相關申請案之交叉參考 本申請案主張於2016年5月16日提出申請之美國臨時申請案第62/337,256號之權益；該申請案之揭示內容之全文以引用方式併入本文中。 為幫助理解本文所述之揭示內容，將多個術語定義於下文中。 通常，本文所用之命名及本文所述有機化學、醫藥化學、生物化學、生物學及藥理學實驗室程序係業內所熟知且常用之彼等。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語通常具有與本發明所屬領域內之熟習此項技術者所通常理解之含義相同的含義。 術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如，人類)、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中提及例如哺乳動物個體(例如人類個體)時可互換使用。在一個實施例中，個體係人類。 術語「治療(treat、treating及treatment)」意欲包括緩和或消除病症、疾病或病況或一或多個與病症、疾病或病況相關之症狀；或緩和或根除病症、疾病或病況自身之病因。 術語「預防(prevent、preventing及prevention)」意欲包括延遲及/或排除病症、疾病或病況及/或其伴隨症狀之發作；使個體免於獲得病症、疾病或病況；或降低個體獲得病症、疾病或病況之風險的方法。 術語「治療有效量」意欲包括在投與時足以預防所治療病症、疾病或病況之一或多個症狀的發生或在一定程度上緩和該等症狀之化合物之量。術語「治療有效量」亦指足以引發生物分子(例如，蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之研究者、獸醫師、醫師或臨床醫師正尋求之生物或醫學反應的化合物之量。 術語「醫藥上可接受之載劑」、「醫藥上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體填充劑或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一個實施例中，每一組份在以下意義上係「醫藥上可接受之」：與醫藥調配物之其他成分相容，且適用於與個體(例如人類或動物)之組織或器官接觸而不會產生過度毒性、刺激、過敏性反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。參見
Remington: The Science and Practice of Pharmacy
，第22版; Allen編輯: Philadelphia, PA, 2012；
Handbook of Pharmaceutical Excipients
，第7版; Rowe等人編輯; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2012；
Handbook of Pharmaceutical Additives
，第3版; Ash及Ash編輯; Gower Publishing Company: 2007；
Pharmaceutical Preformulation and Formulation
，第2版; Gibson編輯; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。 術語「約」或「大約」意指如熟習此項技術者所測定之具體值之可接受誤差，其部分取決於該值之量測或測定方式。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意指在1個、2個、3個或4個標準偏差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意指在指定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。 術語「活性成分」及「活性物質」係指單獨或與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合投與個體用於治療、預防或改善病症、疾病或病況之一或多種症狀的化合物。如本文所用之「活性成分」及「活性物質」可為本文所述化合物之光學活性異構物。 術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指投與個體用於治療、預防或改善病症、疾病或病況之一或多種症狀之化合物或其醫藥組合物。 術語「烷基」係指直鏈或具支鏈飽和單價烴基，其中烷基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。舉例而言，C
1-6
烷基係指1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或3至6個碳原子之具支鏈飽和單價烴基。在某些實施例中，烷基係具有1至20個(C
1-20
)、1至15個(C
1-15
)、1至10個(C
1-10
)或1至6個(C
1-6
)碳原子之直鏈飽和單價烴基或3至20個(C
3-20
)、3至15個(C
3-15
)、3至10個(C
3-10
)或3至6個(C
3-6
)碳原子之具支鏈飽和單價烴基。如本文所用之直鏈C
1-6
及具支鏈C
3-6
烷基亦稱為「低碳烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(包括所有異構形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有異構形式)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(包括所有異構形式)及己基(包括所有異構形式)。 術語「烯基」係指含有一或多個、在一個實施例中含有一個、兩個、三個、四個或五個、在另一實施例中含有一個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈單價烴基。烯基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。術語「烯基」涵蓋具有「順式」或「反式」構形或其混合物、或者「Z」或「E」構形或其混合物之基團，如熟習此項技術者所瞭解。舉例而言，C
2- 6
烯基係指2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或3至6個碳原子之具支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，烯基係2至20個(C
2-20
)、2至15個(C
2- 15
)、2至10個(C
2-10
)或2至6個(C
2-6
)碳原子之直鏈單價烴基或3至20個(C
3-20
)、3至15個(C
3-15
)、3至10個(C
3-10
)或3至6個(C
3-6
)碳原子之具支鏈單價烴基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基及4-甲基丁烯基。 術語「炔基」係指含有一或多個、在一個實施例中含有一個、兩個、三個、四個或五個、在另一實施例中含有一個碳-碳三鍵之直鏈或具支鏈單價烴基。炔基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。舉例而言，C
2-6
炔基係指2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或4至6個碳原子之具支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，炔基係2至20個(C
2-20
)、2至15個(C
2-15
)、2至10個(C
2-10
)或2至6個(C
2-6
)碳原子之直鏈單價烴基或4至20個(C
4-20
)、4至15個(C
4-15
)、4至10個(C
4-10
)或4至6個(C
4-6
)碳原子之具支鏈單價烴基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-CºCH)、丙炔基(包括所有異構形式，例如1-丙炔基(-CºCCH
3
)及炔丙基(-CH
2
CºCH))、丁炔基(包括所有異構形式，例如1-丁炔-1-基及2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有異構形式，例如1-戊炔-1-基及1-甲基-2-丁炔-1-基)及己炔基(包括所有異構形式，例如1-己炔-1-基)。 術語「環烷基」係指環狀單價烴基，其視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。在一個實施例中，環烷基係飽和或不飽和但為非芳香族及/或橋接或非橋接及/或稠合二環基團。在某些實施例中，環烷基具有3至20個(C
3-20
)、3至15個(C
3-15
)、3至10個(C
3-10
)或3至7個(C
3-7
)碳原子。在一個實施例中，環烷基為單環。在另一實施例中，環烷基為二環。在另一實施例中，環烷基為多環。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚烯基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、十氫萘基及金剛烷基。 術語「芳基」係指含有至少一個芳香族碳環之單價單環芳香族烴基及/或單價多環芳香族烴基。在某些實施例中，芳基具有6至20個(C
6-20
)、6至15個(C
6-15
)或6至10個(C
6-10
)環碳原子。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯苯及聯三苯。芳基亦指二環或三環碳環，其中一個環為芳香族且其他各環可為飽和、部分不飽和或芳香族，例如二氫萘基、茚基、二氫茚基或四氫萘基(四氫萘基)。在一個實施例中，芳基為單環。在另一實施例中，芳基為多環。在另一實施例中，芳基為二環。在另一實施例中，芳基為三環。在某些實施例中，芳基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。 術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指經一或多個芳基取代之單價烷基。在某些實施例中，芳烷基具有7至30個(C
7-30
)、7至20個(C
7-20
)或7至16個(C
7-16
)碳原子。芳烷基之實例包括(但不限於)苄基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。在某些實施例中，芳烷基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。 術語「雜芳基」係指含有至少一個芳香族環之單價單環芳香族基團或單價多環芳香族基團，其中至少一個芳香族環在環中含有一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子。雜芳基經由芳香族環鍵結至分子之其餘部分。雜芳基之每一環可含有一或兩個O原子、一或兩個S原子及/或1至4個N原子；條件係每一環中雜原子之總數為4或更小且每一環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5至20個、5至15個或5至10個環原子。在一個實施例中，雜芳基為單環。單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及三唑基。在另一實施例中，雜芳基為二環。二環雜芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、呔嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。在另一實施例中，雜芳基為三環。三環雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、呸啶基、啡啉基、啡啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基及呫噸基。在某些實施例中，雜芳基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。 術語「雜環基」或「雜環」係指含有至少一個非芳香族環之單價單環非芳香族環系統或單價多環環系統，其中一或多個非芳香族環原子係各自獨立地選自O、S及N之雜原子；且其餘環原子係碳原子。在某些實施例中，雜環基(heterocyclyl)或雜環基(heterocyclic group)具有3至20個、3至15個、3至10個、3至8個、4至7個或5至6個環原子。雜環基經由非芳香族環鍵結至分子之其餘部分。在某些實施例中，雜環基係單環、二環、三環或四環系統，其可為稠合或橋接，且其中氮或硫原子可視情況氧化，氮原子可視情況四級銨化，且一些環可為部分或完全飽和或芳香族。雜環基可在任一雜原子或碳原子處附接至主結構，從而產生穩定化合物。雜環基(heterocyclyl)及雜環基(heterocyclic group)之實例包括(但不限於)氮呯基、苯并二噁烷基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋呫基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-哢啉基、𠳭烷基、色酮基、㖕啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫吡喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環基、1,4-二噻烷基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異𠳭烷基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環氧乙基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、4-六氫吡啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、硫嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。在某些實施例中，雜環基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。 術語「鹵素」、「鹵化物」或「鹵基」係指氟、氯、溴及/或碘。 術語「視情況經取代」欲意指諸如烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環基等基團或取代基可經一或多個、一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，該等取代基Q中之每一者獨立地選自例如(a) 氘(-D)、氰基(-CN)、鹵基及硝基(-NO
2
)；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；及(c) -C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-C(O)SR
a
、-C(NR
a
)NR
b
R
c
、-C(S)R
a
、-C(S)OR
a
、-C(S)NR
b
R
c
、-OR
a
、-OC(O)R
a
、-OC(O)OR
a
、-OC(O)NR
b
R
c
、-OC(O)SR
a
、-OC(=NR
a
)NR
b
R
c
、-OC(S)R
a
、-OC(S)OR
a
、-OC(S)NR
b
R
c
、-OS(O)R
a
、-OS(O)
2
R
a
、-OS(O)NR
b
R
c
、-OS(O)
2
NR
b
R
c
、-NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)R
d
、-NR
a
C(O)OR
d
、-NR
a
C(O)NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)SR
d
、-NR
a
C(=NR
d
)NR
b
R
c
、-NR
a
C(S)R
d
、-NR
a
C(S)OR
d
、-NR
a
C(S)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)R
d
、-NR
a
S(O)
2
R
d
、-NR
a
S(O)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)
2
NR
b
R
c
、-SR
a
、-S(O)R
a
、-S(O)
2
R
a
、-S(O)NR
b
R
c
及-S(O)
2
NR
b
R
c
，其中每一R
a
、R
b
、R
c
及R
d
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；或(iii) R
b
及R
c
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代。除非另外規定，否則如本文所用之可經取代之所有基團係「視情況經取代」。 在一個實施例中，每一Q
a
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e
、-C(O)OR
e
、-C(O)NR
f
R
g
、-C(O)SR
e
、-C(NR
e
)NR
f
R
g
、-C(S)R
e
、-C(S)OR
e
、-C(S)NR
f
R
g
、-OR
e
、-OC(O)R
e
、-OC(O)OR
e
、-OC(O)NR
f
R
g
、-OC(O)SR
e
、-OC(=NR
e
)NR
f
R
g
、-OC(S)R
e
、-OC(S)OR
e
、-OC(S)NR
f
R
g
、-OS(O)R
e
、-OS(O)
2
R
e
、-OS(O)NR
f
R
g
、-OS(O)
2
NR
f
R
g
、-NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)R
h
、-NR
e
C(O)OR
f
、-NR
e
C(O)NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)SR
f
、-NR
e
C(=NR
h
)NR
f
R
g
、-NR
e
C(S)R
h
、-NR
e
C(S)OR
f
、-NR
e
C(S)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)R
h
、-NR
e
S(O)
2
R
h
、-NR
e
S(O)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)
2
NR
f
R
g
、-SR
e
、-S(O)R
e
、-S(O)
2
R
e
、-S(O)NR
f
R
g
及-S(O)
2
NR
f
R
g
；其中每一R
e
、R
f
、R
g
及R
h
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f
及R
g
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在某些實施例中，「光學活性」及「鏡像異構活性」係指具有以下鏡像異構過量之分子集合：不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%、不小於約91%、不小於約92%、不小於約93%、不小於約94%、不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.8%。在某些實施例中，基於所討論鏡像異構混合物之總重量，光學活性化合物包含約95%或更大之一種鏡像異構物及約5%或更小之另一鏡像異構物。 在闡述光學活性化合物時，使用前綴R及S來表示化合物圍繞其手性中心之絕對構形。使用(+)及(-)來表示化合物之光學旋轉，亦即光學活性化合物使偏光平面旋轉之方向。(-)前綴指示化合物為左旋，亦即化合物使偏光平面旋轉至左邊或逆時針。(+)前綴指示化合物為右旋，亦即化合物使偏光平面旋轉至右邊或順時針。然而，光學旋轉之記號(+)及(-)並不與化合物之絕對構形R及S相關。 術語「同位素富集」係指在一或多個構成化合物之原子處含有非天然比例同位素之此一化合物。在某些實施例中，同位素富集之化合物含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(
1
H)、氘(
2
H)、氚(
3
H)、碳-11 (
11
C)、碳-12 (
12
C)、碳-13 (
13
C)、碳-14 (
14
C)、氮-13 (
13
N)、氮-14 (
14
N)、氮-15 (
15
N)、氧-14 (
14
O)、氧-15 (
15
O)、氧-16 (
16
O)、氧-17 (
17
O)、氧-18 (
18
O)、氟-17 (
17
F)、氟-18 (
18
F)、磷-31 (
31
P)、磷-32 (
32
P)、磷-33 (
33
P)、硫-32 (
32
S)、硫-33 (
33
S)、硫-34 (
34
S)、硫-35 (
35
S)、硫-36 (
36
S)、氯-35 (
35
Cl)、氯-36 (
36
Cl)、氯-37 (
37
Cl)、溴-79 (
79
Br)、溴-81 (
81
Br)、碘-123 (
123
I)、碘-125 (
125
I)、碘-127 (
127
I)、碘-129 (
129
I)及碘-131 (
131
I)。在某些實施例中，同位素富集之化合物呈穩定形式，亦即非放射性。在某些實施例中，同位素富集之化合物含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(
1
H)、氘(
2
H)、碳-12 (
12
C)、碳-13 (
13
C)、氮-14 (
14
N)、氮-15 (
15
N)、氧-16 (
16
O)、氧-17 (
17
O)、氧-18 (
18
O)、氟-17 (
17
F)、磷-31 (
31
P)、硫-32 (
32
S)、硫-33 (
33
S)、硫-34 (
34
S)、硫-36 (
36
S)、氯-35 (
35
Cl)、氯-37 (
37
Cl)、溴-79 (
79
Br)、溴-81 (
81
Br)及碘-127 (
127
I)。在某些實施例中，同位素富集之化合物呈不穩定形式，亦即放射性。在某些實施例中，同位素富集之化合物含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氚(
3
H)、碳-11 (
11
C)、碳-14 (
14
C)、氮-13 (
13
N)、氧-14 (
14
O)、氧-15 (
15
O)、氟-18 (
18
F)、磷-32 (
32
P)、磷-33 (
33
P)、硫-35 (
35
S)、氯-36 (
36
Cl)、碘-123 (
123
I)、碘-125 (
125
I)、碘-129 (
129
I)及碘-131 (
131
I)。應理解，在如本文所提供之化合物中，倘若根據熟習此項技術者之判斷可行，則任一氫可為
2
H作為實例，或任一碳可為
13
C作為實例，或任一氮可為
15
N作為實例，或任一氧可為
18
O作為實例。 術語「同位素富集」係指在分子中之指定位置納入元素之稀有同位素(例如，針對氘或氫-2之D)來替代該元素之常見同位素(例如，針對氕或氫-1之
1
H)的百分比。如本文所用，當將分子中特定位置之原子指定為特定稀有同位素時，應理解，該同位素在該位置之豐度實質上大於其天然豐度。 術語「同位素富集因子」係指同位素富集之化合物中之同位素豐度與特定同位素之天然豐度之間的比率。 術語「氫」或符號「H」係指天然氫同位素之組成，其包括呈其天然豐度之
1
H、氘(
2
H或D)及氚(
3
H)。氕係最常見之氫同位素，其具有大於99.98%之天然豐度。氘係稀有氫同位素，其具有約0.0156%之天然豐度。 術語「氘富集」係指在分子中之指定位置納入氘來置換氫之百分比。舉例而言，在指定位置之氘富集為1%意指在指定樣本中1%之分子在指定位置含有氘。由於氘之天然分佈平均為約0.0156%，故使用未經富集之起始材料合成之化合物中的任一位置之氘富集平均為約0.0156%。如本文所用，當將同位素富集化合物中之特定位置指定為具有氘時，應理解，化合物之該位置之氘豐度實質上大於其天然豐度(0.0156%)。 術語「碳」或符號「C」係指天然碳同位素之組成，其包括呈其天然豐度之碳-12 (
12
C)及碳-13 (
13
C)。碳-12係最常見之碳同位素，其具有大於98.89%之天然豐度。碳-13係稀有碳同位素，其具有約1.11%之天然豐度。 術語「碳-13富集」或「
13
C富集」係指在分子中之指定位置納入碳-13來置換碳之百分比。舉例而言，在指定位置之碳-13富集為10%意指在指定樣本中10%之分子在指定位置含有碳-13。由於碳-13之天然分佈平均為約1.11%，故使用未經富集之起始材料合成之化合物中任一位置之碳-13富集平均為約1.11%。如本文所用，當將同位素富集化合物中之特定位置指定為具有碳-13時，應理解，化合物之該位置之碳-13豐度實質上大於其天然豐度(1.11%)。 術語「實質上純」及「實質上均質」意指由熟習此項技術者採用標準分析方法測定時，其充份均質以致沒有出現容易檢測到之雜質，該等標準分析方法包括(但不限於)薄層層析(TLC)、凝膠電泳、高效液相層析(HPLC)、氣相層析(GC)、核磁共振(NMR)及質譜(MS)；或其純度足以使得在進一步純化後仍不會檢測到其改變物質之物理、化學、生物及/或藥理學性質，例如酵素及生物活性。在某些實施例中，「實質上純」或「實質上均質」係指分子之集合，其中至少約50重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少約99.5重量%之分子係單一化合物，包括單一鏡像異構物、外消旋混合物或鏡像異構物之混合物，如藉由標準分析方法所測定。如本文所用，當將同位素富集分子中特定位置之原子指定為特定稀有同位素時，除所指定同位素外在指定位置含有之分子對於同位素富集之化合物而言係雜質。因此，對於在特定位置具有指定為氘之原子之氘化化合物，在相同位置含有氕之化合物係雜質。 術語「溶劑合物」係指由一或多個溶質分子(例如，本文所提供之化合物)與一或多個溶劑分子(其以化學計量或非化學計量量存在)形成之複合物或聚集物。適宜溶劑包括(但不限於)水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。在某些實施例中，溶劑係醫藥上可接受的。在一個實施例中，複合物或聚集物呈結晶形式。在另一實施例中，複合物或聚集物呈非結晶形式。倘若溶劑係水，則溶劑合物係水合物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。 片語「其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」具有與以下片語相同之含義：「(i) 其中所提及化合物之鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或(ii) 其中所提及化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，或(iii) 其中所提及化合物之鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」。 化合物 在一個實施例中，本文提供式I化合物：
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
； R
4
係(i) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
或-C(S)NR
1b
R
1c
； R
6
係C
1-10
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；且 每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
獨立地係氫、氘、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R
1a
及R
1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R
1b
及R
1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；及(c) -C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-C(O)SR
a
、-C(NR
a
)NR
b
R
c
、-C(S)R
a
、-C(S)OR
a
、-C(S)NR
b
R
c
、-OR
a
、-OC(O)R
a
、-OC(O)OR
a
、-OC(O)NR
b
R
c
、-OC(O)SR
a
、-OC(=NR
a
)NR
b
R
c
、-OC(S)R
a
、-OC(S)OR
a
、-OC(S)NR
b
R
c
、-OS(O)R
a
、-OS(O)
2
R
a
、-OS(O)NR
b
R
c
、-OS(O)
2
NR
b
R
c
、-NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)R
d
、-NR
a
C(O)OR
d
、-NR
a
C(O)NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)SR
d
、-NR
a
C(=NR
d
)NR
b
R
c
、-NR
a
C(S)R
d
、-NR
a
C(S)OR
d
、-NR
a
C(S)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)R
d
、-NR
a
S(O)
2
R
d
、-NR
a
S(O)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)
2
NR
b
R
c
、-SR
a
、-S(O)R
a
、-S(O)
2
R
a
、-S(O)NR
b
R
c
及-S(O)
2
NR
b
R
c
，其中每一R
a
、R
b
、R
c
及R
d
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；或(iii) R
b
及R
c
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代； 其中每一Q
a
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e
、-C(O)OR
e
、-C(O)NR
f
R
g
、-C(O)SR
e
、-C(NR
e
)NR
f
R
g
、-C(S)R
e
、-C(S)OR
e
、-C(S)NR
f
R
g
、-OR
e
、-OC(O)R
e
、-OC(O)OR
e
、-OC(O)NR
f
R
g
、-OC(O)SR
e
、-OC(=NR
e
)NR
f
R
g
、-OC(S)R
e
、-OC(S)OR
e
、-OC(S)NR
f
R
g
、-OS(O)R
e
、-OS(O)
2
R
e
、-OS(O)NR
f
R
g
、-OS(O)
2
NR
f
R
g
、-NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)R
h
、-NR
e
C(O)OR
f
、-NR
e
C(O)NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)SR
f
、-NR
e
C(=NR
h
)NR
f
R
g
、-NR
e
C(S)R
h
、-NR
e
C(S)OR
f
、-NR
e
C(S)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)R
h
、-NR
e
S(O)
2
R
h
、-NR
e
S(O)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)
2
NR
f
R
g
、-SR
e
、-S(O)R
e
、-S(O)
2
R
e
、-S(O)NR
f
R
g
及-S(O)
2
NR
f
R
g
；其中每一R
e
、R
f
、R
g
及R
h
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f
及R
g
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在另一實施例中，本文提供式I化合物：
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
； R
4
係(i) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
或-C(S)NR
1b
R
1c
； R
6
係C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；且 每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
獨立地係氫、氘、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R
1a
及R
1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R
1b
及R
1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 條件係化合物不為以下中之任一者：6-環丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-2(1
H
)-硫酮、6-環丙基-4-(二氟甲基)-2-硫酮-1,2-二氫吡啶-3-甲腈及6-環丙基-4-(三氟甲基)-2-硫酮-1,2-二氫吡啶-3-甲腈； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；及(c) -C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-C(O)SR
a
、-C(NR
a
)NR
b
R
c
、-C(S)R
a
、-C(S)OR
a
、-C(S)NR
b
R
c
、-OR
a
、-OC(O)R
a
、-OC(O)OR
a
、-OC(O)NR
b
R
c
、-OC(O)SR
a
、-OC(=NR
a
)NR
b
R
c
、-OC(S)R
a
、-OC(S)OR
a
、-OC(S)NR
b
R
c
、-OS(O)R
a
、-OS(O)
2
R
a
、-OS(O)NR
b
R
c
、-OS(O)
2
NR
b
R
c
、-NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)R
d
、-NR
a
C(O)OR
d
、-NR
a
C(O)NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)SR
d
、-NR
a
C(=NR
d
)NR
b
R
c
、-NR
a
C(S)R
d
、-NR
a
C(S)OR
d
、-NR
a
C(S)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)R
d
、-NR
a
S(O)
2
R
d
、-NR
a
S(O)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)
2
NR
b
R
c
、-SR
a
、-S(O)R
a
、-S(O)
2
R
a
、-S(O)NR
b
R
c
及-S(O)
2
NR
b
R
c
，其中每一R
a
、R
b
、R
c
及R
d
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；或(iii) R
b
及R
c
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代； 其中每一Q
a
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e
、-C(O)OR
e
、-C(O)NR
f
R
g
、-C(O)SR
e
、-C(NR
e
)NR
f
R
g
、-C(S)R
e
、-C(S)OR
e
、-C(S)NR
f
R
g
、-OR
e
、-OC(O)R
e
、-OC(O)OR
e
、-OC(O)NR
f
R
g
、-OC(O)SR
e
、-OC(=NR
e
)NR
f
R
g
、-OC(S)R
e
、-OC(S)OR
e
、-OC(S)NR
f
R
g
、-OS(O)R
e
、-OS(O)
2
R
e
、-OS(O)NR
f
R
g
、-OS(O)
2
NR
f
R
g
、-NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)R
h
、-NR
e
C(O)OR
f
、-NR
e
C(O)NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)SR
f
、-NR
e
C(=NR
h
)NR
f
R
g
、-NR
e
C(S)R
h
、-NR
e
C(S)OR
f
、-NR
e
C(S)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)R
h
、-NR
e
S(O)
2
R
h
、-NR
e
S(O)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)
2
NR
f
R
g
、-SR
e
、-S(O)R
e
、-S(O)
2
R
e
、-S(O)NR
f
R
g
及-S(O)
2
NR
f
R
g
；其中每一R
e
、R
f
、R
g
及R
h
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f
及R
g
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在另一實施例中，本文提供式I化合物：
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
； R
4
係(i) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
或-C(S)NR
1b
R
1c
； R
6
係C
4-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；且 每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
獨立地係氫、氘、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R
1a
及R
1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R
1b
及R
1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；及(c) -C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-C(O)SR
a
、-C(NR
a
)NR
b
R
c
、-C(S)R
a
、-C(S)OR
a
、-C(S)NR
b
R
c
、-OR
a
、-OC(O)R
a
、-OC(O)OR
a
、-OC(O)NR
b
R
c
、-OC(O)SR
a
、-OC(=NR
a
)NR
b
R
c
、-OC(S)R
a
、-OC(S)OR
a
、-OC(S)NR
b
R
c
、-OS(O)R
a
、-OS(O)
2
R
a
、-OS(O)NR
b
R
c
、-OS(O)
2
NR
b
R
c
、-NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)R
d
、-NR
a
C(O)OR
d
、-NR
a
C(O)NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)SR
d
、-NR
a
C(=NR
d
)NR
b
R
c
、-NR
a
C(S)R
d
、-NR
a
C(S)OR
d
、-NR
a
C(S)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)R
d
、-NR
a
S(O)
2
R
d
、-NR
a
S(O)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)
2
NR
b
R
c
、-SR
a
、-S(O)R
a
、-S(O)
2
R
a
、-S(O)NR
b
R
c
及-S(O)
2
NR
b
R
c
，其中每一R
a
、R
b
、R
c
及R
d
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；或(iii) R
b
及R
c
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代； 其中每一Q
a
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e
、-C(O)OR
e
、-C(O)NR
f
R
g
、-C(O)SR
e
、-C(NR
e
)NR
f
R
g
、-C(S)R
e
、-C(S)OR
e
、-C(S)NR
f
R
g
、-OR
e
、-OC(O)R
e
、-OC(O)OR
e
、-OC(O)NR
f
R
g
、-OC(O)SR
e
、-OC(=NR
e
)NR
f
R
g
、-OC(S)R
e
、-OC(S)OR
e
、-OC(S)NR
f
R
g
、-OS(O)R
e
、-OS(O)
2
R
e
、-OS(O)NR
f
R
g
、-OS(O)
2
NR
f
R
g
、-NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)R
h
、-NR
e
C(O)OR
f
、-NR
e
C(O)NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)SR
f
、-NR
e
C(=NR
h
)NR
f
R
g
、-NR
e
C(S)R
h
、-NR
e
C(S)OR
f
、-NR
e
C(S)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)R
h
、-NR
e
S(O)
2
R
h
、-NR
e
S(O)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)
2
NR
f
R
g
、-SR
e
、-S(O)R
e
、-S(O)
2
R
e
、-S(O)NR
f
R
g
及-S(O)
2
NR
f
R
g
；其中每一R
e
、R
f
、R
g
及R
h
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f
及R
g
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在另一實施例中，本文提供式I化合物：
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
； R
4
係(i) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
或-C(S)NR
1b
R
1c
； R
6
係C
1-10
烷基、C
2-6
烯基或C
2-6
炔基；且 每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
獨立地係氫、氘、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R
1a
及R
1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R
1b
及R
1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 條件係式I化合物不為以下中之任一者：4,6-二甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮、6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮、4,6-二(三氟甲基)吡啶-2(1
H
)-硫酮、6-異丙基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮、6-丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮及6-異丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；及(c) -C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-C(O)SR
a
、-C(NR
a
)NR
b
R
c
、-C(S)R
a
、-C(S)OR
a
、-C(S)NR
b
R
c
、-OR
a
、-OC(O)R
a
、-OC(O)OR
a
、-OC(O)NR
b
R
c
、-OC(O)SR
a
、-OC(=NR
a
)NR
b
R
c
、-OC(S)R
a
、-OC(S)OR
a
、-OC(S)NR
b
R
c
、-OS(O)R
a
、-OS(O)
2
R
a
、-OS(O)NR
b
R
c
、-OS(O)
2
NR
b
R
c
、-NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)R
d
、-NR
a
C(O)OR
d
、-NR
a
C(O)NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)SR
d
、-NR
a
C(=NR
d
)NR
b
R
c
、-NR
a
C(S)R
d
、-NR
a
C(S)OR
d
、-NR
a
C(S)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)R
d
、-NR
a
S(O)
2
R
d
、-NR
a
S(O)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)
2
NR
b
R
c
、-SR
a
、-S(O)R
a
、-S(O)
2
R
a
、-S(O)NR
b
R
c
及-S(O)
2
NR
b
R
c
，其中每一R
a
、R
b
、R
c
及R
d
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；或(iii) R
b
及R
c
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代； 其中每一Q
a
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e
、-C(O)OR
e
、-C(O)NR
f
R
g
、-C(O)SR
e
、-C(NR
e
)NR
f
R
g
、-C(S)R
e
、-C(S)OR
e
、-C(S)NR
f
R
g
、-OR
e
、-OC(O)R
e
、-OC(O)OR
e
、-OC(O)NR
f
R
g
、-OC(O)SR
e
、-OC(=NR
e
)NR
f
R
g
、-OC(S)R
e
、-OC(S)OR
e
、-OC(S)NR
f
R
g
、-OS(O)R
e
、-OS(O)
2
R
e
、-OS(O)NR
f
R
g
、-OS(O)
2
NR
f
R
g
、-NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)R
h
、-NR
e
C(O)OR
f
、-NR
e
C(O)NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)SR
f
、-NR
e
C(=NR
h
)NR
f
R
g
、-NR
e
C(S)R
h
、-NR
e
C(S)OR
f
、-NR
e
C(S)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)R
h
、-NR
e
S(O)
2
R
h
、-NR
e
S(O)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)
2
NR
f
R
g
、-SR
e
、-S(O)R
e
、-S(O)
2
R
e
、-S(O)NR
f
R
g
及-S(O)
2
NR
f
R
g
；其中每一R
e
、R
f
、R
g
及R
h
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f
及R
g
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在另一實施例中，本文提供式I化合物：
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c)-C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
； R
4
係(i) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
或-C(S)NR
1b
R
1c
； R
6
係C
5-10
烷基、C
2-6
烯基或C
2-6
炔基；且 每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
獨立地係氫、氘、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R
1a
及R
1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R
1b
及R
1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；及(c) -C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-C(O)SR
a
、-C(NR
a
)NR
b
R
c
、-C(S)R
a
、-C(S)OR
a
、-C(S)NR
b
R
c
、-OR
a
、-OC(O)R
a
、-OC(O)OR
a
、-OC(O)NR
b
R
c
、-OC(O)SR
a
、-OC(=NR
a
)NR
b
R
c
、-OC(S)R
a
、-OC(S)OR
a
、-OC(S)NR
b
R
c
、-OS(O)R
a
、-OS(O)
2
R
a
、-OS(O)NR
b
R
c
、-OS(O)
2
NR
b
R
c
、-NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)R
d
、-NR
a
C(O)OR
d
、-NR
a
C(O)NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)SR
d
、-NR
a
C(=NR
d
)NR
b
R
c
、-NR
a
C(S)R
d
、-NR
a
C(S)OR
d
、-NR
a
C(S)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)R
d
、-NR
a
S(O)
2
R
d
、-NR
a
S(O)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)
2
NR
b
R
c
、-SR
a
、-S(O)R
a
、-S(O)
2
R
a
、-S(O)NR
b
R
c
及-S(O)
2
NR
b
R
c
，其中每一R
a
、R
b
、R
c
及R
d
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；或(iii) R
b
及R
c
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代； 其中每一Q
a
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e
、-C(O)OR
e
、-C(O)NR
f
R
g
、-C(O)SR
e
、-C(NR
e
)NR
f
R
g
、-C(S)R
e
、-C(S)OR
e
、-C(S)NR
f
R
g
、-OR
e
、-OC(O)R
e
、-OC(O)OR
e
、-OC(O)NR
f
R
g
、-OC(O)SR
e
、-OC(=NR
e
)NR
f
R
g
、-OC(S)R
e
、-OC(S)OR
e
、-OC(S)NR
f
R
g
、-OS(O)R
e
、-OS(O)
2
R
e
、-OS(O)NR
f
R
g
、-OS(O)
2
NR
f
R
g
、-NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)R
h
、-NR
e
C(O)OR
f
、-NR
e
C(O)NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)SR
f
、-NR
e
C(=NR
h
)NR
f
R
g
、-NR
e
C(S)R
h
、-NR
e
C(S)OR
f
、-NR
e
C(S)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)R
h
、-NR
e
S(O)
2
R
h
、-NR
e
S(O)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)
2
NR
f
R
g
、-SR
e
、-S(O)R
e
、-S(O)
2
R
e
、-S(O)NR
f
R
g
及-S(O)
2
NR
f
R
g
；其中每一R
e
、R
f
、R
g
及R
h
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f
及R
g
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在一個實施例中，式I化合物不為以下中之任一者：4,6-二甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮、6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮、4,6-二(三氟甲基)吡啶-2(1
H
)-硫酮、6-異丙基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮、6-丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮及6-異丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮。在另一實施例中，式I化合物不為6-苯氧基甲基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮。在另一實施例中，式I化合物不為以下中之任一者：6-環丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-2(1
H
)-硫酮、6-環丙基-4-(二氟甲基)-2-硫酮-1,2-二氫吡啶-3-甲腈及6-環丙基-4-(三氟甲基)-2-硫酮-1,2-二氫吡啶-3-甲腈。 在一個實施例中，R
4
及R
6
中之至少一者不為甲基。 在一個實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
係如本文所定義； R
4
係C
1-6
烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係C
5-10
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
4-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係C
5-10
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
4-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係C
5-10
烷基或C
4-10
環烷基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係戊基或環己基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基或三氟甲基；且 R
6
係戊基或環己基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基；且 R
6
係戊基或環己基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在一個實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
係如本文所定義； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
4-10
環烷基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
係如本文所定義； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
4-10
環烷基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
4-10
環烷基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基或C
6-14
芳基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
4-10
環烷基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
1-6
烷基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
4-10
環烷基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基或三氟甲基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
4-10
環烷基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
4-10
環烷基。 在一個實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
係如本文所定義； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之環己基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之環己基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基或C
6-14
芳基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之環己基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
1-6
烷基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之環己基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基或三氟甲基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之環己基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之環己基。 在一個實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
係如本文所定義； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
5-10
烷基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
5-10
烷基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基或C
6-14
芳基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
5-10
烷基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
1-6
烷基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
5-10
烷基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基或三氟甲基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
5-10
烷基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
5-10
烷基。 在一個實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
係如本文所定義； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基或C
6-14
芳基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
1-6
烷基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基或三氟甲基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。 在一個實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
係如本文所定義； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基或C
6-14
芳基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
1-6
烷基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基或三氟甲基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基；且 R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。 在一個實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
係如本文所定義； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係2,4,4-三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係2,4,4-三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係C
1-6
烷基或C
6-14
芳基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係2,4,4-三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
1-6
烷基；且 R
6
係2,4,4-三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基或三氟甲基；且 R
6
係2,4,4-三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基；且 R
6
係2,4,4-三甲基戊基。 在一個實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
係如本文所定義； R
4
係C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R
6
係C
1-6
烷基或C
3-10
環烷基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
1-6
烷基；且 R
6
係C
1-6
烷基或C
3-10
環烷基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
1-6
烷基；且 R
6
係甲基、丙基、環丙基、環己基或三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基或丙基；且 R
6
係甲基、丙基、環丙基、環己基或三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係氫或氘； R
4
係甲基或異丙基；且 R
6
係甲基、異丙基、環丙基、環己基或2,4,4-三甲基戊基。 式I中之基團R
1
、R
3
、R
4
、R
5
及R
6
進一步定義於本文所述之實施例中。該等基團之本文所提供實施例之所有組合在本發明之範疇內。 在某些實施例中，R
1
係氫。在某些實施例中，R
1
係氘。 在某些實施例中，R
3
係氫。在某些實施例中，R
3
係氘。在某些實施例中，R
3
係氰基。在某些實施例中，R
3
係鹵基。在某些實施例中，R
3
係氟。在某些實施例中，R
3
係氯。在某些實施例中，R
3
係硝基。在某些實施例中，R
3
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
1-6
烷基。在某些實施例中，R
3
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
2-6
烯基。在某些實施例中，R
3
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
2-6
炔基。在某些實施例中，R
3
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
3-10
環烷基。在某些實施例中，R
3
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
6-14
芳基。在某些實施例中，R
3
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
7-15
芳烷基。在某些實施例中，R
3
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R
3
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。 在某些實施例中，R
3
係-C(O)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-C(O)OR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-C(O)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-C(O)SR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-C(S)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-C(S)OR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-C(S)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-OR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-OC(O)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-OC(O)OR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-OC(O)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-OC(O)SR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-OC(S)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-OC(S)OR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-OC(S)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-OS(O)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-OS(O)
2
R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-OS(O)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-NR
1a
C(O)R
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-NR
1a
C(O)OR
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-NR
1a
C(O)SR
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-NR
1a
C(S)R
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-NR
1a
C(S)OR
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-NR
1a
S(O)R
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-NR
1a
S(O)
2
R
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-SR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-S(O)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-S(O)
2
R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-S(O)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
3
係-S(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。 在某些實施例中，R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
1-6
烷基。在某些實施例中，R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之甲基。在某些實施例中，R
4
係甲基。在某些實施例中，R
4
係甲基或丙基。在某些實施例中，R
4
係甲基或異丙基。在某些實施例中，R
4
係視情況經一個、兩個或三個氘、氟或羥基取代之甲基。在某些實施例中，R
4
係-CH
2
D、-CHD
2
或-CD
3
。在某些實施例中，R
4
係-CH
2
F (氟甲基或單氟甲基)、-CHF
2
(二氟甲基)或-CF
3
(三氟甲基)。在某些實施例中，R
4
係-CH
2
OH、-CH(OH)
2
(即，CHO)或-C(OH)
3
(即，COOH)。在某些實施例中，R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
2-6
烷基。在某些實施例中，R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
2-6
烯基。在某些實施例中，R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
2-6
炔基。在某些實施例中，R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
3-10
環烷基。在某些實施例中，R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
6-14
芳基。在某些實施例中，R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之單環C
6-14
芳基。在某些實施例中，R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之苯基。在某些實施例中，R
4
係苯基。在某些實施例中，R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
7-15
芳烷基。在某些實施例中，R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R
4
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。 在某些實施例中，R
4
係-C(O)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
4
係-C(O)OR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
4
係-C(O)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
4
係-C(O)NHR
1c
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
4
係-C(O)NH-丁基。在某些實施例中，R
4
係-C(O)SR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
4
係-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
4
係-C(S)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
4
係-C(S)OR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
4
係-C(S)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。 在某些實施例中，R
5
係氫。在某些實施例中，R
5
係氘。在某些實施例中，R
5
係氰基。在某些實施例中，R
5
係鹵基。在某些實施例中，R
5
係氟。在某些實施例中，R
5
係氯。在某些實施例中，R
5
係硝基。在某些實施例中，R
5
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
1-6
烷基。在某些實施例中，R
5
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
2-6
烯基。在某些實施例中，R
5
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
2-6
炔基。在某些實施例中，R
5
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
3-10
環烷基。在某些實施例中，R
5
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
6-14
芳基。在某些實施例中，R
5
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
7-15
芳烷基。在某些實施例中，R
5
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R
5
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。 在某些實施例中，R
5
係-C(O)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-C(O)OR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-C(O)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-C(O)SR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-C(S)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-C(S)OR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-C(S)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-OR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-OC(O)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-OC(O)OR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-OC(O)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-OC(O)SR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-OC(S)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-OC(S)OR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-OC(S)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-OS(O)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-OS(O)
2
R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-OS(O)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-NR
1a
C(O)R
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-NR
1a
C(O)OR
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-NR
1a
C(O)SR
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-NR
1a
C(S)R
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-NR
1a
C(S)OR
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-NR
1a
S(O)R
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-NR
1a
S(O)
2
R
1d
，其中R
1a
及R
1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中R
1a
、R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-SR
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-S(O)R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-S(O)
2
R
1a
，其中R
1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-S(O)NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R
5
係-S(O)
2
NR
1b
R
1c
，其中R
1b
及R
1c
各自係如本文所定義。 在某些實施例中，R
3
及R
5
係氫。 在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
1-10
烷基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
2-10
烷基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。在某些實施例中，R
6
係2,4,4-三甲基戊基。在某些實施例中，R
6
係甲基或丙基。在某些實施例中，R
6
係甲基或異丙基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
2-6
炔基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
3-10
環烷基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
4-10
環烷基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之單環C
3-10
環烷基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之單環C
4-10
環烷基。在某些實施例中，R
6
係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R
6
係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在某些實施例中，R
6
係環戊基、環己基或環庚基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R
6
係環己基。在某些實施例中，R
6
係環丙基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
6-14
芳基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之單環C
6-14
芳基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之苯基。在某些實施例中，R
6
係苯基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C
7-15
芳烷基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜芳基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之5員或6員雜芳基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜環基。在某些實施例中，R
6
係視情況經一或多個取代基Q取代之5員或6員雜環基。 在一個實施例中，本文提供選自以下之化合物： 6-環己基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A1
； 4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1
H
)-硫酮
A2
；及 6-環己基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A4
； 及其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物及同位素變體；及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。 在另一實施例中，本文提供選自以下之化合物： 6-環己基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A1
； 4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1
H
)-硫酮
A2
； 6-環己基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A4
； 6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A5
； 4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A6
；及 6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A7
； 及其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物及同位素變體；及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。 在某些實施例中，本文所提供之化合物係氘富集的。在某些實施例中，本文所提供之化合物係碳-13富集的。在某些實施例中，本文所提供之化合物係碳-14富集的。在某些實施例中，本文所提供之化合物含有其他元素之一或多種稀有同位素，包括(但不限於)氮之
15
N；氧之
17
O或
18
O及硫之
33
S、
34
S或
36
S。 在某些實施例中，本文所提供之化合物具有以下同位素富集因子：不小於約5、不小於約10、不小於約20、不小於約30、不小於約40、不小於約50、不小於約60、不小於約70、不小於約80、不小於約90、不小於約100、不小於約200、不小於約500、不小於約1,000、不小於約2,000、不小於約5,000或不小於約10,000。然而，在任何情況下，指定同位素之同位素富集因子不大於指定同位素之最大同位素富集因子，該最大同位素富集因子係當指定位置之化合物100%富集有指定同位素時之同位素富集因子。因此，不同同位素之最大同位素富集因子係不同的。氘之最大同位素富集因子係6410且碳-13之最大同位素富集因子係90。 在某些實施例中，本文所提供之化合物具有以下氘富集因子：不小於約64 (約1%氘富集)、不小於約130 (約2%氘富集)、不小於約320 (約5%氘富集)、不小於約640 (約10%氘富集)、不小於約1,300 (約20%氘富集)、不小於約3,200 (約50%氘富集)、不小於約4,800 (約75%氘富集)、不小於約5,130 (約80%氘富集)、不小於約5,450 (約85%氘富集)、不小於約5,770 (約90%氘富集)、不小於約6,090 (約95%氘富集)、不小於約6,220 (約97%氘富集)、不小於約6,280 (約98%氘富集)、不小於約6,350 (約99%氘富集)或不小於約6,380 (約99.5%氘富集)。氘富集可使用習用熟習此項技術者已知之分析方法(包括質譜及核磁共振光譜)來測定。 在某些實施例中，本文所提供之化合物具有以下碳-13富集因子：不小於約1.8 (約2%碳-13富集)、不小於約4.5 (約5%碳-13富集)、不小於約9 (約10%碳-13富集)、不小於約18 (約20%碳-13富集)、不小於約45 (約50%碳-13富集)、不小於約68 (約75%碳-13富集)、不小於約72 (約80%碳-13富集)、不小於約77 (約85%碳-13富集)、不小於約81 (約90%碳-13富集)、不小於約86 (約95%碳-13富集)、不小於約87 (約97%碳-13富集)、不小於約88 (約98%碳-13富集)、不小於約89 (約99%碳-13富集)或不小於約90 (約99.5%碳-13富集)。碳-13富集可使用熟習此項技術者已知之習用分析方法(包括質譜及核磁共振光譜)來測定。 在某些實施例中，本文所提供化合物之如指定為同位素富集之原子中的至少一者具有以下同位素富集：不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。在某些實施例中，本文所提供化合物之如指定為同位素富集之原子具有以下同位素富集：不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。在任何情況下，本文所提供化合物之同位素富集原子之同位素富集不小於指定同位素之天然豐度。 在某些實施例中，本文所提供化合物之如指定為氘富集之原子中的至少一者具有以下氘富集：不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。在某些實施例中，本文所提供化合物之如指定為氘富集之原子具有以下氘富集：不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。 在某些實施例中，本文所提供化合物之如指定為
13
C富集之原子中的至少一者具有以下碳-13富集：不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。在某些實施例中，本文所提供化合物之如指定為
13
C富集之原子具有以下碳-13富集：不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。 在某些實施例中，本文所提供之化合物經分離或純化。在某些實施例中，本文所提供之化合物具有以下純度：至少約50重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少約99.5重量%。 除非指定具體立體化學，否則本文所提供之化合物意欲涵蓋所有可能的立體異構物。倘若本文所提供之化合物含有烯基，則該化合物可以幾何順式/反式(或Z/E)異構物中之一者或混合物形式存在。倘若結構異構物可互換，則該化合物可以單一互變異構物或互變異構物之混合物形式存在。在含有例如亞胺基、酮基或肟基之化合物中此可採取質子互變異構形式；或在含有芳香族部分之化合物中可採取所謂價互變異構形式。因而斷定，單一化合物可展現一種以上類型之異構現象。舉例而言，式I化合物可具有至少以下互變異構形式，如下文所顯示。
本文所提供之化合物可為純鏡像異構物，例如單一鏡像異構物或單一非鏡像異構物，或為立體異構物混合物，例如鏡像異構物混合物，例如兩種鏡像異構物之外消旋混合物；或兩種或更多種非鏡像異構物之混合物。因此，熟習此項技術者應意識到，對於經歷活體內差向異構之化合物，投與呈其(
R
)形式之化合物等效於投與呈其(
S
)形式之化合物。製備/分離個別鏡像異構物之習用技術包括自適宜的光學純前體合成、自非手性起始材料不對稱合成或鏡像異構混合物之拆分，例如手性層析、重結晶、拆分、非鏡像異構鹽形成或衍生成非鏡像異構加合物隨後進行分離。 當本文所提供之化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可以醫藥上可接受之鹽形式提供(參見，Berge等人，
J. Pharm. Sci
.
1977
,
66
, 1-19；及「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use,」 Stahl及Wermuth編輯，Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2011)。 適用於製備醫藥上可接受之鹽的酸包括(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1
S
)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、環己烷胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、α-酮戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸(pamoic acid)、過氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、葡萄糖二酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸、十一烯酸及戊酸。 適用於製備醫藥上可接受之鹽的鹼包括(但不限於)無機鹼，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；及有機鹼，例如一級、二級、三級及四級脂肪族及芳香族胺，包括L-精胺酸、苯乙苄胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、
N
-甲基-葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、1
H
-咪唑、L-離胺酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、六氫吡啶、六氫吡嗪、丙胺、吡咯啶、1-(2-羥基乙基)-吡咯啶、吡啶、奎寧環、喹啉、異喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、
N
-甲基-D-葡萄糖胺、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇及胺丁三醇。 本文所提供之化合物亦可以前藥形式提供，其為例如式I化合物之功能衍生物，且可容易地在活體內轉化成母體化合物。前藥通常係有用的，此乃因在一些情形下其可比母體化合物更容易投與。例如，其可藉由經口投與供生物利用，而母體化合物則不行。前藥在醫藥組合物中亦可具有優於母體化合物之增強的溶解性。前藥可藉由多種機制轉化成母體藥物，包括酶過程及代謝水解。參見Harper,
Progress in Drug Research 1962
,
4
, 221-294；Morozowich等人，「Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs」, Roche編輯，APHA Acad. Pharm. Sci. 1977；「Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application」, Roche編輯，APHA Acad. Pharm. Sci. 1987；「Design of Prodrugs」, Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang等人，
Curr. Pharm. Design 1999
,
5
, 265-287；Pauletti等人，
Adv. Drug. Delivery Rev
.
1997
,
27
, 235-256；Mizen等人，
Pharm Biotech
.
1998
,
11
, 345-365；Gaignault等人，
Pract. Med. Chem
.
1996
, 671-696；Asgharnejad，「Transport Processes in Pharmaceutical Systems」, Amidon等人編輯，Marcell Dekker, 185-218, 2000；Balant等人，
Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet
.
1990
,
15
, 143-53；Balimane及Sinko,
Adv. Drug Delivery Rev. 1999
,
39
, 183-209；Browne,
Clin. Neuropharmacol. 1997
,
20
, 1-12；Bundgaard,
Arch. Pharm. Chem
.
1979
,
86
, 1-39；Bundgaard,
Controlled Drug Delivery 1987
,
17
, 179-96；Bundgaard,
Adv. Drug Delivery Rev . 1992
,
8
, 1-38；Fleisher等人，
Adv. Drug Delivery Rev . 1996
,
19
, 115-130；Fleisher等人，
Methods Enzymol. 1985
,
112
, 360-381；Farquhar等人，
J. Pharm. Sci. 1983
,
72
, 324-325；Freeman等人，
J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991
, 875-877；Friis及Bundgaard,
Eur. J. Pharm. Sci. 1996
,
4
, 49-59；Gangwar等人，
Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs
,
1977
, 409-421；Nathwani及Wood,
Drugs 1993
,
45
, 866-94；Sinhababu及Thakker,
Adv. Drug Delivery Rev. 1996
,
19
, 241-273；Stella等人，
Drugs 1985
,
29
, 455-73；Tan等人，
Adv. Drug Delivery Rev
.
1999
,
39
, 117-151；Taylor,
Adv. Drug Delivery Rev. 1996
,
19
, 131-148；Valentino及Borchardt,
Drug Discovery Today 1997
,
2
, 148-155；Wiebe及Knaus,
Adv. Drug Delivery Rev. 1999
,
39
, 63-80；及Waller等人，
Br. J. Clin. Pharmac. 1989
,
28
, 497-507。 合成方法 本文所提供之化合物可藉由熟習此項技術者已知之任一方法製備、分離或獲得。在某些實施例中，式I化合物係根據如方案I中所顯示之合成程序合成。用硫代硫酸化試劑處理化合物
1
以形成式I化合物。 方案I
在某些實施例中，式I化合物係根據如方案II中所顯示之合成程序合成。用硫代硫酸化試劑處理化合物
2
或其鹽以形成式I化合物。 方案II
在某些實施例中，硫代硫酸化試劑係P
2
S
5
、勞氏試劑(Lawesson’s reagent)、柯氏試劑(Curphey’s reagent，P
4
S
10
/六甲基二矽氧烷)、考氏試劑(Kaushik’s reagent，P
4
S
10
/Al
2
O
3
)、貝森試劑(Bernthsen reagent，S
8
/I
2
)、雙(三甲基矽基)硫化物(HMDST)、海氏試劑(Heimgartner reagent)或大衛試劑(Davy’s reagent)。其他適宜硫代硫酸化試劑包括Polshettiwar等人，
J. Sulfur Chem
.
2006
,
27
, 353-386中所述之彼等。 醫藥組合物 在一個實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含式I化合物：
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑；其中： R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
； R
4
係(i) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
或-C(S)NR
1b
R
1c
， R
6
係C
1-10
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；且 每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
獨立地係氫、氘、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R
1a
及R
1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R
1b
及R
1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；及(c) -C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-C(O)SR
a
、-C(NR
a
)NR
b
R
c
、-C(S)R
a
、-C(S)OR
a
、-C(S)NR
b
R
c
、-OR
a
、-OC(O)R
a
、-OC(O)OR
a
、-OC(O)NR
b
R
c
、-OC(O)SR
a
、-OC(=NR
a
)NR
b
R
c
、-OC(S)R
a
、-OC(S)OR
a
、-OC(S)NR
b
R
c
、-OS(O)R
a
、-OS(O)
2
R
a
、-OS(O)NR
b
R
c
、-OS(O)
2
NR
b
R
c
、-NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)R
d
、-NR
a
C(O)OR
d
、-NR
a
C(O)NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)SR
d
、-NR
a
C(=NR
d
)NR
b
R
c
、-NR
a
C(S)R
d
、-NR
a
C(S)OR
d
、-NR
a
C(S)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)R
d
、-NR
a
S(O)
2
R
d
、-NR
a
S(O)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)
2
NR
b
R
c
、-SR
a
、-S(O)R
a
、-S(O)
2
R
a
、-S(O)NR
b
R
c
及-S(O)
2
NR
b
R
c
，其中每一R
a
、R
b
、R
c
及R
d
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；或(iii) R
b
及R
c
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代； 其中每一Q
a
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e
、-C(O)OR
e
、-C(O)NR
f
R
g
、-C(O)SR
e
、-C(NR
e
)NR
f
R
g
、-C(S)R
e
、-C(S)OR
e
、-C(S)NR
f
R
g
、-OR
e
、-OC(O)R
e
、-OC(O)OR
e
、-OC(O)NR
f
R
g
、-OC(O)SR
e
、-OC(=NR
e
)NR
f
R
g
、-OC(S)R
e
、-OC(S)OR
e
、-OC(S)NR
f
R
g
、-OS(O)R
e
、-OS(O)
2
R
e
、-OS(O)NR
f
R
g
、-OS(O)
2
NR
f
R
g
、-NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)R
h
、-NR
e
C(O)OR
f
、-NR
e
C(O)NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)SR
f
、-NR
e
C(=NR
h
)NR
f
R
g
、-NR
e
C(S)R
h
、-NR
e
C(S)OR
f
、-NR
e
C(S)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)R
h
、-NR
e
S(O)
2
R
h
、-NR
e
S(O)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)
2
NR
f
R
g
、-SR
e
、-S(O)R
e
、-S(O)
2
R
e
、-S(O)NR
f
R
g
及-S(O)
2
NR
f
R
g
；其中每一R
e
、R
f
、R
g
及R
h
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f
及R
g
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在另一實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含選自以下之化合物： 6-環己基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A1
； 4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1
H
)-硫酮
A2
； 6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A3
；及 6-環己基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A4
； 及其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物及同位素變體；及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。 在另一實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含選自以下之化合物： 6-環己基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A1
； 4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1
H
)-硫酮
A2
； 6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A3
； 6-環己基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A4
； 6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A5
； 4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A6
；及 6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A7
； 及其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物及同位素變體；及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。 本文所提供之化合物可單獨或與本文所提供之一或多種其他化合物組合投與。包含本文所提供化合物(例如，式I化合物)之醫藥組合物可以用於經口、非經腸及局部投與之多種劑型調配。亦可將醫藥組合物調配為改良釋放劑型，包括延遲釋放、延續釋放、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放、快速釋放、靶向釋放、程式化釋放及胃滯留劑型。該等劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術製備(參見
Remington: The Science and Practice of Pharmacy
，上文文獻；
Modified-Release Drug Delivery Technology
，第2版，Rathbone等人編輯，Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008)。 在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以用於經口投與之劑型調配，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。 在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為用於經口投與之懸浮液，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所提供之懸浮液包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：水、甘油、山梨醇、糖精鈉、黃原膠、香料、檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯及山梨酸鉀。在另一實施例中，本文所提供之懸浮液包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及水、甘油、山梨醇、糖精鈉、黃原膠、香料、檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯及山梨酸鉀。 在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以用於非經腸投與之劑型調配，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以用於靜脈內投與之劑型調配。在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以用於肌內投與之劑型調配。在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以用於皮下投與之劑型調配。 在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以用於局部投與之劑型調配，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。 在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為用於局部投與之乳霜，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所提供之乳霜包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：水、辛基十二烷醇、礦物油、十八烷醇、椰油醯胺(cocamide DEA)、聚山梨醇酯60、肉豆蔻醇、去水山梨醇單硬脂酸酯、乳酸及苄醇。在另一實施例中，本文所提供之乳霜包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及水、辛基十二烷醇、礦物油、十八烷醇、椰油醯胺、聚山梨醇酯60、肉豆蔻醇、去水山梨醇單硬脂酸酯、乳酸及苄醇。 在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為用於局部投與之凝膠，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所提供之凝膠包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：水、異丙醇、辛基十二烷醇、聚二甲基矽氧烷共聚多元醇190、卡波姆980 (carbomer 980)、氫氧化鈉及多庫酯鈉。在另一實施例中，本文所提供之凝膠包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及水、異丙醇、辛基十二烷醇、聚二甲基矽氧烷共聚多元醇190、卡波姆980、氫氧化鈉及多庫酯鈉。 在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為用於局部投與之洗髮精，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所提供之洗髮精包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：水、月桂醇聚醚(laureth)硫酸鈉、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二鈉、氯化鈉及月桂醇聚醚-2。在另一實施例中，本文所提供之洗髮精包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及水、月桂醇聚醚硫酸鈉、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二鈉、氯化鈉及月桂醇聚醚-2。 在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為用於局部投與之塗藥，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所提供之塗藥包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：乙酸乙酯、異丙醇及聚(甲基乙烯基醚/馬來酸)於異丙醇中之丁基單酯。在另一實施例中，本文所提供之塗藥包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及乙酸乙酯、異丙醇、及聚(甲基乙烯基醚/馬來酸)於異丙醇中之丁基單酯。 本文所提供之醫藥組合物可呈單位劑型或多次劑型來提供。如本文所用之單位劑型係指如業內已知適於投與人類及動物個體且個別包裝之物理離散單位。每一單位劑量含有足以產生期望治療效應之預定量之活性成分以及所需醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓿、唧筒及個別包裝之錠劑及膠囊。單位劑型可分數份投與或多次投與。多次劑型係複數份相同的單位劑型，其包裝於單一容器中以供以分開的單位劑型投與。多次劑型之實例包括小瓶、成瓶錠劑或膠囊或品脫瓶或加侖瓶。 本文所提供之醫藥組合物可一次性投與或以多個時間間隔多次投與。應理解，準確劑量及治療持續時間可隨所治療患者之年齡、體重及病況而變化，且可根據經驗使用已知測試方案來確定，或藉由自活體內或活體外測試或診斷數據之外推來確定。應進一步理解，對於任一特定個體而言，具體劑量方案應根據個體需要及調配物投與者或調配物投與監督者之專業判斷隨時間進行調整。 A. 經口投與 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物可以用於經口投與之固體、半固體或液體劑型提供。如本文所用之經口投與亦包括經頰、經舌及舌下投與。適宜經口劑型包括(但不限於)錠劑、速崩片、可咀嚼錠劑、膠囊、丸劑、條、口含錠、菱形錠劑、軟錠、扁囊劑、丸粒、含藥口香糖、整裝粉劑、發泡或非發泡粉劑或粒劑、經口合劑、溶液、乳液、懸浮液、糯米紙囊劑、噴灑劑、酏劑及糖漿。除活性成分外，醫藥組合物可含有一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、矯味劑、乳化劑、懸浮及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳來源。 黏合劑或粒化器賦予錠劑黏著性以確保錠劑在壓縮後保持完整。適宜黏合劑或粒化器包括(但不限於)澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝澱粉(例如，澱粉1500)；明膠；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成樹膠，例如阿拉伯樹膠、海藻酸、海藻酸鹽、鹿角菜(Irish moss)提取物、盤沃膠(panwar gum)、甘地膠(ghatti gum)、伊莎貝果殼(isapol husks)黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、Veegum、松木多糖、粉末狀黃蓍膠及瓜爾膠；纖維素，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA)；及其混合物。適宜填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡聚糖、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。本文所提供醫藥組合物中黏合劑或填充劑之量根據調配物之類型而變化，且可容易地經熟習此項技術者辨別出。黏合劑或填充劑可以約50重量%至約99重量%存在於本文所提供之醫藥組合物中。 適宜稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、無水澱粉及粉末狀糖。某些稀釋劑(例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖及肌醇)在以足量存在時可賦予一些壓縮錠劑容許藉由咀嚼在口中崩解之性質。該等壓縮錠劑可用作可咀嚼錠劑。本文所提供醫藥組合物中稀釋劑之量根據調配物之類型而變化，且可容易地經熟習此項技術者辨別出。 適宜崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，例如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木製品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；樹膠，例如瓜爾膠及Veegum HV；柑橘渣；交聯纖維素，例如交聯羧甲基纖維素；交聯聚合物，例如交聚維酮；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，例如羥乙酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉澱粉及預膠凝澱粉；黏土；藻素(algin)；及其混合物。本文所提供醫藥組合物中崩解劑之量根據調配物之類型而變化，且可容易地經熟習此項技術者辨別出。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.5重量%至約15重量%或約1重量%至約5重量%之崩解劑。 適宜潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，例如山崳酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化矽或矽膠，例如AEROSIL
®
200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD)及CAB-O-SIL
®
(Cabot Co., Boston, MA)；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.1重量%至約5重量%之潤滑劑。 適宜助流劑包括(但不限於)膠質二氧化矽、CAB-O-SIL
®
(Cabot Co., Boston, MA)及不含石棉之滑石。適宜著色劑包括(但不限於)經批準之懸浮於氧化鋁水合物上之合格水溶性FD&C染料及水不溶性FD&C染料中之任一者及色澱及其混合物。色澱係藉由使水溶性染料吸附至重金屬之含水氧化物、產生染料之不溶性形式的組合。適宜矯味劑包括(但不限於)自植物(例如水果)提取之天然矯味劑及產生令人愉快之味覺之化合物的合成摻合物(例如薄荷及柳酸甲酯)。適宜甜味劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油及人工甜味劑(例如糖精及阿斯巴甜(aspartame))。適宜乳化劑包括(但不限於)明膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、膨潤土及表面活性劑，例如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(TWEEN
®
20)、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯80 (TWEEN
®
80)及三乙醇胺油酸酯。適宜懸浮及分散劑包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、Veegum、阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。適宜防腐劑包括(但不限於)甘油、對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。適宜潤濕劑包括(但不限於)丙二醇單硬脂酸酯、去水山梨醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。適宜溶劑包括(但不限於)甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。適用於乳液中之非水性液體包括(但不限於)礦物油及棉籽油。適宜有機酸包括(但不限於)檸檬酸及酒石酸。適宜二氧化碳來源包括(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。 應理解，許多載劑及賦形劑即使在相同調配物中仍可起若干作用。 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物可以以下形式提供：壓縮錠劑、研製錠劑、可咀嚼菱形錠劑、速溶錠劑、多重壓縮錠劑或腸溶包衣錠劑、糖衣錠劑或薄膜包衣錠劑。腸溶包衣錠劑係壓縮錠劑，其經抵抗胃酸之作用但在腸中溶解或崩解之物質包衣，藉此保護活性成分免於胃之酸性環境。腸溶包衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、柳酸苯基酯、蠟、蟲膠、胺化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。糖衣錠劑係由糖衣包圍之壓縮錠劑，糖衣可有利於掩蓋不良味道或氣味及保護錠劑免於氧化。薄膜包衣錠劑係壓縮錠劑，其經水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋。薄膜包衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。薄膜包衣賦予與糖包衣相同之一般特徵。多重壓縮錠劑係藉由一個以上之壓縮週期製成之壓縮錠劑，包括多層錠劑及壓製包衣錠劑或乾包衣錠劑。 錠劑劑型可自呈粉末狀、結晶或顆粒形式之活性成分單獨或與一或多種本文所述載劑或賦形劑之組合製備，該等載劑或賦形劑包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑。矯味劑及甜味劑尤其可用於形成可咀嚼錠劑及菱形錠劑。 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物可以軟或硬膠囊形式提供，其可自明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣製成。硬明膠膠囊(亦稱為乾填充膠囊(DFC))係由兩部分組成，一部分套在另一部分上，由此完全包封活性成分。軟彈性膠囊(SEC)係軟球形殼層，例如明膠殼層，其係藉由添加甘油、山梨醇或類似多元醇而塑化。軟明膠殼層可含有防腐劑以防止微生物生長。適宜防腐劑係如本文所述之彼等，包括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。本文所提供之液體、半固體及固體劑型可囊封於膠囊中。適宜液體及半固體劑型包括碳酸丙二酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液及懸浮液。含有該等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號、第4,409,239號及第4,410,545號中所述來製備。亦可如熟習此項技術者已知對膠囊進行包衣以改變或維持活性成分之溶解。 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物可以液體及半固體劑型提供，該等劑型包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳液為兩相系統，其中一種液體以小球體形式遍佈分散於另一種液體中，其可為水包油或油包水。乳液可包括醫藥上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥上可接受之縮醛，例如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，例如二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水可混溶溶劑，例如丙二醇及乙醇。酏劑係澄清的甜味化水醇性溶液。糖漿係糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液，且亦可含有防腐劑。對於液體劑型，例如，聚乙二醇中之溶液可經足量之醫藥上可接受之液體載劑(例如水)稀釋以便於量測後投與。 其他有用液體及半固體劑型包括(但不限於)含有本文所提供活性成分及二烷基化單或聚伸烷基二醇之彼等，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量。該等調配物可進一步包含一或多種抗氧化劑，例如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏二亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯及二硫代胺基甲酸酯。 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物亦可以脂質體、膠束、微球體或奈米系統形式提供。膠束劑型可如美國專利第6,350,458號中所述製備。 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物可以重構成液體劑型之非發泡或發泡粒劑及粉劑形式提供。非發泡粒劑或粉劑中所用之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。發泡粒劑或粉劑中所用之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳來源。 著色及矯味劑可用於所有上述劑型中。 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物可調配為立即或改良釋放劑型，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放形式。 B. 非經腸投與 本文所提供之醫藥組合物可以非經腸方式藉由注射、輸注或植入投與以供局部或全身性投與。如本文所用之非經腸投與包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內、膀胱內及皮下投與。 本文所提供用於非經腸投與之醫藥組合物可以適於非經腸投與之任何劑型來調配，該等劑型包括溶液、懸浮液、乳液、膠束、脂質體、微球體、奈米系統及適於在注射之前於液體中形成溶液或懸浮液之固體形式。該等劑型可根據熟習藥物科學技術者已知之習用方法製備(參見
Remington: The Science and Practice of Pharmacy
，上文文獻)。 意欲用於非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮及分散劑、潤濕或乳化劑、複合劑、鉗合或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH調節劑及惰性氣體。 適宜水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。適宜非水性媒劑包括(但不限於)植物源不揮發性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈三酸甘油酯及棕櫚籽油。適宜水可混溶媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、
N
-甲基-2-吡咯啶酮、
N,N
-二甲基乙醯胺及二甲基亞碸。 適宜抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)酚、甲酚、汞製劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯化苄烷銨(例如氯化本索寧(benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。適宜等滲劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適宜緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適宜抗氧化劑係如本文所述之彼等，包括亞硫酸氫鹽及偏二亞硫酸鈉。適宜局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適宜懸浮及分散劑係如本文所述之彼等，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。適宜乳化劑係本文所述之彼等，包括聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯80及三乙醇胺油酸酯。適宜鉗合或螯合劑包括(但不限於) EDTA。適宜pH調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適宜複合劑包括(但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精及磺丁基醚7-β-環糊精(CAPTISOL
®
, CyDex, Lenexa, KS)。 當本文所提供之醫藥組合物經調配用於多劑量投與時，多劑量非經腸調配物必須含有抑制細菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑。如業內所已知及實踐，所有非經腸調配物必須係無菌的。 在一個實施例中，用於非經腸投與之醫藥組合物係以即用無菌溶液形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以在使用前用媒劑重構之無菌乾燥可溶產品形式來提供，包括凍乾粉劑及皮下注射錠劑。在另一實施例中，醫藥組合物係以即用無菌懸浮液形式來提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以在使用前用媒劑重構之無菌乾燥不可溶產品形式來提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以即用無菌乳液形式來提供。 本文所提供用於非經腸投與之醫藥組合物可調配為立即或改良釋放劑型，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放形式。 本文所提供用於非經腸投與之醫藥組合物可調配為懸浮液、固體、半固體或觸變液體以作為植入的儲積投與。在一個實施例中，將本文所提供之醫藥組合物分散於固體內基質中，其經外聚合膜包圍，該膜在體液中不可溶但允許醫藥組合物中之活性成分擴散通過。 適宜內基質包括(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化耐綸(plasticized nylon)、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水聚合物，例如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠、膠原、交聯聚乙烯醇及交聯且部分水解之聚乙酸乙烯酯。 適宜外聚合膜包括(但不限於)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯離聚物、丁基橡膠、環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 C. 局部投與 本文所提供之醫藥組合物可局部投與至皮膚、孔口或黏膜。如本文所用之局部投與包括真皮(內)、結膜、角膜內、眼內、眼部、耳、經皮、鼻、陰道、尿道、呼吸道及直腸投與。 本文所提供之醫藥組合物可以適於局部投與用於局部或全身性效應之任何劑型調配，包括乳液、溶液、懸浮液、乳霜、凝膠、水凝膠、軟膏劑、撒布劑、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、薄膜、氣溶膠、灌洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶及真皮貼片。本文所提供醫藥組合物之局部調配物亦可包含脂質體、膠束、微球體、奈米系統及其混合物。 適用於本文所提供局部調配物中之醫藥上可接受之載劑及賦形劑包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮及分散劑、潤濕或乳化劑、複合劑、鉗合或螯合劑、滲透促進劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。 醫藥組合物亦可藉由以下方式局部投與：電穿孔、離子電滲、超音波法、超音導入或微型針或無針注射，例如POWDERJECT
TM
(Chiron Corp., Emeryville, CA)及BIOJECT
TM
(Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR)。 本文所提供之醫藥組合物可以軟膏劑、乳霜及凝膠形式提供。適宜軟膏劑媒劑包括油性或烴媒劑，包括豚脂、安息香豚脂、橄欖油、棉籽油及其他油、白凡士林；可乳化或吸收媒劑，例如親水石蠟酯、硫酸羥基甘油三硬脂酸酯及無水羊毛脂；水可去除媒劑，例如親水軟膏劑；水溶性軟膏劑媒劑，包括不同分子量之聚乙二醇；乳液媒劑，即油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括十六烷醇、甘油單硬脂酸酯、羊毛脂及硬脂酸(參見
Remington: The Science and Practice of Pharmacy
，上文文獻)。該等媒劑係軟化劑，但通常需要添加抗氧化劑及防腐劑。 適宜乳霜基底可為水包油或油包水。適宜乳霜媒劑可為可水洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱為「內」相，其通常包含石蠟酯及脂肪醇，例如十六烷醇或十八烷醇。水相儘管為非必需的但其體積通常超過油相，且通常含有保濕劑。乳霜調配物中之乳化劑可為非離子、陰離子、陽離子或兩性表面活性劑。 凝膠係半固體、懸浮液型系統。單相凝膠含有實質上均勻分佈於整個液體載劑中之有機巨分子。適宜膠凝劑包括(但不限於)交聯丙烯酸聚合物，例如卡波姆、羧基聚伸烷基及CARBOPOL
®
；親水聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及聚乙烯醇；纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及甲基纖維素；樹膠，例如黃蓍膠及黃原膠；海藻酸鈉；及明膠。為製備均勻凝膠，可添加諸如醇或甘油等分散劑，或可藉由研磨、機械混合及/或攪拌分散膠凝劑。 本文所提供之醫藥組合物可經直腸、經尿道、經陰道或經陰道周圍以下列形式投與：栓劑、子宮托、探條、泥罨劑或泥敷劑、糊劑、粉劑、敷料、乳霜、硬膏劑、避孕劑、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡沫、噴霧劑或灌腸劑。該等劑型可使用如Remington：
The Science and Practice of Pharmacy
，上文文獻中所述之習用製程來製造。 直腸、尿道及陰道栓劑係用於插入身體孔口中之固體，其在常溫下為固體，但在體溫下熔融或軟化以在孔口內釋放活性成分。直腸及陰道栓劑中所用之醫藥上可接受之載劑包括基底或媒劑，例如硬化劑，其在與本文所提供之醫藥組合物一起調配時可使熔點接近體溫；及如本文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏二亞硫酸鈉。適宜媒劑包括(但不限於)可可脂(可可油)、甘油-明膠、卡波蠟(carbowax) (聚氧乙烯二醇)、鯨蠟、石蠟、白蠟及黃蠟以及脂肪酸單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之適當混合物及水凝膠(例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙基酯及聚丙烯酸)。亦可使用各種媒劑之組合。直腸及陰道栓劑可藉由壓縮或模製來製備。直腸及陰道栓劑之典型重量為約2 g至約3 g。 本文所提供之醫藥組合物可以下列形式經眼部投與：溶液、懸浮液、軟膏劑、乳液、凝膠形成溶液、溶液用粉劑、凝膠、眼插入劑及植入物。 本文所提供之醫藥組合物可經鼻內或藉由吸入至呼吸道來投與。醫藥組合物可以遞送用氣溶膠或溶液形式使用以下裝置單獨提供或與適宜推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)組合提供：加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器(例如利用電流體動力學產生細霧之霧化器)或噴射器。醫藥組合物亦可以吹入用乾粉劑形式單獨提供或與惰性載劑(例如乳糖或磷脂)及滴鼻劑組合提供。對於鼻內使用，粉劑可包含生物黏著劑，包括幾丁聚糖或環糊精。 用於加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器或噴射器中之溶液或懸浮液可經調配，以含有乙醇、乙醇水溶液或適於分散、增溶或延續釋放本文所提供活性成分之釋放之替代劑、作為溶劑之推進劑及/或表面活性劑，例如去水山梨醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。 本文所提供之醫藥組合物可微粉化成適於藉由吸入遞送之大小，例如約50微米或更小、或約10微米或更小。該等大小之粒子可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法來製備，該等方法係例如螺旋噴射碾磨、流化床噴射碾磨、形成奈米粒子之超臨界流體處理、高壓均質化或噴霧乾燥。 用於吸入器或吹入器中之膠囊、泡罩及藥筒可經調配，以含有本文所提供醫藥組合物之粉末混合物；適宜粉末基底，例如乳糖或澱粉；及性能改良劑，例如
l
-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形式。其他適宜賦形劑或載劑包括(但不限於)葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。本文所提供用於吸入/鼻內投與之醫藥組合物可進一步包含適宜矯味劑，例如薄荷腦及左薄荷腦；及/或甜味劑，例如糖精或糖精鈉。 本文所提供用於局部投與之醫藥組合物可經調配以直接釋放或改良釋放，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。 D. 改良釋放 本文所提供之醫藥組合物可調配為改良釋放劑型。如本文所用術語「改良釋放」係指，當藉由相同途徑投與時，活性成分釋放之速率或位置不同於立即劑型之劑型。改良釋放劑型包括(但不限於)延遲釋放、延續釋放、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放及快速釋放、靶向釋放、程式化釋放及胃滯留劑型。改良釋放劑型中之醫藥組合物可使用多種熟習此項技術者已知之改良釋放裝置及方法製備，包括(但不限於)基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多顆粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包衣、微球體、脂質體及其組合。活性成分之釋放速率亦可藉由改變活性成分之粒徑及多型性來改良。 改良釋放之實例包括(但不限於)以下美國專利中所述之彼等：第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981號；第6,376,461號；第6,419,961號；第6,589,548號；第6,613,358號；及第6,699,500號。 1. 基質控制釋放裝置 改良釋放劑型中之本文所提供醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知之基質控制釋放裝置來製造(參見Takada等人，「Encyclopedia of Controlled Drug Delivery」，第2版，Mathiowitz編輯，Wiley, 1999)。 在某些實施例中，改良釋放劑型中之本文所提供醫藥組合物係使用可溶蝕基質裝置來調配，該裝置係水可溶脹、可溶蝕或可溶性聚合物，包括(但不限於)合成聚合物及天然聚合物及衍生物，例如多醣及蛋白質。 可用於形成可溶蝕基質之材料包括(但不限於)幾丁質、幾丁聚醣、聚葡萄糖及聚三葡萄糖；瓊脂膠、阿拉伯樹膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、卡拉膠、甘地膠、瓜爾膠、黃原膠及核菌葡聚糖；澱粉，例如糊精及麥芽糊精；親水膠體，例如果膠；磷脂，例如卵磷脂；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸鹽；明膠；膠原；纖維素，例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、丁酸乙酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、偏苯三酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT
®
, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ)；聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-麩胺酸及L-麩胺酸乙酯之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；及其他丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基胺基乙基)酯及甲基丙烯酸(三甲基胺基乙基)酯氯化物之均聚物及共聚物。 在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物係用非可溶蝕基質裝置調配。使活性成分溶解或分散於惰性基質中且在投與後主要藉由分散通過惰性基質釋放。適於用作非可溶蝕基質裝置之材料包括(但不限於)不溶性塑膠，例如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯與乙酸乙烯酯、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯離聚物、丁基橡膠、環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷及聚矽氧碳酸酯共聚物；親水聚合物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聚維酮及交聯部分水解聚乙酸乙烯酯；及脂肪化合物，例如棕櫚蠟、微晶蠟及甘油三酯。 在基質控制釋放系統中，可例如經由所用聚合物之類型、聚合物黏度、聚合物之粒徑及/或活性成分、活性成分對聚合物之比率及組合物中之其他賦形劑或載劑來控制期望釋放動力學。 改良釋放劑型中之本文所提供醫藥組合物可藉由熟習此項技術者已知之方法製備，該等方法包括直接壓縮、乾式或濕式粒化隨後壓縮及熔融粒化隨後壓縮。 2. 滲透控制釋放裝置 改良釋放劑型中之本文所提供醫藥組合物可使用滲透控制釋放裝置製造，該裝置包括(但不限於)一室系統、兩室系統、不對稱膜技術(AMT)及擠出核心系統(ECS)。一般而言，該等裝置具有至少兩個組份：(a) 含有活性成分之核心；及(b) 具有至少一個遞送埠之半透膜，其囊封核心。半透膜控制水自水性使用環境流入核心之量以藉由擠出通過遞送埠引起藥物釋放。 除活性成分外，滲透裝置之核心視情況包括滲透劑，其產生水自使用環境運輸至裝置核心中之驅動力。一類滲透劑係水可溶脹親水聚合物，其亦稱為「滲透聚合物」及「水凝膠」。適宜作為滲透劑之水可溶脹親水聚合物包括(但不限於)親水乙烯基及丙烯酸聚合物、多醣(例如海藻酸鈣)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與疏水單體(例如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯)之共聚物、含有聚胺基甲酸酯之親水大PEO嵌段、交聯羧甲基纖維素鈉、卡拉膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、黃原膠及羥乙酸澱粉鈉。 另一類滲透劑係酶原，其能夠吸水以影響跨越周圍包衣障壁之滲透壓梯度。適宜酶原包括(但不限於)無機鹽，例如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉；糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇；有機酸，例如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、麩胺酸、對甲苯磺酸、琥珀酸及酒石酸；尿素；及其混合物。 可採用不同溶解速率之滲透劑以影響活性成分最初自劑型遞送之速率。舉例而言，可使用非晶形糖(例如MANNOGEM
TM
EZ (SPI Pharma, Lewes, DE))來提供前幾個小時期間之較快速遞送以迅速產生期望治療效應，且逐步並持續釋放剩餘量以維持延續時間段內之期望治療或預防效應程度。在此情形中，活性成分以此一速率釋放以替代代謝及分泌之活性成分之量。 核心亦可包括眾多種如本文所述之其他賦形劑及載劑以增強劑型之性能或促進穩定性或處理。 可用於形成半透膜之材料包括各個等級之丙烯酸、乙烯基、醚、聚醯胺、聚酯及纖維素衍生物，其在生理相關pH下係水可滲透及不溶於水的或易於藉由化學變化(例如交聯)變得不溶於水。可用於形成包衣之適宜聚合物之實例包括塑化、未塑化及強化乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、丁酸乙酸纖維素(CAB)、CA胺基甲酸乙酯、CAP、CA胺基甲酸甲酯、琥珀酸CA、偏苯三酸乙酸纖維素(CAT)、CA二甲基胺基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA對甲苯磺酸酯、乙酸瓊脂、直鏈澱粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)及酯及聚-(甲基丙烯酸)及酯及其共聚物、澱粉、聚葡萄糖、糊精、幾丁聚醣、膠原、明膠、聚鏈烯、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯基酯及醚、天然蠟及合成蠟。 半透膜亦可為疏水微多孔膜，其中各孔實質上經氣體填充且不經水性介質潤濕但可滲透至水蒸氣，如美國專利第5,798,119號中所揭示。該等疏水但水蒸氣可滲透之膜通常由諸如以下等疏水聚合物構成：聚鏈烯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚二氟亞乙烯、聚乙烯基酯及醚、天然蠟及合成蠟。 半透膜上之遞送埠可在包覆後藉由機械或雷射鑽孔形成。遞送埠亦可藉由腐蝕水溶性材料塞或藉由膜在核心中之凹痕上之較薄部分之破裂在原位形成。另外，如在美國專利第5,612,059號及第5,698,220號中所揭示類型之不對稱膜包衣之情形下，遞送埠可在包覆製程期間形成。 所釋放活性成分之總量及釋放速率實質上可經由半透膜之厚度及孔隙度、核心之組成及遞送埠之數量、大小及位置來調節。 滲透控制釋放劑型中之醫藥組合物可進一步包含如本文所述之其他習用賦形劑或載劑以促進調配物之性能或處理。 滲透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術製備(參見
Remington: The Science and Practice of Pharmacy
，上文文獻；Santus及Baker,
J. Controlled Release 1995
,
35,
1-21；Verma等人，
Drug Development and Industrial Pharmacy 2000
,
26,
695-708；Verma等人，
J. Controlled Release 2002
,
79,
7-27)。 在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為AMT控制釋放劑型，其包含包覆包含活性成分及其他醫藥上可接受之賦形劑或載劑之核心之不對稱滲透膜。參見美國專利第5,612,059號及第WO 2002/17918號。AMT控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術製備，該等方法及技術包括直接壓縮、乾式粒化、濕式粒化及浸塗方法。 在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為ESC控制釋放劑型，其包含包覆包含活性成分、羥乙基纖維素及其他醫藥上可接受之賦形劑或載劑之核心之滲透膜。 3. 多顆粒控制釋放裝置 改良釋放劑型中之本文所提供醫藥組合物可製造為多顆粒控制釋放裝置，其包含多個直徑介於約10 μm至約3 mm、約50 μm至約2.5 mm或約100 μm至約1 mm範圍內之粒子、粒劑或丸粒。該等多顆粒可藉由熟習此項技術者已知之製程製造，該等製程包括濕式及乾式粒化、擠出/滾圓、碾壓、熔融凝結及噴霧包覆種子核心。參見例如
Multiparticulate Oral Drug Delivery
; Marcel Dekker: 1994；及
Pharmaceutical Pelletization Technology
; Marcel Dekker: 1989。 如本文所述之其他賦形劑或載劑可與醫藥組合物摻和以有助於處理及形成多顆粒。所得粒子自身可構成多顆粒裝置或可經多種薄膜形成材料(例如腸溶聚合物、水可溶脹及水溶性聚合物)包覆。多顆粒可進一步處理成膠囊或錠劑。 4. 靶向遞送 本文所提供之醫藥組合物亦可經調配以靶向欲治療個體之特定組織、受體或身體其他區域，包括基於脂質體、基於重包封紅血球及基於抗體之遞送系統。實例包括(但不限於)以下美國專利中所揭示之彼等：第6,316,652號；第6,274,552號；第6,271,359號；第6,253,872號；第6,139,865號；第6,131,570號；第6,120,751號；第6,071,495號；第6,060,082號；第6,048,736號；第6,039,975號；第6,004,534號；第5,985,307號；第5,972,366號；第5,900,252號；第5,840,674號；第5,759,542號；及第5,709,874號。 使用方法 在一個實施例中，本文提供治療個體之增生性、炎性、神經退化性或免疫介導疾病、在一個實施例中多發性硬化之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與式I化合物：
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R
1
係氫或氘； R
3
及R
5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
、-C(S)NR
1b
R
1c
、-OR
1a
、-OC(O)R
1a
、-OC(O)OR
1a
、-OC(O)NR
1b
R
1c
、-OC(O)SR
1a
、-OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-OC(S)R
1a
、-OC(S)OR
1a
、-OC(S)NR
1b
R
1c
、-OS(O)R
1a
、-OS(O)
2
R
1a
、-OS(O)NR
1b
R
1c
、-OS(O)
2
NR
1b
R
1c
、-NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)R
1d
、-NR
1a
C(O)OR
1d
、-NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(O)SR
1d
、-NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
C(S)R
1d
、-NR
1a
C(S)OR
1d
、-NR
1a
C(S)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)R
1d
、-NR
1a
S(O)
2
R
1d
、-NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
S(O)
2
NR
1b
R
1c
、-SR
1a
、-S(O)R
1a
、-S(O)
2
R
1a
、-S(O)NR
1b
R
1c
或-S(O)
2
NR
1b
R
1c
； R
4
係(i) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R
1a
、-C(O)OR
1a
、-C(O)NR
1b
R
1c
、-C(O)SR
1a
、-C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-C(S)R
1a
、-C(S)OR
1a
或-C(S)NR
1b
R
1c
， R
6
係C
1-10
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；且 每一R
1a
、R
1b
、R
1c
及R
1d
獨立地係氫、氘、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R
1a
及R
1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R
1b
及R
1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；及(c) -C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-C(O)SR
a
、-C(NR
a
)NR
b
R
c
、-C(S)R
a
、-C(S)OR
a
、-C(S)NR
b
R
c
、-OR
a
、-OC(O)R
a
、-OC(O)OR
a
、-OC(O)NR
b
R
c
、-OC(O)SR
a
、-OC(=NR
a
)NR
b
R
c
、-OC(S)R
a
、-OC(S)OR
a
、-OC(S)NR
b
R
c
、-OS(O)R
a
、-OS(O)
2
R
a
、-OS(O)NR
b
R
c
、-OS(O)
2
NR
b
R
c
、-NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)R
d
、-NR
a
C(O)OR
d
、-NR
a
C(O)NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)SR
d
、-NR
a
C(=NR
d
)NR
b
R
c
、-NR
a
C(S)R
d
、-NR
a
C(S)OR
d
、-NR
a
C(S)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)R
d
、-NR
a
S(O)
2
R
d
、-NR
a
S(O)NR
b
R
c
、-NR
a
S(O)
2
NR
b
R
c
、-SR
a
、-S(O)R
a
、-S(O)
2
R
a
、-S(O)NR
b
R
c
及-S(O)
2
NR
b
R
c
，其中每一R
a
、R
b
、R
c
及R
d
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代；或(iii) R
b
及R
c
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q
a
取代； 其中每一Q
a
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e
、-C(O)OR
e
、-C(O)NR
f
R
g
、-C(O)SR
e
、-C(NR
e
)NR
f
R
g
、-C(S)R
e
、-C(S)OR
e
、-C(S)NR
f
R
g
、-OR
e
、-OC(O)R
e
、-OC(O)OR
e
、-OC(O)NR
f
R
g
、-OC(O)SR
e
、-OC(=NR
e
)NR
f
R
g
、-OC(S)R
e
、-OC(S)OR
e
、-OC(S)NR
f
R
g
、-OS(O)R
e
、-OS(O)
2
R
e
、-OS(O)NR
f
R
g
、-OS(O)
2
NR
f
R
g
、-NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)R
h
、-NR
e
C(O)OR
f
、-NR
e
C(O)NR
f
R
g
、-NR
e
C(O)SR
f
、-NR
e
C(=NR
h
)NR
f
R
g
、-NR
e
C(S)R
h
、-NR
e
C(S)OR
f
、-NR
e
C(S)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)R
h
、-NR
e
S(O)
2
R
h
、-NR
e
S(O)NR
f
R
g
、-NR
e
S(O)
2
NR
f
R
g
、-SR
e
、-S(O)R
e
、-S(O)
2
R
e
、-S(O)NR
f
R
g
及-S(O)
2
NR
f
R
g
；其中每一R
e
、R
f
、R
g
及R
h
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-10
環烷基、C
6-14
芳基、C
7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f
及R
g
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在另一實施例中，本文提供治療個體之增生性、炎性、神經退化性或免疫介導疾病、在一個實施例中多發性硬化之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與選自以下之化合物： 6-環己基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A1
； 4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1
H
)-硫酮
A2
； 6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A3
；及 6-環己基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A4
； 及其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物及同位素變體；及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。 在另一實施例中，本文提供治療個體之增生性、炎性、神經退化性或免疫介導疾病、在一個實施例中多發性硬化之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與選自以下之化合物： 6-環己基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A1
； 4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1
H
)-硫酮
A2
； 6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A3
； 6-環己基-4-三氟甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A4
； 6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A5
； 4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A6
；及 6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A7
； 及其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物及同位素變體；及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。 在一個實施例中，本文提供治療個體之增生性疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在另一實施例中，本文提供治療個體之炎性疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在另一實施例中，本文提供治療個體之神經退化性疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在另一實施例中，本文提供治療個體之免疫介導疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在某些實施例中，治療有效量介於以下範圍內：約0.1 mg/kg/天至約100 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約50 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約40 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約30 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約25 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約20 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約15 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約10 mg/kg/天或約0.1 mg/kg/天至約5 mg/kg/天。在一個實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約100 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約50 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約40 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約30 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約25 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約20 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約15 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約10 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約5 mg/kg/天範圍內。 應理解，所投與劑量亦可以除mg/kg/天外之單位表示。舉例而言，非經腸投與之劑量可表示為mg/m
2
/天。熟習此項技術者將容易知曉在給出個體之身高或體重或二者下將劑量自mg/kg/天轉化成mg/m
2
/天之方法。舉例而言，65 kg人類之1 mg/m
2
/天之劑量約等於38 mg/kg/天。 在某些實施例中，個體係哺乳動物。在某些實施例中，個體係人類。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病包括(但不限於)慢性活動性肝炎(CAH)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽道炎(PSC)、乳糜瀉、惡性貧血及炎性腸病。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病包括(但不限於)慢性炎性脫髓鞘型多神經根神經病變(CIDP)、急性炎性脫髓鞘型多發性神經病變(AIDP)、藍伯-伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS)、重症肌無力、神經性肌強直(艾薩克症候群(Isaacs’ syndrome))、僵人症候群或莫-伍二氏症候群(Moersch-Woltmann syndrome)、多發性硬化(MS)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、多源性運動神經病變合併傳導阻滯(MMN)、單株γ球蛋白病、伴腫瘤性神經病症(PND)、僵直性肌陣攣症候群(OMS)、腦脊髓炎及自體免疫視網膜病變(AR) (恢復蛋白相關之視網膜病變(RAR))。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病包括(但不限於)全身壞死性血管病變、結節性多動脈炎(PAN)、風濕性多肌痛、查-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome，CSS)、過敏性肉芽腫性血管炎、過敏性血管炎、華格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、顳動脈炎、巨細胞動脈炎(GCV)、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis，TAK)、川崎氏病(Kawasaki disease，KD)、孤立性中樞神經系統血管炎、CNS血管炎、血栓閉塞性血管炎、伯格氏病(Buerger’s disease)、類肉瘤病、移植物抗宿主病(GVHD)、冷凝球蛋白血症及寒冷病。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病包括(但不限於)美尼爾氏病(Meniere’ s disease)、雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon)、抗磷脂質症候群(APS)、自體免疫淋巴增生性症候群(ALPS)、自體免疫內耳病(AIED)及科根症候群(Cogan’ s syndrome)。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病包括(但不限於)斑禿、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、腦性麻痺、皮肌炎、糖尿病(1型)、某些幼年型特發性關節炎、腎小球性腎炎、格雷氏病(Graves’ disease)、格林-巴利症候群、特發性血小板減少紫斑症、重症肌無力、某些心肌炎、多發性硬化、天皰瘡/類天皰瘡、惡性貧血、結節性多動脈炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬關節炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、硬皮病/全身性硬化、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、全身性紅斑狼瘡、某些甲狀腺炎、某些眼色素層炎、白斑病及肉芽腫性多血管炎(華格納氏)。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病包括(但不限於)由代謝性鈷胺素缺乏引起之脊髓退化、脫髓鞘疾病、炎性脫髓鞘疾病、非炎性脫髓鞘疾病、缺血性腦損傷、中風或震盪性損傷。在某些實施例中，非炎性脫髓鞘疾病係多發性硬化。在某些實施例中，非炎性脫髓鞘疾病係復發緩解型MS (RR-MS)、原發進展型MS (PP-MS)、進展復發型MS (PR-MS)或續發進展型MS (SP-MS)。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病係增生性疾病。在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病係炎性疾病。在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病係神經退化性疾病。在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病係免疫介導疾病。 在某些實施例中，免疫介導疾病係與免疫功能障礙、免疫缺失或免疫調節相關之炎性疾病或病症，包括(但不限於)自體免疫疾病、組織移植排斥、移植物抗宿主病、傷口癒合、腎病、多發性硬化、甲狀腺炎、1型糖尿病、類肉瘤病、過敏性鼻炎、炎性腸病(包括克隆氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎(UC))、全身性紅斑狼瘡(SLE)、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。 在某些實施例中，免疫介導疾病係自體免疫疾病。在某些實施例中，自體免疫係B細胞介導之自體免疫疾病。在某些實施例中，自體免疫疾病係抗體介導之自體免疫疾病。在某些實施例中，自體免疫疾病係T細胞介導之自體免疫疾病。 在某些實施例中，自體免疫疾病係斑禿、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、皮肌炎、糖尿病(1型)、某些幼年型特發性關節炎、腎小球性腎炎、格雷氏病、格林-巴利症候群、特發性血小板減少紫斑症、重症肌無力、某些心肌炎、多發性硬化、天皰瘡/類天皰瘡、惡性貧血、結節性多動脈炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬關節炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、硬皮病/全身性硬化、薛格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、某些甲狀腺炎、某些眼色素層炎、白斑病或肉芽腫性多血管炎(華格納氏)。 在某些實施例中，自體免疫疾病係多發性硬化(MS)。在某些實施例中，自體免疫疾病係復發緩解型MS (RR-MS)。在某些實施例中，自體免疫疾病係原發進展型MS (PP-MS)。在某些實施例中，自體免疫疾病係進展復發型MS (PR-MS)。在某些實施例中，自體免疫疾病係續發進展型MS (SP-MS)。 在某些實施例中，自體免疫疾病係視神經脊髓炎(NMO)、NMO譜系病症(NMOSD)或德維克氏病(Devic’s disease)。 在某些實施例中，增生性疾病係癌瘤，包括(但不限於) Kit介導之癌瘤、腺癌、鱗狀細胞癌、腺鱗狀癌、畸形癌、頭頸癌、腦癌、顱內癌、神經膠母細胞瘤(包括PDGFR介導之神經膠母細胞瘤)、多形性神經膠母細胞瘤(包括PDGFR介導之多形性神經膠母細胞瘤)、神經胚細胞瘤、喉癌、多發性內分泌贅瘤形成2A及2B (MENS 2A及MENS 2B) (包括RET介導之MENS)、甲狀腺癌(包括偶發性及家族性甲狀腺髓質癌)、乳頭狀甲狀腺癌、副甲狀腺癌(包括任何RET介導之甲狀腺癌)、甲狀腺濾泡癌、甲狀腺未分化癌、支氣管類癌、燕麥細胞癌、肺癌、小細胞肺癌(包括FLT3及/或Kit介導之小細胞肺癌)、胃/胃癌、胃腸癌、胃腸基質瘤(GIST) (包括Kit介導之GIST及PDGFR α介導之GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、胰島細胞癌、肝/肝癌、肝轉移、膀胱癌、腎細胞癌(包括PDGFR介導之腎細胞癌)、泌尿生殖道癌、卵巢癌(包括Kit介導及/或PDGFR介導之卵巢癌)、子宮內膜癌(包括CSF-1R介導之子宮內膜癌)、子宮頸癌、乳癌(包括FLT3介導及/或PDGFR介導之乳癌)、前列腺癌(包括Kit介導之前列腺癌)、生殖細胞瘤(包括Kit介導之生殖細胞瘤)、精原細胞瘤(包括Kit介導之精原細胞瘤)、惡性胚胎瘤(包括Kit介導之惡性胚胎瘤)、黑色素瘤(包括PDGFR介導之黑色素瘤)、骨轉移(包括CSF-1R介導之骨轉移)、轉移性腫瘤(包括VEGFR介導之腫瘤)、基質瘤、神經內分泌腫瘤、腫瘤血管生成(包括VEGFR介導之腫瘤血管生成)及混合中胚層腫瘤。 在某些實施例中，增生性疾病係肉瘤，包括(但不限於)PDGFR介導之肉瘤、骨肉瘤、骨原性肉瘤、骨癌、神經膠質瘤(包括PDGFR介導及/或CSF-1R介導之神經膠質瘤)、星細胞瘤、血管腫瘤(包括VEGFR介導之血管腫瘤)、卡波西氏肉瘤、癌肉瘤、血管肉瘤(包括VEGFR3介導之血管肉瘤)及淋巴管肉瘤(包括VEGFR3介導之淋巴管肉瘤)。 在某些實施例中，增生性疾病係血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係復發性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係難治性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係抗藥性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係多重抗藥性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係伊馬替尼(imatinib)抗性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係達沙替尼(dasatinib)抗性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係尼拉替尼(nilatinib)抗性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係伯舒替尼(bosutinib)抗性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係阿糖胞苷(cytarabine)抗性血液惡性病。 在某些實施例中，血液惡性病係骨髓瘤、白血病、骨髓增生性疾病、急性骨髓性白血病(AML) (包括FLT3介導及/或KIT介導及/或CSF1R介導之急性骨髓性白血病)、慢性骨髓性白血病(CML) (包括FLT3介導及/或PDGFR介導之慢性骨髓性白血病)、骨髓發育不良白血病(包括FLT3介導之骨髓發育不良白血病)、骨髓發育不良症候群(包括FLT3介導及/或Kit介導之骨髓發育不良症候群)、特發性嗜酸性球性白血球增多症候群(HES) (包括PDGFR介導之HES)、慢性嗜酸性球性白血病(CEL) (包括PDGFR介導之CEL)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、肥胖細胞白血病(包括Kit介導之肥胖細胞白血病)或全身性肥胖細胞增生症(包括Kit介導之全身性肥胖細胞增生症)。 在某些實施例中，血液惡性病係淋巴瘤、淋巴增生性疾病、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、天然殺手(NK)細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤或天然殺手(NK)細胞淋巴瘤。 在某些實施例中，血液惡性病係蘭格罕細胞組織球增生症(Langerhans cell histiocytosis，包括CSF-1R介導及/或FLT3介導之蘭格罕細胞組織球增生症)、肥胖細胞腫瘤或肥胖細胞增生症。 在某些實施例中，血液惡性病係白血病。在某些實施例中，血液惡性病係復發性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係難治性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係抗藥性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係多重抗藥性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係伊馬替尼抗性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係達沙替尼抗性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係尼拉替尼抗性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係伯舒替尼抗性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係阿糖胞苷抗性白血病。 在某些實施例中，白血病係急性白血病。在某些實施例中，白血病係復發性急性白血病。在某些實施例中，白血病係難治性急性白血病。在某些實施例中，白血病係抗藥性急性白血病。在某些實施例中，白血病係多重抗藥性急性白血病。在某些實施例中，白血病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性急性白血病。在某些實施例中，白血病係伊馬替尼抗性急性白血病。在某些實施例中，白血病係達沙替尼抗性急性白血病。在某些實施例中，白血病係尼拉替尼抗性急性白血病。在某些實施例中，白血病係伯舒替尼抗性急性白血病。在某些實施例中，白血病係阿糖胞苷抗性急性白血病。在某些實施例中，白血病係遺傳性白血病。在某些實施例中，遺傳性白血病係重度先天嗜中性球減少症(SCN)。在某些實施例中，遺傳性白血病係伴有急性骨髓性白血病之家族性血小板病症(FDP/AML)。在某些實施例中，白血病係由LEF1引起。在某些實施例中，白血病係由LEF1調介。在某些實施例中，白血病係由GSK3引起。 在某些實施例中，白血病係ALL。在某些實施例中，白血病係復發性ALL。在某些實施例中，白血病係難治性ALL。在某些實施例中，白血病係抗藥性ALL。在某些實施例中，白血病係多重抗藥性ALL。在某些實施例中，白血病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性ALL。在某些實施例中，白血病係伊馬替尼抗性ALL。在某些實施例中，白血病係達沙替尼抗性ALL。在某些實施例中，白血病係尼拉替尼抗性ALL。在某些實施例中，白血病係伯舒替尼抗性ALL。在某些實施例中，白血病係阿糖胞苷抗性ALL。 在一個實施例中，ALL係起源於骨髓母細胞(B細胞)、胸腺(T細胞)或淋巴結中之白血病。ALL根據法美英(French-American-British) (FAB)形態分類方案分類為L1-成熟出現之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)、L2-不成熟且多形(各種形狀)之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)及L3-淋巴母細胞(B細胞；伯基特氏細胞(Burkitt's cell))。在另一實施例中，ALL起源於骨髓母細胞(B細胞)中。在另一實施例中，ALL起源於胸腺(T細胞)中。在另一實施例中，ALL起源於淋巴結中。在另一實施例中，ALL係特徵在於成熟出現之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)之L1型。在另一實施例中，ALL係特徵在於不成熟且多形(各種形狀)之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)之L2型。在另一實施例中，ALL係特徵在於淋巴母細胞(B細胞；伯基特氏細胞)之L3型。 在某些實施例中，白血病係AML。在某些實施例中，白血病係復發性AML。在某些實施例中，白血病係難治性AML。在某些實施例中，白血病係抗藥性AML。在某些實施例中，白血病係多重抗藥性AML。在某些實施例中，白血病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性AML。在某些實施例中，白血病係伊馬替尼抗性AML。在某些實施例中，白血病係達沙替尼抗性AML。在某些實施例中，白血病係尼拉替尼抗性AML。在某些實施例中，白血病係伯舒替尼抗性AML。在某些實施例中，白血病係阿糖胞苷抗性AML。在某些實施例中，AML具有RAS突變。在某些實施例中，RAS突變係NRAS、KRAS或HRAS。在某些實施例中，RAS突變係NRAS。在某些實施例中，RAS突變係KRAS。在某些實施例中，RAS突變係HRAS。 在某些實施例中，AML係未分化AML (M0)、骨髓母細胞性白血病(M1)、骨髓母細胞性白血病(M2)、前骨髓細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])、骨髓單核球性白血病(M4或伴有嗜酸性球增多症之M4變體[M4E])、單核球性白血病(M5)、紅血球性白血病(M6)或巨核母細胞性白血病(M7)。在一個實施例中，AML係未分化AML (M0)。在另一實施例中，AML係骨髓母細胞性白血病(M1)。在另一實施例中，AML係骨髓母細胞性白血病(M2)。在另一實施例中，AML係前骨髓細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])。在另一實施例中，AML係骨髓單核球性白血病(M4或伴有嗜酸性球增多症之M4變體[M4E])。在另一實施例中，AML係單核球性白血病(M5)。在另一實施例中，AML係紅血球性白血病(M6)。在另一實施例中，AML係巨核母細胞性白血病(M7)。 在某些實施例中，白血病係慢性白血病。在某些實施例中，白血病係復發性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係難治性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係抗藥性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係多重抗藥性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係伊馬替尼抗性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係達沙替尼抗性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係尼拉替尼抗性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係伯舒替尼抗性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係阿糖胞苷抗性慢性白血病。 在某些實施例中，白血病係CLL。在某些實施例中，白血病係復發性CLL。在某些實施例中，白血病係難治性CLL。在某些實施例中，白血病係抗藥性CLL。在某些實施例中，白血病係多重抗藥性CLL。在某些實施例中，白血病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性CLL。在某些實施例中，白血病係伊馬替尼抗性CLL。在某些實施例中，白血病係達沙替尼抗性CLL。在某些實施例中，白血病係尼拉替尼抗性CLL。在某些實施例中，白血病係伯舒替尼抗性CLL。在某些實施例中，白血病係阿糖胞苷抗性CLL。 在某些實施例中，白血病係CML。在某些實施例中，白血病係復發性CML。在某些實施例中，白血病係難治性CML。在某些實施例中，白血病係抗藥性CML。在某些實施例中，白血病係多重抗藥性CML。在某些實施例中，白血病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性CML。在某些實施例中，白血病係伊馬替尼抗性CML。在某些實施例中，白血病係達沙替尼抗性CML。在某些實施例中，白血病係尼拉替尼抗性CML。在某些實施例中，白血病係伯舒替尼抗性CML。在某些實施例中，白血病係阿糖胞苷抗性CML。在某些實施例中，白血病係幼年型CML。在某些實施例中，白血病係具有一或多個NF-1突變之幼年型CML。 在某些實施例中，白血病係T細胞白血病。在一個實施例中，T細胞白血病係外周T細胞白血病、T細胞淋巴母細胞性白血病、皮膚T細胞白血病及成人T細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病係外周T細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病係T細胞淋巴母細胞性白血病。在另一實施例中，T細胞白血病係皮膚T細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病係成人T細胞白血病。 在某些實施例中，白血病呈費城陽性(Philadelphia positive)。在一個實施例中，費城陽性白血病係費城陽性AML，包括(但不限於)未分化AML (M0)、骨髓母細胞性白血病(M1)、骨髓母細胞性白血病(M2)、前骨髓細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])、骨髓單核球性白血病(M4或伴有嗜酸性球增多症之M4變體[M4E])、單核球性白血病(M5)、紅血球性白血病(M6)或巨核母細胞性白血病(M7)。在另一實施例中，費城陽性白血病係費城陽性ALL。 在某些實施例中，增生性疾病係癌症，包括(但不限於)頭頸癌(起源於唇、口腔、咽、下嚥、喉、鼻咽、鼻腔、副鼻竇或唾液腺)、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、胃腸道癌(包括食管癌)、胃癌、結腸直腸癌、肛門癌、胰臟癌、肝癌、膽囊癌、肝外膽管癌、法特氏管壺腹癌(cancer of the ampulla of vater)、乳癌、婦科癌(包括子宮頸癌)、子宮體癌、陰道癌、外陰癌、卵巢癌、妊娠滋養細胞癌贅瘤、睪丸癌、尿路癌(包括腎癌)、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、尿道癌、神經腫瘤、內分泌贅瘤(包括類癌及胰島細胞腫瘤)、嗜鉻細胞瘤、腎上腺皮質癌、副甲狀腺癌及內分泌腺轉移。 癌症之其他實例係基底細胞癌、鱗狀細胞癌、軟骨肉瘤(軟骨細胞中產生之癌症)、間質-軟骨肉瘤、軟組織肉瘤(包括可在中胚層組織(肌肉、腱、攜載血液或淋巴之血管、關節及脂肪)中之任一者中產生之惡性腫瘤)、軟組織肉瘤(包括肺泡軟部分肉瘤)、血管肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、血管外皮細胞瘤、間葉瘤、神經鞘瘤、外周神經外胚層腫瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、妊娠滋養細胞腫瘤(受孕後子宮中形成之組織變得具有癌性之惡性病)；霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及喉癌。 在某些實施例中，增生性疾病係非惡性增生疾病，包括(但不限於)動脈粥樣硬化(包括PDGFR介導之動脈粥樣硬化)、血管成形術後再狹窄(包括PDGFR介導之再狹窄)及纖維增生性病症(包括閉塞性細支氣管炎及特發性骨髓纖維化)。 在某些實施例中，增生性疾病係與免疫功能障礙、免疫缺失或免疫調節相關之炎性疾病或病症，包括(但不限於)自體免疫疾病、組織移植排斥、移植物抗宿主病、傷口癒合、腎病、多發性硬化、甲狀腺炎、1型糖尿病、類肉瘤病、過敏性鼻炎、炎性腸病(包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎(UC))、全身性紅斑狼瘡(SLE)、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。 在某些實施例中，增生性疾病係傳染病。在某些實施例中，傳染病係真菌感染。在某些實施例中，傳染病係表淺性真菌病(例如，花斑癬)。在某些實施例中，傳染病係皮膚真菌病(例如，表皮)。在某些實施例中，傳染病係皮下真菌病。在某些實施例中，傳染病係全身性真菌病。 在某些實施例中，增生性疾病係白血病、成人T細胞白血病、前骨髓細胞性白血病、前B細胞白血病、淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、乳癌、胰臟癌、前列腺癌、頭頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、肝癌、腎癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、舌癌、胃癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、表皮樣癌、肺癌、NSC肺癌或大細胞肺癌。 在某些實施例中，增生性疾病係成人T細胞白血病、前骨髓細胞性白血病、前B細胞白血病、淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、頭頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、肝癌、腎癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、舌癌、胃癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、表皮樣癌、NSC肺癌或大細胞肺癌。 在某些實施例中，增生性疾病係白血病、成人T細胞白血病、前骨髓細胞性白血病、前B細胞白血病、淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、乳癌、頭頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、舌癌、多發性骨髓瘤或大細胞肺癌。 在某些實施例中，在投與本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前，欲用本文所提供方法中之一者治療之個體尚未經抗癌療法治療欲治療之增生性疾病。 在某些實施例中，在投與本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前，欲用本文所提供方法中之一者治療之個體已經抗癌療法治療欲治療之增生性疾病。 在某些實施例中，欲用本文所提供方法中之一者治療之個體已對抗癌療法產生抗藥性。 在某些實施例中，本文提供治療已經歷手術以嘗試治療所討論之疾病或病況以及尚未經歷該手術之個體之方法。由於患有癌症之個體具有多種多樣之臨床表現及不同臨床結果，故給予特定個體之治療可端視其預後而變化。熟練之臨床醫師無需過多實驗即能夠容易地確定可有效地用於治療患有癌症之個別個體之具體第二藥劑、手術類型及基於非藥物標準療法之類型。 本文所提供之方法涵蓋治療任何患者年齡之個體，但一些疾病或病症在某些年齡群中較為常見。 端視欲治療之疾病及個體之病況，可藉由以下方式投與本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥：經口、非經腸(例如，肌內、腹膜內、靜脈內、CIV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、陰道、直腸、舌下或局部(例如，經皮或局部)投與途徑。本文所提供之化合物(例如其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥可單獨或與適於每一投與途徑之醫藥上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑一起調配於適宜劑量單位中。 在一個實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係經口投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係非經腸投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係靜脈內投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係肌內投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係皮下投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係局部投與。 本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥可以單一劑量(例如單一濃注注射或經口錠劑或丸劑)或隨時間(例如，隨時間連續輸注或隨時間分開濃注劑量)遞送。本文所提供之化合物可視需要重複投與，例如直至患者經歷穩定疾病或消退，或直至患者經歷疾病進展或不可接受之毒性。穩定疾病或其缺少係藉由諸如以下等業內已知方法來確定：患者症狀之評估、體檢、已使用X射線、CAT、PET或MRI掃描成像之腫瘤可視化及其他公認評估模式。 本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥可每日一次(QD)投與，或分成多個日劑量(例如每日兩次(BID)及每日三次(TID))投與。另外，可連續地(即，每日)或間歇地投與。如本文所用之術語「間歇」或「間歇地」欲意指以規則或不規則間隔停止及開始。舉例而言，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥的間歇投與係持續1至6天/週投與、週期性投與(例如，每日投與連續2至8週，然後為持續至多一週之不投與之停藥時段)或交替數天投與。 在某些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係週期性投與患者。週期療法涉及投與活性劑持續一段時間、隨後停藥一段時間，且重複此依序投與。週期性療法可減少對該等療法中之一或多者之抗性之發生，避免或減少該等療法中之一者之副作用及/或改良治療之效能。 在一個實施例中，本文提供誘導細胞中之髓磷脂鹼性蛋白產生之方法，其包含使細胞與本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。 在另一實施例中，本文提供抑制細胞中之促炎性細胞介素之方法，其包含使細胞與本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。 在另一實施例中，本文提供向個體提供神經保護之方法，其包含向該個體投與本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥亦可與可用於治療及/或預防本文所述疾病之其他治療劑組合或與該等其他治療劑組合使用。在某些實施例中，其他治療劑係預防淋巴球外滲者。在某些實施例中，其他治療劑係增強甲基化者。 如本文所用術語「以組合」包括使用一種以上之療法(例如，一或多種預防及/或治療劑)。然而，使用術語「以組合」並不限制向患有疾病或病症之個體投與療法(例如，預防及/或治療劑)之順序。第一療法(例如，預防或治療劑，例如本文所提供之化合物)可在向個體投與第二療法(例如，預防或治療劑)之前(例如，在5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週前)、同時或之後(例如，在5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週後)投與。本文亦涵蓋三重療法。 本文所提供化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之投與途徑獨立於第二療法之投與途徑。在一個實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥係經口投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥係靜脈內投與。因此，根據該等實施例，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥係經口或靜脈內投與，且第二療法可以下列方式投與：經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌內、經直腸、經頰、鼻內、脂質體、經由吸入、經陰道、眼內、藉由導管或支架局部遞送、皮下、脂肪內、關節內、鞘內或以緩慢釋放劑型。在一個實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥及第二療法係藉由相同投與模式(經口或藉由IV)來投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥係藉由一種投與模式(例如，藉由IV)投與，而第二藥劑(抗癌劑)係藉由另一投與模式(例如，經口)投與。 在某些實施例中，本文所提供之每一方法可獨立地進一步包含投與第二治療劑之步驟。 本文所提供之化合物亦可使用熟習此項技術者所熟知之包裝材料提供為製品。參見例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)泡罩包裝、瓶、管、吸入器、幫浦、袋、小瓶、容器、唧筒及適於所選調配物及預期投與及治療模式之任何包裝材料。 在某些實施例中，本文亦提供當由開業醫師使用時可簡化向個體投與適宜量之活性成分之套組。在某些實施例中，本文所提供之套組包括本文所提供之化合物(包括其單一鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之容器及劑型。 在某些實施例中，該套組包括容器，其包含本文所提供之化合物(包括其單一鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之劑型，於包含一或多種本文所述之其他治療劑之容器中。 本文所提供之套組可進一步包括用於投與活性成分之裝置。該等裝置之實例包括(但不限於)唧筒、無針注射器滴袋、貼片及吸入器。本文所提供之套組亦可包括用於投與活性成分之軟片袋。 本文所提供之套組可進一步包括可用於投與一或多種活性成分之醫藥上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分以必須經重構用於非經腸投與之固體形式提供，則該套組可包含適宜媒劑之密封容器，可將活性成分溶解於其中以形成適於非經腸投與之無顆粒無菌溶液。醫藥上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：水性媒劑，包括(但不限於) USP注射用水、氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶媒劑，包括(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，包括(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。 在某些實施例中，本文提供減少細胞中之促炎性細胞介素分泌之方法，其包含以下步驟：使細胞與有效量之本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。在某些實施例中，促炎性細胞介素係腫瘤壞死因子-α (TNF-α)。在某些實施例中，細胞係人類細胞。 在某些實施例中，本文提供保護寡突膠質細胞抵抗促炎性細胞介素所誘導之細胞凋亡之方法，其包含以下步驟：使寡突膠質細胞與有效量之本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。在某些實施例中，促炎性細胞介素係腫瘤壞死因子-α (TNF-α)。在某些實施例中，寡突膠質細胞係人類寡突膠質細胞。 在某些實施例中，本文提供誘導細胞中之髓磷脂鹼性蛋白產生之方法，其包含以下步驟：使細胞與有效量之本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。在某些實施例中，細胞係人類細胞。 在某些實施例中，本文提供抑制細胞生長之方法，其包含以下步驟：使細胞與有效量之本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。 在某些實施例中，細胞係腫瘤細胞。在某些實施例中，細胞係哺乳動物腫瘤細胞。在某些實施例中，細胞係人類腫瘤細胞。在某些實施例中，細胞係癌細胞。在某些實施例中，細胞係哺乳動物癌性細胞。在某些實施例中，細胞係人類癌細胞。在某些實施例中，癌細胞係轉移性癌性細胞。在某些實施例中，癌細胞係轉移性微生物細胞。在某些實施例中，癌細胞係轉移性細菌細胞。在某些實施例中，癌細胞係轉移性真菌細胞。 在某些實施例中，細胞係血液惡性病細胞。在某些實施例中，細胞係白血病細胞。在某些實施例中，細胞係復發性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係難治性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性白血病細胞。 在某些實施例中，細胞係白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係復發性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係難治性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性白血病幹細胞。 在某些實施例中，細胞係急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係復發性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係難治性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性急性白血病細胞。 在某些實施例中，細胞係ALL細胞。在某些實施例中，細胞係復發性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係難治性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性ALL細胞。 在某些實施例中，細胞係AML細胞。在某些實施例中，細胞係復發性AML細胞。在某些實施例中，細胞係難治性AML細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性AML細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性AML細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性AML細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性AML細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性AML細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性AML細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性AML細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性AML細胞。 在某些實施例中，細胞係慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係復發性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係難治性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性慢性白血病細胞。 在某些實施例中，細胞係CLL細胞。在某些實施例中，細胞係復發性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係難治性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性CLL細胞。 在某些實施例中，細胞係CML細胞。在某些實施例中，細胞係復發性CML細胞。在某些實施例中，細胞係難治性CML細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性CML細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性CML細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性CML細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性CML細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性CML細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性CML細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性CML細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性CML細胞。 在某些實施例中，細胞係費城陽性白血病細胞。在一個實施例中，細胞係費城陽性ALL細胞。在另一實施例中，細胞係費城陽性AML細胞。在另一實施例中，細胞係費城陽性CLL細胞。在另一實施例中，細胞係費城陽性CML細胞。 細胞生長之抑制可藉由例如以下方式來計量：計數與所關注化合物接觸之細胞數、比較細胞增殖與原本相同之未與該化合物接觸之細胞、或測定涵蓋該等細胞之腫瘤之大小。細胞數以及細胞大小可容易地使用業內已知之任一方法(例如，台盼藍(trypan blue)排除及細胞計數、量測納入細胞中之初生DNA中之
3
H-胸苷)來評價。 在某些實施例中，本文所提供化合物之有效量介於約1 pM至約1 mM、約10 pM至約10 μM、約100 pM至約2 μM或約1 nM至約1 μM範圍內。 將藉由以下非限制性實例來進一步理解本發明。 實例 如本文所用，無論是否明確定義特定縮寫，該等製程、方案及實例中所用之符號及慣例應與用於當前科學文獻(例如Journal of the American Chemical Society、Journal of Medicinal Chemistry或Journal of Biological Chemistry)中之彼等一致。具體而言(但不限於)，可在實例及說明書通篇中使用以下縮寫：g (克)；mg (毫克)；mL (毫升)；μL (微升)；mM (毫莫耳濃度)；μM (微莫耳濃度)；Hz (赫茲)；MHz (兆赫茲)；mmol (毫莫耳)；hr或hrs (小時)；min (分鐘)；MS (質譜)；ESI (電噴霧電離)；TLC (薄層層析)；HPLC (高壓液相層析)；及CDCl
3
(氘化氯仿)。 對於所有以下實例，可使用熟習此項技術者已知之標準後處理及純化方法。除非另有指示，否則所有溫度皆以℃ (攝氏度)表示。除非另外註明，否則所有反應皆係在室溫下實施。本文所說明之合成方法意欲經由使用特定實例例示適用化學法且不指示本發明之範疇。 實例C1 製備6-環己基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A1 向100 mL圓底燒瓶中裝填6-環己基-4-甲基-1
H
-吡啶-2-酮(0.330克，1.73 mmol)及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷雜丁環-2,4-二硫化物(勞氏試劑，1.00克，2.48 mmol)。將無水苯(20 mL)添加至燒瓶中，且在80℃下將反應混合物攪拌1天。然後將混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯(4:1)純化粗產物，然後與己烷隨後與醚一起研磨，以提供化合物
A1
(0.183 g, 51%產率)。MS (M+1): 208;
1
H NMR (CDCl
3
)
δ
12.09 (bs, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.39 (m, 4H), 1.25 (m, 1H)。 實例C2 製備4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1
H
)-硫酮
A2 向100 mL圓底燒瓶中裝填吡羅克酮乙醇胺(1.00克，3.35 mmol)及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷雜丁環-2,4-二硫化物(勞氏試劑，1.76克，4.36 mmol)。將無水苯(30 mL)添加至燒瓶中，且在80℃下將反應混合物攪拌1天。然後將混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。將粗產物與己烷/醚(1:1)一起研磨，然後藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯(4:1)純化，以提供化合物
A2
(0.165 g, 21%產率)。MS (M+1): 238。
1
H NMR (CDCl
3
)
δ
12.06 (bs, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.57 (dd, 1H, J = 0.013, 0.028), 2.43 (dd, 1H, J = 0.017, 0.028), 2.21 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.26 (dd, 1H, J = 0.006, 0.028), 1.14 (dd, 1H, J = 0.014, 0.028), 0.96 (d, 3H, J = 0.013), 0.87 (s, 9H)。 實例C3 製備6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A5 6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A5
之合成顯示於方案1中。 方案1
在-78℃下在氮下，向二乙胺(160 mg, 2.2 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(4.4 mL, 10.98 mmol, 2.5 M於己烷中)。在0℃下將溶液攪拌30 min後，在-78℃下添加四氫呋喃(4 mL)中之3-甲基丁-2-烯酸(500 mg, 4.99 mmol)。在0℃下將混合物攪拌30 min，然後在-78℃下添加四氫呋喃(4 mL)中之異丁腈(344.3 mg, 4.99 mmol)。逐步升溫至室溫後，將反應混合物攪拌24 hr。TLC (EtOAc, UV)顯示剩餘一些3-甲基丁-2-烯酸且存在新斑點。將反應物傾倒至水(10 mL)中並用二氯甲烷(30 mL × 2)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得粗產物，將該粗產物與乙酸乙酯(3 mL)一起研磨以獲得6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-酮(
11
) (96 mg)。濃縮濾液且藉由製備型TLC (EtOAc)純化，以獲得額外53 mg 6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-酮(
11
)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
)
δ
11.27 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。 在室溫下，向6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-酮(
11
) (96 mg, 0.635 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加勞氏試劑(383.9 mg, 0.952 mmol)。在80℃下將懸浮液加熱16 hr。TLC (EtOAc, UV)顯示消耗大部分6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-酮(
11
)且存在一些斑點。去除溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用5%至18%石油醚/乙酸乙酯溶析以獲得粗產物，將該粗產物與乙酸乙酯(5 mL)一起研磨以獲得6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮(
A5
) (67 mg，產率：63.2%)。MS (ESI)
m/z
: 168.0 [M+H]
+
;
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
)
δ
13.06 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。 實例C4 製備4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A6 4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A6
之合成顯示於方案2中。 方案2
在5℃下向四氫呋喃(20 mL)中添加5M氫氧化鈉(10.5 mL, 52.5 mmol)。在5℃下將溶液攪拌15 min後，在5℃下逐滴添加四氫呋喃(15 mL)中之異丁醛(3.6 g, 50 mmol)。在5℃下將反應混合物攪拌1 hr。用第三丁基甲醚(150 mL)稀釋反應混合物，用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得(
E
)-5-甲基己-3-烯-2-酮(
12
) (4.7 g，產率：85%)。MS (ESI)
m/z
: 113.2 [M+H]
+
;
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
)
δ
6.76 (dd, J = 6.6, 16.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 在15℃下在氮下，向2-氰基乙醯胺(1.00 g, 12 mmol)於二甲基亞碸(20 mL)中之溶液中逐份添加第三丁醇鉀(1.12 g, 10 mmol)。將反應混合物攪拌10 min後，經5 min逐滴添加(
E
)-5-甲基己-3-烯-2-酮(
12
) (1.12 g, 10 mmol)。在15℃下將反應混合物攪拌30 min。再逐份添加第三丁醇鉀(3.36 g, 30 mmol)，同時將反應溫度保持在30℃以下。在15℃下在氧氣氛下攪拌過夜後，在攪拌的同時將反應混合物傾倒至冰冷水(100 mL)中，用4 N鹽酸酸化至pH = 3，過濾，且用冷水(10 mL × 3)洗滌。在真空下乾燥固體以獲得4-異丙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(
13
) (560 mg，產率：32%)。MS (ESI)
m/z
. 177.1 [M+H]
+
;
1
H NMR (300 MHz, DMSO-d
6
)
δ
12.36 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.01 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 在140℃下，將4-異丙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(13) (468 mg, 2.7 mmol)於75%硫酸(10 mL)中之混合物攪拌6 hr。然後將反應混合物冷卻至0℃，用50%氫氧化鈉中和至pH = 3，且用二氯甲烷/甲醇(10:1; 100 mL × 3)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，濃縮，且用矽膠管柱(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇(15:1)純化，以獲得4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1
H
)-酮(
14
) (339 mg, 88%)。MS (ESI)
m/z
: 152.1 [M+H]
+
;
1
H NMR (300 MHz, DMSO-d
6
)
δ
11.31 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.60 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 在室溫下，向4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1
H
)-酮(
14
) (375 mg, 2.5 mmol)於甲苯(18 mL)中之溶液中添加勞氏試劑(2.1 g, 5 mmol)。在90℃下將懸浮液加熱2 hr。去除溶劑且藉由矽膠管柱(二氯甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯(3:1)純化殘餘物以獲得粗產物，用製備型TLC (二氯甲烷/甲醇(25:1))純化該粗產物，以獲得4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮(
A6
) (290 mg, 70%)。MS (ESI)
m/z
: 168.0 [M+H]
+
;
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
)
δ
13.13 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.67 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 實例C5 製備6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A7 6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮
A7
之合成顯示於方案3中。 方案3
在-78℃下在氮下，向二乙胺(321 mg, 4.4 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(8.8 mL, 22 mmol, 2.5 M於己烷中)。在0℃下將溶液攪拌30 min後，在-78℃下添加四氫呋喃(8 mL)中之3-甲基丁-2-烯酸(1.0 g, 10 mmol)。在0℃下將混合物攪拌30 min，然後在-78℃下添加四氫呋喃(8 mL)中之環丙烷甲腈(602 mg, 10 mmol)。逐步升溫至室溫後，將反應混合物攪拌24 hr。TLC (EtOAc, UV)顯示剩餘一些3-甲基丁-2-烯酸且存在新斑點。將反應混合物傾倒至水(20 mL)中並用二氯甲烷(40 mL × 2)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得粗產物，將該粗產物與乙酸乙酯(3 mL)一起研磨，以獲得6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-酮(
15
) (316 mg，產率：21.2%)。MS (ESI)
m/z
: 150.1 [M+H]
+
。 在室溫下，向6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-酮(
15
) (182 mg, 1.21 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加勞氏試劑(975 mg, 2.42 mmol)。在80℃下將懸浮液加熱16 hr。TLC (EtOAc, UV)顯示消耗大部分6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-酮(
15
)且存在一些斑點。去除溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用10%至20%石油醚/乙酸乙酯溶析以獲得粗產物，將該粗產物與乙酸乙酯(5 mL)一起研磨以獲得6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1
H
)-硫酮(
A7
) (43.4 mg，產率：21.7%)。MS (ESI)
m/z
: 166.1[M+H]
+
;
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
)
δ
13.29 (br s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H)。 實例B1 保護寡突膠質細胞免於銅立榮脫髓鞘 將MO3-13細胞平鋪於6 cm細胞培養皿上且使其生長於含有5% FBS之DMEM中。使細胞生長至75%鋪滿，然後將含有血清之DMEM培養基更換為不含FBS之DMEM。使細胞在無血清條件下生長48小時。將銅立榮(CPZ) (最終濃度為100%乙醇中之50 μM)添加至含及不含檢品之所選皿中(對照化合物及化合物
A1
至
A3
各自為DMSO中之5 μM)且培育48小時。使用配備有相位差光學元件之倒置Zeiss顯微鏡實施分析。使用Volocity軟體捕獲影像。結果顯示於圖1中。 實例B2 誘導髓磷脂鹼性蛋白(MBP)產生及保護寡突膠質細胞免於銅立榮脫髓鞘 使用6 M尿素製備MO3-13細胞之全細胞提取物。去除100 μL等份且用等體積之6 M尿素稀釋。去除5 μL等份且量化蛋白質含量。在595 nm下使用BioRad蛋白質分析方法測定總蛋白質濃度。測定全細胞提取物中之總蛋白質且使用所回收蛋白質之比率計算全細胞提取物中MBP之相對量。將全細胞提取物稀釋至0.1 mg/mL。使用真空方法將含有2.5 μg蛋白質之提取物施加至槽式轉漬器中之硝化纖維素膜上以將樣本印至膜上。用稀釋於PBS-Tween20中之2% ECL封阻試劑封阻膜上之非蛋白質位點。將一級抗牛MBP以300×稀釋於相同封阻溶液中。在室溫下在溫和振盪的同時將一級抗體培育1小時。使用增強型ECL (GE Healthcare)方法使墨點顯影。使用驅動Bio-Rad ChemiDoc XRS+影像捕獲系統之Image Lab軟體捕獲結合抗體之影像。使用Graph Pad Prism軟體以圖表形式表示數據。數據揭露，用銅立榮處理MO3-13細胞產生與未經處理之DMSO媒劑細胞相比減少的抗MBP抗體結合。在具及不具銅立榮下經化合物
A1
或
A3
處理之細胞揭露升高的相對MBP結合。此顯著增加至媒劑對照以上，p ＜ 0.0001(****)。結果顯示於圖2中。類似地，在具及不具銅立榮下經化合物
A2
處理之細胞揭露升高的相對MBP結合。 實例B3 保護動物免於銅立榮脫髓鞘 在小鼠之銅立榮脫髓鞘模型中評估化合物
A1
實現脫髓鞘過程之能力。在研究開始之前使36隻7-8週齡之雄性C57/B6小鼠適應1週且每籠圈養2隻小鼠。如表1中所顯示將小鼠分成四組。使組1中之小鼠接受不含銅立榮之對照食物，且向所有其他小鼠飼餵含有0.2%銅立榮之小鼠飲食達5週。每隔一天更換食物，獲得每日之體重及食物重量。將所有銅立榮及對照食物儲存在真空容器中且冷凍儲存直至使用。 表1
在每天投藥時新鮮製備投藥溶液。首先將化合物
A1
溶解於體積為10%最終體積之DMSO中，然後添加體積為10%最終體積之solutol HS-15及體積為80%最終體積之10%羥丙基-β-環糊精溶液。除非另外註明，否則所有檢品係以0.1 mL/10 g體重之體積投與。 在此過程期間，使小鼠經由腹膜內注射每日接受媒劑或50 mg/kg或100 mg/kg之化合物
A1
。在5週結束時，將小鼠殺死且比較每一組與尚未接受銅立榮之對照之腦組織學。使用曼-懷氏等級和(Mann-Whitney Rank Sum)或ANOVA測試及0.05之臨界值測定治療組之間之統計學差異。 每天對所有動物稱重以評價治療組之間動物體重之可能差異作為源自治療之可能毒性之指示。對體重損失大於其起始體重20%之動物實施安樂死。不再治療體重損失大於其起始體重15%之小鼠直至體重損失恢復至小於其起始體重之5%。在第20天與第24天之間，儘管中斷化合物
A1
投藥，化合物
A1
(100 mg/kg)治療組中10隻小鼠中之9隻突然開始減重及死亡。在第20天時因較差狀況及體重損失對銅立榮/媒劑組中之1隻動物實施亦安樂死。所有剩餘小鼠皆存活直至研究結束。 對照組(無銅立榮)在研究期間平均增加其起始體重之11.3%。媒劑對照組(接受銅立榮食物)在研究期間平均損失其起始體重之9.3%。類似地，接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物
A1
之組在研究期間平均損失其起始體重之10.6%。在兩個組中，大幅體重損失出現在研究之第一週期間，且第7天至第35天體重相對穩定。接受銅立榮食物及100 mg/kg化合物
A1
之組顯示相似模式直至第20天之體重損失(及動物死亡)時段。當在第20天中斷用化合物
A1
治療時，此組中唯一存活之動物展現15.7%體重損失，且在第35天(銅立榮食物持續直至第35天)中斷時展現(起始體重之) 13.1%損失。 藉由計算每一小鼠之曲線下面積(AUC)及使用單因子ANOVA測試比較不同治療組之AUC值來實施所觀察到體重變化之其他分析。此測試之結果顯示，對照(無銅立榮)組與接受含有銅立榮之食物的組之間存在統計學上顯著之差異(在所有情形下p ＜ 0.001)，但在不同治療組之間未見統計學上顯著之差異。 腦髓磷脂含量之評估集中於三個區域：吻部胼胝體、背部胼胝體及小腦。由盲化至動物治療之合格獸醫病理學家確定兩個矢狀剖面中之脫髓鞘程度。觀察到脫髓鞘%如下：介於總解剖結構之0至10%範圍內之脫髓鞘評分為0；介於總解剖結構之11%至30%範圍內之脫髓鞘評分為1；介於總解剖結構之31%至60%範圍內之脫髓鞘評分為2；介於總解剖結構之61%至90%範圍內之脫髓鞘評分為3；及介於總解剖結構之91%至100%範圍內之脫髓鞘評分為4。MBP染色強度之程度係基於1-4級，其中4係可見之最高染色級別(100%)。 對照組之平均吻部胼胝體髓鞘化評分為3.7。在接受銅立榮食物之媒劑治療組中，平均吻部胼胝體髓鞘化評分為1.8。在接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物
A1
之組中，平均吻部胼胝體髓鞘化評分為2.1。使用ANOVA測試實施吻部胼胝體髓鞘化評分之其他分析。此測試之結果顯示，對照(無銅立榮)組與接受含有銅立榮之食物的組之間存在統計學上顯著之差異(在媒劑組中p = 0.0008，在50 mg/kg化合物
A1
組中p ＜ 0.0001)，但在不同治療組之間未見統計學上顯著之差異。 對照組之平均尾側胼胝體髓鞘化評分為3.7。在接受銅立榮食物之媒劑治療組中，平均尾側胼胝體髓鞘化評分為1.2。在接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物
A1
之組中，平均尾側胼胝體髓鞘化評分為2.1。使用ANOVA測試實施尾側胼胝體髓鞘化評分之其他分析。此測試之結果顯示，對照(無銅立榮)組與接受含有銅立榮之食物的組之間存在統計學上顯著之差異(在媒劑組中p ＜0. 0001，在50 mg/kg化合物
A1
組中p = 0.0003)，且在媒劑對照組與經50 mg/kg化合物
A1
治療之組之間可見統計學上顯著之差異(p = 0.0012)。 對照組之平均小腦髓鞘化評分為4。在接受銅立榮食物之媒劑治療組中，平均小腦髓鞘化評分為3。在接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物
A1
之組中，平均吻部胼胝體髓鞘化評分為3.2。使用ANOVA測試實施小腦髓鞘化評分之其他分析。此測試之結果顯示，對照(無銅立榮)組與接受含有銅立榮之食物的組之間或不同銅立榮暴露之治療組之間不存在統計學上顯著之差異。 另外，對髓磷脂鹼性蛋白(MBP)實施免疫組織化學，且分析載玻片之相同區域中之MBP染色強度。對照組之平均吻部胼胝體MBP染色評分為4。在接受銅立榮食物之媒劑治療組中，平均吻部胼胝體MBP染色評分為2.9。在接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物
A1
之組中，平均吻部胼胝體MBP染色評分為3.2。使用ANOVA測試實施吻部胼胝體MBP染色之其他分析。此測試之結果顯示，對照(無銅立榮)組與接受含有銅立榮之食物的組之間存在統計學上顯著之差異(在媒劑組中p = 0.0125，在50 mg/kg化合物
A1
組中p = 0.0004)，但在不同治療組之間未見統計學上顯著之差異。 對照組之平均尾側胼胝體MBP染色評分為4。在接受銅立榮食物之媒劑治療組中，平均尾側胼胝體MBP染色評分為2.3。在接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物
A1
之組中，平均尾側胼胝體MBP染色評分為3.1。使用ANOVA測試實施尾側胼胝體MBP染色之其他分析。此測試之結果顯示，對照(無銅立榮)組與接受含有銅立榮之食物的組之間存在統計學上顯著之差異(在媒劑組中p ＜ 0.0001，在50 mg/kg化合物
A1
組中p = 0.0018)，且在對照組與經50 mg/kg化合物
A1
治療之組之間可見統計學上顯著之差異(p = 0.0064)。 對照組之平均小腦MBP染色評分為4。在接受銅立榮食物之媒劑治療組中，平均小腦MBP染色評分為3.5。在接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物
A1
之組中，平均小腦MBP染色評分為3.8。使用ANOVA測試實施小腦MBP染色之其他分析。此測試之結果顯示，在不同組之間未見統計學上顯著之差異。 總之，每日經50 mg/kg化合物
A1
治療之組不顯示超出在媒劑組中可見之與銅立榮治療相關之毒性證據。相對於未經治療之動物，在經銅立榮治療之動物中之吻部及尾側胼胝體中、但未在小腦中可見統計學上顯著之脫髓鞘。在媒劑治療組與化合物
A1
治療組中之吻部胼胝體中之脫髓鞘之間未見統計學上顯著之差異，但接受化合物
A1
之小鼠中之背部胼胝體顯示顯著少於接受媒劑之小鼠的脫髓鞘(p = 0.0012)。相對於未經治療之動物，在經銅立榮治療之動物中之吻部及尾側胼胝體中、但未在小腦中可見MBP表現之統計學上顯著之差異。在媒劑治療組與化合物
A1
治療組中之吻部胼胝體中之MBP表現之間未見統計學上顯著之差異，但接受化合物
A1
之小鼠中之背部胼胝體顯示顯著少於接受媒劑之小鼠之脫髓鞘(p = 0.0064)。 提供上文所述之實例以給予熟習此項技術者如何製備及使用所主張實施例之完整揭示內容及描述，且不欲限制本文所揭示者之範疇。熟習此項技術者所明瞭之修改意欲在以下申請專利範圍之範疇內。本說明書中所引用之所有出版物、專利及專利申請案皆以引用方式併入本文中，如同明確且個別地指示以引用方式併入每一該出版物、專利或專利申請案一般。
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
； R4
係(i) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
或-C(S)NR1b
R1c
； R6
係C1-10
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；且 每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
獨立地係氫、氘、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R1a
及R1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b
及R1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；及(c) -C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRb
Rc
、-C(O)SRa
、-C(NRa
)NRb
Rc
、-C(S)Ra
、-C(S)ORa
、-C(S)NRb
Rc
、-ORa
、-OC(O)Ra
、-OC(O)ORa
、-OC(O)NRb
Rc
、-OC(O)SRa
、-OC(=NRa
)NRb
Rc
、-OC(S)Ra
、-OC(S)ORa
、-OC(S)NRb
Rc
、-OS(O)Ra
、-OS(O)2
Ra
、-OS(O)NRb
Rc
、-OS(O)2
NRb
Rc
、-NRb
Rc
、-NRa
C(O)Rd
、-NRa
C(O)ORd
、-NRa
C(O)NRb
Rc
、-NRa
C(O)SRd
、-NRa
C(=NRd
)NRb
Rc
、-NRa
C(S)Rd
、-NRa
C(S)ORd
、-NRa
C(S)NRb
Rc
、-NRa
S(O)Rd
、-NRa
S(O)2
Rd
、-NRa
S(O)NRb
Rc
、-NRa
S(O)2
NRb
Rc
、-SRa
、-S(O)Ra
、-S(O)2
Ra
、-S(O)NRb
Rc
及-S(O)2
NRb
Rc
，其中每一Ra
、Rb
、Rc
及Rd
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；或(iii) Rb
及Rc
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代； 其中每一Qa
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)Re
、-C(O)ORe
、-C(O)NRf
Rg
、-C(O)SRe
、-C(NRe
)NRf
Rg
、-C(S)Re
、-C(S)ORe
、-C(S)NRf
Rg
、-ORe
、-OC(O)Re
、-OC(O)ORe
、-OC(O)NRf
Rg
、-OC(O)SRe
、-OC(=NRe
)NRf
Rg
、-OC(S)Re
、-OC(S)ORe
、-OC(S)NRf
Rg
、-OS(O)Re
、-OS(O)2
Re
、-OS(O)NRf
Rg
、-OS(O)2
NRf
Rg
、-NRf
Rg
、-NRe
C(O)Rh
、-NRe
C(O)ORf
、-NRe
C(O)NRf
Rg
、-NRe
C(O)SRf
、-NRe
C(=NRh
)NRf
Rg
、-NRe
C(S)Rh
、-NRe
C(S)ORf
、-NRe
C(S)NRf
Rg
、-NRe
S(O)Rh
、-NRe
S(O)2
Rh
、-NRe
S(O)NRf
Rg
、-NRe
S(O)2
NRf
Rg
、-SRe
、-S(O)Re
、-S(O)2
Re
、-S(O)NRf
Rg
及-S(O)2
NRf
Rg
；其中每一Re
、Rf
、Rg
及Rh
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) Rf
及Rg
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在一個實施例中，式I化合物不為以下中之任一者：4,6-二甲基吡啶-2(1H
)-硫酮、6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮、4,6-二(三氟甲基)吡啶-2(1H
)-硫酮、6-異丙基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮、6-丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮、6-異丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮、6-環丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-2(1H
)-硫酮、6-環丙基-4-(二氟甲基)-2-硫酮-1,2-二氫吡啶-3-甲腈及6-環丙基-4-(三氟甲基)-2-硫酮-1,2-二氫吡啶-3-甲腈。 本文亦提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。 另外，本文提供治療個體之增生性、炎性、神經退化性或免疫介導疾病、在一個實施例中多發性硬化之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式I化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
； R4
係(i) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
或-C(S)NR1b
R1c
； R6
係C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；且 每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
獨立地係氫、氘、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R1a
及R1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b
及R1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 條件係化合物不為以下中之任一者：6-環丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-2(1H
)-硫酮、6-環丙基-4-(二氟甲基)-2-硫酮-1,2-二氫吡啶-3-甲腈及6-環丙基-4-(三氟甲基)-2-硫酮-1,2-二氫吡啶-3-甲腈； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；及(c) -C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRb
Rc
、-C(O)SRa
、-C(NRa
)NRb
Rc
、-C(S)Ra
、-C(S)ORa
、-C(S)NRb
Rc
、-ORa
、-OC(O)Ra
、-OC(O)ORa
、-OC(O)NRb
Rc
、-OC(O)SRa
、-OC(=NRa
)NRb
Rc
、-OC(S)Ra
、-OC(S)ORa
、-OC(S)NRb
Rc
、-OS(O)Ra
、-OS(O)2
Ra
、-OS(O)NRb
Rc
、-OS(O)2
NRb
Rc
、-NRb
Rc
、-NRa
C(O)Rd
、-NRa
C(O)ORd
、-NRa
C(O)NRb
Rc
、-NRa
C(O)SRd
、-NRa
C(=NRd
)NRb
Rc
、-NRa
C(S)Rd
、-NRa
C(S)ORd
、-NRa
C(S)NRb
Rc
、-NRa
S(O)Rd
、-NRa
S(O)2
Rd
、-NRa
S(O)NRb
Rc
、-NRa
S(O)2
NRb
Rc
、-SRa
、-S(O)Ra
、-S(O)2
Ra
、-S(O)NRb
Rc
及-S(O)2
NRb
Rc
，其中每一Ra
、Rb
、Rc
及Rd
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；或(iii) Rb
及Rc
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代； 其中每一Qa
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)Re
、-C(O)ORe
、-C(O)NRf
Rg
、-C(O)SRe
、-C(NRe
)NRf
Rg
、-C(S)Re
、-C(S)ORe
、-C(S)NRf
Rg
、-ORe
、-OC(O)Re
、-OC(O)ORe
、-OC(O)NRf
Rg
、-OC(O)SRe
、-OC(=NRe
)NRf
Rg
、-OC(S)Re
、-OC(S)ORe
、-OC(S)NRf
Rg
、-OS(O)Re
、-OS(O)2
Re
、-OS(O)NRf
Rg
、-OS(O)2
NRf
Rg
、-NRf
Rg
、-NRe
C(O)Rh
、-NRe
C(O)ORf
、-NRe
C(O)NRf
Rg
、-NRe
C(O)SRf
、-NRe
C(=NRh
)NRf
Rg
、-NRe
C(S)Rh
、-NRe
C(S)ORf
、-NRe
C(S)NRf
Rg
、-NRe
S(O)Rh
、-NRe
S(O)2
Rh
、-NRe
S(O)NRf
Rg
、-NRe
S(O)2
NRf
Rg
、-SRe
、-S(O)Re
、-S(O)2
Re
、-S(O)NRf
Rg
及-S(O)2
NRf
Rg
；其中每一Re
、Rf
、Rg
及Rh
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) Rf
及Rg
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在另一實施例中，本文提供式I化合物：
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
； R4
係(i) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
或-C(S)NR1b
R1c
； R6
係C4-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；且 每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
獨立地係氫、氘、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R1a
及R1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b
及R1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；及(c) -C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRb
Rc
、-C(O)SRa
、-C(NRa
)NRb
Rc
、-C(S)Ra
、-C(S)ORa
、-C(S)NRb
Rc
、-ORa
、-OC(O)Ra
、-OC(O)ORa
、-OC(O)NRb
Rc
、-OC(O)SRa
、-OC(=NRa
)NRb
Rc
、-OC(S)Ra
、-OC(S)ORa
、-OC(S)NRb
Rc
、-OS(O)Ra
、-OS(O)2
Ra
、-OS(O)NRb
Rc
、-OS(O)2
NRb
Rc
、-NRb
Rc
、-NRa
C(O)Rd
、-NRa
C(O)ORd
、-NRa
C(O)NRb
Rc
、-NRa
C(O)SRd
、-NRa
C(=NRd
)NRb
Rc
、-NRa
C(S)Rd
、-NRa
C(S)ORd
、-NRa
C(S)NRb
Rc
、-NRa
S(O)Rd
、-NRa
S(O)2
Rd
、-NRa
S(O)NRb
Rc
、-NRa
S(O)2
NRb
Rc
、-SRa
、-S(O)Ra
、-S(O)2
Ra
、-S(O)NRb
Rc
及-S(O)2
NRb
Rc
，其中每一Ra
、Rb
、Rc
及Rd
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；或(iii) Rb
及Rc
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代； 其中每一Qa
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)Re
、-C(O)ORe
、-C(O)NRf
Rg
、-C(O)SRe
、-C(NRe
)NRf
Rg
、-C(S)Re
、-C(S)ORe
、-C(S)NRf
Rg
、-ORe
、-OC(O)Re
、-OC(O)ORe
、-OC(O)NRf
Rg
、-OC(O)SRe
、-OC(=NRe
)NRf
Rg
、-OC(S)Re
、-OC(S)ORe
、-OC(S)NRf
Rg
、-OS(O)Re
、-OS(O)2
Re
、-OS(O)NRf
Rg
、-OS(O)2
NRf
Rg
、-NRf
Rg
、-NRe
C(O)Rh
、-NRe
C(O)ORf
、-NRe
C(O)NRf
Rg
、-NRe
C(O)SRf
、-NRe
C(=NRh
)NRf
Rg
、-NRe
C(S)Rh
、-NRe
C(S)ORf
、-NRe
C(S)NRf
Rg
、-NRe
S(O)Rh
、-NRe
S(O)2
Rh
、-NRe
S(O)NRf
Rg
、-NRe
S(O)2
NRf
Rg
、-SRe
、-S(O)Re
、-S(O)2
Re
、-S(O)NRf
Rg
及-S(O)2
NRf
Rg
；其中每一Re
、Rf
、Rg
及Rh
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) Rf
及Rg
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在另一實施例中，本文提供式I化合物：
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
； R4
係(i) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
或-C(S)NR1b
R1c
； R6
係C1-10
烷基、C2-6
烯基或C2-6
炔基；且 每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
獨立地係氫、氘、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R1a
及R1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b
及R1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 條件係式I化合物不為以下中之任一者：4,6-二甲基吡啶-2(1H
)-硫酮、6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮、4,6-二(三氟甲基)吡啶-2(1H
)-硫酮、6-異丙基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮、6-丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮及6-異丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；及(c) -C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRb
Rc
、-C(O)SRa
、-C(NRa
)NRb
Rc
、-C(S)Ra
、-C(S)ORa
、-C(S)NRb
Rc
、-ORa
、-OC(O)Ra
、-OC(O)ORa
、-OC(O)NRb
Rc
、-OC(O)SRa
、-OC(=NRa
)NRb
Rc
、-OC(S)Ra
、-OC(S)ORa
、-OC(S)NRb
Rc
、-OS(O)Ra
、-OS(O)2
Ra
、-OS(O)NRb
Rc
、-OS(O)2
NRb
Rc
、-NRb
Rc
、-NRa
C(O)Rd
、-NRa
C(O)ORd
、-NRa
C(O)NRb
Rc
、-NRa
C(O)SRd
、-NRa
C(=NRd
)NRb
Rc
、-NRa
C(S)Rd
、-NRa
C(S)ORd
、-NRa
C(S)NRb
Rc
、-NRa
S(O)Rd
、-NRa
S(O)2
Rd
、-NRa
S(O)NRb
Rc
、-NRa
S(O)2
NRb
Rc
、-SRa
、-S(O)Ra
、-S(O)2
Ra
、-S(O)NRb
Rc
及-S(O)2
NRb
Rc
，其中每一Ra
、Rb
、Rc
及Rd
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；或(iii) Rb
及Rc
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代； 其中每一Qa
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)Re
、-C(O)ORe
、-C(O)NRf
Rg
、-C(O)SRe
、-C(NRe
)NRf
Rg
、-C(S)Re
、-C(S)ORe
、-C(S)NRf
Rg
、-ORe
、-OC(O)Re
、-OC(O)ORe
、-OC(O)NRf
Rg
、-OC(O)SRe
、-OC(=NRe
)NRf
Rg
、-OC(S)Re
、-OC(S)ORe
、-OC(S)NRf
Rg
、-OS(O)Re
、-OS(O)2
Re
、-OS(O)NRf
Rg
、-OS(O)2
NRf
Rg
、-NRf
Rg
、-NRe
C(O)Rh
、-NRe
C(O)ORf
、-NRe
C(O)NRf
Rg
、-NRe
C(O)SRf
、-NRe
C(=NRh
)NRf
Rg
、-NRe
C(S)Rh
、-NRe
C(S)ORf
、-NRe
C(S)NRf
Rg
、-NRe
S(O)Rh
、-NRe
S(O)2
Rh
、-NRe
S(O)NRf
Rg
、-NRe
S(O)2
NRf
Rg
、-SRe
、-S(O)Re
、-S(O)2
Re
、-S(O)NRf
Rg
及-S(O)2
NRf
Rg
；其中每一Re
、Rf
、Rg
及Rh
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) Rf
及Rg
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在另一實施例中，本文提供式I化合物：
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a)氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c)-C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
； R4
係(i) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
或-C(S)NR1b
R1c
； R6
係C5-10
烷基、C2-6
烯基或C2-6
炔基；且 每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
獨立地係氫、氘、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R1a
及R1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b
及R1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；及(c) -C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRb
Rc
、-C(O)SRa
、-C(NRa
)NRb
Rc
、-C(S)Ra
、-C(S)ORa
、-C(S)NRb
Rc
、-ORa
、-OC(O)Ra
、-OC(O)ORa
、-OC(O)NRb
Rc
、-OC(O)SRa
、-OC(=NRa
)NRb
Rc
、-OC(S)Ra
、-OC(S)ORa
、-OC(S)NRb
Rc
、-OS(O)Ra
、-OS(O)2
Ra
、-OS(O)NRb
Rc
、-OS(O)2
NRb
Rc
、-NRb
Rc
、-NRa
C(O)Rd
、-NRa
C(O)ORd
、-NRa
C(O)NRb
Rc
、-NRa
C(O)SRd
、-NRa
C(=NRd
)NRb
Rc
、-NRa
C(S)Rd
、-NRa
C(S)ORd
、-NRa
C(S)NRb
Rc
、-NRa
S(O)Rd
、-NRa
S(O)2
Rd
、-NRa
S(O)NRb
Rc
、-NRa
S(O)2
NRb
Rc
、-SRa
、-S(O)Ra
、-S(O)2
Ra
、-S(O)NRb
Rc
及-S(O)2
NRb
Rc
，其中每一Ra
、Rb
、Rc
及Rd
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；或(iii) Rb
及Rc
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代； 其中每一Qa
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)Re
、-C(O)ORe
、-C(O)NRf
Rg
、-C(O)SRe
、-C(NRe
)NRf
Rg
、-C(S)Re
、-C(S)ORe
、-C(S)NRf
Rg
、-ORe
、-OC(O)Re
、-OC(O)ORe
、-OC(O)NRf
Rg
、-OC(O)SRe
、-OC(=NRe
)NRf
Rg
、-OC(S)Re
、-OC(S)ORe
、-OC(S)NRf
Rg
、-OS(O)Re
、-OS(O)2
Re
、-OS(O)NRf
Rg
、-OS(O)2
NRf
Rg
、-NRf
Rg
、-NRe
C(O)Rh
、-NRe
C(O)ORf
、-NRe
C(O)NRf
Rg
、-NRe
C(O)SRf
、-NRe
C(=NRh
)NRf
Rg
、-NRe
C(S)Rh
、-NRe
C(S)ORf
、-NRe
C(S)NRf
Rg
、-NRe
S(O)Rh
、-NRe
S(O)2
Rh
、-NRe
S(O)NRf
Rg
、-NRe
S(O)2
NRf
Rg
、-SRe
、-S(O)Re
、-S(O)2
Re
、-S(O)NRf
Rg
及-S(O)2
NRf
Rg
；其中每一Re
、Rf
、Rg
及Rh
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) Rf
及Rg
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在一個實施例中，式I化合物不為以下中之任一者：4,6-二甲基吡啶-2(1H
)-硫酮、6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮、4,6-二(三氟甲基)吡啶-2(1H
)-硫酮、6-異丙基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮、6-丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮及6-異丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮。在另一實施例中，式I化合物不為6-苯氧基甲基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮。在另一實施例中，式I化合物不為以下中之任一者：6-環丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-2(1H
)-硫酮、6-環丙基-4-(二氟甲基)-2-硫酮-1,2-二氫吡啶-3-甲腈及6-環丙基-4-(三氟甲基)-2-硫酮-1,2-二氫吡啶-3-甲腈。 在一個實施例中，R4
及R6
中之至少一者不為甲基。 在一個實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
，其中每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
係如本文所定義； R4
係C1-6
烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係C5-10
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C4-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係C5-10
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C4-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係C5-10
烷基或C4-10
環烷基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係戊基或環己基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基或三氟甲基；且 R6
係戊基或環己基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基；且 R6
係戊基或環己基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在一個實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
，其中每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
係如本文所定義； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C4-10
環烷基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
，其中每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
係如本文所定義； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C4-10
環烷基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C4-10
環烷基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基或C6-14
芳基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C4-10
環烷基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6
烷基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C4-10
環烷基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基或三氟甲基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C4-10
環烷基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C4-10
環烷基。 在一個實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
，其中每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
係如本文所定義； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之環己基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之環己基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基或C6-14
芳基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之環己基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6
烷基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之環己基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基或三氟甲基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之環己基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之環己基。 在一個實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
，其中每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
係如本文所定義； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C5-10
烷基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C5-10
烷基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基或C6-14
芳基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C5-10
烷基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6
烷基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C5-10
烷基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基或三氟甲基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C5-10
烷基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C5-10
烷基。 在一個實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
，其中每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
係如本文所定義； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基或C6-14
芳基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6
烷基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基或三氟甲基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。 在一個實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
，其中每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
係如本文所定義； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基或C6-14
芳基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6
烷基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基或三氟甲基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基；且 R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。 在一個實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
，其中每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
係如本文所定義； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係2,4,4-三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係2,4,4-三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係C1-6
烷基或C6-14
芳基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係2,4,4-三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6
烷基；且 R6
係2,4,4-三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基或三氟甲基；且 R6
係2,4,4-三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基；且 R6
係2,4,4-三甲基戊基。 在一個實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
，其中每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
係如本文所定義； R4
係C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且 R6
係C1-6
烷基或C3-10
環烷基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6
烷基；且 R6
係C1-6
烷基或C3-10
環烷基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6
烷基；且 R6
係甲基、丙基、環丙基、環己基或三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基或丙基；且 R6
係甲基、丙基、環丙基、環己基或三甲基戊基。 在另一實施例中，在式I中， R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係氫或氘； R4
係甲基或異丙基；且 R6
係甲基、異丙基、環丙基、環己基或2,4,4-三甲基戊基。 式I中之基團R1
、R3
、R4
、R5
及R6
進一步定義於本文所述之實施例中。該等基團之本文所提供實施例之所有組合在本發明之範疇內。 在某些實施例中，R1
係氫。在某些實施例中，R1
係氘。 在某些實施例中，R3
係氫。在某些實施例中，R3
係氘。在某些實施例中，R3
係氰基。在某些實施例中，R3
係鹵基。在某些實施例中，R3
係氟。在某些實施例中，R3
係氯。在某些實施例中，R3
係硝基。在某些實施例中，R3
係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6
烷基。在某些實施例中，R3
係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6
烯基。在某些實施例中，R3
係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6
炔基。在某些實施例中，R3
係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-10
環烷基。在某些實施例中，R3
係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14
芳基。在某些實施例中，R3
係視情況經一或多個取代基Q取代之C7-15
芳烷基。在某些實施例中，R3
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R3
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。 在某些實施例中，R3
係-C(O)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-C(O)OR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-C(O)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-C(O)SR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-C(NR1a
)NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-C(S)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-C(S)OR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-C(S)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-OR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-OC(O)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-OC(O)OR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-OC(O)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-OC(O)SR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-OC(S)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-OC(S)OR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-OC(S)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-OS(O)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-OS(O)2
R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-OS(O)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-OS(O)2
NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-NR1a
C(O)R1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-NR1a
C(O)OR1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-NR1a
C(O)NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-NR1a
C(O)SR1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
、R1c
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-NR1a
C(S)R1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-NR1a
C(S)OR1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-NR1a
C(S)NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-NR1a
S(O)R1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-NR1a
S(O)2
R1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-NR1a
S(O)NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-SR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-S(O)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-S(O)2
R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-S(O)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R3
係-S(O)2
NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。 在某些實施例中，R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6
烷基。在某些實施例中，R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之甲基。在某些實施例中，R4
係甲基。在某些實施例中，R4
係甲基或丙基。在某些實施例中，R4
係甲基或異丙基。在某些實施例中，R4
係視情況經一個、兩個或三個氘、氟或羥基取代之甲基。在某些實施例中，R4
係-CH2
D、-CHD2
或-CD3
。在某些實施例中，R4
係-CH2
F (氟甲基或單氟甲基)、-CHF2
(二氟甲基)或-CF3
(三氟甲基)。在某些實施例中，R4
係-CH2
OH、-CH(OH)2
(即，CHO)或-C(OH)3
(即，COOH)。在某些實施例中，R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6
烷基。在某些實施例中，R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6
烯基。在某些實施例中，R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6
炔基。在某些實施例中，R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-10
環烷基。在某些實施例中，R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14
芳基。在某些實施例中，R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之單環C6-14
芳基。在某些實施例中，R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之苯基。在某些實施例中，R4
係苯基。在某些實施例中，R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之C7-15
芳烷基。在某些實施例中，R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R4
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。 在某些實施例中，R4
係-C(O)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R4
係-C(O)OR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R4
係-C(O)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R4
係-C(O)NHR1c
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R4
係-C(O)NH-丁基。在某些實施例中，R4
係-C(O)SR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R4
係-C(NR1a
)NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R4
係-C(S)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R4
係-C(S)OR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R4
係-C(S)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。 在某些實施例中，R5
係氫。在某些實施例中，R5
係氘。在某些實施例中，R5
係氰基。在某些實施例中，R5
係鹵基。在某些實施例中，R5
係氟。在某些實施例中，R5
係氯。在某些實施例中，R5
係硝基。在某些實施例中，R5
係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6
烷基。在某些實施例中，R5
係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6
烯基。在某些實施例中，R5
係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6
炔基。在某些實施例中，R5
係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-10
環烷基。在某些實施例中，R5
係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14
芳基。在某些實施例中，R5
係視情況經一或多個取代基Q取代之C7-15
芳烷基。在某些實施例中，R5
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R5
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。 在某些實施例中，R5
係-C(O)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-C(O)OR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-C(O)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-C(O)SR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-C(NR1a
)NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-C(S)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-C(S)OR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-C(S)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-OR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-OC(O)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-OC(O)OR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-OC(O)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-OC(O)SR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-OC(S)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-OC(S)OR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-OC(S)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-OS(O)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-OS(O)2
R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-OS(O)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-OS(O)2
NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-NR1a
C(O)R1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-NR1a
C(O)OR1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-NR1a
C(O)NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-NR1a
C(O)SR1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
、R1c
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-NR1a
C(S)R1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-NR1a
C(S)OR1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-NR1a
C(S)NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-NR1a
S(O)R1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-NR1a
S(O)2
R1d
，其中R1a
及R1d
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-NR1a
S(O)NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
，其中R1a
、R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-SR1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-S(O)R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-S(O)2
R1a
，其中R1a
係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-S(O)NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。在某些實施例中，R5
係-S(O)2
NR1b
R1c
，其中R1b
及R1c
各自係如本文所定義。 在某些實施例中，R3
及R5
係氫。 在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-10
烷基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-10
烷基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之戊基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之三甲基戊基。在某些實施例中，R6
係2,4,4-三甲基戊基。在某些實施例中，R6
係甲基或丙基。在某些實施例中，R6
係甲基或異丙基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6
炔基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-10
環烷基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C4-10
環烷基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之單環C3-10
環烷基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之單環C4-10
環烷基。在某些實施例中，R6
係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6
係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在某些實施例中，R6
係環戊基、環己基或環庚基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6
係環己基。在某些實施例中，R6
係環丙基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14
芳基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之單環C6-14
芳基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之苯基。在某些實施例中，R6
係苯基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之C7-15
芳烷基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜芳基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之5員或6員雜芳基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜環基。在某些實施例中，R6
係視情況經一或多個取代基Q取代之5員或6員雜環基。 在一個實施例中，本文提供選自以下之化合物： 6-環己基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A1
； 4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H
)-硫酮A2
；及 6-環己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A4
； 及其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物及同位素變體；及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。 在另一實施例中，本文提供選自以下之化合物： 6-環己基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A1
； 4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H
)-硫酮A2
； 6-環己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A4
； 6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1 H
)-硫酮A5
； 4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1 H
)-硫酮A6
；及 6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1 H
)-硫酮A7
； 及其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物及同位素變體；及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。 在某些實施例中，本文所提供之化合物係氘富集的。在某些實施例中，本文所提供之化合物係碳-13富集的。在某些實施例中，本文所提供之化合物係碳-14富集的。在某些實施例中，本文所提供之化合物含有其他元素之一或多種稀有同位素，包括(但不限於)氮之15
N；氧之17
O或18
O及硫之33
S、34
S或36
S。 在某些實施例中，本文所提供之化合物具有以下同位素富集因子：不小於約5、不小於約10、不小於約20、不小於約30、不小於約40、不小於約50、不小於約60、不小於約70、不小於約80、不小於約90、不小於約100、不小於約200、不小於約500、不小於約1,000、不小於約2,000、不小於約5,000或不小於約10,000。然而，在任何情況下，指定同位素之同位素富集因子不大於指定同位素之最大同位素富集因子，該最大同位素富集因子係當指定位置之化合物100%富集有指定同位素時之同位素富集因子。因此，不同同位素之最大同位素富集因子係不同的。氘之最大同位素富集因子係6410且碳-13之最大同位素富集因子係90。 在某些實施例中，本文所提供之化合物具有以下氘富集因子：不小於約64 (約1%氘富集)、不小於約130 (約2%氘富集)、不小於約320 (約5%氘富集)、不小於約640 (約10%氘富集)、不小於約1,300 (約20%氘富集)、不小於約3,200 (約50%氘富集)、不小於約4,800 (約75%氘富集)、不小於約5,130 (約80%氘富集)、不小於約5,450 (約85%氘富集)、不小於約5,770 (約90%氘富集)、不小於約6,090 (約95%氘富集)、不小於約6,220 (約97%氘富集)、不小於約6,280 (約98%氘富集)、不小於約6,350 (約99%氘富集)或不小於約6,380 (約99.5%氘富集)。氘富集可使用習用熟習此項技術者已知之分析方法(包括質譜及核磁共振光譜)來測定。 在某些實施例中，本文所提供之化合物具有以下碳-13富集因子：不小於約1.8 (約2%碳-13富集)、不小於約4.5 (約5%碳-13富集)、不小於約9 (約10%碳-13富集)、不小於約18 (約20%碳-13富集)、不小於約45 (約50%碳-13富集)、不小於約68 (約75%碳-13富集)、不小於約72 (約80%碳-13富集)、不小於約77 (約85%碳-13富集)、不小於約81 (約90%碳-13富集)、不小於約86 (約95%碳-13富集)、不小於約87 (約97%碳-13富集)、不小於約88 (約98%碳-13富集)、不小於約89 (約99%碳-13富集)或不小於約90 (約99.5%碳-13富集)。碳-13富集可使用熟習此項技術者已知之習用分析方法(包括質譜及核磁共振光譜)來測定。 在某些實施例中，本文所提供化合物之如指定為同位素富集之原子中的至少一者具有以下同位素富集：不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。在某些實施例中，本文所提供化合物之如指定為同位素富集之原子具有以下同位素富集：不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。在任何情況下，本文所提供化合物之同位素富集原子之同位素富集不小於指定同位素之天然豐度。 在某些實施例中，本文所提供化合物之如指定為氘富集之原子中的至少一者具有以下氘富集：不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。在某些實施例中，本文所提供化合物之如指定為氘富集之原子具有以下氘富集：不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。 在某些實施例中，本文所提供化合物之如指定為13
C富集之原子中的至少一者具有以下碳-13富集：不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。在某些實施例中，本文所提供化合物之如指定為13
C富集之原子具有以下碳-13富集：不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。 在某些實施例中，本文所提供之化合物經分離或純化。在某些實施例中，本文所提供之化合物具有以下純度：至少約50重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少約99.5重量%。 除非指定具體立體化學，否則本文所提供之化合物意欲涵蓋所有可能的立體異構物。倘若本文所提供之化合物含有烯基，則該化合物可以幾何順式/反式(或Z/E)異構物中之一者或混合物形式存在。倘若結構異構物可互換，則該化合物可以單一互變異構物或互變異構物之混合物形式存在。在含有例如亞胺基、酮基或肟基之化合物中此可採取質子互變異構形式；或在含有芳香族部分之化合物中可採取所謂價互變異構形式。因而斷定，單一化合物可展現一種以上類型之異構現象。舉例而言，式I化合物可具有至少以下互變異構形式，如下文所顯示。
本文所提供之化合物可為純鏡像異構物，例如單一鏡像異構物或單一非鏡像異構物，或為立體異構物混合物，例如鏡像異構物混合物，例如兩種鏡像異構物之外消旋混合物；或兩種或更多種非鏡像異構物之混合物。因此，熟習此項技術者應意識到，對於經歷活體內差向異構之化合物，投與呈其(R
)形式之化合物等效於投與呈其(S
)形式之化合物。製備/分離個別鏡像異構物之習用技術包括自適宜的光學純前體合成、自非手性起始材料不對稱合成或鏡像異構混合物之拆分，例如手性層析、重結晶、拆分、非鏡像異構鹽形成或衍生成非鏡像異構加合物隨後進行分離。 當本文所提供之化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可以醫藥上可接受之鹽形式提供(參見，Berge等人，J. Pharm. Sci
.1977
,66
, 1-19；及「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use,」 Stahl及Wermuth編輯，Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2011)。 適用於製備醫藥上可接受之鹽的酸包括(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S
)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、環己烷胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、α-酮戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸(pamoic acid)、過氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、葡萄糖二酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸、十一烯酸及戊酸。 適用於製備醫藥上可接受之鹽的鹼包括(但不限於)無機鹼，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；及有機鹼，例如一級、二級、三級及四級脂肪族及芳香族胺，包括L-精胺酸、苯乙苄胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N
-甲基-葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H
-咪唑、L-離胺酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、六氫吡啶、六氫吡嗪、丙胺、吡咯啶、1-(2-羥基乙基)-吡咯啶、吡啶、奎寧環、喹啉、異喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N
-甲基-D-葡萄糖胺、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇及胺丁三醇。 本文所提供之化合物亦可以前藥形式提供，其為例如式I化合物之功能衍生物，且可容易地在活體內轉化成母體化合物。前藥通常係有用的，此乃因在一些情形下其可比母體化合物更容易投與。例如，其可藉由經口投與供生物利用，而母體化合物則不行。前藥在醫藥組合物中亦可具有優於母體化合物之增強的溶解性。前藥可藉由多種機制轉化成母體藥物，包括酶過程及代謝水解。參見Harper,Progress in Drug Research 1962
,4
, 221-294；Morozowich等人，「Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs」, Roche編輯，APHA Acad. Pharm. Sci. 1977；「Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application」, Roche編輯，APHA Acad. Pharm. Sci. 1987；「Design of Prodrugs」, Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang等人，Curr. Pharm. Design 1999
,5
, 265-287；Pauletti等人，Adv. Drug. Delivery Rev
.1997
,27
, 235-256；Mizen等人，Pharm Biotech
.1998
,11
, 345-365；Gaignault等人，Pract. Med. Chem
.1996
, 671-696；Asgharnejad，「Transport Processes in Pharmaceutical Systems」, Amidon等人編輯，Marcell Dekker, 185-218, 2000；Balant等人，Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet
.1990
,15
, 143-53；Balimane及Sinko,Adv. Drug Delivery Rev. 1999
,39
, 183-209；Browne,Clin. Neuropharmacol. 1997
,20
, 1-12；Bundgaard,Arch. Pharm. Chem
.1979
,86
, 1-39；Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987
,17
, 179-96；Bundgaard,Adv. Drug Delivery Rev . 1992
,8
, 1-38；Fleisher等人，Adv. Drug Delivery Rev . 1996
,19
, 115-130；Fleisher等人，Methods Enzymol. 1985
,112
, 360-381；Farquhar等人，J. Pharm. Sci. 1983
,72
, 324-325；Freeman等人，J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991
, 875-877；Friis及Bundgaard,Eur. J. Pharm. Sci. 1996
,4
, 49-59；Gangwar等人，Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs
,1977
, 409-421；Nathwani及Wood,Drugs 1993
,45
, 866-94；Sinhababu及Thakker,Adv. Drug Delivery Rev. 1996
,19
, 241-273；Stella等人，Drugs 1985
,29
, 455-73；Tan等人，Adv. Drug Delivery Rev
.1999
,39
, 117-151；Taylor,Adv. Drug Delivery Rev. 1996
,19
, 131-148；Valentino及Borchardt,Drug Discovery Today 1997
,2
, 148-155；Wiebe及Knaus,Adv. Drug Delivery Rev. 1999
,39
, 63-80；及Waller等人，Br. J. Clin. Pharmac. 1989
,28
, 497-507。 合成方法 本文所提供之化合物可藉由熟習此項技術者已知之任一方法製備、分離或獲得。在某些實施例中，式I化合物係根據如方案I中所顯示之合成程序合成。用硫代硫酸化試劑處理化合物1
以形成式I化合物。 方案I
在某些實施例中，式I化合物係根據如方案II中所顯示之合成程序合成。用硫代硫酸化試劑處理化合物2
或其鹽以形成式I化合物。 方案II
在某些實施例中，硫代硫酸化試劑係P2
S5
、勞氏試劑(Lawesson’s reagent)、柯氏試劑(Curphey’s reagent，P4
S10
/六甲基二矽氧烷)、考氏試劑(Kaushik’s reagent，P4
S10
/Al2
O3
)、貝森試劑(Bernthsen reagent，S8
/I2
)、雙(三甲基矽基)硫化物(HMDST)、海氏試劑(Heimgartner reagent)或大衛試劑(Davy’s reagent)。其他適宜硫代硫酸化試劑包括Polshettiwar等人，J. Sulfur Chem
.2006
,27
, 353-386中所述之彼等。 醫藥組合物 在一個實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含式I化合物：
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑；其中： R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
； R4
係(i) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
或-C(S)NR1b
R1c
， R6
係C1-10
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；且 每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
獨立地係氫、氘、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R1a
及R1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b
及R1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；及(c) -C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRb
Rc
、-C(O)SRa
、-C(NRa
)NRb
Rc
、-C(S)Ra
、-C(S)ORa
、-C(S)NRb
Rc
、-ORa
、-OC(O)Ra
、-OC(O)ORa
、-OC(O)NRb
Rc
、-OC(O)SRa
、-OC(=NRa
)NRb
Rc
、-OC(S)Ra
、-OC(S)ORa
、-OC(S)NRb
Rc
、-OS(O)Ra
、-OS(O)2
Ra
、-OS(O)NRb
Rc
、-OS(O)2
NRb
Rc
、-NRb
Rc
、-NRa
C(O)Rd
、-NRa
C(O)ORd
、-NRa
C(O)NRb
Rc
、-NRa
C(O)SRd
、-NRa
C(=NRd
)NRb
Rc
、-NRa
C(S)Rd
、-NRa
C(S)ORd
、-NRa
C(S)NRb
Rc
、-NRa
S(O)Rd
、-NRa
S(O)2
Rd
、-NRa
S(O)NRb
Rc
、-NRa
S(O)2
NRb
Rc
、-SRa
、-S(O)Ra
、-S(O)2
Ra
、-S(O)NRb
Rc
及-S(O)2
NRb
Rc
，其中每一Ra
、Rb
、Rc
及Rd
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；或(iii) Rb
及Rc
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代； 其中每一Qa
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)Re
、-C(O)ORe
、-C(O)NRf
Rg
、-C(O)SRe
、-C(NRe
)NRf
Rg
、-C(S)Re
、-C(S)ORe
、-C(S)NRf
Rg
、-ORe
、-OC(O)Re
、-OC(O)ORe
、-OC(O)NRf
Rg
、-OC(O)SRe
、-OC(=NRe
)NRf
Rg
、-OC(S)Re
、-OC(S)ORe
、-OC(S)NRf
Rg
、-OS(O)Re
、-OS(O)2
Re
、-OS(O)NRf
Rg
、-OS(O)2
NRf
Rg
、-NRf
Rg
、-NRe
C(O)Rh
、-NRe
C(O)ORf
、-NRe
C(O)NRf
Rg
、-NRe
C(O)SRf
、-NRe
C(=NRh
)NRf
Rg
、-NRe
C(S)Rh
、-NRe
C(S)ORf
、-NRe
C(S)NRf
Rg
、-NRe
S(O)Rh
、-NRe
S(O)2
Rh
、-NRe
S(O)NRf
Rg
、-NRe
S(O)2
NRf
Rg
、-SRe
、-S(O)Re
、-S(O)2
Re
、-S(O)NRf
Rg
及-S(O)2
NRf
Rg
；其中每一Re
、Rf
、Rg
及Rh
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) Rf
及Rg
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在另一實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含選自以下之化合物： 6-環己基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A1
； 4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H
)-硫酮A2
； 6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A3
；及 6-環己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A4
； 及其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物及同位素變體；及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。 在另一實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含選自以下之化合物： 6-環己基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A1
； 4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H
)-硫酮A2
； 6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A3
； 6-環己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A4
； 6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1 H
)-硫酮A5
； 4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1 H
)-硫酮A6
；及 6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1 H
)-硫酮A7
； 及其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物及同位素變體；及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。 本文所提供之化合物可單獨或與本文所提供之一或多種其他化合物組合投與。包含本文所提供化合物(例如，式I化合物)之醫藥組合物可以用於經口、非經腸及局部投與之多種劑型調配。亦可將醫藥組合物調配為改良釋放劑型，包括延遲釋放、延續釋放、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放、快速釋放、靶向釋放、程式化釋放及胃滯留劑型。該等劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術製備(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy
，上文文獻；Modified-Release Drug Delivery Technology
，第2版，Rathbone等人編輯，Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008)。 在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以用於經口投與之劑型調配，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。 在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為用於經口投與之懸浮液，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所提供之懸浮液包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：水、甘油、山梨醇、糖精鈉、黃原膠、香料、檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯及山梨酸鉀。在另一實施例中，本文所提供之懸浮液包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及水、甘油、山梨醇、糖精鈉、黃原膠、香料、檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯及山梨酸鉀。 在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以用於非經腸投與之劑型調配，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以用於靜脈內投與之劑型調配。在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以用於肌內投與之劑型調配。在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以用於皮下投與之劑型調配。 在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物係以用於局部投與之劑型調配，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。 在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為用於局部投與之乳霜，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所提供之乳霜包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：水、辛基十二烷醇、礦物油、十八烷醇、椰油醯胺(cocamide DEA)、聚山梨醇酯60、肉豆蔻醇、去水山梨醇單硬脂酸酯、乳酸及苄醇。在另一實施例中，本文所提供之乳霜包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及水、辛基十二烷醇、礦物油、十八烷醇、椰油醯胺、聚山梨醇酯60、肉豆蔻醇、去水山梨醇單硬脂酸酯、乳酸及苄醇。 在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為用於局部投與之凝膠，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所提供之凝膠包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：水、異丙醇、辛基十二烷醇、聚二甲基矽氧烷共聚多元醇190、卡波姆980 (carbomer 980)、氫氧化鈉及多庫酯鈉。在另一實施例中，本文所提供之凝膠包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及水、異丙醇、辛基十二烷醇、聚二甲基矽氧烷共聚多元醇190、卡波姆980、氫氧化鈉及多庫酯鈉。 在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為用於局部投與之洗髮精，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所提供之洗髮精包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：水、月桂醇聚醚(laureth)硫酸鈉、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二鈉、氯化鈉及月桂醇聚醚-2。在另一實施例中，本文所提供之洗髮精包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及水、月桂醇聚醚硫酸鈉、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二鈉、氯化鈉及月桂醇聚醚-2。 在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為用於局部投與之塗藥，其包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所提供之塗藥包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：乙酸乙酯、異丙醇及聚(甲基乙烯基醚/馬來酸)於異丙醇中之丁基單酯。在另一實施例中，本文所提供之塗藥包含本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及乙酸乙酯、異丙醇、及聚(甲基乙烯基醚/馬來酸)於異丙醇中之丁基單酯。 本文所提供之醫藥組合物可呈單位劑型或多次劑型來提供。如本文所用之單位劑型係指如業內已知適於投與人類及動物個體且個別包裝之物理離散單位。每一單位劑量含有足以產生期望治療效應之預定量之活性成分以及所需醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓿、唧筒及個別包裝之錠劑及膠囊。單位劑型可分數份投與或多次投與。多次劑型係複數份相同的單位劑型，其包裝於單一容器中以供以分開的單位劑型投與。多次劑型之實例包括小瓶、成瓶錠劑或膠囊或品脫瓶或加侖瓶。 本文所提供之醫藥組合物可一次性投與或以多個時間間隔多次投與。應理解，準確劑量及治療持續時間可隨所治療患者之年齡、體重及病況而變化，且可根據經驗使用已知測試方案來確定，或藉由自活體內或活體外測試或診斷數據之外推來確定。應進一步理解，對於任一特定個體而言，具體劑量方案應根據個體需要及調配物投與者或調配物投與監督者之專業判斷隨時間進行調整。 A. 經口投與 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物可以用於經口投與之固體、半固體或液體劑型提供。如本文所用之經口投與亦包括經頰、經舌及舌下投與。適宜經口劑型包括(但不限於)錠劑、速崩片、可咀嚼錠劑、膠囊、丸劑、條、口含錠、菱形錠劑、軟錠、扁囊劑、丸粒、含藥口香糖、整裝粉劑、發泡或非發泡粉劑或粒劑、經口合劑、溶液、乳液、懸浮液、糯米紙囊劑、噴灑劑、酏劑及糖漿。除活性成分外，醫藥組合物可含有一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、矯味劑、乳化劑、懸浮及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳來源。 黏合劑或粒化器賦予錠劑黏著性以確保錠劑在壓縮後保持完整。適宜黏合劑或粒化器包括(但不限於)澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝澱粉(例如，澱粉1500)；明膠；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成樹膠，例如阿拉伯樹膠、海藻酸、海藻酸鹽、鹿角菜(Irish moss)提取物、盤沃膠(panwar gum)、甘地膠(ghatti gum)、伊莎貝果殼(isapol husks)黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、Veegum、松木多糖、粉末狀黃蓍膠及瓜爾膠；纖維素，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA)；及其混合物。適宜填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡聚糖、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。本文所提供醫藥組合物中黏合劑或填充劑之量根據調配物之類型而變化，且可容易地經熟習此項技術者辨別出。黏合劑或填充劑可以約50重量%至約99重量%存在於本文所提供之醫藥組合物中。 適宜稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、無水澱粉及粉末狀糖。某些稀釋劑(例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖及肌醇)在以足量存在時可賦予一些壓縮錠劑容許藉由咀嚼在口中崩解之性質。該等壓縮錠劑可用作可咀嚼錠劑。本文所提供醫藥組合物中稀釋劑之量根據調配物之類型而變化，且可容易地經熟習此項技術者辨別出。 適宜崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，例如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木製品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；樹膠，例如瓜爾膠及Veegum HV；柑橘渣；交聯纖維素，例如交聯羧甲基纖維素；交聯聚合物，例如交聚維酮；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，例如羥乙酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉澱粉及預膠凝澱粉；黏土；藻素(algin)；及其混合物。本文所提供醫藥組合物中崩解劑之量根據調配物之類型而變化，且可容易地經熟習此項技術者辨別出。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.5重量%至約15重量%或約1重量%至約5重量%之崩解劑。 適宜潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，例如山崳酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化矽或矽膠，例如AEROSIL®
200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD)及CAB-O-SIL®
(Cabot Co., Boston, MA)；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.1重量%至約5重量%之潤滑劑。 適宜助流劑包括(但不限於)膠質二氧化矽、CAB-O-SIL®
(Cabot Co., Boston, MA)及不含石棉之滑石。適宜著色劑包括(但不限於)經批準之懸浮於氧化鋁水合物上之合格水溶性FD&C染料及水不溶性FD&C染料中之任一者及色澱及其混合物。色澱係藉由使水溶性染料吸附至重金屬之含水氧化物、產生染料之不溶性形式的組合。適宜矯味劑包括(但不限於)自植物(例如水果)提取之天然矯味劑及產生令人愉快之味覺之化合物的合成摻合物(例如薄荷及柳酸甲酯)。適宜甜味劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油及人工甜味劑(例如糖精及阿斯巴甜(aspartame))。適宜乳化劑包括(但不限於)明膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、膨潤土及表面活性劑，例如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(TWEEN®
20)、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯80 (TWEEN®
80)及三乙醇胺油酸酯。適宜懸浮及分散劑包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、Veegum、阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。適宜防腐劑包括(但不限於)甘油、對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。適宜潤濕劑包括(但不限於)丙二醇單硬脂酸酯、去水山梨醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。適宜溶劑包括(但不限於)甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。適用於乳液中之非水性液體包括(但不限於)礦物油及棉籽油。適宜有機酸包括(但不限於)檸檬酸及酒石酸。適宜二氧化碳來源包括(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。 應理解，許多載劑及賦形劑即使在相同調配物中仍可起若干作用。 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物可以以下形式提供：壓縮錠劑、研製錠劑、可咀嚼菱形錠劑、速溶錠劑、多重壓縮錠劑或腸溶包衣錠劑、糖衣錠劑或薄膜包衣錠劑。腸溶包衣錠劑係壓縮錠劑，其經抵抗胃酸之作用但在腸中溶解或崩解之物質包衣，藉此保護活性成分免於胃之酸性環境。腸溶包衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、柳酸苯基酯、蠟、蟲膠、胺化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。糖衣錠劑係由糖衣包圍之壓縮錠劑，糖衣可有利於掩蓋不良味道或氣味及保護錠劑免於氧化。薄膜包衣錠劑係壓縮錠劑，其經水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋。薄膜包衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。薄膜包衣賦予與糖包衣相同之一般特徵。多重壓縮錠劑係藉由一個以上之壓縮週期製成之壓縮錠劑，包括多層錠劑及壓製包衣錠劑或乾包衣錠劑。 錠劑劑型可自呈粉末狀、結晶或顆粒形式之活性成分單獨或與一或多種本文所述載劑或賦形劑之組合製備，該等載劑或賦形劑包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑。矯味劑及甜味劑尤其可用於形成可咀嚼錠劑及菱形錠劑。 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物可以軟或硬膠囊形式提供，其可自明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣製成。硬明膠膠囊(亦稱為乾填充膠囊(DFC))係由兩部分組成，一部分套在另一部分上，由此完全包封活性成分。軟彈性膠囊(SEC)係軟球形殼層，例如明膠殼層，其係藉由添加甘油、山梨醇或類似多元醇而塑化。軟明膠殼層可含有防腐劑以防止微生物生長。適宜防腐劑係如本文所述之彼等，包括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。本文所提供之液體、半固體及固體劑型可囊封於膠囊中。適宜液體及半固體劑型包括碳酸丙二酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液及懸浮液。含有該等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號、第4,409,239號及第4,410,545號中所述來製備。亦可如熟習此項技術者已知對膠囊進行包衣以改變或維持活性成分之溶解。 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物可以液體及半固體劑型提供，該等劑型包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳液為兩相系統，其中一種液體以小球體形式遍佈分散於另一種液體中，其可為水包油或油包水。乳液可包括醫藥上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥上可接受之縮醛，例如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，例如二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水可混溶溶劑，例如丙二醇及乙醇。酏劑係澄清的甜味化水醇性溶液。糖漿係糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液，且亦可含有防腐劑。對於液體劑型，例如，聚乙二醇中之溶液可經足量之醫藥上可接受之液體載劑(例如水)稀釋以便於量測後投與。 其他有用液體及半固體劑型包括(但不限於)含有本文所提供活性成分及二烷基化單或聚伸烷基二醇之彼等，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量。該等調配物可進一步包含一或多種抗氧化劑，例如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏二亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯及二硫代胺基甲酸酯。 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物亦可以脂質體、膠束、微球體或奈米系統形式提供。膠束劑型可如美國專利第6,350,458號中所述製備。 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物可以重構成液體劑型之非發泡或發泡粒劑及粉劑形式提供。非發泡粒劑或粉劑中所用之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。發泡粒劑或粉劑中所用之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳來源。 著色及矯味劑可用於所有上述劑型中。 本文所提供用於經口投與之醫藥組合物可調配為立即或改良釋放劑型，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放形式。 B. 非經腸投與 本文所提供之醫藥組合物可以非經腸方式藉由注射、輸注或植入投與以供局部或全身性投與。如本文所用之非經腸投與包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內、膀胱內及皮下投與。 本文所提供用於非經腸投與之醫藥組合物可以適於非經腸投與之任何劑型來調配，該等劑型包括溶液、懸浮液、乳液、膠束、脂質體、微球體、奈米系統及適於在注射之前於液體中形成溶液或懸浮液之固體形式。該等劑型可根據熟習藥物科學技術者已知之習用方法製備(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy
，上文文獻)。 意欲用於非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮及分散劑、潤濕或乳化劑、複合劑、鉗合或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH調節劑及惰性氣體。 適宜水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。適宜非水性媒劑包括(但不限於)植物源不揮發性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈三酸甘油酯及棕櫚籽油。適宜水可混溶媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N
-甲基-2-吡咯啶酮、N,N
-二甲基乙醯胺及二甲基亞碸。 適宜抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)酚、甲酚、汞製劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯化苄烷銨(例如氯化本索寧(benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。適宜等滲劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適宜緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適宜抗氧化劑係如本文所述之彼等，包括亞硫酸氫鹽及偏二亞硫酸鈉。適宜局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適宜懸浮及分散劑係如本文所述之彼等，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。適宜乳化劑係本文所述之彼等，包括聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯80及三乙醇胺油酸酯。適宜鉗合或螯合劑包括(但不限於) EDTA。適宜pH調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適宜複合劑包括(但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精及磺丁基醚7-β-環糊精(CAPTISOL®
, CyDex, Lenexa, KS)。 當本文所提供之醫藥組合物經調配用於多劑量投與時，多劑量非經腸調配物必須含有抑制細菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑。如業內所已知及實踐，所有非經腸調配物必須係無菌的。 在一個實施例中，用於非經腸投與之醫藥組合物係以即用無菌溶液形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以在使用前用媒劑重構之無菌乾燥可溶產品形式來提供，包括凍乾粉劑及皮下注射錠劑。在另一實施例中，醫藥組合物係以即用無菌懸浮液形式來提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以在使用前用媒劑重構之無菌乾燥不可溶產品形式來提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以即用無菌乳液形式來提供。 本文所提供用於非經腸投與之醫藥組合物可調配為立即或改良釋放劑型，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放形式。 本文所提供用於非經腸投與之醫藥組合物可調配為懸浮液、固體、半固體或觸變液體以作為植入的儲積投與。在一個實施例中，將本文所提供之醫藥組合物分散於固體內基質中，其經外聚合膜包圍，該膜在體液中不可溶但允許醫藥組合物中之活性成分擴散通過。 適宜內基質包括(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化耐綸(plasticized nylon)、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水聚合物，例如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠、膠原、交聯聚乙烯醇及交聯且部分水解之聚乙酸乙烯酯。 適宜外聚合膜包括(但不限於)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯離聚物、丁基橡膠、環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 C. 局部投與 本文所提供之醫藥組合物可局部投與至皮膚、孔口或黏膜。如本文所用之局部投與包括真皮(內)、結膜、角膜內、眼內、眼部、耳、經皮、鼻、陰道、尿道、呼吸道及直腸投與。 本文所提供之醫藥組合物可以適於局部投與用於局部或全身性效應之任何劑型調配，包括乳液、溶液、懸浮液、乳霜、凝膠、水凝膠、軟膏劑、撒布劑、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、薄膜、氣溶膠、灌洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶及真皮貼片。本文所提供醫藥組合物之局部調配物亦可包含脂質體、膠束、微球體、奈米系統及其混合物。 適用於本文所提供局部調配物中之醫藥上可接受之載劑及賦形劑包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮及分散劑、潤濕或乳化劑、複合劑、鉗合或螯合劑、滲透促進劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。 醫藥組合物亦可藉由以下方式局部投與：電穿孔、離子電滲、超音波法、超音導入或微型針或無針注射，例如POWDERJECTTM
(Chiron Corp., Emeryville, CA)及BIOJECTTM
(Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR)。 本文所提供之醫藥組合物可以軟膏劑、乳霜及凝膠形式提供。適宜軟膏劑媒劑包括油性或烴媒劑，包括豚脂、安息香豚脂、橄欖油、棉籽油及其他油、白凡士林；可乳化或吸收媒劑，例如親水石蠟酯、硫酸羥基甘油三硬脂酸酯及無水羊毛脂；水可去除媒劑，例如親水軟膏劑；水溶性軟膏劑媒劑，包括不同分子量之聚乙二醇；乳液媒劑，即油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括十六烷醇、甘油單硬脂酸酯、羊毛脂及硬脂酸(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy
，上文文獻)。該等媒劑係軟化劑，但通常需要添加抗氧化劑及防腐劑。 適宜乳霜基底可為水包油或油包水。適宜乳霜媒劑可為可水洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱為「內」相，其通常包含石蠟酯及脂肪醇，例如十六烷醇或十八烷醇。水相儘管為非必需的但其體積通常超過油相，且通常含有保濕劑。乳霜調配物中之乳化劑可為非離子、陰離子、陽離子或兩性表面活性劑。 凝膠係半固體、懸浮液型系統。單相凝膠含有實質上均勻分佈於整個液體載劑中之有機巨分子。適宜膠凝劑包括(但不限於)交聯丙烯酸聚合物，例如卡波姆、羧基聚伸烷基及CARBOPOL®
；親水聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及聚乙烯醇；纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及甲基纖維素；樹膠，例如黃蓍膠及黃原膠；海藻酸鈉；及明膠。為製備均勻凝膠，可添加諸如醇或甘油等分散劑，或可藉由研磨、機械混合及/或攪拌分散膠凝劑。 本文所提供之醫藥組合物可經直腸、經尿道、經陰道或經陰道周圍以下列形式投與：栓劑、子宮托、探條、泥罨劑或泥敷劑、糊劑、粉劑、敷料、乳霜、硬膏劑、避孕劑、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡沫、噴霧劑或灌腸劑。該等劑型可使用如Remington：The Science and Practice of Pharmacy
，上文文獻中所述之習用製程來製造。 直腸、尿道及陰道栓劑係用於插入身體孔口中之固體，其在常溫下為固體，但在體溫下熔融或軟化以在孔口內釋放活性成分。直腸及陰道栓劑中所用之醫藥上可接受之載劑包括基底或媒劑，例如硬化劑，其在與本文所提供之醫藥組合物一起調配時可使熔點接近體溫；及如本文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏二亞硫酸鈉。適宜媒劑包括(但不限於)可可脂(可可油)、甘油-明膠、卡波蠟(carbowax) (聚氧乙烯二醇)、鯨蠟、石蠟、白蠟及黃蠟以及脂肪酸單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之適當混合物及水凝膠(例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙基酯及聚丙烯酸)。亦可使用各種媒劑之組合。直腸及陰道栓劑可藉由壓縮或模製來製備。直腸及陰道栓劑之典型重量為約2 g至約3 g。 本文所提供之醫藥組合物可以下列形式經眼部投與：溶液、懸浮液、軟膏劑、乳液、凝膠形成溶液、溶液用粉劑、凝膠、眼插入劑及植入物。 本文所提供之醫藥組合物可經鼻內或藉由吸入至呼吸道來投與。醫藥組合物可以遞送用氣溶膠或溶液形式使用以下裝置單獨提供或與適宜推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)組合提供：加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器(例如利用電流體動力學產生細霧之霧化器)或噴射器。醫藥組合物亦可以吹入用乾粉劑形式單獨提供或與惰性載劑(例如乳糖或磷脂)及滴鼻劑組合提供。對於鼻內使用，粉劑可包含生物黏著劑，包括幾丁聚糖或環糊精。 用於加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器或噴射器中之溶液或懸浮液可經調配，以含有乙醇、乙醇水溶液或適於分散、增溶或延續釋放本文所提供活性成分之釋放之替代劑、作為溶劑之推進劑及/或表面活性劑，例如去水山梨醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。 本文所提供之醫藥組合物可微粉化成適於藉由吸入遞送之大小，例如約50微米或更小、或約10微米或更小。該等大小之粒子可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法來製備，該等方法係例如螺旋噴射碾磨、流化床噴射碾磨、形成奈米粒子之超臨界流體處理、高壓均質化或噴霧乾燥。 用於吸入器或吹入器中之膠囊、泡罩及藥筒可經調配，以含有本文所提供醫藥組合物之粉末混合物；適宜粉末基底，例如乳糖或澱粉；及性能改良劑，例如l
-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形式。其他適宜賦形劑或載劑包括(但不限於)葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。本文所提供用於吸入/鼻內投與之醫藥組合物可進一步包含適宜矯味劑，例如薄荷腦及左薄荷腦；及/或甜味劑，例如糖精或糖精鈉。 本文所提供用於局部投與之醫藥組合物可經調配以直接釋放或改良釋放，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。 D. 改良釋放 本文所提供之醫藥組合物可調配為改良釋放劑型。如本文所用術語「改良釋放」係指，當藉由相同途徑投與時，活性成分釋放之速率或位置不同於立即劑型之劑型。改良釋放劑型包括(但不限於)延遲釋放、延續釋放、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放及快速釋放、靶向釋放、程式化釋放及胃滯留劑型。改良釋放劑型中之醫藥組合物可使用多種熟習此項技術者已知之改良釋放裝置及方法製備，包括(但不限於)基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多顆粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包衣、微球體、脂質體及其組合。活性成分之釋放速率亦可藉由改變活性成分之粒徑及多型性來改良。 改良釋放之實例包括(但不限於)以下美國專利中所述之彼等：第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981號；第6,376,461號；第6,419,961號；第6,589,548號；第6,613,358號；及第6,699,500號。 1. 基質控制釋放裝置 改良釋放劑型中之本文所提供醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知之基質控制釋放裝置來製造(參見Takada等人，「Encyclopedia of Controlled Drug Delivery」，第2版，Mathiowitz編輯，Wiley, 1999)。 在某些實施例中，改良釋放劑型中之本文所提供醫藥組合物係使用可溶蝕基質裝置來調配，該裝置係水可溶脹、可溶蝕或可溶性聚合物，包括(但不限於)合成聚合物及天然聚合物及衍生物，例如多醣及蛋白質。 可用於形成可溶蝕基質之材料包括(但不限於)幾丁質、幾丁聚醣、聚葡萄糖及聚三葡萄糖；瓊脂膠、阿拉伯樹膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、卡拉膠、甘地膠、瓜爾膠、黃原膠及核菌葡聚糖；澱粉，例如糊精及麥芽糊精；親水膠體，例如果膠；磷脂，例如卵磷脂；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸鹽；明膠；膠原；纖維素，例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、丁酸乙酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、偏苯三酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT®
, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ)；聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-麩胺酸及L-麩胺酸乙酯之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；及其他丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基胺基乙基)酯及甲基丙烯酸(三甲基胺基乙基)酯氯化物之均聚物及共聚物。 在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物係用非可溶蝕基質裝置調配。使活性成分溶解或分散於惰性基質中且在投與後主要藉由分散通過惰性基質釋放。適於用作非可溶蝕基質裝置之材料包括(但不限於)不溶性塑膠，例如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯與乙酸乙烯酯、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯離聚物、丁基橡膠、環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷及聚矽氧碳酸酯共聚物；親水聚合物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聚維酮及交聯部分水解聚乙酸乙烯酯；及脂肪化合物，例如棕櫚蠟、微晶蠟及甘油三酯。 在基質控制釋放系統中，可例如經由所用聚合物之類型、聚合物黏度、聚合物之粒徑及/或活性成分、活性成分對聚合物之比率及組合物中之其他賦形劑或載劑來控制期望釋放動力學。 改良釋放劑型中之本文所提供醫藥組合物可藉由熟習此項技術者已知之方法製備，該等方法包括直接壓縮、乾式或濕式粒化隨後壓縮及熔融粒化隨後壓縮。 2. 滲透控制釋放裝置 改良釋放劑型中之本文所提供醫藥組合物可使用滲透控制釋放裝置製造，該裝置包括(但不限於)一室系統、兩室系統、不對稱膜技術(AMT)及擠出核心系統(ECS)。一般而言，該等裝置具有至少兩個組份：(a) 含有活性成分之核心；及(b) 具有至少一個遞送埠之半透膜，其囊封核心。半透膜控制水自水性使用環境流入核心之量以藉由擠出通過遞送埠引起藥物釋放。 除活性成分外，滲透裝置之核心視情況包括滲透劑，其產生水自使用環境運輸至裝置核心中之驅動力。一類滲透劑係水可溶脹親水聚合物，其亦稱為「滲透聚合物」及「水凝膠」。適宜作為滲透劑之水可溶脹親水聚合物包括(但不限於)親水乙烯基及丙烯酸聚合物、多醣(例如海藻酸鈣)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與疏水單體(例如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯)之共聚物、含有聚胺基甲酸酯之親水大PEO嵌段、交聯羧甲基纖維素鈉、卡拉膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、黃原膠及羥乙酸澱粉鈉。 另一類滲透劑係酶原，其能夠吸水以影響跨越周圍包衣障壁之滲透壓梯度。適宜酶原包括(但不限於)無機鹽，例如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉；糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇；有機酸，例如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、麩胺酸、對甲苯磺酸、琥珀酸及酒石酸；尿素；及其混合物。 可採用不同溶解速率之滲透劑以影響活性成分最初自劑型遞送之速率。舉例而言，可使用非晶形糖(例如MANNOGEMTM
EZ (SPI Pharma, Lewes, DE))來提供前幾個小時期間之較快速遞送以迅速產生期望治療效應，且逐步並持續釋放剩餘量以維持延續時間段內之期望治療或預防效應程度。在此情形中，活性成分以此一速率釋放以替代代謝及分泌之活性成分之量。 核心亦可包括眾多種如本文所述之其他賦形劑及載劑以增強劑型之性能或促進穩定性或處理。 可用於形成半透膜之材料包括各個等級之丙烯酸、乙烯基、醚、聚醯胺、聚酯及纖維素衍生物，其在生理相關pH下係水可滲透及不溶於水的或易於藉由化學變化(例如交聯)變得不溶於水。可用於形成包衣之適宜聚合物之實例包括塑化、未塑化及強化乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、丁酸乙酸纖維素(CAB)、CA胺基甲酸乙酯、CAP、CA胺基甲酸甲酯、琥珀酸CA、偏苯三酸乙酸纖維素(CAT)、CA二甲基胺基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA對甲苯磺酸酯、乙酸瓊脂、直鏈澱粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)及酯及聚-(甲基丙烯酸)及酯及其共聚物、澱粉、聚葡萄糖、糊精、幾丁聚醣、膠原、明膠、聚鏈烯、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯基酯及醚、天然蠟及合成蠟。 半透膜亦可為疏水微多孔膜，其中各孔實質上經氣體填充且不經水性介質潤濕但可滲透至水蒸氣，如美國專利第5,798,119號中所揭示。該等疏水但水蒸氣可滲透之膜通常由諸如以下等疏水聚合物構成：聚鏈烯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚二氟亞乙烯、聚乙烯基酯及醚、天然蠟及合成蠟。 半透膜上之遞送埠可在包覆後藉由機械或雷射鑽孔形成。遞送埠亦可藉由腐蝕水溶性材料塞或藉由膜在核心中之凹痕上之較薄部分之破裂在原位形成。另外，如在美國專利第5,612,059號及第5,698,220號中所揭示類型之不對稱膜包衣之情形下，遞送埠可在包覆製程期間形成。 所釋放活性成分之總量及釋放速率實質上可經由半透膜之厚度及孔隙度、核心之組成及遞送埠之數量、大小及位置來調節。 滲透控制釋放劑型中之醫藥組合物可進一步包含如本文所述之其他習用賦形劑或載劑以促進調配物之性能或處理。 滲透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術製備(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy
，上文文獻；Santus及Baker,J. Controlled Release 1995
,35,
1-21；Verma等人，Drug Development and Industrial Pharmacy 2000
,26,
695-708；Verma等人，J. Controlled Release 2002
,79,
7-27)。 在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為AMT控制釋放劑型，其包含包覆包含活性成分及其他醫藥上可接受之賦形劑或載劑之核心之不對稱滲透膜。參見美國專利第5,612,059號及第WO 2002/17918號。AMT控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術製備，該等方法及技術包括直接壓縮、乾式粒化、濕式粒化及浸塗方法。 在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為ESC控制釋放劑型，其包含包覆包含活性成分、羥乙基纖維素及其他醫藥上可接受之賦形劑或載劑之核心之滲透膜。 3. 多顆粒控制釋放裝置 改良釋放劑型中之本文所提供醫藥組合物可製造為多顆粒控制釋放裝置，其包含多個直徑介於約10 μm至約3 mm、約50 μm至約2.5 mm或約100 μm至約1 mm範圍內之粒子、粒劑或丸粒。該等多顆粒可藉由熟習此項技術者已知之製程製造，該等製程包括濕式及乾式粒化、擠出/滾圓、碾壓、熔融凝結及噴霧包覆種子核心。參見例如Multiparticulate Oral Drug Delivery
; Marcel Dekker: 1994；及Pharmaceutical Pelletization Technology
; Marcel Dekker: 1989。 如本文所述之其他賦形劑或載劑可與醫藥組合物摻和以有助於處理及形成多顆粒。所得粒子自身可構成多顆粒裝置或可經多種薄膜形成材料(例如腸溶聚合物、水可溶脹及水溶性聚合物)包覆。多顆粒可進一步處理成膠囊或錠劑。 4. 靶向遞送 本文所提供之醫藥組合物亦可經調配以靶向欲治療個體之特定組織、受體或身體其他區域，包括基於脂質體、基於重包封紅血球及基於抗體之遞送系統。實例包括(但不限於)以下美國專利中所揭示之彼等：第6,316,652號；第6,274,552號；第6,271,359號；第6,253,872號；第6,139,865號；第6,131,570號；第6,120,751號；第6,071,495號；第6,060,082號；第6,048,736號；第6,039,975號；第6,004,534號；第5,985,307號；第5,972,366號；第5,900,252號；第5,840,674號；第5,759,542號；及第5,709,874號。 使用方法 在一個實施例中，本文提供治療個體之增生性、炎性、神經退化性或免疫介導疾病、在一個實施例中多發性硬化之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與式I化合物：
或其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R1
係氫或氘； R3
及R5
各自獨立地係(a) 氫、氘、氰基、鹵基或硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
、-C(S)NR1b
R1c
、-OR1a
、-OC(O)R1a
、-OC(O)OR1a
、-OC(O)NR1b
R1c
、-OC(O)SR1a
、-OC(=NR1a
)NR1b
R1c
、-OC(S)R1a
、-OC(S)OR1a
、-OC(S)NR1b
R1c
、-OS(O)R1a
、-OS(O)2
R1a
、-OS(O)NR1b
R1c
、-OS(O)2
NR1b
R1c
、-NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)R1d
、-NR1a
C(O)OR1d
、-NR1a
C(O)NR1b
R1c
、-NR1a
C(O)SR1d
、-NR1a
C(=NR1d
)NR1b
R1c
、-NR1a
C(S)R1d
、-NR1a
C(S)OR1d
、-NR1a
C(S)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)R1d
、-NR1a
S(O)2
R1d
、-NR1a
S(O)NR1b
R1c
、-NR1a
S(O)2
NR1b
R1c
、-SR1a
、-S(O)R1a
、-S(O)2
R1a
、-S(O)NR1b
R1c
或-S(O)2
NR1b
R1c
； R4
係(i) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) -C(O)R1a
、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1b
R1c
、-C(O)SR1a
、-C(NR1a
)NR1b
R1c
、-C(S)R1a
、-C(S)OR1a
或-C(S)NR1b
R1c
， R6
係C1-10
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；且 每一R1a
、R1b
、R1c
及R1d
獨立地係氫、氘、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或R1a
及R1c
與其所附接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b
及R1c
與其所附接之N原子一起形成雜環基； 其中每一烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Q取代，其中每一Q獨立地選自(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；及(c) -C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRb
Rc
、-C(O)SRa
、-C(NRa
)NRb
Rc
、-C(S)Ra
、-C(S)ORa
、-C(S)NRb
Rc
、-ORa
、-OC(O)Ra
、-OC(O)ORa
、-OC(O)NRb
Rc
、-OC(O)SRa
、-OC(=NRa
)NRb
Rc
、-OC(S)Ra
、-OC(S)ORa
、-OC(S)NRb
Rc
、-OS(O)Ra
、-OS(O)2
Ra
、-OS(O)NRb
Rc
、-OS(O)2
NRb
Rc
、-NRb
Rc
、-NRa
C(O)Rd
、-NRa
C(O)ORd
、-NRa
C(O)NRb
Rc
、-NRa
C(O)SRd
、-NRa
C(=NRd
)NRb
Rc
、-NRa
C(S)Rd
、-NRa
C(S)ORd
、-NRa
C(S)NRb
Rc
、-NRa
S(O)Rd
、-NRa
S(O)2
Rd
、-NRa
S(O)NRb
Rc
、-NRa
S(O)2
NRb
Rc
、-SRa
、-S(O)Ra
、-S(O)2
Ra
、-S(O)NRb
Rc
及-S(O)2
NRb
Rc
，其中每一Ra
、Rb
、Rc
及Rd
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代；或(iii) Rb
及Rc
與其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個)取代基Qa
取代； 其中每一Qa
獨立地選自：(a) 氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)Re
、-C(O)ORe
、-C(O)NRf
Rg
、-C(O)SRe
、-C(NRe
)NRf
Rg
、-C(S)Re
、-C(S)ORe
、-C(S)NRf
Rg
、-ORe
、-OC(O)Re
、-OC(O)ORe
、-OC(O)NRf
Rg
、-OC(O)SRe
、-OC(=NRe
)NRf
Rg
、-OC(S)Re
、-OC(S)ORe
、-OC(S)NRf
Rg
、-OS(O)Re
、-OS(O)2
Re
、-OS(O)NRf
Rg
、-OS(O)2
NRf
Rg
、-NRf
Rg
、-NRe
C(O)Rh
、-NRe
C(O)ORf
、-NRe
C(O)NRf
Rg
、-NRe
C(O)SRf
、-NRe
C(=NRh
)NRf
Rg
、-NRe
C(S)Rh
、-NRe
C(S)ORf
、-NRe
C(S)NRf
Rg
、-NRe
S(O)Rh
、-NRe
S(O)2
Rh
、-NRe
S(O)NRf
Rg
、-NRe
S(O)2
NRf
Rg
、-SRe
、-S(O)Re
、-S(O)2
Re
、-S(O)NRf
Rg
及-S(O)2
NRf
Rg
；其中每一Re
、Rf
、Rg
及Rh
獨立地係(i) 氫或氘；(ii) C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-15
芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) Rf
及Rg
與其所附接之N原子一起形成雜環基。 在另一實施例中，本文提供治療個體之增生性、炎性、神經退化性或免疫介導疾病、在一個實施例中多發性硬化之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與選自以下之化合物： 6-環己基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A1
； 4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H
)-硫酮A2
； 6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A3
；及 6-環己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A4
； 及其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物及同位素變體；及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。 在另一實施例中，本文提供治療個體之增生性、炎性、神經退化性或免疫介導疾病、在一個實施例中多發性硬化之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與選自以下之化合物： 6-環己基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A1
； 4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H
)-硫酮A2
； 6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A3
； 6-環己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A4
； 6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1 H
)-硫酮A5
； 4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1 H
)-硫酮A6
；及 6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1 H
)-硫酮A7
； 及其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物及同位素變體；及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。 在一個實施例中，本文提供治療個體之增生性疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在另一實施例中，本文提供治療個體之炎性疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在另一實施例中，本文提供治療個體之神經退化性疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在另一實施例中，本文提供治療個體之免疫介導疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在某些實施例中，治療有效量介於以下範圍內：約0.1 mg/kg/天至約100 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約50 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約40 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約30 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約25 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約20 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約15 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約10 mg/kg/天或約0.1 mg/kg/天至約5 mg/kg/天。在一個實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約100 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約50 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約40 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約30 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約25 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約20 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約15 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約10 mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，治療有效量介於約0.1 mg/kg/天至約5 mg/kg/天範圍內。 應理解，所投與劑量亦可以除mg/kg/天外之單位表示。舉例而言，非經腸投與之劑量可表示為mg/m2
/天。熟習此項技術者將容易知曉在給出個體之身高或體重或二者下將劑量自mg/kg/天轉化成mg/m2
/天之方法。舉例而言，65 kg人類之1 mg/m2
/天之劑量約等於38 mg/kg/天。 在某些實施例中，個體係哺乳動物。在某些實施例中，個體係人類。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病包括(但不限於)慢性活動性肝炎(CAH)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽道炎(PSC)、乳糜瀉、惡性貧血及炎性腸病。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病包括(但不限於)慢性炎性脫髓鞘型多神經根神經病變(CIDP)、急性炎性脫髓鞘型多發性神經病變(AIDP)、藍伯-伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS)、重症肌無力、神經性肌強直(艾薩克症候群(Isaacs’ syndrome))、僵人症候群或莫-伍二氏症候群(Moersch-Woltmann syndrome)、多發性硬化(MS)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、多源性運動神經病變合併傳導阻滯(MMN)、單株γ球蛋白病、伴腫瘤性神經病症(PND)、僵直性肌陣攣症候群(OMS)、腦脊髓炎及自體免疫視網膜病變(AR) (恢復蛋白相關之視網膜病變(RAR))。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病包括(但不限於)全身壞死性血管病變、結節性多動脈炎(PAN)、風濕性多肌痛、查-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome，CSS)、過敏性肉芽腫性血管炎、過敏性血管炎、華格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、顳動脈炎、巨細胞動脈炎(GCV)、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis，TAK)、川崎氏病(Kawasaki disease，KD)、孤立性中樞神經系統血管炎、CNS血管炎、血栓閉塞性血管炎、伯格氏病(Buerger’s disease)、類肉瘤病、移植物抗宿主病(GVHD)、冷凝球蛋白血症及寒冷病。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病包括(但不限於)美尼爾氏病(Meniere’ s disease)、雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon)、抗磷脂質症候群(APS)、自體免疫淋巴增生性症候群(ALPS)、自體免疫內耳病(AIED)及科根症候群(Cogan’ s syndrome)。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病包括(但不限於)斑禿、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、腦性麻痺、皮肌炎、糖尿病(1型)、某些幼年型特發性關節炎、腎小球性腎炎、格雷氏病(Graves’ disease)、格林-巴利症候群、特發性血小板減少紫斑症、重症肌無力、某些心肌炎、多發性硬化、天皰瘡/類天皰瘡、惡性貧血、結節性多動脈炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬關節炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、硬皮病/全身性硬化、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、全身性紅斑狼瘡、某些甲狀腺炎、某些眼色素層炎、白斑病及肉芽腫性多血管炎(華格納氏)。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病包括(但不限於)由代謝性鈷胺素缺乏引起之脊髓退化、脫髓鞘疾病、炎性脫髓鞘疾病、非炎性脫髓鞘疾病、缺血性腦損傷、中風或震盪性損傷。在某些實施例中，非炎性脫髓鞘疾病係多發性硬化。在某些實施例中，非炎性脫髓鞘疾病係復發緩解型MS (RR-MS)、原發進展型MS (PP-MS)、進展復發型MS (PR-MS)或續發進展型MS (SP-MS)。 在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病係增生性疾病。在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病係炎性疾病。在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病係神經退化性疾病。在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之疾病係免疫介導疾病。 在某些實施例中，免疫介導疾病係與免疫功能障礙、免疫缺失或免疫調節相關之炎性疾病或病症，包括(但不限於)自體免疫疾病、組織移植排斥、移植物抗宿主病、傷口癒合、腎病、多發性硬化、甲狀腺炎、1型糖尿病、類肉瘤病、過敏性鼻炎、炎性腸病(包括克隆氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎(UC))、全身性紅斑狼瘡(SLE)、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。 在某些實施例中，免疫介導疾病係自體免疫疾病。在某些實施例中，自體免疫係B細胞介導之自體免疫疾病。在某些實施例中，自體免疫疾病係抗體介導之自體免疫疾病。在某些實施例中，自體免疫疾病係T細胞介導之自體免疫疾病。 在某些實施例中，自體免疫疾病係斑禿、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、皮肌炎、糖尿病(1型)、某些幼年型特發性關節炎、腎小球性腎炎、格雷氏病、格林-巴利症候群、特發性血小板減少紫斑症、重症肌無力、某些心肌炎、多發性硬化、天皰瘡/類天皰瘡、惡性貧血、結節性多動脈炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬關節炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、硬皮病/全身性硬化、薛格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、某些甲狀腺炎、某些眼色素層炎、白斑病或肉芽腫性多血管炎(華格納氏)。 在某些實施例中，自體免疫疾病係多發性硬化(MS)。在某些實施例中，自體免疫疾病係復發緩解型MS (RR-MS)。在某些實施例中，自體免疫疾病係原發進展型MS (PP-MS)。在某些實施例中，自體免疫疾病係進展復發型MS (PR-MS)。在某些實施例中，自體免疫疾病係續發進展型MS (SP-MS)。 在某些實施例中，自體免疫疾病係視神經脊髓炎(NMO)、NMO譜系病症(NMOSD)或德維克氏病(Devic’s disease)。 在某些實施例中，增生性疾病係癌瘤，包括(但不限於) Kit介導之癌瘤、腺癌、鱗狀細胞癌、腺鱗狀癌、畸形癌、頭頸癌、腦癌、顱內癌、神經膠母細胞瘤(包括PDGFR介導之神經膠母細胞瘤)、多形性神經膠母細胞瘤(包括PDGFR介導之多形性神經膠母細胞瘤)、神經胚細胞瘤、喉癌、多發性內分泌贅瘤形成2A及2B (MENS 2A及MENS 2B) (包括RET介導之MENS)、甲狀腺癌(包括偶發性及家族性甲狀腺髓質癌)、乳頭狀甲狀腺癌、副甲狀腺癌(包括任何RET介導之甲狀腺癌)、甲狀腺濾泡癌、甲狀腺未分化癌、支氣管類癌、燕麥細胞癌、肺癌、小細胞肺癌(包括FLT3及/或Kit介導之小細胞肺癌)、胃/胃癌、胃腸癌、胃腸基質瘤(GIST) (包括Kit介導之GIST及PDGFR α介導之GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、胰島細胞癌、肝/肝癌、肝轉移、膀胱癌、腎細胞癌(包括PDGFR介導之腎細胞癌)、泌尿生殖道癌、卵巢癌(包括Kit介導及/或PDGFR介導之卵巢癌)、子宮內膜癌(包括CSF-1R介導之子宮內膜癌)、子宮頸癌、乳癌(包括FLT3介導及/或PDGFR介導之乳癌)、前列腺癌(包括Kit介導之前列腺癌)、生殖細胞瘤(包括Kit介導之生殖細胞瘤)、精原細胞瘤(包括Kit介導之精原細胞瘤)、惡性胚胎瘤(包括Kit介導之惡性胚胎瘤)、黑色素瘤(包括PDGFR介導之黑色素瘤)、骨轉移(包括CSF-1R介導之骨轉移)、轉移性腫瘤(包括VEGFR介導之腫瘤)、基質瘤、神經內分泌腫瘤、腫瘤血管生成(包括VEGFR介導之腫瘤血管生成)及混合中胚層腫瘤。 在某些實施例中，增生性疾病係肉瘤，包括(但不限於)PDGFR介導之肉瘤、骨肉瘤、骨原性肉瘤、骨癌、神經膠質瘤(包括PDGFR介導及/或CSF-1R介導之神經膠質瘤)、星細胞瘤、血管腫瘤(包括VEGFR介導之血管腫瘤)、卡波西氏肉瘤、癌肉瘤、血管肉瘤(包括VEGFR3介導之血管肉瘤)及淋巴管肉瘤(包括VEGFR3介導之淋巴管肉瘤)。 在某些實施例中，增生性疾病係血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係復發性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係難治性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係抗藥性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係多重抗藥性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係伊馬替尼(imatinib)抗性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係達沙替尼(dasatinib)抗性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係尼拉替尼(nilatinib)抗性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係伯舒替尼(bosutinib)抗性血液惡性病。在某些實施例中，增生性疾病係阿糖胞苷(cytarabine)抗性血液惡性病。 在某些實施例中，血液惡性病係骨髓瘤、白血病、骨髓增生性疾病、急性骨髓性白血病(AML) (包括FLT3介導及/或KIT介導及/或CSF1R介導之急性骨髓性白血病)、慢性骨髓性白血病(CML) (包括FLT3介導及/或PDGFR介導之慢性骨髓性白血病)、骨髓發育不良白血病(包括FLT3介導之骨髓發育不良白血病)、骨髓發育不良症候群(包括FLT3介導及/或Kit介導之骨髓發育不良症候群)、特發性嗜酸性球性白血球增多症候群(HES) (包括PDGFR介導之HES)、慢性嗜酸性球性白血病(CEL) (包括PDGFR介導之CEL)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、肥胖細胞白血病(包括Kit介導之肥胖細胞白血病)或全身性肥胖細胞增生症(包括Kit介導之全身性肥胖細胞增生症)。 在某些實施例中，血液惡性病係淋巴瘤、淋巴增生性疾病、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、天然殺手(NK)細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤或天然殺手(NK)細胞淋巴瘤。 在某些實施例中，血液惡性病係蘭格罕細胞組織球增生症(Langerhans cell histiocytosis，包括CSF-1R介導及/或FLT3介導之蘭格罕細胞組織球增生症)、肥胖細胞腫瘤或肥胖細胞增生症。 在某些實施例中，血液惡性病係白血病。在某些實施例中，血液惡性病係復發性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係難治性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係抗藥性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係多重抗藥性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係伊馬替尼抗性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係達沙替尼抗性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係尼拉替尼抗性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係伯舒替尼抗性白血病。在某些實施例中，血液惡性病係阿糖胞苷抗性白血病。 在某些實施例中，白血病係急性白血病。在某些實施例中，白血病係復發性急性白血病。在某些實施例中，白血病係難治性急性白血病。在某些實施例中，白血病係抗藥性急性白血病。在某些實施例中，白血病係多重抗藥性急性白血病。在某些實施例中，白血病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性急性白血病。在某些實施例中，白血病係伊馬替尼抗性急性白血病。在某些實施例中，白血病係達沙替尼抗性急性白血病。在某些實施例中，白血病係尼拉替尼抗性急性白血病。在某些實施例中，白血病係伯舒替尼抗性急性白血病。在某些實施例中，白血病係阿糖胞苷抗性急性白血病。在某些實施例中，白血病係遺傳性白血病。在某些實施例中，遺傳性白血病係重度先天嗜中性球減少症(SCN)。在某些實施例中，遺傳性白血病係伴有急性骨髓性白血病之家族性血小板病症(FDP/AML)。在某些實施例中，白血病係由LEF1引起。在某些實施例中，白血病係由LEF1調介。在某些實施例中，白血病係由GSK3引起。 在某些實施例中，白血病係ALL。在某些實施例中，白血病係復發性ALL。在某些實施例中，白血病係難治性ALL。在某些實施例中，白血病係抗藥性ALL。在某些實施例中，白血病係多重抗藥性ALL。在某些實施例中，白血病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性ALL。在某些實施例中，白血病係伊馬替尼抗性ALL。在某些實施例中，白血病係達沙替尼抗性ALL。在某些實施例中，白血病係尼拉替尼抗性ALL。在某些實施例中，白血病係伯舒替尼抗性ALL。在某些實施例中，白血病係阿糖胞苷抗性ALL。 在一個實施例中，ALL係起源於骨髓母細胞(B細胞)、胸腺(T細胞)或淋巴結中之白血病。ALL根據法美英(French-American-British) (FAB)形態分類方案分類為L1-成熟出現之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)、L2-不成熟且多形(各種形狀)之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)及L3-淋巴母細胞(B細胞；伯基特氏細胞(Burkitt's cell))。在另一實施例中，ALL起源於骨髓母細胞(B細胞)中。在另一實施例中，ALL起源於胸腺(T細胞)中。在另一實施例中，ALL起源於淋巴結中。在另一實施例中，ALL係特徵在於成熟出現之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)之L1型。在另一實施例中，ALL係特徵在於不成熟且多形(各種形狀)之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)之L2型。在另一實施例中，ALL係特徵在於淋巴母細胞(B細胞；伯基特氏細胞)之L3型。 在某些實施例中，白血病係AML。在某些實施例中，白血病係復發性AML。在某些實施例中，白血病係難治性AML。在某些實施例中，白血病係抗藥性AML。在某些實施例中，白血病係多重抗藥性AML。在某些實施例中，白血病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性AML。在某些實施例中，白血病係伊馬替尼抗性AML。在某些實施例中，白血病係達沙替尼抗性AML。在某些實施例中，白血病係尼拉替尼抗性AML。在某些實施例中，白血病係伯舒替尼抗性AML。在某些實施例中，白血病係阿糖胞苷抗性AML。在某些實施例中，AML具有RAS突變。在某些實施例中，RAS突變係NRAS、KRAS或HRAS。在某些實施例中，RAS突變係NRAS。在某些實施例中，RAS突變係KRAS。在某些實施例中，RAS突變係HRAS。 在某些實施例中，AML係未分化AML (M0)、骨髓母細胞性白血病(M1)、骨髓母細胞性白血病(M2)、前骨髓細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])、骨髓單核球性白血病(M4或伴有嗜酸性球增多症之M4變體[M4E])、單核球性白血病(M5)、紅血球性白血病(M6)或巨核母細胞性白血病(M7)。在一個實施例中，AML係未分化AML (M0)。在另一實施例中，AML係骨髓母細胞性白血病(M1)。在另一實施例中，AML係骨髓母細胞性白血病(M2)。在另一實施例中，AML係前骨髓細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])。在另一實施例中，AML係骨髓單核球性白血病(M4或伴有嗜酸性球增多症之M4變體[M4E])。在另一實施例中，AML係單核球性白血病(M5)。在另一實施例中，AML係紅血球性白血病(M6)。在另一實施例中，AML係巨核母細胞性白血病(M7)。 在某些實施例中，白血病係慢性白血病。在某些實施例中，白血病係復發性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係難治性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係抗藥性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係多重抗藥性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係伊馬替尼抗性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係達沙替尼抗性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係尼拉替尼抗性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係伯舒替尼抗性慢性白血病。在某些實施例中，白血病係阿糖胞苷抗性慢性白血病。 在某些實施例中，白血病係CLL。在某些實施例中，白血病係復發性CLL。在某些實施例中，白血病係難治性CLL。在某些實施例中，白血病係抗藥性CLL。在某些實施例中，白血病係多重抗藥性CLL。在某些實施例中，白血病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性CLL。在某些實施例中，白血病係伊馬替尼抗性CLL。在某些實施例中，白血病係達沙替尼抗性CLL。在某些實施例中，白血病係尼拉替尼抗性CLL。在某些實施例中，白血病係伯舒替尼抗性CLL。在某些實施例中，白血病係阿糖胞苷抗性CLL。 在某些實施例中，白血病係CML。在某些實施例中，白血病係復發性CML。在某些實施例中，白血病係難治性CML。在某些實施例中，白血病係抗藥性CML。在某些實施例中，白血病係多重抗藥性CML。在某些實施例中，白血病係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性CML。在某些實施例中，白血病係伊馬替尼抗性CML。在某些實施例中，白血病係達沙替尼抗性CML。在某些實施例中，白血病係尼拉替尼抗性CML。在某些實施例中，白血病係伯舒替尼抗性CML。在某些實施例中，白血病係阿糖胞苷抗性CML。在某些實施例中，白血病係幼年型CML。在某些實施例中，白血病係具有一或多個NF-1突變之幼年型CML。 在某些實施例中，白血病係T細胞白血病。在一個實施例中，T細胞白血病係外周T細胞白血病、T細胞淋巴母細胞性白血病、皮膚T細胞白血病及成人T細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病係外周T細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病係T細胞淋巴母細胞性白血病。在另一實施例中，T細胞白血病係皮膚T細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病係成人T細胞白血病。 在某些實施例中，白血病呈費城陽性(Philadelphia positive)。在一個實施例中，費城陽性白血病係費城陽性AML，包括(但不限於)未分化AML (M0)、骨髓母細胞性白血病(M1)、骨髓母細胞性白血病(M2)、前骨髓細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])、骨髓單核球性白血病(M4或伴有嗜酸性球增多症之M4變體[M4E])、單核球性白血病(M5)、紅血球性白血病(M6)或巨核母細胞性白血病(M7)。在另一實施例中，費城陽性白血病係費城陽性ALL。 在某些實施例中，增生性疾病係癌症，包括(但不限於)頭頸癌(起源於唇、口腔、咽、下嚥、喉、鼻咽、鼻腔、副鼻竇或唾液腺)、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、胃腸道癌(包括食管癌)、胃癌、結腸直腸癌、肛門癌、胰臟癌、肝癌、膽囊癌、肝外膽管癌、法特氏管壺腹癌(cancer of the ampulla of vater)、乳癌、婦科癌(包括子宮頸癌)、子宮體癌、陰道癌、外陰癌、卵巢癌、妊娠滋養細胞癌贅瘤、睪丸癌、尿路癌(包括腎癌)、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、尿道癌、神經腫瘤、內分泌贅瘤(包括類癌及胰島細胞腫瘤)、嗜鉻細胞瘤、腎上腺皮質癌、副甲狀腺癌及內分泌腺轉移。 癌症之其他實例係基底細胞癌、鱗狀細胞癌、軟骨肉瘤(軟骨細胞中產生之癌症)、間質-軟骨肉瘤、軟組織肉瘤(包括可在中胚層組織(肌肉、腱、攜載血液或淋巴之血管、關節及脂肪)中之任一者中產生之惡性腫瘤)、軟組織肉瘤(包括肺泡軟部分肉瘤)、血管肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、血管外皮細胞瘤、間葉瘤、神經鞘瘤、外周神經外胚層腫瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、妊娠滋養細胞腫瘤(受孕後子宮中形成之組織變得具有癌性之惡性病)；霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及喉癌。 在某些實施例中，增生性疾病係非惡性增生疾病，包括(但不限於)動脈粥樣硬化(包括PDGFR介導之動脈粥樣硬化)、血管成形術後再狹窄(包括PDGFR介導之再狹窄)及纖維增生性病症(包括閉塞性細支氣管炎及特發性骨髓纖維化)。 在某些實施例中，增生性疾病係與免疫功能障礙、免疫缺失或免疫調節相關之炎性疾病或病症，包括(但不限於)自體免疫疾病、組織移植排斥、移植物抗宿主病、傷口癒合、腎病、多發性硬化、甲狀腺炎、1型糖尿病、類肉瘤病、過敏性鼻炎、炎性腸病(包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎(UC))、全身性紅斑狼瘡(SLE)、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。 在某些實施例中，增生性疾病係傳染病。在某些實施例中，傳染病係真菌感染。在某些實施例中，傳染病係表淺性真菌病(例如，花斑癬)。在某些實施例中，傳染病係皮膚真菌病(例如，表皮)。在某些實施例中，傳染病係皮下真菌病。在某些實施例中，傳染病係全身性真菌病。 在某些實施例中，增生性疾病係白血病、成人T細胞白血病、前骨髓細胞性白血病、前B細胞白血病、淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、乳癌、胰臟癌、前列腺癌、頭頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、肝癌、腎癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、舌癌、胃癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、表皮樣癌、肺癌、NSC肺癌或大細胞肺癌。 在某些實施例中，增生性疾病係成人T細胞白血病、前骨髓細胞性白血病、前B細胞白血病、淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、頭頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、肝癌、腎癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、舌癌、胃癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、表皮樣癌、NSC肺癌或大細胞肺癌。 在某些實施例中，增生性疾病係白血病、成人T細胞白血病、前骨髓細胞性白血病、前B細胞白血病、淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、乳癌、頭頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、舌癌、多發性骨髓瘤或大細胞肺癌。 在某些實施例中，在投與本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前，欲用本文所提供方法中之一者治療之個體尚未經抗癌療法治療欲治療之增生性疾病。 在某些實施例中，在投與本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前，欲用本文所提供方法中之一者治療之個體已經抗癌療法治療欲治療之增生性疾病。 在某些實施例中，欲用本文所提供方法中之一者治療之個體已對抗癌療法產生抗藥性。 在某些實施例中，本文提供治療已經歷手術以嘗試治療所討論之疾病或病況以及尚未經歷該手術之個體之方法。由於患有癌症之個體具有多種多樣之臨床表現及不同臨床結果，故給予特定個體之治療可端視其預後而變化。熟練之臨床醫師無需過多實驗即能夠容易地確定可有效地用於治療患有癌症之個別個體之具體第二藥劑、手術類型及基於非藥物標準療法之類型。 本文所提供之方法涵蓋治療任何患者年齡之個體，但一些疾病或病症在某些年齡群中較為常見。 端視欲治療之疾病及個體之病況，可藉由以下方式投與本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥：經口、非經腸(例如，肌內、腹膜內、靜脈內、CIV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、陰道、直腸、舌下或局部(例如，經皮或局部)投與途徑。本文所提供之化合物(例如其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥可單獨或與適於每一投與途徑之醫藥上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑一起調配於適宜劑量單位中。 在一個實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係經口投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係非經腸投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係靜脈內投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係肌內投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係皮下投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係局部投與。 本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥可以單一劑量(例如單一濃注注射或經口錠劑或丸劑)或隨時間(例如，隨時間連續輸注或隨時間分開濃注劑量)遞送。本文所提供之化合物可視需要重複投與，例如直至患者經歷穩定疾病或消退，或直至患者經歷疾病進展或不可接受之毒性。穩定疾病或其缺少係藉由諸如以下等業內已知方法來確定：患者症狀之評估、體檢、已使用X射線、CAT、PET或MRI掃描成像之腫瘤可視化及其他公認評估模式。 本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥可每日一次(QD)投與，或分成多個日劑量(例如每日兩次(BID)及每日三次(TID))投與。另外，可連續地(即，每日)或間歇地投與。如本文所用之術語「間歇」或「間歇地」欲意指以規則或不規則間隔停止及開始。舉例而言，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥的間歇投與係持續1至6天/週投與、週期性投與(例如，每日投與連續2至8週，然後為持續至多一週之不投與之停藥時段)或交替數天投與。 在某些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係週期性投與患者。週期療法涉及投與活性劑持續一段時間、隨後停藥一段時間，且重複此依序投與。週期性療法可減少對該等療法中之一或多者之抗性之發生，避免或減少該等療法中之一者之副作用及/或改良治療之效能。 在一個實施例中，本文提供誘導細胞中之髓磷脂鹼性蛋白產生之方法，其包含使細胞與本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。 在另一實施例中，本文提供抑制細胞中之促炎性細胞介素之方法，其包含使細胞與本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。 在另一實施例中，本文提供向個體提供神經保護之方法，其包含向該個體投與本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥亦可與可用於治療及/或預防本文所述疾病之其他治療劑組合或與該等其他治療劑組合使用。在某些實施例中，其他治療劑係預防淋巴球外滲者。在某些實施例中，其他治療劑係增強甲基化者。 如本文所用術語「以組合」包括使用一種以上之療法(例如，一或多種預防及/或治療劑)。然而，使用術語「以組合」並不限制向患有疾病或病症之個體投與療法(例如，預防及/或治療劑)之順序。第一療法(例如，預防或治療劑，例如本文所提供之化合物)可在向個體投與第二療法(例如，預防或治療劑)之前(例如，在5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週前)、同時或之後(例如，在5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週後)投與。本文亦涵蓋三重療法。 本文所提供化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之投與途徑獨立於第二療法之投與途徑。在一個實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥係經口投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥係靜脈內投與。因此，根據該等實施例，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥係經口或靜脈內投與，且第二療法可以下列方式投與：經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌內、經直腸、經頰、鼻內、脂質體、經由吸入、經陰道、眼內、藉由導管或支架局部遞送、皮下、脂肪內、關節內、鞘內或以緩慢釋放劑型。在一個實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥及第二療法係藉由相同投與模式(經口或藉由IV)來投與。在另一實施例中，本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥係藉由一種投與模式(例如，藉由IV)投與，而第二藥劑(抗癌劑)係藉由另一投與模式(例如，經口)投與。 在某些實施例中，本文所提供之每一方法可獨立地進一步包含投與第二治療劑之步驟。 本文所提供之化合物亦可使用熟習此項技術者所熟知之包裝材料提供為製品。參見例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)泡罩包裝、瓶、管、吸入器、幫浦、袋、小瓶、容器、唧筒及適於所選調配物及預期投與及治療模式之任何包裝材料。 在某些實施例中，本文亦提供當由開業醫師使用時可簡化向個體投與適宜量之活性成分之套組。在某些實施例中，本文所提供之套組包括本文所提供之化合物(包括其單一鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之容器及劑型。 在某些實施例中，該套組包括容器，其包含本文所提供之化合物(包括其單一鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之劑型，於包含一或多種本文所述之其他治療劑之容器中。 本文所提供之套組可進一步包括用於投與活性成分之裝置。該等裝置之實例包括(但不限於)唧筒、無針注射器滴袋、貼片及吸入器。本文所提供之套組亦可包括用於投與活性成分之軟片袋。 本文所提供之套組可進一步包括可用於投與一或多種活性成分之醫藥上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分以必須經重構用於非經腸投與之固體形式提供，則該套組可包含適宜媒劑之密封容器，可將活性成分溶解於其中以形成適於非經腸投與之無顆粒無菌溶液。醫藥上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：水性媒劑，包括(但不限於) USP注射用水、氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶媒劑，包括(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，包括(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。 在某些實施例中，本文提供減少細胞中之促炎性細胞介素分泌之方法，其包含以下步驟：使細胞與有效量之本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。在某些實施例中，促炎性細胞介素係腫瘤壞死因子-α (TNF-α)。在某些實施例中，細胞係人類細胞。 在某些實施例中，本文提供保護寡突膠質細胞抵抗促炎性細胞介素所誘導之細胞凋亡之方法，其包含以下步驟：使寡突膠質細胞與有效量之本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。在某些實施例中，促炎性細胞介素係腫瘤壞死因子-α (TNF-α)。在某些實施例中，寡突膠質細胞係人類寡突膠質細胞。 在某些實施例中，本文提供誘導細胞中之髓磷脂鹼性蛋白產生之方法，其包含以下步驟：使細胞與有效量之本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。在某些實施例中，細胞係人類細胞。 在某些實施例中，本文提供抑制細胞生長之方法，其包含以下步驟：使細胞與有效量之本文所提供之化合物(例如式I化合物，包括其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、兩種或更多種非鏡像異構物之混合物、互變異構物、兩種或更多種互變異構物之混合物或同位素變體)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。 在某些實施例中，細胞係腫瘤細胞。在某些實施例中，細胞係哺乳動物腫瘤細胞。在某些實施例中，細胞係人類腫瘤細胞。在某些實施例中，細胞係癌細胞。在某些實施例中，細胞係哺乳動物癌性細胞。在某些實施例中，細胞係人類癌細胞。在某些實施例中，癌細胞係轉移性癌性細胞。在某些實施例中，癌細胞係轉移性微生物細胞。在某些實施例中，癌細胞係轉移性細菌細胞。在某些實施例中，癌細胞係轉移性真菌細胞。 在某些實施例中，細胞係血液惡性病細胞。在某些實施例中，細胞係白血病細胞。在某些實施例中，細胞係復發性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係難治性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性白血病細胞。 在某些實施例中，細胞係白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係復發性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係難治性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性白血病幹細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性白血病幹細胞。 在某些實施例中，細胞係急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係復發性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係難治性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性急性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性急性白血病細胞。 在某些實施例中，細胞係ALL細胞。在某些實施例中，細胞係復發性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係難治性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性ALL細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性ALL細胞。 在某些實施例中，細胞係AML細胞。在某些實施例中，細胞係復發性AML細胞。在某些實施例中，細胞係難治性AML細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性AML細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性AML細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性AML細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性AML細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性AML細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性AML細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性AML細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性AML細胞。 在某些實施例中，細胞係慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係復發性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係難治性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性慢性白血病細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性慢性白血病細胞。 在某些實施例中，細胞係CLL細胞。在某些實施例中，細胞係復發性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係難治性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性CLL細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性CLL細胞。 在某些實施例中，細胞係CML細胞。在某些實施例中，細胞係復發性CML細胞。在某些實施例中，細胞係難治性CML細胞。在某些實施例中，細胞係抗藥性CML細胞。在某些實施例中，細胞係多重抗藥性CML細胞。在某些實施例中，細胞係Bcr-Abl激酶抑制劑抗性CML細胞。在某些實施例中，細胞係伊馬替尼抗性CML細胞。在某些實施例中，細胞係達沙替尼抗性CML細胞。在某些實施例中，細胞係尼拉替尼抗性CML細胞。在某些實施例中，細胞係伯舒替尼抗性CML細胞。在某些實施例中，細胞係阿糖胞苷抗性CML細胞。 在某些實施例中，細胞係費城陽性白血病細胞。在一個實施例中，細胞係費城陽性ALL細胞。在另一實施例中，細胞係費城陽性AML細胞。在另一實施例中，細胞係費城陽性CLL細胞。在另一實施例中，細胞係費城陽性CML細胞。 細胞生長之抑制可藉由例如以下方式來計量：計數與所關注化合物接觸之細胞數、比較細胞增殖與原本相同之未與該化合物接觸之細胞、或測定涵蓋該等細胞之腫瘤之大小。細胞數以及細胞大小可容易地使用業內已知之任一方法(例如，台盼藍(trypan blue)排除及細胞計數、量測納入細胞中之初生DNA中之3
H-胸苷)來評價。 在某些實施例中，本文所提供化合物之有效量介於約1 pM至約1 mM、約10 pM至約10 μM、約100 pM至約2 μM或約1 nM至約1 μM範圍內。 將藉由以下非限制性實例來進一步理解本發明。 實例 如本文所用，無論是否明確定義特定縮寫，該等製程、方案及實例中所用之符號及慣例應與用於當前科學文獻(例如Journal of the American Chemical Society、Journal of Medicinal Chemistry或Journal of Biological Chemistry)中之彼等一致。具體而言(但不限於)，可在實例及說明書通篇中使用以下縮寫：g (克)；mg (毫克)；mL (毫升)；μL (微升)；mM (毫莫耳濃度)；μM (微莫耳濃度)；Hz (赫茲)；MHz (兆赫茲)；mmol (毫莫耳)；hr或hrs (小時)；min (分鐘)；MS (質譜)；ESI (電噴霧電離)；TLC (薄層層析)；HPLC (高壓液相層析)；及CDCl3
(氘化氯仿)。 對於所有以下實例，可使用熟習此項技術者已知之標準後處理及純化方法。除非另有指示，否則所有溫度皆以℃ (攝氏度)表示。除非另外註明，否則所有反應皆係在室溫下實施。本文所說明之合成方法意欲經由使用特定實例例示適用化學法且不指示本發明之範疇。 實例C1 製備6-環己基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A1 
向100 mL圓底燒瓶中裝填6-環己基-4-甲基-1H
-吡啶-2-酮(0.330克，1.73 mmol)及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷雜丁環-2,4-二硫化物(勞氏試劑，1.00克，2.48 mmol)。將無水苯(20 mL)添加至燒瓶中，且在80℃下將反應混合物攪拌1天。然後將混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯(4:1)純化粗產物，然後與己烷隨後與醚一起研磨，以提供化合物A1
(0.183 g, 51%產率)。MS (M+1): 208;1
H NMR (CDCl3
)δ
12.09 (bs, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.39 (m, 4H), 1.25 (m, 1H)。 實例C2 製備4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H
)-硫酮A2 
向100 mL圓底燒瓶中裝填吡羅克酮乙醇胺(1.00克，3.35 mmol)及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷雜丁環-2,4-二硫化物(勞氏試劑，1.76克，4.36 mmol)。將無水苯(30 mL)添加至燒瓶中，且在80℃下將反應混合物攪拌1天。然後將混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。將粗產物與己烷/醚(1:1)一起研磨，然後藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯(4:1)純化，以提供化合物A2
(0.165 g, 21%產率)。MS (M+1): 238。1
H NMR (CDCl3
)δ
12.06 (bs, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.57 (dd, 1H, J = 0.013, 0.028), 2.43 (dd, 1H, J = 0.017, 0.028), 2.21 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.26 (dd, 1H, J = 0.006, 0.028), 1.14 (dd, 1H, J = 0.014, 0.028), 0.96 (d, 3H, J = 0.013), 0.87 (s, 9H)。 實例C3 製備6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A5 
6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A5
之合成顯示於方案1中。 方案1
在-78℃下在氮下，向二乙胺(160 mg, 2.2 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(4.4 mL, 10.98 mmol, 2.5 M於己烷中)。在0℃下將溶液攪拌30 min後，在-78℃下添加四氫呋喃(4 mL)中之3-甲基丁-2-烯酸(500 mg, 4.99 mmol)。在0℃下將混合物攪拌30 min，然後在-78℃下添加四氫呋喃(4 mL)中之異丁腈(344.3 mg, 4.99 mmol)。逐步升溫至室溫後，將反應混合物攪拌24 hr。TLC (EtOAc, UV)顯示剩餘一些3-甲基丁-2-烯酸且存在新斑點。將反應物傾倒至水(10 mL)中並用二氯甲烷(30 mL × 2)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得粗產物，將該粗產物與乙酸乙酯(3 mL)一起研磨以獲得6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1H
)-酮(11
) (96 mg)。濃縮濾液且藉由製備型TLC (EtOAc)純化，以獲得額外53 mg 6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1H
)-酮(11
)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
11.27 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。 在室溫下，向6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1H
)-酮(11
) (96 mg, 0.635 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加勞氏試劑(383.9 mg, 0.952 mmol)。在80℃下將懸浮液加熱16 hr。TLC (EtOAc, UV)顯示消耗大部分6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1H
)-酮(11
)且存在一些斑點。去除溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用5%至18%石油醚/乙酸乙酯溶析以獲得粗產物，將該粗產物與乙酸乙酯(5 mL)一起研磨以獲得6-異丙基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮(A5
) (67 mg，產率：63.2%)。MS (ESI)m/z
: 168.0 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
13.06 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。 實例C4 製備4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A6 
4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A6
之合成顯示於方案2中。 方案2
在5℃下向四氫呋喃(20 mL)中添加5M氫氧化鈉(10.5 mL, 52.5 mmol)。在5℃下將溶液攪拌15 min後，在5℃下逐滴添加四氫呋喃(15 mL)中之異丁醛(3.6 g, 50 mmol)。在5℃下將反應混合物攪拌1 hr。用第三丁基甲醚(150 mL)稀釋反應混合物，用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得(E
)-5-甲基己-3-烯-2-酮(12
) (4.7 g，產率：85%)。MS (ESI)m/z
: 113.2 [M+H]+
;1
H NMR (300 MHz, CDCl3
)δ
6.76 (dd, J = 6.6, 16.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 在15℃下在氮下，向2-氰基乙醯胺(1.00 g, 12 mmol)於二甲基亞碸(20 mL)中之溶液中逐份添加第三丁醇鉀(1.12 g, 10 mmol)。將反應混合物攪拌10 min後，經5 min逐滴添加(E
)-5-甲基己-3-烯-2-酮(12
) (1.12 g, 10 mmol)。在15℃下將反應混合物攪拌30 min。再逐份添加第三丁醇鉀(3.36 g, 30 mmol)，同時將反應溫度保持在30℃以下。在15℃下在氧氣氛下攪拌過夜後，在攪拌的同時將反應混合物傾倒至冰冷水(100 mL)中，用4 N鹽酸酸化至pH = 3，過濾，且用冷水(10 mL × 3)洗滌。在真空下乾燥固體以獲得4-異丙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(13
) (560 mg，產率：32%)。MS (ESI)m/z
. 177.1 [M+H]+
;1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
)δ
12.36 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.01 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 在140℃下，將4-異丙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(13) (468 mg, 2.7 mmol)於75%硫酸(10 mL)中之混合物攪拌6 hr。然後將反應混合物冷卻至0℃，用50%氫氧化鈉中和至pH = 3，且用二氯甲烷/甲醇(10:1; 100 mL × 3)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，濃縮，且用矽膠管柱(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇(15:1)純化，以獲得4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1H
)-酮(14
) (339 mg, 88%)。MS (ESI)m/z
: 152.1 [M+H]+
;1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
)δ
11.31 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.60 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 在室溫下，向4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1H
)-酮(14
) (375 mg, 2.5 mmol)於甲苯(18 mL)中之溶液中添加勞氏試劑(2.1 g, 5 mmol)。在90℃下將懸浮液加熱2 hr。去除溶劑且藉由矽膠管柱(二氯甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯(3:1)純化殘餘物以獲得粗產物，用製備型TLC (二氯甲烷/甲醇(25:1))純化該粗產物，以獲得4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮(A6
) (290 mg, 70%)。MS (ESI)m/z
: 168.0 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
13.13 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.67 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 實例C5 製備6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A7 
6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮A7
之合成顯示於方案3中。 方案3
在-78℃下在氮下，向二乙胺(321 mg, 4.4 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(8.8 mL, 22 mmol, 2.5 M於己烷中)。在0℃下將溶液攪拌30 min後，在-78℃下添加四氫呋喃(8 mL)中之3-甲基丁-2-烯酸(1.0 g, 10 mmol)。在0℃下將混合物攪拌30 min，然後在-78℃下添加四氫呋喃(8 mL)中之環丙烷甲腈(602 mg, 10 mmol)。逐步升溫至室溫後，將反應混合物攪拌24 hr。TLC (EtOAc, UV)顯示剩餘一些3-甲基丁-2-烯酸且存在新斑點。將反應混合物傾倒至水(20 mL)中並用二氯甲烷(40 mL × 2)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得粗產物，將該粗產物與乙酸乙酯(3 mL)一起研磨，以獲得6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1H
)-酮(15
) (316 mg，產率：21.2%)。MS (ESI)m/z
: 150.1 [M+H]+
。 在室溫下，向6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1H
)-酮(15
) (182 mg, 1.21 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加勞氏試劑(975 mg, 2.42 mmol)。在80℃下將懸浮液加熱16 hr。TLC (EtOAc, UV)顯示消耗大部分6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1H
)-酮(15
)且存在一些斑點。去除溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用10%至20%石油醚/乙酸乙酯溶析以獲得粗產物，將該粗產物與乙酸乙酯(5 mL)一起研磨以獲得6-環丙基-4-甲基吡啶-2(1H
)-硫酮(A7
) (43.4 mg，產率：21.7%)。MS (ESI)m/z
: 166.1[M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
13.29 (br s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H)。 實例B1 保護寡突膠質細胞免於銅立榮脫髓鞘 將MO3-13細胞平鋪於6 cm細胞培養皿上且使其生長於含有5% FBS之DMEM中。使細胞生長至75%鋪滿，然後將含有血清之DMEM培養基更換為不含FBS之DMEM。使細胞在無血清條件下生長48小時。將銅立榮(CPZ) (最終濃度為100%乙醇中之50 μM)添加至含及不含檢品之所選皿中(對照化合物及化合物A1
至A3
各自為DMSO中之5 μM)且培育48小時。使用配備有相位差光學元件之倒置Zeiss顯微鏡實施分析。使用Volocity軟體捕獲影像。結果顯示於圖1中。 實例B2 誘導髓磷脂鹼性蛋白(MBP)產生及保護寡突膠質細胞免於銅立榮脫髓鞘 使用6 M尿素製備MO3-13細胞之全細胞提取物。去除100 μL等份且用等體積之6 M尿素稀釋。去除5 μL等份且量化蛋白質含量。在595 nm下使用BioRad蛋白質分析方法測定總蛋白質濃度。測定全細胞提取物中之總蛋白質且使用所回收蛋白質之比率計算全細胞提取物中MBP之相對量。將全細胞提取物稀釋至0.1 mg/mL。使用真空方法將含有2.5 μg蛋白質之提取物施加至槽式轉漬器中之硝化纖維素膜上以將樣本印至膜上。用稀釋於PBS-Tween20中之2% ECL封阻試劑封阻膜上之非蛋白質位點。將一級抗牛MBP以300×稀釋於相同封阻溶液中。在室溫下在溫和振盪的同時將一級抗體培育1小時。使用增強型ECL (GE Healthcare)方法使墨點顯影。使用驅動Bio-Rad ChemiDoc XRS+影像捕獲系統之Image Lab軟體捕獲結合抗體之影像。使用Graph Pad Prism軟體以圖表形式表示數據。數據揭露，用銅立榮處理MO3-13細胞產生與未經處理之DMSO媒劑細胞相比減少的抗MBP抗體結合。在具及不具銅立榮下經化合物A1
或A3
處理之細胞揭露升高的相對MBP結合。此顯著增加至媒劑對照以上，p ＜ 0.0001(****)。結果顯示於圖2中。類似地，在具及不具銅立榮下經化合物A2
處理之細胞揭露升高的相對MBP結合。 實例B3 保護動物免於銅立榮脫髓鞘 在小鼠之銅立榮脫髓鞘模型中評估化合物A1
實現脫髓鞘過程之能力。在研究開始之前使36隻7-8週齡之雄性C57/B6小鼠適應1週且每籠圈養2隻小鼠。如表1中所顯示將小鼠分成四組。使組1中之小鼠接受不含銅立榮之對照食物，且向所有其他小鼠飼餵含有0.2%銅立榮之小鼠飲食達5週。每隔一天更換食物，獲得每日之體重及食物重量。將所有銅立榮及對照食物儲存在真空容器中且冷凍儲存直至使用。 表1
在每天投藥時新鮮製備投藥溶液。首先將化合物A1
溶解於體積為10%最終體積之DMSO中，然後添加體積為10%最終體積之solutol HS-15及體積為80%最終體積之10%羥丙基-β-環糊精溶液。除非另外註明，否則所有檢品係以0.1 mL/10 g體重之體積投與。 在此過程期間，使小鼠經由腹膜內注射每日接受媒劑或50 mg/kg或100 mg/kg之化合物A1
。在5週結束時，將小鼠殺死且比較每一組與尚未接受銅立榮之對照之腦組織學。使用曼-懷氏等級和(Mann-Whitney Rank Sum)或ANOVA測試及0.05之臨界值測定治療組之間之統計學差異。 每天對所有動物稱重以評價治療組之間動物體重之可能差異作為源自治療之可能毒性之指示。對體重損失大於其起始體重20%之動物實施安樂死。不再治療體重損失大於其起始體重15%之小鼠直至體重損失恢復至小於其起始體重之5%。在第20天與第24天之間，儘管中斷化合物A1
投藥，化合物A1
(100 mg/kg)治療組中10隻小鼠中之9隻突然開始減重及死亡。在第20天時因較差狀況及體重損失對銅立榮/媒劑組中之1隻動物實施亦安樂死。所有剩餘小鼠皆存活直至研究結束。 對照組(無銅立榮)在研究期間平均增加其起始體重之11.3%。媒劑對照組(接受銅立榮食物)在研究期間平均損失其起始體重之9.3%。類似地，接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物A1
之組在研究期間平均損失其起始體重之10.6%。在兩個組中，大幅體重損失出現在研究之第一週期間，且第7天至第35天體重相對穩定。接受銅立榮食物及100 mg/kg化合物A1
之組顯示相似模式直至第20天之體重損失(及動物死亡)時段。當在第20天中斷用化合物A1
治療時，此組中唯一存活之動物展現15.7%體重損失，且在第35天(銅立榮食物持續直至第35天)中斷時展現(起始體重之) 13.1%損失。 藉由計算每一小鼠之曲線下面積(AUC)及使用單因子ANOVA測試比較不同治療組之AUC值來實施所觀察到體重變化之其他分析。此測試之結果顯示，對照(無銅立榮)組與接受含有銅立榮之食物的組之間存在統計學上顯著之差異(在所有情形下p ＜ 0.001)，但在不同治療組之間未見統計學上顯著之差異。 腦髓磷脂含量之評估集中於三個區域：吻部胼胝體、背部胼胝體及小腦。由盲化至動物治療之合格獸醫病理學家確定兩個矢狀剖面中之脫髓鞘程度。觀察到脫髓鞘%如下：介於總解剖結構之0至10%範圍內之脫髓鞘評分為0；介於總解剖結構之11%至30%範圍內之脫髓鞘評分為1；介於總解剖結構之31%至60%範圍內之脫髓鞘評分為2；介於總解剖結構之61%至90%範圍內之脫髓鞘評分為3；及介於總解剖結構之91%至100%範圍內之脫髓鞘評分為4。MBP染色強度之程度係基於1-4級，其中4係可見之最高染色級別(100%)。 對照組之平均吻部胼胝體髓鞘化評分為3.7。在接受銅立榮食物之媒劑治療組中，平均吻部胼胝體髓鞘化評分為1.8。在接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物A1
之組中，平均吻部胼胝體髓鞘化評分為2.1。使用ANOVA測試實施吻部胼胝體髓鞘化評分之其他分析。此測試之結果顯示，對照(無銅立榮)組與接受含有銅立榮之食物的組之間存在統計學上顯著之差異(在媒劑組中p = 0.0008，在50 mg/kg化合物A1
組中p ＜ 0.0001)，但在不同治療組之間未見統計學上顯著之差異。 對照組之平均尾側胼胝體髓鞘化評分為3.7。在接受銅立榮食物之媒劑治療組中，平均尾側胼胝體髓鞘化評分為1.2。在接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物A1
之組中，平均尾側胼胝體髓鞘化評分為2.1。使用ANOVA測試實施尾側胼胝體髓鞘化評分之其他分析。此測試之結果顯示，對照(無銅立榮)組與接受含有銅立榮之食物的組之間存在統計學上顯著之差異(在媒劑組中p ＜0. 0001，在50 mg/kg化合物A1
組中p = 0.0003)，且在媒劑對照組與經50 mg/kg化合物A1
治療之組之間可見統計學上顯著之差異(p = 0.0012)。 對照組之平均小腦髓鞘化評分為4。在接受銅立榮食物之媒劑治療組中，平均小腦髓鞘化評分為3。在接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物A1
之組中，平均吻部胼胝體髓鞘化評分為3.2。使用ANOVA測試實施小腦髓鞘化評分之其他分析。此測試之結果顯示，對照(無銅立榮)組與接受含有銅立榮之食物的組之間或不同銅立榮暴露之治療組之間不存在統計學上顯著之差異。 另外，對髓磷脂鹼性蛋白(MBP)實施免疫組織化學，且分析載玻片之相同區域中之MBP染色強度。對照組之平均吻部胼胝體MBP染色評分為4。在接受銅立榮食物之媒劑治療組中，平均吻部胼胝體MBP染色評分為2.9。在接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物A1
之組中，平均吻部胼胝體MBP染色評分為3.2。使用ANOVA測試實施吻部胼胝體MBP染色之其他分析。此測試之結果顯示，對照(無銅立榮)組與接受含有銅立榮之食物的組之間存在統計學上顯著之差異(在媒劑組中p = 0.0125，在50 mg/kg化合物A1
組中p = 0.0004)，但在不同治療組之間未見統計學上顯著之差異。 對照組之平均尾側胼胝體MBP染色評分為4。在接受銅立榮食物之媒劑治療組中，平均尾側胼胝體MBP染色評分為2.3。在接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物A1
之組中，平均尾側胼胝體MBP染色評分為3.1。使用ANOVA測試實施尾側胼胝體MBP染色之其他分析。此測試之結果顯示，對照(無銅立榮)組與接受含有銅立榮之食物的組之間存在統計學上顯著之差異(在媒劑組中p ＜ 0.0001，在50 mg/kg化合物A1
組中p = 0.0018)，且在對照組與經50 mg/kg化合物A1
治療之組之間可見統計學上顯著之差異(p = 0.0064)。 對照組之平均小腦MBP染色評分為4。在接受銅立榮食物之媒劑治療組中，平均小腦MBP染色評分為3.5。在接受銅立榮食物及50 mg/kg化合物A1
之組中，平均小腦MBP染色評分為3.8。使用ANOVA測試實施小腦MBP染色之其他分析。此測試之結果顯示，在不同組之間未見統計學上顯著之差異。 總之，每日經50 mg/kg化合物A1
治療之組不顯示超出在媒劑組中可見之與銅立榮治療相關之毒性證據。相對於未經治療之動物，在經銅立榮治療之動物中之吻部及尾側胼胝體中、但未在小腦中可見統計學上顯著之脫髓鞘。在媒劑治療組與化合物A1
治療組中之吻部胼胝體中之脫髓鞘之間未見統計學上顯著之差異，但接受化合物A1
之小鼠中之背部胼胝體顯示顯著少於接受媒劑之小鼠的脫髓鞘(p = 0.0012)。相對於未經治療之動物，在經銅立榮治療之動物中之吻部及尾側胼胝體中、但未在小腦中可見MBP表現之統計學上顯著之差異。在媒劑治療組與化合物A1
治療組中之吻部胼胝體中之MBP表現之間未見統計學上顯著之差異，但接受化合物A1
之小鼠中之背部胼胝體顯示顯著少於接受媒劑之小鼠之脫髓鞘(p = 0.0064)。 提供上文所述之實例以給予熟習此項技術者如何製備及使用所主張實施例之完整揭示內容及描述，且不欲限制本文所揭示者之範疇。熟習此項技術者所明瞭之修改意欲在以下申請專利範圍之範疇內。本說明書中所引用之所有出版物、專利及專利申請案皆以引用方式併入本文中，如同明確且個別地指示以引用方式併入每一該出版物、專利或專利申請案一般。
