TWI684465B - 含雙醋瑞因之製劑及使用其於降低尿酸血中濃度的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種含有雙醋瑞因或其類似物之控制釋放製劑。本發明亦提供一種使用該製劑於降低尿酸血中濃度的方法。

Description

含雙醋瑞因之製劑及使用其於降低尿酸血中濃度的方法
本發明係關於一種雙醋瑞因製劑，尤其係關於一種使用此製劑於降低尿酸血中濃度的方法。
化學上，大黃酸(rhein)為具有化學式(I)之結構的9,10-二氫-4,5-二羥基-9,10-二氧基-2-蒽羧酸(9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-2-anthracene carboxylic acid)；其前驅藥之一為雙醋瑞因，係具有化學式(II)之結構的4,5-雙(乙醯氧基)9,10-二氫-4,5-二羥基-9,10-二氧基-2-蒽羧酸(4,5-bis(acetyloxy)9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-2-anthracene carboxylic acid)。雙醋瑞因在進入體循環之前會完全轉化成大黃酸，並在體內以大黃酸的形式發揮其生理功能。
Figure 104112910-A0202-12-0001-2
化學式(II)
Figure 104112910-A0202-12-0002-3
雙醋瑞因係廣泛用於治療骨性關節炎的抗發炎劑，其可抑制介白素-1(IL-1)之訊息傳遞作用。目前市面上的產品為50毫克劑量之雙醋瑞因膠囊，在不同國家以不同產品名販售，包括Art 50®及Artrodar®等。如美國專利第8,536,152號所揭露者，雙醋瑞因亦可使用作為第二型糖尿病的輔助治療。儘管雙醋瑞因可經由口服途徑投藥，其並無法完全被消化道吸收，且其口服生體可利用率經評估為約40%至60%。不完全的雙醋瑞因吸收會導致不欲之副作用，例如腹瀉或軟便。體外及體內試驗已顯示未吸收之雙醋瑞因會在結腸中代謝成大黃酸，大黃酸進一步引起腹瀉。因此，相較於現有市售製劑，此領域仍需要具有降低不利副作用及/或提高生體可利用率之雙醋瑞因製劑。
如美國專利第8,865,689號所揭露者，雙醋瑞因經發現可有效降低血中尿酸濃度，且可使用於治療高尿酸血症或與高尿酸血症有關之代謝性疾病。然而，目前仍未發展出專門用於降低血中尿酸濃度之雙醋瑞因製劑。
鑒於上述需求，本發明提供一種具有改善性質之雙醋瑞因製劑，以及其於治療疾病的用途，包括但不限於，高尿酸血症、與高尿酸血症有關之代謝性疾病、骨性關節炎、以及第二型糖尿病。
於一實施態樣中，本發明提供一種具降低不利副作用及/或提高生體可利用率之控制釋放製劑，其包含一立即釋放層及一持續釋放層。
於另一實施態樣中，本發明提供一種於個體中降低尿酸血中濃 度的方法，包含向有需要之個體投予上述控制釋放製劑。
於再一實施態樣中，本發明提供一種於個體中降低尿酸血中濃度之方法，包含向有需要之個體投予一製劑，其含有一治療有效量之選自以下群組的化合物：雙醋瑞因、大黃酸、單乙醯基大黃酸、及其前驅藥及醫藥上可接受鹽類，其中當投予該個體所述製劑時，其提供以下藥物動力學參數之至少一者：(i)大黃酸之最高血中濃度值(Cmax)高於5.0微克/毫升；(ii)大黃酸之血中濃度-時間曲線下面積(AUC0-t或AUC0-∞)高於35.0微克．小時/毫升；(iii)於進食條件下，經口投藥予該個體後，大黃酸達最高血中濃度的時間(Tmax)為約3至4.5小時；以及(iv)大黃酸之血中濃度值高於2.8微克/毫升達至少4小時。
於又一實施態樣中，本發明提供一種於個體中降低尿酸血中濃度之方法，包括向有需要之個體投予一製劑，其含有一至少約75毫克之選自以下群組的化合物：雙醋瑞因、大黃酸、單乙醯基大黃酸、及其前驅藥及醫藥上可接受鹽類。
下文中將配合後附圖式說明本發明之詳細技術內容及較佳實施態樣，俾使本領域技藝人士瞭解本發明之技術特徵。
第1圖所示為本發明控制釋放製劑A及F的溶離曲線圖，其係根據美國藥典(USP)儀器II(槳)，在37℃下900毫升之pH 6.8磷酸鹽緩衝液(PBS)溶液中，以50轉/分鐘(rpm)之轉速測得；第2圖所示為不同劑量之大黃酸抑制尿酸吸收的統計直條圖；第3圖所示為個體於接受不同雙醋瑞因製劑之治療後，大黃酸之平均血中濃度對時間的曲線圖；以及第4圖所示為以不同雙醋瑞因製劑進行治療前後，血中尿酸濃度的統計直條圖。
本文中「立即釋放」乙詞係指以一般或未經修飾的方式釋放藥物(例如雙醋瑞因)。
本文中「控制釋放」或「持續釋放」乙詞係指在一段時間內，以一預定的速率逐漸地釋放藥物，而非立即釋放的方式。
本文中「有效量」乙詞係指可減緩或降低一特定疾病之一或多種症狀的量。
本文中「Cmax」乙詞係指所觀察到的最高血中濃度，以各別最高血中濃度的平均值來計算。
本文中「平均血中濃度」乙詞係指血中濃度的算數平均值。
本文中「Tmax」乙詞係指在參與生體可利用率試驗之各受試者觀察到血中藥物濃度的峰值(最高值)時的時間。
本文中「AUC0-∞」或「AUC0-inf」乙詞係指在血漿/血清/血液中濃度對時間(外推至無限值)之曲線下的平均面積。這是在參與生體可利用率試驗之各受試者中，以血中濃度對時間(從時間0外推至無限值)之曲線下面積的算數平均值來計算。
本文中「AUC0-t」乙詞係指在血漿/血清/血液中濃度對時間(從時間0至時間t)之曲線下的面積，其中「t」是各製劑可測得濃度的最後採樣時間點。
本文中「雙醋瑞因或其類似物」乙詞係指雙醋瑞因、大黃酸、單乙醯基大黃酸、及其前驅藥及醫藥上可接受鹽類。
此外，於本文中(尤其後附申請專利範圍中)，除非另外說明，所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式。
另外，於本文中，除非另外說明，各成分之比例係以重量百分比計。
如上所述，為改善雙醋瑞因之不利副作用及/或生體可利用率， 本發明提供一種控制釋放製劑，其包含一立即釋放層及一持續釋放層。
於一實施態樣中，該立即釋放層包含一治療有效量之選自以下群組的化合物：雙醋瑞因、大黃酸、單乙醯基大黃酸、及其前驅藥及醫藥上可接受鹽類(下稱「雙醋瑞因或其類似物」)；填充劑；黏合劑；崩散劑；及潤滑劑；且該持續釋放層包含一治療有效量之雙醋瑞因或其類似物；一控制釋放聚合物；填充劑；及潤滑劑；且其中雙醋瑞因或其類似物於該立即釋放層中對其於該持續釋放層中的重量比例為約2：1至約1：9。
於一實施態樣中，該製劑進一步包含一裝飾塗層(cosmetic coating)。
較佳地，於本發明製劑中，該立即釋放層包含約5%至約60%、較佳約5%至約50%之雙醋瑞因或其類似物，約30%至約95%、較佳約40%至約85%之填充劑，約0.1%至約20%、較佳約1%至約10%之黏合劑，約0.1%至約20%、較佳約1%至約10%之崩散劑，及約0.01%至約5%、較佳約0.1%至約2.5%之潤滑劑，以該立即釋放層之總重計；且該持續釋放層包含約5%至約60%、較佳約5%至約50%之雙醋瑞因或其類似物，約1%至約60%、較佳約10%至約50%之控制釋放聚合物，約1%至約70%、較佳約10%至約55%之填充劑，約0.01%至約5%、較佳約0.1%至約2.5%之潤滑劑，以該持續釋放層之總重計。
填充劑之例子包括，但不限於乳糖單水合物、無水乳糖及澱粉。較佳地，填充劑為乳糖單水合物。
黏合劑之例子包括，但不限於聚維酮、澱粉、明膠、黃蓍膠(tragacanth)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、及羥丙基纖維素。較佳地，該黏合劑為聚維酮。
適合的崩散劑包括，但不限於羧甲基纖維素鈉鹽、L-羥丙基纖維 素、交聯聚維酮、玉米澱粉、澱粉乙醇酸鈉鹽(sodium starch glycolate)、澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉鹽、及海藻酸或其鈉鹽。較佳地，崩散劑為交聯羧甲基纖維素鈉鹽。
適合的潤滑劑包括，但不限於輕質無水矽酸、滑石、硬脂酸及其鋅、鎂或鈣鹽、及聚乙二醇。較佳地，潤滑劑為硬脂酸鎂。
可用於本發明之控制釋放聚合物可為例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、卡波姆、羧甲基纖維素鈉鹽、黃原膠(xanthan gum)、瓜爾膠(guar gum)、刺槐豆膠、聚乙烯乙酯、聚乙烯醇羧乙烯聚合物、聚乙烯醇、葡萄聚糖、硬葡聚糖(scleroglucans)、甘露聚糖、海藻酸及其衍生物、聚酸酐、聚胺基酸、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉鹽、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基醯胺、甲基丙烯酸鉀/二乙烯苯共聚物、澱粉及其衍生物、β-環糊精、具直鏈或支鏈的糊精衍生物、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、及纖維素衍生物。較佳地，控制釋放聚合物為羥丙基甲基纖維素。
由於本發明製劑具有降低或減少之不利副作用，其可遞送較高劑量之雙醋瑞因而不增加如腹瀉等副作用。具體言之，相較於市面上之雙醋瑞因藥物(如Artrodar®，每日一次或二次50毫克劑量，總共每日50或100毫克)，本發明製劑可對病患投予較高劑量，且可含有至少約75毫克、較佳約75至200毫克、更佳約75至100毫克之雙醋瑞因或其衍生物，藉此於單一劑量內增強治療效果。
另一方面，本申請案之發明人發現，相較於Artrodar®(含有50毫克雙醋瑞因之立即釋放製劑)，含有至少約75毫克之雙醋瑞因的製劑可更有效地降低尿酸血中濃度。因此，本發明製劑包含較佳至少約75毫克、更佳約75至200毫克、最佳約75至100毫克之雙醋瑞因或其類似物。
於一溶離試驗中，當根據美國藥典(USP)儀器II(槳)，在37℃下900毫升之pH 6.8磷酸鹽溶液中，以50轉/分鐘之轉速進行測量時，本發明之控制釋放製劑較佳具有以下體外溶離速率：於1小時後，釋放約30%至約45%、較佳為約35%至約40%之雙醋瑞因；於4小時後，釋放約50%至約60%之雙醋瑞因；於8小時後，釋放約60%至約75%、較佳為約65%至約75%之雙醋瑞因；且於16小時後，釋放不少於約80%之雙醋瑞因，以重量百分比計。
於一實施態樣中，當投藥予個體時，本發明控制釋放製劑可提供以下藥物動力學參數之至少一者：(i)大黃酸之最高血中濃度值(Cmax)高於5.0微克/毫升；(ii)大黃酸之血中濃度-時間曲線下面積(AUC0-t或AUC0-∞)高於35.0微克．小時/毫升；(iii)於進食條件下，經口投藥予該個體後，大黃酸達最高血中濃度的時間(Tmax)為約3至4.5小時；以及(iv)大黃酸之血中濃度值高於2.8微克/毫升達至少4小時。相較於習知立即釋放製劑，展現以上藥物動力學參數之製劑具有降低之不利副作用、降低之食物效應、提升之生體可利用率、及/或較好的降低血中尿酸濃度的效果。
較佳地，該製劑為每日一次施用(即，每日服用一次)之控制釋放製劑。
由於本發明製劑具有上述優點，其在使用於治療雙醋瑞因具有療效的所有疾病時皆是有益的。這些疾病包括，但不限於高尿酸血症、與高尿酸血症有關之代謝性疾病、骨性關節炎、以及第二型糖尿病。與高尿酸血症有關之代謝性疾病包括，但不限於急性痛風、慢性痛風、痛風性關節炎、痛風發作、尿酸性腎石病、痛風性腎病、心血管疾病(例如高血壓及動脈硬化)、肥胖、慢性腎病、及胰島素抗性。
該製劑可用於在個體中減少由高尿酸血症誘發之痛風性關節炎 及痛風發作的發炎效應；及/或溶解腎結石；及/或降低由高尿酸血症誘發之急性發炎性關節炎的復發率；及/或減緩尿酸鹽腎病變之進展。
於一實施態樣中，該製劑可進一步包含一或多種其他的治療劑，例如抗發炎劑或降尿酸鹽劑，以增強雙醋瑞因之治療效果。抗發炎劑的例子包括，但不限於非類固醇抗發炎藥物(NSAID)、皮質類固醇及秋水仙鹼。降尿酸鹽劑之例子包括，但不限於黃嘌呤氧化酶抑制劑、排尿酸劑(uricosuric agent)、尿酸鹽氧化酶、尿鹼化劑(urinary alkalinizer)、及非諾貝特(fenofibrate)。
本發明亦提供一種於個體中降低尿酸血中濃度之方法，包含向有需要之個體投予一含有雙醋瑞因或其類似物的製劑。
用於此方法之製劑可具有與前述本發明製劑相同之結構、組成及其他性質。或者，適用於此方法之製劑可具有不同之結構與組成，只要在投予個體時，可提供以下藥物動力學參數之至少一者即可：(i)大黃酸之最高血中濃度值(Cmax)高於5.0微克/毫升；(ii)大黃酸之血中濃度-時間曲線下面積(AUC0-t或AUC0-∞)高於35.0微克．小時/毫升；(iii)於進食條件下，經口投藥予該個體後，大黃酸達最高血中濃度的時間(Tmax)為約3至4.5小時；以及(iv)大黃酸之血中濃度值高於2.8微克/毫升達至少4小時。
於另一實施態樣中，使用於本方法之製劑含有至少約75毫克、較佳約75至200毫克、更佳約75至100毫克之雙醋瑞因或其類似物。
茲以下列具體實施態樣進一步例示說明本發明。其中該些實施態樣僅係提供用於例示目的，而非用以限制本發明之範疇
[製備實施例]製備含有雙醋瑞因之控制釋放製劑
依據表1(a)及表1(b)製備10種含有75或100毫克雙醋瑞因之控制釋放錠劑。所製得之錠劑係使用於以下體內試驗。
Figure 104112910-A0202-12-0009-4
Figure 104112910-A0202-12-0010-5
[實施例1]雙醋瑞因控制釋放製劑之溶離試驗
於此實施例中，依據美國藥典(USP)儀器II(槳)進行溶離。使用pH 6.8磷酸鹽(PBS)溶液作為溶離介質。於適當時間間隔採取樣本，並以高效能液相層析(HPLC)分析雙醋瑞因含量。
表2整理本發明錠劑A及F之溶離原始數據，第1圖顯示溶離曲線。
Figure 104112910-A0202-12-0011-6
[實施例2]人類URAT1依賴性尿酸吸收試驗
尿酸主要係經由尿液排泄而排除，且高達90%經過濾之尿酸鹽會被再吸收。一般認為尿酸鹽的排泄率降低會提高血中尿酸的量，進而導致高尿酸血症。URAT1(尿酸鹽轉運蛋白1，SLC22A12基因)是負責尿酸鹽之細腎管吸回作用(tubular reabsorption)的主要轉運蛋白，且被認為是調控血中尿酸鹽量的主要機制。URAT1已被認為在基因上與尿酸鹽量有所關連，且抑制URAT1可降低血中尿酸。
於此試驗中，建立體外試驗方法以研究於暫時轉染之HEK293T細胞(含有URAT1轉運蛋白的人類胚胎腎293細胞)中，由hURAT1所調控之尿酸[8-14C]吸收的情形。
於培養經轉染之HEK293T細胞達24至72小時後，將其再次種於微盤中。在細胞覆蓋微盤達至少12小時後，移除培養液並清洗細胞， 並培養於100微升不含氯之HBSS緩衝液中達5至10分鐘。移除緩衝液，並於細胞中添加有或無大黃酸(4種劑量：30、10、3.3及1.1微莫耳濃度)之含50微莫耳濃度尿酸[8-14C](0.13微居禮/孔)的50微升(每孔)不含氯之HBSS緩衝液，於37℃下培養5分鐘。在培養終了時，停止尿酸[8-14C]吸收。清洗細胞3次，添加每孔50微升之100毫莫耳濃度之氫氧化鈉以溶解細胞，並以600轉/分鐘之轉速攪拌達至少20分鐘。收集溶胞產物，並添加每孔200微升之Ultima Gold® XR閃爍液(scintillation fluid)，再於600轉/分鐘之轉速下攪拌混合物達10分鐘。最後，針對微盤進行計數。結果顯示於第2圖。
如第2圖所示，在3.3及10微莫耳濃度下，大黃酸抑制尿酸吸收達49.4%±22.2%，且在30微莫耳濃度下，達79.3%±1.5%。在URAT1抑制中，大黃酸的IC50值為10微莫耳濃度，相當約2.8微克/毫升。維持血中大黃酸濃度超過2.8微克/毫升可具有降低尿酸的效果。
此試驗說明雙醋瑞因或其類似物可經由抑制URAT1而降低血中尿酸，因此可用於治療高尿酸血症及與高尿酸血症相關之代謝性疾病。
[實施例3]藥物動力學試驗
以雙醋瑞因立即釋放製劑(Artrodar® 50毫克膠囊)與3種不同劑量之本發明雙醋瑞因控制釋放製劑，在進食條件下，針對健康的男女性志願受試者進行第一期/隨機/開放性/單一劑量/4組治療方式/4種順序/4個時段/交叉設計的藥物動力學試驗。
方法：針對健康的男女性志願受試者，以經口投藥方式，使用Artrodar® 50毫克膠囊與3種不同劑量(75、100及200毫克)之控制釋放製劑進行四向(4-way)交叉比較的藥物動力學試驗。以7天的洗滌時間(washout period)分隔不同的治療程序。
試驗對象：符合所有試驗進用標準、且未符合任何排除標準的 健康志願受試者。
程序：以隨機方式，比較不同劑量及製劑下施用雙醋瑞因的效果，且在不同治療時段間安排有7天的洗滌時間。將如表3所示的治療順序之一者隨機分配予受試者。試驗起始於篩選訪視(screening visit)，惟有符合資格的受試者參與試驗。
Figure 104112910-A0202-12-0013-8
不同製劑及劑量間的比較係基於受試者本身的比較，而非受試者與受試者之間的比較。7天的洗滌時間經評估足以避免前一段治療方式之持續作用的效果。
依據非分區方法(non-compartment method)來決定及計算有效性/藥物動力學評估的統計方法，包括依計畫書群體(per-protocol population；PP population)之血中大黃酸的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax及Tmax。使用變異數分析(ANOVA)計算AUC0-t、AUC0-∞、Cmax及Tmax。另外使用非參數測試法(Wilcoxon test)分析Tmax。
對於曾經服用過至少一個劑量之試驗藥物的所有受試者進行安全性評估。研究人員經由案例紀錄表或受視者之自願性報告而獲得及紀錄所有觀察到的不良事件(AEs)，包括其強度及與研究藥品之間 的關係。針對所有不良事件，研究人員獲得充分的資訊，足以決定不良事件的結果，以及其是否符合任何的嚴重性標準。持續追蹤所有的不良事件，直至其獲得解決或達到研究人員可接受的穩定程度。
藥物動力學試驗結果顯示於表4、表5及第3圖。共23位受試者接受篩選，其中16位受試者隨機分配至各試驗。共有13位受試者完成整個試驗(4個時段)，以評估依計畫書群體之藥物動力學數據。下表僅列出自完成試驗受試者所獲得之數據。
Figure 104112910-A0202-12-0014-9
Figure 104112910-A0202-12-0014-10
安全性結果顯示於表6。沒有嚴重或重大不良事件或死亡的案例。在試驗過程中，最常見的不良事件為腹瀉，接著是噁心、嘔吐、紅疹、血中肌胺酸磷酸激酶增加、接觸性皮膚炎、低血壓及嗜睡。在50毫克膠囊與75及100毫克錠劑間，腹瀉的狀況幾乎是一樣的。所有 不良事件的強度是輕微的，且最終皆獲解決。結論是50毫克Artrodar®膠囊與75、100及200毫克劑量的錠劑都是可安全服用的。
Figure 104112910-A0202-12-0015-11
以上結果顯示，本發明控制釋放製劑顯現高於5.0微克/毫升的大黃酸Cmax值，高於35.0微克．小時/毫升之大黃酸AUC0-t或AUC0-∞值、以及約3至4.5小時之Tmax值。此外，本發明製劑提供高於2.8微克/毫升之大黃酸血中濃度(實施例2中之治療有效濃度)達至少4小時(治療方式B：4.2小時；治療方式C：7小時；治療方式D：12.7小時)，且相較於市面上立即釋放製劑，具有較高之生體可利用率，具有高於約10%的劑量標準化AUC及Cmax值。經發現，AUC及Cmax值大致隨增加的雙醋瑞因劑量而成比例增加。
75毫克與100毫克之控制釋放製劑與50毫克之立即釋放製劑具有類似的耐受性，但200毫克劑量則顯示有較高的腸胃不良事件發生率。因此，相較於Artrodar®製劑，本發明製劑在75毫克及100毫克的較高劑量下展現出改善的安全性，並因而提供降低的不利副作用。這使病患能以每日一次75毫克或100毫克的較高劑量進行治療，而不會 提高副作用。
於進食條件下，在服用本發明錠劑之群組中，平均血中大黃酸達到最高濃度的時間約為3.62小時至4.16小時，而在服用Artrodar®膠囊之群組中則為5小時。經報導，在禁食條件下，於健康受試者中，經口投藥50毫克單一劑量之雙醋瑞因的Tmax值為2.4小時，但在進食條件下則增加至5.2小時(Petitjean et al.,Clinical Pharmacokinetics,November 1998,Volume 35,Issue 5,pp 347-359)。相較於Artrodar®膠囊，於進食條件下，本發明製劑被人體吸收的速度較快，因此具有較低的食物效應。
[實施例4]血中尿酸試驗
於進食條件下，在健康志願受試者中進行雙醋瑞因立即釋放製劑(Artrodar® 50毫克膠囊)與3種不同劑量之本發明雙醋瑞因控制釋放製劑的血中尿酸降低評估試驗。
在實施例3的藥物動力學試驗中，50毫克Artrodar®與3種不同劑量之本發明錠劑(75、100及200毫克)對健康志願受試者於進食條件下的血中尿酸的影響亦經後續的意圖治療(intent-to-treat，ITT)分析。共15名受試者接受分析。以配對t檢定(paired t-test)分析法比較治療前後的血中尿酸濃度。
結果顯示於第4圖。於治療方式A(50毫克Artrodar®)後，血中尿酸濃度與治療前相較並無明顯差異。然而，於治療方式B後，血中尿酸濃度與治療前相較為降低。治療方式C及治療方式D亦顯示同樣結果。這種在降低血中尿酸方面的差異可能是起因於大黃酸維持在有效血中濃度高於2.8微克/毫升的持續時間不同。如第3圖所示，治療方式A僅短暫地達到高於2.8微克/毫升的大黃酸血中濃度，不足以發揮降低尿酸的效果。
此試驗顯示本發明控制釋放製劑在高於75毫克的不同劑量下大 幅減少血中尿酸。
上述實施例僅係用以例示說明本發明之原理及功效，而非用於限制本發明。任何熟於此項技藝之人士均可在不違背本發明之技術原理及精神的情況下，對上述實施例進行修改及變化。因此，本發明之權利保護範圍應如後述之申請專利範圍所列者。
Figure 104112910-A0202-11-0002-12

Claims (9)

  1. 一種包含立即釋放層及持續釋放層之控制釋放製劑之用途，係用於製造於個體中降低尿酸血中濃度藥劑，其中當將該製劑投予所述個體時，其可提供大黃酸(rhein)之血中濃度值高於2.8微克/毫升達至少4小時，以及其中該立即釋放層包含，以該立即釋放層之總重計，5%至60%重量百分比之選自以下群組的化合物：雙醋瑞因(diacerein)、大黃酸、單乙醯基大黃酸、及其醫藥上可接受鹽類；30%至95%重量百分比之填充劑；0.1%至20%重量百分比之黏合劑，0.1%至20%重量百分比之崩散劑；及0.01%至5%重量百分比之潤滑劑；且該持續釋放層包含，以該持續釋放層之總重計，5%至60%重量百分比之選自以下群組的化合物：雙醋瑞因、大黃酸、單乙醯基大黃酸、及其醫藥上可接受鹽類；1%至60%重量百分比之控制釋放聚合物；1%至70%重量百分比之填充劑；0.01%至5%重量百分比之潤滑劑；其中所述化合物於該立即釋放層中對其於該持續釋放層中的重量比例為2：1至1：9；其中所述個體罹患選自以下群組之疾病：高尿酸血症、與高尿酸血症有關之代謝性疾病、骨性關節炎、以及第二型糖尿病；以及其中該個體係人類。
  2. 如請求項1之用途，其中該控制釋放聚合物係選自以下群組：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、卡波姆、羧甲基纖維素鈉鹽、黃原膠(xanthan gum)、瓜爾膠(guar gum)、刺槐豆膠、聚乙烯乙酯、聚乙烯醇羧乙烯聚合物、聚乙烯醇、葡萄聚糖、硬葡聚糖(scleroglucans)、甘露聚糖、海藻酸及其衍生物、聚酸酐、聚胺基酸、羧甲基纖維素、交聯羧甲 基纖維素鈉鹽、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基醯胺、甲基丙烯酸鉀/二乙烯苯共聚物、澱粉及其衍生物、β-環糊精、具直鏈或支鏈的糊精衍生物、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、纖維素衍生物、及其組合。
  3. 如請求項1之用途，其中該製劑包含至少約75毫克之雙醋瑞因。
  4. 如請求項1之用途，其中當將該製劑投予所述個體時，其可提供以下藥物動力學參數之至少一者：(i)大黃酸之最高血中濃度值(Cmax)高於5.0微克/毫升；(ii)大黃酸之血中濃度-時間曲線下面積(AUC0-t或AUC0-∞)高於35.0微克．小時/毫升；以及(iii)於進食條件下，經口投藥予該個體後，大黃酸達最高血中濃度的時間(Tmax)為約3至4.5小時。
  5. 如請求項1之用途，其中該製劑為每日施用一次之控制釋放製劑。
  6. 一種具降低之不利副作用的控制釋放製劑，包含一立即釋放層及一持續釋放層，其中該立即釋放層包含以該立即釋放層之總重計，5%至60%重量百分比之選自以下群組的化合物：雙醋瑞因、大黃酸、單乙醯基大黃酸、及其醫藥上可接受鹽類；30%至95%重量百分比之填充劑；0.1%至20%重量百分比之黏合劑；0.1%至20%重量百分比之崩散劑；及0.01%至5%重量百分比之潤滑劑；且該持續釋放層包含，以該持續釋放層之總重計，5%至60%重量百分比之選自以下群組的化合物：雙醋瑞因、大黃酸、單乙醯基大黃酸、及其醫藥上可接受鹽類；1%至60%重量百分比之控制釋放聚合物；1%至70%重量百分比之填充劑；及0.01%至5%重量百分比之潤滑劑；且其中所述化合物於該立即釋放層中對其於該持續釋放層中的重量比例為2：1至1：9。
  7. 如請求項6之製劑，其中該控制釋放聚合物係選自以下群組：羥 丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、卡波姆、羧甲基纖維素鈉鹽、黃原膠(xanthan gum)、瓜爾膠(guar gum)、刺槐豆膠、聚乙烯乙酯、聚乙烯醇羧乙烯聚合物、聚乙烯醇、葡萄聚糖、硬葡聚糖(scleroglucans)、甘露聚糖、海藻酸及其衍生物、聚酸酐、聚胺基酸、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉鹽、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基醯胺、甲基丙烯酸鉀/二乙烯苯共聚物、澱粉及其衍生物、β-環糊精、具直鏈或支鏈的糊精衍生物、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、纖維素衍生物、及其組合。
  8. 如請求項6之製劑，其中當將該製劑投予所述個體時，其可提供以下藥物動力學參數之至少一者：(i)大黃酸之最高血中濃度值(Cmax)高於5.0微克/毫升；(ii)大黃酸之血中濃度-時間曲線下面積(AUC0-t或AUC0-∞)高於35.0微克．小時/毫升；(iii)於進食條件下，經口投藥予該個體後，大黃酸達最高血中濃度的時間(Tmax)為約3至4.5小時；以及(iv)大黃酸之血中濃度值高於2.8微克/毫升達至少4小時。
  9. 如請求項6之製劑，其係每日施用一次之控制釋放製劑。
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