JPWO2018066427A1 - Trhアナログ及びアルンド酸を組み合わせてなる組成物、並びにアルンド酸の薬学的に許容される塩 - Google Patents
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Abstract
Description
さらには、アルンド酸の薬学的に許容される塩、及びその薬学的に許容される溶媒和物を提供することを課題とする。
本発明は、当該知見に基づいて完成されたものであり、以下の態様を含む。
I−1.(A)下記一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、及びそれらの水和物から選択される少なくとも一種(以下、本明細書において「TRHアナログ」ともいう)、及び
(B)アルンド酸、その薬学的に許容される塩、及びそれらの薬学的に許容される溶媒和物から選択される少なくとも一種
を組み合わせてなる組成物:
I−2.(A)成分と(B)成分とがあらかじめ混合調整された配合剤の形態を有する、I−1に記載の組成物。
I−3.(A)成分と(B)成分とを使用時に混合調整して用いる形態を有する、I−1に記載の組成物。なお、当該形態には、少なくとも(A)成分を含有する製剤と(B)成分を含有する製剤とを含むキットが含まれる。
I−4.(A)成分が、前記一般式(I)で表される化合物の水和物である、I−1〜I−3のいずれか一項に記載の組成物。
I−5.Rがメチル基である、I−1〜I−4のいずれか一項に記載の組成物。
I−6.(B)成分がアルンド酸である、I−1〜I−5のいずれか一項に記載の組成物。
I−7.(B)成分が下記一般式(II)で表されるアルンド酸塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物である、I−1〜I−5のいずれか一項に記載の組成物:
I−8.X2+がCa2+、Mg2+、Fe2+、Ba2+、+H3N−NH3 +、+H2N=NH2 +、又は+HN≡NH+である、I−7に記載の組成物。
I−9.医薬組成物である、I−1〜I−8のいずれか一項に記載の組成物。
I−10.認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、及びトリピレットリピート病から選択される神経変性疾患又は脳梗塞の予防及び/又は治療用組成物である、I−1〜I−9.に記載の組成物。
I−11.食品組成物である、I−1〜I−8、及びI−10のいずれか一項に記載の組成物。
I−12.学習障害を改善するために用いられる、I−1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
I−13.前記学習障害が、空間認知障害である、I−12に記載の組成物。
II−1.下記一般式(II)で表される化合物、又はその溶媒和物:
II−2.X2+がCa2+、Mg2+、Fe2+、Ba2+、+H3N−NH3 +、+H2N=NH2 +、又は+HN≡NH+である、II−1に記載の化合物、又はその溶媒和物。
II−3.X2+がCa2+であり、化合物が結晶構造を有する、II−1に記載の化合
物、又はその溶媒和物。
II−4.前記結晶が、表1又は2に記載の結晶である、II−2に記載の化合物、又はその溶媒和物。
II−5.溶媒中で、2価の陽イオンをアルンド酸に作用させる工程を含む、下記一般式(II)で表される化合物の製造方法:
II−6.X2+がCa2+、Mg2+、Fe2+、Ba2+、+H3N−NH3 +、+H2N=NH2 +、又は+HN≡NH+である、II−5に記載の化合物の製造方法。
II−7.溶媒がメチルtert-ブチルエーテル、アセトニトリル及びジクロロメタンよりなる群から選択される少なくとも一種である、II−5に記載の製造方法。
II−8.II−1〜II−4のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される溶媒和物から選択される一種を含む、組成物。
II−9.組成物が、TRHアナログ、その薬学的に許容される塩、及びそれらの水和物と組み合わせて使用されるものである、II−8に記載の組成物。
II−10.組成物が医薬組成物である、II−8、又はII−9に記載の組成物。
II−11.アストロサイトの機能を改善するために、又はリアクティブアストロサイトをアストロサイトに変化するために用いられる、II−8〜II−10のいずれか一項に記載の組成物。
II−12.神経変性疾患、脳脊髄外傷後の神経機能障害、脳腫瘍、感染に伴う脳脊髄疾患、又は多発性硬化症の治療及び/又は予防のために用いられる、II−8〜II−10のいずれか一項に記載の組成物。
II−13.神経変性疾患が、認知症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、又は多系統萎縮症である、II−12に記載の組成物。
II−14.感染に伴う脳脊髄疾患が、髄膜炎、脳膿瘍、クロッツフェルト−ヤコブ病、又はエイズ痴呆である、II−12に記載の組成物。
II−15.脳腫瘍が、アストロサイトーマである、II−12に記載の組成物。
II−16.組成物が食品組成物である、II−8、II−9及びII−11〜14のいずれか一項に記載の組成物。
I−1.組成物の成分及び組み合わせ組成物
本発明の組成物は、(A)TRHアナログ、その薬学的に許容される塩、及びそれらの水和物から選択される少なくとも一種、及び(B)アルンド酸、その薬学的に許容される塩、及びそれらの薬学的に許容される溶媒和物から選択される少なくとも一種を組み合わせてなる組成物、すなわち組み合わせ組成物である。
-チューブ: Cu: K- Alpha (λ=1.54179Å)
-ジェネレーター: Voltage: 40 kV; Current: 40 mA
-走査範囲: 3 to 40 deg
-サンプル・回転速度15 rpm.
-走査速度: 10 deg./min
(i)(A)成分と(B)成分とが同一製剤中に混合調整された態様で含まれている状態(配合剤)である場合、
(ii)(A)成分単体若しくは(A)成分を含有する製剤と、(B)成分単体若しくは(B)成分を含有する製剤とが、おのおの別個の製剤として包装されており、両者が組み合わせ物(キット)として販売され、使用時に組み合わせて使用される場合、
(iii)(A)成分単体若しくは(A)成分を含有する製剤と、(B)成分単体若しくは(B)成分を含有する製剤とがおのおの個別の製剤であり、これらが組み合わせて一つの包装物として販売され、使用時に組み合わせて使用される場合、又は
(iv)(A)成分単体若しくは(A)成分を含有する製剤と、(B)成分単体若しくは(B)成分を含有する製剤とが、おのおの別個の製剤として包装されており、また両者は別個の流通経路で市場に存在し、使用時に組み合わせて使用される場合
を包含する意味で用いられる。
ヒトの場合、(A)成分の1日当たりの最大投与量は、(A)成分に換算して、135mg/ヒト、好ましくは100mg/ヒト、より好ましくは50mg/ヒト、さらに好ましくは40mg/ヒト、さらにより好ましくは10mg/ヒトである。(A)成分の1日当たりの最少投与量は、0.5mg/ヒト、好ましくは1mg/ヒト、より好ましくは2.5mg/ヒト、さらに好ましくは5mg/ヒトである。(A)成分の1日当たりの投与量の範囲は上記最大投与量及び最少投与量の値から適宜設定することができる。
上記I−1.に記載の組み合わせ組成物は、医薬組成物として使用することができる。本態様の医薬組成物は、認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、トリピレットリピート病等の神経変性疾患又は脳梗塞の予防及び/又は治療のために使用することができる。
本態様において、「トリプレットリピート病」には、ハンチントン舞踏病、フリードライッヒ運動失調症、脊髄小脳変性症1型等が含まれる。
上記I−1.に記載の組み合わせ組成物は、食品組成物として使用することができる。本態様の食品組成物の投与量、投与方法は上記I−1.の説明に準ずる。また、本態様の食品組成物の剤形は、上記I−1.に記載の経口投与される配合剤又は製剤の説明に準ずる。さらに、「投与量」及び「投与方法」なる表現は、「摂取量」及び「摂取方法」と、それぞれ読み替えることができる。
さらに本発明には、アルンド酸、その薬学的に許容される塩、及びそれらの薬学的に許容される溶媒和物から選択される少なくとも一種を含む組成物であって、当該組成物が、TRHアナログ、その薬学的に許容される塩、及びそれらの水和物から選択される少なくとも一種と組み合わせて使用される組成物が含まれる。上記1−1〜1−3の組み合わせ組成物にかかる説明、組み合わせ組成物の用途は、本項の組成物に全て援用される。
II−1.アルンド酸塩
本態様におけるアルンド酸塩は、下記一般式(II)で表される塩を挙げることができる:
一般式(II)で表される塩の合成方法は、当該塩を合成できる限り制限されない。
例えば、上記I−1.に記載のアルンド酸に2価の陽イオンを作用させることにより合成することができる。
本態様は、上記II−1.に記載の一般式(II)で表される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物を含む組成物である。また、本態様には、上記II−1.に記載の一般式(II)で表される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物を含む組成物であって、当該組成物が、TRHアナログ、その薬学的に許容される塩、及びそれらの水和物から選択される少なくとも一種と組み合わせて使用される組成物が含まれる。
本態様の組成物の投与量、投与方法、及び製剤形態等は、上記I−1.に記載の(B)成分に関する説明に準ずる。また、上記II−1.に記載の一般式(II)で表される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物を含む組成物と、TRHアナログ、その薬学的に許容される塩、及びそれらの水和物から選択される少なくとも一種の組み合わせについては、上記I−1.に記載の組み合わせ組成物の説明をここに援用する。
上記II−3.に記載の組成物は、医薬組成物として使用することができる。当該医薬組成物は、例えば特許文献2に記載の用途、それ以外の脳神経系疾患の治療及び/又は予防のために使用することができる。
本態様における「予防」及び「治療」は、上記I−2.の説明に準ずる。
上記II−2.に記載の組成物は、食品組成物として使用することができる。本態様の食品組成物の投与量、投与方法は上記I−1.に記載の(B)成分に関する説明に準ずる。また、本態様の食品組成物の剤形は、上記I−1.に記載の経口投与される(B)成分の製剤の説明に準ずる。さらに、「投与量」及び「投与方法」なる表現は、「摂取量」及び「摂取方法」と、それぞれ読み替えることができる。
1.実験方法
1)使用動物
実験には7週齢(体重200〜240g)の雄性Crl: Wistar系ラットを1週間以上の順化期間をおいて実験に使用した。ラットは実験期間中、室温23±1℃、湿度55±5%、12時間照明(6:30〜18:30)の飼育室において餌(オリエンタル酵母、CRF-1)および水の自由摂取下で飼育した。
本試験に用いたアストロサイト機能改善剤であるアルンド酸((R)-(-)-2-プロピルオクタン酸:Lot No. CS04818-503、M.W. 186.29、比重0.908)はケミカルソフト社において合成されたものを使用した。運動機能改善剤であるタルチレリン水和物(以下、タルチレリン、M.W. 463.47:N−[(4S)−1−メチル−2、6−ジオキソヘキサヒドロピリミジン−4−カルボニル]−L−ヒスチジル−L−プロリンアミド(Lot No. N16P))はMatrix Scientific社より購入したものを使用した。アルンド酸は投与用量30 mg/kg/5 mLの場合、アルンド酸300mg(306μL)に1N NaOHを1.61mL加え溶解し、水又は0.5% CMC(カルボキシメチルセルロース)を48.084mL加え全量を50 mLとした。実験では、10倍濃度のアルンド酸溶液を作って、用時調製した。タルチレリンは投与用量3 mg/kgあるいは10mg/kgの場合、いずれも5 ml/kgの容量で蒸留水に溶解した。被験薬は四血管閉塞モデル作製の1週間後より、28日間(土日祝日を含む)経口投与した。
一群4〜6匹として、5群を設けた。内訳は下記の通りである。1群は四血管閉塞の処置を行わなかった群であり、2〜5群は四血管閉塞の処置を行った群である。
1群:Sham対照(蒸留水2 ml/kg/day)群
2群:対照(蒸留水5 ml/kg/day)群
3群:アルンド酸(30 mg/kg/day)投与群
4群:タルチレリン(10 mg/kg/day)投与群
5群:アルンド酸(10 mg/kg/day)、及びタルチレリン(3 mg/kg/day)併用群
1)椎骨動脈焼灼手術
Pulsinelli & Brierleyの方法(Pulsinelli,W.A. and Brierley,J.B.: Stroke 10, 267, 1979)にほぼ準じた。すなわち、ネンラボナ(登録商標) ブタール(登録商標)による麻酔下で、脳定位固定装置にラットを腹臥位に固定し、背側頸部の皮膚および筋肉層を切開して、第一頸椎を露出した。第一頸椎の両端にあるalar foramina部位に双極性凝固器(瑞穂医科工業、MICROID)のピンセットの先端を刺入して脳底部へ上行している椎骨動脈を両側性に電気焼灼切断し、その後皮膚を縫合した。続いて、ラットを実験用手術台に背臥位に固定し直し腹側頸部の皮膚を切開して、両側総頸動脈を周囲の組織から分離し絹糸を輪状にかけた後、皮膚を縫合した。手術終了後、ラットはケージへ戻して観察し、行動上異常が認められないことを確認した。
上記方法によって椎骨動脈を焼灼した24時間後、翌日総頸動脈結紮前の固定の為に、イソフルラン吸入麻酔下でラットを背位に固定し、腹側頸部の皮膚を再び開き、両側総頸動脈を露出した。まず右側の総頸動脈を動脈クレンメあるいはモスキート止血鉗子(いずれもシリコンチューブをかぶせて血管壁への刺激を可及的に少なくした)により閉塞し、約60秒後に左側を同様に閉塞する。両側総頸動脈閉塞中、即ち脳虚血中ラットは立ち直り反射(RR)が消失しており、背位固定の必要はないと思われるが、四肢の歩行様運動あるいは横転など突発的な動きが認められ、その事が鉗子をして血管を過度に引っぱり出させることになるために、脳虚血中は背位に固定したままにした。10分間の脳虚血後、鉗子を除去した。血流再開を直視下で確認した後、速やかに背位固定から自由にし、観察箱に静置し、実験には虚血が完成し正向反射が消失した動物で、行動が正常な動物4〜6匹を1群として用いた。
Morris水迷路試験では水を張った円形プール(直径168 cm、深さ40 cm)とラットが回避できるためのプラットホーム(直径10 cm、高さ30 cm)を用いた。Zone 3にはプールの中央から40 cm,周囲から23 cmのところに直径10 cm、高さが30 cmの透明プラスチック製の逃避用のプラットホームを1箇所セットした。実験時の水迷路の水温は23 ℃(±1.5
℃)とした。四血管閉塞術後1週間目の群分け時と被験薬最終回投与翌日のHidden testではプラットホームから1 cm の高さ(水深31 cm)まで水を溜め、被験薬最終回投与3日後のTransfer testでは、プラットホームを取り除き、水深31 cmの高さまで水を溜めた。また、ラットが周囲の様々な空間的配置を記憶できるよう、壁にポスターや写真などの手がかりになるものを配置し、これらの手がかりの場所は実験中、常に一定とした(図1:Morris水迷路の平面図と実験室の配置)。
水迷路上中央にCCD カメラを設置し、CCDカメラに接続したパソコンでラットの体毛の白色を自動的に感知し、泳いだ軌跡を解析した。
実験スケジュールを図2に示す。
具体的には、以下の手順に従って実験を進めた。
1)8週齢(体重200〜240 g)の雄性Crl: Wistar系ラットを40匹購入した。購入時に体重を測定した。順化期間は1週間以上とした。
2)四血管閉塞手術(椎骨動脈焼灼手術24時間後、10分間の総頚動脈閉塞)後、血流再開後に一般症状を観察した。
3)血流再開1週間後にMorris水迷路試験による30分間のインターバル、Cut off 180秒のHidden test 5試行を行い、水泳逃避潜時(プラットホーム到達時間)を指標に群分けを行った。群分け後、薬物の経口投与を開始した。
4)薬物の経口投与は28日間行った。
5)薬物の最終回投与翌日に、水迷路による空間記憶に関するHidden testを30分間のイ
ンターバル、Cut off 180秒の5試行を行った。30分後プラットホームを取り除き、水深31 cmの高さまで水を溜めたTransfer testを実施した。
Zone1の出発点から、ラットは水迷路の外側に頭を向けて水迷路内に投入された。プラットホームの位置は、水迷路内の東側(図1のEに相当する)の位置(図1のZone 3に相当する)に固定した。1回の試行は最大180秒とし、180秒以内にプラットホームに辿り着いた場合は15秒間そのまま放置した。180秒経過しても辿り着かなかった場合は実験者が手でプラットホームまで誘導し、そこで15秒間放置した。このラットは180 秒間のHidden testと15 秒間のプラットホームの放置の間に周囲の様々な空間的配置を手がかりにプラットホームの場所を学習することになる(Hidden test)。Hidden testでは、試行毎のゴールまで泳いだ軌跡、水泳距離、水泳逃避潜時(プラットホーム到達時間)、平均水泳速度を測定した。
被験薬最終回投与3日後にプラットホームを取り除き、水深31 cmの高さまで水を溜めたTransfer testを実施した。これは、Hidden test時にゴールであったプラットホームを取り除いた状態で、ラットを自由に泳がせ、本来プラットホームがあった領域(図1のZone3 に相当する)を泳いでいた時間を調べるテストである。ラットごとに1試行のみ行い、時間は180 秒とし、出発点はプラットホームの対面(図1参照)とした。Transfer testでは、各Zone 滞留時間、プラットホームの横切り回数を測定した。
各試行時のラットの行動は、CCD カメラと行動解析プログラムSMART(有限会社京都エル技研) を用い、ラットの体毛の白色と周囲の黒灰色の二値化により自動的に解析した。
Morris水迷路法による空間記憶に関する試験における各群間の有意差検定はノンパラメトリックDunnett型多重比較検定を行った。
6)Morris水迷路試験終了後、ラット脳を4%パラホルムアルデヒドで還流固定した。詳細は、以下の通りである。
(1)4%パラホルムアルデヒド・リン酸緩衝液の作製
40 gのパラホルムアルデヒドに400 mLの蒸留水を加え、加温式スターラーで溶解。その後透明になるまで1N NaOHを滴下した。溶解後全量を500 mLにメスアップした。使用時に市販のリン酸緩衝液生理食塩水PBS(10倍濃度)を100 mL加え、1000 mLとした。
(2)脳還流固定
Transfer test終了後、ラットを麻酔し、胸腔を開け、心臓を露出させ、心房を切開した。心臓から頸動脈へカテーテルを挿入し、ヘパリン生理食塩水を50 mL以上流した。続いて4%パラホルムアルデヒド−リン酸緩衝液を50 mL以上流した。還流操作は大動脈を結紮して行った。灌流固定後脳を取り出し、4%パラホルムアルデヒド−リン酸緩衝液中に浸透固定した。
(3)HE染色
この脳をクリオスタットで20μmの厚さの連続凍結切片を作成する。連続切片は一枚おきにヘマトキシリン・エオジン染色した。光学顕微鏡下で染色した組織における脱落した神経細胞の程度を半定量的に評価した。
7)Morris水迷路試験で得られたデータについて、Dunnett型多重比較法により2群間の比較を行い、p値を求めた。
試験中の各ラットの体重の推移を表3に示す。0日は、四血管閉塞手術(血流再開)後1週間目を示す。
以下の方法により、アルンド酸塩を合成した。
1.合成例1(塩化カルシウム法)
アルンド酸100μL(90.8 mg、0.487 mmol、d=0.908)に1N水酸化ナトリウム1000μL(1.0 mmol)を加え溶解し、無色澄明な溶液を得た。この溶液に1M 塩化カルシウム(CaCl2)を100μl加え塊状の白濁物を形成させ、超音波破砕を行いさらに塊状白濁物を分散させた。水分を蒸発させて白濁物を乾固し固体を得た。
得られた化合物についてFT-IR、熱分析、及び元素分析を行った。FT-IRは、FT-IR装置(サーモフィッシャーサイエンティフィック製NicoletiS5 FT-IR)にATRアタッチメント(iD5ATR) を装着して、ATR法により測定した。測定は大阪新薬株式会社に依頼した。熱分析には、TGIDTA装置(リガク製Thermoplus EV02 TG8121) およびDSC装置(リガク製Thermoplus EV02 DSC8231)を使用した。アルミ製の試料容器を用いて、TGIDTAは200 mlJmin、DSCは50 mlJminの窒素気流中で、いずれの場合も、昇温速度は50 C/minで測定した。なお、DSCはアルミ蓋を載せクリンプせずに測定した。元素分析は、C、H、Nコーダーによる定量分析を住化分析センターに、ICP発光によるNaおよびCaの定量分析を京都府中小企業技術センターに試験委託した。
また、元素分析の結果は、C:48.5%、H:7.8%、N:<0.3、Na:19.5、Ca:4.77であった。
アルンド酸を低級アルコール(メタノールやエタノールなど)に溶解し、この溶液に炭酸カルシウムCa(CO3)2を当量加える。析出したカルシウム塩をろ過分取し、アルコールで洗浄する。析出したカルシウム塩を精製水に再溶解させ、精製水を蒸発させた後、アルコールで洗浄し、再結晶を得る。
アルンド酸100μL(90.8 mg、0.487 mmol、d=0.908)に1N水酸化ナトリウム1000μL(1.0 mmol)を加え溶解し、無色澄明な溶液を得た。この溶液にアンモニア(NH3)水を100μL加えた後、水分を蒸発させて固体を得た。得られた固体について、合成例1と同様にFT-IR、熱分析、及び元素分析を行った。
以下の方法により、アルンド酸カルシウム塩を合成した。本実施例において、単位1 e.q.(当量)はアルンド酸カルボキシル基1 molをちょうど中和することができる塩基量(mol)を示す。
1.試薬
本項におけるアルンド酸カルシウム塩の合成には、下記表9に示す試薬を用いた。
合成された各化合物の解析は、以下の装置、及び解析条件にて行った。
2−1.粉末X線回折(XRPD)
XRPDには、X-ray Powder Diffractometer (D8 advance、Bruker)を使用した。解析条件は以下の通りである。
-チューブ: Cu: K- Alpha (λ=1.54179Å).
-ジェネレーター: Voltage: 40 kV; Current: 40 mA.
-走査範囲: 3 to 40 deg;
-サンプル・回転速度15 rpm.
-走査速度: 10 deg./min
DSCには、Differential Scanning Calorimetry(Q2000、TA Instruments)を使用した。サンプル(〜1mg)を、ピンホールを備えた気密アルミニウムパンに入れ、10℃/min.で25℃から300℃まで加熱した。
TGAには、Thermal Gravimetric Analysis(Q5000IR、TA Instruments)を使用した。サンプル(3〜5mg)を、開放型気密プラチナパンに入れ、25 mL/minのN2存在下で10℃/minで30℃から300℃、又は25 mL/minのN2存在下で10℃/minで重量%が投入時重量の80%になるまで加熱した。
1H NMR解析は、次の方法に従って、1H proton Nuclear Magnetic(Ultrashield、Bruker)を使用して行った。サンプル(10 mg)を1.0 mLメタノール-d4 (MeOD)に溶解し、このサンプルを磁場強度400 MHzで解析した。
偏光顕微鏡は、5メガピクセルCCDを搭載したLV100 PL(Nikon)を使用した。
HPLCには、Agilent 1260(Agilent)を使用した。条件は表10に示す。
化合物の構造は、アルンド酸(R−(−)アルンド酸)とカルシウムイオン(Ca2+)の分子構造の情報から推定した。後述するICP-OESの解析値、KF滴定の結果、NMRの結果に基づいて、特徴の推定、化学量論の確認を行った。
サンプル100 mgをマイクロウェーブ下で塩酸6mL及び硝酸2mLの混合液に溶解し、Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometer (700 Series、Agilent)を使って、下記条件で解析した。
-Transmit power: 1.3 KV.
-Carrier gas: Ar.
-Plasma gas flow: 15 L/min.
-Auxiliary gas flow: 1.5 L/min.
-Atomizer pressure: 220 KPa.
-Detection mode: axial observation.
-Calibration type: linear.
容積KF滴定装置Volumetric Karl Fischer(V20、Mettler-Toledo)に溶媒としてメタノールを入れ、サンプル100 mgを投入した。HYDRANAL- Composite 5で、終点まで滴定した。
102μL(100 mg)のアルンド酸を500μlのエタノール、アセトン、又はメタノールに溶解した。そこに22.1 mgの Ca(OH)2、0.35g/mlのCaCl2(100μl)又は0.54 g/mLのNaOH水溶液50μLを添加した(参考合成例1:エタノールとCaCl2の組み合わせ、参考合成例1:エタノールとCa(OH)2の組み合わせ、参考合成例3:アセトンとCaCl2の組み合わせ、参考合成例4:アセトンとCa(OH)2の組み合わせ、参考合成例5:メタノールとCaCl2の組み合わせ、参考合成例6:メタノールとCa(OH)2の組み合わせ、参考合成例7:メタノールとNaOHの組み合わせ)。添加後のバイアルを50℃まで加温し、50℃で2時間インキュベートした。参考合成例1〜7では、結晶は得られなかった(図示せず)。
22.12 mgのCa(OH)2を複数の2mLバイアルにそれぞれ計量した。そこにそれぞれ102μL(100 mg)のアルンド酸を加えた。Ca(OH)2とアルンド酸が入れられたバイアルそれぞれに、異なる溶媒を500μLずつ加えた。溶媒として、MtBE(合成例4)、ACN(合成例5)
、THF(合成例6)、DCM(合成例7)、ヘプタン(合成例8)を使用した。溶媒添加後のバイアルを50℃まで加温し、50℃で18時間インキュベートした。その後前記バイアルを25℃まで冷却し、25℃で1時間インキュベートした。インキュベーションが終わったバイアル中の液体は、懸濁液となった。懸濁液を遠心し、残渣固形成分と上澄み液とを分離した。残渣固形成分と上澄み液を、真空オーブンを使用して30℃で3時間乾燥させた。乾燥後得られたそれぞれの固形成分について、XRPDで解析を行った。
表11に合成例4〜8の性状を示す。
ルシウムの合成を試みた(参考合成例8(MtBE)、参考合成例9(ACN)、参考合成例10(THF)、参考合成例11(DCM)、参考合成例12(ヘプタン))。しかしながら、CaCl2では、XRPD解析において、新たなピークは認められなかった(図示せず)。
5.合成例9及び参考合成例13
次に、アルンド酸のナトリウム塩を調製し、アルンド酸ナトリウムからアルンド酸カルシウムを調製する方法を試みた。
102μL(100 mg)のアルンド酸を500μLのアセトンに溶解し、この溶液に0.54 g/mLのNaOH水溶液50μLを加えた。この溶液を50℃まで加温し、50℃で2時間インキュベーションした。0.35 mg/mLのCaCl2水溶液(100μL)をインキュベーションが終わった溶液に加えた。この反応により油性成分が現れた。さらにそこに400μLの水を加え、50℃で2時間インキュベートし、その後25℃まで冷却し、25℃で20時間インキュベートした。油状成分はそのまま変化せず、固形化しなかった。
102μL(100 mg)のアルンド酸を500μLのTHFに溶解し、この溶液に0.54 g/mLのNaOH水溶液50μLを加えた。この溶液を50℃まで加温し、50℃で4時間インキュベーションした。その後インキュベーションが終わった溶液を25℃まで冷却し、25℃で20時間インキュベートした。0.35 mg/mLのCaCl2水溶液100μLをインキュベーションが終わった溶液に加えた。この反応により懸濁液が得られた。この懸濁液を50℃まで加温し、50℃で2時間インキュベートし、その後25℃まで冷却した。懸濁液は、遠心して残渣固形成分と上澄み液(母液)を分離した。母液は、30℃の吸引オーブンで17時間乾燥させた。その結果、ゲル状の固体が得られた。懸濁液の残渣固形成分と、母液から得られた固形成分をXRPDで解析した。
合成例9及び参考合成例13で得られる化合物の性状を表12に示す。また、図8にXRPDの結果を示す。
アルンド酸カルシウムの合成系として、上記合成例4の系を用い200mgのアルンド酸を使用してスケールアップを試みた。
次に、500mgのアルンド酸を用いて、合成例9の系のスケールアップを試みた。
510 μl(500 mg)のアルンド酸を500μLのTHFに溶解し、この溶液に0.54 g/mLのNaOH水溶液250μLを加えた。この溶液を50℃まで加温し、50℃で3時間インキュベートした。溶液は透明になった。その後インキュベーションが終わった溶液に0.33g/mLのCaCl2水溶液500μLを加えた。この反応により懸濁液が得られた。この懸濁液を50℃で3時間維持し、その後25℃まで冷却し、25℃で30分インキュベートした。懸濁液は、遠心して残渣固形成分と上澄み液(母液)を分離した。残渣固形成分は2.0mlのTHFで洗浄した。母液は、吸引下で回転蒸発させ溶媒を除去した。湿った残渣を吸引オーブンを使用して30℃で65時間乾燥させた。乾燥後得られたそれぞれの固形成分について、1H NMR、XRPD、DSC、TGA及びPLMの解析を行った。残渣固形成分を、XRPDで解析した。
アルンド酸カルシウムの合成方法としては、合成例4の系がシンプルであり、且つ純度の高い化合物を得ることができた。そこで、この系を使って6gのアルンド酸からの合成
を試みた。
9−1.スラリー法又は蒸発法による再結晶化
合成例12化合物をスラリー法又は蒸発法で再結晶化することを試みた。
再結晶化させるための各溶媒は、表18に示す。500μlの各溶媒に、合成例12化合物30mgを25℃で懸濁させた。1時間撹拌した後、溶媒としてTHF、MtBE、エタノール、及び2-プロパノールを使用した系は、溶液が透明になった。これらの系については、蒸発法で再結晶化を試みた。蒸発法では、25℃で21時間溶液を空気に接触させて溶媒を蒸発させた。また、溶液が透明にならなかった溶媒系については、スラリー法で再結晶かを試みた。スラリー法では、溶液を表18に示す条件で懸濁した後、8,000 r.p.m.で5分間遠心して、溶
媒を除去した。その後、残渣固形成分を20℃で2.5時間吸引オーブンで乾燥させた。
結果を表18に示す。
合成例12化合物30 mgを開放バイアルに入れ、60℃又は80℃に加熱したオーブン内で19時間又は91時間インキュベートした。インキュベーション終了後、XRPD解析と偏光顕微鏡観察を行った。その結果を図26と図27に示す。19時間のインキュベーションでは、合成例12化合物の形態及びXRPDパターンに変化は認められなかった。91時間インキュベーションでも、化合物の形態に変化は認められなかった。
Claims (8)
- 医薬組成物である、請求項1に記載の組成物。
- 認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、及びトリピレットリピート病から選択される神経変性疾患又は脳梗塞の予防及び/又は治療用である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 食品組成物である、請求項1又は3に記載の組成物。
- 学習障害を改善するために用いられる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記学習障害が、空間認知障害である、請求項5に記載の組成物。
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