CN101947209B - 双丙戊酸钠小丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及双丙戊酸钠小丸及其制备方法，其特征是由双丙戊酸钠、填充剂、粘合剂、润滑剂、pH调节剂组成，主要包括将双丙戊酸钠和粘合剂通过挤压滚圆法制成含药小丸，本发明具有制备工艺简单易行，制得的双丙戊酸钠小丸可加工制作成肠溶微丸，可进一步加工成胶囊、混悬剂等多种口服制剂，有效提高了双丙戊酸钠的生物利用度，通过使用pH调节剂的新颖方法减少肠溶衣的使用同时保证酸中溶出度能符合药典对于肠溶制剂的要求，减少胃肠道刺激性等优点，本发明解决了现有肠溶片剂的生物利用度低，对肠道刺激性大的问题。

Description

双丙戊酸钠小丸及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种药物制剂的制备，特备涉及双丙戊酸钠小丸及其制备方法。

背景技术：

双丙戊酸钠是继丙戊酸、丙戊酸钠之后上市用于治疗躁狂症、偏头疼和癫痫的药物，三者活性成份一致均为丙戊酸。双丙戊酸钠为丙戊酸和丙戊酸钠形成的低聚物，可以改变丙戊酸钠的吸湿的特性从而改善制剂的稳定性。双丙戊酸钠口服吸收快且完全，半衰期为6～10h。普通制剂每日需服药2～3次，并且对胃肠道产生一定的刺激性，因此在临床使用中常需制成肠溶或缓释制剂，以获得比较平稳的血药浓度，减少不良反应的产生，同时每日仅需服药一次，提高患者的顺应性。

本发明将公开一种双丙戊酸钠小丸，该小丸粒径为0.6-1.4mm，具有一定的圆整度、硬度，适合于制备成双丙戊酸钠肠溶或缓释胶囊、混悬剂等多种口服制剂。本发明制备工艺简单易行，有效解决了双丙戊酸钠现有肠溶片剂的生物利用度低，为达到控制酸中溶出药物量小于5％需要大量的肠溶包衣，对肠道刺激性大的问题。

本发明提出一种双丙戊酸钠小丸，通过加入填充剂使双丙戊酸钠生物利用度提高，减少对肠道刺激性。

发明内容：

本发明的整体技术构思是：

本发明的双丙戊酸钠小丸，其特征在于，含有：

30-70％双丙戊酸钠

20-80％填充剂

1-5％润滑剂

1-6％粘合剂。

优选的，其组成为：

40-70％的双丙戊酸钠

30-60％的填充剂

1-3％的润滑剂

0-2％的粘合剂

其余为pH调节剂。

其中所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精中的一种或其混合物，润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或其混合物，粘合剂选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种混合物，pH调节剂选自富马酸、硬脂酸、柠檬酸中的一种。

优选的填充剂是微晶纤维素，最合适的用量为39.19％；

优选的润滑剂是微粉硅胶，平均粒径为2-5μm，最合适用量为2.3％；

优选的粘合剂为HPMC，粘度级别为4Pa·s，浓度为3％，最合适用量为1.4％。

优选的pH调节剂是柠檬酸，最适应用量为4.6％。

为此，本发明的双丙戊酸钠小丸，其特征在于，配方组成如下：

30-70％的双丙戊酸钠

20-80％的微晶纤维素

1-5％的微粉硅胶

0-2％的羟丙甲基纤维素

其余为pH调节剂。

优选的配方组成如下：

40-70％双丙戊酸钠

30-60％微晶纤维素

1-3％微粉硅胶

0-2％羟丙甲基纤维素

其余为pH调节剂。

特别优选的配方组成如下：

52.1％双丙戊酸钠

39.16％填充剂

2.3％润滑剂

1.4％粘合剂

4.6％pH调节剂。

最优选的配方组成如下：

双丙戊酸钠40g

微晶纤维素30g

微粉硅胶1.8g

柠檬酸3.5g

3％羟丙甲基纤维素溶液适量。

本发明的双丙戊酸钠小丸的制备方法，它是由下列工艺步骤构成：

将双丙戊酸钠与填充剂、润滑剂过40目筛混合均匀，加入一定量的粘合剂制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的条状，进滚圆机使颗粒完全滚圆，于40℃烘干2h，取18-24目小丸备用。

双丙戊酸钠小丸由挤压滚圆技术制备而成，类圆形，粒径为0.6-1.4mm，表面光滑，不易破碎。该小丸适合包衣制成口服膜控调释制剂。组方中的主药为双丙戊酸钠，通过在体内释放出丙戊酸而发挥药理活性。若制备成为缓释胶囊，每日单剂量丙戊酸134mg，最佳方案中一日给药一次，一次口服1-2粒。因而需要尽可能提高双丙戊酸钠的比例，最适当的比例50-65％。由于双丙戊酸钠具有较强的吸湿性，而小丸中的药用微晶纤维素具有较好的吸水性，可以保持软材中的水分而具有可塑性。药用微晶纤维素可根据粒径大小或比重分为不同规格，不同规格对本发明的制备影响不大。微晶纤维素的用量，可根据实际需要调节。用量大易于成丸，但用量过大将导致药物含量相对减少，超过胶囊的填充体积。加入润滑剂微粉硅胶可以减少小丸在滚圆制备过程中粘连现象的发生。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

1、处方工艺筛选：

以制备完成时间和成品率对制备微丸的工艺参数进行优化。优化结果为实施例1的配方和工艺。

2、溶出度实验

初步释放度的测定条件是参照FDA的Dissolution Methods for Drug Products(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/dsp_SearchResults_Dissolutions.cfm？PrintAll＝1)给出的双丙戊酸钠肠溶胶囊的释放度条件与美国药典31版Divalproex Sodium Delayed-Release Tablets项下释放度方法，并参照中国药典2010年版二部附录对肠溶制剂的要求标准制定的。

表1优化处方制备的微丸的稳定性研究

表2未加pH调节剂的普通微丸的稳定性研究

表3微丸制备优化后的工艺参数

工艺参数	设定值1	设定值2	设定值3
				物料温度(℃)	40	45	50
雾化压力(bar)	1	2	3
				加热风流量(m3/h)	30	50	75
雾化速率(ml/min)	2	8	15
				完成时间(min)	57	43	38
成品率	99％	98％	90％

实验证明最优化的组合能保证良好的稳定性和溶出度。

本发明所取得的技术进步在于：

本发明首次提供一种可用于制备调释胶囊剂制备用的含双丙戊酸钠的药用小丸及制备方法，对提高双丙戊酸钠生物利用度，提高产品的稳定性，提高成品率和减少其对胃肠道刺激作用提供了一条工业化生产可行的途径。

具体实施方式：

以下结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例1：

称取双丙戊酸钠40g

微晶纤维素30g

微粉硅胶1.8g

柠檬酸3.5g

3％(w/v)羟丙甲基纤维素溶液适量

称取双丙戊酸钠40g、微晶纤维素30g、微粉硅胶1.8g、柠檬酸3.5g，过40目筛混合均匀。取9ml HPMC配置成3％的水溶液作为粘合剂，将适量粘合剂加入上述混合粉末中制备软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的条状，进滚圆机使颗粒完全滚圆，于40℃烘干2h，取18-24目小丸备用。

使用的低温挤出滚圆制粒机挤出速度的范围在10～50r/min。挤出速度为：45r/min。控制冷凝水温度在3℃，条状物制备完成放进剪切滚圆桶中，打开鼓风装置，调节速度1600r/min，时间2min，然后调节转速2000r/min，并每隔一分钟，喷洒95％的乙醇溶液，直至微丸滚圆。滚圆完成后取出，放置到烘箱中60℃烘干后取出，取过14-20目筛的小丸进行圆整度和含水量检查，合格后，即得含药小丸，收率93.16％。

实施例2：

称取双丙戊酸钠40g

微晶纤维素30g

微粉硅胶1.5g，

3％(w/v)羟丙甲基纤维素溶液适量

柠檬酸3.5g

称取双丙戊酸钠40g、微晶纤维素30g、微粉硅胶1.8g、柠檬酸3.5g，过40目筛混合均匀。取12ml HPMC配置成3％的水溶液作为粘合剂，将适量粘合剂加入上述混合粉末中制备软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的条状，进滚圆机使颗粒完全滚圆，于40℃烘干2h，取18-24目小丸备用。

使用的低温挤出滚圆制粒机挤出速度的范围在10～50r/min。挤出速度为：45r/min。控制冷凝水温度在3℃，条状物制备完成放进剪切滚圆桶中，打开鼓风装置，调节速度1600r/min，时间2min，然后调节转速2000r/min，并每隔一分钟，喷洒95％的乙醇溶液，直至微丸滚圆。滚圆完成后取出，放置到烘箱中60℃烘干后取出，取过14-20目筛的小丸进行圆整度和含水量检查，合格后，即得含药小丸，收率78.24。

实施例3：

称取双丙戊酸钠40g

微晶纤维素30g

微粉硅胶1.2g

柠檬酸3.5g

3％(w/v)羟丙甲基纤维素溶液适量

称取双丙戊酸钠40g、微晶纤维素30g、微粉硅胶1.8g、柠檬酸3.5g，过40目筛混合均匀。取18ml HPMC配置成3％的水溶液作为粘合剂，将适量粘合剂加入上述混合粉末中制备软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的条状，进滚圆机使颗粒完全滚圆，于40℃烘干2h，取18-24目小丸备用。

使用的低温挤出滚圆制粒机挤出速度的范围在10～50r/min。挤出速度为：45r/min。控制冷凝水温度在3℃，条状物制备完成放进剪切滚圆桶中，打开鼓风装置，调节速度1600r/min，时间2min，然后调节转速2000r/min，并每隔一分钟，喷洒95％的乙醇溶液，直至微丸滚圆。滚圆完成后取出，放置到烘箱中60℃烘干后取出，取过1420目筛的小丸进行圆整度和含水量检查，合格后，即得含药小丸，收率83.85％。

实施例4：

称取双丙戊酸钠40g

微晶纤维素30g

微粉硅胶1.8g

柠檬酸3.5g

3％(w/v)羟丙甲基纤维素溶液

称取双丙戊酸钠40g、微晶纤维素30g、微粉硅胶1.8g、柠檬酸3.5g，过40目筛混合均匀。取27ml HPMC配置成3％的水溶液作为粘合剂，将适量粘合剂加入上述混合粉末中制备软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的条状，进滚圆机使颗粒完全滚圆，于40℃烘干2h，取18-24目小丸备用。

使用的低温挤出滚圆制粒机挤出速度的范围在10～50r/min。挤出速度为：45r/min。控制冷凝水温度在3℃，条状物制备完成放进剪切滚圆桶中，打开鼓风装置，调节速度1600r/min，时间2min，然后调节转速2000r/min，并每隔一分钟，喷洒95％的乙醇溶液，直至微丸滚圆。滚圆完成后取出，放置到烘箱中60℃烘干后取出，取过14-20目筛的小丸进行圆整度和含水量检查，合格后，即得含药小丸。收率93.38％。

Claims (2)

1.一种双丙戊酸钠小丸，由以下成分加工制成：

将双丙戊酸钠与微晶纤维素、微粉硅胶、柠檬酸、3％羟丙甲基纤维素溶液混合，采用挤压滚圆法制备含药微丸，并经14目和60目筛网整粒，40℃干燥2h即得，其中羟丙甲基纤维素的粘度级别为4Pa·s，制备微丸丸芯的浓度为3％，制备隔离衣的浓度为6％。

2.一种双丙戊酸钠小丸的制备方法，步骤如下：

将双丙戊酸钠与微晶纤维素、微粉硅胶、柠檬酸、3％羟丙甲基纤维素溶液混合，采用挤压滚圆法制备含药微丸，并经14目和60目筛网整粒，40℃干燥2h即得，其中羟丙甲基纤维素的粘度级别为4Pa·s，制备微丸丸芯的浓度为3％，制备隔离衣的浓度为6％。