ES2310676T3 - Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de cetp y un inhibidor de hmg-coa reductasa. - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación unitaria que comprende: (a) una dispersión sólida amorfa que comprende un inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril éster y un polímero para aumentar la concentración; y (b) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa; donde dicho polímero para aumentar la concentración es al menos uno de un polímero neutro y un polímero ácido neutralizado. y donde el inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril éster es (2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.

Description

Formas de dosificación que comprenden un inhibidor de CETP y un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
Antecedentes
La presente invención se refiere a una forma de dosificación que comprende: (1) una dispersión sólida amorfa que comprende un inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) y un polímero para aumentar la concentración; y (2) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa sensible a ácidos.
Es bien que los inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), una enzima importante que cataliza la síntesis intracelular del colesterol, reducen los niveles sanguíneos de colesterol, especialmente en términos de la forma del colesterol asociada con lipoproteínas de baja densidad (LDL). Por lo tanto, los inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa se consideran potencialmente útiles como agentes hipocolesterolémicos o hipolipidémicos.
Los inhibidores de CETP son otra clase de compuestos que son capaces de modular los niveles sanguíneos de colesterol tal como por medio del aumento del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) la reducción del colesterol LDL. Los inhibidores de CETP tienen una solubilidad en agua extremadamente baja. Por consiguiente, los inhibidores de CETP deben formularse de manera que sean capaces de proporcionar una buena biodisponibilidad. Un método para aumentar la biodisponibilidad de un inhibidor de CETP es formar una dispersión sólida amorfa del fármaco y un polímero para aumentar la concentración. Véase, por ejemplo, el documento WO02/11710 A2.
Es bien conocido que puede usarse una terapia de combinación de un inhibidor de CETP y un inhibidor de HMG-CoA reductasa para tratar niveles elevados de colesterol LDL y niveles bajos de colesterol HDL. Por ejemplo, el documento WO02/13797 A2 se refiere a combinaciones farmacéuticas de inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril éster y atorvastatina. La solicitud describe que los compuestos pueden administrarse generalmente juntos o por separado, con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos pueden administrarse individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación oral, parenteral o transdérmica. Para la administración oral, la forma de dosificación puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares.
DeNinno et al., Patente de Estados Unidos 6.310.075 B1 se refiere a inhibidores de CETP, a composiciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores y al uso de tales inhibidores. DeNinno et al. describe una composición de combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de CETP y un inhibidor de HMG-CoA reductasa. DeNinno describe que los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Para la administración oral, una composición puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. De forma similar, DeNinno et al., Patente de Estados Unidos Nº 6.197.786 B1 describe combinaciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de CETP e inhibidores de la HMG-CoA
reductasa.
El documento WO 00/38722 describe combinaciones de inhibidores de CETP e inhibidores de la HMG-CoA reductasa para indicaciones cardiovasculares. Las composiciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal y parenteral. La solicitud describe formas de dosificación sólidas para administración oral incluyendo cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, gel y gránulos.
Schmeck et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.932.587 describe otra clase de inhibidores de CETP. Schmeck et al. describe que los inhibidores de CETP pueden usarse en combinación con ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como estatinas, incluyendo atorvastatina.
Sin embargo, aunque se desea combinar el inhibidor de CETP y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una sola forma de dosificación, la combinación de un inhibidor de CETP y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una sola forma de dosificación presenta varios problemas potenciales. Algunos compuestos inhibidores de la HMG-CoA reductasa son inestables, ya que son sensibles al calor, humedad, medio de pH bajo y luz. Algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tales como atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina y cerivastatina están en forma de hidroxiácidos que se degradarán una lactona en un medio ácido. Otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tales como lovastatina y simvastatina, contienen sustituyentes que se degradan fácilmente en un medio ácido. Cuando se empaqueta en forma de comprimidos, polvos, gránulos o dentro de cápsulas, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa puede desestabilizarse adicionalmente por contacto con restos moleculares de otros componentes de la forma de dosificación. Como ciertos componentes de la forma de dosificación farmacéutica tales como aglutinantes, diluyentes, antiadherentes, tensioactivos y similares pueden interaccionar de forma adversa con el compuesto del ingrediente activo, puede requerirse un medio de estabilización para conseguir dosificaciones farmacéuticas eficaces. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.126.971 describe la adición de un agente de estabilización tal como carbonato cálcico para estabilizar el inhibidor de la HMG-CoA reductasa atorvastatina cálcica. Sin embargo, los medios para estabilizar el inhibidor de la HMG-CoA reductasa también deben permitir la solubilización del inhibidor de CETP.
Por consiguiente, lo que se desea es una forma de dosificación que contenga un inhibidor de la CETP y un inhibidor de HMG-CoA reductasa que estabilice el inhibidor de la HMG-CoA reductasa y que proporcione una buena biodisponibilidad para el inhibidor de CETP.
Compendio de la invención
La presente invención soluciona los inconvenientes de la técnica anterior proporcionando una forma de dosificación unitaria que comprende (1) una dispersión sólida amorfa que comprende un inhibidor de CETP y un polímero para aumentar la concentración y (2) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, donde dicho polímero para aumentar la concentración es un polímero ácido neutralizado en el que se han neutralizado al menos 90% de los restos ácidos; y donde el inhibidor de CETP es (2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
El polímero para aumentar la concentración seleccionado para formar la dispersión sólida amorfa debe ser un polímero ácido en el que se ha neutralizado una cantidad suficiente de los grupos ácidos en el polímero, de manera que el polímero no provoque una degradación química adversa del inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la forma de dosificación unitaria resultante tiene una estabilidad química mejorada cuando se compara con una forma de dosificación de control en la que el polímero para aumentar la concentración en la forma de dosificación de control es el polímero ácido no neutralizado.
Por "forma de dosificación unitaria" se entiende una sola forma de dosificación que contiene el inhibidor de la CETP y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa de manera que, tras la administración de la forma de dosificación unitaria a un medio de uso, se liberan al medio de uso tanto el inhibidor de la CETP como el inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La expresión "forma de dosificación unitaria" incluye un solo comprimido, comprimido oblongo, píldora, cápsula, polvo o un kit que comprende uno o más comprimidos, comprimidos oblongos, pildoras, cápsulas, sellos, polvos o soluciones destinadas para tomarse conjuntamente.
La referencia a un "medio de uso" puede significar fluidos in vivo, tales como el tracto GI, espacios subdérmico, intranasal, bucal, intratecal ocular, intraaural, subcutáneo, tracto vaginal, vasos sanguíneos arteriales y venosos, tracto pulmonar o tejido intramuscular de un animal, tal como un mamífero y particularmente un ser humano, o el medio in vitro de una solución de ensayo, tal como solución salina tamponada con fosfato (PBS) o una solución de Modelo de Duodeno en Ayunas (MFD). Una solución PBS apropiada es una solución acuosa que comprende fosfato sódico (Na_{2}HPO_{4}) 20 mM, fosfato potásico (KH_{2}PO_{4}) 47 mM, NaCI 87 mM y KCI 0,2 mM, ajustada a pH 6,5 con NaOH. Una solución de MFD es la misma solución de PBS en la que también está presente ácido taurocólico sódico 7,3 mM y una concentración 1,4 mM de 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina.
"Administración" a un medio de uso significa, cuando el medio de uso in vivo es el tracto GI, el suministro por ingestión o tragado u otros medios para suministrar los fármacos. Un especialista en la técnica entenderá que "administración" en otros medios in vivo significa poner en contacto el medio de uso con la composición de la invención usando métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición (2000). Cuando el medio de uso es in vitro, "administración" se refiere a la colocación o suministro de la forma de dosificación en el medio de ensayo in vitro. Cuando no se desea la liberación del fármaco en el estómago pero se desea la liberación del fármaco en el duodeno o en el intestino delgado, el medio de uso también puede ser el duodeno o el intestino delgado. En tales casos, la "introducción" a un medio de uso es el punto de tiempo en el que la forma de dosificación deja el estómago y entra en el duodeno.
Los inventores han descubierto que la biodisponibilidad de los inhibidores de la CETP puede mejorarse sustancialmente formando una dispersión sólida amorfa del inhibidor de la CETP y un polímero para aumentar la concentración. La administración del inhibidor de la CETP en forma de una dispersión sólida amorfa que contiene un polímero para aumentar la concentración aumenta sustancialmente la concentración del inhibidor de la CETP disuelto en el medio de uso con respecto a la administración del inhibidor de la CETP en forma cristalina. A su vez, esta concentración mejorada del inhibidor de la CETP disuelto tiene como resultado un aumento de la biodisponibilidad del inhibidor de la CETP como se indica por un aumento en el área bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC) en la sangre.
Sin embargo, cuando un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se mezcla directamente con una dispersión sólida amorfa que comprende el inhibidor de la CETP y el polímero para aumentar la concentración de ácido HPMCAS y después la mezcla se granula para dar una formulación para preparar comprimidos, los inventores observan una degradación química del inhibidor de la HMG-CoA reductasa que es mayor que la observada para el inhibidor de la HMG-CoA reductasa solo. Los inventores solucionaron el problema de la degradación química reemplazando el polímero para aumentar la concentración de ácido por un polímero para aumentar la concentración de ácido neutralizado en el que se habían neutralizado al menos 90% de los restos ácidos. Los inventores creen que la degradación química del inhibidor de la HMG Co-A reductasa se producía directamente por el polímero para aumentar la concentración de ácido o indirectamente por migración del ácido a la superficie del inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Los inventores descubrieron que la estabilidad química del inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la forma de dosificación unitaria podía mejorarse reemplazando el polímero ácido por un polímero ácido neutralizado en el que se habían neutralizado al menos 90% de los restos ácidos. Además, la dispersión sólida amorfa resultante proporciona un aumento de la concentración en un medio de uso para el inhibidor de la CETP.
Los objetivos anteriores y otros objetivos, características y ventajas de la invención se entenderán más fácilmente tras la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención combina un inhibidor de la CETP y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una forma de dosificación unitaria. El inhibidor de CETP está en forma de una dispersión sólida amorfa que comprende un polímero para aumentar la concentración ácido neutralizado en el que se han neutralizado al menos 90% de los restos ácidos. Más adelante se describen con más detalle formas de dosificación unitarias, dispersiones sólidas amorfas, polímeros para aumentar la concentración neutralizados, fármacos, excipientes y métodos para formar las formas de dosificación.
Dispersiones sólidas amorfas de inhibidores de la CETP
CETP y el polímero para aumentar la concentración se combinan y forman una dispersión sólida amorfa. Por dispersión sólida amorfa se entiende un material sólido en el que al menos una porción del inhibidor de la CETP está en forma amorfa y dispersada en el polímero. Preferiblemente, al menos una porción importante del inhibidor de la CETP de la dispersión sólida amorfa es amorfa. Por "amorfo" se entiende simplemente que el inhibidor de la CETP está en estado no cristalino. Como se usa en este documento, el término "una porción importante" del inhibidor de la CETP significa que al menos 60% en peso del inhibidor de la CETP en la dispersión sólida amorfa está en forma amorfa, en lugar de forma cristalina. Preferiblemente, el inhibidor de la CETP en la dispersión sólida amorfa es sustancialmente amorfo. Como se usa en este documento, "sustancialmente amorfo" significa que la cantidad de inhibidor de la CETP en forma cristalina no excede de aproximadamente 25% en peso. Más preferiblemente, el inhibidor de la CETP en la dispersión sólida amorfa es "casi completamente amorfo", lo que significa que la cantidad de inhibidor de la CETP en forma cristalina no excede de aproximadamente 10% en peso. Las cantidades de inhibidor de la CETP cristalino pueden medirse mediante análisis de difracción de rayos X en polvo (PXRD), microscopía electrónica de barrido (SEM), calorimetría de exploración diferencial (DSC) o mediante cualquier otra medición cuantitativa convencional.
Las dispersiones sólidas amorfas pueden contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 80% en peso del inhibidor de la CETP, dependiendo de la dosis del inhibidor de la CETP y de la eficacia del polímero para aumentar la concentración. El aumento de las concentraciones acuosas del inhibidor de la CETP y la biodisponibilidad relativa son típicamente mejores a niveles de inhibidor de la CETP reducidos, típicamente menores de aproximadamente 25 a aproximadamente 40% en peso. Sin embargo, debido al límite práctico del tamaño de la forma de dosificación, pueden preferirse niveles de inhibidor de la CETP superiores y en muchos casos se comportan bien.
El inhibidor de la CETP amorfo puede existir dentro de la dispersión sólida amorfa en dominios o regiones del fármaco amorfas puras, como una solución sólida del fármaco distribuido homogéneamente a lo largo del polímero o cualquier combinación de estos estados o de otros estados intermedios entre ellos. La dispersión amorfa solida es preferiblemente sustancialmente homogénea para que el inhibidor de la CETP amorfo se disperse tan homogéneamente como sea posible a lo largo del polímero. Como se usa en este documento, "sustancialmente homogéneo" significa que la fracción del inhibidor de la CETP que está presente en dominios o regiones de fármaco amorfo relativamente puras dentro de la dispersión sólida amorfa es relativamente pequeña, del orden de menos de 20% en peso, y preferiblemente menos de 10% en peso de la cantidad total de fármaco. Las dispersiones sólidas amorfas que son sustancialmente homogéneas generalmente son más estables físicamente y tienen mejores propiedades para aumentar la concentración mejoradas y, a su vez, una mejor biodisponibilidad, con respecto a las dispersiones no homogéneas.
En casos en los que el inhibidor de CETP y el polímero tienen temperaturas de transición vítrea suficientemente separadas (en más de aproximadamente 20ºC), la fracción de fármaco que está presente en dominios o regiones de fármaco amorfas relativamente puras dentro de la dispersión sólida amorfa puede determinarse examinando la temperatura de transición vítrea (T_{g}) de la dispersión sólida amorfa. T_{g}, como se usa en este documento, es la temperatura característica cuando un material vítreo, después de un calentamiento gradual, experimenta un cambio físico relativamente rápido (por ejemplo, en de 10 a 100 segundos) de un estado vítreo a un estado gomoso. La T_{g} de un material amorfo tal como un polímero, fármaco o dispersión puede medirse por varias técnicas, incluyendo un analizador mecánico dinámico (DMA), un dilatómetro, un analizador dieléctrico y por DSC. Los valores exactos medidos por cada técnica pueden variar en alguna medida, pero normalmente se diferencian entre sí en menos de 10º a 30ºC. Cuando la dispersión sólida amorfa muestra una única T_{g}, la cantidad de inhibidor de la CETP en los dominios o regiones del fármaco amorfo puras en la dispersión sólida amorfa es generalmente menor de aproximadamente 10% en peso, confirmando que la dispersión sólida amorfa es sustancialmente homogénea. Esto se diferencia de una mezcla física simple de partículas de fármaco amorfo puro y de partículas de polímero amorfo puro que generalmente muestran dos T_{g} distintas, siendo una la del fármaco y siendo la otra la del polímero. Para una dispersión sólida amorfa que muestra dos T_{g} distintas, una cercana a la T_{g} del fármaco y otra de la dispersión fármaco/polímero restante, al menos una porción del fármaco está presente en dominios amorfos relativamente puros. La cantidad de inhibidor de la CETP presente en dominios o regiones de fármaco amorfo relativamente puras puede determinarse preparando primero patrones de calibración de dispersiones sustancialmente homogéneas para determinar la T_{g} de la dispersión sólida amorfa frente a la carga de fármaco en la dispersión. A partir de estos datos de calibración y de la T_{g} de la dispersión de fármaco/polímero, puede determinarse la fracción de inhibidor de la CETP en dominios o regiones del fármaco amorfo relativamente puras. Como alternativa, la cantidad de inhibidor de la CETP presente en dominios o regiones de fármaco amorfas relativamente puras puede determinarse comparando la magnitud de la capacidad calorífica para la transición en la proximidad de los patrones de calibración compuestos esencialmente de una mezcla física de fármaco amorfo y polímero. En cualquier caso, se considera que una dispersión sólida amorfa es sustancialmente homogénea si la fracción de inhibidor de la CETP que está presente en dominios o regiones de fármaco amorfo relativamente puras dentro de la dispersión sólida amorfa es menor de 20% en peso, y preferiblemente menor de 10% en peso de la cantidad total de inhibidor de la CETP.
Polímeros para aumentar la concentración
Los polímeros para aumentar la concentración adecuados para el uso en las dispersiones sólidas amorfas de la presente invención deben ser inertes, en el sentido de que no reaccionen químicamente con el inhibidor de la CETP de manera adversa cuando estén presentes en la composición. El polímero también debe tener una solubilidad en agua de al menos 0,1 mg/ml sobre al menos una porción del intervalo de pH 1-8. Aunque ciertos polímeros específicos se consideran adecuados para uso en las composiciones de la presente invención, también pueden ser adecuadas mezclas de tales polímeros. De esta manera, el término "polímero" pretende incluir mezclas de polímeros además de especies individuales de polímeros.
Polímeros ácidos neutralizados
Los polímeros adecuados para uso con las dispersiones sólidas amorfas de la presente invención son polímeros ácidos neutralizados en los que se han neutralizado al menos 90% de los restos ácidos. Por "polímero ácido" se entiende cualquier polímero que posea un número significativo de restos ácidos. En general, un número significativo de restos ácidos sería mayor o igual a aproximadamente 0,5 miliequivalentes de restos ácidos por gramo de polímero. Los "restos ácidos" incluyen cualquier grupo funcional que sea suficientemente ácido y que, en contacto o disuelto en agua, pueda donar al menos parcialmente un catión hidrógeno al agua y de esta manera aumentar la concentración de iones hidrógeno. Esta definición incluye cualquier grupo funcional o "sustituyente", como se denomina cuando el grupo funcional está unido de forma covalente a un polímero, que tiene un pK_{a} de menos de aproximadamente 10. En este documento, el término pK_{a} se usa en su forma tradicional, siendo el pK_{a} el logaritmo negativo de la constante de ionización de ácido. El pK_{a} se verá influenciado por factores tales como disolvente, temperatura, contenido de agua y fuerza isotónica del medio o matriz en la que reside el ácido. A menos que se indique otra cosa, se supone que el pK_{a} se mide en agua destilada a 25ºC. Como en general, cuanto más ácido sea el polímero más útil será la invención, la invención se prefiere para polímeros con grupos funcionales con pK_{a} de menos de aproximadamente 7 y aún más preferiblemente con pK_{a} de menos de aproximadamente 6. Las clases ejemplares de grupos funcionales que se incluyen en la descripción anterior incluyen ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, fosfatos, grupos fenólicos y sulfonatos. Tales grupos funcionales pueden constituir la estructura primaria del polímero, tal como para ácido poliacrílico, pero más generalmente se unen covalentemente al esqueleto del polímero parental y de esta manera se denominan "sustituyentes".
Por "polímero ácido neutralizado" se entiende cualquier polímero ácido para el que se han "neutralizado" 90% de los "restos ácidos" o "sustituyentes ácidos" ; es decir, existen en su forma desprotonada. El "grado de neutralización" \alpha de un polímero sustituido con ácidos monopróticos (tales como ácidos carboxílicos) se define como la fracción de os restos ácidos en el polímero que se han neutralizado; es decir, desprotonado con una base. El grado en el que los restos ácidos del polímero se neutralizan con la base depende de (1) la relación del número de miliequivalentes de la base por gramo de polímero dividido por el número de miliequivalentes de los restos ácidos por gramo de polímero y (2) los pK_{a} relativos de la base y el polímero ácido. Cuando el pK_{a} de la base es mucho mayor que el pK_{a} de los restos ácidos del polímero ácido (es decir, la relación del pK_{a} de la base con el pK_{a} del polímero), entonces cada miliequivalente de la base neutralizará aproximadamente un miliequivalente del ácido. De esta manera, si se añaden 0,5 miliequivalentes de una base fuerte por gramo de polímero a un polímero ácido con 1,0 miliequivalentes de restos ácidos por gramo de polímero, entonces el grado de neutralización es casi igual a 0,5.
Si se usa una base relativamente débil con un valor pK_{a} casi igual al de los restos ácidos del polímero para neutralizar el polímero (por ejemplo, la base es la sal sódica de un ácido carboxílico alifático, tal como propionato sódico y los grupos ácidos sobre el polímero son ácidos carboxílicos alifáticos, tal como succinato), entonces debe añadirse más base para conseguir el mismo grado de neutralización. De esta manera, si se añaden 1,0 miliequivalentes de una base por gramo de polímero, con un pK_{a} casi igual al pK_{a} del polímero, a un polímero ácido con 1,0 miliequivalentes de restos ácidos por gramo de polímero, entonces el grado de neutralización también es casi igual a 0,5.
Cuando el grado de neutralización, a, es menor de 0,9, puede aproximarse mediante la siguiente ecuación:
1
en la que E_{base} es el número de miliequivalentes de base por gramo de polímero, E_{pol\text{í}mero} es el número de miliequivalentes de restos ácidos (del polímero) por gramo de polímero y pK_{a},Base y pK_{a},Polímero son los valores pK_{a} de la base y el polímero, respectivamente. Debe tenerse en cuenta que si el valor calculado a partir de esta ecuación es mayor de 1, el grado de neutralización puede considerarse esencialmente 1, lo que quiere decir que esencialmente todos los restos ácidos del polímero se han neutralizado.
Como alternativa, el grado de neutralización puede medirse de forma experimental. Aunque no es estrictamente aplicable a soluciones orgánicas o dispersiones sólidas, puede usarse la ecuación de Henderson-Hasselbach para relacionar el pH eficaz de una solución acuosa o una suspensión hidratada con el grado de neutralización. De acuerdo con esta ecuación, el pH eficaz de la solución o suspensión hidratada se da como:
pH = pK_{a},Polímero - log [(1 -\alpha)/\alpha]
Como otra alternativa, el grado de neutralización puede determinarse experimentalmente por medio de análisis espectroscópico o métodos térmicos tales como calorimetría de exploración diferencial (DSC). Usando DSC, por ejemplo, la conversión de un polímero celulósico ácido tal como HPMCAS en la sal sódica o cálcico conducirá a un aumento medible en la temperatura de transición vítrea ("T_{9}") del polímero solo o de la dispersión fármaco/polímero. El cambio de características físicas tales como temperatura de transición vítrea puede usarse para determinar el grado de neutralización.
A menudo, las composiciones químicamente más estables se forman cuando se han neutralizado aproximadamente 100% de los grupos ácidos del polímero, es decir, a es aproximadamente igual a 1,0. En algunos casos, se forman dispersiones estables cuando está presente un exceso de base.
Otro método alternativo para determinar si una fracción significativa de los restos ácidos se ha neutralizado es comparar la estabilidad química de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una composición de ensayo que comprende el inhibidor de la HMG-CoA reductasa y una dispersión sólida amorfa de un inhibidor de la CETP y un polímero ácido neutralizado con la estabilidad química del inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una composición de control idéntica a la composición de ensayo con la excepción de que la dispersión sólida amorfa consiste esencialmente en el inhibidor de la CETP y el polímero ácido en forma no neutralizada. Una fracción significativa de los restos ácidos del polímero ácido se ha neutralizado si el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se degrada más lentamente cuando se mezcla con una dispersión sólida amorfa que comprende el polímero ácido neutralizado con respecto a la velocidad con la que se degrada el inhibidor de la HMG-CoA reductasa cuando se mezcla con una dispersión sólida amorfa que comprende el polímero ácido en forma no neutralizada. De esta manera, sólo una porción de los restos o sustituyentes ácidos del polímero puede necesitar neutralizarse. Como el pH eficaz de un polímero ácido se eleva significativamente incluso por un grado pequeño de neutralización, un grado de neutralización relativamente bajo puede ocasionar mejoras medibles en la estabilidad del inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Los polímeros ácidos neutralizados pueden ser celulósicos o no celulósicos como se ha descrito anteriormente. Una clase preferida de polímeros ácidos celulósicos consiste en polímeros celulósicos con al menos un sustituyente unido a éster y/o éter donde el polímero tiene un grado de sustitución de al menos 0,02 para cada sustituyente. Generalmente, el grado de sustitución de cada grupo sustituyente puede variar de aproximadamente 0,02 a 2,9 siempre que se cumplan los demás criterios del polímero. Más típicamente, el grado de sustitución de cada sustituyente es de aproximadamente 0.1 a 2,0.
Los sustituyentes ácidos ionizables unidos a éter ejemplares incluyen: ácidos carboxílicos, tales como carboximetoxi (denominado comúnmente carboximetilo), carboxietoxi (denominado comúnmente carboxietilo), carboxipropoxi (denominado comúnmente carboxipropilo) y carboxifenoxi (denominado comúnmente carboxifenilo), ácido salicílico (unido al polímero celulósico a través del hidroxilo fenólico), ácidos alcoxibenzoicos tales como ácido etoxibenzoico o ácido propoxibenzoico, los diversos isómeros de ácido alcoxiftálico tales como ácido etoxiftálico y ácido etoxiisoftálico, los diversos isómeros de ácido alcoxinicotínico tales como ácido etoxinicotínico y los diversos isómeros de ácido picolínico tales como ácido etoxipicolínico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como tioacético; grupos fenoxi sustituidos, tales como hidroxifenoxi, etc.; fosfatos, tales como etoxifosfato; y sulfonatos, tales como etoxisulfonato.
Los sustituyentes ionizables unidos a éter ejemplares incluyen: ácidos carboxílicos, tales como succinato, citrato, ftalato, tereftalato, isoftalato, trimelitato y los diversos isómeros de ácido piridinadicarboxílico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como tiosuccinato; grupos fenoxi sustituidos, tales como ácido aminosalicílico; fosfatos, tales como acetilfosfato; y sulfonatos, tales como acetilsulfonato. Para que los polímeros aromáticos sustituidos también tengan la solubilidad acuosa requerida, también es deseable que estén unidos al polímero suficientes grupos hidrófilos, tales como grupos funcionales hidroxipropilo o ácido carboxílico, para hacer que el polímero sea soluble en agua al menos a valores de pH en los que se ioniza cualquier grupo ionizable. En algunos casos, el grupo aromático puede ser ionizable por sí mismo, tales como sustituyentes ftalato o trimelitato.
Los polímeros celulósicos ácidos ejemplares incluyen polímeros tales como carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, succinato de celulosa, acetato succinato de celulosa, succinato de hidroxietilcelulosa, acetato succinato de hidroxietilcelulosa, succinato de hidroxietilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxietilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de metilcelulosa, acetato ftalato de etilcelulosa, propionato ftalato de celulosa, acetato ftalato de hidroxietilmetilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato succinato de hidroxipropilcelulosa, butirato ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato trimelitato de metilcelulosa, acetato trimelitato de etilcelulosa, acetato trimelitato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato succinato de hidroxipropilcelulosa, propionato trimelitato de celulosa, butirato trimelitato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa, acetato isoftalato de celulosa, acetato piridinadicarboxilato de celulosa, acetato de ácido salicílico celulosa, acetato de ácido hidroxipropil salicílico celulosa, acetato de ácido etilbenzoico celulosa, acetato de ácido hidroxipropil etilbenzoico celulosa, acetato de ácido etil ftálico celulosa, acetato de ácido etil nicotínico celulosa y acetato de ácido etil picolínico celulosa.
Como alternativa, el polímero ácido puede ser no celulósico. Los polímeros no celulósicos ácidos ejemplares incluyen polímeros de vinilo funcionalizados con ácido carboxílico, tales como polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico y poliacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico tales como el EUDRAGITS® fabricado por Rohm Tech, Inc., de Malden, Massachusetts; y almidones funcionalizados con ácido carboxílico tales como almidón glicolato.
La forma neutralizada de estos polímeros ácidos normalmente proporciona varias ventajas con respecto a la forma no neutralizada. La forma neutralizada del polímero ácido, es decir, la forma de sal del polímero, tiende a tener una temperatura de transición vítrea que la forma ácida del polímero. Para obtener la mejor estabilidad física, particularmente tras el almacenamiento durante largos periodos de tiempo antes del uso, se prefiere que el inhibidor de la CETP quede, en la medida posible, en estado amorfo. Los inventores han descubierto que esto se consigue mejor cuando la movilidad del inhibidor de la CETP en el polímero para aumentar la concentración es relativamente baja. Este es generalmente el caso cuando la temperatura de transición vítrea, T_{g}, de la dispersión sólida amorfa está sustancialmente por encima de la temperatura de almacenamiento de la dispersión. En particular, es preferible que la T_{g} de la dispersión sólida amorfa sea de al menos 40ºC y preferiblemente de al menos 60ºC. Se prefiere que el polímero para aumentar la concentración tenga una T_{g} de al menos 40ºC, preferiblemente de al menos 70ºC y más preferiblemente mayor de 100ºC. (A menos que se especifique otra cosa, como se usa en este documento y en las reivindicaciones, la referencia a una transición vítrea se refiere a la temperatura de transición medida a una humedad relativa de 50%). Los polímeros de elevada T_{g} ejemplares incluyen formas neutralizadas de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, carboximetiletilcelulosa y otros celulósicos que tienen sustituyentes alquilato o aromáticos o sustituyentes alquilato como aromáticos.
El aumento de la temperatura de transición vítrea del polímero, y por lo tanto de la dispersión sólida amorfa mejora la estabilidad física de almacenamiento de la dispersión sólida amorfa disminuyendo la movilidad del inhibidor de la CETP en la matriz del polímero. De esta manera, las dispersiones amorfas sólidas formadas as partir de polímeros ácidos neutralizados, que tienen una T_{9} mayor con respecto a la forma no neutralizada, tienden a ser físicamente más estables.
Cuando la forma neutralizada del polímero ácido comprende una especie catiónica multivalente tal como Ca^{2+}, Mg^{2+}, Al^{3+}, Fe^{2+}, Fe^{3+} o una diamina, tal como etilendiamina, la especie catiónica puede interaccionar con dos o más restos ácidos neutralizados o más de una cadena de polímero, dando como resultado una reticulación entre las cadenas del polímero. Un polímero ácido puede considerarse "reticulado iónicamente" si el número de miliequivalentes de la especie catiónica multivalente por gramo de polímero es de al menos 5%, preferiblemente al menos 10% del número de miliequivalentes de los restos ácidos (del polímero) por gramo de polímero. Como alternativa, un polímero ácido puede considerarse "reticulado iónicamente" si está presente suficiente especie catiónica multivalente de tal forma que el polímero ácido neutralizado tenga una T_{g} del mismo polímero que contiene esencialmente especies catiónicas multivalentes. La movilidad del inhibidor de la CETP en las dispersiones formadas a partir de tales polímeros reticulados iónicamente es particularmente baja con respecto a las dispersiones formadas a partir de la forma ácida de los mismos polímeros. Tales polímeros reticulados iónicamente pueden formarse por neutralización del polímero ácido usando cualquier base en la que el contraión catiónico de la base sea divalente. De esta manera, puede añadirse hidróxido cálcico, carbonato cálcico, acetato de magnesio o etilendiamina a un polímero ácido tal como acetato ftalato de celulosa o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) para formar un polímero celulósico ácido, reticulado iónicamente y neutralizado. La baja movilidad del inhibidor de la CETP puede indicarse por valores de T_{g} elevados o, más típicamente, una disminución en la magnitud del aumento de la capacidad calorífica en las cercanías de la T_{g} o, en algunos casos, la ausencia de cualquier T_{g} aparente cuando la dispersión amorfa sólida se somete a análisis térmico diferencial. De esta manera, cuando se añade suficiente hidróxido cálcico a un polímero ácido, por ejemplo, HPMCAS, de tal forma que el grado de neutralización está cerca de 1, no hay T_{g} aparente cuando el polímero neutralizado se somete a análisis térmico diferencial.
La forma neutralizada del polímero ácido tiende a ser menos reactiva que el polímero ácido. De esta manera, además de minimizar las reacciones del inhibidor de la HMG-CoA reductasa con el polímero, la selección de un polímero entérico ácido neutralizado también puede minimizar las reacciones del polímero con otros excipientes.
Los polímeros ácidos neutralizados pueden formarse por cualquier método convencional conocido en la técnica que dé como resultado el grado de neutralización deseado. En general, el polímero ácido se neutraliza a través de la adición de una cantidad suficiente de base a una solución o composición que contiene el polímero ácido. El polímero puede neutralizarse antes de la formación de la dispersión sólida amorfa. Por ejemplo, puede añadirse una base a una solución del polímero ácido dando como resultado la neutralización de los grupos funcionales ácidos del polímero. Como alternativa, el polímero ácido puede neutralizarse durante la formación de la dispersión sólida amorfa o puede neutralizarse después de la formación de la dispersión sólida amorfa.
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Pueden usarse una gran diversidad de bases para neutralizar el polímero ácido. El término "base" se usa en sentido amplio para incluir no sólo bases fuertes tales como hidróxido sódico, sino también bases débiles y tampones que son capaces de conseguir el grado de neutralización deseado. Las bases ejemplares incluyen hidróxidos, tales como hidróxido sódico, hidróxido cálcico, hidróxido amónico e hidróxido de colina; bicarbonatos, tales como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato amónico; carbonatos, tales como carbonato amónico, carbonato cálcico y carbonato sódico; aminas, tales como tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, dietanolamina, N-metilglucamina, glucosamina, etilendiamina, N,N'-dibenciletilendiamina, N-bencil-2-fenetilamina, ciclohexilamina, ciclopentilamina, dietilamina, isopropilamina, diisopropilamina, dodecilamina y trietilamina; proteínas, tales como gelatina; aminoácidos tales como lisina, arginina, guanina, glicina y adenina; aminas poliméricas, tales como poliaminometacrilatos, tales como Eudragit E; bases conjugadas de diversos ácidos, tales como acetato sódico, benzoato sódico, acetato amónico, fosfato disódico, fosfato trisódico, hidrógeno fosfato cálcico, fenolato sódico, sulfato sódico, cloruro amónico y sulfato amónico; sales de EDTA, tales como EDTA tetrasódico; y sales de diversos polímeros tales como almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica y ácido poliacrílico sódico. En algunos casos se prefiere el uso de bicarbonatos ya que éstos generan dióxido de carbono durante el proceso de neutralización, que pueden retirarse fácilmente después de la neutralización.
Como se ha descrito anteriormente, las dispersiones que contienen cantidades significativas de una especia catiónica divalente o catiónica multivalente tal como Ca^{2+}, Mg^{2+} o una diamina tal como etilendiamina son particularmente deseables ya que pueden reticular iónicamente el polímero para aumentar la concentración. Esto puede realizarse convenientemente añadiendo tales especies en su forma básica. De esta manera, las bases ejemplares que contienen una especie dicatiónica incluyen: hidróxido cálcico, acetato cálcico, carbonato cálcico, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, hidróxido de aluminio, etilendiamina, poliaminometacrilato o cualquier compuesto farmacéuticamente aceptable que pueda formar una especie dicatiónica o policatiónica en la dispersión sólida amorfa.
En un método de neutralización, el polímero se neutraliza antes de la formación de la dispersión amorfa sólida. El polímero ácido se disuelve primero en un disolvente adecuado antes de la adición de la base. Los disolventes adecuados incluyen agua; cetonas, tales como acetona; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol; y otros disolventes tales como tetrahidrofurano, benceno y diclorometano. También pueden usarse mezclas de disolventes, incluyendo mezclas de agua y uno o más disolventes orgánicos. En particular, cuando se usan disolventes orgánicos, a menudo se prefiere la adición de al menos una pequeña porción de agua para facilitar el proceso de neutralización y para minimizar los valores de pH excesivamente bajos o altos. El disolvente puede seleccionarse de tal forma que sea un disolvente para el polímero ácido neutralizado pero no necesariamente un disolvente para el polímero ácido antes de la neutralización. Esto puede facilitar el aislamiento del polímero ácido neutralizado. De esta manera, antes de añadir la base, el polímero ácido no se disuelve completamente en el disolvente. Según se añade la base, se disuelve el polímero ácido neutralizado.
Por ejemplo, el polímero ácido HPMCAS puede neutralizarse mediante la adición de una base a una solución acuosa que contiene HPMCAS. HPMCAS tiene un pK_{a} de aproximadamente 5. Un procedimiento para neutralizar HPMCAS es suspender el HPMCAS en agua destilada. Después, a esta solución se le puede añadir una base tal como bicarbonato sódico. Según se añade la base, los grupos succinato del HPMCAS se neutralizan, formando la forma de sal sódica de HPMCAS y a la vez aumentando el pH de la solución. Cuando el pH de la solución alcanza aproximadamente 5, el pK_{a} de los restos ácidos (grupos succinato) del polímero, el grado de neutralización, \alpha, es 0,5. Puede añadirse más base, aumentando el pH de la solución y aumentando el grado de neutralización. Debe tenerse cuidado, sin embargo, de no aumentar demasiado el pH, ya que a pH elevado (mayor de aproximadamente 8), el exceso de base puede conducir a la degradación del polímero. En el caso de HPMCAS, tal degradación puede tomar forma de hidrólisis de los grupos unidos a éster tales como acetato o succinato o incluso escisión del esqueleto celulósico del polímero.
Después de la neutralización, el polímero ácido neutralizado puede aislarse y purificarse usando métodos conocidos en la técnica. Los ejemplos de métodos adecuados incluyen precipitación usando un no disolvente, evaporación, evaporación rotatoria, secado por aspersión y liofilización. Después, el polímero ácido neutralizado puede usarse en forma de la dispersión sólida amorfa con el inhibidor de la CETP usando los métodos descritos a continuación.
En otro método, el polímero ácido neutralizado no se aísla del disolvente, sino que en su lugar, el inhibidor de la CETP se añade a la solución de polímero/disolvente y la dispersión sólida amorfa se forma directamente a partir de esta mezcla. Los ejemplos de procesos para formar la dispersión sólida amorfa a partir de tal solución se describen a continuación en relación con la discusión con respecto a la formación de dispersiones.
Otro método para neutralizar un polímero para aumentar la concentración es neutralizar el polímero después de que se haya formado la dispersión sólida amorfa. En este método, se mezcla una base con la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la CETP y el polímero ácido. Las bases ejemplares que pueden usarse para neutralizar el polímero ácido incluyen cualquiera de las indicadas anteriormente para la neutralización de un polímero en solución pero incluyen, en particular, sales de polímeros ácidos tales como almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y carboximetilcelulosa sódica; polímeros funcionalizados con amina tales como aminometacrilatos, aminoacrilatos, quitina y proteínas; bases inorgánicas tales como fosfato cálcico tribásico, carbonato cálcico, hidrógeno fosfato disódico e hidróxido de aluminio; sales de compuestos ácidos tales como estearato de magnesio, acetato sódico y lactato potásico; y aminas tales como meglumina y mono-, di- y tri-etanolamina. Muchas de estas bases, tales como sales fosfato, carbonato y carboxilato, pueden añadirse en exceso y como tales pueden actuar como tampones, manteniendo un pH relativamente neutro, por ejemplo, un pH entre aproximadamente 5 y 9) en la dispersión sólida amorfa. La cantidad de base que se mezcla con la dispersión sólida amorfa debe estar generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 equivalentes por equivalente de restos ácidos del polímero. En algunos casos, puede ser necesario añadir agua, tal como por granulación en húmedo o almacenamiento a humedad elevada, para acelerar el proceso de neutralización.
La cantidad de base que se mezcla con la dispersión sólida amorfa puede determinarse mediante varias técnicas. Por ejemplo, el polímero y el inhibidor de la CETP pueden disolverse o suspenderse en agua y el pH controlarse según se añade la base. Puede indicarse la cantidad de base por cantidad de inhibidor de la CETP y polímero para conseguir el pH deseado. Generalmente, puede ser suficiente la adición de suficiente base para aumentar sustancialmente el pH. A menudo se prefiere la cantidad de base requerida para aumentar el pH a un valor cercano de 6 a 8.
La base y la dispersión sólida amorfa pueden mezclarse para crear una mezcla física usando cualquier método convencional conocido en la técnica. De esta manera, la base y la dispersión sólida amorfa pueden mezclarse usando granulación en húmedo o en seco. Generalmente, se prefiere un grado elevado de mezcla con el fin de conseguir una neutralización máxima del polímero ácido usando este método. En general, la neutralización se facilita por la presencia de disolvente, particularmente agua. Por ejemplo, el almacenamiento simple de la composición mezclada como un material de carga o en forma de una forma de dosificación tal como un comprimido, gránulo o cápsula en condiciones húmedas durante un periodo de unas horas a 30 días puede dar como resultado una neutralización suficiente de la dispersión del polímero ácido. De igual forma, el proceso de neutralización puede facilitarse por procesos de granulación en húmedo en los que la mezcla es relativamente húmeda durante al menos una porción del tiempo del proceso.
En una realización, la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la CETP y el polímero ácido se mezcla con carbonato cálcico para neutralizar parcialmente el polímero ácido. Preferiblemente, la relación en peso del carbonato cálcico y el polímero ácido es de al menos 0,10, más preferiblemente al menos 0,15 y más preferiblemente al menos 0,20.
La neutralización puede cuantificarse por numerosos métodos, incluyendo almacenamiento y medición de velocidades reducidas de degradación del fármaco, análisis espectroscópico y métodos térmicos tales como calorimetría de exploración diferencial (DSC). Usando DSC, por ejemplo, la conversión de un polímero celulósico ácido tal como HPMCAS en la sal sódica o cálcico conducirá a un aumento medible en la temperatura de transición vítrea del polímero solo o de la dispersión sólida amorfa. En el caso de añadir calcio la transición vítrea puede estar completamente ausente de los datos DSC.
Además, cuando se fabrican dispersiones sólidas por procesos térmicos tales como un proceso de coagulación en estado fundido o un proceso de extrusión, usando, por ejemplo, un extrusor de doble husillo, que puede formar una dispersión sólida amorfa mediante una combinación de medios térmicos y mecánicos, entonces el excipiente básico puede mezclarse con el inhibidor de la CETP y el polímero ácido y la mezcla después suministrarse al aparato de coagulación en estado fundido o extrusión. Tales procesos también pueden incluir opcionalmente pequeñas cantidades de disolvente. La neutralización puede realizarse completamente o en parte durante el proceso, ya que el calor, cizallamiento mecánico y el disolvente, si están presentes, facilitan el proceso de neutralización.
Estabilidad química
Las formas de dosificación en las que el polímero para aumentar la concentración usado para formar la dispersión sólida amorfa está neutralizado presentan velocidades de degradación aceptablemente bajas del inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la forma de dosificación. Las composiciones y formas de dosificación de la presente invención proporcionan una estabilidad química mejorada del inhibidor de la HMG-CoA reductasa con respecto a la composición de control. Cuando la composición comprende una dispersión sólida amorfa de un inhibidor de la CETP y un polímero para aumentar la concentración de ácido neutralizado y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, la composición de control es esencialmente igual que dicha composición con la excepción de que la dispersión sólida amorfa contiene el polímero para aumentar la concentración de ácido no neutralizado. El HPMCAS usado en la composición de control debe tener un grado mínimo de sustitución de grupos succinato (O(CO)CH_{2}CH_{2}(CO)OH) de al menos 4% en peso (o al menos aproximadamente 100 miliequivalentes de grupos funcionales de ácido carboxílico por mol de polímero). Un grado adecuado de HPMCAS para usarse en la composición de control es el grado "H" , disponible en Shin Etsu (Tokyo, Japón).
En general, la degradación del inhibidor de la HMG-CoA reductasa puede medirse usando cualquier método convencional para medir la potencia o pureza del fármaco en una composición farmacéutica. Por ejemplo, la cantidad de inhibidor de la HMG-CoA reductasa activo presente en la composición puede medirse inicialmente usando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) u otras técnicas analíticas bien conocidas en la técnica. Como alternativa, la cantidad de inhibidor de la HMG-CoA reductasa presente inicialmente puede calcularse a partir de la cantidad de fármaco presente en la composición. Posteriormente se mide la potencia de la composición después del almacenamiento a temperatura y condiciones de humedad controladas durante un periodo de tiempo apropiado. Una disminución en la potencia indica que se ha producido reacción química, que conduce a una disminución en la cantidad de fármaco activo presente en la composición y es una indicación de una estabilidad química.
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Un método alternativo usado para evaluar la estabilidad química es analizar la velocidad de aumento de la cantidad de productos de degradación del fármaco en la composición, que indicaría la reacción del inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Para determinar la concentración de productos de degradación del fármaco en una composición puede usarse HPLC u otra técnica analítica. La cantidad de productos de degradación se mide antes y después del almacenamiento en condiciones de almacenamiento controladas. La cantidad de aumento en los productos de degradación del fármaco puede usarse para determinar la cantidad de disminución en "porcentaje de pureza del fármaco", definida como 100 veces la cantidad total de fármaco presente dividido por la cantidad de fármaco presente inicialmente. De esta manera, el porcentaje de pureza del fármaco puede calcularse como se indica a continuación:
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Cuando la pureza del fármaco se calcula a partir de la cantidad total de impurezas, el porcentaje de pureza del fármaco puede calcularse asumiendo que el fármaco presente inicialmente, dado en % en peso, es igual a 100% en peso menos el % en peso de las impurezas iniciales totales y que el fármaco presente es igual a 100% en peso menos el % en peso de las impurezas totales después del almacenamiento, es decir, algún tiempo después. Este método de cálculo del porcentaje de pureza del fármaco se realiza mediante la fórmula:
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La velocidad a la que se produce la degradación del fármaco depende generalmente de las condiciones de almacenamiento. El inhibidor de la HMG-CoA reductasa, cuando se formula en una composición de la presente invención, debe ser estable a temperatura ambiente y en condiciones de humedad (por ejemplo, de 20% a 60% de humedad relativa (HR)) durante largos periodos de tiempo, tales como meses o años. Sin embargo, para acelerar el ensayo, las condiciones de almacenamiento pueden emplear temperatura y/o humedad elevadas para simular periodos de almacenamiento más largos en condiciones ambientales. El tiempo de almacenamiento puede variar de unos días a semanas o meses, dependiendo de la reactividad del fármaco y las condiciones de almacenamiento.
Un "grado de degradación" del fármaco después del almacenamiento puede determinarse restando el porcentaje final de la pureza del fármaco (determinado midiendo la disminución de fármaco presente o el aumento de las impurezas de fármaco presentes) del porcentaje de pureza inicial del fármaco. Por ejemplo, una muestra de una composición que contiene inicialmente 100 mg de inhibidor de la HMG-CoA reductasa y que no tiene impurezas medibles tendría un porcentaje inicial de pureza del fármaco del 100% en peso. Si, después del almacenamiento, la cantidad de inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la muestra disminuye a 95 mg, el porcentaje final de pureza del fármaco sería de 95% en peso y el grado de degradación sería de 100% en peso menos 95% en peso o de 5% en peso. Como alternativa, si se descubrió inicialmente que 100 mg de inhibidor de la HMG-CoA reductasa tenían 1 mg de impurezas, tendría un porcentaje inicial de pureza del fármaco de 99% en peso. Si, después del almacenamiento, las impurezas totales presentes hubieran aumentado a 6% en peso, el porcentaje final de pureza del fármaco sería de 94% en peso y el grado de degradación sería de 99% en peso menos 94% en peso o de 5% en peso.
Como alternativa, el grado de degradación puede determinarse restando la cantidad de uno o más productos de degradación específicos del fármaco presentes inicialmente de la cantidad de ese producto de degradación específico presente después del almacenamiento. Esta medida es útil cuando hay varios agentes de degradación del fármaco, de los que sólo uno o unos pocos tienen importancia. Por ejemplo, si un inhibidor de la HMG-CoA reductasa contenía inicialmente un producto de degradación específico a una concentración de 1% en peso y después del almacenamiento la concentración de ese producto de degradación era de 6% en peso, el grado de degradación sería de 6% en peso menos 1% en peso o de 5% en peso.
Un grado relativo de mejora en la estabilidad química del inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una composición de ensayo puede determinarse tomando la relación del grado de degradación del inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una composición de control y el grado de degradación del inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una composición de ensayo en las mismas condiciones durante el mismo periodo de tiempo de almacenamiento. La composición de ensayo es simplemente la composición de la dispersión sólida amorfa del inhibidor de CETP y el polímero para aumentar la concentración neutralizado, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa y excipientes adicionales opcionales. Cuando el polímero para aumentar la concentración es un polímero ácido neutralizado, la composición de control es igual que la composición de ensayo, con la excepción de que el polímero es la forma no neutralizada del polímero ácido. Por ejemplo, cuando el grado de degradación del inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una composición de ensayo es de 1% en peso y el grado de degradación del inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una composición de control es de 5% en peso, el grado relativo de mejora es de 5% en peso/1% en peso a 5,0. Para composiciones y formas de dosificación en las que la dispersión sólida amorfa comprende un polímero ácido neutralizado, el grado de mejoría relativo es de al menos 1.1. Preferiblemente, el grado relativo de mejora es de al menos 1,25, más preferiblemente al menos 2,0 e incluso más preferiblemente al menos 3,0, siendo el valor más preferido de al menos 5,0. De hecho, algunas composiciones de la presente invención pueden conseguir un grado relativo de mejora
mayor de 20.
Las condiciones particulares de almacenamiento y el tiempo de almacenamiento pueden seleccionarse cuando sea conveniente dependiendo del grado de sensibilidad a ácidos del inhibidor de la HMG-CoA reductasa, el polímero para aumentar la concentración particular usado en la dispersión sólida amorfa y la relación entre inhibidor de la HMG-CoA reductasa y el polímero en la composición. Cuando el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es particularmente sensible a ácidos o cuando la composición tiene una baja relación entre inhibidor de la HMG-CoA reductasa y polímero, entonces pueden usarse periodos de almacenamiento más cortos. Cuando la velocidad de degradación es lineal, el grado de mejora relativo será independiente del tiempo de almacenamiento. Sin embargo, cuando la velocidad de degradación no es lineal en condiciones de almacenamiento controladas, el ensayo es de estabilidad usado para comparar la composición de ensayo con la composición de control se selecciona preferiblemente de tal forma que el grado de degradación sea suficientemente grande como para que se pueda medir con exactitud. Típicamente, el periodo de tiempo se selecciona para observar un grado de degradación en la composición de control de al menos 0,1% en peso a 0,2% en peso. Sin embargo, el periodo de tiempo no es tan largo como para que la relación entre inhibidor de la HMG-CoA reductasa y polímero cambie sustancialmente. Típicamente, el periodo de tiempo es tal que el grado de degradación para la composición de ensayo de menos de 50% en peso y preferiblemente menos de 20% en peso. Cuando la velocidad de degradación en la composición de control es relativamente lenta, el ensayo se realiza preferiblemente durante un periodo suficientemente largo en condiciones de almacenamiento controladas para permitir una comparación significativa de la estabilidad de la composición de ensayo con la composición de control.
Un ensayo de estabilidad que puede usarse para ensayar si una composición o forma de dosificación cumple los criterios de estabilidad química descritos anteriormente es el almacenamiento de la dispersión de ensayo y el control de la dispersión durante seis meses a 40ºC y 75% de humedad relativa (HR) o durante tres meses a 50ºC y 75% HR. Un grado relativo de mejora puede hacerse obvio dentro de un corto periodo de tiempo, tal como de tres a cinco días, y pueden usarse tiempos de almacenamiento más cortos para algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa muy sensibles a ácido. Cuando se comparan dispersiones en condiciones de almacenamiento que se aproximan a las condiciones ambientales, por ejemplo, a 30ºC y 60% HR, el periodo de almacenamiento puede ser de varios meses a dos años.
Además, se prefiere que las composiciones que comprenden un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y una dispersión sólida amorfa proporcionen una estabilidad del fármaco tal que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa tenga un grado de degradación menor de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menor de aproximadamente 2% en peso, incluso más preferiblemente menor de aproximadamente 0,5% en peso, y aún más preferiblemente menor de aproximadamente 0,1% en peso cuando se almacena a 40ºC y 75% HR durante seis meses, o menor de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menor de aproximadamente 2% en peso, incluso más preferiblemente menor de aproximadamente 0,5% en peso y más preferiblemente menor de aproximadamente 0,1% en peso, cuando se almacenan a 30ºC: y a una HR de 60% durante un año. Sin embargo, las composiciones de la presente invención pueden tener un grado de degradación mucho mayor que los valores preferidos, siempre que la composición alcance el grado de mejora con respecto a una composición de control como se ha descrito anteriormente.
Inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril éster
Un inhibidor de CETP es un compuesto capaz de inhibir la proteína de transferencia de colesteril éster. Las dispersiones solidas amorfas son particularmente útiles para los inhibidores de la CETP que tienen una solubilidad acuosa suficientemente baja, una baja biodisponibilidad o una velocidad de absorción lenta de tal forma que es deseable aumentar su concentración en un medio de uso acuoso. Un inhbidor de CETP es típicamente "moderadamente soluble en agua", lo que significa que el inhibidor de CETP tiene una solubilidad acuosa mínima menor de aproximadamente 1 a 2 mg/ml a cualquier pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1-8) y a aproximadamente 22ºC. Muchos inhibidores de CETP son "sustancialmente solubles en agua", lo que significa que el inhibidor de CETP tiene una solubilidad acuosa mínima menor de aproximadamente 0,01 (o 10 \mug/ml a cualquier pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1-8) y a aproximadamente 22ºC. (A menos que se especifique otra cosa, la referencia a la solubilidad acuosa en la presente memoria y en las reivindicaciones se determina a aproximadamente 22ºC.) Muchos inhibidores de CETP tienen bajas solubilidades (algunos incluso menores de 0,1 \mug/ml), y necesitan un aumento de la concentración espectacular para estar suficientemente biodisponibles después de la dosificación oral para alcanzar concentraciones plasmáticas eficaces a dosis prácticas.
En general, los inhibidores de CETP tienen una relación entre la dosis y la solubilidad acuosa mayor de aproximadamente 100 ml, donde la solubilidad (mg/ml) es el valor mínimo observado en cualquier solución acuosa fisiológicamente relevante (por ejemplo, las que tienen valores de pH de 1 a 8) incluyendo tampones gástrico e intestinal simulados USP, y la dosis está en mg. Las composiciones de la presente invención, como se ha mencionado anteriormente, encuentran mayor utilidad según disminuye la solubilidad del inhibidor de la CETP y aumenta la dosis. De esta manera, las composiciones se prefieren según aumenta la relación dosis y solubilidad y de esta manera se prefieren para relaciones dosis y solubilidad mayores de 1000 ml y se prefieren más para relaciones de entre dosis y solubilidad mayores de aproximadamente 5000 ml. La relación dosis a solubilidad puede determinarse dividiendo la dosis (en mg) por la solubilidad acuosa (en mg/ml).
La liberación oral de muchos inhibidores de la CETP es particularmente difícil debido a que su solubilidad acuosa normalmente es extremadamente baja, típicamente menor de 2 \mug/ml, y a menudo menor de 0,1 \mug/ml. Tales solubilidades bajas son una consecuencia directa de las características estructurales particulares de especies que se unen a CETP y de esta manera actúan como inhibidores de la CETP. Esta baja solubilidad se debe en primer lugar a la naturaleza hidrófoba de los inhibidores de la CETP. El log P, definido como el logaritmo en base 10 de la relación entre la solubilidad del fármaco en octanol y la solubilidad del fármaco en agua, es una medida de hidrofobia ampliamente aceptada. El Log P puede medirse de forma experimental o calcularse usando métodos conocidos en la técnica. Con frecuencia se hace referencia a los valores de Log P calculados por medio del método de cálculo, tal como Alog P, Clog P y Mlog P. En general, los valores de Log P parra los inhibidores de CETP son mayores de 4 y con frecuencia son mayores de 5. De esta manera, la naturaleza hidrófoba e insoluble de los inhibidores de la CETP como clase plantea un reto particular para la liberación oral. Para alcanzar niveles terapéuticos de fármaco en la sangre por dosificación oral de cantidades prácticas de fármaco, generalmente se requiere un gran aumento en las concentraciones del fármaco en el fluido gastrointestinal y un gran aumento resultante de la biodisponibilidad. Tales aumentos en la concentración del fármaco en el fluido gastrointestinal necesitan ser típicamente de al menos aproximadamente 10 veces y a menudo de al menos aproximadamente 50 veces o incluso al menos aproximadamente 200 veces para conseguir los niveles sanguíneos deseados. Sorprendentemente, las dispersiones sólidas amorfas de la presente invención han resultado tener los grandes aumentos requeridos en la concentración y biodisponibilidad del fármaco.
Al contrario de la creencia convencional, el grado relativo de aumento en la concentración acuosa y de la biodisponibilidad proporcionado por las dispersiones sólidas amorfas mejora generalmente los inhibidores de la CETP según disminuye la solubilidad y aumenta la hidrofobia. De hecho, los inventores han reconocido una subclase de estos inhibidores de la CETP que son esencialmente insolubles en agua, altamente hidrófobos y que se caracterizan por una serie de propiedades físicas. Esta subclase muestra aumentos drásticos en la concentración acuosa y biodisponibilidad cuando se formula usando una dispersión sólida amorfa.
La primera propiedad de esta subclase de inhibidores de la CETP hidrófobos y esencialmente insolubles es una solubilidad acuosa extremadamente baja. Por solubilidad acuosa extremadamente baja se entiende que la solubilidad acuosa mínima a pH fisiológicamente relevante (pH de 1 a 8) es menor de aproximadamente 10 mg/ml y preferiblemente menor de aproximadamente 1 \mug/ml.
Una segunda propiedad es una relación entre dosis y solubilidad muy elevada. Una solubilidad extremadamente baja normalmente conduce a una absorción deficiente o lenta absorción del fármaco desde el fluido del tracto gastrointestinal, cuando el fármaco se dosifica oralmente de manera convencional. Para los fármacos de solubilidad extremadamente baja, la absorción deficiente se vuelve progresivamente más difícil según aumenta la dosis (masa del fármaco administrado por vía oral). De esta manera, una segunda propiedad de esta subclase de inhibidores de la CETP hidrófobos y esencialmente insolubles es una relación dosis (en mg) y solubilidad (en mg/ml) muy alta (ml). Por "relación dosis y solubilidad muy alta" se entiende que la relación entre la dosis y la solubilidad tiene un valor de al menos 1000 ml, preferiblemente al menos 5.000 ml y más preferiblemente al menos 10.000 ml.
Una tercera propiedad de esta subclase de inhibidores de la CETP hidrófobos y esencialmente insolubles es que son extremadamente hidrófobos. Por extremadamente hidrófobo se entiende que el valor de Log P del fármaco tiene un valor de al menos 4,0 preferiblemente un valor de al menos 5,0 y más preferiblemente un valor de al menos 5,5.
Una cuarta propiedad de esta subclase de inhibidores de la CETP esencialmente insolubles es que tienen un punto de fusión bajo. Generalmente, los fármacos de esta subclase tendrán un punto de fusión de aproximadamente 150ºC o menor y preferiblemente de aproximadamente 140ºC o menor.
Principalmente, como consecuencia de algunas o de todas estas cuatro propiedades, los inhibidores de la CETP de esta subclase típicamente tendrán biodisponibilidades absolutas bajas. Específicamente, la biodisponibilidad absoluta de los fármacos de esta subclase cuando se dosifican por vía oral en su estado no dispersado es de menos de aproximadamente 10% y más a menudo de menos de aproximadamente 5%.
Para esta subclase de inhibidores de la CETP, el inhibidor de la CETP, cuando se dispersa en la dispersión sólida amorfa, debe ser al menos sustancialmente amorfo y más preferiblemente es casi completamente amorfo, como se describe a continuación. Además, la dispersión sólida amorfa debe ser sustancialmente homogénea. Como se discute a continuación, tales dispersiones pueden fabricarse mediante procesos mecánicos, tales como molido y extrusión; procesos en estado fundido, tales como fusión, extrusión en estado fundido y coagulación en estado fundido; y procesos con disolventes, tales como precipitación sin disolvente, recubrimiento por pulverización y secado por aspersión. Cuando se prepara de manera, esta clase de inhibidores de la CETP hidrófobos y esencialmente insolubles normalmente muestra aumentos espectaculares en la concentración acuosa en el medio de uso y en la biodisponibilidad cuando se administra por vía oral. Aunque que el grado de mejora dependerá del polímero para aumentar la concentración particular, cuando se usan polímeros para aumentar la concentración preferidos (como se discute a continuación), tales composiciones pueden proporcionar una concentración máxima del fármaco (MDC) en un medio de uso acuoso que es de al menos aproximadamente 50 veces y preferiblemente al menos aproximadamente 200 veces la concentración de equilibrio de una composición de control que comprende una cantidad equivalente del inhibidor de la CETP hidrófobo y esencialmente insoluble pero sin polímero para aumentar la concentración. De igual forma, las composiciones también muestran en un medio de uso acuoso un área bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC), para cualquier periodo de tiempo de al menos 90 minutos entre el tiempo de introducción en el medio de uso y aproximadamente 270 minutos después de la introducción en el medio de uso que es al menos 25 veces y preferiblemente al menos aproximadamente 100 veces mayor que la de la composición de control que comprende una cantidad equivalente de fármaco pero sin polímero para aumentar la concentración.
En lo sucesivo, por "formas farmacéuticamente aceptables" se entiende cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, formas de sal y profármacos.
Una clase de inhibidores de CETP consiste en amino-(n+I)-alcanoles 1-sustituidos halogenados con quiralidad (R) que tienen la Fórmula XVI, como se describe más adelante. El inhibidor de CETP con el que está relacionada la presente invención procede de esta clase. La clase consiste en compuestos de Fórmula XVI
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y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
n_{XVI} es un número entero de 1 a 4;
X_{XVI} es oxi;
R_{XVI-1} se selecciona entre el grupo que consiste en haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoximetilo y haloalqueniloximetilo con la condición de que R_{XVI-1} tiene un sistema estereoquímico Cahn-Ingold-Prelog superior mayor que R_{XVI-2} y (CHR_{XVI-3})_{n}-N(A_{XVI})Q_{XVI} donde A_{XVI} es de la Fórmula XVI-(II) y Q es de la Fórmula XVI-(III);
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R_{XVI-16} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrido, alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, trialquilsililo y un espaciador seleccionado entre el grupo que consiste en un enlace covalente sencillo y un resto espaciador lineal que tiene una longitud de cadena de 1 a 4 átomos unido al punto de unión de cualquier sustituyente aromático seleccionado entre el grupo que consiste en R_{XVI-4}, R_{XVI-8}, R_{XVI-9}, y R_{XVI-13} para formar un anillo heterociclilo que tiene de 5 a 10 miembros contiguos;
D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en C, N, O, S y un enlace covalente con las condiciones de que no más de uno de D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} sea un enlace covalente, no más de uno de D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} sea O, no más de uno de D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} sea S, uno de D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} debe ser un enlace covalente cuando dos de D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} son O y S y no más de cuatro de D_{XVI-1}, D_{XVI-2}, J_{XVI-1}, J_{XVI-2} y K_{XVI-1} sean N;
D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por C, N, O, S y un enlace covalente con las condiciones de que no más de uno sea un enlace covalente, no más de uno de D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} sea O, no más de uno de D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} sea S, no más de dos de D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} son 0 y S, uno de D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} debe ser un enlace covalente cuando dos de D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} son O y S y no más de cuatro de D_{XVI-3}, D_{XVI-4}, J_{XVI-3}, J_{XVI-4} y K_{XVI-2} sean N;
R_{XVI-2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrido, arilo, aralquilo, alquilo, alquenilo, alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, halocicloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, perhaloarilo, perhaloaralquilo, perhaloariloxialquilo, heteroarilo, dicianoalquilo y carboalcoxicianoalquilo, con la condición de que R_{XVI-2} tiene un sistema Cahn-Ingold-Prelog inferior mayor que R_{XVI-1} y (CHR_{XVI-3})_{n}-N(A_{XVI})Q_{XVI};
R_{XVI-3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrido, hidroxi, ciano, arilo, aralquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, heteroarilo, alqueniloxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboxamida y carboxamidoalquilo, con las condiciones de que (CHR_{XVI-3})_{n}-N(A_{XVI})Q_{XVI} tiene un sistema estereoquímico Cahn-Ingold-Prelog inferior mayor que R_{XVI-1} y un sistema estereoquímico Cahn-Ingold-Prelog superior mayor que R_{XVI-2};
Y_{XVI} se selecciona entre un grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, (C(R_{XVI-14})_{2})_{q} donde q es un número entero seleccionado entre 1 y 2 y (CH(R_{XVI-14}))_{g}-W_{XVI}-(CH(R_{XVI-14}))_{p} donde g y p son números enteros seleccionados independientemente entre 0 y 1;
R_{XVI-14} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrido, hidroxi, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, carboalcoxi, carboxamida y carboxamidoalquilo;
Z_{XVI} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, (C(R_{XVI-15})_{2})_{q}, donde q es un número entero seleccionado entre 1 y 2 y (CH(R_{XVI-15}))_{j}-W_{XVI}-(CH(R_{XVI-15}))_{k} donde j y k son números enteros seleccionados independientemente entre 0 y 1;
W_{XVI} se selecciona entre el grupo que consiste en O, C(O), C(S),C(O)N(R_{XVI-14}), C(S)N(R_{XVI-14}),(R_{XVI-14})NC(O), (R_{XVI-14})NC(S), S, S(O), S(O)_{2}, S(O)_{2}N(R_{XVI-14}), (R_{XVI-14})NS(O)_{2} y N(R_{XVI-14}) con la condición de que R_{XVI-14} sea diferente de ciano;
R_{XVI-15} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrido, ciano, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxialquilo, monocarboalcoxialquilo, monocianoalquilo, dicianoalquilo, carboalcoxicianoalquilo, carboalcoxi, carboxamida y carboxamidoalquilo;
R_{XVI-4}, R_{XVI-5}, R_{XVI-6}, R_{XVI-7}, R_{XVI-8}, R_{XVI-9}, R_{XVI-10}, R_{XVI-11}, R_{XVI-12} y R_{XVI-13} se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en hidrido, carboxi, heteroaralquiltio, heteroaralcoxi, cicloalquilamino, acilalquilo, acilalcoxi, aroilalcoxi, heterocicliloxi, aralquilarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroaralquilo, heteroarilaminoalquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxilalquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilenodioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquil amidosulfonilo, dialquilo, amidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquil monoaril amidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heterocicliltio, alcanoílo, alquenoílo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo, haloalcanoílo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alquilenodioxi, haloalquilenodioxi, cicloalquilo, cicloalquilalcanoílo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, heteroaralquinilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarboxamido, alquilamidocarbonilamido, arilamidocarbonilamido, carboalcoxialquilo, carboalcoxialquenilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, y diaralcoxifosfonoalquilo con la condición de que cada uno de R_{XVI-4}, R_{XVI-5}, R_{XVI-6}, R_{XVI-7}, R_{XVI-8}, R_{XVI-9}, R_{XVI-10}, R_{XVI-11}, R_{XVI-12} y R_{XVI-13} se seleccione independientemente para mantener la naturaleza tetravalente del carbono, la naturaleza trivalente del nitrógeno, la naturaleza divalente del azufre y la naturaleza divalente del oxígeno;
R_{XVI-4} y R_{XVI-5}, R_{XVI-5} y R_{XVI-6}, R_{XVI-6} y R_{XVI-7}, R_{XVI-7} y R_{XVI-8}, R_{XVI-9} y R_{XVI-10}, R_{XVI-10} y R_{XVI-11}, R_{XVI-11} y R_{XVI-12}, y R_{XVI-12} y R_{XVI-13} se seleccionan independientemente para formar pares espaciadores donde un par espaciador se toma para formar un resto lineal que tiene de 3 a 6 átomos contiguos que une los puntos de unión de dichos miembros del par espaciador para formar un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en un anillo cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, un anillo heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 8 miembros contiguos, un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros contiguos y un arilo con las condiciones de que no más de uno del grupo que consiste en los pares espaciadores R_{XVI-4} y R_{XVI-}5, R_{XVI-5} y R_{XVI-6}, R_{XVI-6} y R_{XVI-7}, R_{XVI-7} y R_{XVI-8}, se use a la vez y que no más de uno del grupo que consiste en los pares espaciadores R_{XVI-9} y R_{XVI-10}, R_{XVI-10} y R_{XVI-11}, R_{XVI-11} y R_{XVI-12}, y R_{XVI-12} y R_{XVI-13} pueda usarse a la vez;
R_{XVI-4} y R_{XVI-9}, R_{XVI-4} y R_{XVU-13,} R_{XVI-8} y R_{XVI-9,} y R_{XVI-8} y R_{XVI-13} se seleccionan independientemente para formar un par espaciador donde dicho par espaciador se toma para formar un resto lineal en el que dicho resto lineal forma un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en un anillo heterociclilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 8 miembros contiguos y un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros contiguos con la condición de que no más de uno del grupo que consiste en los pares espaciadores R_{XVI-4} y R_{XVI-9}, R_{XVI-4} y R_{XVU-13,} R_{XVI-8} y R_{XVI-9,} y R_{XVI-8} y R_{XVI-13} se use a la vez.
Se describen compuestos de Fórmula XVI en el documento WO 00118724.
Los siguientes compuestos son de Fórmula XVI:
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propa-
nol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluo-
ro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluoro-metil)fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluo-
ro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiniloxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[3(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)-fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propa-
nol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propa-
nol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometiltio)]fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propa-
nol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-.propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1,-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propa-
nol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propa-
nol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]metoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluoropropil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propa-
nol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[3-(heptafluoropropil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(heptafluoropropil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]- 1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-3-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)=3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluoro-metil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluo-
ro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilaminofenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-3-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-difluorofenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxil-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propa-
nol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[2-fluoro-5-(trifluoro-metil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]I-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ciclopropilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furil)fenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-diclorofenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluoro-5-bromofenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluoroetil)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-pro-
panol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimetilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-metil]aminol-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-etilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butilfenoxi')fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-metilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(3R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3,5-dimetilfenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2^{-}fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometiltio)-fenil]metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2^{-}fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[3,5-difluorofenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil][3-[ciclohexilmetoxi]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluorometoxi-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluorometil-4-piridiloxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluorometoxifenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propa-
nol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluorometiltio)fenoxi]fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol; y
(2R)-3-[[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenoxi)fenil][[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-
propanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Aumento de la concentración
El polímero usado en la dispersión sólida amorfa es un "polímero para aumentar la concentración", lo que significa que cumple al menos una y preferiblemente las dos siguientes condiciones. La primera condición es que el polímero para aumentar la concentración aumenta la concentración máxima del fármaco (MDC) del inhibidor de la CETP proporcionado por la dispersión sólida amorfa sola o la forma de dosificación, en el medio de uso con respecto a una composición de control. Es decir, una vez que la dispersión sólida amorfa o la forma de dosificación se introduce en un medio de uso, el polímero aumenta la concentración acuosa en el medio de uso del inhibidor de la CETP con respecto a la composición de control. Debe entenderse que la composición de control carece de solubilizantes u otros componentes que afectarían materialmente a la solubilidad del inhibidor de la CETP, y que el inhibidor de la CETP está en forma sólida en la composición de control. La composición de control es normalmente la forma no dispersada o cristalina del inhibidor de la CETP sólo. En el caso de una forma de dosificación, la composición de control es la misma que la forma de dosificación, con la excepción de que la dispersión sólida amorfa se reemplaza por el inhibidor de la CETP no dispersado y sin polímero, siendo la cantidad de inhibidor de la CETP equivalente a la cantidad en la dispersión sólida amorfa. Preferiblemente, el polímero aumenta el MDC del inhibidor de la CETP en el medio de uso acuoso en al menos 1,25 veces la composición de control, más preferiblemente al menos 2 veces y aún más preferiblemente al menos 3 veces. Sorprendentemente, el polímero puede conseguir aumentos extremadamente superiores en la concentración acuosa. En algunos casos, la MDC del inhibidor de la CETP proporcionado por la composición de ensayo es de al menos 10 veces, al menos 50 veces, al menos 200 veces, al menos 500 veces y hasta más de 1000 veces la concentración de equilibrio proporcionada por la composición de control, donde la composición de ensayo es la dispersión sólida amorfa o la forma de dosificación.
La segunda condición es que el polímero para aumentar la concentración aumente el área bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC) del inhibidor de CETP en el medio de uso con respecto a una composición de control que consiste en el inhibidor de CETP no disperso pero sin polímero. (El cálculo de un AUC es un procedimiento bien conocido en las técnicas farmacéuticas y se describe, por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185 (1986)). Más específicamente, en el medio de uso, la dispersión sólida amorfa que comprende el inhibidor de la CETP y el polímero para aumentar la concentración proporciona un AUC para cualquier periodo de 90 minutos de aproximadamente 0 a aproximadamente 270 minutos después de la introducción en el medio de uso, es decir al menos 1,25 veces la de la composición de control descrita anteriormente. Preferiblemente, el AUC proporcionado por la dispersión sólida amorfa es de al menos 2 veces, más preferiblemente al menos 3 veces el de la composición de control. Para algunos inhibidores de la CETP, las composiciones de la presente invención pueden proporcionar un valor de AUC que es de al menos 5 veces, al menos 25 veces, al menos 100 veces e incluso más de 250 veces el de la composición de control que se ha descrito anteriormente.
Como se ha mencionado anteriormente, un "medio de uso" puede ser el medio in vivo tal como el tracto GI de un animal, particularmente un ser humano, o el medio in vitro de una solución de ensayo, tal como solución salina tamponada con fosfato (PBS) o solución Duodenal en Ayunas Modelo (MFD).
El aumento de la concentración puede determinarse mediante ensayos in vivo o a través de ensayos de disolución in vitro. Una composición de la presente invención cumple el criterio de aumento de la concentración en al menos uno de los medios de ensayo anteriores.
Cuando el medio de uso es el tracto GI de un animal, la concentración de fármaco disuelto puede determinarse mediante un método convencional conocido en la técnica. Otro método es un método de desconvolución. En este método, la concentración del fármaco en suero y en plasma se representa a lo largo de las ordenadas (eje y) frente al tiempo de la muestra en sangre a lo largo de las abscisas (eje x). Después, los datos pueden analizarse para determinar las velocidades de liberación del fármaco usando cualquier análisis convencional, tal como el análisis Wagner-Nelson o Loo-Riegelman. Véase también Welling, "Pharmacokinetics: Processes y Mathematics" (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Washington, D.C., 1986). El tratamiento de los datos de esta manera produce un perfil aparente de liberación del fármaco in vivo. Otro método es intubar al paciente y tomar muestras periódicamente directamente del tracto GI.
Las dispersiones sólidas amorfas del inhibidor de la CETP y el polímero para aumentar la concentración usado en las formas de dosificación de la invención proporcionan una concentración aumentada del inhibidor de la CETP disuelto en los ensayos de disolución in vitro. Se ha determinado que la concentración aumentada del fármaco en los ensayos de disolución in vitro en solución en MFD o en solución en PBS es un buen indicador de la realización in vivo y de la biodisponibilidad. Una solución en PBS apropiada es una solución acuosa que comprende Na_{2}HPO_{4} 20 mM, KH_{2}PO_{4} 47 mM, NaCl 87 mM y KCI 0,2 mM, ajustado a pH 6,5 con NaOH. Una solución en MFD apropiada es la misma solución en PBS donde también hay ácido taurocólico sódico 7,3 mM y 1,4 mM de 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina. En particular, una composición formada mediante el método de la invención puede ensayarse en disolución por la adición de una solución en MFD o PBS y agitándose para promover la disolución.
Un ensayo in vitro para evaluar la concentración aumentada de inhibidor de la CETP en solución acuosa puede realizarse (1) añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de control, típicamente el inhibidor de la CETP no dispersado sólo, al medio de ensayo in vitro, tal como una solución en MFD o PBS, para alcanzar la concentración de equilibrio del inhibidor de la CETP; (2) en un ensayo separado, añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de ensayo (por ejemplo, la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la CETP y el polímero o forma de dosificación) en el mismo medio de ensayo, de tal forma que si todo el inhibidor de la CETP se disuelve, la concentración teórica del inhibidor de la CETP excedería la concentración de equilibrio del inhibidor de la CETP en un factor de al menos 2 y preferiblemente en un factor de al menos 10; y (3) comparando la MDC medida y/o el AUC acuoso de la composición de ensayo en el medio de ensayo con la concentración de equilibrio y/o el AUC acuoso de la composición de control. En la realización de tal ensayo de disolución, la cantidad de compuesto de ensayo o composición de control usada es una cantidad tal que si todo el inhibidor de la CETP se disuelve, la concentración de inhibidor de la CETP sería de al menos 2 veces, preferiblemente al menos 10 veces y más preferiblemente al menos 100 veces la concentración de equilibrio. Además, para algunos inhibidores de la CETP extremadamente insolubles, para identificar la MDC alcanzada puede ser necesario usar una cantidad de composición de ensayo tal que si se disuelve todo el inhibidor de la CETP, la concentración de inhibidor de la CETP sería de 100 veces o incluso más, la concentración de equilibrio del inhibidor de la CETP.
La concentración de inhibidor de la CETP disuelto se mide típicamente como una función del tiempo tomando muestras del medio de ensayo y representando la concentración del inhibidor de la CETP en el medio de ensayo frente al tiempo para que pueda determinarse la MDC. La MDC se toma como el valor máximo de inhibidor de la CETP disuelto medido durante la duración del ensayo. El AUC acuoso se calcula integrando la curva de concentración frente al tiempo en cualquier periodo de 90 minutos entre el tiempo de introducción de la composición en el medio de uso acuoso (cuando el tiempo es igual a cero) y 270 minutos después de la introducción en el medio de uso (cuando el tiempo es igual a 270 minutos). Típicamente, cuando la composición alcanza su MDC rápidamente, por ejemplo en menos de aproximadamente 30 minutos, el intervalo de tiempo usado para calcular el AUC es desde tiempo igual a cero a un tiempo igual a 90 minutos. Sin embargo, si el AUC de una composición durante cualquier periodo de tiempo de 90 minutos descrito anteriormente cumple el criterio de esta invención, entonces se considera que la composición formada está dentro del alcance de esta invención.
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Para evitar las partículas grandes de fármaco que darían una determinación errónea, la solución de ensayo se filtra o se centrifuga. Típicamente, se toma el "fármaco disuelto" como ese material que pasa por un filtro de jeringa de 0,45 pm o, como alternativa, el material que queda en el sobrenadante después de la centrifugación. La filtración puede realizarse usando un filtro de jeringa de difluoruro de polivinilidina de 13 mm, 0,45 pm vendido por Scientific Resources con el nombre comercial TITAN®. La centrifugación se realiza típicamente en un tubo de microcentrífuga de polipropileno centrifugando a 13.000 G durante 60 segundos. Pueden emplearse otros métodos de filtración o centrifugación y obtenerse de esta manera resultados útiles. Por ejemplo, usando otros tipos de microfiltros pueden producirse valores algo superiores o inferiores (\pm10-40%) que los obtenidos con el filtro especificado anteriormente pero que seguirán permitiendo la identificación de las dispersiones preferidas. Debería reconocerse que esta definición de "fármaco disuelto" abarca no sólo las moléculas de fármaco solvatadas monoméricas sino también un amplio intervalo de especies de tales uniones polímero/fármaco que tienen dimensiones de submicras tales como agregados de fármaco, agregados de mezclas de polímero y fármacos, micelas poliméricas, partículas coloidales o nanocristales, complejos polímero/fármaco y otras especies que contienen dicho fármaco que están presentes en el filtrado o en el sobrenadante del ensayo de disolución especificado.
En otro aspecto separado, las dispersiones sólidas amorfas, cuando se administran por vía oral a un ser humano u otro animal en estado de ayunas, proporcionan una concentración aumentada del inhibidor disuelto en la sangre con respecto a la composición de control. La dispersión sólida amorfa alcanza una concentración de fármaco máxima superior (C_{max}) del inhibidor de la CETP en la sangre (suero o plasma) en relación con la composición de control compuesta por una cantidad equivalente de fármaco cristalino en su forma de mínima energía o forma amorfa si se desconoce la forma cristalina. Se entiende que la composición de control no tiene solubilizantes u otros componentes que afectarían materialmente a la solubilidad del inhibidor de la CETP. Preferiblemente, la dispersión sólida amorfa proporciona una C_{max} del inhibidor de la CETP en la sangre que es de al menos 1,25 veces la proporcionada por la composición de control, más preferiblemente al menos 2 veces y aún más preferiblemente al menos 3 veces.
Como alternativa, las dispersiones sólidas amorfas, cuando se administran por vía oral a un ser humano u otro animal, proporcionan un AUC en la concentración del inhibidor de la CETP en la sangre que es de al menos aproximadamente 1,25 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 2 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 4 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 6 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 10 veces y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 20 veces la observada cuando se administra una composición de control compuesta por una cantidad equivalente del inhibidor de la CETP no dispersado. Debe tenerse en cuenta que también puede decirse que tales composiciones también tienen una biodisponibilidad relativa de aproximadamente 1,25 veces a aproximadamente 20 veces la de la composición de control.
La biodisponibilidad relativa de los inhibidores de la CETP en la dispersión sólida amorfa o en las formas de dosificación puede ensayarse in vivo en animales o seres humanos usando métodos convencionales para realizar tal determinación. Puede usarse un ensayo in vivo, tal como un estudio de fusión, para determinar si una composición de inhibidor de la CETP y un polímero para aumentar la concentración proporciona una biodisponibilidad relativa aumentada comparado con una composición de control que se ha descrito anteriormente. En un ensayo de fusión in vivo, una composición de ensayo de una dispersión sólida amorfa de un inhibidor de la CETP y un polímero o forma de administra a medio grupo de sujetos de ensayo y, después de un periodo de tiempo de espera apropiado (por ejemplo, una semana) los mismos sujetos se les administra con una composición de control. A la otra mitad del grupo se administra primero la composición de control, seguido de la composición de ensayo. La biodisponibilidad relativa se mida como la concentración en sangre (suero o plasma) frente al área bajo la curva de tiempo (AUC) determinado para el grupo de ensayo dividido por el AUC en la sangre proporcionado por la composición de control. Preferiblemente, esta relación ensayo/control se determina para cada sujeto y después se calcula la media de las relaciones para todos los sujetos en estudio. Las determinaciones in vivo del AUC pueden realizarse representando la concentración en suero o plasma del fármaco en las ordenadas (eje y) frente al tiempo en las abscisas (eje x). Para facilitar la dosificación, puede usarse un vehículo de dosificación para administrar la dosis. El vehículo de dosificación es preferiblemente agua, pero también puede contener materiales para suspender la composición de ensayo o control, con la condición de que estos materiales no disuelvan la composición o cambien la solubilidad del fármaco in vivo.
Preparación de dispersiones
Las dispersiones sólidas amorfas de inhibidor de CETP y polímero neutro o ácido neutralizado pueden obtenerse de acuerdo con cualquier proceso convencional para formar dispersiones sólidas amorfas que haga que al menos una parte importante (al menos 60%) del inhibidor de CETP esté en estado amorfo. Tales procesos incluyen procesos mecánicos, térmicos y de disolvente. Los procesos mecánicos ejemplares incluyen molienda y extrusión; los procesos de fusión incluyen procesos de fusión a temperatura elevada, fusión modificada con disolventes y coagulación en estado fundido; y los procesos con disolventes incluyen precipitación sin disolvente, recubrimiento por pulverización y secado por pulverización. Véanse, por ejemplo, las siguientes Patentes de Estados Unidos Nº 5.456.923 y 5.939.099, que describen la formación de dispersiones por procesos de extrusión; Nº 5.340.591 y 4.673.564, que describen la formación de dispersiones mediante procesos de molido; y Nº 5.707.646 y 4.894.235, que describen la formación de dispersiones mediante procesos de congelación en estado fundido.
Cuando el inhibidor de CETP tiene un punto de fusión relativamente bajo, típicamente menor de aproximadamente 200ºC y preferiblemente menor de aproximadamente 150ºC, es ventajoso el uso de un proceso de extrusión de coagulación en estado fundido o de extrusión en estado fundido. En tales procesos, una mezcla fundida que comprende el inhibidor de la CETP y el polímero para aumentar la concentración se enfría rápidamente para solidificar la mezcla fundida y formar una dispersión sólida amorfa. Por "mezcla fundida" se entiende que la mezcla que comprende el inhibidor de la CETP y el polímero para aumentar la concentración se calienta lo suficiente para que se vuelva lo suficientemente fluida como para que el inhibidor de la CETP se disperse sustancialmente en uno o más de los polímeros para aumentar la concentración y otros excipientes. Generalmente, para esto es necesario que la mezcla se caliente a aproximadamente 10ºC o más por encima del punto de fusión del excipiente de menor punto de fusión o inhibidor de CETP en la composición. El inhibidor de la CETP puede existir en la mezcla fundida en forma de una fase pura, en forma de una solución del inhibidor de la CETP distribuido de forma homogénea en la mezcla fundida o en cualquier combinación de estos estados o de otros estados intermedios entre ellos. La mezcla fundida es preferiblemente sustancialmente homogénea para que el inhibidor de la CETP se disperse tan homogéneamente como sea posible a lo largo de la mezcla fundida. Cuando la temperatura de la mezcla fundida está por debajo del punto de fusión del inhibidor de CETP y del polímero para aumentar la concentración, los excipientes fundidos, el polímero para aumentar la concentración y el inhibidor de CETP preferiblemente son suficientemente solubles entre sí como para que una parte sustancial del inhibidor de CETP se disperse en el polímero para aumentar la concentración o excipientes. Normalmente se prefiere que la mezcla se caliente por encima del menor de los puntos de fusión del polímero para aumentar la concentración y el inhibidor de la CETP. Debe apreciarse que muchos polímeros para aumentar la concentración son amorfos. En tales casos, el punto de fusión se refiere al punto en el que se ablanda el polímero. De esta manera, aunque la expresión "punto de fusión" generalmente se refiere específicamente a la temperatura a la que un material cristalino pasa desde su estado cristalino a su estado líquido, como se usa en la presente memoria, la expresión se usa más generalmente para hacer referencia al calentamiento de cualquier material o mezcla de materiales suficientemente para que se convierta en un líquido de una manera similar a un material cristalino en estado líquido.
Generalmente, la temperatura de procesamiento puede variar de 50ºC hasta aproximadamente 200ºC o más, dependiendo del punto de fusión del inhibidor de CETP y el polímero, siendo este último una función de la calidad de polímero seleccionada. Sin embargo, la temperatura de procesamiento no debe ser tan alta como para que se produzca un nivel inaceptable de degradación del inhibidor de CETP o polímero. En algunos casos, la mezcla fundida debería formarse en una atmósfera inerte para prevenir la degradación del inhibidor de la CETP y/o del polímero a la temperatura de procesamiento. Cuando se usan temperaturas relativamente altas, a menudo es preferible minimizar el tiempo durante el que la mezcla está a una temperatura elevada para minimizar la degradación.
La mezcla fundida también puede incluir un excipiente que reducirá la temperatura de fusión de la mezcla fundida, permitiendo de esta manera el procesamiento a una temperatura inferior. Cuando tales excipientes tienen una baja volatilidad y permanecen sustancialmente en la mezcla después de la solidificación, generalmente pueden comprender hasta 30% en peso de la mezcla fundida. Por ejemplo, puede añadirse un plastificante a la mezcla para reducir la temperatura de fusión del polímero. Los ejemplos de plastificantes incluyen agua, citrato de trietilo, triacetina y sebacato de dibutilo. También pueden añadirse agentes volátiles que disuelvan o hinchen el polímero, tales como acetona, agua, metanol y acetato de etilo, para reducir el punto de fusión de la mezcla fundida. Cuando se añaden tales excipientes, al menos una porción, hasta esencialmente todos esos excipientes pueden evaporarse en el proceso de o después de la conversión de la mezcla fundida en una mezcla sólida. En tales casos, el proceso puede considerarse una combinación de proceso disolvente y coagulación en estado fundido o extrusión en estado fundido. La retirada de dichos excipientes volátiles de la mezcla fundida puede realizarse rompiendo o atomizando la mezcla fundida en pequeñas gotas y poniendo en contacto las gotas con un fluido de forma que las gotas se enfríen y pierdan todo o parte del excipiente volátil. Los ejemplos de otros excipientes que pueden añadirse a la mezcla para reducir la temperatura de procesamiento incluyen polímeros u oligómeros de bajo peso molecular, tales como polietilenglicol, polivinilpirrolidona y poloxámeros; grasas y aceites, incluyendo mono-, di- y triglicéridos; ceras naturales y sintéticas, tales como cera de Carnauba, cera de abejas, cera microcristalina, cera de ricino y cera de parafina; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol cetílico y alcohol estearílico; y ácidos grasos de cadena larga, tales como ácido esteárico. Como se ha mencionado anteriormente, cuando el excipiente que se añade es volátil, puede retirarse de la mezcla mientras aún está fundido o después de la solidificación para formar la dispersión sólida amorfa.
Prácticamente puede usarse cualquier proceso para formar la mezcla fundida. Un método implica fundir el polímero para aumentar la concentración en un recipiente y después añadir el inhibidor de la CETP al polímero fundido. Otro método implica fundir el inhibidor de la CETP en un recipiente y después añadir el polímero para aumentar la concentración. En otro más, puede añadirse una mezcla sólida del inhibidor de la CETP y el polímero para aumentar la concentración a un recipiente y la mezcla puede calentarse para formar la mezcla fundida.
Una vez formada la mezcla fundida, puede mezclarse para garantizar que el inhibidor de la CETP se distribuye homogéneamente a lo largo de la mezcla fundida. Tal mezcla puede realizarse usando medios mecánicos, tales como mezcladores superiores, mezcladores dirigidos magnéticamente y barras agitadoras, mezcladores planetarios y homogeneizadores. Opcionalmente, cuando la mezcla fundida se forma en un recipiente, el contenido del recipiente puede bombearse fuera del recipiente y a través de un mezclador en línea o estático y después devolverse al recipiente. La cantidad de cizallamiento usada para mezclar la mezcla fundida debe ser suficientemente elevada como para garantizar una distribución uniforme del inhibidor de la CETP en la mezcla fundida. La mezcla fundida puede mezclarse durante un periodo de unos pocos minutos a varias horas, dependiendo el tiempo de mezclado de la viscosidad de la mezcla y la solubilidad del inhibidor de CETP y la presencia de excipientes opcionales en el polímero para aumentar la concentración.
Otro método para preparar la mezcla fundida es usar dos recipientes, fundiéndose el inhibidor de la CETP en el primer recipiente y el polímero para aumentar la concentración el un segundo recipiente. Después, los dos fundidos se bombean a través de un mezclador estático en línea o extrusor para producir la mezcla fundida que después se solidifica rápidamente.
Otro método más para preparar la mezcla fundida es mediante el uso de un extrusor, tal como un extrusor de un solo husillo o de husillo doble, ambos conocidos en la técnica. En estos dispositivos se suministra una alimentación sólida al extrusor, con lo que la combinación de calor y fuerzas de cizallamiento produce una mezcla fundida uniformemente mezclada que después puede solidificarse rápidamente para formar la dispersión sólida amorfa. La alimentación sólida puede prepararse usando métodos bien conocidos en la técnica para obtener mezclas sólidas con un alto contenido de uniformidad. Como alternativa, el extrusor puede disponer de dos alimentadores que permiten suministrar el inhibidor de CETP en el extrusor a través de un alimentador y suministrar el polímero a través del otro. En la alimentación sólida puede incluirse otros excipientes para reducir la temperatura de procesamiento que se han descrito anteriormente o, en el caso de excipientes líquidos, tales como agua, pueden inyectarse en el extrusor usando métodos bien conocidos en la técnica.
El extrusor debe estar diseñado para que produzca una mezcla fundida con el inhibidor de la CETP distribuido uniformemente a lo largo de la composición. Diversas zonas del extrusor deben calentarse a temperaturas apropiadas para obtener la temperatura del extruido deseada así como el grado deseado de mezcla o cizallamiento, usando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Cuando el inhibidor de la CETP tiene una solubilidad elevada en el polímero para aumentar la concentración, se requerirá una menor cantidad de energía mecánica para formar la dispersión sólida amorfa. En el caso en el que el punto de fusión del inhibidor de la CETP no dispersado sea mayor que el punto de fusión del polímero para aumentar la concentración no dispersado, la temperatura de procesamiento puede estar por debajo de la temperatura de fusión del inhibidor de la CETP no dispersado pero por encima del punto de fusión del polímero, ya que el inhibidor de la CETP se disolverá en el polímero fundido. Cuando el punto de fusión del inhibidor de CETP no dispersado es menor que el punto de fusión del polímero para aumentar la concentración no dispersado, la temperatura de procesamiento puede estar por encima del punto de fusión del inhibidor de la CETP no dispersado pero por debajo del punto de fusión del polímero para aumentar la concentración no dispersado, ya que el inhibidor de CETP fundido se disolverá o se absorberá en el polímero.
Cuando el inhibidor de la CETP tiene una solubilidad baja en el polímero, puede requerirse una mayor cantidad de energía mecánica para formar la dispersión sólida amorfa. Aquí, puede necesitarse que la temperatura de procesamiento sea superior al punto de fusión del inhibidor de la CETP y el polímero. Como se ha mencionado anteriormente, como alternativa, puede añadirse un excipiente líquido o de fusión bajo que promueva la fusión o la solubilidad mutua del polímero para aumentar la concentración y del inhibidor de la CETP. También puede necesitarse una alta cantidad de energía mecánica para mezclar el inhibidor de la CETP y el polímero para formar una dispersión. Típicamente, se elige la temperatura de procesamiento más baja y el diseño del extrusor que imparta la menor cantidad mínima de energía mecánica, es decir, cizallamiento, que produzca una dispersión satisfactoria (sustancialmente amorfa y sustancialmente homogénea) con el fin de minimizar la exposición del inhibidor de la CETP a condiciones duras.
Una vez que se ha formado la mezcla fundida del inhibidor de la CETP y de polímero para aumentar la concentración, la mezcla debe solidificarse rápidamente para formar la dispersión sólida amorfa. Por "solidificarse rápidamente" se entiende que la mezcla fundida solidifica lo suficientemente rápido como para que no se produzca una separación de fases sustancial del inhibidor de la CETP y el polímero. Típicamente, esto significa que la mezcla debe solidificarse en menos de aproximadamente 10 minutos, preferiblemente menos de aproximadamente 5 minutos y más preferiblemente menos de aproximadamente 1 minuto. Si la mezcla no solidifica rápidamente, puede producirse una separación de fases, dando como resultado la formación de fases ricas en inhibidor de la CETP y fases ricas en polímero.
La solidificación a menudo se realiza principalmente enfriando la mezcla fundida hasta al menos aproximadamente 10ºC y preferiblemente al menos aproximadamente 30ºC por debajo de su punto de fusión. Como se ha mencionado anteriormente, la solidificación puede promoverse además por la evaporación de todo o parte de uno o más de los excipientes volátiles o disolventes. Para promover una refrigeración y una evaporación rápidas de los excipientes volátiles, la mezcla fundida a menudo se transforma en una forma con un área superficial elevada tal como una varilla, fibras o gotas. Por ejemplo, la mezcla fundida puede hacerse pasar de manera forzada a través de uno o más agujeros pequeños para formar varillas o fibras finas y largas o puede suministrarse a un dispositivo, tal como un atomizador tal como un disco rotatorio, que rompe la mezcla fundida en gotas con un diámetro de 1 pm a 1 cm. Después, las gotas se ponen en contacto con fluido relativamente frío tal como aire o nitrógeno para promover la refrigeración y la evaporación.
Una herramienta útil para evaluar y seleccionar las condiciones para formar dispersiones sustancialmente amorfas y sustancialmente homogéneas mediante un proceso de coagulación en estado fundido o extrusión en estado fundido es la calorímetro de exploración diferencial (DSC). Aunque la velocidad a la que las muestras pueden calentarse y enfriarse en un DSC está limitada, permite un control preciso de la historia térmica de una muestra. Por ejemplo, el inhibidor de la CETP y el polímero para aumentar la concentración pueden mezclarse en seco y después ponerse en el recipiente de muestras del DSC. Después, el DSC puede programarse para calentar la muestra a la velocidad deseada, mantener la mezcla a la temperatura deseada durante el tiempo deseado y después enfriar rápidamente la muestra a temperatura ambiente o a una temperatura inferior. Después, la muestra puede re-analizarse en el DSC para verificar que se ha transformado en una dispersión sustancialmente homogénea y sustancialmente amorfa (es decir, la muestra tiene un Tg único). Usando este procedimiento, pueden determinarse la temperatura y el tiempo requeridos para conseguir una dispersión sustancialmente homogénea y sustancialmente amorfa para un inhibidor de la CETP y un polímero para aumentar la concentración dados.
Otro método para formar dispersiones sólidas amorfas es por medio del "procesamiento con disolvente" que consiste en la disolución del inhibidor de CETP y uno o más polímeros en un disolvente común. "Común" aquí significa que el disolvente, que puede ser una mezcla de compuestos, disolverá tanto el inhibidor de la CETP como el o los polímeros. Después de que se hayan disuelto el inhibidor de la CETP como el polímero, el disolvente se retira rápidamente por evaporación o por mezcla con un no-disolvente. Los procesos ejemplares son secado por aspersión, recubrimiento por pulverización (recubrimiento en recipiente, recubrimiento de lecho fluidizado, etc.) y precipitación por mezclado rápido de la solución del polímero y el inhibidor de la CETP con CO_{2}, agua o algún otro no-disolvente. Preferiblemente, la retirada del disolvente tiene como resultado la formación de una dispersión sólida amorfa sustancialmente homogénea. En estas dispersiones, el inhibidor de CETP se dispersa de una manera tan homogénea como sea posible en el polímero y puede considerarse una solución sólida de inhibidor de CETP dispersado en el o los polímeros, donde la dispersión sólida amorfa es termodinámicamente estable, lo cual significa que la concentración de inhibidor de CETP en el polímero está en o por debajo de su valor de equilibrio, o puede considerarse una solución sólida supersaturada en la que la concentración de inhibidor de CETP en el o polímeros polímero para aumentar la concentración está por encima de su valor de equilibrio.
El disolvente puede retirarse por secado por aspersión. La expresión "secado por aspersión" se utiliza convencionalmente y en general se refiere a procesos que implican la ruptura de mezclas de líquido en pequeñas gotitas (atomización) y la rápida eliminación de disolvente de la mezcla en un aparato de secado por aspersión en el que hay una fuerte fuerza motriz para la evaporación del disolvente de las gotitas. Los procesos de secado por aspersión y el equipo de secado por aspersión se describen generalmente en Perry's Chemical Engineers' Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (Sexta Edición 1984). Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954) y Masters, Spray Drying Handbook (Cuarta Edición 1985) describen más detalles sobre los procesos y equipos de secado por aspersión. La intensa fuerza motriz para la evaporación del disolvente generalmente se proporciona manteniendo la presión parcial del disolvente en el aparato de secado por aspersión muy por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de secado de las gotas. Esto se realiza (1) manteniendo la presión del aparato de secado por aspersión a un vacío parcial (por ejemplo, de 0,01 a 0,50 atm); o (2) mezclando las gotas líquidas con un gas de secado caliente; o (3) tanto (1) como (2). Además, al menos una porción del calor requerido para la evaporación del disolvente puede proporcionarse calentando la solución de pulverización.
Los disolventes adecuados para el secado por aspersión pueden ser cualquier compuesto orgánico en el que el inhibidor de la CETP y el polímero sean mutuamente solubles. Preferiblemente, el disolvente también es volátil con un punto de ebullición de 150ºC o menor. Además, el disolvente debe tener una toxicidad relativamente baja y debe retirarse de la dispersión sólida amorfa a un nivel que sea aceptable de acuerdo con las directrices de The International Committee on Harmonization (ICH) guidelines. La retirada del disolvente a este nivel puede requerir una etapa de procesamiento posterior tal como secado en bandeja. Los disolventes preferidos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y butanol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y metil iso-butil cetona; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y otros diversos disolventes tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno y 1,1,1-tricloroetano. También se pueden utilizar disolventes de volatilidad más baja, tales como dimetil acetamida o dimetilsulfóxido. También pueden usarse mezclas de disolventes, tales como metanol al 50% y acetona al 50%, así como mezclas con agua, siempre que el polímero y el inhibidor de la CETP sean lo suficientemente solubles para hacer practicable el proceso de secado por aspersión. Generalmente, debido a la naturaleza hidrófoba de los inhibidores de CETP de baja solubilidad, se prefieren disolventes no acuosos, lo cual significa que el disolvente comprende menos de aproximadamente 10% en peso de agua.
La alimentación que lleva el disolvente, que comprende el inhibidor de la CETP y el polímero para aumentar la concentración, puede secarse por aspersión en una gran diversidad de condiciones y producir dispersiones con propiedades aceptables. Por ejemplo, pueden usarse diversos tipos de boquillas para atomizar la solución de pulverización, introduciendo la solución de pulverización en la cámara de secado por aspersión como una colección de pequeñas gotas. Esencialmente, puede usarse cualquier tipo de boquilla para pulverizar la solución siempre que las gotas que se formen sean lo suficientemente pequeñas (debido a la evaporación del disolvente) para que no sean pegajosas o recubran las paredes de la cámara de secado por aspersión.
Aunque el tamaño máximo de las gotas varía ampliamente en función del tamaño, forma y patrón de flujo dentro del secador por aspersión, generalmente las gotas deben ser menores de aproximadamente 500 pm de diámetro cuando salen a través de la boquilla. Los ejemplos de tipos de boquillas que pueden usarse para formar dispersiones sólidas amorfas incluyen la boquilla de dos fluidos, la boquilla de tipo fuente, la boquilla de tipo abanico plano, la boquilla de presión y el atomizador rotatorio. En una realización preferida se usa una boquilla de presión como se describe con detalle en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos en trámite junto con la presente y cedida comúnmente Nº 60/353.986.
La solución de pulverización puede suministrarse a la boquilla o boquillas de pulverización a un amplio intervalo de temperaturas y caudales. Generalmente, la temperatura de la solución de pulverización puede variar de justo por encima del punto de congelación del disolvente a aproximadamente 20ºC por encima de su punto de ebullición a presión ambiental (por medio de la presurización de la solución) y en algunos casos incluso puede ser superior. Los caudales de la solución de pulverización en la boquilla de pulverización pueden variar en un amplio intervalo dependiendo del tipo de boquilla, tamaño del secador de pulverización y condiciones de secado por aspersión tales como temperatura de entrada y caudal de gas de secado. Generalmente, la energía para la evaporación del disolvente de la solución de pulverización en un proceso de secado por aspersión procede principalmente del gas de secado.
En principio, el gas de secado puede ser esencialmente cualquier gas, pero por razones de seguridad y para minimizar la oxidación indeseable del inhibidor de CETP u otros materiales presentes en la dispersión sólida amorfa, se utiliza un gas inerte tal como nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno o argón. El gas de secado típicamente se introduce en la cámara de secado a una temperatura comprendida entre aproximadamente 60º y aproximadamente 300ºC y preferiblemente entre aproximadamente 80º y aproximadamente 240ºC.
La gran relación entre superficie y volumen de las gotas y la gran fuerza motriz para la evaporación del disolvente conduce a tiempos de solidificación rápidos para las gotas. Los tiempos de solidificación deben ser menores de aproximadamente 20 segundos, preferiblemente menores de aproximadamente 10 segundos y más preferiblemente menores de 1 segundo. Esta rápida solidificación a menudo es crítica para que las partículas mantengan una dispersión homogénea uniforme en lugar de separarse en las fases rica en inhibidor de CETP y rica en polímero. En una realización preferida, la altura y el volumen del secador por aspersión se ajustan para proporcionar un tiempo suficiente para que las gotas se sequen antes de incidir en una superficie interna del secador por aspersión, como se describe con detalle en la Solicitud de Patente Provisional en trámite junto con la presente, de cesión común, Nº 60/354.080. Como se ha indicado anteriormente, para conseguir grandes aumentos en la concentración y en la biodisponibilidad, a menudo es necesario obtener una dispersión tan homogénea como sea posible.
Después de la solidificación, el polvo sólido típicamente permanece en la cámara de secado por aspersión durante aproximadamente 5 a 60 segundos, evaporándose adicionalmente el disolvente del polvo sólido. El contenido final de disolvente de la dispersión sólida cuando sale del secador debe ser bajo, ya que reduce la movilidad de las moléculas del inhibidor de la CETP en la dispersión sólida amorfa, mejorando de esta manera su estabilidad. Generalmente, el contenido de disolvente de la dispersión sólida amorfa cuando sale de la cámara del secador por aspersión debe ser menor de 10% en peso y preferiblemente menor de 2% en peso. Después de la formación, la dispersión sólida amorfa puede secarse para retirar el disolvente residual usando procesos de secado adecuados, tales como secado en bandeja, secado de lecho fluido, secado por microondas, secado cinta, secado rotatorio y otros procesos de secado conocidos en la técnica.
La dispersión sólida amorfa normalmente está en forma de pequeñas partículas. El tamaño medio de las partículas puede ser menor de 500 pm de diámetro o menor de 100 \mum de diámetro, menor de 50 \mum de diámetro o menor de 25 \mum de diámetro. Cuando la dispersión sólida amorfa se forma por secado por aspersión, la dispersión resultante está en forma de tales partículas pequeñas. Cuando la dispersión sólida amorfa se forma por otros métodos tales como procesos de extrusión o coagulación en estado fundido, la dispersión sólida amorfa resultante puede tamizarse, triturarse o procesarse de otra manera para producir una pluralidad de partículas pequeñas.
Una vez que se ha formado la dispersión sólida amorfa que comprende el inhibidor de CETP y un polímero para aumentar la concentración, pueden usarse varias operaciones de procesamiento para facilitar la incorporación de la dispersión sólida amorfa en una forma de dosificación. Estas operaciones de procesamiento incluyen secado, granulación y molido.
La dispersión sólida amorfa puede granularse para aumentar el tamaño de las partículas y mejorar la manipulación de la dispersión mientras se forma una forma de dosificación adecuada. Preferiblemente, el tamaño medio de los gránulos variará de 50 a 1000 \mum. Tales procesos de granulación pueden realizarse antes o después de que se seque la composición, como se ha descrito anteriormente. Para este propósito pueden usarse procesos de granulación en seco o en húmedo. Un ejemplo de un proceso de granulación en seco es compactación por rodillo. Los procesos de granulación en húmedo pueden incluir la denominada granulación de bajo cizallamiento y de alto cizallamiento, así como granulación en lecho fluido. En estos procesos, un fluido de granulación se mezcla con la composición después de que los componentes secos se hayan mezclado para ayudar a la formación de la composición granulada. Los ejemplos de fluidos de granulación incluyen agua, etanol, alcohol isopropílico, n-propanol, los diversos isómeros de butanol, y mezclas de los mismos.
Si se usa un proceso de granulación húmedo, la composición granulada a menudo se seca antes de procesarse adicionalmente. Los ejemplos de procesos de secado adecuados para uso en relación con la granulación en húmedo son los mismos que se han descrito anteriormente. Cuando se fabrica una dispersión sólida amorfa mediante un proceso con disolventes, la composición puede granularse antes de retirar el disolvente residual. Durante el proceso de secado, el disolvente residual y el fluido de granulación se retiran a la vez de la composición.
Una vez que se ha granulado la composición, ésta después puede molerse para conseguir el tamaño de partículas deseado. Los ejemplos de procesos adecuados para moler la composición incluyen molido con martillo, molido con bolas, molido con energía de fluidos, molido con rodillo, molido por corte y otros procesos de molido conocidos en la técnica.
Se describen procesos para formar dispersiones sólidas amorfas de inhibidores de CETP y polímeros para aumentar la concentración con detalle en las Solicitudes de Patente de Estados Unidos en trámite junto con la presente, de cesión común, Nº 09/918.127 y 10/066.091.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
El inhibidor de la HMG-CoA reductasa puede ser cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa capaz de disminuir las concentraciones en plasma de lipoproteínas de baja densidad, colesterol total o ambos. El inhibidor de la HMG -CoA reductasa es sensible a ácidos, lo que significa que el fármaco reacciona químicamente con o se degrada de alguna manera en presencia de especies ácidas. Los ejemplos de reacciones químicas incluyen hidrólisis, lactonización o transesterificación en presencia de especies ácidas.
En un aspecto, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es de una clase de compuestos terapéuticos comúnmente denominados estatinas. Los ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, lovastatina (MEVACOR®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.231.938; 4.294.926; 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.444.784; 4.450.171, 4.820.850; 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.346.227; 4.537.859; 4.410.629; 5.030.447 y 5.180.589), lactonas de pravastatina (véase la Patente de Estados Unidos Nº 4.448.979), fluvastatina (LESCOL®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.354.772; 4.911.165; 4.739.073; 4.929.437; 5.189.164; 5.118.853; 5.290.946; 5.356.896), lactonas de fluvastatina, atorvastatina (LIPITOR®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.273.995; 4.681.893; 5.489.691; 5.342.952), lactonas de atorvastatina, cerivastatina (también conocida como rivastatina y BAYCHOL®; véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.177.080 y la Solicitud Europea Nº EP-491226A), lactonas de cerivastatina, rosuvastatina (Crestor®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.260.440 y RE37314 y la Patente Europea Nº EP521471), lactonas de rosuvastatina, itavastatina, nisvastatina, visastatina, atavastatina, bervastatina, compactina, dihidrocompactina, dalvastatina, fluindostatina, pitivastatina, mevastatina (véase la Patente de Estados Unidos Nº 3.983.140) y velostatina (también denominada sinvinolina). Otros ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.217.992; 5,196,440; 5,189,180; 5.166.364; 5,157,134; 5,110,940; 5,106,992; 5,099,035; 5,081,136; 5,049,696; 5,049,577; 5,025,017; 5,011,947;
5.010.105; 4,970,221; 4,940,800; 4,866,058; 4,686,237; 4,647,576; Solicitudes Europeas Nº 0142146A2 y
0221025A1; y Solicitudes PCT Nº WO 86/03488, WO 86/07054 y WO 97/06802. También se incluyen las formas farmacéuticamente aceptables de los anteriores. Preferiblemente, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo que consiste en fluvastatina, lovastatina, pravastatina, atorvastatina, simvastatina, cerivastatina, rivastatina, mevastatina, velostatina, compactin, dalvastina, fluindostatina, rosuvastatina, pitivastatina, dihidrocompactina y formas farmacéuticamente aceptables de las mismas. Por "formas farmacéuticamente aceptables" se entiende cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, formas de sal y profármacos.
Un ensayo para determinar si un inhibidor de la HMG-CoA reductasa es sensible a ácidos es administrar el fármaco a una solución acuosa ácida y representar la concentración de fármaco frente al tiempo. La solución ácida debería tener un pH de 1-4. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa que son sensibles a ácido son aquellos para los que la concentración de fármaco disminuye en al menos 1% en 24 horas después de la administración del fármaco a la solución ácida. Si la concentración de fármaco cambia en 1% en el periodo de tiempo de 6-24 horas, entonces el fármaco es "ligeramente sensible a ácidos". Si la concentración de fármaco cambia en 1% en el periodo de tiempo de 1-6 horas, entonces el fármaco es "moderadamente sensible a ácidos". Si la concentración de fármaco cambia en 1% en menos de 1 hora, entonces el fármaco es "altamente sensible a ácidos". La presente invención encuentra cada vez más utilidad en el caso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son ligeramente sensibles a ácidos, moderadamente sensibles a ácidos y muy sensibles a ácidos.
En una realización, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo que consiste en trans-6-[2-(3 o 4-carboxamido-sustituido-pirrol-1-il)alquil]-4-hidroxipiran-2-onas y los correspondientes hidroxiácidos abiertos de anillo pirano derivados de los mismos. Estos compuestos se han descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.681.893. Los hidroxiácidos abiertos en el anillo de pirano que son intermedios en la síntesis de los compuestos de lactona pueden usarse como ácidos libres o como sales de metales o de amina farmacéuticamente aceptables. En particular, estos compuestos pueden representarse por la siguiente estructura:
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en la que
X es -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH(CH_{3})-;
R_{1} es 1-naftilo; 2-naftilo; ciclohexilo, norbornenilo; 2-,3-, o 4-piridinilo; fenilo; fenilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono o alcanoilalcoxi de dos a ocho átomos de carbono;R_{2} o R_{3} es -CONR_{5}R_{6} donde R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno; alquilo de uno a seis átomos de carbono; 2-,3-, o 4-piridinilo; fenilo; fenilo sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo o carboalcoxi de tres a ocho átomos de carbono; el otro de R_{2} o R_{3} es hidrógeno; alquilo de uno a seis átomos de carbono; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; fenilo; o fenilo sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono o alcanoiloxi de dos a ocho átomos de carbono; R_{4} es alquilo de uno a seis átomos de carbono; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; o trifluorometilo; y M es una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, contraión) que incluye una sal metálica farmacéuticamente aceptable o una sal de amina farmacéuticamente aceptable.
Entre los isómeros estereo-específicos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa preferido es la sal hemi-cálcica de atorvastatina trihidrato. Este compuesto preferido es la forma de anillo abierto de (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1 metiletil)-N,4-difenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirrolo-3-carboxamida, particularmente el enantiómero sal hemicálcica del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil)]-1H-pirrol-1-heptanoico. Su estructura química puede representarse por la siguiente estructura:
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El isómero específico se ha descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.273.995. En una realización preferida, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo que consiste en atorvastatina, la forma de lactona ciclada de atorvastatina, un derivado 2-hidroxi, 3-hidroxi o 4-hidroxi de tales compuestos, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la práctica, el uso de la forma de sal equivale al uso de la forma de ácido o lactona. Las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas dentro del alcance de la invención son las derivadas de bases tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido cálcico, 1-deoxi-2-(metilamino)-D-glucitol, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, hidróxido de aluminio, hidróxido ferroso o férrico, hidróxido amónico o aminas orgánicas tales como N-metilglucamina, colina, arginina y similares. Preferiblemente, las sales de litio, calcio, magnesio, aluminio y ferrosas o férricas se preparan a partir de la sal sódica o potásica por medio de la adición del reactivo apropiado a una solución de la sal de sodio o potasio, es decir, la adición de cloruro cálcico a una solución de la sal de sodio o potasio de un compuesto de la fórmula A dará su sal de calcio.
Preparación de formas de dosificación unitarias
La forma de dosificación unitaria puede estar en forma de un comprimido, comprimido oblongo, píldora, cápsula, polvo u otra forma de dosificación conocida en la técnica. La cantidad de inhibidor de CETP e inhibidor de la HMG-CoA reductasa presente en la forma de dosificación variará dependiendo de la dosis deseada para cada compuesto que, a su vez, depende de la potencia del compuesto y la afección a tratar. Por ejemplo, la dosis deseada para el inhibidor de la CETP torcetrapib, también conocido como éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico, varía de 1 mg/día a 1000 mg/día, preferiblemente de 10 a 250 mg/día, más preferiblemente de 30 a 90 mg/día. Para el inhibidor de la HMG-CoA reductasa atorvastatina cálcica, la dosis varía de 1 a 160 mg/día, preferiblemente de 2 a 80 mg/día. Para los inhibidores de la HMG-CoA reductasa lovastatina, pravastatina sódica, simvastatina, rosuvastatina cálcica y fluvastatina sódica, la dosis varía de 2 a 160 mg/día, preferiblemente de 10 a 80 mg/día. Para el inhibidor de la HMG-CoA reductasa cerivastatina sódica, la dosis varía de 0,05 a 1,2 mg/día, preferiblemente de 0,1 a 1,0 mg/día.
Un método para formar la forma de dosificación unitaria es mezclar primero la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la CETP y el polímero para aumentar la concentración neutro o neutralizado, el inhibidor de HMG-CoA reductasa y excipientes opcionales usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición (2000). Los ejemplos de equipos de mezcla incluyen mezcladores de doble cubierta, lechos fluidizados y mezcladores en V.
Como alternativa, la dispersión sólida amorfa del inhibidor de la CETP/polímero, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa y los excipientes opcionales pueden granularse. Los métodos ejemplares para granular los materiales son granulación en húmedo y granulación en seco, ambos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la dispersión sólida amorfa, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa y los excipientes opcionales pueden granularse por medios mecánicos como, por ejemplo, compactación por rodillo o "golpeo" seguido de molido para formar gránulos. Los gránulos típicamente tienen mejores propiedades de fluidez, manipulación, mezcla y compresión que los materiales no granulados. También pueden emplearse técnicas de granulación en seco, con la condición de que los disolventes y el proceso seleccionado no alteren las propiedades de la dispersión sólida amorfa. Cuando se usa granulación en húmedo, el líquido de granulación se retira típicamente de los gránulos durante o después del proceso de granulación. Los gránulos formados de esta manera típicamente tienen un diámetro medio que varía de 50 \mum a 1000 \mum, preferiblemente de 50 \mum a aproximadamente 800 \mum, aunque pueden usarse gránulos fuera de este intervalo. Pueden obtenerse propiedades de humedad, disgregación, dispersión y de disolución mejoradas mediante la inclusión de otros excipientes que se describen a continuación.
Pueden emplearse otros excipientes de formulación convencionales en la forma de dosificación, incluyendo excipientes bien conocidos en la técnica, por ejemplo, los descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición (2000). Generalmente, pueden usarse excipientes tales como tensioactivos, modificadores del pH, disgregantes, porosígenos, cargas, materiales de matriz, agentes de complexión, solubilizantes, pigmentos, lubricantes, deslizantes, aromatizantes, antioxidantes, etc, para los fines habituales y en cantidades típicas sin afectar de manera adversa a las propiedades de las composiciones.
Una clase muy útil de excipientes son los tensioactivos, preferiblemente presentes de 0 a 10% en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen ácidos grasos y alquilsulfonatos; tensioactivos comerciales tales como cloruro de benzalconio (HYAMINE®1622 de Lonza, Inc. de Fairlawn, New Jersey); dioctil sulfosuccinato sódico (DOCUSATE SODIUM de Mallinckrodt Specialty Chemicals de St. Louis, Missouri); ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano (TWEEN® de ICI Americas Inc. de Wilmington, Delaware; LIPOSORB® 0-20 de Lipochem Inc. de Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-0 de Abitec Corp. de Janesville, Wisconsin); tensioactivos naturales tales como ácido taurocólico sódico, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos; y polioxietileno-polioxipropileno. Tales materiales pueden emplearse de forma ventajosa para acelerar la disolución, por ejemplo facilitando la humidificación o aumentando de alguna manera la velocidad de liberación del inhibidor de la CETP y/o el inhibidor de la HMG-CoA reductasa de la forma de dosificación.
La inclusión de modificadores del pH, tales como ácidos, bases o tampones también puede ser beneficiosa en una cantidad de 0 a 10% en peso. En una realización preferida, la forma de dosificación unitaria también incluye una base. La inclusión de una base puede mejorar localmente el pH de la forma de dosificación, conduciendo a una mejora de la estabilidad química del inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El término "base" se usa ampliamente para incluir no sólo bases fuertes tales como hidróxido sódico, sino también bases débiles y tampones que son capaces de conseguir la estabilidad química deseada. Los ejemplos de bases incluyen hidróxidos, tales como hidróxido sódico, hidróxido cálcico, hidróxido amónico e hidróxido de colina; bicarbonatos, tales como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato amónico; carbonatos, tales como carbonato amónico, carbonato cálcico y carbonato sódico; aminas, tales como tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, dietanolamina, N-metilglucamina, glucosamina, etilendiamina, N,N'-dibenciletilendiamina, N-bencil-2-fenetilamina, ciclohexilamina, ciclopentilamina, dietilamina, isopropilamina, diisopropilamina, dodecilamina y trietilamina; proteínas, tales como gelatina; aminoácidos tales como lisina, arginina, guanina, glicina y adenina; aminas poliméricas, tales como poliaminometacrilatos, tales como Eudragit E; bases conjugadas de diversos ácidos, tales como acetato sódico, benzoato sódico, acetato amónico, fosfato disódico, fosfato trisódico, hidrógeno fosfato cálcico, fenolato sódico, sulfato sódico, cloruro amónico y sulfato amónico; sales de EDTA, tales como EDTA tetrasódico; y sales de diversos polímeros ácidos tales como almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica y ácido poliacrílico sódico. En una realización, la base neutraliza parcialmente al polímero para aumentar la concentración de ácido, como se ha discutido anteriormente; Sin embargo, también puede incluirse una base cuando la dis-
persión sólida amorfa comprende un inhibidor de la CETP y un polímero para aumentar la concentración neutro.
Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpolipirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, polacrilina potásica, almidón, almidón pregelatinizado, alginato sódico y mezclas de los mismos. Generalmente, el disgregante constituirá de 1% en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación.
La forma de dosificación unitaria también puede incluir un porosígeno. Un "porosígeno" es un material que, cuando está presente en la formulación que contiene la dispersión sólida amorfa, produce una alta porosidad y alta resistencia después de la compresión de la mezcla en un comprimido. Además, los porosígenos preferidos son solubles en un medio ácido con solubilidades acuosas típicamente mayores de 1 mg/ml a un pH menor de aproximadamente 4. Generalmente, el mecanismo de deformación predominante para los porosígenos en compresión es una fractura quebradiza más que fluidez plástica. Los ejemplos de porosígenos incluyen goma arábiga, carbonato cálcico, sulfato cálcico, sulfato cálcico, dihidrato, azúcar comprimible, fosfato cálcico dibásico (anhidro y dihidrato), fosfato cálcico tribásico, fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, lactosa, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, dióxido de silicio, silicato de magnesio aluminio, maltodextrina, manitol, metilcelulosa, celulosa microcristalina, sorbitol, sacarosa y xilitol. De estos, se prefieren la celulosa microcristalina y las dos formas de fosfato cálcico dibásico (anhidra y dihidrato). Generalmente, el porosígeno comprenderá de 5 a 70% en peso y preferiblemente de 10 a 50% en peso de la forma de dosificación.
Los ejemplos de otros materiales de matriz, cargas o diluyentes incluyen dextrosa, azúcar comprimible, hidrolactosa, almidón de maíz, anhídrido de silicio, polisacáridos, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, carbonato cálcico, sulfato cálcico, poloxámeros y óxido de polietileno.
Otro excipiente opcional es un aglutinante tal como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico o almidón.
Los ejemplos de agentes de complejación de fármacos o solubilizantes incluyen polietilenglicoles, cafeína, xantano, ácido gentísico y ciclodextrinas.
Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato cálcico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato sódico, laurilsulfato sódico, estearil fumarato sódico, ácido esteárico, talco y estearato de cinc.
Los ejemplos de deslizantes incluyen dióxido de silicio, talco y almidón de maíz.
Los ejemplos de antioxidantes incluyen hidroxianisol butilado, ascorbato sódico, metabisulfato sódico, ácido málico, ácido cítrico y ácido ascórbico.
En una realización preferida, la forma de dosificación unitaria comprende un agente estabilizante para el inhibidor de HMG-CoA reductasa. El agente estabilizante estabiliza al inhibidor de la HMG-CoA reductasa reduciendo la degradación catalizada con ácido. El agente estabilizante puede ser una sal inorgánica básica farmacéuticamente aceptable. Las sales ejemplares incluyen: sales de calcio, tales como carbonato cálcico e hidróxido cálcico; sales de magnesio, tales como carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio e hidróxido de aluminio magnesio; sales de litio, tales como hidróxido de litio y compuestos de litio similares; u otras sales igualmente adecuadas de metales alcalinotérreos. Las sales inorgánicas básicas de calcio, litio o magnesio pueden utilizarse en una relación de pesos entre compuesto de sal e inhibidor de la HMG-CoA reductasa que varía entre aproximadamente 0,1:1 y aproximadamente 50:1.
Un agente de estabilización preferido es el carbonato cálcico. Los inventores han observado que el tamaño de las partículas de carbonato cálcico está relacionado con la eficacia del carbonato cálcico como agente de estabilización, dando como resultado un tamaño de partículas más pequeño un mejor comportamiento como agente de estabilización. Son calidades preferidas de carbonato cálcico calidades precipitadas de carbonato cálcico que tienen un tamaño de partículas menor de aproximadamente diez micrómetros (\mum). Las calidades ejemplares de carbonato cálcico precipitado incluyen Vicality Medium PCC y Vicality Heavy PCC disponible en Specialty Minerals, Pre-carb 150 disponible en Mutchler y PCC-250 disponible en Particle Dynamics.
La dispersión sólida amorfa de inhibidor de CETP/polímero, inhibidor de la HMG-CoA reductasa y excipientes opcionales puede mezclarse o granularse y después comprimirse para formar la forma de dosificación, tal como comprimidos, comprimidos oblongos o píldoras. Las formas de dosificación comprimidas pueden formarse usando cualquiera de una diversidad de procesos usados en la fabricación de formas de dosificación farmacéuticas. Los ejemplos incluyen prensas de un solo troquel, prensas de comprimidos rotatorias y prensas de comprimidos rotatorias multicapa, todas bien conocidas en la técnica. Véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20ª Edición, 2000). La forma de dosificación comprimida puede tener cualquier forma, incluyendo redonda, ovalada, rectangular, cilíndrica o triangular. Las superficies superior e inferior de la forma de dosificación comprimida pueden ser planas, redondas, cóncavas o convexas.
Cuando se forma por compresión, la forma de dosificación preferiblemente tiene una "resistencia" de al menos 5 Kilopondios (Kp)/cm^{2}, y más preferiblemente de al menos 7 Kp/cm^{2}. Aquí, "resistencia" es la fuerza de fractura, también conocida como "dureza" del comprimido necesaria para romper un comprimido formado a partir de los materiales, dividido por el área de sección tranversal máxima del comprimido normal a esa fuerza. La fuerza de fractura puede medirse usando un Schleuniger Tablet Hardness Tester, modelo 6D. Para conseguir la resistencia deseada, la mezcla de la dispersión sólida amorfa de inhibidor de CETP/polímero, inhibidor de la HMG-CoA reductasa y excipientes opcionales debe comprimirse con una fuerza suficiente mientras se forma la forma de dosificación. La fuerza de compresión necesaria para conseguir esta resistencia dependerá del tamaño del comprimido, pero generalmente será mayor de aproximadamente 5 kP/cm^{2}. La friabilidad es una medida bien conocida de la resistencia de una forma de dosificación a la abrasión superficial, que mide la pérdida de peso en porcentaje después de someter la forma de dosificación a un procedimiento de agitación estandarizado. Se considera que unos valores de friabilidad de 0,8 a 1,0% constituyen el límite superior de aceptabilidad. Las formas de dosificación que tienen una resistencia mayor de 5 kP/cm^{2} generalmente son muy sólidas, teniendo una friabilidad menor de 0,5%.
Como alternativa, la dispersión sólida amorfa de inhibidor de la CETP/polímero, inhibidor de HMG-CoA reductasa y excipientes opcionales descrita anteriormente puede introducirse en una cápsula, tal como una cápsula de gelatina dura o blanda hecha de algún otro material, por ejemplo, almidón, para formar la forma de dosificación unitaria. Tales cápsulas se conocen bien en la técnica (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20ª Edición, 2000)).
Otra realización más de la forma de dosificación unitaria es una forma en polvo. Después, la forma de dosificación en polvo puede tomarse seca o mezclarse con un líquido para formar una pasta, suspensión o pasta espesa antes de la dosificación. Un ejemplo de este tipo de forma de dosificación es un sobre, algunas veces conocido en la técnica como un polvo oral para reconstitución (OPC). La dispersión sólida amorfa de inhibidor de la CETP/polímero, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa y los excipientes opcionales pueden mezclarse y ponerse en un recipiente adecuado, tal como una bolsa, frasco, caja, bolsa u otro recipiente conocido en la técnica.
En otra realización, la forma de dosificación unitaria comprende (a) una composición de inhibidor de la CETP, comprendiendo la composición de inhibidor de la CETP una dispersión sólida amorfa de un inhibidor de la CETP y un polímero para aumentar la concentración neutro o neutralizado; y (b) una composición de inhibidor de la HMG-CoA reductasa que comprende un inhibidor de HMG-CoA reductasa. La composición de inhibidor de la CETP y la composición de inhibidor de la HMG-CoA reductasa se combinan de tal forma que la dispersión sólida amorfa y el inhibidor de HMG-CoA reductasa estén sustancialmente separados entre sí en la forma de dosificación.
La composición de la HMG-CoA reductasa puede comprender una sal de metal o metal alcalinotérreo estabilizante, excipientes adicionales que se conocen como agentes adecuados en la técnica que comprenden las combinaciones y concentraciones que se describen adicionalmente más adelante. En una realización preferida, la composición de la HMG-CoA reductasa contiene materiales adicionales convencionales para formar un comprimido. Tales excipientes incluyen un diluyente, aglutinante y disgregante. También pueden incorporarse antioxidantes en la composición de inhibidor de la HMG-CoA reductasa para prevenir la oxidación del fármaco. Por ejemplo, son antioxidantes que podrían usarse hidroxianisol butilado, ascorbato sódico, hidroxitolueno butilado, metabisulfato sódico, ácido málico, ácido cítrico y ácido ascórbico.
En una composición del inhibidor de la HMG-CoA reductasa, la composición comprende un agente estabilizante, diluyentes, disgregantes y tensioactivos. Se ha descubierto que el excipiente básico, carbonato cálcico, estabiliza químicamente a los inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como atorvastatina cálcica. Como diluyentes adecuados se aplican celulosa microcristalina y lactosa hidratada. La croscarmelosa sódica está presente como disgregante. El detergente no iónico Tween 80 se usa como tensioactivo. La composición también contiene hidroxipropilcelulosa como aglutinante seleccionado entre varias sustancias aplicables tales como polietlienglicol, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, hidroximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. Como antioxidantes, opcionalmente pueden incorporares reactivos tales como hidroxianisol butilado, ascorbato sódico, ácido ascórbico u otros. El estearato de magnesio puede seleccionarse entre un grupo que incluye otras sustancias tales como ácido esteárico, ácido palmítico, talco o compuestos lubricantes similares.
En la composición del inhibidor de la HMG-CoA reductasa pueden incluirse opcionalmente otros posibles ingredientes adicionales tales como conservantes, secantes, deslizantes o colorantes conocidos como convencionales por los especialistas en la técnica.
En un aspecto, la composición del inhibidor de la HMG-CoA reductasa comprende los siguientes intervalos de concentración de los ingredientes en peso: el inhibidor de la HMG-CoA reductasa está en el intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%; carbonato cálcico de aproximadamente 5% a aproximadamente 75%; celulosa microcristalina de aproximadamente 5% a aproximadamente 75%; lactosa hidratada de aproximadamente 1% a aproximadamente 80%; croscarmelosa sódica de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%; hidroxipropilcelulosa de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 6%; Tween 80 de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 4%; estearato de magnesio de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 2%; y ascorbato sódico de aproximadamente 0,0% a aproximadamente 3%.
Una composición de inhibidor de la HMG-CoA reductasa preferida comprende las siguientes concentraciones aproximadas de ingredientes en peso: aproximadamente 13,9% en peso del inhibidor de la HMG-CoA reductasa atorvastatina hemicálcica trihidrato; aproximadamente 42,4% en peso de carbonato cálcico; aproximadamente 17,7% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 19,2% en peso de almidón pregelatinizado; aproximadamente 2,5% en peso de hidroxipropilcelulosa; y aproximadamente 0,5% en peso de Tween 80.
La composición del inhibidor de la HMG-CoA reductasa puede formarse mediante cualquier método convencional para combinar el inhibidor de la HMG-CoA reductasa y los excipientes. Los métodos ejemplares incluyen granulación en húmedo y en seco. Si se usa granulación en húmedo, se incluye preferiblemente un agente estabilizante tal como carbonato cálcico para mantener la degradación química del inhibidor de la HMG-CoA reductasa a un nivel aceptable.
Un método ejemplar para formar la composición del inhibidor de la HMG-CoA reductasa comprende (a) moler un exceso del fármaco, (b) disolver al menos un aditivo aglutinante en solución acuosa de tensioactivo; (c) mezclar el fármaco molido con al menos un aditivo estabilizador del fármaco y al menos un aditivo diluyente con el aditivo estabilizador del fármaco y una mitad de un aditivo disgregante en un recipiente de mezcla rotatorio equipado con un dispositivo de corte; (d) granular la mezcla de ingredientes de fármaco mezclada de la etapa (c) con la solución de tensioactivo/aglutinante de la etapa (b) en incrementos graduales en el recipiente de mezcla equipado con un dispositivo de trituración; (e) secar la mezcla de fármaco granulada durante una noche a aproximadamente 50ºC; (f) tamizar la mezcla de fármaco granulada; (g) mezclar la mezcla de fármaco tamizada con la cantidad restante del aditivo disgregante; (h) mezclar de forma separada una alícuota de la mezcla de fármaco de la etapa (g) con estearato de magnesio, tamizándola y devolviéndola a la mezcla de fármaco de la etapa (g) y mezclar en tambor toda la mezcla de fármaco.
En una realización, la composición de inhibidor de la CETP y la composición de inhibidor de la HMG-CoA se mezclan y después se comprimen para formar un comprimido, comprimido oblongo, píldora u otra forma de dosificación formada mediante fuerzas de compresión conocidas en la técnica. En otra realización, la composición del inhibidor de la CETP y la composición el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se mezclan y se introducen en una cápsula. En otra realización, la composición de inhibidor de la CETP y la composición de inhibidor de la HMG-CoA reductasa se mezclan para formar una forma de dosificación en polvo. En otra realización, la forma de dosificación unitaria está en forma de un kit que comprende la composición de inhibidor de la CETP y la composición de inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El kit se diseña de tal forma que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa y la dispersión sólida amorfa están sustancialmente separados.
Otra realización más de la forma de dosificación unitaria es un kit que comprende dos composiciones separadas: (1) una que contiene la dispersión sólida amorfa que comprende un inhibidor de la CETP y un polímero para aumentar la concentración de ácido y (2) otra que contiene el inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El kit se diseña de tal forma que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa y la dispersión sólida amorfa están sustancialmente separados. El kit incluye medios para contener las composiciones separadas tales como un frasco dividido o un paquete laminado dividido; sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar contenidas dentro de un recipiente no dividido unitario. Típicamente, el kit incluye instrucciones para la administración de los componentes separados.
Se proporcionan más detalles de dichas formas de dosificación unitaria en la Solicitud de Patente Provisional de cesión común Nº 60/435.298, titulada "Formas de Dosificación que comprenden un Inhibidor de CETP y un inhibidor de la HMG-CoA Reductasa", presentada el 20 de diciembre de 2002.
Recubrimientos
La forma de dosificación unitaria puede recubrirse opcionalmente con un recubrimiento convencional bien conocido en la técnica. Los recubrimientos pueden usarse para enmascarar el sabor, mejorar el aspecto, facilitar el tragado de la forma de dosificación o para retrasar, sostener o controlar de otra forma la liberación del fármaco desde la forma de dosificación. Tales recubrimientos pueden fabricarse por cualquier medio convencional incluyendo recubrimientos de lecho fluidizado, recubrimiento por pulverización, recubrimiento en recipiente y recubrimiento en polvo usando disolventes acuosos u orgánicos. Los ejemplos de materiales de recubrimiento adecuados incluyen sacarosa, maltitol, acetato de celulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polimetacrilatos, poliacrilatos, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, alcohol cetílico, gelatina, maltodextrina, cera de parafina, cera microcristalina y cera de Carnauba. También pueden usarse mezclas de polímeros. Los recubrimientos preferidos incluyen las formulaciones acuosas de recubrimientos comerciales Surelease® y Opadry® disponibles en Colorcon Inc. (West Point, Pennsylvania). Otro recubrimiento comercial ejemplar es Lustre Clear® de FMC Corp., localizada en Philadelphia, Pennsylvania.
En algunos casos, para evitar una pobre tolerancia o para evitar la degradación, se desea que los fármacos de la forma de dosificación no se liberen en el estómago. En estos casos, la forma de dosificación también puede recubrirse con una o más composiciones de recubrimiento sensibles al pH, indicadas comúnmente en las técnicas farmacéuticas como recubrimientos "entéricos", mediante procedimientos convencionales con el fin de retardar la liberación del fármaco hasta que éste alcance el duodeno o el intestino delgado. Los polímeros sensibles al pH adecuados como recubrimientos entéricos incluyen los que son relativamente insolubles e impermeables al pH del estómago, pero que son más solubles o disgregables o permeables al pH del duodeno o del intestino delgado. Tales polímeros sensibles al pH incluyen poliacrilamidas, derivados ftalato tales como ftalato ácido de carbohidratos, acetato ftalato de amilosa, acetato ftalato de celulosa (CAP), otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa (HPCP), ftalato de hidroxipropiletilcelulosa (HPECP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), HPMCAS, ftalato de metilcelulosa (MCP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAcP), hidrogenoacetato ftalato de polivinilo, CAP sódico, ftalato de ácido de almidón, acetato trimetilato de celulosa (CAT), copolímero de estireno-dibutil ftalato de ácido maleico, copolímero de estireno-ácido maleico/ftalato de polivinilacetato, copolímeros de estireno y ácido maleico, derivados de ácido poliacrílico tales como copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico, ácido polimetacrílico y ésteres del mismo, copolímeros de ácido poliacrílico y metacrílico, goma laca y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.
Un grupo preferido de polímeros sensibles al pH incluye CAP, PVAcP, HPMCP, HPMCAS, copolímeros acrílicos aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo y copolímeros de ácido acrílico y al menos un éster de ácido acrílico.
Par aplicar el recubrimiento sensible al pH a los comprimidos, el polímero sensible al pH se disuelve primero en un disolvente adecuado para formar una solución de recubrimiento. Los disolventes útiles para este propósito incluyen cetonas, tales como acetona; alcoholes, tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico y los diversos isómeros de butanol; hidrocarburos clorados, tales como cloruro de metileno; agua; y mezclas de estos disolventes. El polímero también puede suspenderse en el disolvente. La solución de recubrimiento también puede comprender un látex del polímero sensible al pH suspendido en una solución acuosa.
La solución de recubrimiento también puede contener uno o más plastificantes, tales como polietilenglicoles, citrato de trietilo, propilenglicoles, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, aceite de ricino y otros conocidos en la técnica. La solución de recubrimiento también puede contener uno o más emulsionantes, tales como polisorbato-80. El recubrimiento se realiza de manera convencional, típicamente por goteo, recubrimiento por pulverización o recubrimiento en recipiente.
Cuando el recubrimiento es un polímero ácido, puede desearse proteger el inhibidor de HMG-CoA reductasa de la degradación del material de recubrimiento. En tales casos, puede desearse proporcionar un recubrimiento interno que rodee a la composición del inhibidor de la HMG-CoA reductasa sobre la que puede aplicarse el recubrimiento externo ácido. Pueden usarse otras técnicas convencionales para impedir que el recubrimiento degrade el inhibidor de HMG-CoA reductasa.
La solución de recubrimiento también puede contener una base o tampón, tales como los descritos anteriormente. El uso de una base o tampón garantizará que el pH de la solución de recubrimiento no sea tan bajo como para aumentar la degradación química del inhibidor de HMG-CoA reductasa. También puede usarse una base o tampón para minimizar la reacción de la formulación de recubrimiento con otros excipientes en la forma de dosificación.
Las formas de dosificación unitarias de la presente invención pueden usarse para tratar cualquier afección susceptible de tratamiento por medio de la administración de un inhibidor de CETP y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, como se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos en trámite junto con la presente, de cesión común, Nº 2002/0035125A1.
En un aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para el tratamiento antiaterosclerótico.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para ralentizar y/o detener la progresión de las placas ateroscleróticas.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para ralentizar la progresión de las placas ateroscleróticas en las arterias coronarias.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para ralentizar la progresión de las placas ateroscleróticas en las arterias carótidas.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para ralentizar la progresión de las placas ateroscleróticas en el sistema arterial periférico.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención, cuando se usan para el tratamiento de aterosclerosis, provocan la regresión de las placas ateroscleróticas.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para la regresión de placas ateroscleróticas en las arterias coronarias.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para la regresión de placas ateroscleróticas en las arterias carótidas.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para la regresión de placas ateroscleróticas en el sistema arterial periférico.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para el tratamiento de elevación de HDL y el tratamiento antihiperlipidémico (incluyendo disminución de LDL).
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para el tratamiento antianginoso.
En otro aspecto, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se usan para el tratamiento del riesgo cardiaco.
Otras características y realizaciones de la invención se harán evidentes a partir de los siguientes ejemplos, que se dan a modo de ilustración de la invención, más que para limitar su alcance.
Ejemplos Ejemplo 1
Se combinó atorvastatina cristalina con una dispersión sólida amorfa que contenía un inhibidor de CETP y un polímero ácido neutralizado, y se almacenó a 50ºC y con una humedad relativa de 75% durante 3 semanas. La estabilidad de la atorvastatina se mejoró en relación con la composición de control que contenía un polímero ácido.
Se usó el siguiente proceso para formar una dispersión sólida amorfa que contenía 25% en peso del inhibidor de la CETP torcetrapib, también conocido como éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico, (torcetrapib) y 75% en peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) (grado MF, disponible en Shin Etsu, localizado en Tokyo, Japón) donde se han neutralizado más de 95% de los sustituyentes de succinato ácido con hidróxido potásico. Primero se formó una solución de pulverización que contenía 1500 mg de HPMCAS (un polímero ácido) en 45 g de etanol con 82,3 mg de hidróxido potásico (una cantidad suficiente para neutralizar completamente los grupos ácidos del polímero). A continuación, se disolvieron 500 mg de torcetrapib y aproximadamente 3 ml de agua. La solución se bombeó en un aparato de secado por aspersión "mini" a través de una bomba de jeringa con control de la velocidad de la serie Cole Parmer 74900 a una velocidad de 1,3 ml/min. La solución se pulverizó usando una boquilla de dos fluidos de Spraying Systems Co., modelo número SU1A, con nitrógeno como gas de atomización. El nitrógeno se presurizó y se calentó a una temperatura de 70ºC a un caudal de 1,0 scfm. La solución se pulverizó desde la parte superior de una cámara de acero inoxidable de 11 cm de diámetro. La dispersión sólida amorfa resultante se recogió en un papel de filtro Whatman®, se secó al vacío y se almacenó en un desecador. Después del secado, la dispersión sólida amorfa contenía 25% en peso de torcetrapib y 75% en peso de HPMCAS-MF neutralizado.
La dispersión sólida amorfa secada por pulverización se evaluó en un ensayo de disolución in vitro usando un método de microcentrífuga. En este ensayo, se pusieron 7,2 mg de la dispersión sólida amorfa secada por pulverización en un tubo de microcentrífuga. El tubo se puso en un baño de sonicación a 37ºC y se añadieron 1,8 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 6,5 y 290 mOsm/kg, dando como resultado una concentración de torcetrapib de 1000 \mug/ml cuando todo el fármaco se había disuelto. La muestra se mezcló rápidamente usando un mezclador vorticial durante aproximadamente 60 segundos. La muestra se centrifugó a 13.000 G a 37ºC durante 1 minuto. Después, se muestreó la solución del sobrenadante resultante y se diluyó a 1:6 (en volumen) con metanol y después se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El contenido del tubo se mezcló en el mezclador vorticial y se dejó en reposo a 37ºC hasta que se tomó la siguiente muestra. Se recogieron muestras a 4, 10, 20, 40, 90 y 1200 minutos. Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muestras se muestran en la Tabla 1, que representa la media de ensayos por duplicado.
Como control, se realizó un ensayo de disolución in vitro usando los procedimientos descritos anteriormente con la excepción de que se usaron 1,8 mg de fármaco cristalino. En la Tabla 1 se muestran las concentraciones de fármaco obtenidas en ensayos de disolución in vitro.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
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Los resultados de estos ensayos de disolución se resumen en la Tabla 2, que muestra la concentración máxima de torcetrapib en solución durante los primeros 90 minutos del ensayo(C_{max,90}),_{ }el área bajo la curva de concentración frente al tiempo después de 90 minutos (AUC_{90}), y la concentración a 1200 minutos (C_{1200}).
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TABLA 2
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Los resultados resumidos en la Tabla 2 muestran que la dispersión sólida amorfa proporciona un aumento de la concentración con respecto al fármaco cristalino. La dispersión sólida amorfa proporcionó un valor de C_{max,90} que fue mayor de 190 veces el del fármaco cristalino y un valor de AUC_{90} que fue mayor de 151 veces el del fármaco cristalino.
El ejemplo 1 constaba de una mezcla de atorvastatina cristalina (14,3% en peso) y la dispersión del inhibidor de la CETP con el polímero neutralizado (85,7% en peso). Para formar la mezcla del Ejemplo 1, se combinaron 42,9 mg de atorvastatina cristalina y 257,1 mg de la dispersión sólida amorfa y se mezclaron durante 20 minutos usando un mezclador Turbula. La mezcla se convirtió en una pasta usando una prensa Carver a 500 psi, y después se trituró usando un mortero y su mano. Los gránulos se tamizaron usando un tamiz Nº 20.
El control 1 constaba de una mezcla de atorvastatina cristalina (14,3% en peso) y la dispersión del inhibidor de la CETP con un polímero ácido no neutralizado (85,7% en peso). La dispersión sólida amorfa para el Control 1 se fabricó formando una solución de pulverización que contenía 25 g de torcetrapib, 75 g de HPMCAS (grado MG, disponible de Shin Etsu, localizado en Tokyo, Japón) y 900 g de acetona. La solución de pulverización se bombeó usando una bomba de alta presión (Zenith Z-Drive 2000 High-Pressure Gear Pump) a un secador de pulverización (Niro type XP Portable Spray-Dryer con un Liquid-Feed Pressure Process Vessel [PSD-1]) equipado con un atomizador a presión (Spraying Systems Pressure Nozzle and Body (SK 79-16)). El PSD-1 se equipó con una extensión de cámara de 22,86 cm. El secador de pulverización también se equipó con una placa difusora que tenía un área de apertura de 1%. La boquilla se limpió con la placa difusora durante la operación. La solución de pulverización se bombeó al secador de pulverización a aproximadamente 185 g/min, con una presión de atomización de aproximadamente 1930 kPa. El gas de secado (nitrógeno) se hizo circular a través de la placa de difusión a una temperatura de entrada de aproximadamente 98ºC. El disolvente evaporado y el gas de secado en húmedo salieron del secador por aspersión a una temperatura de aproximadamente 29ºC. La dispersión sólida amorfa secada por pulverización formada mediante este proceso se recogió en un ciclón y tenía un volumen específico de carga de 4,5 cm^{3}/gm. La dispersión sólida amorfa se secó posteriormente usando un secador de bandeja de convección de un solo paso Gruenberg que funcionaba a 40ºC durante aproximadamente 16 horas. Para formar la mezcla de Control 1, se combinaron 42,9 mg de atorvastatina cristalina y 257,1 mg de la dispersión sólida amorfa de torcetrapid con polímero no neutralizado, después se mezclaron, se formó una pasta, se trituró y se tamizó como se describe para el Ejemplo 1.
El Ejemplo 1 y el Control 1 se almacenaron a 50ºC y con 75% de humedad relativa durante 3 semanas para aumentar la velocidad de producción de cambios químicos y físicos en los materiales para simular un intervalo de almacenamiento superior en un medio de almacenamiento típico. Después del almacenamiento, las muestras se analizaron para la pureza de atorvastatina usando HPLC. Para analizar las muestras por HPLC, se añadieron aproximadamente 0,4 mg/ml de atorvastatina de la mezcla a un disolvente. El disolvente se fabricó combinando 15 ml de acetato amónico 50 mM (pH 7,0), 600 ml de acetonitrilo y 250 ml de metanol. La fase móvil A se fabricó añadiendo 3 ml de ácido acético a 530 ml de agua, ajustando a pH 4,0 con hidróxido amónico y después añadiendo 270 ml de acetonitrilo y 200 ml de tetrahidrofurano. la fase móvil B se preparó añadiendo 1 ml de ácido acético a 100 ml de agua, añadiendo la mitad de la cantidad de hidróxido amónico usada para ajustar la fase móvil A y después añadiendo 700 ml de acetonitrilo y 200 ml de tetrahidrofurano. Las muestras se analizaron usando una columna Waters Spherisorb ODS2, con un caudal de disolvente de 1,5 ml/min. La Tabla 3 muestra el gradiente disolvente usado.
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TABLA 3
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Se midió la absorbancia UV de atorvastatina y de las impurezas de atorvastatina a una longitud de onda de 244 nm. Como base de comparación se eligió la impureza de lactona de atorvastatina que eluía después de aproximadamente 10 minutos. Se añadieron todas las áreas de los picos y se calculó la impureza de lactona como porcentaje del áreas del pico total para dar el grado de degradación. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 4.
TABLA 4
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Los resultados de la Tabla 4 muestran que la atorvastatina de la muestra de Control 1 (atorvastatina mezclada con la dispersión de inhibidor de la CETP/polímero ácido no neutralizado) contenía 0,49% en peso de impureza de lactona. El Ejemplo 1 muestra que una composición que contiene una dispersión sólida amorfa de inhibidor de la CETP que comprende un polímero ácido neutralizado proporcionó una estabilidad de atorvastatina mejor que una composición que contenía una dispersión del polímero ácido.
Se determinó un grado relativo de mejora en la estabilidad química tomando la relación del grado de degradación del fármaco en la composición de control y el grado de degradación del fármaco en la composición del Ejemplo 1. Para el Ejemplo 1, en el que el grado de degradación de atorvastatina es de 0 ,06% en peso y el grado de degradación del Control 1 es de 0,49% en peso, el grado relativo de mejora es de 0,49% en peso/0,06% en peso o de 8,17.
Ejemplo 2
(No incluido en el alcance de la reivindicación 1)
Se combinó atorvastatina cristalina con una dispersión sólida amorfa que contenía un inhibidor de CETP y un polímero ácido neutro, y se almacenó a 50ºC y con una humedad relativa de 75% durante 3 semanas.La estabilidad de atorvastatina se mejoró con respecto a una composición de control que contenía un polímero ácido.
Se usó el siguiente proceso para formar una dispersión sólida amorfa que contenía 25% en peso de torcetrapib y 75% en peso del polímero neutro hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En primer lugar, se formó una solución de pulverización que contenía 1500 mg de HPMC (E3 Prem Methocel® obtenido de Dow Chemical Co., Midland, Michigan) en 48 g de metanol. Luego, se añadieron 500 mg de torcetrapib y aproximadamente 2 ml de agua. La solución se bombeó en un aparato de secado por aspersión "mini" y se secó por pulverización como se ha descrito para el Ejemplo 1. Después del secado, la dispersión sólida amorfa contenía 25% en peso de torcetrapib y 75% en peso de HPMC.
La dispersión sólida amorfa secada por pulverización se evaluó en un ensayo de disolución in vitro usando un método de microcentrífuga que se describe en el Ejemplo 1. Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muestras se muestran en la Tabla 5, que representa la media de ensayos por duplicado.
TABLA 5
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Los resultados de estos ensayos de disolución se resumen en la Tabla 6, que muestra la concentración máxima de torcetrapib en solución durante los primeros 90 minutos del ensayo(C_{max,90}), el área bajo la curva de concentración frente al tiempo después de 90 minutos (AUC_{90}), y la concentración a 1200 minutos (C_{1200}). Los resultados para el fármaco cristalino se incluyen como comparación.
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TABLA 6
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Los resultados resumidos en la Tabla 6 muestran que la dispersión sólida amorfa proporcionó un aumento de la concentración con respecto al fármaco cristalino. La dispersión sólida amorfa proporcionó un valor de C_{max,90} que fue mayor de 87 veces el del fármaco cristalino y un valor de AUC_{90} que fue mayor de 15 veces el del fármaco cristalino.
El Ejemplo 2 constaba de una mezcla de atorvastatina cristalina (14,3% en peso) y la dispersión del inhibidor de la CETP con polímero neutro (85,7% en peso). Para formar la mezcla del Ejemplo 2, se combinaron 42,9 mg de atorvastatina cristalina y 257,1 mg de la dispersión sólida amorfa anterior y después se mezclaron, se unieron, se molieron y se tamizaron como se ha descrito para el Ejemplo 1.
El Ejemplo 2 se almacenó a 50ºC y con 75% de humedad relativa durante 3 semanas, y después se analizó con respecto a la pureza de atorvastatina usando HPLC, como se ha descrito para el Ejemplo 1 y el Control 1. Se añadieron todas las áreas de pico de impurezas y se calculó la impureza de lactona como un porcentaje del pico total para dar el grado de degradación. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 7. El Control 1 se muestra de nuevo como comparación.
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TABLA 7
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La atorvastatina de la muestra del Ejemplo 2 contenía 0,13% en peso de impureza de lactona después del almacenamiento. La atorvastatina de la muestra de Control 1 (atorvastatina mezclada con la dispersión de inhibidor de la CETP/HPMCAS) contenía 0,49% en peso de impureza de lactona después del almacenamiento. El Ejemplo 2 demuestra que el uso de una dispersión del inhibidor de la CETP que comprende un polímero neutro proporcionó una estabilidad de atorvastatina mejorada con respecto a una composición que comprende una dispersión que contiene un polímero ácido. Para el Ejemplo 2, donde el grado de degradación de atorvastatina fue de 0,13% en peso y el grado de degradación del Control 1 fue de 0,49% en peso, el grado de mejora relativo fue de 0,49% en peso/0,13% en peso o de 3,8.
Ejemplo 3
Este ejemplo demuestra la neutralización de un polímero para aumentar la concentración de ácido por medio de la adición de una base después de la formación de la dispersión sólida amorfa.
El Ejemplo 3 constaba de una mezcla de atorvastatina cristalina (13,9% en peso), óxido de magnesio (3,0% en peso) y la dispersión de inhibidor de la CETP con el polímero ácido HPMCAS descrito para el Control 1 (83,1% en peso). Para formar la mezcla del Ejemplo 3, se combinaron 42,9 mg de atorvastatina cristalina, 9,4 mg de óxido de magnesio y 257,1 mg de la dispersión sólida amorfa que contenía 25% en peso de torcetrapib y 75% en peso de HPMCAS, después se mezclaron, se unieron, se molieron y se tamizaron como se ha descrito para el Ejemplo 1. El Ejemplo 3 se almacenó a 50ºC y con 75% de humedad relativa durante 3 semanas, y después se analizó con respecto a la pureza de atorvastatina usando HPLC, como se ha descrito para el Ejemplo 1 y el Control 1.Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 8.
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TABLA 8
15 
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Los resultados de la Tabla 8 muestran que la atorvastatina de la muestra del Ejemplo 3 contiene 0,19% en peso de impureza de lactona. El grado relativo de mejora para el Ejemplo 3 es de 2,6 con respecto al Control 1.
Los términos y expresiones que se han empleado en la anterior memoria se usan en ella como términos de descripción y no de limitación y no se pretende, mediante el uso de tales términos y expresiones, excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, reconociéndose que el alcance de la invención se define y limita únicamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (7)

1. Una forma de dosificación unitaria que comprende:
(a)
una dispersión sólida amorfa que comprende un inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril éster y un polímero para aumentar la concentración; y
(b)
un inhibidor de la HMG-CoA reductasa;
donde dicho polímero para aumentar la concentración es al menos uno de un polímero neutro y un polímero ácido neutralizado.
y donde el inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril éster es (2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
2. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1, donde dicho polímero ácido neutralizado es una forma neutralizada de un polímero seleccionado entre el grupo que consiste en acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa, succinato de hidroxipropil metil celulosa, acetato succinato de hidroxipropil celulosa, succinato de hidroxietil metil celulosa, acetato succinato de hidroxietil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato succinato de hidroxietil metil celulosa, acetato ftalato de hidroxietil metil celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de metil celulosa, acetato ftalato de etil celulosa, acetato ftalato de hidroxipropil celulosa, acetato ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato ftalato succinato de hidroxipropil celulosa, acetato succinato ftalato de hidroxipropil metil celulosa, succinato ftalato de hidroxipropil metil celulosa, propionato ftalato de celulosa, butirato ftalato de hidroxipropil celulosa, acetato trimetilato de celulosa, acetato trimelitato de metil celulosa, acetato trimetilato de etil celulosa, acetato trimetilato de hidroxipropil celulosa, acetato trimelitato de hidroxipropil metil celulosa, acetato trimelitato succinato de hidroxipropil celulosa, propionato trimelitato de celulosa, butirato trimelitato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa, acetato isoftalato de celulosa, acetato piridinacarboxilato de celulosa, acetato de ácido salicílico celulosa, acetato de ácido hidroxipropil salicílico celulosa, acetato de ácido etilbenzoico celulosa, acetato de ácido hidroxipropil benzoico celulosa, acetato de ácido etil ftálico celulosa, acetato de ácido etil nicotínico celulosa, acetato de ácido etil picolínico celulosa, carboximetil etil celulosa, ácido carboxílico funcionalizado con polímeros de vinilo, ácido carboxílico funcionalizado con polimetacrilatos, ácido carboxílico funcionalizado con poliacrilatos y mezclas de los mismos.
3. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1 que además comprende un excipiente seleccionado entre el grupo que consiste en una base y un tampón.
4. La forma de dosidicación unitaria de la reivindicación 1, donde dicho inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo que consiste en fluvastatina, lovastatina, pravastatina, atorvastatina, simvastatina, cerivastatina, rivastatina, mevastatina, velostatina, compactin, dalvastatina, fluindostatina, rosuvastatina, pitivastatina, dihidrocompactina y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. La forma de dosificación unitaria de una cualquiera de la reivindicación 4 donde dicho inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo consistente en atorvastatina y formas farmacéuticamente aceptables de la misma.
6. la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1, donde dicha forma de dosificación se selecciona entre el grupo consistente en un comprimido, comprimido oblongo, píldora, cápsula, polvo y un kit que comprende uno o más comprimidos, comprimidos oblongos, píldoras, cápsulas, sobres, polvos o soluciones destinados a tomarse conjuntamente.
7. Un método para formar una forma de dosificación unitaria que comprende:
(a)
formar una dispersión sólida amorfa que comprende un inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril éster y un polímero para aumentar la concentración, donde el inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril éster es (2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol; y
(b)
combinar dicha dispersión solida amorfa con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa para formar dicha forma de dosificación unitaria;
donde dicho polímero para aumentar la concentración es un polímero ácido neutralizado en el que se han neutralizado al menos 90% de los restos ácidos y donde dicho polímero ácido y dicho inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril éster se forman en dicha dispersión sólida amorfa, y dicha dispersión sólida amorfa después se combina con al menos uno de una base y un tampón para formar dicho polímero ácido neutralizado.
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