CN102188392B - 稳定化的双丙戊酸钠包衣颗粒、制备方法和其固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的双丙戊酸钠包衣颗粒，包含双丙戊酸钠晶体颗粒的核心，和包衣材料构成的包衣层。本发明还公开了所述包衣颗粒的制备方法和包含所述双丙戊酸钠包衣颗粒的固体制剂。本发明的双丙戊酸钠包衣颗粒具有长期储存不结块，易于制剂制备的特点。

Description

稳定化的双丙戊酸钠包衣颗粒、制备方法和其固体制剂

技术领域

本发明涉及治疗癫痫、双向情感障碍、偏头疼的药物双丙戊酸钠的包衣颗粒及其制备方法，以及含有该双丙戊酸钠包衣颗粒的固体制剂。

背景技术

双丙戊酸钠是具有下述结构的一种治疗癫痫、双向情感障碍、偏头疼等神经系统疾病的重要药物。

双丙戊酸钠是以丙戊酸和丙戊酸钠为中间体制备的一种新的化合物，双丙戊酸钠作为丙戊酸的衍生物，解决了丙戊酸钠吸湿性强的问题，有稳定的物理性质，吸湿性很小。但是双丙戊酸钠分子间的作用力很强，原料药在存放过程中，在短期内会聚集成团，形成结实的大块，并且整桶存放的双丙戊酸钠在存放中会整桶原料药结成硬块，不利于制剂的生产。该产品的规格大，为250mg和500mg，制剂生产中使用的原料药量大，即使制剂前处理工序中增加粉碎工序，但由于原料药结成了很大的硬块，很不容易粉碎，给实际制剂生产带来困难。此外，虽然双丙戊酸钠不吸湿，但是由于双丙戊酸钠的熔点是90-100℃，在压制成片剂的过程中非常容易粘冲。US20030456008公开了一种双丙戊酸钠缓释片，需要控制环境相对湿度在20％以下才能保证正常生产。正常固体制剂生产环境相对湿度在45％～65％之间，该专利公开的20％以下的环境相对湿度需要除湿空调系统，增加了设备投入，也增加了生产过程中的运行成本，同时20％相对湿度的工作环境也不利于制剂生产人员工作。

为了解决双丙戊酸钠存放过程中不稳定、容易结块的问题，以及该产品在压片过程中的粘冲问题，发明人经过大量的实验室和工业规模的研究，成功制备了双丙戊酸钠包衣颗粒，发明了制备双丙戊酸钠包衣颗粒的方法。双丙戊酸钠包衣颗粒可以在长时间存放中保持颗粒状，不结块，流动性良好，从而有利于制剂生产；双丙戊酸钠包衣颗粒避免了药物在压片中与压片冲头直接接触，从而解决了压片粘冲的问题。此外，双丙戊酸钠包衣颗粒有稳定的制剂性质，可以制备成片剂、胶囊、颗粒剂等固体制剂。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种稳定的，在长期存放中不发生结块现象的双丙戊酸钠包衣颗粒。本发明的第二个目的是提供所述双丙戊酸钠包衣颗粒的制备方法。本发明的第三个目的是提供包含所述双丙戊酸钠包衣颗粒的口服固体制剂，其中所述口服固体制剂可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂，优选片剂。

本发明特别包括单独或组合的下列方面：

首先，本发明提供了一种双丙戊酸钠包衣颗粒，包括双丙戊酸钠晶体颗粒的核心，和包衣材料构成的包衣层。

根据本发明，双丙戊酸钠包衣颗粒的粒径D(90)是10-1000μm，优选为50-700μm，更优选为100-500μm。本文所用的“粒径分布”是指如在Mastersizer2000装置中通过激光衍射确定的相等球直径的总体积粒径分布。D(90)是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径不大于该值的颗粒占90％，例如D(90)＝150μm表示有90％的微粒粒径不大于150μm。

根据本发明，双丙戊酸钠和包衣材料的质量比例是1∶0.01-1∶10。

根据本发明，为了获得粒径D(90)是10-1000μm的双丙戊酸钠包衣颗粒，优选的需要控制作为核心的双丙戊酸钠晶体颗粒的粒径D(90)是1-800μm，优选10-500μm，更优选50-300μm。

本发明的包衣材料包括聚合物、脂肪酸及其衍生物或以上物质的混合物。

本发明的聚合物包衣材料，包括纤维素及其衍生物，多糖及其衍生物，聚丙烯酸及其衍生物，聚乙二醇及其衍生物，乙烯基聚合物及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，淀粉及其衍生物，蛋白质及其衍生物。

适合于本发明的纤维素衍生物的例子包括：羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素，乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素。

适合于本发明的多糖及其衍生物的例子包括：壳聚糖、海藻酸、角叉藻聚糖、果胶、阿拉伯胶、氨基半乳糖。

适合于本发明的聚丙烯酸及其衍生物的例子包括：以Eudragit为商品名的系列聚合物，如丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物，丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯聚合物，甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯聚合物，丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物不同比例的聚合物。

适合于本发明的聚乙二醇例子包括：聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇8000，聚乙二醇20000。

适合于本发明的乙烯基聚合物及其衍生物的例子包括：聚氧乙烯，聚乙烯醇。

适合于本发明的聚乙烯吡格烷酮及其衍生物的例子包括：聚维酮K12PF，K17PF，K25，K30，K90，共聚维酮S630或VA64。

适合于本发明的淀粉及其衍生物的例子包括：玉米淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉和羟乙基淀粉。

适合于本发明的蛋白质及其衍生物的例子包括明胶和白蛋白。

适合于本发明的脂肪酸及其衍生物的例子包括：硬脂酸，山嵛酸甘油脂，硬脂酸棕榈酸甘油酯，蔗糖酯，蔗糖硬脂酸酯，硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯，单棕榈酸乙二醇酯，单硬脂酸乙二醇酯，单硬脂酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，多库酯钠，多库酯锌，多库酯钙。

其次，本发明还提供了制备所述双丙戊酸钠包衣颗粒的三种方法，即流化床包衣、喷雾干燥和熔融造粒三种方法。

所述双丙戊酸钠包衣颗粒的第一种制备方法是采用流化床包衣法，是将双丙戊酸钠粉碎后，将包衣材料溶解在溶剂中配制成0.5-30％浓度的溶液；双丙戊酸钠晶体粉末加入到流化床中，选择性地加入0.5-3％的微粉硅胶或者滑石粉作为抗粘剂，用包衣溶液对双丙戊酸钠晶体颗粒进行包衣，增重为0.5-50％后，烘干，得到双丙戊酸钠包衣颗粒。

根据本发明，提供了制备双丙戊酸钠包衣颗粒的方法，采用制药业常规使用的GLATT流化床，GEA流化床，ENGER流化床或其它品牌的能够顶喷、底喷、切线喷的包衣、干燥设备，具体地将双丙戊酸钠粉碎得到D(90)是1-800μm的晶体粉末；将包衣材料溶于纯化水中或纯化水与药用有机溶剂的混合液或药用有机溶剂中配制成0.5-30％浓度的溶液；将粉碎后的双丙戊酸钠和0.5-3％的微粉硅胶或者滑石粉放置于流化床中，根据流化状态调解进风流量，进风温度是30-80℃，将包衣溶液通过蠕动泵喷入流化床的物料表面，调节雾化压力和蠕动泵转速，使得到流动性良好的双丙戊酸钠包衣颗粒。待包衣溶液喷完后，提高进风温度，进行烘干，红外水分测定仪测定物料的干燥失重≤3.0％时停止干燥，得到双丙戊酸钠的包衣颗粒，该双丙戊酸钠包衣颗粒的堆密度是0.25-0.45g/ml，具有良好的流动性。

所述双丙戊酸钠包衣颗粒的第二种制备方法是采用喷雾干燥法，是将双丙戊酸钠粉碎成粒径D(90)是1-800μm的晶体颗粒；将包衣材料溶解在溶剂中配制成0.5-30％浓度的溶液；双丙戊酸钠晶体粉末加入到包衣材料中形成分散液；将双丙戊酸钠的包衣分散液在喷雾干燥设备中喷雾干燥，得到双丙戊酸钠包衣颗粒。

根据本发明，提供了制备双丙戊酸钠包衣颗粒的方法，采用制药业常规使用的BUCHI、尼鲁或其它品牌的喷雾干燥器，具体地将双丙戊酸钠粉碎成粒径D(90)是1-800μm的晶体颗粒；将包衣材料溶解在溶剂中配制成0.5-30％浓度的溶液；双丙戊酸钠晶体粉末加入到包衣材料中形成分散液；在喷雾干燥器中进行喷雾干燥，根据喷雾干燥状态，调节进风流量，进风温度是100-145℃，出风温度40-70℃，喷雾速率25-65％，抽气功率100％，气压85-120psi，得到双丙戊酸钠包衣颗粒，该双丙戊酸钠包衣颗粒的堆密度是0.2-0.3g/ml，具有良好的流动性。

根据本发明，溶解包衣材料的溶剂选自纯化水、乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷，或其混合物。

所述双丙戊酸钠包衣颗粒的第三种制备方法是采用熔融造粒法。具体的是将双丙戊酸钠粉碎成粒径D(90)是1-800μm的晶体颗粒；低熔点物质脂肪酸及其衍生物或者聚乙二醇及其衍生物粉碎成粒径D(90)是1-50μm的粉末；双丙戊酸钠晶体粉末和低熔点物质脂肪酸及其衍生物或者聚乙二醇及其衍生物粉末加入到流化床中，选择性地加入0.5-3％的微粉硅胶或者滑石粉作为助流剂，控制进风温度为30-75℃，低熔点物质脂肪酸及其衍生物或者聚乙二醇及其衍生物粉末熔融后将双丙戊酸钠晶体颗粒包衣，得到双丙戊酸钠包衣颗粒。该双丙戊酸钠包衣颗粒的堆密度是0.35-0.55g/ml，具有良好的流动性。

本发明还提供了一种双丙戊酸钠固体制剂，包含有本发明所述的双丙戊酸钠包衣颗粒和药剂学上可接受的填充剂、崩解剂、粘合剂、抗粘剂和润滑剂，其中双丙戊酸钠包衣颗粒的重量占制剂总重量的5％-95％。

根据本发明的双丙戊酸钠固体制剂，优选的包含有占制剂总重量15％-80％的双丙戊酸钠包衣颗粒。更优选的包含有占制剂总重量40-65％的双丙戊酸钠包衣颗粒。

根据本发明的双丙戊酸钠固体制剂，填充剂优选乳糖、淀粉和微晶纤维素。根据本发明，填充剂用量优选占制剂总重量的3％-65％。

根据本发明的双丙戊酸钠固体制剂，含有选自下列辅料，但不限于下列辅料的崩解剂中的一种或几种：低取代羟丙纤维素，交联聚维酮，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联淀粉钠，预胶化淀粉。根据本发明，崩解剂用量优选占制剂总重量的0.5％-10％。

根据本发明的双丙戊酸钠固体制剂，含有选自以下辅料但不限于以下辅料的粘合剂中的一种或几种：羟丙甲纤维素，甲基纤维素，聚维酮，共聚维酮，羟丙纤维素，麦芽糖糊精。根据本发明，粘合剂用量优选占制剂总重量的1％-15％。

根据本发明的双丙戊酸钠固体制剂，含有选自以下辅料但不仅限于以下辅料的一种抗粘剂或多种抗粘剂的混合物：二氧化硅和滑石粉。根据本发明，抗粘剂的用量优选0.5-3％。由于本发明的双丙戊酸钠包衣颗粒防止双丙戊酸钠直接与冲头接触，解决了粘冲问题，不需要使用多至5-6％的抗粘剂二氧化硅。

由于本发明的双丙戊酸钠包衣颗粒具有自润滑作用，因此包含双丙戊酸钠包衣颗粒的固体制剂可以选择性地不添加润滑剂。

根据本发明的双丙戊酸钠固体制剂，剂型可以是片剂，胶囊剂，或颗粒剂优选片剂。

本发明还提供了包含所述双丙戊酸钠包衣颗粒的片剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将本发明的双丙戊酸钠包衣颗粒与药剂学上可接受的辅料混合均匀；

(2)将上述均匀混合物压制成片剂；

(3)可选的，将片剂包衣。

实施例

在下面通过具体的实施例来说明本发明。然而，这些实施例仅是为了举例说明本发明，而不是限制本发明。

实施例1

将双丙戊酸钠粉碎得到1kg粒径D(90)是327μm的粉末；将100g羟丙甲纤维素(E5)溶于1900g纯化水中配制成5％浓度的溶液；将1kg粉碎后的双丙戊酸钠和20g微粉硅胶放置在型号为WBF-III的ENGER流化床中，采用底喷包衣的模式，设定进风流量是80m³/h，进风温度是50℃，在流化床中形成流化状态后，将羟丙甲纤维素溶液通过蠕动泵喷入流化床的物料表面，雾化压力是150kPa，蠕动泵转速是25rpm，待羟丙甲纤维素溶液喷完后，进风温度提高到65℃，进行烘干，红外水分测定仪测定物料的干燥失重≤3.0％时停止干燥，得到双丙戊酸钠的羟丙甲纤维素包衣颗粒，该双丙戊酸钠包衣颗粒的堆密度是0.355g/ml，粒径D(90)＝392μm，具有良好的流动性。

实施例2

将双丙戊酸钠粉碎得到1kg粒径D(90)是634μm的粉末；将18g单硬脂酸甘油酯，60g柠檬酸三乙酯和7.2g吐温80溶解于655g纯化水中，然后加入到2000gL 30D-55中，搅拌均匀获得固含量为25％的包衣溶液；将1kg粉碎后的双丙戊酸钠放置在型号为WBF-III的ENGER流化床中，采用顶喷包衣模式，设定进风流量是80m³/h，进风温度是50℃，在流化床中形成流化状态后，将包衣溶液通过蠕动泵喷入流化床的物料表面，雾化压力200～250kPa，蠕动泵转速20～50rpm，待包衣溶液喷完后，进风温度提高到65℃，进行烘干，红外水分测定仪测定物料的干燥失重≤3.0％时停止干燥，得到双丙戊酸钠包衣颗粒，该双丙戊酸钠包衣颗粒的堆密度是0.385g/ml，粒径D(90)＝823μm，具有良好的流动性。

实施例3

将双丙戊酸钠粉碎得到200g粒径D(90)是32μm的粉末；将200g羟丙纤维素(EF)溶于3800g纯化水中配制成5％浓度的溶液；将200g粉碎后的双丙戊酸钠分散在羟丙纤维素的溶液中，在BUCHI-290喷雾干燥器中进行喷雾干燥，进风流量是100m³/h，进风温度是125℃，出风温度50℃，喷雾速率25％，抽气功率100％，气压85psi，得到双丙戊酸钠的羟丙纤维素包衣颗粒，该双丙戊酸钠包衣颗粒的堆密度是0.273g/ml，粒径D(90)＝82μm，具有良好的流动性。

实施例4

将双丙戊酸钠粉碎得到1kg粒径D(90)是198μm的粉末；1kg粉碎后的双丙戊酸钠、20g微粉硅胶和80g聚乙二醇6000粉末放置在型号为WBF-III的ENGER流化床中，进风流量是80m³/h，进风温度是50℃，在流化床中形成流化状态后，随着加热时间的延长，当物料温度达到35℃时由于聚乙二醇6000熔融，开始出现颗粒，，进一步延长时间，取样观察颗粒状态，当观察到原料药粉末完全形成颗粒后停止加热，得到双丙戊酸钠的聚乙二醇包衣颗粒，该双丙戊酸钠包衣颗粒的堆密度是0.397g/ml，粒径D(90)＝275μm，具有良好的流动性。

将实施例1得到的D(90)是327μm的未经处理的双丙戊酸钠原料药和实施例1得到的双丙戊酸钠的羟丙甲纤维素包衣颗粒、实施例2得到的双丙戊酸钠的包衣颗粒、实施例3得到的双丙戊酸钠的羟丙纤维素包衣颗粒、实施例4得到的双丙戊酸钠的聚乙二醇包衣颗粒用聚乙烯袋包装后放置在铝听中，在长期存放条件，即25±5℃，60±5％RH相对湿度条件下放置10天、20天、1月、3月、6月、12月，观察物料状态，结果如表1。从表1可见，未经处理的双丙戊酸钠在存放过程中发生结块现象，而且随着时间的延长，结块物越结实，越不容易粉碎。而包衣的双丙戊酸钠颗粒在长期存放12月时，仍然是没有粘结的流动性良好的颗粒，可见根据本发明的双丙戊酸钠包衣颗粒能明显的增加双丙戊酸钠的稳定性。

实施例5

取实施例1得到的双丙戊酸钠的羟丙甲纤维素包衣颗粒，按如下配方制备双丙戊酸钠片：

将上述物料混合均匀后压片，片重1g，硬度14-16kp，得到双丙戊酸钠片。

实施例6

作为对比，取实施例1粉碎的D(90)是327μm的未经包衣处理的双丙戊酸钠，按如下配方制备双丙戊酸钠片：

将羟丙甲纤维素E5溶解于纯化水中，配制成5％的粘合剂溶液，将双丙戊酸钠、乳糖、微晶纤维素加入到湿法制粒锅中，加入羟丙甲纤维素E5溶液制粒，流化床烘干后加入二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀后压片，片重1g，硬度14-16kp，得到双丙戊酸钠片。

实施例5和实施例6在相同的环境下压片，记录的环境温度为25.3～26.7℃，环境相对湿度为54％～60％，压片过程中发现，实施例6在压片开始不久后就出现粘冲现象，并且随着压片时间的延长，粘冲现象越趋严重，而实施例5在整个压片过程中没有出现粘冲现象。可见根据本发明的双丙戊酸钠包衣颗粒能改善片剂的制备过程，在GMP规定的常规温湿度条件下即可正常的生产双丙戊酸钠片。

Claims (4)

1.一种制备双丙戊酸钠包衣颗粒的方法，所述双丙戊酸钠包衣颗粒包括双丙戊酸钠晶体颗粒的核心和包衣材料构成的包衣层，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)将双丙戊酸钠粉碎成粒径D90为1-800μm的晶体颗粒；

(2)将包衣材料溶解在溶剂中配制成0.5-30％浓度的溶液，所述包衣材料为聚合物，所述聚合物为纤维素及其衍生物、或聚丙烯酸及其衍生物，纤维素衍生物为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素，乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素，所述聚丙烯酸及其衍生物为丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯聚合物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物；

(3)将双丙戊酸钠晶体颗粒加入到流化床中，选择性地加入0.5-3％的微粉硅胶或者滑石粉作为抗粘剂，用包衣溶液对双丙戊酸钠晶体颗粒进行包衣，增重为0.5-50％后，烘干得到双丙戊酸钠包衣颗粒。

2.一种制备双丙戊酸钠包衣颗粒的方法，所述双丙戊酸钠包衣颗粒包括双丙戊酸钠晶体颗粒的核心和包衣材料构成的包衣层，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)将双丙戊酸钠粉碎成粒径D90为1-800μm的晶体颗粒；

(2)将包衣材料溶解在溶剂中配制成0.5-30％浓度的溶液，所述包衣材料为聚合物，所述聚合物为纤维素及其衍生物、或聚丙烯酸及其衍生物，纤维素衍生物为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素，乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素，所述聚丙烯酸及其衍生物为丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯聚合物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物；

(3)将双丙戊酸钠晶体颗粒加入到包衣材料中形成分散液；

(4)将双丙戊酸钠的包衣分散液在喷雾干燥设备中喷雾干燥，得到双丙戊酸钠包衣颗粒。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于溶解包衣材料的溶剂选自纯化水、乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷，或其混合物。

4.一种制备双丙戊酸钠包衣颗粒的方法，所述双丙戊酸钠包衣颗粒包括双丙戊酸钠晶体颗粒的核心和包衣材料构成的包衣层，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)将双丙戊酸钠粉碎成粒径D90为1-800μm的晶体颗粒；

(2)将聚乙二醇粉碎成粒径D90为1-50μm的粉末；

(3)将双丙戊酸钠晶体颗粒和聚乙二醇粉末加入到流化床中，选择性地加入0.5-3％的微粉硅胶或者滑石粉作为助流剂，控制进风温度为30-75℃，聚乙二醇粉末熔融后将双丙戊酸钠晶体颗粒包衣，得到双丙戊酸钠包衣颗粒。