JP2019515017A - ピリジンチオン、その医薬組成物、及び増殖性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、又は免疫介在性疾患を治療するためのそれらの治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年5月16日に出願された米国仮特許出願第62/337,256号の優先権の利益を主張し、その開示は引用により本明細書に全体として組み込まれている。
ピリジンチオン及びその医薬組成物が本明細書に提供される。増殖性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、又は免疫介在性疾患(例えば、多発性硬化症)の1つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法も本明細書に提供される。
多発性硬化症(MS)、別名散在性硬化症又は散在性脳脊髄炎は、中枢神経系(CNS)中の神経細胞の絶縁カバーが傷つけられる、慢性で多くの場合身体障害を起こす疾患である。 Noseworthyらの文献(N. Engl. J. Med. 2000, 343, 938-952);Ebersの文献(Lancet Neurol. 2008, 7, 268-277);Luessiらの文献(Expert. Rev. Neurother. 2012, 12, 1061-1076)。この損傷が神経系の一部の伝達能力を麻痺させ、身体的問題、精神的問題、及び場合によって精神科的問題を含む広範囲の徴候及び症状をもたらす。Compstonらの文献(Lancet 2008, 372, 1502-1517)。MSの最もよく見られる臨床徴候及び症状には、四肢の感覚障害(〜30%)、部分的又は完全な失明(〜15%)、四肢の急性及び亜急性運動機能障害(〜13%)、複視(7%)、並びに歩行障害(5%)がある。残念なことに、MS患者の50パーセントは、該疾患の発症後15年以内に歩行に介助が必要となる。Noseworthyらの文献(N. Engl. J. Med. 2000, 343, 938-952)。
式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される:
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、(i)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(ii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、若しくは-C(S)NR1bR1cであり;
R6は、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
各R1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、或いは、R1aとR1cは、それらが結合するC及びN原子と共にヘテロシクリルを形成するか;或いは、R1bとR1cは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaによりさらに任意に置換されている);並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)SRa、-C(NRa)NRbRc、-C(S)Ra、-C(S)ORa、-C(S)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(O)SRa、-OC(=NRa)NRbRc、-OC(S)Ra、-OC(S)ORa、-OC(S)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)SRd、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaC(S)Rd、-NRaC(S)ORd、-NRaC(S)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されている)であるか;或いは、(iii)RbとRcは、それらが結合するN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各Qaは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(O)SRe、-C(NRe)NRfRg、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(O)SRe、-OC(=NRe)NRfRg、-OC(S)Re、-OC(S)ORe、-OC(S)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)SRf、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReC(S)Rh、-NReC(S)ORf、-NReC(S)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgから独立に選択され;ここで、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、(iii)RfとRgは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成する)。
本明細書に記した開示の理解を促進するために、いくつかの用語を以下に定義する。
一実施態様において、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される:
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、(i)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(ii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、若しくは-C(S)NR1bR1cであり;
R6は、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
各R1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、R1aとR1cは、それらが結合するC及びN原子と共にヘテロシクリルを形成するか;或いは、R1bとR1cは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaによりさらに任意に置換されている);並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)SRa、-C(NRa)NRbRc、-C(S)Ra、-C(S)ORa、-C(S)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(O)SRa、-OC(=NRa)NRbRc、-OC(S)Ra、-OC(S)ORa、-OC(S)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)SRd、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaC(S)Rd、-NRaC(S)ORd、-NRaC(S)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されている)であるか;或いは、(iii)RbとRcは、それらが結合するN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各Qaは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(O)SRe、-C(NRe)NRfRg、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(O)SRe、-OC(=NRe)NRfRg、-OC(S)Re、-OC(S)ORe、-OC(S)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)SRf、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReC(S)Rh、-NReC(S)ORf、-NReC(S)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgから独立に選択され;ここで、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、(iii)RfとRgは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成する)。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、(i)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(ii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、若しくは-C(S)NR1bR1cであり;
R6は、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
各R1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、R1aとR1cは、それらが結合するC及びN原子と共にヘテロシクリルを形成するか;或いは、R1bとR1cは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
但し、該化合物が、6-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2(1H)-チオン、6-シクロプロピル-4-(ジフルオロメチル)-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル、及び6-シクロプロピル-4-(トルフルオロメチル)-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルのいずれか1つでないことを条件とし;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaによりさらに任意に置換されている);並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)SRa、-C(NRa)NRbRc、-C(S)Ra、-C(S)ORa、-C(S)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(O)SRa、-OC(=NRa)NRbRc、-OC(S)Ra、-OC(S)ORa、-OC(S)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)SRd、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaC(S)Rd、-NRaC(S)ORd、-NRaC(S)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されている)であるか;或いは、(iii)RbとRcは、それらが結合するN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各Qaは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(O)SRe、-C(NRe)NRfRg、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(O)SRe、-OC(=NRe)NRfRg、-OC(S)Re、-OC(S)ORe、-OC(S)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)SRf、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReC(S)Rh、-NReC(S)ORf、-NReC(S)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgから独立に選択され;ここで、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、(iii)RfとRgは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成する)。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、(i)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(ii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、若しくは-C(S)NR1bR1cであり;
R6は、C4-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
各R1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、R1aとR1cは、それらが結合するC及びN原子と共にヘテロシクリルを形成するか;或いは、R1bとR1cは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaによりさらに任意に置換されている);並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)SRa、-C(NRa)NRbRc、-C(S)Ra、-C(S)ORa、-C(S)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(O)SRa、-OC(=NRa)NRbRc、-OC(S)Ra、-OC(S)ORa、-OC(S)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)SRd、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaC(S)Rd、-NRaC(S)ORd、-NRaC(S)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されている)であるか;或いは、(iii)RbとRcは、それらが結合するN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各Qaは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(O)SRe、-C(NRe)NRfRg、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(O)SRe、-OC(=NRe)NRfRg、-OC(S)Re、-OC(S)ORe、-OC(S)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)SRf、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReC(S)Rh、-NReC(S)ORf、-NReC(S)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgから独立に選択され;ここで、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、(iii)RfとRgは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成する)。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、(i)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(ii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、若しくは-C(S)NR1bR1cであり;
R6は、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり;且つ
各R1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、R1aとR1cは、それらが結合するC及びN原子と共にヘテロシクリルを形成するか;或いは、R1bとR1cは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
但し、該式Iの化合物が、4,6-ジメチルピリジン-2(1H)-チオン、6-メチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオン、4,6-ジ(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-チオン、6-イソプロピル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオン、6-ブチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオン、及び6-イソブチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオンのいずれか1つでないことを条件とし;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaによりさらに任意に置換されている);並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)SRa、-C(NRa)NRbRc、-C(S)Ra、-C(S)ORa、-C(S)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(O)SRa、-OC(=NRa)NRbRc、-OC(S)Ra、-OC(S)ORa、-OC(S)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)SRd、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaC(S)Rd、-NRaC(S)ORd、-NRaC(S)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されている)であるか;或いは、(iii)RbとRcは、それらが結合するN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各Qaは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(O)SRe、-C(NRe)NRfRg、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(O)SRe、-OC(=NRe)NRfRg、-OC(S)Re、-OC(S)ORe、-OC(S)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)SRf、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReC(S)Rh、-NReC(S)ORf、-NReC(S)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgから独立に選択され;ここで、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、(iii)RfとRgは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成する)。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、(i)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(ii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、若しくは-C(S)NR1bR1cであり;
R6は、C5-10アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり;且つ
各R1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、R1aとR1cは、それらが結合するC及びN原子と共にヘテロシクリルを形成するか;或いは、R1bとR1cは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaによりさらに任意に置換されている);並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)SRa、-C(NRa)NRbRc、-C(S)Ra、-C(S)ORa、-C(S)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(O)SRa、-OC(=NRa)NRbRc、-OC(S)Ra、-OC(S)ORa、-OC(S)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)SRd、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaC(S)Rd、-NRaC(S)ORd、-NRaC(S)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されている)であるか;或いは、(iii)RbとRcは、それらが結合するN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各Qaは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(O)SRe、-C(NRe)NRfRg、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(O)SRe、-OC(=NRe)NRfRg、-OC(S)Re、-OC(S)ORe、-OC(S)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)SRf、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReC(S)Rh、-NReC(S)ORf、-NReC(S)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgから独立に選択され;ここで、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、(iii)RfとRgは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成する)。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている);又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、各R1a、R1b、R1c、及びR1dは本明細書に定義される通りであり;
R4は、アルキルが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルであり;且つ
R6は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC5-10アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C4-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、アルキルが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルであり;且つ
R6は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC5-10アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C4-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、アルキルが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルであり;且つ
R6は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC5-10アルキル又はC4-10シクロアルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、アルキルが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルであり;且つ
R6は、それぞれ1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているペンチル又はシクロヘキシルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、メチル又はトリフルオロメチルであり;且つ
R6は、それぞれ1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているペンチル又はシクロヘキシルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4はメチルであり;且つ
R6は、それぞれ1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているペンチル又はシクロヘキシルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている);又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、各R1a、R1b、R1c、及びR1dは本明細書に定義される通りであり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC4-10シクロアルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている);又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、各R1a、R1b、R1c、及びR1dは本明細書に定義される通りであり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC4-10シクロアルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC4-10シクロアルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル又はC6-14アリールであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC4-10シクロアルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC4-10シクロアルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、メチル又はトリフルオロメチルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC4-10シクロアルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4はメチルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC4-10シクロアルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている);又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、各R1a、R1b、R1c、及びR1dは本明細書に定義される通りであり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているシクロヘキシルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているシクロヘキシルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル又はC6-14アリールであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているシクロヘキシルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているシクロヘキシルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、メチル又はトリフルオロメチルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているシクロヘキシルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4はメチルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているシクロヘキシルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている);又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、各R1a、R1b、R1c、及びR1dは本明細書に定義される通りであり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC5-10アルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC5-10アルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル又はC6-14アリールであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC5-10アルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC5-10アルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、メチル又はトリフルオロメチルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC5-10アルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4はメチルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC5-10アルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている);又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、各R1a、R1b、R1c、及びR1dは本明細書に定義される通りであり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル又はC6-14アリールであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、メチル又はトリフルオロメチルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4はメチルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている);又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、各R1a、R1b、R1c、及びR1dは本明細書に定義される通りであり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているトリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているトリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル又はC6-14アリールであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているトリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているトリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、メチル又はトリフルオロメチルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているトリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4はメチルであり;且つ
R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているトリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている);又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、各R1a、R1b、R1c、及びR1dは本明細書に定義される通りであり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、2,4,4-トリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、2,4,4-トリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル又はC6-14アリールであり;且つ
R6は、2,4,4-トリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルであり;且つ
R6は、2,4,4-トリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、メチル又はトリフルオロメチルであり;且つ
R6は、2,4,4-トリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4はメチルであり;且つ
R6は、2,4,4-トリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている);又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、各R1a、R1b、R1c、及びR1dは本明細書に定義される通りであり;
R4は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
R6は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル又はC3-10シクロアルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルであり;且つ
R6は、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル又はC3-10シクロアルキルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルであり;且つ
R6は、メチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、又はトリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、メチル又はプロピルであり;且つ
R6は、メチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、又はトリメチルペンチルである。
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は重水素であり;
R4は、メチル又はイソプロピルであり;且つ
R6は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、又は2,4,4-トリメチルペンチルである。
6-シクロヘキシル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA1;
4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)ピリジン-2(1H)-チオンA2;及び
6-シクロヘキシル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオンA4;
並びにそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、及び同位体変種;並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグから選択される化合物が本明細書に提供される。
6-シクロヘキシル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA1;
4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)ピリジン-2(1H)-チオンA2;
6-シクロヘキシル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオンA4;
6-イソプロピル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA5;
4-イソプロピル-6-メチルピリジン-2(1H)-チオンA6;及び
6-シクロプロピル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA7;
並びにそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、及び同位体変種;並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグから選択される化合物が本明細書に提供される。
本明細書に提供される化合物は、当業者に公知である任意の方法により調製、単離、又は得ることができる。いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、スキームIに示される合成手順に従って合成される。化合物1は硫化試薬により処理されて、式Iの化合物が形成する。
スキームI
一実施態様において、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ;及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される:
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、(i)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(ii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、若しくは-C(S)NR1bR1cであり、
R6は、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
各R1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、R1aとR1cは、それらが結合するC及びN原子と共にヘテロシクリルを形成するか;或いは、R1bとR1cは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaによりさらに任意に置換されている);並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)SRa、-C(NRa)NRbRc、-C(S)Ra、-C(S)ORa、-C(S)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(O)SRa、-OC(=NRa)NRbRc、-OC(S)Ra、-OC(S)ORa、-OC(S)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)SRd、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaC(S)Rd、-NRaC(S)ORd、-NRaC(S)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されている)であるか;或いは、(iii)RbとRcは、それらが結合するN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各Qaは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(O)SRe、-C(NRe)NRfRg、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(O)SRe、-OC(=NRe)NRfRg、-OC(S)Re、-OC(S)ORe、-OC(S)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)SRf、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReC(S)Rh、-NReC(S)ORf、-NReC(S)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgから独立に選択され;ここで、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、(iii)RfとRgは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成する)。
6-シクロヘキシル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA1;
4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)ピリジン-2(1H)-チオンA2;
6-メチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオンA3;及び
6-シクロヘキシル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオンA4;
並びにそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、及び同位体変種;並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグから選択される化合物;並びに医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
6-シクロヘキシル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA1;
4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)ピリジン-2(1H)-チオンA2;
6-メチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオンA3;
6-シクロヘキシル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオンA4;
6-イソプロピル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA5;
4-イソプロピル-6-メチルピリジン-2(1H)-チオンA6;及び
6-シクロプロピル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA7;
並びにそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、及び同位体変種;並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグから選択される化合物;並びに医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、又は液体の剤形で提供されることができる。本明細書において使用されるように、経口投与は、頬側、舌側、及び舌下投与も含む。好適な経口剤形は、錠剤、ファストメルト(fastmelts)、チュアブル錠、カプセル剤、丸剤、ストリップ、トローチ剤、舐剤、香錠、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム、原末、発泡性若しくは非発泡性散剤若しくは顆粒剤、オーラルミスト、液剤、乳剤、懸濁剤、ウェファー、スプリンクル(sprinkles)、エリキシル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない。本医薬組成物は、有効成分に加えて、非限定的に、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色移り防止剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁化剤及び分散剤、保存剤、溶媒、非水性液体、有機酸、並びに二酸化炭素給源を含む、1種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有することができる。
本明細書に提供される医薬組成物は、局所投与又は全身投与のために、注射、注入、又は埋め込みによって非経口的に投与することができる。本明細書において使用される非経口投与は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿管内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液嚢内投与、膀胱内投与及び皮下投与を含む。
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜へ局所的に投与することができる。本明細書に使用される局所投与は、皮膚(内)、結膜、角膜内、眼球内、眼内、耳内、経真皮、鼻腔、膣、尿道、呼吸器、及び直腸の投与を含む。
本明細書に提供される医薬組成物は、改変された放出剤形として製剤することができる。本明細書において使用される用語「改変された放出」とは、有効成分の放出の速度又は場所が、同じ経路で投与された場合に、即時型剤形のものとは異なる剤形をいう。改変された放出剤形は、遅延放出、拡大放出、延長放出、持続放出、パルス放出、制御放出、加速放出及び迅速放出、標的指向放出、及びプログラムされた放出、並びに胃内滞留剤形を含むが、これらに限定されない。改変された放出剤形である医薬組成物は、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されない当業者に公知の様々な改変された放出の装置及び方法を用いて調製することができる。有効成分の放出速度は、有効成分の粒子サイズ及び多形性を変えても改変することもできる。
改変された放出剤形で本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス制御放出装置を用いて製造することができる(Takadaらの文献、「制御された薬物送達のエンサイクロペディア(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」、第2巻、Mathiowitz編集、Wiley社、1999年を参照されたい)。
改変された放出剤形において本明細書に提供される医薬組成物は、1-チャンバーシステム、2-チャンバーシステム、非対称メンブレン技術(AMT)、及び押出コアシステム(ECS)を含むがこれらに限定されない浸透圧制御放出装置を使用して製造することができる。概して、そのような装置は、少なくとも2つの構成要素を有する:(a)有効成分を含むコア;及び、(b)該コアを封入している少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜。半透膜は、送達ポートを通る押出により薬物放出を引き起こすように、使用する水性環境からコアへの水の流入を制御する。
改変された放出剤形中の本明細書に提供される医薬組成物は、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの範囲である、多数の粒子、顆粒、又はペレットを含有する、多粒子制御放出装置として作製することができる。そのような多粒子は、湿式-及び乾式-造粒、押出/球形化、ローラー圧縮、溶融-凝固、及びシードコアのスプレー-コーティングを含む、当業者に公知のプロセスにより製造することができる。例えば、「多粒子経口薬物送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery);Marcel Dekker:1994年;及び、「医薬品ペレット化技術(Pharmaceutical Pelletization Technology)」;Marcel Dekker:1989年を参照されたい。
本明細書に提供される医薬組成物はまた、リポソーム系、再封入赤血球系、及び抗体系の送達システムを含む、治療される対象の体の特定の組織、受容体、又は他の領域を標的指向するように製剤することもできる。例としては、米国特許第6,316,652号;同第6,274,552号;同第6,271,359号;同第6,253,872号;同第6,139,865号;同第6,131,570号;同第6,120,751号;同第6,071,495号;同第6,060,082号;同第6,048,736号;同第6,039,975号;同第6,004,534号;同第5,985,307号;同第5,972,366号;同第5,900,252号;同第5,840,674号;同第5,759,542号;及び同第5,709,874号に開示されたものを含むが、これらに限定されない。
一実施態様において、対象の増殖性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、又は免疫介在性疾患、一実施態様において、多発性硬化症の1つ以上の症状を治療する方法であって、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法が本明細書に提供される:
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、(i)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(ii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、若しくは-C(S)NR1bR1cであり、
R6は、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
各R1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、R1aとR1cは、それらが結合するC及びN原子と共にヘテロシクリルを形成するか;或いは、R1bとR1cは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaによりさらに任意に置換されている);並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)SRa、-C(NRa)NRbRc、-C(S)Ra、-C(S)ORa、-C(S)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(O)SRa、-OC(=NRa)NRbRc、-OC(S)Ra、-OC(S)ORa、-OC(S)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)SRd、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaC(S)Rd、-NRaC(S)ORd、-NRaC(S)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されている)であるか;或いは、(iii)RbとRcは、それらが結合するN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各Qaは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(O)SRe、-C(NRe)NRfRg、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(O)SRe、-OC(=NRe)NRfRg、-OC(S)Re、-OC(S)ORe、-OC(S)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)SRf、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReC(S)Rh、-NReC(S)ORf、-NReC(S)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgから独立に選択され;ここで、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、(iii)RfとRgは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成する)。
6-シクロヘキシル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA1;
4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)ピリジン-2(1H)-チオンA2;
6-メチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオンA3;及び
6-シクロヘキシル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオンA4;
並びにそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、及び同位体変種;並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグから選択される化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
6-シクロヘキシル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA1;
4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)ピリジン-2(1H)-チオンA2;
6-メチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオンA3;
6-シクロヘキシル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオンA4;
6-イソプロピル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA5;
4-イソプロピル-6-メチルピリジン-2(1H)-チオンA6;及び
6-シクロプロピル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA7;
並びにそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、及び同位体変種;並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグから選択される化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
(6-シクロヘキシル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA1の調製)
(4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)ピリジン-2(1H)-チオンA2の調製)
MS(ESI)m/z: 150.1 [M+H]+。
(クプリゾン脱髄からのオリゴデンドロサイトの保護)
MO3-13細胞を6cm細胞培養皿上に播種し、5% FBSを含むDMEM中で成長させた。細胞を75%コンフルエンスまで成長させ、次いで血清含有DMEM培地を、FBS不含DMEMに代えた。細胞を血清のない条件下で48時間成長させた。クプリゾン(CPZ)(100%エタノール中50μMの最終濃度)を、試験物を含む又は含まない選択された皿に加え(対照化合物及び化合物A1〜A3はそれぞれDMSO中5μMであった)、48時間インキュベートした。位相差光学部品を備えたZeiss倒立顕微鏡を使用して分析を実施した。画像をVolocityソフトウェアを使用して取り込んだ。結果を図1に示す。
(ミエリン塩基性タンパク(MBP)産生の誘導及びクプリゾン脱髄からのオリゴデンドロサイトの保護)
MO3-13細胞の全細胞抽出物を6M尿素を使用して調製した。100μLのアリコートを除き、等体積の6M尿素で希釈した。5μLアリコートを除き、タンパク質レベルに関して計った。総タンパク濃度を、BioRadプロテインアッセイ法を利用して595nmで決定した。全細胞抽出物中の総タンパクを決定し、回収されたタンパク質の比を利用して、全細胞抽出物中のMBPの相対量を計算した。全細胞抽出物を0.1mg/mLに希釈した。2.5μgのタンパク質を含む抽出物を、真空法を利用してスロットブロッター中のニトロセルロースメンブレン上に適用して、試料をメンブレン上に引き込んだ。メンブレン上の非タンパク質サイトを、PBS-Tween20に希釈した2% ECLブロッキング試薬でブロックした。一次抗ウシMBP(primary anti-bovine MBP)を同じブロック溶液で300倍に希釈した。該一次抗体を、室温で1時間穏やかに振盪しながらインキュベートした。増強ECL(GE Healthcare社)法を利用してブロットを発生させた。結合した抗体の画像を、Bio-Rad ChemiDoc XRS+イメージキャプチャシステムをドライブするImage Labソフトウェアを使用して取り込んだ。Graph Pad Prismソフトウェアを利用してデータを図示した。データは、クプリゾンによるMO3-13細胞の処理が、非処理DMSOビヒクル細胞と比べて抗MBP抗体結合を減少させたことを明らかにした。クプリゾンあり又はなしで化合物A1又はA3により処理された細胞は、相対的MBP結合の上昇を明らかにした。これは、ビヒクル対照よりも有意に増加した、p<0.0001(****)。結果を図2に示す。同様に、クプリゾンあり又はなしで化合物A2により処理された細胞は、相対的MBP結合の上昇を明らかにした。
(クプリゾン脱髄から動物の保護)
化合物A1が脱髄プロセスを引き起こす能力を、マウスにおける脱髄のクプリゾンモデルで評価した。7〜8週齢の36匹の雄性C57/B6マウスを、試験開始前の1週間順化させ、1ケージあたり2匹のマウスを収容した。マウスを、表1に示される通り4群に分けた。第1群のマウスにはクプリゾンのない対照飼料を与え、他の全マウスには、0.2%クプリゾンを含むマウスの食料を5週間与えた。食料を1日おきに替え、体重及び食料の重量を毎日得た。クプリゾン及び対照の食料は全て真空容器に保存し、使用まで冷凍保存した。
表1
Claims (65)
- 式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ:
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、(i)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(ii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、若しくは-C(S)NR1bR1cであり;
R6は、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
各R1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、R1aとR1cは、それらが結合するC及びN原子と共にヘテロシクリルを形成するか;或いは、R1bとR1cは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
但し、該化合物が、4,6-ジメチルピリジン-2(1H)-チオン、6-メチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオン、4,6-ジ(トリフルオロメチル)-ピリジン-2(1H)-チオン、6-イソプロピル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオン、6-ブチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオン、6-イソブチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオン、6-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2(1H)-チオン、6-シクロプロピル-4-(ジフルオロメチル)-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル、及び6-シクロプロピル-4-(トルフルオロメチル)-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルのいずれか1つでないことを条件とし;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaによりさらに任意に置換されている);並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)SRa、-C(NRa)NRbRc、-C(S)Ra、-C(S)ORa、-C(S)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(O)SRa、-OC(=NRa)NRbRc、-OC(S)Ra、-OC(S)ORa、-OC(S)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)SRd、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaC(S)Rd、-NRaC(S)ORd、-NRaC(S)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されている)であるか;或いは、(iii)RbとRcは、それらが結合するN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各Qaは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(O)SRe、-C(NRe)NRfRg、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(O)SRe、-OC(=NRe)NRfRg、-OC(S)Re、-OC(S)ORe、-OC(S)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)SRf、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReC(S)Rh、-NReC(S)ORf、-NReC(S)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgから独立に選択され;ここで、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、(iii)RfとRgは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成する)。 - R6が、それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロリル(heterocyclolyl)である、請求項1記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC3-10シクロアルキルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている単環式C3-10シクロアルキルである、請求項3記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC4-10シクロアルキルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている単環式C4-10シクロアルキルである、請求項5記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているシクロヘキシルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC6-14アリールである、請求項1又は2記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている単環式C6-14アリールである、請求項8記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているフェニルである、請求項8記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている単環式ヘテロアリールである、請求項1又は2記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている5員又は6員ヘテロアリールである、請求項11記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている単環式ヘテロシクリルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている5員又は6員ヘテロシクリルである、請求項13記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-10アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC5-10アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R6が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているペンチルである、請求項15又は16記載の化合物。
- R6がトリメチルペンチルである、請求項17記載の化合物。
- R6が2,4,4-トリメチルペンチルである、請求項17記載の化合物。
- R4が、(i)それぞれが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、若しくはC6-14アリール;又は(ii)-C(O)NR1bR1cである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルである、請求項20記載の化合物。
- R4が、メチル又はトリフルオロメチルである、請求項21記載の化合物。
- R4が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC6-14アリールである、請求項20記載の化合物。
- R4が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている単環式C6-14アリールである、請求項23記載の化合物。
- R4が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているフェニルである、請求項23記載の化合物。
- R4が、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC3-10シクロアルキルである、請求項20記載の化合物。
- R4が-C(O)NR1bR1cである、請求項20記載の化合物。
- R4が-C(O)NHR1cである、請求項27記載の化合物。
- R4が、アルキルが1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている-C(O)NH-C1-6アルキルである、請求項27記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
- R1が重水素である、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、水素又は重水素である、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、水素又は重水素である、請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物。
- 前記化合物が、
6-シクロヘキシル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオン;
6-シクロヘキシル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオン;
4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)ピリジン-2(1H)-チオン;
6-イソプロピル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA5;
4-イソプロピル-6-メチルピリジン-2(1H)-チオンA6;及び
6-シクロプロピル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンA7;
並びにそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、及び同位体変種;並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグから選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ;及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 単一剤形である、請求項35記載の医薬組成物。
- 経口剤形、非経口剤形、又は静脈内剤形である、請求項35又は36記載の医薬組成物。
- 前記経口剤形が、錠剤、カプセル剤、又は液剤である、請求項37記載の医薬組成物。
- 第2の治療剤をさらに含む、請求項35〜38のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 対象の増殖性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、又は免疫介在性疾患の1つ以上の症状を治療、予防、又は改善するための方法であって、該対象に、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物又は請求項35〜39のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 前記疾患が免疫介在性疾患である、請求項40記載の方法。
- 前記疾患が自己免疫疾患である、請求項40記載の方法。
- 前記疾患が多発性硬化症である、請求項40〜42のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患が、再発寛解型MS(RR-MS)、一次性進行型MS(PP-MS)、進行再発型MS(PR-MS)、又は二次性進行型MS(SP-MS)である、請求項43記載の方法。
- 式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物:
R1は、水素又は重水素であり;
R3及びR5は、それぞれ独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、若しくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、-C(S)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(O)SR1a、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OC(S)R1a、-OC(S)OR1a、-OC(S)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(O)SR1d、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aC(S)R1d、-NR1aC(S)OR1d、-NR1aC(S)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、(i)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(ii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(O)SR1a、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(S)R1a、-C(S)OR1a、若しくは-C(S)NR1bR1cであり;
R6は、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;且つ
各R1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、R1aとR1cは、それらが結合するC及びN原子と共にヘテロシクリルを形成するか;或いは、R1bとR1cは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaによりさらに任意に置換されている);並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)SRa、-C(NRa)NRbRc、-C(S)Ra、-C(S)ORa、-C(S)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(O)SRa、-OC(=NRa)NRbRc、-OC(S)Ra、-OC(S)ORa、-OC(S)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)SRd、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaC(S)Rd、-NRaC(S)ORd、-NRaC(S)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル(そのそれぞれは、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されている)であるか;或いは、(iii)RbとRcは、それらが結合するN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各Qaは、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(O)SRe、-C(NRe)NRfRg、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(O)SRe、-OC(=NRe)NRfRg、-OC(S)Re、-OC(S)ORe、-OC(S)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)SRf、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReC(S)Rh、-NReC(S)ORf、-NReC(S)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgから独立に選択され;ここで、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素又は重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、(iii)RfとRgは、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成する)。 - 前記化合物が、6-シクロヘキシル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオン;6-シクロヘキシル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオン;6-メチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-チオン;4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)ピリジン-2(1H)-チオン、6-イソプロピル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオン、4-イソプロピル-6-メチルピリジン-2(1H)-チオン、又は6-シクロプロピル-4-メチルピリジン-2(1H)-チオンである、請求項45記載の医薬組成物。
- 単一剤形である、請求項45又は46記載の医薬組成物。
- 経口剤形、非経口剤形、又は静脈内剤形である、請求項45〜47のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記経口剤形が、錠剤、カプセル剤、又は液剤である、請求項48記載の医薬組成物。
- 第2の治療剤をさらに含む、請求項45〜49のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 対象の増殖性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、又は免疫介在性疾患の1つ以上の症状を治療、予防、又は改善するための方法であって、該対象に、請求項45〜50のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 前記疾患が免疫介在性疾患である、請求項51記載の方法。
- 前記疾患が自己免疫疾患である、請求項51記載の方法。
- 前記疾患が多発性硬化症である、請求項51〜53のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患が、再発寛解型MS(RR-MS)、一次性進行型MS(PP-MS)、進行再発型MS(PR-MS)、又は二次性進行型MS(SP-MS)である、請求項54記載の方法。
- 前記疾患が視神経脊髄炎である、請求項51記載の方法。
- 前記疾患が脳性麻痺である、請求項51記載の方法。
- 前記疾患が、代謝性コバラミン欠乏の結果としての脊髄変性である、請求項51記載の方法。
- 前記疾患が非炎症性脱髄疾患である、請求項51記載の方法。
- 前記疾患が多発性硬化症である、請求項59記載の方法。
- 前記疾患が、再発寛解型MS(RR-MS)、一次性進行型MS(PP-MS)、進行再発型MS(PR-MS)、又は二次性進行型MS(SP-MS)である、請求項60記載の方法。
- 前記疾患が、脳への虚血傷害である、請求項51記載の方法。
- 前記疾患が脳卒中又は震盪性損傷である、請求項62記載の方法。
- 前記対象に、リンパ球遊出を予防する治療剤を投与することをさらに含む、請求項51記載の方法。
- 前記対象に、メチル化を増強する治療剤を投与することをさらに含む、請求項51記載の方法。
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