KR102438395B1

KR102438395B1 - 발프로산을 포함하는 지연 방출 약제학적 제제, 및 그의 용도

Info

Publication number: KR102438395B1
Application number: KR1020187031904A
Authority: KR
Inventors: 닐스 오베 구스타프손; 한스 로저 마커스 마르텐손; 니클라스 베르그; 요나스 파예르손 살조; 스베르커 예른
Original assignee: 세레노 사이언티픽 에이비
Priority date: 2016-04-08
Filing date: 2017-04-10
Publication date: 2022-08-30
Also published as: RU2760304C2; KR20180127480A; WO2017175013A1; IL262163B2; IL262163A; ZA201806766B; ES2969021T3; MX2018012224A; CN109414423A; CA3018043A1; EP3439649B1; EP3439649C0; US20230120670A1; BR112018070626A2; JP2019510834A; AU2017246697B2; US11395808B2; IL262163B1; JP6985368B2; RU2018137399A

Abstract

발프로산 (VPA) 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하나 이상의 제 2 산을 포함하고, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 하나 이상의 성분을 가지는 약제학적 제제가 여기서 제공된다. 또한 그러한 제제의 용도가 제공된다.

Description

발프로산을 포함하는 지연 방출 약제학적 제제, 및 그의 용도

본 발명은 일반적으로 신규한 약제학적 조성물 및 그의 의학 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 발프로산 (VPA) 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 특이적 약제학적 제제, 및 혈전 형성의 치료 또는 예방에서의 및 내인성 혈관 피브린분해 향상 또는 정상화에서의 그의 용도에 관한 것이다.

일견하여 이전에 공개된 문서의 본 명세서에서의 나열 또는 논의는 그 문서가 선행기술의 일부이거나 통상의 일반적 지식임을 인정하는 것으로 반드시 받아들여져서는 안된다.

심혈관 질환은 서방 세계에서 질병률 및 사망률의 주요 원인이고 또한 지난 몇 십년 동안 선진국에서 급격히 증가하는 문제가 되었다. 추정되는 8천만 미국 성인(셋 중 하나)는 심혈관 질환 (CVD)의 하나 이상의 발현, 가령 고혈압, 관상 동맥 심장 질환, 심장 부전, 또는 뇌졸중을 가진다. 사망률 데이터는 CVD가 미국에서 2005년에 모든 사망의 35%에서의 사망 기저 원인이었고, 대부분은 심근경색, 뇌졸중, 또는 그의 합병증에 관련되었음을 나타낸다. 급성 심혈관 문제를 격는 많은 환자가 적어도 하나의 주요 위험 인자, 가령 흡연, 비정상 혈액 지질 수준, 고혈압, 당뇨병, 복부 비만 및 낮은-등급 염증에 이전 노출을 가진다.

병리생리학적으로, 심근경색 및 허혈성 뇌졸중의 주요 문제는 동맥 혈관 벽 내 혈전 형성으로 인한 영양 혈액 공급의 돌연한 중단에 의해 유발된다. 대부분의 경우, 혈전 형성은 민감한 아테롬성 동맥 경화증 플라크의 파열에 의해 침전되고, 이는 혈소판 및 혈장 응고 시스템의 화학제를 노출시킨다. 활성화된 혈소판은 응고-생성된 피브린에 의해 무장한 혈소판 플러그를 형성하여 혈류를 막을 때까지 혈관 벽내에서 확장하는 혈전을 형성하고, 이는 저산소 조직 손상 (소위 경색)을 유발한다. 따라서, 혈전심혈관 문제는 두 개의 별개의 공정, 즉 한편으로는 혈관벽의 장기 혈관 아테롬성 동맥 경화증의 느린 진행, 및 다른 한편으로는 급속한 혈류 중단을 유발하는 돌발적 급성 혈전 형성의 결과로서 발생한다. 이론에 속박되는 것을 원하지 않으면서, 본 발명은 오로지 후자인 공정에 관한 것이다.

최근, 혈전증문제에 대한 중요한 위험 인자로서 염증이 인식되었다. 혈관 염증은 아테롬성 동맥 경화증 혈관벽의 특징적 특성이고, 염증성 활성은 혈관내 응고를 파열하고 개시하는 아테롬성 동맥 경화증 플라크의 민감성의 강한 결정자이다. 또한, 전신성 염증을 동반한 자가면역 병태, 가령 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창 및 상이한 형태의 맥관염은, 심근경색 및 뇌졸중의 위험을 현저히 증가시킨다.

심혈관 문제를 예방하고 치료하는 종래의 접근법은 다음을 표적으로 한다: 1) 원인 아테롬성 동맥 경화증 공정의 진행 지연; 2) 플라크 파열의 경우 혈전 형성 예방; 또는 3) 급성 혈전 흐름 폐색의 직접적 제거. 간단히, 항아테롬성 동맥 경화증 치료는 일반적 위험 인자의 영향을 조절하는 것을 목표로 하고 식이 권장, 체중 감소, 운동, 금연, 콜레스테롤 및 혈압 관리 등을 포함한다.

혈전 형성 예방은 혈소판 활성화 및/또는 집적을 저해하는 항혈소판 약물의 사용에 주로 의존하지만, 또한 어떤 경우, 경구 항응고제 가령 와파린과 함께 혈전색전 예방을 포함한다. 급성 죽상혈관 문제의 예전 치료는 혈전용해제 가령 재조합 조직-타입 플라스미노겐 활성화제에 의한 혈전의 직접적 약리학적 분해 또는 폐색된 혈관의 피하 기계적 확장을 필요로 한다.

다중-표적 항-아테롬성 동맥 경화증 요법 및 항혈소판제에 의한 혈전 예방은 심근경색 및 허혈성 뇌졸중 발병을 감소시켰음에도 불구하고, 그러한 문제는 여전히 주요 집단 건강 문제로서 남아 있다. 이는 심혈관 위험 인자를 갖는 환자에서, 이들 예방적 조치는 죽상혈관 문제의 발병을 완전히 예방하기에는 불충분한다는 것을 나타낸다.

유사하게, 순환의 정맥측 혈전증 병태, 그리고 색전 합병증 그의 가령 폐 색전증은, 여전히 상당한 질병률 및 사망률을 유발한다. 정맥 혈전증은 상이한 임상적 증상을 가지고 혈소판 활성화 대 혈장 응고의 상대적 중요성은 다소 상이하며, 후자는 정맥 혈전증에서 더 우세하다. 그러나, 이들 차이에도 불구하고, 혈전 혈관 폐색을 유발하는 주요 원인 메카니즘은 동맥 순환에 대해 작용하는 것과 유사하다. 또한, 비록 그렇게 아테롬성 동맥 경화증과 비관련되지만, 정맥 혈전증 위험은 일반적 심혈관 위험 인자, 가령 염증 및 대사 일탈와 관련되어 있다.

종합하면, 기존 요법 및 일반적 위험 인자 관리는 동맥 및 정맥 순환 모두에서의 혈전증문제에 대해 불충분한 보호를 제공하고, 그러한 문제의 심각한 결과를 반전시킬 수 없다. 이로 인해, 신규한 예방적 및 치료적 표적, 특히 이상적으로는 증상이 나타나지 않은 초기 단계에서 유해 조직 허혈증을 예방할 수 있는 더욱 효과적인 접근법의 개발에 대한 필요성이 생긴다.

흥미롭게도, 건강한 개인에서, 예방적 조치에도 불구하고 맥관구조에서 응고 공정이 발생하면 활성화될 수 있는 천연 "방어 최후 라인" 시스템이 존재한다는 것이 발견되었다. 간단히, 순환 동맥 및 정맥측 모두에서 혈전증메카니즘의 개시는 혈관 (내피)의 최내 세포층의 활성화를 유발하고, 그 결과 세포는 다량의 혈전-용해 물질 조직-타입 플라스미노겐 활성화제 (t-PA)를 신속히 방출한다. 이는 임상적 혈전용해 요법 (즉 재조합 t-PA 투여)와 유사한 수준까지 관강내 t-PA 수준을 증가시키지만, 이 내부 반응의 강도는 극히 신속한 작용 온셋으로 인해 100배 더 크다.

축적된 임상적, 역학적, 및 실험 데이터는, 혈관 벽의 이 혈전보호 기능이 온전하면, 혈류-중단 혈전 형성에 대항하여 강력한 방어를 제공한다는 것을 뒷받침한다. 그러나, 불행히도, 혈전증문제에 대한 증가된 민감성을 갖는 몇몇 병태에서 급성 t-PA 방출 능력이 손상된다. 이들은 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 복부 비만, 흡연, 좌식 생활습관, 및 낮은-등급 염증을 포함한다. 이러한 손상은 내피 세포 내 피브린분해 활성화제의 감소된 생성 및 따라서 이의 감소된 이용가능성으로 인한 것일 가능성이 가장 크다.

또한, 내인성 피브린분해 반응의 효율은 죽상혈관 발생, 가령 아테롬성 동맥 경화증에 대해 위험이 증가된 환자에서 감소된다는 것을 입증하였다 (Osterlund, B., et al. Acta Anaesthesiol Scand 52, 1375-1384 (2008), Newby, D.E., et al. Circulation 103, 1936-1941 (2001)). 최근 데이터는, 이 상태에서의 억제된 t-PA 생산 이면에는 염증이 원인 병인 메커니즘일 수 있다고 암시한다. 우리는 염증성 시토킨 종양 괴사 인자 알파 (TNF-알파) 및 인터루킨-1 베타 (IL-1b)에의 노출 증가가 t-PA 전사의 현저한 억제를 유발한다는 것을 입증하였다 (Ulfhammer, E., et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 4, 1781-1789 (2006), Larsson, P., et al. Thromb Res 123, 342-351 (2008)). 흥미롭게도, 아테롬성 동맥 경화증 플라크는 혈관벽 내 국소적, 잠재적으로 심한, 염증성 활성화와 관련된다고 공지되어 있고, 이 염증성 환경은 높은 피브린분해 능력을 유지하는 것이 중요한 맥관구조의 특이적 영역에서의 피브린분해 반응을 저해하고, 따라서 혈전증문제 위험을 증가시킨다고 생각된다. 유사하게, 전신성 염증성 병태 (예를 들어 자가면역 질환 및 대사 증후군)에 걸린 환자에서의 혈전증문제 발병 증가는, t-PA 합성 및/또는 플라스미노겐 활성화제 저해제 1 (PAI-1)의 증가된 수준에 대해 순환 프로-염증성 시토킨의 억제적 효과와 또한 관련될 수 있을 가능성이 또한 있다.

이러한 배경에 대해, 임상적 혈전증문제 발병을 감소시키는 대안적 제 4 접근법은 그의 기능 부전에 걸린 환자에서 피브린분해 '방어의 최후 라인' 시스템의 능력을 회복시켜야 한다. 피브린분해 능력의 위험 인자-관련 감소를 갖는 개체에서 기저 그리고 자극된 내인성 피브린분해를 증가시키기 위한 용이한 수단을 찾기 위한 광범위한 노력이 행해져 왔다. 그러나, 예를 들어 스타틴 및 레티노산을 사용하여 t-PA 합성을 완화시키는 이전의 노력은 실망스러웠다. t-PA 활성의 천연 발생 저해제 가령 플라스미노겐 활성화제 저해제-1 (PAI-1) 및 카복시펩티다제 U (CPU)를 저해함에 의한 피브린분해를 증가시키는 다른 수단은 또한 주로 제한된 약물능력, 가령 약물 후보의 열악한 약물동력학적 특성으로 인해 성공적이지 못했다.

t-PA의 피브린분해 활성은 t-PA 분자에 대한 복합체-결합을 통해 플라스미노겐 활성화제 저해제 1 (PAI-1)에 의해 저해된다. 그의 항피브린분해 효과로 인해, PAI-1는 혈전을 용해시키는 능력을 감소시키고 이에 의해 임상적 혈전증문제 위험을 증가시킨다 (Hrafnklsdottir et al., J. Thromb. Haemost., 2, 1960-8 (2004) 참조).

PAI-1은 혈장에서 낮은 농도 (대표적으로 오전 샘플에서 대략 5-10 ng/mL)로 순환하지만, 집단 혈장에서 PAI-1 농도는 뚜렷한 오른쪽 방향 왜곡 분포를 나타낸다. 일반적으로, 순환 PAI-1 수준은 나이와 함께 증가한다. 상승된 PAI-1 수준은 혈전증문제에 걸리기 쉽다. 개별 스케일에서, 100 ng/mL 위 수준은 심지어 다른 전통적인 위험 인자의 부재에서 심혈관 문제에 대해 상당한 위험 인자를 구성한다고 고려된다. 또한, 비만-관련 대사 장애 가령 타입-2 당뇨병 및 대사 증후군에 걸린 환자에서 상승된 PAI-1 수준이 빈번히 발견된다.

PAI-1의 순환 수준은 도 1에서 예시된 바와 같이 대략 06:00 시간에서 피크 수준 및 대략 16:00 시간에서 저점을 갖는, 현저한 24시간 주기 편차를 나타낸다 (또한, 예를 들어, Scheer 및 Shea, Blood (2014) 참조). 예상되는 바와 같이, 오전 PAI-1 증가는 혈전증문제, 가령 심근경색에 대한 일시적 피크 발병과 일치한다.

비만 및/또는 대사 증후군에 걸린 환자는 도 1에서 예시된 바와 같이 높은 순환 PAI-1 수준 및 강화된 24시간 주기 피크를 가진다. 혈장 농도는 대표적으로 이들 환자 내 오전 샘플에서 15 - 60 ng/mL 사이 범위이지만, 수준은 현저한 양성 왜곡으로 비-정상으로 분포된다. 오전 샘플에서의 100 - 500 mg/mL 사이 혈장 PAI-1 수준은 대사 증후군에 걸린 비만 환자에서 종종 관찰된다. 따라서, 비만 및/또는 대사 증후군에 걸린 환자는 t-PA 작용에 대한 PAI-1 저해 효과로 인해 혈전증문제를 격을 위험이 특히 있다.

따라서, PAI-1를 낮추어 심혈관 문제를 예방하고 특히 그의 혈장 농도의 이른 오전 상승을 제거하는 것이 흥미롭다. 이 접근법은 이론적으로 비만 및/또는 대사 증후군에 걸린 환자에서 심지어 더욱 효과적이다.

본발명자들은 발프로산 (VPA), 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 특정의 약제학적 제제가, 이들 활성 성분의 방출 지연을 가능하게 하고, 이는 결국 그러한 제제가 PAI-1 저해에 기초한 치료에서의 사용에 대해 이상적으로 적합하도록 만든다는 것을 이제 놀랍게도 발견하였다.

따라서, 그러한 제제 투여는 VPA, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 대사물의 혈장 수준이, PAI-1 피크 혈장 수준과 일치하는 것을 가능하게 할 수 있고, 이는 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태의 치료 또는 예방에서의 유리한 효과를 가능하게 한다.

WO 2012/120262는 국소 또는 전신성 염증에 의해 손상된 내인성 피브린분해 향상 또는 정상화에서의 발프로산을 포함하는 HDAC 저해제의 사용을 논의한다. 그러나, WO 2012/120262는 HDAC 저해제가 PAI-1 작용을 저해할 수 있다는 어떠한 암시도 제공하지 않고, 따라서 PAI-1 피크 수준에 대응하는 (즉 감소시키는), 따라서 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태에 대한 치료를 제공하는 제제 개발을 암시하지 않는다.

US2007/0232528A1는 장애 가령 암의 치료에서의 사용을 위한 발프로산을 포함하는 제어된 방출 제제를 기술한다. 이들 제제는 PAI-1의 피크 수준에 대응하기 위해 효과적이도록 만드는 방식으로 설계되어 있지 않다.

본 발명은 피브린 분해 또는 절단 (또한 피브린분해로 불리는), 및 더욱 특히 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태 (예를 들어 혈전 형성)의 치료 또는 예방에서 발프로산 (VPA), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 그러한 방법에서의 사용을 위해 적합한 방식으로, VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 방출을 지연하도록 제제화된 약제학적 조성물을 제공한다.

의학 치료

여기서 기술된 바와 같은, VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 그 자체가 t-PA의 저해제인 PAI-1 활성을 저해 (예를 들어 PAI-1의 수준 감소을 통해)할 수 있다고 발견되었다. 결과로서, VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, t-PA 효과를 증가시킬 수 있고, 따라서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태의 치료 또는 예방에서의 사용용이다.

특히, VPA로 처리된 사람 개체는 PAI-1의 감소된 순환 수준을 가진다는 것을 예상외로 발견하였다. 건강한 사람 순환 혈장에서 PAI-1의 수준은 VPA 치료 후 50% 초과만큼 및 관상 동맥 아테롬성 동맥 경화증에 걸린 환자에서 약 45% 만큼 상당히 감소되었고, 이 결과는 여기서 제공된 실시예 1에서 추가로 기술된다.

배양된 내피 세포 (혈장 PAI-1의 생산자로 생각되는 것 중 하나)로부터의 인 비트로 데이터는 VPA 치료 후 PAI-1 mRNA 수준의 감소를 보이지 않고, 다소 작지만 PAI-1 생산의 상당한 30% 증가를 보이는 것을 고려하여, VPA 치료가 사람에서 PAI-1의 혈장 수준을 낮춘다는 발견은 예상외였다. 이들 연구는 또한 돼지 (Svennerholm et al., PLoS 1. 2014 May 12; 9(5):e97260. doi: 10.1371/journal.pone.0097260. eCollection 2014 참조) 또는 마우스 (Larsson, Alwis et al, J Thromb Haemost. 2016 Dec, 14 (12):2496-2508) 내 인 비보 모델에서 혈장 PAI-1에 대한 VPA의 어떠한 효과도 검출하지 않았다.

본 발명의 제 1 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 발프로산 (VPA), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 투여량을, VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가, 상기 환자에서의 상기 환자에서의 최대 혈장 농도 (Cmax)의 4 시간 전 내지 1 시간 후의 기간 동안 발생하도록, 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

대안적 본 발명의 제 1 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 약제의 제조에서의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용이 제공되고, 여기서 상기 치료는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 투여량을, VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가, 상기 환자에서의 상기 환자에서의 최대 혈장 농도 (Cmax)의 4 시간 전 내지 1 시간 후의 기간 동안 발생하도록, 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

추가의 대안적 본 발명의 제 1 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 이를 필요로 하는 환자에서 치료 또는 예방하는 방법이 있고, 이 방법은 치료적으로 효과적인 양의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 투여량을, VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가, 상기 환자에서의 상기 환자에서의 최대 혈장 농도 (Cmax)의 4 시간 전 내지 1 시간 후의 기간 동안 발생하도록, 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

숙련가는 본 발명의 특정 양상의 구체예에 대한 언급은 본 발명의 그러한 양상의 모든 다른 구체예에 대한 언급을 포함한다고 이해한다. 이와 같이, 본 발명의 어느 양상의 어느 하나 이상의 구체예는 여기서 제공된 본 발명의 개시물로부터 이탈 없이 더욱 특정의 구체예를 형성하기 위해, 어느 하나 이상의 다른 그러한 구체예와 조합될 수 있다.

여기서 사용된, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태에 대한 언급은 특히 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 지칭한다.

본 발명의 제 1 양상의 특정의 구체예에서, 상기 환자에서의 VPA, 또는 그의 염 (예를 들어 약제학적으로 허용가능한 염) 및/또는 대사물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는, 상기 환자에서의 최대 혈장 농도 (Cmax)의 4 시간 이전 내지 상기 환자에서의 최대 혈장 농도 (Cmax)의 시간까지의 기간 동안 발생한다.

본 발명의 제 1 양상의 또다른 특정의 구체예에서, 상기 환자에서의 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는, 상기 환자에서의 최대 혈장 농도 (Cmax) 3 시간 이전 (예를 들어 2 시간 이전) 내지 1 시간 후까지의 기간 동안 발생한다.

본 발명의 제 1 양상의 더욱 특정의 구체예에서, 상기 환자에서의 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는, 상기 환자에서의 최대 혈장 농도 (Cmax)의 3 시간 이전 (예를 들어 2 시간 이전) 내지 상기 환자에서의 최대 혈장 농도 (Cmax)의 시간까지의 기간 동안 발생한다.

본 발명의 제 2 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 경험하는 시간에서, 상기 환자가 적어도 약 10 내지 약 100 μg/ml (가령 예를 들어 적어도 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100 μg/ml)인 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가지도록 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 투여량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 대안적 제 2 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 약제의 제조에서의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 경험하는 시간에서, 상기 환자가 적어도 약 10 내지 약 100 μg/ml (가령 예를 들어 적어도 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100 μg/ml)인 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가지도록 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 투여량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가의 대안적 제 2 양상에서, 과량 피브린 퇴적과 관련된 병리학적 병태를 이를 필요로 하는 환자에서 치료 또는 예방하는 방법이 제공되고, 이 방법은 상기 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 경험하는 시간에서, 상기 환자가 적어도 약 10 내지 약 100 μg/ml (가령 예를 들어 적어도 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100 μg/ml)인 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가지도록 적어도 하나의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 투여량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

여기서 사용된, 밀리리터당 양 (/ml)에 대한 언급은 혈장 (즉 상기 환자의 혈장)의 밀리리터당 양을 지칭한다고 이해된다. 여기서 사용된, 몰 농도에 대한 언급은 혈장 (즉 상기 환자의 혈장) 내 농도를 지칭한다고 이해된다.

특정 구체예에서, 상기 환자는, 약 50 아래 내지 약 170 μg/ml 아래 (가령 예를 들어 약 50, 약 70, 약 90, 약 110, 약 130, 약 150, 또는 약 170 μg/ml)인 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 농도를 가질 수 있다.

추가의 그러한 구체예에서, 상기 환자가 적어도 약 70 내지 약 700 μM (가령 예를 들어 적어도 약 70, 약 140, 약 210, 약 280, 약 350, 약 420, 약 490, 약 560, 약 630 또는 약 700 μM)인 발프로산, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가진다.

여전히 추가의 그러한 구체예에서, 상기 환자는, 약 350 아래 내지 약 1200 μM (가령 예를 들어 아래 약 350, 약 490, 약 630, 약 770, 약 910, 약 1050, 또는 약 1190 μM)인 발프로산, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가진다.

의심을 피하기 위해, 숙련가는 여기서 특정의 최대 양 및 혈장 농도에 대한 언급은 상기 혈장 내 치료적으로 효과적인 양의 최소량을 또한 필요로 할 수 있음을 이해한다.

특히, 특정의 최대 (즉 값이 "아래"로 표시된 경우) 및 최소 (즉 값이 "적어도"로 표시된 경우) 양 및/또는 혈장 내 농도에 대한 언급은 조합되어 범위를 형성할 수 있음 (즉 여기서 혈장 내 양은 최소량 값 내지 최대 값의 범위 내임)을 숙련가는 이해한다.

예를 들어, 본 발명의 제 2 양상의 한 구체예에서, 상기 환자는, 약 10 내지 약 170 μg/ml인 발프로산, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가진다.

다른 그러한 구체예에서, 상기 환자는 다음인 발프로산, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가진다:

약 10 내지 약 70 ug/ml (또는 약 50 내지 약 90, 약 70 내지 약 110, 약 90 내지 약 130, 약 110 내지 약 150, 약 130 내지 약 170, 또는 약 150 내지 약 190 ug/ml);

약 10 내지 약 50 ug/ml (예를 들어 약 10 및 내지 약 100, 약 30 내지 약 120, 약 50 내지 약 170, 또는 약 70 내지 약 190 ug/ml); 또는

약 30 내지 약 190 ug/ml (예를 들어 약 50 내지 약 170, 약 70 내지 약 150, 약 90 내지 약 130, 약 30 내지 약 110, 약 50 내지 약 130, 또는 약 70 내지 약 170 ug/ml).

숙련가는 여기서 특정의 최소량 혈장 수준에 대한 언급 (예를 들어 본 발명의 제 2 양상에서)은 상기 환자가 혈장 내 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 정상 상태에 도달한 시간에서의 그러한 수준에 대한 언급을 포함한다고 이해한다. 또한, 숙련가는 정상 상태에 도달한 상기 환자에 대한 언급은 상기 환자가 적어도 2 내지 5 일 (예를 들어 적어도 5 일) 동안 VPA (그의 치료적으로-효과적인 투여량에서)로 처리된 후에 달성되는 혈장 수준을 지칭할 수 있음을 이해한다.

본 발명의 제 2 양상에서 (그의 모든 구체예 및 대안적 양상을 포함하는) 최대 및 최소량 혈장 수준에 대한 언급은 본 발명의 다른 양상 (가령 본 발명의 제 1 양상)에서 언급된 바와 같이 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 Cmax에 대해 관찰된 혈장 수준에 또한 적용할 수 있다고 숙련가는 또한 이해한다.

본 발명의 제 3 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을, 환자에게 약 20:00 시간 내지 약 06:00의 기간 동안 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 대안적 제 3 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 약제의 제조에서의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을, 환자에게 약 20:00 시간 내지 약 06:00의 기간 동안 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가의 대안적 제 3 양상에서, VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 투여량을, 환자에게 약 20:00 시간 내지 약 06:00의 기간 동안 투여하는 것을 포함하는 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 이를 필요로 하는 환자에서 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

본 발명의 제 3 양상의 특정의 구체예에서, 상기 치료는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 투여량을, 환자에게 약 21:00 시간 내지 약 05:00 시간 (예를 들어 약 22:00 시간 내지 약 04:00 시간)의 기간 동안 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 제 3 양상의 특정의 구체예에서 (특히 여기서 상기 치료는 활성 성분의 지연 방출용으로 제제화되지 않은 약제학적 조성물로서 투여됨), 상기 치료는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 투여량을, 환자에게 약 02:00 시간 내지 약 06:00 시간 (예를 들어 약 03:00 시간 내지 약 05:00 시간, 가령 약 04:00 시간)의 기간 동안 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 제 3 양상의 또다른 특정의 구체예에서 (특히 여기서 상기 치료는 활성 성분, 가령 본 발명의 제 8 양상에서 여기서 기술된 것의 지연 방출용으로 제제화되지 않은 약제학적 조성물로서 투여됨), 상기 치료는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 투여량을, 환자에게 약 20:00 시간 내지 약 00:00 시간 (예를 들어 약 21:00 시간 내지 약 23:00 시간, 가령 약 22:00 시간)의 기간 동안 투여하는 것을 포함한다. 대안적 그러한 구체예에서, 상기 기간은 약 18:00 시간 내지 약 22:00 시간이다.

본 발명의 제 3 양상의 대안적 구체예에서, 상기 치료는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 투여량을, 환자에게 약 18:00 시간 내지 약 06:00 시간 (예를 들어 약 18:00 시간 내지 약 00:00 시간, 가령 약 18:00 시간 내지 약 22:00 시간)의 기간 동안 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 제 3 양상의 추가의 대안적 구체예에서, 상기 치료는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 투여량을, 본 발명의 제 1 및/또는 제 2 양상에서 필요한 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 제공하기 위해 그 제제의 방출 프로파일에 기초하여 결정된 기간 동안 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

여기서 기술된 바와 같은, 숙련가는 여기서 기술된 (가령 본 발명의 제 1 및 제 2 양상에서 기술된 것) 파라미터를 달성하기 위한 방법(예를 들어 특정의 기간 동안)으로 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 결정할 수 있다.

의심을 피하기 위해, 본 발명의 제 3 양상의 특정 구체예에서, 언급된 투여량은 단일 투여량이고, 이는 이 투여량이 (예를 들어 관련된) 24 시간의 기간 동안 상기 환자에게 주어진 화합물의 유일한 투여량임을 나타낸다.

발명의 제 4 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을 포함하는 약제학적 조성물을, 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 약 02:00 시간 내지 약 06:00 시간의 기간 동안 상기 조성물로부터 방출되도록 하는 시간 및 형태로 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

발명의 대안적 제 4 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 약제의 제조에서의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을 포함하는 약제학적 조성물을, 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 약 02:00 시간 내지 약 06:00 시간의 기간 동안 상기 조성물로부터 방출되도록 하는 시간 및 형태로 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

발명의 추가의 대안적 제 4 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 이를 필요로 하는 환자에서 치료 또는 예방하는 방법이 제공되고, 이 방법은 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 투여량을 포함하는 약제학적 조성물을 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 약 02:00 시간 내지 약 06:00 시간의 기간 동안 상기 조성물로부터 방출되도록 하는 시간 및 형태로 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 제 4 양상의 특정의 구체예에서, 상기 치료는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 투여량을 포함하는 약제학적 조성물을, 환자에게 약 03:00 시간 내지 약 05:00 시간 (예를 들어 약 04:00 시간 내지 약 05:00 시간, 가령 약 05:00 시간)의 기간 동안 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 상기 조성물로부터 방출되도록 하는 시간 및 형태로 투여하는 것을 포함한다.

숙련가는 24-시간 시스템을 사용하는 언급된 타이밍이 12-시간 시스템 (즉 각각 12:00 정오 이전 및 이후 시간을 나타내는 AM 및 PM)를 사용하는 타이밍으로서 또한 언급될 수 있다는 것을 이해한다. 예를 들어, 20:00는 8:00 PM로서, 및 06:00는 6:00 AM로서 또한 언급될 수 있다.

본 발명의 제 4 양상의 특정의 구체예에서, 상기 치료는 여기서 아래 기술된 바와 같은 (그의 모든 구체예를 포함하는) 본 발명의 추가 양상에서 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 제 5 양상에서, 환자에서의 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 다음을 포함한다:

(i) PAI-1의 최대 혈장 농도가 발생하는 시간, 또는 기간을 결정하기 위해 상기 환자에서의 PAI-1의 혈장 농도를 모니터링하는 것;

(ii) VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 투여량을, 상기 환자에서의 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가, PAI-1의 최대 혈장 농도가 발생하는 시간 또는 기간의 4 시간 전 내지 1 시간 후의 기간 동안인 기간 동안 발생하도록, 상기 환자에게 투여하는 것.

본 발명의 대안적 제 5 양상에서, 환자에서의 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 약제의 제조에서의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 다음을 포함한다:

(i) PAI-1의 최대 혈장 농도가 발생하는 시간, 또는 기간을 결정하기 위해 상기 환자에서의 PAI-1의 혈장 농도를 모니터링하는 것; 및

본 발명의 추가의 대안적 제 5 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 이를 필요로 하는 환자에서 치료 또는 예방하는 방법이 제공되고 이 방법은 다음 단계를 포함한다

(ii) 적어도 하나의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 투여량을, 상기 환자에서의 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가, PAI-1의 최대 혈장 농도가 발생하는 시간 또는 기간의 4 시간 전 내지 1 시간 후의 기간 동안인 기간 동안 발생하도록, 상기 환자에게 투여하는 것.

여기서 기술된 바와 같은, PAI-1의 혈장 농도는 본 업계에서의 숙련가에게 널리-공지되어 있는 기술을 사용하여 모니터링될 수 있다. 예를 들면, PAI-1 수준은 일반적으로 혈장 내에서 측정된다. 규칙적으로 예를 들어 24 시간을 통해 매 시간, 매 2 시간 또는 매 3 시간 전주와(antecubital) 시린지로부터 혈액을 수집할 수 있다. 혈액 샘플을 즉시 원심분리하여 혈청으로부터 혈장을 분리한다. 이후 혈장 내 PAI-1 수준을 상업적으로 이용가능한 ELISA-키트, 가령 Coaliza® PAI-1 (Chromogenix), TriniLIZE® PAI-1 (Trinity Biotech), Imubind® Plasma PAI-1 (American Diagnostica), Zymutest PAI-1 (Hyphen Biomed), Milliplex PAI-1 (MerckMillipore), Novex PAI-1 human Elisa kit (Life technology), PAI1 (SERPINE1) Human ELISA Kit (Abcam, ab108891)를 사용하여 결정한다.

대안적으로, 상기 환자를 모니터링하는 것에 대한 언급은 상기 환자의 일반적 상태 (가령 상기 환자의 나이, 성별 및/또는 전반적 건강)를 결정하는 것 및 상응하는 환자 그룹에서 관찰된 파라미터에 대한 언급에 의해 PAI-1의 최대 혈장 농도가 발생하는 시간, 또는 기간을 결정하는 것을 지칭할 수 있다.

본 발명의 제 5 양상의 특정의 구체예에서, 상기 환자에서의 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는, 상기 환자에서의 최대 혈장 농도 (Cmax)의 4 시간 이전 (예를 들어 3 시간 이전, 가령 2 시간 이전 또는 1 시간 이전 또는 0.5 시간 이전) 내지 최대 혈장 농도 (Cmax)의 시간까지의 기간 동안 발생한다.

본 발명의 제 5 양상의 또다른 특정의 구체예에서, 상기 환자에서의 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는, 상기 환자에서의 최대 혈장 농도 (Cmax) 3 시간 이전 (예를 들어 2 시간 이전) 내지 1 시간 후까지의 기간 동안 발생한다.

본 발명의 제 5 양상의 더욱 특정의 구체예에서, 상기 환자에서의 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는, 상기 환자에서의 최대 혈장 농도 (Cmax)의 3 시간 이전 (예를 들어 2 시간 이전) 내지 최대 혈장 농도 (Cmax)의 시간까지의 기간 동안 발생한다.

숙련가는 VPA, 또는 그의 염 또는 대사물의 Cmax의 타이밍 및 수준은, 투여되는 투여량 (및, 어느 정도까지, 투여량이 투여되는) 형태에 의존한다는 것을 이해한다. 숙련가는 VPA, 또는 그의 대사물 및/또는 염의 혈장 농도를 측정하고, Cmax의 타이밍 및 수준을 결정 (및, 필요시, 따라서 투여되는 VPA의 투여량 및 형태를 조정)할 수 있다. 투여될 수 있는 VPA의 특정 투여량 (즉 치료적 투여량) 및 수득될 수 있는 Cmax 수준은 여기서 기술된 바와 같은 것을 포함한다.

본 발명의 제 6 양상에서, 환자에서의 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 다음을 포함한다:

(ii) VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 투여량을, 상기 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도를 경험하는 시간에, 상기 환자가 적어도 약 10 내지 약 100 μg/ml (가령 예를 들어 적어도 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100 μg/ml)인 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가지도록, 상기 환자에게 투여하는 것.

대안적 본 발명의 제 6 양상에서, 환자에서의 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 약제의 제조에서의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 다음을 포함한다:

추가의 대안적 본 발명의 제 6 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 이를 필요로 하는 환자에서 치료 또는 예방하는 방법이 제공되고 이 방법은 다음 단계를 포함한다

(ii) 적어도 하나의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 투여량을, 상기 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도를 경험하는 시간에, 상기 환자가 적어도 약 10 내지 약 100 μg/ml (가령 예를 들어 적어도 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100 μg/ml)인 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가지도록, 상기 환자에게 투여하는 것.

특정 구체예에서, 상기 환자는 약 50 내지 약 170 μg/ml 아래 (가령 예를 들어 약 50, 약 70, 약 90, 약 110, 약 130, 약 150, 또는 약 170 μg/ml 아래)인 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가질 수 있다.

추가 구체예에서, 상기 환자가 적어도 약 70 내지 약 700 μM (가령 예를 들어 적어도 약 70, 약 140, 약 210, 약 280, 약 350, 약 420, 약 490, 약 560, 약 630 또는 약 700 μM)인 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가진다.

여전히 추가의 구체예에서, 상기 환자는 약 350 내지 약 1200 μM 아래 (가령 예를 들어 약 350, 약 490, 약 630, 약 770, 약 910, 약 1050, 또는 약 1190 μM 아래)인 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가진다.

다시, 숙련가는, 본 발명의 제 6 양상에서 특정의 최대 양 및 혈장 내 농도에 대한 언급은 상기 혈장 내 치료적으로 효과적인 양의 최소량을 또한 요구할 수 있음을 이해한다. 또한, 숙련가는 특정의 최대 (즉 값이 "아래"로 표시된 경우) 및 최소량 (즉 값이 "적어도"로 표시된 경우) 양 및/또는 혈장 내 농도에 대한 언급은 조합되어 범위를 형성할 수 있음 (즉 여기서 혈장 내 양은 최소량 값 내지 최대 값의 범위 내)을 이해한다.

예를 들어, 본 발명의 제 6 양상의 한 구체예에서, 상기 환자는 약 10 내지 약 170 μg/ml인 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가진다. 다른 그러한 구체예에서, 상기 환자는 다음인 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 가진다:

약 10 내지 약 50 ug/ml (예를 들어 약 10 및 내지 약 100, 약 30 내지 약 120, 약 50 내지 약 170, 또는 약 70 내지 약 190 ug/ml);

본 발명의 제 7 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 단일 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을, 환자에게 24 시간 기간 내에 투여하는 것을 포함한다.

대안적 본 발명의 제 7 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 약제의 제조에서의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 단일 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을, 환자에게 24 시간 기간 내에 투여하는 것을 포함한다.

추가의 대안적 본 발명의 제 7 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 이를 필요로 하는 환자에서 치료 또는 예방하는 방법이 제공되고 이 방법은 단일, VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 투여량을, 환자에게 24 시간 기간 내에 투여하는 것을 포함한다.

다르게 언급 또는 문맥상 명백 (예를 들어 특이적 제제에 대해 논의할 때)하지 않는다면, 본 발명의 화합물의 투여량 (예를 들어 발프로산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량)에 대한 언급은 그의 치료적으로 효과적인 투여량을 지칭한다고 이해된다. 또한, 그러한 화합물의 투여량은 화합물 그 자체의 투여량 (예를 들어 발프로산 그 자체의 투여량), 또는 그의 하나 이상의 염 (예를 들어 발프로산의 하나 이상의 염)를 포함하거나 또는 이로 구성된 형태로 투여된 때의 효과적인 (즉 동등한) 화합물의 투여량을 지칭할 수 있다.

숙련가는 그러한 화합물과 관련하여 공개된 과학 문헌에 의해 본 발명의 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량을 구성하는 것을 결정할 수 있다.

본 발명의 제 7 양상의 특정의 구체예에서 (그의 모든 대안적 양상 및/또는 구체예를 포함하는), 24 시간 기간 내에 투여되는 투여량은 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 50 mg 내지 약 1300 mg (가령 약 100 mg 내지 약 1200 mg) 또는 약 50 mg 내지 약 1000 mg (가령 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어 가령 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg)이다.

의혹을 피하기 위해, 숙련가는 여기서 기술된 바와 같은 투여량은 각각 필요한 투여량의 일부을 포함하는 단일 투여량 단위 또는 단위들의 조합에서 투여될 수 있음을 이해한다. 예를 들어, 520 mg의 투여량은 각각 260 mg을 포함하는 두 개의 단위, 각각 130 mg을 포함하는4 단위, 또는 유사한 조합으로서 투여될 수 있다.

본 발명의 제 7 양상 (그의 모든 대안적 양상 및/또는 구체예를 포함하는)의 특정의 구체예에서, 24 시간 기간 내에 투여되는 투여량은 약 100 mg 내지 약 600 mg, 가령 약 120 mg 내지 약 540 mg (예를 들어 약 130 mg 또는 약 260 mg, 또는 약 390 mg 또는 약 520 mg이고, 후자인 두 개의 투여량은 적당한 간격에서 (가령 여기서 기술된 것) 두 개의 별도 투여량, 가령 약 130 mg의 하나의 투여량 및 약 260 mg의 하나의 투여량, 또는 약 260 mg의 두 개의 투여량으로서 투여될 수 있다 (후자인 투여량은 각각 130 mg을 포함하는 두 개의 단위로서 투여될 수 있다)).

대안적으로, 여기서 기술된 바와 같은 치료가 24 시간 기간 동안 두 개의 별도 투여량 (예를 들어 오전 투여량 및 저녁 투여량으로서)의 투여를 필요로 하는 경우, 저녁 투여량은 약 100 mg 내지 약 600 mg, 가령 약 120 mg 내지 약 540 mg (예를 들어 약 130 mg 또는 약 260 mg, 또는 약 390 mg 또는 약 520 mg일 수 있고, 후자인 두 개의 투여량은 적당한 간격에서 (가령 여기서 기술된 것) 두 개의 별도 투여량, 가령 약 130 mg의 하나의 투여량 및 약 260 mg의 하나의 투여량, 또는 약 260 mg의 두 개의 투여량 (후자인 투여량은 각각 130 mg을 포함하는 두 개의 단위로서 투여될 수 있다))으로서 투여될 수 있다. 그러한 경우에, 상응하는 약 10 mg 내지 약 500 mg의 오전 투여량이 있을 수 있고, 이는 유사한 단위로 투여될 수 있다.

다르게 언급 또는 문맥상 명백 (예를 들어 특이적 제제에 대해 논의된 때) 하지 않는다면, VPA의 투여량에 대한 언급은 그의 하나 이상의 염을 포함하거나 또는 이로 구성된 형태로 투여된 때 VPA의 투여량, 또는 효과적인 (즉 동등한) VPA의 투여량을 지칭한다고 이해된다.

본 발명의 제 7 양상의 특정의 구체예에서, 투여량은 약 200 mg 내지 약 500 mg, 가령 약 230 mg, 약 280 mg, 약 320 mg, 약 380 mg, 약 450 mg 또는 약 490 mg이다. 본 발명의 제 7 양상의 특정의 또다른 구체예에서, 투여량은 약 220 mg 내지 약 560 mg, 가령 약 240 mg 내지 약 530 mg, 약 280 mg 내지 약 560 mg, 약 240 mg, 약 270 mg, 약 310 mg, 약 370 mg, 약 410 mg, 약 460 mg 또는 약 530 mg이다. 본 발명의 제 7 양상의 특정의 또다른 구체예에서, 투여량은 약 300 mg 내지 약 500 mg, 가령 약 360 mg 또는 약 470 mg이다. 본 발명의 제 7 양상의 특정의 또다른 구체예에서, 투여량은 약 400 mg 내지 약 600 mg, 가령 약 450 또는 약 550 mg이다. 본 발명의 제 7 양상의 특정의 또다른 구체예에서, 투여량은 약 400 mg 내지 약 800 mg, 가령 약 575, 약 650 또는 약 700 mg이다.

더욱 특정의 구체예에서, 투여량은 약 200 mg 내지 약 400 mg, 가령 약 400 또는 약 300 mg이다. 또다른 특정의 구체예에서, 투여량은 약 300 mg 내지 약 500 mg, 가령 약 350 mg이다.

다시, 의혹을 피하기 위해, 여기서 본 발명의 특정 양상 (예를 들어 본 발명의 제 1 양상)에 대한 모든 언급은 본 발명의 모든 대안적 그러한 양상 (예를 들어 본 발명의 대안적 및 추가의 대안적 제 1 양상)에 대한 언급을 포함한다.

또한, 숙련가는 여기서 언급된 모든 구체예, 선호성, 특정 정의 등은 또한 여기서 언급된 하나 이상의 다른 구체예, 선호성, 특정 정의 등과 조합될 수 있음을 이해한다.

값 또는 양 (시간 양을 포함하는)에 대해 여기서 사용된 때, 용어 "약", "대략" 및 "대략"은 정의된 값의 10% 이내인 값을 언급한다고 이해된다. 특이적 시점 (기간의 시작과 끝을 포함하는)에 대해 여기서 사용된 때, 용어 "약" 및 "대략"은 그 특이적 시간의30 분 내 (예를 들어 20 분 내, 가령 10 분 내)인 값을 지칭한다고 이해된다. 추가로, 용어 "약", "대략" 및 "대략" (예를 들어 시간 및 양 관련) 각각에 대한 언급은 문서 전체를 통해 삭제될 수 있음이 고려된다.

여기서 사용된, 용어 "본 발명의 화합물"은 VPA 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭함을 숙련가는 이해한다. VPA 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들어 "발프로산 (VPA), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염"에 대한 언급)에 대한 언급은 VPA 및 상이한 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 혼합물에 대한 언급, 및 그러한 염의 혼합물에 대한 언급을 포함할 수 있고, 이들 모두가 본 발명의 화합물로서 언급될 수 있다.

여기서 사용된, 특정 병태 "예방(preventing)"에 대한 언급은 또한 상기 병태의 "예방(prophylaxis)"로서 언급될 수 있고, 그 반대도 같음을 숙련가는 이해한다. 따라서, 여기서 병태 "예방"에 대한 각각의 언급은 상기 병태의 "예방"에 대한 언급으로 대체될 수 있다.

숙련가는, 여기서 사용된 때 용어 "치료" 및 "치료하는"은 의학 분야에서의 그의 정상 의미를 가진다는 것을 이해한다. 특히, 이들 용어는 관련된 병태와 관련된 하나 이상의 임상적 증상의 경중도의 감소 달성을 지칭할 수 있다.

여기서 사용된 때 용어 "예방" 및 "예방하는"은 의학 분야에서의 그의 정상 의미를 가진다는 것을 숙련가는 이해한다. 특히, 이들 용어는 관련된 병태 발병가능성의 감소 (예를 들어, 기준선 수준과 비교하여 적어도 10%의 감소, 가령 적어도 20%의 감소 또는, 더욱 특히, 적어도 30%의 감소) 달성을 지칭할 수 있다.

여기서 사용된, 의학 병태와 관련하여 사용된 때 용어 "예방" 및 "예방하는"은 또한 그 병태의 예방으로서 언급될 수 있다.

숙련가는 특정 병태의 예방 (또는 예방)에 대한 언급은 또한 또다른 병태의 치료를 포함할 수 있음을 또한 이해한다. 예를 들어, 주된 병태의 치료는 제 2 병태의 예방 (또는 예방)의 형태로 또한 고려될 수 있다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정 구체예에서 (모든 대안적 양상을 포함하는), 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태 (특히, 혈전 형성) 예방 (및/또는 이에서의 용도 및/또는 이를 위한 방법)에서의 사용을 위한 화합물이 제공된다.

여기서 사용된, 용어 "병리학적 병태"는 확인가능한 질환 또는 장애를 지칭한다고 이해된다.

여기서 기술된 바와 같은, 본 발명에 따라서 치료 또는 예방될 수 있는 병리학적 병태는 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된다. 이들은 비제한적으로, 아테롬성 동맥 경화증, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 심정맥 혈전증, 표피 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 폐 색전증, 미만성 혈관내 응고, 신장 혈관 질환 및 간헐적 파행 (예를 들어 아테롬성 동맥 경화증, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 미만성 혈관내 응고, 신장 혈관 질환 및 간헐적 파행)를 포함한다.

따라서, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정 구체예에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태는 아테롬성 동맥 경화증, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 미만성 혈관내 응고, 신장 혈관 질환 및 간헐적 파행으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

따라서, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 더욱 특정의 구체예에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태는 심근경색, 허혈성 뇌졸중 및 폐 색전증으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 다른 더욱 특정의 구체예에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태는 심근경색 및 허혈성 뇌졸중 (가령 심근경색)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

숙련가는 허혈성 뇌졸중에 대한 언급은 주요 뇌졸중 문제 (즉 혈액 흐름의 장기 손상에 의해 유발된 것), 가벼운 뇌졸중 및 일시적 허혈성 발작 (TIAs)에 대한 언급을 포함함을 이해한다.

따라서, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 더욱 특정의 구체예에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태는 허혈성 뇌졸중, 가령 주요 허혈성 뇌졸중, 마이너 허혈성 뇌졸중 또는 TIA이다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 여전히 더욱 특정의 구체예에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태는 허혈성 뇌졸중, 가령 주요 허혈성 뇌졸중 및 마이너 허혈성 뇌졸중이다.

특히, 본 발명의 화합물은, 위에서 정의된 (예를 들어 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상에서) 투여 계획에 따라서 투여된 때, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태 (가령 허혈성 뇌졸중 및/또는 심근경색) 예방에 특히 사용될 수 있다고 생각된다. 따라서, 여기서 모든 그러한 병태 치료 및 예방에 대한 언급은 그러한 병태 예방에 대한 특정 언급을 포함한다.

따라서, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 여전히 더욱 특정의 구체예에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태 치료 또는 예방은 허혈성 뇌졸중, 가령 주요 허혈성 뇌졸중, 마이너 허혈성 뇌졸중 또는 TIA 예방을 지칭한다.

위에서 논의된 바와 같이, 혈전심혈관 문제는 두 개의 별도의 공정, 즉 한편으로는 혈관벽의 장기 혈관 아테롬성 동맥 경화증의 느린 진행, 및 다른 한편으로는 흐름 중단을 급격히 유발하는 급작스러운 급성 혈전 형성의 결과로서 발생한다. 치료될 수 있는 특정 병리학적 병태는 후자인 공정과 관련된 것이다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정 구체예에서, 본 발명에 따라서 치료 또는 예방될 수 있는 병리학적 병태는 국소 또는 전신성 염증으로 인한 증가된 피브린 퇴적 및/또는 감소된 피브린분해 능력에 의해 전적으로 또는 적어도 부분적으로 유발된다. 이들은 비제한적으로, 심근경색, 안정한 협심증, 불안정한 협심증, 급성 관상 동맥 증후군, 간헐적 파행, 허혈성 뇌졸중, 일시적 허혈성 발작, 심정맥 혈전증 및 폐 색전증을 포함한다. 이들 병태는 혈장 내 상승된 PAI-1 수준을 나타낼 수 있다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정 구체예에서, 병리학적 병태는 심정맥 혈전증 및 폐 색전증으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정 구체예에서, 병리학적 병태는 심정맥 혈전증이다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정 구체예에서, 병리학적 병태는 표피 정맥 혈전증 및 혈전정맥염으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정 구체예에서, 병리학적 병태는 급성 관상 동맥 증후군 (를 포함하는 불안정한 협심증, 비-ST 상승 심근경색, ST-상승 심근경색)일 수 있다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 더욱 특정의 구체예에서, 병리학적 병태는 표피 정맥 혈전증이다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 더욱 특정의 구체예에서, 병리학적 병태는 혈전정맥염이다.

또한, 본 발명에 따라서 치료될 수 있는 병리학적 병태는 국소 또는 전신성 염증으로 인한 증가된 피브린 퇴적 및/또는 감소된 피브린분해 능력에 의해 전적으로 또는 적어도 부분적으로 유발된다. 이들은 비제한적으로 아테롬성 동맥 경화증, 대사 증후군, 당뇨병, 미만성 혈관내 응고, 류마티스성 관절염, 사구체-신염, 전신성 홍반성 루푸스, 맥관염, 자가면역 신경병증, 및 육아종 질환 그리고 다른 병태 (가령 대사 증후군, 당뇨병, 미만성 혈관내 응고, 류마티스성 관절염, 사구체-신염, 전신성 홍반성 루푸스, 맥관염, 자가면역 신경병증, 및 육아종 질환 그리고 염증과 관련된 다른 병태)와 관련된 염증을 포함한다.

본 업계에서 공지되어 있는 바와 같이 의사에 의한 전신성 또는 국소 염증의 전통적인 진단에 부가하여, 염증에 커플링된 하나 이상의 바이오마커를 사용하여 환자에서의 국소 또는 전신성 염증이 결정될 수 있다. 이들 바이오마커는 비제한적으로, C 반응성 단백질, TNF-알파, 높은 민감성 C-반응성 단백질 (hs-CRP), 피브리노겐, IL-1베타, 및 IL-6를 포함한다. 환자가 전신성 또는 국소 염증을 가지는 지 여부를 결정하기 위한 특정 방법은 이후에 기술된 것들을 포함한다.

또한, 아테롬성 동맥 경화증 플라크는 매우 국소화된 염증성 공정과 관련된다고 공지되어 있다. 따라서, 국소 염증은 또한 혈관 초음파 또는 다른 조영 기술에 의해 진단된 아테롬성 동맥 경화증 플라크의 존재에 의해 간접적으로 결정될 수 있다.

숙련가는, 피브린분해 환자에서 열악한 수준 (즉 감소된 피브린분해 능력)을 확인하기 위해, 이용가능한 몇가지 상이한 대안이 있음을 이해한다. 예를 들어, PAI-1의 높은 순환 수준은 열악한 피브린분해의 지시자로 일반적으로 고려되고, 이는 상업적으로 이용가능한 방법 (비제한적으로 Coaliza® PAI-1 (Chromgenix), TriniLIZE® PAI-1 (Trinity Biotech), Imubind® Plasma PAI-1 (American Diagnostica), Zymutest PAI-1 (Hyphen Biomed), Milliplex PAI-1 (MerckMillipore), Novex PAI-1 human Elisa kit (Life technology), PAI1 (SERPINE1) Human ELISA Kit (Abcam, ab108891)를 포함하는)에 의해 혈장 내 측정될 수 있다. 추가로, 유리, 활성 t-PA의 낮은 전신성 수준은 또한 상업적 방법에 의해 측정될 수 있다 (일반적 열악한 피브린분해의 지시자이고 또한 t-PA -7351 C/T 다형의 낮은-생산자 (T) 유전자타입의 존재인 것과 같이, TriniLIZE® t-PA 항원 및 활성 (Trinity Biotech). 혈전 분해 시간을 측정하는 기능적 어세이는 또한 전반적 피브린분해 (Thrombinoscope™ (Synapse, BV, Maastricht, the Netherlands), IL/ROTEM® (Term International GmbH, Munich, Germany), TEG® (Haemoscope, Niles), CloFAL 어세이 (Peikang Biotechnology Co. Ltd. Shanghai, China))를 평가하기 위해 사용되어 왔다.

숙련가는 증가된 피브린 퇴적 및/또는 감소된 피브린분해 능력이 여기서 사용된 "국소 또는 전신성 염증"으로 인한 것인지 여부는 비제한적으로 C 반응성 단백질, TNF-알파, 높은 민감성 C-반응성 단백질 (hs-CRP), 피브리노겐, IL-1베타, 및 IL-6를 포함하는, 염증에 커플링된 하나 이상의 바이오마커를 사용하여 결정될 수 있다 (예를 들어 본 업계에서 공지되어 있는 바와 같이 제어 수준과 관련하여 하나 이상의 이들 바이오마커의 증가된 농도에 의해)는 것을 이해한다. 이들 바이오마커를 정량하기 위해 사용될 수 있는 상업적 분석 혈소판은 비제한적으로, Afinion™ (Medinor AB, Sweden), CA-7000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, NY, US), Immulite® 2000 Immunoassay System (Siemens Healthcare Diagnostics Inc)를 포함한다.

국소 또는 전신성 염증을 확인할 수 있는 특정 바이오마커는 높은 민감성 C-반응성 단백질 (hs-CRP) (2.0 mg/l 이상 혈청) 및 피브리노겐 (3g/l 이상 혈청) (Corrado E., et al. update on the role of markers of inflammation in atherosclerosis, Journal of atherosclerosis and Thrombosis, 2010;17:1-11, Koenig W., Fibrin(ogen) in cardiovascular disease: update, Thrombosis Haemostasis 2003;89:601-9)를 포함한다.

다르게 특정하지 않는다면, 여기서 사용된, 용어 "환자"는 포유동물 환자 (가령, 일반적으로 개, 고양이, 기나아피그, 흰담비 및 토끼를 포함하는, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 유인원, 마우스, 래트 및 애완동물)를 포함한다. 특히, 용어 "환자"는 사람을 지칭한다.

숙련가는 여기서 사용된 혈장에 대한 언급이 상기 환자의 혈장을 지칭함을 이해한다.

숙련가는 여기서 사용된 특정 물질의 최대 혈장 농도 (또는 "Cmax")에 대한 언급이 혈장 (즉 상기 환자 혈장) 내 그 물질의 최대 농도를 지칭함을 이해한다. 그 물질의 투여의 문맥에서, Cmax는 그러한 투여의 직접적 결과로서 발생하는 것 (즉 그 물질의 흡수 결과로서 발생하는 Cmax)임을 지칭한다.

여기서 사용된, 특정 물질의 Cmax가 발생하는 시간은 Tmax로서 또한 언급될 수 있다.

숙련가는 Cmax는 특이적 시간에서 (즉 혈장 농도에서의 특정 피크) 또는 장기 기간 동안 (즉 혈장 농도가 안정기에 도달하는 곳) 발생할 수 있음을 이해하고, Cmax가 발생하는 시간 (Tmax)으로서 언급될 수 있다. 장기 기간 동안 Cmax가 발생하는 경우, 비록 일반적으로 Cmax는 특이적 시간에서 명백히 구별가능한 피크로서 발생한다고 이해되지만, Cmax가 발생하는 시간은 그 기간의 중간점으로 또한 취할 수 있다.

여기서 기술된 바와 같은, 환자 (특히 사람)에서 PAI-1의 혈장 농도는 24시간 주기 리듬을 따른다고 공지되어 있다. 대표적으로, PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 대략 06:00 시간에서 발생한다고 예상된다.

따라서, 여기서 PAI-1의 Cmax가 발생하는 시간에 대한 언급은 약 06:00 시간에 대한 언급으로 대체될 수 있다.

여기서 표시된 모든 절대 시간 (즉 시간상 특정 점 사이로 정의된 시간 및 기간상의 특정점)은 상기 환자가 경험하는 실제 현지 시간 (즉 '시계' 시간)를 지칭한다. 또한, 상기 시간은 상기 환자가 현지 시간 (예를 들어, 시간 존 상 변화 또는 소위 "일광절약" 시간 조정으로 조정하기 위해 충분한 시간을 가진)으로 조정된다고 추정한다.

숙련가는 PAI-1 및 본 발명의 화합물 (또는 그의 염 및/또는 대사물)의 최대 혈장 농도의 타이밍은 본 업계에서의 숙련가에게 널리 공지되어 있는 기술을 사용하여, 가령 관련된 기간 동안 혈장 내 PAI-1 및 본 발명의 화합물 (또는 그의 염 및/또는 대사물)의 농도를 모니터링하는 것에 의해 결정될 수 있음을 이해한다.

여기서 기술된 바와 같은, 본 발명의 화합물 (또는 그의 염 및/또는 대사물)의 혈장 수준은 본 업계에서의 숙련가에게 널리-공지되어 있는 기술을 사용하여 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 발프로에이트 혈장 수준은 임상적 루틴에서, 예를 들어 샘플 내 발프로에이트 및 시험에 부가된 효소-표지된 발프로에이트 사이의 항체의 경쟁에 기초하여, 균질 효소 면역어세이 기술을 사용하여 결정된다 (예를 들어 VALP2, Roche/Cobas, art nr 05108438190 (Roche Diagnostics Scandinavia AB). 효소-표지된 발프로에이트가 항체에 결합된 때, 효소 글루코스 6-포스페이트 탈수효소 (G6PDH)는 차단되고 시험 효소 기질을 소모할 수 없다. 반대로, 효소-표지된 발프로에이트가 항체에 결합되지 않은 때, 기질이 효소에 이용가능하고 소비될 수 있다. 기질의 소비는 NAD로부터 NADH의 형성 (조효소 반응)에 의해 간접적으로 측정된다. NADH는 340 nm에서 선택적으로 UV 광을 흡수한다. 이는 샘플 내 높은 발프로에이트 농도가 340 nm 흡광도에 큰 변화를 부여하고; 반대로 낮은 발프로에이트 농도에서, 340 nm 흡광도에서 작은 변화가 있을 수 있음을 의미한다. 기질의 소비는 340 및 415 nm에서 광색성으로 측정된 색변화를 유발한다. 흡광도는 샘플 내 발프로에이트 농도에 직접 비례한다.

숙련가는 혈장 내 존재하는 화합물을 본 발명의 화합물의 특정 대사물로서 확인할 수 있다. 언급될 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 대사물은 발프로에이트 음이온 (예를 들어 발프로에이트 음이온 모이어티를 포함하는 대사물)를 포함한다.

숙련가는 PAI-1의 혈장 농도 (즉 상기 환자에서의 혈장 농도)를 모니터링하는 것에 대한 언급은 적어도 하나의 (예를 들어 1) 24 시간 기간 (예를 들어 본 발명의 화합물로 치료 시작 이전)에 걸쳐 모니터링하는 것을 지칭할 수 있음을 이해한다. 그러한 모니터링은 연속적일 수 있고 또는 이 기간 동안 설정 간격에서 측정을 수반할 수 있다 (이는 특히 후자의 경우, 제 1 및 마지막 측정 사이의 시간이 24 시간 미만, 가령 대략 20 시간임을 의미할 수 있다).

숙련가는 그러한 모니터링은 대신, 본 업계에서의 숙련가에 의해 예상되는 바와 같이, PAI-1의 Cmax를 포함한다고 예상되는 기간 동안 수행될 수 있음을 또한 이해한다. 예를 들어, PAI-1의 Cmax가 대략 06:00 시간에 발생한다고 예상되는 경우, 그러한 모니터링은 04:00 시간 내지 08:00 시간 (예를 들어 05:00 시간 내지 07:00 시간)에서 발생할 수 있다.

투여되는 본 발명의 화합물의 투여량의 타이밍 및 크기는 또한 낮은 특정 시간에서 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도를 유발한다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정의 구체예에서, 본 발명의 화합물의 투여는 약 14:00 시간 내지 약 18:00 시간 (예를 들어 약 15:00 시간 내지 약 17:00, 가령 약 16:00 시간) 기간 동안 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도가 약 350 μM 미만 (가령 약 300 μM 미만, 예를 들어 약 250 μM 미만 또는, 더욱 특히, 200 μM 미만, 가령 약 150 μM 미만 또는 약 100 μM 미만)이 되는 것이다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 더욱 특정의 구체예에서, 본 발명의 화합물의 투여는 약 15:00 시간 내지 약 17:00 시간 (가령 약 15:30 시간 또는 약 16:30 시간) 기간 동안 발프로산, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도는 약 300 μM 미만 (가령 약 200 μM 미만 (예를 들어 약 150 μM 미만, 또는 약 100 μM 미만)이 되는 것이다.

추가로, 숙련가는 최대 또는 최소 혈장 농도의 존재의 요건을 만족시키기 위해 특정 시간에서의 본 발명의 화합물의 투여의 타이밍 및 투여량을 모두 조정할 수 있다.

여기서 사용된, 용어 "치료적으로 효과적인 양" 및 "치료적으로 효과적인 투여량"은 바람직하게는 불필요한 부작용 없이 상기 환자에 대해 필요한 약리학적 또는 치료적 효과를 부여하는 활성 물질 (즉 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 치료적으로 효과적인 양은 환자별로 다양할 수 있다고 이해된다.

특히, 본 발명에 따르는 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량은, 특히 부작용(즉 치료적 물질의 작용에 의해 발생되는 부작용)을 최소화하기 위해 선택되는 경우 관련된 병리학적 병태 및 그의 합병증을 치료 또는 예방하기에 충분한 양이다. 여기서의 개시물의 면에서, 숙련가는 본 업계에서의 숙련가에게 공지되어 있는 기술을 사용하여 소정의 생물학적 효과를 달성하기 위해 투여되는 본 발명의 화합물의 투여량을 조정할 수 있다.

숙련가는 본 발명의 화합물의 투여량은 적어도 약 20% (가령 적어도 약 30%)의 PAI-1 혈장 수준에서의 감소를 달성하는 투여량이 결정되도록 적정될 수 있음을 이해한다.

본 발명의 특정 구체예에서 (예를 들어, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정의 구체예), 본 발명의 화합물의 투여량은 적어도 약 20% (가령 적어도 약 30%)의 PAI-1 혈장 수준에서의 감소를 달성하기에 충분하다, 즉 투여량은 PAI-1의 혈장 수준에서의 필요한 감소를 달성하기 위해 적정된다.

본 발명의 더욱 특정의 구체예에서 (예를 들어, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정의 구체예), 투여량은 적어도 약 40% (가령 적어도 약 50%, 예를 들어 적어도 약 60%)의 PAI-1 혈장 수준에서의 감소를 달성하기에 충분하다.

유사한 투여량 적정이 본 업계에서 공지되어 있고 출발 투여량, 증가 및 PAI-1 측정 간격 (일반적으로 오전 샘플로부터), PAI-1의 소정의 감소 및 잠재적 투여량 증가는 모두 본 업계에서의 숙련가에 의해 선택될 수 있다.

특정의 구체예에서, 그러한 투여량 적정에 대한 출발 투여량은 예를 들어 신규한 PAI-1 측정 이후 7-28 일마다 50, 60, 70, 80, 90 100, 110, 120, 130, 135, 140 150, 160, 180, 190, 195, 200, 220, 240, 250, 260, 270, 280, 300, 350 또는 400 mg의 범위일 수 있고 투여량 증가는 20-180 mg (예를 들어 약 40, 60, 65, 70, 80, 120, 140 및 160 mg)일 수 있다. 예를 들어, 하나의 그러한 구체예에서 투여량 적정을 위한 출발 투여량은 50 mg이고 투여량은 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 (즉 상기 환자가 적어도 20%의 순환 PAI-1 수준에서의 감소를 나타낸다) 매 7 일 50 mg 증가량으로 증가된다. 또다른 그러한 구체예에서, 투여량 적정을 위한 출발 투여량은 100 mg이고 투여량은 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 매 14 일 100 mg 증가량으로 증가된다.

하나의 특정의 구체예에서, 투여량 적정을 위한 출발 투여량은 약 55-95 mg (예를 들어 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95 mg)이고 투여량은 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 매 7 일 내지 8 주 (예를 들어 7-28 일 또는 2-8 주) 약 55-95 mg (예를 들어 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95 mg) 증가량으로 증가된다. 또다른 그러한 구체예에서, 투여량 적정을 위한 출발 투여량은 약 60-80 mg이고 투여량은 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 매 7 일 내지 8 주 60-80 mg 증가량으로 증가된다.

또다른 특정의 구체예에서, 투여량 적정을 위한 출발 투여량은 약 110 내지 190 mg (예를 들어 약 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 또는 190 mg)이고 투여량은 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 매 7 일 내지 8 주 (예를 들어 7-28 일 또는 2-8 주) 약 55-95 mg (예를 들어 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95 mg) 증가량으로 증가된다. 또다른 그러한 구체예에서, 투여량 적정을 위한 출발 투여량은 약 120-160 mg이고 투여량은 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 매 7 일 내지 8 주 (예를 들어 7-28 일 또는 2-8 주) 약 60-80 mg (예를 들어 약 60, 65, 70, 75 및 80 mg) 증가량으로 증가된다.

또다른 특정의 구체예에서, 투여량 적정을 위한 출발 투여량은 약 110 내지 190 mg (예를 들어 약 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 또는 190 mg)이고 투여량은 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 매 7 일 내지 8 주 (예를 들어 7-28 일 또는 2-8 주) 약 110 내지 190 mg (예를 들어 약 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 또는 190 mg) 증가량으로 증가된다. 또다른 그러한 구체예에서, 투여량 적정을 위한 출발 투여량은 약 120-160 mg (예를 들어 약 120, 130, 140, 150 또는 160 mg)이고 투여량은 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 매 7 일 내지 8 주 (예를 들어 7-28 일 또는 2-8 주) 약 120-160 mg (예를 들어 약 120, 130, 140, 150 또는 160 mg) 증가량으로 증가된다.

또다른 특정의 구체예에서, 투여량 적정을 위한 출발 투여량은 약 210 내지 약 290 mg (예를 들어 약 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280 또는 290 mg)이고 투여량은 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 매 7 일 내지 8 주 (예를 들어 7-28 일 또는 2-8 주) 약 110 내지 190 mg (예를 들어 약 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 또는 190 mg) 증가량으로 증가된다. 또다른 그러한 구체예에서, 투여량 적정을 위한 출발 투여량은 약 230-280 mg (예를 들어 약 230, 240, 250, 260, 270 또는 280 mg)이고 투여량은 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 매 7 일 내지 8 주 (예를 들어 7-28 일 또는 2-8 주) 약 115-140 mg (예를 들어 약 115, 120,130 또는 140 mg) 증가량으로 증가된다. 또다른 특정의 구체예에서, 투여량 적정을 위한 출발 투여량은 약 210 내지 약 290 mg (예를 들어 약 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280 또는 290 mg)이고 투여량은 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 매 7 일 내지 8 주 (예를 들어 7-28 일 또는 2-8 주) 약 210 내지 290 mg (예를 들어 약 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280 또는 290 mg) 증가량으로 증가된다. 또다른 그러한 구체예에서, 투여량 적정을 위한 출발 투여량은 약 230-280 mg (예를 들어 약 230, 240, 250, 260, 270 또는 280 mg)이고 투여량은 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 매 7 일 내지 8 주 (예를 들어 7-28 일 또는 2-8 주) 약 230-280 mg (예를 들어 약 230, 240, 250, 260, 270 또는 280 mg) 증가량으로 증가된다.

대안적 그러한 구체예에서, 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소 달성에 대한 언급은 순환 PAI-1 수준에서 30% 감소 달성에 대한 언급으로 대체될 수 있다.

추가의 대안적 그러한 구체예에서, 순환 PAI-1 수준에서 20% 감소 달성에 대한 언급은 순환 PAI-1 수준에서 40% 감소 달성에 대한 언급으로 대체될 수 있다.

유사하게, 그러한 적정에서의 투여량, 또는 최초 투여되는 투여량 증가가, 원하지 않는 효과 (가령 허용불가한 수준의 부작용)을 유발 및/또는 필요한 것 이상의 치료적 효과를 유발한다면, 투여량은 허용가능한 수준 (즉 부작용 및/또는 치료적 효과의)이 얻어질 때까지 투여량 적정 실험에서 투여량 증가에 대해 여기서 기술된 것과 같은 증가량으로 감소될 수 있음을 숙련가는 이해한다.

이론에 속박되는 것을 원하지 않으면서, 여기서 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 투여로부터 얻어지는 놀라운 효과는 상당한 수준의 부작용을 유발한다고 예상되지 않는 수준에서의 투여량의 투여를 통해 얻어질 수 있다고 생각된다.

따라서, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정 구체예에서, 상기 치료는 그러한 치료로부터 유발되는 부작용 수준을 최소화 (예를 들어 그러한 부작용의 발생을 회피하기 위해 충분히 낮은 수준)하기 위해 선택되는 VPA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량 (즉 치료적으로 효과적인 투여량) (예를 들어 24 시간 기간 내 하나의 그러한 투여량)의 투여를 필요로 할 수 있다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정 구체예에서, 상기 치료는 그러한 치료로부터 유발되는 부작용 수준을 최소화 (예를 들어 그러한 부작용의 발생을 회피하기 위해 충분히 낮은 수준)하기 위해 선택되는 VPA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량 (즉 치료적으로 효과적인 투여량) (예를 들어 24 시간 기간 내 하나 또는 두 개의 그러한 투여량, 가령 24 시간 기간 내 하나의 그러한 투여량)의 투여를 필요로 할 수 있다.

그러한 양은 투여 빈도와 모드, 치료되는 개체의 성별, 체중 및 일반적 병태, 치료되는 병태의 특성과 경중도 및 또는 개체가 사용하는 다른 치료에 따라서 다를 수 있고, 본 분야에서의 종래 기술에 의해 결정될 수 있다. 특정 치료적 목적에 효과적인 양은 병태 경중도 그리고 개체의 체중 및 일반적 상태에 의존한다. 적당한 투여량의 결정은 값의 매트릭스를 작성하고 매트릭스 내 상이한 점에서 시험함에 의해, 일상적 실험을 사용하여 달성될 수 있고, 이는 모두 본 업계에서의 숙련가의 통상의 기술 범위 이내라고 이해된다.

여기서 제공된 특이적 투여량의 논의에도 불구하고, 여기서 기술된 바와 같은 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 양 및 투여 계획은 처방 의사의 일상적 기술을 사용하여 결정될 수 있음을 숙련가는 이해한다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정 구체예에서, VPA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 24 시간 기간 당 단일 투여량 (즉 단일 일일 투여량)으로서 투여될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정 구체예에서, VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 다음과 같이 투여될 수 있다:

(i) 24 시간 기간 당 단일 투여량으로서 (즉 단일 일일 투여량); 및/또는

(ii) 24 시간 기간 당 약 50 mg 내지 약 1200 mg (특히 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 가령 약 100 mg 내지 약 800mg, 가령 약 200 mg 내지 약 600 mg, 가령 약 300 mg 내지 약 500 mg, 가령 약 240 mg 내지 약 560 mg, 가령 약 260 mg 내지 약 520 mg)의 총 투여량에서 (즉 총 일일 투여량).

더욱 특히, 위에서 기술된 바와 같은 단일 일일 투여량 (예를 들어 바로 위 포인트 (i)에서)은 약 20:00 시간 내지 약 06:00 시간의 시간에서 투여될 수 있다.

더욱 특정의 구체예에서, 단일 일일 투여량 (예를 들어 위 포인트 (i)에서 기술된)은 약 21:00 시간 내지 약 05:00 시간 (예를 들어 약 22:00 시간 내지 약 04:00 시간, 가령 약 22:00 내지 약 00.00 시간)의 시간에서 투여될 수 있다.

여전히 더욱 특정의 구체예에서 (특히 활성 성분의 지연 방출용으로 제제화되지 않은 약제학적 조성물로서 상기 치료가 투여되는), 단일 일일 투여량 (예를 들어 위 포인트 (i)에서 기술된)은 약 02:00 시간 내지 약 06:00 시간 (예를 들어 약 03:00 시간 내지 약 05:00 시간, 가령 약 04:00 시간)의 시간에서 투여될 수 있다.

추가적 특정의 구체예에서 (특히 활성 성분의 지연 방출용으로 제제화된 약제학적 조성물, 가령 여기서 본 발명의 제 8 양상에서 기술된 것로서 상기 치료가 투여되는), 단일 일일 투여량 (예를 들어 위 포인트 (i)에서 기술된)은 약 20:00 시간 내지 약 00:00 시간 (예를 들어 약 21:00 시간 내지 약 23:00 시간, 가령 약 22:00 시간)의 시간에서 투여될 수 있다. 대안적 그러한 구체예에서, 상기 기간은 약 18:00 시간 내지 약 22:00 시간이다.

대안적 구체예에서 (특히 활성 성분의 지연 방출용으로 제제화된 약제학적 조성물, 가령 여기서 본 발명의 제 8 양상에서 기술된 것로서 상기 치료가 투여되는), 단일 일일 투여량 (예를 들어 위 포인트 (i)에서 기술된)은 취침 전(즉 이전 상기 환자가 잘들기 직전, 이는 대안적으로 " 취침전", "수면전", 등으로 기술될 수 있다) 투여될 수 있다.

추가의 대안적 구체예에서 (특히 활성 성분의 지연 방출용으로 제제화된 약제학적 조성물, 가령 여기서 본 발명의 제 8 양상에서 기술된 것로서 상기 치료가 투여되는), 단일 일일 투여량 (예를 들어 위 포인트 (i)에서 기술된)은 저녁 식사 (예를 들어 디너, 등)와 함께 (즉 대략 동일한 시간) 투여될 수 있다.

본 발명의 특정 구체예에서 (예를 들어, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정의 구체예), 본 발명의 화합물은 특정 기간 (예를 들어 24 시간 기간) 동안 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 혈장 농도가 모방 동일한 기간 동안 PAI-1의 혈장 농도를 모방하도록 하는 방식으로 투여될 수 있다.

여기서 사용된, 또다른 것을 "모방"하는 혈장 수준에 대한 언급은 두 개의 물질의 상대적 혈장 수준이 실질적으로 유사한 편차 패턴 (예를 들어 두 개의 물질의 혈장 농도를 플로팅하여 얻은 곡선은, 비록 두 개의 물질의 절대 수준/농도가 상이할 수 있지만 실질적으로 겹칠 수 있다)을 따르는 것을 의미한다고 이해된다. 용어 "모방"은 본 업계에서의 그의 통상적 의미, 즉 유사하고, 흉내내고, 비슷하고, 따르고 또는 가장하지만, 반드시 정확히 또는 정밀하게 동일하지 않음을 가진다.

저녁 투여량에 부가하여, 더 작은 오전 투여량이 투여될 수 있고, 이 투여량은 PAI-1 수준이 늦은 오후에 증가하기 시작할 때 흡수됨을 숙련가는 이해한다. 예를 들어, 하나의 그러한 치료에서, VPA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 10-600 mg, 가령 10-500 mg (예를 들어 50-300 mg, 더욱 특히 100 또는 200 mg)가 저녁 투여량 후 대략 10-14 시간 (가령 예를 들어 12 시간)에 투여된다.

따라서, 본 발명의 더욱 특정의 구체예에서, 저녁 투여량에 부가하여, 더 작은 오전 투여량이 투여될 수 있고, 이 투여량은 저녁 투여량 후 약 10 내지 약 14 시간 (가령 예를 들어 약 12 시간)인 기간 동안 투여되는 약 10 내지 약 500 mg (가령 약 50 내지 약 300 mg, 더욱 특히 약 100, 약 200 mg 또는 약 270 mg)로 구성된다. 특이적 구체예에서, 이 오전 투여량은 저녁 투여량의 약 20 내지 약 50% (가령 약 20, 약 30 또는 약 40 %)이다.

더욱 특정의 구체예에서, 바로 위 구체예에서 기술된 오전 및 저녁 투여량과 동일한 효과를 제공하는 VPA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 1회-일일 제제가 제공되고, 이는 PAI-1 상승과 일치하는 제 2 소 피크를 제공하는 코어를 갖는 이중 층 제제, 및/또는 그러한 방출 프로파일용으로 상이하게 코팅되거나, 제제화된 마이크로입자 (예를 들어 과립)의 형태로 제공될 수 있다.

여기서 기술된 바와 같은, VPA는 혈장 PAI-1 수준을 강하게 감소시킬 수 있고, 그러한 감소는 내인성 t-PA 활성 증가를 가능하게 한다는 것이 발견되었다. 특히, VPA의 혈장 수준이 PAI-1의 피크 혈장 수준과 일치하도록 하는 VPA의 투여는 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태의 치료 또는 예방을 가능하게 할 수 있다.

따라서, 여기서 (예를 들어 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상에서) 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 용도에 대한 언급은 PAI-1의 감소된 활성으로부터 얻는(즉 이에 의해 치료 또는 예방) 것으로 예상되는 병리학적 병태를 치료 또는 예방을 또한 지칭할 수 있다.

의혹을 피하기 위해, 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된다고 언급된 특이적 병태는, 숙련가에게 공지되어 있는 바와 같이 (특히, 여기서 기술된 바와 같은), PAI-1의 감소된 활성으로부터 얻는(즉 이에 의해 치료 또는 예방) 것으로 예상된다고 또한 이해될 수 있고, 이는 혈장 내 PAI-1의 감소된 수준으로부터 얻어진다고 이해될 수 있다.

특히, 본 발명의 추가 양상에서, 치료적으로 효과적인 양의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서 기술된 바와 같은)을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 PAI-1 수준 (즉 혈장 내 PAI-1의 수준)을 감소시키는 방법이 제공된다.

유사하게, 여기서 언급된 바와 같은 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병태를 치료 또는 예방하는 특이적 방법은 이를 필요로 하는 환자에서 PAI-1 수준을 감소시키는 방법으로서 또한 이해될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 여전히 추가의 대안적 제 1 양상에서, 치료적으로 효과적인 양의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 투여량 (여기서 기술된 바와 같은)를, 환자에서의 VPA, 또는 그의 염 및/또는 대사물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가, 상기 환자에서의 최대 혈장 농도 (Cmax) 4 시간 전 내지 1 시간 후인 기간 동안 발생하도록, 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 PAI-1 수준을 감소시키는 방법이 제공된다.

여기서 사용된, PAI-1의 수준 감소에 대한 언급 (및, 유사하게, PAI-1 활성 감소 (또는 저해), 예를 들어 PAI-1저해에 대한 언급)은 본 발명의 화합물을 사용한 치료 동안 혈장 내 PAI-1의 수준이 본 발명의 화합물 (즉 VPA)을 사용한 치료 이전 발생하는 PAI-1의 수준 보다 아래 (예를 들어 적어도 10% 아래, 가령 적어도 20% 아래, 예를 들어 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 적어도 60%)인 수준(예를 들어 이 수준으로 감소 또는 유지된)임을 지칭할 수 있다.

본 발명의 화합물

다시, 여기서 표시된 바와 같은, 용어 "본 발명의 화합물"은 그의 혼합물 (그의 약제학적으로 허용가능한 염과 또는 이의 그러한 혼합물)를 포함하는 VPA 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 발프로산은 또한, 특히, 2-프로필펜탄산 및 VPA로서 언급될 수 있음을 숙련가는 이해한다.

여기서 제시된 화합물은 관련된 경우, 모든 부분입체이성질체, 거울상 이성질체, 및 에피머 형태를 포함한다. 호변체로서 존재하는 여기서 기술된 화합물에 대해, 모든 호변체는 여기서 기술된 바와 같은 식 내에 포함된다. 추가로, 여기서 기술된 화합물은 염 (예를 들어 약제학적으로 허용가능한 염)으로서 형성 및/또는 사용될 수 있다. 여기서 화합물의 염에 대한 언급은 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 언급을 포함함을 숙련가는 이해한다.

여기서 기술된 화합물은 본 업계에서의 숙련가에게 공지되어 있는 기술 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 본출원에서의 화합물 합성에 유용한 예시적 합성 방법은 예를 들어, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)에 기재된 것을 포함한다.

여기서 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 및/또는 숙련가에게 공지되어 있는 및/또는 여기서 언급된 바와 같이, 공개된 절차에 따라서 합성될 수 있다.

특히, VPA는, 예를 들어 Sigma-Aldrich (2014년 10월 1일에 제품 번호 P4543 하)로부터 상업적으로 이용가능할 수 있다. VPA의 약제학적으로 허용가능한 염 (가령 그의 소듐 염)도 또한 상업적으로 이용가능할 수 있다. VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 본 업계에서의 숙련가에게 널리 공지되어 있는 기술을 사용하여 합성될 수 있다고 또한 이해된다.

여기서 기술된 바와 같은, VPA는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제제화 및/또는 투여될 수 있다.

언급될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염 (및 일반적으로 염)은 비제한적으로 다음을 포함한다:

(a) 산성 프로톤을 금속 이온, 가령 예를 들어, 알칼리 금속 이온 (예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘), 알칼리토 이온 (예를 들어 마그네슘, 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온으로 대체, 또는 암모늄 양이온 (NH₄ ⁺)으로 대체시킬 때 형성되는 염;

(b) 화합물을, 알킬아민, 가령 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 및 아미노 산 가령 아르기닌, 리신과의 염, 등을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 유기 염기와 반응시킴에 의해 형성되는 염;

(c) 화합물을, 산 부가 염을 제공하는 약제학적으로 허용가능한 산과 반응시킴에 의해 형성되는 염. 약제학적으로 허용가능한 산은 하이드로염소산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 메타인산, 등을 포함한다; 또는 유기 산, 가령, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 그릴콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]엑트-2-엔-1-카복시산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카복시산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프톤산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산, 등과 반응시킴에 의해 형성되는 염.

언급될 수 있는 부가적 약제학적으로 허용가능한 염은 Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; and "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stah and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002 (그 내용은 전체가 여기에 포함된다)에서 기술된 것을 포함한다.

언급될 수 있는 VPA의 특정 약제학적으로 허용가능한 염은 위 포인트 (a)에서 언급된 것을 포함한다. 언급될 수 있는 더욱 특정의 약제학적으로 허용가능한 염은 카복시산 프로톤이 알칼리토 이온 (예를 들어 마그네슘 또는 칼슘) 또는, 더욱 특히, 알칼리 금속 이온 (예를 들어 리튬, 소듐 또는 포타슘)으로 대체된 것을 포함한다.

본 발명의 각각의 양상의 특정 구체예에서, VPA는 그의 소듐 염 (즉 소듐 발프로에이트)의 형태로 투여 및/또는 제제화된다 (적당한 경우). 더욱 특정의 구체예에서, VPA는 VPA (즉 비-염 형태) 및 그의 소듐 염 (즉 소듐 발프로에이트)의 혼합물, 가령 그의 동등 혼합물의 형태로 투여 및/또는 제제화된다 (적당한 경우).

예를 들면, 본 발명의 특정 구체예에서 (즉 본 발명의 각각의 양상의 구체예), 본 발명의 화합물은 VPA이고, 여기서 VPA는 그의 소듐 염 (즉 소듐 발프로에이트) 및 발프로산의 혼합물의 형태로 투여 및/또는 제제화된다 (적당한 경우). 몇몇 그러한 혼합물, 가령: 예를 들어, Depakote 및 Depakote ER (AbbVie Inc.)로 시판된 divalproex 소듐 (발프로산 및 소듐 발프로에이트 사이 1:1 몰 관계)로서 또한 공지되어 있는 발프로에이트 반소듐; 및, 예를 들어, Epilex Chrono로 시판된 발프로에이트 소듐 (발프로산 및 소듐 발프로에이트 사이의 1:2.3 비). 의혹을 피하기 위해, 특정 구체예에서 본 발명의 화합물은 소듐 발프로에이트는 본 업계에서 공지되어 있다.

본 발명의 화합물의 "염"에 대한 언급은 예를 들어, 혈장 내 본 발명의 화합물과의 음이온 또는 양이온 교환을 통해 발생할 수 있는 염 형태를 지칭한다고 이해된다. 특히, 용어 "염"은 또한 약제학적으로 허용가능한 염, 가령 여기서 기술된 것을 지칭할 수 있다.

여기서 기술된 바와 같이, VPA는 그의 프로드럭, 또는 상기 프로드럭의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 또한 제제화 및/또는 투여될 수 있다.

여기서 사용된, 본 발명의 화합물과 관련하여 사용된 때 용어 프로드럭은 인 비보 (즉 투여 이후)에서 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다고 이해된다.

그러한 프로드럭은 본 업계에서의 숙련가에 의해 확인될 수 있고 본 발명의 화합물의 에스테르 (예를 들어 메틸 또는 에틸 에스테르) 또는 아미드 유도체를 포함할 수 있다. 언급될 수 있는 VPA의 특정 프로드럭은 2-프로필펜탄아미드 (또한 발프로미드로서 공지되어 있다), 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명의 화합물이 그의 프로드럭의 형태로 투여된 때, 숙련가는 필요시 동등한 본 발명의 화합물의 투여량을 달성하기 위해 투여되는 투여량을 조정할 수 있다.

발프로산 및/또는 소듐 발프로에이트, 또는 그의 프로드럭을 함유하는 상업적으로-이용가능한 제품은, 비제한적으로 다음을 포함한다:

Depakote (AbbVie Inc.), Absenor (Orion Corporation), Convulex (Pfizer), Convulex CR, Depakene/Depakine/Depalept/Deprakine (AbbVie Inc./Sanofi Aventis), Depakine Chrono (Sanofi), Depakene-R (Kyowa Hakko Kogyo), Selenica-R (Kowa), Encorate (Sun Pharmaceuticals India), Encorate Chrono (Sun Pharmaceuticals), Epival (Abbott Laboratories), Epilim (Sanofi), Epilim Chronospheres modified release granules, Epilim Chrono Controlled release tablets, Epilim Chrono Prolonged release tablets, Stavzor (Noven Pharmaceuticals), Valcote (Abbott Laboratories), Valpakine (Sanofi Aventis), Depamide (Sanofi-Avetis), Dipexil-R (Bial), Eliaxim (Bial), Sodium Valproate Sandoz Tablets (Sanofi), Valpro Tablets (Alphapharm), Valproate Winthrop Tablets (Sanofi), Valprease (Sigma), Epilim EC modified release tablets (Sanofi-Aventis), Oriept (Wockhardt), Epilim Chrono (Sanofi) (1:2.3 ratio of valproic acid and sodium valproate), Epilim EC200 (Sanofi), Valprol CR (Intas Pharmaceutical), Episenta prolonged release (Beacon), Valproic Acid capsules, USP (Teva), Stavzor (Noven), Orfiril (Desitin Pharmaceuticals).

발프로산 및/또는 소듐 발프로에이트, 또는 그의 프로드럭을 함유하는 상업적으로-이용가능한 제품은, 상이한 명칭 하에 판매/시판될 수 있는 위-언급 제제의 제네릭 버전을 또한 포함한다.

화합물의 투여

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상에서 기술된 바와 같은 (그의 모든 구체예를 포함하는) 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태 치료 또는 예방에서의 사용(또는 이의 방법에서 사용)을 위한, VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공됨을 숙련가는 이해한다.

본 발명의 화합물은 본 업계에서 공지되어 있는 바와 같은 편리한 방식 가령 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 비강내, 구강내, 경피, 피부내, 또는 좌약 경로로 개체에서 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은; 예를 들어, 경구 투여용 적합한 약제학적 제제 (예를 들어 정제, 캡슐, 구강내 필름, 스프레이 등)로서 경구 경로로 투여될 수 있다.

특히, 경구 투여용으로 적합한 약제학적 제제는 별개의 단위, 가령 캡슐 또는 정제 (예를 들어 정제 또는 다입자 가령 미니정제 또는 과립)로서 제시될 수 있고, 이들은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 하나 이상의 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 또한, 경구로 이용가능한 제제는 분말, 또는 다입자, 용액 또는 현탁액에서 수성 또는 비-수성 액상, 또는 오일-인-물 또는 물-인-오일 액상 에멀전의 형태일 수 있다.

경구용으로 의도된 조성물은 공지되어 있는 방법에 따라서 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 약제학적으로 고상하고 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다.

여기서 사용된, 용어 다입자는 작은 별개의 단위, 가령 과립, 비드, 마이크로스피어, 마이크로입자, 환제, 타원체 및 미니정제를 지칭한다. 다수의 다입자가 최종 투여 형태로 조합될 수 있다. 다입자는 각각 비코팅된 또는 코팅된 단위일 수 있다. 특정 구체예에서, 여기서의 각각의 경우, 용어 다입자는 과립, 환제 및/또는 미니정제를 지칭할 수 있다.

특정 구체예에서, 약제학적 조성물은 미니정제, 환제 또는 과립 (예를 들어 미니정제 또는 과립)의 형태로 제공될 수 있고, 이 미니정제, 환제 또는 과립은 여기서 기술된 바와 같이 코팅될 수 있다 (예를 들어 지연 방출 코팅). 그러한 미니정제, 환제 또는 과립 (특히, 미니정제 또는 과립)은 별개의 단위 (즉 단일 투여량을 함께 구성하는 다수의 분리 단위)로서 적합한 하우징, 가령 캡슐 (예를 들어 경질 캡슐, 가령 경질 젤라틴 캡슐) 내에 포함된 채 투여될 수 있다.

의혹을 피하기 위해, 상기 조성물이 다입자를 함유하는 캡슐의 형태 (예를 들어 미니정제, 환제 또는 과립, 특히, 미니정제 또는 과립)로 투여되는 경우, 여기서 기술된 바와 같은 적합한 코팅이 개별 미니정제, 환제 또는 과립에 도포될 수 있다.

의혹을 피하기 위해, 여기서 기술된 바와 같은 다입자 (특히 미니정제, 환제 또는 과립)는 정제에 대해 기술된 것과 동일한 방식으로 개별적으로 처리될 수 있고, 이와 같이 언급될 수 있다.

예를 들어, 정제 또는 다입자는 의도된 투여 형태 (예를 들어 정제 또는 다입자)의 제조에 적합한 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 다음일 수 있다: 희석제, 가령 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화 및 붕해 물질, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크. 정제 또는 다입자는 비코팅(정제 내 방출-조절제와 함께 또는 없이)될 수 있거나 또는 공지 기술로 코팅되어 위장관 내 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공할 수 있다. 한 구체예에서, 시간 지연 물질 가령 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 또다른 구체예에서, 정제 또는 다입자는 또한 제어된 방출용 삼투압 치료적 정제를 형성하기 위해 U.S. Patent Nos. 4,356,108; 4,166,452; 및 4,265,874에서 기술된 기술에 의해 코팅될 수 있고, 그 내용은 참고로서 여기에 포함된다.

또한, 경구 사용용 제제는 또한 경질 캡슐 (예를 들어 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조된)로서 제시될 수 있고 여기서 활성 성분은 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되고, 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있고, 여기서 활성 성분은 액상 또는 반-고체 매체 (가령 물 혼화성 액상 예를 들어 폴리 에틸렌 글리콜) 또는 오일 매체, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다. 그러한 경질 캡슐 (예를 들어 젤라틴 캡슐)은 활성 성분의 다입자를 함유하도록 제제화될 수 있고 (가령 과립, 환제 또는 미니정제), 이 다입자는 정제에 대해 여기서 기술된 바와 같은 방식으로 제제화 (예를 들어 코팅)될 수 있다.

추가로, 경구 사용용 제제는 압축 다입자로 구성된 정제 (예를 들어 압축된 다수의 별개의 과립)의 형태로 제시될 수 있고, 이 다입자는 개별적으로 코팅될 수 있다.

따라서, 상기 제제가 다입자를 포함하는 구체예 (예를 들어 캡슐 또는 정제, 가령 압축 다입자로 구성된 정제 (즉 다수의 입자) 또는 다입자 가령 과립, 환제 또는 미니 정제를 함유하는 캡슐 내)에서, 그러한 다입자는 상이한 코팅 (또는 아래 기술된 바와 같은 중합체를 사용하여 지연 방출 용으로 제제화된)를 가질 수 있고, 이 코팅/제제는 본 발명의 화합물의 방출을 조절하도록; 예를 들어, 흡수를 제어하고 혈장 프로파일이 PAI-1 혈장 프로파일을 모방하도록 만들기 위해 선택될 수 있다. 특정의 약물의 흡수/방출을 제어하기 위한 그러한 코팅/제제의 용도는 본 업계에서 공지되어 있고 예를 들어 상이한 중합체에 기초하고 예를 들어 아크릴산 또는 셀룰로스 (그의 유도체를 포함하는)에 기초할 수 있고 아래에 더욱 확장하여 기술된다.

한 구체예에서, 미니 정제는 1.0-3.0 mm 직경을 갖는 평평한 또는 곡선화된 정제로서 정의된다. 여기서 기술된 바와 같이, 그러한 미니정제는 다수의 별개의 단위로서 투여될 수 있고 또는 적합한 하우징 내에 제공, 예를 들어 경질 캡슐 (가령 경질 젤라틴 캡슐) 내 충전될 수 있다.

이론에 구속되기를 원하지 않으면서, 다수 단위 투여 형태 가령 예를 들어 미니 정제, 과립 또는 환제는 위의 충전 정도에 덜 의존적이고 따라서 예를 들어 상이한 환자에서의 흡수 프로파일에서 더 낮은 생존율을 유도할 수 있다고 생각된다.

다수 단위 투여 형태의 단일 다입자는 과립화, 조립, 압출, 고온 용융 압출, 타정 및/또는 코팅 기술을 포함하는 널리 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 코팅된 과립/마이크로정제로부터의 정제 및/또는 캡슐의 생산에 대해 예를 들어 WO 96/01621, WO 96/01624, Siddique, Khanam 및 Bigoniya, AAPS PharmSciTech 2010 참조. 이들 문헌은 또한 정제 또는 캡슐로부터 (또는 상기 정제 또는 캡슐 내 과립으로부터)의 약물 방출을 제어하기 위해 상이한 물질이 사용될 수 있는 방법에 대한 정보를 제공한다.

특히, 발프로산은 액상이고 소듐 발프로에이트는 흡습 분말임을 숙련가는 알고 있다. 이들 성분 타입에 대한 적합한 부형제 및 제조 공정은 본 업계에서 공지되어 있고 예를 들어 액상 담체로서 실리카 겔 및 감소된 흡습성을 달성하기 위해 적합한 중합체 (예를 들어 상이한 타입의 메타크릴산 공중합체) 및/또는 물 불용성 물질 가령 왁스/지방산 등과의 성분 코팅을 포함한다. 그러한 중합체는 또한 본 발명에 따르는 약물의 방출 및/또는 흡수를 지연시키기 위해 사용될 수 있다.

구강내 및 설하 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 정제, 패치, 크림, 연고, 젤리, 용액, 현탁액 등이 사용될 수 있다.

약제학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌제, 직장 캡슐, 직장 용액, 에멀전 및 현탁액, 직장 발포물 및 직장 탐폰의 형태일 수 있다. 이들 좌제는 통상적 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액상인 적합한 비-자극 부형제와 본 발명의 화합물을 혼합함에 의해 제조될 수 있고 따라서 직장 내에서 용융하여 약물을 방출한다. 그러한 물질은 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜를 포함한다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 또한 리포좀 송달 시스템, 가령 작은 단일층 소포, 큰 단일층 소포, 및 다층 소포의 형태로 제공될 수 있다. 다양한 인지질 가령 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린로부터 리포좀을 형성할 수 있다.

주사가능 사용에 적합한 약제학적 형태는 비제한적으로, 멸균 수성 용액 (경우 물 가용성) 또는 멸균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우 그 형태는 멸균이어야 하고 용이한 시린지능력이 존재하는 정도로 유체이어야만 한다. 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야만 하고 미생물 가령 박테리아 및 진균류의 오염 작용에 대항하여 보존되어야만 한다. 담체는, 예를 들어, 멸균 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 적합한 그의 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산액 매체일 수 있다. 예를 들어, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 코팅 가령 레시틴의 사용, 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유체성이 유지될 수 있다. 다양한 항생제 및 항진균제; 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티오머살, 등에 의해 미생물 작용예방을 유발할 수 있다. 많은 경우, 등장성 물질, 예를 들어, 설탕 또는 소듐 클로라이드를 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능 조성물의 장기 흡수는 상기 조성물 내 흡수지연제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트, 및 젤라틴의 사용에 의해 유발할 수 있다.

멸균 주사가능 용액은 필요시 위에서 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적당한 용매 내 필요한 양의 활성 물질을 함입, 이후 여과된 살균에 의해 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 살균 활성 성분 기초 분산액 매체 및 위에서 열거된 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 함입함에 의해 제조된다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결-건조 기술이고, 이는 활성 성분 분말과 더불어 이전 그의 멸균-여과된 용액으로부터의 부가적 소정의 성분을 발생시킨다.

특히, 본 발명의 화합물은 경구 경로, 특히 정제 또는 캡슐 (예를 들어 정제)의 형태로 개체에 편리하게 투여될 수 있다고 발견되었다. 또한, 본 발명에서 고려된 특정 투여 계획은 상기 경구 투여 후 정제 또는 캡슐 (또는 상기 정제 또는 캡슐 내 다입자)로부터 본 발명의 화합물의 방출이 지연되도록 제제화된 정제 또는 캡슐 (또는 상기 정제 또는 캡슐 내 다입자)의 형태인 경구 투여에 적합하다고 발견되었다.

여기서 사용된, 지연 또는 제어된 방출을 가능하게 하는 제제에 대한 언급은 본 업계에서의 숙련가에 의해 이해된다. 이와 관련하여, 지연 및 제어라는 용어는 상호교환가능하게 사용될 수 있다고 이해된다.

본 발명의 제 8 양상에서, VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 조성물은 경구 투여용 정제 또는 캡슐의 형태이고 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여 후 약 4 내지 약 8 시간 (예를 들어 약 4 내지 약 7 시간)의 기간 동안 방출되도록 제제화된다.

여기서 사용된, 캡슐에 대한 언급은 분말 형태 또는, 특히, 다입자 (예를 들어 과립, 환제 및/또는 미니정제)의 형태인 활성 성분으로 충전된 캡슐을 포함하고, 이 다입자는 여기서 기술된 바와 같이 코팅될 수 있고, 이 캡슐은 그 자체가 코팅될 수 있다. 또한, 다입자는 예를 들어 상이한 지연/제어된 방출 중합체 (및/또는 코팅 마이크로입자, 가령 과립 또는 미니정제)를 사용하는 특이적 방출 프로파일 용으로 제제화될 수 있다.

여기서 사용된, 정제에 대한 언급은 압축 다입자 (가령 과립, 환제 및/또는 마이크로입자)로부터 형성된 미니정제, 및 정제를 포함하고, 이 마이크로입자는 여기서 기술된 바와 같이 코팅될 수 있고, 이 정제는 또한 코팅될 수 있다.

여기서 사용된 (특히 그의 모든 구체예를 포함하는 본 발명의 제 8 양상에 대해), 용어 "실질적으로 모든"은 존재하는 총 양 (즉 조성물 내 포함된 총 양)의 적어도 60%인 양을 지칭한다. 특히, 이 용어는 총 양의 적어도 70%, 가령 총 양의 적어도 80%인 양을 지칭할 수 있다. 더욱 특히, 이 용어는 총 양의 적어도 90%, 가령 총 양의 적어도 95% (예를 들어 적어도 99%)인 양을 지칭할 수 있다.

본 발명의 제 8 양상의 특정의 구체예에서, 방출되는 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은, 그의 한 투여량 (즉 적어도 하나의 치료적으로 효과적인 투여량)의 실질적으로 전부를 지칭할 수 있다.

상기 조성물이 음식과 함께 또는 직후에 투여되면 활성 성분 방출은 지연될 수 있음을 숙련가는 이해한다. 따라서, 활성 성분이 방출되는데 걸린 시간에 대한 언급은 상기 조성물 환자가 음식을 소비한 적어도 2 시간 후 환자에게 투여된 때 그러한 방출에 걸린 시간을 지칭할 수 있다 (이는 빈 위장에 대한 투여 등으로서 언급될 수 있다).

본 발명의 화합물을 음식과 함께 투여 (예를 들어 위장관 부작용을 감소시키기 위해)하는 것이 유용할 수 있다고 또한 이해될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정의 구체예에서, 상기 치료는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 음식과 함께 투여하는 것을 포함한다 (예를 들어 투여 2 시간 미만 이전 음식을 소비 또는 투여 30 분 내 음식을 소비할 환자에게 투여되는).

여기서 사용된 (특히 그의 모든 구체예를 포함하는 본 발명의 제 8 양상에 대해), "방출되는" 활성 성분 (즉 약제학적 제제)에 대한 언급은 흡수 (즉 경구로 투여된 때, 위장관(GI)으로부터의 전신성 흡수)용으로 이용가능한 형태로, 가령 주변 매체 내에 분산 또는 용해된 형태인 활성 성분을 지칭한다. 경구 투여용 정제 및/또는 캡슐과 관련하여 사용된 때, 이 용어는 상기 정제 또는 캡슐 (이는 상기 정제 또는 캡슐 내 함유된 다입자 (예를 들어 코팅된 과립, 환제 또는 미니정제) 내 더 이상 함유되지 않는 활성 성분을 포함할 수 있다) 내에 활성 성분이 함유되지 않고 대신 위장관 내에 분포됨을 나타낸다.

본 발명의 제 8 양상의 특정의 구체예에서, 약제학적 조성물은 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여 후 약 6 내지 약 8 시간 (가령 투여 후 약 6 내지 약 7 시간, 또는 가령 투여 후 약 7 내지 약 8 시간, 예를 들어 투여 후 약 7 시간)의 기간 동안 방출되도록 제제화된다.

본 발명의 제 8 양상의 더욱 특정 (및 대안적) 구체예에서, 본 약제학적 조성물은 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 다음의 기간 동안 방출되도록 제제화된다:

(i) 투여 후 약 3 내지 약 5 시간 (투여 후 약 4 내지 약 5 시간);

(ii) 투여 후 약 4 내지 약 6 시간;

(iii) 투여 후 약 5 내지 약 7 시간;

(iv) 투여 후 약 6 내지 약 8 시간;

(v) 투여 후 약 7 내지 약 9 시간;

(vi) 투여 후 약 8 내지 약 10 시간 (예를 들어 투여 후 약 8 내지 약 9 시간);

(vii) 투여 후 약 9 내지 약 11 시간;

(viii)투여 후 약 10 내지 약 12 시간;

(ix) 투여 후 약 11 내지 약 13 시간;

(x) 투여 후 약 12 내지 약 14 시간.

본 발명의 제 8 양상의 여전히 더욱 특정 (및 대안적) 구체예에서, 본 약제학적 조성물은 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여 후 약 4 내지 약 6 시간의 기간 동안 방출되도록 제제화된다.

본 발명의 제 8 양상의 또다른 특정 (및 대안적) 구체예에서, 본 약제학적 조성물은 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여 후 약 5 내지 약 7 시간의 기간 동안 방출되도록 제제화된다.

본 발명의 제 8 양상의 또다른 특정 (및 대안적) 구체예에서, 본 약제학적 조성물은 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여 후 약 6 내지 약 8 시간의 기간 동안 방출되도록 제제화된다.

본 발명의 제 8 양상의 또다른 특정 (및 대안적) 구체예에서, 본 약제학적 조성물은 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여 후 약 7 내지 약 10 시간의 기간 동안 방출되도록 제제화된다.

본 발명의 제 8 양상의 여전히 또다른 특정 (및 대안적) 구체예에서, 본 약제학적 조성물은 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여 후 약 7 내지 약 9 시간 (예를 들어 약 8 내지 약 9 시간)의 기간 동안 방출 되도록 제제화된다.

본 발명의 제 8 양상의 또다른 특정 (및 대안적) 구체예에서, 본 약제학적 조성물은 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여 후 약 8 내지 약 10 시간의 기간 동안 방출되도록 제제화된다.

특정 구체예에서, 본 약제학적 조성물은 특정된 관련 방출 윈도우 이전 (예를 들어 투여 후 약 4 시간 이전) VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 실질적으로 방출되지 않도록 (예를 들어 10% 미만, 가령 5% 미만, 예를 들어 3%, 2% 또는 1% 미만) 제제화될 수 있다.

여기서 기술된 바와 같이, 활성 성분 (즉 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염)의 방출 프로파일은 연장 방출 제제에 의해 제공될 수 있는 장기, 점진적 방출보다는 지연 방출, 이후 속방출 (즉 즉시 방출 제제에서 예상될 수 있는 방출 속도)을 특징으로 할 수 있다.

따라서, 추가 구체예에서, 본 약제학적 조성물은 활성 성분 (즉 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염)의 방출 프로파일이 여기서 도 3에 나타낸 바와 같은 예시 방출 프로파일을 모방하도록 제제화될 수 있다.

여기서 기술된 바와 같은 약제학적 제제의 방출 프로파일은 관련된 분야에서 널리 공지되어 있는 기술을 사용하여, 가령 표준 인 비트로 모델의 사용을 통해 결정될 수 있음을 숙련가는 이해한다.

예를 들어, 인 비트로 방출 프로파일의 결정은 Ph. Eur. 2.9.3에서 기술된 바와 같은 USP 용출 장치 2 (패들)를 사용하여 수행될 수 있고, 여기서 표준화 조건 가령 온도 37.0 ±0.5°C 및 패들 속도 75 rpm가 사용될 수 있다. 그러한 분석을 수행함에 있어서, 종래 용액을 사용한 산 단계 (pH 1, 예를 들어 2 시간 동안) 및/또는 종래 완충액 용액을 사용한 완충액 단계 (예를 들어 pH 6.8 또는 pH 7.0)가 사용될 수 있고; 소듐 도데실 설페이트가 포함 또는 배제될 수 있다. 추가로, 다수 경우 pH를 상승시킴에 의한 연장된 인 비트로 방출 모델이 사용될 수 있다. 그러한 모델은 위장관 특히 위 및 소장 부분을 모방하기 위해 pH 1, 6.4, 6.8 및 7.3를 포함할 수 있다 (참조, 예를 들어, Fallingborg et al, 전파 원격 측정 장치에 의해 측정된 pH-프로파일 및 정상 장의 지역적 체류 시간, Aliment Pharmacol Ther. 1989 Dec;3(6):605-13). 특히, 숙련가는 적당한 방출 프로파일 (예를 들어 투여된 장용 코팅된 정제의 경우)을 결정하기 위해 GI 체류 (즉 위 및 장 내) 동안 경구로 투여되는 정제가 접하는 pH를 모방하기 위해 그러한 용출 시험에서 사용되는 매체의 pH를 변경시킬 수 있다. 대안적으로, 숙련가는 용출 시작이 예상되는 시점에서의 pH를 모방하도록 설계된 pH에서 용출 분석을 시작할 수 있다 (예를 들어 상기 제제가 pH 7.0을 가지는 환경에 도달할 때 용출 시작이 예상되면, 실험은 그 pH로 시작할 수 있다).

의혹을 피하기 위해, 하나 이상의 코팅을 가지는 정제, 다입자 (예를 들어 과립, 환제 또는 미니정제) 또는 캡슐 (즉 고체 투여량 단위, 가령 과립 또는 환제를 포함하는 캡슐)의 경우, 정제의 경구 투여 및 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 방출 사이의 지연은, 하나 이상의 코팅의 제거(예를 들어 용출에 의해)에 걸린 시간에 의해 유발된 지연 및 이후의 비코팅된 (즉 누드), 정제 코어로부터의 방출에 걸린 시간의 조합일 수 있음을 숙련가는 이해한다. 예를 들어, 임의로 하나 이상의 부가적 코팅과 함께 장용성 코팅을 가지는 정제의 경우, 상기 지연은 그 정제 코어로부터, 실질적으로 모든 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 방출에 걸린 시간으로부터의 성분과 함께, 위를 통한 정제 체류에 걸린 시간 및 누드 정제 코어를 노출시키기 위한 코팅의 이후 용출에 걸린 시간의 성분을 가질 수 있다.

예를 들어, 제제 가령 여기서 제공된 예시에서 기술된 것은, 그러한 인 비트로 용출 어세이 (pH 7에서 시작)에서 시험된 때, 다음 용출 시간을 나타낸다 (실질적으로 모든 (예를 들어 적어도 60%) 활성 성분의 방출에 대해):

여기서 기술된 바와 같은 포어 형성 코팅을 가지는 정제: 약 2 내지 약 4 시간, 약 4 내지 약 6 (가령 약 6.5 시간), 약 6 내지 약 8 시간 (가령 약 8.5 시간), 특히 약 4 내지 약 8 시간 (또는, 대안적으로, 약 3 내지 약 6 시간, 약 3 내지 약 7 시간, 약 4 내지 약 7 시간);

여기서 기술된 바와 같은 장용성 코팅만을 가지는 정제: 약 1 내지 약 2 시간, 약 1 내지 약 2.5 시간, 약 1 내지 약 3 시간, 약 0.5 내지 약 1.5 시간, 약 0.5 내지 약 2 시간, 약 1.5 내지 약 2.5 시간, 약 1.5 내지 약 3 시간.

본 발명의 제 8 양상의 특정의 구체예에서, 본 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예를 들어 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체), 가령 여기서 기술된 것을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 제공될 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제제 (즉 정제 또는 캡슐) (가령 그의 구체예를 포함하는, 본 발명의 제 8 양상에서 기술된 것)는 본 발명의 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 전부 또는 일부를 함유함을 숙련가는 이해한다.

의혹을 피하기 위해, 그러한 투여량은 상기 조성물의 단일 단위에서 제공될 수 있고 (예를 들어 단일 정제 또는 캡슐), 또는 상응하는 투여량 분율 (예를 들어 각각 필요한 투여량의 절반을 함유하는 두 개의 정제 또는 각각 필요한 투여량의 필요 분율을 함유하는 다수의 다입자)을 각각 포함하는 상기 제제의 몇몇 단위의 조합 투여에 의해 제공될 수 있다.

특히, 상기 제제 (예를 들어 경구 투여용 정제)는 단일 치료적으로 효과적인 투여량을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제 8 양상의 특정 구체예에서, 상기 조성물은 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 하나 이상 (그의 모든 구체예를 포함하는)에서 정의된 바와 같이, VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량 (예를 들어 총 일일 투여량)를 포함한다.

필요한 투여량에 따라서, 언급될 수 있는 약제학적 제제는 활성 성분이 중량으로 적어도 1% (또는 적어도 10%, 적어도 30% 또는 적어도 50%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90% 또는 적어도 95%)로 존재하는 것을 포함한다. 즉, 본 약제학적 조성물의 활성 성분 대 다른 성분 (예를 들어 약제학적으로 허용가능한 부형제)의 비는 중량으로 적어도 1:99 (또는 적어도 10:90, 적어도 30:70, 적어도 50:50, 적어도 70:30, 적어도 80:20, 적어도 90:10 또는 적어도 95:5)이다.

따라서, 본 발명은 여기서 기술된 바와 같은 약제학적 제제 (가령 그의 구체예를 포함하는, 본 발명의 제 8 양상에서 기술된 것)의 제조를 위한 공정을 추가로 제공하고, 이 공정은 여기서 기술된 바와 같은 방식으로 본 발명의 화합물을 제제화하는 것을 포함함을 숙련가는 이해한다. 특히, 그러한 공정은 다음 단계를 포함할 수 있다:

(a) 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 연계 (예를 들어 그의 혼합물을 형성하도록); 및

(b) 정제 또는 캡슐 (여기서 기술된 바와 같은)로서 제제화.

용어 연계는 관련된 성분이 서로 함께 투여에 적합하도록 됨을 의미한다를 숙련가는 이해한다.

여기서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 활성 성분의 방출을 지연시키는 물질로 코팅된 형태로 투여될 수 있거나 및/또는 제제화되거나 또는 투여된다. 특히, 정제의 형태인 제제는 그러한 물질로 코팅되고/또는 방출을 조절하는 중합체로 제제화될 수 있다. 또한, 캡슐의 형태인 제제는 캡슐이 그러한 물질의 어느 양 (즉 효과적인 양)으로 구성, 또는 이를 포함하도록 제제화될 수 있다.

특정 구체예에서, 본 발명의 제 8 양상의 조성물은 활성 성분 (즉 VPA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염)의 방출을 지연시키는 하나 이상의 코팅 및/또는 부형제 (예를 들어 하나 이상의 코팅)를 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명의 제 8 양상의 약제학적 조성물은 "지연 방출" 또는 "제어된 방출" 조성물 또는 제제, 등으로서 언급될 수 있다.

그러한 경우에, 활성 성분의 방출을 지연시키는 물질은 필요한 시간 (예를 들어 약 6 또는, 특히, 약 4 시간) 동안 활성 성분의 방출을 지연시키는 방식으로 선택 및/또는 제제화됨을 숙련가는 이해한다.

숙련가는 특히 경구 조성물의 형태 (가령 정제 및 캡슐)로 투여된 때 활성 성분의 방출을 지연시키기 위해 (즉 지연시키기 위한) 사용된 물질을 잘 알고 있다. 그러한 물질은, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science and U.S. Pharmacopeia (The United States Pharmacopeia-National Formulary (USP-NF)), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Ed. (Lippincott Williams Wilkins 1999)에서 기술될 수 있고, 그 내용은 전체가 여기에 포함된다.

예를 들어, 활성 성분의 방출을 지연시키기 위해 사용된 물질은 서방출 중합체, 가령 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 키토산, 알로에 점액질, 펙틴, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리비닐 알콜 (PVA), 아크릴공중합체 (가령 상표 Eudragit^® 하 공지되어 있는 중합체 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) (예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 키토산, 알로에 점액질, 펙틴, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리에틸렌)를 포함할 수 있다. 또한, 서방출 코팅을 달성하는 한 방법은 물 가용성 중합체 가령 HPMC을 물 불용성 중합체 가령 에틸 셀룰로스와 혼합하는 것이다. 사용된 상이한 물질 및 그의 상이한 비는 상이한 방출 패턴을 유발하고, 따라서 상기 제제를 조정할 수 있음 (즉 소정의 방출 프로파일을 달성하기 위해)을 숙련가는 이해한다.

조성물이 활성 성분의 방출을 지연시키는 물질로 코팅된 형태로 투여될 수 있거나 및/또는 제제화되거나 또는 투여된 경우, 상기 물질은 1 초과의 약제학적으로 허용가능한 물질 (예를 들어 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 코팅)로 구성될 수 있음을 숙련가는 이해한다. 예를 들어, 본 발명의 제 8 양상의 조성물이 정제의 형태로 투여되는 경우, 상기 정제는 활성 성분의 방출을 지연시키는 물질의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 코팅을 포함할 수 있다.

그러한 경우에, 상기 조성물 (예를 들어 정제)로부터의 활성 성분의 방출 지연은 이들 코팅의 조합 효과로서 달성됨을 숙련가는 이해한다. 예를 들어, 정제, 캡슐 또는 다중입자 (예를 들어 과립, 환제 또는 미니정제)가 경구 투여 후 총 6 시간 동안 방출을 지연시키도록 코팅된 경우, 두 개의 코팅 층을 포함할 수 있고, 각각의 코팅은 3 시간 동안 방출을 지연시킨다 (또는 한 코팅은 2 시간 방출 지연이고 추가 코팅은 4 시간 방출 지연), 즉 제 1 코팅은 제 2 코팅을 노출시키도록 제거되고, 등이다 (달리 말하면, 상기 코팅은 순차적 방식으로 노출된다).

발명의 제 8 양상의 특정 구체예에서, 발명의 제 8 양상의 조성물이 하나 이상의 코팅을 포함하는 경우 (예를 들어 코팅된 정제의 형태), 하나 이상의 상기 코팅은 활성 성분의 방출 예방, 또는 위 내 추가 코팅 노출 예방용 코팅일 수 있다. 특히, 하나 이상의 (예를 들어 하나) 상기 코팅은 장용성 코팅일 수 있다. 상기 장용성 코팅은 본 업계에서의 숙련가에게 널리 공지되어 있다.

발명의 제 8 양상의 특정의 구체예에서 (특히 정제 하나 이상의 코팅을 가진다고 언급하는 것), 코어 성분 (예를 들어 코팅된 정제의 코어 성분)은 수성 매체 내에서 붕해를 촉진하도록 설계된 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다.

따라서, 본 발명의 제 8 양상의 특정의 구체예에서, 상기 제제는 하나 이상의 코팅된 코어 (예를 들어 단일 코팅된 코어, 또는 다수의 코팅된 다입자 (가령 미니 정제, 환제 또는 과립), 각각은 그러한 코어를 가짐)을 포함하는 경구 투여용 정제 (또는 캡슐)로서 제공되고, 상기 코어는 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하고, 여기서:

(i) 상기 코팅은 필요한 시간 (예를 들어 약 6 시간) 동안 활성 성분의 방출을 지연시키는 방식으로 선택 및/또는 제제화된 물질로 형성되고; 및

(ii) 상기 코어는 수성 매체 내에서 붕해를 촉진하도록 설계된 방식으로 제제화된다 (예를 들어 하나 이상의 붕해제를 포함).

따라서, 특정 구체예에서, 상기 제제는 장용성 코팅 층으로 코팅된 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 내부 코어를 가지는 형태 (예를 들어 정제 또는 다입자, 가령 미니정제, 과립 또는 환제)로 제공될 수 있다. 그러한 구체예에서, 장용성 코팅 층은 GI-관 내 pH가 장용성 코팅을 용해하는 pH에 도달할 때까지 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 방출을 지연시킬 수 있다. 그러한 경우, 여기서 제공된 교시의 면에서, 숙련가는 필요한 방출 프로파일을 달성하기 위해 장용성 코팅 중합체의 선택을 조정할 수 있다.

따라서, 특정 구체예에서, 상기 제제는 서방출 코팅으로 코팅된 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 내부 코어를 가지는 형태로 (예를 들어 정제 또는 다입자, 가령 미니정제, 과립 또는 환제) 제공될 수 있다. 그러한 구체예에서, 상기 서방출 코팅 층은 소정의 방출 프로파일에 도달하도록 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 방출을 지연시킬 수 있다. 그러한 경우, 숙련가는 필요한 방출 프로파일을 달성하기 위해 장용성 코팅 중합체의 선택을 조정할 수 있다.

추가의 그러한 구체예에서, VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 내부 코어는 하나 이상의 장용성 코팅 중합체 및 하나 이상의 서방출 코팅 중합체의 혼합물에 의해 코팅된다. 그러한 구체예에서, 상기 서방출 중합체는 GI-관 내 pH가 장용성 코팅 이 가용성인 pH에 도달한 때 장용성 코팅 중합체의 용출 및 방출을 지연시킬 수 있고, 이에 의해 추가로 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 방출을 지연시킨다.

더욱 특정의 구체예에서, VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 내부 코어는 우선 서방출 코팅, 이후 장용성 코팅으로 코팅된다. 그러한 구체예에서, 상기 코팅은 GI-관 내 pH가 장용성 코팅 이 용해하는 pH에 도달할 때까지 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 방출을 지연시킬 수 있고 이후 상기 서방출 코팅로 인해 방출을 추가로 지연시킨다.

여전히 추가의 구체예에서, 코어 성분 (즉 내부 코어)은 장용성 필름 (예를 들어 여기서 기술된 바와 같은 타입 및 양의) 및 이후 서방출 필름 (예를 들어 여기서 기술된 바와 같은 타입 및 양의)으로 코팅될 수 있다.

적합한 붕해제는 본 업계에서의 숙련가에게 널리 공지되어 있고, 수성 매체와의 접촉에 의해 팽창하도록 설계된 물질을 포함한다.

유사하게, 정제, 캡슐 및/또는 다중입자 단위 투여 형태 상 장용성 코팅을 형성하기 위해 사용될 수 있는 몇몇 물질이 있음을 숙련가는 이해한다. 이들은 비제한적으로 셀락, 왁스, 지방산, 중합체, 플라스틱 및 식물 섬유를 포함한다.

그러한 중합체의 예시는 비제한적으로, 하이프로멜로스 프탈레이트 (히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, HPMCP), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 아크릴산/메타크릴산 공중합체 (예를 들어 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAT), 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트, PVAP) 및 에틸 아크릴레이트를 포함한다. 장용성 코팅 용 다른 물질은 덱스트린, 아밀로스 전분 및 전분 유도체, 소듐 알기네이트, Zein 및 Aqua-Zein R를 포함한다.

그러한 중합체의 더욱 특정의 예시는 비제한적으로, 하이프로멜로스 프탈레이트 (히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, HPMCP HP-50, HP-55, HP-55S), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (Aqoat AS-HF/HG, Aqoat AS-LF/LG, Aqoat AS-MF/MG), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 장용성 폴리메타크릴레이트 (예를 들어 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 1:1 (Eudragit® L 100, Eudragit® L 12.5), 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1 (Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® L 100-55, Acryl-EZE® 93A, Acryl-EZE MP, Kollicoat® MAE 30 DP, Kollicoat® MAE 100 P, Eastacryl 30D,), 폴리 (메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2 (Eudragit® S 100, Eudragit ® S 12.5), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D)), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP, Aquacoat® CPD), 및 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트, PVAP, Sureteric®) 및 에틸 아크릴레이트를 포함한다.

특정 구체예에서, 장용성 코팅 중합체는 장용성 폴리메타크릴레이트 (예를 들어 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 (Eudragit® L 100, Eudragit® L 12.5), 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1 (Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® L 100-55, Acryl-EZE® 93A, Acryl-EZE MP, Kollicoat® MAE 30 DP, Kollicoat® MAE 100 P, Eastacryl 30D,), 폴리 (메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2 (Eudragit® S 100, Eudragit ® S 12.5), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D))의 그룹으로부터 선택된다.

언급될 수 있는 특정 장용성 코팅은 Eudragit® L 30 D-55 및 Eudragit® FS 30 D를 포함한다.

한 구체예에서 장용성 코팅은 Eudragit® L 30 D-55 또는 Eudragit® FS 30 D이다.

상이한 물질은 가령 용출 pH와 관련하여 상이한 특성을 가지고, 따라서, 가령 특정 시간 동안 약물의 방출을 지연시킴에 의해 흡수 패턴을 제어하기 위해 사용될 수 있음을 숙련가는 이해한다.

장용성 코팅의 사용에 관한 추가 정보는, 예를 들어, Singh Deep Hussan, et al., IOSR Jounal of Pharmacy (2012), 및 the Handbook of Pharmaceutical Excipients Rowe, Raymond C; Sheskey, Paul J; Cook, Walter G; Fenton, Marian E., 제 7 판에서 제공되고, 그 개시물은 여기서 참고로서 전체가 포함된다.

정제, 캡슐 및/또는 다중입자 단위 투여 형태 상 서방출 코팅을 형성하기 위해 사용될 수 있는 몇몇 물질이 있음을 숙련가는 이해한다.

예를 들어, 상기 서방출 물질은, 비제한적으로, 에틸셀룰로스 (Aquacoat® ECD, Aqualon® EC, Ethocel™, Surelease®), 비-수 가용성 폴리메타크릴레이트 (가령 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) (예를 들어 Eudragit® RL 100, Eudragit® RL PO, Eudragit® RL 30 D, Eudragit RL 12.5, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PO, Eudragit® RS 30 D, Eudragit® RS 12.5), 비-수 가용성 아크릴레이트 공중합체 (가령 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 2:1 (Eudragit® NE 30 D, Eudragit® NE 40 D, Eudragit® NM 30 D), 폴리비닐 아세테이트 (Kollicoat® SR 30 D)를 포함하는 서방출 중합체의 그룹으로부터 선택될 수 있다.

특정의 구체예에서, 상기 서방출 중합체는 비-수 가용성 폴리메타크릴레이트 (가령 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) (예를 들어 Eudragit® RL 100, Eudragit® RL PO, Eudragit® RL 30 D, Eudragit RL 12.5, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PO, Eudragit® RS 30 D, Eudragit® RS 12.5), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 2:1 (Eudragit® NE 30 D, Eudragit® NE 40 D, Eudragit® NM 30 D)의 그룹으로부터 선택된다.

특정 언급될 수 있는 서방출 코팅은 Eudragit® RL 30 D, Eudragit® RS 30 D, Eudragit® NE 30 D 및 Eudragit® NE 40 D를 포함한다.

장용성 코팅 및 서방출 코팅에 대한 상업적으로 이용가능한 시스템은 OPADRY® (Colorcon), Surelease® (Colorcon), Nutrateric® (Colorcon), Kollicoat® (BASF), Eudragit® (Evonic), (예를 들어 Eudragit® RL, Eudragit® RS, Eudragit® S, Eudragit® L, Eudragit FS 및 Eudragit® E), Sheffcoat EC 및 Sheffcoat Ent (Kerry)의 변형체를 포함한다.

어떤 코팅은 필요한 결과를 얻기 위해 하나 이상의 가소제의 사용을 필요로 할 수 있고, 그러한 물질의 사용은 본 업계에서의 숙련가에게 공지되어 있음을 숙련가는 이해한다. 그러한 가소제는 예를 들어, 시트레이트 에스테르, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리부툴 시트레이트, 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴 및 글리세린트리아세테이트를 포함할 수 있다.

예를 들어, 막 및/또는 상기 제제의 방출 특성 조절의 기술적 특성을 향상시키기 위해 예를 들어, 중합체 코팅 용액에 안료, 항점착 물질 (예를 들어 탈크) 및/또는 가소제가 부가될 수 있다.

상기 제제의 방출 특성을 제어 및/또는 조절하기 위해 중합체 코팅 내에 다른 물질이 또한 포함될 수 있음을 숙련가는 또한 이해한다. 그러한 물질은, 예를 들어, 포어 형성, 가용성 물질 가령 염, 설탕 및 가용성 중합체 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스)일 수 있다.

예를 들어, 여기서 기술된 바와 같은 서방출 코팅은 거기에 포어 형성을 가능하게 하도록 설계된 코팅일 수 있고, 이는 포어 형성 코팅으로서 언급될 수 있다.

위에서 기술된 바와 같이 포어-형성 필름을 사용하여 지속 (또한 변형으로서 언급될 수 있음) 방출을 달성하는 많은 중합체 조합은 가능하다. 적합성은 각각의 시스템 내 선택된 중합체의 적합성에 기초하고 본 업계에서의 숙련가에게 공지되어 있다. 적합한 중합체 조합은 비제한적으로, 에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스의 블렌드, 에틸 셀룰로스 및 Eudragit® L의 블렌드, Eudragit® NM 30 D 및 Eudragit® L 30 D-55의 블렌드, Eudragit® NE 및 Eudragit® L의 블렌드, Kollicoat® SR 및 Kollicoat® MAE의 블렌드 및 Kollicoat® SR 30 D 및 Kollicoat® IR의 블렌드를 포함한다.

한 구체예에서 언급될 수 있는, 상기 서방출 코팅은 Kollicoat® SR 30 D 및 Kollicoat® IR 또는 Eudragit® NM 30 D 및 Eudragit® L 30 D-55의 블렌드를 포함한다.

추가 구체예에서, 상기 서방출 코팅은 Kollicoat® SR 30 D 및 Kollicoat® IR의 블렌드를 포함한다.

특정의 구체예에서, 상기 서방출 코팅은 Kollicoat® SR 30 D 및 Kollicoat® IR의 블렌드를 포함하고 중합체 비는 약 75% 내지 약 95% (예를 들어 약 75% 내지 약 85%, 약 85 내지 약 95, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%)이다.

의혹을 피하기 위해, 포어 형성 코팅은 여기서 기술된 바와 같은 구성으로 서방출 코팅로서 (즉 그 대신) 적용될 수 있다.

예를 들어, VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 상기 제제 (여기서 기술된 바와 같은)의 코어 성분은 두 개의 중합체의 블렌드 (하나는 물 가용성 및 하나는 비-수 가용성, 서방출용 포어-형성 필름을 유발)로 코팅된다. 이전에 기술된 바와 같이, 그러한 서방출 코팅은 상기 서방출 코팅 이전 또는 후 (특히, 상기 서방출 코팅) 이전 장용성 코팅과 조합될 수 있다. 그러한 구체예에서, 코팅은 이들 두 개의 중합체의 비를 변경함에 의해 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 방출을 조절할 수 있다. 대표적으로, 중합체 비 (두 개의 중합체의 블렌드에서의 건조 중량으로 비-수 가용성 중합체의 총 퍼센트로서 표현)는 10-99%일 수 있다. 더욱 특히 중합체 비는 20 내지 99%, 30 내지 99%, 40 내지 99%, 50 내지 99%, 60 내지 99%, 70 내지 99%, 80 내지 99% 또는 from 90 내지 99%일 수 있다. 여전히 더욱 특히, 중합체 비는 60 내지 70%, 70 내지 80% 또는 80 내지 90%일 수 있다. 특정의 구체예에서, 중합체 비는 약 75% 내지 약 95% (예를 들어 약 75% 내지 약 85%, 약 85 내지 약 95, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%)이다.

의혹을 피하기 위해, 본 업계에서의 숙련가는 소정의 방출 프로파일을 달성하기 위해 하나 이상의 코팅 물질을 조합하는 몇몇 방법이 있음을 이해한다. 예를 들어, 물질은 상이한 코팅 층, 가령 제 2 장용성 코팅으로 덮힌 제 1 서방출 코팅 내에서, 또는 함께 (즉 혼합) 하나 이상의 코팅 층, 가령 서방출 중합체 및 장용성 코팅 중합체의 조합 내에서 조합될 수 있고 여기서, 장용성 코팅 중합체이 용해할 때, 포어가 상기 서방출 중합체 내에서 형성된다. 서방출 중합체 및 장용성 코팅 중합체의 그러한 조합은 예를 들어, Colorcon®에 의해 시판되는 Nutrateric® 시스템을 포함한다.

여기서 언급된 코팅 (가령 장용성 및 서방출 코팅)은 적합한 중합체, 가령 여기서 언급된 것의 조합으로부터 형성될 수 있음을 숙련가는 이해한다.

추가로, 숙련가는 코팅 층 두께도 또한 특이적 방출 패턴을 달성하도록 변경될 수 있음을 또한 이해한다. 또한, 예를 들어, 캡슐 또는 압축 정제에서 코팅된 다입자가 사용된다면, 상이한 코팅 (및/또는 코팅 두께)이 본 발명의 화합물에 대한 PAI-1 혈장 농도의 패턴을 모방하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 몇몇 (예를 들어 2 내지 5) 상이하게 코팅된 다입자의 조합이 본 화합물에 대한 PAI-1 혈장 농도의 패턴을 모방함에 있어서 소정의 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다.

특히, 숙련가는 필요한 방출 프로파일 (또는, 별도로 코팅된 다입자의 사용의 경우, 필요한 방출 프로파일)을 얻기 위해 관련된 코팅, 가령 장용성 코팅의 양을 조정할 수 있다. 특정 투여 형태 (예를 들어 정제, 캡슐 또는 다입자 (가령 예를 들어 미니정제 및 과립))에 도포될 코팅의 양은 코팅 부가에 의해 그 투여 형태에 대해 관찰된 중량 증가 또는 mg/cm²로서 표현될 수 있다.

대표적으로, 관련된 코팅 부가에 의한 중량 증가는 투여 형태 (예를 들어 정제, 캡슐, 또는 다입자 (가령 예를 들어 미니정제 및 과립)))의 중량의 약 1% 내지 약 200%, 가령 약 2% 내지 약 100%, 예를 들어 약 2% 내지 약 50%이다. 더욱 특히, 중량 증가는 투여 형태의 중량의 약 2% 내지 약 30%, 가령 약 2%, 약 4%, 약 6%, 약 8%, 약 10%, 약 12%, 약 14%, 약 16%, 약 18%, 약 20%, 약 22%, 약 24%, 약 26%, 약 28% 또는 약 30%일 수 있다. 여전히 더욱 특히, 중량 증가는 투여 형태의 중량의 약 2% 내지 약 20 %일 수 있다. 여전히 더욱 특히, 각각의 코팅된 층의 중량 증가는 투여 형태의 중량의 약 2% 내지 약 20 %일 수 있다.

대표적으로, 투여 형태 (예를 들어 정제, 캡슐, 또는 다입자 (가령 예를 들어 미니정제, 환제 및 과립))의 코어 성분 상 각각의 관련된 코팅의 도포 양은 약 1 mg/cm² 내지 약 110 mg/cm², 가령 약 1 mg/cm²내지 약 55 mg/cm², 예를 들어 약 1 mg/cm² 내지 약 30 mg/cm². 더욱 특히, 중량 증가는일 수 있고 약 1 mg/cm²내지 약 25 mg/cm² 투여 형태의 중량의, 가령 약 1 mg/cm², 약 2 mg/cm², 약 3 mg/cm², 약 4 mg/cm², 약 5 mg/cm², 약 6 mg/cm², 약 7 mg/cm² 약 8 mg/cm², 약 9 mg/cm², 약 10 mg/cm², 약 11 mg/cm², 약 12 mg/cm², 약 13 mg/cm², 약 14 mg/cm² 또는 약 15 mg/cm², 약 16 mg/cm², 약 17 mg/cm², 약 18 mg/cm², 약 19 mg/cm², 약 20 mg/cm², 약 21 mg/cm², 약 22 mg/cm², 약 23 mg/cm², 약 24 mg/cm²또는 약 25 mg/cm²이다. 여전히 더욱 특히, 도포 양은 약 1 mg/cm² 내지 약 20 mg/cm²(예를 들어 1-18 mg/cm²)일 수 있다.

특정 구체예에서 언급될 수 있는, 코팅은 다음 양으로 도포될 수 있다:

보호 코팅 (여기서 기술된 바와 같은) - 약 1-15 mg/cm², 약 2-10 mg/cm², 약 3-8 mg/cm², 3-6 mg/cm² (예를 들어 약 3-5 mg/cm², 약 4-6 mg/cm², 약 3 mg/cm², 약 4 mg/cm², 약 5 mg/cm²또는 약 6 mg/cm²)

장용성 (여기서 기술된 바와 같은) - 약 3-25 mg/cm², 약 5-20 mg/cm², 약 11-23 mg/cm², 약 6-18 mg/cm² (예를 들어 약 8-16 mg/cm², 약 10-18 mg/cm², 약 12-17 mg/cm² 또는 약 14-17 mg/cm²)

포어 형성 시스템 (여기서 기술된 바와 같은) - 약 2-15 mg/cm²(예를 들어 약 2-12 mg/cm²), 약 3-12 mg/cm², 약 4-11 mg/cm² (예를 들어 약 4-10 mg/cm², 약 4-9 mg/cm², 약 5-8 mg/cm² 또는 약 5-9 mg/cm²)

다른 목적을 위해, 추가 코팅 층 가령 보호 코팅 층 (예를 들어 수분 보호) 및 약물의 용해도를 제어하는 산을 함유하는 코팅 층이 또한 부가될 수 있다.

한 구체예에서 코어를 밀봉하고 이에 의해 내부 코어 및 거기에 도포된 장용성 또는 서방출 (즉 기능적) 필름, 가령 여기서 기술된 것 사이의 가능한 상호작용을 감소시키기 위해 내부 보호 필름 (방출 프로파일에 대해 비-기능적)이 사용된다.

예를 들어, 언급될 수 있는 특정 구체예에서, 여기서 기술된 바와 같은 정제 (유사하게 다입자, 가령 미니정제, 환제 및 과립를 포함하는) 다음으로 구성될 수 있다 (중심 코어로부터 시작하여 바깥쪽, 즉 그로부터의 층으로 기술됨):

(a) 정제 코어, 보호 필름, 장용성 코팅, 서방출 코팅;

(b) 정제 코어, 보호 필름, 서방출 코팅, 장용성 코팅;

(c) 정제 코어, 보호 필름, 서방출 코팅;

(d) 정제 코어, 보호 필름, 장용성 코팅,

(e) 정제 코어, 장용성 코팅, 서방출 코팅;

(f) 정제 코어, 서방출 코팅, 장용성 코팅;

(g) 정제 코어, 서방출 코팅;

(h) 정제 코어, 장용성 코팅,

여기서 적합한 정제 코어, 보호 필름, 서방출 코팅 및 장용성 코팅 (및 그의 도포 양 및 방법)은 본 업계에서의 숙련가에게 공지되어 있고, 가령 여기서 기술될 수 있다.

언급될 수 있는 특정 그러한 구체예는 위 포인트 (a) 내지 (d)에서 기술된 것을 포함한다.

의혹을 피하기 위해, 제 2 산 성분 (성분 (b), 여기서 기술된 바와 같은)이 코팅 층 (코어 성분이 아닌)으로서 포함된 상황에서, 그러한 층은 위 포인트 (a) 내지 (h)에서 기술된 배열로, 임의의 간격으로 부가적 층으로서 제공될 수 있다.

보호 코팅/필름 (수분 보호, 산소 보호 및/또는 맛은폐를 제공할 수 있는) 용 중합체의 예시는 비제한적으로, Kollicoat® Protect (폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 및 폴리비닐 알콜, BASF®), Kollicoat® Smartseal 30 D (메틸 메타크릴레이트 (MMA) 및 di에틸아미노에틸 메타크릴레이트), Opadry® amb II (Colorcon®), Eudragit® E 100, Eudragit® E 12.5, Eudragit® E PO, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (예를 들어 Methocel®, Anycoat®, Pharmacoat®), 히드록시프로필셀룰로스 (예를 들어 Coatcel® 및 Klucel®), 히드록시에틸셀룰로스 (예를 들어 Natrosol®), 폴리 (비닐 피롤리돈) (예를 들어 Kollidon®), 폴리 (비닐 피롤리돈)/폴리 (비닐 아세테이트) 공중합체, 폴리 (비닐 알콜)/폴리 (에틸렌 글리콜) 공중합체 (예를 들어 Kollicoat® IR), 폴리 (에틸렌 글리콜), 말토덱스트린 및 폴리덱스트로스를 포함한다.

한 구체예에서 보호 필름 중합체는 Kollicoat® Protect, Kollicoat® Smartseal 30 D, Opadry® amb II, Eudragit® E 100, Eudragit® E 12.5, Eudragit® E PO, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (예를 들어 Methocel®, Anycoat®, Pharmacoat®), 히드록시프로필셀룰로스 (예를 들어 Coatcel® 및 Klucel®), 히드록시에틸셀룰로스 (예를 들어 Natrosol®), 폴리 (비닐 피롤리돈) (예를 들어 Kollidon®), 폴리 (비닐 피롤리돈)/폴리 (비닐 아세테이트) 공중합체, 폴리 (비닐 알콜)/폴리 (에틸렌 글리콜) 공중합체 (예를 들어 Kollicoat® IR) 및 폴리 (에틸렌 글리콜)의 그룹으로부터 선택된다.

한 구체예에서 보호 필름 중합체는 Kollicoat® IR이다.

상이한 물질은 예를 들어 용출 pH에 관해 상이한 특성을 가질 수 있고 따라서 흡수 패턴을 제어, 예를 들어, 본 업계에서의 숙련가에 의해 특정 시간 동안 약물의 방출을 지연시키기 위해 사용될 수 있음을 숙련가는 이해한다. 또한, 코팅 두께는 또한 특이적 패턴을 달성하기 위해 변경될 수 있다. 또한, 코팅된 다입자가 예를 들어 캡슐 또는 압축 정제에서 사용되면, 상이한 코팅 (및/또는 코팅 두께)이 본 발명의 화합물에 대한 PAI-1 혈장 농도의 패턴을 모방하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 몇몇 (예를 들어 2-5) 상이하게 코팅된 다입자 (가령 예를 들어 미니정제 및 과립))의 조합이 본 발명의 화합물에 대한 PAI-1 혈장 농도의 패턴의 모방에서 소정의 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다.

여기서 기술된 바와 같이, 장용성 코팅의 흡수 지연을 연장시키는 한 방법은 예를 들어 Tirpude 및 Puranik, J Adv Pharm Technol Res 2011에서 기술된 바와 같이 장용성 코팅 중합체를 더 작은 양의 서방출 중합체와 혼합시키는 것이고, 여기서10%의 서방출 아크릴중합체 (Eudragit NE30D)를 90 % 장용성 아크릴중합체 (Eudragit L 30 D-55)와 혼합하였다. 따라서, 물질 가령 상이한 용출 특성을 갖는 중합체가 본 발명에 따르는 소정의 흡수 패턴을 달성하기 위해 상이한 비로 조합될 수 있다. 친수성 중합체의 다양한 등급을 사용하여 상이한 흡수 패턴을 달성 하는 방법의 다른 예시 및 과립으로부터 매트릭스 정제를 제조하는 방법은 Roy, Brahma, Nandi 및 Parida, Int J Appl Basic Med Res. 2013에서 기술되어 있다.

매트릭스 정제를 사용하여 제어된 방출을 달성하는 상이한 방법 및 상이한 중합체 및 매트릭스의 설명은 또한 http://www.pharmainfo.net/reviews/matrix-tablets-important-tool-oral-controlled-release-dosage-forms에서 기술되어 있고, 그 개시물은 여기서 참고로서 전체가 포함된다.

본 발명의 화합물은 그의 불활성화를 예방하는 물질에 의해 코팅, 또는 이와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 활성 물질은 보조제 내에서 투여될 수 있고, 예를 들어 효소 저해제와 함께 또는 리포좀 내에 공-투여된다. 여기서 고려된 보조제는 비제한적으로, 레조시놀, 비-이온성 계면활성제 가령 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 n-헥사데실 폴리에틸렌 에테르를 포함한다. 효소 저해제는; 비제한적으로, 췌장 트립신 저해제, 디이소프로필플루오로포스페이트 (DFP) 및 트라실롤을 포함한다. 리포좀은 물-인-오일-인-물 P40 에멀전 그리고 종래 리포좀을 포함한다. 분산액은 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 혼합물 및 오일 내에서 제조될 수 있다. 통상적 저장 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 또한 미생물 성장를 예방하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.

여기서 기술된 바와 같이, 경구로 투여된 때 활성 화합물은 희석제 또는 식용 담체와 조합될 수 있거나, 또는 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있거나, 또는 정제로 압축될 수 있고, 또는 식이 음식에 직접 포함될 수 있음을 숙련가는 이해한다. 경구 치료적 투여를 위해, 활성 물질은 부형제와 함께 포함되고 소화불능 정제, 구강내 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭서제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 등의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 활성 물질은 지속-방출 제제 및 제제 내로 포함될 수 있다. 예를 들어, 활성 물질은 장용정제/캡슐 및/또는 2상 방출 제제 내에 포함될 수 있고, 이 제제는 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들어, 2상 방출 제제는 US2007/0232528A1 (그 내용은 전체가 여기에 포함된다)에서 기술된 타입일 수 있고, 이 제제는 약 22:00 내지 00:00 시간 (예를 들어 약 23:00 시간)의 기간 동안 투여에 적합할 수 있다.

여기서 기술된 바와 같이, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다.

여기서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 본 업계에서의 숙련가에게 공지되어 있는 바와 같이 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 및 담체를 포함한다. 이는 어느 및 모든 용매, 분산액 매체, 코팅, 항생제 및 항진균 물질, 등장 및 흡수 지연 물질 등을 포함할 수 있다.

정제 및 다입자 가령 미니정제 및 과립의 제조에 적합한 약제학적 부형제의 예시는 비제한적으로 결합제, 충전제 또는 희석제, 윤활제, 활택제 및 붕해제를 포함한다.

의혹을 피하기 위해, 활성 물질의 방출을 제어하는 부형제가 포함될 수 있다. 추가로, 부형제의 조합이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 상이한 기능을 갖는 부형제를 함유하는 공-가공 물질인 HFE (높은 기능성 부형제)로서 공지되어 있는 타입의 부형제가 또한 사용될 수 있다.

사용된 부형제의 양은 사용될 활성 물질의 양에 의존함을 숙련가는 이해한다. 추가로, 한 부형제가 1 초과의 기능을 수행할 수 있다.

예를 들어, 결합제는 비제한적으로, 전분 가령 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분; 미결정성 셀룰로스; 셀룰로스 가령 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 에틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스; 천연검 가령 아카시아, 알긴산, 구아검, 트라가칸트; 액상 글루코스, 덱스트린, 포비돈, 코포비돈, 시럽, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리-N-비닐 아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리 프로필렌 글리콜, 그의 조합 및 본 업계에서 통상적 숙련가에게 공지되어 있는 다른 물질 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스, HPMC, 포비돈, 코포비돈 및 젤라틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

언급될 수 있는 특정 결합제는 코포비돈 및 HPMC로 구성된 그룹로부터 선택되는 것을 포함한다.

추가로, 충전제 또는 희석제는 비제한적으로, 제과용 설탕, 압축용 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 락티톨, 만니톨, 수크로스, 전분, 락토스, 자일리톨, 솔비톨, 탈크, 미결정성 셀룰로스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 2염기성 또는 3염기성, 칼슘 설페이트, 등을 포함할 수 있다.

언급될 수 있는 특정 충전제는 만니톨, 전분, 락토스, 미결정성 셀룰로스 및 2염기성 칼슘 포스페이트 (가령 미결정성 셀룰로스)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 포함한다.

추가로, 언급될 수 있는 윤활제는 비제한적으로, 스테아레이트 (가령 Mg, Al, Ca 또는 Zn 스테아레이트), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 미네랄 오일, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 수소화 식물성 오일 및 탈크를 포함한다.

특정 언급될 수 있는 윤활제는 Mg-스테아레이트, Ca-스테아레이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트 (가령 Mg-스테아레이트)로 구성된 그룹로부터 선택되는 것을 포함한다.

추가로, 언급될 수 있는 활택제는 비제한적으로, 실리콘 디옥사이드; 마그네슘 트리실리케이트, 분말화 셀룰로스, 전분, 탈크 및 3염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 실리콘 하이드로겔, 실리카 겔 및 본 업계에서의 숙련가에게 공지되어 있는 다른 물질을 포함한다.

언급될 수 있는 특정 활택제는 탈크, 콜로이드 실리콘 디옥사이드 및 실리카 겔 (가령 콜로이드 실리콘 디옥사이드)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 포함한다.

여기서 기술된 바와 같이, 본 발명에 따르는 제제는 또한 붕해제를 포함할 수 있고 이는 투여 후 투여 형태 또는 투여 형태의 일부 (예를 들어, 2층 정제에서 층 중 하나)의 신속한 붕해를 보장하기 위해 경구 투여 형태의 전부 또는 일부 내에 포함될 수 있다.

언급될 수 있는 특정 붕해제는 비제한적으로 다음을 포함한다: 미결정성 셀룰로스, 알긴산, 예비젤라틴화 전분, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 소듐 알기네이트, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분, 및 본 업계에서의 숙련가에게 공지되어 있는 다른 물질 및 그의 조합.

언급될 수 있는 특정 붕해제는 미결정성 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈 및 소듐 전분 글리콜레이트 (가령 크로스카멜로스 소듐)의 그룹으로부터 선택되는 것을 포함한다.

여기서 기술된 바와 같이, 본 발명에 따르는 제제는 또한 방출 제어제를 포함할 수 있다.

언급될 수 있는 특정 방출 제어제는 비제한적으로, 중합체, 가령 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 키토산, 알로에 점액질, 펙틴, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리메타크릴레이트 (가령 상표 Eudragit® 하에 공지되어 있는 중합체), 카보머 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)를 포함한다. 활성 성분의 방출을 제어하기 위해 사용될 수 있는 추가 부형제는 소수성 부형제, 가령 왁스, 지방, 지방알콜, 지방산 에스테르 등을 포함한다.

언급될 수 있는 더욱 특정의 방출 제어제는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드 및 아크릴공중합체 (가령 히드록시프로필 메틸셀룰로스)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 포함한다.

의혹을 피하기 위해, 숙련가는 공통 사용에서 위-언급된 부형제 사이에 상당한 중복이 있을 수 있음을 이해하는데, 주어진 첨가제는 본 분야에서의 상이한 실무자에 의해 종종 상이하게 분류되거나 몇몇 상이한 기능에 대해 공통으로 사용되기 때문이다. 따라서, 위-언급된 첨가제는 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있는 부형제 타입의 단지 예시이고 제한적이 아니라고 간주되어야 한다.

하나 이상의 이들 부형제는 부당한 부담 없이 일상적 실험에 의해, 투여 형태의 특정 소정의 특성에 대해 가지는 숙련가에 의해 선택 및 사용될 수 있다. 추가로, 사용된 부형제의 각각의 타입의 양은 본 업계에서의 숙련가에게 공지되어 있는 바와 같은 범위 내에서 다양할 수 있다.

따라서, 여기서 기술된 바와 같이, 정제, 트로키제, 알약, 캡슐, 등의 형태인 약제학적 제제는 또한 다음을 함유할 수 있다: 결합제 가령 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴; 부형제 가령 디칼슘 포스페이트; 붕해제 가령 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제 가령 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제 가령 수크로스, 락토스 또는 시카린 또는 풍미제 가령 페퍼민트, 윈터그린, 또는 체리 향의 오일이 부가될 수 있다. 투여량 단위 형태가 캡슐인 때, 이는 위 타입 물질에 부가하여, 액상 담체를 함유할 수 있다. 코팅으로서 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 다르게 조절하기 위해 다양한 다른 물질이 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 알약, 또는 캡슐은 쉘락, 설탕 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서제는 활성 화합물, 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 풍미제 가령 체리 또는 오렌지향을 함유할 수 있다. 물론, 투여량 단위 형태 제조에 사용된 물질은 약제학적으로 순수하고 사용된 양에서 실질적으로 비-독성이어야 한다.

부형제의 사용은 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science and U.S. Pharmacopeia (The United States Pharmacopeia-National Formulary (USP??NF)), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Ed. (Lippincott Williams Wilkins 1999)에서 추가로 기술되고, 그 내용은 여기에 참고로서 포함된다.

특히, 지연 방식 (본 발명의 제 8 양상에서의 사용을 위해 필요할 수 있는)으로 거기에 포함된 본 발명의 화합물을 방출할 수 있는 약제학적 조성물은, 여기서 본 발명의 화합물이 추가 (제 2) 산 성분과 조합하여 존재하는 제제의 제조를 통해 제공될 수 있다고 발견되었다.

따라서, 본 발명의 제 9 양상에서, 다음을 포함하는 하나 이상의 성분을 가지는 약제학적 제제가 제공된다:

(a) 발프로산 (VPA) 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및

(b) 하나 이상의 제 2 산 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.

하나 이상의 성분을 가지는 약제학적 제제에 대한 언급은 상기 제제가 하나의 (고체 및 별개의) 단위 또는 그러한 단위의 조합으로서 제공될 수 있음을 나타낸다고 숙련가는 이해한다. 의혹을 피하기 위해, 언급될 수 있는 특정 약제학적 제제는 정제 (즉 고체 경구 투여용 정제), 또는 대안적으로, 또한 경구 투여용인 고체 다입자 (예를 들어 미니정제, 환제 또는 과립)을 함유하는 캡슐을 포함한다.

따라서, 본 발명의 제 9 양상의 제제는 또한 다음을 포함하는, 또는 고체 다입자를 함유하는 캡슐의 형태인 고체 약제학적 제제 정제로서 언급될 수 있다:

여기서 사용된 (특히 본 발명의 제 9 양상과 관련하여), 제 2 산 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은 VPA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 아닌 산 (즉 추가로, 부가적 산 성분)를 지칭할 수 있다.

제 2 산에 대한 언급은 프로톤 (즉

) 산을 지칭함을 숙련가는 이해한다.

적합한 제 2 산 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 산으로서 본 업계에서 공지되어 있는 것 (가령 약제학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합한 것으로서 여기서 기술된 것)임을 숙련가는 이해한다.

특정 구체예에서, 본 발명의 제 9 양상의 제제 내 성분 (b)은, 여기서 기술된 바와 같은 하나 이상의 제 2 산 (즉 그의 염이 아님)이다.

언급될 수 있는 특정 제 2 산 (즉 산 형성 성분 (b))은 유기 산 (즉 약제학적으로 허용가능한 유기 산)를 포함한다. 유기 산에 대한 언급은 하나 이상의 (예를 들어 하나 또는 두 개의, 가령 두 개의) 산성 모이어티 (즉 산성 프로톤을 포함하는 모이어티)을 가지는 유기 (즉 탄소-기초) 화합물을 언급하는 것으로서 본 업계에서의 숙련가에게 쉽게 이해된다.

의혹을 피하기 위해, 여기서 성분 (b)는 하나 이상의 유기 산 (즉 그의 염이 아님)이고, 적합한 성분은, 비록 상기 성분 내에 존재하는 부가적 카복시산 그룹이 여기서 기술된 바와 같이 염 형태일 수 있지만, 비-염 형태 (즉 유리 산으로서)로 존재하는 적어도 하나의 카복시산 기를 가짐을 숙련가는 이해한다.

성분 (b)가 하나 이상의 유기 산인 특정 구체예에서, 그러한 산 내에 존재하는 각각의 카복시산 기는 비-염 (즉 유리 산) 형태이다 (이는, 의혹을 피하기 위해, 조성물 제조에 의해 유리 산 형태인 그러한 그룹을 지칭한다).

언급될 수 있는 더욱 특정의 제 2 산은, 비제한적으로, 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 글리신, 리신, 말레산, 말산, 젖산, 소르빈산, 포타슘 포스페이트 1염기, 소듐 포스페이트 1염기, 숙신산, 아세틸살리실산 및 타르타르산이다.

특정의 구체예에서 적합한 제 2 산은 소르빈산, 아세틸살리실산, 푸마르산, 아디프산 및 숙신산으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

특정의 구체예에서 적합한 제 2 산은 소르빈산, 아세틸살리실산, 푸마르산 및 아디프산으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

특정의 구체예에서 적합한 제 2 산은 소르빈산, 아세틸살리실산 및 푸마르산으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

특정의 구체예에서, 적합한 제 2 산은 아세틸살리실산, 숙신산 및 푸마르산으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

더욱 특정의 구체예에서, 적합한 제 2 산은 푸마르산이다.

특정 구체예에서, 하나 이상의 적합한 제 2 산은 아세틸살리실산 (아스피린)이 아니다 (즉 그외).

대안적 구체예에서, 하나 이상의 적합한 제 2 산은 아세틸살리실산 (아스피린)이다.

특정 구체예에서 언급될 수 있는, 적합한 제 2 산은 약 60 g/l 아래 (예를 들어 약 50, 약 40, 약 30, 약 20, 약 10, 약 8 또는 약 5 g/l 아래)의 물 (예를 들어 25 °C의 증류수 내) 내 용해도를 가진다.

하나 이상의 적합한 제 2 산이 아세틸살리실산 (아스피린)인 경우, 그 성분은 또한 치료적 효과, 가령 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합시 치료상 상승 효과를 제공할 수 있음을 숙련가는 이해한다. 그러한 경우에, 숙련가는 필요한 치료적 효과를 제공하고 필요한 방출 프로파일을 가지는 조성물을 유도하는 아세틸살리실산의 양을 선택할 수 있다.

특히 그러한 구체예에서, 아세틸살리실산의 양은 24 시간 당 투여되는 투여량과 관련하여 약 30 mg 내지 약 500 mg 사이이다. 또다른 그러한 구체예에서, 아세틸살리실산의 양은 24 시간 당 투여되는 투여량과 관련하여 약 50 mg 내지 약 350 mg 사이이다.

추가의 그러한 구체예에서, 아세틸살리실산의 양은 24 시간 당 투여되는 투여량과 관련하여 약 75 mg 내지 약 325 mg 사이, 가령 약 75 mg, 약 160 mg 또는 약 320 mg (예를 들어 약 75 mg 또는 약 160 mg)이다.

특정 구체예에서, 하나 이상의 제 2 산에 대한 언급은 하나 또는 두 개의 (예를 들어 하나) 제 2 산을 지칭할 수 있다.

숙련가는 필요한 방출 프로파일을 얻기 위해 관련된 성분 (즉 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 제 2 산을 포함하는 성분) 내 필요한 제 2 산 (절대적 용어 또는 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양에 상대적)의 양을 선택할 수 있다.

특정 구체예에서, 상기 제 2 산 (즉 성분 (b))은 관련된 성분 (즉 상기 제제 내, 가령 상기 제제의 코어 성분 내) 내 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 약 1% 내지 약 200%의 중량의 양으로 일반적으로 존재할 수 있다. 대안적으로, 상기 제 2 산 (즉 성분 (b))은 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량의 약 0.1% 내지 약 200%의 양으로 일반적으로 존재할 수 있다.

예를 들어, 상기 제 2 산은 관련된 성분 내 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량의 약 5% 내지 약 150%(예를 들어 약 5% 내지 약 100%), 가령 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%의 양으로 일반적으로 존재할 수 있다.

특정 구체예에서, 제 2 산의 양은 일반적으로 관련된 성분 내 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량의 약 10% 내지 약 70%이다.

더욱 특정의 구체예에서, 제 2 산의 양은 일반적으로, 관련된 성분 내 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량의 약 10% 내지 약 50%, 가령 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 및 약 50%이다.

특정의 구체예에서, 제 2 산의 양은 일반적으로 be 관련된 성분 내 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량의 약 80% 내지 약 120%, 가령 약 90% 내지 약 110%이다.

의혹을 피하기 위해, 특정 구체예에서 상기 제 2 산은 관련된 성분 내 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량의 약 1% 내지 약 15%, 가령 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 10% (예를 들어 약 1% 또는 약 5%, 또는 약 2 내지 약 5%, 약 2 내지 약 7%, 약 3 내지 약 7%, 약 4 내지 약 8%, 약 8 내지 약 12%, 또는 약 7 내지 약 13%) 양으로 존재할 수 있다.

대안적 구체예에서 상기 제 2 산은 관련된 성분 내 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량의 약 0.1% 내지 약 15%, 가령 약 0.5% 내지 약 10% 또는 약 0.5% 내지 약 5% (예를 들어 (예를 들어 약 0.1 내지 약 3%, 약 0.5 내지 약 3%, 약 0.1 내지 약 5%, 또는 약 0.5 내지 약 5%) 양으로 존재할 수 있다.

약제학적 제제 내 다양한 성분의 비가 또한 몰 퍼센트로서 표현될 수 있음을 숙련가는 이해한다. 따라서, 여기서 제공된 중량에 의한 제 2 산의 양을 기술하는 각각의 퍼센트는 또한 몰 퍼센트로서 표현될 수 있다.

여기서 기술된 바와 같은 (예를 들어 본 발명의 제 8 양상과 관련하여), 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 하나 이상의 코팅을 포함할 수 있다.

특히, 그러한 코팅은 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 상기 제 2 산을 포함하는 하나 이상의 성분 상에 존재할 수 있고, 이 경우 각각의 그러한 성분은 코어 성분으로서 언급될 수 있다.

여기서 기술된 바와 같이, 그러한 코어 성분은 단일 (코팅된) 정제를 형성하거나 또는 다입자의 형태로 제공될 수 있고, 이 다입자는 개별적으로 코팅될 수 있고, 입자 단일 투여량으로서 송달될 수 있다 (예를 들어 정제로 압축 또는 캡슐, 가령 경질 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 내 송달).

여기서 기술된 바와 같이, 그러한 제제에서 사용될 수 있는 특정 코팅은 장용성 코팅 및 서방출 코팅, 가령 여기서 기술된 것 (의혹을 피하기 위해, 본 발명의 제 8 양상에서 기술된 것을 포함하는)를 포함할 수 있다.

의혹을 피하기 위해, 특정 구체예에서, 상기 코팅 장용성 코팅 (예를 들어 여기서 기술된 바와 같은 타입 및 양의)일 수 있다.

추가 구체예에서, 코어 성분은 서방출 코팅 (예를 들어 여기서 기술된 바와 같은 타입 및 양의) 및 장용성 코팅 (예를 들어 여기서 기술된 바와 같은 타입 및 양의)의 조합으로 코팅될 수 있다. 의혹을 피하기 위해, 그러한 코팅은 가령 장용성 코팅 (즉 제 1 코팅 층으로서) 및 이후 서방출 코팅 (즉 제 2 코팅 층으로서)로 코팅된 코어 조성물을 제공함에 의해 별도로 (즉 별도의 층 내) 도포될 수 있고, 여기서 적합한 장용성 코팅 및 서방출 코팅은 여기서 기술된 바와 같은 것을 포함한다.

여전히 추가의 구체예에서, 코어 성분은 서방출 코팅 (예를 들어 여기서 기술된 바와 같은 타입 및 양의) 및 이후 장용성 코팅 (예를 들어 여기서 기술된 바와 같은 타입 및 양의)으로 코팅될 수 있다.

여전히 추가의 구체예에서, 코어 성분은 장용성 코팅 (예를 들어 여기서 기술된 바와 같은 타입 및 양의) 및 이후 서방출 코팅 (예를 들어 여기서 기술된 바와 같은 타입 및 양의)으로 코팅될 수 있다.

의혹을 피하기 위해, 특정 구체예에서, 코어 성분은 보호 필름, 가령 본 발명의 제 8 양상에서 기술된 것으로 코팅될 수 있다.

특정 구체예에서, 여기서 기술된 바와 같은 본 발명의 제 9 양상의 약제학적 제제의 제 2 산 성분 (성분 (b))은 그 자체가 VPA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 성분 (성분 (a)) 상에서 코팅 (즉 코팅 층)으로서 존재할 수 있고, 이 코팅 층은 다른 코팅 층 (예를 들어 장용성 및/또는 서방출 코팅)과 분리 또는 그러한 코팅과 조합 (예를 들어 혼합)될 수 있다.

예를 들어, 특정의 구체예에서, 여기서 기술된 바와 같은 본 발명의 제 9 양상의 약제학적 제제의 제 2 산 성분 (성분 (b))은 그 자체가 VPA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 성분 (성분 (a)) 상에서 코팅 (즉 코팅 층)으로서 존재할 수 있고, 이 조성물은 이후 추가로 코팅 (예를 들어 장용성 및/또는 서방출 코팅으로)된다. 그러한 경우에, 제제는 코어 즉 성분 (a)을 가지는 것으로서 기술될 수 있고, 이는 성분 (b)인 제 1 코팅 및 임의의 제 2 (또는 추가로) 코팅 (이는, 예를 들어, 하나 이상의 장용성 및/또는 서방출 코팅, 또는 그의 혼합물일 수 있다)에 의해 코팅된다.

의혹을 피하기 위해, 본 발명의 제 8 양상에서 기술된 바와 같은 제제의 모든 타입 및 성분 (특정의 구체예에서 기술된 것 및 그의 구체예의 조합을 포함하는)은 또한 본 발명의 제 9 양상의 제제에도 또한 적용될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 제 9 양상의 특정의 구체예에서, 본 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예를 들어 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체), 가령 여기서 기술된 것을 추가로 포함할 수 있다.

제 2 산을 포함하는 제제 (예를 들어 정제 또는 다입자)는 활성 약제학적 성분 (즉 발프로산, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 여기서 성분 (a)로서 언급됨)의 높은 로딩으로 유용한 용출 프로파일을 가능하게 한다고 또한 발견되었다.

따라서, 특정 구체예에서, 상기 제제는 성분 (a)을 포함하는 고체 코어를 가지는 하나 이상의 성분을 포함하고, 여기서 성분 (a)은 그의 중량 기준 적어도 30% (예를 들어 적어도 35%, 가령 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65% 또는 적어도 70%) 양으로 존재하고, 임의로 여기서 상기 고체 코어는 성분 (b)를 추가로 포함한다.

특정 구체예에서, 성분 (a)은 일반적으로 상기 제제의 코어 성분 (즉 임의의 코팅 층이 도포될 수 있는 고체 코어)의 중량으로 적어도 (예를 들어 초과) 30% 양으로 존재할 수 있다.

더욱 특정의 구체예에서, 성분 (a)은 상기 제제의 코어 성분의 중량으로 35% 초과, 가령 적어도 40%, 적어도 45% 또는, 특히, 적어도 50% 양으로 존재한다.

여전히 더욱 특정의 구체예에서, 성분 (a)은 상기 제제의 코어 성분의 중량으로 55% 초과, 가령 적어도 60%, 적어도 65% 또는, 특히, 적어도 70%, 적어도 75% 또는 적어도 80% 양으로 존재한다.

의혹을 피하기 위해, 상기 제제 (즉 경구 투여용 고체 정제 또는 다입자의 형태인)의 코어 성분에 대한 언급은 코팅 층이 도포될 수 있는 상기 제제의 중심 성분을 형성하는 고체 부분을 지칭한다고 숙련가는 이해한다. 의혹을 피하기 위해, 성분 (a)는 상기 제제의 코어 성분의 일부를 형성한다. 따라서, 코어는, 성분 (a)에 부가하여, 여기서 기술된 바와 같은 부형제 및/또는 (예를 들어 및) 여기서 기술된 바와 같은 성분 (b)를 추가로 포함할 수 있고, 숙련가는 필요시 코어 조성물 내 상기 성분의 적당한 양을 계산할 수 있다.

의혹을 피하기 위해, 상기 제제 내 성분 (예를 들어 상기 제제의 코어 성분; 가령 성분 (a))의 총 양 (중량 %)은 상기 제제의 다른 성분 또는 그의 특정 성분을 고려하여 계산되어야 하고, 정의상 제제 또는 그의 특정 성분의 100 중량%를 초과할 수 없음을 숙련가는 이해한다.

여기서 기술된 바와 같이, 본 발명의 제 9 양상에서 기술된 바와 같은 약제학적 제제는 본 발명의 제 8 양상에서 필요한 방출 프로파일을 제공함에 있어서 유용할 수 있다.

따라서, 특정 구체예에서, 본 발명의 제 9 양상의 약제학적 제제는 본 발명의 제 8 양상에서 기술된 바와 같은 (그의 모든 구체예를 포함하는) 방출 프로파일을 가진다.

의혹을 피하기 위해, 제제의 개별 특징과 관련된 것으로 여기서 기술된 구체예 (예를 들어 본 발명의 제 9 양상의 제제)는 본 발명의 교시를 벗어남 없이 그러한 제제 내 그러한 특징의 조합과 관련된 추가 구체예를 기술하기 위해 조합될 수 있다.

예를 들어, 다음 특징 중 하나 이상이 존재하는 구체예가 존재한다:

(I) 상기 제제는 성분 (a) 및, 특정 구체예에서, 성분 (b)을 포함하고, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 하나 이상의 고체 코어 성분을 가지고:

(II) 성분 (b)는 푸마르산;

(III) 성분 (a)은 그의 중량 기준 적어도 30% (예를 들어 적어도 50%)인 양으로 고체 코어 성분 내에 존재하고;

(IV) 성분 (b)은 중량으로 약 0.1% (예를 들어 약 1%) 내지 약 15% (예를 들어 약 10%) 양으로 존재한다 (예를 들어 코어 성분 내).

또한, 다음 특징이 존재할 수 있다:

(a) 코어에 도포된 보호 코팅 (여기서 기술된 바와 같은 타입의);

(b) 보호 필름에 도포된 장용성 코팅 (가령 Eudragit FS 30 D); 및 임의로

(c) 장용성 코팅 및 보호 필름 사이 또는, 특히 장용성 코팅 상에 도포될 수 있는 포어 형성 코팅 (여기서 기술된 바와 같은) (가령 Eudragit L 30 D 55).

유일한 장용성 코팅만이 사용된 경우, 성분 (b)은 약 5-15 중량% (예를 들어 약 8-12, 약 10 중량%) 양으로 존재할 수 있다 (예를 들어 코어 성분 내).

포어 형성 코팅이 사용된 경우, 성분 (b)은 약 1% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있다 (예를 들어 코어 성분 내).

이론에 구속되기를 원하지 않으면서, 상기 제 2 산 성분은 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용해도를 조절하는 작용을 할 수 있다고 생각된다. 추가로, 코어 성분이 코팅된 경우 (예를 들어 적합한 장용성 코팅으로), 산 성분은 그 코팅 인근의 pH를 감소시키는 작용을 할 수 있고 따라서 그의 용출을 지연시키고, 이는 결국 활성 성분 (즉 VPA 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염)의 방출을 추가로 지연시키는 작용을 한다.

여기서 기술된 바와 같이, 경구 투여 후 상기 정제로부터 본 발명의 화합물의 방출을 지연시키도록 제제화된 본 발명에 따르는 약제학적 제제 (가령 정제 및/또는 캡슐) (본 발명의 제 8 양상, 및 그의 구체예에서 기술된 바와 같은)는 여기서 기술된 특정 투여 계획에 따라서 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위해 특히 적합하다.

따라서, 본 발명의 제 10 양상에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 본 발명의 제 8 또는 제 9 양상 (하나 이상의 그의 구체예를 포함하는)에서 기술된 바와 같은 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 치료는 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상 중 어느 하나 (하나 이상의 그의 구체예를 포함하는)에서 기술된 바와 같다.

대안적 본 발명의 제 10 양상에서, 약제의 제조에서의 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 사용을 위한 본 발명의 제 8 또는 제 9 양상 (하나 이상의 그의 구체예를 포함하는)에서 기술된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상 중 어느 하나 (하나 이상의 그의 구체예를 포함하는)에서 기술된 바와 같다.

본 발명의 추가의 대안적 제 10 양상에서 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상 중 어느 하나에서 기술된 바와 같은 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방하는 방법 (가령 발병 위험 감소, 여기서 기술된 바와 같은)이 제공되고 본 발명의 제 8 또는 제 9 양상 (하나 이상의 그의 구체예를 포함하는)에서 기술된 바와 같은 치료적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가의 대안적 제 10 양상에서, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상 중 어느 하나에서 기술된 바와 같은 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 발병 위험을 감소시키는 방법이 제공되고 제 8 또는 본 발명의 제 9 양상 (하나 이상의 그의 구체예를 포함하는)에서 기술된 바와 같은 치료적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

여기서 기술된 바와 같이, 숙련가는 소정의 파라미터, 가령 소정의 타이밍 및/또는 특이적 물질의 혈장 농도의 수준을 달성하기 위해 본 발명의 화합물의 투여의 제제 및 방식을 조정할 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 화합물의 다양한 제제는 상업적으로 이용가능하고 특히, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상에서 기술된 바와 같은 치료에서의 사용을 위한 적합한 방식으로 투여될 수 있다고 숙련가는 알고 있다.

따라서, 발명의 특정 구체예에서 (예를 들어, 본 발명의 제 1 내지 제 7 및 제 9 양상의 특정의 구체예), 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서의 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 다음 표에서 표시된 형태 (즉 특이적 제제)로, 특이적 투여량 및 시간에서 VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

여기서 사용된, 특정의 제제의 명칭에 대한 언급은 2014년 10월 1일 이후 관련 지역(예를 들어 US, UK 또는 스웨덴)에서 판매/ 시판된 상응하는 제제를 지칭한다.

위 표에서 특정 명칭에 의한 특정 제제에 대한 언급은 또다른 명칭으로 언급될 수 있는 실질적으로 동일한 제제 (예를 들어 상이한 생성물 명칭을 사용하여 판매 및/또는 시판되는 동일한 제제)에 대한 언급을 포함한다.

여기서 기술된 바와 같이, 음식과 함께 또는 직후의 제제의 환자에의 투여는 활성 성분의 방출을 지연시킬 수 있고 따라서 투여 시간을 조정할 수 있음을 숙련가는 이해한다. 다르게 언급하지 않는다면, 여기서 특정 시간에서 (예를 들어 특정 기간 내) 특정 제제의 투여에 대한 언급은 공복시 환자에게의 투여를 지칭한다.

조합 치료

본 발명의 화합물은 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서 유용한 다른 치료적 물질과의 조합으로 (예를 들어 조합 제제로) 또한 투여될 수 있다.

특히, 본 발명의 제 8 양상에서 기술된 바와 같은 약제학적 조성물 (그의 구체예를 포함하는)는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 하나 이상의 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서 유용한 다른 치료적 물질과 함께 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정의 구체예에서, VPA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 하나 이상의 (예를 들어 하나) 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서 유용한 다른 치료적 물질과의 조합으로 투여된다.

본 발명의 제 8 양상의 특정의 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 하나 이상의 (예를 들어 하나) 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서 유용한 다른 치료적 물질을 추가로 포함한다. 그러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 하나 이상의 다른 치료적 물질과 혼합하여 제공될 수 있다.

따라서, 본 발명은 여기서 기술된 바와 같은 약제학적 제제 (가령 그의 구체예를 포함하는, 본 발명의 제 8 양상에서 기술된 것)의 제조를 위한 공정을 추가로 제공함을 숙련가는 이해하고, 이 공정은 다음 단계를 포함하고:

(a) 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 하나 이상의 (예를 들어 하나) 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서 유용한 다른 치료적 물질과 연계시키고(예를 들어 그의 혼합물을 형성); 및

(b) 정제 또는 캡슐 (여기서 기술된 바와 같이, 예를 들어 하나 이상의 코팅을 갖는)로서 제제화.

여기서 언급된 바와 같이, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태를 치료 또는 예방함에 있어서 유용한 다른 치료적 물질은 다음을 포함한다: 본 업계에서의 숙련가에게 공지되어 있는 바와 같은, 하나 이상의 항-혈전용해제; 및/또는 하나 이상의 항응고제 물질; 및/또는 하나 이상의 항혈소판제; 및/또는 하나 이상의 혈관확장제.

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다음과의 조합으로 투여 및/또는 제제화될 수 있다:

- 하나 이상의 항-혈소판 물질, 비제한적으로 아스피린, 퍼산틴, 티카그렐러 및 클로피도그렐을 포함;

- 하나 이상의 항응고제 물질, 가령 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH), 와파린, 아니신디온, 페닌돈, 비스히드록시쿠마린, 비발리루딘, 엡티피바티드; 하나 이상의 혈관확장제 가령 니트릴 (예를 들어, 아밀니트릴, 니트로글리세린, 소듐 니트릴, 이소소르비드 디니트레이트), 파파베린, 니코틴산 및 시클란델레이트.

- 하나 이상의 물질 예방 심혈관 문제 가령, 비제한적으로 스타틴, 베타 블로커, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 이뇨제; 및/또는

- 스테로이드 및 NSAID (를 포함하는 비제한적으로 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 및 디클로페낙)를 포함하는 하나 이상의 항-염증성 물질;

- 예를 들어, 재조합 t-PA, 프로유로키나제, 유로키나제 또는 스트렙토키나제로부터 선택되는 하나 이상의 혈전용해제.

더욱 특정의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 아스피린 (즉 치료적으로 효과적인 양의 아스피린)과의 조합으로 투여 및/또는 제제화될 수 있다.

여전히 더욱 특정의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 클로피도그렐 (즉 치료적으로 효과적인 양의 클로피도그렐) 또는 티카그렐러 (즉 치료적으로 효과적인 양의 티카그렐러)과의 조합으로 투여 및/또는 제제화될 수 있다.

의혹을 피하기 위해, 용어 "과의 조합으로 투여된다"는 동시, 순차 및 분리 투여를 포함한다고 숙련가는 이해한다. 이와 관련하여, 순차 투여는 동일한 치료적 개입 내 (예를 들어 본 발명의 화합물의 1 시간 내) 투여를 지칭할 수 있다.

또다른 물질과의 조합으로 투여되는 물질에 대한 언급은 관련된 물질 (즉 동일한 키트 내 별도 성분으로서)을 포함하는 부분의 키트를 또한 포함할 수 있음을 숙련가는 이해한다.

제 2 물질과의 조합으로 투여되는 제 1 물질은 또한 제 1 물질, 등과 조합으로 투여되는 제 2 물질에 대한 언급을 숙련가는 또한 이해한다.

환자 그룹

여기서 "환자"에 대한 언급은 상기 여기서 기술된 치료 또는 예방으로 처리될 수 있는 살아 있는 동물을 지칭한다고 숙련가는 이해한다. 특히, 용어 환자는 포유동물을 지칭한다. 더욱 특히, 용어 환자는 사람 (가령 성인 사람)를 지칭한다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 그러한 병태가 발병할 위험이 증가된 환자에서 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태 (가령 여기서 기술된 것)의 치료 또는 예방에서 (특히, 예방) 특히 유용할 수 있다.

본 발명의 제 1 내지 제 7 양상 (그의 모든 구체예를 포함하는)의 특정의 구체예에서, 상기 치료 또는 예방 (예를 들어 예방, 이는 또한 예방(prophylaxsis)으로서 언급될 수 있다)는 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태가 발병할 위험이 증가된 환자에 대한 것이다 (이는 여기서 기술된 바와 같은 관련된 병태의 위험 감소에 대한 언급으로서 숙련가는 이해한다).

여기서 기술된 바와 같이, 몇몇 병태 및 위험 인자는 혈전증문제 (즉 혈전 형성)와 관련된 증가된 민감성이다. 이들은 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 복부 비만, 흡연, 좌식 생활습관, 및 낮은-등급 염증을 포함한다. 따라서, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상의 특정 구체예에서 (그의 모든 구체예를 포함하는), 상기 치료 또는 예방 (예를 들어 예방, 이는 또한 예방(prophylaxsis)으로서 언급될 수 있다)은 하나 이상의 그러한 병태/위험 인자를 가지는 환자에 대한 것이다.

더욱 특정의 구체예에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태가 발병할 위험이 증가된 환자는 다음 환자이다:

(i) 혈전 형성, 가령 대사 증후군 (예를 들어 타입 II 당뇨병), 종양 질환, 심장 부전, 신장 부전 및/또는 패혈증의 증가된 위험과 관련된 하나 이상의 의학 병태에 걸린 환자;

(ii) 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태 중 하나 이상의 발병, 가령 심근경색, 허혈성 뇌졸중 및 폐 색전증 중 하나 이상의 발병 (예를 들어 허혈성 뇌졸중, 가령 주요 허혈성 뇌졸중, 마이너 허혈성 뇌졸중 또는 TIA 중 하나 이상의 발병)을 이전에 경험한 환자; 및/또는

(iii) 상기 증가된 위험에 놓이도록 하는 하나 이상의 라이프스타일 및/또는 환경 인자를 갖는 환자, 가령 상기 환자는 흡연자, 비만자 및/또는 감소된 운동성을 가지는 환자 (예를 들어 침대에 누워 있는 환자, 가령 의료 기관 또는 요양 기관에서의 환자).

따라서, 특정 구체예에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태가 발병할 위험이 증가된 환자에 대한 언급은 비만 환자, 예를 들어 25 초과 (예를 들어 30 초과 및 35 초과)의 체질량 지수(BMI)를 갖는 환자에 대한 언급을 포함한다.

여기서 사용된, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태가 발병할 위험이 증가된 환자에 대한 언급은 50 세 이상 (예를 들어 60 세 이상)인 환자 (예를 들어 사람 남성 환자)를 또한 포함할 수 있다.

특정 구체예에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태가 발병할 위험이 증가된 환자는 또한 상승된 PAI-1 수준을 갖는 환자일 수 있다.

예를 들어, 여기서 기술된 바와 같이, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태가 발병할 위험이 증가된 환자는 또한 국소 또는 전신성 염증, 가령 상승된 PAI-1 수준과 관련된 염증에 걸린 환자일 수 있다.

따라서, 특정 구체예에서, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태가 발병할 위험이 증가된 환자는 약 20 ng/ml 초과 (예를 들어 약 40 ng/ml 초과, 가령 약 60 ng/ml 초과, 예를 들어 약 80 ng/ml 초과 또는, 더욱 특히, 약 100 ng/ml 초과)의 오전 혈장 내 PAI-1 수준을 가지는 환자일 수 있다.

예를 들어, 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태가 발병할 위험이 증가된 환자는 약 20 ng/ml 초과 (예를 들어 약 40 ng/ml 초과, 가령 약 60 ng/ml 초과, 예를 들어 약 80 ng/ml 초과 또는, 더욱 특히, 약 100 ng/ml 초과) 오전 혈장 내 PAI-1 수준을 가지고 심근경색, 허혈성 뇌졸중 및 폐 색전증 (예를 들어 중 하나 이상의 발병 허혈성 뇌졸중, 가령 주요 허혈성 뇌졸중, 마이너 허혈성 뇌졸중 또는 TIA) 중 하나 이상 발병을 경험한 환자일 수 있다.

특정의 구체예에서, 상기 환자는 다음에 걸린 상태가 아니다:

(i) CNS 또는 정신 질환 장애, 가령 간질, 편두통 및/또는 양극성 장애; 및/또는

(ii) 취약 X 증후군 및/또는 가계성 대장폴립증.

따라서, 본 발명의 제 1 내지 제 7 양상 (그의 모든 구체예를 포함하는)의 특정의 구체예에서, 상기 치료 또는 예방 (예를 들어 예방)은 다음 환자에 대한 것이다:

(a) 과량 피브린 퇴적 및/또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태가 발병할 위험이 증가된 환자 (특히 여기서 정의된 바와 같은); 및

(b) CNS 또는 정신 질환 장애 (여기서 정의된 바와 같은, 특히 간질 및/또는 양극성 장애)에 걸리지 않은 환자.

도 1은 대표적인 24 시간의 기간 동안 성인 사람에서의 PAI-1 수준의 24시간 주기 리듬(즉 편차)의 모식도를 나타낸다. 아래 곡선은 정상 (즉 건강한) 환자에서의 PAI-1 수준의 편차를 나타낸다. 위쪽 곡선은 PAI-1의 증가된 수준을 가지는 환자 (예를 들어 비만 및/또는 대사 증후군에 걸린 환자)에서 PAI-1 수준의 편차를 나타낸다. y-축은 임의적 혈장 수준을 나타내고 비만/대사 증후군에서의 높은 혈장 수준에 대해 양으로 왜곡된 분포를 예시하기 위해 생략된다. x-축은 클록 시간을 나타낸다.
도 2은 여기서 아래 실시예 8에서 기술된 바와 같은 인 비트로 방출 프로파일 분석의 결과를 나타낸다.
도 3은 상응하는 즉시 방출 (IR) 및 연장 방출 (ER) 제제에 의해 제공될 수 있는 바와 같이 방출 프로파일과 비교하여 본 발명의 제 8 양상에서 기술된 바와 같은 약제학적 제제에 의해 제공될 수 있는 바와 같은 방출 프로파일의 예시를 제공한다.
도 4은 여기서 아래 실시예 13에서 기술된 바와 같은 인 비트로 방출 프로파일 분석의 결과를 나타낸다.
도 5은 여기서 아래 실시예 12에서 기술된 바와 같은 Eudragit FS 30 D로 코팅된 정제 (미니 정제)의 인 비트로 방출 프로파일 분석의 결과를 나타낸다.
도 6은 여기서 아래 실시예 12에서 기술된 바와 같은 탑 코팅에 대해 상이한 정제 코어 및 동일한 코팅 양을 사용하여 Eudragit L 30 D-55 및 Kollicoat SR 30 D/Kollicoat IR로 코팅된 정제 (미니 정제)의 인 비트로 방출 프로파일 분석의 결과를 나타낸다.
도 7은 여기서 아래 실시예 12에서 기술된 바와 같은 탑 코팅의 동일한 정제 코어 및 다양한 코팅 양을 사용하여 Eudragit L 30 D-55 및 Kollicoat SR 30 D/Kollicoat IR로 코팅된 정제 (미니 정제)의 인 비트로 방출 프로파일 분석의 결과를 나타낸다.

실시예

다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 포함되고, 본 발명이 어떤 식으로도 거기에 기술된 특정 양상에 한정되지 않음을 숙련가는 이해한다.

실시예 1 - VPA 및 PAI-1

PAI-1에 대한 VPA의 효과를, 건강한 개체 그리고 분명한 아테롬성 동맥 경화증 질환에 걸린 환자에서 두 개의 상이한 개념 입증 연구로 분석하였다. 이 연구는 무작위 교차 설계이고 발프로산을 사용한 치료 이전 및 후 PAI-1 수준을 연구하였다. 연구 제 1 일 오전 그리고 VPA를 사용한 치료 기간의 말기 (PAI-1 분석에 대한 상세사항은 실시예 2 참조)에 PAI-1 혈장 수준을 측정하였다.

제 1 연구에서, 50-70 세의 열 명의 건강한 비-흡연 백인 남성 개체 (대략 26의 평균 BMI를 갖는)가 포함되었고 발프로산 500 mg (Ergenyl Retard, Sanofi)로 14 일 동안 일일 2회 치료되었다. 예상외로 VPA을 사용한 치료 이전 발견된 오전 중반 수준과 비교하여 오전 중반 동안 순환 혈장 PAI-1 수준에서 50% 초과의 감소 (22.2 내지 10.8 ng/ml, p<0.05)를 검출하였다.

제 2 연구에서, 심근경색 이력이 있는 50-80 세 16 명의 비-흡연 백인 남성 환자가 포함되었다. 환자의 통상적 처방 (베타-블로커, ACE-저해제, 스타틴, 아스피린) 위에, 환자는 28 일 동안 일일 2회 발프로산 500 mg (Ergenyl Retard, Sanofi)로 치료되었다. 이 연구에서 오전 중반 동안 순환 혈장 PAI-1 수준에서 45% 감소 (19.6 ng/ml에서 11 ng/ml (p=0.01)로)를 검출하였다.

실시예 2 - 중간 종료점 연구: 사람에서의 인 비보 PAI-1에 대한 발프로산의 효과

발프로산을 사용한 치료 이전 및 후 연구된 TIA/가벼운 뇌졸중에 걸린 환자에서 중간 종료점 개념 입증 연구를 수행하였다. 발프로산은 지연 흡수를 갖는 장용성-코팅된 정제로서 투여된다.

이 연구는 TIA/가벼운 뇌졸중에 걸린 20명 환자를 포함한다. 일일 1회 2 주 동안 11 pm에 400 mg 발프로산을 사용한 경구 치료 이전 및 후 환자를 검사한다. 발프로산의 혈장 PAI-1 수준 및 혈장 농도를 다음 시점에서 연구 기간 동안 매일 추적한다: 3 am, 6 am, 10 am, 16 pm, 22 pm. PAI-1 수준을 상업적으로 이용가능한 ELISA-키트 (Coaliza PAI-1, Chromogenix AB)에 의해 측정하고 발프로산 그의 대사물의 혈장 농도를 Sahlgrenska University laboratory, Gothenburg, Sweden에서 임상적 루틴에 따라서 분석한다.

발프로산의 혈장 농도는 3 am 및 6 am 사이에서 피크이고 이후 PAI-1 농도에서 저점 동안 매우 낮은 수준으로 감소한다고 발견된다. 혈장 내 발프로산 피크는 3 am 및 6 am 사이 혈장 PAI-1의 피크 수준과 일치한다. 발프로산의 혈장 농도 및 혈장 PAI-1 수준은 서로를 따르고 현저한 24시간 주기로 그의 이른 오전 시간 동안 피크를 가지면서 상승한다. 혈장 PAI-1 수준은 치료 후 대략 30% 만큼 저하된다.

실시예 3 - 발프로산을 사용하여 재발성 혈전색전 문제의 예방을 위한 고-위험 환자에서의 임상적 결과 연구

재발성 문제에 대한 위험에 대한 발프로산 치료의 예방 효과를 검사하기 위해 최근 주요 죽상혈관 심혈관 발생 (심근경색 또는 TIA/허혈성 뇌졸중)를 경험한 고-위험 환자에서 임상적 결과 연구를 수행한다. 연구된 집단에서 재발성 죽상혈관 발생의 연간 위험은 대략 7%로 추산된다.

최적 종래 치료에 부가하여, 11 pm에 일일 1회 400 mg 발프로산 (실시예 2에서) 또는 위약을 사용한 이중-맹검 경구 치료를 받도록 설계된 병행 연구에서 환자를 무작위화한다. 발생 속도를 Kaplan-Meyer 통계에 의해 모니터링한다. 주된 효능 종료점은 사망률, 또는 비-치사 심근경색 또는 허혈성 뇌졸중의 복합 측정이다. 연구는 총 180 이벤트까지의 이벤트-기반이다.

본 연구는, 장기 발프로산 치료이 종래 요법의 위험에 부가하여 대략 30%만큼 이 위험을 감소시키는, 즉 연간 절대 발생 비율을 대략 5%까지 낮춘다고 나타낸다고 예상된다. 따라서, 본 연구는 심혈관 질환의 2차 예방을 위해 발프로산을 사용하는 임상적 효능 및 가능성을 확인한다고 예상된다.

실시예 4

표 1에 따르는 조성을 갖는 코어 정제를 200 g의 배치 크기에서 제조하였다.

코어 정제 제제.

성분	양, % w/w
소듐 발프로에이트	23.06
MCC	64.94
코포비돈	5
크로스카멜로스 소듐	5
실리카, 콜로이드 무수물	1
마그네슘 스테아레이트	1

소듐 발프로에이트를 모르타르에서 분쇄하고 0.50 mm 스크린을 통해 체질하였다. 46.1 g의 체질한 물질을 129.9 g MCC, 10 g 코포비돈, 10 g 크로스카멜로스 소듐 및 2 g 실리카와 함께 Turbula T2F의 1L-용기에 충전하였다. 32 rpm에서 4 min 동안 혼합 후 혼합물을 0.50 mm 스크린을 통해 체질하고 4 min 동안 추가로 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트 2 g를 유사한 부피의 분말 혼합물과 스푼을 갖는 스틸 용기에서 대충 예비-혼합하고 0.50 mm 스크린을 통해 체질하고, 1L-용기에 부가하고 2 min 동안 22 rpm에서 분말 혼합물과 혼합하였다. 정제를 2 kN의 주요 압축력에서 회전 프레스 (Fette 52i) 내에서 정상 컵 깊이를 갖는 5 mm 원형 펀치/다이 세트 내에서 압축하였다. 정제 중량은 대략 65 mg이고 분쇄 저항성은 대략 5 kp이었다.

실시예 5

표 2에 따르는 조성을 갖는 코어 정제를 300 g의 배치 크기에서 제조하였다.

코어 정제 제제.

성분	양, % w/w
소듐 발프로에이트	23.06
MCC	47.94
푸마르산	16
코포비돈	5
크로스카멜로스 소듐	5
실리카, 콜로이드 무수물	1
마그네슘 스테아레이트	2

소듐 발프로에이트를 모르타르에서 분쇄하고 0.50 mm 스크린을 통해 체질하였다. 69.2 g의 체질한 물질을 133.8 g MCC와 함께 Turbula T2F 2L-용기에서 충전하였다. 0.50 mm 스크린을 통해 체질한 푸마르산 48 g를 15 g 코포비돈 및 15 g 크로스카멜로스 소듐와 함께 믹서 용기에 역시 부가하였다. 실리카 3 g 및 MCC 10 g를 스푼을 갖는 스틸 용기에서 대충 혼합하고 0.50 mm 스크린을 통해 체질하고 상기 2L-용기에 부가하였다. 분말을 8 min 동안 32 rpm에서 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트 6 g를 스푼을 갖는 스틸 용기에서 유사한 부피의 분말 혼합물과 대충 예비- 혼합하고 0.50 mm 스크린을 통해 체질하고, 상기 2L-용기에 부가하고 2 min 동안 22 rpm에서 분말 혼합물과 혼합하였다. 2 kN의 주요 압축력에서 회전 프레스 (Fette 52i) 내에서 정상 컵 깊이를 갖는 5 mm 원형 펀치/다이 세트 내에서 정제를 압축하였다. 정제 중량은 대략 75 mg이고 분쇄 저항성은 대략 5 kp이었다.

실시예 6

실시예 4에 따르는 코어 정제를

Kugelcoater HKC005를 사용하여 표 3에 따라서 Eudragit® FS30D (수성 분산액 30 %)/PlasACRYL™ T20로 코팅하였다. 배치 크기는 50 g이었다. 상기 코팅을 28-29 °C의 생성물 온도를 유발하는 47°C의 공기 입구 온도로 수행하였다. 공기 흐름을 상기 코팅 동안 정제의 적당한 유동화를 달성하도록 조정하였다. 상기 코팅 층을 20 %의 중량 증가를 얻도록 코어 정제에 도포하였다. 상기 코팅 후, 정제를 40°C에서 2 시간 동안 경화하였다.

실시예 6을 위한 코팅 스프레이 현탁액

성분	양, % w/w
Eudragit® FS30D	60.61
PlasACRYL™ T20	9.09
물	30.3

실시예 7

실시예 5에 따르는 코어 정제를 표 3에 따라서

Kugelcoater HKC005를 사용하여 Eudragit® FS30D (수성 분산액 30 %)/PlasACRYL™ T20로 코팅하였다. 배치 크기는 50 g이었다. 상기 코팅을, 28-29 °C의 생성물 온도를 유발하는 47°C의 공기 입구 온도로 수행하였다. 공기 흐름을 상기 코팅 동안 정제의 적당한 유동화를 달성하도록 조정하였다. 상기 코팅 층을 9 %의 중량 증가를 얻도록 코어 정제에 도포하였다. 상기 코팅 후, 정제를 40°C에서 2 시간 동안 경화하였다.

표 3. 실시예 7을 위한 코팅 스프레이 현탁액

실시예 8 - 인 비트로 방출

실시예 7에서 제조된 조성물의 인 비트로 방출 프로파일을 USP 용출 장치 2 (패들) Ph. Eur. 2.9.3 (여기서 기술된 바와 같은)를 사용하여 분석하였다. 다음 조건을 사용하였다: 온도 37.0 ±0.5°C; 패들 속도 75 rpm. 샘플을 HPLC에 의해 Phenomenex Luna C18 칼럼, 150 x 4.6 mm, 입자 크기 5 μm, 칼럼 온도 40°C, 이동상 아세토니트릴/포스페이트 완충액 (pH 3.0) 1:1, 흐름 속도 1 mL/min를 사용하여 발프로산에 대해 분석하였다.

특정 시점 및 용액 pH에서의 방출 수준을 분석하였다. pH 조정 및 샘플 풀이 아래에 기술된다. pH 조정을 샘플 풀 직후 수행하였다. 시점은 총 러닝 시간을 지칭한다.

위, pH 1

한 정제를 250 mL 0.1 M 하이드로염소산 용액을 함유하는 용기에 부가하고 내용물을 1 시간 동안 교반하고 샘플을 모았다.

소장, pH 6.4

181 mL의 포타슘 포스페이트 완충액 및 포타슘 하이드록사이드의 용액을 용기에 부가하여 pH 6.4를 얻었다. 샘플을 1.5 및 2.5 시간 후 모았다.

장골, pH 6.8

69 mL의 포타슘 포스페이트 완충액 및 포타슘 하이드록사이드의 용액을 용기에 부가하여 pH 6.8를 얻었다. 샘플을 3 및 4 시간 후 모았다.

말단 장골, pH 7.3

253 mL의 수성 포타슘 하이드록사이드 용액을 용기에 부가하여 pH 7.3를 얻었다. 샘플을 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.5 및 6 시간 후 모았다.

실시예 7의 조성물에 대해 관찰된 방출 프로파일을 여기서 제공된 도 2에 나타낸다.

실시예 9 - 정제 코어의 제조

연이은 코팅 실험에서 사용된 과립화 및 코어 정제 제제의 배치 조성을 표 4 및 5에 나타낸다. 표 5에서 실제 평균 정제 중량 (16.1 mg (90% API)은, 16.5 mg (95% API 및 16.3 mg (99% API)를 정제 당 성분을 계산시 사용하였다.

과립화의 배치 조성

성분	90 % API, 10% 산,	95 % API, 5% 산	99 % API, 1% 산
소듐 발프로에이트, g	1350	1425	1485
푸마르산, g	150	75	15
실리카, 콜로이드 무수물, g	150	150	150
히드록시프로필 셀룰로스*, g	28.5	28.5	28.5
에탄올, 무수물**	660	660	660
실리카, 콜로이드 무수물***, g	8.4	8.4	8.4
마그네슘 스테아레이트, g	16.8	16.8	16.8

* Klucel LF

** 공정 동안 증발

*** 최종 혼합에서 부가

코어 정제 제제.

성분	90 % API	95 % API	99 % API
소듐 발프로에이트, mg/tabl (및 %)	12.75 (79.24)	13.80 (83.64)	14.21 (87.16)
푸마르산, mg/tabl (및 %)	1.42 (8.80)	0.73 (4.40)	0.14 (0.088)
실리카, 콜로이드 무수물, mg/tabl (및 %)	1.50 (9.30)	1.53 (9.30)	1.52 (9.30)
히드록시프로필 셀룰로스*, mg/tabl (및 %)	0.27 (1.67)	0.28 (1.67)	0.27 (1.67)
마그네슘 스테아레이트, mg/tabl (및 %)	0.16 (0.99)	0.16 (0.99)	0.16 (0.99)

각각의 제제의 두 개의 서브 배치로 과립화를 수행하였다. 이들 두 개의 서브 배치를 활택제 및 윤활제와 혼합하고 회전 프레스에서 압축하였다.

소듐 발프로에이트 (API) 및 푸마르산을 1.00 mm 스크린을 통해 체질하였다. 예비-혼합물을 95 및 99 % API로 상기 제제에 대해 막자를 갖는 모르타르에서 푸마르산 및 일부 API로 제조하였다.

에어로실 (실리카 콜로이드)를 대충 예비-혼합물과 혼합하고 남은 API (95 및 99 % API) 및 1.00 mm 체를 통해 체질하였다. 90 % API에 대해, 에어로실 및 API를 대충 혼합하고 1.00 mm 스크린을 통해 체질하였다, 즉 예비-혼합물 없이.

대충 혼합된 분말을 이후 텀블링 믹서 - 6 L 용기에서, 8 min, 32 rpm에서 혼합하였다. 이 혼합물을 행성모양 믹서에서 히드록시프로필 셀룰로스의 에탄올 용액과 함께 과립화하였다. 과립을 트레이에서 Al-호일 상에서 펼치고 하룻밤 동안 용매 증발까지 벤치 상에 두었다. 다음 날 과립을 60 °C에서 4-6 h 동안 건조하였다. 건조 과립를 이후 Quadro Comil에서 분쇄하였다. 실리카를 건조, 분쇄 과립 - 즉 두 개의 서브 배치와 -8 min 동안 32 rpm에서 17 L 용기에서 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 유사한 부피의 실리카-과립화-혼합물을 대충 혼합하고 1.00 mm 스크린을 통해 체질하고 남은 실리카-과립화-혼합물과 함께 용기에 부가하였다. 2 min 동안 23 rpm에서 혼합을 수행하였다.

정제를 3 mm 5-팁 펀치/다이 세트 - 10 세트, 즉 터릿의 완전 충전 -에서 대략 200 MPa의 압축 압력에서 압축하였다. 정제 중량은 대략 16 mg이다.

실시예 10 - 코팅

Kollicoat® IR 코팅

실시예 9에 따르는 코어 정제를 Kollicoat® IR/탈크 수성 분산액 (보호 코팅)로 아래 표에 따라서

Kugelcoater HKC005를 사용하여 코팅하였다. 배치 크기는 150 g이었다. 상기 코팅을 41-43 °C의 생성물 온도를 유발하는 49°C의 공기 입구 온도로 수행하였다. 공기흐름을 상기 코팅 동안 정제의 적당한 유동화를 달성하도록 조정하였다. 상기 코팅 층을 7.9 또는 8.5 % (4 또는 5 mg/cm², L 30 D-55에 대해 전자 및 FS 30 D에 대해 후자)의 중량 증가를 얻도록 코어 정제에 도포하였다. 상기 코팅 후, 정제를 경화하고 상기 코팅 장비 내에서 60°C에서 일정 중량까지 건조하였다. 이들 코팅된 코어를 아래 모든 코팅 공정에 대해 사용하였다.

FS 30 D 코팅

실시예 9에 따르는 코어 정제를 아래 표에 따라서

Kugelcoater HKC005를 사용하여 Eudragit® FS30D (수성 분산액 30 %)/PlasACRYL™ T20로 코팅하였다. 배치 크기는 80 g이었다. 상기 코팅을 37-39 °C의 생성물 온도를 유발하는 48°C의 공기 입구 온도로 수행하였다. 공기흐름을 상기 코팅 동안 정제의 적당한 유동화를 달성하도록 조정하였다. 상기 코팅 층을 15, 20 또는 29 % (9, 12 또는 17 mg/cm²)의 중량 증가를 얻도록 코어 정제에 도포하였다. 상기 코팅 후, 정제를 경화하고 상기 코팅 장비 내에서 48°C에서 일정 중량까지 건조하였다.

Eudragit L 30 D-55 코팅

실시예 9에 따르는 코어 정제를 아래 표에 따라서

Kugelcoater HKC005를 사용하여 Eudragit® L 30 D-55 (수성 분산액 30 %)/PlasACRYL™ HTP20로 코팅하였다. 배치 크기는 150 g이었다. 상기 코팅을 42-43 °C의 생성물 온도를 유발하는 52°C의 공기 입구 온도로 수행하였다. 공기흐름을 상기 코팅 동안 정제의 적당한 유동화를 달성하도록 조정하였다. 상기 코팅 층을 15 % (9 mg/cm²)의 중량 증가를 얻도록 코어 정제에 도포하였다. 상기 코팅 후, 정제를 경화하고 상기 코팅 장비 내에서 52°C에서 일정 중량까지 건조하였다.

Kollicoat SR 30 D/Kollicoat IR 코팅

실시예 9에 따르는 코어 정제 (위에서 기술된 바와 같은 Eudragit L 30 D-55를 갖는)를 Kollicoat® SR 30 D (수성 분산액 30 %)/Kollicoat® IR/트리에틸 시트레이트/탈크로 아래 표에 따라서

Kugelcoater HKC005를 사용하여 (건조 중량에 기초한9:1의 Kollicoat® SR 30 D/Kollicoat® IR 비를 유발하는) 코팅하였다. 배치 크기는 80 g이었다. 상기 코팅을 40-42 °C의 생성물 온도를 유발하는 49-50°C의 공기 입구 온도로 수행하였다. 공기흐름을 상기 코팅 동안 정제의 적당한 유동화를 달성하도록 조정하였다. 상기 코팅 층을 6, 9 또는 13 % (4, 6 또는 9 mg/cm²)의 중량 증가를 얻도록 코어 정제에 도포하였다. 상기 코팅 후, 정제를 경화하고 상기 코팅 장비 내에서 50°C에서 일정 중량까지 건조하였다.

실시예 11 - 인 비트로 방출 용출 모델

실시예에서 제조된 조성물의 인 비트로 방출 프로파일을 USP 용출 장치 2 (패들) Ph. Eur. 2.9.3 (여기서 기술된 바와 같은)를 사용하여 분석하였다. 다음 조건을 사용하였다: 온도 37.0 ±0.5°C; 패들 속도 75 rpm. 샘플을 발프로산에 대해 Phenomenex Luna C18 칼럼, 150 x 4.6 mm, 입자 크기 5 μm, 칼럼 온도 40°C, 이동상 아세토니트릴/포스페이트 완충액 (pH 3.0) 1:1, 흐름 속도 1 mL/min를 사용하는 HPLC에 의해 분석하였다.

방출 수준을 산성 매체 (750 mL 0.1 M 하이드로염소산 용액, pH 1) 내에서 2 시간 후 측정하고; pH를 이후250 mL 0.2 M 트리소듐 포스페이트 완충액을 부가함에 의해 7.0로 증가시켰다. 방출 수준을 완충액 단계에서 시점 30, 60, 120, 180, 240, 360 및 480 분에서 일반적으로 측정하였다.

실시예 12 - 용출에 대한 코팅의 효과

실시예 10으로부터의 코팅된 정제를 실시예 11에서 기술된 방법을 사용하여 분석하였다. Eudragit FS 30 D로 코팅된 정제에 대한 결과는 도 5에서 발견되고 Eudragit L 30 D-55 및 Kollicoat SR 30 D/Kollicoat IR로 코팅된 정제에 대한 결과는 도 6 (상이한 코어, 동일한 코팅 양) 및 도 7 (동일한 정제 코어, 다양한 코팅 양)에서 발견된다.

실시예 13 - 용출에 대한 코어의 효과

소듐 발프로에이트 및 푸마르산의 상이한 조합을 갖는 정제 코어를, 아래 표에서 기술된 바와 같이, 실시예 9에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.

정제 용출을 실시예 9에서 기술된 절차에 따라서 측정하였다. 샘플을 5, 10, 15, 20, 30 및 40 분에 모으고 산성 pH 단계 없이 (실험 전체를 통해 pH 약 7.0) 실시예 11에서 기술된 방법에 따라서 분석하였다. 결과는 도 4에 나타낸다.

Claims

(a) 발프로산 (VPA) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
(b) 하나 이상의 추가적 산
을 포함하는 하나 이상의 성분을 가지고, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고;
여기서 추가적 산은 숙신산 및 푸마르산으로 구성된 목록으로부터 선택되고; 추가적 산의 양은 관련 성분 내 VPA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량의 0.1% 내지 3%이고, 상기 (a)와 (b)를 포함하는 성분은 장용성 코팅으로 코팅되는, 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 성분 (b)는 유기산인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 성분 (b) 내 각각의 카복시산 기는 비-염 형태인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 추가적 산은 푸마르산인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 제제는 성분 (a)을 포함하는 고체 코어를 가지는 하나 이상의 성분을 포함하고, 여기서 성분 (a)은 그의 중량 기준 적어도 50%인 양으로 존재하고, 여기서 상기 고체 코어는 성분 (b)를 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 고체 코어를 가지는 하나 이상의 성분의 형태인 제1항에서 정의된 바와 같은 성분 (a) 및 (b)을 포함하는 성분은 하나 이상의 추가 코팅을 포함하는 약제학적 제제.
제6항에 있어서, 상기 추가 코팅은 다음인 약제학적 제제:
(i) 포어 형성 코팅을 포함하는 서방출 코팅; 또는
(ii) 보호 필름.
제7항에 있어서, 제1항에서 정의된 바와 같은 성분 (a) 및 (b)을 포함하는 성분은 서방출 코팅 및 이후 장용성 코팅으로 코팅되는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 조성물은 경구 투여용 정제 또는 캡슐의 형태이고 모든 VPA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여 후 4 내지 8 시간의 기간 동안 방출되도록 제제화되는 약제학적 제제.
제9항에 있어서, 모든 VPA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여 후 6 내지 8 시간의 기간 동안 방출되는 약제학적 제제.
과량 피브린 퇴적 또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 청구된 약제학적 제제.
제11항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 18:00 시간 내지 00:00 시간의 기간 동안 환자에게 상기 제제를 투여하는 것을 포함하는 약제학적 제제.
제11항에 있어서, 상기 제제는:
(i) 24 시간 기간 당 단일 투여량으로서; 또는
(ii) 적어도 20%의 PAI-1 혈장 수준 감소를 달성하기에 충분한 발프로산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량으로 투여되는 약제학적 제제.
제11항에 있어서, 과량 피브린 퇴적 또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태는 아테롬성 동맥 경화증, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 미만성 용기내 응고, 신장 용기 질환 및 간헐적 파행으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적 제제.
제14항에 있어서, 과량 피브린 퇴적 또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태는:
(a) 허혈성 뇌졸중, 가령 주요 허혈성 뇌졸중 및 마이너 허혈성 뇌졸중; 또는
(b) 심근경색인 약제학적 제제.
제11항에 있어서, 치료 또는 예방은 사람에서인 약제학적 제제.
제16항에 있어서, 치료 또는 예방은 과량 피브린 퇴적 또는 혈전 형성과 관련된 병리학적 병태가 발병할 위험이 증가된 환자에서인 약제학적 제제.
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