CN105250240B - 一种含有氢可酮和氯苯那敏的口服缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有氢可酮和氯苯那敏的口服缓释制剂，本发明的口服缓释制剂由含有氢可酮和氯苯那敏的缓释微丸填装在胶囊壳中而成，制备时在空白丸芯外先裹上含氢可酮层，然后包裹隔离层，接着是含氯苯那敏层，最后是包衣层得到氢可酮氯苯那敏缓释微丸，再将氢可酮氯苯那敏缓释微丸装入胶囊壳中即得。本发明药物释放均匀，可达到长效镇咳、提高疗效的目的，也可在维持同等药效时减少给药次数、降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产应用。
Description
发明领域
本发明涉及一种稳定的长效镇咳复方缓释制剂，具体的涉及含有氢可酮和氯苯那敏的口服缓释制剂。
背景技术
口服缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放，血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。与普通制剂比较，缓释制剂可延长治疗作用持续时间，降低毒副作用，减少用药次数，改善用药的依从性。
早在上个世纪三十年代，国外就已经开始了缓释制剂的研究工作，缓释制剂作为第三代药物制剂它克服了频繁给药的弊端。当前，为了适应特殊医疗应用，将成瘾性药物制成缓释制剂，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免药物成瘾性的产生。
氢可酮为半合成的麻醉、镇痛和镇咳药物，具有和可待因特性相似的多种活性，能直接抑制延脑的咳嗽中枢，止咳作用迅速而强大，适用于各种原因引起的剧烈干咳和刺激性咳嗽，尤其适用于伴有胸痛的剧烈干咳。氢可酮，1.3±0.3小时达到最大血清药物浓度，平均峰值浓度为23.6±5.2ng/ml，半衰期为3.8±0.3小时。氢可酮有复杂的代谢途径，包括O-去甲基、N-去甲基和6-酮基还原为6-α或6-β羟基代谢物。
马来酸氯苯那敏为羟胺类抗组胺药，其特点是抗组胺作用较强，用量小，副作用小。临床用于各种过敏性疾病、虫咬和药物过敏反应等治疗，与解热镇痛药配伍用于治疗感冒。氯苯那敏口服吸收较慢，生物利用度为25％-50％，蛋白结合率为72％。口服后60分钟起效，血药浓度3-6小时达峰值。主要经肝脏代谢，原药与代谢物均经尿排出，半衰期为12-15小时。
目前氢可酮主要以普通口服复方溶液剂用于止咳治疗，该剂型主要利用离子交换树脂技术，，通过将氢可酮和离子交换树脂发生离子交换反应，生成树脂复合物，口服使用后，利用胃肠道内的离子环境将药物置换出来，发挥药效。此种口服溶液需一天多次服用，极容易造成滥用，产生成瘾性和依赖性。
目前，制备缓释胶囊使用HPMC等骨架材料制备缓释颗粒，直接填装胶囊即可得到缓释胶囊，起制备工艺简单，缓释效果良好。但是使用该方法制得的缓释胶囊不能满足氢可酮和氯苯那敏同时缓慢释放的要求。
发明人通过长期大量的实验摸索，出人意料的发现一种新的制备氢可酮氯苯那敏口服缓释硬胶囊剂的方法，该方法是使用包衣造粒机，在空白丸芯外先裹上含氢可酮层，然后包裹隔离层，接着是含氯苯那敏层，最后是包衣层得到氢可酮氯苯那敏缓释微丸，再将氢可酮氯苯那敏缓释微丸装入胶囊壳中即得。本发明工艺制备的样品与常规缓释胶囊制备工艺所得的样品进行了12小时溶出度及有关物质的对比研究。发现本发明的氢可酮氯苯那敏缓释胶囊具有十分优良的复方缓释溶出特性，这是常规方法制备的缓释胶囊剂无法比拟的。本发明的目的是提供一种氢可酮氯苯那敏口服缓释胶囊剂，该组合物具有处方、工艺简单，无需特殊生产设备、成本低廉等优点，很适合国内大规模生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种氢可酮和氯苯那敏缓释药物速度适宜，利用度高，服药次数少，降低氢可酮的成瘾性、依赖性，制备工艺简单，携带和服用方便的氢可酮氯苯那敏复方缓释胶囊剂。
经过大量的试验和分析，发明人发现使用包衣造粒机，在空白丸芯外先裹上含氢可酮层，然后包裹隔离层，接着是含氯苯那敏层，最后是包衣层得到氢可酮氯苯那敏缓释微丸，再将氢可酮氯苯那敏缓释微丸装入胶囊壳中，可以极大的控制两种药物的释放速度，避免出现药物突释现象，相对生物利用度显著提高，这是本领域技术人员无法预测的。
下面将进一步对本发明作非限制性描述。
本发明提供的氢可酮氯苯那敏缓释胶囊剂内容物包含如下组分，按重量百分比计：
本发明所述的空白丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、预胶化淀粉丸芯、乳糖丸芯、二氧化硅丸芯中的一种或几种的混合物。
本发明所述的隔离层选自PEG6000、PEG4000、滑石粉、玉米朊，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种或几种的混合物。
本发明所述的包衣层选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或几种混合物。
为了更有效的达到控制两种药物释放速度，更有利的是对活性成分进行预处理，将氢可酮粉碎至80目以上，120目以下；将氯苯那敏粉碎至100目以上，150目以下。
本发明的氢可酮氯苯那敏缓释胶囊剂内容物的制备方法，步骤如下：
首先将氢可酮、氯苯那敏分别粉碎过筛，备用；然后使用离心式包衣造粒机，在空白丸芯外先裹上含氢可酮层，然后包裹隔离层，接着是含氯苯那敏层，最后是包衣层得到微丸。
最后将氢可酮氯苯那敏缓释微丸填充胶囊制成氢可酮氯苯那敏缓释胶囊。
本发明的氢可酮氯苯那敏缓释胶囊与市售氢可酮氯苯那敏缓释口服溶液在不同介质中的溶出度比较
1、供试样品：本发明吉所述的氢可酮氯苯那敏缓释胶囊，批号：150412自制(处方工艺同实施例1)；氢可酮氯苯那敏缓释口服溶液(Tussionex)，批号：141106，生产厂家：Cypress制药公司；
2、实验方法：
以pH4.5磷酸盐缓冲液为溶出介质，考察被供试样品的溶出曲线。
3、实验结果：两种供试样品在pH4.5磷酸盐缓冲液中的溶出情况详见表1。
表1两种供试样品在pH4.5磷酸盐缓冲液中的溶出度
从以上实验结果可看出，本发明的氢可酮氯苯那敏缓释胶囊在同等条件下的释放曲线与氢可酮氯苯那敏缓释口服溶液非常相似，f2值高达85.7。因的氢可酮氯苯那敏具有良好的体内外相关性，所以理解为，本发明氢可酮氯苯那敏缓释胶囊具有与市售氢可酮氯苯那敏缓释口服溶液相当的医疗效果。
附图的简要说明
图1为氢可酮氯苯那敏缓释胶囊与市售氢可酮氯苯那敏缓释口服溶液的氢可酮溶出曲线。
图2为氢可酮氯苯那敏缓释胶囊与市售氢可酮氯苯那敏缓释口服溶液的氯苯那敏溶出曲线。
具体实施方式
以下用实施例对本发明作更详细的描述。这些实施例仅仅是对本发明最佳实施方式的描述，并不对本发明的范围有任何限制。
实施例1：
本发明氢可酮氯苯那敏缓释胶囊组成(重量百分比，以下同)：微晶纤维素丸芯23.5％，氢可酮21.7％，氯苯那敏12.5％，PEG600024.7％，乙基纤维素17.6％。
制备方法为：
(1)将氢可酮粉碎过80目筛，将氯苯那敏粉碎过120目筛，备用；
(2)按重量百分比称取氢可酮置离心造粒机的供粉室中，取微晶纤维素丸芯于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，制备含氢可酮的微丸，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(3)按重量百分比称取PEG6000置离心造粒机的供粉室中，取步骤(1)制得的含氢可酮的微丸于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，给含氢可酮的微丸包裹隔离层，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(4)按重量百分比称取氯苯那敏置离心造粒机的供粉室中，取步骤(3)制得的微丸于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，给步骤(3)制得的微丸包裹含氯苯那敏层，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(5)用50％～75％的乙醇溶液溶解乙基纤维素，制得包衣液。
(6)将配好的包衣液均匀喷洒在步骤(4)制备好的含药微丸表面，干燥后得到氢可酮氯苯那敏缓释微丸；
(7)制得的氢可酮氯苯那敏缓释微丸装入胶囊壳中，得到氢可酮氯苯那敏缓释胶囊。
实施例2：
本发明氢可酮氯苯那敏缓释胶囊组成(重量百分比，以下同)：乳糖丸芯29.5％，氢可酮18.5％，氯苯那敏15％，玉米朊17.3％，硬脂酸1.5％，邻苯二甲酸醋酸纤维素18.2％。
制备方法为：
(1)将氢可酮粉碎过100目筛，将氯苯那敏粉碎过100目筛，备用；
(2)按重量百分比称取氢可酮置离心造粒机的供粉室中，取乳糖丸芯于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，制备含氢可酮的微丸，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(3)按重量百分比称取玉米朊、硬脂酸置离心造粒机的供粉室中，取步骤(1)制得的含氢可酮的微丸于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，给含氢可酮的微丸包裹隔离层，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(4)按重量百分比称取氯苯那敏置离心造粒机的供粉室中，取步骤(3)制得的微丸于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，给步骤(3)制得的微丸包裹含氯苯那敏层，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(5)用50％～75％的乙醇溶液溶解邻苯二甲酸醋酸纤维素，制得包衣液。
(6)将配好的包衣液均匀喷洒在步骤(4)制备好的含药微丸表面，干燥后得到氢可酮氯苯那敏缓释微丸；
(7)制得的氢可酮氯苯那敏缓释微丸装入胶囊壳中，得到氢可酮氯苯那敏缓释胶囊。
实施例3：
本发明氢可酮氯苯那敏缓释胶囊组成(重量百分比，以下同)：淀粉丸芯13.5％，二氧化硅丸芯13.5％，氢可酮21.5％，氯苯那敏10.8％，PEG400017.0％，滑石粉3.0％，羟乙基纤维素20.7％。
制备方法为：
(1)将氢可酮粉碎过120目筛，将氯苯那敏粉碎过140目筛，备用；
(2)按重量百分比称取氢可酮置离心造粒机的供粉室中，取淀粉丸芯、二氧化硅丸芯于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，制备含氢可酮的微丸，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(3)按重量百分比称取PEG4000、滑石粉置离心造粒机的供粉室中，取步骤(1)制得的含氢可酮的微丸于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，给含氢可酮的微丸包裹隔离层，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(4)按重量百分比称取氯苯那敏置离心造粒机的供粉室中，取步骤(3)制得的微丸于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，给步骤(3)制得的微丸包裹含氯苯那敏层，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(5)用50％～75％的乙醇溶液溶解羟乙基纤维素，制得包衣液。
(6)将配好的包衣液均匀喷洒在步骤(4)制备好的含药微丸表面，干燥后得到氢可酮氯苯那敏缓释微丸；
(7)制得的氢可酮氯苯那敏缓释微丸装入胶囊壳中，得到氢可酮氯苯那敏缓释胶囊。
实施例4：
本发明氢可酮氯苯那敏缓释胶囊组成(重量百分比，以下同)：预胶化淀粉丸芯26.5％，氢可酮19.6％，氯苯那敏12.7％，PEG600018.2％，硬脂酸钙1.5％，羟丙基甲基纤维素21.5％。
制备方法为：
(1)将氢可酮粉碎过100目筛，将氯苯那敏粉碎过120目筛，备用；
(2)按重量百分比称取氢可酮置离心造粒机的供粉室中，取预胶化淀粉丸芯于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，制备含氢可酮的微丸，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(3)按重量百分比称取PEG6000、硬脂酸钙置离心造粒机的供粉室中，取步骤(1)制得的含氢可酮的微丸于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，给含氢可酮的微丸包裹隔离层，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(4)按重量百分比称取氯苯那敏置离心造粒机的供粉室中，取步骤(3)制得的微丸于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，给步骤(3)制得的微丸包裹含氯苯那敏层，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(5)用50％～75％的乙醇溶液溶解羟丙基甲基纤维素，制得包衣液。
(6)将配好的包衣液均匀喷洒在步骤(4)制备好的含药微丸表面，干燥后得到氢可酮氯苯那敏缓释微丸；
(7)制得的氢可酮氯苯那敏缓释微丸装入胶囊壳中，得到氢可酮氯苯那敏缓释胶囊。
实施例5：
本发明氢可酮氯苯那敏缓释胶囊组成(重量百分比，以下同)：蔗糖丸芯25.0％，氢可酮21.4％，氯苯那敏19.5％，玉米朊14..1％，硬脂酸镁1.0％，羟丙基纤维素9.5％，甲基纤维素9.5％。
制备方法为：
(1)将氢可酮粉碎过80目筛，将氯苯那敏粉碎过150目筛，备用；
(2)按重量百分比称取氢可酮置离心造粒机的供粉室中，取蔗糖丸芯于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，制备含氢可酮的微丸，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(3)按重量百分比称取玉米朊、硬脂酸镁置离心造粒机的供粉室中，取步骤(1)制得的含氢可酮的微丸于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，给含氢可酮的微丸包裹隔离层，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(4)按重量百分比称取氯苯那敏置离心造粒机的供粉室中，取步骤(3)制得的微丸于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，给步骤(3)制得的微丸包裹含氯苯那敏层，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(5)用50％～75％的乙醇溶液溶解羟丙基纤维素、甲基纤维素，制得包衣液。
(6)将配好的包衣液均匀喷洒在步骤(4)制备好的含药微丸表面，干燥后得到氢可酮氯苯那敏缓释微丸；
(7)制得的氢可酮氯苯那敏缓释微丸装入胶囊壳中，得到氢可酮氯苯那敏缓释胶囊。
以上实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (5)
1.一种含有氢可酮和氯苯那敏的口服缓释制剂，由氢可酮氯苯那敏缓释微丸填装在胶囊壳中而成，所述氢可酮氯苯那敏缓释微丸由空白丸芯、包裹在空白丸芯外的含氢可酮层、隔离层、包裹在隔离层外的含氯苯那敏层、包衣层组成，其特征在于，按重量百分比计：
所述包衣层选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或几种混合物。
2.按照权利要求1所述的含有氢可酮和氯苯那敏的口服缓释制剂，其特征在于：对活性成分进行预处理，将氢可酮粉碎至80目以上，120目以下；将氯苯那敏粉碎至100目以上，150目以下。
3.按照权利要求1所述的含有氢可酮和氯苯那敏的口服缓释制剂，其特征在于：所述的空白丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、预胶化淀粉丸芯、乳糖丸芯、二氧化硅丸芯中的一种或几种的混合物。
4.按照权利要求1所述的含有氢可酮和氯苯那敏的口服缓释制剂，其特征在于：所述的隔离层选自PEG6000、PEG4000、滑石粉、玉米朊，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种或几种的混合物。
5.制备权利要求1～4任意一项所述的含有氢可酮和氯苯那敏的口服缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将氢可酮和氯苯那敏分别粉碎过筛，备用；
(2)按重量百分比称取氢可酮置离心造粒机的供粉室中，取空白丸芯适量于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，制备含氢可酮的微丸，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(3)按重量百分比称取隔离层中的一种或几种辅料置离心造粒机的供粉室中，取步骤(1)制得的含氢可酮的微丸于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，给含氢可酮的微丸包裹隔离层，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(4)按重量百分比称取氯苯那敏置离心造粒机的供粉室中，取步骤(3)制得的微丸于造粒锅中，以水溶液为黏合剂，给步骤(3)制得的微丸包裹含氯苯那敏层，微丸出锅后在50～60℃烘干，筛分15～25目进行下一步包衣；
(5)用50％～75％的乙醇溶液溶解解包衣层中的所述的一种或几种的混合物，制得包衣液；
(6)将配好的包衣液均匀喷洒在步骤(4)制备好的含药微丸表面，干燥后得到氢可酮氯苯那敏缓释微丸；
(7)制得的氢可酮氯苯那敏缓释微丸装入胶囊壳中，得到氢可酮氯苯那敏缓释胶囊。
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