TWI615157B - 包括不定形西洛他唑的固體分散劑 - Google Patents
包括不定形西洛他唑的固體分散劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI615157B TWI615157B TW103103097A TW103103097A TWI615157B TW I615157 B TWI615157 B TW I615157B TW 103103097 A TW103103097 A TW 103103097A TW 103103097 A TW103103097 A TW 103103097A TW I615157 B TWI615157 B TW I615157B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cilostazol
- solid dispersant
- methacrylic acid
- acid copolymer
- powder
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
Abstract
本發明係有關一種包括西洛他唑(cilostazol)與甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L之固體分散劑,其特徵為西洛他唑於經口投予後於胃腸道中保持不定形狀態一段期間。
Description
本發明有關包括不定形西洛他唑(cilostazol)之固體分散劑。詳言之,本發明係有關包括西洛他唑與甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L之固體分散劑;及包括該固體分散劑之醫藥組成物。
此外,本發明亦有關製備該固體分散劑之方法,及包括該固體分散劑之醫藥組成物。
西洛他唑係如下文式(1)所示之6-[4-(1-環己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氫喹啉酮,其展現對血小板凝集之高度抑制作用以及對磷酸二酯酶之抑制作用、抗潰瘍活性、降血出作用、消炎作用等(專利文獻1),因此於臨床上被廣泛用作為治療由例如潰瘍、疼痛與寒冷之慢性動脈阻塞引起的各種缺血性症狀之藥物。又,西洛他唑已被另行認定作為具有預防經腦梗塞(cerebral infrarction)(心因性腦梗塞除外)治療後復發的跡象之藥劑。
所謂Pletaal® OD錠劑50mg、Pletaal® OD錠劑100mg之西洛他唑錠劑,與Pletaal®粉劑20%[大塚製藥有限公司(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.)]已經上市銷售。
通常,就成人而言,係一天經口投予西洛他唑兩次,惟因為此藥物之主要對象為年長病患,且有必要減少例如頭痛等副作用之進展,因此期望開發出甚至經由一次給藥,即可歷時長時間而被腸道慢慢吸收之新穎之緩釋型西洛他唑製劑。此外,因為西洛他唑易受食物影響,舉例而言,餐後投予西洛他唑之Cmax及AUC分別較空腹投予高2.3及1.4倍,因此亦期望新穎之西洛他唑製劑幾乎不受食物影響。
為了達成開發此類緩釋型製劑之目的,已經出現改善難溶性藥物西洛他唑於下胃腸道中之釋放控制及吸收之種種研究(專利文獻2至5)。
為了改善難溶性藥物之溶解及吸收,一般而言,係使用例如微粒化(奈米粒化)、以界面活性劑與油之增溶等各種方式,以及固體分散劑法。
進行固體分散劑法時,係將藥物分散於惰性賦形劑中,許多情形下,藥物呈不定形狀態存在於固體分散劑中。因此,固體分散劑法常用作為製造不定形藥物之初始方法。至於製備固體分散劑的方法,已知若干方法,例如,共沉澱法、噴霧乾燥法、熱熔法、與熱熔擠出法。就該發明所屬領域中具有通常知識者而言,其中最常用之方法為噴霧乾燥法,而很少使用其他方法。
專利文獻6揭示將難溶性化合物分散於不溶於水之離子性聚
合物例如Eudragit®中,俾使難溶性化合物之粉末可穩定呈不定形物質。及,專利文獻7揭示製備包括不定形化合物之固體分散劑之方法,該方法係利用使被稱為HEP之極難溶之咪唑啶衍生物與乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hypromellose acetate succinate,HPMC-AS)共沉澱或熱熔擠出。
一般而言,呈不定形狀態之化合物對水不穩定。特別是,已知呈不定形狀態之高結晶性化合物係由於吸收水分或懸浮於水中容易結晶化而不穩定。因此,在製劑為,例如,經口投予後長時間停留於胃腸道中之緩釋型製劑時,於體內欲抑制含有此類不定形化合物的製劑之結晶化乃極大挑戰。
西洛他唑在水中之溶解性極低,且具高結晶性,因此欲製備包括穩定不定形西洛他唑之固體分散劑非常困難。即使透過在方法或配方下一番功夫可成功製備包括不定形西洛他唑之固體分散劑,惟懸浮於水中時,西洛他唑將易於形成結晶。因此,難以將不定形西洛他唑應用於長時間與水接觸之緩釋型製劑。
[專利文獻1]JP 56(1981)-49378 A
[專利文獻2]JP 2011-520774 A
[專利參考文獻3]JP 2001-163769 A
[專利文獻4]WO 2007/072908
[專利文獻5]JP 2011-500511 A
[專利文獻6]JP 2000-095708 A
[專利文獻7]JP 2010-526848 A
本發明之目的在於提供一種包括西洛他唑之固體分散劑,其特徵為於水中具極低溶解度及高結晶性之西洛他唑,於經口投予後,於胃腸道中保持不定形狀態一段期間。
本發明人等經密集研究發現,經由熱熔或熱熔擠出西洛他唑與甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L之混合物(為呈既定比例之腸溶性聚合物),得以製備包括於水性懸浮液中可保持穩定不定形狀態之西洛他唑之固體分散劑(擠出物)。根據此新發現,遂完成本發明。
本發明提供如下述[1]至[10]中所示之醫藥組成物及其用途。
[1]一種包括(i)西洛他唑與(ii)甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L之固體分散劑,其中西洛他唑呈不定形狀態分散於甲基丙烯酸共聚物中。
[2]如[1]所述之固體分散劑,係利用熱熔或熱熔擠出所製備者。
[3]如[2]所述之固體分散劑,係利用熱熔擠出所製備者。
[4]如[1]至[3]中任一項所述之固體分散劑,其中(i)西洛他唑與(ii)甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L以重量計之比例係1:0.5至1:3。
[5]如[1]至[3]中任一項所述之固體分散劑,其中(i)西洛他唑與(ii)甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L以重量計之比例係1:1至1:3。
[6]如[1]至[5]中任一項所述之固體分散劑,其中(ii)甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L係甲基丙烯酸共聚物S。
[7]如[1]至[5]中任一項所述之固體分散劑,其中(ii)甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L係甲基丙烯酸共聚物L。
[8]一種醫藥組成物,其包括[1]至[7]中任一項所述之固體分散劑。
[9]一種口服製劑,其包括[8]所述之醫藥組成物。
[10]一種製備固體分散劑之方法,該方法包括熱熔或熱熔擠出(i)西洛他唑與(ii)甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L,然後冷卻與研磨該擠出之產物。
本固體分散劑中之西洛他唑可穩定保持於不定形狀態,且即使當固體分散劑懸浮於水中時,所含之西洛他唑全部或大部分可保持於不定形狀態至少24小時。從而,可預期於經口投予後,本固體分散劑中之西洛他唑於胃腸道中長時間保持不定形狀態。
此外,由於本固體分散劑包括腸溶性聚合物之甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L,因而具有非常強的抗酸性。此
特性使得該固體分散劑於胃中不溶解,但於高pH範圍之小腸下半段中溶解,於此經由甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L之迅速溶解而同時溶析出西洛他唑。結果,本固體分散劑被預期使西洛他唑溶於胃腸道之下半段及改善西洛他唑之吸收。
第1圖表示評估由熱熔擠出西洛他唑與甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit® S 100)所製備的固體分散劑於水性懸浮液中之穩定性之粉末X光繞射分析結果。粉末X光繞射之最高圖譜顯示使用經噴射研磨之西洛他唑晶體之粉末X光繞射結果;粉末X光繞射之第二高圖譜顯示使用甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit® S 100)之粉末X光繞射結果;粉末X光繞射之第三高圖譜顯示使用實施例3中,比例為1:2之西洛他唑與甲基丙烯酸共聚物S所製備的固體分散劑(<150μm)之粉末X光繞射結果;粉末X光繞射之第四高圖譜顯示使用於製備懸浮液後,呈水性懸浮液且於37℃貯存1小時之實施例3的固體分散劑(<150μm)之粉末X光繞射結果;粉末X光繞射之第五高圖譜顯示使用於製備懸浮液後,呈水性懸浮液且於37℃貯存5小時之實施例3的固體分散劑(<150μm)之粉末X光繞射結果;及粉末X光繞射之最低圖譜顯示使用於製備懸浮液後,呈水性懸浮液且於37℃貯存24小時之實施例3的固體分散劑(<150μm)之粉末X光繞射結果。
第2圖表示評估由熱熔擠出西洛他唑與甲基丙烯酸共聚物L(Eudragit® L 100)所製備的固體分散劑於水性懸浮液中之穩定性之粉末X光繞射分析結果。粉末X光繞射之最高圖譜顯示使用經
噴射研磨之西洛他唑晶體之粉末X光繞射結果;粉末X光繞射之第二高圖譜顯示使用甲基丙烯酸共聚物L(Eudragit® L 100)之粉末X光繞射結果;粉末X光繞射之第三高圖譜顯示使用實施例5中,比例為1:2之西洛他唑與甲基丙烯酸共聚物L製備的固體分散劑(<150μm)之粉末X光繞射結果;粉末X光繞射之第四高圖譜顯示使用於製備懸浮液後,呈水性懸浮液且於37℃貯存1小時之實施例5的固體分散劑(<150μm)之粉末X光繞射結果;粉末X光繞射之第五高圖譜顯示使用於製備懸浮液後,呈水性懸浮液且於37℃貯存5小時之實施例5的固體分散劑(<150μm)之粉末X光繞射結果;及粉末X光繞射之最低圖譜顯示使用於製備懸浮液後,呈水性懸浮液且於37℃貯存24小時之實施例5的固體分散劑(<150μm)之粉末X光繞射結果。
第3圖表示評估由熱熔擠出西洛他唑與乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(Shin-Etsu AQOAT,AS-HF)所製備的固體分散劑於水性懸浮液中之穩定性之粉末X光繞射分析結果。粉末X光繞射之最高圖譜顯示使用經噴射研磨之西洛他唑晶體之粉末X光繞射結果;粉末X光繞射之第二高圖譜顯示使用乙酸琥珀酸經丙基甲基纖維素(Shin-Etsu AQOAT,AS-HF)之粉末X光繞射結果;粉末X光繞射之第三高圖譜顯示使用比較例3中,比例為1:2之西洛他唑與乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(Shin-Etsu AQOAT,AS-HF)所製備的固體分散劑(<150μm)之粉末X光繞射結果;粉末X光繞射之第四高圖譜顯示使用於製備懸浮液後,呈水性懸浮液且於37℃貯存1小時之比較例3的固體分散劑(<150μm)之粉末X光繞射結果;粉末X光繞射之第五高圖譜顯示使用於製備懸浮液後,
呈水性懸浮液且於37℃貯存5小時之比較例3的固體分散劑(<150μm)之粉末X光繞射結果;及粉末X光繞射之最低圖譜顯示使用於製備懸浮液後,呈水性懸浮液且於37℃貯存24小時之比較例3的固體分散劑(<150μm)之粉末X光繞射結果。
第4圖表示實施例3之固體分散劑(<150μm)於數個pH條件下之溶解圖譜。
第5圖表示實施例1、2與3之各固體分散劑(<150μm)及經噴射研磨之西洛他唑晶體於麥基爾文(McIlvaine)緩衝液(pH 7.4)中之溶解圖譜。
第6圖表示實施例3之固體分散劑(<150μm與250至500μm)及經噴射研磨之西洛他唑晶體於麥基爾文緩衝液(pH 7.4)中之溶解圖譜。
第7圖表示顯示將實施例2與3、和比較例3之各固體分散劑及Pletaal®錠劑投予迷你豬時,西洛他唑血漿濃度之量變折線(profile)圖。
第8圖表示顯示將調配例6之錠劑與Pletaal®錠劑投予狗時,西洛他唑血清濃度之量變曲線圖。
第9圖表示將調配例6、7與8之錠劑及Pletaal®錠劑於含溴化十六烷基三甲基銨之磷酸緩衝液(pH 6.8)中之溶解試驗結果。
西洛他唑可利用,例如,JP-56-49378 A中揭示之方法製備。
本文中所用之甲基丙烯酸共聚物S與甲基丙烯酸共聚物L,例如,EVONIK Industries所提供之Eudragit® S 100與
Eudragit® L 100,分別係眾所周知,二者皆具有由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯所組成之陰離子共聚物結構。甲基丙烯酸共聚物S係由酸與酯以約1:2之比例所組成,甲基丙烯酸共聚物L則由酸與酯以約1:1之比例所組成。二者之平均分子量為約123,000。甲基丙烯酸共聚物S具有於7或更高pH範圍內溶解之性質,及甲基丙烯酸共聚物L則具有於6或更高pH範圍內溶解之性質。由於此pH依賴性質,此二者係以腸溶性被覆劑聞名。
本發明中之"甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L"一詞意指可包含二者或包含其中之一者。又,由於此二者均可產生本發明之特性,因此可以任何比例包含此二成分。
關於本發明之固體分散劑,(i)西洛他唑與(ii)甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L之重量比不受限制,只要該比例為約1:0.1至約1:10即可,惟通常為約1:0.5以上,較佳為約1:1以上,更佳為約1:1至約1:5,又更佳為約1:1至約1:3,及最佳為約1:2。
製備本固體分散劑之方法包括熱熔與熱熔擠出。詳言之,此等方法之特徵為使藥物、聚合物與視需要之賦形劑混合均勻;加熱使混合物熔化;然後予以冷卻。於此等方法中,可使用習知方法與裝置,例如配備熱源之混合器與捏合機。
於熱熔或熱熔擠出法中,可使用於擠出桶(圓筒)中配備螺桿之擠出機(例如,單螺桿擠出機、雙螺桿擠出機等)。於此等擠出機中,雙螺桿擠出機最近成為主流。
擠出機由五個主要部分組成,亦即,進料斗(投入結構)、馬達(調控螺桿之旋轉)、螺桿(用於剪切與移動物料之主要來源)、擠
出桶(藏納螺桿及調控溫度)、及模頭(die)(出口)(調控擠出物之形狀與大小)。
其中,將藥物、聚合物、與視需要之賦形劑經由進料斗投入機器中,適當保持其中之熱熔溫度,然後利用旋轉螺桿使固體混合物熔化而予以均勻捏合。或者,適當時,可於投入機器之前預先混合該等成分。
用於熱熔擠出之聚合物不受限制,只要其係通常用作為醫藥製劑材料之天然或人工聚合物化合物,此外,於自雙螺桿擠出機之模頭排出時,聚合物之功能不消失即可;該等功能包括為pH依賴性聚合物、非pH依賴性聚合物、及水溶性聚合物。於本發明中,使用甲基丙烯酸共聚物及/或甲基丙烯酸共聚物L作為此等聚合物。
於熱熔擠出中,除上述聚合物外,亦可於本文中使用其他賦形劑。此類賦形劑不受限制,只要彼等通常用作為醫藥製劑材料,此外,不損害本固體分散劑之功能即可。
本發明方法中之設定條件,例如壓力、溫度、供應物料粉末速度、模頭直徑、螺桿形狀、及螺桿旋轉速度,係視所用藥物、聚合物與擠出機之類型而定。重要的是結合各個適當條件,以維持加工溫度在藥物與聚合物分解溫度之下,及必須順應所欲產物之特性而修改各個條件。
於熱熔法或熱熔擠出法中,通常必須加熱,使加工溫度超過藥物與聚合物之玻璃轉移溫度。另一方面,從藥物、聚合物與賦形劑分解或變性之穩定性之觀點而言,需要適當設定加熱溫度,一般為200℃以下,較佳為選擇於約180℃以下。
本發明之甚佳聚合物包括甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit® S 100)與甲基丙烯酸共聚物L(Eudragit® L 100),其玻璃轉移溫度非常高,分別為約160℃與約150℃。為了熱熔擠出彼等聚合物,必須將其加熱至超過彼等之玻璃轉移溫度,惟如此高溫可能引起聚合物本身分解。本發明人等實際研究使用甲基丙烯酸共聚物S與甲基丙烯酸共聚物L之熱熔擠出產物之製備,惟單獨擠出甲基丙烯酸共聚物S或甲基丙烯酸共聚物L相當困難。從而證實,甲基丙烯酸共聚物S與甲基丙烯酸共聚物L根本不適用於熱熔擠出。因此,雖然許多先前文獻建議於熱熔擠出(熱熔與擠出)中使用甲基丙烯酸共聚物S與甲基丙烯酸共聚物L之可能性,惟以往尚無此類製備之任何真正成功的實例。
本固體分散劑所含之西洛他唑之熔點為160℃至180℃。為了得到呈不定形狀態之高結晶性西洛他唑,必須使西洛他唑完全熔化。
本發明人等已發現,將西洛他唑以及難以被單獨擠出之甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L一起熱熔擠出,得以穩定地製備包括不定形西洛他唑之固體分散劑,而不分解該等聚合物。又,本發明人等亦發現,於所製備之固體分散劑中,即使該固體分散劑懸浮於水中時,全部或大部分之西洛他唑可保持不定形狀態至少24小時。
本發明之固體分散劑較佳為如下述製備者。
事先,使西洛他唑與甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit® S 100)及/或甲基丙烯酸共聚物L(Eudragit® L 100)混合。
以10至200g/分之固定供給速度,供給該混合粉末至雙螺桿
擠出機中,然後於該機器中,以50至300rpm之螺桿速度,及50℃至300℃之溫度進行處理。
當本文中所製備之固體分散劑用適當磨粉機研磨時,得以容易地製備具有任何所欲粒徑之固體分散劑顆粒。該顆粒可呈粉末、微粒、或粒劑直接使用;或進一步地,本發明固體分散劑(或固體分散劑之顆粒)亦可視需要添加用於醫藥製劑之成分(賦形劑)而加工為包括該固體分散劑之醫藥組成物。於此,所添加之用於醫藥製劑之成分包括,例如,賦形劑、崩解劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、安定劑、等滲劑、助溶劑、甜味劑、調味劑、防腐劑、分散劑、與pH調整劑。欲包含於該固體分散劑中之賦形劑亦包括相同者。
本發明之口服製劑包括,舉例而言,固體製劑例如錠劑、膠囊、粉劑、與粒劑。
實施例
下文中,利用下述實施例、比較例、調配例及試驗說明本發明;惟本發明不應被解釋為受其侷限,且得以變更各個條件,除非該變更超出本發明之範圍。
(利用熱熔擠出製備固體分散劑)
實施例1:固體分散劑(甲基丙烯酸共聚物S,0.5份)
於聚乙烯袋中,使500g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥股份有限公司)與250g甲基丙烯酸共聚物S[商品名:Eudragit® S 100,贏創日本股份有限公司(Evonik Japan Co.,Ltd.)]混合數分鐘。
以具口徑2mmΦ模頭之雙螺桿擠出機[KEX-25,栗本鐵工所(KURIMOTO,LTD.)]使該混合粉末成形,其中於捏合部分中,擠出
桶溫度設定於100至180℃,及擠出速率設定於100至150rpm,以得到棒狀擠出物(固體分散劑)。
於室溫冷卻該擠出物,以磨粉機[Power Mill P-3S Model,道爾頓有限公司(Dalton Co.,Ltd.)]及另一磨粉機[Fine Impact Mill 100 UPZ,細川密克朗公司(Hosokawa Micron Corporation)]予以微粒化,然後過篩,以得到具既定粒徑分佈之固體分散劑。
實施例2:固體分散劑(甲基丙烯酸共聚物S,1份)
於聚乙烯袋中,使500g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥股份有限公司)與500g甲基丙烯酸共聚物S(商品名:Eudragit® S 100,贏創日本股份有限公司)混合數分鐘。
以具口徑2mmΦ模頭之雙螺桿擠出機(KEX-25,栗本鐵工所)使該混合粉末成形,其中於捏合部分中,擠出桶溫度設定於100至180℃,及擠出速率設定於100至150rpm,以得到棒狀擠出物(固體分散劑)。
於室溫冷卻該擠出物,以磨粉機(Power Mill P-3S Model,道爾頓有限公司)及另一磨粉機(Fine Impact Mill 100 UPZ,細川密克朗公司)予以微粒化,然後過篩,以得到具既定粒徑分佈之固體分散劑。
實施例3:固體分散劑(甲基丙烯酸共聚物S,2份)
於聚乙烯袋中,使500g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥股份有限公司)與1000g甲基丙烯酸共聚物S(商品名:Eudragit® S 100,贏創日本股份有限公司)混合數分鐘。
以具口徑2mmΦ模頭之雙螺桿擠出機(KEX-25,栗本鐵工所)使該混合粉末成形,其中於捏合部分中,擠出桶溫度設定於100
至180℃,及擠出速率設定於100至150rpm,以得到棒狀擠出物(固體分散劑)。
於室溫冷卻該擠出物,以磨粉機(Power Mill P-3S Model,道爾頓有限公司)及另一磨粉機(Fine Impact Mill 100 UPZ,細川密克朗公司)予以微粒化,然後過篩,以得到具既定粒徑分佈之固體分散劑。
實施例4:固體分散劑(甲基丙烯酸共聚物S,3份)
於聚乙烯袋中,使500g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥股份有限公司)與1500g甲基丙烯酸共聚物s(商品名:Eudragit® S 100,贏創日本股份有限公司)混合數分鐘。
以具口徑2mmΦ模頭之雙螺桿擠出機(KEX-25,栗本鐵工所)使該混合粉末成形,其中於捏合部分中,擠出桶溫度設定於100至200℃,及擠出速率設定於100至150rpm,以得到棒狀擠出物(固體分散劑)。
於室溫冷卻該擠出物,以磨粉機(Power Mill P-3S Model,道爾頓有限公司)及另一磨粉機(Fine Impact Mill 100 UPZ,細川密克朗公司)予以微粒化,然後過篩,以得到具既定粒徑分佈之固體分散劑。
實施例5:固體分散劑(甲基丙烯酸共聚物L,2份)
於聚乙烯袋中,使500g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥股份有限公司)與1000g甲基丙烯酸共聚物L(商品名:Eudragit® L100,贏創日本股份有限公司)混合數分鐘。
以具口徑2mmΦ模頭之雙螺桿擠出機(KEX-25,栗本鐵工所)使該混合粉末成形,其中於捏合部分中,擠出桶溫度設定於100
至190℃,及擠出速率設定於100至150rpm,以得到棒狀擠出物(固體分散劑)。
於室溫冷卻該擠出物,以磨粉機(Power Mill P-3S Model,道爾頓有限公司)及另一磨粉機(Fine Impact Mill 100 UPZ,細川密克朗公司)予以微粒化,然後過篩,得到具既定粒徑分佈之固體分散劑。
比較例1:固體分散劑(甲基丙烯酸共聚物S,1份;聚乙二醇,0.2份)
於聚乙烯袋中,使500g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥股份有限公司)、500g甲基丙烯酸共聚物S(商品名:Eudragit® S 100,贏創日本股份有限公司)與100g聚乙二醇[聚乙二醇(macrogol)6000,三洋化成工業股份有限公司(Sanyo Chemical Industries,Ltd.)]混合數分鐘。
以具口徑2mmΦ模頭之雙螺桿擠出機(KEX-25,栗本鐵工所)使該混合粉末成形,其中於捏合部分中,擠出桶溫度設定於100至170℃,及擠出速率設定於100至150rpm,以得到棒狀擠出物(固體分散劑)。
於室溫冷卻該擠出物,以磨粉機(Power Mill P-3S Model,道爾頓有限公司)及另一磨粉機(Fine Impact Mill 100 UPZ,細川密克朗公司)予以微粒化,然後過篩,以得到具既定粒徑分佈之固體分散劑。
比較例2:固體分散劑(乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素,1份)
於聚乙烯袋中,使500g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥
股份有限公司)與500g乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素[商品名:Shin-Etsu AQOAT®,類型:AS-HF,信越化學股份有限公司(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)]混合數分鐘。
以具口徑2mmΦ模頭之雙螺桿擠出機(KEX-25,栗本鐵工所)使該混合粉末成形,其中於捏合部分中,擠出桶溫度設定於100至160℃,擠出速率設定於100至150rpm,以得到棒狀擠出物(固體分散劑)。
於室溫冷卻該擠出物,以磨粉機(Power Mill P-3S Model,道爾頓有限公司)及另一磨粉機(Fine Impact Mill 100 UPZ,細川密克朗公司)予以微粒化,然後過篩,以得到具既定粒徑分佈之固體分散劑。
比較例3:固體分散劑(乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素,2份)
於聚乙烯袋中,使500g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥股份有限公司)與1000g乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(商品名:Shin-Etsu AQOAT®,類型:AS-HF,信越化學股份有限公司)混合數分鐘。
以具口徑2mmΦ模頭之雙螺桿擠出機(KEX-25,栗本鐵工所)使該混合粉末成形,其中於捏合部分中,擠出桶溫度設定於100至150℃,及擠出速率設定於100至150rpm,以得到棒狀擠出物(固體分散劑)。
於室溫冷卻該擠出物,以磨粉機(Power Mill P-3S Model,道爾頓有限公司)及另一磨粉機(Fine Impact Mill 100 UPZ,細川密克朗公司)予以微粒化,然後過篩,得到具既定粒徑分佈之固體分散
劑。
(利用噴霧乾燥製備固體分散劑)
比較例4:固體分散劑[酞酸羥丙基甲基纖維素(hypromellose phthalate),2份]
使5g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥股份有限公司)與10g酞酸羥丙基甲基纖維素(商品名:HPMCP®,等級:HP-50,信越化學股份有限公司)溶於300g二氯甲烷與乙醇之混合物[二氯甲烷/乙醇=8/2(w/w)]中。以噴霧乾燥機[GS310,大和科學股份有限公司(Yamato Scientific Co.,Ltd.)]噴霧乾燥該溶液,以得到固體分散劑。噴霧乾燥係於入口溫度:70℃,噴灑速度:20g/分,及通風量:0.4至0.5m3/分等條件下進行。為了移除殘留溶劑,進一步使用真空乾燥機(LCV-232,TABAI ESPEC CORP.),於50℃乾燥所得固體分散劑24小時,以得到作為測試樣品之固體分散劑。
比較例5:固體分散劑(乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素,2份)
使5g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥股份有限公司)與10g乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(商品名:Shin-Etsu AQOAT®,等級:AS-HF,信越化學股份有限公司)溶於300g二氯甲烷與乙醇之混合物[二氯甲烷/乙醇=8/2(w/w)]中。以噴霧乾燥機(GS310,大和科學股份有限公司)噴霧乾燥該溶液,以得到固體分散劑。噴霧乾燥係於入口溫度:70℃,噴灑速度:20g/分,及通風量:0.4至0.5m3/分等條件下進行。為了移除殘留溶劑,進一步使用真空乾燥機(LCV-232,TABAI ESPEC CORP.),於50℃乾燥所得固體分散劑24小時,以得到作為測試樣品之固體分散劑。
比較例6:固體分散劑(甲基丙烯酸共聚物S,2份)
使5g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥股份有限公司)與10g甲基丙烯酸共聚物S(商品名:Eudragit® S 100,贏創日本股份有限公司)溶於800g二氯甲烷與乙醇之混合物[二氯甲烷/乙醇=8/2(w/w)]中。以噴霧乾燥機(GS310,大和科學股份有限公司)噴霧乾燥該溶液,以得到固體分散劑。噴霧乾燥係於入口溫度:70℃,噴灑速度:20g/分,及通風量:0.4至0.5m3/分等條件下進行。為了移除殘留溶劑,進一步使用真空乾燥機(LCV-232,TABAI ESPEC CORP.),於50℃乾燥所得固體分散劑24小時,以得到作為測試樣品之固體分散劑。
比較例7:固體分散劑(羥丙基纖維素,2份)
使5g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥股份有限公司)與10g羥丙基纖維素[商品名:NISSO® HPC,等級:SL,日本曹達股份有限公司(NIPPON SODA CO.,LTD.)]溶於300g二氯甲烷與乙醇之混合物[二氯甲烷/乙醇=8/2(w/w)]中。以噴霧乾燥機(GS310,大和科學股份有限公司)噴霧乾燥該溶液,以得到固體分散劑。噴霧乾燥係於入口溫度:70℃,噴灑速度:20g/分,及通風量:0.4至0.5m3/分等條件下進行。為了移除殘留溶劑,進一步使用真空乾燥機(LCV-232,TABAI ESPEC CORP.),於50℃乾燥所得固體分散劑24小時,以得到作為測試樣品之固體分散劑。
比較例8:固體分散劑(羥丙基甲基纖維素,2份)
使5g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥股份有限公司)與10g羥丙基甲基纖維素(商品名:TC-5®,等級:TC-5E,信越化學股份有限公司)溶於300g二氯甲烷與乙醇之混合物[二氯甲烷/
乙醇=8/2(w/w)]中。以噴霧乾燥機(GS310,大和科學股份有限公司)噴霧乾燥該溶液,以得到固體分散劑。噴霧乾燥係於入口溫度:70℃,噴灑速度:20g/分,及通風量:0.4至0.5m3/分等條件下進行。為了移除殘留溶劑,進一步使用真空乾燥機(LCV-232,TABAI ESPEC CORP.),於50℃乾燥所得固體分散劑24小時,以得到作為測試樣品之固體分散劑。
比較例9:固體分散劑(聚乙烯吡咯啶酮K25,2份)
使5g西洛他唑(經鎚磨之粉末,大塚製藥股份有限公司)與10g聚乙烯吡咯啶酮K25(商品名:Kollidon® 25,BASF JAPAN LTD.)溶於300g二氯甲烷與乙醇之混合物[二氯甲烷/乙醇=8/2(w/w)]中。以噴霧乾燥機(GS310,大和科學股份有限公司)噴霧乾燥該溶液,以得到固體分散劑。噴霧乾燥係於入口溫度:70℃,噴灑速度:20g/分,及通風量:0.4至0.5m3/分等條件下進行。為了移除殘留溶劑,進一步使用真空乾燥機(LCV-232,TABAI ESPEC CORP.),於50℃乾燥所得固體分散劑24小時,以得到作為測試樣品之固體分散劑。
使用經由適當方法製備之固體分散劑,可利用傳統之已知技術製備例如錠劑、粒劑與膠囊等各種醫藥製劑。該醫藥製劑可經由任何適當途徑投予。於下文中,使若干固體分散劑懸浮於水中,並使用粉末X光繞射儀評估西洛他唑於懸浮液中之結晶狀態變化,以估計投予該製劑後西洛他唑結晶狀態之活體內變化。
試驗1
針對實施例1至5、比較例1至3、及比較例4至9所製備之
各固體分散劑,使用粉末X光繞射儀評估各固體分散劑於製備後不久及懸浮於水中後之間的西洛他唑之結晶狀態變化。
粉末X光繞射之測量條件如下文所示。
測量套組:X' Pert PRO MPD(Spectris Co.,Ltd.)
光學系統:拋物面聚焦光學系統(穿透法)
測角器半徑:240mm
光管電壓、光管電流:45kV、40mA
入射狹縫:Soller(索勒)狹縫,索勒0.04rad發散狹縫1/2deg
受光狹縫:索勒狹縫,寬索勒0.04rad防散射狹縫5.5mm
測量範圍:2θ 3至40deg
掃描速率:1.11 deg/s
取樣間距:0.02deg/步
擺動掃描:步數5,步距0.02deg
測量上述實施例1至5、及比較例1至3所製備之各微粒化顆粒(<150μm)之粉末X光繞射圖譜。
分別將約2g上述實施例1至5、及比較例1至3所製備之通過150μm網目之各微粒化顆粒置入樣品管中。添加約30mL純水於樣品管中,以製備懸浮液,然後於37℃振盪懸浮液1小時、5小時與24小時。振盪後,自樣品管取出懸浮樣品,移除懸浮樣品之過量水份,然後測量其粉末X光繞射圖譜以評估結晶性質之變化。
測量結果顯示於下文表1。
又,關於實施例3所製備之固體分散劑(<150μm)、實施例5所製備之固體分散劑(<150μm)、及比較例3所製備之固體分散劑(<150μm)之粉末X光繞射分析結果顯示於第1至3圖。
於利用熱熔擠出製備後不久之各固體分散劑中,西洛他唑呈不定形狀態存在;惟包括西洛他唑與乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素之固體分散劑僅懸浮於水中1小時後即迅速結晶化。另一方面,包括每一重量份西洛他唑係一或多重量份甲基丙烯酸共聚物S或甲基丙烯酸共聚物L之固體分散劑,即使懸浮於水中24小時後,仍保持不定形狀態。此外,當固體分散劑中使用甲基丙烯酸共聚物S,並於其內添加聚乙二醇時,則加速該固體分散劑之結晶化。此結果被認為係由於例如聚乙二醇之塑化劑或高吸水性賦形劑促進結晶化之傾向所引起。因此,本發明之固體分散劑不應包括此類成分。
測量上述比較例4至9所製備之各噴霧乾燥粉劑之粉末X光繞射圖譜。
分別將約2g比較例4至9所製備之各噴霧乾燥粉劑置入樣品管中。添加約30mL純水於樣品管中,以製備懸浮液,然後於37℃振盪懸浮液1小時。振盪後,自樣品管取出懸浮樣品,移除懸浮樣品之過量水份,然後測量其粉末X光繞射圖譜以評估結晶性之變化。
關於粉末X光繞射之測量結果顯示於下文表2。利用噴霧乾燥法製備之包括聚合物與西洛他唑之固體分散劑於懸浮於水中後不久即迅速結晶化。比較例4與5僅懸浮於水中1小時後即結晶化,而比較例6則稍微結晶化。比較例7、8、與9於製備其懸浮液後不久即結晶化。
試驗2
以下述6種測試溶劑,利用溶解試驗評估實施例3所製備之微粒(<150μm)之固體分散劑中西洛他唑之溶解性質。
1)0.3%月桂基硫酸鈉水溶液(0.30% SLS)。
2)日本藥典所界定用於崩解試驗之第一液體(1st Fluid)(pH 1.2),其含有0.2%月桂基硫酸鈉。
3)麥基爾文緩衝液(pH 5.0),其含0.2%月桂基硫酸鈉。
4)麥基爾文緩衝液(pH 6.8)。
5)麥基爾文緩衝液(pH 6.8),其含0.2%月桂基硫酸鈉。
6)麥基爾文緩衝液(pH 7.4)。
根據日本藥典溶解試驗儀器裝置2(攪槳法)[Japanese Pharmacopoeia,Dissolution Test,Apparatus 2(Paddle Method)]進行溶解試驗。使含100mg西洛他唑之固體分散劑與乳糖混合製備測試樣品,以增加固體分散劑之總重達5倍。試驗中,未使用沉降片(sinker),攪槳旋轉速度為100rpm。以分光光度計[UV 1200,日本島津製作所(SHIMADZU CORPORATION)]分析每一取樣時間所取得之溶液,以測量各取樣溶液中西洛他唑之濃度。
結果顯示於第4圖。
於測試樣品之水(0.3% SLS)、pH 1.2麥基爾文緩衝液(+0.2% SLS)或pH 5.0麥基爾文緩衝液(+0.2% SLS)中,很少西洛他唑溶解。使用模擬下胃腸道pH之pH 6.8麥基爾文緩衝液(+0.2% SLS)之溶解試驗之結果顯示快速溶解。因此,當本發明製劑投予人類時,西洛他唑被預期可自該製劑迅速溶解,而於下胃腸道中釋出。
試驗3
使用如試驗2之相同試驗方法,惟測試溶劑為pH 7.4麥基爾文緩衝液,評估於中性範圍中,固體分散劑中之西洛他唑之溶解特性。
測試樣品如下:
1)西洛他唑晶體之經噴射研磨之粉末[以JM,Jet Mill(Spiral Jet Mill 50AS,細川密克朗公司)研磨,同樣適用於下文]。
2)實施例1所製備之固體分散劑之微粒化粉末(<150μm)。
3)實施例2所製備之固體分散劑之微粒化粉末(<150μm)。
4)實施例3所製備之固體分散劑之微粒化粉末(<150μm)。
結果顯示於第5圖。
於利用熱熔擠出比例1:2之西洛他唑與甲基丙烯酸共聚物S之混合物所製備之固體分散劑(實施例3,<150μm)中之西洛他唑之溶解比經噴射研磨之西洛他唑晶體粉末快超過5倍。
試驗4
使用如試驗2之相同試驗方法,惟測試溶劑為pH 7.4麥基爾文緩衝液,評估於中性範圍中,固體分散劑中之西洛他唑之溶解特性。
測試樣品如下:
1)經噴射研磨之西洛他唑晶體粉末。
2)實施例3所製備之固體分散劑之微粒化粉末(<150μm)。
3)實施例3所製備之固體分散劑之微粒化粉末(250至500μm)。
結果顯示於第6圖。
結果顯示,利用調整微粒化固體分散劑之粒徑,可調控溶解速率。
調配例1
根據上述配方,於聚乙烯袋中,使固體分散劑之微粒、羥丙基甲基纖維素、與輕質無水矽酸混合,然後於其內添加硬脂酸鎂並進一步混合。以配備有錠狀(caplet-shaped)(13.6 x 6.8mm)模頭及衝頭(punch)之旋轉式壓錠機[Clean Press,菊水製作所(Kikusui Seisakusho Ltd.)],於1800kg之打錠壓力下壓縮該混合粉末,以製備含100mg西洛他唑之錠劑(caplet)。
調配例2
根據上述配方,於聚乙烯袋中,使固體分散劑之微粒、羥丙基纖維素、與輕質無水矽酸混合,然後於其內添加硬脂酸鎂並進一步混合。以配備有錠狀(13.6 x 6.8mm)模頭及衝頭之旋轉式壓錠機(Clean Press,菊水製作所),於1800kg打錠壓力下壓縮該混合粉末,以製備含100mg西洛他唑之錠劑。
調配例3
根據上述配方,於聚乙烯袋中,使固體分散劑之微粒、聚氧化乙烯、與輕質無水矽酸混合,然後於其內添加硬脂醯延胡索酸鈉並進一步混合。以配備有錠狀(13.6 x 6.8mm)模頭及衝頭之旋轉式壓錠機(Clean Press,菊水製作所),於1800kg打錠壓力下壓縮該混合粉末,以製備含100mg西洛他唑之錠劑。
調配例4
根據上述配方,於聚乙烯袋中,使固體分散劑之微粒、聚氧化乙烯、與輕質無水矽酸混合,然後於其內添加硬脂醯延胡索酸鈉並進一步混合。以配備有錠狀(13.6 x 6.8mm)模頭及衝頭之旋轉式壓錠機(Clean Press,菊水製作所),於1800kg打錠壓力下壓縮該混合粉末,以製備含100mg西洛他唑之錠劑。
調配例5
根據上述配方,於聚乙烯袋中,使固體分散劑之微粒、聚氧化乙烯、與輕質無水矽酸混合,然後於其內添加硬脂酸鎂並進一步混合。以配備有錠狀(13.6 x 6.8mm)模頭及衝頭之旋轉式壓錠機(Clean Press,菊水製作所),於1800kg打錠壓力下壓縮該混合粉末,以製備含100mg西洛他唑之錠劑。
調配例6
欲製備第一層之粉末,於鼓式混合機中,使固體分散劑之微粒、聚氧化乙烯、聚乙二醇6000、與輕質無水矽酸混合,然後於其內添加硬脂酸鎂並進一步混合。欲製備第二層之細粒,將西洛他唑、微晶纖維素、低取代之羥丙基纖維素、與羥丙基纖維素(呈
粉末添加)置入混合造粒機(Kneader NSK-350SR,OKADA SEIKO CO.,LTD.)中,以10%經丙基纖維素水溶液作為結合溶液捏合/造粒該混合物,於FLO-COATER®(FLO-5,Freund Corporation)中乾燥,並以Power Mill(P-3S型,Dalton Co.,Ltd.)調整大小,然後於其內添加硬脂酸鎂,及進一步混合。
以配備有錠狀(13.6x6.8mm)衝模及衝頭之雙層打錠機(PICCOLA BI-LAYER,RIVA)進行打錠。將第一層之粉末置於模頭上並輕微壓縮。隨後,將第二層之顆粒置於相同模頭上之經壓縮產物的周圍,於約2000kg打錠壓力下壓縮,以製備含100mg西洛他唑之雙層錠劑。
調配例7
欲製備第一層之粉末,於鼓式混合機中,使固體分散劑之微粒、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、二丁基羥基甲苯、與輕質無水矽酸混合,然後於其內添加硬脂醯延胡索酸鈉並進一步混合。欲製備第二層之細粒,將西洛他唑、微晶纖維素、低取代之羥丙基纖維素、與羥丙基纖維素(呈粉末添加)置入混合造粒機(Kneader NSK-350SR,OKADA SEIKO CO.,LTD.)中,以10%羥丙基纖維素水溶液為結合溶液捏合/造粒該混合物,於FLO-COATER®(FLO-5,Freund Corporation)中乾燥,及以Power Mill(P-3S型,Dalton Co.,Ltd.)調整大小,然後於其內添加硬脂酸鎂,及進一步混合。
以配備有錠狀(13.6x6.8mm)模頭及衝頭之雙層打錠機(PICCOLA BI-LAYER,RIVA)進行打錠。將第一層之粉末置於模頭上並輕微壓縮。隨後,將第二層之顆粒置於相同模頭上之經壓縮產物的周圍,於約2000kg打錠壓力下壓縮,以製備含100mg西洛他唑之雙層錠劑。
調配例8
根據上述配方,於鼓式混合機中,使固體分散劑脂微粒、聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、二丁基羥基甲苯、與輕質無水矽酸混合,然後於其內添加硬脂醯延胡索酸鈉,並進一步混合。以配備
有錠狀(13.6 x 6.8mm)模頭及衝頭之旋轉式壓錠機(Clean Press,菊水製作所),於1800kg打錠壓力下壓縮該混合粉末,以製備含100mg西洛他唑之囊片。
試驗5:包括西洛他唑之固體分散劑對迷你豬之給藥(活體內功效評估)
對1小時前餵食之迷你豬[約9個月大,體重15至24kg,NIBS,日生研股份有限公司(Nisseiken Co.,Ltd.)],經由胃管灌食法(gavage)投予含有實施例2與3及比較例3所製備之各固體分散劑之明膠膠囊,其中各膠囊含200mg之西洛他唑,亦即實施例2之固體分散劑400mg及實施例3與比較例3之固體分散劑600mg。給藥不久後,經由胃管投予該等迷你豬50mL注射用水。
使用100mg西洛他唑錠劑(產物名稱:Pletaal®錠劑)經由相同給藥法製備對照組樣品。
從插入大竇腔(large sinus cavity)之導管收集測試用血液。於給藥前及給藥後0.5、1、2、3、4、6、8、12、16與24小時進行採血,惟於Pletaal®錠劑試驗中,則略過給藥後16小時之取樣;採血量為約1.5mL(n=4)。收集之血液於3000rpm離心15分鐘,以得到其血漿。以LC-MS測量血漿中西洛他唑之濃度。根據血漿濃度之量變曲線,計算最大血漿濃度(Cmax)與血漿濃度曲線下面積(AUC)、最大血漿藥物濃度時間(Tmax)、及平均滯留時間(MRTlast)。
試驗5之結果顯示於表3及第7圖。
相較於Pletaal®錠劑,使用甲基丙烯酸共聚物S之含西洛他唑之實施例2與3之固體分散劑,於Cmax與AUC顯示較高之改善的吸收功效。此外,相較於Pletaal®錠劑,實施例2與3之Tmax
與MRTlast二者皆顯著增加,表示於小腸下半段與大腸中吸收功效改善。
根據上述結果,顯然使用甲基丙烯酸共聚物保持西洛他唑於不定形狀態之固體分散劑,隨著西洛他唑之溶解性之改善,而可改善小腸下半段與大腸中之吸收。
試驗6:包括西洛他唑之固體分散劑製劑對狗之給藥(活體內功效評估)
對米格魯公犬(約30個月大,體重8.0至12.0kg,Nosan Beagle,NALK CORPORATION),經由胃管灌食法投予調配例6所製備之水凝膠雙層錠劑。給藥不久後,經由胃管灌食法投予40mL之0.1N鹽酸水溶液。於給藥前30分鐘,給予該犬約50g之CD5[東方酵母工業股份有限公司(Oriental Yeast Co.,ltd.)],然後令其禁食至最後一次採血。使用100mg Pletaal®錠劑作為對照組樣品。
於給藥前,及給藥後0.5、1、2、3、4、6、8、10、12與24小時進行採血,惟於Pletaal®錠劑試驗中,略過給藥後12與24小時之取樣;採血量為約1mL(n=6)。收集之血液於3000rpm離心10分鐘,以得到其血清。以LC-MS測量血清中西洛他唑之濃度。
根據血清濃度之量變曲線,計算最大血清濃度(Cmax)與血清濃度曲線下面積(AUC)、最大血清藥物濃度時間(Tmax)、及平均滯留時間(MRTlast)。
試驗6之結果顯示於表4及第8圖。
試驗7:包括西洛他唑之固體分散劑製劑對狗之給藥(飲食功效)
對米格魯公犬(約30個月大,體重8.0至12.0kg,Nosan Beagle,NALK CORPORATION),經由胃管灌食法投予固體分散劑,然後評估飲食功效。於實施例3所製備之含100mg西洛他唑之固體分散劑(250至500μm)中,添加相同重量之乳糖使總重量增加兩倍。將該混合物填裝於犬用膠囊中,投予該等犬。給藥不久後,經由胃管灌食法投予40mL之0.1N鹽酸水溶液。
關於禁食組,從給藥前18小時至最後一次採血,令該犬禁食。
關於餵食組,於給藥前30分鐘,給予該犬約50g之CD5(東方酵母工業股份有限公司),然後令其禁食至最後一次採血。
於給藥前及給藥後0.5、1、2、3、4、6、8、10、12與24小時進行採血;採血量為約1mL(n=6)。收集之血液於3000rpm離心10分鐘,以得到其血清。以LC-MS測量血清中西洛他唑之濃度。
根據血清濃度之量變曲線,計算最大血清濃度(Cmax)與血清濃度曲線下面積(AUC)、最大血漿藥物濃度時間(Tmax)、及平均滯留時間(MRTlast)。
試驗7之結果顯示於表5。
試驗8
評估得自調配例6、7與8所製備之錠劑及Pletaal錠劑100mg中西洛他唑之溶解特性。
根據日本藥典溶解試驗儀器裝置2(攪槳法)進行溶解試驗,其中測試溶劑為含0.3%溴化十六烷基三甲基銨之pH 6.8磷酸緩衝液。試驗中,使用沉降片,攪槳旋轉速度為150rpm。以分光光度計(UV 1200,日本島津製作所)分析每一取樣時間所取得之溶液,以測量各取樣溶液中西洛他唑之濃度。
結果顯示於第9圖。
結果顯示,相較於Pletaal錠劑100mg,調配例6、7與8之錠劑具有懸浮釋出性質之溶解量變曲線。
由於本案的圖為試驗數據,並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。
Claims (10)
- 一種固體分散劑,其包括(i)西洛他唑(cilostazol)與(ii)甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L,其中(i)西洛他唑與(ii)甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L以重量計之比例係1:1至1:3,該固體分散劑係利用熱熔或熱熔擠出而製備者。
- 如申請專利範圍第1項所述之固體分散劑,其中西洛他唑係呈不定形狀態分散於該甲基丙烯酸共聚物中。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之固體分散劑,其係利用熱熔擠出所製備者。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之固體分散劑,其中(ii)甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L係甲基丙烯酸共聚物S。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之固體分散劑,其中(ii)甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L係甲基丙烯酸共聚物L。
- 一種醫藥組成物,其包括申請專利範圍第1至5項中任一項所述之固體分散劑。
- 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物,更包括聚氧化乙烯。
- 一種口服製劑,其包括申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物。
- 一種雙層錠劑,其包括:如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物作為第一層,及包含有經鎚磨之西洛他唑的醫藥組成物作 為第二層。
- 一種製備固體分散劑之方法,該方法包括熱熔或熱熔擠出(i)西洛他唑與(ii)甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L,然後冷卻及研磨該經擠出之產物,其中(i)西洛他唑與(ii)甲基丙烯酸共聚物S及/或甲基丙烯酸共聚物L以重量計之比例係1:1至1:3。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013021475 | 2013-02-06 | ||
JP2013-021475 | 2013-02-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201440814A TW201440814A (zh) | 2014-11-01 |
TWI615157B true TWI615157B (zh) | 2018-02-21 |
Family
ID=50184966
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW103103097A TWI615157B (zh) | 2013-02-06 | 2014-01-28 | 包括不定形西洛他唑的固體分散劑 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9555026B2 (zh) |
EP (1) | EP2953615B1 (zh) |
JP (2) | JP5980449B2 (zh) |
KR (1) | KR102205192B1 (zh) |
CN (1) | CN105050586B (zh) |
AR (1) | AR095143A1 (zh) |
AU (1) | AU2014215920B2 (zh) |
CA (1) | CA2899389C (zh) |
HK (1) | HK1218618A1 (zh) |
PH (1) | PH12015501722A1 (zh) |
TW (1) | TWI615157B (zh) |
WO (1) | WO2014123244A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY194485A (en) * | 2017-02-10 | 2022-11-30 | Altum Pharmaceuticals Inc | Compositions of gallium (iii) complexes for oral administration |
KR102114550B1 (ko) * | 2018-07-10 | 2020-05-22 | 삼육대학교산학협력단 | 생리학적 체내 동태 연구 모델링을 이용한 약제학적 조성물의 제조 방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1168102A (zh) * | 1995-01-10 | 1997-12-17 | 大制药株式会社 | 树脂微粒及含该树脂微粒的药用材料和药剂 |
WO2009051022A2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Matrix-type pharmaceutical solid preparation |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2097428A1 (en) | 1991-10-01 | 1993-04-02 | Fujio Inoue | Antithrombotic resin, antithrombotic tube, antithrombotic film and antithrombotic coat |
JP3799093B2 (ja) * | 1995-01-10 | 2006-07-19 | 大塚製薬株式会社 | 樹脂粒状物およびこれを含有する医療製剤 |
WO1997004782A1 (fr) | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dispersion solide ou preparation a dispersion solide de derives xanthine |
JPH11246404A (ja) | 1998-03-04 | 1999-09-14 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 吸収を改善した医薬組成物 |
US6350786B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
JP4748839B2 (ja) | 1999-03-25 | 2011-08-17 | 大塚製薬株式会社 | シロスタゾール製剤 |
EG23951A (en) | 1999-03-25 | 2008-01-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Cilostazol preparation |
ES2310676T3 (es) * | 2002-12-20 | 2009-01-16 | Pfizer Products Inc. | Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de cetp y un inhibidor de hmg-coa reductasa. |
CN1241566C (zh) * | 2004-03-15 | 2006-02-15 | 深圳海王药业有限公司 | 西洛他唑固体分散体及其片剂制备方法 |
WO2006059224A1 (en) | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
KR20080080655A (ko) * | 2005-12-22 | 2008-09-04 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 약물 함유 왁스 매트릭스 입자의 제조 방법, 상기 방법에사용되는 익스트루더, 및 실로스타졸을 함유하는 서방성제제 |
US20100172989A1 (en) * | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
JP2007308480A (ja) * | 2006-04-20 | 2007-11-29 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤 |
US20110165236A1 (en) * | 2006-09-22 | 2011-07-07 | Biokey, Inc. | Controlled release hydrogel formulation |
KR20080076440A (ko) * | 2007-02-16 | 2008-08-20 | (주)아모레퍼시픽 | 실로스타졸의 제어방출 제제 및 그 제조방법 |
WO2008138755A2 (en) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
AR071706A1 (es) * | 2008-05-15 | 2010-07-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | Una formulacion farmaceutica de cilostazol solida de liberacion sostenida y metodo de preparacion. |
TW201010743A (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Pharmaceutical solid preparation |
WO2011027656A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Transistor and display device |
KR101282847B1 (ko) * | 2011-07-27 | 2013-07-05 | 조선대학교산학협력단 | 실로스타졸을 함유하는 고체분산체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
-
2014
- 2014-01-28 TW TW103103097A patent/TWI615157B/zh active
- 2014-02-04 AR ARP140100366A patent/AR095143A1/es unknown
- 2014-02-05 CA CA2899389A patent/CA2899389C/en active Active
- 2014-02-05 EP EP14706960.3A patent/EP2953615B1/en active Active
- 2014-02-05 JP JP2015555863A patent/JP5980449B2/ja active Active
- 2014-02-05 WO PCT/JP2014/053232 patent/WO2014123244A1/en active Application Filing
- 2014-02-05 US US14/764,663 patent/US9555026B2/en active Active
- 2014-02-05 AU AU2014215920A patent/AU2014215920B2/en active Active
- 2014-02-05 CN CN201480018458.8A patent/CN105050586B/zh active Active
- 2014-02-05 KR KR1020157023661A patent/KR102205192B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-08-05 PH PH12015501722A patent/PH12015501722A1/en unknown
-
2016
- 2016-05-24 JP JP2016102975A patent/JP2016193915A/ja active Pending
- 2016-06-08 HK HK16106603.8A patent/HK1218618A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1168102A (zh) * | 1995-01-10 | 1997-12-17 | 大制药株式会社 | 树脂微粒及含该树脂微粒的药用材料和药剂 |
WO2009051022A2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Matrix-type pharmaceutical solid preparation |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Characterization and Controlled Release of Solid Dispersed Cilostazol with Hydrophilic Polymers |
Characterization and Controlled Release of Solid Dispersed Cilostazol with Hydrophilic Polymers Der Pharmacia Lettre, 2012, 4(1):42-533 * |
Der Pharmacia Lettre, 2012, 4(1):42-533 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2016193915A (ja) | 2016-11-17 |
CN105050586A (zh) | 2015-11-11 |
KR20150115859A (ko) | 2015-10-14 |
CA2899389A1 (en) | 2014-08-14 |
KR102205192B1 (ko) | 2021-01-20 |
CN105050586B (zh) | 2017-12-08 |
US20150366859A1 (en) | 2015-12-24 |
AR095143A1 (es) | 2015-09-30 |
PH12015501722B1 (en) | 2015-11-09 |
JP5980449B2 (ja) | 2016-08-31 |
EP2953615A1 (en) | 2015-12-16 |
WO2014123244A1 (en) | 2014-08-14 |
HK1218618A1 (zh) | 2017-03-03 |
TW201440814A (zh) | 2014-11-01 |
AU2014215920B2 (en) | 2018-03-15 |
PH12015501722A1 (en) | 2015-11-09 |
EP2953615B1 (en) | 2018-05-23 |
CA2899389C (en) | 2021-02-16 |
US9555026B2 (en) | 2017-01-31 |
JP2016506948A (ja) | 2016-03-07 |
AU2014215920A1 (en) | 2015-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101737250B1 (ko) | 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물 | |
CA2578438C (en) | Pharmaceutical compositions comprising 4-(4-(3-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ureido)-3-fluoro-phenoxy)-pyridine-2-carboxylic acid | |
JP6522853B2 (ja) | Somcl−9112固体分散体、その製造方法およびそれを含むsomcl−9112固体製剤 | |
CN108066289B (zh) | 一种泊沙康唑固体分散体及其制备方法和泊沙康唑肠溶制剂 | |
EA025389B1 (ru) | Лекарственные составы | |
JP2021059551A (ja) | フェニルアミノピリミジン誘導体を含む医薬組成物 | |
TWI615157B (zh) | 包括不定形西洛他唑的固體分散劑 | |
US20190231783A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
JP2020502144A (ja) | スボレキサントの医薬製剤 | |
WO2014063596A1 (zh) | 一种治疗糖尿病的口服制剂 | |
CN113924145A (zh) | 痛风或高尿酸血症的治疗药 | |
JP3547009B1 (ja) | 5−[(1z,2e)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸の新規結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬 | |
WO2019030691A1 (en) | EXTRUDED COMPOSITIONS OF ENZALUTAMIDE | |
JP2006104194A (ja) | 用時調製型レバミピド注腸製剤 | |
TW202408463A (zh) | 醫藥組合物 |