TWI435718B - The method for producing a wax-containing matrix particle containing a drug is carried out by using an extruder in the method and a sustained-release preparation containing Cilostazol - Google Patents
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Description
本發明係關於一種含藥物蠟基質粒子的製造方法。另外,本發明和一種用以製造含藥物蠟基質粒子的擠壓機有關。
此外,本發明係有關一種含西洛他唑(Cilostazol)的緩釋性製劑。更詳細地說,係有關一種含有含西洛他唑的蠟基質粒子之製劑,在空腹時投予和食後投予的情形中,西洛他唑的釋出和血中濃度變化的差異很少,是一種具備優良的緩釋性之緩釋性製劑。
經口緩釋性製劑已知者有錠劑之類的單一單元(single unit)型,和顆粒之類的多單元(multiple unit)型,就在體內的藥物釋出及血中濃度分佈的點而言,以個體間的不均情況小的多單元型製劑為佳。而,使用羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚氧乙烯(polyoxyethylene,PEO)等之水溶性高分子的親水性水凝膠(hydrogel)製劑雖然適於作為緩釋化製劑,惟此種親水性水凝膠製劑有藥物釋放速度容易受膳食所影響的傾向。另外,利用pH依存型或非pH依存型的高分子所形成之膜衣,從調節製劑溶解性的觀點來看,雖然適合於錠劑、顆粒中的任一種,但是這種膜衣除了無法忽略
胃內酸鹼度差異的影響外,對於粒徑小的顆粒,特別是粒徑在100μm以下的微小粒子而言,在製造適性(包覆時間、收率、批次間的不均現象)的面上有許多問題。另外,像乙基纖維素(EC)之類的水不溶性高分子的膜衣製劑,不僅在微小粒子的適用上有困難,也有不適合於難溶性藥物的緩釋化的缺點。
此外,將水不溶性的油脂性物質當作蠟基劑使用的作法,已知也可以使其具備緩釋性,含有此種基質基劑的粒子(以下有時以蠟基質粒子表示)已知在作為緩釋性製劑上是有用的。
過去,含有蠟基質的製劑已知有,從1mm以下的粒子狀藥物到數mm以下的藥丸(pellet)或錠劑狀藥物等,其製造方法係採用熔融法、噴霧法、加熱熔融噴霧法、混練擠壓法等。這些習知方法當中,製造平均粒徑1mm以下之蠟基質粒子的方法已知有,將低熔點物質以熔點以上的溫度加熱熔融,添加藥物及其他添加劑並予以混合後,用大型的噴淋冷卻器(spray cooler)進行噴霧冷卻的方法(加熱熔融噴霧法)(參見專利文獻1)。該加熱熔融噴霧法雖然適合於形成球狀的基質粒子,但是有(1)需要用以進行噴霧冷卻的大型裝置,(2)為了進行加熱熔融而需要用以在槽內將原料均勻混合的裝置,(3)也必須對連接於槽與噴霧冷卻裝置所必要的配管、幫浦等進行溫度控制等缺點。此外,採用加熱熔融噴霧法,在大量生產時,必須對多量的原料做加熱處理,而因為原料不可避免地會被長時間露在高溫下,故有藥物
和添加劑的安定性會因熱而受損之虞。此外,採用加熱噴霧法,在熔解於熔融混合物中的藥物容易析出的情形中,會有在槽內的熔融混合液表面或與槽壁面接觸的液面、送液配管、旋轉盤、噴嘴等的噴霧部分等,發生因藥物析出固化而造成問題的缺點。
另外,專利文獻2中所揭露的是用多軸型擠壓機製造蠟基質粒子的方法。以該專利文獻2的方法,來自模具的吐出物溫度控制在蠟的熔點以下(以低於熔點10~20℃的溫度為佳),一邊使吐出物冷卻固化一邊以高速切割刀切成丸狀,接著以輥式造粒機(roller granulator)等加以粉碎以獲得平均粒徑1mm以下之蠟基質粒子。然而,採用該方法,即使可以用多軸型擠壓機以一階段將原料形成基質狀,當要製成1mm以下的粒子時,還是必須以其他方法進行粉碎處理,而且用粉碎處理有無法獲得球狀粒子的不良情況。
此外,用擠壓機製造蠟基質製劑的方法已知者有,將來自擠壓機的吐出物以高速切割刀切斷,將之成形為圓形的方法(例如,參見專利文獻3);將來自擠壓機的吐出物成形為透鏡狀錠劑的方法(例如,參見專利文獻4);將來自擠壓機的吐出物以研磨機粉碎,一邊用水、空氣予以冷卻再以高速切割刀切斷的方法(例如,參見非專利文獻1)。然而,在這些應用擠壓機的方法中,如果和上述專利文獻1同樣地,當要獲得平均粒徑1mm以下之蠟基質粒子時,除了需要以其他方法進行粉碎處理的缺點以外,也有形狀不均勻無法獲得球狀粒子的問題。另外,過去也有報告教示用雙
軸擠壓機將原料熔融混合,再以幫浦輸送液體至噴霧器的噴霧方法(參見專利文獻5)。但是,在這個方法中,因為必須以幫浦輸送液體,在配管連接部會發生因熔融藥物的結晶化而導致之液體堵塞等的麻煩,所以有裝置的維修負擔增加,製造效率降低等之缺點。
以這樣的習知技術作為背景之下,確立一種從熔融到噴霧為止的製程不會因為熔融藥物的再結晶化而導致液體堵塞,而且簡便的方法來製造含藥物蠟基質粒子,特別是平均粒子徑1mm以下之含藥物蠟基質粒子,是被殷切期昐的。
另外,過去含藥物蠟基質粒子不僅只有如上所述之製造上的問題而已,也有配合的藥物受到限制的缺點,因而在臨床上的應用範圍受到限制。具體地說,因為在限定的消化管內移動時間內完全釋出並且被吸收對於蠟基質粒子而言是重要的,所以目前的狀況是只限於對水的溶解度約0.6w/v%左右之溶解度比較高的茶鹼(theophyllin)類藥物。另外,由於蠟基質粒子通常是利用在消化管內的消化作用加速蠟基質基劑的崩壞,因而普遍被認為在空腹時投予和食後投予時,藥物釋出和血中濃度變化的差異有擴大的傾向。像這樣的缺點雖然可以利用嚴密制定製劑之投予時間的方式來解決,但是遵守製劑投予時間要委由患者自行管理,所以從製劑特性的觀點來看還是希望能夠解決上述缺點。
另一方面,難溶性藥物西洛他唑是一種具有末梢血管
擴張作用的抗血小板劑,被使用來治療肇因於慢性動脈閉鎖症之潰瘍,和改善疼痛及冷感等虛血性的各種症狀。截至目前,雖然在專利文獻6中教示了將西洛他唑製劑化成緩釋性製劑的技術,但是有關製劑化成蠟基質粒子的技術則尚無報告。另外,在含有西洛他唑的緩釋性製劑中,為了有效地找到所需的藥效,重要的是要在消化管下部釋放西洛他唑,因此,推測使緩釋性製劑含有粒子徑數μm的四洛他唑是有效的方式。
於是也殷切地希望開發出含有西洛他唑,並具備空腹時投予和食後投予時西洛他唑的釋放和血中濃度變化的差異少,而且緩釋性優異的蠟基質粒子。
【專利文獻1】特許第2973751號說明書
【專利文獻2】特許第2616252號說明書
【專利文獻3】特開平10-57450號公報
【專利文獻4】特表平10-511289號公報
【專利文獻5】特開2005-162733號公報
【專利文獻6】特開2001-163769號公報
【非專利文獻1】Pharmaceutical Extrusion Technology, edited by Issac Ghebre-Sellassie, Charles Matin, DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCE VOL.133, MARCEL DEKKER, INC. 2003, Chapter 9 pages (171~181)
本發明之目的在於提供一種從熔融到噴霧為止的製程不會因為熔融藥物的再結晶化而導致液體堵塞,而且簡便的方法來製造含藥物蠟基質粒子,特別是平均粒子徑1mm以下之含藥物蠟基質粒子。另外,本發明之目的在於提供一種可以簡便地製造含有藥物之從熔融到噴霧為止的製程並不會因為熔融藥物的再結晶而導致液體堵塞,而且簡便的方法來製造含藥物蠟基質粒子,特別是平均粒子徑1mm以下之含藥物蠟基質粒子的裝置。此外,本發明之目的在於提供一種含有含西洛他唑的蠟基質粒子之製劑,而且是空腹時投予和食後投予時,西洛他唑的釋出和血中濃度變化的差異小,並具備優異的緩釋性之緩釋性製劑。
本發明人為解決上述課題,經過銳意檢討,發現用直接裝備著可以噴霧吐出原料之噴嘴的擠壓機,可以製造粒子狀之含藥物蠟基質。亦即發現,將藥物及蠟供給至擠壓機,把料管和模具的溫度設定在蠟的熔點以上之溫度,一邊溶融混練藥物及蠟,一邊從設在前述擠壓機之料管前端的模具部所配備之噴嘴噴霧吐出到空氣中,利用在空中使之冷卻固化的方式,就可以製造含有粒子狀藥物的蠟基質。此外,本發明人等發現含(A)西洛他唑結晶和(B)甘油脂肪酸酯及/或聚甘油脂肪酸酯的組合,並進一步含有作成平均粒徑40~200μm的蠟基質粒子之製劑,具有優異的西洛他唑緩釋性,而且空腹時投予和食後投予時西洛他唑的釋出和血中濃度變化的差異縮小。本發明即是以這些發現為
基礎,再加以進一步改良而完成者。
亦即,本發明提供以下所揭露的發明:
第1項 一種含有至少1種藥物及至少1種蠟之含藥物蠟基質粒子的製造方法,其包含(i)將前述至少1種藥物及至少1種蠟,供給至料管和模具的溫度設定在前述蠟之熔點以上的溫度之擠壓機的步驟,以及(ii)一邊在前述擠壓機內熔融混練前述藥物及蠟,一邊從直接裝配在設於前述擠壓機之料管前端的模具部之噴嘴,將經過熔融混練之前述藥物及蠟的混合物噴霧吐出到溫度未達前述蠟之熔點的氣體環境中,藉以形成粒子狀的步驟。
第2項 如第1項記載之製造方法,其中前述噴嘴為單流體噴嘴、加壓噴嘴、二流體噴嘴或多流體噴嘴。
第3項 如第1項記載的製造方法,其中前述擠壓機為單軸擠壓機、雙軸擠壓機或三軸以上之多軸擠壓機。
第4項 如第1項記載之製造方法,其中該含藥物蠟基質粒子含藥物蠟基質粒子為球形。
第5項 如第4項記載之製造方法,其中該含藥物蠟基質粒子之平均粒徑為1mm以下。
第6項 如第1項記載之製造方法,其中該藥物係選自於由茶鹼、西洛他唑、可多普洛菲(Ketoprofen)、萘普生(naproxen)、雙氯芬(Diclofenac)、艾妥可那唑(itraconazole)、匹洛西卡(Piroxicam)、苯妥因(phenytoin)、維拉帕米(Verapamil)、普羅布可(probucol)及托伐坦
(Tolvaptan)所組成群組中之至少1種物質。
第7項 如第1項記載之製造方法,其中蠟係選自於由石蠟(paraffin)、微晶蠟(microcrystalline wax)、礦蠟(Ceresin)、木蠟、可可油、卡魯那巴蠟(Carunaba wax)、蜜蠟、鯨蠟醇(cetanol)、硬脂醇(Stearyl Alcohol)、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油有機酸脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酸山梨醇酐酯(Sorbitan Fatty Acid Ester)及硬化油所構成群組中之至少1種物質。
第8項 如第1項記載之製造方法,其中含藥物蠟基質粒子以該粒子之總量計含有0.001~90重量%的藥物,0.1~99.99重量%的蠟。
第9項 如第1項記載之製造方法,其中該藥物為(A)西洛他唑,蠟為(B)甘油脂肪酸脂及/或聚甘油脂肪酸酯,所製成之含藥物蠟基質粒子蠟基質粒子的平均粒徑為40~200μm。
第10項 如第9項記載之製造方法,進一步包含:(iii)對於在前述步驟(ii)所製得之粒子於40~55℃的溫度條件下施行加熱處理的步驟。
第11項 如第10項記載之製造方法,其中前述步驟(iii)係於使前述步驟(ii)所製得之粒子表面上附著非活性粉末後,在40~55℃的溫度條件下施行加熱處理的步驟。
第12項 一種含藥物蠟基質粒子製造用擠壓機,特徵在於其配備有
具備溫度控制機構的料管,和將至少1種藥物和至少1種蠟供給至前述料管內的供給口,和設於前述料管之出口模具部,和配置在前述料管內,用以調製經過熔融混練之前述藥物和蠟的混合物,並將該混合物搬送到前述出口模具部之擠出螺桿,和,直接裝配在前述出口模具部,可以將經過熔融混練的藥物和蠟的混合物噴霧吐出之噴嘴。
第13項 如第12項記載之含藥物蠟基質粒子製造用擠壓機,特徵在於其進一步配備有用以使由前述噴嘴所噴霧之經過熔融混練的藥物和蠟的混合物固化並形成粒子之粒子形成用腔室。
第14項 一種緩釋性製劑,特徵在於其包含:含有(A)西洛他唑結晶,及(B)甘油脂肪酸酯及/或聚甘油脂肪酸酯的粒子,該粒子之平均粒徑為40~200μm。
第15項 如第14項記載之緩釋性製劑,其中上述(A)西洛他唑結晶之平均粒徑在10μm以下。
第16項 如第14項記載之緩釋性製劑,其相對於緩釋性製劑中之前述粒子的總量,含有(A)西洛他唑結晶5~60重量%,及(B)甘油脂肪酸酯及/或聚甘油脂肪酸酯30~95重量%。
第17項 如第14項記載之緩釋性製劑,其中進一步包含水溶性纖維素衍生物。
第18項 如第17項記載之緩釋性製劑,其中該水溶性纖
維素衍生物為羥丙基甲基纖維素。
第19項 如第17項記載之緩釋性製劑,其中相對於緩釋性製劑的總量,含有總量為1~15重量%的水溶性纖維素衍生物。
第20項 如第18項記載之緩釋性製劑,其中相對於緩釋性製劑的總量,含有1~15重量%的羥丙基甲基纖維素衍生物。
第21項 如第14項記載之緩釋性製劑,其中含有上述(A)及(B)成分的粒子係藉由使上述(A)及(B)成分的熔融混合物固化的方式所調製成之粒子。
第22項 如第14項記載之緩釋性製劑,其中前述粒子的表面上附著有非活性粉末。
第23項 如第22項記載之緩釋性製劑,其中前述非活性粉末係選自於由滑石、輕質矽酸酐(silicic anhydride)、氧化鈦及纖維素系聚合物所構成群組中之至少1種物質。
第24項 如第14項之緩釋性製劑,其中前述(B)成分係選自於由甘油硬脂酸酯、聚甘油硬脂酸酯、甘油山萮酸酯及聚甘油山萮酸酯所構成群組中之至少一種成分。
第25項 第14項記載之緩釋性製劑,其中前述(B)成分係選自於由山萮酸甘油酯、二甘油硬脂酸酯及三甘油半山萮酸酯(triglyceride half behenic acid ester)所構成群組中之至少1種成分。
第26項 如第14項記載之緩釋性製劑,係經由以下的步驟(i)及(ii)所製成:
(i)將(A)西洛他唑及(B)甘油脂肪酸酯及/或聚甘油脂肪酸酯,供給至料管及模具的溫度已設定在前述(B)成分的熔點以上之溫度的擠壓機的步驟,及(ii)一邊在前述擠壓機內進行前述(A)及(B)成分的熔融混練,一邊從直接裝配在設於前述擠壓機之料管前端的模具部之噴嘴,將經過熔融混練之前述(A)及(B)成分的混合物噴霧吐出至溫度未達前述(B)成分之熔點的氣體環境中以成形為粒子狀的步驟。
第27項 如第26項之緩釋性製劑,其在前述步驟(i)中,除前述(A)及(B)成分外,進一步供給(C)水溶性纖維素衍生物。
第28項 如第26項之緩釋性製劑,其係進一步經過(iii)於40~55℃之溫度條件下,對於前述步驟(ii)所製得粒子施行加熱處理的步驟製造而成者。
第29項 如第26項之緩釋性製劑,其在前述步驟(iii)中進一步包含:於加熱處理之前,使前述步驟(ii)所製得之粒子表面上附著非活性粉末的步驟。
若利用本發明之製造方法及擠壓機,即可以沒有因熔融藥物再結晶而導致送液配管堵塞的情形下,製造含藥物蠟基質粒子,特別是平均粒徑1mm以下之含藥物蠟基質粒子。另外,若利用本發明之製造方法及擠壓機,則因為可在不經過粉碎處理等的步驟下,以一步驟簡便地製造含藥物蠟基質粒子,故就其工業性應用的觀點來看有用性也很
高。
此外,本發明之緩釋性製劑所包含的粒子(蠟基質粒子)係以,(1)含有西洛他唑結晶(以平均結晶粒徑10μm以下為佳),(2)採用甘油脂肪酸酯及/或聚甘油脂肪酸酯作為蠟基質基劑,以及(3)成形為蠟基質粒子之平均粒徑為40~200μm的粒子狀,作為其必要構成。本發明之緩釋性製劑係透過採用相關構成而可以使難溶性的西洛他唑具備優良的緩釋性,並使空腹時投予和食後投予時西洛他唑的釋出與血中濃度變化的差異縮小。因此,若利用本發明之緩釋性製劑,可以使西洛他唑的藥理效果更有效地展現,在作為醫藥製劑上是有用的。
另外,本發明之緩釋性製劑因為可以透過進一步包含水溶性纖維素衍生物,尤其是羥丙基甲基纖維素,而既確保緩釋性,同時又具備高生物學利用能,所以在臨床上的有用性極高。
本發明中,含藥物蠟基質粒子意指藥物在連續相的蠟中溶解或分散而被包埋。另外,本發明中,「緩釋性製劑」係指,透過經口投予,所含有的藥物會顯示出緩釋性的藥劑。以下將就本發明加以詳述。
本發明之製造方法係使用噴嘴裝配在設於料管前端之
出口模具部的擠壓機來實施。
本發明之製造方法中,將就適用的擠壓機(含藥物蠟基質粒子製造用擠壓機)的態樣具體說明。
前述擠壓機在料管(料筒)中配備溫度控制機構。該溫度控制機構只要能夠將被供給至料管內的蠟加熱到熔點以上的溫度即可。另外,該溫度控制機構以進一步亦具備冷卻功能為佳。如此即可透過亦具備冷卻功能的方式,更適切地控制料管內之原料溫度,此種溫度控制機構的具體例可以舉例如,可加熱及/或冷卻之料管套(barrel jacket)。
前述擠壓機之料管內設有用以將原料供給至其上流側的供給口,和,用以將經過熔融混練的原料(熔融混練原料)排出至其下流側的出口模具部。
前述擠壓機的料管內配置了用以從由供給口所投入的原料調製熔融混練原料,再將該熔融混練料搬送到前述出口模具部的擠出螺桿。關於擠出螺桿的數目並無特殊限制,無論是單軸式、雙軸式或三軸以上的多軸式都可以,以雙軸式較佳。
另外,螺桿只要可以從由供給口所投入的原料調製熔融混練原料,並進一步搬送熔融混練原料,對於其形狀並無特殊限制。例如,可以例示如輸送螺桿(conveyor screw)、揉合螺桿(kneading screw)、混練螺桿(mixing screw),或其等之組合。
前述擠壓機在出口模具部裝配有噴嘴,該噴嘴被做成可以把由螺桿搬送到出口模具部的熔融混練原料噴霧吐出
到外部的狀態。
關於前述噴嘴的噴霧吐出形式並無特殊限制,加壓噴嘴、二流體噴嘴或二流體以上之多流體噴嘴,無論何者皆宜。另外,關於噴嘴吐出孔的形狀只要可以將熔融混練原料噴霧吐出即無限制,惟合適之一例可例示如圓形。當吐出孔為圓形時,其內徑可舉例如0.1~20mm,較佳為0.2~15mm,更佳為0.2~10mm。
另外,前述擠壓機中以配備用來加熱供給到噴嘴的噴氣(使用來噴霧的空氣)之加熱機構為佳。
此外,前述擠壓機以具備用於使從噴嘴噴霧出來的熔融混練原料固化並使之形成粒子的粒子形成用腔室為佳。當具備該粒子形成用腔室時,只要是建構成熔融混練原料會從噴嘴的吐出孔部分被吐出到該粒子形成用腔室內即可,並無特殊限制,例如,可配置成噴嘴吐出孔部分係組裝在該粒子形成用腔室內的狀態。另外,該粒子形成用腔室只要可以在腔室內使熔融混練原料固化並形成粒子即可,對於其形態並無特殊限制。例如,該粒子形成用腔室只要是被建構成熔融混練原料會被噴霧至腔室內之氣體環境即可。另外,亦可在腔室內存有液態氮等之液體,並利用該液體來控制腔室內溫度。此外,該粒子形成用腔室中配備有用以回收在腔室內形成的蠟基質粒子之蠟基質粒子回收部。另外,該粒子形成用腔室以具備用於控制被噴霧至腔室內之熔融混練原料的氣體環境溫度之溫度控制機構為佳,並且,更佳為具備用以將被導入腔室內之噴氣排出
的排氣機構。再者,該排氣機構中亦可附設用於回收殘存在排氣的氣體中之蠟基質粒子的排氣中蠟基質粒子回收部。
以下將舉前述擠壓機之合適的一種態樣例,以圖式作說明。
第1圖所示之擠壓機中,在料管1配備有4個可控制溫度的料管套1a(從上流側起,賦與編號1a-1,1a-2,1a-3及1a-4)作為溫度控制機構。另外,在料管1,於上流側設有用以供給原料之供給口2,並於下流側設有出口模具部3。而料管1內則配置有用以一邊將從供給口2被投入的原料予以熔融混練,一般將之搬送到出口模具部3的螺桿4。該螺桿4係建構成受馬達4a所驅動。此外,在出口模具部3裝配著噴嘴5,該噴嘴5中則具備用以加熱噴氣的加熱機構5a及用以吐出熔融混練原料的吐出孔5b。
此外,第2圖所示為具備建構成熔融混練原料會從噴嘴被噴霧到氣體環境中的粒子形成用腔室6之擠壓機的一個例子。再者,第2圖中,為圖方便,關於擠壓機和粒子形成用腔室6的尺寸係以不同於實際的比率表示出來。第2圖之擠壓機中,粒子形成用腔室6被設置成噴嘴5的吐出孔5b部分係被組裝在其內部的狀態。在粒子形成用腔室6的底部配備著用以回收因重力落下而聚集在底部的蠟基質粒子之蠟基質粒子回收部6a。另外,粒子形成用腔室6中,在噴嘴5之吐出孔5b部分的相反側設有排氣機構7,可以將被導入腔室內的噴氣排出。而,排氣機構7中具備排氣扇7a和用以回
收排氣中的蠟基質粒子之回收部7b,形成在將粒子形成用腔室6內的氣體排氣時,可以同時回收殘存在排出的氣體中之蠟基質粒子的狀態。
在本發明的方法中要將預定量的原料供給給擠壓機,再將這些原料加以熔融混練。被供給到擠壓機的原料為所製造之含藥物蠟基質粒子中調配的成分,具體而言,可舉例如至少1種藥物,及至少1種蠟。另外,在以本發明所製造的含藥物蠟基質粒子中,除了藥物及蠟以外也可以含有其他添加劑,像這樣地含有添加劑時,添加劑會被當作是原料而與藥物及蠟一起供給給擠壓機。
利用擠壓機進行熔融混練時,料管及模具之溫度係設定為所配合的蠟之熔點以上的溫度,較佳為比所配合的蠟的熔點高5~200℃的高溫,更佳為比所配合的蠟的熔點高10~200℃的高溫。再者,該設定溫度應在所添加的藥物、蠟、其他添加劑的安定性上不會有問題的範圍內。另外,料管之上述溫度從上流側(原料供給口側)到下流側(出口模具部側),較佳為設定成溫度會階段性昇高,在下流側最終則來到上述溫度。
關於所供給之原料的料管內滯留時間、螺桿的旋轉速度、原料的供給速度等,係適當地設定成會在擠壓機的出口模具部形成熔融混練原料。
在上述條件下一邊將原料(藥物、蠟,及依據需求的添
加劑)予以熔融混練,一邊從裝設在擠壓機之模具部的噴嘴,使熔融混練原料噴霧吐出到未達前述蠟的熔點之溫度雰圍中。使熔融混練原料從噴嘴噴霧吐出到前述溫度之氣體環境中時,要考慮最終所獲得之含藥物蠟基質粒子的粒徑、熔融混練原料的粘度等,進而依據噴嘴的形狀、噴嘴吐出孔的孔徑、使用二流體以上之多流體噴嘴時之噴氣的空氣量等,適當地決定吐出速度。
具體而言,來自前述擠壓機之前述熔融練原料的吐出速度,通常可舉例如,模具的每1個吐出孔0.1~1000kg/小時,較佳為孔0.5~700kg/小時,更佳為1~400kg/小時。藉由採用這樣的單出速度,就可以製造具備如後所述之粒徑範圍的含藥物蠟基質粒子。如果噴氣量、噴嘴孔徑相同則被認為,該吐出速度越快,粒徑有越大的傾向,而,該吐出速度越慢粒徑有越小的傾向。另外,不使用噴氣時則被認為,該吐出速度越快,粒徑就有越小的傾向,該吐出速度越慢則粒徑有越大的傾向。
關於使熔融混練原料吐出噴霧時所使用之噴氣溫度並無特殊限制。例如,當噴嘴為二流體以上之多流體噴嘴時,該噴氣溫度是在所調配之蠟的熔點附近以上,可以例示如,合適者為所調配之蠟的熔點之-10~+300℃,較佳為所調配之蠟的熔點之-10~+250℃,更佳為所調配之蠟的熔點之±0~+200℃左右。
在前述條件下被吐出至溫度前述未達蠟之熔點的氣體環境中之熔融混練原料,在該氣體環境中被冷卻而形成球
狀粒子。使前述熔融混練原料吐出之氣體環境的溫度只要未達前述蠟之熔點,而且是前述熔融混練原料固化的溫度即可,可以例示如-196~50℃,較佳為-196~40℃。此種溫度之氣體環境雖然可以利用一般的溫度控制機構來調製,惟亦可為使用液態氮所製作之氣體環境。合適的實施態樣可以例示如,將前述熔融混練原料噴霧吐出至未達前述蠟之熔點的氣體環境的方法。
透過在這樣的條件下將熔融混練原料吐出到溫度未達前述蠟之熔點的氣體環境中予以冷卻的方式,製造預定粒徑之含藥物蠟基質粒子。若依據本發明之製造方法,可以製造平均粒徑1.5mm以下,合適者為0.01~1.5mm,較佳為0.02~1.0mm,更佳為0.03~0.9mm之含藥物蠟基質粒子。本發明之製造方法中,含藥物蠟基質粒子之平均粒徑可以藉由適當控制所使用之原料種類和調配量、熔融混練原料的吐出速度、噴霧空氣量等而適當地做調整。再者,此處所稱的平均粒徑係指50%累積徑,亦即在粒度分布圖中,從0μm起積分而得之體積達到50%時的粒徑,由利用雷射繞射.散射法之粒度分布測定機所測定的數值。
依據習知技術,製造具有上述範圍之平均粒徑的球狀含藥物蠟基質粒子時,熔融的藥物會在配管內或配管連接部和噴霧部(atomizer)發生再結晶化,而有發生配管堵塞等之麻煩的問題點。相對於此,若利用本發明之製造方法,則因為可以解決相關之習知技術的問題點,所以在做為具有上述範圍之平均粒徑的球狀含藥物蠟基粒子之製造方法
上是有用的。
在藥物並未在蠟基質粒子內完全結晶化的情形中,可以透過使藥物生成結晶的方式,使藥物具備安定的釋出控制特性。
而,相對於在上述所獲得之含藥物蠟基質粒子,可以藉實施常溫保存或加熱處理的方式,使蠟基質粒子中析出所需的結晶粒徑之藥物結晶。從在短時間使所需要的藥物結晶析出的觀點來看,以實施加熱處理為佳。
在上述加熱處理之前,以先使預定量之後述的非活性粉末附著在含藥物蠟基質粒子表面為佳。像這樣透過使非活性粉末先附著的作法,可以防止蠟基質粒子彼此凝集,能夠提昇製造效率。關於使非活性粉末附著於上述蠟基質粒子,簡便的方法是混合兩者。
上述加熱處理條件雖無特殊限定,惟通常是室溫以上而且在蠟的熔點以下的溫度,以40~55℃為佳,更佳的是在45~54℃進行。另外,加熱時間雖會因加熱溫度等而變動,惟通常是1分~24小時,較佳為5分~20小時,更佳為10分~15小時。
在這樣的蠟基質粒子內生成藥物結晶,對於藥物是西洛他唑的情形特別有效。
在本發明之製造方法中所使用的藥物只要是藥學上所容許者,並且顯示出藥理活性作用即可,並無特殊限制,
水溶性、脂溶性或水難溶性,那一種都可以。該藥物之一例可以舉例如,血管收縮素II(angiotensin II)接受體拮抗劑(ARB)、胃腸藥、營養劑、營養性油、類鴉片(Opioid)系鎮痛藥、鈣(Ca)拮抗劑、膀胱過度活動治療藥、角質溶解藥、強心藥、筋肉弛緩劑、抗惡性腫瘤藥、抗病毒藥、抗發炎藥、抗菌劑、抗狹心症藥、驅蟲藥、抗憂鬱藥、統合失調症治療藥、抗癲癇藥、抗心律不整藥、鎮痛藥、抗真菌藥、抗凝固藥、抗糖尿病藥、抗痛風藥、抗高血壓藥、抗尿失禁藥、抗瘧疾藥、抗偏頭痛藥、抗蕈毒鹼(muscarine)類藥、抗巴金森氏症用藥、抗組織胺藥、抗肥胖藥、抗躁鬱藥、抗良性前列腺肥大藥、興奮劑、骨質疏鬆治療藥、類固醇(Corticosteroid)、CCR5接受體拮抗劑(愛滋病毒抑制劑(Blocking HIV entry))、脂質調節藥、鎮痙藥、勃起性機能不全改善藥、免疫抑制藥、抗原蟲藥、抗甲狀腺藥、Cox-2抑制劑、催眠藥、性荷爾蒙、鎮靜藥、認知功能促進劑、排尿障礙改善藥、β阻斷藥、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、蛋白酶(protease)抑制劑、大環內酯(macrolide)系抗生物質、利尿藥、白三烯素拮抗劑(Leukotriene Antagonists)等,調配在各種製劑中之一般的藥物。本發明中,可以單獨使用1種藥物,也可以任意組合2種以上的藥物做使用。
本發明中所使用之藥物的具體例有,阿維A(acetretin.阿維A酸)、丙硫咪唑(阿苯達唑,Albendazole)、沙丁胺醇(Albuterol)、氨魯米特(Aminoglutethimide)、胺碘酮(Amiodarone)、氨氯地平(Amlodipine)、安非他命
(amphetamine)、兩性黴素B(Amphotericin B)、阿托伐他汀(atorovastatin)、阿托喹酮(atovaquone)、阿齊霉素(Azithromycin)、貝可芬(Baclofen)、倍氯米松(Beclomethasone)、苯那普利(Benezepril)、苯佐那酯(Benzonatate)、倍他米松(Betamethasone)、必卡奈德(bicalutanide)、布地奈德(Budesonide)、安非它酮(bupropion)、白消安(busulphan)、布特那芬(butenafine)、骨化二醇(Calcifediol)、卡泊三烯(calcipotriene)、骨化三醇(calcitriol)、喜樹鹼(Camptothecine)、坎地沙坦(candesartan)、辣椒素(capsaicin)、卡巴馬平(carbamezepine)、胡蘿蔔素類(carotenes)、西樂葆(celecoxib)、西立伐他汀(cerivistatin)、西替利嗪(Cetirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、膽鈣化醇(cholecalciferol)、西洛他唑(cilostazol)、西咪替丁(cimetidine)、辛那利啶(cinnarizine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、希塞菩(cisapride)、開羅理黴素(clarithromycin)、克雷滿汀(clemastine)、克羅米吩(clormiphene)、克羅米普拉明(clormipramine)、氯格雷(clopidogrel)、可待因(codeine)、輔酶Q IO(coenzyme Q IO)、環苯扎林(cyclobenzaprine)、環孢靈(cyclosporine)、達那唑(danazol)、單挫林(dantrolene)、德西氯芬拉明(dexchlopheniramine)、雙氯芬(diclofenac)、雙香豆素(dicoumarol)、毛地黃(digoxin)、脫氫表雄甾酮(dehydroepiandrosterone)、二氫麥角胺(dihydro-
ergotamine)、雙氫速甾醇(dihydrotachysterol)、地紅黴素(dirithromycin)、多奈哌齊(donepezil)、依發韋侖(efavirenz)、依普沙坦(eposartan)、骨化醇(ergocalciferol)、麥角胺(ergotamine)、必需脂肪酸供給源(essential fatty acid sources)、依托多雷(etodolac)、依托泊苷(etoposide)、啡莫替定(famotidine)、非諾貝特(fenofibrate)、吩坦尼(fentanyl)、非索那定(fexofenadine)、非那甾胺(finasteride)、氟康唑(fluconazole)、夫比普洛芬(flurbiprofen)、氟伐他汀(fluvastatin)、磷苯妥英(fosphenytoin)、夫羅曲坦(frovatriptan)、呋喃唑酮(furazolidone)、加巴噴丁(gabapentin)、吉非貝齊(gemfibrozil)、格力本錠(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美吡(glymepiride)、灰黃黴素(griseofulvin)、鹵泛群(halofantrine)、布洛芬(ibuprofen)、伊貝沙坦(irbesartan)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、二硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)、依妥特汀諾因(istotretinoin)、伊曲康唑(itraconazole)、伊維菌素(ivermectin)、克多可那唑(ketoconazole)、酮咯酸(ketorolac)、拉莫三嗪(lamotrigine)、蘭索拉唑(lanosprazole)、來氟米特(leflunomide)、利欣諾普(lisinopril)、洛哌丁胺(loperamide)、氯雷他定(loratadine)、洛伐他汀((lovastatin)、L-甲狀腺素(L-thyroxine)、葉黃素(lutein)、蕃茄紅素(lycopene)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、米非司酮(mefepristone)、美爾奎寧(mefloquine)、甲地孕酮(megesterol acetate)、美沙酮
(methadone)、甲氧沙林(methoxalen)、甲硝唑(metronidazole)、咪康唑(miconazole)、咪達唑侖(midazolam)、米格列醇(miglitol)、米諾地爾(minoxidil)、米托蒽醌(mitoxantrone)、孟魯司特(montelukast)、奈丁美酮(nabumetone)、納布啡(nalbuphine)、奈非那韋(nelfinavir)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼魯米特(nilutanide)、硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、尼扎替丁(nizatidine)、奧美拉唑(omeprazole)、重組人白介素-11(oprevelkin)、雌二醇(estoradiol)、奧沙普嗪(oxaprozin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、維他命D血管注射劑paracalcitol、帕羅西汀(paroxetine)、潘他唑新(pentazocine)、吡格列酮(pioglitazone)、苯噻啶(pizofetin)、普伐他汀(pravastatin)、潑尼松龍(prednisolone)、普羅布考(probucol)、黃體素(progesterone)、偽麻黃鹼(pseudoephedrine)、吡啶斯狄明(pyridostigmine)、雷貝拉唑(rabeprazole)、雷洛西芬(raloxifene)、羅非昔布(rofecoxib)、瑞格列奈(repaglinide)、利福布丁(rifabutine)、利福賁丁(rifapentine)、利美索龍(rimexolone)、利他那維(ritanovir)、利扎曲坦(rizatriptan)、羅格列酮(rosigiltazone)、沙奎那維(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、檸檬酸西地那非(威而剛)(sildenafil citrate)、辛伐他汀(simvastatin)、西羅莫司(sirolimus)、螺內酯(spironolactone)、舒馬曲坦(sumatriptan)、他克林(tacrine)、他克莫司(tacrolimus)、它莫西芬(tamoxifen)、坦索羅辛(tamsulosin)、蓓薩羅丁
(targretin)、他扎羅汀(tazarotene)、替米沙坦(telmisartan)、鬼臼噻吩甙(teniposide)、特比萘芬(terbinafine)、特拉唑嗪(terazosin)、四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)、噻加賓(tiagabine)、噻氯匹定(ticlopidine)、替羅非布朗(tirofibran)、替扎尼定(tizanidine)、托吡酯(topiramate)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、曲馬多(tramadol)、維他命A酸(tretinoin)、曲格列酮(troglitazone)、曲伐沙星(trovafloxacin)、泛醌(ubidecarenone)、纈沙坦(valsartan)、維拉法新(venlafaxine)、維替泊芬(vertoporfin)、氨己烯酸(vigabatrin)、維他命A(vitamin A)、維他命D(vitamin D)、維他命E(vitamin E)、維他命K(vitamin K)、扎魯司特(zafirlukast)、齊留通(zileuton)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、阿卡波糖(acarbose)、阿昔洛韋(aciclovir)、乙醯半胱氨酸(acetyl cysteine)、氯化乙醯膽鹼(acetylcholine chloride)、阿拉曲伐沙星(alatrofloxacin)、阿崙膦酸鈉(alendronate)、阿糖苷酶(alglucerase)、鹽酸金剛烷胺(amantadine hydrochloride)、安貝氯銨(ambenonium)、氨磷汀(amifostine)、鹽酸阿米洛利(amiloride hydrochloride)、氨基己酸(aminocaproic acid)、抑肽酶(aprotinin)、天門冬醯胺酶(asparaginase)、阿替洛爾(atenolol)、苯磺阿曲庫銨(atracurium besylate)、阿托品(atropine)、氨曲南(aztreonam)、卡介苗(BCG vaccine)、枯草菌素(Bacitracin)、貝卡樂明(becalermin)、顛茄(belladonna)、鹽酸苄普地爾(bepridil hydrochloride)、硫酸
博來霉素(bleomycin sulphate)、人降鈣素(Human calcitonin)、鮭魚降鈣素(Calcitonin Salmon)、卡鉑(Carboplatin)、卡培他濱(Capecitabine)、硫酸卷曲霉素(capreomycin)、頭孢孟多酯鈉(cefamandole nafate)、頭孢唑林鈉(Cefazolin Sodium)、頭孢鹽酸鹽(cefepime hydrochloride)、希復欣(cefixime)、頭孢尼西鈉(Cefonicid sodium)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢替坦二鈉(Cefotetan Disodium)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢西丁鈉(Cefoxitin Sodium)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil)、頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢匹林鈉(cephapirin sodium)、霍亂菌苗(cholera vaccine)、西多福韋(Cidofovir)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(Cladribine)、溴化克利狄(clidium bromide)、克林黴素(Clindamycin)及克林黴素衍生物、環丙沙星(環丙氟哌酸,Ciprofloxacin)、克羅多納(clodronate,dichloromethylene bisphosphonate)、粘菌素甲磺酸鈉(colistimethate sodium)、硫酸粘菌素(Colistin Sulphate)、促腎上腺皮質素(corticotrophin)、替可克肽(Cosyntropin)、色甘酸鈉(Cromolyn sodium)、阿糖胞苷(Cytarabine)、達特肝素鈉(darteparin sodium)、達那肝素鈉(Danaparoid sodium)、去鐵胺(deferoxamine)、地尼白介素(denileukin diftitox,Ontak)、去氨加壓素(Desmopressin)、泛影葡胺(Diatrizoate Meglumine)和泛影酸鈉(Diatrizoate Sodium)、雙環胺(dicyclomine)、地紅黴素(dirithromycin)、雙脫氧肌苷
(Didanosine)、鹽酸多巴胺(Dopamine hydrochloride)、去氧核醣核酸酶α(Deoxyribonuclease α)、多庫氯銨(Doxacurium Chloride)、多柔比星(Doxorubicin)、依替膦酸鈉(Etidronate Disodium)、依那普利拉(enalaprilat)、腦素(enkephalin)、依諾沙星(Enoxacin)、依諾肝素鈉(Enoxaparin sodium)、麻黃素(Ephedrine)、腎上腺素(Epinephrine)、紅黴素(Erythromycin)、鹽酸艾司洛爾(Esmolol hydrochloride)、泛昔洛韋(Famciclovir)、氟達拉濱(fludarabine)、氟西汀(Fluoxetine)、膦甲酸鈉(Foscarnet Sodium)、更昔洛韋(Ganciclovir)、全達黴素(Gentamicin)、胰高血糖素(Glucagon)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、戈那瑞林(Gonadorelin)、硫酸地那韋(indinavir sulfate)、流感病毒疫苗(influenza virus vaccine)、異丙托溴胺(Ipratropium Bromide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、拉美芙定(lamivudine)、亞葉酸鈣(Leucovorin Calcium)、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide acetate)、可樂必妥(levofloxacin)、林可黴素(Lincomycin)及林可黴素衍生物、洛布卡韋(lobucavir)、洛美沙星(Lomefloxacin)、勞拉頭孢(loracarbef)、溴美噴酯(Mepenzolate Bromide)、美沙拉嗪(mesalamine)、美特那明(metenamine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、哌明(methoscopolamine)、鹽酸二甲雙胍(metformin hydrochloride)、美托洛爾(metoprolol)、咪伐氯銨(Mivacurium Chloride)、奈多羅米納(Nedocromil sodium)、溴新斯的明(Neostigmine Bromide)、甲硫酸新斯的明
(Neostigmine Methylsulfate)、加巴噴丁(gabapentin,Neurontin)、諾氟沙星(Norfloxacin)、醋酸奧曲肽(Octreotide Acetate)、氧氟沙星(Ofloxacin)、奧帕膦酸鈉(olpadronate)、催產素(oxytocin)、帕米膦酸二鈉(Pamidronate Disodium)、泮庫溴銨(Pancuronium Bromide)、帕羅西汀(Paroxetine)、培氟沙星(Perfloxacin)、羥乙基戊烷脒(pentamidine isethionate)、噴司他丁(pentostatin)、己酮可可碱(pentoxifylline)、培利西洛韋(periciclovir)、五肽胃泌素(pentagastrin)、甲磺酸酚妥拉明(phentolamine mesylate)、苯丙胺酸(phenylalanine)、水楊酸毒扁豆鹼(physostigmine salicylate)、鼠疫疫苗(plague vaccine)、哌拉西林鈉(piperacillin sodium)、硫酸多粘菌素B(polymixin B sulfate)、氯解磷定(pralidoxime chloride)、普蘭林肽(pramlintide)、普瑞巴林(pregabalin)、普羅帕酮(propafenone)、溴丙胺太林(propantheline bromide)、溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)、狂犬病疫苗(rabies vaccine)、利塞膦酸鈉(residronate)、利巴韋林(ribavarin)、鹽酸金剛乙胺(rimantadine hydrochloride)、沙美特羅羥萘甲酸鹽(salmeterol xinafoate)、辛卡利特(sincalide)、索拉他爾(solatol)、體抑素(somatostatin)、司帕沙星(sparfloxacin)、觀黴素(spectinomycin)、司他夫定(stavudine)、鏈球菌激酶(streptokinase)、鏈脲菌素(streptozocin)、氯化琥珀膽鹼(suxamethoniurn chloride)、鹽酸他克林(tacrine hydrochloride)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、噻替哌
(thiopeta)、替卡西林(ticarcillin)、替魯膦酸鹽(tiludronate)、噻嗎洛爾(timolol)、群多普利(trandolapril)、葡萄糖酸三甲曲沙(trimetrexate gluconate)、丙大觀黴素(trospectinomycin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、氯化筒箭毒鹼(tubocurarine chloride)、尿素(urea)、尿激酶(urokinase)、(vancomycin)、萬古黴素(valaciclovir)、纈沙坦(valsartan)、加壓素(vasopressin)及加壓素衍生物、維庫溴銨(vecoronium bromide)、長春質鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維他命B12(vitamin B12)、華法林納(warfarin sodium)、扎西他濱(zalcitabine)、扎那米韋(zanamavir)、佐蘭膦酸鈉(zolandronate)、齊多夫定(zidovudin)、茶鹼(Theophylline)、格帕沙星(grepafloxacin)、卡替洛爾(carteolol)、普卡堤洛(procaterol)、瑞巴匹特(Rebamipide)、阿立哌唑(aripiprazole)、托伐坦(tolvaptan)、乙醯基氨基苯(Acetaminophen)、可多普洛非(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、吡羅昔康(piroxicam)、苯妥英(phenytoin)、維拉帕米(Verapamil),其等之藥學上容許鹽類,其等之異構物、衍生物等。在本發明中,這些藥物可以單獨使用1種,也可以任意組合2種以上做使用。
含藥物蠟基質粒子因為可以具備緩釋性,所以本發明中所使用之藥物以必須具備緩釋性的藥物為佳。從這樣的觀點來看,本發明所使用的藥物以茶鹼、西洛他唑、可多普洛菲、萘普生、雙氯芬、艾妥可那唑、匹洛西卡、苯妥因、維拉帕米、普羅布可及托伐坦為佳;更佳者可例示如
茶鹼、西洛他唑、普羅布可、托伐坦。
利用本發明,在基劑成分(蠟)呈熔融的狀態下,即使是對於容易被析出結晶的藥物,依然可以在沒有藥物的結晶析出之情形下製造含藥物蠟基質粒子。有鑑於本發明這樣的效果,本發明中所使用之藥物的一個合適例可舉例如,在基劑成分(蠟)呈熔融的狀態下,結晶容易被析出的藥物(例如,熔點100~200℃左右的藥物)。這種藥物的具體例可以例示如西洛他唑。
關於所製造之含藥物蠟基質粒子中的藥物濃度雖依所使用之藥物的種類和藥效、投予對象者的性別和年齡等而有所不同,惟可例示為例如,相對於該蠟基質粒子的總量為0.001~90重量%,較佳為0.05~95重量%,更佳為0.1~90%。
在本發明之製造方法中所使用的蠟(蠟基質基材)只要是藥學上可容許物質,而且在常溫(30℃)下表現為固形狀者即無特殊限制,熔點40~120℃,較佳為40~90℃的動物性、植物性、合成或半合成的任一種皆可。關於該熔融係依據「第14改正日本藥局方 一般試驗法 14.凝固點測定法」所測定。
蠟之具體例可舉例如,石蠟、微晶蠟、礦蠟、木蠟、可可油、卡魯那巴蠟、蜜蠟、鯨蠟醇、硬脂醇、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、、甘油有機酸脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酸山梨醇酐酯
及硬化油等。
甘油脂肪酸酯為甘油與各種脂肪酸的單酯、二酯、三酯。構成該甘油脂肪酸酯之脂肪酸可以例示如C6~C22脂肪酸。相關脂肪酸可以舉例如,硬脂酸、山萮酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、肉豆蔻酸、月桂酸、箆麻醇酸(ricinoleic acid)、辛酸(caprylic acid)、癸酸(capric acid)等。甘油脂肪酸酯之具體例可以例示如,甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油單山萮酸酯、甘油二山萮酸酯、甘油三山萮酸酯、甘油單硬脂酸單山萮酸酯等。
聚甘油脂肪酸酯是在聚合2個以上的甘油之聚甘油上鍵結1個以上的脂肪酸而形成的酯類。該聚甘油脂肪酸酯中包含,聚甘油的羥基全部都有脂肪酸形成酯鍵結之聚甘油全脂肪酸酯,以及聚甘油的羥基約半數有脂肪酸形成酯鍵結之聚甘油半脂肪酸酯等。聚甘油脂肪酸半酯具體而言意指,聚甘油之被酯化的羥基數平均值(NE)為未被酯化之聚甘油所具有的全部羥基數(N)之約半數的化合物,或其混合物,可舉例如,0.3≦NE/N≦0.7,較佳為0.35≦NE/N≦0.65的範圍者。例如,三甘油山萮酸半酯意指,在3分子甘油具有5個脫水縮合的羥基之三甘油中,酯鍵結著2個或3個山萮酸的化合物或其等之混合物,亦即,三甘油山萮酸(二或三)酯。
構成聚甘油脂肪酸酯的脂肪酸可例示為C6~C22脂肪酸,關於其具體例係與前述甘油脂肪酸酯之構成脂肪酸相
同。聚甘油脂肪酸酯之具體例可例示如,二甘油-單或雙硬脂酸酯;二甘油-單或雙棕櫚酸酯;二甘油-單或雙月桂酸酯;二甘油-單或雙油酸酯;二甘油-單或雙亞油酸;二甘油-單或雙辛酸酯;二甘油-單或雙山萮酸酯;三甘油-單、雙、三、四或五硬脂酸酯;三甘油-單、雙、三、四或五棕櫚酸酯;三甘油-單、雙、三、四或五月桂酸酯;三甘油-單、雙、三、四或五油酸酯;三甘油-單、雙、三、四或五亞油酸酯;三甘油-單、雙、三、四或五辛酸酯;三甘油-單、雙、三、四或五山萮酸酯;四甘油-單、雙、三、四、五或六硬脂酸酯;四甘油-單、雙、三、四、五或六棕櫚酸酯;四甘油-單、雙、三、四、五或六月桂酸酯;四甘油-單、雙、三、四、五或六油酸酯;四甘油-單、雙、三、四、五或六亞油酸酯;四甘油-單、雙、三、四、五或六辛酸酯;四甘油-單、雙、三、四、五或六山萮酸酯;五甘油-單、雙、三、四、五或六硬脂酸酯;五甘油-單、雙、三、四、五或六棕櫚酸酯;五甘油-單、雙、三、四、五或六月桂酸酯;五甘油-單、雙、三、四、五或六油酸酯;五甘油-單、雙、三、四、五或六亞油酸酯;五甘油-單、雙、三、四、五或六辛酸酯;五甘油-單、雙、三、四、五或六山萮酸酯;六甘油-單、雙、三、四、五、六或七硬脂酸酯;六甘油-單、雙、三、四、五、六或七棕櫚酸酯;六甘油-單、雙、三、四、五、六或七月桂酸酯;六甘油-單、雙、三、四、五、六或七油酸酯;六甘油-單、雙、三、四、五、六或七亞油酸酯;六甘油-單、雙、三、四、五、六或七辛酸酯;
六甘油-單、雙、三、四、五、六或七山萮酸酯;七甘油-單、雙、三、四、五、六、七或八硬脂酸酯;七甘油-單、雙、三、四、五、六、七或八棕櫚酸酯;七甘油-單、雙、三、四、五、六、七或八月桂酸酯;七甘油-單、雙、三、四、五、六、七或八油酸酯;七甘油-單、雙、三、四、五、六、七或八亞油酸酯;七甘油-單、雙、三、四、五、六、七或八辛酸酯;七甘油-單、雙、三、四、五、六、七或八山萮酸酯;十甘油-單、雙、三、四、五、六、七、八、九、十或十一硬脂酸酯;十甘油-單、雙、三、四、五、六、七、八、九、十或十一棕櫚酸酯;十甘油-單、雙、三、四、五、六、七、八、九、十或十一月桂酸酯;十甘油-單、雙、三、四、五、六、七、八、九、十或十一油酸酯;十甘油-單、雙、三、四、五、六、七、八、九、十或十一亞油酸酯;十甘油-單、雙、三、四、五、六、七、八、九、十或十一辛酸酯;十甘油-單、雙、三、四、五、六、七、八、九、十或十一山萮酸酯等。另外,除了以上所述外,可以例示如,硬脂酸、山萮酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸、肉荳蔻酸、月桂酸、箆麻醇酸、辛酸、癸酸中之2種以上的脂肪酸與聚甘油形成酯類而成之聚甘油脂肪酸酯。
甘油有機酸脂肪酸酯係於甘油中鍵結有機酸及脂肪酸而形成的酯類。構成該甘油有機酸脂肪酸酯之脂肪酸可以例示如C6~C22脂肪酸,關於其具體例與前述甘油脂肪酸酯之構成脂肪酸相同。甘油有機酸脂肪酸酯之具體例可以例示如,甘油檸檬酸脂肪酸酯、甘油醋酸脂肪酸酯、甘油乳
酸脂肪酸酯、甘油琥珀酸脂肪酸酯、甘油富馬酸脂肪酸酯、甘油酒石酸脂肪酸酯、甘油二乙醯酒石酸脂肪酸酯、聚甘油檸檬酸脂肪酸酯、聚甘油醋酸脂肪酸酯、聚甘油乳酸脂肪酸酯、聚甘油琥珀酸脂肪酸酯、聚甘油富馬酸脂肪酸酯、聚甘油酒石酸脂肪酸酯以及聚甘油二乙醯酒石酸脂肪酸酯等。
的脂肪酸構成山梨糖醇酐脂肪酸酯可以舉例如C6~C22脂肪酸,關於其具體例與前述甘油脂肪酸酯之構成脂肪酸相同。丙二醇脂肪酸酯之具體例可以例示如,肉豆蔻酸丙二醇酯、硬脂酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯、油酸丙二醇酯、癸酸丙二醇酯等。另外,除了這些之外可以舉例如2種以上的脂肪酸組合形成鍵結之丙二醇脂肪酸酯。
硬化油可以具體地例示如,箆麻油、棉籽油、大豆油、菜籽油、牛油等。
在這些蠟當中,合適者可以舉例如甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯。
上述的蠟可以單獨使用1種,或者也可以任意地組合2種以上做使用。
關於所製造之含藥物蠟基質粒子中的蠟,其濃度可以例示如,相對於該蠟基質粒子的總量為0.1~99.99重量%,較佳為0.5~99重量%,更佳為1~9重量%。
另外,在本發明之製造方法中,除了上述藥物及蠟以外,也可以進一步調配適當量的界面活性劑以作為原料。
此種界面活性劑可以舉例如,烷基葡糖苷(alkyl glucoside)、烷基麥芽糖苷(alkyl maltoside)、烷基硫葡糖苷(alkyl thioglucoside)、月桂基聚乙二醇甘油酯(lauryl macrogol glyceride)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)、聚氧乙烯烷基酚(polyoxyethylene alkyl phenol)、聚乙二醇脂肪酸酯(polyethyleneglycol fatty acid ester)、聚乙二醇甘油脂肪酸酯(polyethyleneglycol glycerol fatty acid ester)、聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(polyethylene sorbitan fatty acid ester)、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚(polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer)、聚氧乙烯甘油酯(polyoxyethylene glyceride)、聚氧乙烯固醇(polyoxyethylene sterol)、其衍生物、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯硬化植物油、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(tocopherol polyethylene glycol succinate(TPGS))、糖酯、糖醚、葡萄糖甘油酯(sucrose glyceride)、低級醇(C2~C4)與脂肪酸(C8~C18)所形成的酯類等。
上述界面活性劑更具體而言可以舉例如,聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂醯醚、聚氧乙烯油醚、聚氧乙烯山萮醚等之聚氧乙烯烷基醚;聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇棕櫚酸酯、聚乙二醇-脂肪酸單及二酯混合物等之聚乙二醇脂肪酸酯;聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯等之聚乙二醇甘油脂肪酸
酯;聚氧乙烯植物固醇(polyoxyethylene phytosterol)、聚氧乙烯膽固醇(polyoxyethylene cholesterol)、聚氧乙烯二氫膽固醇酯(polyoxyethylene cholestanol ester)等之聚氧乙烯膽固及其衍生物;聚乙二醇山梨糖醇月桂酸酯(polyethylene glycol sorbitan lauric acid ester)、聚乙二醇山梨糖醇油酸酯(polyethylene glycol sorbitan oleic acid ester)、聚乙二醇山梨糖醇棕櫚酸酯(polyethylene glycol sorbitan palmic acid ester)等之聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚(polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether)、聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷基醚(Polyoxyethylene polyoxypropylene decyl tetradecyl ether)等之聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚;泊洛沙姆(poloxamer)105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、334、335、338、401、402、403、407等、Pluronic(登錄商標)系列(BASF)、Emkalyx、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare及Plurodac等之聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物;蔗糖-單或二-硬脂酸酯、蔗糖-單或二-棕櫚酸酯、蔗糖-單或二-月桂酸酯等之糖酯;油酸乙酯(ethyl oleate)、十四酸異丙酯(Isopropyl myristate)、十六酸異丙酯(Isopropyl palmitate)、亞麻二烯酸乙酯(ethyl linoate)、亞麻二烯酸異丙酯(isopropyl linoate)等之低級醇(C2~C4)與脂肪酸(C8~C18)所合成的酯類等。
此外,本發明之製造方法中,亦可在經過熔融混練的
蠟中,將可熔融或可分散的水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子等之高分子物質以適當量調配到原料中。此種高分子物質具體而言可以舉例如,羥基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(Cellulose Acetate Phthalate)、乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)、羥乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鈉(carmellose sodium)、羥乙基纖維素、環糊精、環糊精衍生物、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(aminoalkyl methacrylate copolymer E)、烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、甲基丙烯酸酯共聚物L、甲基丙烯酸酯共聚物S、羧乙烯聚合物(carboxyvinyl polymer)、聚乙烯醇縮醛二乙胺醋酸酯(polyvinyl acetal diethyl amine acetate)、聚乙烯醇、褐藻酸鈉、褐藻酸丙二醇酯(propylene glycol alginate)、明膠(gelatin)、蟲膠(shellac)等。
另外,除上所述外,可以調配作為原料之添加劑可以例示如,非活性粉末、離子交換樹脂、可溶化劑、可塑劑、稀釋劑、甘味劑、潤滑劑、賦形劑或填充劑、酵素阻斷劑、抗黏著劑、抗凝固劑、消泡劑、結合劑、pH調整劑或緩衝劑、螯合劑、凝析劑、吸收促進劑、香料減感劑、矯味劑、保存劑抗氧化劑、防止結凍劑、著色劑、不透明化劑、冷
卻劑、溶劑、濃厚劑、崩壞劑等。此種添加劑之具體例可以例示如,卵磷脂、溶血卵磷脂(lysolecithin)、磷脂膽鹼(phosphatidylcholine)、磷脂醯乙醇胺(phosphatidyl ethanolamine)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol)、磷脂醯酸(phosphatidylic acid)、磷脂醯絲胺酸(phosphatidyl-serine)、溶血磷脂膽鹼(lysophosphatidylcholine)、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂醯酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸之乳酸酯、硬脂醯基-2-乳酸鹽(Stearyl-2-Lactylate)、乳酸硬脂酸鹽、琥珀醯化(succinylated)單甘油、單/二甘油之單/二乙醯化酒石酸酯、單/二甘油之檸檬酸酯、膽酸(cholic acid)、牛磺膽酸(taurocholic acid)、甘氨膽酸(glycocholic acid)、脫氧膽酸(deoxycholic acid)、牛磺酸脫氧膽酸(taurodeoxycholic acid)、鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid)、甘氨脫氧膽酸(glycodeoxycholic acid)、甘氨鵝脫氧膽酸(glycochenodeoxycholic acid)、牛磺鵝脫氧膽酸(taurochenodeoxycholic acid)、熊脫氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、牛磺熊脫氧膽酸(tauroursodeoxycholic acid)、甘氨熊脫氧膽酸(glycoursodeoxycholic acid)、膽酸肌氨酸(cholic acid sarcosine)、N-甲基牛磺膽酸鹽、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、油酸、箆麻醇酸(ricinoleic acid)、亞油酸(linoleic acid)、亞麻酸(linolenic acid)、月桂基硫酸鹽(lauryl sulfate)、teracecyl sulfate、多庫酯(docusate)、月桂醯肉鹼(lauroyl carnitine)、棕櫚醯肉鹼(palmitoyl carnitine)、肉荳
蔻醯肉鹼(myristoyl carnitine)、己酸鈉、辛酸鈉、月桂酸鈉、肉荳蔻酸鈉、肉豆蔻烯酸鈉(sodium myristoleate)、棕櫚烯酸鈉(sodium palmitoleate)、油酸鈉、箆麻醇酸鈉(sodium ricinoleate)、亞油酸鈉、亞麻酸鈉、硬脂酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、月桂醇肌氨酸鈉(sodium lauryl sarcosinate)、磺基丁二酸鈉二辛酯(dioctyl sodium sulfosuccinate,DOSS)、膽汁酸鈉、膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、、乙醇酸鈉(sodium glycolate)、脫氧膽酸鈉、牛磺脫氧膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、熊脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鈉、心磷脂(cardiolipin)、聚乙二醇400(macrogol 400)、聚乙二醇4000、聚乙二醇600、聚乙二醇10000、聚乙二醇6000、乳糖、白糖、甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、纖維素聚合物、輕質矽酸酐、矽酸鹽、水、乙醇、單糖漿(simple syrup)、葡萄糖液、澱粉液、明膠液、糊精、普魯蘭多醣(Pullulan)、檸檬酸、檸檬酸酐、檸檬酸鈉、檸檬酸鈉二水和物、無水磷酸氫鈉、無水磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉、聚山梨醇酯80(polysorbate 80)、4級銨鹽、月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、精製滑石、硬脂酸鹽、聚乙二醇、膠狀矽酸、氧化鐵黃、黃色三二氧化鐵、三二氧化鐵、β-胡蘿蔔素(β-Carotene)、氧化鈦、食用色素(例如,食用藍色1號等)、葉綠素銅(copper chlorophyll)、核黃素(Riboflavin)、抗壞血酸、阿斯巴甜(Aspartame)、甘茶、氯化鈉、果糖、糖精(saccharin)、粉糖等。
再者,關於上述之任意調配成分既可藉由和上述藥物
及蠟一起當做原料供給到擠壓機內的方式進行調配,亦可藉由和所形成的蠟基質粒子混合的方式進行調配。
以本發明之製造方法所製造的含藥物蠟基質粒子可以當作醫藥製劑來使用。該製劑既可為含藥物蠟基質粒子本身的散劑和顆粒劑形態,亦可取填充在微膠囊、軟膠囊、硬膠囊等而形成的膠囊劑形態。
另外,本發明提供一種含有含西洛他唑之蠟基質粒子的緩釋性製劑。包含於該緩釋性製劑之含西洛他唑蠟基質粒子雖可以依據前述的製造方法簡便地調製,惟亦可利用其他製法來製造,對於其製法並無特殊限定。
本發明之緩釋性藥劑含有西洛他唑結晶(以下也有單純記載為(A)成分的情況)作為藥物。關於該西洛他唑結晶的平均粒徑雖無特殊限制,惟可例示如10μm以下,較佳為0.1~10μm,更佳為0.5~8μm。當西洛他唑是滿足上述平均粒徑的結晶時,就可以在水分少的消化管下部,更為安定地進行西洛他唑之緩釋性釋出及吸收。
關於上述平均粒徑之西洛他唑結晶,雖可藉由將西洛他唑完全溶解的蠟基質粒子放置在常溫下的方式來生成,惟亦可透過將西洛他唑完全溶解的蠟基質粒子供給至預定的加熱處理,使其比放置在常溫更快速地生成。具體而言,將後述的(B)成分與西洛他唑以預定量混合,使經過加熱而獲得之熔融混合物固化成粒子狀,接著在室溫以上而且是
該(B)成分之熔點以下的溫度,較佳為40~55℃,更佳為45~54℃的溫度下予以加熱,即可使上述平均粒徑之西洛他唑結晶在蠟基質粒子中生成。再者,上述加熱處理時間雖無特殊限制,惟通常可以例示如1分鐘~24小時,較佳為5分鐘~20小時,更佳為10分鐘~15小時。
西洛他唑結晶的平均粒徑係以偏光顯微鏡進行觀察測定。具體地說,用偏光顯微鏡,在視野內將所顯示之預定大小的尺度表示出來,藉觀察結晶的大小進行測定。
本發明之緩釋性製劑中,關於上述(A)成分的濃度,雖依該製劑的用途、投予對象的性別和年齡等而有差異,惟可例示為例如,相對於該製劑中所含有之蠟基質粒子的總量為5~60重量%,較佳為10~50重量%,更佳為20~45重量%。
此外,本發明之緩釋性製劑除了上述(A)成分以外,含有甘油脂肪酸酯及/或聚甘油脂肪酸酯(以下也有單純地記載為(B)成分的情形)作為蠟(蠟基質基材)。
甘油脂肪酸酯及聚甘油脂肪酸酯所使用者和前述相同。
上述(B)成分可以單獨使用1種,也可以任意組合2種以上作使用。
從使得緩釋性變得更好,而且更進一步減低因飲食對西洛他唑的釋放速度所造成之影響的觀點來看,上述(B)成分當中,以甘油山萮酸酯、二甘油硬脂酸酯、三甘油半山萮酸酯、三甘油半硬脂酸酯及十甘油單硬脂酸酯為佳,更
佳為甘油山萮酸酯、二甘油硬脂酸酯及三甘油半山萮酸酯。
本發明之緩釋性製劑中,上述(A)及(B)分的調配比率雖無特殊限制,惟通常可舉例如,相對於上述(A)成分100重量分,上述(B)成分為50~2000重量分,較佳為70~1000重量分,更佳為100~500重量分的比率。透過滿足上述比率,可以更有效地使西洛他唑的緩釋性提高,而且難以受到飲食對於釋放特性所造成的影響。
本發明之緩釋性製劑中,有關上述(B)成分的濃度,雖只要以上述(A)及(B)成分的調配比率和,上述(A)成分之調配量為基礎適當地設定即可,惟可例示為例如,相對於該製劑中所含有之蠟基質粒子的總量為30~95重量%,較佳為40~90重量%,更佳為50~80重量%。
此外,本發明之緩釋性製劑中所含有的蠟基質粒子除了上述(A)及(B)成分以外,亦可含有(C)羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等之水溶性纖維素衍生物(水溶性纖維素醚)。其等當中以羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素為佳,更佳為羥丙基甲基纖維素。這些水溶性纖維素衍生物可以單獨使用1種,或組合2種以上來使用。像這樣地進一步調配水溶性纖維素衍生物,一方面可藉以確保緩釋性,同時可以使其具備高生物學利用能。在本發明之緩釋性製劑中調配水溶性纖維素衍生物時,其調配量可以例示為例如,相對
於該製劑中所含有之蠟基質粒子的總量,水溶性纖維素衍生物為1~15重量%,較佳為2~12重量%,更佳為2~10重量%。
另外,本發明之緩釋性製劑中也可以進一步適量地配合界面活性劑。關於可以配合的界面活性劑係與前述「第1項含藥物蠟基質粒子之製造方法」的內容相同。
此外,本發明之緩釋性製劑中也可以調配適當量的其他水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子等之高分子物質。關於這些高分子物質的具體例也是和前述「第1項 含藥物蠟基質粒子之製造方法」的內容相同。
另外,除以上所述之外,本發明之緩釋性製劑中也可以調配適當量之非活性粉末、離子交換樹脂、可溶化劑、可塑劑、稀釋劑、甘味劑、潤滑劑、賦形劑或填充劑、酵素阻斷劑、抗黏著劑、抗凝固劑、消泡劑、結合劑、pH調整劑或緩衝劑、螯合劑、凝析劑、吸收促進劑、香料減感劑、矯味劑、保存劑、抗氧化劑、防止結凍劑、著色劑、不透明化劑、冷卻劑、溶劑、濃厚劑、崩壞劑等。關於這些添加劑的具體例也是和前述「第1項 含藥物蠟基質粒子之製造方法」的內容相同。
再者,關於上述(A)及(B)成分以外的配合成分,可以和上述(A)及(B)成分一起包含在蠟基質粒子中,也可以藉由和含有(A)及(B)成分之蠟基質粒子混合的方式來調配。
例如,上述之添加劑當中,關於化學性或不顯示生物
學活性的非活性粉末,亦可以在附著成被覆著含有上述(A)及(B)成分之蠟基質粒子的表面的形態下含有。由此種非活性粉末所形成之蠟基質粒子的表面被覆,在為了生成西洛他唑的結晶而進行加熱處理時,會發揮抑制粒子彼此間發生凝集的功用。
具體而言,上述非活性粉末可以例示如滑石;輕質矽酸酐;氧化鈦;羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素等之纖維素系聚合物;果糖、糖精、粉糖等之糖類等。這些非活性粉末可以單獨使用1種,也可以任意地組合2種以上來使用。關於上述非活性粉末的平均粒徑雖無特殊限制,惟通常希望在例如,10μm以下,以7~10μm較佳。關於相關的非活性粉末之平均粒徑,在粉末粒徑的測定上可以依照一般所使用的方法來測定。
非活性粉末的附著量雖無特殊限制,惟可例示如,相對於含有(A)及(B)成分之蠟蠟基質粒子100重量分,該非活性粉末以總量計佔有0.5~15重量分,較佳為1~10重量分,更佳為2~10重量分的量。
本發明之緩釋性製劑中所含有的粒子以,將上述(A)成分、(B)成分及依需要而以預定量混合之其他成分予以加熱,獲得熔融混合物,再將其調節成預定大小的粒徑並使其固化而製造成的粒子為宜。更合適者可以舉例如,用上述(A)成分、(B)成分及依需要而添加的其他成分,以前述「第1項含藥物蠟基質粒子之製造方法」所記載的方法調製成者
作為本發明之緩釋性製劑中所含有的粒子。
本發明之緩釋性製劑中所含有的蠟基質粒子,其平均粒徑為40~200μm。較佳為50~150μm,更佳為60~130μm。具備這樣的平均粒徑,而且含有上述(A)及(B)成分的組合,使得西洛他唑可以實現所需的緩釋性,減輕因飲食對西洛他唑之釋放特性所造成的影響。再者,此處所稱的平均粒徑係指50%累積徑,亦即,在粒度分布圖中,從0μm起積分到體積為50%時之粒徑,係以利用雷射繞射.散射法的粒度分布測定機測定而得之數值。
本發明之緩釋性製劑中所含有的蠟基質粒子因含有上述(A)及(B)成分,且具備上述平均粒徑,故而可以具備優良的緩釋性。關於本發明之緩釋性製劑中所含有的粒子之緩釋性本身,雖無特殊限定,惟例如,在第14改正日本藥局方的溶離試驗第2法(Paddle Method)中,當投入相當於15mg量之粒子做為西洛他唑來進行試驗時,較佳為2小時後之溶離率為20%~35%,6小時後之溶離率為40~60%,12小時後之溶離率為60~80%,以及18小時後之溶離率為60~90%;更希望的是,較佳為2小時後的溶離率為25%~35%,6小時後之溶離率為45~60%,12小時後之溶離率為60~80%,以及18小時後之溶離率為65~90%。
本發明之緩釋性製劑雖然可以是含有上述(A)及(B)成分之蠟基質粒子本身的散劑和顆粒劑的形態,惟亦可充填在微膠囊、軟膠囊、硬膠囊中做成膠囊劑的形態。
本發明之緩釋性製劑的投予量係依照醫藥用途、患者
的年齡和性別等而適當地加以設定。
以下將以實施例為基礎詳細說明本發明,惟本發明並不受這些實施例所限制。
使用第2圖所示構造之擠壓機進行蠟基質粒子的製造。擠壓機之構成及其操作條件如下所列。
擠壓機之機型:二軸擠壓機(KEX-25,栗本鉄工所製)
螺桿形狀:輸送螺桿、揉合螺桿、混練螺桿從下流到上流側呈直列相連的形狀
噴嘴:二流體噴嘴
螺桿部長度:約50cm
螺桿旋轉速度:125rpm
噴嘴的吐出孔形狀、孔徑:圓形, 0.5mm
原料在料管內滯留時間:約2分鐘
料管溫度的設定溫度:料管套1a-1為140℃,料管套1a-2為150℃,料管套1a-3及1a-4為160℃
噴氣之溫度及導入速度:約200℃,25L/min
熔融混練物每1個吐出孔的吐出速度:50g/分
粒子形成用腔室內的氣體環境:空氣,約30℃
具體而言,係將茶鹼300g及甘油脂肪酸酯(甘油單山萮酸酯;熔點約75℃)700g混合。一邊以大約50g/min的速度將所獲得之混合原料投入上述擠壓機的供給口,一邊以上述構成及條件的擠壓機進行蠟基質粒子的製造,並從粒子
形成用腔室的蠟基質粒子回收部回收蠟基質粒子。
用顯微鏡觀察所獲得之蠟基質粒子的結果示於第3圖。所得到的蠟基質粒子為真球狀,用雷射繞射式粒度分布計(東日Computer)測定粒度分布時,10%累積徑為37μm,50%累積徑(平均粒徑)為84μm,90%累積徑為165μm,99%累積徑為219μm。
再者,本製造中,在擠壓機內並未辨識到有發生茶鹼析出、液體堵塞等不好的情況。另外,所獲得之蠟基質粒子中的茶鹼含量相對於理論值約為100%。
將茶鹼300g、乙基纖維素10g及甘油脂肪酸酯(甘油單山萮酸酯;熔點約75℃)690g混合作為原料,用所獲得之混合原料,以和上述實施例1相同的條件進行蠟基質粒子之製造。
所製得之蠟基質粒子為真球狀,用雷射繞射式粒度分布計(東日Computer)測定粒度分布時,10%累積徑為43μm,50%累積徑(平均粒徑)為88μm,90%累積徑為160μm,99%累積徑為204μm。
再者,本製造中,在擠壓機內並未辨識到有發生茶鹼析出、液體堵塞等不好的情況。另外,所獲得之蠟基質粒子中的茶鹼含量相對於理論值約為100%。
將茶鹼300g及硬化油(熔點約86℃)700g混合作為原料,用所獲得之混合原料,以和上述實施例1相同的條件進
行蠟基質粒子之製造。
所製得之蠟基質粒子為真球狀,用雷射繞射式粒度分布計(東日Computer)測定粒度分布時,10%累積徑為48μm,50%累積徑(平均粒徑)為96μm,90%累積徑為169μm,99%累積徑為221μm。
再者,本製造中,在擠壓機內並未辨識到有發生茶鹼析出、液體堵塞等不好的情況。另外,所獲得之蠟基質粒子中的茶鹼含量相對於理論值約為100%。
將西洛他唑1350g及二甘油單硬脂酸(Poem J-2081,RIKEN VITAMIN公司製)1710g、五甘油單硬脂酸( A-181E,太陽化學公司製)990g,以及聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25,(Polyvinylpyrrolidone,亦稱),BASF製)450g混合作為原料,用所獲得之混合原料,以和上述實施例1相同的條件進行蠟基質粒子之製造。
所製得之蠟基質粒子為真球狀,用雷射繞射式粒度分布計(東日Computer)測定粒度分布時,50%累積徑(平均粒徑)為90μm。再者,本製造中,在擠壓機內並未辨識到有發生西洛他唑析出、液體堵塞等不好的情況。另外,所獲得之蠟基質粒子中的西洛他唑含量相對於理論值約為100%。
使用第2圖所示構造之擠壓機進行蠟基質粒子的製造。擠壓機之構成及其操作條件如下所列。
擠壓機之機型:二軸擠壓機(KEX-25,栗本鉄工所製)
螺桿形狀:輸送螺桿、揉合螺桿、混練螺桿從下流到上流側呈直列相連的形狀
噴嘴:二流體噴嘴
螺桿部長度:約50cm
螺桿旋轉速度:130rpm
噴嘴的吐出孔形狀、孔徑:圓形, 0.5mm
原料在料管內滯留時間:約2分鐘
料管溫度的設定溫度:料管套1a-1為140℃,料管套1a-2為160℃,料管套1a-3為165℃,以及1a-4為160℃
噴氣之溫度及導入速度:約200℃,25L/min
熔融混練物每1個吐出孔的吐出速度:50g/分
粒子形成用腔室內的氣體環境:空氣,約30℃
具體而言,係將平均粒徑約20μm的西洛他唑240g、二甘油單硬脂酸酯(Poem J-2081,RIKEN VITAMIN公司製)348g及三甘油半山萮酸酯(TR-HB,RIKEN VITAMIN)12g混合。一邊以大約50g/min的速度將所製得之混合原料投入上述擠壓機的供給口,一邊以上述構成及條件的擠壓機進行蠟基質粒子的製造,並從粒子形成用腔室的蠟基質粒子回收部回收蠟基質粒子。
所到之蠟基質粒子附著性強,藉添加.混合滑石14.8g使流動性獲得改善,並通過篩孔355μm的篩。接著,以50℃對經過整粒的基質粒子施以16小時的加熱處理。
用光學顯微鏡觀察所獲得之蠟基質粒子時,可以確認生成了10μm以下的西洛他唑結晶。而且,所得到的蠟基質
粒子為真球狀,用雷射繞射式粒度分布計(東日Computer)測定平均粒徑(50%累積徑)時,得到92μm的結果。再者,本製造中,在擠壓機內並未辨識到有發生西洛他唑析出、液體堵塞等不好的情況。
混合平均粒徑約20μm的西洛他唑240g、二甘油單硬脂酸酯(Poem J-2081,RIKEN VITAMIN公司製)336g及三甘油半山萮酸酯(TR-HB,RIKEN VITAMIN)24g,用所獲得之混合原料,以和上述實施例5相同的條件進行蠟基質粒子的製造。
用光學顯微鏡觀察所獲得之蠟基質粒子時,可以確認生成了10μm以下的西洛他唑結晶,而且,該蠟基質粒子為真球狀,用雷射繞射式粒度分布計(東日Computer)測定其平均粒徑(50%累積徑)時,得到93μm的結果。再者,本製造中,在擠壓機內並未辨識到有發生西洛他唑析出、液體堵塞等不好的情況。
混合平均粒徑約20μm的西洛他唑240g、二甘油單硬脂酸酯(Poem J-2081,RIKEN VITAMIN公司製)324g及三甘油半山萮酸酯(TR-HB,RIKEN VITAMIN)36g,用所獲得之混合原料,以和上述實施例5相同的條件進行蠟基質粒子的製造。
用光學顯微鏡觀察所獲得之蠟基質粒子時,可以確認生成了10μm以下的西洛他唑結晶,而且,該蠟基質粒子為
真球狀,用雷射繞射式粒度分布計(東日Computer)測定其平均粒徑(50%累積徑)時,得到91μm的結果。再者,本製造中,在擠壓機內並未辨識到有發生西洛他唑析出、液體堵塞等不好的情況。
混合平均粒徑約20μm的西洛他唑240g、二甘油單硬脂酸酯(Poem J-2081,RIKEN VITAMIN公司製)234g、三甘油半山萮酸酯(TR-HB,RIKEN VITAMIN)24g及甘油山萮酸酯(Poem B-100,RIKEN VITAMIN)102g,用所獲得之混合原料,以和上述實施例5相同的條件進行蠟基質粒子的製造。
用光學顯微鏡觀察所獲得之蠟基質粒子時,可以確認生成了10μm以下的西洛他唑結晶,而且,該蠟基質粒子為真球狀,用雷射繞射式粒度分布計(東日Computer)測定其平均粒徑(50%累積徑)時,得到79μm的結果。再者,本製造中,在擠壓機內並未辨識到有發生西洛他唑析出、液體堵塞等不好的情況。
混合平均粒徑約20μm的西洛他唑240g、二甘油單硬脂酸酯(Poem J-2081V,RIKEN VITAMIN公司製)222g、三甘油半山萮酸酯(TR-HB,RIKEN VITAMIN)24g及甘油山萮酸酯(Poem B-100,RIKEN VITAMIN)96g,用所獲得之混合原料,以和上述實施例5相同的條件進行蠟基質粒子的製造。但是,料管溫度設定成1a-1為120℃,1a-2為185℃,1a-3為185℃,1a-4為185℃;噴氣約200℃,50L/min;熔融混合物
每一個吐出孔的吐出速度為118g/分。將12.6g的滑石添加到所製得的粒子314g中並予以混合,在50℃進行16小時的加熱處理。接著,用篩孔350μm的篩子進行整粒。
用光學顯微鏡觀察所獲得之蠟基質粒子時,可以確認並沒有大於10μm的粒子徑之西洛他唑結晶。而且,所製得之蠟基質粒子為真球狀,用雷射繞射式粒度分布計(東日Computer)測定其平均粒徑(50%累積徑)時,得到約77μm的結果。再者,本製造中,在擠壓機內並未辨識到有發生西洛他唑析出、液體堵塞等不好的情況。
混合平均粒徑約20μm的西洛他唑240g、二甘油單硬脂酸酯(Poem J-2081V,RIKEN VITAMIN公司製)210g、三甘油半山萮酸酯(TR-HB,RIKEN VITAMIN)24g、甘油山萮酸酯(Poem B-100,RIKEN VITAMIN)90g及羥丙基甲基纖維素(TC-5E,信越化學)36g。用所獲得之混合原料,以和上述實施例5相同的條件進行蠟基質粒子的製造。但是,料管溫度設定成1a-1為120℃,1a-2為185℃,1a-3為185℃,1a-4為185℃;噴氣約200℃,40L/min;熔融混合物每一個吐出孔的吐出速度為175g/分。將14.1g的滑石添加到所製得的粒子353g中並予以混合,在50℃進行16小時的加熱處理。接著,用篩孔350μm的篩子進行整粒。
用光學顯微鏡觀察所獲得之蠟基質粒子時,可以確認並沒有大於10μm的粒子徑之西洛他唑結晶。而且,所製得之蠟基質粒子為真球狀,用雷射繞射式粒度分布計(東日
Computer)測定其平均粒徑(50%累積徑)時,得到約104μm的結果。再者,本製造中,在擠壓機內並未辨識到有發生西洛他唑析出、液體堵塞等不好的情況。
混合平均粒徑約20μm的西洛他唑240g、二甘油單硬脂酸酯(Poem J-2081V,RIKEN VITAMIN公司製)198g、三甘油半山萮酸酯(TR-HB,RIKEN VITAMIN)24g、甘油山萮酸酯(Poem B-100,RIKEN VITAMIN)84g及羥丙基甲基纖維素(TC-5E,信越化學)54g。用所獲得之混合原料,以和上述實施例5相同的條件進行蠟基質粒子的製造。但是,料管溫度設定成1a-1為120℃,1a-2為185℃,1a-3為185℃,1a-4為185℃;噴氣約200℃,50L/min;熔融混合物每一個吐出孔的吐出速度為120g/分。將10.7g的滑石添加到所製得的粒子267g中並予以混合,在50℃進行16小時的加熱處理。接著,用篩孔350μm的篩子進行整粒。
用光學顯微鏡觀察所獲得之蠟基質粒子時,可以確認並沒有大於10μm的粒子徑之西洛他唑結晶。而且,所製得之蠟基質粒子為真球狀,用雷射繞射式粒度分布計(東日Computer)測定其平均粒徑(50%累積徑)時,得到約93μm的結果。再者,本製造中,在擠壓機內並未辨識到有發生西洛他唑析出、液體堵塞等不好的情況。
混合平均粒徑約20μm的西洛他唑240g、二甘油單硬脂酸酯(Poem J-2081V,RIKEN VITAMIN公司製)222g、三甘
油半山萮酸酯(TR-HB,RIKEN VITAMIN)24g及羥丙基甲基纖維素(TC-5E,信越化學)60g。用所獲得之混合原料,以和上述實施例5相同的條件進行蠟基質粒子的製造。但是,料管溫度設定成1a-1為130℃,1a-2為165℃,1a-3為175℃,1a-4為170℃;噴氣約200℃,50L/min;熔融混合物每一個吐出孔的吐出速度為140g/分。將12.8g的滑石添加到所製得的粒子320g中並予以混合,在50℃進行16小時的加熱處理。接著,用篩孔350μm的篩子進行整粒。
用光學顯微鏡觀察所獲得之蠟基質粒子時,可以確認並沒有大於10μm的粒子徑之西洛他唑結晶。而且,所製得之蠟基質粒子為真球狀,用雷射繞射式粒度分布計(東日Computer)測定其平均粒徑(50%累積徑)時,得到約98μm的結果。再者,本製造中,在擠壓機內並未辨識到有發生西洛他唑析出、液體堵塞等不好的情況。
混合平均粒徑約20μm的西洛他唑240g、二甘油單硬脂酸酯(Poem J-2081V,RIKEN VITAMIN公司製)228g、三甘油半山萮酸酯(TR-HB,RIKEN VITAMIN)48g、甘油山萮酸酯(Poem B-100,RIKEN VITAMIN)60g及羧乙烯聚合物(Carboxy Vinyl Polymer,Carbopol 974P)24g。用所獲得之混合原料,以和上述實施例5相同的條件進行蠟基質粒子的製造。但是,料管溫度設定成1a-1為120℃,1a-2為185℃,1a-3為185℃,1a-4為185℃;噴氣約200℃,45L/min;熔融混合物每一個吐出孔的吐出速度為128g/min。將15.4g的滑石添
加到所製得的粒子384g中並予以混合,在50℃進行16小時的加熱處理。接著,用篩孔350μm的篩子進行整粒。
用光學顯微鏡觀察所獲得之蠟基質粒子時,可以確認並沒有大於10μm的粒子徑之西洛他唑結晶。而且,所製得之蠟基質粒子為真球狀,用雷射繞射式粒度分布計(東日Computer)測定其平均粒徑(50%累積徑)時,得到約135μm的結果。再者,本製造中,在擠壓機內並未辨識到有發生西洛他唑析出、液體堵塞等不好的情況。
進一步將輕質矽酸酐(Adsolider 101/YKF)1.0g混合到在實施例13所製得之蠟基質粒子260,再將所獲得的混合物261mg填充到硬膠囊中,製成膠囊劑。
將西洛他唑1350g、Poem J-2081(二甘油單硬脂酸酯,RIKEN VITAMIN公司製)1710g、A-181E(五甘油單硬脂酸,太陽化學公司製)990g及(Kollidon 25,(Polyvinylpyrrolidone,聚乙烯吡咯烷酮),BASF製)450g添加到密閉式附襯套攪拌桶內,一邊加熱到150℃一邊進行混練,調製透明的熔融液。利用加壓的方式將該熔融混練液從桶內送液至旋轉盤式噴霧冷卻器(直徑2.5m)。從攪拌桶起到旋轉盤為止的配管約60cm,雖以電熱帶(ribbon heater)加熱到約150℃,但是西洛他唑在配管途中析出而發生配管堵的情形,以致於不能噴霧。從這個結果可以確認,以本比較例1的方法,即使使用和實施例4相同的原料成分,還是
無法製造蠟基質粒子。
使用西洛他唑1000g、Poem J-2081(二甘油單硬脂酸酯,RIKEN VITAMIN公司製)1800g、(Kollidon 25,(Polyvinylpyrrolidone,聚乙烯吡咯烷酮),BASF製)450g及No.621G(甘油檸檬酸單硬脂酸,太陽化學公司製)800g,在和上述比較例相同的條件下,調製熔融液,送液至噴霧冷卻器,利用旋轉盤進行噴霧冷卻造粒。其結果,僅獲得一點點蠟基質粒子。但是,在攪拌桶的液體接觸面、軸桿部及配管內都有西洛他唑的結晶析出。而且,所製得之蠟基質粒子中的西洛他唑含量相對於理論值是45%。
用實施例5~8的蠟基質粒子對西洛他唑釋放特性進行評估。具體地說,是用相當於15mg西洛他唑含量的蠟基質粒子(實施例5~8),以1重量%之聚山梨糖醇酯80水溶液900mL作為溶離液,依照日本藥局方第14改正 溶離試驗法第2法攪棒法(paddle method),以攪棒轉數75rpm進行溶離試驗,經時地測定(257nm及325nm之二波長測定)溶離液中所溶離出之西洛他唑的量,求出從蠟基質粒子溶離出的西洛他唑之比例(溶離率)(%)。
所得到的結果示於第4圖。從該結果可以確認,實施例5~8的蠟基質粒子,無論那一個都顯示出作為緩釋性製劑之理想的溶離舉動。
將相當於100mg西洛他唑含量的實施例6或實施例8之蠟基質粒子充填到明膠膠囊內,對3隻比格魯犬施以空腹下或食後之該明膠膠囊1個的經口投予,進行經時的採血以測定血中西洛他唑濃度。另外,同樣地經口投予市售的普達錠(Pletaal Tablets,含有相當於100mg西洛他唑、結晶纖維素、玉蜀黍澱粉、羧甲基纖維素鈣(Carmellose calcium)、羥丙基甲基纖維素以及硬脂酸鎂)(速放錠),並進行經時採血以測定血中西洛他唑濃度。所得到之血中濃度推移的比較示於第5圖,而所算出之藥物動態參數則示於表1。
速放錠的情形中,在空腹下投予和食後投予時,Cmax及AUC差異很大,相當受到飲食的影響。另一方面,實施例6或8的蠟基質粒子的情形中,在空腹下投予和食後投予時,Cmax及AUC的差異不大,可以確認其不易受到飲食的影響。
AUCt:血中濃度時間曲線下面積(梯形法)
AUC∞:到無限大時間為止之血中濃度時間曲線下面積
Cmax:最高血中濃度
Tmax:到達最高血中濃度的時間
MRTt:平均滯留時間
將相當於100mg西洛他唑含量之實施例10或13的蠟基質粒子充填到明膠膠囊中,對3隻比格魯犬施以食後之該明膠膠囊1個的經口投予,經時地進行採血以測定血中西洛他唑濃度。從所得到之血中西洛他唑濃度算出來之藥物動態參數示於表2。
從該結果可以確認,實施例10及13的蠟基質粒子,無論何者皆顯示出做為緩釋性製劑之極佳的溶離舉動。從這個結果可以明瞭,除了西洛他唑結晶以及甘油脂肪酸酯及/或聚甘油脂肪酸酯以外,透過配合羥丙基甲基纖維素,可以更有效地實現對於緩釋性製劑所要求之溶離舉動。
AUCt:血中濃度時間曲線下面積(梯形法)
AUC∞:到無限大時間為止之血中濃度時間曲線下面積
Cmax:最高血中濃度
Tmax:到達最高血中濃度的時間
MRTt:平均滯留時間
1‧‧‧料管
1a 1a-1,1a-2,1a-3及1a-4‧‧‧可控制溫度的料管套
2‧‧‧供給口
3‧‧‧出口模具部
4‧‧‧螺桿
5‧‧‧噴嘴
5a‧‧‧加熱機構
5b‧‧‧吐出孔
6‧‧‧粒子形成用腔室
6a‧‧‧蠟基質粒子回收部
7‧‧‧排氣機構
7a‧‧‧排氣扇
7b‧‧‧回收部
10‧‧‧從噴嘴之吐出孔5b被吐出來的蠟基質粒子
【第1圖】就含藥物蠟基質粒子製造用擠壓機之一例,取其一部分加以表示之側面圖。
【第2圖】具有粒子形成用腔室的形態之含藥物蠟基質粒子製造用擠壓機的一個例子之側面圖。
【第3圖】用顯微鏡觀察在實施例1所製得之蠟基質粒子的結果(顯微鏡照片)。圖中所示的橫條為200μm。
【第4圖】試驗例1中所測定之蠟基質粒子(實施例5~8)的溶離特性示意圖。
【第5圖】試驗例2中所測定之蠟基質粒子(實施例6及8),以及速放錠的平均血中西洛他唑濃度之經時變化示意圖。
1‧‧‧料管
1a 1a-1,1a-2,1a-3及1a-4‧‧‧可控制溫度的料管套
2‧‧‧供給口
3‧‧‧出口模具部
4‧‧‧螺桿
5‧‧‧噴嘴
5a‧‧‧加熱機構
Claims (19)
- 一種緩釋性製劑,其特徵在於包含:含有(A)平均粒徑10μm以下之西洛他唑結晶及(B)甘油脂肪酸酯及/或聚甘油脂肪酸酯的粒子,於此調配比率為相對於(A)100重量分,(B)為100~500重量分,且該粒子之平均粒徑為40~200μm。
- 如申請專利範圍第1項之緩釋性製劑,其包含粒徑為10μm以下之前述(A)西洛他唑結晶。
- 如申請專利範圍第1項之緩釋性製劑,其相對於緩釋性製劑中之前述粒子總量,含有(A)西洛他唑結晶5~60重量%及(B)甘油脂肪酸酯及/或聚甘油脂肪酸酯30~95重量%。
- 如申請專利範圍第1項之緩釋性製劑,其進一步包含水溶性纖維素衍生物。
- 如申請專利範圍第4項之緩釋性製劑,其中該水溶性纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素。
- 如申請專利範圍第4項之緩釋性製劑,其相對於緩釋性製劑總量,含有總量為1~15重量%的水溶性纖維素衍生物。
- 如申請專利範圍第5項之緩釋性製劑,其相對於緩釋性製劑的總量,含有1~15重量%的羥丙基甲基纖維素衍生物。
- 如申請專利範圍第1項之緩釋性製劑,其中前述粒子係藉由使(A)西洛他唑及(B)甘油脂肪酸酯及/或聚甘油脂 肪酸酯之熔融混合物固化而調製成之粒子。
- 如申請專利範圍第1項之緩釋性製劑,其中前述粒子的表面上附著有非活性粉末。
- 如申請專利範圍第9項之緩釋性製劑,其中前述非活性粉末係選自於由滑石、輕質矽酸酐、氧化鈦及纖維素系聚合物所構成群組中之至少1種物質。
- 如申請專利範圍第1項之緩釋性製劑,其中前述(B)成分係選自於由甘油硬脂酸酯、聚甘油硬脂酸酯、甘油山萮酸酯及聚甘油山萮酸酯所構成群組中之至少一種成分。
- 如申請專利範圍第1項記載之緩釋性製劑,其中前述(B)成分係選自於由山萮酸甘油酯、二甘油硬脂酸酯及三甘油半山萮酸酯所構成群組中之至少1種成分。
- 如申請專利範圍第1項之緩釋性製劑,其係經由以下步驟(i)及(ii)所製成:(i)將(A)西洛他唑及(B)甘油脂肪酸酯及/或聚甘油脂肪酸酯,以相對於(A)100重量分,(B)為100~500重量分之比率,供給至料管及模具的溫度已設定在前述(B)成分之熔點以上溫度的擠壓機;及(ii)一邊在前述擠壓機內進行前述(A)及(B)成分的熔融混練,一邊從直接裝配在設於前述擠壓機之料管前端的模具部之噴嘴,將經過熔融混練之前述(A)及(B)成分的混合物噴霧吐出至溫度未達前述(B)成分之熔點的氣體環境中以成形為粒子狀。
- 如申請專利範圍第13項之緩釋性製劑,其在前述步驟(i) 中,除前述(A)及(B)成分外,進一步供給(C)水溶性纖維素衍生物。
- 如申請專利範圍第14項之緩釋性製劑,其係進一步經過(iii)於40~55℃之溫度條件下對於前述步驟(ii)所製得粒子施行加熱處理的步驟製造而成者。
- 如申請專利範圍第13項之緩釋性製劑,其係在前述步驟(iii)中進一步包含:於加熱處理之前,使前述步驟(ii)所製得之粒子表面附著非活性粉末的步驟。
- 一種如申請專利範圍第1項之緩釋性製劑的製造方法,包含以下步驟:(i)將(A)西洛他唑及(B)甘油脂肪酸酯及/或聚甘油脂肪酸酯,以相對於(A)100重量分,(B)為100~500重量分之比率,供給至料管及模具的溫度已設定在前述(B)成分之熔點以上溫度的擠壓機;及(ii)一邊在前述擠壓機內進行前述(A)及(B)成分的熔融混練,一邊從直接裝配在設於前述擠壓機之料管前端的模具部之噴嘴,將經過熔融混練之前述(A)及(B)成分的混合物噴霧吐出至溫度未達前述(B)成分之熔點的氣體環境中以成形為粒子狀。
- 如申請專利範圍第17項之製造方法,其進一步包含:(iii)於40~55℃之溫度條件下,對於前述步驟(ii)所製得之粒子施行加熱處理的步驟。
- 如申請專利範圍第18項之製造方法,其中前述步驟(iii)係於使前述步驟(ii)所製得之粒子表面上附著非活性粉 末後,在40~55℃之溫度條件下施行加熱處理的步驟。
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CN102458236B (zh) | 2009-04-28 | 2016-01-27 | 普罗秋斯数字健康公司 | 高可靠性的可摄入事件标记器及其使用方法 |
JP2013504615A (ja) * | 2009-09-23 | 2013-02-07 | コリア ユナイテッド ファーム,インク | 溶出率向上と副作用発現が最小化されたシルロスタゾール徐放錠 |
KR20170121299A (ko) | 2010-04-07 | 2017-11-01 | 프로테우스 디지털 헬스, 인코포레이티드 | 소형의 섭취가능한 장치 |
JP2014504902A (ja) | 2010-11-22 | 2014-02-27 | プロテウス デジタル ヘルス, インコーポレイテッド | 医薬品を有する摂取可能なデバイス |
WO2015112603A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
KR102221655B1 (ko) * | 2012-10-18 | 2021-03-03 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 카로티노이드를 포함하는 비들렛 |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
TWI659994B (zh) | 2013-01-29 | 2019-05-21 | 美商普羅托斯數位健康公司 | 高度可膨脹之聚合型薄膜及包含彼之組成物 |
TWI615157B (zh) * | 2013-02-06 | 2018-02-21 | 大塚製藥股份有限公司 | 包括不定形西洛他唑的固體分散劑 |
JP6243642B2 (ja) * | 2013-07-02 | 2017-12-06 | 三菱瓦斯化学株式会社 | ピロロキノリンキノン類を含む分散液 |
US9796576B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-10-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Container with electronically controlled interlock |
JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
JP6078514B2 (ja) * | 2014-10-30 | 2017-02-08 | コリア ユナイテッド ファーム,インク | 溶出率向上と副作用発現が最小化されたシルロスタゾール徐放錠 |
US11051543B2 (en) * | 2015-07-21 | 2021-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. | Alginate on adhesive bilayer laminate film |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US20170113977A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Agra Holdings LLC | Urea particles, methods of manufacture, and uses |
JP6647902B2 (ja) * | 2015-10-30 | 2020-02-14 | 株式会社ファンケル | 徐放性顆粒剤 |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
KR20180126582A (ko) | 2016-04-01 | 2018-11-27 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물 |
KR102215238B1 (ko) | 2016-07-22 | 2021-02-22 | 프로테우스 디지털 헬스, 인코포레이티드 | 섭취 가능한 이벤트 마커의 전자기 감지 및 검출 |
IL265827B2 (en) | 2016-10-26 | 2023-03-01 | Proteus Digital Health Inc | Methods for producing capsules with ingestible event markers |
WO2018119323A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Xenamed Corp. | Droxidopa compositions and methods |
FR3078630B1 (fr) * | 2018-03-08 | 2021-05-14 | Karim Ioualalen | Mode de formulation sous forme de solide divise hydrophobe |
FR3079146B1 (fr) * | 2018-03-23 | 2020-04-17 | Karim Ioualalen | Formulation gastroprotectrice de complexes d’enzymes permettant de restaurer la fonction digestive. |
WO2023145871A1 (ja) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | 住友精化株式会社 | 製剤用組成物の製造方法及び製剤の製造方法 |
WO2023145869A1 (ja) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | 住友精化株式会社 | 製剤用組成物の製造方法及び製剤の製造方法 |
KR102418283B1 (ko) * | 2022-02-14 | 2022-07-07 | 주식회사 성운테크 | 냉각과 여과를 거쳐 순도가 높은 윤활 파우더를 생산할 수 있는 윤활 파우더 생산시스템 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL31756C (zh) * | 1962-04-26 | |||
US4092089A (en) * | 1974-04-06 | 1978-05-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Apparatus for the preparation of melt-sprayed spherical phenacetin granules |
JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
JP2973751B2 (ja) | 1991-12-04 | 1999-11-08 | 大正製薬株式会社 | 矯味経口組成物の製造方法 |
EP0665010B1 (en) | 1992-10-16 | 2002-09-11 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Method of manufacturing wax matrices |
DE4446467A1 (de) | 1994-12-23 | 1996-06-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von linsenförmigen Tabletten durch Schmelzkalandrierung |
JP3799093B2 (ja) * | 1995-01-10 | 2006-07-19 | 大塚製薬株式会社 | 樹脂粒状物およびこれを含有する医療製剤 |
DE19629753A1 (de) | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
EG23951A (en) * | 1999-03-25 | 2008-01-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Cilostazol preparation |
JP4748839B2 (ja) | 1999-03-25 | 2011-08-17 | 大塚製薬株式会社 | シロスタゾール製剤 |
JP4310605B2 (ja) * | 2001-05-25 | 2009-08-12 | 大塚製薬株式会社 | 医薬用組成物 |
AU2004251541B2 (en) * | 2003-06-27 | 2010-03-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained drug-release particles and process for producing the same |
US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
CN1889932A (zh) * | 2003-12-04 | 2007-01-03 | 辉瑞产品公司 | 制备药用多颗粒的方法 |
US20100298602A1 (en) * | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Systems and methods for microfluidic crystallization |
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