JP6009199B2 - 製剤の製造方法 - Google Patents
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(1) 生理活性薬物と添加剤とを均一分散させた混合物を、流動層造粒装置に仕込み、所定の流動化風速にて流動化させながら、まず水をスプレー添加し、次いで高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液をスプレー添加することによって、流動層内の粉末を湿潤、付着、凝集することで造粒物を製造することを含む、生理活性薬物を含有する製剤の製造方法において、目皿板部の風速を生理活性薬物の粒子径、粒子形状、質量等の粉体物性に応じ、さらに、粒子成長の状況に応じて、ステージ1流動化開始時(0.7〜1.4 m/sec)、ステージ2(0.4〜1.3 m/sec)、ステージ3(0.6〜1.2 m/sec)、ステージ4(0.4〜0.8 m/sec)に変動させ、かつ高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液のスプレー速度が、流動層内の粉末の湿潤、付着、凝集、及び蒸発熱量とバランスした量に制御されたスプレー速度であることを特徴とする、上記の生理活性薬物を含有する製剤の製造方法。
(3) 製造された造粒物に、生理活性薬物と均一分散させた添加剤とは異なる他の添加剤を添加して打錠する工程をさらに含む、(1)又は(2)に記載の方法。
(4) 製剤における添加剤の含有量が5重量%以下である、(1)から(3)の何れか1項に記載の方法。
(6) 生理活性薬物がアセトアミノフェンであり、製剤におけるアセトアミノフェンの含有量が92重量%から97.5%重量である、(1)から(5)の何れか1項に記載の方法。
(7) 高分子結合剤が、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれる一種又は二種以上である、(1)から(6)の何れか1項に記載の方法。
(9) 生理活性薬物と均一分散される添加剤が、賦形剤及び崩壊剤である、(1)から(8)の何れか1項に記載の方法。
(10) 賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、D−マンニトール、白糖、ショ糖、又はブドウ糖であり、崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はクロスポビドンである、(1)から(9)の何れか1項に記載の方法。
ステージ1〜ステージ2は、流動層内の原料粉末層を湿潤させ付着・凝集を進行させる領域であり、ステージ3とステージ4は微粒領域の粒子をターゲットに粒子成長させる。
従って、ステージ1とステージ2のスプレー速度は原料粉末の粉体特性に応じた造粒水分(流動層内水分)まで湿潤させる。造粒水分(層内水分)は一般的に5〜20%である。スプレー速度は、この湿潤領域に配慮し供給される流動化風量とのバランスで決まる。
流動化風量で供給される熱量=風量×1.29464×0.24×(給気温度−排気温度)×効率
スプレー液の蒸発に必要な熱量=スプレー速度×((100-固形分)/100)×蒸発潜熱
基本的にこのバランスで決まるが、外気や流動層内の湿度等による補正も必要であるが、粒子径、粒度分布、粒子形状、造粒目的等による配慮も必要である。
さらに、粒子成長に伴い各ステージにおける流動化風量やスプレー速度を選択するが、原料粉末の粒子径や形状などがロットにより変動することもあり、流動状態を確認し各ステージは統合することもある。
ステージ1・流動開始領域(目皿板部風速:0.7〜1.4 m/sec)
ステージ2・粒子湿潤・凝集領域(目皿板部風速:0.4〜1.3 m/sec)
ステージ3・粒子凝集・被覆領域(目皿板部風速:0.6〜1.2 m/sec)
ステージ4・微粒子凝集領域(目皿板部風速:0.4〜0.8 m/sec)
アセトアミノフェン粉末32.00kgにクロスポビドンと結晶セルロースを加え、解砕整粒機(コーミル・パウレック社製)を用い均一分散させた後、流動層造粒機(パウレック製:WSG−30型)に投入し操作風速1.3〜1.0 m/secで流動させ、ここに、先に水1kgを約10分間スプレーし、次に、0.8〜1.0 m/secの操作風速にして、HPC-Lを5%濃度に溶解した液8kgをスプレー添加し、さらに、操作風速0.7〜0.8 m/secにして、ポリビニルアルコールコポリマーを5.0%濃度に溶解した結合剤水溶液9kgをスプレー添加し、平均粒子径,164ミクロンで75ミクロン以下が3.5重量%の造粒物を得た。
得られた造粒物に滑沢剤0.17kgを加え打錠した。
得られた錠剤は、硬度60N、溶出率87%(15分後)であった。
ポリビニルアルコールコポリマー 0.45kg (1.30%)
HPC-L 0.40kg (1.16%)
クロスポビドン 0.50kg (1.45%)
結晶セルロース 1.00kg (2.90%)
ステアリン酸マグネシウム 0.17kg (0.49%)
アセトアミノフェン粉末32.00kgと崩壊剤0.4kg、結晶セルロース0.8kgを解砕整粒機(コーミル・パウレック社製)を用い均一分散させた後、流動層造粒機(パウレック製:WSG−30型)に投入し、操作風速 1.3〜1.1m/secで流動させここに、精製水1kgをスプレーし、操作風速 0.8〜0.9 m/secで精製水1.0kgをスプレー添加した後、操作風速 1.0〜1.1 m/sec で、HPC−L5,0%水溶液8.0kgをスプレーし、引き続き、ポリビニルアルコールコポリマー5.0%水溶液9.0kgをスプレー添加した。尚後半の約4.0kgは、操作風速 0.6〜0.7m/secと、略半減させると共に、流動化風量の蒸発能力にバランスしたスプレー量とすることで、平均粒子径、177ミクロンで75ミクロン以下が1.6重量%の造粒物を得た。
得られた造粒物に滑沢剤0.17kgを加え打錠した。
得られた錠剤は、硬度52N、溶出率88%(15分後)であった。
HPC−L 0.40kg (1.17%)
ポリビニルアルコールコポリマー 0.45kg (1.32%)
クロスポビドン 0.40kg (1.17%)
結晶セルロース 0.80kg (2.34%)
ステアリン酸マグネシウム 0.17kg (0.50%)
アセトアミノフェン粉末32.00kgとクロスポビドン0.4kgと結晶セルロース0.8kgを解砕整粒機(コーミル・パウレック社製)を用い均一分散させた後、流動層造粒機(パウレック製:WSG−30型)に投入し、操作風速 1.3〜1.1m/secで、流動させここに、精製水2.0kgスプレーした後、操作風速 0.7〜0.8m/secで、HPC−L5%水溶液8.0kgをスプレーし、引き続き操作風速 1.0〜1.2 m/secで、ポリビニルアルコールコポリマー5.0%水溶液9.0kgをスプレー添加した。尚後半の約4.0kgは、操作風速 0.6〜0.7m/secに、流動化風速を略半減させると共に、流動化風量の蒸発能力にバランスしたスプレー量とすることで、平均粒子径 204ミクロンで75ミクロン以下が1.3重量%の造粒物を得た。
得られた造粒物に、滑沢剤0.17kgを加え打錠した。
得られた錠剤は、硬度66N、溶出率87%(15分後)であった。
HPC−L 0.40kg (1.17%)
ポリビニルアルコールコポリマー 0.45kg (1.32%)
クロスポビドン 0.80kg (2.34%)
結晶セルロース 0.40kg (1.17%)
ステアリン酸マグネシウム 0.17kg (0.50%)
アセトアミノフェン粉末32.0kgを、解砕整粒機(コーミル・パウレック社製)を用いて均一分散させた後、流動層造粒機(パウレック製WSG−30型)に投入し流動させ、ここに精製水にエタノールを5%添加した液22.31kgに、ポリビニルアルコールコポリマー690g溶解した結合剤溶液23.0kgを操作風速 1.3〜1.0 m/secで、スプレー添加し、平均粒子径185ミクロンで75ミクロン以下が2.9重量%の造粒物を得た。
得られた造粒物500gにクロスカルメロースナトリウム5gと結晶セルロース5g、滑沢剤2.5gを加え打錠した。
得られた錠剤は、硬度84N、溶出率85%(15分後)であった。
ポリビニルアルコールコポリマー 10.41g (2.03%)
クロスカルメロースナトリウム 5.0g (0.98%)
結晶セルロース 5.0g (0.98%)
ステアリン酸マグネシウム 2.5g (0.49%)
アセトアミノフェン粉末32.00kgを、解砕整粒機(コーミル・パウレック社製)を用いて均一分散させた後、流動層造粒機(パウレック製:WSG−30型)に投入し、流動させここに、精製水にエタノールを5%添加した液14.55kgに、ポリビニルアルコールコポリマー0.45kg溶解した結合剤溶液15kgを、操作風速 1.0〜1.4 m/secで、スプレー速度は一定で添加したが、初期流動は緩慢で、得られた造粒物の粒度分布は実施例2、3に比較してやや広く、平均粒子径 140ミクロンで75ミクロン以下が8.6重量%の造粒物を得た。
得られた造粒物に滑沢剤0.17kgを加え打錠した。
得られた錠剤は、硬度49N、溶出率86%(15分後)であった。
ポリビニルアルコールコポリマー 0.45kg (1.38%)
ステアリン酸マグネシウム 0.17kg (0.52%)
Claims (10)
- 生理活性薬物と添加剤とを均一分散させた混合物を、流動層造粒装置に仕込み、所定の流動化風速にて流動化させながら、まず水をスプレー添加し、次いで高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液をスプレー添加することによって、流動層内の粉末を湿潤、付着、凝集することで造粒物を製造することを含む、生理活性薬物を含有する製剤の製造方法において、目皿板部の風速を生理活性薬物の粒子径、粒子形状、質量等の粉体物性に応じ、さらに、粒子成長の状況に応じて、ステージ1流動化開始時(0.7〜1.4 m/sec)、ステージ2(0.4〜1.3 m/sec)、ステージ3(0.6〜1.2 m/sec)、ステージ4(0.4〜0.8 m/sec)に変動させ、かつ高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液のスプレー速度が、流動層内の粉末の湿潤、付着、凝集、及び蒸発熱量とバランスした量に制御されたスプレー速度であり、造粒操作後半のステージ4において、流動化風速を、ステージ1流動化開始時における流動化風速の2/3〜1/3に低下させることで、粒子成長が緩慢な微細粒子を選択的に粒子成長させることで、粒度分布がシャープな造粒物を造粒することを特徴とする、上記の生理活性薬物を含有する製剤の製造方法。
- ステージ1及び2において水をスプレー添加し、次いでステージ3及び4において高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液をスプレー添加するか、又はステージ1において水をスプレー添加し、次いでステージ2〜4において高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液をスプレー添加する、請求項1に記載の方法。
- 製造された造粒物に、生理活性薬物と均一分散させた添加剤とは異なる他の添加剤を添加して打錠する工程をさらに含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 製剤における添加剤の含有量が5重量%以下である、請求項1から3の何れか1項に記載の方法。
- 製剤における高分子結合剤の含有量が7重量%以下である、請求項1から4の何れか1項に記載の方法。
- 生理活性薬物がアセトアミノフェンであり、製剤におけるアセトアミノフェンの含有量が92重量%から97.5%重量である、請求項1から5の何れか1項に記載の方法。
- 高分子結合剤が、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれる一種又は二種以上である、請求項1から6の何れか1項に記載の方法。
- 高分子結合剤の溶液が、高分子結合剤の水溶液である、請求項1から7の何れか1項に記載の方法。
- 生理活性薬物と均一分散される添加剤が、賦形剤及び崩壊剤である、請求項1から8の何れか1項に記載の方法。
- 賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、D−マンニトール、白糖、ショ糖、又はブドウ糖であり、崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はクロスポビドンである、請求項1から9の何れか1項に記載の方法。
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