RU2720677C1 - Соединение, представляющее собой пролекарство ланостерина, а также способ его получения и его применение - Google Patents

Соединение, представляющее собой пролекарство ланостерина, а также способ его получения и его применение Download PDF

Info

Publication number
RU2720677C1
RU2720677C1 RU2019115533A RU2019115533A RU2720677C1 RU 2720677 C1 RU2720677 C1 RU 2720677C1 RU 2019115533 A RU2019115533 A RU 2019115533A RU 2019115533 A RU2019115533 A RU 2019115533A RU 2720677 C1 RU2720677 C1 RU 2720677C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
compound
lanosterol
phenyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2019115533A
Other languages
English (en)
Inventor
Ичжи ЛЮ
Яньдун ВАН
Сяолинь ЛИ
Чжи Ло
Лян ШЭНЬ
Лицзюань ХОУ
Синьсинь ВЭНЬ
Хайин Хэ
Цзянь Ли
Шухуэй Чэнь
Original Assignee
Чжуншань Офтальмик Сентер, Сунь Ятсен Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чжуншань Офтальмик Сентер, Сунь Ятсен Юниверсити filed Critical Чжуншань Офтальмик Сентер, Сунь Ятсен Юниверсити
Application granted granted Critical
Publication of RU2720677C1 publication Critical patent/RU2720677C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I), (II) или (III), его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру,
Figure 00000157
где m равняется 0 или 1, причем если m равняется 0, то фрагмент
Figure 00000158
отсутствует; n равняется 0; R1 представляет собой С1алкил-O-С(=O)-С2алкил-NH-; R2 представляет собой фенил-О-; R3 выбран из группы, состоящей из 6-членного арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 R, но при этом R3 не является фенилом и
Figure 00000159
; причем в R3, когда R представляет собой NO2,6-членный арил или 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1 R; R5 представляет собой Н; R6 представляет собой Н; R7 представляет собой Н или фенил; R8 представляет собой Н; R9 представляет собой Н; каждый из R независимо представляет собой F, NO2, ОН, CN, СН3, CF3 или СН3С(=O)-O-; «гетеро» в 5-10-членном гетероариле независимо выбран из группы, состоящей из N и -О-; причем в любом из вышеуказанных случаев число гетероатомов или содержащих гетероатом групп независимо представляет собой 1, 2 или 3. А также предложены соединения, представленные группой конкретных соединений, фармацевтическая композиция и применение. Технический результат: получены новые органические соединения, которые характеризуются более высокой проникающей способностью, чем ланостерин, и которые применяют в получении лекарственного препарата для лечения катаракты. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 ил., 9 табл.

Description

[1] Перекрестная ссылка на родственные заявки
[2] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке на патент Китая № CN201710061039.8, поданной 25 января 2017 г., и заявке на патент Китая № CN201710868274.6, поданной 22 сентября 2017 г., содержание которых включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
[3] Область техники
[4] Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), (II) или (III), его фармацевтически приемлемой соли и изомеру и его применению в изготовлении лекарственного препарата для лечения офтальмологических заболеваний.
[5] Уровень техники
[6] Катаракта представляет собой заболевание глаза, которое возникает в хрусталике в глазном яблоке, и помутнение хрусталика в совокупности называют катарактой. Старение, наследственность, метаболическое расстройство, травма, облучение, отравление и локальная недостаточность питательных веществ могут вызывать повреждение капсулы хрусталика, что приводит в результате к увеличению проницаемости и потере барьерной функции или вызывает метаболические нарушения в хрусталике, приводя к денатурации белка хрусталика и возникновению помутнения. Если прозрачный хрусталик глазного яблока становится замутненным, а это сказывается на количестве получаемого глазами солнечного света, то это повлияет на остроту зрения. При легкой степени помутнения в глазном яблоке эффект в отношении зрения является менее значительным, однако по мере постепенного усиления степени помутнения острота зрения будет снижаться, и в тяжелых случаях это приведет к слепоте. Катаракта является одним из наиболее распространенных глазных заболеваний, приводящих к слепоте, и она является основной причиной слепоты. Поскольку механизм развития катаракты все еще не установлен, прорыва в лекарственной терапии сделано не было. Поэтому в настоящее время единственным эффективным способом лечения является хирургическое лечение.
[7] Несмотря на постоянное совершенствование катарактальной хирургии, что оказало существенное содействие в лечении катаракты, уровень излечения в результате хирургического лечения все еще находится значительно ниже уровня заболеваемости, и присутствует вероятность серьезных осложнений. С другой стороны, стоимость хирургического лечения катаракты является крайне высокой, и даже в развитых странах катаракта тяжело обременяет систему медицинского страхования. Таким образом, предупреждение и лечение с применением лекарственных средств играет решающую роль. В настоящее время терапевтические лекарственные средства, доступные для клинического лечения катаракты, включают: 1) ингибиторы альдозоредуктазы, такие как каталин (Catalin, Kary Uni, прифеноксин натрия), факолизин, бендазак L-лизин и т. д.; 2) лекарственные средства против окислительного повреждения, такие как глутатион, таурин, аспирин и т. д.; 3) лекарственные средства на основе необходимых для метаболизма питательных элементов, такие как витамины, каротиноиды и т. д.; 4) композиции на основе растительного сырья, используемого в традиционной китайской медицине, в том числе таблетка Шиху Егуан, таблетка Ци Цзюй Ди Хуан, таблетка Шицзюэмин Сань и т. п. В ходе продолжительных клинических исследований было подтверждено, что эти лекарственные средства для лечения катаракты могут лишь замедлять развитие катаракты, но не могут способствовать регрессии состояния для осуществления лечения катаракты. В то же время по мере того, как общество Китая становится стареющим, число пациентов с катарактой возрастает, и потребность в лекарственных средствах против катаракты будет становиться все более острой. Таким образом, в клинической практике необходимы новые группы офтальмологических лекарственных средств местного применения против катаракты, характеризующиеся безопасностью, хорошим лечебным эффектом, высокой интраокулярной проникающей способностью и стабильностью.
[8] Ланостерин представляет собой амфифильную молекулу, которой богат хрусталик, синтез которой осуществляет ланостеринсинтаза (LSS) посредством ключевой реакции циклизации синтетического пути холестерина, и может обеспечивать уменьшение аномальной агрегации белков хрусталика и способствовать их реорганизации в регулярно упорядоченную структуру с восстановлением прозрачности хрусталика. Исследования показали, что ланостеринсинтазу можно обнаружить в хрусталике. Кроме того, в исследовании на крысах с катарактой Shumiya специфическая комбинация гомозиготных мутаций ланостеринсинтазы и фарнезилдифосфатфарнезилтрансферазы 1 (FDFT1) может снижать уровни холестерина в хрусталике и приводить к развитию форм катаракты. В то же время в ходе последних исследований, проведенных авторами настоящего изобретения, было обнаружено, что ланостерин может значительно снижать ранее сформированные агрегаты белков хрусталика на клеточном уровне in vitro. Было также подтверждено, что ланостерин может способствовать регрессии состояния, представляющего собой катаракту, и приводить к устранению помутнения и восстановлению прозрачности хрусталика in vivo. Данный результат был недавно опубликован в Nature и привлек внимание во всем мире, и ланостерин представляется новой молекулой для предупреждения и лечения катаракты.
Figure 00000001
Ланостерин
[9] Глазные капли Kary Uni представляют собой лекарственный препарат, производимый Santen Pharmaceutical Co., Ltd в Японии для лечения ранних стадий возрастной катаракты, и структурная формула его активного ингредиента показана ниже:
Figure 00000002
.
Краткое описание настоящего изобретения
[10] Настоящее изобретение предусматривает соединение, представленное формулой (I), (II) или (III), его фармацевтически приемлемую соль или изомер,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
[11] где
[12] m равняется 0 или 1, причем если m равняется 0, то фрагмент
Figure 00000006
отсутствует;
[13] n равняется 0 или 1;
[14] R1 представляет собой C1-3алкил-O-C(=O)-C1-3алкил-NH-, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
[15] R2 выбран из группы, состоящей из фенил-O- и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
[16] R3 выбран из группы, состоящей из 6-10-членного арила, 6-10-членного арил-C1-3алкил-, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероарил-C1-3алкил-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, но при этом R3 не является фенилом и
Figure 00000007
;
[17] R4 представляет собой H, F, Cl, Br, I, OH или NH2, или R4 представляет собой C1-6алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
[18] R5 представляет собой H или C1-6алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
[19] R6 представляет собой H или C1-6алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
[20] R7 представляет собой H, F, Cl, Br, I, OH, COOH, CONH2, NH2, SH или NH2C(=NH)NH-, или R7 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6гетероалкила, фенила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
[1] или R7 и R6 соединены вместе с образованием 3-10-членного кольца, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 R;
[2] или R7 и R4 соединены вместе с образованием 3-10-членного кольца, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 R;
[3] или R4 и R6 соединены с R7 с образованием 3-10-членного кольца, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 R;
[21] R8 представляет собой H или C1-3алкил;
[22] R9 представляет собой H или C1-3алкил;
[23] каждый из R независимо представляет собой F, Cl, Br, I, NH2, NO2, OH, CN, COOH или NH2C(=NH)NH- или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и -C(=O)O-C1-3алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R’;
[24] R’ представляет собой F, Cl, Br, I, NH2, NO2, OH, CN или COOH;
[25] «гетеро» в 5-10-членном гетероариле или C1-6гетероалкиле независимо выбран из группы, состоящей из -NH-, N, -O- и -S-;
[26] причем в любом из вышеуказанных случаев число гетероатомов или содержащих гетероатом групп независимо представляет собой 1, 2 или 3.
[27] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R независимо представляет собой F, Cl, Br, I, NH2, NO2, OH, CN, COOH, CH3, NH2C(=NH)NH-, CH3CH2-, CF3 или -O-C(=O)-CH3, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[28] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой
Figure 00000008
, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[29] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой
Figure 00000009
, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[30] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой
Figure 00000010
, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[31] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из фенила, тиенила, пиридила, хинолила, пиримидила, изоксазолила и 1,2,4-оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, но при этом R3 не является фенилом и
Figure 00000007
, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[32] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
и
Figure 00000016
, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, но при этом R3 не является фенилом, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[33] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой
Figure 00000011
,
Figure 00000017
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000015
или
Figure 00000023
, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[34] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R4 представляет собой H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3 или -CH2-CH3, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[35] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой H или CH3, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[36] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой H или CH3, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[37] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой H, OH, COOH, CONH2, NH2, SH, NH2C(=NH)NH-, или R7 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-3алкил-S-C1-3алкил-, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, фенила,
Figure 00000024
и
Figure 00000025
, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[38] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой H, OH, COOH, CONH2, NH2, NH2C(=NH)NH-, SH, CH3S-,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000012
,
Figure 00000033
,
Figure 00000024
или
Figure 00000025
, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[39] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 и R4 соединены вместе с образованием 3-10-членного кольца, причем 3-10-членное кольцо представляет собой
Figure 00000034
, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[40] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 и R6 соединены вместе с образованием 3-10-членного кольца, причем 3-10-членное кольцо представляет собой
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
или
Figure 00000041
, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[41] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R4 и R6 соединены с R7 с образованием 3-10-членного кольца, причем 3-10-членное кольцо представляет собой
Figure 00000042
, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[42] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой H или CH3, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[43] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R9 представляет собой H или CH3, и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
[44] Настоящее изобретение также предусматривает соединение, представленное формулой (I), (II) или (III), его фармацевтически приемлемую соль или изомер,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000043
,
[45] где
[46] m равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, причем если m равняется 0, то фрагмент
Figure 00000006
отсутствует;
[47] n равняется 0, 1, 2 или 3;
[48] R1 представляет собой C1-3алкил-O-C(=O)-C1-3алкил-NH-, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
[49] R2 выбран из группы, состоящей из фенил-O- и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
[50] R3 выбран из группы, состоящей из 6-10-членного арила, 6-10-членного арил-C1-3алкил-, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероарил-C1-3алкил-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
[51] R4 представляет собой H, F, Cl, Br, I, OH, или NH2, или C1-6алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
[52] R5 представляет собой H или C1-6алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
[53] R6 представляет собой H или C1-6алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
[54] R7 представляет собой H, F, Cl, Br, I, OH, COOH, CONH2, NH2, SH или NH2C(=NH)NH-, или R7 выбран из группы, состоящей из C1-6алкокси, C1-6алкилтио, арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
[55] или R7 и R6 соединены вместе с образованием 3-10-членного кольца;
[56] или R7 и R4 соединены вместе с образованием 3-10-членного кольца;
[57] или R4 и R6 соединены с R7 с образованием 3-10-членного кольца;
[58] R8 представляет собой H или C1-3алкил;
[59] R9 представляет собой H или C1-3алкил;
[60] R представляет собой F, Cl, Br, I, NH2, NO2, OH, или COOH, или C1-3алкил;
[61] «гетеро» в 5-10-членном гетероариле или C1-6гетероалкиле независимо выбран из группы, состоящей из -NH-, N, -O- и -S-;
[62] причем в любом из вышеуказанных случаев число гетероатомов или содержащих гетероатом групп независимо представляет собой 1, 2 или 3.
[63] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой F, Cl, Br, I, NH2, NO2, OH, COOH, CH3 или CH3CH2-.
[64] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой
Figure 00000008
, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
[65] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой
Figure 00000009
.
[66] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой
Figure 00000010
.
[67] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из фенила, тиенила, пиридила и хинолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
[68] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
и
Figure 00000013
, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
[69] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой
Figure 00000011
,
Figure 00000017
или
Figure 00000013
.
[70] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой H, OH, COOH, CONH2, NH2, SH или NH2C(=NH)NH-, или R7 выбран из группы, состоящей из C1-6алкокси, C1-6алкилтио, фенила,
Figure 00000024
и
Figure 00000025
, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
[71] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой H, OH, COOH, CONH2, NH2, NH2C(=NH)NH-, SH, CH3S-,
Figure 00000012
,
Figure 00000033
,
Figure 00000024
или
Figure 00000025
.
[72] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 и R4 соединены вместе с образованием 3-10-членного кольца, причем 3-10-членное кольцо представляет собой
Figure 00000034
.
[73] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 и R6 соединены вместе с образованием 3-10-членного кольца, причем 3-10-членное кольцо представляет собой
Figure 00000044
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
или
Figure 00000041
.
[74] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R4 и R6 соединены с R7 с образованием 3-10-членного кольца, причем 3-10-членное кольцо представляет собой
Figure 00000042
.
[75] Другие варианты осуществления настоящего изобретения можно получить путем произвольного комбинирования вышеуказанных переменных.
[76] Настоящее изобретение также предусматривает соединение, его фармацевтически приемлемую соль или изомер, которые выбраны из группы, состоящей из:
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
,
Figure 00000087
,
Figure 00000088
и
Figure 00000089
.
[77] Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
[78] Настоящее изобретение также предусматривает применение соединения, или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции в изготовлении лекарственного препарата для лечения офтальмологических заболеваний.
[79] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственный препарат для лечения офтальмологических заболеваний представляет собой лекарственный препарат для лечения катаракты.
[80] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственный препарат для лечения катаракты представляет собой глазные капли.
[81] Область техники
[82] Являясь новым пролекарством ланостерина, соединение по настоящему изобретению характеризуется хорошей проникающей способностью и может подвергаться эффективному превращению в ланостерин in vivo, что значительно улучшает биодоступность лекарственного средства, содержащего ланостерин.
[83] Определения терминов и их описание
[84] Если не указано иное, предполагается, что следующие термины и выражения, используемые в настоящем документе, имеют следующие значения. Конкретный термин или выражение при отсутствии точного определения не стоит считать неопределенным или неясным, а следует понимать в соответствии с обычным значением. Если в данном документе встречается торговое название, то предполагается, что оно относится к соответствующему продукту или его активному ингредиенту. Термин «фармацевтически приемлемый» используют в данном документе применительно к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках объективного врачебного мнения являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с обоснованным соотношением польза/риск.
[85] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по настоящему изобретению, которую получают путем осуществления реакции соединения, имеющего конкретный заместитель согласно настоящему изобретению, с относительно нетоксичной кислотой или основанием. Если соединение по настоящему изобретению содержит относительно кислотную функциональную группу, то соль присоединения основания может быть получена посредством приведения нейтральной формы соединения в контакт с достаточным количеством основания в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания включает соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния или подобные соли. Если соединение по настоящему изобретению содержит относительно основную функциональную группу, то соль присоединения кислоты может быть получена посредством приведения нейтральной формы соединения в контакт с достаточным количеством кислоты в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают соль неорганической кислоты, где неорганическая кислота включает, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, бикарбонат, фосфорную кислоту, моногидрофосфат, дигидрофосфат, серную кислоту, гидросульфат, йодистоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т. п.; и соль органической кислоты, где органическая кислота включает, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и метансульфоновую кислоту и т. п.; и соль аминокислоты (такой как аргинин и т. п.), и соль органической кислоты, такой как глюкуроновая кислота и т. п. Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению, которые содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, могут быть превращены в любую соль присоединения основания или соль присоединения кислоты.
[86] Фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно получать из исходного соединения, которое содержит кислотный или основный фрагмент, с помощью традиционного химического способа. Как правило, такая соль может быть получена путем осуществления реакции свободных кислотных или основных форм соединения со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси.
[87] В дополнение к солевой форме соединение, предусмотренное в настоящем изобретении, также находится в форме пролекарства. Пролекарственная форма соединения, описанного в данном документе, представляет собой соединение, которое легко подвергается химическим изменениям в физиологических условиях с превращением в соединение по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарство можно превращать в соединение согласно настоящему изобретению посредством химического или биохимического способа в условиях in vivo.
[88] Некоторые соединения по настоящему изобретению могут находиться в несольватированной форме или сольватированной форме, в том числе в гидратированной форме. Как правило, сольватированная форма является эквивалентной несольватированной форме, и обе формы включены в объем настоящего изобретения.
[89] Соединение согласно настоящему изобретению может находиться в форме конкретного геометрического или стереоизомера. В настоящем изобретении подразумеваются все такие соединения, в том числе цис- и транс-изомер, (-)- и (+)-энантиомер, (R)- и (S)-энантиомер, диастереоизомер, (D)-изомер, (L)-изомер, и рацемическая смесь, и другие смеси, например, энантиомерно или диастереоизомерно обогащенная смесь, все из которых включены в объем настоящего изобретения. Заместитель, такой как алкил, может иметь дополнительный асимметрический атом углерода. Все эти изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
[90] Если не указано иное, термин «энантиомер» или «оптический изомер» относится к стереоизомерам, которые представляют собой зеркальные отражения друг друга.
[91] Если не указано иное, термин «цис-транс-изомер» или «геометрический изомер» обусловлен неспособностью двойной связи или одинарной связи между атомами углерода в кольце к свободному вращению.
[92] Если не указано иное, термин «диастереомер» относится к стереоизомерам, молекулы которых имеют два или более хиральных центра и не являются зеркальными отражениями друг друга.
[93] Если не указано иное, «(D)» или «(+)» обозначает правостороннее вращение, «(L)» или «(-)» обозначает левостороннее вращение, «(DL)» или «(±)» обозначает рацемическую смесь.
[94] Если не указано иное, абсолютная конфигурация стереогенного центра представлена клиновидной сплошной связью (
Figure 00000090
) и клиновидной пунктирной связью (
Figure 00000091
), а относительная конфигурация стереогенного центра представлена прямой сплошной связью (
Figure 00000092
) и прямой пунктирной связью (
Figure 00000093
), волнистая линия (
Figure 00000094
) представляет собой клиновидную сплошную связь (
Figure 00000090
) или клиновидную пунктирную связь (
Figure 00000091
), или волнистая линия (
Figure 00000094
) представляет собой прямую сплошную связь (
Figure 00000092
) и прямую пунктирную связь (
Figure 00000093
).
[95] Соединения по настоящему изобретению могут находиться в конкретной форме. Если не указано иное, термины «таутомер» или «таутомерная форма» означают, что разные функциональные изомеры находятся в состоянии динамического равновесия при комнатной температуре и могут подвергаться быстрому превращению друг в друга. Если существует возможность образования таутомеров (как например в растворе), таутомеры могут достигать состояния химического равновесия. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения посредством протонного переноса, такие как кето-енольная изомеризация и имино-енаминовая изомеризация. Валентный таутомер включает взаимопревращение некоторых связывающих электронов. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимопревращение двух таутомеров пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она.
[96] Если не указано иное, термины «обогащенный одним изомером», «обогащенный изомером», «обогащенный одним энантиомером» или «энантиомерно обогащенный» относятся к содержанию одного из изомеров или энантиомеров, которое составляет менее 100%, и при этом содержание изомера или энантиомера составляет 60% или больше, или 70% или больше, или 80% или больше, или 90% или больше, или 95% или больше, или 96% или больше, или 97% или больше, или 98% или больше, или 99% или больше, или 99,5% или больше, или 99,6% или больше, или 99,7% или больше, или 99,8% или больше, или 99,9% или больше.
[97] Если не указано иное, термины «избыток изомера» или «избыток энантиомера» относятся к разнице между значениями относительного процентного содержания двух аксиально хиральных изомеров. Например, если содержание одного из изомеров или энантиомеров составляет 90%, а другого составляет 10%, то избыток изомера или энантиомера (ee-значение) составляет 80%.
[98] Оптически активные (R)- и (S)-изомеры или D- и L-изомеры могут быть получены с использованием хирального синтеза, или хиральных реагентов, или других традиционных методик. Если требуется получение одного типа энантиомера конкретного соединения по настоящему изобретению, чистый необходимый энантиомер может быть получен путем асимметрического синтеза или дериватизации с помощью хирального вспомогательного вещества с последующим разделением полученной диастереомерной смеси и отщеплением вспомогательной группы. В качестве альтернативы, если молекула содержит основную функциональную группу (такую как амино) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксильная), соединение вступает в реакцию с подходящей оптически активной кислотой или основанием с образованием соли диастереомерного изомера, которую затем подвергают диастереомерному разделению посредством традиционных способов из уровня техники с получением чистого энантиомера. Кроме того, энантиомер и диастереоизомер обычно выделяют посредством хроматографии, которую проводят с использованием хиральной неподвижной фазы и необязательно объединяют с методом химической дериватизации (например, карбамат, образованный из амина). Соединение по настоящему изобретению может содержать неприродное соотношение атомных изотопов при одном или более атомах, которые составляют соединение. Например, соединение может быть мечено радиоактивным изотопом, таким как тритий (3H), йод-125 (125I) или C-14 (14C). В качестве другого примера, водород можно заменять на тяжелый водород с образованием дейтерированного лекарственного средства, и при этом связь между дейтерием и углеродом является более прочной, чем связь между обычным водородом и углеродом. По сравнению с недейтерированными лекарственными средствами дейтерированные лекарственные средства характеризуются менее выраженными побочными эффектами и более высокой стабильностью лекарственного средства с усилением эффективности и продлением биологического периода полувыведения лекарственного средства. Все изотопные варианты соединения по настоящему изобретению, вне зависимости от радиоактивности, включены в объем настоящего изобретения. Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к любому средству или среде-носителю, которые способны доставлять эффективное количество активного вещества по настоящему изобретению, не оказывают отрицательного воздействия на биологическую активность активного вещества и не вызывают какого-либо токсичного побочного эффекта у хозяина или пациента. Иллюстративный носитель включает воду, растительное и минеральное масло, кремовую основу, лосьонную основу, мазевую основу и т. п. Основа включает суспендирующее средство, загуститель, вещество, способствующее проникновению, и т. п. Их составы хорошо известны специалисту в области косметических средств или в области фармацевтических препаратов для местного применения.
[99] «Необязательный» или «необязательно» означает, что последующее событие или условие может реализовываться, но не является необходимым, и что термин включает случаи, в которых событие или условие реализуется, и случаи, в которых событие или условие не реализуется.
[100] Термин «замещенный» означает, что один или более атомов водорода при конкретном атоме замещены заместителем, в том числе дейтерием и вариантами водорода, при условии, что валентность конкретного атома является нормальной и замещенное соединение является стабильным. Если заместитель представляет собой атом кислорода (т. е. =O), то это означает, что два атома водорода являются замещенными. Положения в ароматическом кольце не могут быть замещены атомом кислорода. Термин «необязательно замещенный» означает, что атом может быть замещенным или не быть замещенным заместителем, если не указано иное, причем тип и число заместителей могут быть произвольными при условии, что это химически достижимо.
[101] Если любая переменная (такая как R) встречается более одного раза в составе или структуре соединения, то определение переменной в каждом случае является независимым. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 R, то данная группа необязательно может быть замещена не более чем двумя R, при этом определение R в каждом случае является независимым. Более того, комбинация заместителя и/или его варианта является допустимой, только если такая комбинация приводит к стабильному соединению.
[102] Если число линкерных групп равняется 0, как например -(CRR)0-, это означает, что линкерная группа представляет собой одинарную связь.
[103] Если одна из переменных выбрана из одинарной связи, это означает, что две группы, соединенные одинарной связью, соединены непосредственно. Например, если L в A-L-Z представляет собой одинарную связь, то структура A-L-Z фактически представляет собой A-Z.
[104] Если заместитель не указан, это означает, что заместитель отсутствует. Например, если X не указан в A-X, то структура A-X фактически представляет собой A. Если заместитель может быть присоединен к более чем одному атому в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Например, структурное звено
Figure 00000095
или
Figure 00000096
означает, что заместитель R может находиться в любом положении в циклогексиле или циклогексадиене. Если в перечисленном заместителе не указано посредством какого атома он связан с замещаемой группой, такой заместитель может быть связан посредством любого его атома. Например, если пиридил выполняет функцию заместителя, он может быть связан с замещаемой группой посредством любого атома углерода в пиридиновом кольце. Если в перечисленной линкерной группе не указано направление связывания, то направление связывания является произвольным, например линкерная группа L, содержащаяся в
Figure 00000097
, представляет собой -MW-, причем -MW- может связывать кольцо A и кольцо B с образованием
Figure 00000098
в таком направлении, как порядок чтения слева направо, и с образованием
Figure 00000099
в направлении, противоположном порядку чтения слева направо. Комбинация линкерных групп, заместителей и/или их вариантов является допустимой, только если такая комбинация может приводить к стабильному соединению.
[105] Если не указано иное, термин «гетеро» представляет собой гетероатом или содержащую гетероатом группу (например, радикал, содержащий гетероатом), в том числе атом, отличный от углерода (C) и водорода (H), и радикал, содержащий вышеуказанный гетероатом, например, включая кислород (O), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Al), бор (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2- и группу, состоящую из -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- и -S(=O)N(H)-, каждый из которых необязательно замещен.
[106] Если не указано иное, термин «кольцо» относится к замещенному или незамещенному циклоалкилу, гетероциклоалкилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкенилу, циклоалкинилу, гетероциклоалкинилу, арилу или гетероарилу. Так называемое кольцо включает одно кольцо, систему колец, спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с мостиковой связью. Число атомов в кольце обычно определено как число членов в кольце, например «5-7-членное кольцо» означает, что 5-7 атомов объединены в кольцо. Если не указано иное, кольцо необязательно содержит 1-3 гетероатома. Следовательно, «5-7-членное кольцо» включает, например, фенил, пиридинил и пиперидинил; с другой стороны, термин «5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо» включает пиридил и пиперидинил, но не включает фенил. Термин «кольцо» также включает кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое кольцо независимо соответствует вышеуказанному определению.
[107] Если не указано иное, термин «гетероцикл» или «гетероциклил» относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему гетероатом или содержащую гетероатом группу, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим), и может содержать атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, O и S, где любой из вышеуказанного гетероцикла может быть конденсирован с бензольным кольцом с образованием бициклического кольца. Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окислены (т. е. NO и S(O)p, причем p равняется 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е. N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, уже определенные в данном документе). Гетероцикл может быть присоединен к боковой группе посредством любого гетероатома или атома углерода с образованием стабильной структуры. Если полученное соединение является устойчивым, гетероцикл, описанный в данном документе, может быть замещен в положениях, соответствующих атому углерода или азота. Атом азота в гетероцикле необязательно является кватернизированным. В предпочтительном варианте осуществления, если общее количество атомов S и O в гетероцикле превышает 1, то гетероатомы не являются смежными друг с другом. В другом предпочтительном варианте осуществления общее количество атомов S и O в гетероцикле не превышает 1. Как используется в данном документе, термин «ароматическая гетероциклическая группа» или «гетероарил» относится к стабильному 5-, 6-, 7-членному моноциклическому или бициклическому или 7-, 8-, 9- или 10-членному бициклическому гетероциклическому ароматическому кольцу, которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, O и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е. N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, уже определенные в данном документе). Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окислены (т. е. NO и S(O)p, причем p равняется 1 или 2). Следует отметить, что общее количество атомов S и O в ароматическом гетероцикле не превышает одного. Кольцо с мостиковой связью также включено в определение гетероцикла. Кольцо с мостиковой связью образуется, если один или более атомов (т. е. C, O, N или S) соединяют два несмежных атома углерода или азота. Предпочтительное кольцо с мостиковой связью включает без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и одну группу углерод-азот. Следует отметить, что мостиковая связь всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. В кольце с мостиковой связью заместитель в кольце также может присутствовать при мостиковой связи.
[4] Примеры гетероциклического соединения включают без ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, дигидробензофуран, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5-2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксииндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, бензодиазепинил, фенолоксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиродазинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, изотиазолил, тиофенил, тиенооксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазол, тиенил, триазинил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил, 1H-1,2,4-триазолил, 4H-1,2,4-триазолил и ксантенил. Также включены конденсированные кольцевые и спиросоединения.
[108] Если не указано иное, термин «гидрокарбил» или его гипонимы (например, алкил, алкенил, алкинил и арил и т. д.), сами по себе или в качестве части другого заместителя, относятся к линейной, разветвленной цепи, или циклической углеводородной группе, или любой их комбинации. Они могут быть полностью насыщенными (например, алкил), моно- или полиненасыщенными (например, алкенил, алкинил и арил), могут быть моно-, ди- или полизамещенными, могут быть одновалентными (например, метил), двухвалентными (например, метилен) или многовалентными (например, метенил), могут также включать двухвалентную или многовалентную группу, имеют конкретное число атомов углерода (например, C1-C12 означает 1-12 атомов углерода, причем C1-12 выбран из группы, состоящей из C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 и C12; C3-12 выбран из группы, состоящей из C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 и C12). Термин «гидрокарбил» включает без ограничения алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил. Алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический гидрокарбил, в частности, включает без ограничения алкил, алкенил и алкинил. Ароматический гидрокарбил включает без ограничения 6-12-членный ароматический гидрокарбил, такой как фенил, нафтил и т. п. В некоторых вариантах осуществления термин «гидрокарбил» относится к линейной или разветвленной атомной группе или их комбинации, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной и может включать двухвалентную или многовалентную группу. Примеры насыщенной гидрокарбильной группы включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, изобутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил и гомологи или изомеры н-амила, н-гексила, н-гептила, н-октила и других атомных групп. Ненасыщенный гидрокарбил содержит одну или более двойных или тройных связей. Примеры ненасыщенного алкила включают без ограничения винил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и более высшие гомологи и изомеры.
[109] Если не указано иное, термин «гетерогидрокарбил» или его гипонимы (такие как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил и гетероарил и т. д.), сами по себе или в комбинации с другим термином, относятся к устойчивой линейной, разветвленной или циклической углеводородной группе или любой их комбинации, которая содержит конкретное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В некоторых вариантах осуществления термин «гетероалкил», сам по себе или в комбинации с другим термином, относится к стабильной линейной цепи, разветвленной углеводородной группе или их комбинации, которая содержит конкретное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В конкретном варианте осуществления гетероатом выбран из B, O, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизирован. Гетероатом или содержащая гетероатом группа могут находиться в любом внутреннем положении гетерогидрокарбила, включая положение, в котором гидрокарбил присоединяется к остальной части молекулы. Однако термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси) применяются в их обычном значении и относятся к алкильной группе, соединенной с остальной частью молекулы посредством атома кислорода, аминогруппы или атома серы соответственно. Примеры включают без ограничения -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 и –CH=CH-N(CH3)-CH3. Могут присутствовать не более двух смежных гетероатомов, как например -CH2-NH-OCH3.
[110] Если не указано иное, термины «циклогидрокарбил», «гетероциклогидрокарбил» или их гипонимы (такие как арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил и т. д.), применяемые сами по себе или в комбинации с другим термином, относятся к циклизированному «гидрокарбилу» или «гетерогидрокарбилу». Кроме того, в случае гетерогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила (таких как гетероалкил и гетероциклоалкил) один гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединяется к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т. п. Неограничивающие примеры гетероциклоалкила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.
[111] Если не указано иное, термин «алкил» относится к линейной цепи или разветвленной насыщенной углеводородной группе, которая может быть монозамещенной (например -CH2F) или полизамещенной (например -CF3), может быть одновалентной (например метил), двухвалентной (например метилен) или многовалентной (например метенил). Примеры алкила включают метил (Me), этил (Et), пропил (такой как н-пропил и изопропил), бутил (такой как н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (такой как н-пентил, изопентил, неопентил) и т. п.
[112] Если не указано иное, термин «алкенил» относится к алкильной группе, содержащей одну или более углерод-углеродных двойных связей в любом положении в цепи, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной. Примеры алкенила включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил и т. п.
[113] Если не указано иное, термин «алкинил» относится к алкильной группе, содержащей одну или более углерод-углеродных тройных связей в любом положении в цепи, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной. Примеры алкинила включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т. п.
[114] Если не указано иное, циклоалкил включает любой устойчивый циклический или полициклический гидрокарбил, и при этом любой атом углерода является насыщенным, который может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопропил, норборнанил, [2.2.2]бициклооктан, [4.4.0]бициклодеканил и т. п.
[115] Если не указано иное, циклоалкенил включает любой устойчивый циклический или полициклический гидрокарбил, содержащий одну или более ненасыщенных углерод-углеродных двойных связей в любом положении в кольце, который может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры циклоалкенила включают без ограничения циклопентенил, циклогексенил и т. п.
[116] Если не указано иное, циклоалкинил включает любой устойчивый циклический или полициклический гидрокарбил, имеющий одну или более углерод-углеродных тройных связей в любом положении в кольце, который может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным.
[117] Если не указано иное, «циклоалкенилалкил» или «циклоалкенилалкильная группа» относятся к алкилу, замещенному циклоалкенилом.
[118] Если не указано иное, «циклоалкинилалкил» или «циклоалкинилалкильная группа» относятся к алкилу, замещенному циклоалкинилом.
[119] Если не указано иное, термин «галогено» или «галоген», сам по себе или как часть другого заместителя, обозначает атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, подразумевается, что термин «галогеналкил» включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин «галоген(C1-C4)алкил» включает без ограничения трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т. п. Если не указано иное, примеры галогеналкила включают без ограничения трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.
[120] Термин «алкокси» представляет собой любой алкил, определенный выше, характеризующийся конкретным числом атомов углерода, присоединенный с помощью кислородного мостика. Если не указано иное, C1-6алкокси включает C1, C2, C3, C4, C5 и C6алкокси. Примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентокси.
[121] Если не указано иное, термин «арил» относится к полиненасыщенному ароматическому заместителю, который может быть моно-, ди- или полизамещенным, может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным, может представлять собой одно кольцо или несколько колец (например, от одного до трех колец; где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим), которые совместно конденсированы или соединены ковалентно. Термин «гетероарил» относится к арилу (или кольцу), содержащему от одного до четырех гетероатомов. В иллюстративном примере гетероатом выбран из B, O, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизирован. Гетероарил может присоединяться к остальной части молекулы посредством гетероатома. Неограничивающие примеры арила или гетероарила включают фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, фенилоксазолил, изоксазолил, тиазолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, бензотиазолил, пуринил, бензимидазолил, индолил, изохинолил, хиноксалинил, хинолил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители любой описанной выше арильной и гетероарильной кольцевой системы выбраны из приемлемых заместителей, описанных ниже.
[122] Если не указано иное, в случае объединения с другими терминами (как например арилокси, арилтио, арилалкил), арил включает арильное и гетероарильное кольцо, как определено выше. Таким образом, подразумевается, что термин «арилалкил» включает группы (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и т. д.), где арил присоединен к алкилу, в том числе алкилу, где атом углерода (например, метилен) был заменен на такой атом, как кислород, например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил-3-(1-нафтилокси)пропил и т. п.
[123] Термин «уходящая группа» относится к функциональной группе или атому, которые могут быть заменены на другую функциональную группу или атом посредством реакции замещения (такой как реакция замещения по аффинности). Например, иллюстративные уходящие группы включают трифлат; хлор, бром и йод; сульфонатную группу, как например мезилат, тозилат, п-бромбензолсульфонат, п-толуолсульфонаты и т. п.; ацилокси, как например ацетокси, трифторацетокси и т. п.
[124] Термин «защитная группа» включает без ограничения «защитную группу для аминогруппы», «защитную группу для гидроксигруппы» или «защитную группу для меркаптогруппы». Термин «защитная группа для аминогруппы» относится к защитной группе, подходящей для блокирования побочных реакций с участием азота аминогруппы. Иллюстративные защитные группы для аминогруппы включают без ограничения формил; ацил, как например алканоил (например ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, как например трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонил, как например бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметил, как например бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-бис-(4'-метоксифенил)метил; силил, как например триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS), и т. п. Термин «защитная группа для гидроксигруппы» относится к защитной группе, подходящей для блокирования побочных реакций с участием гидроксигруппы. Иллюстративные защитные группы для гидроксигруппы включают без ограничения алкил, такой как метил, этил и трет-бутил; ацил, такой как алканоил (например, ацетил); арилметил, такой как бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (бензгидрил, DPM); силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS), и т. п.
[125] Соединение по настоящему изобретению можно получать посредством различных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники, в том числе следующий перечисленный вариант осуществления, вариант осуществления, образованный следующим перечисленным вариантом осуществления в комбинации с другими способами химического синтеза и эквивалентными заменами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Предпочтительный вариант осуществления включает без ограничения вариант осуществления настоящего изобретения.
[126] Все растворители, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными. В настоящем изобретении используются следующие сокращения: водн. означает водный; HATU означает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; EDC означает N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида гидрохлорид; m-CPBA означает 3-хлорпероксибензойную кислоту; экв. означает эквивалент или равный; CDI означает карбонилдиимидазол; DCM означает дихлорметан; PE означает петролейный эфир; DIAD означает диизопропилазодиформиат; DMF означает N,N-диметилформамид; DMSO означает диметилсульфоксид; EtOAc означает этилацетат; EtOH означает этанол; MeOH означает метанол; CBz означает бензилоксикарбонил, который является защитной группой для аминогруппы; BOC означает трет-бутилкарбонил, который является защитной группой для аминогруппы; HOAc означает уксусную кислоту; NaCNBH3 означает натрия цианоборгидрид; к. т. означает комнатную температуру; O/N означает в течение ночи; THF означает тетрагидрофуран; Boc2O означает ди-трет-бутилдикарбонат; TFA означает трифторуксусную кислоту; DIPEA означает этилдиизопропиламин; SOCl2 означает тионилхлорид; CS2 означает сероуглерод; TsOH означает п-толуолсульфоновую кислоту; NFSI означает N-фторбензолсульфонимид; NCS означает 1-хлорпирролидин-2,5-дион; n-Bu4NF означает тетрабутиламмония фторид; iPrOH означает 2-пропанол; т. пл. означает температуру плавления; LDA означает лития диизопропиламид; пролекарство 026 ланостерина означает соединение 8 по настоящему изобретению, т. е. вариант осуществления 8.
[127] Соединения названы вручную или с помощью программного обеспечения ChemDraw®, а для коммерчески доступных соединений используются названия в соответствии с каталогом их поставщика.
[128] Краткое описание графических материалов
[129] На фигуре 1 показан эффект глазных капель, содержащих ланостерин и его пролекарство 026, в отношении модели индуцированной селенитом натрия катаракты у неонатального новозеландского кролика, наблюдаемый с помощью щелевой лампы. NC: нормальная контрольная группа; MC: модельная контрольная группа; PC: группа положительного контроля; LT: группа с обработкой глазными каплями, содержащими ланостерин; 026: группа с обработкой глазными каплями, содержащими пролекарство 026 ланостерина.
[130] На фигуре 2 показано сравнение прозрачности хрусталика модели индуцированной селенитом натрия катаракты у неонатального новозеландского кролика в каждой группе in vitro после 42 дней введения. NC: нормальная контрольная группа; MC: модельная контрольная группа; PC: группа положительного контроля; LT: группа с обработкой глазными каплями, содержащими ланостерин; 026: группа с обработкой глазными каплями, содержащими пролекарство 026 ланостерина. Размерность сетки составляет 2,12×2,12 мм.
[131] На фигуре 3 показано сравнение активности глутатионпероксидазы (GSH-PX) хрусталика модели индуцированной селенитом натрия катаракты у неонатального новозеландского кролика после 42 дней введения. NC: нормальная контрольная группа; MC: модельная контрольная группа; PC: группа положительного контроля; LT: группа с обработкой глазными каплями, содержащими ланостерин; 026: группа с обработкой глазными каплями, содержащими пролекарство 026 ланостерина. По сравнению с NC: * * обозначает p < 0,01, * обозначает p < 0,05; по сравнению с MC: ## обозначает p < 0,01, # обозначает p < 0,05; по сравнению с PC: ++ обозначает p < 0,01, + обозначает p < 0,05.
[132] На фигуре 4 показан эффект глазных капель, содержащих ланостерин и его пролекарство 026, в отношении модели индуцированной ультрафиолетовым излучением катаракты у новозеландского кролика, наблюдаемый с помощью щелевой лампы. NC: нормальная контрольная группа; MC: модельная контрольная группа; PC: группа положительного контроля; LT: группа с обработкой глазными каплями, содержащими ланостерин; 026: группа с обработкой глазными каплями, содержащими пролекарство 026 ланостерина.
[133] На фигуре 5 показано сравнение прозрачности хрусталика модели индуцированной ультрафиолетовым излучением катаракты у новозеландского кролика в каждой группе in vitro после 42 дней введения. NC: нормальная контрольная группа; MC: модельная контрольная группа; PC: группа положительного контроля; LT: группа с обработкой глазными каплями, содержащими ланостерин; 026: группа с обработкой глазными каплями, содержащими пролекарство 026 ланостерина. Размерность сетки составляет 2,12×2,12 мм.
[134] На фигуре 6 показано сравнение активности глутатионпероксидазы (GSH-PX) хрусталика модели индуцированной ультрафиолетовым излучением катаракты у неонатального новозеландского кролика в каждой группе после 42 дней введения. NC: нормальная контрольная группа; MC: модельная контрольная группа; PC: группа положительного контроля; LT: группа с обработкой глазными каплями, содержащими ланостерин; 026: группа с обработкой глазными каплями, содержащими пролекарство 026 ланостерина. По сравнению с NC: ** обозначает p < 0,01, * обозначает p < 0,05; по сравнению с MC: ## обозначает p < 0,01, # обозначает p < 0,05; по сравнению с PC: ++ обозначает p<0,01, + обозначает p < 0,05.
[135] Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
[136] Настоящее изобретение будет конкретно описано ниже с помощью вариантов осуществления, но объем настоящего изобретения не ограничивается ими. Хотя настоящее изобретение было описано подробно и со ссылкой на его конкретные варианты осуществления, специалисту в данной области техники будет понятно, что можно осуществлять различные изменения и модификации в отношении настоящего изобретения без отступления от его сущности и объема.
[137] Иллюстративный вариант осуществления 1. Фрагмент BB-1
Figure 00000100
[138] Путь синтеза:
Figure 00000101
[139] Стадия 1. Синтез соединения BB-1
[140] Смесь BB-1-1 разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (условия разделения: колонка: Chiralpak AD-3 150 × 4,6 мм, внутренний диаметр 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% диэтаноламин); градиент: B составляет от 5% до 40% в течение 5 минут, затем B составляет 40% в течение 2,5 минут, и затем B составляет 5% в течение 2,5 минут; скорость потока: 25 мл/мин.; температура колонки: 35°C; длина волны: 220 нм) с получением соединения BB-1. 1H ЯМР 1H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц): δ = 5,06-5,15 (m, 1H), 5,10 (br t, J=7,2 Гц, 1H), 3,20-3,22 (m, 1H), 3,24 (dd, J=11,5, 4,5 Гц, 1H), 1,64-2,09 (m, 15H), 0,77-1,57 (m, 29H), 0,65-0,72 ppm (m, 3H).
[141] Вариант осуществления 1
Figure 00000102
[142] Путь синтеза:
Figure 00000103
[143] Стадия 1. Синтез соединения 1-1
[144] Соединение BB-1 (1,00 г, 2,34 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), и смесь охлаждали до 0oC с последующим добавлением фенилдихлорфосфата (1,48 г, 7,02 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1,72 г, 14,04 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры в атмосфере N2 и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь гасили с помощью ледяной воды, органическую фазу отделяли и выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюировали с помощью EA/PE (0-5%) с получением целевого соединения 1-1. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ = 7,46-7,31 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 5,10 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 4,52-4,20 (m, 1H), 2,15-1,96 (m, 6H), 1,92-1,66 (m, 9H), 1,56-1,46 (m, 2H), 1,43 (s, 2H), 1,38-1,11 (m, 7H), 1,08-0,99 (m, 7H), 0,93-0,85 (m, 11H), 0,68 (s, 3H).
[145] Стадия 2. Синтез соединения 1
[146] Соединение 1-1 (500 мг, 0,8316 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и смесь охлаждали до 0oC с последующим добавлением гидрохлорида сложного метилового эфира L-аланина (348,23 мг, 2,49 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (609,59 мг, 4,99 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции смесь концентрировали с удалением растворителя и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюировали с помощью EA/PE (0-5%) с получением целевого соединения 1. 1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ: 2,89-2,88 (m, 2H), 2,64-2,63 (m, 2H), 2,06-2,03 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 4H), 1,07-1,02 (m, 2H), 0,66-0,63 (m, 2H) 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ = 7,33-7,27 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,17-7,08 (m, 1H), 5,09 (br s, 1H), 4,19-3,93 (m, 2H), 3,77-3,64 (m, 3H), 3,52-3,36 (m, 1H), 2,02 (br d, J=9,5 Гц, 6H), 1,92-1,75 (m, 3H), 1,68 (s, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,38 (br d, J=7,0 Гц, 4H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,33-1,08 (m, 7H), 0,99 (t, J=5,8 Гц, 4H), 1,03 (br s, 1H), 0,93-0,79 (m, 14H), 0,67 (s, 3H).
[147] Вариант осуществления 2
Figure 00000104
[148] Путь синтеза:
Figure 00000105
[149] Стадия 1. Синтез соединения 2
[150] Соединение BB-1 (500 мг, 1,17 ммоль) растворяли в дихлорметане (10,00 мл) с последующим добавлением пиридин-3-карбоновой кислоты (288,08 мг, 2,34 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (555,23 мг, 2,69 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (328,76 мг, 2,3 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции смесь концентрировали с удалением растворителя при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюировали с помощью EA/PE (0-5%) с получением целевого соединения 2. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ = 9,24 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,77 (dd, J=1,8, 4,8 Гц, 1H), 8,30 (td, J=1,9, 8,0 Гц, 1H), 7,48-7,32 (m, 1H), 5,10 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 4,85-4,73 (m, 1H), 2,10-1,67 (m, 17H), 1,56-1,16 (m, 10H), 1,05 (d, J=5,0 Гц, 7H), 0,98-0,86 (m, 10H), 0,70 (s, 3H).
[151] Вариант осуществления 3
Figure 00000106
[152] Путь синтеза:
Figure 00000107
[153] Стадия 1. Синтез соединения 3-1
[154] Соединение 3-1 получали в соответствии со стадией 1 в варианте осуществления 2. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ = 5,10 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 5,00 (br s, 1H), 4,67-4,49 (m, 1H), 3,90 (br d, J=5,3 Гц, 2H), 2,04-1,61 (m, 15H), 1,58-1,29 (m, 18H), 1,20-0,80 (m, 20H), 0,74-0,63 (m, 3H).
[155] Стадия 2. Синтез соединения 3
[156] Соединение 3-1 (200,00 мг, 0,3425 ммоль) растворяли в дихлорметане (5,00 мл), и смесь охлаждали до 0oC с последующим медленным добавлением раствора хлороводорода в этилацетате (0,5 М, 10,00 мл). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции смесь выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении и целевое соединение 3 получали с использованием хлористоводородной кислоты и отделяли. 1H ЯМР (метанол-d4, 400 МГц): δ = 5,07-5,15 (m, 1H), 4,64-4,72 (m, 1H), 3,81-3,93 (m, 2H), 1,17-2,17 (m, 30H), 0,88-1,13 (m, 14H), 0,71-0,81 ppm (m, 3H).
[157] Вариант осуществления 4
Figure 00000108
[158] Путь синтеза:
Figure 00000109
[159] Стадия 1. Синтез соединения 4
[160] Соединение BB-1 (200,00 мг, 0,4687 ммоль) растворяли в дихлорметане (10,00 мл) с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (68,71 мг, 0,5624 ммоль), п-нитробензойной кислоты (93,99 мг, 0,5624 ммоль) и 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (107,82 мг, 0,5624 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь концентрировали с удалением растворителя при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюировали с помощью EA/PE (0-5%) с получением целевого соединения 4. 1H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц): δ = 8,20-8,25 (m, 2H), 8,11-8,16 (m, 2H), 5,04 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 4,69-4,76 (m, 1H), 1,08-2,05 (m, 29H), 0,99 (d, J=4,0 Гц, 6H), 0,89 (s, 3H), 0,85 (d, J=6,5 Гц, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,64 ppm (s, 3H).
[161] Вариант осуществления 5
Figure 00000110
[162] Путь синтеза:
Figure 00000111
[163] Стадия 1. Синтез соединения 5
[164] Соединение 5 получали в соответствии со стадией 1 в варианте осуществления 2. 1H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц): δ = 9,41 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,76 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,10 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (td, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,52-7,60 (m, 1H), 5,04 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 4,79 (dd, J=11,3, 4,8 Гц, 1H), 1,94-2,07 (m, 5H), 1,71-1,91 (m, 6H), 1,60-1,68 (m, 6H), 1,49-1,57 (m, 5H), 1,12-1,39 (m, 7H), 1,02 (d, J=8,5 Гц, 6H), 0,93 (s, 3H), 0,80-0,87 (m, 6H), 0,64 ppm (s, 3H).
[165] Вариант осуществления 6
Figure 00000112
[166] Путь синтеза:
Figure 00000113
[167] Стадия 1. Синтез соединения 6-1
[168] Соединение 6-1 получали в соответствии со стадией 1 в варианте осуществления 2. 1H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц): δ = 7,19-7,25 (m, 2H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 5,03 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 4,83 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 4,39-4,63 (m, 2H), 2,90-3,13 (m, 2H), 1,73-2,01 (m, 8H), 1,39-1,69 (m, 16H), 1,32 (s, 9H), 1,21-1,27 (m, 2H), 0,95-1,14 (m, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,84 (d, J=6,0 Гц, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,75 (d, J=7,0 Гц, 6H), 0,61 ppm (s, 3H).
[169] Стадия 2. Синтез соединения 6
[170] Соединение 6 получали в соответствии со стадией 2 в варианте осуществления 3. 1H ЯМР (метанол-d4, 400 МГц): δ = 7,25-7,32 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 3H), 5,00 (br t, J=6,8 Гц, 1H), 4,50 (br dd, J=10,8, 5,3 Гц, 1H), 4,25 (br t, J=7,3 Гц, 1H), 3,19 (br s, 1H), 3,03 (dd, J=14,3, 7,8 Гц, 1H), 1,98 (br s, 5H), 1,40-1,74 (m, 15H), 1,12- 1,29 (m, 7H), 0,91-0,96 (m, 3H), 0,56-0,86 ppm (m, 17H).
[171] Вариант осуществления 7
Figure 00000114
[172] Путь синтеза:
Figure 00000115
[173] Стадия 1. Синтез соединения 7
[174] Соединение 7 получали в соответствии со стадией 1 в варианте осуществления 2. 1H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц): δ = 9,30 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 5,03 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 4,75 (dd, J=11,0, 4,5 Гц, 1H), 1,65-2,04 (m, 13H), 1,62 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,05-1,50 (m, 10H), 0,98 (d, J=7,5 Гц, 6H), 0,89 (s, 3H), 0,85 (br d, J=6,5 Гц, 3H), 0,80-0,83 (m, 3H), 0,63 ppm (s, 3H).
[175] Вариант осуществления 8
Figure 00000116
[176] Путь синтеза:
Figure 00000117
[177] Стадия 1. Синтез соединения 8
[178] Соединение 8 получали в соответствии со стадией 1 в варианте осуществления 2. 1H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц): δ = 10,97 (s, 1H), 7,85 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,41-7,53 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,5 Гц,1H), 6,89 (t, J=7,5 Гц, 1H), 5,12 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 4,77-4,85 (m, 1H), 1,68-2,13 (m, 16H), 1,13-1,64 (m, 13H), 1,07 (d, J=3,0 Гц, 6H), 0,98 (s, 3H), 0,94 (d, J=6,5 Гц, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,72 ppm (s, 3H).
[179] Вариант осуществления 9
Figure 00000118
[180] Путь синтеза:
Figure 00000119
[181] Стадия 1. Синтез соединения 9
[182] Соединение 9 получали в соответствии со стадией 1 в варианте осуществления 2. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ = 8,36 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,93 (d, J=1,8 Гц, 1H), 5,10 (br t, J=7,2 Гц, 1H), 4,78 (dd, J=4,8, 11,0 Гц, 1H), 2,10-1,66 (m, 17H), 1,58-1,16 (m, 12H), 1,03 (d, J=14,6 Гц, 6H), 0,97-0,83 (m, 9H), 0,70 (s, 3H).
[183] Вариант осуществления 10
Figure 00000120
[184] Путь синтеза:
Figure 00000121
[185] Стадия 1. Синтез соединения 10
[186] Соединение 10 получали в соответствии со стадией 1 в варианте осуществления 2. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ = 8,05 (s, 1H), 5,03 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 4,66-4,49 (m, 1H), 2,06-1,89 (m, 5H), 1,74-1,62 (m, 3H), 1,55-1,16 (m, 17H), 0,95 (s, 3H), 0,87-0,75 (m, 16H), 0,62 (s, 3H).
[187] Вариант осуществления 11
Figure 00000122
[188] Путь синтеза:
Figure 00000123
[189] Стадия 1. Синтез соединения 11-1
[190] Соединение 11-1 получали в соответствии со стадией 1 в варианте осуществления 2. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ = 5,13-4,92 (m, 2H), 4,48 (dd, J=5,0, 11,0 Гц, 1H), 4,24 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 2,13-1,74 (m, 8H), 1,69-1,47 (m, 13H), 1,38 (s, 12H), 1,34 (br d, J=7,0 Гц, 5H), 1,20-0,72 (m, 18H), 0,62 (s, 3H).
[191] Стадия 2. Синтез соединения 11
[192] Соединение 11 получали в соответствии со стадией 2 в варианте осуществления 3. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ = 5,12 (br t, J=7,3 Гц, 1H), 4,78-4,54 (m, 1H), 4,12 (q, J=7,0 Гц, 1H), 2,15-1,73 (m, 13H), 1,77-1,58 (m, 11H), 1,49-1,20 (m, 7H), 1,17-0,85 (m, 16H), 0,80-0,64 (m, 3H).
[193] Вариант осуществления 12
Figure 00000124
[194] Путь синтеза:
Figure 00000125
[195] Стадия 1. Синтез соединения 12
[196] Салициловую кислоту (632,35 мг, 3,51 ммоль) добавляли в реакционную колбу и растворяли в дихлорметане (10,00 мл), и оксалилхлорид (594,03 мг, 4,68 ммоль) по каплям добавляли в реакционную колбу. Смесь перемешивали при 25oC в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт повторно растворяли в дихлорметане (20,00 мл) с последующим добавлением соединения BB-1 (500,00 мг, 1,17 ммоль) и триметиламина (710,35 мг, 7,02 ммоль). Смесь перемешивали при 25oC в течение 10,0 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (100 мл x 2). Объединенную органическую фазу выпаривали до сухого состояния с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением целевого соединения 12. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ = 7,96 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,63-7,46 (m, 1H), 7,13 (t, J=7,5 Гц, 1H), 6,98 (t, J=8,8 Гц, 1H), 5,21-4,99 (m, 1H), 3,84-3,57 (m, 1H), 2,04-1,61 (m, 17H), 1,60 (s, 3H), 1,49-1,05 (m, 11H), 1,01-0,82 (m, 13H), 0,74 (s, 3H), 0,70-0,64 (m, 3H).
[197] Вариант осуществления 14
Figure 00000126
[198] Путь синтеза:
Figure 00000127
[199] Стадия 1. Синтез соединения 14
[200] Соединение 14 получали в соответствии со стадией 1 в варианте осуществления 2. 1H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц): δ = 8,06 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,68 (d, J=8,5 Гц, 2H), 5,04 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 4,68-4,74 (m, 1H), 1,63-2,04 (m, 13H), 1,62 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,25-1,50 (m, 7H), 1,01-1,19 (m, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,85 (d, J=6,0 Гц, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,63 ppm (s, 3H).
[201] Вариант осуществления 15
Figure 00000128
[202] Путь синтеза:
Figure 00000129
[203] Стадия 1. Синтез соединения 15
[204] Соединение 15 получали в соответствии со стадией 1 в варианте осуществления 2. 1H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц): δ = 8,08 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,64 (d, J=8,5 Гц, 2H), 5,04 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 4,68-4,74 (m, 1H), 1,75-2,04 (m, 8H), 1,60-1,73 (m, 7H), 1,37-1,55 (m, 7H), 1,02-1,37 (m, 7H), 0,98 (d, J=5,0 Гц, 6H), 0,81-0,90 (m,9H), 0,64 ppm (s, 3H).
[205] 19F ЯМР (хлороформ-d, 377 МГц): δ = -63,06 ppm (br s, 3F).
[206] Вариант осуществления 16
Figure 00000130
[207] Путь синтеза:
Figure 00000131
[208] Стадия 1. Синтез соединения 16
[209] Соединение 16 получали в соответствии со стадией 1 в варианте осуществления 2. 1H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц): δ = 7,72-7,81 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 1H), 5,03 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 4,63-4,74 (m,1H), 1,60-2,04 (m, 16H), 1,40-1,56 (m, 7H), 1,04-1,35 (m, 6H), 0,97 (d, J=9,0 Гц, 6H), 0,81-0,89 (m, 9H), 0,63 ppm (s, 3H).
[210] 19F ЯМР (хлороформ-d, 377 МГц): δ = -150,84 – -103,14 ppm (m, 1F).
[211] Анализ биологической активности
[212] Экспериментальный вариант осуществления 1. Исследование внутриглазного проникновения лекарственного средства и превращения лекарственного средства в ланостерин in vivo
[213] В данном исследовании в качестве экспериментальных животных использовали новозеландских белых кроликов (масса тела составляла более 2 кг, возраст составлял более 12 недель). Каждое соединение исследовали с использованием двух новозеландских белых кроликов. Каждому кролику инстиллировали 50 мкл глазных капель в каждый глаз, причем три глаза использовали для сбора образцов водянистой влаги и один глаз использовали в качестве резервного. Состав глазных капель содержал 1,2% гидроксипропилметилцеллюлозу (с размером E5), 20,5% полоксамер (с размером P407), 1,6% полоксамер (с размером P188), концентрация соединения составляла 5 мМ, и глазные капли представляли собой гомогенную суспензию. После закапывания глазных капель в глаза кроликов собирали водянистую влагу из передней камеры через 0,5, 2, 4 и 6 часов после введения. Объем каждого образца составлял не более 50 мкл. Каждое животное получало слабую анестезию перед сбором образцов. В каждую временную точку собирали по три образца. Собранные образцы водянистой влаги помещали на хранение в сухой лед сразу после сбора или на хранение в холодильнике при -80 ± 10°C. После сбора образцов животных умерщвляли. Концентрацию соединения в каждом образце определяли с использованием тройного квадрупольного масс-спектрометра (API 4000). В таблицах 1 и 2 приведены данные анализа DMPK in vivo; в таблицах 3-9 приведена концентрация лекарственного средства в водянистой влаге после закапывания в глаза (250 нМ на каждый глаз) соединения, представляющего собой ланостерин (исходного лекарственного средства), и соединения, представляющего собой пролекарство.
[214] Результаты указывают на то, что как сам ланостерин, так и соединение, представляющее собой его пролекарство, по настоящему изобретению были способны к проникновению в водянистую влагу через роговицу или посредством других путей, и соединение, представляющее собой пролекарство, было способно подвергаться превращению в ланостерин, представляющий собой исходное лекарственное средство, в ходе процесса инфильтрации и продемонстрировало более высокие значения концентрации и воздействия для ланостерина в водянистой влаге.
[215] Таблица 1. Анализ DMPK in vivo
Figure 00000132
Figure 00000133
[216] Таблица 2. Градиент, используемый в методе жидкостной хроматографии, для DMPK ланостерина и соединения 8 in vivo
Figure 00000134
[217] Таблица 3. Средняя концентрация в образце водянистой влаги (нМ) после закапывания 250 нмоль ланостерина в каждый глаз новозеландского белого кролика
Figure 00000135
[218] * BQL: ниже предела количественного обнаружения, AUC: степень воздействия.
[219] Таблица 4. Средняя концентрация в образце водянистой влаги (нМ) после закапывания 250 нмоль соединения 1 в каждый глаз новозеландского белого кролика
Figure 00000136
[220] * BQL: ниже предела количественного обнаружения
[221] Таблица 5. Средняя концентрация в образце водянистой влаги (нМ) после закапывания 250 нмоль соединения 4 в каждый глаз новозеландского белого кролика
Figure 00000137
Figure 00000138
[222] * BQL: ниже предела количественного обнаружения
[223] Таблица 6. Средняя концентрация в образце водянистой влаги (нМ) после закапывания 250 нмоль соединения 8 в каждый глаз новозеландского белого кролика
Figure 00000139
[224] * BQL: ниже предела количественного обнаружения, AUC: степень воздействия.
[225] Таблица 7. Средняя концентрация в образце водянистой влаги (нМ) после закапывания 250 нмоль соединения 9 в каждый глаз новозеландского белого кролика
Figure 00000140
Figure 00000141
[226] * BQL: ниже предела количественного обнаружения
[227] Таблица 8. Средняя концентрация в образце водянистой влаги (нМ) после закапывания 250 нмоль соединения 10 в каждый глаз новозеландского белого кролика
Figure 00000142
[228] * BQL: ниже предела количественного обнаружения
[229] Таблица 9. Средняя концентрация в образце водянистой влаги (нМ) после закапывания 250 нмоль соединения 12 в каждый глаз новозеландского белого кролика
Figure 00000143
Figure 00000144
[230] * BQL: ниже предела количественного обнаружения, AUC: степень воздействия.
[231] Экспериментальный вариант осуществления 2. Исследование фармакодинамики глазных капель, содержащих ланостерин и его пролекарство, на модели индуцированной селенитом натрия катаракты у неонатальных новозеландских кроликов
[232] 1. Экспериментальное животное
[233] Неонатальные новозеландские кролики возрастом P7 дней, нормального типа и по 5 крольчат на помет находились на грудном вскармливании матерью-крольчихой.
[234] 2. Распределение на группы и обработка
[235] Экспериментальных крольчат произвольным образом разделяли на 5 групп по 5 кроликов на группу.
[236] 1) Нормальная контрольная группа (NC). В день P10 крольчатам вводили подкожно 0,25 мл физиологического солевого раствора в шею, и после дня P15 введение больше не производили.
[237] 2) Модельная контрольная группа (MC). В день P10 крольчатам вводили подкожно раствор селенита натрия (в физиологическом солевом растворе) в количестве 20 мкмоль/кг массы тела, и после дня P15 контрольные не содержащие лекарственного средства глазные капли закапывали в правый глаз 3 раза каждый день в течение 42 дней.
[238] 3) Группа положительного контроля (PC). В день P10 крольчатам вводили подкожно раствор селенита натрия (в физиологическом солевом растворе) в количестве 20 мкмоль/кг массы тела, и после дня P15 глазные капли Kary Uni (Santen Pharmaceutical Co., Ltd, Япония) закапывали в правый глаз 3 раза каждый день в течение 42 дней.
[239] 4) Группа с обработкой глазными каплями, содержащими ланостерин (LT). В день P10 крольчатам вводили подкожно раствор селенита натрия (в физиологическом солевом растворе) в количестве 20 мкмоль/кг массы тела, и после дня P15 глазные капли, содержащие ланостерин, закапывали в правый глаз 3 раза каждый день в течение 42 дней.
[240] 5) Группа с обработкой глазными каплями, содержащими пролекарство 026 ланостерина (026). В день P10 крольчатам вводили подкожно раствор селенита натрия (в физиологическом солевом растворе) в количестве 20 мкмоль/кг массы тела, и после дня P15 глазные капли, содержащие пролекарство 026 ланостерина, закапывали в правый глаз 3 раза каждый день в течение 42 дней.
[241] 3. Экспериментальное тестирование
[242] 1) Получение фотографий с использованием щелевой лампы. Обработанных селенитом натрия неонатальных новозеландских кроликов в каждой группе осматривали с помощью щелевой лампы перед осуществлением введения и через 7 дней, 14 дней, 21 день и 42 дня после введения соответственно.
[243] 2) Тестирование хрусталика на прозрачность in vitro. В последний день глазное яблоко животного препарировали, хрусталик, находящийся в капсуле, полностью отделяли и хрусталик помещали на бумагу с нанесенной сеткой (2,12 × 2,12 мм). На фотографиях показана степень четкости сетки, сфотографированной через хрусталик.
[244] 3) Анализ активности глутатионпероксидазы (GSH-PX). Активность GSH-PX отделенного хрусталика кролика в каждой группе определяли с помощью способа, представленного в инструкции к набору для определения активности GSH-PX (Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute). Экспериментальные данные анализировали с помощью однофакторного ANOVA с использованием программного обеспечения для статистического анализа SPSS. Способ LSD использовали для сравнения групп, а уровень статистически значимого различия составлял p < 0,05.
[245] 4. Экспериментальные результаты
[246] 1) Осмотр с помощью щелевой лампы: на фигуре 1 показано, что селенит натрия был способен индуцировать катаракту в хрусталике неонатального новозеландского кролика. Осмотр с помощью щелевой лампы показал, что симптомы катаракты были значительно снижены после введения глазных капель, содержащих пролекарство 026 ланостерина, в течение 42 дней (фигура 1-I) по сравнению с симптомами до введения доз (фигура 1-J). Симптомы катаракты не изменялись в значительной степени до и после введения глазных капель Kary Uni (фигура 1-E, 1-F) и глазных капель, содержащих ланостерин (фигура 1-G, 1-H).
[247] 2) Тестирование хрусталика на прозрачность in vitro. На фигуре 2 показана прозрачность хрусталика неонатальных новозеландских кроликов с индуцированной селенитом натрия катарактой в каждой группе после 42 дней введения. В левой части каждой фотографии показан хрусталик левого глаза (в левый глаз введение не производили для обеспечения индивидуального контроля), а в правой части показан хрусталик правого глаза (введение в правый глаз производили в соответствии с распределением на группы). После 42 дней введения глазных капель, содержащих пролекарство 026 ланостерина, степень прозрачности хрусталика правого глаза была значительно выше, чем таковая для левого глаза, а также значительно выше, чем таковая для MC-группы, но все же она была ниже, чем таковая для NC-группы. Не наблюдалось какого-либо значительного изменения прозрачности хрусталика после осуществления введения в правый глаз в LT-группе.
[248] 3) Анализ активности GSH-PX. Результаты анализа активности GSH-PX хрусталика в каждой группе после 42 дней введения показали (см. фигуру 3), что после подкожной инъекции селенита натрия активность GSH-PX в хрусталиках глаз кроликов была значительно снижена и имелось статистически значимое различие (p < 0,01) по сравнению с NC-группой. Глазные капли, содержащие пролекарство 026 ланостерина, и глазные капли, содержащие лекарственное средство Kary Uni, в качестве положительного контроля были способны увеличивать активность GSH-PX хрусталика, и имелось статистически значимое различие по сравнению с MC-группой (p < 0,01), и положительный эффект, оказываемый 026, является более значительным, чем таковой, оказываемый Kary Uni (p < 0,01). Эффект глазных капель, содержащих ланостерин, в отношении активности GSH-PX хрусталика был значительно ниже, чем таковой для 026 и Kary Uni, и не имелось статистически значимого различия по сравнению с MC-группой (p>0,05).
[249] 5. Заключение
[250] Вышеприведенные результаты указывают на то, что глазные капли, содержащие пролекарство 026 ланостерина, способны ослаблять симптомы катаракты у неонатальных новозеландских кроликов, индуцированной селенитом натрия, и улучшать прозрачность хрусталика и активность GSH-PX хрусталика.
[251] Экспериментальный вариант осуществления 3. Исследование фармакодинамики глазных капель, содержащих ланостерин и его пролекарство, на модели индуцированной ультрафиолетовым излучением катаракты у неонатальных новозеландских кроликов
[252] 1. Экспериментальное животное
[253] Взрослые новозеландские кролики 2,0-2,5 кг, нормального типа, самцы и самки, в общем количестве 25.
[254] Распределение на группы и обработка
[255] Экспериментальных кроликов произвольным образом разделяли на 5 групп по 5 кроликов на группу.
[256] 1) Нормальная контрольная группа (NC). Нормальный режим кормления, без введения лекарственного средства.
[257] 2) Модельная контрольная группа (MC). Производили УФ-облучение при длине волны 313 нм в течение 24 часов для получения модели, затем контрольные не содержащие лекарственного средства глазные капли закапывали в правый глаз 3 раза каждый день в течение 42 дней.
[258] 3) Группа положительного контроля (PC). Производили УФ-облучение при длине волны 313 нм в течение 24 часов для получения модели, затем глазные капли Kary Uni (Santen Pharmaceutical Co., Ltd, Япония) закапывали в правый глаз 3 раза каждый день в течение 42 дней.
[259] 4) Группа с обработкой глазными каплями, содержащими ланостерин (LT). Производили УФ-облучение при длине волны 313 нм в течение 24 часов для получения модели, затем глазные капли, содержащие ланостерин, закапывали в правый глаз 3 раза каждый день в течение 42 дней.
[260] 5) Группа с обработкой глазными каплями, содержащими пролекарство 026 ланостерина (026). Производили УФ-облучение при длине волны 313 нм в течение 24 часов для получения модели, затем глазные капли, содержащие пролекарство 026 ланостерина, закапывали в правый глаз 3 раза каждый день в течение 42 дней.
[261] 3. Экспериментальное тестирование
[262] 1) Получение фотографий с использованием щелевой лампы. Каждую группу осматривали с помощью щелевой лампы перед введением и через 7 дней, 14 дней, 21 день и 42 дня после введения соответственно.
[263] 2) Тестирование хрусталика на прозрачность in vitro. В последний день глазное яблоко животного препарировали, хрусталик, находящийся в капсуле, полностью отделяли, и хрусталик помещали на бумагу с нанесенной сеткой (2,12 × 2,12 мм). На фотографиях показана степень четкости сетки, сфотографированной через хрусталик.
[264] 3) Анализ активности глутатионпероксидазы (GSH-PX). Активность GSH-PX отделенного хрусталика кролика в каждой группе определяли с помощью способа, представленного в инструкции к набору для определения активности GSH-PX (Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute). Экспериментальные данные анализировали с помощью однофакторного ANOVA с использованием программного обеспечения для статистического анализа SPSS. Способ LSD использовали для сравнения групп, а уровень статистически значимого различия составлял p < 0,05.
[265] 4. Экспериментальные результаты
[266] 1) Осмотр с помощью щелевой лампы. На фигуре 4 показано, что ультрафиолетовое излучение было способно индуцировать катаракту в хрусталике новозеландского кролика. Осмотр с помощью щелевой лампы показал, что симптомы катаракты были значительно снижены после введения глазных капель, содержащих пролекарство 026 ланостерина, в течение 42 дней (фигура 4-I) по сравнению с симптомами до введения доз (фигура 4-J). Симптомы катаракты не изменялись в значительной степени до и после введения глазных капель Kary Uni (фигура 4-E, 4-F) и глазных капель, содержащих ланостерин (фигура 4-G, 4-H).
[267] 2) Тестирование хрусталика на прозрачность in vitro. На фигуре 5 показана прозрачность хрусталика новозеландских кроликов с индуцированной ультрафиолетовым излучением катарактой в каждой группе после 42 дней введения. В левой части каждой фотографии показан хрусталик левого глаза (в левый глаз введение не производили для обеспечения индивидуального контроля), а в правой части показан хрусталик правого глаза (введение в правый глаз производили в соответствии с распределением на группы). После 42 дней введения глазных капель, содержащих пролекарство 026 ланостерина, степень прозрачности хрусталика правого глаза была значительно выше, чем таковая для левого глаза, а также значительно выше, чем таковая для MC-группы, но все же она была ниже, чем таковая для NC-группы. Не наблюдалось какого-либо значительного изменения прозрачности хрусталика после осуществления введения в правый глаз в LT-группе.
[268] 3) Анализ активности GSH-PX. После 42 дней введения анализ активности GSH-PX хрусталика в каждой группе показал (см. фигуру 6), что после УФ-облучения активность GSH-PX в хрусталиках глаз кроликов была значительно снижена и имелось статистически значимое различие по сравнению с NC-группой (p < 0,01 или p < 0,05). Глазные капли, содержащие пролекарство 026 ланостерина, и глазные капли, содержащие лекарственное средство Kary Uni, в качестве положительного контроля были способны увеличивать активность GSH-PX хрусталика, и имелось статистически значимое различие по сравнению с MC-группой (p < 0,01), и положительный эффект 026 являлся более значительным, чем таковой, оказываемый Kary Uni (p < 0,05). Эффект глазных капель, содержащих ланостерин, в отношении активности GSH-PX хрусталика был значительно ниже, чем таковой для 026 и Kary Uni, и не имелось статистически значимого различия по сравнению с MC-группой (p > 0,05).
[269] 5. Заключение
[270] Вышеприведенные результаты указывают на то, что глазные капли, содержащие пролекарство 026 ланостерина, способны ослаблять симптомы катаракты у новозеландских кроликов, индуцированной УФ-облучением, и улучшать прозрачность хрусталика и активность GSH-PX хрусталика.

Claims (29)

1. Соединение, представленное формулой (I), (II) или (III), его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер,
Figure 00000145
где
m равняется 0 или 1, причем если m равняется 0, то фрагмент
Figure 00000146
отсутствует;
n равняется 0;
R1 представляет собой С1алкил-O-С(=O)-С2алкил-NH-;
R2 представляет собой фенил-О-;
R3 выбран из группы, состоящей из 6-членного арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 R, но при этом
R3 не является фенилом и
Figure 00000147
; причем в R3, когда R представляет собой NO2,
6-членный арил или 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1 R;
R5 представляет собой Н;
R6 представляет собой Н;
R7 представляет собой Н или фенил;
R8 представляет собой Н;
R9 представляет собой Н;
каждый из R независимо представляет собой F, NO2, ОН, CN, СН3, CF3 или СН3С(=O)-O-;
«гетеро» в 5-10-членном гетероариле независимо выбран из группы, состоящей из N и -О-;
причем в любом из вышеуказанных случаев число гетероатомов или содержащих гетероатом групп независимо представляет собой 1, 2 или 3.
2. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п. 1, где R1 представляет собой
Figure 00000148
3. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п. 1, где R3 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, хинолила, пиримидила, изоксазолила и 1,2,4-оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 R, но при этом R3 не является фенилом и
Figure 00000149
4. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п. 3, где R3 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000150
Figure 00000151
каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 R, но при этом R3 не является фенилом.
5. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п. 4, где R3 представляет собой
Figure 00000152
Figure 00000153
или
Figure 00000154
6. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, которые выбраны из группы, состоящей из:
Figure 00000155
Figure 00000156
7. Фармацевтическая композиция для лечения катаракты, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6 или фармацевтической композиции по п. 7 в изготовлении лекарственного препарата для лечения катаракты.
9. Применение по п. 8, где лекарственный препарат для лечения катаракты представляет собой глазные капли.
RU2019115533A 2017-01-25 2018-01-25 Соединение, представляющее собой пролекарство ланостерина, а также способ его получения и его применение RU2720677C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710061039 2017-01-25
CN201710061039.8 2017-01-25
CN201710868274 2017-09-22
CN201710868274.6 2017-09-22
PCT/CN2018/074120 WO2018137683A1 (zh) 2017-01-25 2018-01-25 羊毛甾醇前药化合物及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2720677C1 true RU2720677C1 (ru) 2020-05-12

Family

ID=62979148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019115533A RU2720677C1 (ru) 2017-01-25 2018-01-25 Соединение, представляющее собой пролекарство ланостерина, а также способ его получения и его применение

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10738076B2 (ru)
EP (1) EP3536698B1 (ru)
JP (1) JP6704535B2 (ru)
KR (1) KR102267924B1 (ru)
CN (1) CN109415406B (ru)
AU (1) AU2018212270B2 (ru)
DK (1) DK3536698T3 (ru)
ES (1) ES2890667T3 (ru)
RU (1) RU2720677C1 (ru)
WO (1) WO2018137683A1 (ru)
ZA (1) ZA201904124B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11149055B2 (en) 2018-07-25 2021-10-19 Guangzhou Ocusun Ophthalmic Biotechnology Co., Ltd. Crystal form of lanosterol prodrug compound and application thereof

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200281944A1 (en) * 2017-11-17 2020-09-10 Mahmood Piraee Combinations Of Lanosterol Or 25-Hydroxycholesterol Including Derivatives Thereof Useful In The Treatment Of Lens Disorders
US20220133744A1 (en) * 2019-03-04 2022-05-05 Guangzhou Ocusun Ophthalmic Biotechnology Co., Ltd. Composition of lanosterol prodrug compound, preparation method therefor and use thereof
TW202146405A (zh) * 2020-02-25 2021-12-16 日商大日本住友製藥股份有限公司 Cdk9抑制劑前體藥物及內封其之脂質體
CA3228646A1 (en) * 2021-08-18 2023-02-23 Yandong Wang Application of steroid compound in preparation of drug for preventing and/or treating eye floaters
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
WO2023143452A1 (zh) * 2022-01-28 2023-08-03 广州润尔眼科生物科技有限公司 甾体化合物在预防和/或治疗白内障中的应用
CN118660902A (zh) * 2022-02-07 2024-09-17 利福尔公司 对癌症、炎症和疼痛治疗具有增强生物利用度的新三萜烯醇衍生物的制备
CN114591389B (zh) * 2022-03-14 2024-06-25 广州润尔眼科生物科技有限公司 一种甾体化合物及其制备方法与应用
TW202404608A (zh) * 2022-04-15 2024-02-01 大陸商廣州潤爾眼科生物科技有限公司 甾體化合物在製備預防和／或治療老花眼的藥物的用途
WO2023222116A1 (zh) * 2022-05-20 2023-11-23 广州润尔眼科生物科技有限公司 甾体化合物的应用
TW202412814A (zh) * 2022-07-21 2024-04-01 大陸商廣州潤爾眼科生物科技有限公司 甾體化合物在製備預防和／或治療眼科疾病藥物中的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2283318C1 (ru) * 2005-02-24 2006-09-10 Любовь Степановна Ермолова Способ производства стеринов: ланостерола и холестерола из шерстного жира
WO2016029197A1 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Kang Zhang Compositions and methods to treat and/or prevent vision disorders of the lens of the eye
WO2016029199A1 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Kang Zhang Compositions and methods to treat vision disorders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4757062A (en) * 1985-11-01 1988-07-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrugs of estrogens
JPH0930953A (ja) 1995-07-21 1997-02-04 Noevir Co Ltd 皮膚外用剤
JPH0967226A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Noevir Co Ltd 皮膚外用剤
CN101218245B (zh) * 2005-07-12 2011-08-17 沃纳奇尔科特有限责任公司 炔雌醇的3-酯前药
JP5748430B2 (ja) * 2010-08-27 2015-07-15 キヤノン株式会社 色素化合物、該色素化合物を含有する顔料分散剤、顔料組成物、顔料分散体及びトナー
JP4995334B2 (ja) * 2010-08-27 2012-08-08 キヤノン株式会社 アゾ化合物、該アゾ化合物を含有する顔料分散剤、顔料組成物、顔料分散体及びトナー
JP6127982B2 (ja) 2012-01-12 2017-05-17 和光純薬工業株式会社 液晶配向剤
JP6213281B2 (ja) 2013-03-19 2017-10-18 Jnc株式会社 感光性ジアミン、液晶配向剤および液晶表示素子
US10155788B2 (en) 2014-10-07 2018-12-18 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof
CN109364019B (zh) * 2015-09-02 2021-12-28 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种用于预防和治疗白内障的眼用制剂及其制备方法
CN105902515B (zh) * 2016-05-19 2019-04-05 宁波盖济尔医疗科技有限公司 纳米药物存储器、其制备方法及其应用
US20200281944A1 (en) 2017-11-17 2020-09-10 Mahmood Piraee Combinations Of Lanosterol Or 25-Hydroxycholesterol Including Derivatives Thereof Useful In The Treatment Of Lens Disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2283318C1 (ru) * 2005-02-24 2006-09-10 Любовь Степановна Ермолова Способ производства стеринов: ланостерола и холестерола из шерстного жира
WO2016029197A1 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Kang Zhang Compositions and methods to treat and/or prevent vision disorders of the lens of the eye
WO2016029199A1 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Kang Zhang Compositions and methods to treat vision disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11149055B2 (en) 2018-07-25 2021-10-19 Guangzhou Ocusun Ophthalmic Biotechnology Co., Ltd. Crystal form of lanosterol prodrug compound and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201904124B (en) 2021-05-26
EP3536698B1 (en) 2021-08-04
CN109415406A (zh) 2019-03-01
JP6704535B2 (ja) 2020-06-03
DK3536698T3 (da) 2021-09-27
KR102267924B1 (ko) 2021-06-21
JP2020503379A (ja) 2020-01-30
BR112019013598A2 (pt) 2020-01-07
ES2890667T3 (es) 2022-01-21
US10738076B2 (en) 2020-08-11
WO2018137683A1 (zh) 2018-08-02
AU2018212270B2 (en) 2020-07-02
KR20190057378A (ko) 2019-05-28
AU2018212270A1 (en) 2019-05-23
EP3536698A4 (en) 2019-11-27
EP3536698A1 (en) 2019-09-11
US20190256548A1 (en) 2019-08-22
CN109415406B (zh) 2019-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2720677C1 (ru) Соединение, представляющее собой пролекарство ланостерина, а также способ его получения и его применение
CN103313708B (zh) 治疗造影剂诱导的肾病的方法
CN105579444B (zh) 哌啶基吲哚衍生物和它们作为补体因子b抑制剂的用途
CZ156892A3 (en) Rapamycin dimers
BR112021004269A2 (pt) composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, relacionada à proteína crbn e método para tratamento da mesma
JP7417519B2 (ja) チエノジアゼピン誘導体とその応用
JP6917527B2 (ja) Ｓｇｌｔ阻害剤及びその応用
JP2022502355A (ja) 三環式縮合フラン置換ピペリジンジオン系化合物
US11358950B2 (en) SMAC mimetics used as IAP inhibitors and use thereof
EP3738961B1 (en) Heterocyclic compound as csf-1r inhibitor and use thereof
CN116496205A (zh) 一种卡瑞斯汀的盐及其用途
JP2020536922A (ja) 眼疾患を治療するためのアザビシクロ及びジアゼピン誘導体
CN116554127A (zh) 哌嗪取代苯酚类衍生物及其用途
AU2020293522B2 (en) Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent
CN109776466B (zh) 苯甲酸类化合物及其制备方法和应用
BR112019013598B1 (pt) Composto pró-fármaco de lanosterol, composição farmacêutica que o compreende e uso do mesmo
RU2801068C2 (ru) Трициклические соединения, действующие на белки crbn
CN115785094B (zh) 苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐、其药物组合物及其制备方法和用途
CN116217567B (zh) 烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2023241699A1 (zh) 一种环戊基腺苷衍生物及其药物用途
WO2019154380A1 (zh) 犬尿氨酸通路抑制剂
KR20220140760A (ko) 엘라피브라노의 다형체
EA040409B1 (ru) Применяемые в качестве ингибиторов iap миметики smac и их применение

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20201118