RU2259355C2 - Способ получения ингибитора сетр, промежуточное вещество и способ его получения - Google Patents
Способ получения ингибитора сетр, промежуточное вещество и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2259355C2 RU2259355C2 RU2003131870/04A RU2003131870A RU2259355C2 RU 2259355 C2 RU2259355 C2 RU 2259355C2 RU 2003131870/04 A RU2003131870/04 A RU 2003131870/04A RU 2003131870 A RU2003131870 A RU 2003131870A RU 2259355 C2 RU2259355 C2 RU 2259355C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- base
- solution
- viiia
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 8
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- -1 3,5-bis-(trifluoromethyl)benzyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 3
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZFGOPJASRDDARH-UHFFFAOYSA-N 3-[[10,13-dimethyl-17-(6-methylheptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-10,13-dimethyl-17-(6-methylheptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C(C2)C1(C)CCC2OC1CC2=CCC3C4CCC(C(C)CCCC(C)C)C4(C)CCC3C2(C)CC1 ZFGOPJASRDDARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- GCYVSLUBGGLVOT-SECBINFHSA-N (3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GCYVSLUBGGLVOT-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- FVPPLRDSFQDFLX-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-aminopentanenitrile Chemical compound CC[C@@H](N)CC#N FVPPLRDSFQDFLX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJZHEULQLNAULU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(CC)NC(=O)OC(C)(C)C KJZHEULQLNAULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- SEYVRRKNFKPZAE-YPMHNXCESA-N ethyl (2r,4s)-2-ethyl-4-(methoxycarbonylamino)-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(C(=O)OCC)[C@H](CC)C[C@H](NC(=O)OC)C2=C1 SEYVRRKNFKPZAE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GYQJEZJHBPGITN-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanenitrile Chemical compound N#CC[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GYQJEZJHBPGITN-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=CC(C(F)(F)F)=C1 ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- MGUPQBUQOHRXPM-SKDRFNHKSA-N CC[C@@H]1C[C@@H](C2=C(N1)C=CC(=C2)C(F)(F)F)N(C)C(=O)O Chemical compound CC[C@@H]1C[C@@H](C2=C(N1)C=CC(=C2)C(F)(F)F)N(C)C(=O)O MGUPQBUQOHRXPM-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 2
- 0 CC[C@](C[C@@]1*C(O)OC)Nc2c1cc(C(F)(F)F)cc2 Chemical compound CC[C@](C[C@@]1*C(O)OC)Nc2c1cc(C(F)(F)F)cc2 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- ZPJZRUQUPBZIAJ-SECBINFHSA-N [(3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanoyl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(=O)C[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZPJZRUQUPBZIAJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCRYMMHDRQANK-SNVBAGLBSA-N methyl n-[(3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanoyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC(=O)C[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AKCRYMMHDRQANK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZOYXDRDJRPCCTD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-cyanobutan-2-yl)carbamate Chemical compound N#CCC(CC)NC(=O)OC(C)(C)C ZOYXDRDJRPCCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- RZSARXINBOJSRD-UHFFFAOYSA-N CCC(CC(N)=O)Nc1ccc(C(F)(F)F)cc1 Chemical compound CCC(CC(N)=O)Nc1ccc(C(F)(F)F)cc1 RZSARXINBOJSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100493713 Caenorhabditis elegans bath-45 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- DWSUJYKBJGJJEB-KCJUWKMLSA-N [(2r,4s)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl]carbamic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N[C@H](CC)C[C@H](NC(O)=O)C2=C1 DWSUJYKBJGJJEB-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 1
- SRQMEMUIMPJQNO-MRXNPFEDSA-N benzyl n-[(3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanoyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](CC)NC=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SRQMEMUIMPJQNO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DNQYOPWDVYBERX-SKDRFNHKSA-N methyl n-[(2r,4s)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl]carbamate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N[C@H](CC)C[C@H](NC(=O)OC)C2=C1 DNQYOPWDVYBERX-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- QPSYQMHLXFMIAL-SNVBAGLBSA-N methyl-[(3R)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanoyl]carbamic acid Chemical compound CN(C(O)=O)C(C[C@@H](CC)NC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O QPSYQMHLXFMIAL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000207 pro-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ингибитора белка переноса холестерилового эфира (СЕТР) формулы IA за счет использования доступного нового промежуточного соединения формулы VIIIA, которое подвергают взаимодействию с 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогенидом в присутствии основания. 3 н. и 7 з.п. ф-лы.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается способов получения некоторых ингибиторов белка переноса холестерилового эфира (CETP) и связанных с ними промежуточных соединений.
ОБОСНОВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Атеросклероз и связанное с ним заболевание коронарной (венечной) артерии (CAD) являются основной причиной смертности в индустриальном обществе. Несмотря на попытки снижения вторичных факторов риска (курения, ожирения, недостатка физических упражнений) и лечения дислипидемии путем изменения режима питания и медикаментозной терапией, коронарная (ишемическая) болезнь сердца (ИБС) остается наиболее общей причиной смертности в США.
Показано, что риск развития данного заболевания четко соотносится с определенными уровнями липидов в плазме. Хотя повышенные концентрации липопротеинов низкой плотности являются наиболее распознанной формой дислипидемии, это отнюдь не единственный существенный, связанный с липидами фактор, способствующий ИБС. Низкая концентрация липопротеинов высокой плотности также является известным фактором риска ИБС (Gordon, D. J., et al.: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15).
Высокие уровни LDL-холестерина и триглицерида положительно коррелируют, а высокие уровни HDL-холестерина отрицательно коррелируют с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, дислипидемия не определяет единообразно риск развития ИБС, а может включать одно или несколько отклонений, связанных с липидами.
Среди многочисленных факторов, регулирующих уровни этих зависимых источников данного заболевания в плазме, активность белка переноса холестерилового эфира (CETP) влияет на все три составляющих. Для ряда видов животных, включая человека, установлено, что роль этого гликопротеина плазмы в 70000 дальтон состоит в переносе холестерилового эфира и триглицерида между частицами липопротеинов, включающими липопротеины высокой плотности (HDL), липопротеины низкой плотности (LDL), липопротеины очень низкой плотности (VLDL) и хиломикроны. Общим результатом активности CETP является снижение HDL-холестерина и увеличение LDL-холестерина. Считается, что такое влияние на профиль липопротеинов является проатерогенным, в особенности у пациентов, чей липидный профиль представляет повышенный риск в отношении ИБС.
Не существует полностью удовлетворительной HDL-повышающей терапии. Ниацин может существенно повышать HDL, но для него имеются серьезные проблемы переносимости, приводящей к плохому соблюдению режима и схемы лечения. Фибраты и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы только умеренно повышают HDL-C. В результате существует в значительной степени неудовлетворенная потребность медицины в хорошо переносимом средстве, которое может значительно повышать уровни HDL в плазме, тем самым обращая или замедляя прогрессирование атеросклероза. Патентная заявка PCT номер WO 00/02887 описывает применение катализаторов, включающих некоторые новые лиганды переходных металлов, в катализируемом переходным металлом образовании связей углерод-гетероатом и углерод-углерод.
Общедоступный патент США № 6140343, содержание которого включено здесь посредством ссылки, описывает, в числе прочего, ингибитор CETP - сложный изопропиловый эфир цис-4-[ацетил(3,5-бистрифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты, и способы его получения (например, способ, раскрытый в примере 46).
Общедоступный патент США № 6197786, содержание которого включено здесь посредством ссылки, описывает, в числе прочего, ингибитор CETP - сложный этиловый эфир цис-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты, и способы его получения (например, способ, раскрытый в примере 7).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Одним из аспектов настоящего изобретения являются способы получения соединения формулы VIIIA,
включающие присоединение соединения формулы VIIA,
в присутствии основания, предпочтительно, пиридина, к этилхлорформиату, с образованием соединения формулы VIIIA.
Дальнейший аспект настоящего изобретения составляют способы получения соединения формулы IA,
включающие присоединение соединения формулы VIIIA к 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогениду в присутствии основания, предпочтительно трет-бутилата калия.
Следующий аспект настоящего изобретения составляют способы получения соединений формулы VIIIB,
где R1 означает бензил или замещенный бензил,
включающие присоединение соединения формулы VIIB,
где R1 принимает значения, приведенные выше для соединений формулы VIIIB, к изопропилхлорформиату, в присутствии основания, предпочтительно, пиридинового основания, с образованием соединения формулы VIIIB.
Еще один аспект настоящего изобретения составляют способы получения соединения формулы IB,
включающие стадии:
а) восстановления соединения вышеуказанной формулы VIIIB, где R1 означает бензил или замещенный бензил, восстановителем с получением сложного изопропилового эфира цис-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты;
b) обработки указанного сложного изопропилового эфира цис-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты вначале 3,5-бистрифторметилбензальдегидом в кислотных условиях с последующей обработкой восстановителем с получением сложного изопропилового эфира цис-4-(3,5-бистрифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты;
c) обработки указанного сложного изопропилового эфира цис-4-(3,5-бистрифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты ацетилирующим агентом с получением соединения формулы IB,
где указанные соединения формулы VIIIB получают способом, включающим присоединение вышеуказанного соединения формулы VIIB к изопропилхлорформиату с образованием соединения формулы VIIIB.
Еще один аспект настоящего изобретения составляет соединение формулы VIIIA,
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы VIIIA получают способом, включающим присоединение соединения формулы VII,
где R означает метил, к этилхлорформиату с образованием соединения формулы VIIIA.
В более предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы VII получают способом, включающим восстановление соединения формулы VI,
где R означает метил, бензил или замещенный бензил, восстановителем с получением восстановленного соединения и циклизацию восстановленного соединения в кислотных условиях с образованием соединения формулы VIIA.
В еще более предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы VI получают способом, включающим присоединение соединения формулы IV,
к соединению формулы V,
где R означает метил, бензил или замещенный бензил, в присутствии основания с образованием соединения формулы VI.
В особенности предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы IV получают способом, включающим проведение гидролиза соединения формулы III,
гидролизующим агентом, выбираемым из кислоты и основания, что приводит к образованию соединения формулы IV.
В самом особенно предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы III получают способом, включающим сочетание трифторметилбензола, пара-замещенного галогеном или O-трифлатом, с соединением формулы II,
приводящее к образованию соединения формулы III.
Термин "замещенный бензил" применительно к соединениям формулы V, VI и VII означает бензил, который замещен по бензольному кольцу одним или несколько заместителями так, что такое замещение не препятствует: (a) взаимодействию соответствующего соединения формулы V с соединением формулы IV, приводящему к образованию соответствующих соединений формулы VI, (b) восстановлению и циклизации соответствующего соединения формулы VI с образованием соответствующего соединения формулы VIIB, (c) ацетилированию соединения формулы VIIB, приводящему к образованию соединения формулы VIIIB, или (d) стадии снятия защиты для удаления соответствующей замещенной бензилоксикарбонильной группы при получении соединения формулы IB из соединения формулы VIIIB. Предпочтительными заместителями являются (C1-C3)-алкил и (C1-C3)-алкокси, а также галогены.
Химические структуры представлены здесь плоскими (планарными) схемами химических структур, представляющими собой вид сверху на плоскость структуры. Присутствующая в таких химических структурах клинообразная линия 
означает связь, выступающую вверх над плоскостью структуры.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Реакционная схема A иллюстрирует способ получения хирального изомера формулы II из (R)-2-амино-1-бутанола. Схема B иллюстрирует способ получения ингибиторов белка переноса сложного холестерилового эфира формулы IA и формулы IB.
СХЕМА A
СХЕМА В
Согласно схеме B соединение формулы III получают присоединением хирального изомерного соединения формулы II, ((R)-3-аминопентаннитрила), к трифторметилбензолу, который пара-замещен галогеном или O-трифлатом (-O-S(O)2CF3), в присутствии металлического катализатора, предпочтительно Pd. Для оптимального присоединения реакцию сочетания осуществляют в присутствии лиганда, предпочтительно фосфинового лиганда, и основания. Предпочтительным фосфиновым лигандом является диалкилфосфинодифениловый лиганд, предпочтительно выбираемый из 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)дифенила и 2-дициклогексилфосфино-2'-метилдифенила. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре порядка 60°C-110°C. Хиральный изомер формулы II может быть получен из (R)-2-амино-1-бутанола (CAS# 005856-63-3) способами, известными специалисту в данной области, согласно схеме A и как описано в примере 9 экспериментальных методик.
Соединение формулы IV получают гидролизом нитрила соединения формулы III. Гидролиз может быть осуществлен в кислотных или основных условиях. Предпочтителен способ гидролиза в кислотных условиях, преимущественно с применением серной кислоты и воды. Для гидролиза с помощью основания предпочтительными основаниями являются гидроксиоснования, предпочтительно гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия, или алкоксиоснования, предпочтительно метилат и этилат. Также для гидролиза с помощью основания предпочтительно использовать пероксид. Реакцию гидролиза предпочтительно осуществляют при температуре порядка 20-40°C.
Соединение формулы VI получают взаимодействием амида соединения формулы IV с хлорформиатом формулы V в присутствии основания, предпочтительно трет-бутилата лития. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре порядка 0-35°C. Если требуется, чтобы соединение формулы VI содержало в качестве R метил, то в качестве соединения формулы V используют метилхлорформиат. Если требуется, чтобы соединение формулы VI содержало в качестве R бензил, то используют бензилхлорформиат.
Соединение формулы VII получают взаимодействием имида соединения формулы VI с восстановителем, предпочтительно борогидридом натрия, в присутствии активатора-кислоты Льюиса, предпочтительно с ионами кальция или магния, что дает восстановленное промежуточное соединение. Взаимодействие, приводящее к получению восстановленного промежуточного соединения, предпочтительно осуществляют при температуре примерно (-20)-(+20)°C. В кислотных условиях промежуточное соединение диастереоселективно циклизуется, давая тетрагидрохинолиновый цикл формулы VII. Стадию циклизации предпочтительно осуществляют приблизительно при 20-50°C.
Ингибитор CETP формулы IA получают ацилированием соединения формулы VII, где R означает метил, по атому азота тетрагидрохинолина с помощью этилхлорформиата, в присутствии основания, предпочтительно пиридина, что приводит к образованию соединения формулы VIIIA. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре порядка 0-25°C.
Ингибитор CETP формулы IA получают алкилированием соединения формулы VIII, где R означает метил, с помощью 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогенида, предпочтительно 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида, в присутствии основания, предпочтительно алкоксида или гидроксида, и более предпочтительно трет-бутилата калия. Предпочтительный интервал температур для взаимодействия составляет приблизительно 25-75°C.
Ингибитор CETP формулы IB получают ацилированием соединения VII, где R означает бензил или замещенный бензил, по атому азота тетрагидрохинолина с помощью изопропилхлорформиата, в присутствии основания, предпочтительно, пиридина, что приводит к образованию соединения формулы VIIIB. Предпочтительная температура для указанного взаимодействия составляет приблизительно 0-25°C.
Ингибитор CETP формулы IB может быть затем получен из соединения формулы VIIIB вначале обработкой соединения VIIIB избытком источника водорода (например, циклогексена, газообразного водорода или формиата аммония) в присутствии подходящего катализатора в полярном растворителе (например, этаноле) для удаления бензилоксикарбонильной группы. 3,5-бистрифторметилбензильная группа соединения формулы IB может быть затем введена обработкой амина и кислоты, такой как уксусная кислота, 3,5-бистрифторметилбензальдегидом с последующей обработкой источником водорода, таким как триацетоксиборгидрид. Затем аминогруппу ацетилируют способами, известными специалисту в данной области, получая соединение формулы IB. Методика получения соединения формулы IB из соединения формулы VIIIB дополнительно описана в примере 46 общедоступного патента США № 6140343. Описание патента США № 6140343 упомянуто здесь для сведения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДИКИ
Температуры плавления определены на приборе Buchi для определения температуры плавления. Спектр ЯМР регистрируют с помощью Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA). Химические сдвиги выражают в миллионных долях смещения в нижнюю область относительно растворителя. Формы пиков имеют следующие обозначения: с=синглет; д=дублет; т=триплет; кв=квартет; м=мультиплет; уш.с=уширенный синглет.
Пример 1
(3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентаннитрил
В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают (R)-3-аминопентаннитриловую соль метансульфоновой кислоты (3000 г, 15,44 моль), карбонат натрия (2,8 кг, 26,4 моль) и метиленхлорид (21 л). Гетерогенную смесь хорошо перемешивают в течение, по меньшей мере, 2 часов. Смесь фильтруют и фильтр промывают метиленхлоридом (3×2 л). Полученный фильтрат помещают в стеклянный реакционный резервуар на 50 л, продутый чистым сухим газообразным азотом. Метиленхлорид удаляют перегонкой до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 50-53°C, что дает амин в виде свободного основания, представляющий собой жидкое масло. Затем резервуар охлаждают до комнатной температуры и загружают в него толуол (20 л), хлор-4-(трифторметил)бензол (4200 г, 23,26 моль) и карбонат цезия (7500 г, 23,02 моль). Через раствор барботируют газообразный азот в течение 1 часа. Ближе ко времени завершения барботирования готовят свежий раствор катализатора, загружая в круглодонную колбу на 2 л, снабженную мешалкой в виде стержня и заполненную газообразным азотом, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)дифенил (68 г, 0,17 моль), фенилбороновую кислоту (28 г, 0,23 г) и тетрагидрофуран (1,2 л), с последующим добавлением ацетата палладия (26 г, 0,12 моль). Раствор катализатора перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут. Раствор катализатора добавляют в реакционный резервуар на 50 л, используя канюлю (не впуская воздух). Смесь нагревают до внутренней температуры 79°C в атмосфере азота в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через Celite®. Твердые продукты промывают толуолом (3×2 л) и собирают фильтрат. Все фильтраты объединяют, получая сырой раствор указанного в заголовке соединения.
Пример 2
Амид (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентановой кислоты
Водную серную кислоту (8,2 л серной кислоты и 1,1 л воды, предварительно смешанные и охлажденные до 35°C или ниже) добавляют к сырому толуольному раствору (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентаннитрила примера 1. Образовавшийся двойной слой хорошо перемешивают и нагревают до 35°C в течение 17 часов. Нижний водный слой собирают и гасят водным гидроксидом натрия (95 л воды и 10,7 кг гидроксида натрия) и диизопропиловым эфиром (IPE) (40 л). После экстракции и удаления водного слоя органический слой объединяют и экстрагируют насыщенным водным NaHCO3 (10 л). Органическую фазу полученного двойного слоя концентрируют перегонкой до объема 19 л. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, вносят в качестве затравки амид (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентановой кислоты и оставляют гранулироваться на 3 часа при перемешивании. К гетерогенной смеси добавляют циклогексан (38 л) и смесь гранулируют еще в течение 11 часов. Твердые продукты фильтруют, промывают циклогексаном (4 л), сушат в вакууме при 40°C, получая 3021 г (75%) указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 0,98 (т, 3, J=7,5), 1,60-1,76 (м, 2), 2,45 (д, 2, J=5,8), 3,73-3,80 (м, 1), 5,53 (уш.с, 1), 5,63 (уш.с, 1), 6,65, (д, 2, J=8,7), 7,39 (д, 2, J=8,7).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3): 10,74, 27,80, 40,02, 51,95, 112,63, 118,9 (кв, J=32,7), 125,18 (кв, J=271,0), 126,93 (кв, J=3,8), 150,17, 174,26.
Пример 3
Сложный метиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты
В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают амид (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентановой кислоты (6094 г, 23,42 моль), изопропиловый эфир (30 л) и метилхлорформиат (2,7 кг, 29 моль). Полученную суспензию охлаждают до 2°C. В реакционный резервуар затем загружают раствор трет-бутилата лития (18-20% в ТГФ, 24,6 кг, ~58 моль) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 10°C и предпочтительно около 5°C. Через десять минут после завершения добавления основания реакцию гасят добавлением 1,5 M соляной кислоты (36 л). Водный слой удаляют и органическую фазу экстрагируют насыщенным раствором NaCl/вода (10 л). Водный слой удаляют и органическую фазу концентрируют перегонкой в вакууме и при температуре примерно 50°C до тех пор, пока объем не снизится приблизительно до 24 л. В реакционный сосуд добавляют циклогексан (48 л) и вновь повторяют перегонку при внутренней температуре примерно 45-50°C, в вакууме, пока объем раствора в сосуде не снизится до 24 л. В реакционный сосуд добавляют вторую порцию циклогексана (48 л) и перегонку повторяют снова при внутренней температуре примерно 45-50°C, в вакууме, пока объем раствора в сосуде не снизится до 24 л. Поддерживая температуру при 50°C, в раствор вносят в качестве затравки сложный метиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты и оставляют гранулироваться при перемешивании в течение 2 часов. Затем раствор медленно охлаждают (в течение 1,5 часов) до комнатной температуры и оставляют гранулироваться при перемешивании на 15 часов. Смесь фильтруют. Полученные твердые продукты промывают циклогексаном (10 л) и сушат в вакууме при 40°C, получая 7504 г указанного в заголовке соединения (94%).
Т.пл.=142,3-142,4°C.
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ацетон): 0,96 (т, 3, J=7,4), 1,55-1,75 (м, 2), 2,86 (дд, 1, J=6,6, 16,2), 2,96 (дд, 1, J=6,2, 16,2), 3,69 (с, 3), 3,92-3,99 (м, 1), 5,49 (уш.д, 1, J=8,7), 6,76 (д, 2, J=8,7), 7,37 (д, 2, J=8,7), 9,42 (уш.с, 1).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3): 10,62, 28,10, 40,19, 51,45, 53,42, 112,54, 118,98 (кв, J=32,70), 125,16 (кв, J=270,2), 126,90 (кв, J=3,8), 150,10, 152,71, 173,40.
Пример 4
Сложный метиловый эфир (2R,4S)-(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты
В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают сложный метиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты (7474 г) с последующим добавлением этанола 2B (46 л) и воды (2,35 л). К раствору добавляют за одну порцию борогидрид натрия (620 г). Продувку азотом при этом сохраняют. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут и затем охлаждают до -10°C. 3,3 M водный раствор хлорида магния (4,68 кг MgCl2·6H2O в 7 л воды) добавляют с такой скоростью, что внутренняя температура не превышает -5°C. Сразу после завершения добавления реакционный раствор нагревают до 0°C в течение 45 минут. Реакцию гасят, перенося реакционную смесь в резервуар на 200 л, содержащий метиленхлорид (70 л), и 1 M раствор соляная кислота/лимонная кислота (5,8 л концентрированной соляной кислоты, 64 л воды и 10,5 кг лимонной кислоты). Пространство в верхней части резервуара продувают газообразным азотом. Двойной слой перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Фазы разделяют и удаляют нижний органический слой с продуктом. После удаления водного слоя органическую фазу возвращают в реакционный сосуд и экстрагируют водным раствором лимонной кислоты (6,3 кг лимонной кислоты, 34 л воды). Смесь перемешивают 1 час и оставляют отстаиваться в течение ночи. Слои разделяют и к органической фазе добавляют активированный уголь Darco® (маркировка G-60, 700 г) (Atlas Powder Co., Wilmington, DE) и раствор перемешивают в течение 30 минут. Затем смесь фильтруют через Celite® и уголь дважды промывают метиленхлоридом (14 л и 8 л). Фильтрат перегоняют, периодически добавляя гексан, с тем, чтобы заместить метиленхлорид гексаном, до общего конечного объема 70 л (всего использовано 112 л гексана). В ходе замещения продукт кристаллизуется. Сразу после достижения стабильной температуры перегонки раствор охлаждают и гранулируют при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 часов. Твердые продукты фильтруют, промывают гексаном (14 л) и сушат при 40°C в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (5291 г). (80%).
Т.пл.=139,0-140,5°C.
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ацетон): 1,00 (т, 3, J=7,5), 1,51-1,67 (м, 3), 2,19 (ддд, 1, J=2,9, 5,4, 12,4) 3,44-3,53 (м, 1), 3,67 (с, 3), 4,89-4,96 (м, 1), 5,66 (уш.с, 1), 6,56 (уш.д, 1, J=8,7), 6,65 (д, 1, J=8,7), 7,20 (д, 1, J=8,7), 7,30 (уш.с, 1).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3): 9,88, 29,24, 35,47, 48,09, 52,42, 52,60, 113,66, 118,90 (кв, J=33,1), 121,40, 124,08 (кв, J=3,8), 125,08 (кв, J=270,6), 125,70 (кв, J=3,8), 147,68, 157,30.
Пример 5
Сложный этиловый эфир (2R,4S)-2-этил-4-метоксикарбониламино-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты
В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают сложный метиловый эфир (2R,4S)-(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты (5191 г, 17,17 моль), метиленхлорид (21 л) и пиридин (4,16 л, 51,4 моль). Реакционный сосуд охлаждают до -10°C. Медленно добавляют этилхлорформиат (4,10 л, 42,9 моль) с такой скоростью, что внутренняя температура не превышает -5°C. Реакционный раствор доводят до температуры 0°C и выдерживают в течение 20 часов. Реакцию гасят добавлением к смеси диизопропилового эфира (IPE) (36 л), метиленхлорида (6,2 л) и 1,5 M раствора соляной кислоты (52 л). Полученные фазы разделяют и органический слой экстрагируют 1 M раствором гидроксида натрия (15 л). Полученные фазы разделяют и органический слой промывают насыщенным водным хлоридом натрия NaCl (15 л). Образовавшиеся фазы разделяют и органический слой концентрируют перегонкой до объема 40 л. При меньшем объеме начинается кристаллизация. Метиленхлорид замещают IPE, перегоняя смесь и периодически добавляя IPE, так чтобы поддерживать постоянный объем в 40 л при сохранении температуры 68°C (всего использовано 46 л IPE). Смесь охлаждают и оставляют гранулироваться при перемешивании при комнатной температуре в течение 19 часов. Твердые продукты фильтруют, промывают IPE (8 л) и сушат в вакууме при 40°C, получая 5668 г указанного в заголовке соединения (88%).
Т.пл.=157,3-157,6°C.
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ацетон): 0,84 (т, 3, J=7,5), 1,26 (т, 3, J=7,0), 1,44-1,73 (м, 3), 2,59 (ддд, 1, J=4,6, 8,3, 12,9), 3,67 (с, 3), 4,14-4,28 (м, 2), 4,46-4,54 (м, 1), 4,66-4,74 (м, 1), 6,82 (уш.д, 1, J=9,1), 7,53 (с, 1), 7,58 (д, 1, J=8,3), 7,69 (д, 1, J=8,3).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3): 9,93, 14,55, 28,46, 38,08, 46,92, 52,64, 53,70, 62,42, 120,83 (кв, J=3,4), 124,32 (кв, J=271,7), 124,36 (кв, J=3,4), 126,38, 126,46 (кв, J=32,7), 134,68, 139,65, 154,66, 156,85.
Пример 6
Сложный этиловый эфир (2R,4S)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты
В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают сложный этиловый эфир (2R,4S)-2-этил-4-метоксикарбониламино-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (5175 г, 13,82 моль), CH2Cl2 (20 л) и трет-бутилат калия (1551 г, 13,82 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение пяти минут. К смеси добавляют одной порцией 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (3,50 л, 19,1 моль). Внутреннюю температуру поддерживают в пределах 20-25°C в течение 1,5 часов. По прошествии реакционного времени 2,3 часа добавляют дополнительную порцию трет-бутилата калия (46,10 г, 0,41 моль). По прошествии общего реакционного времени 4,5 часа реакцию гасят. К реакционному раствору добавляют 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) (918 г, 8,18 моль) и смесь перемешивают 1 час. К реакционной смеси добавляют IPE (40 л) и 0,5 M соляную кислоту (30 л). Образовавшиеся органическую и водную фазы разделяют и органический слой экстрагируют 0,5 M соляной кислотой (2×30 л). Образовавшиеся органическую и водную фазы затем разделяют и органический слой экстрагируют насыщенным водным хлоридом натрия (15 л), и полученные органическую и водную фазы разделяют. К органическому слою добавляют безводный сульфат магния (3,5 кг) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем смесь фильтруют (фильтр 0,5 микрон) в стеклянный резервуар на 50 л, используя промывку двумя порциями IPE (8 л). Фильтрат концентрируют в вакууме до общего объема 12 л при внутренней температуре 35°C, получая масло. К маслу добавляют этанол 2B (25 л) и раствор концентрируют в вакууме до объема 12 л. К раствору добавляют этанол 2B (15 л) и раствор вновь концентрируют в вакууме до объема 12 л. Раствор охлаждают до комнатной температуры и вносят в качестве затравки сложный этиловый эфир (2R,4S)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (3 г). Раствор гранулируют около 38 часов, фильтруют и промывают этанолом 2B (4 л + 2 л). Твердые продукты сушат в вакууме (без нагрева), получая 4610 г (55%) указанного в заголовке соединения. Маточный раствор от вышеуказанной фильтрации концентрируют в вакууме (температура раствора=62°C) до конечного объема 6 л и охлаждают до 38°C. В раствор вносят в качестве затравки сложный этиловый эфир (2R,4S)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (0,5 г) и оставляют охлаждаться и гранулироваться при перемешивании на 19 часов. Смесь фильтруют и твердые продукты промывают EtOH 2B (2,5 л). Полученный плотный осадок на фильтре сушат в вакууме (без нагрева), получая вторую порцию в 1422 г (17%) указанного в заголовке соединения. Суммарный выход составляет 6032 г (73%).
Пример 7
Сложный бензиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты
В колбу, продутую чистым сухим газообразным азотом, загружают амид (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентановой кислоты (20,11 г, 77,27 ммоль) и изопропиловый эфир (100 мл) и смесь охлаждают до -12°C. Затем добавляют бензилхлорформиат (13,25 мл, 92,8 ммоль) с последующим медленным добавлением 1,0 M раствора трет-бутилата лития в ТГФ (185,5 мл). Раствор трет-бутилата лития добавляют с такой скоростью, что внутренняя температура сохраняется ниже 0°C. Спустя пятнадцать минут после завершения добавления основания реакцию гасят, добавляя смесь изопропилового эфира (100 мл) и 1,5 M соляной кислоты (130 мл). Фазы разделяют и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (130 мл). Фазы разделяют и органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при частичном вакууме (при 40°C) до общего объема 100 мл. Добавляют дополнительное количество изопропилового эфира (200 мл) и раствор вновь концентрируют при частичном вакууме (при 40°C) до общего объема 100 мл. После охлаждения в раствор вносят в качестве затравки сложный бензиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Оставшийся растворитель замещают циклогексаном, используя перегонку при частичном вакууме (баня 45°C, 200 мл и далее 100 мл), образовавшуюся суспензию охлаждают и перемешивают в течение 40 минут, фильтруют и сушат, получая 25,8714 г (85%) указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 100,6-101,4°C.
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ацетон): 0,96 (т, 3, J=7,5), 1,57-1,75 (м, 2), 2,87 (дд, 1, J=6,6, 16,2), 2,97 (дд, 1, J=6,2, 16,2), 3,94-4,00 (м, 1), 5,16 (с, 2), 5,50 (уш.с, 1), 6,75 (д, 2, J=5,7), 7,33-7,43 (м, 7), 9,52 (уш.с, 1).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3): 10,66, 28,13, 40,28, 51,47, 68,25, 112,52, 118,91 (кв, J=32,3), 125,21 (кв, J=269,9), 126,92 (кв, J=3,8), 128,64, 128,98, 129,04, 135,05, 150,12, 152,12, 173,52.
Пример 8
Сложный бензиловый эфир (2R,4S)-(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты
В колбу, продутую чистым сухим газообразным азотом, загружают сложный бензиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты (11,51 г, 29,18 ммоль) и 95% этанол (80 мл) и раствор охлаждают на бане лед/ацетон (~ -12°C). Затем к раствору добавляют борогидрид натрия (0,773 г, 20,4 ммоль). Внутренняя температура реакционной смеси равна -11,5°C. В реакционную колбу медленно добавляют раствор MgCl2·6H2О (6,23 г, 30,6 ммоль, в 13 мл Н2O). Внутреннюю температуру поддерживают ниже -5°C, регулируя скорость добавления. Сразу после того, как весь раствор магния был добавлен, температуру раствора поднимают до 0°C и раствор перемешивают в течение 30 минут. Затем реакцию гасят добавлением метиленхлорида (115 мл), 1 н. соляной кислоты (115 мл) и лимонной кислоты (14,02 г, 72,97 ммоль). Образовавшийся двойной слой перемешивают при комнатной температуре. Спустя 3,75 часа реакция циклизации завершается по данным ЖХВР-анализа, и фазы разделяют. К органическому слою добавляют воду (58 мл) и лимонную кислоту (8,41 г, 43,77 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Фазы разделяют и к органическому слою добавляют активированный древесный уголь g-60 Darco® (1,52 г) (Atlas Powder Co., Wilmington, DE). После перемешивания в течение 45 минут раствор фильтруют через Celite® и промывают метиленхлоридом (2×15 мл). Затем растворитель в фильтрате замещают гексаном (приблизительно 350 мл) путем перегонки при атмосферном давлении и концентрации смеси до общего объема 230 мл. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов, фильтруют и сушат, получая 9,0872 г (82%) указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 154,0-155,2°C.
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ацетон): 1,00 (т, 3, J=7,5), 1,51-1,69 (м, 3), 2,17-2,26 (м, 1), 3,46-3,54 (м, 1), 4,96 (ддд, 1, J=5,4, 9,5, 11,6), 5,14 (д, 1, J=12,9), 5,20 (д, 1, J=12,9), 5,66 (уш.с, 1), 6,65 (д, 1, J=8,3), 6,71 (уш.д, 1, J=9,1), 7,20 (дд, 1, J=1,9, 8,9), 7,30-7,43 (м, 6).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3): 9,89, 29,24, 35,34, 48,16, 52,44, 67,27, 113,70, 118,85 (кв, J=32,7), 121,37, 124,12 (кв, J=3,8), 125,14 (кв, J=270,6), 125,72 (кв, J=3,8), 128,38, 128,51, 128,86, 136,57, 147,71, 156,74.
Пример 9
(R)-3-аминопентаннитриловая соль метансульфоновой кислоты
Стадия 1: сложный 2-трет-бутоксикарбониламинобутиловый эфир метансульфоновой кислоты.
Шаг #1: BOC ангидрид (515,9 г) в этилацетате (400 мл) добавляют к раствору R-(-)-2-амино-1-бутанола (200,66 г) в этилацетате (1105 мл) с помощью капельной воронки. Реакционную смесь перемешивают приблизительно 30 минут. Добавляют тетраметилэтилендиамин (TMEDA) (360 мл) и реакционную смесь охлаждают приблизительно до 10°C. К реакционной смеси добавляют за 30-минутный период метансульфонилхлорид (184,7 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь фильтруют и фильтрат собирают.
Шаг #2: BOC ангидрид (514,5 г) в этилацетате (400 мл) добавляют к раствору R-(-)-2-амино-1-бутанола (200,12 г) в этилацетате (1101 мл) с помощью капельной воронки. Реакционную смесь перемешивают приблизительно 30 минут. Добавляют тетраметилэтилендиамин (TMEDA) (359,1 мл) и реакционную смесь охлаждают приблизительно до 10°C. К реакционной смеси добавляют за 30-минутный период метансульфонилхлорид (184,1 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь объединяют с фильтратом по шагу # 1 и фильтруют. Твердые продукты промывают 400 мл этилацетата. К фильтрату добавляют гексан (12 л). Смесь охлаждают на бане лед/вода. Спустя приблизительно 2,5 часа твердые продукты отделяют фильтрованием, промывают гексаном (2 л) и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (971,57 г).
Стадия 2: сложный трет-бутиловый эфир (1-цианометилпропил)карбаминовой кислоты. Цианид натрия (24,05 г) добавляют к диметилформамиду (ДМФА) (500 л) и смесь перемешивают при 35°C в течение 30 минут. Добавляют тетрабутиламмонийбромид и реакционную смесь перемешивают при 35°C в течение двух часов. Добавляют сложный 2-трет-бутоксикарбониламинобутиловый эфир метансульфоновой кислоты (101,23 г) и реакционную смесь перемешивают при 35°C в течение ночи. Затем смесь распределяют между двумя литрами воды и одним литром изопропилового эфира. Полученные органическую и водную фазы разделяют и промывают последовательно водой и насыщенным раствором хлорида натрия в воде. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая твердый продукт (65,22 г). Твердый продукт (61,6 г) переносят в колбу, снабженную подвесной мешалкой. Добавляют гексан и колбу нагревают до 65°C. После перехода всех твердых продуктов в раствор смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь перемешивают в течение ночи. Полученные твердые продукты отделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (52,32 г).
Стадия 3: (R)-3-аминопентаннитриловая соль метансульфоновой кислоты. Метансульфоновую кислоту (71 г) добавляют к раствору сложного трет-бутилового эфира (1-цианометилпропил)карбаминовой кислоты в тетрагидрофуране (530 мл). Реакционную смесь нагревают до 40°C в течение приблизительно 30 минут. Температуру поднимают до 45°C и перемешивают приблизительно один час. Температуру поднимают еще до 65°C и реакционную смесь перемешивают в течение пяти часов. Смеси дают охладиться до температуры окружающей среды. Полученные твердые продукты выделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (41,53 г).
Claims (10)
1. Способ получения соединения формулы VIIIA
включающий присоединение соединения формулы VIIA
к этилхлорформиату в присутствии основания с образованием соединения формулы VIIIA.
2. Способ по п.1, где указанным основанием является пиридиновое основание.
3. Способ получения соединения формулы IA
включающий присоединение соединения формулы VIIIA
к 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогениду в присутствии основания.
4. Способ по п.3, где указанным основанием является трет-бутилат калия.
5. Способ по п.3, где указанное соединение формулы VIIIA получают способом, включающим присоединение соединения формулы VIIA
к этилхлорформиату с образованием соединения формулы VIIIA.
6. Способ по п.5, где указанное соединение формулы VIIA получают способом, включающим восстановление соединения формулы VI
где R означает метил, восстановителем с получением восстановленного соединения и циклизацию восстановленного соединения в кислотных условиях с образованием соединения формулы VIIA.
7. Способ по п.6, где указанное соединение формулы VI получают способом, включающим присоединение соединения формулы IV
к соединению формулы V
где R означает метил, в присутствии основания с образованием соединения формулы VI.
8. Способ по п.7, где указанное соединение формулы IV получают способом, включающим гидролиз соединения формулы III
гидролизующим агентом, выбираемым из кислоты и основания, что приводит к образованию соединения формулы IV.
9. Способ по п.8, где указанное соединение формулы III получают способом, включающим сочетание трифторметилбензола, пара-замещенного галогеном или O-трифлатом, с соединением формулы II
приводящее к образованию соединения формулы III.
10. Соединение формулы VIIIA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28752201P | 2001-04-30 | 2001-04-30 | |
| US60/287,522 | 2001-04-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003131870A RU2003131870A (ru) | 2005-01-27 |
| RU2259355C2 true RU2259355C2 (ru) | 2005-08-27 |
Family
ID=23103272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003131871/04A RU2265010C2 (ru) | 2001-04-30 | 2002-04-08 | Промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения |
| RU2003131870/04A RU2259355C2 (ru) | 2001-04-30 | 2002-04-08 | Способ получения ингибитора сетр, промежуточное вещество и способ его получения |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003131871/04A RU2265010C2 (ru) | 2001-04-30 | 2002-04-08 | Промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6689897B2 (ru) |
| EP (2) | EP1383734B1 (ru) |
| JP (2) | JP3924251B2 (ru) |
| KR (2) | KR100639745B1 (ru) |
| CN (3) | CN100357265C (ru) |
| AR (3) | AR035963A1 (ru) |
| AT (2) | ATE316957T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002253448B2 (ru) |
| BR (2) | BR0209238A (ru) |
| CA (2) | CA2445623A1 (ru) |
| CZ (2) | CZ20032900A3 (ru) |
| DE (2) | DE60209004T2 (ru) |
| DK (2) | DK1425270T3 (ru) |
| ES (2) | ES2259080T3 (ru) |
| HK (1) | HK1062294A1 (ru) |
| HU (2) | HU225777B1 (ru) |
| IL (2) | IL157546A0 (ru) |
| MX (2) | MXPA03009936A (ru) |
| PL (2) | PL366584A1 (ru) |
| PT (1) | PT1425270E (ru) |
| RU (2) | RU2265010C2 (ru) |
| TW (1) | TWI250974B (ru) |
| WO (2) | WO2002088069A2 (ru) |
| YU (2) | YU84403A (ru) |
| ZA (2) | ZA200306600B (ru) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| US20040002615A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Allen David Robert | Preparation of chiral amino-nitriles |
| JP2006021999A (ja) * | 2002-07-12 | 2006-01-26 | Kaneka Corp | 光学活性β−アミノニトリル化合物およびその対掌体アミド化合物の製造方法 |
| US20090181966A1 (en) * | 2002-10-04 | 2009-07-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| US7504508B2 (en) | 2002-10-04 | 2009-03-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| EP1556047A4 (en) * | 2002-10-04 | 2009-09-30 | Millennium Pharm Inc | ANTAGONISTS AGAINST THE PGD2 RECEPTOR FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES |
| WO2004056358A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
| EP1594843B1 (en) * | 2003-02-18 | 2013-05-22 | Takasago International Corporation | METHOD FOR PRODUCING AN OPTICALLY ACTIVE beta-amino acid derivative |
| US7223859B2 (en) | 2003-03-17 | 2007-05-29 | Pfizer Inc. | Method for producing (R)-3-[4-(trifluoromethyl) phenylamino]-pentanoic acid amide derivative |
| CA2515789A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Kaneka Corporation | Method for producing(r)-3-[4-(trifluoromethyl)phenylamino]-pentanoic acid amide derivative |
| CA2554982A1 (en) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Japan Tobacco Inc. | Method of inhibiting remnant lipoprotein production |
| ATE442358T1 (de) * | 2003-10-08 | 2009-09-15 | Lilly Co Eli | Verbindungen und verfahren zur behandlung von dyslipidemie |
| WO2005046662A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Jj Pharma, Inc. | Hdl-boosting combination therapy complexes |
| MXPA06011540A (es) * | 2004-04-07 | 2007-01-26 | Millennium Pharm Inc | Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. |
| JP2008504266A (ja) * | 2004-06-24 | 2008-02-14 | イーライ リリー アンド カンパニー | 異脂肪血症を治療するための化合物及び方法 |
| DE102004031656A1 (de) * | 2004-06-30 | 2006-01-19 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydrochinoline |
| WO2006069162A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions |
| BRPI0608553A2 (pt) | 2005-02-24 | 2010-01-12 | Millennium Pharm Inc | antagonistas de receptor de pgd2 para o tratamento de doenças inflamatórias |
| MX2007016093A (es) * | 2005-06-20 | 2008-03-10 | Astrazeneca Ab | Proceso para la produccion de sulfonatos de (alcoxicarbonilamino)- alquilo. |
| TW200808731A (en) | 2006-03-30 | 2008-02-16 | Tanabe Seiyaku Co | A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives |
| DE102006031143A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-24 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| DE102006031149A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| DE102006031262A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| DE102006032391A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-17 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| DE102006031151A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| AR065670A1 (es) | 2007-03-09 | 2009-06-24 | Indigene Pharmaceuticals Inc | Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas |
| JP2011256110A (ja) * | 2008-09-30 | 2011-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | ヘキサヒドロピロロキノリンの製造法 |
| TWI450896B (zh) | 2009-06-30 | 2014-09-01 | Lilly Co Eli | 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸 |
| MX342104B (es) | 2011-04-12 | 2016-09-13 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Derivados de cicloalquenil arilo para inhibidor de cetp. |
| TWI627167B (zh) * | 2011-07-08 | 2018-06-21 | 諾華公司 | 用於高三酸甘油酯個體治療動脈粥狀硬化之方法 |
| MX2015009851A (es) | 2013-01-31 | 2015-10-14 | Chong Kun Dang Pharm Corp | Compuestos derivados de ciclohexeno sustituidos con biarilos o biarilos heterociclicos como inhibidores de cetp. |
| JP2016535726A (ja) * | 2013-11-11 | 2016-11-17 | ロンザ・リミテッド | ルイス酸を用いて第１３族のシアノ化合物を調製するための方法 |
| ES2926775T3 (es) * | 2014-08-12 | 2022-10-28 | Newamsterdam Pharma B V | Proceso de preparación de intermedios sintéticos para la preparación de derivados de tetrahidroquinolina |
| CN105294559B (zh) * | 2015-06-24 | 2017-11-14 | 厦门法茉维特动物药业有限公司 | 一种医药中间体4‑氨基喹啉类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1097158B1 (en) | 1998-07-10 | 2006-01-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and metal-catalyzed processes |
| US6197786B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| GT199900147A (es) * | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. |
-
2002
- 2002-04-08 DK DK02722567T patent/DK1425270T3/da active
- 2002-04-08 MX MXPA03009936A patent/MXPA03009936A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 DE DE60209004T patent/DE60209004T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 YU YU84403A patent/YU84403A/sh unknown
- 2002-04-08 BR BR0209238-7A patent/BR0209238A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 KR KR1020037014134A patent/KR100639745B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 DE DE60210265T patent/DE60210265T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 IL IL15754602A patent/IL157546A0/xx unknown
- 2002-04-08 RU RU2003131871/04A patent/RU2265010C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 WO PCT/IB2002/001217 patent/WO2002088069A2/en active IP Right Grant
- 2002-04-08 YU YU84303A patent/YU84303A/sh unknown
- 2002-04-08 JP JP2002585387A patent/JP3924251B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 HU HU0304041A patent/HU225777B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 PL PL02366584A patent/PL366584A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 AU AU2002253448A patent/AU2002253448B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 MX MXPA03009935A patent/MXPA03009935A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 WO PCT/IB2002/001214 patent/WO2002088085A2/en active IP Right Grant
- 2002-04-08 PL PL02366700A patent/PL366700A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 CA CA002445623A patent/CA2445623A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 AT AT02722569T patent/ATE316957T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 AT AT02722567T patent/ATE321755T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 RU RU2003131870/04A patent/RU2259355C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 BR BR0209291-3A patent/BR0209291A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 JP JP2002585373A patent/JP3924250B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 IL IL15754402A patent/IL157544A0/xx unknown
- 2002-04-08 EP EP02722569A patent/EP1383734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 CZ CZ20032900A patent/CZ20032900A3/cs unknown
- 2002-04-08 CN CNB2005100529529A patent/CN100357265C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 CZ CZ20032898A patent/CZ20032898A3/cs unknown
- 2002-04-08 CN CNB028091442A patent/CN1297541C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 ES ES02722567T patent/ES2259080T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 DK DK02722569T patent/DK1383734T3/da active
- 2002-04-08 HU HU0304039A patent/HUP0304039A3/hu unknown
- 2002-04-08 EP EP02722567A patent/EP1425270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 CA CA002445693A patent/CA2445693A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 PT PT02722567T patent/PT1425270E/pt unknown
- 2002-04-08 CN CNB028091663A patent/CN1267411C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 KR KR1020037014135A patent/KR100591998B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 ES ES02722569T patent/ES2256461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 TW TW091108446A patent/TWI250974B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AR ARP020101575A patent/AR035963A1/es unknown
- 2002-04-29 AR ARP020101576A patent/AR036331A1/es unknown
- 2002-04-30 US US10/137,314 patent/US6689897B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-30 US US10/136,758 patent/US6600045B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-18 US US10/418,821 patent/US6706881B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-25 ZA ZA200306600A patent/ZA200306600B/en unknown
- 2003-08-25 ZA ZA200306599A patent/ZA200306599B/en unknown
-
2004
- 2004-06-15 AR ARP040102071A patent/AR044706A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-19 HK HK04105255A patent/HK1062294A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2259355C2 (ru) | Способ получения ингибитора сетр, промежуточное вещество и способ его получения | |
| AU2002253448A1 (en) | Compounds useful as intermediates for 4-aminoquinoline derivatives | |
| MX2008013123A (es) | Derivados de cromen-2-ona. | |
| KR100919941B1 (ko) | 광학활성 옥소헵텐산 에스테르의 제조방법 | |
| AU2002253446A1 (en) | Methods and intermediates for preparing 4-aminoquinoline CETP inhibitors | |
| US5151544A (en) | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins | |
| CA2267247C (fr) | Heteroaryloxyethylamines en tant que ligands 5-ht1a | |
| KR100413172B1 (ko) | 퀴놀리논 유도체의 제조방법 | |
| JP2002302464A (ja) | 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法 | |
| KR20010049559A (ko) | 신규한 방법 및 중간체 | |
| JP2000239274A (ja) | 新規ナフチリジン誘導体の製造法 | |
| JP2004224740A (ja) | 立体選択的なフルオロシクロプロパン誘導体の製造方法 | |
| JPS637179B2 (ru) | ||
| JPH05286906A (ja) | 炭酸エステル誘導体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070409 |