ES2890667T3 - Compuesto de profármaco de lanosterol y su uso del mismo - Google Patents
Compuesto de profármaco de lanosterol y su uso del mismo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2890667T3 ES2890667T3 ES18744021T ES18744021T ES2890667T3 ES 2890667 T3 ES2890667 T3 ES 2890667T3 ES 18744021 T ES18744021 T ES 18744021T ES 18744021 T ES18744021 T ES 18744021T ES 2890667 T3 ES2890667 T3 ES 2890667T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- group
- pharmaceutically acceptable
- lanosterol
- lens
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 88
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 52
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 52
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 52
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 52
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 52
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 52
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 52
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 52
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 title description 52
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 title description 51
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 32
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- -1 NH 2 Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 50
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 40
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 40
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 34
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 13
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 13
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 13
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 0 CC1*(C)CO*1 Chemical compound CC1*(C)CO*1 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 4
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100032011 Lanosterol synthase Human genes 0.000 description 4
- 108010059597 Lanosterol synthase Proteins 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014824 Crystallins Human genes 0.000 description 3
- 108010064003 Crystallins Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 3
- 102100022437 Myotonin-protein kinase Human genes 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000878595 Arabidopsis thaliana Squalene synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- CAHGCLMLTWQZNJ-XCEBNUDKSA-N C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2[C@@](C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2O Chemical compound C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2[C@@](C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2O CAHGCLMLTWQZNJ-XCEBNUDKSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000878981 Homo sapiens Squalene synthase Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001469893 Oxyzygonectes dovii Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037997 Squalene synthase Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]imidazole Chemical compound N1C=NC2=C1C=CS2 JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- OCOCFNMFLNFNIA-ZSCHJXSPSA-N 2-(1-benzylindazol-3-yl)oxyacetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O.C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)[O-])=NN1CC1=CC=CC=C1 OCOCFNMFLNFNIA-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound CC(O)=CC(C)=O POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZVFFXVYBHFIHY-SKCNUYALSA-N 5alpha-cholest-7-en-3beta-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC[C@H]21 IZVFFXVYBHFIHY-SKCNUYALSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001388118 Anisotremus taeniatus Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZYUZXFIXHJDW-FRIYVGAWSA-N CCC(CCC1C(C)C)=C(C)[C@H]1OP(Oc1ccccc1)(Cl)=O Chemical compound CCC(CCC1C(C)C)=C(C)[C@H]1OP(Oc1ccccc1)(Cl)=O JYZYUZXFIXHJDW-FRIYVGAWSA-N 0.000 description 1
- VWBRUBQFMXRMLM-RNZWAJJRSA-N C[C@H](CCC=C(C)C)C(CC1)C(C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2C(C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2OC(c1ccc(C(F)(F)F)cc1)=O Chemical compound C[C@H](CCC=C(C)C)C(CC1)C(C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2C(C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2OC(c1ccc(C(F)(F)F)cc1)=O VWBRUBQFMXRMLM-RNZWAJJRSA-N 0.000 description 1
- UIQKEUVHEFJNGZ-AKUFMLTNSA-N C[C@H](CCC=C(C)C)C(CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2[C@@](C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2OC(c1ccn[o]1)=O Chemical compound C[C@H](CCC=C(C)C)C(CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2[C@@](C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2OC(c1ccn[o]1)=O UIQKEUVHEFJNGZ-AKUFMLTNSA-N 0.000 description 1
- XEFYJOHQOPZNMJ-YXZUCXNASA-N C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2C(C)(CC2)C1C(C)(C)/C2=[O]/C(c1cncnc1)=O Chemical compound C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2C(C)(CC2)C1C(C)(C)/C2=[O]/C(c1cncnc1)=O XEFYJOHQOPZNMJ-YXZUCXNASA-N 0.000 description 1
- VWBRUBQFMXRMLM-IQVVADHWSA-N C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2C(C)(CC2)C1C(C)(C)C2OC(c1ccc(C(F)(F)F)cc1)=O Chemical compound C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2C(C)(CC2)C1C(C)(C)C2OC(c1ccc(C(F)(F)F)cc1)=O VWBRUBQFMXRMLM-IQVVADHWSA-N 0.000 description 1
- KMUXAWFZABGXJE-NNJFVEDISA-N C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2C(C)(CC2)C1C(C)(C)C2OC(c1cncnc1)=O Chemical compound C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2C(C)(CC2)C1C(C)(C)C2OC(c1cncnc1)=O KMUXAWFZABGXJE-NNJFVEDISA-N 0.000 description 1
- IIZAJPFVMFBHHJ-SNGWSRTMSA-N C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2C(C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2OC(C(CC1)=CCC1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2C(C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2OC(C(CC1)=CCC1[N+]([O-])=O)=O IIZAJPFVMFBHHJ-SNGWSRTMSA-N 0.000 description 1
- VEMBBAXXACODCB-WFIUEVPUSA-N C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2[C@@](C)(CC2)C1C(C)(C)C2OC(C(C=C1)=CCC1C#N)=O Chemical compound C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2[C@@](C)(CC2)C1C(C)(C)C2OC(C(C=C1)=CCC1C#N)=O VEMBBAXXACODCB-WFIUEVPUSA-N 0.000 description 1
- FNMSGTAIKSDZPC-IVLIDKCKSA-N C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2[C@@](C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2OC(CN)=O Chemical compound C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2[C@@](C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2OC(CN)=O FNMSGTAIKSDZPC-IVLIDKCKSA-N 0.000 description 1
- ZQRFXYVHSLJSDC-VEDFZGQDSA-N C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2[C@@](C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2OC(CNC(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2[C@@](C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2OC(CNC(OC(C)(C)C)=O)=O ZQRFXYVHSLJSDC-VEDFZGQDSA-N 0.000 description 1
- VWBRUBQFMXRMLM-LVYNMYDLSA-N C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2[C@@](C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2OC(c1ccc(C(F)(F)F)cc1)=O Chemical compound C[C@H](CCC=C(C)C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1(C)C(CC1)=C2[C@@](C)(CC2)C1C(C)(C)[C@H]2OC(c1ccc(C(F)(F)F)cc1)=O VWBRUBQFMXRMLM-LVYNMYDLSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000818 Catalin Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N Dideuterium Chemical compound [2H][2H] UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N Ic1ccncc1 Chemical compound Ic1ccncc1 RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKPNYGAWTYOBFZ-UHFFFAOYSA-N Pirenoxine Chemical compound C12=NC3=CC=CC=C3OC2=CC(=O)C2=C1C(=O)C=C(C(=O)O)N2 OKPNYGAWTYOBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical class [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical group [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001437 anti-cataract Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005512 benztetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- XFQYJNINHLZMIU-UHFFFAOYSA-N cataline Natural products CN1CC(O)C2=CC(OC)=C(OC)C3=C2C1CC1=C3C=C(OC)C(OC)=C1 XFQYJNINHLZMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SZGZILRQIYNODJ-UHFFFAOYSA-L disodium;7,12-dihydroquinoxalino[3,2-b]phenazine-2,9-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=C2N=C(C=C3C(NC4=CC=C(C=C4N3)S(=O)(=O)[O-])=C3)C3=NC2=C1 SZGZILRQIYNODJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021062 nutrient metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008525 senile cataract Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está seleccionado entre el grupo que consiste en la fórmula (II): **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** en la que, R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 3 R, pero R3 no es**(Ver fórmula)** o**(Ver fórmula)** cada uno de R es independientemente F, Br, NH2, NO2, OH, CN, COOH, CH3-C(=O)-O- o NH2C(=NH)NH-, o está seleccionado entre el grupo formado por alquilo C1-3 y -C(=O)O-alquilo C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R'; R' es F, Cl, Br, I, NH2, NO2, OH, CN o COOH; el "hetero" en el heteroarilo de 5-10 miembros está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NH-, N, -O- y -S-; en donde el número de heteroátomos en el anillo de heteroarilo es independientemente 1, 2 o 3.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuesto de profármaco de lanosterol y su uso del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (II) o el compuesto específico identificado en la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable y un isómero del mismo, y estos compuestos para el tratamiento de enfermedades oftálmicas.
Antecedentes
La catarata es una enfermedad ocular que se produce en el cristalino del globo ocular y la turbidez del cristalino se denomina ampliamente cataratas. El envejecimiento, la herencia, las anomalías metabólicas, los traumatismos, la radiación, el envenenamiento y la desnutrición puntual pueden dañar la cápsula del cristalino y provocar un aumento de permeabilidad y pérdida de la función de barrera, o provocar trastornos metabólicos del cristalino que den lugar a desnaturalización de la proteína del cristalino y formación de turbidez. Si el cristalino del globo ocular cambia de transparencia a opacidad y tiene un impacto sobre la luz solar que reciben los ojos, afectará a la visión ocular. Cuando el grado de turbidez del globo ocular es leve, el efecto sobre la visión es más suave, pero a medida que el grado de turbidez aumenta gradualmente, la agudeza visual aumenta y los casos graves se traducen en ceguera. La catarata es una de las enfermedades oculares más comunes que se traduce en ceguera y es una de las principales causas de la misma. Dado que el mecanismo de formación de cataratas aún no está claro, no se ha logrado ningún avance en farmacoterapia. Por tanto, actualmente el único tratamiento eficaz es el quirúrgico.
Aunque la mejora continua de la cirugía ha proporcionado una gran ayuda en el tratamiento de cataratas, la tasa de curación del tratamiento quirúrgico todavía está muy por debajo de la tasa de incidencia y existe la posibilidad de complicaciones graves. Por otro lado, el coste del tratamiento quirúrgico de cataratas es muy elevado, e incluso en los países desarrollados, la catarata representa una enorme carga para el sistema de cobertura médica. Por tanto, la prevención y el tratamiento con el uso de fármacos juegan un papel decisivo. En la actualidad, los fármacos terapéuticos disponibles clínicamente para cataratas incluyen: 1, inhibidores de aldosa reductasa, tales como catalina (catalina, kary uni, prifenoxinsodio), facolisina, bendazac L-lisina, etc.; 2, fármacos de daño anti-oxidativo, tales como glutatión, taurina, aspirina, etc.; 3, fármacos para el metabolismo de nutrientes, como vitaminas, carotenoides, etc.; 4, compuesto de hierbas chinas que incluye píldora Shihu Yeguang, píldora de Qiju Dihuang, Shijueming San y similares. Se ha confirmado mediante ensayos clínicos a largo plazo que estos fármacos para el tratamiento de cataratas solo pueden retrasar el deterioro de la catarata, pero no revertir la afección para el tratamiento de la misma. Mientras tanto, a medida que la sociedad china comienza a envejecer, el número de pacientes con cataratas aumenta y la demanda de fármacos para cataratas se vuelve más urgente. Por lo tanto, se demandan nuevas variedades de fármacos anti-cataratas externos oftálmicos que sean seguros, muestren buen efecto curativo, intensa penetración intraocular y naturaleza estable.
Lanosterol es una molécula anfífila enriquecida en el cristalino que se sintetiza a partir de lanosterol sintasa (LSS) a través de una reacción de ciclación clave de la ruta sintética de colesterol y puede reducir la agregación anormal de las proteínas del cristalino y provocar la reorganización regular para restaurar la transparencia del cristal. Los estudios han demostrado que es posible detectar lanosterol sintasa en el cristalino. Además, en el estudio de ratas Shumiya con cataratas, la combinación específica de mutaciones homocigóticas de lanosterol sintasa y farnesil difosfato farnesiltransferasa 1 (FDFT1) puede aliviar los niveles de colesterol en el cristalino y provocar cataratas. Mientras tanto, estudios recientes de los inventores han encontrado que lanosterol puede reducir significativamente los agregados de proteínas del cristalino preformados in vitro a nivel celular. También se ha confirmado que lanosterol puede revertir la afección de cataratas y producir aclaración y transparencia del cristalino in vivo. Este resultado se ha publicado recientemente en Nature Vol 523 (7562) págs. 607-611 (2015) y el documento WO-A-2016/029199, atrajo la atención mundial ya que es una nueva molécula para la prevención y tratamiento de cataratas.
Las gotas oftálmicas Kary uni son un medicamento producido por Santen Pharmaceutical Co., Ltd en Japón para el tratamiento de catarata senil precoz y la fórmula estructural de su principio activo se muestra a continuación:
Sumario de la presente invención
La presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está seleccionado entre el grupo que consiste en:
en las que,
Fte está seleccionado entre el grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada
uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 3 R, pero R3 no es
cada uno de R es independientemente F, Br, NH2 , NO2 , OH, CN, COOH, CH3-C(=O)-O- o NH2C(=NH)NH-, o está seleccionado entre el grupo formado por alquilo C1-3 y -C(=O)O-alquilo C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';
R' es F, Cl, Br, I, NH2 , NO2 , OH, CN o COOH;
el "hetera" en el heteroarilo de 5-10 miembros está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NH-, N, -O- y -S-;
en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos en el anillo del grupo heteroarilo es independientemente 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de R es independientemente F, Br, NH2 , NO2 , OH, CN, COOH, CH3 , NH2C(=NH)NH-, CH3CH2-, CF3 o CH3-C(=O)-O-, y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, tienilo, piridilo, quinolilo, pirimidilo, isoxazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con
1 o 3 R, pero R3 no es > y otras variables son como se definen en la presente invención. En algunas realizaciones de la presente invención, R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 3 R, pero R3 no es
y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, R3 es
y otras variables son como se definen en la presente invención.
La presente invención también proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está seleccionado entre el grupo que consiste en:
y
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, o la composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades oftálmicas.
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de cataratas.
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica para uso como gotas oftálmicas en el tratamiento de cataratas.
Campo técnico
Como profármaco novedoso de lanosterol, el compuesto de la presente invención tiene una buena permeabilidad y se puede convertir eficazmente en lanosterol in vivo, lo que mejora en gran medida la tasa de utilización de fármacos de lanosterol.
Definiciones y descripción
Las realizaciones 1,3, 6 y 11 son realizaciones de referencia y no son de acuerdo con la invención.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases utilizados en el presente documento tienen los siguientes significados. Un término o frase específico no se debe considerar indefinido o poco claro en ausencia de una definición particular, sino que se debe entender en el sentido común. Cuando aparezca un nombre comercial en la presente memoria, se pretende hacer referencia a su correspondiente producto básico o principio activo. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa en la presente memoria en términos de aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, que resultan apropiados para su uso en contacto con tejidos humanos y animales dentro del alcance de un juicio médico fiable, sin toxicidad, irritación, reacción alérgica excesiva u otros problemas o complicaciones, de acuerdo con una relación riesgo/beneficio razonable.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a una sal del compuesto de la presente invención que se prepara haciendo reaccionar el compuesto que tiene un sustituyente específico de la presente invención con un ácido o base relativamente no tóxico. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de base poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de base en una disolución pura o un disolvente inerte apropiado. La sal de adición de base farmacéuticamente aceptable incluye una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio o sales similares. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede obtener una sal de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de ácido en una disolución pura o un disolvente inerte apropiado. Ejemplos de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido inorgánico, en la que el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, monohidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, ácido sulfúrico, hidrógeno sulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso y similares; y una sal de ácido orgánico, en la que el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico y similares; y una sal de aminoácido (tal como arginina y similares) y una sal de un ácido orgánico tal como ácido glucurónico y similares. Determinados compuestos específicos de la presente invención que contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos se pueden convertir en cualquier sal de adición de ácido o base.
La sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención se puede preparar a partir del compuesto original que contiene un resto ácido o básico mediante un método químico convencional. Generalmente, dicha sal se puede preparar haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre del compuesto con una cantidad estequiométrica de una base o ácido apropiado en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos.
Además de la forma de sal, el compuesto proporcionado por la presente invención también existe en forma de profármaco. El profármaco del compuesto descrito en la presente memoria es el compuesto que experimenta
fácilmente un cambio químico en condiciones fisiológicas para convertirse en el compuesto de la presente invención. Adicionalmente, el profármaco se puede convertir en el compuesto de la presente invención mediante un método químico o bioquímico en un entorno in vivo.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada o solvatada, incluida la forma hidratada. Generalmente, la forma solvatada es equivalente a la forma no solvatada y ambas están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede tener una forma geométrica o estereoisomérica específica. La presente divulgación contempla todos estos compuestos, incluidos isómero cis y trans, enantiómero (-)- y (+)-, enantiómero (R)- y (S), diastereoisómero, isómero (D), isómero (L) y mezcla racémica y otras mezclas, por ejemplo, una mezcla enriquecida en enantiómero o diastereoisómero. El sustituyente tal como alquilo puede tener un átomo de carbono asimétrico adicional. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
A menos que se indique lo contrario, el término "enantiómero" o la expresión "isómero óptico" hacen referencia a estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí.
A menos que se indique lo contrario, la expresión "isómero cis-trans" o "isómero geométrico" está provocada por la incapacidad de girar libremente de un enlace doble o sencillo de átomos de carbono en el anillo.
A menos que se indique lo contrario, el término "diastereómero" hace referencia a estereoisómeros en los que las moléculas tienen dos o más centros quirales y no son imágenes especulares entre sí.
A menos que se indique lo contrario, "(D)" o "(+)"significa dextrorrotación, “(L)" o "(-)"significa levorrotation, "(DL)" o "(±)" significa racemización.
A menos que se indique lo contrario, la configuración absoluta de un centro estereogénico está representada por un / ) y un enlace discontinuo acuñado (■*’ ), y la configuración relativa de un centro
estereogénico está representada por un enlace sólido recto ( ^ ) y un enlace discontinuo recto (■•“" ' ), una línea
. ) representa un enlace solido acuñado ( ) o un enlace discontinuo acuñado (■•* ), o una linea ondulada (J>t‘ ) representa un enlace sólido recto ( ^ ) y un enlace discontinuo recto ( ) .
A menos que se indique lo contrario, el término "tautómero" o la expresión "forma tautomérica" significan que los diferentes isómeros funcionales están en equilibrio dinámico a temperatura ambiente y se pueden convertir rápidamente entre sí. Si los tautómeros son posibles (como en disolución), se puede lograr el equilibrio químico de los tautómeros. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones por medio de transferencia de protón, tales como isomerización de ceto-enol e isomerización de imina-enamina. El tautómero de valencia incluye la transformación mutua de algunos electrones codificados. Un ejemplo específico de tautomerización de ceto-enol es la interconversión entre dos tautómeros de pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona.
A menos que se indique lo contrario, las expresiones "enriquecido en un isómero", "enriquecido en isómero", "enriquecido en un enantiómero" o "enriquecido en enantiómero" se refieren a que el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es inferior a un 100 %, y el contenido del isómero o enantiómero es de un 60 % o más, o un 70 % o más, o un 80 % o más, o un 90 % o más, o un 95 % o más, o un 96 % o más, o un 97 % o más, o un 98 % o más, o un 99 % o más, o un 99,5 % o más, o un 99,6 % o más, o un 99,7 % o más, o un 99,8 % o más, o un 99,9 % o más.
A menos que se indique lo contrario, las expresiones "exceso de isómero" o "exceso de enantiómero" se refieren a la diferencia entre los porcentajes relativos de los dos isómeros axialmente quirales. Por ejemplo, cuando el contenido de un isómero o enantiómero es de un 90 % y el otro es de un 10 %, entonces el exceso de isómero o enantiómero (valor ee) es de un 80 %.
El isómero (R)- y (S)- ópticamente activo, o isómero D y L, se puede preparar usando síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se va a obtener un tipo de enantiómero de un compuesto concreto de la presente invención, el enantiómero puro deseado se puede obtener mediante síntesis asimétrica o acción derivada del auxiliar quiral, seguido de separación de la mezcla diastereoisomérica resultante y escisión del grupo auxiliar. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como amino) o un grupo funcional ácido (tal como carboxilo), el compuesto reacciona con un ácido o base ópticamente activos apropiados para formar una sal del isómero diastereomérico, que posteriormente se somete a resolución diastereomérica mediante métodos convencionales en la técnica para dar lugar al enantiómero puro. Además, el enantiómero y el diastereoisómero generalmente se aíslan mediante cromatografía, que usa una fase estacionaria quiral y opcionalmente una combinación con un método de derivado químico (por ejemplo, carbamato generado a partir de amina). El compuesto de la presente invención puede contener una proporción no natural de isótopo atómico en uno o más de un átomo(s) que constituye el compuesto. Por ejemplo, el compuesto se puede marcar radiactivamente con un isótopo radiactivo, tal como tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). En otro ejemplo, el hidrógeno se puede reemplazar por hidrógeno pesado para formar un fármaco deuterado, y el enlace compuesto por bario y carbono es más fuerte que el enlace
formado por hidrógeno y carbono comunes. En comparación con los fármacos no deuterados, los fármacos deuterados tienen menores efectos secundarios y una mayor estabilidad de fármaco, mejorando la eficacia y prolongando la semivida biológica del fármaco. Todas las variaciones isotópicas del compuesto de la presente invención, ya sean radiactivas o no, quedan incluidas dentro del alcance de la presente invención. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier agente o medio de vehículo que sea capaz de administrar una cantidad eficaz de la sustancia activa de la presente invención, no interfiera con la actividad biológica de la sustancia activa y no tenga efectos secundarios tóxicos sobre el hospedador o paciente. El vehículo representativo incluye agua, aceite, vegetal y mineral, base de crema, base de loción, base de pomada y similares. La base incluye un agente de suspensión, un espesante, un potenciador de la penetración y similares. Sus formulaciones son bien conocidas por los expertos en el campo cosmético o en el campo farmacéutico tópico.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o condición subsiguiente puede suceder, pero no es un requisito, que el término incluye el caso en el que el evento o condición sucede y el caso en el que el evento o condición no sucede.
El término "sustituido" significa que uno o más átomo(s) de hidrógeno en un átomo específico está(n) sustituido(s) con el sustituyente, incluyendo las variantes de deuterio e hidrógeno, siempre que la valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es oxígeno (es decir, =O), significa que dos átomos de hidrógeno están sustituidos. Las posiciones en el anillo aromático no se pueden sustituir por oxígeno. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que un átomo puede estar sustituido con un sustituyente o no, a menos que se especifique lo contrario, el tipo y número del sustituyente pueden ser arbitrarios siempre que resulte químicamente viable.
Cuando cualquier variable (tal como R) aparece en la constitución o estructura del compuesto más de una vez, la definición de variable en cada caso es independiente. De este modo, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 R, el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos R, en el que la definición de R en cada caso es independiente. Además, se permite una combinación del sustituyente y/o la variante del mismo solo cuando la combinación da como resultado un compuesto estable.
Cuando el número de un grupo de enlace es 0, tal como -(CRR)0-, significa que el grupo de enlace es un enlace sencillo.
Cuando una de las variables está seleccionada entre un enlace sencillo, significa que los dos grupos unidos por el enlace sencillo están directamente conectados. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace sencillo, la estructura de A-L-Z es en realidad A-Z.
Cuando un sustituyente está ausente, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está ausente en A-X, la estructura de A-X es en realidad A. Cuando un sustituyente se puede unir a más de un átomo en un anillo,
dicho sustituyente se puede unir a cualquier átomo del anillo. Por ejemplo, la unidad estructural uu
o \ = / n— ( significa que el sustituyente R puede estar ubicado en cualquier posición del ciclohexilo o ciclohexadieno. Cuando el sustituyente enumerativo no indica en qué átomo está unido al grupo objeto de sustitución, dicho sustituyente puede estar unido por cualquier átomo del mismo. Por ejemplo, cuando piridilo actúa como sustituyente, se puede unir al grupo objeto de sustitución por medio de cualquier átomo de carbono en el anillo de piridina. Cuando el rupo de enlace enumerativo no indica la dirección de enlace, esta es arbitraria, por eemplo, el
combinación del grupo de enlace, sustituyente y/o variantes del mismo solo cuando dicha combinación pueda dar como resultado un compuesto estable.
A menos que se especifique lo contrario, el término "anillo" se refiere a un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. El llamado anillo incluye un solo anillo, un conjunto de anillos, un anillo en espiral, un anillo condensado o un anillo con puente. El número del átomo en el anillo se define normalmente como el número de miembro del anillo, por ejemplo, un "anillo de 5-7 miembros" significa que de 5 a 7 átomos están dispuestos en el anillo. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por tanto, un "anillo de 5-7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo; por otro lado, la expresión "anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros" incluye piridilo
y piperidinilo, pero excluye fenilo. El término "anillo" también incluye un sistema de anillos que contiene al menos un anillo, en el que cada anillo cumple independientemente la definición anterior.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un anillo estable monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene un heteroátomo o un grupo de heteroátomos, que puede ser saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) y puede contener átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, en los que cualesquiera de los heterociclos anteriores se pueden condensar con un anillo de benceno para formar un anillo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente memoria). El heterociclo se puede unir al grupo colgante de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto resultante es estable, el heterociclo descrito en la presente memoria puede tener una sustitución en una posición de carbono o nitrógeno. El átomo de nitrógeno del heterociclo está opcionalmente cuaternizado. En una realización preferida, cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo es mayor que 1, el heteroátomo no es adyacente entre sí. En otra realización preferida, el número total de átomos de S y O del heterociclo no es mayor que 1. Como se usa en la presente memoria, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o el término "heteroarilo" se refiere a un anillo estable de 5, 6 o 7 miembros o anillo aromático heterocíclico monocíclico o bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1,2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre
N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente memoria). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar de manera opcional (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). El número total de átomos de S y O de un heterociclo aromático no es mayor que uno. El anillo con puente también se incluye en la definición de heterociclo. Un anillo con puente se forma cuando uno o más de un átomo (es decir, C, O, N o S) se enlazan con dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. El anillo con puente preferido incluye, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Vale la pena señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En un anillo con puente, el sustituyente de anillo también puede estar presente en el puente.
Los ejemplos de compuesto heterocíclico incluyen, pero sin limitación: acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, dihidrobenzofurano, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5-2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroxiindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, benzodiazepinilo, fenoloxazinilo ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperodinilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirodazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroidoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiofenilo, tienooxazolilo , tienotiazolilo, tienoimidazol, tienilo, triazinilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo,
1 H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos de anillo condensado y espiro.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hidrocarbilo" o sus hipónimos (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo de hidrocarburo lineal, de cadena ramificada o cíclica o cualquier combinación de los mismos. Pueden estar completamente saturados (por ejemplo, alquilo), mono o poliinsaturados (por ejemplo, alquenilo, alquinilo y arilo), pueden estar mono, di o polisustituidos, pueden ser monovalentes (por ejemplo, metilo), divalentes (por ejemplo, metileno) o multivalentes (por ejemplo, metenilo), también pueden incluir un grupo divalente o multivalente, tener un número específico de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 indica de 1 a 12 átomos de carbono, C1-12 está seleccionado entre el grupo que consiste en C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6, C7 , Cs, C9 , C10, C11 y C12; C3-12 está sel C3 , C4 , C5 , C6, C7, Cs, C9 , C10, C11 y C12). El término "hidrocarbilo" incluye, pero sin limitación, hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático. El hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilo lineal y cíclico, específicamente incluye, pero sin limitación, alquilo, alquenilo y alquinilo. El hidrocarbilo aromático incluye, pero sin limitación, hidrocarbilo aromático de
6-12 miembros tal como fenilo, naftilo y similares. En algunas realizaciones, el término "hidrocarbilo" se refiere a un grupo atómico lineal o ramificado o una combinación de los mismos que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir un grupo divalente o multivalente. Los ejemplos de grupo hidrocarbilo saturado incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo, isobutilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y los homólogos o isómeros de n-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y otros grupos atómicos. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más de un doble o triple enlace. Los ejemplos de alquilo insaturado incluyen, pero sin limitación, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y más homólogos e isómeros superiores.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, etc.), por sí mismo o en combinación con otro término, se refiere a un grupo hidrocarburo estable lineal, ramificado o cíclico o cualquier combinación de los mismos, que tiene un número
especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término se refiere a una cadena lineal estable, grupo de hidrocarburo ramificado o una combinación de los mismos, que tiene un número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización específica, el heteroátomo está seleccionado entre B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o grupo de heteroátomos se puede ubicar en cualquier posición interior de un heterohidrocarbilo, incluida la posición en la que el hidrocarbilo se une a la parte restante de la molécula. Pero los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan con un significado convencional y se refieren a un grupo alquilo conectado a la parte restante de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2 , -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Pueden estar presentes hasta dos heteroátomos consecutivos, tales como, -CH2-NH-OCH3.
A menos que se especifique lo contrario, el término "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, etc.) por sí mismo o en combinación con otro término se refiere a "hidrocarbilo" o "heterohidrocarbilo" ciclado. Además, para heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (por ejemplo, heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo se une a la posición restante de la molécula. Los ejemplos del cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de heterocicloalquilo incluyen 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-tiofen-2-ilo, tetrahidro-tiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado ramificado o de cadena lineal, que puede estar monosustituido (por ejemplo, -CH2F) o polisustituido (por ejemplo, -CF3), puede ser monovalente (por ejemplo, metilo), divalente (por ejemplo, metileno) o multivalente (por ejemplo, metenilo). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (tal como n-propilo e isopropilo), butilo (tal como n-butilo, isobutilo, s-butilo, f-butilo), pentilo (tal como n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más de un doble enlace carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede ser monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más de un triple enlace carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede ser monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable, y cualquier átomo de carbono está saturado, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, norbornanilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecanilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquenilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más de un enlace sencillo carbono-carbono insaturado en cualquier posición del anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos del cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquinilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más triples enlaces carbono-carbono en cualquier posición del anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente.
A menos que se especifique lo contrario, "cicloalquenilalquilo" o "cicloalquenilalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con cicloalquenilo.
A menos que se especifique lo contrario, "cicloalquinilalquilo" o "cicloalquinilalquilo" se refiere a alquilo sustituido con cicloalquinilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, se entiende que el término "haloalquilo (C1-C4)" incluye, pero sin limitación, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
El término "alcoxi" representa cualquier alquilo definido anteriormente que tiene un número específico de átomos de carbono unidos por un puente de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C1-6 incluye alcoxi C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, n-pentiloxi y S-pentoxi.
A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático poliinsaturado, puede ser mono, di o polisustituido, puede ser monovalente, divalente o multivalente, puede ser un anillo individual o un anillo múltiple (por ejemplo, de uno a tres anillos; en los que al menos un anillo es aromático), que están condensados entre sí o conectados de forma covalente. El término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o anillo) que contiene de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, el heteroátomo está seleccionado entre B, O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Un heteroarilo se puede unir a la parte restante de una molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, fenil-oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinil benzotiazolilo, purinilo, benciimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinolilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3- tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. El sustituyente de cualquiera de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo anteriores está seleccionado entre el sustituyente aceptable descrito a continuación.
A menos que se especifique lo contrario, cuando se combina con otros términos (tales como ariloxi, ariltio, arilalquilo), el arilo incluye el anillo de arilo y heteroarilo como se ha definido con anterioridad. Por lo tanto, se entiende que el término "arilalquilo" incluye el grupo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etc.) donde un arilo está unido a un alquilo, incluyendo un alquilo donde el átomo de carbono (por ejemplo, metileno) ha sido reemplazado por un átomo, tal como oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetil-3-(1-naftiloxi)propilo y similares.
La expresión "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede ser reemplazado por otro grupo funcional o átomo a través de una reacción de sustitución (tal como una reacción de sustitución por afinidad). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo y yodo; grupo sulfonato, tal como mesilato, tosilato, p-bromobencenosulfonato, p-toluenosulfonatos y similares; aciloxi, como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
La expresión "grupo protector" incluye, pero sin limitación, "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de mercapto". La expresión "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en el nitrógeno de un amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitación: formilo; acilo, tal como alcanoílo (por ejemplo, acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, tal como ferc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr), 1,1-bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS) y similares. La expresión "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero sin limitación: alquilo tal como metilo, etilo y ferc-butilo; acilo tal como alcanoilo (por ejemplo, acetilo); arilmetilo como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); sililo tal como trimetilsililo (TmS) y ferc-butil dimetilsililo (TBS) y similares.
El compuesto de la presente invención se puede preparar mediante una diversidad de métodos sintéticos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo la siguiente realización enumerativa, la realización formada por la siguiente realización enumerativa en combinación con otros métodos de síntesis química y la sustitución equivalente bien conocida por los expertos en la técnica. La realización preferida incluye, pero sin limitación, la realización de la presente invención.
Todos los disolventes usados en la presente invención están comercialmente disponibles. La presente invención emplea las siguientes abreviaturas: ac representa acuoso; HATU representa 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio; EDC representa clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-W- etilcarbodiimida; m-CPBA significa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq representa equivalente o igual; CDI representa carbonildiimidazol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD significa azodiformiato de diisopropilo; DMF representa W,W-dimetilformamida; DMSO representa sulfóxido de dimetilo; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; BOC representa ferc-butilcarbonilo, que es un grupo protector de amina; HOAc representa ácido acético; NaCNBH3 representa cianoborohidruro de sodio; r.t. representa temperatura ambiente; O/N representa durante la noche; THF representa tetrahidrofurano; Boc2O representa dicarbonato de di-ferc-butilo; TFA representa ácido trifluoroacético; DIPEA representa etildiisopropilamina; SOCl2 representa cloruro de tionilo; CS2 representa disulfuro de carbono; TsOH representa ácido p-toluensulfónico; NFSI representa N-fluorobencenosulfonimida; NCS representa 1 -cloropirrolidin-2,5-diona; n-Bu4NF representa fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH representa 2-propanol; pf representa punto de fusión; LDA representa diisopropilamida de litio; el profármaco de lanosterol 026 representa el compuesto 8 de la presente invención, es decir, la realización 8.
Los compuestos se nombran manualmente o mediante el software ChemDraw®, los compuestos disponibles comercialmente utilizan los nombres de su directorio de proveedores.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es el efecto de lanosterol y sus gotas oftálmicas de profármaco 026 en el modelo de catarata neonatal de conejo neozelandés inducida por selenito de sodio observado por lámpara de rendija. NC: grupo de control normal; MC: grupo de control modelo; PC: grupo de control positivo; LT: grupo de tratamiento de gotas oftálmicas de lanosterol; 026: grupo de tratamiento de gotas oftálmicas de profármaco 026 de lanosterol.
La Figura 2 es la comparación de transparencia de cristalino del modelo de catarata neonatal de conejo neozelandés inducida por selenito de sodio en cada grupo in vitro después de 42 días de administración. NC: grupo de control normal; MC: grupo de control modelo; PC: grupo de control positivo; LT: grupo de tratamiento de gotas oftálmicas de lanosterol; 026: grupo de tratamiento de gotas oftálmicas de profármaco 026 de lanosterol. La cuadrícula es de 2,12x2,12 mm.
La Figura 3 es la comparación de actividad de glutatión peroxidasa (GSH-PX) de cristalino del modelo de catarata neonatal de conejo neozelandés inducida por selenito de sodio después de 42 días de administración. NC: grupo de control normal; MC: grupo de control modelo; PC: grupo de control positivo; LT: grupo de tratamiento de gotas oftálmicas de lanosterol; 026: grupo de tratamiento de gotas oftálmicas de profármaco 026 de lanosterol. V.S NC: ** representa p <0,01, * representa p <0,05; V.S MC: ## representa p <0,01, # representa p <0,05; V.S PC: + representa p <0,01, representa p <0,05.
La Figura 4 es el efecto de lanosterol y sus gotas oftálmicas de profármaco 026 en el modelo de catarata de conejo neozelandés inducida por rayos ultravioleta observada mediante lámpara de rendija. NC: grupo de control normal; mC: grupo de control modelo; pC: grupo de control positivo; LT: grupo de tratamiento de gotas oftálmicas de lanosterol; 026: grupo de tratamiento de gotas oftálmicas de profármaco 026 de lanosterol.
La Figura 5 es la comparación de transparencia de cristalino de catarata de conejo neozelandés inducida por rayos ultravioleta en cada grupo in vitro después de 42 días de administración. NC: grupo de control normal; MC: grupo de control modelo; PC: grupo de control positivo; LT: grupo de tratamiento de gotas oftálmicas de lanosterol; 026: grupo de tratamiento de gotas oftálmicas de profármaco 026 de lanosterol. La cuadrícula es de 2,12x2,12 mm.
La Figura 6 es la comparación de actividad de glutatión peroxidasa (GSH-PX) de cristalino de la catarata neonatal de conejo neozelandés inducida por rayos ultravioleta en cada grupo después de 42 días de administración. NC: grupo de control normal; MC: grupo de control modelo; PC: grupo de control positivo; LT: grupo de tratamiento de gotas oftálmicas de lanosterol; 026: grupo de tratamiento de gotas oftálmicas de profármaco 026 de lanosterol. V.S NC: ** representa p <0,01, * representa p <0,05; V.S MC: ## representa p <0,01, # representa p <0,05; V.S PC: + representa p <0,01, representa p <0,05.
Descripción detallada de la realización preferida
Fragmento BB-1 de la realización de referencia 1
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto BB-1
La mezcla BB-1-1 se separó mediante cromatografía de fluidos supercríticos (condición de separación: columna: Chiralpak AD-3150 x 4,6 mm D.I., 3 pm; fase móvil: A:CÜ2 B:etanol (dietanolamina al 0,05 %); gradiente: B es de 5 % a 40 % en 5 minutos, a continuación B es de 40 % durante 2,5 minutos y posteriormente B es de 5 % durante
2,5 minutos; caudal: 25 ml/min; temperatura de la columna: 35 °C; longitud de onda: 220 nm) para dar el compuesto BB-1. RMN 1H RMN 1H (CLOROFORMO-D, 400MHz): 5 = 5,06-5,15 (m, 1H), 5,10 (t ancho, J= 7,2 Hz, 1 H), 3,20-3,22 (m, 1H), 3,24 (dd, J= 11,5, 4,5 Hz, 1 H), 1,64-2,09 (m, 15H), 0,77-1,57 (m, 29H), 0,65-0,72 ppm (m, 3H).
Realización 1
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 1-1
Se disolvió el compuesto BB-1 (1,00 g, 2,34 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfrió la mezcla a 0 °C, seguido de la adición de diclorofosfato de fenilo (1,48 g, 7,02 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1,72 g, 14,04 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente bajo N2 y se agitó durante la noche. Una vez completada la reacción, la reacción se inactivó con agua helada, la fase orgánica se separó y se evaporó hasta sequedad a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con elución de EA/PE (0-5 %) para dar el compuesto objetivo 1-1. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-D) 5 = 7,46-7,31 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 5,10 (br t, J= 7,0 Hz, 1H), 4,52-4,20 (m, 1 H), 2,15-1,96 (m, 6H), 1,92-1,66 (m, 9H), 1,56-1,46 (m, 2H), 1,43 (s, 2H), 1,38-1,11 (m, 7H), 1,08 0,99 (m, 7H), 0,93-0,85 (m, 11H), 0,68 (s, 3H).
Etapa 2: síntesis de compuesto 1
Se disolvió el compuesto 1-1 (500 mg, 0,8316 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfrió la mezcla a 0 °C, seguido de adición de clorhidrato de éster metílico de L-alanina (348,23 mg, 2,49 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (609,59 mg, 4,99 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con elución de EA/PE (0-5 %) para dar el compuesto objetivo 1. RMN 1H (400MHz, DMSO-D6) 5: 2,89-2,88 (m, 2H), 2,64-2,63 (m, 2H), 2,06-2,03 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 4H), 1,07-1,02 (m, 2H), 0,66-0,63 (m, 2H). RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,33-7,27 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,17-7,08 (m, 1H), 5,09 (s br, 1H), 4,19-3,93 (m, 2H), 3,77-3,64 (m , 3H), 3,52-3,36 (m, 1H), 2,02 (br d, J= 9,5 Hz, 6 H), 1,92-1,75 (m, 3H), 1,68 (s, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,38 (br d, J= 7,0 Hz, 4H), 1,42-1,35 (m, 1 H), 1,33-1,08 (m, 7H), 0,99 (t, J= 5,8 Hz, 4 H), 1,03 (s br, 1H), 0,93-0,79 (m, 14H), 0,67 (s, 3H).
Realización 2
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 2
Se disolvió el compuesto BB-1 (500 mg, 1,17 mmol) en diclorometano (10,00 ml), seguido de adición de ácido piridin-3-carboxílico (288,08 mg, 2,34 mmol), diciclohexilcarbodiimida (555,23 mg, 2,69 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (328,76 mg, 2,3 mmol) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se concentró para eliminar el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EA/PE (0-5 %) para dar el compuesto objetivo 2. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 9,24 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J= 1,8, 4,8 Hz, 1H), 8,30 (td, J= 1,9, 8,0 Hz, 1 H), 7,48-7,32 (m, 1H), 5,10 (t ancho, J= 7,0 Hz, 1H), 4,85-4,73 (m, 1 H), 2,10-1,67 (m, 17H), 1,56-1,16 (m, 10H), 1,05 (d, J= 5,0 Hz, 7H), 0,98-0,86 (m, 10H), 0,70 (s, 3H).
Realización 3
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 3-1
Se obtuvo el compuesto 3-1 de acuerdo con la Etapa 1 de la realización 2. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 5,10 (t ancho, J= 7,0 Hz, 1H), 5,00 (s ancho, 1H), 4,67-4,49 (m, 1H), 3,90 (d ancho, J= 5,3 Hz, 2H), 2,04-1,61 (m, 15H), 1,58-1,29 (m, 18H), 1,20-0,80 (m, 20H), 0,74-0,63 (m, 3H).
Etapa 2: síntesis de compuesto 3
Se disolvió el compuesto 3-1 (200,00 mg, 0,3425 mmol) en diclorometano (5,00 ml) y se enfrió la mezcla a 0 °C, seguido de adición lenta de una disolución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (0,5 M, 10,00 ml). Se calentó la mezcla lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Una vez completada la reacción, se evaporó la mezcla a sequedad a presión reducida y se preparó el compuesto objetivo 3 con ácido clorhídrico y se separó. RMN 1H (METANOL-d4, 400MHz): 5 = 5,07-5,15 (m, 1H), 4,64-4,72 (m, 1H), 3,81-3,93 (m, 2H), 1,17-2,17 (m, 30H), 0,88 1,13 (m, 14H), 0,71-0,81 ppm (m, 3H).
Realización 4
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 4
Se disolvió el compuesto BB-1 (200,00 mg, 0,4687 mmol) en diclorometano (10,00 ml), seguido de adición de 4-dimetilaminopiridina (68,71 mg, 0,5624 mmol), ácido p-nitrobenzoico (93,99 mg, 0,5624 mmol) y clorhidrato de 1-etil-(3-dimetillaminopropil)carbodiimida (107,82 mg, 0,5624 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, se concentró para eliminar el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EA/PE (0-5 %) para dar el compuesto objetivo 4. RMN 1H (CLOROFORMO-d, 400MHz): 5 = 8,20-8,25 (m, 2H), 8,11-8,16 (m, 2H), 5,04 (t ancho, J= 7,0 Hz, 1H), 4,69-4,76 (m, 1H), 1,08-2,05 (m, 29H), 0,99 (d, J= 4,0 Hz, 6H), 0,89 (s, 3H), 0,85 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,64 ppm (s, 3H).
Realización 5
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 5
Se obtuvo el compuesto 5 de acuerdo con la etapa 1 de la realización 2. RMN 1H (CLOROFORMO-d, 400MHz): 5 = 9,41 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,76 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,77 (td, J= 7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,52-7,60 (m, 1 H), 5,04 (t ancho, J= 7,0 Hz, 1 H), 4,79 (dd, J= 11,3, 4,8 Hz, 1H), 1,94-2,07 (m, 5H), 1,71-1,91 (m, 6H), 1,60-1,68 (m, 6H), 1,49-1,57 (m, 5H), 1,12-1,39 (m , 7H), 1,02 (d, J= 8,5 Hz, 6H), 0,93 (s, 3 H), 0,80-0,87 (m, 6H), 0,64 ppm (s, 3H).
Realización 6
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 6-1
Se obtuvo el compuesto 6-1 de acuerdo con la etapa 1 de la realización 2. RMN 1H (CLOROFORMO-d, 400MHz): 5 = 7,19-7,25 (m, 2H), 7,14-7,18 (m, 1 H), 7,08-7,13 (m, 2H), 5,03 (t ancho, J= 7,0 Hz, 1 H), 4,83 (d ancho, J= 8,5 Hz, 1 H), 4,39-4,63 (m, 2H), 2,90-3,13 (m, 2H), 1,73-2,01 (m, 8H), 1,39-1,69 (m, 16H), 1,32 (s, 9H), 1,21-1,27 (m, 2H), 0,95-1,14 (m, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,84 (d, J= 6,0 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,75 (d, J= 7,0 Hz, 6H), 0,61 ppm (s, 3H). Etapa 2: síntesis de compuesto 6
Se obtuvo el compuesto 6 de acuerdo con la etapa 2 de la realización 3. RMN 1H (METANOL-d4, 400MHz): 5 = 7,25 7,32 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 3H), 5,00 (t ancho, J= 6,8 Hz, 1 H), 4,50 (dd ancho, J= 10,8, 5,3 Hz, 1 H), 4,25 (t ancho, J= 7,3 Hz, 1 H), 3,19 (s ancho, 1H), 3,03 (dd, J= 14,3, 7,8 Hz, 1H), 1,98 (s ancho, 5H), 1,40-1,74 (m, 15H), 1,12-1,29 (m, 7H), 0,91-0,96 (m, 3H), 0,56-0,86 ppm (m , 17H).
Realización 7
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 7
Se obtuvo el compuesto 7 de acuerdo con la etapa 1 de la realización 2. RMN 1H (CLOROFORMO-d, 400MHz): 5 = 9,30 (s, 1 H), 9,22 (s, 2H), 5,03 (t ancho, J= 7,0 Hz, 1H), 4,75 (dd, J= 11,0, 4,5 Hz, 1H), 1,65-2,04 (m, 13H), 1,62 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,05-1,50 (m, 10H), 0,98 (d, J= 7,5 Hz, 6H), 0,89 (s, 3H), 0,85 (d ancho, J= 6,5 Hz, 3H), 0,80-0,83 (m, 3H), 0,63 ppm (s, 3H).
Realización 8
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 8
Se proporcionó el compuesto 8 de acuerdo con la etapa de la realización 2. RMN 1H (CLOROFORMO-d, 400MHz): 5 = 10,97 (s, 1H), 7,85 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,41 -7,53 (m, 1H), 6,99 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,89 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 5,12 (t ancho, J= 7,0 Hz, 1H), 4,77-4,85 (m, 1H), 1,68-2,13 (m, 16 H), 1,13-1,64 (m, 13H), 1,07 (d, J= 3,0 Hz, 6H), 0,98 (s, 3H), 0,94 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,72 ppm (s, 3H).
Realización 9
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 9
Se obtuvo el compuesto 9 de acuerdo con la etapa 1 de la realización 2. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,36 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 5,10 (t ancho, J= 7,2 Hz, 1 H), 4,78 (dd, J= 4,8, 11,0 Hz, 1 H), 2,10-1,66 (m, 17H), 1,58-1,16 (m, 12H), 1,03 (d, J= 14,6 Hz, 6H), 0,97-0,83 (m, 9H), 0,70 (s, 3H).
Realización 10
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 10
Se obtuvo el compuesto 10 de acuerdo con la etapa 1 de la realización 2. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,05 (s, 1 H), 5,03 (t ancho, J= 7,0 Hz, 1H), 4,66-4,49 (m, 1H), 2,06-1,89 (m, 5H), 1,74-1,62 (m, 3H), 1,55-1,16 (m, 17H), 0,95 (s, 3H), 0,87-0,75 (m, 16H), 0,62 (s, 3H).
Realización 11
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 11 -1
Se obtuvo el compuesto 11-1 de acuerdo con la etapa 1 de la realización 2. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 5,13-4,92 (m, 2H), 4,48 (dd, J= 5,0, 11,0 Hz, 1H), 4,24 (t ancho, J= 7,0 Hz, 1H), 2,13-1,74 (m, 8H), 1,69-1,47 (m, 13H), 1,38 (s, 12H), 1,34 (d ancho, J= 7,0 Hz, 5H), 1,20-0,72 (m, 18H), 0,62 (s, 3H).
Etapa 2: síntesis de compuesto 11
Se obtuvo el compuesto 11 de acuerdo con la etapa 2 de la realización 3. RMN 1H (400MHz, METANOL-d4) 5 = 5,12 (t ancho, J= 7,3 Hz, 1 H), 4,78-4,54 (m, 1H), 4,12 (q, J= 7,0 Hz, 1H), 2,15-1,73 (m, 13H), 1,77-1,58 (m, 11H), 1,49-1,20 (m, 7H), 1,17-0,85 (m, 16H), 0,80 - 0,64 (m, 3H).
Realización 12
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 12
Se añadió ácido salicílico (632,35 mg, 3,51 mmol) a un matraz de reacción y se disolvió en diclorometano (10,00 ml), y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (594,03 mg, 4,68 mmol) al matraz de reacción. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad para dar un producto bruto. El producto bruto se volvió a disolver en diclorometano (20,00 ml), seguido de adición del compuesto bB-1 (500,00 mg, 1,17 mmol) y trimetilamina (710,35 mg, 7,02 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 10,0 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se evaporó a sequedad para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto objetivo 12. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,96 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,63-7,46 (m, 1H), 7,13 (t, J= 7,5 Hz, 1 H), 6,98 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 5,21-4,99 (m, 1H), 3,84-3,57 (m, 1H), 2,04-1,61 (m, 17H), 1,60 (s, 3H), 1,49-1,05 (m, 11H), 1,01-0,82 (m, 13H), 0,74 (s, 3H), 0,70-0,64 (m, 3H).
Realización 14
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 14
Se obtuvo el compuesto 14 de acuerdo con la etapa 1 de la realización 2. RMN 1H (CLOROFORMO-d, 400MHz): 5 = 8,06 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,04 (t ancho, J= 7,0 Hz, 1H), 4,68-4,74 (m, 1 H), 1,63 2,04 (m, 13H), 1,62 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,25-1,50 (m, 7H), 1,01- 1,19 (m, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,85 (d, J= 6,0 Hz, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,63 ppm (s, 3H).
Realización 15
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 15
Se obtuvo el compuesto 15 de acuerdo con la etapa 1 de la realización 2. RMN 1H (CLOROFORMO-d, 400MHz): 5 = 8,08 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,04 (t ancho, J= 7.0 Hz, 1H), 4,68-4,74 (m, 1H), 1,75-2,04 (m, 8H), 1,60-1,73 (m, 7H), 1,37-1,55 (m, 7H), 1,02-1,37 (m, 7H) ), 0,98 (d, J= 5,0 Hz, 6H), 0,81 -0,90 (m, 9H), 0,64 ppm (s, 3H).
RMN 19F (CLOROFORMO-d, 377MHz): 5 = -63,06 ppm (s ancho, 3F).
Realización 16
Ruta de síntesis:
Etapa 1: síntesis de compuesto 16
Se obtuvo el compuesto 16 de acuerdo con la etapa 1 de la realización 2. RMN 1H (CLOROFORMO-D, 400MHz): 5 = 7,72-7,81 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 1H), 5,03 (br t, J= 7,0 Hz, 1H), 4,63-4,74 (m, 1H), 1,60-2,04 (m, 16H), 1,40-1,56 (m, 7H), 1,04-1,35 (m, 6H), 0,97 (d, J= 9,0 Hz, 6H), 0,81 -0,89 (m, 9H), 0,63 ppm (s, 3H).
RMN 19F (CLOROFORMO-d, 377MHz): 5 = -150,84--103,14 ppm (m, IF).
Ensayo de bioactividad
Realización de ensayo 1: estudio de penetración de fármaco oftálmico y conversión de fármaco en lanosterol in vivo En el presente estudio, se utilizaron conejos blancos neozelandeses (peso superior a 2 kg, edad superior a 12 semanas) como animales de experimentación. Cada compuesto se estudió con dos conejos blancos
neozelandeses. Cada conejo se sometió a instilación con 50 gl de gotas oftálmicas en cada ojo, se usaron tres ojos para recolectar muestras de humor acuoso y se usó un ojo como respaldo. La fórmula de las gotas oftálmicas era 1,2 % de hidroxipropilmetilcelulosa (tamaño E5), 20,5 % de poloxámero (tamaño P407), 1,6 % de poloxámero (tamaño P188), la concentración del compuesto era 5 mM y las gotas oftálmicas estaban en forma de suspensión homogénea. Después de verter las gotas oftálmicas en el ojo del conejo, se recogió el humor acuoso anterior a las 0,5, 2, 4 y 6 horas después de la administración. El volumen de cada muestra no superó los 50 gl. A cada animal se le administró una anestesia suave antes de recoger las muestras. Se recogieron tres muestras en cada momento. Las muestras de humor acuoso recogidas se almacenaron en hielo seco inmediatamente después de la recogida o en un frigorífico a -80 ± 10 °C. Después de la recogida de muestra, los animales fueron sacrificados. La concentración del compuesto en cada muestra se determinó usando un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo (API 4000). Las Tablas 1 y 2 muestran el ensayo DMPK in vivo; las Tablas 3 a 9 muestran la concentración de fármaco en el humor acuoso después de verter el compuesto lanosterol (fármaco original) y el compuesto profármaco en los ojos (250 nM por ojo).
Los resultados indicaron que tanto lanosterol por sí mismo como su compuesto de profármaco de la presente invención pudieron penetrar en el humor acuoso desde la córnea o a través de otras vías; y el compuesto profármaco se pudo convertir en lanosterol de fármaco original durante el proceso de infiltración y exhibió una mayor concentración y exposición de lanosterol en el humor acuoso.
Tabla 1 el ensayo DMPK in vivo
Tabla 2 gradiente del método de cromatografía líquida para DMPK de lanosterol y compuesto 8 in vivo
Tabla 3 concentración promedio de la muestra en el humor acuoso (nM) después de verter 250 nmol de lanosterol en cada ojo de conejo blanco neozelandés
Tabla 4: concentración promedio de la muestra en el humor acuoso (nM) después de verter 250 nmol de compuesto 1 en cada ojo de conejo blanco neozelandés.
Tabla 5: concentración promedio de la muestra en el humor acuoso (nM) después de verter 250 nmol de compuesto 4 en cada ojo de conejo blanco neozelandés.
Tabla 6: concentración promedio de la muestra en el humor acuoso (nM) después de verter 250 nmol de compuesto 8 en cada ojo de conejo blanco neozelandés.
Tabla 7: concentración promedio de la muestra en el humor acuoso (nM) después de verter 250 nmol de compuesto 9 en cada ojo de conejo blanco neozelandés.
Tabla 8 concentración promedio de la muestra en el humor acuoso (nM) después de verter 250 nmol de compuesto 10 en cada ojo de conejo blanco neozelandés.
Tabla 9 concentración promedio de la muestra en el humor acuoso (nM) después de verter 250 nmol de compuesto 12 en cada ojo de conejo blanco neozelandés.
Realización de ensayo 2: estudio farmacodinámico de gotas oftálmicas de lanosterol y su profármaco en modelo de catarata inducida por selenito de sodio en conejos neonatales neozelandeses
1. Animal experimental
Conejos neozelandeses neonatales de 7 días de edad, grado normal, y 5 conejos jóvenes por camada fueron amamantados por una madre conejo.
2. Agrupación y procesado
Los conejos jóvenes experimentales se dividieron aleatoriamente en 5 grupos con 5 conejos por grupo.
1) Grupo de control normal (NC): en el día P10, se inyectó 0,25 ml de disolución salina fisiológica a los conejos jóvenes por vía subcutánea en el cuello, y no se les administró después del día P15.
2) Grupo de control modelo (CM): en el día P10, se inyectó una disolución de selenito de sodio (en disolución salina fisiológica) 20 gmol/kg de peso corporal a conejos jóvenes por vía subcutánea, y después del día P15, se vertieron gotas oftálmicas de blanco exentas de fármaco en el ojo derecho 3 veces al día durante 42 días.
3) Grupo de control positivo (PC): en el día P10, se inyectó una disolución de selenito de sodio (en disolución salina fisiológica) 20 gmol/kg de peso corporal a conejos jóvenes por vía subcutánea, y después del día P15, se vertieron gotas oftálmicas kary uni (Santen Pharmaceutical Co., Ltd en Japón) en el ojo derecho 3 veces al día durante 42 días.
4) Grupo de tratamiento con gotas oftálmicas de lanosterol (LT): en el día P10, se inyectó una disolución de selenito de sodio (en disolución salina fisiológica) 20 gmol/kg de peso corporal a conejos jóvenes por vía subcutánea, y después del día P15, se vertieron gotas oftálmicas de lanosterol en el ojo derecho 3 veces al día durante 42 días.
5) Grupo de tratamiento con gotas oftálmicas de profármaco de lanosterol 026 (026): en el día P10, se inyectó una disolución de selenito de sodio (en disolución salina fisiológica) 20 gmol/kg de peso corporal a conejos jóvenes por vía subcutánea, y después del día P15, se vertieron gotas oftálmicas de profármaco de lanosterol 026 en el ojo derecho 3 veces al día durante 42 días.
3. Ensayo experimental
1) Fotografía con lámpara de rendija: se observaron conejos neozelandeses neonatales inducidos por selenito de sodio en cada grupo con una lámpara de rendija antes de la administración y 7 días, 14 días, 21 días y 42 días después de la administración, respectivamente;
2) Ensayo de transparencia de cristalino in vitro: el último día se sometió a disección el globo ocular del animal, se separó completamente el cristalino que contenía la cápsula y se colocó el cristalino sobre una cuadrícula (2,12 x 2,12 mm). Las fotografías mostraron la nitidez de la cuadrícula fotografiada a través de la lente.
3) Ensayo de actividad de glutatión peroxidasa (GSH-PX): la actividad de GSH-PX de cristalino de conejo aislado en cada grupo se determinó mediante el método proporcionado en la especificación del estuche de detección de actividad de GSH-PX (Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute). Los datos experimentales se analizaron mediante ANOVA de una vía con el software estadístico SPSS. Se utilizó el método LSD para comparar los grupos y el nivel de diferencia estadística fue p <0,05.
4. Resultado experimental
1) Observación con lámpara de rendija: la figura 1 mostró que el selenito de sodio podía inducir cataratas en el cristalino de conejo neozelandés neonatal. La observación con lámpara de rendija mostró que los síntomas de catarata se redujeron significativamente después de la administración de gotas oftálmicas de profármaco de lanosterol 026 a los ojos durante 42 días (Figura 1-I) en comparación con la predosis (Figura 1-J). Los síntomas de cataratas no cambiaron significativamente antes y después de la administración de las gotas oftálmicas kary uni (Figura 1-E, 1-F) y gotas oftálmicas de lanosterol (Figura 1-G, 1-H).
2) Ensayo de transparencia de cristalino in vitro: la figura 2 mostró la transparencia de cristalino de conejos neozelandeses neonatales con catarata inducida por selenito de sodio en cada grupo después de 42 días de administración. En el lado izquierdo de cada fotografía estaba el cristalino del ojo izquierdo (no se administró al ojo izquierdo como autocontrol), y en el derecho estaba el cristalino del ojo derecho (se administró al ojo derecho de acuerdo con la agrupación). Después de 42 días de administración de gotas oftálmicas de profármaco de lanosterol 026, la transparencia de cristalino del ojo derecho fue significativamente mayor que la del ojo izquierdo, y también significativamente mayor que la del grupo MC, pero aún fue menor que la del grupo NC. No hubo cambios significativos en la transparencia de cristalino después de la administración al ojo derecho en el grupo de LT.
3) Ensayo de actividad de GSH-PX: después de 42 días de administración, el resultado de la actividad de GSH-PX de cristalino en cada grupo mostró (véase figura 3) que después de la inyección subcutánea de selenito de sodio, la actividad de GSH-PX en el cristalino ocular de conejo se redujo significativamente y hubo una diferencia estadística
(p <0,01) en comparación con el grupo NC. Las gotas oftálmicas de profármaco de lanosterol 026 y las gotas oftálmicas de fármaco de control positivo kary uni pudieron aumentar la actividad GSH-PX de cristalino, y hubo una diferencia estadística en comparación con el grupo MC (p <0,01), y el efecto de mejora de 026 es mejor que el de kary uni (p <0,01). El efecto de las gotas oftálmicas de lanosterol sobre la actividad de cristalino GSH-PX fue significativamente menor que el de 026 y kary uni, y no hubo diferencia estadística en comparación con el grupo MC (p> 0,05).
5. Conclusión
Los resultados anteriores indicaron que las gotas oftálmicas de profármaco de lanosterol 026 pudieron aliviar los síntomas de catarata en conejos neozelandeses neonatales inducidos por selenito de sodio y mejorar la transparencia de cristalino y la actividad de cristalino GSH-PX.
Realización de ensayo 3: estudio farmacodinámico de gotas oftálmicas de lanosterol y su profármaco en un modelo de catarata de conejos neozelandeses neonatales inducida por rayos ultravioleta
1. Animal experimental
Conejos adultos neozelandeses de 2,0-2,5 kg, grado normal, machos y hembras, un total de 25.
Agrupamiento y procesado
Los conejos experimentales se dividieron aleatoriamente en 5 grupos con 5 conejos por grupo.
1) Grupo de control normal (NC): alimentación normal, sin administración de fármacos.
2) Grupo de control modelo (MC): irradiación UV de 313 nm durante 24 horas para preparar el modelo, a continuación se vertieron gotas oftálmicas de blanco exentas de fármaco en el ojo derecho 3 veces al día durante 42 días.
3) Grupo de control positivo (PC): irradiación UV de 313 nm durante 24 horas para preparar el modelo, a continuación se vertieron gotas oftálmicas kary uni (Santen Pharmaceutical Co., Ltd en Japón) en el ojo derecho 3 veces al día durante 42 días.
4) Grupo de tratamiento con gotas oftálmicas de lanosterol (LT): irradiación UV de 313 nm durante 24 horas para preparar el modelo, a continuación se vertieron gotas oftálmicas de lanosterol en el ojo derecho 3 veces al día durante 42 días. 5) Grupo de tratamiento de gotas oftálmicas con profármaco de lanosterol 026 (026): irradiación UV de 313 nm durante 24 horas para preparar el modelo, a continuación se vertieron gotas oftálmicas de profármaco 026 de lanosterol en el ojo derecho 3 veces al día durante 42 días.
3. Ensayo experimental
1) Fotografía con lámpara de rendija: cada grupo se observó con lámpara de rendija antes de la administración y 7 días, 14 días, 21 días y 42 días después de la administración respectivamente;
2) ensayo de transparencia de cristalino in vitro: el último día se sometió a disección el globo ocular del animal, se separó completamente el cristalino que contenía la cápsula y se colocó el cristalino sobre una cuadrícula (2,12 x 2,12 mm). Las fotografías mostraron la nitidez de la cuadrícula fotografiada a través del cristalino.
3) Ensayo de actividad de glutatión peroxidasa (GSH-PX): la actividad de GSH-PX de cristalino de conejo aislado en cada grupo se determinó mediante el método proporcionado en la especificación del estuche de detección de actividad de GSH-PX (Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute). Los datos experimentales se analizaron mediante ANOVA de una vía con el software estadístico SPSS. Se utilizó el método LSD para comparar los grupos y el nivel de diferencia estadística fue p <0,05.
4. Resultado experimental
1) Observación con lámpara de rendija: la figura 4 mostró que los rayos ultravioleta podían inducir catarata en el cristalino de conejo neozelandés. La observación con lámpara de rendija mostró que los síntomas de cataratas se redujeron significativamente después de las gotas oftálmicas de profármaco de lanosterol 026 durante 42 días (Figura 4-I) en comparación con la predosis (Figura 4-J). Los síntomas de catarata no cambiaron significativamente antes y después de la administración de gotas oftálmicas kary uni (Figura 4-E, 4-F) y gotas oftálmicas de lanosterol (Figura 4-G, 4-H).
2) ensayo de transparencia de cristalino in vitro: la figura 5 mostró la transparencia de cristalino de conejos neozelandeses con catarata inducida por ultravioleta en cada grupo después de 42 días de administración. En el lado izquierdo de cada fotografía estaba el cristalino del ojo izquierdo (no se administró al ojo izquierdo como autocontrol), y en el derecho estaba el cristalino del ojo derecho (se administró al ojo derecho de acuerdo con la agrupación). Después de 42 días de administración de gotas oftálmicas de profármaco de lanosterol 026, la transparencia de cristalino del ojo derecho fue significativamente mayor que la del ojo izquierdo, y también significativamente mayor
que la del grupo MC, pero aún fue menor que la del grupo NC. No hubo cambios significativos en la transparencia de cristalino después de la administración al ojo derecho en el grupo LT.
3) Ensayo de actividad de GSH-PX: después de 42 días de administración, la actividad de GSH-PX de cristalino en cada grupo mostró (véase figura 6) que después de la irradiación UV, la actividad de GSH-PX de cristalino en ojos de conejo se redujo significativamente y hubo una diferencia estadística en comparación con el grupo NC (p <0,01 o p<0,05). Las gotas oftálmicas de profármaco de lanosterol 026 y las gotas oftálmicas de fármaco de control positivo kary uni podían aumentar la actividad de GSH-PX de cristalino, y hubo una diferencia estadística en comparación con el grupo MC (p <0,01), y el efecto de mejora de 026 fue mejor que el de kary uni (p <0,05). El efecto de las gotas oftálmicas de lanosterol sobre la actividad de cristalino GSH-PX fue significativamente menor que el de 026 y kary uni, y no hubo diferencia estadística en comparación con el grupo MC (p> 0,05).
5. Conclusión
Los resultados anteriores indicaron que las gotas oftálmicas de profármaco de lanosterol 026 podían aliviar los síntomas de catarata de conejos neozelandeses inducida por irradiación UV y mejorar la transparencia de cristalino y la actividad de cristalino GSH-PX.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1.- Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está seleccionado entre el grupo que consiste en la fórmula (II):en la que,R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, cadauno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 3 R, pero R3 no es r ir fcada uno de R es independientemente F, Br, NH2 , NO2 , OH, CN, COOH, CH3-C(=O)-O- o NH2C(=NH)NH-, o está seleccionado entre el grupo formado por alquilo C1-3 y -C(=O)O-alquilo C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';R' es F, Cl, Br, I, NH2 , NO2 , OH, CN o COOH;el "hetero" en el heteroarilo de 5-10 miembros está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NH-, N, -O- y -S-;en donde el número de heteroátomos en el anillo de heteroarilo es independientemente 1,2 o 3.2. - El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que cada uno de R es independientemente F, Br, NH2 , NO2 , OH, CN, COOH, CH3 , NH2C(=NH)NH-, CH3CH2-, CF3 o CH3-C(=O)-O-.3. - El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo , en el que R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, tienilo, piridilo, quinolilo oxadiazolilo,cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 3 R, pero R34.- El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se ún la reivindicación 3, en el que R3 está5.- El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4, en el que R3 es6.- El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que está seleccionado entre el grupo que consiste en:7.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 como principio activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.8. - El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o la composición farmacéutica según la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de enfermedades oftálmicas.9. - El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de cataratas.10.- El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para uso como gotas oftálmicas en el tratamiento de cataratas.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710061039 | 2017-01-25 | ||
CN201710868274 | 2017-09-22 | ||
PCT/CN2018/074120 WO2018137683A1 (zh) | 2017-01-25 | 2018-01-25 | 羊毛甾醇前药化合物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2890667T3 true ES2890667T3 (es) | 2022-01-21 |
Family
ID=62979148
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES18744021T Active ES2890667T3 (es) | 2017-01-25 | 2018-01-25 | Compuesto de profármaco de lanosterol y su uso del mismo |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10738076B2 (es) |
EP (1) | EP3536698B1 (es) |
JP (1) | JP6704535B2 (es) |
KR (1) | KR102267924B1 (es) |
CN (1) | CN109415406B (es) |
AU (1) | AU2018212270B2 (es) |
DK (1) | DK3536698T3 (es) |
ES (1) | ES2890667T3 (es) |
RU (1) | RU2720677C1 (es) |
WO (1) | WO2018137683A1 (es) |
ZA (1) | ZA201904124B (es) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3078680A1 (en) * | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Mahmood Piraee | Combinations of lanosterol or 25-hydroxycholesterol including derivatives thereof useful in the treatment of lens disorders |
CA3107361C (en) * | 2018-07-25 | 2022-03-22 | Guangzhou Ocusun Ophthalmic Biotechnology Co., Ltd. | Crystal form of lanosterol prodrug compound and application thereof |
WO2020177714A1 (zh) * | 2019-03-04 | 2020-09-10 | 中山大学中山眼科中心 | 一种羊毛甾醇前药化合物的组合物及其制备方法和应用 |
WO2021172359A1 (ja) * | 2020-02-25 | 2021-09-02 | 大日本住友製薬株式会社 | Cdk9阻害剤プロドラッグ及びそれを内封するリポソーム |
CA3228646A1 (en) * | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Yandong Wang | Application of steroid compound in preparation of drug for preventing and/or treating eye floaters |
EP4426434A1 (en) | 2021-11-02 | 2024-09-11 | Flare Therapeutics, Inc. | Pparg inverse agonists and uses thereof |
WO2023143452A1 (zh) * | 2022-01-28 | 2023-08-03 | 广州润尔眼科生物科技有限公司 | 甾体化合物在预防和/或治疗白内障中的应用 |
WO2023147640A1 (en) * | 2022-02-07 | 2023-08-10 | GERVÁSIO ALVES DA SILVA, Társis | Preparation of novel triterpene alcohol derivatives with enhanced bioavailability for cancer, inflammation and pain treatment |
CN114591389B (zh) * | 2022-03-14 | 2024-06-25 | 广州润尔眼科生物科技有限公司 | 一种甾体化合物及其制备方法与应用 |
WO2023198192A1 (zh) * | 2022-04-15 | 2023-10-19 | 广州润尔眼科生物科技有限公司 | 甾体化合物在制备预防和/或治疗老花眼的药物中的应用 |
WO2023222116A1 (zh) * | 2022-05-20 | 2023-11-23 | 广州润尔眼科生物科技有限公司 | 甾体化合物的应用 |
WO2024017315A1 (zh) * | 2022-07-21 | 2024-01-25 | 广州润尔眼科生物科技有限公司 | 甾体化合物在制备预防和/或治疗眼科疾病药物中的应用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4757062A (en) | 1985-11-01 | 1988-07-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted benzoate ester prodrugs of estrogens |
JPH0930953A (ja) * | 1995-07-21 | 1997-02-04 | Noevir Co Ltd | 皮膚外用剤 |
JPH0967226A (ja) * | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Noevir Co Ltd | 皮膚外用剤 |
RU2283318C1 (ru) * | 2005-02-24 | 2006-09-10 | Любовь Степановна Ермолова | Способ производства стеринов: ланостерола и холестерола из шерстного жира |
CA2610475C (en) | 2005-07-12 | 2013-09-17 | Warner Chilcott Company, Inc. | Derivative prodrugs of ethinyl estradiol |
JP4995334B2 (ja) * | 2010-08-27 | 2012-08-08 | キヤノン株式会社 | アゾ化合物、該アゾ化合物を含有する顔料分散剤、顔料組成物、顔料分散体及びトナー |
JP5748430B2 (ja) * | 2010-08-27 | 2015-07-15 | キヤノン株式会社 | 色素化合物、該色素化合物を含有する顔料分散剤、顔料組成物、顔料分散体及びトナー |
CN104203970B (zh) | 2012-01-12 | 2016-08-17 | 和光纯药工业株式会社 | 液晶取向剂 |
JP6213281B2 (ja) | 2013-03-19 | 2017-10-18 | Jnc株式会社 | 感光性ジアミン、液晶配向剤および液晶表示素子 |
EP3182977B1 (en) * | 2014-08-22 | 2021-05-05 | The Regents Of The University Of California | Lanosterol for use in treating vision disorders |
WO2016029197A1 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Kang Zhang | Compositions and methods to treat and/or prevent vision disorders of the lens of the eye |
US10155788B2 (en) | 2014-10-07 | 2018-12-18 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof |
CN109481450B (zh) * | 2015-09-02 | 2021-07-23 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种用于预防和治疗白内障的眼用制剂及其制备方法 |
CN105902515B (zh) | 2016-05-19 | 2019-04-05 | 宁波盖济尔医疗科技有限公司 | 纳米药物存储器、其制备方法及其应用 |
CA3078680A1 (en) * | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Mahmood Piraee | Combinations of lanosterol or 25-hydroxycholesterol including derivatives thereof useful in the treatment of lens disorders |
-
2018
- 2018-01-25 ES ES18744021T patent/ES2890667T3/es active Active
- 2018-01-25 JP JP2019552560A patent/JP6704535B2/ja active Active
- 2018-01-25 RU RU2019115533A patent/RU2720677C1/ru active
- 2018-01-25 CN CN201880002549.0A patent/CN109415406B/zh active Active
- 2018-01-25 WO PCT/CN2018/074120 patent/WO2018137683A1/zh unknown
- 2018-01-25 EP EP18744021.9A patent/EP3536698B1/en active Active
- 2018-01-25 US US16/346,111 patent/US10738076B2/en active Active
- 2018-01-25 AU AU2018212270A patent/AU2018212270B2/en active Active
- 2018-01-25 DK DK18744021.9T patent/DK3536698T3/da active
- 2018-01-25 KR KR1020197012855A patent/KR102267924B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-06-25 ZA ZA2019/04124A patent/ZA201904124B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20190057378A (ko) | 2019-05-28 |
BR112019013598A2 (pt) | 2020-01-07 |
RU2720677C1 (ru) | 2020-05-12 |
DK3536698T3 (da) | 2021-09-27 |
CN109415406A (zh) | 2019-03-01 |
EP3536698A1 (en) | 2019-09-11 |
EP3536698A4 (en) | 2019-11-27 |
EP3536698B1 (en) | 2021-08-04 |
JP6704535B2 (ja) | 2020-06-03 |
WO2018137683A1 (zh) | 2018-08-02 |
AU2018212270A1 (en) | 2019-05-23 |
KR102267924B1 (ko) | 2021-06-21 |
US10738076B2 (en) | 2020-08-11 |
US20190256548A1 (en) | 2019-08-22 |
CN109415406B (zh) | 2019-08-06 |
AU2018212270B2 (en) | 2020-07-02 |
ZA201904124B (en) | 2021-05-26 |
JP2020503379A (ja) | 2020-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2890667T3 (es) | Compuesto de profármaco de lanosterol y su uso del mismo | |
ES2870524T3 (es) | Derivado de piridina como inhibidor de ASK1, y método de preparación y uso del mismo | |
CN105579444B (zh) | 哌啶基吲哚衍生物和它们作为补体因子b抑制剂的用途 | |
US10611790B2 (en) | Nicotinamide riboside and nicotinamide mononucleotide derivatives for use in the treatments of mitochondrial-related diseases | |
ES2865173T3 (es) | Inhibición del canal iónico receptor del potencial transitorio A1 | |
ES2941108T3 (es) | Inhibidor de SGLTS y aplicación del mismo | |
CN105120866A (zh) | 与毒性醛相关的疾病和治疗 | |
BR112021004269A2 (pt) | composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, relacionada à proteína crbn e método para tratamento da mesma | |
JP7417519B2 (ja) | チエノジアゼピン誘導体とその応用 | |
BR112021001172A2 (pt) | forma cristalina do composto do pró-fármaco lanosterol e aplicação do mesmo | |
ES2927195T3 (es) | Miméticos de SMAC utilizados como inhibidores de IAP y uso de los mismos | |
ES2928666T3 (es) | Piridinetionas, sus composiciones farmacéuticas y su uso terapéutico para el tratamiento de enfermedades proliferativas, inflamatorias, neurodegenerativas o inmunomediadas | |
JP2024014933A (ja) | 関節の障害を防止又は処置するためのグルコサミン誘導体 | |
CN113906017A (zh) | 作为rock蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮的衍生物及其应用 | |
ES2903182T3 (es) | Compuesto como inhibidor GLS1 | |
US20230406856A1 (en) | SUBSTITUTED PYRROLO [2, 3-b] PYRIDINE AND PYRAZOLO [3, 4-b] PYRIDINE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS | |
JPWO2018066427A1 (ja) | Trhアナログ及びアルンド酸を組み合わせてなる組成物、並びにアルンド酸の薬学的に許容される塩 | |
JP2023535692A (ja) | 腸内分解性共薬、その調製及び使用 | |
BR112019013598B1 (pt) | Composto pró-fármaco de lanosterol, composição farmacêutica que o compreende e uso do mesmo | |
ES2882531T3 (es) | Compuesto anti-virus CMVH | |
US20230218575A1 (en) | Microsuspension of an mdm2 inhibitor and therapeautic applications thereof | |
WO2015195474A1 (en) | Hydroxypyridone derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use for treating inflammatory, neurodegenerative, or immune-mediated diseases | |
CN103980148A (zh) | 硬脂酰氨基酸盐及其制备方法和应用 | |
CN115785094B (zh) | 苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
EA040409B1 (ru) | Применяемые в качестве ингибиторов iap миметики smac и их применение |