JP2003517443A - 炎症性腸疾患を治療するための方法および組成物 - Google Patents

炎症性腸疾患を治療するための方法および組成物

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ジェー．ジュニア バーゲロン，レイモンド
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 炎症性腸疾患を治療するための方法および組成物。 【解決手段】 一般式Ａを有する化合物の治療に有効な量と、薬学的に許容される担体とから成ることを特徴とする炎症性腸疾患の抑制または予防のための単位投与量の組成物。一般式Ｂを有する化合物の治療に有効な量をヒトまたはヒト以外の哺乳類に投与することを特徴とする炎症性腸疾患の抑制、予防または治療方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、炎症性腸疾患（inflammatory bowel diseases）の治療に関するも
のである。 本発明は国立衛生研究所（NIH）によって与えた許可番号3203522-12、R01HL42
817およびR01DK49108の援助によって完成したものである。米国政府は本発明に
対して権利を有している。
【０００２】
【従来の技術】
炎症性腸障害または疾患（IBD）は共通した病因論の無い互いににオーバーラ
ップする種々の臨床疾患を包含する疾患であるが、このIBDは胃腸内（GI）の各
種部位における慢性的な炎症によって特徴付けられる。 実際のIBDの例としては限局性腸炎（またはクローン病）、特発潰瘍性大腸炎
、特発性直腸結腸炎および感染性大腸炎がある。IBDの病因論に関する大部分の
仮定は免疫学的因子、感染性因子および食事因子との関連に関するものである。 IBDは病理組織学的には潰瘍形成、偽膜で特徴付けられ、Ｘ線診断では病変、
水腫、炎症細胞の集合が見られることによって特徴付けられ、その徴候は下痢、
腹痛、減量および低蛋白血症に現れる。 文献的な説明はNorthfield, Drugs, Vol. 14, ｐ198-206 (1977); Blaker et
al, Eur. J. Pediatr., Vol. 139, p162-164 (1982); Singleton, The Gastroen
terol ogy Annual, p 268-310 (1983); Saco et al, J. Amer. Acad. Dermatol.
, Vol. 4, p 619-629 (1981); Prantera et al, Ital. J. Gastroenterol., Vol
. 13, p 24-27 (1981); Sales et al, Arch. Int. Med., Vol. 143, p 294-299
(1983)およびAment, Inflammatory Bowel Diseases, Martinus Nijhoff Publ.,
Boston, MA, p 254-268 (1982)を参照されたい。 多くはないが、GI以外の他の部位の粘膜炎症としては例えば十二指腸炎、空腸
炎および直腸炎がある。
【０００３】 潰瘍性大腸炎およびクローン病には共通の臨床症状がある。潰瘍性大腸炎で最
も早い病変はリーベルキューン腺窩の低部での膿瘍を伴う炎症性浸潤である。こ
の膨張、破断した腺窩集合体は上部粘膜への血液供給を止め、潰瘍形成に至らせ
る傾向がある。この炎症は拡散性かつ表面性で、通常は粘膜および粘膜下組織に
限定される。 臨床面では締め付け感、下腹痛または直腸出血があり、その後直ぐに主として
血液、膿汁、糞便粒子を含む粘液から成る排泄が起こる。一般に、直腸および膨
大部は痙性になる。 クローン病（限局性腸炎または潰瘍性回腸炎ともよばれる）での疾患の最も目
立った特徴は腸隔壁が顆粒状の赤紫水腫状に厚くなることである。この疾患の初
期には明確な刺激、痙攣および水腫によって病気にかかった部位の硬い外観がｘ
線診断で見える。 組織写真には膨張、蛇行したリンパ管および主として上皮様細胞にできる肉芽
腫性構造から成るリンパ球と、場合によっては巨大細胞が見える。炎症の進行と
ともにこれらの肉芽腫は境界を無くなり、周囲生体組織と一体化していく。腸閉
塞は一番良く見られる臨床特徴である。通便に血が混じることは希である。
【０００４】 特発性潰瘍性大腸炎（UC）は主として直腸および左結腸、、時として大腸全体
に生じる回帰性の鋭い潰瘍および慢性の炎症障害である。Kirsner et al, N. En
ql. J. Med., Vol. 306, p 775-837 (1982)参照。このUCは結腸の持続的な表皮
糜爛炎症を包含し、直腸から始まって各抹消レベルに及ぶ。Cecil Textbook of
Medicine, 第19版, p 699, Wyngaarden et al, ed., 1992を参照。病因論（確定
した疫学病理学は知られていない）、疫学、病因論、病理学、徴候、診断（例え
ば内視鏡検査法およびＸ線診断）、合併症（例えば癌、腸管合併症、例えば直腸
出血、中毒性巨大結腸症）および貧血や白血球増多症等の腸外合併症）に関する
事項はかなり完全、詳細に記載されている（Cecil Text book of Medicine, sup
ra）。
【０００５】 UCの処置方法は一般には患者の示す徴候に応じて種々変える。UCの処置にはコ
ルチコステロイド（例えばプレドニゾン）、抗生物質（例えばテトラサイクリン
、スルホ・トリメトプリム、メトロニダゾールとセファレキシン）およびイムノ
抑止剤（例えば６‐メルカプトプリンとアザチオプリン）が用いられる。鋭いUC
の治療のためには患者によっては消炎剤（例えばスルファサラジンやメサラミン
）がしばしば効果的である。ある種の抗炎症剤、例えばAsacol（Rolm Pharma Gm
bH）、Dipentum（Kabi Pharmacia AB）、Rowasa [5-アミノサルチル酸（5-ASA）
]（Solvay Pharmaceuticals）は市販されている。抗炎症剤でUCの徴候を取り除
くことができない場合には外科手術が用いられる。典型的な外科手術には結腸切
除術、直腸切除および回腸造瘻術が含まれる。Cecil Textbook of Medicine, su
praを参照。胃腸障害のための他の治療方法は米国特許第5,110,795（ハーン）、
5,112,856（Gaginella達）、5,216,002（Gidda達）、5,238,931（ヨシカワ達）
、5,292,771（Backstr6m達）、5,312,818（ルービン達）、5,324,738（Dinan達
）、5,331,013（Ahlman達）、5,340,801（ユーイング達）、5,368,854（Rennick
）、5,391,555（マーシャル達）、5,552,439（パネッタ）、5,569,680（呉）、5
,599,795（McCann達）、5,604,231（スミス達）、5,691,343（Sandborn）と5,69
3,645（シャープ達）に提案れている。
【０００６】 IBDの治療では６‐メルカプトプリン（6MP）とそのプロドラッグ・アザチオプ
リン（AZA）が25年間以上用いられてきた。多発性制御実験および最近のメタ分
析ではクローン疾患での6MPおよびAZAの効能が支持されている。Willoughby et
al, Lancet, Vol. ii, p 944、1971およびRosenberg et al, Dig. Dis., Vol. 2
0, p 721 (1975)を参照。いくつかのコントロール実験では潰瘍性大腸炎でのAZA
の使用が支持されている。最も最近のものではHawthorne et al in Brit. Med.
J., Vol. 305, p 20 (1992)を参照。 しかし、6MPおよびAZAの使用はその毒性の心配から制限されている。IBDに対
して2%の6MPまたはAZAを長期間服用した患者に白血球の減少が見られる。例えば
Present et al, Am. Int. Med., Vol. ill, p 641 (1989) およびConnell et al
, Gut, Vol. 34, p 1081 (1993)を参照。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的はIBDのための新規かつ有用な療法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
上記およびその他の目的は本発明によって実現される。 本発明の一つの具体例は下記の一般式Ａを有する化合物の治療に有効な量と、
薬学的に許容される担体とから成ることを特徴とする炎症性腸疾患の抑制または
予防のための単位投与量の組成物に関するものである：
【０００８】
【化９】
【０００９】 本発明の別の具体例は下記の一般式Ｂを有する化合物の治療に有効な量をヒト
またはヒト以外の哺乳類に投与することを特徴とする炎症性腸疾患の抑制、予防
または治療方法に関係するものである：
【００１０】
【化１０】
【００１１】
【実施の態様】
本発明は、上記化合物の少なくとも一種で治療することによってIBDを確実に
抑制、予防することができる、という発見に基づいている。しかも、この化合物
はかりり大量に投与しても実質的に非毒性であることが分かっている。さらに、
動物実験では本発明化合物はIBDの治療において従来から使用されている5-ASAよ
りもはるかに優れているということが示されている。 本発明組成物で使用される化合物のいくつかと、その製造方法は1996年3月29
日に出願の米国特許出願第08/624289号および1998年8月31日出願の米国特許出願
第09/144103号および米国特許第5,493,053、5,322,961、5,364,965、5,367,113
および5,254,724号に記載されている。これ特許に記載内容は本願明細書の一部
を成す。
【００１２】 式[B]の化合物はp-クレゾールを3-クロロプロピオニル・クロライドでエステ
ル化し、得られた化合物をフリーデル−クラフト触媒の存在下で加熱してβ−ク
ロロケトンにすることによって作ることができる。このクロロケトンをジエチル
アセトアミドマロネートでC-アルキル化して開環中間体とし、それを例えば濃縮
HC1で還流して環化してピロール・カルボキシル酸にする。その後、カルボキシ
ル酸基をエステル化して所望のエステルにする。 特に、3,4−ジヒドロ-5-(2-ヒドロキシ-5−メチルフェニル)-2H-ピロール-2-
カルボキシル酸は以下のようにして製造できる：
【００１３】
【実施例】4-メチルフェニル3-クロロプロパノエート（19） 3-クロロプロピオニル・クロライド（12.5ml、0.131モル）をO℃で３分間かけ
てピリジン（9.5ml、0.12モル）およびCH2C12（53ml）中のp-クレゾール（12.90
のg,0.119モル）溶液に加えた。O℃〜室温で1日間の反応液を撹拌した後、溶媒
を回転蒸発器を用いて除去した。濃縮物を塩水（50ml）および0.5Mクエン酸（15
0ml）で処理し、EtOAc（３×100ml）で抽出した。有機抽出物は100mlの１N-HC1
、H20、冷たい0.1N-NaOH、H20および塩水で洗浄した。溶媒を除去した後、残留
物をシリカゲル除外カラムクロマトグラフィによって精製(7.5%EtOAc/ヘキサン
で溶出)すると12.90g（55%）の無色の液体19が得られる：NMR 6 2.34（s,3H）、
3.03（t,2H,J=7）,3.86（t、2H、J=7）、6.95-7.01（m,2H）、7.17（d, 2H,J=8
）。
【００１４】2-(3-クロロプロピオニル)-4-メチルフェノール（20） 上記で得られた19（12.89 g、64.9mmol）にAlCl3（36.9g、0.292モル）を加え
た。発熱反応を氷水冷却で制御した。反応混合物を90〜95℃に加熱し、HC1を定
期的に脱気しながら69分間N2下に撹拌した。反応フラスコをO'Cに冷却し、5N-HC
1（300ml）を最初はゆっくりと加えた。水相はEtOAc（250ml、3 ×100ml）で抽
出した。有機抽出物はH20（100ml）および塩水（100ml）で洗浄した。溶媒除去
後、固形物をシリカゲルフラッシュカラムでクロマト分析した。26%CH2Cl2/ペッ
トエーテルで溶出すると青白い緑の固形物20を10.21g（79%）が得られた：NMR 6
2.32（s,3H）,3.48（t,2H,J=7）,3.92（t,2H,J=7）,6.91（d,1H,J=8）,7.31（d
d,1H,J=82）,7.49（s,1H）,11.84（s,1H）、C1OH11ClO2 計算値： C 60.46、H 5.58 測定値： C 60.72、H 5.63
【００１５】 ジエチルアセトアミドマロネート（12.84 g、59.11mmol）を新たに製造した0.
29M- NaOEt（225ml）のEtOH溶液にO℃で加えた。短い超音波処理の後に、得られ
た溶液を別のフラスコへ移し、6分間かけて20（10.68 g,53.74mmol）のEtOH（50
ml）懸濁液中にO℃で加えた。室温で18時間の反応液を撹拌した後に溶媒を真空
除去した。冷えた0.25N-HC1（200ml）を加え、水相をCHC13（200ml、2 ×100ml
）で抽出した。有機層はH20（100ml）で洗浄した。溶媒除去後、固形物を4%アセ
トン/CH2C12 を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、
18.1g（89%）のジエチル（アセチルアミノ）[3-(2ヒドロキシ-5-メチルフェニル
)-3-オキソプロピル]プロパンジオレート (I)を固形物として得た：NMR δ 1.26
（t,6H,J=7）,2.04（s,3H）,2.30（s,3H）,2.78（t,2H,J=7）,2.98（t,2H,J=7）
,4.17-4.34（m,4H）,6.79（s,1H）,6.88（d,1H,J=8）,7.25-7.30、m、lH,7.47（
s,1H）,11.97（s,1H）。 C19H25NO7： 計算値 C 60.15、H 6.64、N 3.69 測定値 C 60.23、H 6.73、N 3.77
【００１６】 濃縮したHC1（140m）を(I)に加え、反応液を還流下に定期的に脱気しながら15
時間N2下に加熱した。溶媒を高真空下に除去し、残留物をH20（120ml）に溶かし
た。蒸発を繰り返した。得られた固形物に蒸留したH20（120ml）を加え、溶媒を
凍結乾燥で除去して12.96g（定量的）の3,4-ジヒドロ-5-(2-ヒドロキシ-5- メチ
ルフェニル)-2H-ピロール-2-カルボキシル酸を緑の固形物として得た：NMR（D2
0）δ 2.30（s,3H）,2.33-2.46（n,IH）,2.67-2.82（n,1H）,3.59-3.68（in,2H
）,5.10（dd,1H,J=106）,7.04（d,1H,J=8）,7.52-7.58（m,1H）,7.59-7.62（rn,
1H）、C12H14ClNO3： 計算値 C 56.37、H 5.52、N 5.48 測定値 C 56.19、H 5.62、N 5.41
【００１７】 上記化合物のいくつかは星印（＊）を付けた不斉炭素原子によって特徴付けら
れる。これらの炭素原子を取り囲んでいる結合は四面体で配置され、従って、不
斉炭素原子に結合された置換基は固定位置にある。式は（S）または（R）形態の
いずれかの鏡像異性体を表す。ラセミ体は公知の方法、例えば光学活性な酸また
は塩基との反応によって鏡像異性体をジアステレオ異性体へ変換して分離するこ
とができる。 ラットに酢酸で大腸炎を起させたIBDの典型モデルはKrawisz et al in Amer.
J. Proc. Gastro. Col. Rec.Surg.,Vol. 31,p 11-18 (1980)、シャロン達、Gast
roenterology, Vol. 88, p 55-63 (1985)およびVol. 86,p 453-460 (1984)に記
載されている。この酢酸誘導性大腸炎は炎症細胞の結腸ふの運動によって特徴付
けられ、粘膜でのこの細胞数はこの細胞のマーカー酵素であるミエロパーオキシ
ダーゼの活性によって測定できる。ポジティブな望ましい活性は酢酸に起因する
ミエロペルオキシダーゼの高レベルが低下することで示される。
【００１８】 典型的には、Charles River Laboratories,Portage,MichiganからのSprague-D
awleyラット（重量が約250gのメスとオス）に試験化合物と対照薬とを服用させ
た。その後、各ラットに酢酸を浣腸した。その結果、健康なラットの結腸に厳し
い炎症反応（直腸出血、下痢、上皮エロージョンおよび腺窩と腺細胞の破壊で特
徴付けられる）を生じた。24時間、試験動物および対照動物を犠牲にし、結腸の
末端10センチメートルを切除し、縦に開いた。開いた結腸部分内に含まれる組織
病変を記録した。 賦形剤を用い、前処理と酢酸投与との間の時間間隔および酢酸濃縮を変えて行
う種々の絶食時間が与えるインパクトの系統的評価をした後に、実験の最終プロ
トコルとして、ラットを30時間、吊りワイヤケージで走らせ、ソジウム・ペント
バルビタールで動物を麻酔にかけ、検査薬の水懸濁液または溶液1ccを経直腸（i
.r）で投与し、30分後に1ccの酢酸（7.5%水溶液）をi.rで投与した。24時間後に
ラットを犠牲にし、結腸は切除し、損傷を評価した。 上記モデルでテストした化合物は図1に記載してある。
【００１９】結果 ： 650μmol/kgのi.rで投与したDFOおよびDFTは効果がなかった。しかし、酢酸投
与の30分前にi.rでN-メチルヒドロオキサメートまたは2H-ピロールカルボキシル
酸のいずれかを650μmol/kg（各々165 mg/kgまたは166mg/kg）与えた試験動物の
結腸にはごくわずかな損傷しか見られなかった。図2-8を参照。 後者の化合物の実験をさらに行ったが、本発明化合物で処理したラットのいず
れの結腸はごくわずかな損傷しか見られなかった。本発明化合物を5-ASAまたは
その市販調合品（Rowasa）とを対応評価すると、本発明化合物は低級服用量でも
はるかに高い効果示した（650mol/kg対1742mol/kg）。例えば 図7および図8を参
照。また、マウスでの予備的急性毒性研究から、2H-ピロールカルボキシル酸は
実質的に非毒性で、経腹膜（i.p）で1g/kgを注射しても死亡することはなかった
。
【００２０】 すなわち、図2〜図8に記載の結果は、2H-ピロールカルボキシル酸で処置した
ラットの結腸は対照ラットの結腸に対してはるかに少ない損傷であることを示し
ている。更に行った逆反応研究では、2.5%酢酸投与後の30分後に2H-ピロールカ
ルボキシル酸を与えたグループの病変は対照群の病変よりひどくなく、活性でも
なかった。病変は明らか分解し、いくらかの単層周辺線維および粘膜下リンパ球
組織が大きく過形成していた。服用量反応試験を実行した。大部分のラットでは
1ccをi.r投与することで162.5μmol/kg（41.5mg/kg）の服用量で激しい病変から
予防された。この2H-ピロールカルボキシル酸は合成がかなり簡単な安価な分子
である。さらに、この薬は試験管の鉄を結合するにもかかわらず、経口または経
皮（s.c.）でラットに投与した場合には鉄キレートとしては非活性であることが
分かっている。このことは血液消失のため貧血であるIBD患者の場合には本発明
化合物が大変望ましい特性を有しているということを意味する。 従って、本発明方法で用いられる化合物は炎症性腸疾患の治療に使用できるこ
とが確認された。
【００２１】 「炎症性腸疾患」という用語は炎症によって特徴付けられる任意の消化器系疾
患、障害を意味する。そうした障害の例としてはクローン病、粘液性大腸炎、潰
瘍性大腸炎、偽膜性全腸炎、非特異性結腸潰瘍、膠原性大腸炎、下剤性結腸、潰
瘍性直腸炎、放散腸炎、非ステロイド性抗炎症薬誘発性大腸炎、特発性糜爛性潰
瘍性非肉芽腫性腸炎、腹部炎症などが挙げられる。 本発明方法は炎症性腸疾患のヒトおよび哺乳類動物に本発明化合物の少なくと
も一種の有効量を投与することから成る。投与時には薬学で周知の技術で製造さ
れる治療用または予報用医薬組成物にする。本発明化合物は経口または経直腸で
投与するのが好ましいが、その他の経路、例えば経皮、経鼻、経筋肉、経静脈、
経腔で投与することもできる。 本発明はさらに、上記化合物に薬学上許容される少なくとも一つの希釈剤、佐
薬または担体とを組み合わせた医薬組成物に関するものである。本発明の医薬組
成物を作る際には、本発明の少なくとも一つ化合物を少なくとも一つの担体と混
合、希釈するか、担体で被覆しカプセル、紙袋、その他の容器の形にする。希釈
剤としての担体は固体、半固体にするか、活性成分用の賦形剤、佐薬または媒体
の役目をする液体にすることができる。従って、本発明組成物はタブレット、ピ
ル、粉末、ロゼンジ、袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液
、シロップ、エーロゾル（固体または液体媒体）、活性成分を60重量%以下含む
傷薬、軟質または硬質ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射液、滅菌包装した粉末
の形にすることができる。
【００２２】 担体、佐薬、希釈剤の例としてはラクトース、デキストロース、スクロース、
グルシトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギ
ナート、トラガカンタ、ゼラチン、珪酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビ
ニールピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル−、
プロピル−ヒドロキシベンゾアート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油が挙げられる。これらの調合物には滑剤、湿剤、乳化剤、懸垂剤、保存剤、
甘味剤または着香料をさらに加えることができる。 患者へ投与した後に活性成分が迅速に効くか、持続的に効くか、徐放性にする
かに応じて、周知方法で本発明組成物の配合を決めることができる。 化合物の服用量は、疾患の徴候を予防するか、患者の疾患の徴候を処置するの
に有効な量である。「有効量」、「治療量」または「効果的量」とは所望の薬理
学的または治療上の効果を引き出すのに十分な量であり、病気を効果的に予防ま
たは治療できる量である。疾患の予防とは疾患の徴候の開始が遅れることを意味
する。疾患の治療とは疾患に関連する徴候が減少するか、疾患の徴候の再発か改
善すること一般にする。
【００２３】 有効量は患者の状態、疾患の徴候の度合い、医薬組成物が投与方法等のファク
タに応じて変るが、組成物は一回の投与量が活性成分を約100〜約12000 mg、一
般には約250〜約6,000mg含む単位投与剤の形にするのが好ましい。用語「単位投
与剤の形」とはヒトおよびその他の哺乳動物に一回に投与するのに適した物理的
に独立した適切な単位で、各単位は所望の治療効果を出すように計算された所定
量の活性物質と、上記の少なくとも一種の適当な医薬希釈剤、佐薬または担体と
を含んでいる。 本発明化合物はIBDの処置のために広範囲の投与量で効果的である。従って、
「有効量」という用語は１日当たり体重kg当たり約1〜約3000 mgの投与量の範囲
をいう。成人のヒトの治療では約2〜約500mg/kgの範囲を一回または数回に分け
て投与するのが好ましい。しかし、実際の化合物の投与量は (1) 処理される状
態、(2) 投与される化合物の選択、(3)選択された投与経路、(4) 各患者の年齢
、重量および応答、(5) 患者の徴候の度合いを含む関連状況を考慮して医師が決
定できるということは理解できよう。従って、上記投与量範囲によって本発明の
範囲が限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の各種化合物の化学式を示す図。
【図２】 本発明の方法および組成物を用いたラット結腸で行った試験結果を
示す図。
【図３】 本発明方法および組成物を用いたラット結腸試験の他の結果を示す
図。
【図４】 本発明方法および組成物を用いたラット結腸試験のさらに他の結果
を示す図。
【図５】 本発明方法および組成物を用いたラット結腸試験のさらに他の結果
を示す図。
【図６】 本発明方法および組成物を用いたラット結腸試験のさらに他の結果
を示す図。
【図７】 本発明方法および組成物を用いたラット結腸試験のさらに他の結果
を示す図。
【図８】 本発明方法および組成物を用いたラット結腸試験のさらに他の結果
を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 207/22 Ｃ０７Ｄ 417/04 417/04 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC62 DD12 EE01 4C069 AB03 BB08 BB15 BD02 4C084 AA02 BA01 BA23 DA41 MA01 MA52 MA55 MA60 NA14 ZA661 4C086 AA01 AA02 BC07 BC17 GA10 MA01 MA04 MA10 MA52 MA55 MA60 NA14 ZA66 4C206 AA01 AA02 GA13 HA01 MA01 MA04 MA72 MA75 MA80 NA14 ZA66

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式ＡまたはＢを有する化合物の治療に有効な量と、
    薬学的に許容される担体とから成ることを特徴とする炎症性腸疾患の抑制または
    予防のための単位投与量の組成物： 【化１】 【化２】 （ここで、 ZはCHまたはNであり、 RはHまたはアシルであり、 R1、R2、R3およびR5はH、アルキルまたは14個以下の炭素原子を有するヒドロカ
    ルビル・アリールアルキルを表し、互いに同一でも、異なっていてもよく、 R4はH、1〜6の炭素原子を有するアルキルまたはまたはORを表す）
  2. 【請求項２】 化合物が下記の式を有する請求項1に記載の組成物： 【化３】
  3. 【請求項３】 化合物が（R）−エナンチオマーである請求項2に記載の組成物
    。
  4. 【請求項４】 化合物が（S）-エナンチオマーである請求項2に記載の組成物
    。
  5. 【請求項５】 化合物が下記の式を有する請求項1に記載の組成物： 【化４】
  6. 【請求項６】 化合物が（R）−エナンチオマーである請求項５に記載の組成
    物。
  7. 【請求項７】 化合物が（S）-エナンチオマーである請求項５に記載の組成物
    。
  8. 【請求項８】 上記の有効な量が、ヒトまたはヒト以外の哺乳類に投与した時
    に有効な十分な一回の投与量となる約2〜約500mg/kgである請求項1に記載の組成
    物。
  9. 【請求項９】 請求項1に記載の式 AまたはB を有する化合物の有効量をヒト
    またはヒト以外の哺乳類に投与することを特徴とする炎症性腸疾患の抑制、予防
    または治療方法。
  10. 【請求項１０】 上記化合物を哺乳類の結腸に局所投与する請求項9に記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】 上記化合物を直腸の浣腸するか、単位投与量を経口で投与す
    る請求項10に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 上記化合物を約2〜約500mg/kgの範囲の量投与する請求項11
    に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 下記の式を有するデスフェリオキサミンB、その類縁体また
    は類似体の有効量と、薬学的に許容される担体とから成る、ヒトまたはヒト以外
    の哺乳類の結腸への局所投与に適した単位投与量の形の、炎症性腸疾患の抑制、
    予防または治療のための組成物： 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 （ここで、 nは1〜10の整数であり、互いに同一でも異なっていてもよく、 mは2〜6の整数であり、互いに同一でも異なっていてもよく、 aおよびbは1〜6の整数であり、 cは0〜10の整数であり、 Rは1〜14の炭素原子を有する直鎖または枝分れした鎖を有するアルキル鎖または
    アリールを表し、 R1およびR2は1〜10の炭素原子を有する直鎖または枝分れしたアルキル鎖を表す
    ）
  14. 【請求項１４】 デスフェリオキサミンBを含む請求項１３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 上記の有効量が、ヒトまたはヒト以外の哺乳類に投与したと
    きに十分な一回の投与量である約2〜約500mg/kgである請求項13に記載の組成物
    。
  16. 【請求項１６】 請求項13に記載の式[C] [D] [E]または[F]を有する化合物の
    有効量を、それを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳類の結腸に局所投与する
    、炎症性腸疾患の抑制、予防または治療方法。
  17. 【請求項１７】 上記化合物を直腸に浣腸するか、単位投与量を経口投与する
    請求項16に記載の方法。
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