ES2928666T3 - Piridinetionas, sus composiciones farmacéuticas y su uso terapéutico para el tratamiento de enfermedades proliferativas, inflamatorias, neurodegenerativas o inmunomediadas - Google Patents

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Robert Sullivan
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Frank Mercurio
Armen Manoukian
Sam Scanga
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Abstract

En el presente documento se proporcionan piridintionas, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), y composiciones farmacéuticas del mismo. También se proporcionan en este documento métodos para su uso para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa, inflamatoria, neurodegenerativa o inmunomediada (por ejemplo, esclerosis múltiple). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Piridinetionas, sus composiciones farmacéuticas y su uso terapéutico para el tratamiento de enfermedades proliferativas, inflamatorias, neurodegenerativas o inmunomediadas
Campo
En la presente descripción se proporcionan piridinetionas y sus composiciones farmacéuticas para usar en un método que también se proporciona en la presente descripción para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa, inflamatoria, neurodegenerativa o inmunomediada (por ejemplo, esclerosis múltiple).
Antecedentes de la invención
La esclerosis múltiple (MS), también conocida como esclerosis diseminada o encefalomielitis diseminada, es una enfermedad crónica, a menudo incapacitante, en la cual se dañan los recubrimientos aislantes de las células nerviosas del sistema nervioso central (SNC). Noseworthy y otros, N. Engl. J. Med. 2000, 343, 938-952; Ebers, Lancet Neurol. 2008, 7, 268-277; Luessi y otros, Expert. Rev. Neurother. 2012, 12, 1061-1076. Este daño interrumpe la capacidad de comunicación de partes del sistema nervioso, lo que da como resultado una amplia gama de signos y síntomas, incluidos problemas físicos, mentales y, a veces, psiquiátricos. Compston y otros, Lancet 2008, 372, 1502-1517. Los signos y síntomas clínicos más comunes de la MS incluyen alteraciones sensoriales de las extremidades (~30 %), pérdida visual parcial o completa (~15 %), disfunción motora aguda y subaguda de las extremidades (~13 %), diplopía (7 %), y disfunción del modo de andar (5 %). Desafortunadamente, el cincuenta por ciento de los pacientes con MS necesitarán ayuda para caminar dentro de los 15 años posteriores al inicio de la enfermedad. Noseworthy y otros, N. Engl. J. Med. 2000, 343, 938-952.
Se cree que el mecanismo subyacente de la MS es la destrucción por parte del sistema inmunitario o la falla de las células productoras de mielina. Nakahara y otros, Clin. Rev. Allergy Immunol. 2012, 42, 26-34. Por lo tanto, la MS también se considera una enfermedad inmunomediada. Se cree que la MS se desencadena en individuos genéticamente susceptibles mediante factores ambientales como las infecciones. Ascherio y otros, Ann. Neurol.
2007, 61, 288-299; Ascherio y otros, Ann. Neurol. 2007, 61, 504-513; Compston y otros, Lancet 2008, 372, 1502­ 1517.
La prevalencia mundial de la MS se estima entre 1,1 y 2,5 millones de casos de MS. Pugliatti y otros, Clin Neurol. Neurosurg. 2002, 104, 182-191. Como muchas otras enfermedades inmunomediadas, la MS también es más prevalente en las mujeres, especialmente en las que están en edad fértil, que en los hombres. Orton y otros, Lancet Neurol. 2006, 5, 932-936; Alonso y otros, Neurology, 2008, 71, 129-135; Debouverie, J. Neurol. Sci. 2009, 286, 14­ 17; Ramagopalan y otros, Neurology 2009, 73, 602-605.
Se reconocen cuatro fenotipos clínicos principales de la MS: MS recurrente-remitente (RR-MS); MS progresiva primaria (PP-MS); MS progresiva recurrente (PR-MS); y MS secundaria progresiva (SP-MS). Minagar, Scientifica 2013, Article ID 249101, 1-11. La RR-MS es la forma más prevalente de la enfermedad y también el tipo con el mayor desequilibrio de género, caracterizado por ataques claramente definidos de empeoramiento de la función neurológica, seguidos por períodos de recuperación parcial o completa (remisiones). Id.
Las estrategias de actuales tratamiento incluyen modificar el curso de la enfermedad, tratar las exacerbaciones (también llamadas ataques, recaídas o brotes), manejar los síntomas, mejorar la función y la seguridad, y proporcionar apoyo emocional. Hasta el día de hoy, la MS sigue siendo una enfermedad incurable y así, los pacientes con mS a menudo requieren un tratamiento de por vida. Gawronski y otros, Pharmacotherapy 2010, 30, 916-927; Krieger, Mt. Sinai J. Med. 2011, 78, 192-206; Minagar, Scientifica 2013, Artículo ID 249101, 1-11. Por lo tanto, existe una necesidad clara e insatisfecha de desarrollar terapias efectivas para tratar una enfermedad proliferativa, inflamatoria, neurodegenerativa o inmunomediada. por ejemplo, MS.
Resumen de la descripción
En una modalidad, en la presente descripción se proporciona un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; en donde:
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6;
R6 es alquilo C5-10 o cicloalquilo C3-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde: R6 es cicloalquilo C3-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R6 es cicloalquilo monocíclico C3-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R6 es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde R6 es ciclopropilo.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde: R6 es alquilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R6 es pentilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R6 es trimetilpentilo; o R6 es 2,4,4-trimetilpentilo.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde R4 es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde R4 es metilo. En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde el compuesto se selecciona de:
6-ciclohexil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona;
4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)piridin-2(1 H)-tiona; y
6-ciclopropil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona;
y enantiómeros, mezclas de enantiómeros, tautómeros, mezclas de dos o más tautómeros y variantes isotópicas de los mismos; y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde el compuesto es 6-ciclopropil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona; o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde:
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6;
R6 es alquilo C5-10 o cicloalquilo C3-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona la composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, en donde el compuesto es
6-ciclohexil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona;
4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)piridin-2(1 H)-tiona, o
6-ciclopropil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona la composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, en donde la composición está en forma de dosificación única; y/o en donde la composición está en una forma de dosificación oral, parenteral o intravenosa; preferentemente en donde la forma de dosificación oral es una tableta, cápsula o solución; y/o en donde la composición comprende además un segundo agente terapéutico.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción que comprende un compuesto de Fórmula I para usar en un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa, inflamatoria, neurodegenerativa o inmunomediada.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona el compuesto o la composición farmacéutica de Fórmula I para usar, en donde la enfermedad es una enfermedad inmunomediada; o en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmune; o en donde la enfermedad es esclerosis múltiple; o en donde la enfermedad es MS recurrente-remitente (RR-MS), MS progresiva primaria (PP-MS), MS progresiva recurrente (PR-MS) o MS secundaria progresiva (SP-MS); o en donde la enfermedad es neuromielitis óptica; o en donde la enfermedad es parálisis cerebral; o en donde la enfermedad es la degeneración de la médula espinal como resultado de la deficiencia metabólica de cobalamina; o en donde la enfermedad es una enfermedad de desmielinización no inflamatoria; o en donde la enfermedad es una lesión isquémica del cerebro; o en donde la enfermedad es un accidente cerebrovascular o una lesión por conmoción cerebral.
En la presente descripción se describe un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000004_0001
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; en donde:
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2 R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1 c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2 NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c;
R4 es (i) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, o -C(S)NR1bR1c;
R6 es alquilo C1-10, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; y
cada R1a, R1b, R1cy R1d es independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , -C(O)SRa, -C(NRa)NRbRc , -C(S)Ra , -C(S)ORa , -C(S)NRbRc , -ORa , -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc , -OC(O)SRa, -OC(=NRa)NRbRc , -OC(S)Ra , -OC(S)ORa , -OC(S)NRbRc , -OS(O)Ra, -OS(O)2 Ra, -OS(O)NRbRc , -OS(O)2 NRbRc , -NRbRc , -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc , -NRaC(O)SRd, -NRaC(=NRd)NRbRc , -NRaC(S)Rd, -NRaC(S)ORd, -NRaC(S)NRbRc , -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc , -NRaS(O)2NRbRc , -SRa , -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc , y -S(O)2NRbRc en donde cada Ra , Rb, Rc , y Rd es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Qa ; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa ;
en donde cada Qa se selecciona independientemente de: (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Re , -C(O)ORe , -C(O)NRfRg , -C(O)SRe , -C(NRe)NRfRg, -C(S)Re , -C(S)ORe , -C(S)NRfRg , -ORe , -OC(O)Re , -OC(O)ORe , -OC(O)NRfRg , -OC(O)SRe , -OC(=NRe)NRfRg , -OC(S)Re , -OC(S)ORe , -OC(S)NRfRg , -OS(O)Re , -OS(O)2Re , -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg , -NReC(O)SRf, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReC(S)Rh, -NReC(S)ORf, -NReC(S)NRfRg , -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg , -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re , -S(O)NRfRg , y -S(O)2NRfRg; en donde cada Re , Rf, independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.10, arilo Ca-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo.
En una modalidad, el compuesto de Fórmula I no es ninguno de 4,6-dimetilpiridin-2(1H)-tiona, 6-metil-4-trifluorometilpiridin-2(1H)-tiona, 4,6-di(trifluorometil)piridin-2(1H)-tiona, 6-isopropil-4-trifluorometilpiridin-2(1H)-tiona, 6-butil-4-trifluorometilpiridin-2(1H)-tiona, 6-isobutil-4-trifluorometilpiridin-2(1H)-tiona, 6-ciclopropil-4-(trifluorometil)-piridin-2(1H)-tiona, 6-ciclopropil-4-(difluorometil)-2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y 6-ciclopropil-4-(trfluorometil)-2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo.
También se describe en la presente descripción una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, en la presente descripción se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica para usar en un método para tratar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa, inflamatoria, neurodegenerativa o inmunomediada, en una modalidad, esclerosis múltiple, en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra la protección de oligodendrocitos humanos (MO3-13) con compuestos A1 a A3 contra la toxicidad por cuprizona.
La Figura 2 muestra la inducción de la producción de proteína básica de mielina (MBP) con compuestos A1 y A3 en oligodendrocitos humanos (MO3-13) en presencia o ausencia de cuprizona.
La Figura 3 muestra la inducción de la producción de proteína básica de mielina (MBP) con el compuesto A2 en oligodendrocitos humanos (MO3-13) en presencia o ausencia de cuprizona.
Descripción detallada
Para facilitar la comprensión de la descripción establecida en la presente descripción, se definen más abajo un número de términos.
Generalmente, la nomenclatura usada en la presente descripción y los procesos de laboratorio en química orgánica, química médica, bioquímica, biología y farmacología descritos en la presente descripción son aquellos bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción generalmente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción.
El término "sujeto" se refiere a un animal, incluidos, entre otros, un primate (por ejemplo., humano), vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en la presente descripción en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano. En una modalidad, el sujeto es un ser humano.
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" pretenden incluir el alivio o la anulación de un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad o afección; o aliviar o erradicar las causas del trastorno, enfermedad o afección en sí.
Los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" pretenden incluir un método para retrasar y/o impedir el comienzo de un trastorno, enfermedad o afección y/o sus síntomas concomitantes; obstaculizar que un sujeto adquiera un trastorno, enfermedad o condición; o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno, enfermedad o condición.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" pretende incluir la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas del trastorno, enfermedad o afección que se está tratando. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" también se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para provocar una respuesta biológica o médica de una molécula biológica (por ejemplo, una proteína, enzima, a Rn o ADN), célula, tejido, sistema, animal o ser humano, que busca un investigador, veterinario, médico o clínico.
El término "portador farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "portador fisiológicamente aceptable" o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un líquido o relleno sólido, diluyente, solvente, o material de encapsulación. En una modalidad, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica y adecuado para usar en contacto con el tejido u órgano de un sujeto (por ejemplo, un ser humano o un animal) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación razonable de beneficio/riesgo. Ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22da ed.; Allen Ed.: Philadelphia, PA, 2012; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th ed.; Rowe y otros, Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2012; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2a ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Ratón, FL, 2009.
El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 50 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % o 0,05 % de un valor o intervalo dado.
Los términos "ingrediente activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto que se administra solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad o afección. Como se usa en la presente descripción, "ingrediente activo" y "sustancia activa" pueden ser un isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en la presente descripción.
Los términos "fármaco", "agente terapéutico" y "agente quimioterapéutico" se refieren a un compuesto o una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad o afección.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente descripción. Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquilo es un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal que tiene de 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, o radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado 3 a 10 (C3-10), o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbón. Como se usa en la presente, los grupos alquilo C 1-6 lineal y C3-6 ramificado también se denominan "alquilo inferior." Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo (incluidas todas las formas isoméricas), n-propilo, isopropilo, butilo (incluidas todas las formas isoméricas), n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo (incluidas todas las formas isoméricas) y hexilo (incluidas todas las formas isoméricas).
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o cinco, en otro ejemplo, uno, dobles enlaces carbono-carbono. El alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente descripción. El término "alquenilo" abarca radicales que tienen una configuración "cis" o "trans" o una mezcla de las mismas, o alternativamente, una configuración "Z" o "E" o una mezcla de las mismas, como apreciarán los expertos en la técnica. Por ejemplo, alquenilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertos ejemplos, el alquenilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10), o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10), o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo y 4-metilbutenilo.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o cinco, en otro ejemplo, uno, enlaces triples carbono-carbono. El alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente descripción. Por ejemplo, alquinilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 4 a 6 átomos de carbono. En ciertos ejemplos, el alquinilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10), o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 4 a 20 (C4-20), 4 a 15 (C4-15), 4 a 10 (C4-10), o 4 a 6 (C4-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, entre otros, etinilo (-C=CH), propinilo (incluidas todas las formas isoméricas, por ejemplo, 1 -propinilo (-CECCH3) y propargilo (-CH2CECH)), butinilo (incluidas todas las formas isoméricas, por ejemplo, 1 -butin-1-il y 2-butin-1-il), pentinilo (incluidas todas las formas isoméricas, por ejemplo, 1 -pentin-1-ilo y 1-metil-2-butin-1-ilo) y hexinilo (incluidas todas las formas isoméricas, por ejemplo, 1 -hexin-1-ilo).
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente cíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente descripción. El cicloalquilo es un grupo bicíclico saturado y/o con puente o sin puente y/o fusionado. En ciertas modalidades, el cicloalquilo tiene de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. En una modalidad, el cicloalquilo es monocíclico. En otra modalidad, el cicloalquilo es bicíclico. En otra modalidad más, el cicloalquilo es policíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, decalinilo y adamantilo.
El término "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monocíclico monovalente y/o radical hidrocarburo aromático policíclico monovalente que contienen al menos un anillo de carbono aromático. En ciertos ejemplos, el arilo tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10) átomos de carbono del anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. El arilo también se refiere a anillos de carbono bicíclicos o tricíclicos, donde uno de los anillos es aromático y los otros pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo). En un ejemplo, el arilo es monocíclico. En otro ejemplo, el arilo es policíclico. En otro ejemplo más, el arilo es bicíclico. En otro \ejemplo más, el arilo es tricíclico. En ciertos ejemplos, el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente descripción.
El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con uno o más grupos arilo. En ciertos ejemplos, el aralquilo tiene de 7 a 30 (C7-30), de 7 a 20 (C7-20), o de 7 a 16 (C7-16) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen, entre otros, bencilo, 2-feniletilo y 3-fenilpropilo. En ciertos ejemplos, el aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente descripción.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico monovalente o un grupo aromático policíclico monovalente que contiene al menos un anillo aromático, en donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, S y N, en el anillo. El heteroarilo está enlazado al resto de una molécula a través del anillo aromático. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos de S y/o uno a cuatro átomos de N; siempre y cuando el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. En ciertos ejemplos, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15 o de 5 a 10 átomos en el anillo. En un ejemplo, el heteroarilo es monocíclico. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, entre otros, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo y triazolilo. En otro ejemplo, el heteroarilo es bicíclico. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, entre otros, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiadiazolopirimidilo y tienopiridilo. En otro ejemplo más, el heteroarilo es tricíclico. Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, entre otros, acridinilo, bencindolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenantridinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y xantenilo. En ciertos ejemplos, el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente descripción.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico monovalente o sistema de anillo policíclico monovalente que contiene al menos un anillo no aromático, en donde uno o más de los átomos del anillo no aromático son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N; y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. En ciertos ejemplos, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7 o de 5 a 6 átomos en el anillo. El heterociclilo está enlazado al resto de una molécula a través del anillo no aromático. En ciertos ejemplos, el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede fusionarse o puentearse, y en donde los átomos de nitrógeno o azufre pueden oxidarse opcionalmente, los átomos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente y algunos anillos pueden estar parcialmente o totalmente saturados, o aromáticos. El heterociclilo puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de heterociclilos y grupos heterocíclicos incluyen, entre otros, azepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, p-carbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, cumarinilo, decahidroisotiquinolinila dihydrobenzisotiazinilo, dihidrobenzisoxazinilo, dihydrofurilo, dihydroisoindolilo, dihydropyranilo, dihydropyrazolilo, dihydropyrazinilo, dihydropyridinilo, dihydropyrimidinilo, dihydropyrrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isobenzotetrahydrofuranilo, isobenzotetrahydrotienilo, isocromanilo, isocumarinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo y 1,3,5-tritianilo. En ciertos ejemplos, el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente descripción.
El término "halógeno", "haluro" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y/o yodo.
El término "opcionalmente sustituido" significa que un grupo o sustituyente, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo, puede estar sustituido con uno o más, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Q, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de, por ejemplo, (a) deuterio (­
D), ciano (-CN), halo y nitro (-NO2); (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo
C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa ; y (c) -C(O)Ra , -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , -C(O)SRa , -C(NRa)NRbRc, -C(S)Ra, -C(S)ORa , -C(S)NRbRc, -ORa , -OC(O)Ra, -OC(O)ORa , -OC(O)NRbRc , -OC(O)SRa, -OC(=NRa)NRbRc , -OC(S)Ra , -OC(S)ORa, -OC(S)NRbRc , -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc , -NRbRc , -NRa NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(O)SRd, -NRaC(=NRd)NRbRc , -NRaC(S)Rd, -NRaC(S)ORd, -NRaC(S)NRbRc , -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc , -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra , -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc , y -S(O)2NRbRc , en donde cada Ra, Rb, Rc , y Rd es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquiloC3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto
con el átomo de N al cual están unidos, forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Qa . Como se usa en la presente descripción, todos los grupos que pueden sustituirse están "opcionalmente sustituidos," a menos que se especifique de cualquier otra manera.
En un ejemplo, cada Qa se selecciona independientemente de: (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Re , -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(O)SRe, -C(NRe)NRfRg , -C(S)Re , -C(S)ORe , -C(S)NRfRg , -ORe , -OC(O)Re , -OC(O)NRfRg, -OC(O)SRe , -OC(=NRe )NRfRg, -OC(S)Re, -OC(S)ORe , -OC(S)NRfRg,-OS(O)Re, -OS(O)2Re , -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(O)SRf, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReC(S)Rh, -NReC(S)ORf, -NReC(S)NRfRg , -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg , -NReS(O)2NRfRg, -SRe , -S(O)Re , -S(O)2Re , -S(O)NRfRg, y -S(O)2NRfRg ; en donde cada Re, Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo
C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al cual están unidos forman heterociclilo.
En ciertas modalidades, "ópticamente activo" y "enantioméricamente activo" se refieren a una colección de moléculas, que tiene un exceso enantiomérico de no menos de aproximadamente 50 %, no menos de aproximadamente 70 %, no menos de aproximadamente 80 %, no menos de aproximadamente 90 %, no menos de aproximadamente 91 %, no menos de aproximadamente 92 %, no menos de aproximadamente 93 %, no menos de aproximadamente 94 %, no menos de aproximadamente 95 %, no menos de aproximadamente 96 %, no menos de aproximadamente 97 %, no menos de aproximadamente 98 %, no menos de aproximadamente 99 %, no menos de aproximadamente 99,5 %, o no menos de aproximadamente 99,8 %. En ciertas modalidades, un compuesto ópticamente activo comprende aproximadamente el 95 % o más de un enantiómero y aproximadamente el 5 % o menos del otro enantiómero en función del peso total de la mezcla enantiomérica en cuestión.
Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos R y S se usan para indicar la configuración absoluta del compuesto en torno a sus centros quirales. (+) y (-) se utilizan para indicar la rotación óptica del compuesto, es decir, la dirección en la cual el compuesto ópticamente activo gira un plano de luz polarizada. El prefijo (-) indica que el compuesto es levorrotatorio, es decir, el compuesto gira el plano de luz polarizada hacia la izquierda o en el sentido contrario a las manecillas del reloj. El prefijo (+) indica que el compuesto es dextrógiro, es decir, el compuesto gira el plano de la luz polarizada hacia la derecha o en el sentido de las manecillas del reloj. Sin embargo, el signo de rotación óptica, (+) y (-), no está relacionado con la configuración absoluta del compuesto, R y S.
El término "enriquecido isotópicamente" se refiere a un compuesto que contiene una proporción no natural de un
isótopo en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. En ciertas modalidades, un compuesto enriquecido isotópicamente contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, incluidos, entre otros, hidrógeno (1H), deuterio (2H), tritio (3H), carbono-11 (11C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrógeno-13 (13N), nitrógeno-14 (13N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-14 (14O), oxígeno-15 (15O), oxígeno-16 (16o ), oxígeno-17 (13N), oxígeno-18 (18O), flúor-17 (13N), flúor-18 (18F), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), azufre-32 (32S), azufre-33 (33S), azufre-34 (34S), azufre-35 (35S), azufre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), yodo-123 (123I), yodo-125 (125I), yodo-127 (127I), yodo-129 (129I) y yodo-131 (13N). En ciertas modalidades, un compuesto enriquecido isotópicamente está en forma estable, es decir, no radiactivo. En ciertas modalidades, un compuesto enriquecido isotópicamente contiene proporciones no naturales de
uno o más isótopos, incluidos, entre otros, hidrógeno (1H), deuterio (2H), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), nitrógeno-14 (14n ), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-16 (16O), oxígeno-17 (17O), oxígeno-18 (18O), flúor-17 (17F), fósforo-31 (31P), azufre-32 (32S), azufre-33 (33S), azufre-34 (34S), azufre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79
(79Br), bromo-81 (81Br) y yodo-127 (127I). En ciertas modalidades, un compuesto enriquecido isotópicamente está en
forma inestable, es decir, radiactivo. En ciertas modalidades, un compuesto enriquecido isotópicamente contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, incluidos, entre otros, tritio (3H), carbono-11 (11C), carbono-14
(14C), nitrógeno-13 (13N), oxígeno-14 (14O), oxígeno-15 (15O), flúor-18 (18F), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), azufre-35 (35S), cloro-36 (36Cl), yodo-123 (123I), yodo-125 (125I), yodo-129 (129I) y yodo-131 (131I). Se debe entender que, en
un compuesto como se proporciona en la presente descripción, cualquier hidrógeno puede ser 2H, como ejemplo, o cualquier carbono puede ser 13C, como ejemplo, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, como ejemplo, o cualquier oxígeno puede ser 18O, como ejemplo, cuando sea factible de acuerdo con el juicio de un experto en la técnica.
El término "enriquecimiento isotópico" se refiere al porcentaje de incorporación de un isótopo menos prevalente (por ejemplo, D para deuterio o hidrógeno-2) de un elemento en una posición dada en una molécula en lugar de un isótopo más prevalente (por ejemplo, 1H para protio o hidrógeno-1) del elemento. Como se usa en la presente, cuando un átomo en una posición particular en una molécula se designa como un isótopo menos prevalente particular, se entiende que la abundancia de ese isótopo en esa posición es sustancialmente mayor que su abundancia natural.
El término "factor de enriquecimiento isotópico" se refiere a la relación entre la abundancia isotópica en un compuesto enriquecido isotópicamente y la abundancia natural de un isótopo específico.
El término "hidrógeno" o el símbolo "H" se refiere a la composición de isótopos de hidrógeno naturales, que incluyen protio (1H), deuterio (2H o D) y tritio (3H), en sus abundancias naturales. El protio es el isótopo de hidrógeno más común con una abundancia natural de más del 99,98 %. El deuterio es un isótopo de hidrógeno menos prevalente que tiene una abundancia natural de aproximadamente 0,0156 %.
El término "enriquecimiento en deuterio" se refiere al porcentaje de incorporación de deuterio en una posición dada en una molécula en lugar de hidrógeno. Por ejemplo, un enriquecimiento en deuterio del 1 % en una posición determinada significa que el 1 % de las moléculas de una muestra determinada contienen deuterio en la posición especificada. Debido a que la distribución natural del deuterio es de aproximadamente 0,0156 % en promedio, el enriquecimiento de deuterio en cualquier posición en un compuesto sintetizado mediante el uso de materiales de partida no enriquecidos es de aproximadamente 0,0156 % en promedio. Como se usa en la presente, cuando se designa que una posición particular en un compuesto enriquecido isotópicamente tiene deuterio, se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición en el compuesto es sustancialmente mayor que su abundancia natural (0,0156 %).
El término "carbono" o el símbolo "C" se refiere a la composición de los isótopos de carbono naturales, que incluyen el carbono-12 (12C) y carbono-13 (13C) en su abundancia natural. Carbono-12 es el isótopo de carbono más común con una abundancia natural de más del 98,89 %. El carbono-13 es un isótopo de hidrógeno menos frecuente que tiene una abundancia natural de alrededor del 1,11 %.
El término "enriquecimiento en carbono-13" o "enriquecimiento 13C" se refiere al porcentaje de incorporación de carbono-13 en una posición dada en una molécula en lugar de carbono. Por ejemplo, un enriquecimiento en carbono-13 del 10 % en una posición determinada significa que el 10 % de las moléculas de una muestra determinada contienen carbono-13 en la posición especificada. Debido a que la distribución natural de carbono-13 es de aproximadamente 1,11 % en promedio, el enriquecimiento en carbono-13 en cualquier posición en un compuesto sintetizado mediante el uso de materiales de partida no enriquecidos es de aproximadamente 1,11 % en promedio. Como se usa en la presente, cuando una posición particular en un compuesto enriquecido isotópicamente se designa como que tiene carbono-13, se entiende que la abundancia de carbono-13 en esa posición en el compuesto es sustancialmente mayor que su abundancia natural (1,11 %).
Los términos "sustancialmente puro" y "sustancialmente homogéneo" significan suficientemente homogéneos para parecer libres de impurezas fácilmente detectables según lo determinado por métodos analíticos estándar usados por un experto en la técnica, que incluye, entre otros, cromatografía en capa fina (TLC), electroforesis en gel, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía de gases (GC), resonancia magnética nuclear (NMR) y espectrometría de masas (MS); o lo suficientemente puro de manera que una purificación adicional no altere de manera detectable las propiedades físicas, químicas, biológicas y/o farmacológicas, tales como actividades enzimáticas y biológicas, de la sustancia. En ciertas modalidades, "sustancialmente puro" o "sustancialmente homogéneo" se refiere a una colección de moléculas, en donde al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 98 %, al menos aproximadamente el 99 % o al menos aproximadamente el 99,5 % en peso de las moléculas son un solo compuesto, que incluye un solo enantiómero, una mezcla racémica o una mezcla de enantiómeros, según lo determinado por métodos analíticos estándar. Como se usa en la presente, cuando un átomo en una posición particular en una molécula enriquecida isotópicamente se designa como un isótopo menos prevalente particular, una molécula que contiene un isótopo diferente al designado en la posición especificada es una impureza con respecto al compuesto enriquecido isotópicamente. Así, para un compuesto deuterado que tiene un átomo en una posición particular designada como deuterio, un compuesto que contiene un protio en la misma posición es una impureza.
El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, por ejemplo, un compuesto proporcionado en la presente descripción, y una o más moléculas de un solvente, que se presentan en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Los solventes adecuados incluyen, entre otros, agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y ácido acético. En ciertas modalidades, el solvente es farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el complejo o agregado está en forma cristalina. En otra modalidad, el complejo o agregado está en forma no cristalina. Donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato.
Los ejemplos de hidratos incluyen, entre otros, un hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y pentahidrato.
La frase "un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos" tiene el mismo significado que la frase "(i) un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica del compuesto mencionado en el mismo; o (ii ) una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto mencionado allí, o (iii) una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica del compuesto al que se hace referencia en el mismo."
Compuestos
En un ejemplo, se describe en la presente descripción un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000010_0001
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; en donde:
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo
C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2 R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1 c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2 R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c;
R4 es (i) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, o -C(S)NR1bR1c;
R6 es alquilo C1-10, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; y
cada R1a, R1b, R1cy R1d es independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, a cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, donde cada Q
se selecciona independientemente de (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo
C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está, además, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , -C(O)SRa, -C(NRa)NRbRc , -C(S)Ra , -C(S)ORa , -C(S)NRbRc , -ORa , -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc , -OC(O)SRa, -OC(=NRa)NRbRc , -OC(S)Ra , -OC(S)ORa , -OC(S)NRbRc , -OS(O)Ra, -OS(O)2 Ra, -OS(O)NRbRc , -OS(O)2 NRbRc , -NRbRc , -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc , -NRaC(O)SRd, -NRaC(=NRd)NRbRc , -NRaC(S)Rd, -NRaC(S)ORd, -NRaC(S)NRbRc , -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc , -NRaS(O)2NRbRc , -SRa, -S(O)Ra , -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc , y -S(O)2NRbRc , en donde cada Ra , Rb, Rc , y Rd es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo
C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes Qa ; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa ;
en donde cada Qa se selecciona independientemente de: (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Re , -C(O)ORe , -C(O)NRfRg , -C(O)SRe , -C(NRe)NRfRg, -C(S)Re , -C(S)ORe , -C(S)NRfRg , -ORe , -OC(O)Re , -OC(O)ORe , -OC(O)NRfRg , -OC(O)SRe , -OC(=NRe)NRfRg , -OC(S)Re , -OC(S)ORe , -OC(S)NRfRg , -OS(O)Re , -OS(O)2Re , -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg , -NRfRg , -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg , -NReC(O)SRf,
-NReC(=NRh)NRfRg, -NReC(S)Rh, -NReC(S)ORf, -NReC(S)NRfRg , -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg , -NReS(O)2NRfRg, -SRe , -S(O)Re , -S(O)2Re , -S(O)NRfRg , y -S(O)2NRfRg; en donde cada Re , Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo
C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo.
En otro ejemplo, en la presente descripción se describe un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000011_0001
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; en donde:
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo
C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2 R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1 c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2 NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c;
R4 es (i) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroaril heterociclilo; o (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, o -C(S)NR1bR1c;
R6 es cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; y
cada R1a, R1b, R1cy R1d es independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
con la condición de que el compuesto no sea ninguno de los 6-ciclopropil-4-(trifluorometil)-piridin-2(1H)-tiona, 6-ciclopropil-4-(difluorometil)-2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y 6-ciclopropil-4-(trfluorometil)-2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3 -carbonitrilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo
C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , -C(O)SRa, -C(NRa)NRbRc , -C(S)Ra , -C(S)ORa , -C(S)NRbRc , -ORa , -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc , -OC(O)SRa, -OC(=NRa)NRbRc , -OC(S)Ra , -OC(S)ORa , -OC(S)NRbRc , -OS(O)Ra, -OS(O)2 Ra, -OS(O)NRbRc , -OS(O)2 NRbRc , -NRbRc , -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc , -NRaC(O)SRd, -NRaC(=NRd)NRbRc , -NRaC(S)Rd, -NRaC(S)ORd, -NRaC(S)NRbRc , -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc , -NRaS(O)2NRbRc , -SRa, -S(O)Ra , -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc , y -S(O)2NRbRc , en donde cada Ra , Rb, Rc , y Rd es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo
C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Qa ; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Qa ;
en donde cada Qa se selecciona independientemente de: (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Re , -C(O)ORe , -C(O)NRfRg , -C(O)SRe , -C(NRe)NRfRg, -C(S)Re , -C(S)ORe , -C(S)NRfRg , -ORe , -OC(O)Re , -OC(O)ORe , -OC(O)NRfRg , -OC(O)SRe , -OC(=NRe)NRfRg , -OC(S)Re , -OC(S)ORe , -OC(S)NRfRg , -OS(O)Re , -OS(O)2Re , -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg , -NRfRg , -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg , -NReC(O)SRf, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReC(S)Rh, -NReC(S)ORf, -NReC(S)NRfRg , -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg , -NReS(O)2NRfRg, -SRe , -S(O)Re , -S(O)2Re , -S(O)NRfRg , y -S(O)2NRfRg; en donde cada Re , Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo
C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo.
En otro ejemplo más, en la presente descripción se describe un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000012_0001
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; en donde:
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2 R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1 c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1a(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2 R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c;
R4 es (i) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, o -C(S)NR1bR1c;
R6 es cicloalquilo C4-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; y
cada R1a, R1b, R1cy R1d es independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un ejemplo o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa ; y (c) -C(O)Ra , -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , -C(O)SRa , -C(NRa)NRbRc , -C(S)Ra , -C(S)ORa , -C(S)NRbRc , -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc , -OC(O)SRa, -OC(=NRa)NRbRc , -OC(S)Ra , -OC(S)ORa , -OC(S)NRbRc , -OS(O)Ra, -OS(O)2 Ra, -OS(O)NRbRc , -OS(O)2 NRbRc , -NRbRc , -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc , -NRaC(O)SRd, -NRaC(=NRd)NRbRc , -NRaC(S)Rd, -NRaC(S)ORd, -NRaC(S)NRbRc , -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc , -NRaS(O)2NRbRc , -SRa, -S(O)Ra , -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc , y -S(O)2NRbRc , en donde cada Ra , Rb, Rc , y Rd es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa ; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al cual ellos están unidos, forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes Qa;
en donde cada Qa se selecciona independientemente de: (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Re , -C(O)ORe , -C(O)NRfRg , -C(O)SRe , -C(NRe)NRfRg, -C(S)Re , -C(S)ORe , -C(S)NRfRg , -ORe , -OC(O)Re , -OC(O)ORe , -OC(O)NRfRg , -OC(O)SRe , -OC(=NRe)NRfRg , -OC(S)Re , -OC(S)ORe , -OC(S)NRfRg , -OS(O)Re , -OS(O)2Re , -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg , -NRfRg , -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg , -NReC(O)SRf, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReC(S)Rh, -NReC(S)ORf, -NReC(S)NRfRg , -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg , -NReS(O)2NRfRg, -SRe , -S(O)Re , -S(O)2Re , -S(O)NRfRg , y -S(O)2N R R en donde cada Re , Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo.
En otro ejemplo más, en la presente descripción se describe un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000012_0002
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; en donde:
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2 R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1 c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1a(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2 R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c;
R4 es (i) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, o -C(S)NR1bR1c;
R6 es alquilo C1-10, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6; y
cada R1a, R1b, R1cy R1d es independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
con la condición de que el compuesto de Fórmula I no sea ninguno de los 4,6-dimetilpiridin-2(1H)-tiona, 6-metil-4-trifluorometilpiridin-2(1 H)-tiona, 4,6-di(trifluorometil)piridin-2(1 H)-tiona, 6-isopropil-4-trifluorometilpiridin-2(1 H)-tiona, 6-butil-4-trifluorometilpiridin-2(1 H)-tiona y 6-isobutil-4-trifluorometilpiridin-2(1 H)-tiona;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está, además, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc , -C(O)SRa, -C(NRa)NRbRc , -C(S)Ra , -C(S)ORa , -C(S)NRbRc , -ORa , -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc , -OC(O)SRa, -OC(=NRa)NRbRc , -OC(S)Ra , -OC(S)ORa , -OC(S)NRbRc , -OS(O)Ra, -OS(O)2 Ra -OS(O)NRbRc , -OS(O)2NRbRc , -NRbRc , -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc , -NRaC(O)SRd, -NRaC(=NRd)NRbRc , -NRaC(S)Rd, -NRaC(S)ORd, -NRaC(S)NRbRc , -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc , -NRaS(O)2NRbRc , -SRa, -S(O)Ra , -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc , y -S(O)2NRbRc , en donde cada Ra , Rb, Rc , y Rd es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Qa ; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa ;
en donde cada Qa se selecciona independientemente de: (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Re , -C(O)ORe , -C(O)NRfRg , -C(O)SRe , -C(NRe)NRfRg, -C(S)Re , -C(S)ORe , -C(S)NRfRg , -ORe , -OC(O)Re , -OC(O)ORe , -OC(O)NRfRg , -OC(O)SRe , -OC(=NRe)NRfRg , -OC(S)Re , -OC(S)ORe , -OC(S)NRfRg , -OS(O)Re , -OS(O)2Re , -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg , -NRfRg , -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg , -NReC(O)SRf, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReC(S)Rh, -NReC(S)ORf, -NReC(S)NRfRg , -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg , -NReS(O)2NRfRg, -SRe , -S(O)Re , -S(O)2Re , -S(O)NRfRg , y -S(O)2N R R en donde cada Re , Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo.
En otro ejemplo más, descrito en la presente descripción es un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000013_0001
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; en donde:
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2 R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1 c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1a(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2 R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c;
R4 es (i) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, o -C(S)NR1bR1c;
R6 es alquilo C5-10, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6; y
cada R1a, R1b, R1cy R1d es independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y, por ejemplo, heterociclilo, está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está, además, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(O)SRa, -C(NRa)NRbRc, -C(S)Ra , -C(S)ORa, -C(S)NRbRc , -ORa , -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(O)SRa, -OC(=NRa)NRbRc, -OC(S)Ra , -OC(S)ORa , -OC(S)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc , -NRaC(O)SRd, -NRaC(=NRd)NRbRc , -NRaC(S)Rd, -NRaC(S)ORd, -NRaC(S)NRbRc , -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc , -NRaS(O)2NRbRc , -SRa, -S(O)Ra , -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2NRbRc , en donde cada Ra , Rb, Rc , y Rd es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Qa ; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa ;
en donde cada Qa se selecciona independientemente de: (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Re , -C(O)ORe, -C(O)NRfRg , -C(O)SRe, -C(NRe )NRfRg, -C(S)Re, -C(S)ORe , -C(S)NRfRg , -ORe, -OC(O)Re , -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(O)SRe, -OC(=NRe)NRfRg , -OC(S)Re, -OC(S)ORe, -OC(S)NRfRg , -OS(O)Re , -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg , -NReC(O)SRf, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReC(S)Rh, -NReC(S)ORf, -NReC(S)NRfRg , -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg , -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re , -S(O)NRfRg , y -S(O)2NRfRg; en donde cada Re , Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo.
En una modalidad, el compuesto de Fórmula I no es ninguno de 4,6-dimetilpiridin-2(1H)-tiona, 6-metil-4-trifluorometilpiridin-2(1H)-tiona, 4,6-di(trifluorometil)piridin-2(1H)-tiona, 6-isopropil-4-trifluorometilpiridin-2(1H)-tiona, 6-butil-4-trifluorometilpiridin-2(1H)-tiona y 6-isobutil-4-trifluorometilpiridin-2(1H)-tiona. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula I no es 6-fenoximetil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona. En otra modalidad más, el compuesto de Fórmula I no es ninguno de 6-ciclopropil-4-(trifluorometil)-piridin-2(1 H)-tiona, 6-ciclopropil-4-(difluorometil)-2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y 6-ciclopropil-4-(trfluorometil)-2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3 -carbonitrilo.
En una modalidad, al menos uno de R4 y R6 no es metilo.
En un ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1a(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c, donde cada R1a, R1b, R1c, y R1d es como se define en la presente descripción;
R4 es alquilo C1-6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es alquilo C5-10, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C4-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. ejemplo,
En otro ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es alquilo C5-10, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C4-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otra modalidad más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es alquilo C5-10 o cicloalquilo C4-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q y en donde cada Q se selecciona independientemente de halo o alquilo C1-6.
En otra modalidad más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es pentilo o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q y en donde cada Q se selecciona independientemente de halo o alquilo C1-6.
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo o trifluorometilo; y
R6 es pentilo o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En aún otra modalidad, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo; y
R6 es pentilo o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q y en donde cada Q se selecciona independientemente de halo o alquilo C1-6.
En un ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1a(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c, donde cada R1a, R1b, R1c, y R1d es como se define en la presente descripción;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es cicloalquilo C4-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. ejemplo,
En otro ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1a(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c, en donde cada R1a, R1b, R1c, y R1d es como se define en la presente descripción;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es cicloalquilo C4-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es cicloalquilo C4-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6 o arilo C6-14, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es cicloalquilo C4-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otra modalidad más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6
R6 es cicloalquilo C4-10, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q y en donde cada Q se selecciona independientemente de halo y/o alquilo C1-6.
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo o trifluorometilo; y
R6 es cicloalquilo C4-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En aún otra modalidad, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo; y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
R6 es cicloalquilo C4-10,
En un ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1a(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c, donde cada R1a, R1b, R1c, y R1d es como se define en la presente descripción;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otro ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6 o arilo C6-14, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otra modalidad más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio,
R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6
R6 es ciclohexilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo o trifluorometilo; y
R6 es ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En aún otra modalidad, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo; y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;
R6 es ciclohexilo, y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En un ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c, donde cada R1a, R1b, R1c, y R1d es como se define en la presente descripción;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es alquilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otro ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es alquilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6 o arilo C6-14, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es alquilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otra modalidad más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6; y
R6 es C5-10 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo o trifluorometilo; y
R6 es alquilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En aún otra modalidad, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo; y
R6 es alquilo C5-10, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En un ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c, donde cada R1a, R1b, R1c, y R1d es como se define en la presente descripción;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es pentilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otro ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es pentilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6 o arilo C6-14, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es pentilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otra modalidad más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6;
R6 es pentilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y ejemplo, en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.*
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo o trifluorometilo; y
R6 es pentilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En aún otra modalidad, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo; y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
R6 es pentilo,
En un ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c, donde cada R1a, R1b, R1c, y R1d es como se define en la presente descripción;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es trimetilpentilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otro ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es trimetilpentilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6 o arilo C6-14, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es trimetilpentilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otra modalidad más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6;
R6 es trimetilpentilo,* que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo o trifluorometilo; y
R6 es trimetilpentilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En aún otra modalidad, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo; y
R6 es trimetilpentilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En un ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c, donde cada R1a, R1b, R1c, y R1d es como se define en la presente descripción;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es 2,4,4-trimetilpentilo.
En otro ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es 2,4,4-trimetilpentilo.
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6 o arilo C6-14, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es 2,4,4-trimetilpentilo.
En otra modalidad más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6;
R6 es 2,4,4-trimetilpentilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En otro ejemplo más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo o trifluorometilo; y
R6 es 2,4,4-trimetilpentilo.
En aún otra modalidad, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo; y R6 es 2,4,4-trimetilpentilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En un ejemplo, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c, donde cada R1a, R1b, R1c, y R1d es como se define en la presente descripción;
R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R6 es alquilo C1-6 o cicloalquiloC3-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otra modalidad, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6;
R6 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En otra modalidad más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6;
R6 es metilo, propilo, ciclopropilo, ciclohexilo o trimetilpentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En otra modalidad más, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo o propilo; y
R6 es metilo, propilo, ciclopropilo, ciclohexilo o trimetilpentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En aún otra modalidad, en la Fórmula I,
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es metilo o isopropilo; y
R6 es metilo, isopropilo, ciclopropil ciclohexilo o trimetilpentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
Los grupos, R1, R3 , R4 , R5y R6 en la Fórmula I se definen adicionalmente en las modalidades descritas en la presente descripción. Todas las combinaciones de las modalidades proporcionadas en la presente descripción para tales grupos están dentro del alcance de esta descripción.
En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R1 es deuterio.
En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R3 es deuterio. En ciertos ejemplos, R3 es ciano. En ciertos ejemplos, R3 es halo. En ciertos ejemplos, R3 es flúor. En ciertos ejemplos, R3 es cloro. En ciertos ejemplos, R3 es nitro. En ciertos ejemplos, R3 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R3 es alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R3 es alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R3 es cicloalquilo C3-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R3 es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R3 es aralquilo C7-15, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R3 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R3 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En ciertos ejemplos, R3 es -C(O)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -C(O)OR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -C(O)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -C(O)SR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -C(NR1a)NR1bR1c, en donde R1a, R1by R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -C(S)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -C(S)O1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -C(S)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -OR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -OC(O)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -OC(O)OR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -OC(O)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -OC(O)SR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -OC(=NR1a)NR1bR1c, en donde R1a, R1by R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -OC(S)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -OC(S)OR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -OC(S)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -OS(O)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -OS(O)2R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -OS(O)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -OS(O)2NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -NR1aC(O)R1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -NR1aC(O)O1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -NR1aC(O)NR1bR1c, en donde R1a, R1by R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -NR1aC(O)SR1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, en donde R1a, R1b, R1c y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -NR1aC(S)R1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -NR1aC(S)OR1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -NR1aC(S)NR1bR1c, en donde R1a, R1by R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -NR1aS(O)R1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -NR1aS(O)2R1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -NR1aS(O)NR1bR1c, en donde R1a, R1by R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -NR1aS(O)2NR1bR1c, en donde R1a, R1by R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -SR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -S(O)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -S(O)2R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -S(O)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R3 es -S(O)2NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción.
En ciertas modalidades, R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6. En ciertas modalidades, R4 es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6. En ciertas modalidades, R4 es metilo. En ciertas modalidades, R4 es metilo o propilo. En ciertas modalidades, R4 es metilo o isopropilo. En ciertos ejemplos, R4 es metilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres deuterio, flúor o hidroxilo. En ciertos ejemplos, R4 es -CH2D, -CHD2, o -CD3. En ciertos ejemplos, R4 es -CH2F (fluorometilo o monofluorometilo), -CHF2 (difluorometilo), o -CF3 (trifluorometilo). En ciertos ejemplos, R4 es -CH2OH, -CH(OH)2 (es decir, CHO), o -C(OH)3 (es decir, COOH). En ciertas modalidades, R4 es alquilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6. En ciertos ejemplos, R4 es alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R4 es alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R4 es cicloalquilo C3-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R4 es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R4 es arilo monocíclico C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R4 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R4 es fenilo. En ciertos ejemplos, R4 es aralquilo C7-15, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R4 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R4 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En ciertos ejemplos, R4 es -C(O)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R4 es -C(O)OR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R4 es -C(O)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R4 es -C(O)NHR1c, en donde R1c es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R4 es -C(O)NH-butilo. En ciertos ejemplos, R4 es -C(O)SR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R4 es -C(NR1a)NR1bR1c, en donde R1a, R1by R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R4 es -C(S)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R4 es -C(S)OR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R4 es -C(S)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción.
En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R5 es deuterio. En ciertos ejemplos, R5 es ciano.
En ciertos ejemplos, R5 es halo. En ciertos ejemplos, R5 es flúor. En ciertos ejemplos, R5 es cloro. En ciertos ejemplos, R5 es nitro. En ciertos ejemplos, R5 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R5 es alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R5 es alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R5 es cicloalquilo C3-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R5 es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R5 es aralquilo C7-15, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R5 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R5 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En ciertos ejemplos, R5 es -C(O)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -C(O)OR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -C(O)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -C(O)SR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -C(NR1a)NR1bR1c, en donde R1a, R1by R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -C(S)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -C(S)OR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -C(S)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -O1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -OC(O)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -OC(O)OR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -OC(O)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -OC(O)SR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -OC(=NR1a)NR1bR1c, en donde R1a, R1by R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -OC(S)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -OC(S)OR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -OC(S)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción.
En ciertos ejemplos, R5 es -OS(O)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -OS(O)2R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -OS(O)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -OS(O)2NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -NR1aC(O)R1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -NR1aC(O)OR1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -NR1aC(O)NR1bR1c, en donde R1a, R1by R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -NR1aC(O)SR1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -NR1aC(=NR1a)NR1bR1c, en donde R1a, R1b, R1cy R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -NR1aC(S)R1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -NR1aC(S)OR1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -NR1aC(S)NR1bR1c, en donde R1a, R1by R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -NR1aS(O)R1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -NR1aS(O)2R1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -NR1aS(O)NR1bR1c, en donde R1a, R1by R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -NR1aS(O)2NR1bR1c, en donde R1a, R1by R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -SR1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -S(O)R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -S(O)2R1a, en donde R1a es como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -S(O)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción. En ciertos ejemplos, R5 es -S(O)2NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se define en la presente descripción.
En ciertas modalidades, R3 y R5 son hidrógeno.
En ciertos ejemplos, R6 es alquilo C1-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6 es alquilo C2-10, opcionalmente sustituido con el cual está opcionalmente susutituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.* uno o más sustituyentes Q. En ciertas modalidades, R6 es pentilo. En ciertas modalidades, R6 es trimetilpentilo. En ciertas modalidades, R6 es 2,4,4-trimetilpentilo. En ciertas modalidades, R6 es metilo o propilo. En ciertas modalidades, R6 es metilo o isopropilo. En ciertos ejemplos, R6 es alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas modalidades, R6 es cicloalquilo C3-10, opcionalmente. En ciertas modalidades, R6 es cicloalquilo C4-10, en ciertas modalidades, R6 es cicloalquilo monocíclico C3-10, en ciertas modalidades, R6 es cicloalquilo monocíclico C4-10, en ciertas modalidades, R6 es, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, cada uno de ellos.
En ciertas modalidades, R6 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. En ciertas modalidades, R6 es ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, cada uno de ellos. En ciertas modalidades, R6 es ciclohexilo. En ciertas modalidades, R6 es ciclopropilo. En ciertos ejemplos, R6 es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6 es arilo monocíclico Ca-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas modalidades, Ra es fenilo, cada uno. En ciertas modalidades, Ra es fenilo, En ciertos ejemplos, Ra es aralquilo C7-15, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, Ra es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, Ra es heteroarilo monocíclico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes O. En ciertos ejemplos, Ra es heteroarilo de 5- o a-miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas modalidades, Ra es heterociclilo, En ciertas modalidades, Ra es heterociclilo monocíclico, cada uno En ciertas modalidades, Ra es heterociclilo de 5- o a- miembros,
En una modalidad, en la presente descripción se proporciona un compuesto seleccionado de:
a-ciclohexil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona A1; y
4-metil-a-(2,4,4-trimetilpentil)piridin-2(1 H)-tiona A2;
y enantiómeros, mezclas de enantiómeros, tautómeros, mezclas de dos o más tautómeros y variantes isotópicas de los mismos; y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona un compuesto seleccionado de:
a-ciclohexil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona A1;
4-metil-a-(2,4,4-trimetilpentil)piridin-2(1H)-tiona A2; y
a-ciclopropil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona A7;
y enantiómeros, mezclas de enantiómeros, tautómeros, mezclas de dos o más tautómeros y variantes isotópicas de los mismos; y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente descripción está enriquecido en deuterio. En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente descripción está enriquecido en carbono-13. En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente descripción está enriquecido en carbono-14. En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente descripción contiene uno o más isótopos menos prevalentes para otros elementos, incluidos, entre otros, 15N para nitrógeno; 17O o 18O para oxígeno, y 33S, 34S, o 3aS para azufre.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente descripción tiene un factor de enriquecimiento isotópico de no menos de 5, no menos de 1o, no menos de 2o, no menos de 30, no menos de 40, no menos de 50, no menos de ao, no menos de 70, no menos de 80, no menos de 90, no menos de 100, no menos de 200, no menos de 500, no menos de 1000, no menos de unos 2000, no menos de unos 5000, o no menos de aproximadamente 10000. En cualquier caso, sin embargo, un factor de enriquecimiento isotópico para un isótopo específico no es mayor que el factor de enriquecimiento isotópico máximo para el isótopo específico, que es el factor de enriquecimiento isotópico cuando un compuesto en una posición determinada está enriquecido al 100 % con el isótopo especificado. Por lo tanto, el factor de enriquecimiento isotópico máximo es diferente para diferentes isótopos. El factor de enriquecimiento isotópico máximo es a410 para el deuterio y 90 para el carbono-13.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente descripción tiene un factor de enriquecimiento en deuterio de no menos de aproximadamente a4 (aproximadamente 1 % de enriquecimiento en deuterio), no menos de aproximadamente 130 (aproximadamente 2 % de enriquecimiento en deuterio), no menos de aproximadamente 320 (aproximadamente 5 % de enriquecimiento en deuterio), no menos de aproximadamente de a40 (aproximadamente 10 % de enriquecimiento en deuterio), no menos de aproximadamente 1300 (aproximadamente 20 % de enriquecimiento en deuterio), no menos de aproximadamente 3200 (aproximadamente 50 % de enriquecimiento en deuterio), no menos de aproximadamente 4800 (aproximadamente 75 % % de enriquecimiento en deuterio), no menos de aproximadamente 5130 (aproximadamente 80 % de enriquecimiento en deuterio), no menos de aproximadamente 5450 (aproximadamente 85 % de enriquecimiento en deuterio), no menos de aproximadamente 5770 (aproximadamente 90 % de enriquecimiento en deuterio), no menos de aproximadamente a090 ( aproximadamente 95 % de enriquecimiento en deuterio), no menos de aproximadamente a220 (aproximadamente 97 % de enriquecimiento en deuterio), no menos de aproximadamente a280 (aproximadamente 98 % de enriquecimiento en deuterio), no menos de aproximadamente a350 (aproximadamente 99 % de enriquecimiento en deuterio), o no menos de aproximadamente de a380 (aproximadamente 99,5 % de enriquecimiento en deuterio). El enriquecimiento en deuterio puede determinar mediante el uso de métodos analíticos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen espectrometría de masas y espectroscopia de resonancia magnética nuclear.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente descripción tiene un factor de enriquecimiento en carbono-13 de no menos de aproximadamente 1,8 (aproximadamente 2 % de enriquecimiento en carbono-13), no menos de aproximadamente 4,5 (aproximadamente 5 % de enriquecimiento en carbono-13), no menos de aproximadamente 9 (aproximadamente 10 % de enriquecimiento en carbono-13), no menos del 18 (aproximadamente 20 % de enriquecimiento en carbono-13), no menos del 45 (aproximadamente 50 % de enriquecimiento en carbono-13), no menos del a8 (aproximadamente 75 % de enriquecimiento en carbono-13), no menos de alrededor de 72 (aproximadamente 80 % de enriquecimiento en carbono-13), no menos de aproximadamente 77 (aproximadamente 85 % de enriquecimiento en carbono-13), no menos de aproximadamente 81 % (aproximadamente 90 % de enriquecimiento en carbono-13), no menos de aproximadamente 8a (aproximadamente 95 % de enriquecimiento en carbono-13), no menos de aproximadamente 87 (aproximadamente 97 % de enriquecimiento en carbono-13), no menos de aproximadamente 88 (aproximadamente 98 % de enriquecimiento en carbono-13), no menos de aproximadamente 89 (aproximadamente 99 % de enriquecimiento en carbono-13), o no menos de aproximadamente 90 (aproximadamente 99,5 % de enriquecimiento en carbono-13). El enriquecimiento en carbono-13 puede determinarse mediante el uso de métodos analíticos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen espectrometría de masas y espectroscopia de resonancia magnética nuclear.
En ciertas modalidades, al menos uno de los átomos de un compuesto proporcionado en la presente descripción, como se especifica como enriquecido isotópicamente, tiene un enriquecimiento isotópico de no menos de aproximadamente 1 %, no menos de aproximadamente 2 %, no menos de aproximadamente 5 %, no menos de aproximadamente 10 %, no menos de aproximadamente 20 %, no menos de aproximadamente 50 %, no menos de aproximadamente 70 %, no menos de aproximadamente 80 %, no menos de aproximadamente 90 % o no menos de aproximadamente 98 %. En ciertas modalidades, los átomos de un compuesto proporcionado en la presente descripción, como se especifica como enriquecido isotópicamente, tienen un enriquecimiento isotópico de no menos de aproximadamente 1 %, no menos de aproximadamente 2 %, no menos de aproximadamente 5 %, no menos de aproximadamente 10 %, no menos de aproximadamente 20 %, no menos de aproximadamente 50 %, no menos de aproximadamente 70 %, no menos de aproximadamente 80 %, no menos de aproximadamente 90 % o no menos de aproximadamente 98 %. En cualquier caso, el enriquecimiento isotópico del átomo enriquecido isotópicamente de un compuesto proporcionado en la presente descripción no es menor que la abundancia natural del isótopo especificado.
En ciertas modalidades, al menos uno de los átomos de un compuesto proporcionado en la presente descripción, como se especifica como enriquecido en deuterio, tiene un enriquecimiento en deuterio de no menos de aproximadamente 1 %, no menos de aproximadamente 2 %, no menos de aproximadamente 5 %, no menos de aproximadamente 10 %, no menos de aproximadamente 20 %, no menos de aproximadamente 50 %, no menos de aproximadamente 70 %, no menos de aproximadamente 80 %, no menos de aproximadamente 90 %, o no menos de aproximadamente 98 %. En ciertas modalidades, los átomos de un compuesto proporcionado en la presente descripción, como se especifica como enriquecido en deuterio, tienen un enriquecimiento en deuterio de no menos de aproximadamente 1 %, no menos de aproximadamente 2 %, no menos de aproximadamente 5 %, no menos de aproximadamente 10 %, no menos de aproximadamente 20 %, no menos de aproximadamente 50 %, no menos de aproximadamente 70 %, no menos de aproximadamente 80 %, no menos de aproximadamente 90 % o no menos de aproximadamente 98 %.
En ciertas modalidades, al menos uno de los átomos de un compuesto proporcionado en la presente descripción, como se especifica como enriquecido en 13C-, tiene enriquecimiento en carbono-13 de no menos de aproximadamente 2 %, no menos de aproximadamente 5 %, no menos de aproximadamente 10 %, no menos de aproximadamente 20 %, no menos de aproximadamente 50 %, no menos de aproximadamente 70 %, no menos de aproximadamente 80 %, no menos de aproximadamente 90 %, o no menos de aproximadamente 98 %. En ciertas modalidades, los átomos de un compuesto proporcionado en la presente descripción, como se especifica como enriquecido en 13C-, tiene enriquecimiento en carbono-13 de no menos de aproximadamente 1 %, no menos de aproximadamente 2 %, no menos de aproximadamente 5 %, no menos de aproximadamente 10 %, no menos de aproximadamente 20 %, no menos de aproximadamente 50 %, no menos de aproximadamente 70 %, no menos de aproximadamente 80 %, no menos de aproximadamente 90 %, o no menos de aproximadamente 98 %.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente descripción se aísla o purifica. En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente descripción tiene una pureza de al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente 99 %, o al menos aproximadamente 99,5 % en peso.
Los compuestos proporcionados en la presente descripción pretenden abarcar todos los estereoisómeros posibles, a menos que se especifique una estereoquímica particular. Cuando un compuesto proporcionado en la presente descripción contiene un grupo alquenilo, el compuesto puede existir como uno o una mezcla geométrica de cis/trans (o Z/E) isómeros. Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles, el compuesto puede existir como un solo tautómero o como una mezcla de tautómeros. Esto puede tomar la forma de tautomerismo de protones en el compuesto que contiene, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima; o el llamado tautomerismo de valencia en el compuesto que contiene un resto aromático. De ello se deduce que un solo compuesto puede exhibir más de un tipo de isomerismo. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I puede tener al menos las siguientes formas tautoméricas, como se muestra a más abajo.
Figure imgf000025_0001
Un compuesto proporcionado en la presente descripción puede ser enantioméricamente puro, tal como un solo enantiómero o un solo diastereoisómero, o ser mezclas estereoisoméricas, como una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, una mezcla racémica de dos enantiómeros; o una mezcla de dos o más diastereómeros. Como tal, un experto en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para compuestos que experimentan epimerización in vivo, a la administración del compuesto en su forma (S). Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis a partir de un precursor ópticamente puro adecuado, la síntesis asimétrica a partir de materiales de partida aquirales o la resolución de una mezcla enantiomérica, por ejemplo, cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sales diastereoisoméricas o derivatización en aductos diastereoisoméricos seguidos de separación.
Cuando un compuesto proporcionado en la presente descripción contiene un resto ácido o básico, también puede proporcionarse como una sal farmacéuticamente aceptable (Ver, Berge y otros, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2011).
Los ácidos adecuados para usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, 4-ácido acetamidobenzoico, ácido bórico, (+)-ácido alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, (+)-ácido (1S)-alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido dodecilsulfúrico, etano-1,2-ácido disulfónico, ácido etanosulfónico, 2-hidroxi-ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, yodhídrico ácido, (+)-L-ácido láctico, (±)-DL-ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, (-)-L-ácido málico, ácido malónico, (±)-DL-ácido mandélico, ácido metanosulfónico, naftaleno-2-ácido sulfónico, naftaleno-1,5-ácido disulfónico, 1 -hidroxi-2-ácido naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, perclórico ácido, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, (+)-L-ácido tartárico, ácido tiociánico, p-ácido toluenosulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico.
Bases adecuadas para usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables, incluidas, entre otras, bases inorgánicas, como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc o hidróxido de sodio; y bases orgánicas, tales como aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, incluidas L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol y trometamina.
El compuesto también puede describirse como un profármaco, que es un derivado funcional de un compuesto, por ejemplo, de Fórmula I y se convierte fácilmente en el compuesto original in vivo. Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto original. Ellos pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral mientras que el compuesto original no lo está. El profármaco también puede tener una mayor solubilidad en las composiciones farmacéuticas que el compuesto original. Un profármaco puede convertirse en el fármaco original mediante diversos mecanismos, incluidos procesos enzimáticos e hidrólisis metabólica. Ver Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich y otros in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang y otros, Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti y otros, Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen y otros, Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault y otros., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon y otros, Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant y otros, Eur. J. DrugMetab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleishery otros, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleishery otros, Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar y otros, J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman y otros, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar y otros, Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella y otros., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan y otros, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; and Wallery otros, Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.
Métodos de síntesis
Los compuestos proporcionados en la presente descripción pueden prepararse, aislarse u obtenerse mediante cualquier método conocido por un experto en la técnica. En ciertas modalidades, un compuesto de Fórmula I proporcionado en la presente descripción se sintetiza de acuerdo con los procedimientos sintéticos que se muestran en el Esquema I. El compuesto 1 se trata con un reactivo de tionación para formar un compuesto de Fórmula I.
Figure imgf000026_0001
En ciertas modalidades, un compuesto de Fórmula I proporcionado en la presente descripción se sintetiza de acuerdo con los procedimientos sintéticos que se muestran en el Esquema II. El compuesto 2 o una de sus sales se trata con un reactivo de tionación para formar un compuesto de Fórmula I.
Figure imgf000026_0002
En ciertas modalidades, el reactivo de tionación es P2S5, reactivo de Lawesson, reactivo de Curphey (P4Si0/hexametildisiloxoano), reactivo de Kaushik (P4Si0/Al2O3), reactivo de Bernthsen (S8/I2), sulfuro de bis(trimetilsililo) (HMDST), reactivo de Heimgartner o reactivo de Davy. Los reactivos de tionación adecuados adicionales incluyen los descritos en Polshettiwary otros. J. SulfurChem. 2006, 27, 353-386.
Composiciones Farmacéuticas
En un ejemplo, en la presente descripción se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000026_0003
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde:
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-1o, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c;
R4 es (i) alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, o -C(S)NR1bR1c,
R6 es alquilo C1-10, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; y
cada R1a, R1b, R1cy R1d es independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)NRbRc , -C(O)SRa, -C(NRa)NRbRc , -C(S)Ra , -C(S)ORa, -C(S)NRbRc , -ORa , -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc , -OC(O)SRa, -OC(=NRa)NRbRc , -OC(S)Ra , -OC(S)ORa , -OC(S)NRbRc , -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra , -OS(O)NRbRc , -OS(O)2NRbRc , -NRbRc , -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc , -NRaC(O)SRd, -NRaC(=NRd)NRbRc , -NRaC(S)Rd, -NRaC(S)ORd, -NRaC(S)NRbRc , -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc , -NRaS(O)2NRbRc , -SRa, -S(O)Ra , -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc , y -S(O)2NRbRc , en donde cada Ra , Rb, Rc , y Rd es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Qa ; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Qa ;
en donde cada Qa se selecciona independientemente de: (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Re , -C(O)ORe , -C(O)NRfRg , -C(O)SRe , -C(NRe)NRfRg, -C(S)Re , -C(S)ORe , -C(S)NRfRg , -ORe , -OC(O)Re , -OC(O)ORe , -OC(O)NRfRg , -OC(O)SRe , -OC(=NRe)NRfRg , -OC(S)Re , -OC(S)ORe , -OC(S)NRfRg , -OS(O)Re , -OS(O)2Re , -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg , -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg , -NReC(O)SRf, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReC(S)Rh, -NReC(S)ORf, -NReC(S)NRfRg , -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg , -NReS(O)2NRfRg, -SRe , -S(O)Re , -S(O)2Re , -S(O)NRfRg , y -S(O)2N R R en donde cada Re , Rf, independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000027_0001
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde:
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6; y
R6 es alquilo C5-10 o cicloalquilo C3-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de:
6-ciclohexil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona A1; y
4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)piridin-2(1H)-tiona A2;
y enantiómeros, mezclas de enantiómeros, tautómeros, mezclas de dos o más tautómeros y variantes isotópicas de los mismos; y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad más, en la presente descripción se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado:
6-ciclohexil-4-metilpiridin-2(1 H)-tiona A1;
4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)piridin-2(1H)-tiona A2; y
6-cidopropil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona A7;
y enantiómeros, mezclas de enantiómeros, tautómeros, mezclas de dos o más tautómeros y variantes isotópicas de los mismos; y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto proporcionado en la presente descripción puede administrarse solo o en combinación con uno o más compuestos proporcionados en la presente descripción. Las composiciones farmacéuticas que comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción pueden formularse en diversas formas de dosificación para administración oral, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como formas de dosificación de liberación modificada, que incluyen formas de dosificación de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada, rápida, dirigida, programada y de retención gástrica. Estas formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidas para los expertos en la técnica (ver, The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2da edición, Rathbone y otros, Eds., Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, NY, 2008).
En una modalidad, una composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción se formula en una forma de dosificación para administración oral, que comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, una composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción es el compuesto proporcionado en la presente descripción, formulado como una suspensión para administración oral, que comprende incluir un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la suspensión proporcionada en la presente descripción comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de: agua, glicerina, sorbitol, sacarina de sodio, goma xantana, saborizante, ácido cítrico, citrato de sodio, metilparabeno, propilparabeno y sorbato de potasio. En otra modalidad, la suspensión proporcionada en la presente descripción comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y agua, glicerina, sorbitol, sacarina de sodio, goma xantana, saborizante, ácido cítrico, citrato de sodio, metilparabeno, propilparabeno y sorbato de potasio.
En otra modalidad más, una composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción se formula en una forma de dosificación para administración parenteral, que comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, una composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción se formula en una forma de dosificación para administración intravenosa. En otra modalidad, una composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción se formula en una forma de dosificación para administración intramuscular. En otra modalidad más, una composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción se formula en una forma de dosificación para administración subcutánea.
En otra modalidad más, una composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción se formula en una forma de dosificación para administración tópica, que comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, una composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción se formula como una crema para administración tópica, que comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la crema proporcionada en la presente descripción comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de: agua, octildodecanol, aceite mineral, alcohol estearílico, cocamida DEA, polisorbato 60, alcohol miristílico, monoestearato de sorbitán, ácido láctico y alcohol bencílico. En otra modalidad, la crema proporcionada en la presente descripción comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y agua, octildodecanol, aceite mineral, alcohol estearílico, cocamida DEA, polisorbato 60, alcohol miristílico, monoestearato de sorbitán, ácido láctico y alcohol bencílico.
En otra modalidad, una composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción es el compuesto proporcionado en la presente descripción, formulado como un gel para administración tópica, que comprende incluir un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el gel proporcionado en la presente descripción comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de: agua, alcohol isopropílico, octildodecanol, dimeticona copoliol 190, carbómero 980, hidróxido de sodio y docusato de sodio. En otros ejemplos, el gel proporcionado en la presente descripción comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y agua, alcohol isopropílico, octildodecanol, dimeticona copoliol 190, carbómero 980, hidróxido de sodio y docusato de sodio.
En otra modalidad más, una composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción se formula como un champú para administración tópica, que comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el champú proporcionado en la presente descripción comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de: agua, lauril sulfato de sodio, lauril sulfosuccinato disódico, cloruro de sodio y lauril-2. En otra modalidad, el champú proporcionado en la presente descripción comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y agua, lauril sulfato de sodio, lauril sulfosuccinato disódico, cloruro de sodio y lauril-2.
En aún otra modalidad, una composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción se formula como una laca para administración tópica, que comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la laca proporcionada en la presente descripción comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de: acetato de etilo, alcohol isopropílico y monoéster butílico de poli(éter metilvinílico/ácido maleico) en alcohol isopropílico. En otra modalidad, la laca proporcionada en la presente descripción comprende el compuesto proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y acetato de etilo, alcohol isopropílico y monoéster butílico de poli(metilvinil éter/ácido maleico) en alcohol isopropílico.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden proporcionarse en forma de dosificación unitaria o en forma de dosificación múltiple. Una forma de dosificación unitaria, como se usa en la presente descripción, se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada para la administración a un sujeto humano y animal, y empacada individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de ingredientes activos suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los portadores o excipientes farmacéuticos requeridos. Los ejemplos de una forma de dosificación unitaria incluyen una ampolla, una jeringa y una tableta y cápsula empacadas individualmente. Una forma de dosificación unitaria puede administrarse en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitarias idénticas empacadas en un único contenedor para administrarse en forma de dosificación unitaria separada. Los ejemplos de una forma de dosificación múltiple incluyen un vial, una botella de tabletas o cápsulas, o una botella de pintas o galones.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden administrarse de una vez o varias veces a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento pueden variar con la edad, el peso y el estado del paciente que se está tratando, y pueden determinarse empíricamente mediante el uso de protocolos de prueba conocidos o por extrapolación a partir de datos de prueba o datos diagnósticos in vivo o in vitro. Se entiende, además, que, para cualquier individuo en particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones.
A. Administración oral
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción para administración oral pueden proporcionarse en formas de dosificación sólidas, semisólidas o líquidas para administración oral. Como se usa en la presente descripción, la administración oral también incluye la administración bucal, lingual y sublingual. Las formas de dosificación oral adecuadas incluyen, entre otras, tabletas, comprimidos de fusión rápida, tabletas masticables, cápsulas, píldoras, tiras, trociscos, pastillas para chupar, pastillas, sobres, gránulos, goma de mascar medicada, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, nieblas orales, soluciones, emulsiones, suspensiones, obleas, rociados, elíxires y jarabes. Además de los ingredientes activos, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluidos, entre otros, aglutinantes, rellenos, diluyentes, desintegrantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de la migración del tinte, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión y dispersión, conservantes, solventes, líquidos no acuosos, ácidos orgánicos y fuentes de dióxido de carbono.
Los aglutinantes o granuladores imparten cohesión a una tableta para asegurar que la tableta permanezca intacta después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, entre otros, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado (por ejemplo, ALMIDÓN 1500); gelatina; azúcares, como sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza y lactosa; gomas naturales y sintéticas, como acacia, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactano de alerce, tragacanto en polvo y goma guar; celulosas, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-PH-101, AViCe L-PH-103, AVICEL RC-581, Av ICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); y mezclas de los mismos. Los rellenos adecuados incluyen, entre otros, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. La cantidad de un aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción varía según el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica. El aglutinante o relleno puede estar presente de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 % en peso en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción.
Los diluyentes adecuados incluyen, entre otros, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo. Ciertos diluyentes, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presentes en una cantidad suficiente, pueden impartir propiedades a algunas tabletas comprimidas que permiten la desintegración en la boca mediante la masticación. Tales tabletas comprimidas pueden usarse como tabletas masticables. La cantidad de un diluyente en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción varía según el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica.
Los desintegrantes adecuados incluyen, entre otros, agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como glicolato de almidón de sodio; polacrilina potásica; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca y almidón pregelatinizado; arcillas; alineas; y mezclas de los mismos. La cantidad de desintegrante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción varía según el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden contener de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 % o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % en peso de un desintegrante.
Los lubricantes adecuados incluyen, entre otros, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); ácido esteárico; Lauril Sulfato de Sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluye aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; estearato de zinc; oleato de etilo; laureato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, como AEROSIL® 200 (WR Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA); y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden contener de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 % en peso de un lubricante.
Los deslizantes adecuados incluyen, entre otros, dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA), y talco libre de asbesto. Los agentes colorantes adecuados incluyen, entre otros, cualquiera de los tintes FD&C solubles en agua, certificados y aprobados, y tintes FD&C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina, y lacas de color y mezclas de los mismos. Una laca de color es la combinación por adsorción de un colorante soluble en agua con un óxido hidratado de un metal pesado, lo que da como resultado una forma insoluble del colorante. Los agentes saborizantes adecuados incluyen, entre otros, sabores naturales extraídos de plantas, tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable, como menta y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes adecuados incluyen, entre otros, sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, como sacarina y aspartamo. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, entre otros, gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y surfactantes, como monooleato de polioxietilensorbitán (TWEEN® 20), monooleato de sorbitán polioxietilenado 80 (TWEEN® 80) y oleato de trietanolamina. Los agentes de suspensión y dispersión adecuados incluyen, entre otros, carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, acacia, carbometilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los conservantes adecuados incluyen, entre otros, glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los agentes humectantes adecuados incluyen, entre otros, monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen lauril éter. Los solventes adecuados incluyen, entre otros, glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los líquidos no acuosos adecuados usados en emulsiones incluyen, entre otros, aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, entre otros, ácido cítrico y tartárico. Las fuentes adecuadas de dióxido de carbono incluyen, entre otras, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.
Debe entenderse que muchos portadores y excipientes pueden cumplir diversas funciones, incluso dentro de la misma formulación.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción para administración oral pueden proporcionarse como tabletas comprimidas, triturados de tabletas, pastillas masticables, tabletas de disolución rápida, tabletas comprimidas múltiples o tabletas con recubrimiento entérico, tabletas recubiertas con azúcar o cubiertas con película. Las tabletas con recubrimiento entérico son tabletas comprimidas recubiertas con sustancias que resisten la acción del ácido estomacal, pero se disuelven o desintegran en el intestino, protegiendo así los ingredientes activos del ambiente ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, entre otros, ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y ftalatos de acetato de celulosa. Las tabletas recubiertas de azúcar son tabletas comprimidas rodeadas por un recubrimiento de azúcar, que puede ser beneficiosa para encubrir sabores u olores desagradables y para proteger las tabletas de la oxidación. Las tabletas recubiertas con película son tabletas comprimidas que están cubiertas con una capa delgada o película de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, entre otros, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilen glicol 4000 y acetato ftalato de celulosa. El recubrimiento de película imparte las mismas características generales que el revestimiento de azúcar. Las tabletas comprimidas múltiples son tabletas comprimidas hechas por más de un ciclo de compresión, incluidas las tabletas en capas y las tabletas recubiertas por presión o recubiertas en seco.
Las formas de dosificación de tabletas pueden prepararse a partir del ingrediente activo en formas de polvo, cristalinas o granulares, solo o en combinación con uno o más portadores o excipientes descritos en la presente descripción, incluidos aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes saborizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de tabletas y grageas masticables.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción para administración oral pueden proporcionarse como cápsulas blandas o duras, que pueden prepararse a partir de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula de relleno seco (DFC), consta de dos secciones, una que se desliza sobre la otra, encerrando así completamente el ingrediente activo. La cápsula elástica suave (SEC) es una cubierta globular suave, tal como una cubierta de gelatina, que se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las cubiertas de gelatina suave pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los conservantes adecuados son como se describieron en la presente descripción, incluidos metil y propil parabenos y ácido sórbico. Las formas de dosificación líquida, semisólida y sólida proporcionadas en la presente descripción pueden encapsularse en una cápsula. Las formas de dosificación líquida y semisólida adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos. Las cápsulas que contienen tales soluciones pueden prepararse como se describió en las Patentes de los EE.UU. núm. 4,328,245; 4,409,239; y 4,410,545. Además, las cápsulas pueden recubrirse como conocen los expertos en la técnica para modificar o sostener la disolución del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción para administración oral pueden proporcionarse en formas de dosificación líquidas y semisólidas, que incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, elíxires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en el cual un líquido se dispersa en forma de pequeños glóbulos en otro líquido, que puede ser aceite en agua o agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir un líquido o solvente no acuoso farmacéuticamente aceptable, un agente emulsionante y un conservante. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión y conservante farmacéuticamente aceptable. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un acetal di(alquilo inferior) de un aldehído de alquilo inferior, por ejemplo, acetaldehído dietílico; y un solvente miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, como propilenglicol y etanol. Los elíxires son soluciones claras, endulzadas e hidroalcohólicas. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y, además, pueden contener un conservante. Para una forma de dosificación líquida, por ejemplo, una solución en un polietilen glicol puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, para medir convenientemente para la administración.
Otras formas de dosificación líquidas y semisólidas útiles incluyen, entre otras, aquellas que contienen los ingredientes activos proporcionados en la presente descripción, y un mono o polialquilen glicol dialquilado, que incluye, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilen glicol-350-dimetiléter, polietilen glicol-550-dimetiléter, polietilen glicol-750-dimetiléter, donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilen glicol. Estas formulaciones pueden comprender además uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción para administración oral también pueden proporcionarse en forma de liposomas, micelas, microesferas o nanosistemas. Las formas de dosificación micelar pueden prepararse como se describe en Patente de EE.UU. núm. 6,350,458.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción para administración oral pueden proporcionarse como gránulos y polvos no efervescentes o efervescentes, para reconstituirse en una forma de dosificación líquida. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.
Los agentes colorantes y saborizantes pueden usarse en todas las formas de dosificación anteriores.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción para administración oral pueden formularse como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, que incluyen formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
B. Administración parenteral
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden administrarse por vía parenteral mediante inyección, infusión o implantación, para administración local o sistémica. La administración parenteral, como se usa en la presente descripción, incluye la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial, intravesical y subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción para administración parenteral pueden formularse en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para administración parenteral, incluidas soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas, nanosistemas y formas sólidas adecuadas para soluciones o suspensiones en líquido antes de la inyección. Dichas formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales conocidos para los expertos en la técnica de la ciencia farmacéutica (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).
Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración parenteral pueden incluir uno o más portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, incluidos, entre otros, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizadores, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes amortiguadores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes, agentes de ajuste del pH y gases inertes.
Los vehículos acuosos adecuados incluyen, entre otros, agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, inyección de dextrosa y Ringer lactato. Los vehículos no acuosos adecuados incluyen, entre otros, aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma. Los vehículos miscibles en agua adecuados incluyen, entre otros, etanol, 1,3-butanodiol, polietilen glicol líquido (por ejemplo, polietilen glicol 300 y polietilen glicol 400), propilen glicol, glicerina, W-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido.
Los agentes antimicrobianos o conservantes adecuados incluyen, entre otros, fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, timerosal, cloruro de benzalconio (por ejemplo., cloruro de bencetonio), metil y propil parabenos y ácido sórbico. Los agentes isotónicos adecuados incluyen, entre otros, cloruro de sodio, glicerina y dextrosa. Los agentes amortiguadores adecuados incluyen, entre otros, fosfato y citrato. Los antioxidantes adecuados son como se describieron en la presente descripción, incluidos el bisulfito y el metabisulfito de sodio. Los anestésicos locales adecuados incluyen, entre otros, clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión adecuados son como se describieron en la presente descripción, que incluyen carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes adecuados son los descritos en la presente descripción, que incluyen monolaurato de polioxietilensorbitán, monooleato de polioxietilensorbitán 80 y oleato de trietanolamina. Los agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen, entre otros, EDTA. Los agentes de ajuste de pH adecuados incluyen, entre otros, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Los agentes complejantes adecuados incluyen, entre otros, ciclodextrinas, incluidas aciclodextrina, p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina y sulfobutiléter 7-pciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, kS).
Cuando las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción se formulan para la administración de dosis múltiples, las formulaciones parenterales de dosis múltiples tienen que contener un agente antimicrobiano en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas. Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, como se sabe y se practica en la técnica.
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas para administración parenteral se proporcionan como soluciones estériles listas para usar. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos solubles secos estériles, incluidos polvos liofilizados y tabletas hipodérmicas, para reconstituir con un vehículo antes de usar. En otra modalidad más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como suspensiones estériles listas para usar. En otra modalidad más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos insolubles secos estériles para reconstituir con un vehículo antes de usar. En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como emulsiones estériles listas para usar.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción para administración parenteral pueden formularse como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, incluidas formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción para administración parenteral pueden formularse como una suspensión, sólida, semisólida o líquida tixotrópica, para administración como un depósito implantado. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción se dispersan en una matriz interna sólida, que está rodeada por una membrana polimérica externa que es insoluble en fluidos corporales, pero permite que el ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas se difunda.
Las matrices internas adecuadas incluyen, entre otras, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos, tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado reticulado.
Las membranas poliméricas externas adecuadas incluyen, entre otras, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, gomas de silicona, polidimetil siloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionómero, cauchos de epiclorhidrina de butilo, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol.
C. Administración tópica
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden administrarse por vía tópica a la piel, los orificios o la mucosa. La administración tópica, como se usa en la presente, incluye administración (intra)dérmica, conjuntival, intracorneal, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratoria y rectal.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden formularse en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para la administración tópica para efectos locales o sistémicos, incluidas emulsiones, soluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, ungüentos, polvos, apósitos, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, películas, aerosoles, irrigaciones, rociadores, supositorios, vendajes y parches dérmicos. La formulación tópica de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción también puede comprender liposomas, micelas, microesferas, nanosistemas y mezclas de los mismos. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para usar en las formulaciones tópicas proporcionadas en la presente descripción incluyen, entre otros, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizadores, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes amortiguadores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, potenciadores de la penetración, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes y gases inertes.
Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse por vía tópica mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis o microaguja o inyección sin aguja, como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) y BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden proporcionarse en forma de ungüentos, cremas y geles. Los vehículos de ungüento adecuados incluyen vehículos oleaginosos o hidrocarbonados, incluyendo manteca de cerdo, manteca de cerdo benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y otros aceites, vaselina blanca; vehículos emulsionables o de absorción, tales como vaselina hidrófila, sulfato de hidroxiestearina y lanolina anhidra; vehículos removibles de agua, tales como ungüentos hidrófilos; vehículos de ungüento solubles en agua, incluidos polietilen glicoles de peso molecular variable; vehículos de emulsión, ya sea emulsiones de agua en aceite (W/O) o emulsiones de aceite en agua (O/W), que incluyen alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Estos vehículos son emolientes, pero generalmente requieren la adición de antioxidantes y conservantes.
La base de crema adecuada puede ser aceite en agua o agua en aceite. Los vehículos de crema adecuados pueden ser lavables con agua y contener una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa también se denomina fase "interna", que generalmente se compone de vaselina y un alcohol graso como el alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa normalmente, aunque no necesariamente, excede en volumen a la fase oleosa, y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación de crema puede ser un surfactante no iónico, aniónico, catiónico o anfótero.
Los geles son sistemas semisólidos de tipo suspensión. Los geles monofásicos contienen macromoléculas orgánicas distribuidas sustancialmente de manera uniforme por todo el portador líquido. Los agentes gelificantes adecuados incluyen, entre otros, polímeros de ácido acrílico reticulados, tales como carbómeros, carboxipolialquilenos y CARBOPOL®; polímeros hidrófilos, tales como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y alcohol polivinílico; polímeros celulósicos, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas, tales como tragacanto y goma xantana; alginato de sodio; y gelatina. Con el fin de preparar un gel uniforme, pueden agregarse agentes dispersantes como alcohol o glicerina, o el agente gelificante puede dispersarse por trituración, mezcla mecánica y/o agitación.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden administrarse por vía rectal, uretral, vaginal o perivaginal en forma de supositorios, pesarios, catéteres, cataplasmas, pastas, polvos, apósitos, cremas, emplastos, anticonceptivos, ungüentos, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, aerosoles o enemas. Estas formas de dosificación pueden fabricarse mediante el uso de procesos convencionales como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.
Los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos sólidos para insertar en los orificios del cuerpo, que son sólidos a temperaturas normales, pero se derriten o ablandan a la temperatura corporal para liberar los ingredientes activos dentro de los orificios. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en los supositorios rectales y vaginales incluyen bases o vehículos, tales como agentes endurecedores, que producen un punto de fusión cercano a la temperatura corporal, cuando se formulan con las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción; y antioxidantes como se describe en la presente descripción, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Los vehículos adecuados incluyen, entre otros, manteca de cacao (aceite de teobroma), glicerina: gelatina, carbowax (polioxietilenglicol), espermaceti, parafina, cera blanca y amarilla, y mezclas apropiadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos. e hidrogeles, tales como alcohol polivinílico, metacrilato de hidroxietilo y ácido poliacrílico. También pueden usarse combinaciones de los distintos vehículos. Los supositorios rectales y vaginales pueden prepararse por compresión o por moldeo. El peso típico de un supositorio rectal y vaginal es de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 g.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden administrarse oftálmicamente en forma de soluciones, suspensiones, ungüentos, emulsiones, soluciones formadoras de gel, polvos para soluciones, geles, insertos oculares e implantes.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación al tracto respiratorio. Las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de aerosol o solución para el suministro mediante el uso de un contenedor presurizado, bomba, rociador, atomizador, como un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina, o nebulizador, solo o en combinación con un propulsor adecuado, tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Las composiciones farmacéuticas también pueden proporcionarse como un polvo seco para insuflar, solo o en combinación con un portador inerte como lactosa o fosfolípidos; y gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, que incluye quitosano o ciclodextrina.
Las soluciones o suspensiones para usar en un contenedor presurizado, bomba, spray, atomizador o nebulizador pueden formularse para contener etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del ingrediente activo proporcionado en la presente descripción; un propelente como solvente; y/o un surfactante, como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden micronizarse hasta un tamaño adecuado para el suministro por inhalación, como aproximadamente 50 micrómetros o menos, o aproximadamente 10 micrómetros o menos. Las partículas de tales tamaños pueden prepararse mediante el uso de un método de trituración conocido para los expertos en la técnica, como molienda en chorro espiral, molienda en chorro en lecho fluido, procesamiento de fluidos supercríticos para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por aspersión.
Las cápsulas, blísteres y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla de polvo de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción; una base de polvo adecuada, como lactosa o almidón; y un modificador de rendimiento, como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato. Otros excipientes o portadores adecuados incluyen, entre otros, dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción para administración inhalada/intranasal pueden comprender además un saborizante adecuado, como mentol y levomentol; y/o edulcorantes, tales como sacarina y sacarina de sodio.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata o liberación modificada, incluida la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
D. Liberación modificada
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción pueden formularse como una forma de dosificación de liberación modificada. Como se usa en la presente, el término "liberación modificada" se refiere a una forma de dosificación en donde la velocidad o el lugar de liberación de los ingredientes activos es diferente de la forma de dosificación inmediata cuando se administra por la misma vía. Las formas de dosificación de liberación modificada incluyen, entre otros, formas de dosificación retardadas, extendidas, prolongadas, sostenidas, pulsátiles, controladas, aceleradas y rápidas, dirigidas, programadas y de retención gástrica. Las composiciones farmacéuticas en formas de dosificación de liberación modificada pueden prepararse mediante el uso de una variedad de dispositivos y métodos de liberación modificada conocidos para los expertos en la técnica, incluidos, entre otros, dispositivos de liberación controlada de matriz, dispositivos de liberación controlada osmótica, dispositivos de liberación controlada de partículas múltiples, resinas de intercambio iónico, recubrimientos entéricos, recubrimientos multicapa, microesferas, liposomas y sus combinaciones. La velocidad de liberación de los ingredientes activos también puede modificarse mediante la variación de los tamaños de partícula y el polimorfismo de los ingredientes activos.
Los ejemplos de liberación modificada incluyen, entre otros, los descritos en Patente de EE.UU. núms.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; y 6,699,500.
1. Dispositivos de liberación controlada por matriz
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción en una forma de dosificación de liberación modificada pueden fabricarse mediante el uso de un dispositivo de liberación controlada de matriz conocido para los expertos en la técnica (ver, Takada y otros en "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery", vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999).
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción en una forma de dosificación de liberación modificada se formulan mediante el uso de un dispositivo de matriz erosionable, que son polímeros solubles, erosionables o hinchables en agua, incluidos, entre otros, polímeros sintéticos y polímeros naturales y derivados, tales como polisacáridos y proteínas.
Los materiales útiles para formar una matriz erosionable incluyen, entre otros, quitina, quitosano, dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarrobo, goma tragacanto, carragenanos, goma ghatti, goma guar, goma xantana y escleroglucano; almidones, tales como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos, como pectina; fosfátidos, como lecitina; alginatos; alginato de propilenglicol; gelatina; colágeno; Celulósicos, tales como etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), butirato de acetato de celulosa (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPm C), Hp MCP, HPMCAS, trimelitato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT) y etilhidroxietilcelulosa (EHEC); polivinilpirrolidona; alcohol de polivinilo; acetato de polivinilo; ésteres de ácidos grasos de glicerol; poliacrilamida; ácido poliacrílico; copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli(2-hidroxietilmetacrilato); polilactidas; copolímeros de ácido L-glutámico y etil-L-glutamato; copolímeros degradables de ácido láctico y ácido glicólico; ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico; y otros derivados del ácido acrílico, tales como homopolímeros y copolímeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo) y cloruro de metacrilato de (trimetilaminoetilo).
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción se formulan con un dispositivo de matriz no erosionable. Los ingredientes activos se disuelven o dispersan en una matriz inerte y se liberan principalmente por difusión a través de la matriz inerte una vez administrados. Los materiales adecuados para usar como dispositivo de matriz no erosionable incluyen, entre otros, plásticos insolubles, como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de acrilato de metilo y metacrilato de metilo, copolímeros de etileno y acetato de vinilo, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de tereftalato de polietileno, cauchos de butilo, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, copolímero de etileno/viniloxietanol, cloruro de polivinilo, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos y copolímeros de carbonato de silicona; polímeros hidrófilos, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, crospovidona y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado reticulado; y compuestos grasos, tales como cera de carnauba, cera microcristalina y triglicéridos.
En un sistema de liberación controlada de matriz, la cinética de liberación deseada puede controlarse, por ejemplo, a través del tipo de polímero empleado, la viscosidad del polímero, los tamaños de partícula del polímero y/o los ingredientes activos, la relación de los ingredientes activos frente al polímero y otros excipientes o portadores en las composiciones.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción en una forma de dosificación de liberación modificada pueden prepararse mediante métodos conocidos para los expertos en la técnica, que incluyen compresión directa, granulación seca o húmeda seguida de compresión y granulación por fusión seguida de compresión.
2. Dispositivos de liberación osmótica controlada
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción en una forma de dosificación de liberación modificada pueden fabricarse mediante el uso de un dispositivo de liberación osmótica controlada, que incluye, entre otros, sistema de una cámara, sistema de dos cámaras, tecnología de membrana asimétrica (AMT) y sistema de núcleo de extrusión (ECS). En general, tales dispositivos tienen al menos dos componentes: (a) un núcleo que contiene un ingrediente activo; y (b) una membrana semipermeable con al menos un puerto de suministro, que encapsula el núcleo. La membrana semipermeable controla la entrada de agua al núcleo desde un entorno acuoso de uso para provocar la liberación del fármaco por extrusión a través de los puertos de suministro. Además de los ingredientes activos, el núcleo del dispositivo osmótico incluye opcionalmente un agente osmótico, que crea una fuerza motriz para el transporte de agua desde el entorno de uso hasta el núcleo del dispositivo. Una clase de agentes osmóticos son los polímeros hidrófilos hinchables en agua, que también se denominan "osmopolímeros" e "hidrogeles." Los polímeros hidrófilos hinchables en agua adecuados como agentes osmóticos incluyen, entre otros, polímeros acrílicos y vinílicos hidrófilos, polisacáridos tales como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli(2 -metacrilato de hidroxietilo), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulado, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros de PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrófobos como el metacrilato de metilo y el acetato de vinilo, poliuretanos hidrofílicos que contienen grandes bloques de PEO, croscarmelosa de sodio, carragenina, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilcelulosa (CEC), alginato de sodio, policarbofilo, gelatina, goma xantana y glicolato de almidón de sodio.
La otra clase de agentes osmóticos son los osmógenos, que son capaces de absorber agua para afectar un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos adecuados incluyen, entre otros, sales inorgánicas, como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio y sulfato de sodio; azúcares, tales como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa y xilitol; ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutámico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico y ácido tartárico; urea; y mezclas de los mismos.
Pueden emplearse agentes osmóticos de diferentes velocidades de disolución para influir en la rapidez con la que se suministran los ingredientes activos inicialmente desde la forma de dosificación. Por ejemplo, azúcares amorfos, como MANNOGMS™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) puede usarse para proporcionar un suministro más rápido durante las primeras horas para producir rápidamente el efecto terapéutico deseado, y la liberación gradual y continua de la cantidad restante para mantener el nivel deseado de efecto terapéutico o profiláctico durante un período prolongado de tiempo. En este caso, los ingredientes activos se liberan a tal velocidad que reemplaza la cantidad del ingrediente activo metabolizado y excretado.
El núcleo también puede incluir una amplia variedad de otros excipientes y portadores como se describe en la presente descripción para mejorar el desempeño de la forma de dosificación o para promover la estabilidad o el procesamiento.
Los materiales útiles para formar la membrana semipermeable incluyen varios grados de acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y derivados celulósicos que son permeables al agua e insolubles en agua a pH fisiológicamente relevantes, o que son susceptibles de volverse insolubles en agua por alteración química, tal como la reticulación. Los ejemplos de polímeros adecuados útiles para formar el recubrimiento incluyen acetato de celulosa (CA) plastificado, no plastificado y reforzado, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, butirato de acetato de celulosa (CAB), carbamato de etilo CA, CAP, carbamato de metilo CA, succinato de CA, trimelitato de acetato de celulosa (CAT), dimetilaminoacetato de CA, carbonato de etilo de CA, cloroacetato de CA, oxalato de etilo de CA, sulfonato de metilo de CA, sulfonato de butilo de CA, sulfonato de ptolueno de CA, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, acetato de dimetil acetaldehído, triacetato de goma de algarrobo, etileno-vinilacetato hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos poli(acrílicos) y ésteres y ácidos poli(metacrílicos) y ésteres y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosano, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, ésteres de polivinilo y éteres, ceras naturales y ceras sintéticas.
La membrana semipermeable también puede ser una membrana microporosa hidrófoba, en donde los poros están sustancialmente rellenados con un gas y no se humedecen con el medio acuoso, sino que son permeables al vapor de agua, como se describe en la Patente de EE.UU. núm. 5,798,119. Tales membranas hidrofóbicas pero permeables al vapor de agua están típicamente compuestas de polímeros hidrofóbicos tales como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados del ácido poliacrílico, poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, fluoruro de polivinilideno, ésteres y éteres de polivinilo, ceras naturales, y ceras sintéticas.
Los puertos de suministro en la membrana semipermeable pueden formarse después del recubrimiento mediante perforación mecánica o con láser. Los puertos de suministro también pueden formarse in situ mediante la erosión de un tapón de material soluble en agua o mediante la ruptura de una porción más delgada de la membrana sobre una indentación en el núcleo. Además, pueden formarse puertos de suministro durante el proceso de recubrimiento, como en el caso de los recubrimientos de membrana asimétrica del tipo descrito en la Patente de EE.UU. núm.
5,612,059 y 5,698,220.
La cantidad total de ingredientes activos liberados y la velocidad de liberación pueden ser sustancialmente moduladas a través del grosor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo y el número, tamaño y posición de los puertos de suministro.
Las composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación de liberación osmótica controlada pueden comprender además excipientes o portadores convencionales adicionales como se describe en la presente descripción para promover el desempeño o el procesamiento de la formulación.
Las formas de dosificación de liberación controlada osmótica pueden prepararse de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos para los expertos en la técnica (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma y otros, Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma y otros, J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción se formulan como una forma de dosificación de liberación controlada AMT, que comprende una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que comprende los ingredientes activos y otros excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Ver, Patente de EE.UU. núm. 5,612,059 y WO 2002/17918. Las formas de dosificación de liberación controlada AMT pueden prepararse de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos para los expertos en la técnica, que incluyen compresión directa, granulación en seco, granulación húmeda y un método de recubrimiento por inmersión.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción se formulan como una forma de dosificación de liberación controlada ESC, que comprende una membrana osmótica que recubre un núcleo que comprende los ingredientes activos, una hidroxiletilcelulosa y otros excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
3. Dispositivos de liberación controlada de partículas múltiples
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción en una forma de dosificación de liberación modificada pueden fabricarse como un dispositivo de liberación controlada de múltiples partículas, que comprende una multiplicidad de partículas o gránulos, que van de aproximadamente 10 pm a aproximadamente
3 mm, de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 2,5 mm, o de aproximadamente 100 pm a aproximadamente
1 mm de diámetro. Dichos multiparticulados pueden fabricarse mediante los procesos conocidos para los expertos en la técnica, que incluyen granulación húmeda y seca, extrusión/esferonización, compactación con rodillos, congelación por fusión y recubrimiento por pulverización de núcleos de semillas. Ver, por ejemplo, Multiparticulate
Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.
Otros excipientes o portadores, como se describe en la presente descripción, pueden mezclar con las composiciones farmacéuticas para ayudar en el procesamiento y la formación de las multipartículas. Las partículas resultantes pueden constituir ellas mismas el dispositivo multiparticulado o pueden estar recubiertas por varios materiales formadores de película, tales como polímeros entéricos, polímeros hinchables en agua y polímeros solubles en agua. Las multipartículas pueden procesarse adicionalmente como una cápsula o una tableta.
4. Suministro dirigido
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción también pueden formularse para dirigirse a un tejido, receptor u otra área particular del cuerpo del sujeto a tratar, incluidos los sistemas de suministro basados en liposomas, eritrocitos resellados y anticuerpos. Los ejemplos incluyen, entre otros, los que se describen en las Patentes de EE.UU. núms. 6,316,652; 6,274,552; 6,271,359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131,570; 6,120,751;
6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542; y 5,709,874.
Métodos de uso
En un ejemplo, en la presente descripción se describe un método para tratar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa, inflamatoria, neurodegenerativa o inmunomediada, en una modalidad, esclerosis múltiple, en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000038_0001
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; en donde:
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, ciano, halo o nitro; (b) alquilo Ci-6, alquenilo
C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-1o, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, -C(S)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(O)SR1a, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OC(S)R1a, -OC(S)OR1a, -OC(S)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(O)SR1d, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aC(S)R1d, -NR1aC(S)OR1d, -NR1aC(S)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c;
R4 es (i) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, het heterociclilo; o (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(O)SR1a, -C(NR1a)NR1bR1c, -C(S)R1a, -C(S)OR1a, o -C(S)NR1bR1c,
R6 es alquilo C1-10, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; y
cada R1a, R1b, R1cy R1d es independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,
cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un ejemplo o más, en un ejemplo, con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(O)SRa, -C(NRa)NRbRc, -C(S)Ra, -C(S)ORa, -C(S)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(O)SRa, -OC(=NRa)NRbRc, -OC(S)Ra, -OC(S)ORa, -OC(S)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(O)SRd, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaC(S)Rd, -NRaC(S)ORd, -NRaC(S)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRC, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa;
en donde cada Qa se selecciona independientemente de: (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(O)SRe, -C(NRe)NRfRg, -C(S)Re, -C(S)ORe, -C(S)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(O)SRe, -OC(=NRe)NRfRg, -OC(S)Re, -OC(S)ORe, -OC(S)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(O)SRf, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReC(S)Rh, -NReC(S)ORf, -NReC(S)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, y -S(O)2NRfRg; en donde cada Re, Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al cual ellos están unidos forman heterociclilo.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción que comprende un compuesto de fórmula I para usar en un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa, inflamatoria, neurodegenerativa o inmunomediada.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona el compuesto o la composición farmacéutica de Fórmula I para usar, en donde la enfermedad es una enfermedad inmunomediada; o en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmune; o en donde la enfermedad es esclerosis múltiple; o en donde la enfermedad es MS recurrente-remitente (RR-MS), MS progresiva primaria (PP-MS), MS progresiva recurrente (PR-MS) o MS secundaria progresiva (SP-MS); o en donde la enfermedad es neuromielitis óptica; o en donde la enfermedad es parálisis cerebral; o en donde la enfermedad es la degeneración de la médula espinal como resultado de la deficiencia metabólica de cobalamina; o en donde la enfermedad es una enfermedad de desmielinización no inflamatoria; o en donde la enfermedad es una lesión isquémica del cerebro; o en donde la enfermedad es un accidente cerebrovascular o una lesión por conmoción cerebral.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona un compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en un método para tratar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa, inflamatoria, neurodegenerativa o inmunomediada, en donde el método comprende en una modalidad, esclerosis múltiple, en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto el compuesto o la composición farmacéutica, en donde el compuesto se selecciona de:
6-ciclohexil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona A1; y
4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)piridin-2(1H)-tiona A2;
y enantiómeros, mezclas de enantiómeros, tautómeros, mezclas de dos o más tautómeros y variantes isotópicas de los mismos; y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad más, en la presente descripción se proporciona un compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en un método para tratar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa, inflamatoria, neurodegenerativa o inmunomediada, en una modalidad, esclerosis múltiple, en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto el compuesto o la composición farmacéutica, en donde el compuesto se selecciona de:
6-ciclohexil-4-metilpiridin-2(1 H)-tiona A1;
4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)piridin-2(1H)-tiona A2; y
6-ciclopropil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona A7;
y enantiómeros, mezclas de enantiómeros, tautómeros, mezclas de dos o más tautómeros y variantes isotópicas de los mismos; y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, se proporciona en la presente descripción un compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en un método para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona un compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o la composición farmacéutica proporcionada que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
En otra modalidad más, en la presente descripción se proporciona un compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o la composición farmacéutica en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto. un compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en
En otra modalidad más, se proporciona en la presente descripción un método para tratar una enfermedad inmunomediada en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o la composición farmacéutica siempre que incluya un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg/día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg/día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg/día. En otra modalidad más, la cantidad terapéuticamente efectiva oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 mg/kg/día. En otra modalidad más, la cantidad terapéuticamente efectiva oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg/día. En otra modalidad más, la cantidad terapéuticamente efectiva oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg/kg/día. En otra modalidad más, la cantidad terapéuticamente efectiva oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg/día. En otra modalidad más, la cantidad terapéuticamente efectiva oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día. En otra modalidad más, la cantidad terapéuticamente efectiva oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg/día.
Se entiende que la dosis administrada también puede expresarse en unidades distintas de mg/kg/día. Por ejemplo, las dosis para administración parenteral pueden expresarse como mg/m2/día. Un experto en la técnica sabría fácilmente cómo convertir dosis de mg/kg/día a mg/m2/día dada la altura o el peso de un sujeto o ambos. Por ejemplo, una dosis de 1 mg/m2/día para un humano de 65 kg es aproximadamente igual a 38 mg/kg/día.
En ciertas modalidades, el sujeto es un mamífero. En ciertas modalidades, el sujeto es un humano.
En ciertas modalidades, las enfermedades que son tratables incluyen, entre otras, hepatitis crónica activa (CAH), cirrosis biliar primaria (PBC), colangitis esclerosante primaria (PSC), enfermedad celíaca, anemia perniciosa y enfermedad inflamatoria intestinal.
En ciertas modalidades, las enfermedades que son tratables incluyen, entre otras, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP), síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS), miastenia grave, meuromiotonía (síndrome de Isaacs), síndrome del hombre rígido o síndrome de Moersch-Woltmann, esclerosis múltiple (MS), síndrome de Gillain-Barre, neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción (MMN), gammapatía monoclonal, trastornos neurológicos paraneoplásicos (PND), síndrome de opsoclono-mioclono (OMS), encefalomielitis y retinopatía autoinmune (AR) (retinopatía asociada a la recuperación (RAR)).
En ciertas modalidades, las enfermedades que son tratables incluyen, entre otras, vascolitides necrosante sistémica, poliarteritis nodosa (PAN), polimialgia reumática, síndrome de Churg-Strauss (CSS), angeítis alérgica granulomatosa, vasculitis por hipersensibilidad, enfermedad de Wegener, granulomatosis, arteritis temporal, arteritis de células gigantes (GCV), arteritis de Takayasu (TAK), enfermedad de Kawasaki (KD), vasculitis aislada del sistema nervioso central, vasculitis del CNS, tromboangeítis obliterante, enfermedad de Buerger, sarcoidosis, enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), crioglobulinemia y criopatías.
En ciertas modalidades, las enfermedades que son tratables incluyen, entre otras, enfermedad de Meniere, fenómeno de Raynaud, síndrome antifosfolípido (APS), síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), enfermedad autoinmune del oído interno (AIED) y síndrome de Cogan.
En ciertas modalidades, las enfermedades que son tratables incluyen, entre otras, alopecia areata, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, parálisis cerebral, dermatomiositis, diabetes (tipo 1), ciertas artritis idiopáticas juveniles, glomerulonefritis, enfermedad de Graves, Síndrome de Guilain-Barre, púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia grave, ciertas miocarditis, esclerosis múltiple, pénfigo/penfigoide, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, artritis psoriásica, psoriasis, artritis reumatoide, esclerodermia/esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, ciertas tiroiditis, ciertas uveítis, vitiligo y granulomatosis con poliangeítis (Wegener).
En ciertas modalidades, las enfermedades que son tratables incluyen, entre otras, degeneración de la médula espinal como resultado de una deficiencia metabólica de cobalamina, enfermedad de desmielinización, una enfermedad de desmielinización inflamatoria, una enfermedad de desmielinización no inflamatoria, una lesión isquémica en el cerebro, accidente cerebrovascular o una lesión por conmoción cerebral. En ciertas modalidades, la enfermedad de desmielinización no inflamatoria es esclerosis múltiple. En ciertas modalidades, la enfermedad de desmielinización no inflamatoria es MS remitente-recurrente (r R-MS), MS primaria progresiva (PP-MS), MS progresiva recurrente (PR-MS) o MS progresiva secundaria (SP-MS).
En ciertas modalidades, la enfermedad que es tratable es una enfermedad proliferativa. En ciertas modalidades, la enfermedad que es tratable es una enfermedad inflamatoria. En ciertas modalidades, la enfermedad que es tratable es una enfermedad neurodegenerativa. En ciertas modalidades, la enfermedad que es tratable es una enfermedad inmunomediada.
En ciertas modalidades, la enfermedad inmunomediada es una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con disfunción inmunitaria, inmunodeficiencia o inmunomodulación, que incluye, entre otras, enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplante de tejido, enfermedad de injerto contra huésped, cicatrización de las heridas, enfermedad renal. esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino (incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa (UC)), lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma y Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD).
En ciertas modalidades, la enfermedad inmunomediada es una enfermedad autoinmune. En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune es una enfermedad autoinmune mediada por células B. En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune es una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos. En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune es una enfermedad autoinmune mediada por células T.
En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune es alopecia areata, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, dermatomiositis, diabetes (tipo 1), ciertas artritis idiopáticas juveniles, glomerulonefritis, enfermedad de Graves, síndrome de Guilain-Barre, púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia gravis, ciertas miocarditis, esclerosis múltiple, pénfigo/penfigoide, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, artritis psoriásica, psoriasis, artritis reumatoide, esclerodermia/esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, ciertas tiroiditis, ciertas uveítis, vitiligo o Granulomatosis con poliangitis (Wegener).
En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune es esclerosis múltiple (MS). En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune es una MS remitente-recurrente (RR-MS). En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune es la MS progresiva primaria (PP-MS). En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune es MS progresiva recurrente (PR-MS). En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune es MS progresiva secundaria (SP-MS).
En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune es neuromielitis óptica (NMO), trastorno del espectro NMO (NMOSD) o enfermedad de Devic.
En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es un carcinoma, que incluye, entre otros, carcinomas mediados por Kit, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso, teratocarcinoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cerebro, carcinoma intracraneal, glioblastoma (que incluye glioblastoma mediado por PDGFR), glioblastoma multiforme (incluido el glioblastoma multiforme mediado por PDGFR), neuroblastoma, cáncer de laringe, neoplasias endocrinas múltiples 2A y 2B (MENS 2A y MENS 2B) (incluido el MENS mediado por RET), cáncer de tiroides (incluido el esporádico y familiar carcinoma medular de tiroides), carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de paratiroides (incluido cualquier carcinoma de tiroides mediado por RET), cáncer folicular de tiroides, cáncer anaplásico de tiroides, carcinoide bronquial, carcinoma de células en avena, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas (incluidos FLT3 y/o cáncer de pulmón microcítico mediado por Kit), cáncer de estómago/gástrico, cáncer gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal (GIST) (incluido GIST mediado por Kit y GIST mediado por PDGFR a), cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, carcinoma de células de los islotes, cáncer hepático/de hígado, metástasis en el hígado, cáncer de vejiga, cáncer de células renales (incluido el cáncer de células renales mediado por PDGFR), cánceres del tracto genitourinario, cáncer de ovario (incluido el cáncer de ovario mediado por Kit y/o PDGFR), cáncer de endometrio (incluido el cáncer de endometrio mediado por CSF-1R), cáncer de cuello uterino, cáncer de mama (incluido el cáncer de mama mediado por FLT3 y/o PDGFR), cáncer de próstata (incluido el cáncer de próstata mediado por Kit), tumores de células germinales (incluidos los tumores de células germinales mediados por Kit), seminomas (incluidos los seminomas mediados por Kit), disgerminomas (incluidos los disgerminomas mediados por Kit), melanoma (incluidos el melanoma mediado por PDGFR), metástasis óseas (incluidas las metástasis óseas mediadas por CSF-1R), tumores metastásicos (incluidos los tumores mediados por VEGFR), tumores del estroma, tumores neuroendocrinos, angiogénesis tumoral (incluidos la angiogénesis tumoral mediada por VEGFR), y tumores mesodérmicos mixtos.
En ciertas modalidades, las enfermedades proliferativas son sarcomas, que incluyen, entre otros, sarcomas mediados por PDGFR, osteosarcoma, sarcoma osteogénico, cáncer de hueso, glioma (incluidos gliomas mediados por PDGFR y/o mediados por CSF-1R), astrocitoma, tumores vasculares (incluye tumores vasculares mediados por VEGFR), sarcoma de Kaposi, carcinosarcoma, hemangiosarcomas (incluye hemangiosarcomas mediados por VEGFR3) y linfangiosarcoma (incluye linfangiosarcoma mediado por VEGFR3).
En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una neoplasia maligna hematológica. En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una neoplasia maligna hematológica recidivante. En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una neoplasia maligna hematológica refractaria. En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una neoplasia maligna hematológica resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una neoplasia maligna hematológica resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una neoplasia maligna hematológica resistente al inhibidor de la cinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una neoplasia maligna hematológica resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una neoplasia maligna hematológica resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una neoplasia maligna hematológica resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una neoplasia maligna hematológica resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una neoplasia maligna hematológica resistente a citarabina.
En ciertas modalidades, la neoplasia maligna hematológica es mieloma, leucemia, enfermedades mieloproliferativas, leucemia mieloide aguda (AML) (incluye leucemia mieloide aguda mediada por FLT3 y/o mediada por KIT y/o mediada por CSF1R), leucemias mieloides crónicas (CML) (incluye leucemia mieloide crónica mediada por FLT3 y/o mediada por PDGFR), leucemias mielodisplásicas (incluye la leucemia mielodisplásica mediada por FLT3), síndrome mielodisplásico (incluye el síndrome mielodisplásico mediado por FLT3 y/o mediado por Kit), síndrome hipereosinofílico idiopático (HES) (incluye HES mediada por PDGFR), leucemia eosinofílica crónica (CEL) (incluye CEL mediada por PDGFR), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia de mastocitos (incluye leucemia de mastocitos mediada por Kit) o mastocitosis sistémica (incluye mastocitosis sistémica mediada por Kit).
En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es linfoma, enfermedades linfoproliferativas, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemias linfoblásticas agudas de células B, leucemias linfoblásticas agudas de células T, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia de células asesinas naturales (NK), linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células T o linfoma de células asesinas naturales (NK).
En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es histiocitosis de células de Langerhans (incluye histiocitosis de células de Langerhans mediada por CSF-1R y/o mediada por FLT3), tumores de mastocitos o mastocitosis.
En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es leucemia. En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es leucemia recidivante. En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es leucemia refractaria. En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es leucemia resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es leucemia resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es una leucemia resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es leucemia resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es leucemia resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es leucemia resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es leucemia resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es leucemia resistente a citarabina.
En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia aguda. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia aguda recidivante. En ciertas modalidades, la leucemia es una leucemia aguda refractaria. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia aguda resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la leucemia es una leucemia aguda resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la leucemia es una leucemia aguda resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia aguda resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia aguda resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia aguda resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia aguda resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia aguda resistente a citarabina. En ciertas modalidades, la leucemia es una leucemia hereditaria. En ciertas modalidades, la leucemia hereditaria es neutropenia congénita grave (SCN). En ciertas modalidades, la leucemia hereditaria es un trastorno plaquetario familiar con leucemia mielógena aguda (FDP/AML). En ciertas modalidades, la leucemia está provocada por LEF1. En ciertas modalidades, la leucemia está mediada por LEF1. En ciertas modalidades, la leucemia está provocada porGSK3.
En ciertas modalidades, la leucemia es ALL. En ciertas modalidades, la leucemia es ALL recidivante. En ciertas modalidades, la leucemia es una ALL refractaria. En ciertas modalidades, la leucemia es una ALL resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la leucemia es una ALL resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la leucemia es una ALL resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la leucemia es ALL resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es ALL resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es una ALL resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es una ALL resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la leucemia es ALL resistente a citarabina.
En una modalidad, la ALL es leucemia que se origina en las células blásticas de la médula ósea (células B), el timo (células T) o los ganglios linfáticos. La ALL se clasifica de acuerdo con el esquema de clasificación morfológica franco-estadounidense-británica (FAB) como L1 - linfoblastos maduros (células T o células pre-B), L2 - linfoblastos inmaduros y pleomórficos (de formas diversas) (células T o células pre-B), y L3 - linfoblastos (células B, células de Burkitt). En otra modalidad, ALL se origina en las células blásticas de la médula ósea (células B). En otra modalidad más, ALL se origina en el timo (células T). En otra modalidad más, ALL se origina en los ganglios linfáticos. En otra modalidad más, la ALL es de tipo L1 caracterizada por linfoblastos de apariencia madura (células T o células pre-B). En otra modalidad más, la ALL es de tipo L2 caracterizada por linfoblastos inmaduros y pleomórficos (de formas diversas) (células T o células pre-B). En aún otra modalidad, la ALL es de tipo L3 caracterizada por linfoblastos (células B; células de Burkitt).
En ciertas modalidades, la leucemia es AML. En ciertas modalidades, la leucemia es AML recidivante. En ciertas modalidades, la leucemia es AML refractaria. En ciertas modalidades, la leucemia es AML resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la leucemia es AML resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la leucemia es una LMA resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la leucemia es AML resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es AML resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es AML resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es AML resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la leucemia es AML resistente a citarabina. En ciertas modalidades, la AML tiene una mutación RAS. En ciertas modalidades, la mutación RAS es NRAS, KRAS o HRAS. En ciertas modalidades, la mutación RAS es NRAS. En ciertas modalidades, la mutación RAS es KRAS. En ciertas modalidades, la mutación RAS es HRAS. En ciertas modalidades, la AML es AML indiferenciada (M0), leucemia mieloblástica (M1), leucemia mieloblástica (M2), leucemia promielocítica (M3 o variante M3 [M3V]), leucemia mielomonocítica (M4 o variante M4 con eosinofilia [M4E]), leucemia monocítica (M5), eritroleucemia (M6) o leucemia megacarioblástica (M7). En una modalidad, AML es AML indiferenciada (M0). En otra modalidad, AML es leucemia mieloblástica (M1). En otra modalidad más, AML es leucemia mieloblástica (M2). En otra modalidad más, AML es leucemia promielocítica (M3 o variante M3 [M3V]). En otra modalidad más, AML es leucemia mielomonocítica (variante m4 o M4 con eosinofilia [M4E]). En otra modalidad más, AML es leucemia monocítica (M5). En otra modalidad más, AML es eritroleucemia (M6). En aún otra modalidad, AML es leucemia megacarioblástica (M7).
En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia crónica. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia crónica recidivante. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia crónica refractaria. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia crónica resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia crónica resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la leucemia es una leucemia crónica resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia crónica resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia crónica resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia crónica resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia crónica resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia crónica resistente a citarabina.
En ciertas modalidades, la leucemia es CLL. En ciertas modalidades, la leucemia es CLL recidivante. En ciertas modalidades, la leucemia es CLL refractaria. En ciertas modalidades, la leucemia es CLL resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la leucemia es LLC resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la leucemia es una CLL resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la leucemia es CLL resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es CLL resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es CLL resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es CLL resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la leucemia es CLL resistente a citarabina.
En ciertas modalidades, la leucemia es CML. En ciertas modalidades, la leucemia es CLM recidivante. En ciertas modalidades, la leucemia es CML refractaria. En ciertas modalidades, la leucemia es CML resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la leucemia es CML resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la leucemia es una CML resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la leucemia es CML resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es CML resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es CML resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la leucemia es CML resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la leucemia es CML resistente a citarabina. En ciertas modalidades, la leucemia es CML juvenil. En ciertas modalidades, la leucemia es CML juvenil con una o más mutaciones en NF-1.
En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia de células T. En una modalidad, la leucemia de células T es leucemia de células T periféricas, leucemia linfoblástica de células T, leucemia cutánea de células T y leucemia de células T adultas. En otra modalidad, la leucemia de células T es leucemia de células T periféricas. En otra modalidad más, la leucemia de células T es leucemia linfoblástica de células T. En otra modalidad más, la leucemia de células T es leucemia cutánea de células T. En aún otra modalidad, la leucemia de células T es leucemia de células T adultas.
En ciertas modalidades, la leucemia es Filadelfia positiva. En una modalidad, la leucemia positiva para Filadelfia es AML positiva para Filadelfia, que incluye, entre otras, AML indiferenciada (M0), leucemia mieloblástica (M1), leucemia mieloblástica (M2), leucemia promielocítica (M3 o variante M3 [M3V]), leucemia mielomonocítica (M4 o variante M4 con eosinofilia [M4E]), leucemia monocítica (M5), eritroleucemia (M6) o leucemia megacarioblástica (M7). En otra modalidad, la leucemia Filadelfia positiva es la ALL Filadelfia positiva.
En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es cáncer, que incluye, entre otros, cáncer de cabeza y cuello (de origen en labio, cavidad oral, orofaringe, hipofaringe, laringe, nasofaringe, cavidad nasal, senos paranasales o glándulas salivales), cáncer de pulmón ( incluye cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), cánceres del tracto gastrointestinal (incluye el cáncer de esófago), cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer anal, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, cáncer de las vías biliares extrahepáticas, cáncer de la ampolla de vater, cáncer de mama, cánceres ginecológicos (incluye el cáncer de cuello uterino), cáncer del cuerpo uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, cáncer de ovario, neoplasia del cáncer trofoblástico gestacional, cáncer testicular, cánceres del tracto urinario (incluye el cáncer renal), cáncer de vejiga urinaria cáncer, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de uretra, tumores neurológicos, neoplasias endocrinas (incluye los tumores carcinoides y de células de los islotes), feocromocitoma, carcinoma de la corteza adrenal, carcinoma de paratiroides y metástasis a glándulas endocrinas.
Otros ejemplos de cánceres son el carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, condrosarcoma (un cáncer que surge en las células del cartílago), condrosarcoma mesenquimatoso, sarcomas de tejidos blandos (incluye los tumores malignos que pueden surgir en cualquiera de los tejidos mesodérmicos (músculos, tendones, vasos que transportan sangre o linfa, articulaciones y grasa), sarcomas de tejidos blandos (incluye sarcoma alveolar de partes blandas), angiosarcoma, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma, histiocitoma fibroso maligno, hemangiopericitoma, mesenquimoma, schwannoma, tumores neuroectodérmicos periféricos, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial, tumor trofoblástico gestacional (malignidad en que los tejidos formados en el útero después de la concepción se vuelven cancerosos), linfoma de Hodgkin y cáncer de laringe.
En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una enfermedad de proliferación no maligna, que incluye, entre otras, aterosclerosis (incluye aterosclerosis mediada por PDGFR), reestenosis después de angioplastia vascular (incluye reestenosis mediada por PDGFR) y trastornos fibroproliferativos (incluye bronquiolitis obliterante y mielofibrosis idiopática).
En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con disfunción inmunitaria, inmunodeficiencia o inmunomodulación, que incluye, entre otras, enfermedades autoinmunitarias, rechazo al trasplante de tejidos, enfermedad de injerto contra huésped, cicatrización de las heridas, enfermedad renal, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino (incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (UC)), lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es una enfermedad infecciosa. En ciertas modalidades, la enfermedad infecciosa es una infección fúngica. En ciertas modalidades, la enfermedad infecciosa es una micosis superficial (por ejemplo, Tinea versicolor). En ciertas modalidades, la enfermedad infecciosa es una micosis cutánea (por ejemplo, epidermis). En ciertas modalidades, la enfermedad infecciosa es una micosis subcutánea. En ciertas modalidades, la enfermedad infecciosa es una micosis sistémica.
En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es leucemia, leucemia de células T adultas, leucemia promielocítica, leucemia de células pre-B, linfoma, linfoma de células del manto, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario, melanoma, glioma, cáncer de hígado, cáncer renal, cáncer colorrectal, rabdomiosarcoma, cáncer de lengua, cáncer de estómago, mieloma múltiple, cáncer de vejiga, cáncer de tiroides, carcinoma epidermoide, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón NSC o cáncer de pulmón de células grandes.
En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es leucemia de células T adultas, leucemia promielocítica, leucemia de células pre-B, linfoma, linfoma de células del manto, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario, melanoma, glioma, cáncer de hígado, cáncer renal, cáncer colorrectal, rabdomiosarcoma, cáncer de lengua, cáncer de estómago, mieloma múltiple, cáncer de vejiga, cáncer de tiroides, carcinoma epidermoide, cáncer de pulmón NSC o cáncer de pulmón de células grandes.
En ciertas modalidades, la enfermedad proliferativa es leucemia, leucemia de células T adultas, leucemia promielocítica, leucemia de células pre-B, linfoma, linterna de células del manto, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de lengua, mieloma múltiple, o cáncer de pulmón de células grandes.
En ciertas modalidades, el sujeto a tratar con un compuesto o la composición farmacéutica para usar en un método proporcionado en la presente descripción no ha sido tratado con terapia anticancerígena para la enfermedad proliferativa a tratar antes de la administración del compuesto o la composición farmacéutica proporcionada, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
En ciertas modalidades, el sujeto que se va a tratar con el compuesto o la composición farmacéutica que se proporciona en la presente descripción para usar en un método ha sido tratado con terapia anticancerígena para la enfermedad proliferativa que se va a tratar antes de la administración del compuesto o la composición farmacéutica que se proporciona en la presente descripción que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
En ciertas modalidades, el sujeto a tratar con un compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en un método proporcionado en la presente descripción ha desarrollado resistencia al fármaco a la terapia anticancerígena. un compuesto a la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en
En ciertas modalidades, en la presente descripción se proporciona un método para tratar a un sujeto que se ha sometido a una cirugía en un intento de tratar la enfermedad o afección en cuestión, así como también a los que no. Debido a que los sujetos con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento dado a un sujeto en particular puede variar, en dependencia de su pronóstico. El médico experto podrá determinar fácilmente, sin experimentación indebida, agentes secundarios específicos, tipos de cirugía y tipos de terapia estándar no basada en fármacos que pueden usarse de manera efectiva para tratar a un sujeto individual con cáncer. En la presente descripción se proporciona un compuesto o composición para usar en un método para tratar a un sujeto independientemente de la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad.
En dependencia de la enfermedad a tratar y la condición del sujeto, el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto puede administrarse por las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, compuesto intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, CIV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). El compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción, por ejemplo, un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto puede formularse, solo o junto, en unidades de dosificación adecuadas con excipientes, portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, apropiados para cada vía de administración.
En una modalidad, el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra por vía oral. En otra modalidad, el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra por vía parenteral. En otra modalidad más, el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra por vía intravenosa. En otra modalidad más, el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada para usar que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto, se administra por vía intramuscular. En otra modalidad más, el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o hidrato una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diasterómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra tópicamente. El compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción, El compuesto o la composición farmacéutica proporcionada que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto puede suministrarse como una dosis única tal como, por ejemplo, una sola inyección en bolo, o tabletas o píldoras orales; o con el tiempo, tal como, por ejemplo, infusión continua a lo largo del tiempo o dosis divididas en bolo a lo largo del tiempo. El compuesto proporcionado en la presente descripción puede administrarse repetidamente si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad estable o una regresión, o hasta que el paciente experimente una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. La enfermedad estable o la ausencia de la misma se determina mediante métodos conocidos en la técnica, como la evaluación de los síntomas del paciente, el examen físico, la visualización del tumor del que se han obtenido imágenes mediante el uso de rayos X, CAT, PET o MRI y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.
El compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción,
El compuesto o la composición farmacéutica proporcionada, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto, puede administrarse una vez al día (QD), o dividirse en múltiples dosis diarias tales como dos veces al día (BID) y tres veces al día (TID). Además, la administración puede ser continua, es decir, todos los días, o de forma intermitente. El término "intermitente" o "intermitentemente", tal como se usa en la presente descripción, significa detenerse y comenzar a intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente del compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable se administra de uno a seis días por semana, se administra en ciclos (por ejemplo, administración diaria durante dos a ocho semanas consecutivas, luego un período de descanso sin administración de hasta una semana), o administración en días alternos.
En ciertas modalidades, el compuesto o el producto farmacéutico proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido de un descanso durante un período de tiempo y la repetición de esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
En una modalidad, en la presente descripción se proporciona un compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción usar en un método para inducir la producción de proteína básica de mielina en una célula, que comprende poner en contacto la célula con el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
un compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en
En otra modalidad, en la presente descripción se proporciona un método para inhibir una citocina proinflamatoria en una célula, que comprende poner en contacto la célula con el compuesto o el fármaco proporcionado en la presente descripción, siempre que incluya un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópicas hidratada de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
En otra modalidad más, el compuesto o la composición farmacéutica que se proporciona en la presente descripción es un método para proporcionar neuroprotección a un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto el compuesto o el fármaco que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
El compuesto o la composición farmacéutica que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto también puede combinarse o usarse en combinación con otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad descrita en la presente descripción. En ciertas modalidades, el otro agente terapéutico es uno que previene la extravasación de linfocitos. En ciertas modalidades, el otro agente terapéutico es uno que potencia la metilación. Como se usa en la presente, el término "en combinación" incluye el uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). Sin embargo, el uso del término "en combinación" no restringe el orden en que se administran las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) a un sujeto con una enfermedad o trastorno. Una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto proporcionado en la presente descripción) puede administrarse al sujeto antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitante o posterior a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico). La terapia triple también se contempla en la presente descripción.
La vía de administración del compuesto o la composición farmacéutica proporcionada, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereoisómeros de los mismos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, es independiente de la vía de administración de una segunda terapia. En una modalidad, el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros de los mismos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra por vía oral. En otra modalidad, el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros de los mismos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra por vía intravenosa. Así, de acuerdo con estas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros de los mismos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto se administra por vía oral o intravenosa, y la segunda terapia puede administrarse por vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, vía inhalación, por vía vaginal, intraocular, mediante administración local mediante catéter o endoprótesis, por vía subcutánea, intraadiposal, intraarticular, intratecal o en una forma de dosificación de liberación lenta. En una modalidad, el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros de los mismos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto y una segunda terapia se administran por el mismo modo de administración, por vía oral o por vía IV. En otra modalidad, el compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros de los mismos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, se administra por un modo de administración, por ejemplo, por vía IV, mientras que el segundo agente (un agente anticanceroso) se administra por otro modo de administración, por ejemplo, por vía oral. compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en un método
En ciertas modalidades, cada una de las proporcionadas en la presente descripción puede comprender, además, de independientemente, la etapa de administrar un segundo agente terapéutico.
Los compuestos proporcionados en la presente descripción también pueden proporcionarse como un artículo de fabricación mediante el uso de materiales de empaque bien conocidos por los expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. núms. 5,323,907; 5,052,558; y 5,033,252. Los ejemplos de materiales de empaque farmacéutico incluyen, entre otros, empaque tipo burbuja, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, contenedores, jeringas y cualquier material de empaque adecuado para una formulación seleccionada y el modo previsto de administración y tratamiento.
En ciertos ejemplos, o el producto farmacéutico en la presente descripción también son kits que, cuando los usa el médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un sujeto. En ciertos ejemplos, el kit incluye un contenedor y una forma de dosificación de un compuesto o el producto farmacéutico de la presente descripción, que incluye un solo enantiómero o una mezcla de sus diastereómeros; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
ejemplos,
En ciertos ejemplos, el kit incluye un contenedor que comprende una forma de dosificación descrita del compuesto o el producto farmacéutico de la presente descripción, que incluye un solo enantiómero o una mezcla de sus diastereómeros; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en un contenedor que comprende uno o más agentes terapéuticos descritos en la presente descripción.
Los kits descritos en la presente descripción pueden incluir además dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, entre otros, jeringas, inyectores sin aguja, bolsas de goteo, parches e inhaladores. Los kits descritos en la presente descripción también pueden incluir condones para la administración de los ingredientes activos.
Los kits descritos en la presente descripción pueden incluir además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en forma sólida que debe reconstituirse para la administración parenteral, el kit puede comprender un contenedor sellado de un vehículo adecuado en donde el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros: vehículos acuosos, que incluye, entre otros, Agua para Inyección USP, inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Dextrosa e Inyección de Cloruro de Sodio y Ringer Lactato; vehículos miscibles en agua, que incluye, entre otros, alcohol etílico, polietilen glicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos, que incluye, entre otros, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
En ciertas modalidades, en la presente descripción se proporciona un compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en un método para reducir la secreción de una citocina proinflamatoria en una célula, que comprende la etapa de poner en contacto la célula con una cantidad efectiva del compuesto o el producto farmacéutico proporcionado en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto. En ciertas modalidades, la citocina proinflamatoria es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). En ciertas modalidades, la célula es una célula humana.
un compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en
En ciertas modalidades, en la presente descripción se proporciona un método para proteger un oligodendrocito contra la apoptosis inducida por una citocina proinflamatoria, que comprende la etapa de poner en contacto el oligodendrocito con una cantidad efectiva del compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto. En ciertas modalidades, la citocina proinflamatoria es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). En ciertas modalidades, el oligodendrocito es un oligodendrocito humano.
un compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en
En ciertas modalidades, en la presente descripción se proporciona un compuesto o el fármaco proporcionado en la presente descripción para usar en un método para inducir la producción de proteína básica de mielina en una célula, que comprende la etapa de poner en contacto la célula con una cantidad efectiva del compuesto o el fármaco proporcionado en la presente descripción, siempre que incluya un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto. En ciertas modalidades, la célula es una célula humana.
un compuesto o la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción para usar en
En ciertas modalidades, en la presente descripción se proporciona un método para inhibir el crecimiento de una célula, que comprende la etapa de poner en contacto la célula con una cantidad efectiva del compuesto o la composición farmacéutica que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
En cierta modalidad, la célula es una célula tumoral. En cierta modalidad, la célula es una célula tumoral de mamífero. En cierta modalidad, la célula es una célula tumoral humana. En cierta modalidad, la célula es una célula cancerosa. En cierta modalidad, la célula es una célula cancerosa de mamífero. En cierta modalidad, la célula es una célula cancerosa humana. En cierta modalidad, la célula cancerosa es una célula cancerosa metastásica. En cierta modalidad, la célula cancerosa es una célula microbiana metastásica. En cierta modalidad, la célula cancerosa es una célula bacteriana metastásica. En cierta modalidad, la célula cancerosa es una célula fúngica metastásica. En cierta modalidad, la célula es una célula de malignidad hematológica. En cierta modalidad, la célula es una célula de leucemia. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia recidivante. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia refractaria. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia resistente a citarabina.
En cierta modalidad, la célula es una célula madre de leucemia. En ciertas modalidades, la célula es una célula madre de leucemia recidivante. En ciertas modalidades, la célula es una célula madre de leucemia refractaria. En ciertas modalidades, la célula es una célula madre de leucemia resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula madre de leucemia resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula madre de leucemia resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la célula es una célula madre de leucemia resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula madre de leucemia resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula madre de leucemia resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula madre de leucemia resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula madre de leucemia resistente a citarabina.
En cierta modalidad, la célula es una célula de leucemia aguda. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia aguda recidivante. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia aguda refractaria. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia aguda resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia aguda resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia aguda resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia aguda resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia aguda resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia aguda resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia aguda resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia aguda resistente a citarabina.
En ciertas modalidades, la célula es una célula de ALL. En ciertas modalidades, la célula es una célula de ALL recidivante. En ciertas modalidades, la célula es una célula de ALL refractaria. En ciertas modalidades, la célula es una célula de ALL resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de ALL resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de ALL resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la célula es una célula de ALL resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de ALL resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de ALL resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de ALL resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de ALL resistente a citarabina.
En ciertas modalidades, la célula es una célula de AML. En ciertas modalidades, la célula es una célula de AML recidivante. En ciertas modalidades, la célula es una célula de AML refractaria. En ciertas modalidades, la célula es una célula de AML resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de AML resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de AML resistente al inhibidor de quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la célula es una célula de AML resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de AML resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de AML resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de AML resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de AML resistente a citarabina.
En cierta modalidad, la célula es una célula de leucemia crónica. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia crónica recidivante. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia crónica refractaria. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia crónica resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia crónica resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia crónica resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia crónica resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia crónica resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia crónica resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia crónica resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia crónica resistente a citarabina.
En ciertas modalidades, la célula es una célula de CLL. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CLL recidivante. En ciertas modalidades, la celda es una celda de CLL refractaria. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CLL resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CLL resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CLL resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CLL resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CLL resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CLL resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CLL resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CLL resistente a citarabina.
En ciertas modalidades, la célula es una célula de CML. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CML recidivante. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CML refractaria. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CML resistente a fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CML resistente a múltiples fármacos. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CML resistente al inhibidor de la quinasa Bcr-Abl. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CML resistente a imatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CML resistente a dasatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CML resistente a nilatinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CML resistente a bosutinib. En ciertas modalidades, la célula es una célula de CML resistente a citarabina.
En ciertas modalidades, la célula es una célula de leucemia positiva para Filadelfia. En una modalidad, la célula es una célula de ALL positiva para Filadelfia. En otra modalidad, la célula es una célula AML positiva para Filadelfia. En otra modalidad más, la célula es una célula CLL positiva para Filadelfia. En aún otra modalidad, la célula es una célula de CML positiva para Filadelfia.
La inhibición del crecimiento celular puede medirse, por ejemplo, al contar el número de células en contacto con un compuesto de interés, al comparar la proliferación celular con células por lo demás idénticas que no han estado en contacto con el compuesto o al determinar el tamaño del tumor que abarca las células. El número de células, así como también el tamaño de las células, pueden evaluarse fácilmente mediante cualquier método conocido en la técnica (por ejemplo, exclusión con azul de tripano y recuento de células, medición de la incorporación de 3H: timidina en el ADN naciente en una célula).
En cierta modalidad, la cantidad efectiva del compuesto proporcionado en la presente descripción varía de aproximadamente 1 pM a aproximadamente 1 mM, de aproximadamente 10 pM a aproximadamente 10 |jM, de aproximadamente 100 pM a aproximadamente 2 ^M, o de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1 |jM.
La descripción se entenderá más mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Como se usa en la presente, los símbolos y convenciones usados en estos procesos, esquemas y ejemplos, independientemente de si se define específicamente una abreviatura en particular, son consistentes con los utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society, el Journal of Medicinal Chemistry, o Journal of Biological Chemistry. Específicamente, pero sin limitación, pueden usarse las siguientes abreviaturas en los ejemplos ya lo largo de la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); mL (mililitros); ^L (microlitros); mM (milimolar); ^M (micromolar); Hz (hercios); MHz (megahercios); mmol (milimoles); hr o hrs (horas); min (minutos); mS (espectrometría de masas); ESI (ionización por electropulverización); TLC (cromatografía en capa fina); HPLC (cromatografía líquida de alta presión); y CDCl3 (cloroformo deuterado).
Para todos los siguientes ejemplos, pueden usarse métodos estándar de tratamiento y purificación conocidos para los expertos en la técnica. A menos que se indique de otra forma, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente a menos que se indique de cualquier otra manera. Las metodologías sintéticas ilustradas en la presente descripción pretenden ilustrar la química aplicable mediante el uso de ejemplos específicos y no son indicativas del alcance de la divulgación.
Ejemplo C1
Preparación de 6-ciclohexil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona A1
Figure imgf000050_0001
Se cargó un matraz de parte inferior redondo de 100 mL con 6-ciclohexil-4-metil-1H-piridin-2-ona (0,330 gramos, 1,73 mmol) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson, 1,00 gramos, 2,48 mmol). Se añadió benceno seco (20 mL) al matraz y la mezcla de reacción se agitó durante 1 día a 80 °C. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de hexanos/acetato de etilo (4:1), seguido de trituración con hexanos y luego éter para producir el compuesto A1 (0,183 g, 51 % de rendimiento). MS (M+1): 208; 1H NMR (CDCl3) 512,09 (bs, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,39 (m, 4H), 1,25 (m, 1H).
Ejemplo C2
Preparación de 4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)piridin-2(1H)-tiona A2
Figure imgf000050_0002
Se cargó un matraz de parte inferior redondo de 100 mL con piroctona olamina (1,00 gramos, 3,35 mmol) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson, 1,76 gramos, 4,36 milimoles). Se añadió benceno seco (30 mL) al matraz y la mezcla de reacción se agitó durante 1 día a 80 °C. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto crudo se trituró con hexanos/éter (1:1) y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de hexanos/acetato de etilo (4:1) para producir el compuesto A2 (0,165 g, 21 % de rendimiento). MS (M+1): 238. 1H NMR (CDCla) 512,06 (bs, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 2,57 (dd, 1H, J = 0,013, 0,028), 2,43 (dd, 1H, J = 0,017, 0,028), 2,21 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,26 (dd, 1H, J = 0,006, 0,028), 1,14 (dd, 1H, J = 0,014, 0,028), 0,96 (d, 3H, J= 0,013), 0,87 (s, 9H).
Ejemplo de referencia C3 Preparación de 6-isopropil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona A5
Figure imgf000051_0001
La síntesis de 6-isopropil-4-metilpiridin-2(1 /-/)-tiona A5 se muestra en el Esquema 1.
Figure imgf000051_0002
A una solución de dietilamina (160 mg, 2,2 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) a -78 °C se añadió n-butil litio (4,4 mL, 10,98 mmol, 2,5 M en hexano) bajo nitrógeno. Después de agitar la solución a 0 °C durante 30 min, se añadió ácido 3-metilbut-2-enoico (500 mg, 4,99 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, seguido de la adición de isobutironitrilo (344,3 mg, 4,99 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) a -78 °C. Después de calentar gradualmente hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La TLC (EtOAc, UV) mostró que quedaba algo de ácido 3-metilbut-2-enoico y había nuevas manchas. La reacción se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un producto crudo, que se trituró con acetato de etilo (3 mL) para dar 6-isopropil-4-metilpiridin-2(1H)-uno (11) (96 mg). El filtrado se concentró y se purificó por TLC preparativa (EtOAc) para dar 53 mg adicionales de 6-isopropil-4-metilpiridin-2(1H)-ona (11).
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,27 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
A una solución de 6-isopropil-4-metilpiridin-2(1H)-ona (11) (96 mg, 0,635 mmol) en tolueno (15 mL) a temperatura ambiente se le añadió reactivo de Lawesson (383,9 mg, 0,952 mmol). La suspensión se calentó a 80 °C durante 16 horas. TLC (EtOAc, UV) mostró que la mayor parte de 6-isopropil-4-metilpiridin-2(1H)-uno (11) fue consumido y algunas manchas estaban presentes. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice que eluye con éter de petróleo/acetato de etilo del 5 % al 18 % para dar un producto crudo, que se trituró con acetato de etilo (5 mL) para dar 6-isopropil- 4-metilpiridin-2(1H)-tiona (A5) (67 mg, rendimiento: 63,2 %). MS (ESI) m/z: 168,0 [M+H] ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 513,06 (br s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
Ejemplo de referencia C4 Preparación de 4-isopropil-6-metilpiridin-2(1H)-tiona A6
Figure imgf000051_0003
La síntesis de 4-isopropil-6-metilpiridin-2(1H)-tiona A6 se muestra en el Esquema 2.
Figure imgf000052_0001
A tetrahidrofurano (20 mL) se le añadió hidróxido de sodio 5 M (10,5 mL, 52,5 mmol) a 5 °C. Después de agitar la solución a 5 °C durante 15 min, se añadió gota a gota isobutiraldehído (3,6 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con terc-butil metil éter (150 mL), se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar (E)-5-metilhex-3-en-2-ona (12) (4,7 g, rendimiento: 85 %). MS (ESI) m/z: 113,2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCfe) 56,76 (dd, J = 6,6, 16,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,51-2,43 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,07 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
A una solución de 2-cianoacetamida (1,00 g, 12 mmol) en dimetil sulfóxido (20 mL) se le añadió potasio terc-butóxido (1,12 g, 10 mmol) en porciones a 15 °C bajo nitrógeno. Después de agitar la mezcla de reacción durante 10 min, se añadió gota a gota (E)-5-metilhex-3-en-2-ona (12) (1,12 g, 10 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 30 min. Se añadió en porciones potasio terc-butóxido (3,36 g, 30 mmol) adicional mientras la temperatura de reacción se mantenía por debajo de 30°C. Después de agitar a 15 °C en atmósfera de oxígeno durante toda la noche, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL) con agitación, se acidificó con ácido clorhídrico 4 N a pH = 3, se filtró y se lavó con agua fría (10 mL x 3). El sólido se secó al vacío para dar 4-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (13) (560 mg, rendimiento: 32 %). MS (ESI) m/z: 177,1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 512,36 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,01 (heptet, J= 6,9 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Una mezcla de 4-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (13) (468 mg, 2,7 mmol) en ácido sulfúrico al 75 % (10 mL) se agitó a 140 °C durante 6 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se neutralizó con hidróxido de sodio al 50 % a pH = 3 y se extrajo con diclorometano/metanol (10:1; 100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron con una columna de gel de sílice (diclorometano a diclorometano/metanol (15:1) para dar 4-isopropil-6-metilpiridina-2(1H)-uno (14) (339 mg, 88 %). MS (ESI) m/z: 152,1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 511,31 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 2,60 (heptet, J= 6,9 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
A una solución de 4-isopropil-6-metilpiridin-2(1H)-ona (14) (375 mg, 2,5 mmol) en tolueno (18 mL) se añadió reactivo de Lawesson (2,1 g, 5 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 90 °C durante 2 horas. Se eliminó el solvente y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (diclorometano a diclorometano/acetato de etilo (3:1) para dar un producto crudo, que se purificó con TLC preparativa (diclorometano/metanol (25:1)) para dar 4 -isopropil-6-metilpiridin-2(1H)-tiona (A6) (290mg, 70 %). MS (ESI) m/z: 168,0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 513,13 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 2,67 (heptet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo C5
Preparación de 6-ciclopropil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona A7
Figure imgf000052_0002
La síntesis de 6-ciclopropil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona A7 se muestra en el Esquema 3.
Figure imgf000053_0001
A una solución de dietilamina (321 mg, 4,4 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) a -78 °C se añadió n-butil litio (8,8 mL, 22 mmol, 2,5 M en hexano) bajo nitrógeno. Después de agitar la solución a 0 °C durante 30 min, se añadió ácido 3-metilbut-2-enoico (1,0 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, seguido de la adición de ciclopropanocarbonitrilo (602 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) a -78 °C. Después de calentar gradualmente hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La TLC (EtOAc, UV) mostró que quedaba algo de ácido 3-metilbut-2-enoico y había nuevas manchas. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (40 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un producto crudo, que se trituró con acetato de etilo (3 mL) para dar 6-ciclopropil-4-metilpiridin-2(1H)-ona (15) (316 mg, rendimiento: 21,2 %). MS (ESI) m/z: 150,1 [M+H]+.
A una solución de 6-ciclopropil-4-metilpiridin-2(1H)-ona(15) (182 mg, 1,21 mmol) en tolueno (40 mL) a temperatura ambiente, se añadió reactivo de Lawesson (975 mg, 2,42 mmol). La suspensión se calentó a 80 °C durante 16 horas. TLC (EtOAc, UV) mostró que la mayor parte de 6-ciclopropil-4-metilpiridina-2(1H)-uno(15) fue consumido y algunas manchas estaban presentes. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que eluye con éter de petróleo/acetato de etilo del 10 al 20 % para dar un producto bruto, que se trituró con acetato de etilo (5 mL) para dar 6-ciclopropil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona (A7) (43,4 mg, rendimiento: 21,7 %). MS (ESI) m/z: 166,1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 513,29 (br s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,07-1,02 (m, 2H), 0,84-0,80 (m, 2H).
Ejemplo B1
Protección de Oligodendrocitos de la Desmielinización por Cuprizona
Las células M03-13 se sembraron en placas de cultivo celular de 6 cm y se cultivaron en DMMS que contenía FBS al 5 %. Las células se cultivaron hasta una confluencia del 75 %, luego el medio DMMS que contenía suero se reemplazó con DMMS libre de FBS. Las células se cultivaron durante 48 horas en condiciones de privación de suero. Se añadió cuprizona (CPZ) (concentración final de 50 pM en etanol al 100 %) a placas seleccionadas con y sin un artículo de prueba (el compuesto de control y los compuestos A1 hasta A3 estaban cada uno a 5 pM en DMSO) y se incubaron durante 48 horas. El análisis se realizó mediante el uso de un microscopio Zeiss invertido equipado con óptica de contraste de fase. Las imágenes fueron capturadas mediante el uso del software Volocity. Los resultados se muestran en la Figura. 1
Ejemplo B2
Inducción de la producción de proteína básica de mielina (MBP) y
Protección de Oligodendrocitos de la Desmielinización por Cuprizona
Se prepararon extractos de células M03-13 enteras mediante el uso de urea 6 M. Se extrajo una alícuota de 100 pL y se diluyó con un volumen igual de urea 6 M. Se extrajo una alícuota de 5 pL y se cuantificaron los niveles de proteína. Las concentraciones de proteínas totales se determinaron mediante el uso del método de ensayo de proteínas BioRad a 595 nm. Se determinó la proteína total en los extractos de células enteras y se usó una relación de proteína recuperada para calcular la cantidad relativa de MBP en los extractos de células enteras. Los extractos de células enteras se diluyeron a 0,1 mg/mL. Se aplicaron extractos que contenían 2,5 pg de proteína sobre una membrana de nitrocelulosa en un secante de ranura mediante el uso de un método de vacío para extraer la muestra sobre la membrana. Los sitios no proteicos de la membrana se bloquearon con reactivo de bloqueo ECL al 2 % diluido en PBS-Tween20. El anti-MBP bovino primario se diluyó en la misma solución de bloque a 300x. El anticuerpo primario se incubó durante una hora a temperatura ambiente con agitación suave. La transferencia se desarrolló mediante el uso del método ECL mejorado (GE Healthcare). La imagen del anticuerpo unido se capturó mediante el uso del software Image Lab que controla un sistema de captura de imágenes Bio-Rad ChemiDoc XRS+. Los datos se representaron gráficamente mediante el uso del software Graph Pad Prism. Los datos revelaron que el tratamiento de las células M03-13 con cuprizona dio como resultado una unión de anticuerpos anti-MBP reducida en comparación con las células vehículo DMSO no tratadas. Las células tratadas con compuesto A1 o A3 con y sin cuprizona revelaron una unión relativa elevada de MBP. Esto aumentó significativamente por encima del vehículo control, p < 0,0001 (****). Los resultados se muestran en la Figura 2. De manera similar, las células tratadas con el compuesto A2 con y sin cuprizona revelaron una unión relativa elevada de MBP
Ejemplo B3
Protección de los animales contra la desmielinización por Cuprizona
La capacidad del compuesto A1 para efectuar el proceso de desmielinización se evaluó en un modelo de desmielinización por cuprizona en ratones. Treinta y seis ratones C57/B6 macho de 7 - 8 semanas de edad se aclimataron durante 1 semana antes del comienzo del estudio y se alojaron 2 ratones por jaula. Los ratones se dividieron en cuatro grupos como se muestra en la Tabla 1. Los ratones del Grupo 1 recibieron comida de control sin cuprizona, y todos los demás ratones recibieron dieta para ratones que contenía 0,2 % de cuprizona durante 5 semanas. Los alimentos se cambiaron cada dos días, los pesos corporales y de alimentos se obtuvieron diariamente. Todos los alimentos con cuprizona y de control se almacenaron en contenedores al vacío y se almacenaron congelados hasta su uso.
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Las soluciones de dosificación se prepararon frescas cada día de dosificación. El compuesto A1 se disolvió primero en DMSO en un volumen del 10 % del volumen final, seguido de la adición de solutol HS-15 en un volumen del 10 % del volumen final y una solución de hidroxipropil-p-ciclodextrina al 10 % en un volumen de 80 % del volumen final. A menos que se indique de cualquier otra manera, todos los artículos de prueba se administraron en un volumen de 0,1 mL/10 g de peso corporal.
Durante este proceso, los ratones recibieron vehículo o compuesto A1 a 50 mg/kg o 100 mg/kg a través de inyección intraperitoneal diaria. Al final de las 5 semanas, se sacrificaron los ratones y se comparó la histología cerebral de cada grupo con los controles que no habían recibido cuprizona. Las diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento se determinaron mediante el uso de las pruebas suma del orden de Mann-Whitney o ANOVA con un valor crítico de 0,05.
Todos los animales se pesaron todos los días con el fin de evaluar las posibles diferencias en el peso de los animales entre los grupos de tratamiento como una indicación de la posible toxicidad resultante de los tratamientos. Los animales con una pérdida de peso de más del 20 % de su peso inicial fueron sacrificados. Los ratones con una pérdida de peso de más del 15 % de su peso inicial no se volvieron a tratar hasta que la pérdida de peso se recuperó a menos del 5 % de su peso inicial. Entre los días 20 y 24, nueve de diez ratones en el grupo de tratamiento del compuesto A1 (100 mg/kg) comenzaron a perder peso repentinamente y murieron, a pesar de la interrupción de la dosificación del compuesto A1. Un animal del grupo de cuprizona/vehículo también fue sacrificado el día 20 debido a su mala condición y pérdida de peso. Todos los ratones restantes sobrevivieron hasta el final del estudio.
El grupo de control (sin cuprizona) ganó un promedio del 11,3 % de su peso inicial durante el estudio. El grupo de control del vehículo (que recibió alimentos con cuprizona) perdió un promedio del 9,3 % de su peso inicial durante el estudio. De manera similar, el grupo que recibió alimentos y compuestos de cuprizona A1 a 50 mg/kg perdió un promedio del 10,6 % de su peso inicial durante el estudio. En ambos grupos, la mayor parte de la pérdida de peso se produjo durante la primera semana del estudio y los pesos se mantuvieron relativamente estables desde el día 7 hasta el día 35. El grupo que recibió alimentos con cuprizona y compuesto A1 a 100 mg/kg mostró un patrón similar hasta el Día 20, cuando hubo un período de pérdida de peso (y muerte de animales). El único animal superviviente de este grupo presentó una pérdida de peso del 15,7 % cuando se trató con el compuesto A1 que se interrumpió el Día 20, y se produjo una pérdida del 13,1 % (del peso inicial) el Día 35 (se continuó con la alimentación con cuprizona hasta el Día 35).
Se realizó un análisis adicional de los cambios de peso observados calculando el área bajo la curva (AUC) para cada ratón y comparando los valores de AUC para diferentes grupos de tratamiento mediante el uso de una prueba ANOVA de una vía. Los resultados de esta prueba mostraron que había diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de control (sin cuprizona) y los grupos que recibieron alimentos que contenían cuprizona (p < 0,001 en todos los casos), pero no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes grupos de tratamiento.
La evaluación del contenido de mielina de los cerebros se centró en tres áreas: el cuerpo calloso rostral, el cuerpo calloso dorsal y el cerebelo. La extensión de la desmielinización en ambas secciones sagitales fue determinada por un patólogo veterinario, certificado por una junta, que ignoraba el tratamiento con animales. El porciento de desmielinización se calificó como sigue: la desmielinización que oscilaba entre 0 y 10 % de la estructura anatómica total se calificó como 0; la desmielinización que va del 11 al 30 % de la estructura anatómica total se calificó como 1; la desmielinización que va del 31 al 60 % de la estructura anatómica total se calificó como 2; la desmielinización que va del 61 al 90 % de la estructura anatómica total se calificó como 3; y la desmielinización que va del 91 al 100 % de la estructura anatómica total se calificó como 4. El grado de intensidad de tinción de MBP se basó en una escala de 1 a 4, donde 4 era el nivel más alto de tinción observado (100 %).
La puntuación media de mielinización del cuerpo calloso rostral para el grupo de control fue de 3,7. En el grupo tratado con vehículo que recibió alimento con cuprizona, la puntuación media de mielinización del cuerpo calloso rostral fue de 1,8. En el grupo que recibió alimento con cuprizona y compuesto A1 a 50 mg/kg, la puntuación media de mielinización del cuerpo calloso rostral fue de 2,1. Se realizó un análisis adicional de las puntuaciones de mielinización del cuerpo calloso rostral mediante el uso de una prueba ANOVA. Los resultados de esta prueba mostraron que hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de control (sin cuprizona) y los grupos que recibieron alimentos que contenían cuprizona (p = 0,0008 en el grupo vehículo, p < 0,0001 en el compuesto A1, grupo de 50 mg/kg), pero no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes grupos de tratamiento.
La puntuación media de mielinización del cuerpo calloso caudal para el grupo de control fue de 3,7. En el grupo tratado con vehículo que recibió alimento con cuprizona, la puntuación media de mielinización del cuerpo calloso caudal fue de 1,2. En el grupo que recibió alimento con cuprizona y compuesto A1 a 50 mg/kg, la puntuación media de mielinización del cuerpo calloso caudal fue de 2,1. Se realizó un análisis adicional de las puntuaciones de mielinización del cuerpo calloso caudal mediante el uso de una prueba ANOVA. Los resultados de esta prueba mostraron que había diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de control (sin cuprizona) y los grupos que recibieron alimentos que contenían cuprizona (p < 0,0001 en el grupo del vehículo, p = 0,0003 en el compuesto A1, grupo de 50 mg/kg), y se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de control del vehículo y el grupo tratado con el compuesto A1 a 50 mg/kg (p = 0,0012).
La puntuación media de mielinización cerebelosa para el grupo de control fue de 4. En el grupo tratado con vehículo que recibió alimento con cuprizona, la puntuación media de mielinización cerebelosa fue de 3. En el grupo que recibió alimento con cuprizona y compuesto A1 a 50 mg/kg, la puntuación media de mielinización del cuerpo calloso rostral fue de 3,2. Se realizó un análisis adicional de las puntuaciones de mielinización del cerebelo mediante el uso de una prueba ANOVA. Los resultados de esta prueba mostraron que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de control (sin cuprizona) y los grupos que recibieron alimentos que contenían cuprizona o entre los diferentes grupos de tratamiento expuestos a cuprizona.
Además, se realizó inmunohistoquímica para proteína básica de mielina (MBP) y se analizaron portaobjetos para determinar la intensidad de la tinción de MBP en las mismas regiones. La puntuación media de tinción de MBP del cuerpo calloso rostral para los grupos de control fue de 4. En el grupo tratado con vehículo que recibió alimento con cuprizona, la puntuación media de tinción de MBP del cuerpo calloso rostral fue de 2,9. En el grupo que recibió alimento con cuprizona y compuesto A1 a 50 mg/kg, la puntuación media de tinción de MBP del cuerpo calloso rostral fue de 3,2. Se realizó un análisis adicional de la tinción de MBP del cuerpo calloso rostral mediante el uso de una prueba de ANOVA. Los resultados de esta prueba mostraron que hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de control (sin cuprizona) y los grupos que recibieron alimentos que contenían cuprizona (p = 0,0125 en el grupo del vehículo, p = 0,0004 en el compuesto A1 grupo de 50 mg/kg), pero no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes grupos de tratamiento.
La puntuación media de tinción de MBP del cuerpo calloso caudal para los grupos de control fue de 4. En el grupo tratado con vehículo que recibió alimento con cuprizona, la puntuación de tinción m MBP del cuerpo calloso caudal medio fue de 2,3. En el grupo que recibió alimento con cuprizona y compuesto A1 a 50 mg/kg, la puntuación media de tinción de MBP del cuerpo calloso caudal fue de 3,1. Se realizó un análisis adicional de la tinción de MBP del cuerpo calloso caudal mediante el uso de una prueba de ANOVA. Los resultados de esta prueba mostraron que hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de control (sin cuprizona) y los grupos que recibieron alimentos que contenían cuprizona (p < 0,0001 en el grupo del vehículo, p = 0,0018 en el compuesto A1 grupo de 50 mg/kg), y se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de control del vehículo y el grupo tratado con el compuesto A1 a 50 mg/kg (p = 0,0064).
La puntuación media de tinción de MBP del cerebelo para los grupos de control fue de 4. En el grupo tratado con vehículo que recibió alimento con cuprizona, la puntuación media de tinción de MBP en el cerebelo fue de 3,5. En el grupo que recibió alimento con cuprizona y compuesto A1 a 50 mg/kg, la puntuación media de tinción de MBP del cerebelo fue de 3,8. Se realizó un análisis adicional de la tinción de MBP del cerebelo mediante el uso de una prueba de ANOVA. Los resultados de esta prueba mostraron que no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes grupos.
En conclusión, el grupo tratado con compuesto A1 a 50 mg/kg diarios no mostró evidencia de toxicidad más allá de la observada en el grupo del vehículo asociado con el tratamiento con cuprizona. Se observó una desmielinización estadísticamente significativa en los animales tratados con cuprizona con relación a los animales no tratados en el cuerpo calloso rostral y caudal, pero no en el cerebelo. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la desmielinización observada en los grupos tratados con vehículo y con el compuesto A1 en el cuerpo calloso rostral, pero el cuerpo calloso dorsal los ratones que recibieron el compuesto A1 mostraron significativamente menos desmielinización que los ratones que recibieron vehículo (p = 0,0012). Se observaron diferencias estadísticamente significativas en la expresión de MBP en animales tratados con cuprizona con relación a animales no tratados, en el cuerpo calloso rostral y caudal, pero no en el cerebelo. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la expresión de MBP observada en los grupos tratados con el vehículo y con el compuesto A1 en el cuerpo calloso rostral, pero el cuerpo calloso dorsal en ratones que recibieron el compuesto A1 mostró significativamente menos desmielinización que los ratones que recibieron vehículo (p = 0,0064).

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I:
Figure imgf000057_0001
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables;
en donde:
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6;
R6 es alquilo C5-1o o cicloalquilo C3-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R6 es cicloalquilo C3-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R6 es cicloalquilo monocíclico C3-i0, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R6 es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R6 es ciclopropilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R6 es alquilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R6 es pentilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R6 es trimetilpentilo; o R6 es 2,4,4-trimetilpentilo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R4 es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R4 es metilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
6-ciclohexil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona;
4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)piridin-2(1 H)-tiona; y
6-ciclopropil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona;
y enantiómeros, mezclas de enantiómeros, tautómeros, mezclas de dos o más tautómeros y variantes isotópicas de los mismos; y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es 6-ciclopropil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona; o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000057_0002
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de los mismos; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable;
en donde:
R1 es hidrógeno o deuterio;
R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio;
R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6;
R6 es alquilo C5-10 o cicloalquilo C3-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
en donde cada Q es independientemente halo o alquilo C1-6.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto es
6-ciclohexil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona;
4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)piridin-2(1 H)-tiona, o
6-ciclopropil-4-metilpiridin-2(1H)-tiona.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en donde la composición está en forma de dosificación única; y/o en donde la composición está en una forma de dosificación oral, parenteral o intravenosa; preferentemente en donde la forma de dosificación oral es una tableta, cápsula o solución; y/o en donde la composición comprende, además, un segundo agente terapéutico.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para usar en un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa, inflamatoria, neurodegenerativa o inmunomediada.
13. El compuesto o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad es una enfermedad inmunomediada; o en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria; o en donde la enfermedad es esclerosis múltiple; o en donde la enfermedad es MS recurrente-remitente (RR-MS), MS progresiva primaria (PP-MS), MS progresiva recurrente (PR-MS) o MS secundaria progresiva (SP-MS); o en donde la enfermedad es neuromielitis óptica; o en donde la enfermedad es parálisis cerebral; o en donde la enfermedad es la degeneración de la médula espinal como resultado de la deficiencia metabólica de cobalamina; o en donde la enfermedad es una enfermedad de desmielinización no inflamatoria; o en donde la enfermedad es una lesión isquémica del cerebro; o en donde la enfermedad es un accidente cerebrovascular o una lesión por conmoción cerebral.
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