佳之形態與式(1)所表示之化合物中之較佳之形態相同。
作為「製藥學上所容許之鹽」，可例舉酸加成鹽及鹼加成鹽。例如，作為酸加成鹽，可例舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，或者檸檬酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽，作為鹼加成鹽，可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋁鹽等無機鹼鹽，或者三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇[三(羥基甲基)甲基胺]、第三丁胺、環己胺、二環己胺、N,N-二苄基乙基胺等有機鹼鹽等，進而可例舉與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、天冬胺酸、或者麩胺酸等鹼性或者酸性胺基酸之鹽。
起始化合物及目標化合物之較佳之鹽及製藥學上所容許之鹽為慣用之無毒性鹽，作為該等，除了有機酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽或者對甲苯磺酸鹽等)及無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或者磷酸鹽等)之類之酸加成鹽、與胺基酸(例如精胺酸、天冬胺酸或者麩胺酸等)之鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽或者鉀鹽等)及鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或者鎂鹽等)等金屬鹽、銨鹽、或者有機鹼鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己胺鹽或者N,N'-二苄基伸乙基二胺鹽等)等之外，可由業者適當選擇。
在欲獲得本發明之化合物之鹽時，於以鹽之形式獲得本發明之化合物之情形時，可直接純化，又，於以游離之形式獲得之情形時，可溶解或者懸浮於適當之有機溶劑，並添加酸或者鹼，藉由通常之方法形成鹽即可。
又，本發明之化合物及其製藥學上所容許之鹽亦有以與水或者各種溶劑之加成物之形式存在之情況，該等加成物亦包含於本發明中。
又，本發明包括式(1)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。又，亦包括該等之水合物或者乙醇溶劑合物等溶劑合物。進而，本發明亦包括式(1)所表示之本發明之化合物之任何互變異構物、存在之任何立體異構物、及任何形態之晶形。
式(1)所表示之本發明之化合物之中，有可能有存在基於光學活性中心之光學異構物、基於因分子內旋轉之束縛而產生之軸手性或者平面手性之構型異構物、其他立體異構物、互變異構物、及幾何異構體等之化合物，包括該等在內之所有有可能之異構物及該等之混合物均包含於本發明之範圍內。
尤其是光學異構物或構型異構物分別可作為外消旋體、或者於使用光學活性之起始原料或中間物之情形時可作為光學活性物質獲得。若有需要，則可於下述製造法之適當之階段，將對應之原料、中間物或者最終品之外消旋體藉由使用光學活性管柱之方法、分別結晶法等公知之分離方法物理地或者化學地分割成該等之光學對映體。具體而言，例如於非鏡像異構物法中，藉由使用光學分割劑之反應由外消旋體形成2種非鏡像異構物。該不同之非鏡像異構物一般物理性質不同，因此可藉由分別結晶等公知之方法分割。
以下，對本發明之化合物之製造方法進行說明。式(1)所表示之本發明之化合物或者其製藥學上所容許之鹽可由公知化合物例如將以下之製造法A～G之方法及依據其之方法、或者業者眾所周知之合成方法適當地組合而製造。
再者，反應中之化合物亦包括形成鹽之情形，作為此種鹽，例如可使用與式(1)所表示之化合物中之鹽同樣者等。
又，各步驟中所獲得之化合物雖然亦能夠直接將反應液或者以組合物之形式用於下一反應，但亦能夠依照常法自反應混合物單離，可藉由再結晶、蒸餾、層析等分離方法容易地純化。
以下之反應中之化合物之各符號只要無特別記載，則表示與上述相同之含義。
製造法 A 式(1)所表示之化合物之中，A1 及A2 為氫原子、A3 為-C(=O)E之式[A1]所表示之化合物例如可藉由下述之製法製造。 [化37]
Figure 02_image076
[式中，X、Y、及Z如項1所定義]
LG為脫離基，可例舉：鹵素、烷氧基、磺醯氧基、或者咪唑基等。作為磺醯氧基，可例舉苯基磺醯氧基 [化38]
Figure 02_image078
等。
化合物a1可藉由與非專利文獻{例如Organic Process Research & Development 256, vol.3(1999)}所記載之方法相同之方法製造。
[A-1步驟] 本步驟係藉由在縮合劑及鹼存在下、在適當之溶劑中，使利用下述製造法所獲得之化合物a2與化合物a1反應而獲得化合物A1的步驟。本步驟中使用之縮合劑選自下文中例示之縮合劑等，較佳可例舉：N,N'-二環己基碳二醯亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺。本步驟中使用之鹼選自下文中例示之鹼等，較佳可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑選自下文中例示之溶劑等，較佳可例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。
縮合劑之使用量相對於1當量之化合物a1，通常為1當量～20當量，較佳為1當量～5當量。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[A-2步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下、適當之溶劑中，使利用下述之製造法所獲得之化合物a3與化合物a1反應而獲得化合物A1的步驟。本步驟中使用之鹼選自下文所例示之鹼等，較佳可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑選自下文所例示之溶劑等，較佳可例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
製造法 B 式(1)所表示之化合物之中，A1 及A2 為氫原子、A3 為-C(=O)NR1 E之式[B1]所表示之化合物例如可藉由下述之製法製造。 [化39]
Figure 02_image080
[式中，X、Y、Z及R1 如項1所定義]
LG為脫離基，可例舉：鹵素、烷氧基、磺醯氧基、或者咪唑基等。作為磺醯氧基，可例舉苯基磺醯氧基 [化40]
Figure 02_image082
等。
[B-1步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下、適當之溶劑中，使利用下述之製造法所獲得之化合物b1與化合物a1反應而獲得化合物B1的步驟。本步驟中使用之鹼選自下文所例示之鹼等，較佳可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑選自下文所例示之溶劑等，較佳可例舉二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[B-2步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下、適當之溶劑中，使利用下述之製造法所獲得之化合物b2與化合物a1反應而獲得化合物B1的步驟。本步驟中使用之鹼選自下文所例示之鹼等，較佳可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑選自下文所例示之溶劑等，較佳可例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5時間～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
製造法 C 式(1)所表示之化合物之中，A1 及A3 為氫原子、A2 為-C(=O)E之式[C1]所表示之化合物例如可藉由下述之製法製造。 [化41]
Figure 02_image084
[式中，X、Y、及Z如項1所定義]
保護基PX 可例舉Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中作為醇及酚之保護基所記載者。
LG為脫離基，可例舉：鹵素、烷氧基、磺醯氧基、或者咪唑基等。作為磺醯氧基，可例舉苯基磺醯氧基 [化42]
Figure 02_image086
等。
[C-1步驟] 本步驟係藉由在縮合劑及鹼存在下、在適當之溶劑中，使利用下述之製造法所獲得之化合物a2與利用下述製造法所獲得之化合物c1反應而獲得化合物c2的步驟。本步驟中使用之縮合劑選自下文所例示之縮合劑等，較佳可例舉：N,N'-二環己基碳二醯亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺。本步驟中使用之鹼選自下文所例示之鹼等，較佳可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑選自下文所例示之溶劑等，較佳可例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。縮合劑之使用量相對於1當量之化合物c1，通常為1當量～20當量，較佳為1當量～5當量。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[C-2步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下、適當之溶劑中，使利用下述之製造法所獲得之化合物a3與化合物c1反應而獲得化合物c2的步驟。本步驟中使用之鹼選自下文所例示之鹼等，較佳可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑選自下文所例示之溶劑等，較佳可例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[C-3步驟] 本步驟係由化合物c2獲得化合物C1之步驟。本步驟可依據Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、 Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之方法等進行。
製造法 D 式(1)所表示之化合物之中，A1 及A3 為氫原子、A2 為-C(=O)NR1 E之式[D1]所表示之化合物例如可藉由下述之製法製造。 [化43]
Figure 02_image088
[式中，X、Y、Z及R1 如項1所定義]
保護基PX 可例舉Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中作為醇及酚之保護基所記載者。
LG為脫離基，可例舉：鹵素、烷氧基、磺醯氧基或者咪唑基等。作為磺醯氧基，可例舉苯基磺醯氧基 [化44]
Figure 02_image090
等。
[D-1步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下、適當之溶劑中，使利用下述之製造法所獲得之化合物b1與化合物c1反應而獲得化合物d1的步驟。本步驟中使用之鹼係選自下文所例示之鹼等，較佳可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑選自下文所例示之溶劑等，較佳可例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[D-2步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下、適當之溶劑中，使利用下述之製造法所獲得之化合物b2與化合物c1反應而獲得化合物d1的步驟。本步驟中使用之鹼選自下文所例示之鹼等，較佳可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑選自下文所例示之溶劑等，較佳可例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[D-3步驟] 本步驟係由化合物d1獲得化合物D1之步驟。本步驟可依據Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之方法等進行。
[D-4步驟] 本步驟係由化合物c1獲得化合物d3之步驟。化合物d3可藉由與專利文獻{例如WO2008/006044 A2)、或者非專利文獻{Tetrahedron 4011、vol.64(18)、(2008)}所記載之方法相同之方法而由化合物c1合成。化合物d2可使用市售者，或者可由公知化合物，適當組合業者眾所周知之合成方法而製造。
[D-5步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下、適當之溶劑中，使利用下述之製造法所獲得之化合物d4與化合物d3反應而獲得化合物d1的步驟。本步驟中使用之鹼選自下文所例示之鹼等，較佳可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑選自下文所例示之溶劑等，較佳可例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
製造法 E( 中間物之製法 ) 上述a2、a3、b1、b2、及d4所表示之化合物例如可藉由下述之製法製造。 [化45]
Figure 02_image092
[式中，X、Y、Z及R1 如項1所定義]
保護基Py 可例舉Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中作為羧酸之保護基所記載者。
保護基Pz 可例舉Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中作為胺之保護基所記載者。
LG為脫離基，可例舉：鹵素、烷氧基、磺醯氧基、或者咪唑基等。作為磺醯氧基，可例舉苯基磺醯氧基 [化46]
Figure 02_image094
等。
LG'為脫離基，可例舉鹵素、磺醯氧基、磷酸酯基、碳酸酯基、硼酸基(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊基)、硼酸酯基、三氟硼酸鹽等。作為磺醯氧基，可例舉三氟甲基磺醯氧基 [化47]
Figure 02_image096
等。作為磷酸酯基，可例舉 [化48]
Figure 02_image098
等。作為碳酸酯基，可例舉甲氧基羰氧基 [化49]
Figure 02_image100
等。作為硼酸酯基，可例舉 [化50]
Figure 02_image102
等。
LG''為脫離基，可例舉：鹵素、磺醯氧基等。作為磺醯氧基，可例舉：4-甲基苯基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基： [化51]
Figure 02_image104
等。
W可例舉氫原子等。
[E-1步驟] 本步驟係使化合物e1或者e2與化合物e3反應而轉化為化合物e4之步驟。
化合物e4可藉由與非專利文獻{例如tetrahedron Letters、2519、vol.48(14)、(2007)}或專利文獻(例如US2002/0091116 A1)所記載之方法相同之方法，由化合物e1或者e2合成。
[E-2步驟] 本步驟係自藉由上述製造法E-1而獲得之化合物e4獲得化合物a2的步驟。本步驟可依據Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之方法等進行。
[E-3步驟] 本步驟係將藉由上述製造法E-2所獲得之化合物a2轉化為化合物a3之步驟。
化合物a3可藉由與專利文獻(例如WO2008/125945 A2、WO2013/042135 A1)所記載之方法相同之方法由化合物a2合成。
[E-4步驟] 本步驟係將藉由上述製造法E-2所獲得之化合物a2轉化為化合物b1之步驟。化合物b1可藉由與專利文獻{例如WO2005/016884 A1)所記載之方法相同之方法由化合物a2合成。
[E-5步驟] 本步驟係使化合物e5或者e6藉由與製法E之[E-1步驟]相同之方法與化合物e7進行反應而轉化為化合物e8的步驟。
[E-6步驟] 本步驟係自藉由上述製造法E-5所獲得之化合物e8獲得化合物d4的步驟。本步驟可依據Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之方法等進行。
[E-7步驟] 本步驟係自藉由上述製造法E-6所獲得之化合物d4獲得化合物b2的步驟。化合物b2可藉由與專利文獻(例如WO2009/097695 A1)、或者非專利文獻{Organic Letters 2814, vol.14(11), (2012)}所記載之方法相同之方法由化合物d4合成。
[E-8步驟] 本步驟係使化合物e10與化合物e11反應，轉化為化合物e4之步驟。
化合物e4可藉由與非專利文獻{例如Journal of Organic Chemistry, 7035, vol.71(18), (2006)}或專利文獻(例如WO2005/012296 A1)所記載之方法相同之方法由化合物e10合成。
[E-9步驟] 本步驟係使化合物e10與化合物e12反應而轉化為化合物e8之步驟。
化合物e8可依據與非專利文獻{例如European Journal of Medicinal Chemistry, 2917, vol.46(7), (2011)}所記載之方法相同之方法由化合物e10合成。
化合物e1、e2、e3、e5、e6、e7、e10、e11及e12可使用市售者、或者可適當組合業者眾所周知之合成方法自公知化合物製造。
製造法 F 式(1)所表示之化合物之中，A1 為-C(=O)NR1 E、A2 及A3 為氫原子之式[F1]所表示之化合物例如可藉由下述之製法製造。 [化52]
Figure 02_image106
[式中，X、Y、Z及R1 如項1所定義]
保護基PX 可例舉Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中作為醇及酚之保護基所記載者。
LG為脫離基，可例舉鹵素、烷氧基、或者咪唑基等。
[F-1步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下、適當之溶劑中，使藉由上述之製造法所獲得之化合物b1與利用下述製造法所獲得之化合物f1反應而獲得化合物f2的步驟。本步驟中使用之鹼選自下文所例示之鹼等，較佳可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑選自下文所例示之溶劑等，較佳可例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[F-2步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下、適當之溶劑中，使利用上述之製造法所獲得之化合物b2與利用下述製造法所獲得之化合物f1反應而獲得化合物f2的步驟。本步驟中使用之鹼選自下文所例示之鹼等，較佳可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑選自下文所例示之溶劑等，較佳可例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[F-3步驟] 本步驟係由化合物f2獲得化合物F1之步驟。本步驟可依據Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中所記載之方法等進行。
[F-4步驟] 本步驟係自利用下述製造法所獲得之化合物f1藉由與製造法D[D-4步驟]相同之方法獲得化合物f3的步驟。
[F-5步驟] 本步驟係對化合物d3藉由與製造法D[D-5步驟]相同之方法獲得化合物f2的步驟。
製造法 G( 中間物之製法 ) 上述c1、及f1所表示之化合物例如可藉由下述之製法進行製造。 [化53]
Figure 02_image108
保護基PX 可例舉Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中作為醇及酚之保護基所記載者。
[G-1步驟] 本步驟係由化合物a1獲得化合物c1之步驟。本步驟可依據Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之方法等進行。
[G-2步驟] 本步驟係由化合物a1獲得化合物f1之步驟。本步驟可依據Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之方法等進行。
製造法 H 式(1)所表示之化合物之中，A2 為-C(=O)NR1 E、A1 及A3 為氫原子之式[H1]所表示之化合物例如可藉由下述之製法進行製造。 [化54]
Figure 02_image110
(式中，X、Y、Z及R1 如項1所定義)
保護基PX 可例舉Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中作為醇及酚之保護基所記載者。
LG為脫離基，可例舉：鹵素、烷氧基、磺醯氧基、或者咪唑基等。作為磺醯氧基，可例舉苯基磺醯氧基 [化55]
Figure 02_image112
等。
[H-1步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下、適當之溶劑中，使利用上述之製造法所獲得之化合物b1與利用下述製造法所獲得之化合物h1反應而獲得化合物h2的步驟。本步驟中使用之鹼選自下文所例示之鹼等，較佳可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑選自下文所例示之溶劑等，較佳可例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[H-2步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下、適當之溶劑中，使利用上述之製造法所獲得之化合物b2與利用下述製造法所獲得之化合物h1反應而獲得化合物h2的步驟。本步驟中使用之鹼選自下文所例示之鹼等，較佳可例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑選自下文所例示之溶劑等，較佳可例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[H-3步驟] 本步驟係由化合物h2獲得化合物H1之步驟。本步驟可依據Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中所記載之方法等進行。
[H-4步驟] 本步驟係對利用下述製造法所獲得之化合物h1藉由與製造法D[D-4步驟]相同之方法獲得化合物h3的步驟。
[H-5步驟] 本步驟係對化合物h3藉由與製造法D[D-5步驟]相同之方法獲得化合物h2的步驟。
製造法 I( 中間物之製法 ) 上述h1所表示之化合物例如可藉由下述之製法進行製造。 [化56]
Figure 02_image114
保護基PX 可例舉Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中作為醇及酚之保護基所記載者。
[I-1步驟] 本步驟係由化合物a1獲得化合物i1之步驟。本步驟可依據Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中所記載之方法等進行。
[I-2步驟] 本步驟係由化合物i1獲得化合物h1之步驟。本步驟可依據Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中所記載之方法等進行。
製造法 J 式(3)所表示之化合物例如可藉由下述之製法製造。 [化57]
Figure 02_image116
(式中，R1 如項1所定義，m及n如項A42所定義)
保護基PX 可例舉Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中作為醇及酚之保護基所記載者。
保護基PN 可例舉Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中作為胺基之保護基所記載者。
LG為脫離基，可例舉鹵素、烷氧基、磺醯氧基、或者咪唑基等。作為磺醯氧基，可例舉苯基磺醯氧基 [化58]
Figure 02_image118
等。
[J-1步驟] 本步驟係自利用上述之製造法所獲得之化合物h1與利用下述之製造法所獲得之化合物j1，藉由與製造法H[H-2步驟]相同之方法獲得化合物j2的步驟。
[J-2步驟] 本步驟係由化合物j2獲得化合物(2)之步驟。本步驟可依據Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)所記載之方法等進行。
[J-3步驟] 本步驟係自藉由上述之製造法所獲得之化合物h1藉由與製造法D[D-4步驟]相同之方法獲得化合物h3的步驟。
[J-4步驟] 本步驟係由化合物h3與利用下述之製造法所獲得之化合物j3，藉由與製造法D[D-5步驟]相同之方法獲得化合物j2的步驟。
製造法 K( 中間物之製法 ) 上述j1及j3所表示之化合物例如可藉由下述之製法進行製造。 [化59]
Figure 02_image120
(式中，R1 如項1所定義，m及n如項**所定義)
保護基PN 可例舉Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene、Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中作為胺基之保護基所記載者。
[K-1步驟] 本步驟係由化合物k1及化合物k2獲得化合物j3之步驟。化合物j3可藉由與專利文獻{例如WO2009/051112 A1}、或者非專利文獻{Bioorganic and Medicinal Chenistry Letters 336、vol.18(1)、(2008)}所記載之方法相同之方法由化合物k1及化合物k2合成。化合物k1及化合物k2可使用市售者，或者可適當組合業者眾所周知之合成方法自公知化合物製造。
[K-2步驟] 本步驟係由化合物j3藉由與製造法E[E-7步驟]相同之方法獲得化合物j1的步驟。
上述中說明之製造法之各反應中，除了具體地明示使用保護基之情形以外，亦可於反應點以外之任意官能基在說明之反應條件下變化、或者不適合實施說明之方法的情況下，視需要保護除了反應點之外者，並於反應結束後或者進行一系列之反應後進行脫保護，藉此獲得目標化合物。
作為保護基，可使用如文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999)等)中所記載之通常之保護基，更具體而言，作為胺基之保護基，例如可例舉：苄基氧羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基或者苄基等，又，作為羥基之保護基，例如可例舉三甲基矽烷基或者第三丁基二甲基矽烷基等三烷基矽烷基、乙醯基或者苄基等。
保護基之導入及脫離可藉由有機合成化學中常用之方法(例如參照前述之Protective Groups in Organic Synthesis)或者依據該等之方法進行。
上述之各步驟中使用之縮合劑應根據反應或原料化合物之種類等適當選擇，例如可例舉：N,N'-二環己基碳二醯亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺、(2-(1H-苯并三唑-1-基)1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、1-羥基苯并三唑等。
上述之各步驟中使用之鹼應根據反應或原料化合物之種類等適當選擇，例如可例舉：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、氫化鈉、氫化鈣等鹼性鹽類，吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺等芳香族胺類，三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉等三級胺類等。
上述之各步驟中使用之溶劑應根據反應或原料化合物之種類等適當選擇，例如可例舉：甲醇、乙醇、異丙醇之類之醇類，丙酮、甲基乙基酮之類之酮類，二氯甲烷、氯仿之類之鹵化烴類，四氫呋喃(THF)、二㗁烷之類之醚類，甲苯、苯之類之芳香族烴類，己烷、庚烷之類之脂肪族烴類，乙酸乙酯、乙酸丙酯之類之酯類，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮之類之醯胺類，二甲基亞碸(DMSO)之類之亞碸類，乙腈之類之腈類，該等溶劑可單獨使用或者混合2種以上使用。又，根據反應之種類不同，亦可將有機鹼類用作溶劑。
本發明之化合物例如係作為抗癌劑提供，其適用之癌症種類不限，作為具體例，可例舉：急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多紅血球症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道基質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、及軟組織肉瘤。
本發明中，「癌症」係包括自上皮細胞產生之癌、自非上皮細胞產生之肉瘤、自造血系統產生之血液癌之概念，血液癌係包括淋巴瘤、白血病之概念。本發明之化合物係以預防/或治療癌症為目的，具有使癌症腫瘤縮小或者消失或者不使癌症腫瘤增大之效果者。再者，於本發明中，「預防」係對疾病未發作之健康正常人投予本發明之有效成分之行為，例如以防止疾病之發作為目的。「治療」係對由醫師診斷疾病發作之人(患者)投予本發明之有效成分之行為，例如以減輕疾病或症狀、不使癌症腫瘤增大、或者恢復至疾病發作前之狀態為目的。又，即使投予之目的為防止疾病或症狀之惡化或者防止癌症腫瘤之增大，只要被投予者為患者，則為治療行為。
投予本發明之化合物之情形時，其使用量根據症狀、年齡、投予方法等而不同，例如於靜脈內注射之情形時，藉由對於成人每1天1次或分成數次根據症狀投予下限0.01 mg(較佳為0.1 mg)、上限1000 mg(較佳為100 mg)，而可期待效果。作為其投予排程，例如可例舉單次投予、1天1次連續投予3天、或者1天2次連續投予1週等。進而，亦可將上述記載之各投予方法隔約1天～約60天之間隔反覆進行。
本發明之化合物可藉由非經口投予或者經口投予進行投予，較佳為藉由非經口方法、更佳為藉由靜脈內注射進行投予。又，本發明之化合物具有於投予後自製劑中緩釋地釋出，於生物體內環境中轉化為阿伏西地的特性，因此較佳為製劑化為醫藥上容許之載體、例如脂質體進行投予。
本發明提供一種包含本發明之化合物或者其製藥學上所容許之鹽之脂質體。
內封本發明之化合物之脂質體包含至少1種以上之「磷脂質」。
作為「磷脂質」，例如可例舉：磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂等。
作為「磷脂質」，較佳可例舉：磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂醯乙醇胺、神經鞘磷脂。
作為「磷脂質」，更佳可例舉：磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂醯乙醇胺。
作為「磷脂質」，進而較佳可例舉：磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺。
作為「磷脂質」，最佳可例舉磷脂醯膽鹼。
「磷脂質」中之脂肪酸殘基無特別限定，例如可例舉：碳數14～18之飽和或者不飽和之脂肪酸殘基，具體而言可例舉：源自肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸等脂肪酸之醯基。又，亦可使用蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂等源自天然物之磷脂質、及其不飽和脂肪酸殘基上氫化之氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂(亦稱為氫化大豆磷脂質、或者氫化大豆磷脂醯膽鹼)等。
磷脂質相對於脂質體膜成分整體之調配量(莫耳分率)無特別限定，較佳可例舉30～80%，更佳可例舉40～70%。
又，內封本發明之化合物之脂質體可包含固醇類。 作為固醇類，可例舉：膽固醇、β-植固醇、豆固醇、菜油固醇、菜籽固醇、麥角固醇、及海藻固醇等。
作為固醇類，較佳可例舉膽固醇。
固醇類相對於脂質體膜成分整體之調配量(莫耳分率)無特別限定，較佳可例舉0～60%，更佳可例舉10～50%，進而較佳可例舉30～50%。
內封本發明之化合物之脂質體為了提高體內(in vivo)之滯留性，可包含聚合物修飾脂質。
聚合物修飾脂質意指經聚合物修飾之脂質。聚合物修飾脂質由「「脂質」-「聚合物」」表示。
聚合物修飾脂質相對於脂質體膜成分整體之調配量(莫耳分率)無特別限定，較佳可例舉0～20%，更佳可例舉1～10%，進而較佳可例舉2～6%。
作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，較佳為親水性聚合物，更佳為未與脂質結合之聚合物之末端經烷氧基化之親水性聚合物。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，進而較佳可例舉未與脂質結合之聚合物之末端經甲氧基化、乙氧基化或者丙氧基化之親水性聚合物。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，最佳可例舉未與脂質結合之聚合物之末端經甲氧基化之親水性聚合物。
作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，具體而言，無特別限定，例如可例舉：聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯啶酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯啶酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇、及丙氧基聚乙烯吡咯啶酮。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，較佳可例舉：聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙二醇、及丙氧基聚丙二醇。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，更佳可例舉：聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、及丙氧基聚乙二醇。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，進而更佳可例舉：聚乙二醇、及甲氧基聚乙二醇。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，最佳可例舉甲氧基聚乙二醇。聚合物修飾脂質之聚合物部分之分子量無特別限定，例如可例舉100～10000道爾頓，較佳可例舉500～8000道爾頓，更佳可例舉1000～7000道爾頓，進而較佳可例舉1500～5000道爾頓，最佳可例舉1500～3000道爾頓。
作為聚合物修飾脂質之脂質部分，具體而言無特別限定，例如可例舉磷脂醯乙醇胺、及二醯甘油。作為聚合物修飾脂質之脂質部分，較佳可例舉具有碳數14～18之飽和或者不飽和之脂肪酸殘基之磷脂醯乙醇胺、及具有碳數14～18之飽和或者不飽和之脂肪酸殘基之二醯甘油，更佳可例舉具有碳數14～18之飽和脂肪酸殘基之磷脂醯乙醇胺、及具有碳數14～18之飽和脂肪酸殘基之二醯甘油，進而較佳可例舉具有棕櫚醯基或者硬脂醯基之磷脂醯乙醇胺、及具有棕櫚醯基或硬脂醯基之二醯甘油。作為聚合物修飾脂質之脂質部分，最佳可例舉二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺。
內封本發明之化合物之脂質體可包含醫藥上所容許之添加物。作為添加物，例如可例舉無機酸、無機酸鹽、有機酸、有機酸鹽、糖類、緩衝劑、抗氧化劑、及聚合物類。
作為無機酸，例如可例舉：磷酸、鹽酸、及硫酸。
作為無機酸鹽，例如可例舉：磷酸氫鈉、氯化鈉、硫酸銨、及硫酸鎂。
作為有機酸，例如可例舉：檸檬酸、乙酸、琥珀酸、及酒石酸。
作為有機酸鹽，例如可例舉：檸檬酸鈉、乙酸鈉、琥珀酸二鈉、及酒石酸鈉。
作為糖類，例如可例舉：葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨、及海藻糖。
作為緩衝劑，例如可例舉：L-精胺酸、L-組胺酸、胺丁三醇(三羥基甲基胺基甲烷、Tris)及該等之鹽。
作為抗氧化劑，例如可例舉：亞硫酸鈉、L-半胱胺酸、硫代乙醇酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、及維生素E。
作為聚合物類，例如可例舉：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧基乙烯基聚合物、及羧甲基纖維素鈉。
脂質體之製造方法 內封本發明之化合物之脂質體例如可以如下方式製作。
步驟1：將磷脂質、膽固醇等膜構成成分溶解於氯仿等有機溶劑，於燒瓶內將有機溶劑蒸餾去除，藉此於燒瓶內壁形成脂質混合物之薄膜。亦可代替上述，溶解於第三丁醇等後進行冷凍乾燥，藉此以冷凍乾燥物獲得脂質混合物。
步驟2：於步驟1中獲得之脂質混合物中添加硫酸銨水溶液等內水相溶液加以分散，藉此獲得粗脂質體分散液。
步驟3：使用擠壓機，使步驟2中所獲得之粗脂質體分散液通過過濾器，藉此製成所需之粒徑。或者，使用高壓均質機使步驟2中獲得之粗脂質體分散液以高壓自噴嘴噴出而製成所需之粒徑。
脂質體之粒徑無特別限定，例如為10 nm～200 nm，較佳為30 nm～150 nm，更佳為40 nm～140 nm，進而較佳為50～120 nm，最佳為60～100 nm。脂質體之粒徑為藉由動態光散射法測得之平均值，例如可使用Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments)進行測定。
步驟4：使步驟3中所獲得之脂質體液藉由凝膠過濾、透析、切向流過濾或者超離心等而置換外水相。
步驟5：將步驟4中所獲得之置換了外水相之脂質體液與欲內封之化合物一起保溫，藉此將化合物內封於脂質體。
步驟6：對步驟5中獲得之內封有化合物之脂質體進行凝膠過濾、透析、切向流過濾或者超離心等，藉此去除未內封之化合物。
認為脂質體製劑內之化合物之狀態與使用之化合物之形態(游離體、鹽、水合物等)無關，「取決於脂質體內水層之添加物」。例如，認為若脂質體內水層之添加物為「硫酸銨」，則脂質體製劑內，化合物以硫酸鹽之形態存在。又，認為若脂質體內水層之添加物為「檸檬酸」，則脂質體製劑內，化合物以檸檬酸鹽之形態存在。此外，由於脂質體內存在水，故而亦有可能以水合物之形態存在。
藉由組合(1)投予本發明之化合物之有效量；(2)選自由(i)投予其他抗癌劑之有效量、(ii)投予激素療法劑之有效量、及(iii)非藥劑療法所組成之群中之1至3種，能夠更有效果地預防治療癌症。作為非藥劑療法，例如可例舉：手術、輻射療法、基因治療、溫熱療法、冷凍療法、雷射灼燒療法等，亦可將該等組合2種以上。
本發明之化合物可為了增強其效果而與其他藥物併用。具體而言，本發明之化合物可與激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑或者抑制細胞生長因子以及其受體作用之藥劑等藥物併用。以下，將能夠與本發明之化合物併用之藥物簡稱為併用藥物。
本發明之化合物雖然以單劑使用亦顯示優異之抗癌作用，但藉由進而與上述併用藥物之一或幾種併用(多劑併用)，能夠進一步增強其效果或者改善患者之QOL。
作為「激素療法劑」，例如可例舉：磷雌酚、乙烯雌酚、氯烯雌醚、乙酸甲羥黃體酮、乙酸甲地孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸環丙孕酮、達那唑、地諾孕素、阿索立尼、烯丙基雌二醇、孕三烯酮、諾美孕酮、太得恩、美帕曲星、雷洛昔芬、奧美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(例如檸檬酸他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬等)、經口避孕藥製劑、美雄烷、睾內酯、胺基格魯米特、LH-RH衍生物(LH-RH促效劑(例如乙酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、LH-RH拮抗劑)、屈洛昔芬、環硫雄醇、磺酸乙炔雌二醇、芳香酶抑制藥(例如鹽酸法倔唑、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏羅唑、福美司坦等)、抗雄激素(例如氟他胺、恩雜魯胺、阿帕他胺、比卡魯胺、尼魯米特等)、腎上腺皮質激素系藥劑(例如地塞米松、潑尼松龍、倍他米松、去炎松等)、雄激素合成抑制藥(例如阿比特龍等)、類維生素A、及延緩類維生素A之代謝之藥劑(例如利阿唑等)等。
作為「化學療法劑」，例如使用烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、源自植物之抗癌劑、分子靶向治療劑、免疫調節劑、其他化學療法劑等。以下記載代表例。
作為「烷基化劑」，例如可例舉：氮芥、鹽酸氮芥-N-氧化物、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、異環磷醯胺、噻替派、卡波醌、甲磺丙胺、白消安、鹽酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法侖、達卡巴仁、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、三伸乙基三聚氰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、哌泊溴烷、伊托格魯、卡鉑、順鉑、米鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、六甲蜜胺、氨莫司汀、鹽酸二溴螺銨、福莫司汀、潑尼莫司汀、嘌嘧替派、苯達莫司汀、替莫唑胺、蘇消安、曲磷醯胺、淨司他丁斯酯、阿多來新、希莫司汀、比折來新及該等之DDS製劑等。
作為「代謝拮抗劑」，例如可例舉：巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、硫代肌苷、甲胺喋呤、培美曲塞、依諾他賓、阿糖胞苷、十八烷基磷酸阿糖胞苷、鹽酸安西他濱、5-FU系藥劑(例如氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他濱、乙嘧替氟、乙嘧替氟等)、胺基嘌呤、奈拉濱、菊白葉酸鈣、TABLOID、布縮宮素、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、克拉屈濱、乙嘧替氟、氟達拉濱、吉西他濱、羥基脲、噴司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、噻唑呋啉、氨莫司汀、苯達莫司汀、及該等之DDS製劑等。
作為「抗癌性抗生素」，例如可例舉：放射菌素D、放射菌素C、絲裂黴素C、色黴素A3、鹽酸博來黴素、硫酸博來黴素、硫酸培洛黴素、鹽酸柔紅黴素、鹽酸多柔比星、鹽酸阿克拉黴素、鹽酸吡柔比星、鹽酸表柔比星、新抑癌素、光輝黴素、沙克黴素、嗜癌菌素、密妥坦、鹽酸佐柔比星、鹽酸米托蒽醌、鹽酸艾達黴素、埃立布林、及該等之DDS製劑等。
作為「源自植物之抗癌劑」，例如可例舉：依託泊苷、磷酸依託泊苷、硫酸長春花鹼、硫酸長春新鹼、硫酸長春地辛、替尼泊苷、紫杉醇、歐洲杉醇、DJ-927、長春瑞賓、伊立替康、托泊替康、及該等之DDS製劑等。
作為「分子靶向治療劑」，例如可例舉：伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、達沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、魯索替尼、克唑替尼、維莫非尼、凡德他尼、泊那替尼、卡博替尼、托法替尼、瑞戈非尼、博舒替尼、阿西替尼、達拉非尼、曲美替尼、尼達尼布、艾代拉里斯、色瑞替尼、樂伐替尼、帕布昔利布、艾樂替尼、阿法替尼、奧希替尼、瑞博西利、阿貝西利、布格替尼、來那替尼、科潘利西布、考比替尼、伊魯替尼、阿卡替尼、恩考芬尼、比美替尼、巴瑞克替尼、福坦替尼、勞拉替尼、厄達替尼、恩曲替尼、達克替尼、西羅莫司、依維莫司、替西羅莫司、奧拉帕尼、蘆卡帕尼、尼拉帕尼、維奈托克、阿紮胞苷、地西他濱、伏立諾他、帕比司他、羅米地辛、硼替佐米、卡非佐米、及伊沙佐米等。
作為「免疫調節劑」，例如可例舉：來那度胺及泊馬度胺等。
作為「其他化學療法劑」，例如可例舉索布佐生等。
作為「免疫療法劑(BRM)」，例如可例舉：畢西巴尼、克速鎮、裂褶菌多糖、蘑菇多糖、烏苯美司、干擾素、介白素、巨噬細胞群落刺激因子、粒細胞群落刺激因子、紅血球生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、短棒狀桿菌、左美素、多糖K、丙考達唑、抗CTLA4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、類鐸受體(Toll-like Receptors)激動劑(例如TLR7激動劑、TLR8激動劑、TLR9激動劑等)。
作為抑制細胞生長因子以及其受體之作用之藥劑中之細胞生長因子，只要為促進細胞生長之物質，則任何物質均可，通常可例舉分子量為20,000以下之肽且藉由與受體結合而以低濃度發揮作用的因子。具體而言，可例舉：EGF(epidermal growth factor，表皮生長因子)或者與其具有實質上相同活性之物質(例如TGFalpha等)、胰島素或者與其具有實質上相同之活性之物質(例如胰島素、IGF(insulin-like growth factor，類胰島素生長因子)-1、IGF-2等)、FGF(fibroblast growth factor，纖維母細胞生長因子)或者與其具有實質上相同之活性之物質(例如酸性FGF、鹼性FGF、KGK(keratinocyte growth factor，角質細胞生長因子)、FGF-10等)、及其他細胞生長因子(例如CSF(colony stimukating factor，群落刺激因子)、EPO(erythropoietin，紅血球生成素)、IL-2(interleukin-2，介白素-2)、NGF(nerve growth factor，神經生長因子)、PDGF(platelet-derived growth factor，血小板衍生生長因子)、TGF-beta(transforming growth factor beta，轉變生長因子β)、HGF(hepatocyte growth factor，肝細胞生長因子)、VEGF(vascular endothelial growth factor，血管內皮生長因子)、調蛋白、血管生成素等)。
本發明之化合物及併用藥物之投予時間無限定，可將該等對於投予對象同時進行投予，亦可錯開時間進行投予。又，亦可製成本發明之化合物與併用藥物之合劑。併用藥物之投予量可以臨床上使用之劑量為基準適當進行選擇。又，本發明之化合物與併用藥物之調配比可根據投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等適當選擇。例如於投予對象為人類之情形時，相對於本發明之化合物1重量份，使用併用藥物0.01～100重量份即可。又，可以抑制其副作用為目的，與止吐劑、睡眠誘導劑、抗痙攣藥等藥劑(併用藥物)組合使用。
以下，例舉參考例、實施例及試驗例對本發明進而具體地進行說明，但該等並不限定本發明。再者，化合物之鑑定係藉由元素分析值、質譜、高效液相層析質譜儀；LC-MS、NMR譜、高效液相層析(HPLC)等進行。 實施例
以下，對本發明藉由參考例、實施例及試驗例進而具體地進行說明，但本發明當然不限於此。再者，以下之參考例及實施例中所示之化合物名未必依據IUPAC命名法。再者，為了簡化記載，亦有時使用簡稱，該等簡稱與上述記載含義相同。 本說明書中亦有時使用以下簡稱。 參考例以及實施例之NMR、MS資料中使用以下之簡稱。
Me：甲基 tert：第三 t-Bu：第三丁基 Boc：第三丁氧基羰基 DMAP：N,N'-4-二甲基胺基吡啶 DIPEA：二異丙基乙基胺 CPME：環戊基甲基醚 Pd2 (dba)3 ：三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) Xphos：二環己基-[2-[2,4,6-三(丙烷-2-基)苯基]苯基]膦 s：單峰(singlet) brs：寬單峰(broad singlet) d：二重峰(doublet) dd：雙二重峰(double doublet) t：三重峰(triplet) q：四重峰(quartet) m：多重峰(multiplet) br：寬峰(broad) J：偶合常數(coupling constant) Hz：赫茲(Hertz) CDCl3 ：氘代氯仿 DMSO-d6 ：氘代二甲基亞碸 hr：小時 min：分鐘 NADPH：菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸磷酸 還原型
高效液相層析質譜儀LC-MS之測定條件如下，以[M+H]+ 、[M+2H]2+ 或者[M+Na]+ 表示觀察到之質量分析之值[MS(m/z)]，以Rt(分鐘、min)表示保持時間。
測定條件 A 檢測儀器：Waters ACQUITY 管柱：ACQUITY UPLC BEH 1.7 μm C18 2.1 mm×30 mm 溶劑：A液：0.06%甲酸/H2 O、B液：0.06%甲酸/MeCN 梯度條件：0-1.3 min：B2%至96%線性梯度 流速：0.8 mL/min UV：220 nm及254 nm
測定條件 B 檢測儀器：Shimadzu LCMS-2020 管柱：Phenomenex Kinetex 1.7 μm C18 2.1 mm×50 mm 溶劑：A液：MeCN，B液：0.05% TFA/H2 O 梯度條件： 0 min：A/B＝10：90 0-1.70 min：A/B＝10：90-99：1(線性梯度) 1.71-1.90 min：A/B＝99：1 1.91-3.00 min：A/B＝10：90 流速：0.5 mL/min UV：220 nm 管柱溫度：40℃
測定條件 C 檢測儀器：Agilent Technologies 1200 Series/Agilent Technologies 6110(Quadrupole LC/MS) 溶劑：[A液：水(0.01%TFA)、B液：MeCN(0.01%TFA)]或者[A液：水(10 mM NH4 HCO3 )、B液：MeCN]或者[A液：水(0.01%氨)、B液：MeCN] 梯度條件： 0.0-0.2 min：5%B液 0.2-1.7 min：B液5%至95%線性梯度 1.7-3.0 min：95%B液 流速：1.8 mL/min UV：254 nm 管柱溫度：50℃
化合物鑑定所使用之NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)資料係藉由日本電子股份有限公司之JNM-ECS400型核磁共振裝置(400 MHz)所獲取。 作為NMR之測定結果所使用之符號，s意指單峰、d意指二重峰、dd意指雙二重峰、t意指三重峰、td意指三重峰之二重峰、q意指四重峰、m意指多重峰、br意指寬峰、brs意指寬單峰、brm意指寬多重峰及J意指偶合常數。
實施例中之粉末X射線繞射測定係在以下所示之條件下測定。將所獲得之繞射圖案(X射線繞射(XRD)譜)示於圖11。
於對晶形進行特定時，只要基於圖11之繞射圖所示之各結晶之特徵性繞射峰進行判斷即可。
以下分別例舉自圖11之繞射圖案特定出之主要繞射峰及特徵性繞射峰。再者，以下之實施例所記載之繞射角2θ(°)之繞射峰值視測定儀器或者測定條件等而有時多少會產生測定誤差。具體而言，測定可為±0.2、較佳為±0.1之範圍內。
粉末X射線繞射測定法： 檢測儀器：Bruker AXS D8 ADVANCE X射線球管：CuKα(波長：1.54埃) 管電壓：40 kV 管電流：40 mA 測定範圍：4～40度(2θ) 步幅：0.015度 累計時間：48秒/步
參考例 1 (1R,3S,5S)-8-(吡啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸甲酯 [化60]
Figure 02_image122
使(1R,3S,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸甲酯(0.27 g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(0.49 g)、乙酸銅(II)(0.43 g)、吡啶(0.38 mL)、及分子篩4 Å(0.90 g)懸浮於二氯甲烷(9.0 mL)，於40℃、空氣氛圍下攪拌27小時。將反應混合物直接利用胺基管柱層析(乙酸乙酯：己烷＝72：28～93：7)進行純化，獲得參考例1(0.21 g)。 (LC-MS：[M+H]+ /Rt(min))＝247/0.45(測定條件A)
參考例 2 (1R,3S,5S)-8-(吡啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸 [化61]
Figure 02_image124
使參考例1(0.21 g)溶解於2 mol/L氫氧化鈉(1.5 mL)、四氫呋喃(1.5 mL)、及甲醇(1.5 mL)之混合液中，於室溫下攪拌2小時後，進行濃縮。將殘渣利用胺基管柱層析(甲醇：氯仿＝0：100～30：70)進行純化，獲得參考例2(0.098 g)。 (LC-MS：[M+H]+ /Rt(min))＝233/0.37(測定條件A)
參考例 3 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯 [化62]
Figure 02_image126
將4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(1.02 g)、4-溴-2,6-二甲基吡啶(1.1 g)、碳酸銫(3.87 g)、Xphos(0.28 g)、及Pd2 (dba)3 (0.27g)之1,4-二㗁烷(20 mL)混合物以80℃進行12小時加熱攪拌。將反應混合物進行濃縮，將殘渣利用管柱層析(乙酸乙酯：己烷＝0：100～30：70)進行純化，獲得參考例3(0.50 g)。 (LC-MS：[M+H]+ /Rt(min))＝277/1.84(測定條件C)
參考例 4 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸 [化63]
Figure 02_image128
向參考例3(0.45 g)之四氫呋喃(3.0 mL)及乙醇(3.0 mL)溶液中添加2 mol/L氫氧化鈉(4.1 mL)，在室溫下攪拌4小時後，濃縮反應溶液。使殘渣利用3 mol/L鹽酸成為pH值3～4左右後，利用逆相管柱層析進行純化，獲得參考例4(0.16 g)。 (LC-MS：[M+H]+ /Rt(min))＝249/0.95(測定條件C)
實施例 1 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯 [化64]
Figure 02_image130
將2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4H-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽(0.10g)、以與參考例1、參考例2相同之方法製備之1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(62 mg)、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺(47 μL)、及DMAP(3.0 mg)之N,N'-二甲基甲醯胺溶液(3.0 mL)於30℃下攪拌7小時、於室溫下攪拌15小時、進而於40℃下攪拌7小時後，濃縮反應溶液。將殘渣利用矽膠管柱層析(甲醇：氯仿＝0：100～15：85))進行純化，以黃色固體獲得實施例1(79 mg)。將獲得之黃色固體溶解於甲醇(3 mL)及4 mol/L鹽酸/二㗁烷溶液(3 mL)後進行濃縮，以黃色固體獲得實施例1(79 mg)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.25-1.42 (2H, m), 1.57-1.70 (2H, m), 1.71-1.83 (1H, m), 2.03-2.19 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.38-2.45 (1H, m), 2.86-2.99 (5H, m), 3.32-3.55 (1H, m), ，3.62-3.78 (3H, m), 5.02 (1H, br), 6.36 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.83 (2H, m), 7.56-7.66 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.78 (1H, m), 8.13 (2H, m), 12.93 (1H, s). (LC-MS：[M+2H]2+ /Rt(min))＝296/0.89(測定條件A)
實施例 2 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽 [化65]
Figure 02_image132
將實施例1(118 mg)溶解於甲醇(1.5 mL)及4 mol/L鹽酸/二㗁烷溶液(1.5 mL)後進行濃縮，以黃色固體獲得實施例2(132 mg)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37-1.56 (2H, m), 1.74-1.90 (2H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.64-2.76 (4H, m), 3.09-3.22 (4H, m), 3.49-3.62 (4H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 5.19 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.61-7.67 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 7.83-7.90 (1H, m), 8.17-8.20 (2H, br), 10.03 (1H, br s), 11.43 (1H, s), 12.91 (1H, br s), 13.43 (1H, br s). (LC-MS：[M+H]+ /Rt(min))＝590/1.48(測定條件B)
實施例 3 ～ 41 (與實施例1類似之化合物) 使用對應之原料化合物，進行參考例1、參考例2、參考例3、參考例4及實施例1、實施例2中記載之反應、處理，獲得表1所示之化合物。
[表1-1]
Figure 02_image134
[表1-2]
Figure 02_image136
[表1-3]
Figure 02_image138
[表1-4]
Figure 02_image140
[表1-5]
Figure 02_image142
[表1-6]
Figure 02_image144
[表1-7]
Figure 02_image146
[表1-8]
Figure 02_image148
[表1-9]
Figure 02_image150
[表1-10]
Figure 02_image152
[表1-11]
Figure 02_image154
[表1-12]
Figure 02_image156
[表1-13]
Figure 02_image158
[表1-14]
Figure 02_image160
[表1-15]
Figure 02_image162
[表1-16]
Figure 02_image164
*[M+2H]2+
實施例 42 [1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]胺基甲酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽 [化66]
Figure 02_image166
向以與參考例1及參考例2相同之方法製備之1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(29 mg)、及DIPEA(32 μL)之N,N'-二甲基甲醯胺溶液(1.0 mL)中添加疊氮磷酸二苯酯(34 μL)，於室溫下攪拌5分鐘後，以80℃加熱攪拌90分鐘。向反應溶液中添加2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4H-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽(50 mg)後攪拌18小時。向反應溶液中添加DIPEA(32 μL)並攪拌6.5小時後，濃縮反應溶液。將殘渣利用胺基管柱層析(甲醇：氯仿＝0：100～6：94)進行純化。將純化物溶解於甲醇(3 mL)，添加4 mol/L鹽酸/CPME溶液(1.5 mL)後，濃縮溶液，以黃色固體獲得實施例42(47 mg)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.20-1.70 (7H, m), 2.74 (3H, brs), 3.04-3.60 (4H, m), 3.89-4.17 (4H, m), 4.20-4.40 (1H, br), 5.04-5.21 (1H, m), 6.39 (1H, brs), 6.63 (1H, brs), 7.16 (2H, m), 7.66 (3H, m), 7.89 (1H, br), 8.20 (2H, m), 9.83-10.16 (1H, br), 11.18 (1H, brs), 12.93 (1H, brs), 13.29 (1H, brs). (LC-MS：[M+H]+ /Rt(min))＝605/1.47(測定條件B)
實施例 43 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯
實施例 44 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3S,4R)-4-{7-[([1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)氧基]-2-(2-氯苯基)-5-羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基}-1-甲基哌啶-3-基酯 [化67]
Figure 02_image168
將2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4H-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽(0.55 g)、及[1,4']-聯哌啶-1'-甲醯氯(0.32 g)之吡啶溶液(12 mL)於50℃下攪拌2小時後，於室溫下攪拌15小時。將反應溶液濃縮後，向反應溶液中添加甲苯進行濃縮。將殘渣利用胺基管柱(氯仿：甲醇＝1：0～9：1)進行純化，獲得實施例43(0.32 g)與實施例44(22 mg)。
實施例43：1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.29-1.54 (8H, m), 1.71-1.95 (2H, m), 2.03-2.14 (4H, m), 2.19-2.40 (5H, m), 2.77-2.99 (4H, m), 3.20-3.32 (4H, m), 3.66-3.83 (2H, m), 4.72 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.55 (1H, br s), 7.54-7.67 (2H, m), 7.69-7.77 (2H, m), 11.17 (1H, s), 12.96 (1H, s). (LC-MS：[M+2H]2+ /Rt(min))＝299/0.67(測定條件A)
實施例44：1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.29-1.59 (19H, m), 1.71-1.95 (4H, m), 1.99-2.13 (4H, m), 2.21-2.38 (5H, m), 2.42-2.78 (7H, m), 2.80-3.00 (3H, m), 3.03-3.26 (2H, m), 3.69-3.82 (2H, m), 3.98-4.16 (2H, m), 4.76 (1H, br s), 6.64 (1H, br s), 6.78 (1H, br s), 7.57-7.62 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 12.78 (1H, br s). (LC-MS：[M+2H]2+ /Rt(min))＝396/0.51(測定條件A)
參考例 5 碳酸第三丁酯(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯 [化68]
Figure 02_image170
將2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4H-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽(0.30 g)、二碳酸二第三丁酯(0.22 g)、二異丙基乙基胺(0.60 mL)、及N,N-二甲基胺基吡啶(17 mg)之乙腈溶液(10 mL)於室溫下攪拌70分鐘。向反應溶液中添加甲醇(10 mL)、碳酸鉀(0.19 g)後，於60℃下攪拌90分鐘。向反應溶液中添加水後，利用乙酸乙酯進行3次萃取操作。將有機層利用無水硫酸鈉乾燥後進行濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿：甲醇＝1：0～9：1)進行純化，獲得參考例5(0.42 g)。 (LC-MS：[M+H]+ /Rt(min))＝502/0.72(測定條件A)
參考例 6 碳酸(3S,4R)-4-{7-[(第三丁氧基羰基)氧基]-2-(2-氯苯基)-5-羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基}-1-甲基哌啶-3-基酯第三丁酯 [化69]
Figure 02_image172
將2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4H-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽(1.0 g)、二碳酸二第三丁酯(2.5 g)、二異丙基乙基胺(2.0 mL)、及N,N-二甲基胺基吡啶(84 mg)之乙腈溶液(10 mL)於室溫下攪拌17小時。向反應溶液中添加甲醇(10 mL)、及碳酸鉀(0.63 g)後，於60℃下攪拌3小時。向反應溶液中添加水後，利用氯仿進行3次萃取操作。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇＝49：1～9：1)進行純化，獲得參考例6(0.57 g)。 (LC-MS：[M+H]+ /Rt(min))＝602/0.87(測定條件A)
參考例 7
[1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸8-{(3S,4R)-3-[(第三丁氧基羰基)氧基]-1-甲基哌啶-4-基}-2-(2-氯苯基)-5-羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯 [化70]
Figure 02_image174
將參考例5(0.10 g)、及[1,4']-聯哌啶-1'-甲醯氯(58 mg)之吡啶溶液(1.5 mL)於40℃下攪拌75分鐘後，濃縮反應溶液。將殘渣利用胺基管柱(氯仿：甲醇＝1：0～0：1)及矽膠管柱層析(氯仿：甲醇＝1：0～0：1)進行純化，獲得參考例7(91 mg)。 (LC-MS：[M+2H]2+ /Rt(min))＝349/0.73(測定條件A)
實施例 45 1,4'-二哌啶-1'-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽 [化71]
Figure 02_image176
將參考例7(91 mg)之甲醇(3.0 mL)、及4 mol/L鹽酸-二㗁烷溶液(3.0 mL)溶液於室溫下攪拌2小時後進行濃縮，獲得實施例44(91 mg)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.26-1.40 (1H, m), 1.56-1.98 (8H, m), 2.02-2.23 (2H, m), 2.71 (3H, br s), 2.79-3.43 (11H, m), 3.75-4.35 (4H, m), 5.53 (1H, br s), 6.67 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.54-7.64 (2H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.81-7.84 (1H, m), 9.48 (1H, br s), 10.57 (1H, br s), 12.84 (1H, br s). (LC-MS：[M+2H]2+ /Rt(min))＝299/0.60(測定條件A)
參考例 8 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸7-[(第三丁氧基羰基)氧基]-8-{(3S,4R)-3-[(第三丁氧基羰基)氧基]-1-甲基哌啶-4-基}-2-(2-氯苯基)-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-5-基酯 [化72]
Figure 02_image178
將參考例6(63 mg)、及[1,4']-聯哌啶-1'-甲醯氯(31 mg)之吡啶溶液(3.0 mL)於室溫下攪拌16小時後，濃縮反應溶液。將殘渣懸浮於甲苯後進行濃縮。將殘渣利用胺基管柱(氯仿：甲醇＝1：0～4：1)進行純化，獲得參考例8(83 mg)。 (LC-MS：[M+2H]2+ /Rt(min))＝399/0.69(測定條件A)
實施例 46 1,4'-二哌啶-1'-羧酸2-(2-氯苯基)-7-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-苯并哌喃-5-基酯 [化73]
Figure 02_image180
將參考例8(83 mg)之甲醇(3.0 mL)、及4 mol/L鹽酸-二㗁烷溶液(3.0 mL)溶液於室溫下攪拌2小時後進行濃縮。將殘渣利用氯仿洗淨後，利用胺基管柱(氯仿：甲醇＝1：0～0：1)進行純化，獲得實施例46(13 mg)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.32-1.54 (9H, m), 1.68-1.78 (3H, m), 2.39-2.54 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.63-3.05 (6H, m), 3.06-3.65 (4H, m), 3.90-4.20 (3H, m), 5.99 (1H, s), 6.11 (1H, s), 7.47-7.53 (1H, m), 7.53-7.59 (1H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 7.68-7.72 (1H, m). LC-MS：[M+2H]2+ /Rt(min))＝299/0.56(測定條件A)
實施例 47 ～ 52 (與實施例1類似之化合物) 使用對應之原料化合物，進行實施例1及實施例2所記載之反應、處理，獲得表2所示之化合物。
[表2-1]
Figure 02_image182
[表2-2]
Figure 02_image184
[表2-3]
Figure 02_image186
*[M+2H]2+
參考例 9 (2S)-2,6-雙[(第三丁氧基羰基)胺基]己酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯 [化74]
Figure 02_image188
將2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4H-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽(0.10 g)、(2S)-2,6-雙[(第三丁氧基羰基)胺基]己酸(95 mg)、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺(43 μL)、及DMAP(2.8 mg)之N,N'-二甲基甲醯胺溶液(1.5 mL)於室溫下攪拌17小時後，濃縮反應溶液。將殘渣利用胺基管柱層析(甲醇：氯仿＝0：100～10：90)進行純化，獲得參考例9(0.19 g)。 LC-MS：[M+H]+ /Rt(min))＝730/0.92(測定條件A)
參考例 10 (2S)-2,6-二胺基己酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯三鹽酸鹽 [化75]
Figure 02_image190
向參考例9(0.19 g)之甲醇溶液(3 mL)中添加4 mol/L鹽酸/二㗁烷溶液(3 mL)，於室溫下攪拌1小時後濃縮反應液。將殘渣利用二乙醚洗淨，獲得參考例10(0.14 g)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.06-1.24 (2H, m), 1.43-1.57 (2H, m), 1.76-1.96 (3H, m), 2.59-2.78 (5H, m), 3.09-3.23 (1H, m), 3.44-3.75 (6H, m), 5.43-5.48 (1H, m), 6.47 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.59-7.72 (3H, m), 7.79-7.95 (4H, m), 8.70 (3H, brs), 10.56 (1H, s), 11.35 (1H, s), 12.85 (1H, s). (LC-MS：[M+2H]2+ /Rt(min))＝266/0.42(測定條件A)
實施例 53 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽
實施例2之化合物亦可藉由以下之方法製造。 [化76]
Figure 02_image192
向室溫下經調整之2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4H-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽(400 g)、1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(226 g)、DMAP(11.2 g)之N,N'-二甲基甲醯胺溶液(3428 g)中以20分鐘添加N,N'-二異丙基碳二醯亞胺(230 g)，於室溫下保溫22小時。其後，添加水(4005 g)，將水層利用乙酸異丙酯(6984 g)洗淨2次。向獲得之水溶液中花3小時滴加5%碳酸氫鈉水溶液(3067 g)，保溫2小時後，濾取析出物。利用水(2000 g)洗淨2次後進行乾燥，以黃色固體獲得實施例1(436 g)。
向所獲得之實施例1之化合物(411 g)之1-丁醇溶液(6150 g)中花1小時滴加18%鹽酸水(422 g)。保溫2小時後，濾取析出物，利用1-丁醇(1230 g)洗淨2次，進行乾燥，以黃色固體獲得1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(實施例2之化合物、449 g)。
1 H NMR之結果與實施例2之化合物之結構一致。 (LC-MS：[M+H]+ /Rt(min))＝590/1.48(測定條件B)
實施例53之XRD之結果與實施例2之化合物之XRD之結果相同。
[I形晶]將粉末X射線繞射圖案示於圖11。 主要繞射峰：2θ(°)＝5.4、6.7、9.7、13.4、14.2、14.7、16.2、17.7、18.6、19.4、20.1、21.1、21.7、22.9、23.8、24.6、27.1 特徵性繞射峰：2θ(°)＝6.7、9.7、13.4、14.2、14.7、18.6、19.4、22.9、24.6、27.1
參考例 11 碳酸(3S,4R)-4-{5-[(第三丁氧基羰基)氧基]-2-(2-氯苯基)-7-羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基}-1-甲基哌啶-3-酯第三丁酯 [化77]
Figure 02_image194
將2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4H-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽(3.05 g)、二碳酸二第三丁酯(6.07 g)、二異丙基乙基胺(5.47 mL)、及N,N-二甲基胺基吡啶(43 mg)之乙腈溶液(50 mL)於室溫下徹夜攪拌。向反應溶液中添加甲醇(50 mL)、碳酸鉀(2.89 g)後，於加熱回流下攪拌2小時。向反應溶液中添加水後，利用乙酸乙酯進行3次萃取操作。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇＝1：0～9：1)進行純化，獲得參考例11(0.42 g)。 (LC-MS：[M+H]+ /Rt(min))＝602/1.792(測定條件B)
實施例 54 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯二鹽酸鹽 [化78]
Figure 02_image196
向碳酸(3S,4R)-4-{5-[(第三丁氧基羰基)氧基]-2-(2-氯苯基)-7-羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基}-1-甲基哌啶-3-基酯第三丁酯(200 mg)與吡啶(0.081 mL)之二氯甲烷(2 mL)溶液中添加三光氣(39 mg)，於室溫下攪拌1小時後，添加N-甲基環己烷胺(0.087 mL)及DMAP(4.1 mg)，於室溫下攪拌4小時。將反應混合物利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)進行純化後，對獲得之縮合體(145 mg)添加4 mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(2.5 mL)，於室溫下攪拌2小時後，將反應液進行減壓濃縮，藉此以淡黃色固體獲得實施例54(115 mg)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.81 (1H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.67-7.57 (2H, m), 6.60 (1H, s), 6.31 (1H, s), 5.60 (1H, dd, J = 5.9, 1.8 Hz), 5.28 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.08-5.04 (1H, m), 3.89-3.80 (2H, m), 3.75-3.68 (1H, m), 3.44-3.23 (3H, m), 2.96-2.80 (9H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.11 (3H, s), 1.97-1.88 (1H, m), 1.73-1.64 (1H, m). (LC-MS：[M+H]+ /Rt(min))＝541/0.797(測定條件A)
實施例 55 及 56 (與實施例54類似之化合物) 使用對應之原料化合物，進行實施例54所記載之反應、處理，獲得表3所示之化合物。
[表3]
Figure 02_image198
實施例 57 ～ 67 (與實施例1類似之化合物) 使用對應之原料化合物，進行實施例1及實施例2中記載之反應、處理，獲得表4所示之化合物。
[表4-1]
Figure 02_image200
[表4-2]
Figure 02_image202
[表4-3]
Figure 02_image204
[表4-4]
Figure 02_image206
[表4-5]
Figure 02_image208
參考例 12 3-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 [化79]
Figure 02_image210
向3-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(7.0 g)、2,2,2-三氟乙烷-1-胺鹽酸鹽(9.52 g)、乙酸(6.0 mL)之乙腈(100 mL)溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14.9 g)，於室溫下徹夜攪拌。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉，利用乙酸乙酯進行萃取。將反應液利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾。將濾液進行減壓濃縮，將殘渣利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷)進行純化，獲得參考例12(7.72 g)。 (LC-MS：[M+H]+ /Rt(min))＝283/0.82(測定條件A)
實施例 68 哌啶-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯 [化80]
Figure 02_image212
向3-[(2,2,2-三氟甲基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(398 mg)與N,N-二異丙基乙基胺(1.23 mL)之二氯甲烷(5 mL)溶液中在冰浴冷卻下添加三光氣(167 mg)，於室溫下攪拌2小時後進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(6 mL)，添加碳酸(3S,4R)-4-{5-[(第三丁氧基羰基)氧基]-2-(2-氯苯基)-7-羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基}-1-甲基哌啶-3-基酯第三丁酯(424 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.616 mL)及DMAP(8.61 mg)，於室溫下進行徹夜攪拌後，進行減壓濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)進行純化後，向所獲得之縮合體(778 mg)添加4 mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(2.5 mL)，於室溫下攪拌2小時，將反應液進行減壓濃縮，藉此以淡黃色固體獲得實施例68(500 mg)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.94 (1H, s), 9.46-9.00 (2H, m), 8.92-8.67 (1H, m), 7.86 (1H, d,J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.62-7.56 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.67 (1H, br s), 4.63-3.88 (5H, m), 3.53-2.83 (9H, m), 2.74 (3H, s), 2.11-1.79 (4H, m), 1.79-1.58 (1H,  m). (LC-MS：[M+2H]2+ /Rt(min))＝306/0.772(測定條件A)
實施例 69 ～ 107 (與實施例68類似之化合物) 使用對應之原料化合物，進行實施例68所記載之反應、處理，獲得表5所示之化合物。
[表5-1]
Figure 02_image214
[表5-2]
Figure 02_image216
[表5-3]
Figure 02_image218
[表5-4]
Figure 02_image220
[表5-5]
Figure 02_image222
[表5-6]
Figure 02_image224
[表5-7]
Figure 02_image226
[表5-8]
Figure 02_image228
*[M+2H]2+ **側鏈部分為兩種反式之立體化學之混合物。
實施例 108 ～ 117 (與實施例1類似之化合物) 使用對應之原料化合物，進行實施例1及實施例2所記載之反應、處理，獲得表6所示之化合物。
[表6-1]
Figure 02_image230
[表6-2]
Figure 02_image232
[表6-3]
Figure 02_image234
*[M+2H]2+
試驗例 以下，針對本發明之代表性化合物表示試驗結果，對該化合物相關之化學特徵、藥物動力學及藥效進行說明，但本發明並不限於該等試驗例。
試驗例 1. 脂質體內封試驗 對實施例2、3、7、9、16、20、25、28、35、39、40、43、47、48、49、50、51、52、54、55、56、57、61、64、65、66、67、參考例10、專利文獻1記載之實施例化合物IB'(比較例1)、專利文獻2記載之實施例化合物31(比較例2)、及阿伏西地實施藉由遙裝法向脂質體內封之試驗。
＜實施例2之化合物之脂質體內封試驗＞ 將氫化大豆磷脂醯膽鹼(COATSOME NC-21E、日油股份有限公司製造)1079.4 mg、膽固醇(Sigma公司製造)386.7 mg及二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000(SUNBRIGHT DSPE-020CN、日油股份有限公司製造)343.5 mg溶解於加溫至60℃之第三丁醇100mL。將該溶液藉由乾冰-丙酮浴冷凍後，藉由減壓蒸餾而去除第三丁醇，獲得脂質混合物。
向上述脂質混合物中添加250 mM硫酸銨溶液50 mL，加溫至65℃，利用均質機(ULTRA-TURRAX、IKA公司製造)進行分散，獲得粗脂質體分散液。進而，將粗脂質體分散液利用高壓均質機(Nano-Mizer NM2、吉田機械興業製造)以50～200 MPa之壓力分散，使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO、Thermo Scientific公司製造)，將脂質體外液置換成10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)，藉此獲得空脂質體液。藉由超過濾進行濃縮後，利用0.22 μm膜濾器進行過濾，添加10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)，以總脂質濃度成為50 mM(50 μmol/mL)之方式進行調整。
脂質濃度之定量係藉由以下方式進行：向脂質體液添加10% Triton X-100，以65℃加溫10分鐘，藉此破壞脂質體後，藉由磷脂質測定套組(LabAssay磷脂質、富士膠片和光純藥股份有限公司製造)對氫化大豆磷脂醯膽鹼進行定量分析，根據脂質混合比率算出總脂質濃度。
稱取實施例2之化合物5 mg，添加總脂質濃度50 mM之空脂質體液0.5 mL，以65℃之水浴加溫60分鐘後進行冰浴冷卻。以15,000×g進行5分鐘離心，使不溶物沈澱而去除。該脂質體之平均粒徑(Z-average)為83.1 nm。
將不溶物去除後之脂質體液100 μL施以超過濾過濾器(Amicon Ultra、100 K、0.5 mL、Merck公司製造)，在4℃、15,000×g下進行10分鐘離心。藉由HPLC測定不溶物去除後之脂質體液、及超過濾後之濾液中之化合物濃度，藉由下式算出內封率、內封效率及脂質每50 μmol之化合物內封量。
內封率(%)＝(脂質體液中之化合物濃度－濾液中之化合物濃度)×100/脂質體液中之化合物濃度 內封效率(%)＝(脂質體液中之化合物濃度－濾液中之化合物濃度)×100/化合物導入時濃度 脂質每50 μmol之化合物內封量(mg)＝脂質體液中之化合物濃度×內封率(%)/100
HPLC之測定條件如下所述。 HPLC條件 管柱：Acquity UPLC BEH C18，1.7 um，50×2.1 mm 管柱溫度：40℃ 流動相：A：含有0.1%三氟乙酸之水 B：乙腈 A/B(min)：95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5) 或者 A/B(min)：80/20(0) →70/30(3) →0/100(3.5) →0/100(4) →80/20(4.01) →80/20(5) 流速：0.8 mL/min 或者 A/B(min)：95/5(0) →70/30(7) →0/100(8) →0/100(8.5) →95/5(8.51) →95/5(10) 流速：0.8 mL/min 檢測：紫外可視檢測器 測定波長 254 nm 注入量：5 μL
＜實施例3、7、9、20、39、40、47、49、50、51、54、55、64及67之化合物之脂質體內封試驗＞ 藉由與實施例2之化合物相同之程序，製備總脂質濃度50 mM之空脂質體液。稱取各化合物，以化合物濃度成為10 mg/mL之方式添加總脂質濃度50 mM之空脂質體液，於65℃之水浴中加溫15～30分鐘後進行冰浴冷卻。以下，藉由與實施例2之化合物相同之程序，算出內封率、內封效率及脂質每50 μmol之化合物內封量。
＜實施例16、25、28、35、43、48、52、56、57、61、65、66、68、69、70、74、82、84、87、88、102、103、105、108及110之化合物之脂質體內封試驗＞ 藉由與實施例2之化合物相同之程序，製備總脂質濃度50 mM之空脂質體液。稱取各化合物，以化合物濃度成為10 mg/mL之方式添加總脂質濃度50 mM之空脂質體液，添加1 mol/L鹽酸或者1 mol/L氫氧化鈉水溶液，調整成pH值5～6，在65℃之水浴中加溫15～30分鐘後進行冰浴冷卻。以下，藉由與實施例2之化合物相同之程序，算出內封率、內封效率及脂質每50 μmol之化合物內封量。
＜參考例10之化合物之脂質體內封試驗＞ 藉由與實施例2之化合物相同之程序，製備總脂質濃度50 mM之空脂質體液。稱取參考例10之化合物10 mg，添加總脂質濃度50 mM之空脂質體液1 mL，在65℃之水浴中加溫60分鐘後，進行冰浴冷卻。以下，藉由與實施例2之化合物相同之程序，算出內封率、內封效率及脂質每50 μmol之化合物內封量。
＜比較例1之化合物之脂質體內封試驗(1)＞ 藉由與實施例2之化合物相同之程序，製備總脂質濃度50 mM之空脂質體液。稱取比較例1之化合物5 mg，添加總脂質濃度50 mM之空脂質體液0.5 mL，在65℃之水浴中加溫30分鐘後，進行冰浴冷卻。以下，藉由與實施例2之化合物相同之程序，算出內封率、內封效率及脂質每50 μmol之化合物內封量。
＜比較例1之化合物之脂質體內封試驗(2)＞ 將氫化大豆磷脂醯膽鹼(COATSOME NC-21E、日油股份有限公司製造)107.94 mg、膽固醇(Sigma公司製造)38.67 mg及二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺-甲氧基聚乙二醇 2000(SUNBRIGHT DSPE-020CN、日油股份有限公司製造)34.35 mg溶解於加溫至60℃之第三丁醇8 mL中。將該溶液藉由乾冰-丙酮浴冷凍後，藉由減壓蒸餾而去除第三丁醇，獲得脂質混合物。
向上述脂質混合物中添加250 mM檸檬酸三鈉溶液5 mL，加溫至65℃，藉由均質機(ULTRA-TURRAX、IKA公司製造)分散而獲得粗脂質體分散液。進而，將粗脂質體分散液藉由超音波層分散30分鐘。使用加溫至65℃之擠壓機(Mini-Extruder、Avanti Polar Lipids公司製造)，階段性地通過網眼0.2 μm、0.1 μm、及0.05 μm之膜，藉此進行整粒。使用Sephadex G-25管柱(PD-10、GE Healthcare公司製造)，將脂質體外液置換成10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)，藉此獲得空脂質體液。藉由超過濾進行濃縮後，利用0.22 μm膜濾器進行過濾，添加10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)，以總脂質濃度成為50 mM(50 μmol/mL)之方式進行調整。
稱取比較例1之化合物5 mg，添加上述空脂質體液0.5 mL，在65℃之水浴中加溫30分鐘後，進行冰浴冷卻。以下，藉由與實施例2之化合物相同之程序，算出內封率、內封效率及脂質每50 μmol之化合物內封量。
＜比較例2之化合物之脂質體內封試驗＞ 藉由與實施例2之化合物相同之程序，製備總脂質濃度50 mM之空脂質體液。稱取比較例2之化合物5 mg，添加總脂質濃度50 mM之空脂質體液0.5 mL，在65℃之水浴中加溫30分鐘後，進行冰浴冷卻。以下，藉由與實施例2之化合物相同之程序，算出內封率、內封效率及脂質每50 μmol之化合物內封量。
＜阿伏西地鹽酸鹽之脂質體內封試驗＞ 藉由與實施例2之化合物相同之程序，製備總脂質濃度50 mM之空脂質體液。稱取阿伏西地鹽酸鹽2.5 mg及5 mg，添加總脂質濃度50 mM之空脂質體液0.5 mL，在65℃之水浴中加溫60分鐘後，進行冰浴冷卻。以下，藉由與實施例2之化合物相同之程序，算出內封率、內封效率及脂質每50 μmol之化合物內封量。
將試驗結果示於表7。 確認：尤其是實施例2、3、7、9、16、20、25、28、35、39、40、43、47、48、49、50、51、52、54、55、56、57、61、64、65、66、67、68、69、70、74、82、84、87、88、102、103、105、108及110之各化合物與側鏈具有直鏈之烷基胺結構之參考例10、專利文獻1所記載之實施例化合物IB'(比較例1)、及專利文獻2所記載之實施例化合物31(比較例2)之化合物相比，能夠達成較高之內封效率。另一方面，若阿伏西地鹽酸鹽為10 mg/mL，則液體凝膠化而無法內封至脂質體，藉由將化合物濃度降低至5 mg/mL，能夠內封至脂質體。 根據以上內容，本案發明之化合物具有效率良好地內封至脂質體之特殊效果。
[表7-1]
化合物 內封時化合物濃度 (mg/mL) 內封率 (%) 內封效率 (%) 脂質每50 μmol之化合物內封量 (mg)
實施例2 10 84.2 77.2 7.72
實施例3 10 84.8 83.5 8.35
實施例7 10 89.7 90.8 9.08
實施例9 10 84.6 83.1 8.31
實施例16 10 100 93.6 9.36
實施例20 10 100 52.4 5.24
實施例25 10 93.0 87.2 8.72
實施例28 10 100 88.1 8.81
實施例35 10 99.1 86.5 8.65
實施例39 10 59.7 53.0 5.30
實施例40 10 60.4 56.3 5.63
實施例43 10 69.0 73.0 7.30
實施例47 10 68.6 65.8 6.58
實施例48 10 60.2 59.4 5.94
實施例49 10 72.6 73.2 7.32
實施例50 10 86.8 81.2 8.12
實施例51 10 68.5 63.7 6.37
實施例52 10 90.8 90.3 9.03
實施例54 10 64.0 68.6 6.86
實施例55 10 98.2 70.0 7.00
實施例56 10 75.0 73.8 7.38
實施例57 10 62.1 61.6 6.16
實施例61 10 97.5 98.4 9.84
實施例64 10 62.9 62.0 6.20
實施例65 10 98.1 98.1 9.81
實施例66 10 98.8 98.4 9.84
實施例67 10 99.7 73.4 7.34
實施例68 10 88.5 88.0 8.80
實施例69 10 89.9 90.0 9.00
實施例70 10 91.6 89.1 8.91
實施例74 10 52.7 53.5 5.35
[表7-2]
實施例82 10 84.0 78.5 7.85
實施例84 10 91.7 88.7 8.87
實施例87 10 89.3 91.4 9.14
實施例88 10 89.7 84.9 8.49
實施例102 10 68.1 65.7 6.57
實施例103 10 58.1 58.9 5.89
實施例105 10 85.5 86.5 8.65
實施例108 10 56.1 54.0 5.40
實施例110 10 57.2 56.2 5.62
參考例10 10 15.9 12.3 1.23
比較例1 內封試驗(1) 10 40.8 27.8 2.78
比較例1 內封試驗(2) 10 19.5 14.8 1.48
比較例2 10 100 21.2 2.12
阿伏西地鹽酸鹽 10 因凝膠化而無法內封
阿伏西地鹽酸鹽 5 99.5 96.2 4.81
＜實施例53之化合物之脂質體內封試驗＞ 稱取氫化大豆磷脂醯膽鹼、膽固醇及二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000之3：1：1(質量比)混合物Presome ACD-1(日本精化股份有限公司製造)11.08 g，添加300 mM硫酸銨溶液200 mL，加溫至65℃，藉由均質機(ULTRA-TURRAX、IKA公司製造)加以分散而獲得粗脂質體分散液。進而，將粗脂質體分散液利用高壓均質機(Nano-Mizer NM2、吉田機械興業製造)以100 MPa之壓力進行分散，使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO、Thermo Scientific公司製造)，將脂質體外液置換成10 mM L-組胺酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)，藉此獲得空脂質體液。藉由使用中空纖維模組(修飾聚醚碸、500 kD、Spectrum製造)之切向流過濾進行濃縮後，藉由0.22 μm膜濾器進行過濾，添加10 mM L-組胺酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)，以總脂質濃度成為75 mM(75 μmol/mL)之方式進行調整。稱取實施例2之化合物(三水合物)300 mg，添加總脂質濃度已調整至75 mM之空脂質體液20 mL，在65℃之水浴中加溫10分鐘後，進行冰浴冷卻。藉由與實施例2之化合物相同之程序算出內封率及內封效率，結果內封率為89.7%、內封效率為88.5%。藉由使用透析盒將脂質體外液置換成10 mM L-組胺酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)，從而去除未內封之化合物，藉由使用中空纖維模組之切向流過濾進行濃縮後，藉由0.22 μm膜濾器進行過濾。該脂質體液中之實施例2之化合物(三水合物)濃度為13.0 mg/mL、內封率為100.0%、平均粒徑(Z-average)為87.1 nm。
試驗例 2. 化合物自脂質體之釋出性試驗 對於內封有實施例2、實施例49、實施例68、實施例69、實施例70、實施例82、實施例105及阿伏西地之脂質體，評價血漿中化合物自脂質體之釋出性。
＜內封有實施例2之化合物之脂質體之釋出性試驗＞ 藉由與試驗例1相同之方法，製備內封有實施例2之化合物之脂質體。使用凝膠過濾管柱PD-10(GE Healthcare公司製造)將脂質體外液置換成10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)，藉此去除未內封之化合物。未內封化合物去除後之脂質體液之內封率為100.0%，平均粒徑(Z-average)為82.4 nm。
向約1 mL之人類血漿(正常人類血漿(混合，肝素)、COSMO BIO股份有限公司)以化合物濃度成為20 μM之方式添加未內封化合物去除後之脂質體液，在37℃下進行保溫。於0、1、2、3天後，每次120 μL地採樣，藉由以下之程序測定內封至脂質體之實施例2之化合物量及阿伏西地量、以及自脂質體釋出之實施例2之化合物量及阿伏西地量。
利用pH值7.4磷酸緩衝生理鹽水(以下，稱為PBS)置換尺寸排除層析管柱PURE-EV(HansaBioMed公司製造)。向包含脂質體之人類血漿120 μL中添加同量之PBS加以混合，將其中之200 μL添加至PURE-EV管柱，利用PBS溶出。確認脂質體溶出至2.5～6.5 mL，自脂質體釋出之化合物溶出至6.5 mL～22.5 mL後，收集各組份進行冷凍乾燥，添加含有0.1%三氟乙酸之75%甲醇1 mL，萃取實施例2之化合物及阿伏西地，藉由離心去除不溶物，藉由HPLC進行定量。
HPLC之測定條件如下所述。 HPLC條件 管柱：Symmetry300 C4 3.5 um，50×2.1 mm 管柱溫度：40℃ 流動相：A：含有0.1%三氟乙酸之水 B：含有0.1%三氟乙酸之乙腈 A/B(min)：95/5(0) →60/40(6) →0/100(8) →0/100(8.5) →95/5(8.51) →95/5(10) 流速：1 mL/min 檢測：紫外可視檢測器 測定波長 254 nm 注入量：5 μL 或者 管柱：Symmetry300 C4 3.5 um，100×2.1 mm 管柱溫度：40℃ 流動相：A：含有0.1%三氟乙酸之水 B：含有0.1%三氟乙酸之乙腈 A/B(min)：95/5(0) →70/30(7) →0/100(8) →0/100(8.5) →95/5(8.51) →95/5(10) 流速：1 mL/min 檢測：紫外可視檢測器 測定波長 254 nm 注入量：5 μL
＜內封有實施例49之化合物之脂質體之釋出性試驗＞ 藉由與試驗例1相同之方法，製備內封有實施例49之化合物之脂質體，使用凝膠過濾管柱PD-10去除未內封之化合物。未內封化合物去除後之脂質體液之內封率為100.0%。藉由與實施例2之化合物相同之方法實施釋出性試驗。
＜內封有實施例68、實施例69、實施例70、實施例82及實施例105之化合物之脂質體之釋出性試驗＞ 藉由與試驗例1相同之方法，製備內封有實施例68、實施例69、實施例70、實施例82及實施例105之化合物之脂質體。使用凝膠過濾管柱PD-10(GE Healthcare公司製造)將脂質體外液置換為10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)，藉此去除未內封之化合物。未內封化合物去除後之脂質體液之內封率為99.9%以上。
向約1 mL之人類血漿(正常人類血漿(混合，肝素)、COSMO BIO股份有限公司)以化合物濃度成為100 μM之方式添加未內封化合物去除後之脂質體液，於37℃下保溫。於0、1、2、3天後每次120 μL地取樣，藉由以下之程序測定內封至脂質體之化合物量及自脂質體釋出之化合物量。
利用pH值7.4磷酸緩衝生理鹽水(以下稱為PBS)置換尺寸排除層析管柱PURE-EV(HansaBioMed公司製造)。向包含脂質體之人類血漿120 μL添加同量之PBS加以混合，將其中之200 μL添加至PURE-EV管柱，利用PBS溶出。確認脂質體溶出至0～8.5 mL，自脂質體釋出之化合物溶出至8.5～24.5 mL後，收集各組份進行冷凍乾燥，添加含有0.1%三氟乙酸之75%甲醇1 mL，萃取實施例2之化合物及阿伏西地，藉由離心去除不溶物，藉由HPLC進行定量。
HPLC之測定條件如下所述。 HPLC條件 管柱：Symmetry300 C4 3.5 um，100×2.1 mm 管柱溫度：40℃ 流動相：A：含有0.1%三氟乙酸之水 B：含有0.1%三氟乙酸之乙腈 A/B(min)：95/5(0) →80/20(7) →0/100(8) →0/100(8.5) →95/5(8.51) →95/5(10) 流速：1 mL/min 檢測：紫外可視檢測器 測定波長 254 nm 注入量：3 μL或者5 μL
＜內封有阿伏西地之脂質體之釋出性試驗＞ 藉由與試驗例1相同之方法，製備內封有阿伏西地之脂質體，使用凝膠過濾管柱PD-10去除未內封之化合物。未內封化合物去除後之脂質體液之內封率為100.0%，平均粒徑(Z-average)為82.6 nm。藉由與實施例2之化合物相同之方法實施釋出性試驗。
將試驗結果示於表8～15、圖1、圖2、及圖3。
內封有實施例2之化合物之脂質體在3天內實施例2之化合物之總量自脂質體釋出至血漿中。此時，亦確認到釋出之實施例2之化合物在血漿中緩緩地轉化為阿伏西地。 內封有實施例49之化合物之脂質體在4天內實施例2之化合物之總量自脂質體釋出至血漿中。又，亦確認到釋出之實施例49之化合物在血漿中緩緩地轉化為阿伏西地。 內封有實施例68之化合物之脂質體在4天內實施例68之化合物之總量自脂質體釋出至血漿中。又，亦確認到釋出之實施例68之化合物在血漿中迅速地轉化為阿伏西地。 內封有實施例69之化合物之脂質體耗費3天以上實施例69之化合物自脂質體釋出至血漿中。又，亦確認到釋出之實施例69之化合物於血漿中迅速地轉化為阿伏西地。 內封有實施例70之化合物之脂質體耗費3天以上實施例70之化合物自脂質體釋出至血漿中。又，亦確認到釋出之實施例70之化合物於血漿中迅速地轉化為阿伏西地。 內封有實施例82之化合物之脂質體在3天內實施例82化合物之總量自脂質體釋出至血漿中。又，亦確認到釋出之實施例82之化合物於血漿中迅速地轉化為阿伏西地。 內封有實施例105之化合物之脂質體在4天內實施例105之化合物之總量自脂質體釋出至血漿中。又，亦確認到釋出之實施例105之化合物於血漿中迅速地轉化為阿伏西地。 另一方面，內封有阿伏西地之脂質體之情形時，在測定開始時點，阿伏西地之一半以上釋出至血漿中，在1天後，阿伏西地總量釋出至血漿中。 根據以上內容，實施例2、49、68、69、70、82、及105之化合物在進行脂質體製劑化時，顯示出如下特別且特異之效果：顯示緩釋性，並且迅速地轉化為阿伏西地。
[表8]
實施例2自脂質體之釋出性試驗(10-6 mol/L)
經過(天) 脂質體內前體藥物 脂質體內阿伏西地 血漿中前體藥物 血漿中阿伏西地
0 15.2 0 5.1 0.4
1 7.5 0 11.3 2.8
2 1.7 0 12.8 6.3
3 0 0 9.9 8.1
4 0 0 8.0 10.6
[表9]
實施例49自脂質體之釋出性試驗(10-6 mol/L)
經過(天) 脂質體內前體藥物 脂質體內阿伏西地 血漿中前體藥物 血漿中阿伏西地
0 13.1 0 2.6 0
1 10.7 0 4.6 0
2 10.4 0 4.1 0
4 6.5 0 8.0 2.6
7 0 0 5.4 6.1
[表10]
實施例68自脂質體之釋出性試驗(10-6 mol/L)
經過(天) 脂質體內前體藥物 脂質體內阿伏西地 血漿中前體藥物 血漿中阿伏西地
0 95.7 3.7 2.9 1.5
1 77.4 4.4 1.9 13.9
2 56.4 4.6 0.8 33.6
3 24.6 4.2 0 55.9
4 0 2.4 0 72.3
[表11]
實施例69自脂質體之釋出性試驗(10-6 mol/L)
經過(天) 脂質體內前體藥物 脂質體內阿伏西地 血漿中前體藥物 血漿中阿伏西地
0 99.5 1.6 0 0.7
1 80.8 1.1 1.0 19.8
2 45.0 5.3 0 36.0
3 16.8 4.6 0 60.8
[表12]
實施例70自脂質體之釋出性試驗(10- 6 mol/L)
經過(天) 脂質體內前體藥物 脂質體內阿伏西地 血漿中前體藥物 血漿中阿伏西地
0 99.8 0 2.5 0
1 91.7 0 0 8.7
2 65.5 6.0 0 19.1
3 40.9 4.6 0 32.9
[表13]
實施例82自脂質體之釋出性試驗(10-6 mol/L)
經過(天) 脂質體內前體藥物 脂質體內阿伏西地 血漿中前體藥物 血漿中阿伏西地
0 80.7 13.2 1.2 2.2
1 53.7 7.0 0 37.2
2 20.4 12.0 0 55.4
3 0 4.8 0 77.4
[表14]
實施例105自脂質體之釋出性試驗(10-6 mol/L)
經過(天) 脂質體內前體藥物 脂質體內阿伏西地 血漿中前體藥物 血漿中阿伏西地
0 86.0 5.2 0 0.6
1 63.5 5.1 0 18.8
2 37.1 4.5 0 35.4
3 13.5 3.4 0 52.9
4 0 1.4 0 58.9
[表15]
阿伏西地自脂質體之釋出性試驗(10- 6 mol/L)
經過(天) 脂質體內阿伏西地 血漿中阿伏西地  
0 4.1 10.0  
1 0 15.5  
2 0 14.4  
3 0 12.3  
試驗例 3. 人類肝 S9 組分、及 CD1 小鼠肝 S9 組分中之向活性物質之轉化率評價 針對實施例2、實施例7、實施例13、實施例19、實施例25、實施例35、實施例39、實施例40、實施例47、及實施例49，藉由以下之方法算出人類肝S9組分、及CD1小鼠肝S9組分中之試驗化合物之減少率及向阿伏西地之轉化率。
使用Xenotech公司製造之肝S9，製備以下之組成之反應溶液。 ・肝S9：1.0 mg/mL ・NADPH：3 mmol/L ・磷酸緩衝液(pH值7.4)：50 mmol/L 向反應溶液中以成為0.1 μmol/L之濃度之方式添加試驗化合物後，在37℃下保溫。藉由LC-MS/MS算出0、30、60及120分鐘後之樣品中之試驗化合物及阿伏西地之峰區域，根據以下之式算出試驗化合物之減少率及向阿伏西地之轉化率。
試驗化合物之減少率(%)：(樣品中之試驗化合物之峰區域/0分鐘後之樣品中之試驗化合物之峰區域)×100 向阿伏西地之轉化率(%)：(樣品中之阿伏西地之峰區域/含有0.1 μmol/L阿伏西地之反應溶液中之阿伏西地之峰區域)×100
LC-MS/MS之測定條件如下所述。 HPLC：Prominence系統(島津製作所) MS/MS：4000 QTRAP(SCIEX) 管柱： A)Kinetex XB-C18，2.6 μm，50×2.1 mm(Phenomenex)：實施例2、7、13、19、47及49 B)Cadenza CD-C18，3 μm，50×2 mm(Imtakt股份有限公司)：實施例25、35、39及40 管柱溫度：40℃ 流動相：A：含有0.1%甲酸之水 B：含有0.1%甲酸之乙腈 A/B(min)：90/10(0) →10/90(2.5) →10/90(3.5) →90/10(3.6) →90/10(5.0) 流速：0.4 mL/min 檢測：ESI(正向模式) 注入量：5 μL
將結果示於表16、表17及表18。確認：以實施例2為代表之本發明之化合物之分解於人類及CD1小鼠肝微粒體S9組分之任一條件下均迅速地進行，物種間差異較小。
[表16]
(測定值%)
保溫時間(分鐘) 0 30 60 120
人類肝S9 實施例2之殘存率 100 15 2 0
向阿伏西地之轉化率 1 23 28 26
CD1小鼠 肝S9 實施例2之殘存率 100 26 3 1
向阿伏西地之轉化率 1 14 19 19
以與實施例2相同之方式，針對各種試驗化合物各者，將保溫時間設為120分鐘後，測定人類血漿及CD1小鼠血漿中之向活性物質之轉化率。將結果示於表11～12。確認到：一系列之本發明之化合物於人類肝微粒體S9組分及CD1小鼠肝微粒體S9組分中，物種間之差異較小地轉化為活性物質。 根據以上內容，發現：本案發明之化合物在轉化為活性物質時，物種間差異較少，在進行臨床前研究及臨床開發方面具有特殊之效果。
[表17]
(向阿伏西地之轉化率%)
保溫時間(120分鐘) 人類肝S9 CD1小鼠肝S9  
實施例7 9 9  
實施例13 22 14  
實施例19 16 16  
實施例47 5 6  
實施例49 4 5  
[表18]
保溫時間 (120分鐘) 人類肝S9 CD1小鼠肝S9
實施例25 19 27
實施例35 26 31
實施例39 16 22
實施例40 19 16
試驗例 4. 緩衝液中之向活性物質之轉化率評價 針對實施例68、實施例69、實施例70、實施例82、及實施例105，藉由以下之方法算出緩衝液中之試驗化合物之減少率及向阿伏西地之轉化率。
＜實施例68於緩衝液中之向活性物質之轉化率評價＞ 將實施例68之化合物向各製備成pH值5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、及7.4之緩衝液中以25 umol/L之濃度在25℃下放置，0、0.5、1、2、及3小時後，藉由HPLC測定實施例68之化合物之殘存率及阿伏西地之生成率。 以各pH值使用之緩衝液如下所述。 pH值5.0：50 mM檸檬酸緩衝液(pH值5.0) pH值5.5：50 mM檸檬酸緩衝液(pH值5.5) pH值6.0：50 mM磷酸緩衝液(pH值6.0) pH值6.5：50 mM磷酸緩衝液(pH值6.5) pH值7.0：50 mM磷酸緩衝液(pH值7.0) pH值7.4：50 mM磷酸緩衝液(pH值7.4)
HPLC之測定條件如下所述。 ＜HPLC條件＞ 管柱：Acquity UPLC BEH C18，1.7 um，50×2.1 mm 管柱溫度：40℃ 流動相：A：含有0.1%三氟乙酸之水 B：乙腈 A/B(min)：80/20(0) →70/30(3) →0/100(3.5) →0/100(4) →80/20(4.01) →80/20(5) 流速：0.8 mL/min 檢測：紫外可視檢測器 測定波長 254 nm 注入量：5 μL
＜實施例105於緩衝液中之向活性物質之轉化率評價＞ 以與實施例68相同之方式，在0、0.5、1、2、及3小時後測定實施例105之化合物之各pH值5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、及7.4下之向活性物質之轉化率。
將結果示於表19～表22。確認：實施例68及實施例105之化合物在pH值5～6下緩慢地進行分解，在3小時後殘存率亦為50%以上，與此相對，在pH值7.4下迅速地轉化為阿伏西地。 根據以上內容，顯示：本案發明化合物具有在酸性條件下穩定，與此相對，在中性條件下迅速地分解之特徵，因此作為能夠穩定地保存，且在血中迅速地分解而轉化為阿伏西地的注射劑或經口劑具有特別之效果。
[表19]
(實施例68之殘存率%)
時間 (hr) 0 0.5 1 2 3
pH值5.0 98.8 97.9 97.1 95.1 93.4
pH值5.5 99.2 96.5 94.4 89.4 85.8
pH值6.0 99.2 88.6 81.2 65.5 55.0
pH值6.5 99.6 74.2 59.4 34.4 22.1
pH值7.0 98.8 45.5 25.1 6.1 2.2
pH值7.4 97.6 20.1 6.1 0.5 0.1
[表20]
(阿伏西地自實施例68之生成率%)
時間 (hr) 0 0.5 1 2 3
pH值5.0 0.2 1.2 2.0 3.7 5.2
pH值5.5 0.3 2.8 4.7 9.2 12.8
pH值6.0 0.4 10.1 17.0 31.5 41.1
pH值6.5 0.4 23.4 37.1 60.2 71.2
pH值7.0 0.7 49.8 68.5 86.2 89.5
pH值7.4 1.4 72.4 85.3 90.7 90.9
[表21]
(實施例105之殘存率%)
時間 (hr) 0 0.5 1 2 3
pH值5.0 100 100 100 97.8 96.8
pH值5.5 100 98.4 97.1 93.8 91.3
pH值6.0 100 93.6 88.6 77.3 69.3
pH值6.5 100 83.3 71.7 49.6 37.3
pH值7.0 100 59.7 39.4 12.2 5.2
pH值7.4 100 32.6 13.2 2.0 0
[表22]
(阿伏西地自實施例105之生成率%)
時間 (hr) 0 0.5 1 2 3
pH值5.0 0 0 0 1.5 2.2
pH值5.5 0 1.0 2.0 4.1 5.8
pH值6.0 0 4.3 7.8 15.5 21.0
pH值6.5 0 11.4 19.4 35.2 44.4
pH值7.0 0 28.2 43.2 61.7 67.5
pH值7.4 0 46.7 61.3 70.6 73.0
＜實施例69、實施例70及實施例82於緩衝液中之向活性物質之轉化率評價＞ 以與實施例68及實施例105相同之方式，在0、0.5、1、及2小時後對各種試驗化合物分別測定pH值7.4下之向活性物質之轉化率。
將結果示於表23及表24。確認：實施例69、實施例70及實施例82之化合物在pH值7.4下迅速地轉化為阿伏西地。 根據以上內容，顯示：本案發明化合物具有在酸性條件下穩定，與此相對，在中性條件下迅速地分解之特徵，因此作為能夠穩定地保存，且在血中迅速地分解而轉化為阿伏西地的注射劑或者經口劑具有特別之效果。
[表23]
(pH值7.4下之殘存率%)
時間 (hr) 0 0.5 1 2  
實施例69 96.8 40.3 21.2 4.7  
實施例70 96.8 70.7 54.3 28.4  
實施例82 96.0 28.3 10.6 1.4  
[表24]
(pH值7.4下之阿伏西地之生成率%)
時間 (hr) 0 0.5 1 2  
實施例69 2.2 58.4 77.3 93.0  
實施例70 0 21.9 35.2 56.4  
實施例82 3.7 71.5 89.0 98.1  
試驗例 5. 藥物動力學試驗 針對實施例2、實施例9、及實施例49之各溶液製劑及脂質體製劑，進行小鼠靜脈內投予，進行血液中之化合物及阿伏西地之濃度測定。
溶液製劑使用將受驗化合物溶解於含有5%甘露醇之10 mmol/L甘胺酸水溶液(pH值2)後，利用0.22 μm膜濾器過濾所得者。
脂質體製劑使用以如下方式製備者：藉由與試驗例1相同之方法製備內封有受驗化合物之脂質體，使用凝膠過濾管柱PD-10(GE Healthcare公司製造)將脂質體外液置換為10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)後，藉由0.22 μm膜濾器進行過濾，添加10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)而調整濃度。實施例2及實施例9之脂質體製劑之平均粒徑(Z-average)分別為82.4 nm及87.0 nm。
＜實施例2及實施例9之投予試驗＞ 將溶液製劑或者脂質體製劑向7週齡、雌性BALB/c小鼠進行靜脈內瞬時投予，在無麻醉下自頸靜脈投予後，經時地採集血液直至24小時。採血後即刻向血液添加4倍量之甲醇，進行離心分離，藉由LC-MS/MS對所獲得之上清液中之受驗化合物及阿伏西地濃度進行定量。
LC-MS/MS之測定條件如下所述。 HPLC：Prominence系統(島津製作所) MS/MS：4000 QTRAP(SCIEX) 管柱：Cadenza CD-C18，3 μm，50×2 mm(Imtakt股份有限公司)管柱溫度：40℃ 流動相：A：含有0.1%甲酸之水 B：含有0.1%甲酸之乙腈 A/B(min)：90/10(0) →10/90(2.5) →10/90(3.5) →90/10(3.6) →90/10(5.0) 流速：0.4 mL/min 檢測：ESI(正向模式) 注入量：0.1～5 μL
＜實施例49之投予試驗＞ 將溶液製劑或者脂質體製劑向7週齡、雌性BALB/c小鼠進行靜脈內瞬時投予，在無麻醉下自頸靜脈投予後，經時地採集血液直至24小時。採血後即刻向血液添加4倍量之乙腈進行離心分離，藉由LC-MS/MS對所獲得之上清液中之受驗化合物及阿伏西地濃度進行定量。
LC-MS/MS之測定條件如下所述。 HPLC：Nexera X2系統(島津製作所) MS/MS：QTRAP6500(SCIEX) 管柱：Kinetex XB-C18，2.6 μm，50×2.1 mm(Phenomenex) 管柱溫度：40℃ 流動相：A：含有0.1%甲酸之水 B：含有0.1%甲酸之乙腈 A/B(min)：90/10(0) →62/38(6.0) →10/90(7.0) →10/90(8.0) →90/10(8.1) →90/10(9.5) 流速：0.4 mL/min 檢測：ESI(正向模式) 注入量：1 μL
＜實施例68、實施例69、實施例82及實施例105之投予試驗＞ 將溶液製劑或者脂質體製劑向7週齡、雌性BALB/c小鼠進行靜脈內瞬時投予，溶液製劑投予群在無麻醉下自頸靜脈經時地採集血液直至投予後24小時，脂質體製劑投予群在無麻醉下自頸靜脈經時地採集血液直至投予後72小時。向所獲得之血液添加1%量之46%檸檬酸，進行離心而獲得血漿。向採集之血漿添加含有0.1 mol/L HCl之乙腈20量，作為血漿試樣。將血漿試樣進行離心分離，藉由LC-MS/MS對所獲得之上清液中之受驗化合物及阿伏西地濃度進行定量。
LC-MS/MS之測定條件如下所述。 HPLC：Prominence系統(島津製作所) MS/MS：QTRAP5500(SCIEX) 管柱：管柱：Cadenza CD-C18，3 μm，50×2 mm(Imtakt股份有限公司) 管柱溫度：40℃ 流動相：A：含有0.1%甲酸之水 B：含有0.1%甲酸之乙腈 A/B(min)： 實施例69及實施例82之溶液製劑、以及實施例68、實施例69及實施例82之脂質體製劑 90/10(0)→10/90(3.0)→10/90(4.0)→90/10(4.1)→90/10(5.0) 實施例68及實施例105之溶液製劑 90/10(0)→40/60(5.0)→10/90(5.1)→10/90(6.5)→90/10(6.6)→90/10(8.0) 實施例105之脂質體製劑 90/10(0)→10/90(3.0)→10/90(4.0)→90/10(4.1)→90/10(5.5) 流速：0.4 mL/min 檢測：ESI(正向模式) 注入量：0.1～5 μL
將試驗結果示於表13、表14、表15、表16、表17、表18、表19、表20、表21、表22、表23、表24、表25、表26、表27、表28、表29、表30、表31、表32、表33、表34、表35、表36、表37、表38、表39、圖4、圖5、圖6、圖7、圖8、及圖9。表中，「mean」意指平均，「S.D.」意指標準偏差。圖中之誤差杠表示標準偏差。與實施例2、實施例9、實施例49、實施例68、實施例69、實施例82、實施例105之溶液製劑相比，若將進行了脂質體製劑化之實施例2、實施例9、實施例49、實施例68、實施例69、實施例82、實施例105之內封脂質體進行靜脈內投予，則分別確認到較高之血中滯留性。
藉由除了本試驗結果以外，亦考慮試驗例3及試驗例4之結果，能夠期待一系列之本發明之化合物在人類中亦與小鼠之情形同樣地生成活性物質，因此能夠期待作為脂質體製劑之利用受到限制之阿伏西地之使用擴大，極為有用。
[表25]
實施例2溶液製劑
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例2 化合物濃度 (10-9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10-9 mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 394 48 387 33
0.25 hr 134 5 261 26
0.50 hr 103 13 254 30
1 hr 51.6 8.6 151 9
2 hr 38.8 13.1 83.4 16.8
6 hr 11.2 2.6 37.1 5.3
24 hr ＜5.08 - ＜2.49 -
[表26]
內封有實施例2之脂質體
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例2 化合物濃度 (10-9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10-9 mol/L)
經過時間 mean S. D. mean S. D.
0.083 hr 23700 3200 175 19
0.25 hr 25500 1400 153 10
0.50 hr 23100 2600 125 12
1 hr 23000 4900 144 33
2 hr 21300 1400 135 9
6 hr 15300 1600 95.9 10.2
24 hr 6140 1870 43.7 5.7
[表27]
實施例9溶液製劑
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例9 化合物濃度 (10-9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10-9 mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 768 174 129 5
0.25 hr 291 92 121 11
0.50 hr 195 16 108 19
1 hr 96.9 21.4 74.4 4.9
2 hr 53.2 16.6 30.9 7.1
6 hr 19.6 3.1 22.3 3.7
24 hr ＜4.97 - ＜2.49 -
[表28]
內封有實施例9之脂質體
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例9 化合物濃度 (10-9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10-9 mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 23500 1000 61.8 17.1
0.25 hr 29100 2000 50.5 20.9
0.50 hr 25200 1100 47.8 24.8
1 hr 31000 3000 31.9 4.5
2 hr 23500 5300 45.2 21.0
6 hr 21400 1000 26.8 4.8
24 hr 8510 1170 20.0 4.7
[表29]
實施例49溶液製劑
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例9 化合物濃度 (10-9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10-9 mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 537 88 2.54 0.08
0.25 hr 203 91 2.75 2.31
0.50 hr 107 26 2.32 1.20
1 hr 35.6 10.7 ＜0.747 -
2 hr 22.0 15.6 ＜0.747 -
6 hr 11.0 2.5 ＜0.747 -
24 hr ＜5.85 - ＜0.747 -
[表30]
內封有實施例49之脂質體
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例49 化合物濃度 (10-9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10-9 mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 4080 950 12.4 1.5
0.25 hr 4740 1330 14.9 3.5
0.50 hr 4310 260 12.8 3.4
1 hr 3280 190 7.89 0.34
2 hr 2870 420 8.78 0.87
6 hr 3550 760 9.94 3.38
24 hr 825 138 4.79 1.14
[表31]
實施例68溶液製劑
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例68 化合物濃度 (10-9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10-9 mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 2610 414 87.6 7.56
0.25 hr 346 36.3 92.4 18.6
0.50 hr 175 24.4 60.6 12.8
1 hr 55.4 8.79 68.4 5.17
2 hr 33 16.9 41.3 1.04
6 hr ＜10.3 - 28.4 4.31
24 hr ＜10.3 - 6.93 1.36
[表32]
內封有實施例68之脂質體
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例68 化合物濃度 (10-9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10-9 mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 78900 4280 269 40.2
0.25 hr 87700 2720 242 19.1
0.50 hr 66600 19600 168 44.5
1 hr 66600 13000 159 22.4
6 hr 29600 1880 51.7 2.65
24 hr 9220 406 ＜15.7 -
[表33]
實施例69溶液製劑
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例69 化合物濃度 (10-9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10-9 mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 2520 295 50.8 7.85
0.25 hr 339 56.9 59.5 18.5
0.50 hr 203 29.5 50.7 18
1 hr 67.3 7.15 49.9 7.52
2 hr ＜37 - 20.9 4.56
6 hr ＜37 - ＜15.7 -
24 hr ＜ - ＜15.7 -
[表34]
內封有實施例69之脂質體
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例69 化合物濃度 (10-9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10-9 mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 101900 10100 167 24
0.25 hr 104500 13000 153 18
0.50 hr 81700 8080 123 20.6
1 hr 77100 3360 115 18.3
6 hr 56800 17500 51.9 9.69
24 hr 22500 3440 26.9 5.41
[表35]
實施例82溶液製劑
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例82 化合物濃度 (10-9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10-9 mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 1420 522 130 15.2
0.25 hr 279 157 143 5.51
0.50 hr 119 33.1 134 29.3
1 hr ＜37.8 - 98.9 24.2
2 hr ＜37.8 - 64.7 7.65
6 hr ＜37.8 - 29.4 3.12
24 hr ＜37.8 - ＜15.7 -
[表36]
內封有實施例82之脂質體
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例82 化合物濃度 (10- 9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10- 9 mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 152300 49000 125 38.3
0.25 hr 125000 12300 114 16.6
0.50 hr 111200 21300 94.6 13.6
1 hr 89400 26700 62.6 2.5
6 hr 57500 252 30.7 3.01
24 hr 24100 2640 21.2 1.55
[表37]
實施例105溶液製劑
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例105 化合物濃度 (10-9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10-9 mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 2070 202 64 8.46
0.25 hr 466 33.1 145 32
0.50 hr 193 16.9 101 9.13
1 hr 77.4 24.2 93 10.3
2 hr ＜37.8 - 42.6 3.82
6 hr ＜37.8 - 37.4 12.6
24 hr ＜37.8 - 5.67 0.637
[表38]
內封有實施例105之脂質體
1.0 mg/kg (相當於阿伏西地) i.v.投予 實施例105 化合物濃度 (10-9 mol/L) 阿伏西地 化合物濃度 (10-9 mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 95500 3530 106 28.8
0.25 hr 106400 12200 96.3 0.874
0.50 hr 83600 3670 78.9 9.34
1 hr 66700 8150 60.3 7.93
6 hr 43700 1910 41.8 1.87
24 hr 14300 1790 20.7 0.208
[表39]
藥物動力學參數
化合物 實施例 半衰期 (hr) 實施例 AUCO-t (nmol·hr/L)
實施例2溶液製劑 2.3 284
內封有實施例2之脂質體 12 299000
實施例9溶液製劑 2.3 502
內封有實施例9之脂質體 15 396000
實施例49溶液製劑 3.2 276
內封有實施例49之脂質體 10 53700
實施例68溶液製劑 0.5 720
內封有實施例68之脂質體 11 777000
實施例69溶液製劑 0.3 670
內封有實施例69之脂質體 10 1490000
實施例82溶液製劑 0.1 346
內封有實施例82之脂質體 9 1560000
實施例105 0.3 576
內封有實施例105之脂質體 10 1070000
試驗例 6. 使用移植了 MV4 ； 11 細胞之荷癌小鼠的藥效評價試驗 處以本發明之化合物或者內封有其之脂質體製劑，評價抗腫瘤作用。
溶液製劑係使用將實施例2之化合物溶解於含有5%甘露醇之10 mmol/L甘胺酸水溶液(pH值2)後，藉由0.22 μm膜濾器進行過濾所得者。
脂質體製劑係使用以如下方式所獲得者：藉由與試驗例1相同之方法而製備內封有實施例2之化合物之脂質體，使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO、Thermo Scientific公司製造)將脂質體外液置換成10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)後，藉由0.22 μm膜濾器進行過濾。
向4～7週齡之NOD/SCID小鼠(NOD.CB17-PrkdcSCID/J、雌性、Charles River Laboratories Japan)以成為1×108 個細胞/小鼠之方式在腹側部周邊皮內移植MV4；11細胞(ATCC)。移植5～14天後確認MV4；11細胞存活後，將溶液製劑或者脂質體製劑以25 mg/kg之劑量在1週內進行3次靜脈投予。投予開始起經時地測定腫瘤體積，評價由於化合物投予而產生之腫瘤體積之縮小作用。腫瘤體積係使用藉由電子游標卡尺(Mitutoyo)而測量之腫瘤之短徑、長徑，藉由下式算出。
腫瘤體積[mm3 ]＝0.5×(短徑[mm])2 ×長徑[mm]
比較僅投予溶劑之對照投予群與本發明之化合物投予群，藉由以下之式算出T/C，評價抗腫瘤效果。
T/C(%)＝(本發明之化合物投予群之投予結束時之腫瘤體積－本發明之化合物投予群之投予開始時之腫瘤體積)/(對照投予群之投予結束時之腫瘤體積－對照投予群之投予開始時之腫瘤體積)×100
表40中表示本發明之化合物之各投予量、投予時間下之對移植了MV4；11細胞之荷癌小鼠之T/C(%)。實施例2之化合物及內封有實施例2之化合物之脂質體明顯抑制了腫瘤體積之增大。
[表40]
   投予量(mg/kg) (相當於阿伏西地) 投予時間 (天) 排程 (次/週) T/C (%)
實施例2溶液製劑 25 22 3 -9
內封有實施例2之脂質體 25 22 3 -9
試驗例 7. 使用移植了 MV4 ； 11 細胞之荷癌小鼠測定嗜中性球數 向4～7週齡之NOD/SCID小鼠(NOD.CB17-PrkdcSCID/J、雌性、Charles River Laboratories Japan)以成為1×108 個細胞/小鼠之方式在腹側部周邊皮內移植MV4；11細胞(ATCC)。移植5～14天後，確認到MV4；11細胞存活後，將懸浮於生理鹽水等溶劑之實施例2及內封有實施例2之脂質體製劑以25 mg/kg(相當於阿伏西地)之劑量進行靜脈投予。投予開始起24小時後採集血液，進行血球數之測定。本試驗之比較使用藉由與試驗例1相同之方法所製備之空脂質體液。
表41表示對移植了MV4；11細胞之荷癌小鼠之總白血球數、及嗜中性球數。與空脂質體相比，在實施例2溶液製劑下，確認到總白血球數及嗜中性球數減少。另一方面，在內封有實施例2之脂質體下，未確認到總白血球數及嗜中性球數減少。因此，確認：在試驗例6中顯示有效性之25 mg/kg(相當於阿伏西地)之劑量下，僅內封有實施例2之脂質體可無副作用之擔憂地投予。
[表41]
   總白血球數 (10/uL) 嗜中性球數 (10/uL)
   mean S.D. mean S.D.
空脂質體 201.8 28.1 104.8 43.3
實施例2溶液製劑 73.8 43.2 45.8 23.3
內封有實施例2之脂質體 218.4 97.7 148.4 68.2
試驗例 8. 使用移植了 PC3 細胞之荷癌小鼠的藥效評價試驗 處以內封有本發明之化合物之脂質體製劑，評價抗腫瘤作用。
脂質體製劑係使用以如下方式獲得者：藉由與試驗例1相同之方法製備內封有實施例2之化合物之脂質體，使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO、Thermo Scientific公司製造)將脂質體外液置換成10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)後，藉由0.22 μm膜濾器進行過濾。
向4～7週齡之BALB/c-nu小鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌性、Charles River Laboratories Japan)以成為4×106 個細胞/小鼠之方式在腹側部周邊皮內移植PC3細胞(ATCC)。移植14天後確認到PC3細胞存活後，將內封有實施例2之脂質體製劑以50 mg/kg之劑量在1週內進行3次靜脈投予。投予開始起經時地測定腫瘤體積，評價由化合物投予而產生之腫瘤體積之縮小作用。腫瘤體積係使用藉由電子游標卡尺(Mitutoyo)測量之腫瘤之短徑、長徑，藉由下式算出。本試驗之比較係使用藉由與試驗例1相同之方法所製備之空脂質體液。
腫瘤體積[mm3 ]＝0.5×(短徑[mm])2 ×長徑[mm]
將投予了空脂質體液之對照投予群與本發明之化合物投予群加以比較，藉由以下之式算出T/C，評價抗腫瘤效果。
T/C(%)＝(本發明之化合物投予群之投予結束時之腫瘤體積－本發明之化合物投予群之投予開始時之腫瘤體積)/(對照投予群之投予結束時之腫瘤體積－對照投予群之投予開始時之腫瘤體積)×100
表42中示出本發明之化合物之各投予量、投予時間下之對於移植了PC3細胞之荷癌小鼠之T/C(%)。內封有實施例2之脂質體製劑明顯抑制了腫瘤體積之增大。
[表42]
   投予量(mg/kg) (相當於阿伏西地) 投予時間 (天) 排程 (次/週) T/C (%)
內封有實施例2之脂質體 50 14 3 -13
試驗例 9. 使用移植了 PC3 細胞之荷癌小鼠的藥效試驗中之腫瘤中之各種蛋白量之變化 向4～7週齡之BALB/c-nu小鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌性、Charles River Laboratories Japan)以成為4×106 個細胞/小鼠之方式在腹側部周邊皮內移植PC3細胞(ATCC)。移植21～25天後確認PC3細胞存活後，將內封有實施例2之脂質體製劑以50 mg/kg(相當於阿伏西地)之劑量進行靜脈投予。投予開始起2～96小時後採集腫瘤，藉由西方墨點法進行各種蛋白表現量之測定。本試驗之比較係以投予0小時評價未投予之腫瘤。
圖10表示對移植了PC3細胞之荷癌小鼠之各種蛋白表現量。與投予0小時相比，內封有實施例2之脂質體製劑下，確認到pRNAP2、MCL1或cMyc之減少及cleaved caspase3增加。因此，確認：在試驗例8中顯示有效性之50 mg/kg(相當於阿伏西地)之劑量下，內封有實施例2之脂質體基於CDK9抑制作用機制而發揮藥效。
試驗例 10. 使用移植了 EMT6 細胞之荷癌小鼠的藥效評價試驗 用內封有本發明之化合物之脂質體製劑進行處置，並評價抗腫瘤作用。
脂質體製劑係使用以如下方式獲得者：藉由與試驗例1相同之方法製備內封有實施例2之化合物之脂質體，使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO、Thermo Scientific公司製造)將脂質體外液置換成10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)後，藉由0.22 μm膜濾器進行過濾。
向4～7週齡之BALB/c小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj、雌性、Charles River Laboratories Japan)以成為2.5×105 個細胞/小鼠之方式在腹側部周邊皮內移植EMT6細胞(ATCC)。移植5天後確認EMT6細胞存活後，將內封有實施例2之脂質體製劑以25 mg/kg及37.5 mg/kg之劑量在1週內進行2次靜脈投予。投予開始起經時地測定腫瘤體積，評價由化合物投予而產生之腫瘤體積之縮小作用。腫瘤體積係使用藉由電子游標卡尺(Mitutoyo)測量之腫瘤之短徑、長徑，藉由下式算出。本試驗之比較係使用藉由與試驗例1相同之方法而製備之空脂質體液。
腫瘤體積[mm3 ]＝0.5×(短徑[mm])2 ×長徑[mm]
將投予了空脂質體液之對照投予群與本發明之化合物投予群加以比較，藉由以下之式算出T/C，評價抗腫瘤效果。
T/C(%)＝(本發明之化合物投予群之投予結束時之腫瘤體積－本發明之化合物投予群之投予開始時之腫瘤體積)/(對照投予群之投予結束時之腫瘤體積－對照投予群之投予開始時之腫瘤體積)×100
表43示出本發明之化合物之各投予量、投予時間下之對於移植了EMT6細胞之荷癌小鼠之T/C(%)。內封有實施例68之脂質體製劑明顯抑制了腫瘤體積之增大。
[表43]
   投予量(mg/kg) (相當於阿伏西地) 投予時間 (天) 排程 (次/週) T/C (%)
內封有實施例68之脂質體 25 17 2 77
內封有實施例68之脂質體 37.5 17 2 47
如上所示，表明本發明之化合物具有抗腫瘤效果方面之特殊效果。
如上使用本發明之較佳之實施方式對本發明進行了例示，但應理解本發明應僅藉由申請專利範圍而解釋其範圍。本案對國際申請PCT/JP2020/7430(2020年2月25日)主張優先權，其內容係整體作為參考而援用至本說明書中。應理解：本說明書中引用之專利、專利申請及其他文獻應與將其內容本身具體地記載於本說明書中同樣地，將其內容作為對本說明書之參考加以援用。 [產業上之可利用性]
含有阿伏西地前體藥物、其製藥學上所容許之鹽、或者其水合物或溶劑合物之醫藥組合物藉由於阿伏西地中導入具有特定結構之側鏈，從而顯示優異之對脂質體之內封效率、及血中滯留性。進而，自脂質體釋出之藥劑可藉由在生物體內迅速地轉化為阿伏西地而顯示藥效。因此，本發明之化合物可藉由自該脂質體迅速釋出而擴大作為脂質體製劑之用途受限之阿伏西地之用途，因此極為有用。
圖1係表示血漿中實施例2自脂質體釋出、及轉化成阿伏西地之試驗之結果的圖。 圖2係表示血漿中實施例49自脂質體釋出、及轉化成阿伏西地之試驗之結果的圖。 圖3係表示血漿中阿伏西地自脂質體釋出之試驗之結果的圖。 圖4係表示實施例2之溶液製劑之小鼠藥物動力學試驗之結果的圖。 圖5係表示實施例2之脂質體製劑之小鼠藥物動力學試驗之結果的圖。 圖6係表示實施例9之溶液製劑之小鼠藥物動力學試驗之結果的圖。 圖7係表示實施例9之脂質體製劑之小鼠藥物動力學試驗之結果的圖。 圖8係表示實施例49之溶液製劑之小鼠藥物動力學試驗之結果的圖。 圖9係表示實施例49之脂質體製劑之小鼠藥物動力學試驗之結果的圖。 圖10係使用進行了PC3細胞移植之荷癌小鼠之藥效試驗中投予實施例2之脂質體製劑之情形時之結果，係藉由西方墨點法測定各種蛋白量之變化之結果。 圖11表示實施例2之化合物之I形晶之粉末X射線繞射圖案。橫軸表示繞射角2θ(°)，縱軸表示計數值。
Figure 110106524-A0101-11-0001-2

Claims (86)

  1. 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，上述化合物由式(1)所表示， [化81]
    Figure 03_image236
    [式中， A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、-C(=S)OE、-CONR1 E、-C(=S)NR1 E、-SO2 E、-SO2 (OE)、-SO2 NR1 E、或者氫原子； 此處，A1 、A2 及A3 不同時為氫原子； E為下述式(E)所表示之基； [化82]
    Figure 03_image238
    式中*表示鍵結位置； X為可經取代之C3-10 伸環烷基、或者可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基； Y為單鍵、氧原子、可經取代之C1-10 伸烷基； Z為氫原子、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C6-10 芳基、或者可經取代之5員～10員之雜芳基； R1 相同或不同，各自獨立為氫原子、可經取代之C1-10 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C2-10 烯基、可經取代之C2-10 炔基、可經取代之C6-10 芳基、或者可經取代之5員～10員之雜芳基]。
  2. 如請求項2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)為式(1')所表示之以下之結構： [化83]
    Figure 03_image240
    。
  3. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X、Z、R2 、及R1 中之可經取代之C3-10 伸環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基、可經取代之C1-10 伸烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員～10員之雜芳基、可經取代之C1-10 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C2-10 烯基、或者可經取代之C2-10 炔基之取代基分別獨立為可經選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)羧基、 (4)亞磺酸基、 (5)磺酸基、 (6)磷酸基、 (7)可經取代之C1-6 烷基、 (8)可經取代之C3-8 環烷基、 (9)可經取代之C6-10 芳基、 (10)可經取代之5員～10員之雜芳基、 (11)可經取代之C1-6 烷氧基、 (12)可經取代之C3-10 環烷氧基、 (13)可經取代之C1-6 烷氧基羰基、 (14)可經取代之C1-6 烷基羰基、 (15)可經取代之3～10員之飽和雜環基、 (16)-NR3 R4 、 (17)-CO2 R3 、 (18)胍基、 (19)-CONR3 R4 、 (20)-SO2 R3 、 (21)-SO2 NR3 R4 、及 (22)氰基 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， 此處，上述(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)及(15)中之取代基為可經選自由 (a)鹵素原子、 (b)羥基、 (c)C1-6 烷基、 (d)C1-6 烷氧基、 (e)氰基、 (f)羧基、 (g)亞磺酸基、 (h)磺酸基、 (i)磷酸基、 (j)C1-6 烷氧基羰基、 (k)C1-6 烷基羰基、 (l)-NR3 R4 、 (m)-CO2 R3 、 (n)胍基、 (o)-CONR3 R4 、 (p)-SO2 R3 、及 (q)-SO2 NR3 R4 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， R3 及R4 相同或不同，為氫原子、或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-10 烷基，此處，R3 及R4 均為C1-10 烷基時，可與其等所鍵結之氮原子一起形成3～10員之含氮飽和雜環基。
  4. 如請求項1至4中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X、Z、R2 、及R1 中之可經取代之C3-10 伸環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基、可經取代之C1-10 伸烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之5員～10員之雜芳基、可經取代之C1-10 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之3員～12員之單環式或者多環式之雜環基、可經取代之C2-10 烯基、或者可經取代之C2-10 炔基之取代基分別獨立為可經選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)羧基、 (4)亞磺酸基、 (5)磺酸基、 (6)磷酸基 (7)可經選自由鹵素原子及-NR3 R4所組成之群中之1～5個取代基取代之C1-6 烷基、 (8)C1-6 烷氧基、 (9)-NR3 R4 、 (10)-CO2 R3 、 (11)-CONR3 R4 、 (12)-SO2 R3 、及 (13)-SO2 NR3 R4 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， R3 及R4 相同或不同，為氫原子或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-10 烷基，此處，R3 及R4 均為C1-10 烷基時，可與其等所鍵結之氮原子一起形成3～10員之含氮飽和雜環基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CO2 E、-C(=S)OE、-CONR1 E、-C(=S)NR1 E、或者氫原子。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CONR1 E、或者氫原子。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為 (1)C3-10 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代，或者可縮合有芳香族烴基)、或者 (2)3員～12員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為 (1)C3-10 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由鹵素原子、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代，或者可縮合有芳香族烴基)、或者 (2)3員～10員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由鹵素原子、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為 (1)C3-8 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由氟原子、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代，或者可縮合有芳香族烴基)、或者 (2)3員～8員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由氟原子、羧基、可經1～5個氟原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為 (1)C3-8 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由C1-6 烷基及-NR3 R4 所組成之群中之1～2個取代基取代)、或者 (2)3員～8員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由C1-6 烷基、及-NR3 R4 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為 (1)C3-8 伸環烷基(該伸環烷基可經1～2個-NR3 R4 取代)、或者 (2)3員～8員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由C1-6 烷基及-NR3 R4 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為單鍵、或者可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 伸烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為單鍵或者C1-6 伸烷基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、 (2)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C6-10 芳基(該芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (4)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、 (2)3員～8員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C6-10 芳基、或者 (4)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、 (2)3員～8員之單環式或者多環式之雜環基、 (3)C6-10 芳基、或者 (4)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、 (2)3員～6員之環狀胺基、或者 (3)5員～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)。
  18. 如請求項1至18中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-10 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基(該環烷基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、-SO2 R3 、及-SO2 NR3 R4 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基(該烷基可經選自由鹵素原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基(該烷基可經選自由鹵素原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R3 及R4 相同或不同，為氫原子、或者可經選自由氟原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C1-6 烷基，此處，R3 及R4 均為C1-6 烷基時，可與其等所鍵結之氮原子一起形成3～8員之含氮飽和雜環基。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R3 及R4 相同或不同，為氫原子或者C1-6 烷基。
  23. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E、-CONR1 E、或者氫原子， 此處，A1 、A2 及A3 不同時為氫原子， X為 (1)C3-8 伸環烷基(該伸環烷基可經選自由C1-6 烷基及-NR3 R4 所組成之群中之1～2個取代基取代)、或者 (2)3員～8員之單環式或者多環式之二價之雜環基(該雜環可經選自由C1-6 烷基及-NR3 R4 所組成之群中之1～2個取代基取代)， Y為單鍵或者C1-6 伸烷基， Z為 (1)氫原子、 (2)3員～8員之單環式或者多環式之雜環基、 (3)C6-10 芳基、或者 (4)5員～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由可經1～5個鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NR3 R4 、-CO2 R3 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代)， R3 及R4 相同或不同，為氫原子或者C1-6 烷基， R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-C(=O)E或者氫原子。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中A1 、A2 及A3 相同或不同，各自獨立為-CONR1 E或者氫原子。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為可經1～2個C1-6 烷基取代之3員～8員之環狀胺基連接基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為可經C1-6 烷基取代之哌啶二基、可經C1-6 烷基取代之吡咯啶二基、可經C1-6 烷基取代之哌𠯤二基、或者可經C1-6 烷基取代之吖丁啶二基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為哌啶二基、吡咯啶二基、或者吖丁啶二基。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X為哌啶二基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為單鍵。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為 (1)氫原子、或者 (2)可經選自由-NR3 R4 、-CONR3 R4 、及-SO2 R3 所組成之群中之1～2個取代基取代之吡啶基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為氫原子。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基。
  34. 如請求項1至32中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
  35. 如請求項1至32中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-6 烷基。
  36. 如請求項1至32中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
  37. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)為式(2)所表示之以下之結構： [化84]
    Figure 03_image242
    [式中， U為單鍵或者NR1 ； V為CH或者N； W為CH2 或者NH； T為 (1)氫原子、 (2)-NHR3 、 (3)-CH2 NHR3 、或者 (4)-CH2 CH2 NHR3 ， 此處，W為CH2 之情形時，T不為氫原子； R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基； R3 為氫原子或者甲基； m及n各自獨立為0～2]。
  38. 如請求項37之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中U為NR1 。
  39. 如請求項37或38之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中V為CH。
  40. 如請求項37至39中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中W為NH。
  41. 如請求項37至40中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中T為氫原子。
  42. 如請求項37至39中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中W為CH2 ，T為-NH2 。
  43. 如請求項37至42中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基。
  44. 如請求項37至42中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
  45. 如請求項37至42中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-6 烷基。
  46. 如請求項37至42中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
  47. 如請求項37至43中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中m及n為1。
  48. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中式(1)為式(3)所表示之以下之結構： [化85]
    Figure 03_image244
    [式中， R1 為 (1)氫原子、 (2)C1-6 烷基(該烷基可經選自由氟原子及-CO2 R3 所組成之群中之1～3個取代基取代)、 (3)C3-10 環烷基、或者 (4)3員～12員之單環式或者多環式之雜環基； m及n各自獨立為0～2]。
  49. 如請求項48之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基。
  50. 如請求項48之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經1～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
  51. 如請求項48之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-6 烷基。
  52. 如請求項48之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 為可經2～3個氟原子取代之C1-3 烷基。
  53. 如請求項48至52中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中m及n為1。
  54. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例1)、 (1R,3S,5S)-8-(吡啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例3)、 1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例4)、 1-苯基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例5)、 1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例6)、 1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例7)、 1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例8)、 1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例9)、 1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例10)、 1-(吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例11)、 1-(吡啶-2-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例12)、 1-(吡啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例13)、 1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例14)、 1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例15)、 1-(2-甲基嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例16)、 1-(嘧啶-5-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例17)、 1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例18)、 1-(2-甲基嘧啶-5-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例19)、 1-(2-甲氧基吡啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例20)、 1-(2-甲基吡啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例21)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例22)、 4-甲基-1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例23)、 1-(5-甲基吡啶-3-基)吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例24)、 4-甲基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例25)、 4-甲基-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例26)、 4-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例27)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例28)、 4-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例29)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例30)、 1-[2-(丙烷-2-基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例31)、 4-甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例32)、 1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例33)、 1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例34)、 1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例35)、 4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例36)、 4-甲基-1-[2-(丙烷-2-基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例37)、 1-[2-(丙烷-2-基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例38)、 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例39)、 4-甲基-1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例40)、 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例41)、 [1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]胺基甲酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例42)、 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例43)、 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3S,4R)-4-{7-[([1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)氧基]-2-(2-氯苯基)-5-羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基}-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例44)、 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例45)、 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸2-(2-氯苯基)-7-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-5-基酯(實施例46)、 1-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例47)、 1-苄基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例48)、 哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例49)、 1-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例50)、 4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例51)、 1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例52)、 環己基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例54)、 甲基(1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例55)、 4-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例56)、 1-[5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例57)、 1-[4-(甲磺醯基)吡啶-2-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例58)、 1-[2-(甲磺醯基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例59)、 1-[5-(甲磺醯基)吡啶-3-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例60)、 1-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例61)、 1-[5-(二甲基胺基)吡啶-3-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例62)、 1-[2-(甲磺醯基)吡啶-4-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例63)、 1-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例64)、 1-[2-(二甲基胺甲醯基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例65)、 1-[4-(二甲基胺基)吡啶-2-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例66)、 1-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例67)、 哌啶-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例68)、 環丙基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例69)、 (2,2-二氟乙基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例70)、 甲基[(3S)-哌啶-3-基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例71)、 哌啶-3-基(丙烷-2-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例72)、 環戊基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例73)、 苯基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例74)、 苄基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例75)、 N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]-N-哌啶-3-基甘胺酸甲酯(實施例76)、 (2-側氧基氧雜環戊烷-3-基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例77)、 哌啶-3-基[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例78)、 哌啶-3-基[1-(吡啶-4-基)吖丁啶-3-基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例79)、 甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例80)、 甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例81)、 氮雜環庚烷-3-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例82)、 氮雜環庚烷-3-基[(2 H3 )甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例83)、 氮雜環庚烷-3-基(丙烷-2-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例84)、 氮雜環庚烷-3-基(環丙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例85)、 氮雜環庚烷-3-基(環丁基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例86)、 N-氮雜環庚烷-3-基-N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]甘胺酸甲酯(實施例87)、 氮雜環庚烷-3-基(2-側氧基氧雜環戊烷-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例88)、 氮雜環庚烷-4-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例89)、 氮雜環庚烷-4-基(環丙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例90)、 N-氮雜環庚烷-4-基-N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]甘胺酸甲酯(實施例91)、 (2S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例92)、 (2S)-2-(2-胺基乙基)吡咯啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例93)、 (3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例94)、 (2S)-2-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例95)、 2-(2-胺基乙基)哌啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例96)、 (3R)-3-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例97)、 4-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例98)、 1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例99)、 2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例100)、 1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例101)、 環丙基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例102)、 環丙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例103)、 環丁基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例104)、 (反式-2-胺基環己基)甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例105)、 N-(反式-2-胺基環己基)-N-[({2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基]甘胺酸甲酯(實施例106)、 [(1R,3S)-3-胺基環己基]甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例107)、 4-胺基-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例108)、 L-脯胺酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例109)、 3-[(乙醯氧基)甲基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例110)、 1-胺基環丙烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例111)、 (1s,3R)-3-胺基環丁烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例112)、 1-胺基環戊烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例113)、 (1S,3R)-3-胺基環戊烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例114)、 反式-3-胺基環己烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例115)、 反式-3-胺基環己烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例116)、或者 (1s,4R)-4-胺基環己烷-1-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例117)。
  55. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例2)、 1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例9)、 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例28)、 1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例35)、 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例39)、 哌啶-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例68)、 環丙基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例69)、 (2,2-二氟乙基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例70)、 氮雜環庚烷-3-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例82)、或者 (反式-2-胺基環己基)甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例105)。
  56. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例2)。
  57. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例9)。
  58. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例28)。
  59. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例35)。
  60. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-羧酸(3S,4R)-4-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基]-1-甲基哌啶-3-基酯(實施例39)。
  61. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 哌啶-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例68)。
  62. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 環丙基(哌啶-3-基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例69)。
  63. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： (2,2-二氟乙基)哌啶-3-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例70)。
  64. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 氮雜環庚烷-3-基(甲基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例82)。
  65. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： (反式-2-胺基環己基)甲基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例105)。
  66. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至65中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。
  67. 一種脂質體，其包含如請求項1至65中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。
  68. 一種醫藥組合物，其含有內封有如請求項1至65中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽的脂質體。
  69. 如請求項68之醫藥組合物，其中上述脂質體包含： (1)如請求項1至65中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、及 (2)磷脂質。
  70. 如請求項69之醫藥組合物，其中磷脂質為選自由磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、及氫化大豆卵磷脂所組成之群中之一種或該等之兩種以上之組合物。
  71. 如請求項68至70中任一項之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含固醇類。
  72. 如請求項71之醫藥組合物，其中固醇類為膽固醇。
  73. 如請求項68至72中任一項之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含聚合物修飾脂質。
  74. 如請求項73之醫藥組合物，其中聚合物修飾脂質之聚合物部分為聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯啶酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯啶酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇、或者丙氧基聚乙烯吡咯啶酮。
  75. 如請求項73或74之醫藥組合物，其中聚合物修飾脂質之脂質部分為磷脂醯乙醇胺或二醯甘油。
  76. 如請求項68至75中任一項之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含選自由無機酸、無機酸鹽、有機酸、有機酸鹽、糖類、緩衝劑、抗氧化劑、及聚合物類所組成之群中之添加物。
  77. 一種癌症之治療劑及/或預防劑，其含有如請求項1至65中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  78. 如請求項77之治療劑及/或預防劑，其中癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多紅血球症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道基質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌症。
  79. 一種用以治療及/或預防癌症之方法，其特徵在於：向需要治療及/或預防之患者投予治療及/或預防上之有效量之如請求項1至65中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者如請求項66、68至76中任一項之醫藥組合物、或者如請求項67之脂質體、或者如請求項77或78之治療劑及/或預防劑。
  80. 如請求項79之用以治療及/或預防之方法，其中癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多紅血球症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道基質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌症。
  81. 一種如請求項1至65中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者如請求項66、68至76中任一項之醫藥組合物、或者如請求項67之脂質體、或者如請求項77或78之治療劑及/或預防劑之用途，其用於製造癌症之治療劑及/或預防劑。
  82. 如請求項81之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑之用途，其中癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多紅血球症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道基質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌症。
  83. 如請求項1至65中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者如請求項66、68至76中任一項之醫藥組合物、或者如請求項67之脂質體、或者如請求項77或78之治療劑及/或預防劑，其用於治療及/或預防癌症。
  84. 如請求項83之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑，其中癌症為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多紅血球症、惡性淋巴瘤、漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道基質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌症。
  85. 如請求項1至65中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽、或者如請求項66之脂質體，其用以與併用藥物或者其製藥學上所容許之鹽併用而治療癌症，該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少1種以上。
  86. 一種醫藥組合物，其係與併用藥物組合而成之包含如請求項1至65中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽之醫藥組合物、或者如請求項66、68至76中任一項之醫藥組合物，該併用藥物係選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少1種以上。
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