JP2001514655A - アルツハイマー病予防へのｒ−ｎｓａｉｄ’ｓの利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アルツハイマー病治療を必要とする患者に、エナンチオマーとして安定なR-NSAIDまたは薬物として使用可能なその塩を有する組成体にあって、該組成体が選択したR-NSAIDのＳ−エナンチオマーを実質的に含まないものをアルツハイマー病の予防に効果量投与するステップを含む、アルツハイマー病の症状発症を予防または遅延させる方法。

Description

【発明の詳細な説明】 アルツハイマー病予防へのＲ−ＮＳＡＩＤ’Ｓの利用 本発明は、１９９５年、３月１３日出願の米国特許出願番号第08/402,797の一 部継続出願である１９９６年、９月６日に出願された米国特許出願番号第08/706 ,634であり、両出願発明は共に本書に参照され取り込まれている。 発明の分野 本発明は結腸直腸およびその他の消化器の上皮癌ならびに乳癌やその他の癌の 様な新生物疾患、ならび嚢胞性繊維症の治療やアルツハイマー病の症状発現の防 止または遅延に有用な組成物及び方法に関する。 発明の背景 結腸の癌は西洋では多く重要な疾患ならびに死亡原因の一つであり、米国では 人口のおよそ５％に発生している。大腸癌を含む胃腸管の癌は、その他のタイプ のと癌同様に異常な細胞増殖の進行及び胃腸管内での分化を特徴とする。 直腸や結腸を含む胃腸管は高い増殖速度を持つ上皮細胞で覆われている。特に 上皮細胞の円柱状の列からできている結腸の上皮層は、一連の凹窩(indentation )または腺窩(crypt)を有することを特徴とする。腺窩底部の上皮細胞は増殖し、 腺窩上部に移動する。正常結腸では、大腸にある腺窩の基部または深部の３／４ は増殖域で占められている。腺窩上部への細胞増殖域の拡大と結腸癌との間に関 連性があることが観察されている。Ｍ．Ｌｉｐｋｉｎ、消化器癌 罹病率増加のバイオマーカー：ヒトに於ける癌予防研究の新しい応用（Biomarke rs of Increased Susceptibility to Gastrointestinal Cancer:New Applicatio n to Studies of Cancer Prevention in Human Subjects，”Cancer Research、 Vol.48,pp、235-245(1988年、１月15日)参照。 より一般的には、新生物疾患は異常な細胞増殖により新生物または癌と呼ばれ る組織の塊が発生する状態である。新生物の持つ構造と動態の異常の程度は様々 である。新生物疾患の有効な治療法は、癌予防法または治療法の探索に有効であ ると考えられるだろう。 結腸癌やその他の消化器癌の危険性を持つ全ての個人、特に４５歳以上の個人 を対象とした化学予防薬の研究が盛んに行われている。治療効果が期待されるク ラスの一つは非ステロイド抗炎症剤（以下”NSAIDs”）である。現在抗炎症剤や 鎮痛剤として広く利用されているNSAIDsには、新生物の化学的保護作用やその他 の抗新生物効果を有することが知られている。生理学的には、NSAIDsは哺乳動物 組織に広く存在しているシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害して、プロスタグラン ジンの生合成を阻害することが知られている。Buckleyら、Drug、39(1):86-109( 1990)参照。結腸直腸癌予防に於けるNSAIDsの役割についてはHeathら、”非ステ ロイド性抗炎症剤とヒトの癌(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Human Cancer)”、Cancer、Vol.74、No.10、pp.2885-2888（1994年11月15日）で考察 されている。 しかしながら、結腸癌予防へのNSAIDsの応用には、胃腸管、腎臓、肝臓毒性や 血小板機能の破壊（例えば、血小板減少症）による出血時間の延長、そして子宮 への作用による妊娠期間の延長といった好ましくない副作用が伴う。特定のNSAI Dsの利用には、白血球減少症（血液中の白血球数が減少する）やそれに続く無顆 粒球症という 重い副作用が伴う。 無顆粒球症(agranulocytosis)は、その進行が急激で、白血球数を繰り返し測 定しても見つけることが難しい生命にかかわる病気である。インドメタシン、ケ トプロフェンやイブプロフェンといった幾つかのNASIDsについて、白血球減少症 ／無顆粒球症症候群が報告されている。さらに、ＨＩＶ感染や化学療法、放射線 治療やコルチコステロイド剤、免疫抑制剤等の使用により免疫系が障害されてい る患者、あるいは肺気腫、気管支拡張症、糖尿病、白血病、火傷等の病気にかか っている患者に対してはこれらNASIDsの使用は禁忌である。NSAIDsの有害作用に 関する最近のレビューとしてはBordaら、”NSAIDs：有害作用のプロフィール（A Profile of Adverse Effects,”Hanley and Belfus、Inc.,Philadelphia,PA、1 992がある。 最近のPelegらの疫学調査”アスピリンと非ステロイド抗炎症剤の利用と続発 性結腸癌のリスク（Aspirin and Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Use and the Risk of Subequent Colorectal Cancer）、”Arch.Intern.Med.Vol.154,pp .394-400(1994年、２月28日)は、アスピリンとNSAIDsが結腸癌を予防することを 示している。当該文献ではインドメタシン、スリンダク、パーオキシカムの様な NSAIDsの利用と、大腸や結腸の癌の予防との間に有意な関連性を認めている。し かし、特に高齢者について胃腸管と腎臓に重症の副作用の可能性があることから 、損益分析が提唱されている。 現在の標準的な結腸癌治療法は、既知抗癌剤である５−フルオロウラシルに抗 生物質であるラバミゾールを組み合わせ投与するものである。５−フルオロウラ シルを単独投与では、結腸癌患者の生存率に改善は認められなかった。免疫系を 刺激しＴ細胞数を増加させることが知られているレバミゾールを加えると、これ ら患者の生存率が改善されることが示されている。Moertelら"切除結腸癌のア ジュバント治療におけるラバミゾールとフルオロウラシル(Levamisole and Fluo rouracil for Adjuvant Therapy of Resected Colon Carcinoma),"N Engl J Med 1990;322:352-358参照。 多くのNSAIDsが分子キラリティーを有しており、Ｒ−とＳ−エナチオマーをも っている。この様な化合物はラセミ体混合物として製造され、それから個々のエ ナチオマーに分離されることが多い。 ２−アリールプロピオン酸型NSAIDsのエナチオマーの幾つかについてはYamagu chiらのNippo Yakurigaku Zasshi、90;295-302(1987)に考察されている。Yamagu chiらは、ラットでは２−アリールプロピオン酸のＳ−エナチオマーはＲ−エナ チオマーに比べて１５−３００倍強いプロスタグランジン合成酵素阻害活性を有 すると述べている。 Caldwellら、Biochem.Pharmacol.37:105-114(1988)”は、ラセミ体の形で投与 した場合に２−アリールプロピオン酸のＲ−イソマーは”せいぜい治療に役立つ Ｓ−型のプロドラッグとして機能するだけであり”、その結果活性型Ｓ−エナチ オマーの治療効果と有毒作用の両方に加担すると断言している。Caldwellらはさ らに、”最悪の場合にはＲ−エナチオマーは活性型薬剤の中の不要な不純物であ り”非立体選択的な毒性による問題の原因となるとも述べている。該著者らは、 この類の薬剤ではＳ−イソマーだけを使用することがより安全かつ効果的である としている。 同様に、２−アリールプロピオン酸のエナチオマーの薬物動態は、少なくとも 一部はＲ−からＳ−エナチオマーへの一方向性の代謝転換により多様であると一 般に言われている。しかし、この相互転換は投与された中の特定の化合物や特定 の種によることが知られている。Jamali、Eur.J.Drug Metabolism Pharmaco.13: 1-9(1988)。 これまでに毒性や副作用が報告されたために、多くのNSAIDsが鎮 痛剤としてヒト用医薬品として利用されなくなっている。この様なNSAIDsにチア プロフェン酸、スプロフェン、カルプロフェン、ピルプロフェン、インドプロフ ェンがある。 結腸直腸癌やその他の癌の治療に有効であるが胃腸管毒性についてはより耐性 である新しい処方のNSAIDsが求められている。即ち、上記不利益の無い新生物や 結腸直腸癌の予防薬と方法の提供が特に望まれている。 有効な治療法が望まれている別の病気に嚢胞性繊維症がある。嚢胞性繊維症（ ＣＦ）は常染色体性に劣性形式で遺伝する遺伝病である。米国では最も一般的な 死に至る遺伝病である。白人ではおよそ２０００名に１名の割合で発症する。嚢 胞性繊維症はエクリン腺と外分泌腺機能の異常を特徴とする。特に粘液腺は粘調 な分泌液を産生し、これが慢性肺疾患や膵臓と消化機能の不全、ならびに異常に 高濃度な汗の原因となる。 ＣＦの病因に関する最も有名な理論は、外分泌の生理化学的特性が変化や外分 泌腺の分泌調整、電解質移動や血清の異常に焦点を当てたものである。典型例で は、風邪のような呼吸器症状が初期に現われ、その後呼吸器感染を繰り返す。Ｃ Ｆ患者は時間と共に肺機能が低下し、その喀淡培養にはS.aureus、P.aeruginosa やP.capaciaが認められることが多い。 ＣＦの主な死亡原因は肺疾患である。ＣＦ患者の９８％異常が呼吸器不全か肺 合併症により死亡している。抗生物質が生存率を上げる重要な要素である。現在 の抗生物質が使用され始めた１９５０年代より以前は、典型的な患者生存期間は 数年にしか過ぎなかった。現在では、平均生存年齢は２４である。その結果、細 菌病巣を清浄化する手段として好中球の機能を促進することが治療上重要な点で あると考えられている。 嚢胞性繊維症の患者にラセミ型イブプロフェンを高用量投与すると肺疾患の進 行が４年異常遅延したと報告されている（M.W.Konstanら、New England J.Med.1 995;332;848-854）。しかし、S(＋)イブプロフェンの存在による胃腸管への副作 用が、特に高用量のラセミ体治療薬の持続使用を大きく制限している（Wechter, W.J．J.Clin.Pharmacol.1994;34:1036-1042とWechterら、Chirality 2993;5:492 -494参照）。高用量のラセミ型イブプロフェンは好中球の肺胞間隙への流入を阻 害するが、低用量では好中球の流入を増加させると信じられている。Konstanの 研究でも高用量が結膜炎や鼻血の原因と考えられている。 有効な治療法が必要とされるもう一つの病気に、特定の神経亜集団が大きく消 失し、記憶力、認知力、理性、判断力、情緒安定性が進行性に消失し、重症な精 神障害に至り最終的には死亡するという特徴的な臨床症状を伴う退行性脳障害で あるアルツハイマー病（ＡＤ）がある。ＡＤは高齢者に広く見られる進行性精神 障害（痴呆）の一つであり、米国では４番目に多い死亡原因と信じられている。 ＡＤは世界中の様々な人種、民族に認められており、現在ならびに将来の公衆衛 生上の大きな問題の一つであると信じられている。現在、米国だけでも４００万 人がこの病気に罹っていると推定されている。現時点では、ＡＤは不治であるこ とが証明されており、毎年100,000人が死亡している。 ＡＤ患者の脳では神経が退行し、アミロイド性プラーク、血管アミロイド障害 や神経原繊維のもつれ（neurofibrillary tanyle）と言われる様々な特徴的な障 害が起こる。ＡＤ患者では、これらの障害、特にアミロイド性プラークと神経原 繊維のもつれは記憶や認識機能にとって重要なヒトの脳の複数領域に多く認めら れる。ＡＤの臨床症状を有しない高齢者やダウン症候群やダッチタイプ型アミロ イド沈着症を伴う遺伝性脳出血患者の場合、これらの障害の数は少なく、その分 布領域もより限定されていることが知られている。 現在、特定のアミロイド性蛋白質、ベータアミロイド蛋白（ベータＡＰ）が進 行性に脳に蓄積することが、ＡＤの発症の核となり、数年から数十年かけて認知 症状が進行すると信じられている。最近、ベータＡＰが培養神経細胞から放出さ れること、そして正常人とＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）中に存在してい ることが示された。 複数のグループによりベータＡＰが培養した神経に対し直接神経毒性を持つこ とが示され、プラークの発生との間に関連がある可能性が示されている。さらに 最近、この直接神経毒性に加えて、おそらくベータＡＰにより惹起されたと考え られるＡＤの脳内の炎症反応もこの病気の発生に関与している。NSAIDであるイ ンドメタシンを用いた限定された臨床試験では、アルツハイマー性痴呆の進行が 抑制された(Rogersら、Science,260:1719-1720(1993))。 従来のＡＤ治療法は、例えば米国特許番号第5,576,353(Ｎ−プロパルギル−ア ミノインダンの利用)や米国特許番号第5,S52,415(ラロキシフェンと関連化合物 の利用)に開示されている。現在も引き続きＡＤを予防し、遅らせ、そして治療 する効果的な方法は望まれている。 好適実施態様の要約 本発明の１つの観点では、結腸直腸癌の予防に有効な組成物には、化学的保護 効果を引き出すのに効果的な量のエナンチオマーとして安定したR-NSAIDまたは その医薬として許容される塩が含まれる。当該組成物にはR-NSAIDのＳ−エナン チオマーを実質的に含んでいない。 好適な実施例では、R-NSAIDはプロピオン酸誘導体、特に好ましくはＲ−フル ビオプロフェンである。 本発明の別の観点によれば、哺乳動物に於いて胃腸管毒性を減じた結腸直腸へ の化学的保護効果を引き出す方法には、哺乳動物に上記組成物を投与する段階が 含まれる。 本発明のさらに別の観点によれば、哺乳動物に於ける胃腸管毒性を減じた新生 物疾患の治療法には、哺乳動物に上記組成物を投与する段階が含まれる。 本発明のさらに別の観点によれば、エナンチオマーとして安定したR-NSAIDま たはその医薬として許容される塩を治療量患者に投与する段階を含む嚢胞性繊維 症の治療法が提供される。この組成物は該R-NSAIDのＳ−エナンチオマーを実質 的に含まない。 本発明の別の観点によれば、エナンチオマーとして安定したR-NSAIDまたはそ の医薬として許容される塩を嚢胞性繊維症に有効な治療量含む組成物を提供し、 当該組成体は該R-NSAIDのＳ−エナンチオマーを実質的に含まない。 本発明のさらに別の観点によれば、治療を必要とする患者にアルツハイマー病 予防に有効な量のエナンチオマーとして安定してたR-NSAIDまたはその医薬とし て許容される塩を投与する段階を含んで成る、アルツハイマー病の発症を予防し 、または遅延させる方法が提供される。当該組成物は該R-NSAIDのＳ−エナンチ オマーを実質的に含まない。 本発明のさらに別の観点によれば、エナンチオマーとして安定したR-NSAIDま たはその医薬として許容される塩をアルツハイマー病予防に有効な量含む組成物 を提供し、当該組成体は該R-NSAIDのＳ−エナンチオマーを実質的に含まない。 本発明のその他の目的、特徴ならびに利点は下記の詳細な説明よ り当業者には明らかになるだろう。しかし、下記詳細な説明ならびに具体的実施 例は本発明の好適な実施態様を示すものではあるが、本発明の例示でありこれを 限定するものではない。本発明の本質から逸脱することなく、本発明の範囲内に おいて多くの変更ならびに改良が可能であり、本発明はこれら改良の全てを含む 。 好適実施態様の詳細な説明 驚くべきことに、NSAIDsのエナンチオマーとして安定なＲ−イソマーが直腸結 腸の化学的予防効果を引き出す上で大きな効果を有し、結腸、直腸及び乳癌を含 む腺癌の様な新生物疾患の治療にも有用であることが発見されたが、もとよりこ れらに限定されるものでは無い。R-NSAIDsを実質的に純粋な形（即ち、実質的に 選択したNSAIDのＳ−エナンチオマーを含まない）で含む組成物を予防または治 療を目的に投与すると、NSAIDsのＳ−エナンチオマー又はラセミ混合物の投与に 伴う有害作用が顕著に低下する。この様な有害作用としては血小板減少症とそれ に続く出血時間の延長；白血球減少症と無顆粒球症、妊娠期間の延長；胃及び腸 の潰瘍及びビランの様な胃腸管毒性；腎乳頭壊死及び慢性間質性腎炎の様な腎毒 性；並びに黄疸及び急性肝炎、並びに肝不全の様な肝臓毒性があるが、もとより これに限定されるものではない。 本発明に於ける”化学的保護効果を誘導するのに有効な”とは、異常な細胞増 殖が減じられることを意味する。動物における細胞増殖の測定法は標識指数（Ｌ Ｉ）である。遠位部結腸の上皮細胞を増殖細胞の組織学的生物マーカーを用いて 標識する。顕微鏡検査により腺窩(crypt)内の増殖細胞の割合の定量が可能とな る。増殖細胞またはＬＩが高比率であること、特に腺窩(crypt)の上部での割合 が高いことが異常な細胞増殖の指標となる。異常な細胞増殖の低下 には、ＬＩは少なくとも１０〜５０％の低下、好ましくは少なくとも３０％の低 下が伴う。もちろん、使用した具体的なR-NSAIDは試験動物種体内においてエナ ンチオマーとして安定でなければならない。 ヒト及び動物での化学的予防は、動物内に於ける腸管ポリープのポリープ症(p olyposis)、新生物又は癌への転化の阻害からも計測できる。 ｍｉｎ／＋マウスモデルも化学的予防効果の計測に利用できる。このモデルで はR-NSAIDの投与によりｍｉｎ／＋マウスに於ける腸管の腫瘍の自然発生を減じ れば化学的予防は達成されたことになる。 別の化学的保護の試験法は、発癌物質処理されたマウスまたはラットに於ける 腫瘍誘導の阻止により示されるものである。 本発明の組成物は少なくとも１種類のエナンチオマーとして安定なR-NSAIDを 含み、そのS-NSAIDを実質的に含まないものである。本書に於ける”エナンチオ マーとして安定な”とは、定常状態においてＳ−エナンチオマーとして循環して いるNSAIDが全体のおよそ２０％を越えない、好ましくは１０％を越えない（即 ち９０％がＲ、１０％がＳ）ことを意味する。この割合を計測する好適な方法は 、血漿または尿中の２種類のエナンチオマーの相対濃度を時間を追って計測する ことである。 例えば、血漿中のエナンチオマー濃度の変化の速度は、体全体の薬物濃度の変 化を量的に反映すると仮定されている。この速度はほぼ一次反応である。ここに 引用により組み込まれるGibaldiら、Pharmacokinetics,(1982)第１章、pp.1-5を 参照のこと。 薬物動態データと数多くのNSAIDsに関し現在得られている知識に関しては、こ こに引用により組み込まれるJamali”キラル型非ステ ロイド性抗炎症剤の組みンチオマーの薬物動態(Pharmacokinetics of Enantiome rs of Chiral Non-steroidal Anit-inflammatory Drugs)Eur.J.Drug Metab.Phar macokin.(1988)、Vol13,No.1.pp.1-9を参照のこと。 ”実質的に含まない”とは、組成物中に存在する場合でも、存在するS-NSAID の量は該組成物を投与される患者に有害作用を及ぼすには十分でない量、または 最大でも誘導される有害作用が患者が寛容可能なもので、利益または効果の方が 大きい量であることを意味する。好ましくは、本発明の組成物は、本組成物に含 まれる全NSAID量を基に、少なくとも９０重量％のR-NSAIDを含み、そして対応す るS-NSAIDは１０重量％以下である。即ち、該組成物のR-NSAIDとS-NSAIDの比率 は少なくともおよそ９０：１０である。特に好ましくは、本発明の組成体は重量 で少なくとも９９％のR-NSAIDを含み、対応するS-NSAIDの量は１％以下である。 ”直腸結腸化学的保護効果を引き出す”という語は、本明細書に於いては結腸 直腸癌を軽減し、改善し、または予防することを意味する。具体的には、結腸お よび直腸における異常な細胞増殖が減じることを意味する。これら効果の計測法 については上記と同様である。この場合もまた、異常な細胞増殖の低下に伴いＬ Ｉは少なくとも１０〜５０％、好ましくは少なくとも３０％減じる。 NSAIDsの化学構造は多様である。ケトプロフェンやフルビプロフェンの様なあ る種のNSAIDsはアリールプロピオン酸であり、その他のものはアリールプロピオ ン酸の結晶化誘導体やアリール酢酸、チアジンカルボキシアミド等である。化合 物のキラリティーの有無、即ちＲ−とＳ−エナンチオマーの有無はそれぞれのNS AIDの構造に基づく。 予防に有用なNSAIDsの幾つかは次の通りである： 好適な実施態様では、特許請求された組成物および方法に使用するR-NSAIDは アリールプロピオン酸であり、特にＲ−フルビプロフェン、Ｒ−ケトプロフェン 、Ｒ−ナフロキセン、Ｒ−チアプロフェン酸、Ｒ−スプロフェン、Ｒ−カルプロ フェン、Ｒ−ピルプロフェン、Ｒ−インドプロフェンとＲ−ベノキサプロフェン から成る群より選択される化合物である。R-NSAIDはまたＲ−ケトロラクの様な アリールプロピオン酸、またはＲ−エトドラクの様なアリール酢酸の環状誘導体 である。米国および／または欧州では、Ｓイソマーとしてのみ市販されているナ プロキセンを除き、これらNSAIDsは全てラセミ体としてヒト用医薬品に利用され ており、エナンチオマーとして安定している。例えばイブプロフェンの様なプロ ピオン酸誘導体の如くエナンチオマーとして不安定であるNSAIDsは本発明には包 含されない。 具体的なNSAIDsの記述を各種出版物に見ることができる。例えばケトプロフェ ンは米国特許番号第3,641,127に開示されている。フルビプロフェンについては 米国特許番号3,755,427に見ることができる。別のキラル性NSAIDであるケトロラ クは米国特許番号第4,089,969に記載されている。 本発明により有用である多数のNSAIDsはラセミ混合物又は光学的に純粋なエナ チオマーの形で市販されている。いずれの場合も、ラセミ混合物にはNSAIDのＲ −およびＳ−イソマーは等量含む形で提供される。例えば、次のラセミタ体はSi gma Chemical Co.より得る ことができる：ケトプロフェン、フルビプロフェン、エトドラク、スプロフェン 、カルプロフェン、インドプロフェン及びベノキサプロフェン。ナプロキセンは Ｓ−イソマーとしてのみ市販されており、上記の会社より得ることができる。さ らに、数多くのNSAIDsの立体特異的Ｒ−イソマーについてはは多くの販売元があ る。例えば、Ｒ−ケトプロフェン、Ｒ−フルビプロフェン及びＲ−ケトロラクは Sepracor、Incより入手でき；Ｒ−ナプロキセンはSigma ChemicalCo．よりナト リウム塩として得ることができ；Ｒ−エトドラクはWyeth-Ayerstより入手でき； Ｒ−チアプロフェン酸はRoussel(フランス、カナダ、スイス、スペイン、デンマ ーク、イタリア)より入手でき；Ｒ−スプロフェンはMcNiel Pharmaceuticalsで 製造されており；Ｒ−カプロフェンはRocheより入手でき；Ｒ−ピルプロフェン はCiba（フランス、ベルギー、デンマーク）より入手でき；Ｒ−インドプロフェ ンはCarlo Elba（イタリア、英国）から得ることができ；そしてＲ−ベノキサプ ロフェンはEli Lilly Co．により製造されている。 販売元に加えて本発明により有用であるNSAIDsのラセミ混合物は多数の参考文 献ならびに米国特許に記載された方法により製造することができる。例えば、ケ トプロフェンの合成は、ここに参照し取り込まれている米国特許番号第3,641,12 7に記載されており、またラセミ体ケトロラクの合成についてはMuchowskiらがJ. Med.Chem.28(8):1037-1049(1985)に開示している。選択されたNSAIDsの光学的に 純粋なＲ−イソマーは、ラセミ混合物を公知の方法により分割して得ることがで きる。引用により本明細書に組み込まれいてる米国特許番号第5,331,000(Ｒ−ケ トプロフェン)及び米国特許番号第5,382,591(Ｒ−ケトロラク)を参照のこと。 癌または新生物疾患の緊急または持続治療に於けるR-NSAIDの予 防用量または治療用量はNSAIDにより、また治療対象となる症状の重症度により 、そして投与方法により変わるだろう。投与量と／または投与回数もまた患者の 年齢、体重ならびに反応により変わるだろう。 一般に本書記載の条件に於けるR-NSAIDの総日用量は、約０．１ｍｇないし約 ２０００ｍｇで、１回または分けて投与される。好ましくは、癌予防を目的とし た場合の日用量は約０．０１ｍｇないし約５００ｍｇで、１回または分けて投与 すると信じられている。新生物疾患の治療の場合の好適な日用量は約０．１ｍｇ ないし約２０００ｍｇで、１回または分割し投与される。 患者治療においては、治療は低用量、おそらく約０．１ｍｇないし約１００ｍ ｇより開始し、患者の全身反応を見ながら約１０００ｍｇまたはそれ以上まで増 量する。さらに乳児、小児、65歳以上の患者、そして腎臓または肝臓の機能が障 害を受けている患者の場合には最初は低用量を投与し、患者の反応と血液レベル い基づき投与量を探索することが推奨される。 当業者に明らかなように上記範囲外の投与量が必要になる場合もある。さらに 、通常の技量を有する臨床医または治療医師であれば、患者個人の反応を考慮し ながらどの様に、いつ治療を中断、修正、あるいは終了するか知っているだろう 。 R-NSAIDの有効量を患者に提供するのに利用できる投与経路が幾つかある。例 えば、経口、直腸、経皮、非腸管（皮下、筋肉内、静脈内）、クモ膜下等の投与 方法が利用できるだろう。投与形状には錠剤、トローチ、分散薬、懸濁薬、液体 、カプセル、パッチ等がある。 毎日の投与についての患者の服薬遵守を支援するために、R-NSAIDはまた歯磨 きに処方し投与することもできる。薬物をエチルアル コール液に溶解し、本発明による組成体の重量として最終R-NSAID濃度が約０． ０１ないし約１％になるように歯磨きに加える。 本発明の直腸結腸癌の治療法は、５−フルオロウラシル等の既知化学療法剤に 対するアジュバントとしてR-NSAIDを利用することで増強されるだろう。 本発明の医薬組成物はR-NSAIDまたはその医薬として許容される塩を活性成分 として含み、また医薬として許容されるキャリアーも含むこともでき、必要に応 じてその他の治療成分を含むこともできる。 ”医薬として許容される塩”または”その医薬として許容される塩”とは、医 薬として利用可能であり、無毒の酸または塩基から調製される塩を意味する。好 適な医薬として許容される塩には、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム 、マグネシウム、カリウム、ナトリウムや亜鉛の塩といった金属塩、または例え ばリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン 、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン ）、プロカインやトリスの塩といった有機塩が含まれる。 本明細書に於ける”胃腸管毒性の低下した”とは、あるR-NSAID投与の胃腸管 に対する潰瘍発生性が、対応するラセミ体またはS-NSAIDに比べて低いことを意 味する。潰瘍発生活性を測定する一つの方法は、小腸潰瘍スコアである。ラット に３０日間毎日R-NSAIDを経口投与する。３０日目にラットを屠殺し、小腸を取 り出す。粘膜内に目で認められる大きさの傷害を計測する。測定した潰瘍の直径 の合計である合計スコアが潰瘍スコアとして報告される。潰瘍スコアはコントロ ールのラットのスコアに等しいか、または対応するS-NSAIDまたはラセミ体と比 較して少なくとも５０〜９０％、好まし くは少なくとも８０％低下している場合に、胃腸管毒性は低下したと考える。 本発明の組成物は所望の形状、例えば錠剤、粉末、カプセル、懸濁液、液体、 エリキシル剤や吸引剤などに調製できる。経口固形投与剤の場合には、デンプン 、糖、微結晶セルロース、希釈液、顆粒化剤、光沢剤、結合剤、崩壊剤等をキャ リアーとして利用できる。経口固形剤（粉末、カプセル、錠剤等）は経口薬液剤 よりも好ましい。最も好適な経口固形剤は錠剤である。必要に応じて錠剤は通常 の水性または非水性技術によりコーティングすることができる。 上記の通常の投与法に加えて、本発明の化合物は本書に引用され取り込まれて いる米国特許番号第3,845,770;3,916,899;3,536,809;と4,008,719に記載の放出 をコントロールする方法ならびに／またはデリバリー装置を利用して投与するこ ともできる。 経口投与に適した本発明の医薬品組成体は、粉末または顆粒、あるいは液体も しくは水性懸濁液、非水溶液、水中油型乳剤あるいは油中水型乳剤といった形で 前もって決められている量の活性成分を含むカプセル、カシュ剤または錠剤の様 な離散剤または噴霧薬である。この様な組成体はいずれの通常の医薬品製造法に よっても調整できるが、いずれの方法でも活性成分と必要な成分を１種類以上含 むキャリアーと合わせる工程を含む。一般に、当該組成体は活性成分を液体キャ リアーまたは細かく分割された固形キャリアーまたはその両方と一定かつ均一に 混合し、ついで必要に応じて所望の形に整形して調整される。 例えば、錠剤は１種類以上の成分を必要に応じて圧縮または成形することで調 整される。圧縮錠剤は適当な機械で活性成分を粉末、あるい顆粒の様な易流動性 の形に、必要に応じて結合剤、光沢剤、不活性希釈液、界面活性剤または分散剤 と混合したものを圧縮し調 整されるだろう。成形錠剤は、粉末化された化合物を不活性希釈液により湿潤さ せた混合物を好適な装置で成形して調整されるだろう。好ましくは、各錠剤は約 ０．１ｍｇないし約１０００ｍｇの活性成分を含み、各カシェ剤またはカプセル は約０．１ｍｇないし約６００ｍｇの活性成分を含む。最も好ましくは、カシェ 剤またはカプセル剤は４種類の用量、約０．１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ 、そして約２００ｍｇのいずれか１つの量の活性成分を含む。 さらに驚くべきことに正常ラットでは、Ｒ−フルビプロフェン（Ｒ−イブプロ フェン類縁体の１種）の好中球移動に及ぼす効果はＳ−エナンチオマーに等しい ことが発見された。いずれのイソマーも後毛細血管小静脈内に好中球を接着せし め、周囲の組織に好中球を遊出させる。従って、エナンチオマーとして安定なＲ −エナンチオマーを高用量投与すると、ＣＯＸ−を介した毒性を伴うことなく嚢 胞性繊維症の治療に於けるｒａｃ−（ラセミ体）イブプロフェンの高用量作用を 倍加すると信じられている。 従って本発明によれば嚢胞性繊維症患者は高用量、即ち嚢胞性繊維症治療有効 量のR-NSAIDで治療される。本明細書に於ける”嚢胞性繊維症治療有効量”とは 、肺機能の改善から測定できるＣＦ症状を軽減する量である。さらに具体的には 、好適な嚢胞性繊維症有効量とは選択されたR-NSAIDの１日当たりの量として約 ２００ｍｇないし２０００ｍｇの範囲内であり、当該量は各R-NSAIDの持つ血漿 中の半減期を基に分割投与されることが好ましい。例えば、Ｒ−フルビプロフェ ンは目標血漿濃度＞１μｇ／ｍＬになるよう５０ｍｇづつ増量し、最大５００ｍ ｇ（およそ１０ｍｇ／ｋｇ体重）まで投与する。その後、目標投与量を１日２回 投与する（１２時間毎）。非ＣＯＸ−阻害性Ｒ−エナンチオマーは再静脈血管に 大きく影響しないことから、良く見られるNSAIDSの副作用は起こらない。 さらに、驚くべきことにエナンチオマーとして安定なNSAIDのＲ−エナンチオ マーは前記同様にＣＯＸを介した毒性を伴うこと無く、アルツハイマー病の発病 を予防または遅延することが発見された。 従って本発明によれば、アルツハイマー病患者に進行するリスクのある患者は 高用量、即ちアルツハイマー病予防有効量のR-NSAIDで治療される。本明細書に 於ける”アルツハイマー病予防有効量”とは、ＡＤの症状の発症を少なくとも６ ヶ月遅らせる量である。さらに具体的には、好適なＡＤ予防有効量とは選択され たR-NSAIDの１日当たりの量として約５０ｍｇないし２０００ｍｇの範囲内であ り、前記同様に使用するR-NSAIDの持つ血漿中の半減期を基に分割投与されるこ とが好ましい。 以下、本発明の組成体の幾つかの調製法ならびに応用について実施例により記 載する。本発明の目的と興味から逸脱することなく、材料と方法の両方について 多くの改良が実施できることは当業者にとって明らかであろう。実施例１ ．Ｒ−フルビプロフェンの化学的保護効果と毒性 フルビプロフェンのＲ−及びＳ−イソマーについて、標識指数（ＬＩ）と十二 指腸漬瘍に及ぼす作用について、Ｓ−イソマーと対比し比較する試験を実施した 。 雌のSprague-Dweleyラットを、６．３ｍｇ／Ｋｇ／日のＲ−フルビプロフェン ；５．３ｍｇ／ｋｇ／日のＳ−フルビプロフェン；１２／５ｍｇ／Ｋｇ／日のラ セミ型フルビプロフェン；またはコントロールとしての賦形剤を投与される４群 （Ｎ＝１０）に無作為に割り付けた。絶食させたラットは３０日後に屠殺した。 各群の小腸の潰瘍スコアを記録した。 増殖細胞の組織学的バイオマーカーであるブロモ−デオキシウリ ジン（ＢｒＤ−Ｕ）に対するモノクロナール抗体を利用してＬＩを計算した。縦 軸方向の切片について腸間腺窩を顕微鏡で調べ、増殖細胞を特定し全腺窩細胞に 対する割合として定量化した。各ラットについてＢｒＤ−Ｕ染色を利用してＬＩ を決定し、Leiberkuhnの腺窩内の分裂細胞の割合を求めた。各ラットについて方 向が良く一致した１２の腺窩（遠位部結腸）について調べた。 小腸の潰瘍スコアはコントロール、Ｒ−フルビプロフェン、Ｓ−フルビプロフ ェン、ラセミ型フルビオプロフェン群の順にそれぞれ０．０５；０．６２；４． ５４と３．２２であった。ＬＩはＲ−とＳ−フルビプロフェン処置動物で８．７ １と９．０９に低下し、（Ｐ＜０．０５）、そして両エナンチオマーを等モル量 投与された動物ではさらに低下した。 本研究の結果は、Ｒ−フルビプロフェンがそのＳ−エナンチオマーよりも潰瘍 発生性が極めて小さく、遠位部結腸に於ける細胞増殖を抑制し、化学的予防効果 を持つことを示している。実施例２ ．Ｒ−エトドラクの毒性 エトドラクのイソマーのモルモットに於ける効果を次のようにして決定した。 ６−１０匹のモルモットから成るグループに賦形剤、ラセミ型エトドラク（２， １０，５，１及び０．２ｍｇ／ｋｇ）、Ｓ−エトドラク（２０，１０，５，１及 び０．１ｍｇ／ｋｇ）またはＲ−エトドラク（２０，１０，５，１及び０．１ｍ ｇ／ｋｇ）のいずれかを経口投与した。投与２４時間以内に、動物を安楽死させ ＧＩ（胃腸）管全体の異常を、特に胃粘膜に注意しながら記録した。微小漬瘍と 発赤（刺激）を記録し、治療群間の効果をAbertとLarssonの報告(Acta Pharmaco l.Toxicol.28:249-257.1970)。この観察によれば、Ｒ−イソマーは実際に胃腸管 を刺激しないと考えられた。実施例３ ．シクロオキシゲナーゼ活性に対する阻害効果 シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばアスピリンやインドメタシン）は胃粘膜 を傷害し、刺激することが知られている。Ｒ−、Ｓ−及びラセミ体のケトプロフ ェン、対照薬並びに賦形剤のシクロオキシゲナーゼ活性に及ぼす阻害効果を調べ るアッセイを、ＲＢＬ−１細胞（ラット好塩基球白血病細胞株）を用いて行った 。試験化合物、対照薬または賦形剤のシクロオキシゲナーゼを介したＰＧＦ２α 産生に対する効果を調べた。 ＲＢＬ−１細胞を、１２％の胎児ウシ血清と１：１００抗生物質／抗菌剤混合 液を添加したイーグル最少必須培地内、２７℃で増殖させた。遠心分離により細 胞を集め、冷したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）にて洗浄し、０．８８μＭの ＣａＣｌ₂を添加したＰＢＳに懸濁した。細胞をスクリーニング濃度の上記化合 物または対照薬存在下に培養した。あるいは、細胞を賦形剤存在下に培養した。 培養後、５μＭのカルシウムイオノフォアーを培養培地に加えシクロオキシゲ ナーゼ活性を刺激した。反応は試験管を氷上で冷却し停止した。 それから細胞を遠心分離により分離し、上清を除いた。上清の一部とラジオイ ムノアッセイを用いて、カルシウムイオノフォアーに刺激されたＰＧＦ２α産生 を測定した。 いずれの実験についても賦形剤−コントロールの評価を行った。各アッセイ毎 に単一濃度の対照標準物質測定も行った。 上記試験の結果は、R-NSAIDが結腸癌の化学的予防薬として安全な代替薬であ ることを示している。R-NSAIDsは遠位部結腸の細胞増殖を抑制し、抗新生物効果 を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 マクラッケン，ジョン ディー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 92373, レッドランズ，バレー ビュー ドライブ 646

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アルツハイマー病の治療を必要とする患者に、アルツハイマー病の予防有 効量のエナンチオマーとして安定なR-NSAIDまたはその医薬として許容される塩 を含む組成物を投与する段階を含んでなり、該組成物は実質的に当該R-NSAIDの Ｓ−エナンチオマーを含まないアルツハイマー病の症状の発症を予防または遅ら せる方法。 ２．該組成体中の該R-NSAIDの該S-NSAIDに対する割合が少なくとも重量で９０ ：１０である請求項１の方法。 ３．該R-NSAIDの該S-NSAIDに対する割合が少なくとも重量で９９：１である請 求項２の方法。 ４．該R-NSAIDがＲ−フルビプロフェン、Ｒ−ケトプロフェン、Ｒ−ナプロキ セン、Ｒ−エトドラク、Ｒ−ケトロラク、Ｒ−チアプロフェン酸、Ｒ−スプロフ ェン、Ｒ−カルプロフェン、Ｒ−ピルプロフェン、Ｒ−インドプロフェンとＲ− ベノキサプロフェンから成るグループより選択される請求項１の方法。 ５．該R-NSAIDがＲ−フルビプロフェンである請求項４の方法。 ６．該R-NSAIDの該医薬として許容される塩が金属塩または有機塩である請求 項１の方法。 ７．該R-NSAID金属塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム 、リチウム、アルミニウム及び亜鉛の塩からなる群から選択される請求項６の方 法。 ８．該R-NSAID有機酸塩がリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、 クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミ ン、プロカインとトリスの塩からなる群から選択される請求項６の方法。 ９．該組成物が約０．１ｍｇないし２０００ｍｇの該R-NSAIDま たは塩を含む請求項１の方法。 １０．該組成物が約０．１ｍｇないし６００ｍｇの該R-NSAIDまたは塩を含む 請求項９の方法。 １１．該組成物がさらに薬物として使用可能なキャリアーを含む請求項１の方 法。 １２．該R-NSAIDが経口、経皮、静脈内またはクモ膜下に投与される請求項１ の方法。 １３．アルツハイマー病予防有効量のエナンチオマーとして安定なR-NSAIDま たはその医薬として許容される塩を含む組成物にあって、該組成物が実質的に該 R-NSAIDのＳ−エナンチオマーを含まないもの。