JP2020503379A - ラノステロールプロドラッグ化合物、その製造方法及び応用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年1月25日に出願された中国特許出願CN201710061039.8、及び2017年9月22日に出願された中国特許出願CN201710868274.6の優先権を主張し、それらの内容が本願に取り入れる。
mは0又は1であり、mが0である場合、構造単位
nは0又は1であり;
R1は1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−3アルキル−O−C(=O)−C1−3アルキル−NH−から選択され;
R2は1、2又は3個のRによって任意に置換されたフェニル−O−及び5〜10員ヘテロアリールから選択され;
R3は1、2又は3個のRによって任意に置換された6〜10員アリール、6〜10員アリール−C1−3アルキル−、5〜10員ヘテロアリール及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキル−から選択されるが、R3はフェニル及び
R4はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択され、或いはR4は1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキルから選択され;
R5はH、或いは1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキルから選択され;
R6はH、或いは1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキルから選択され;
R7はH、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CONH2、NH2、SH又はNH2C(=NH)NH−から選択され、或いはR7は1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、フェニル及び5〜10員ヘテロアリールから選択され;
或いは、R7とR6とが互いに結合して、1、2又は3個のRによって任意に置換された1つの3〜10員環を形成し;
或いは、R7とR4とが互いに結合して、1、2又は3個のRによって任意に置換された1つの3〜10員環を形成し;
或いは、R7が同時にR4とR6と互いに結合して、1、2又は3個のRによって任意に置換された1つの3〜10員環を形成し;
R8はH及びC1−3アルキルから選択され;
R9はH及びC1−3アルキルから選択され;
Rはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、NH2、NO2、OH、CN、COOH、NH2C(=NH)NH−から選択され、或いは1、2又は3個のR’によって任意に置換されたC1−3アルキル及び−C(=O)O−C1−3アルキルから選択され;
R’はF、Cl、Br、I、NH2、NO2、OH、CN、COOHから選択され;
前記5〜10員ヘテロアリール、C1−6ヘテロアルキルにおける「ヘテロ」はそれぞれ独立して−NH−、N、−O−及び−S−から選択され;
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して1、2または3から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R1は
本発明のいくつかの様態において、前記R3は
選択され、他の変量は本発明に定義した通りである。
mは0、1、2、3、4、5或6から選択され、mが0である場合、構造単位
nは0、1、2或3から選択され;
R1は1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−3アルキル−O−C(=O)−C1−3アルキル−NH−から選択され;
R2は1、2又は3個のRによって任意に置換されたフェニル−O−、5〜10員ヘテロアリールから選択され;
R3は1、2又は3個のRによって任意に置換された6〜10員アリール、6〜10員アリール−C1−3アルキル−、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキル−から選択され;
R4はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、或いは1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキルから選択され;
R5はH、或いは1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキルから選択され;
R6はH、或いは1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキルから選択され;
R7はH、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CONH2、NH2、SH、NH2C(=NH)NH−から選択され、或いはR7は1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、アリール及び5〜10員ヘテロアリールから選択され;
或いは、R7とR6とが互いに結合して、1つの3〜10員環を形成し;
或いは、R7とR4とが互いに結合して、1つの3〜10員環を形成し;
或いは、R7は同時にR4とR6と互いに結合して、1つの3〜10員環を形成し;
R8はH、C1−3アルキルから選択され;
R9はH、C1−3アルキルから選択され;
RはF、Cl、Br、I、NH2、NO2、OH、COOHから選択され、或いはC1−3アルキルから選択され;
前記5〜10員ヘテロアリール、C1−6ヘテロアルキルにおける「ヘテロ」はそれぞれ独立して−NH−、N、−O−、−S−から選択され;
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して1、2または3から選択される。
本発明の化合物は、ラノステロールの新規なプロドラッグとして、良好な浸透性を有し、かつ体内でラノステロールに効果的に転化して、ラノステロールの医薬利用率を大幅に向上させる。
特に説明しない限り、本文で使用される下記の用語及びフレーズは、下記の意味を指す。特定の用語およびフレーズは、特に定義されない場合に、不確かまたは不明瞭であると理解すべきではなく、その普通の意味で理解すべきである。また、本文に商品名が現れる場合は、それに対応する商品またはその有効成分を指すものである。ここで用いられる用語「薬学的に許容される」は、化合物、材料、組成物及び/又は剤形に向けられることで、信頼できる医学判断の範囲内で、ヒトと動物の組織と接触して使うのに適用されて、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題または合併症がなくて、合理的な利益/リスク比率が釣り合うものである。
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団(すなわち、ヘテロ原子を含む原子団)を表し、炭素(C)と水素(H)を除いた原子及びこのようなヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、及び任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-または-S(=O)N(H)-を含む。
混合物BB-1-1を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件Column: Chiralpak AD-3 150 × 4.6mm I.D., 3μm; 移動相: A: CO2 B:エタノール(0.05% ジエタノールアミン); グラジエント: 5分間でBが5%から40%までになり,B 40%で2.5分間行い、その後B 5%で2.5分間行った; 流速: 2.5mL/min; カラム温度: 35℃; 波長: 220nm)によって分離して、化合物BB-1を得た。1H NMR 1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 5.06-5.15 (m, 1H), 5.10 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 3.24 (dd, J=11.5, 4.5 Hz, 1H), 1.64-2.09 (m, 15H), 0.77-1.57 (m, 29H), 0.65-0.72 ppm (m, 3H)。
化合物BB-1(1.00 g,2.34 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、0℃に冷却し、その後にジクロロりん酸フェニル(1.48 g,7.02 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(1.72 g,14.04 mmol)を添加し、窒素ガス保護下で室温に昇温し、一晩中撹拌した。反応が完了した後、反応を氷水でクエンチし、有機相を分離して減圧下で回転乾燥し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=0~5%)によって分離して、目的化合物1-1を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.10 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.20 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 6H), 1.92 - 1.66 (m, 9H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.38 - 1.11 (m, 7H), 1.08 - 0.99 (m, 7H), 0.93 - 0.85 (m, 11H), 0.68 (s, 3H)。
化合物1-1(500 mg,0.8316 mmol)をジクロロメタン (10 mL) に溶解させ、0℃に冷却し、その後にL-アラニンメチル塩酸塩(348.23 mg,2.49 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(609.59 mg,4.99 mmol)を添加し、室温に昇温し、一晩中撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=0~5%)によって分離して、目的化合物1を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.89-2.88 (m, 2H), 2.64-2.63 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 4H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H)。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.19 - 3.93 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 3H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 2.02 (br d, J=9.5 Hz, 6H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.38 (br d, J=7.0 Hz, 4H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.08 (m, 7H), 0.99 (t, J=5.8 Hz, 4H), 1.03 (br s, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 14H), 0.67 (s, 3H)。
化合物BB-1(500 mg,1.17 mmol)をジクロロメタン(10.00 mL)に溶解させ、室温で撹拌しながらピリジン-3-カルボン酸(288.08 mg,2.34 mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(555.23 mg,2.69 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(328.76 mg,2.3 mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=0~5%)によって分離して、目的化合物2を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.30 (td, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 1H), 5.10 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 2.10 - 1.67 (m, 17H), 1.56 - 1.16 (m, 10H), 1.05 (d, J=5.0 Hz, 7H), 0.98 - 0.86 (m, 10H), 0.70 (s, 3H)。
実施例2の工程1を参考して、化合物3-1を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5
.10 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 3.90 (br d, J=5.
3 Hz, 2H), 2.04 - 1.61 (m, 15H), 1.58 - 1.29 (m, 18H), 1.20 - 0.80 (m, 20H), 0.7
4 - 0.63 (m, 3H)。
化合物3-1 (200.00 mg, 0.3425 mmol)をジクロロメタン (5.00 mL) に溶解させ、0℃に冷却し、その後に塩化水素の酢酸エチル溶液 (0.5 M, 10.00 mL)をゆっくり添加し、反応を室温に昇温し、一晩中撹拌した。反応が完了した後、溶媒である塩酸を回転乾燥し、分離して、目的化合物3を得た。1H NMR (METHANOL-d4, 400MHz): δ = 5.07-5.15 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 2H), 1.17-2.17 (m, 30H), 0.88-1.13 (m, 14H), 0.71-0.81 ppm (m, 3H).
化合物BB-1 (200.00 mg, 0.4687 mmol) をジクロロメタン(10.00mL)に溶解させ、室温で4-ジメチルアミノピリジン(68.71 mg,0.5624 mmol)、4-ニトロ安息香酸(93.99 mg, 0.5624 mmol)及び1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩(107.82 mg, 0.5624 mmol)を添加し、混合液を室温で一晩中撹拌した。反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=0~5%)によって分離して、目的化合物4を得た。1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 8.20-8.25 (m, 2H), 8.11-8.16 (m, 2H), 5.04 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.69-4.76 (m, 1H), 1.08-2.05 (m, 29H), 0.99 (d, J=4.0 Hz, 6H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.64 ppm (s, 3H)。
実施例2の工程1を参考して、化合物5を得た。1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 9.41 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 5.04 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J=11.3, 4.8 Hz, 1H), 1.94-2.07 (m, 5H), 1.71-1.91 (m, 6H), 1.60-1.68 (m, 6H), 1.49-1.57 (m, 5H), 1.12-1.39 (m, 7H), 1.02 (d, J=8.5 Hz, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.80-0.87 (m, 6H), 0.64 ppm (s, 3H)。
実施例2の工程1を参考して、化合物 6-1を得た。1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 7.19-7.25 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 5.03 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.83 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.39-4.63 (m, 2H), 2.90-3.13 (m, 2H), 1.73-2.01 (m, 8H), 1.39-1.69 (m, 16H), 1.32 (s, 9H), 1.21-1.27 (m, 2H), 0.95-1.14 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.84 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.75 (d, J=7.0 Hz, 6H), 0.61 ppm (s, 3H).
実施例3の工程2を参考して、化合物 6を得た。1H NMR (METHANOL-d4, 400MHz): δ = 7.25-7.32 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 3H), 5.00 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 4.50 (br dd, J=10.8, 5.3 Hz, 1H), 4.25 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 3.19 (br s, 1H), 3.03 (dd, J=14.3, 7.8 Hz, 1H), 1.98 (br s, 5H), 1.40-1.74 (m, 15H), 1.12- 1.29 (m, 7H), 0.91-0.96 (m, 3H), 0.56-0.86 ppm (m, 17H).
実施例2の工程1を参考して、化合物7を得た。1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 9.30 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 5.03 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=11.0, 4.5 Hz, 1H),1.65-2.04 (m, 13H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.05-1.50 (m, 10H), 0.98 (d, J=7.5 Hz, 6H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (br d, J=6.5 Hz,3H), 0.80-0.83 (m, 3H), 0.63 ppm (s, 3H).
実施例2の工程1を参考して、化合物 8を得た。1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 10.97 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.53 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.5 Hz,1H), 6.89 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.12 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 1.68-2.13 (m, 16H), 1.13-1.64 (m, 13H), 1.07 (d, J=3.0Hz, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.72 ppm (s, 3H).
実施例2の工程1を参考して、化合物 9を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.10 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 4.78 (dd, J=4.8, 11.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.66 (m, 17H), 1.58 - 1.16 (m, 12H), 1.03 (d, J=14.6 Hz, 6H), 0.97 - 0.83 (m, 9H), 0.70 (s, 3H).
実施例2の工程1を参考して、化合物 10を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.05 (s, 1H), 5.03 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.49 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 5H), 1.74 - 1.62 (m, 3H), 1.55 - 1.16 (m, 17H), 0.95 (s, 3H), 0.87 - 0.75 (m, 16H), 0.62 (s, 3H).
実施例2の工程1を参考して、化合物 11-1を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.13 - 4.92 (m, 2H), 4.48 (dd, J=5.0, 11.0 Hz, 1H), 4.24 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 2.13 - 1.74 (m, 8H), 1.69 - 1.47 (m, 13H), 1.38 (s, 12H), 1.34 (br d, J=7.0 Hz, 5H), 1.20 - 0.72 (m, 18H), 0.62 (s, 3H).
実施例3の工程2を参考して、化合物 11を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 5.12 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.54 (m, 1H), 4.12 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.15 - 1.73 (m, 13H), 1.77 - 1.58 (m, 11H), 1.49 - 1.20 (m, 7H), 1.17 - 0.85 (m, 16H), 0.80 - 0.64 (m, 3H)。
反応瓶に、2-ヒドロキシ安息香酸 (632.35 mg, 3.51 mmol) をジクロロメタン (10.00 mL)に溶解させ、オキサリルクロリド(594.03 mg, 4.68 mmol)を反応瓶に滴下し、25 ℃で2.0時間撹拌し、反応液を回転乾燥して粗品を得た。当該粗品を改めてジクロロメタン(20.00 mL) に溶解させ、化合物BB-1 (500.00 mg, 1.17 mmol) 及びトリエチルアミン(710.35 mg, 7.02 mmol) を反応液に添加し、25℃で10.0時間撹拌した。反応液に水 (100 mL)を添加し、ジクロロメタン(100 mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、回転乾燥して、粗品を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製して化合物12を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 1H), 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.21 - 4.99 (m, 1H), 3.84 - 3.57 (m, 1H), 2.04 - 1.61 (m, 17H), 1.60 (s, 3H), 1.49 - 1.05 (m, 11H), 1.01 - 0.82 (m, 13H), 0.74 (s, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 3H)
実施例2の工程1を参考して、化合物 14を得た。1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 8.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.04 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 1.63-2.04 (m, 13H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.25-1.50 (m, 7H), 1.01-1.19 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.85 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.63 ppm (s, 3H).
実施例2の工程1を参考して、化合物 15を得た。1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 8.08 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.04 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 1.75-2.04 (m, 8H), 1.60-1.73 (m, 7H), 1.37-1.55 (m, 7H), 1.02-1.37 (m, 7H), 0.98 (d, J=5.0 Hz, 6H), 0.81-0.90 (m,9H), 0.64 ppm (s, 3H).
19F NMR (CHLOROFORM-d, 377MHz): δ = -63.06 ppm (br s, 3F).
実施例2の工程1を参考して、化合物16を得た。1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ = 7.72-7.81 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 1H), 5.03 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.63-4.74 (m,1H), 1.60-2.04 (m, 16H), 1.40-1.56 (m, 7H), 1.04-1.35 (m, 6H), 0.97 (d, J=9.0 Hz, 6H), 0.81-0.89 (m, 9H), 0.63 ppm (s, 3H).
19F NMR (CHLOROFORM-d, 377MHz): δ = -150.84--103.14 ppm (m, 1F).
実験例一:医薬の体内眼部への浸透及び医薬のラノステロールへの転化の研究
本研究は、ニュージーランド白ウサギ(体重は2kgを超え、年齢は12週間を超える)を実験動物とし、全ての化合物研究で2匹のニュージーランド白ウサギを使用し、各ウサギの左右両眼にそれぞれ50μLの点眼液を添加し、3つの眼を使用して房水サンプルを収集し、他の1つの眼をバックアップとして使用した。点眼液の処方は、1.2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E5規格)、20.5%ポロキサマー(P407規格)、1.6%ポロキサマー(P188規格)であり、化合物は5mMの濃度で調製され、点眼剤は均一な懸濁液である。点眼液をウサギの眼に点眼した後に、投与後0.5、2、4及び6時間に前房液を採取し、毎回に採用されたサンプルの体積を50μL超えないようにし、毎回にサンプルを採取する場合、動物を軽度麻酔し、時間点あたり3つのサンプルを採取した。採取された房水サンプルは、採取後直ちにドライアイス中に保存するか、又は−80±10℃の冷蔵庫に保存した。サンプルの採取が終わった後に、動物は安楽死させる。サンプルについて、三連四重極型質量スペクトロスコピー(API4000)を用いて化合物濃度を分析した。表1及び表2は、体内DMPK分析・検出方法を示し、表3〜表9は化合物ラノステロール(原薬)及びプロドラッグ化合物の滴眼(1眼あたり250nM)後の房水中の薬物濃度を示す。
新生児のニュージーランドウサギP7日齡、普通レベル、一腹当たり5匹の幼兎に対して1匹の母ウサギを配給して哺乳した。
実験幼兎は、ランダムに5群に分けられ、群毎に5匹の幼兎を有した。
1)正常対照群(Normal control group, NC):P10日に幼兎の首へ生理食塩水0.25mlを皮下注射したが、P15日後に投与しなかった。
2)モデル対照群(Model control group, MC):P10日に幼兎の首へ亜セレン酸ナトリウム溶液(生理食塩水の中に溶解されている)を20μmol/kg体重で皮下注射し、P15日の後に42日間連続して、1日3回、薬物を含有しないブランクの点眼剤を使用して右眼に点眼した。
3)陽性対照群(Positive control group, PC):P10日に幼兎の首へ亜セレン酸ナトリウム溶液(生理食塩水の中に溶解されている)を20μmol/kg体重で皮下注射し、P15日の後に42日間連続して、1日3回、カリーユニ点眼液(日本参天製薬株式会社)を使用して右眼に点眼した。
4)ラノステロール点眼液処置群(Lanosterol eye drops treatment group, LT):P10日に幼兎の首へ亜セレン酸ナトリウム溶液(生理食塩水の中に溶解されている)を20μmol/kg体重で皮下注射し、P15日の後に42日間連続して、1日3回、ラノステロール点眼液を使用して右眼に点眼した。
5)ラノステロールプロドラッグ026点眼液処置群(Lanosterolprodrug 026 eye drops treatment group, 026):P10日に幼兎の首へ亜セレン酸ナトリウム溶液(生理食塩水の中に溶解されている)を20μmol/kg体重で皮下注射し、P15日の後に42日間連続して、1日3回、ラノステロールプロドラッグ026点眼液を使用して右眼に点眼した。
1)スリットランプ写真撮影:亜セレン酸ナトリウムに誘導された新生児のニュージーランドウサギの各群に対して、投与前、投与後7日、14日、21日及び42日にスリットランプ観察を行った;
2)体外水晶体の透明度検査:最終日に、動物の眼球を解剖し、嚢を含む水晶体を完全に分離し、そして水晶体を方眼紙(2.12×2.12mm)の上に置き、撮影して、水晶体を透過した方眼紙の明瞭度を示した。
3)グルタチオンペルオキシダーゼ(Glutathione peroxidase, GSH−PX)の活性検出:GSH−PX活性検出キット(南京建成生物工程研究所)の説明書に提供された方法を参照して、分離された各群のうさぎの水晶体のGSH−PX活性を検出した。実験データは、SPSS統計ソフトウェアを用いてOne−Way ANOVA分析を行い、LSD法によって各群間の比較を行った。統計的差異レベルはp<0.05であった。
1)スリットランプ観察:図1は、亜セレン酸ナトリウムが新生児のニュージーランドウサギの水晶体に白内障が発生するように誘導したことを示した。スリットランプ観察において、ラノステロールプロドラッグ026点眼液の投与後42日(図1−I)では、投与前(図1−J)と比較して、白内障の症状が明らかに軽減した。カリーユニ点眼液の投与前後(図1−E、1−F)及びラノステロール点眼液の投与前後(図1−G、1−H)は、白内障の症状変化が明らかではなかった。
2)体外水晶体の透明度検査:図2は、亜セレン酸ナトリウムに誘導された新生児のニュージーランドウサギ白内障モデルが投与後42日に各群の水晶体の透明度を比較した。各写真の左側は左眼水晶体であり(左眼は自己対照として投与されない)、右側は右眼水晶体である(右眼は異なる群によって投与される)。ラノステロールプロドラッグ026点眼液の投与後42日に、右眼水晶体の透明度は自己左眼の透明度より明らかに高く、MC群の水晶体の透明度よりも明らかに高かったが、NC群の透明度より低かった。LT群は、右眼に投与した後に水晶体の透明度が明らかな変化がなかった。
3)GSH−PX活性検出:投与後42日に各群の水晶体GSH−PX活性検出結果(図3を参照)によれば、亜セレン酸ナトリウムを皮下注射した後、ウサギの眼水晶体GSH−PX活性が明らかに低下し、NC群と比較して統計的差異がある(p<0.01)と示された。ラノステロールプロドラッグ026点眼液及び陽性対照薬のカリーユニ点眼液は、水晶体GSH−PX活性を向上することができ、MC群と比較して統計的差異があり(p<0.01)、かつ026の方が、カリーユニより明らかである(p<0.01)と示された。ラノステロール点眼液が水晶体GSH−PX活性に対する影響は、明らかに026及びカリーユニに及ばなく、MC群と比較して統計的差異がない(p>0.05)と示された。
前記結果は、ラノステロールプロドラッグ026点眼液が、亜セレン酸ナトリウムに誘導された新生児のニュージーランドウサギ白内障症状を軽減し、水晶体の透明度及び水晶体GSH−PX活性を向上させることを示唆している。
1、実験動物
ニュージーランド大人のウサギ2.0−2.5 kg、普通レベル、雌雄問わず、合計25匹。
実験動物は、ランダムに5群に分けられ、群毎に5匹を有した。
1)正常対照群(Normal control group, NC):正常に飼育し、投与しなかった。
2)モデル対照群(Model control group, MC):313 nm紫外線で24時間照射してモデルを作成し、その後に42日間連続して、1日3回、薬物を含有しないブランクの点眼剤を使用して右眼に点眼した。
3)陽性対照群(Positive control group, PC):313 nm紫外線で24時間照射してモデルを作成し、その後に42日間連続して、1日3回、カリーユニ点眼液(日本参天製薬株式会社)を使用して右眼に点眼した。
4)ラノステロール点眼液処置群(Lanosterol eye drops treatment group, LT):313 nm紫外線で24時間照射してモデルを作成し、その後に42日間連続して、1日3回、ラノステロール点眼液を使用して右眼に点眼した。
5)ラノステロールプロドラッグ026点眼液処置群(Lanosterolprodrug 026 eye drops treatment group, 026):313 nm紫外線で24時間照射してモデルを作成し、その後に42日間連続して、1日3回、ラノステロールプロドラッグ026点眼液を使用して右眼に点眼した。
1)スリットランプ写真撮影:各群に対して、それぞれモデル作成後の投与前、投与後7日、14日、21日及び42日にスリットランプ観察を行った;
2)体外水晶体の透明度検査:最終日に、動物の眼球を解剖し、嚢を含む水晶体を完全に分離し、そして水晶体を方眼紙(2.12×2.12mm)の上に置き、撮影して、水晶体を透過した方眼紙の明瞭度を示した。
3)グルタチオンペルオキシダーゼ(Glutathione peroxidase, GSH−PX)の活性検出:GSH−PX活性検出キット(南京建成生物工程研究所)の説明書に提供された方法を参照して、分離された各群のうさぎの水晶体のGSH−PX活性を検出した。実験データは、SPSS統計ソフトウェアを用いてOne−Way ANOVA分析を行い、LSD法によって各群間の比較を行った。統計的差異レベルはp<0.05であった。
1)スリットランプ観察:図4は紫外線がニュージーランドウサギの水晶体に白内障が発生するように誘導したことを示した。スリットランプ観察において、ラノステロールプロドラッグ026点眼液の投与後42日(図4−I)では、投与前(図4−J)と比較して、白内障の症状が明らかに軽減した。カリーユニ点眼液の投与前後(図4−E、4−F)及びラノステロール点眼液の投与前後(図4−G、4−H)は、白内障の症状変化が明らかではなかった。
2)体外水晶体の透明度検査:図5は、紫外線に誘導されたニュージーランドウサギ白内障モデルが投与後42日に各群の水晶体の透明度を比較した。各写真の左側は左眼水晶体であり(左眼は自己対照として投与されない)、右側は右眼水晶体である(右眼は異なる群によって投与される)。ラノステロールプロドラッグ026点眼液の投与後42日に、右眼水晶体の透明度は自己左眼の透明度より明らかに高く、MC群の水晶体の透明度よりも明らかに高かったが、NC群の透明度より低かった。LT群は、右眼に投与した後に水晶体の透明度が明らかな変化がなかった。
3)GSH−PX活性検出:投与後42日に各群の水晶体GSH−PX活性検出結果(図6を参照)によれば、紫外線を照射した後に、ウサギの眼水晶体GSH−PX活性が明らかに低下し、NC群と比較して統計的差異がある(p<0.01又はp<0.05)と示された。ラノステロールプロドラッグ026点眼液及び陽性対照薬のカリーユニ点眼液は、水晶体GSH−PX活性を向上することができ、MC群と比較して統計的差異があり(p<0.01)、かつ026の方が、カリーユニより明らかである(p<0.05)と示された。ラノステロール点眼液が水晶体GSH−PX活性に対する影響は、明らかに026及びカリーユニに及ばなく、MC群と比較して統計的差異がない(p>0.05)と示された。
前記結果は、ラノステロールプロドラッグ026点眼液が、紫外線に誘導されたニュージーランドウサギ白内障症状を軽減し、水晶体の透明度及び水晶体GSH−PX活性を向上させることを示唆している。
Claims (23)
- 式(I)、(II)及び(III)で示される化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体であって、
mは0又は1であり、mが0である場合、構造単位
nは0又は1であり;
R1は1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−3アルキル−O−C(=O)−C1−3アルキル−NH−から選択され;
R2は1、2又は3個のRによって任意に置換されたフェニル−O−及び5〜10員ヘテロアリールから選択され;
R3は1、2又は3個のRによって任意に置換された6〜10員アリール、6〜10員アリール−C1−3アルキル−、5〜10員ヘテロアリール及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキル−から選択されるが、R3はフェニル及び
R4はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択され、或いはR4は1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキルから選択され;
R5はH、或いは1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキルから選択され;
R6はH、或いは1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキルから選択され;
R7はH、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CONH2、NH2、SH又はNH2C(=NH)NH−から選択され、或いはR7は1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、フェニル及び5〜10員ヘテロアリールから選択され;
或いは、R7とR6とが互いに結合して、1、2又は3個のRによって任意に置換された1つの3〜10員環を形成し;
或いは、R7とR4とが互いに結合して、1、2又は3個のRによって任意に置換された1つの3〜10員環を形成し;
或いは、R7が同時にR4とR6と互いに結合して、1、2又は3個のRによって任意に置換された1つの3〜10員環を形成し;
R8はH及びC1−3アルキルから選択され;
R9はH及びC1−3アルキルから選択され;
Rはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、NH2、NO2、OH、CN、COOH、NH2C(=NH)NH−から選択され、或いは1、2又は3個のR’によって任意に置換されたC1−3アルキル及び−C(=O)O−C1−3アルキルから選択され;
R’はF、Cl、Br、I、NH2、NO2、OH、CN、COOHから選択され;
前記5〜10員ヘテロアリール、C1−6ヘテロアルキルにおける「ヘテロ」はそれぞれ独立して−NH−、N、−O−及び−S−から選択され;
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して1、2または3から選択される化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体。 - Rはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、NH2、NO2、OH、CN、COOH、CH3、NH2C(=NH)NH−、CH3CH2−、CF3及びCH3−−C(=O)−O-から選択される請求項1に記載の化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体。
- R1は1、2又は3個のRによって任意に置換された
- R1は
- R2は
- R3は1、2又は3個のRによって任意に置換されたフェニル、チエニル、ピリジル、キノリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル及び1,2,4−オキサジアゾリルから選択されるが、R3はフェニル及び
- R3は1、2又は3個のRによって任意に置換された
- R3は
- R4はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3及び−CH2CH3から選択される請求項1又は2に記載の化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体。
- R5はH及びCH3から選択される請求項1又は2に記載の化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体。
- R6はH及びCH3から選択される請求項1又は2に記載の化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体。
- R7はH、OH、COOH、CONH2、NH2、SH、NH2C(=NH)NH−から選択され、或いはR7は1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−3アルキル−S−C1−3アルキル−、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、フェニル、
- R7はH、OH、COOH、CONH2、NH2、NH2C(=NH)NH−、SH、CH3S−、
- R7とR4とが互いに結合して、1つの3〜10員環を形成し、前記3〜10員環は
- R7とR6とが互いに結合して、1つの3〜10員環を形成し、前記3〜10員環は
- R7は同時にR4とR6と互いに結合して、1つの3〜10員環を形成し、前記3〜10員環は
- R8はH及びCH3から選択される請求項1又は2に記載の化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体。
- R9はH及びCH3から選択される請求項1又は2に記載の化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体。
- 下記式で表される化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体:
- 有効治療量の有効成分としての請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組合物。
- 眼科疾患治療医薬の製造における請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項20に記載の組合物の応用。
- 前記眼科疾患医薬は、白内障を治療するための医薬である請求項21に記載の応用。
- 前記白内障を治療するための医薬は白内障薬の点眼液である請求項22に記載の応用。
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WO2023147640A1 (en) * | 2022-02-07 | 2023-08-10 | GERVÁSIO ALVES DA SILVA, Társis | Preparation of novel triterpene alcohol derivatives with enhanced bioavailability for cancer, inflammation and pain treatment |
CN114591389B (zh) * | 2022-03-14 | 2024-06-25 | 广州润尔眼科生物科技有限公司 | 一种甾体化合物及其制备方法与应用 |
TW202404608A (zh) * | 2022-04-15 | 2024-02-01 | 大陸商廣州潤爾眼科生物科技有限公司 | 甾體化合物在製備預防和/或治療老花眼的藥物的用途 |
WO2023222116A1 (zh) * | 2022-05-20 | 2023-11-23 | 广州润尔眼科生物科技有限公司 | 甾体化合物的应用 |
WO2024017315A1 (zh) * | 2022-07-21 | 2024-01-25 | 广州润尔眼科生物科技有限公司 | 甾体化合物在制备预防和/或治疗眼科疾病药物中的应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62120398A (ja) * | 1985-11-01 | 1987-06-01 | ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー | エストロゲンの置換安息香酸エステルプロ薬物 |
US20070015740A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | James Keown | Derivative prodrugs of ethinyl estradiol |
WO2013105523A1 (ja) * | 2012-01-12 | 2013-07-18 | 和光純薬工業株式会社 | 液晶配向剤 |
JP2014205659A (ja) * | 2013-03-19 | 2014-10-30 | Jnc株式会社 | 感光性ジアミン、液晶配向剤および液晶表示素子 |
WO2016029199A1 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Kang Zhang | Compositions and methods to treat vision disorders |
US20160096864A1 (en) * | 2014-10-07 | 2016-04-07 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof |
CN105902515A (zh) * | 2016-05-19 | 2016-08-31 | 刘俊 | 纳米药物存储器、其制备方法及其应用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0930953A (ja) * | 1995-07-21 | 1997-02-04 | Noevir Co Ltd | 皮膚外用剤 |
JPH0967226A (ja) * | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Noevir Co Ltd | 皮膚外用剤 |
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WO2016029197A1 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Kang Zhang | Compositions and methods to treat and/or prevent vision disorders of the lens of the eye |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62120398A (ja) * | 1985-11-01 | 1987-06-01 | ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー | エストロゲンの置換安息香酸エステルプロ薬物 |
US20070015740A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | James Keown | Derivative prodrugs of ethinyl estradiol |
WO2013105523A1 (ja) * | 2012-01-12 | 2013-07-18 | 和光純薬工業株式会社 | 液晶配向剤 |
JP2014205659A (ja) * | 2013-03-19 | 2014-10-30 | Jnc株式会社 | 感光性ジアミン、液晶配向剤および液晶表示素子 |
WO2016029199A1 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Kang Zhang | Compositions and methods to treat vision disorders |
US20160096864A1 (en) * | 2014-10-07 | 2016-04-07 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof |
CN105902515A (zh) * | 2016-05-19 | 2016-08-31 | 刘俊 | 纳米药物存储器、其制备方法及其应用 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
CAPLUS(STN)[ONLINE]AN 1989:574521, JPN7019004048, 1989, ISSN: 0004175371 * |
DIKUSAR,E.A. ET AL.: "Synthesis of some terpene-alcohol sterol and plant phenol esters of 4,5-dichiloroisothazol-3-carboxy", CHEMISTRY OF NATURAL COMPOUNDS, vol. 39, no. 2, JPN6019048960, 2003, pages 186 - 187, ISSN: 0004175367 * |
GRAY,A.P. ET AL.: "Steroid antifertility agents. Ionic complexes of basic derivatives for prolonged action", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 21, no. 7, JPN6019048958, 1978, pages 712 - 715, XP002411444, ISSN: 0004175373, DOI: 10.1021/jm00205a027 * |
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7019004047, 27 July 2008 (2008-07-27), ISSN: 0004175370 * |
STOKES,W.M.: "The separation of the compounds of the lanosterol group present in "isocholesterol" by chromatograph", ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS, vol. 67, JPN6019048962, 1957, pages 272 - 279, XP024812498, ISSN: 0004175369, DOI: 10.1016/0003-9861(57)90280-1 * |
TESTA,B. ET AL., HYDROLYSIS IN DRUG AND PRODRUG METABOLISM, JPN6019048967, 2003, pages 1 - 9, ISSN: 0004175372 * |
WIELAND, H. ET AL.: "Uber die nebensterine der here. IV. Kryptosterin", LIEBIGS ANN. CHEM., vol. 529, JPN6019048956, 1937, pages 68 - 83, XP009516615, ISSN: 0004175368, DOI: 10.1002/jlac.19375290105 * |
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