JP3924250B2 - ４−アミノキノリン誘導体の中間体として有用な化合物 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤の中間体として有用な化合物及びその製造法に関する。
発明の背景
アテローム性動脈硬化症及びそれに関連する冠状動脈疾患(CAD)は、先進国における死因の第一位である。二次的危険因子(喫煙、肥満、運動不足)を改めようとする試みや、食生活の改善及び薬物療法を用いての脂質異常症(dyslipidemia)の治療にもかかわらず、冠状動脈性心臓病(CHD)は、相変わらず合衆国における最も一般的な死因である。
この症状が進行する危険性は、特定の血漿脂質レベルと強く関連していることが証明されている。高LDL-Cは脂質異常症の最も知られた状態であるが、これは決してCHDに対し脂質に関連する唯一顕著な原因という訳ではない。低HDL-Cも、CHDの公知の危険因子である[Gordon,D.J.ら、"High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease"、Circulation、(1989年)、79巻：８〜15頁]。
高LDL-コレステロール及びトリグリセリドレベルは心疾患進行の危険性と正比例するが、高レベルのHDL-コレステロールはこれと反比例する。従って、脂質異常症は、CHDの単一の危険プロフィールではないが、一つ以上の脂質異常から構成されるのかもしれない。
これらの疾患依存性法則の血漿レベルを制御している多くの因子の中でも、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)の活動は三種類全てに影響する。ヒトを含む多くの動物で発見された、この70,000ダルトンの血漿糖タンパク質は、高密度リポタンパク質(HDL)、低密度リポタンパク質(LDL)、極低密度リポタンパク質(very low density lipoprotein：VLDL)、及びキロミクロンを含む、リポタンパク質粒子の間にコレステリルエステルとトリグリセリドとを運搬する。CETP活動の最終結果(net result)は、HDLコレステロールの低下と、LDLコレステロールの上昇である。リポタンパク質プロフィールにおけるこの作用は、その脂質プロフィールがCHDに関し高い危険性となる患者において特に、前粥腫形成性(pro-atherogenic)であると考えられている。
完全に満足できるHDL-上昇治療は存在しない。ナイアシンはHDLを顕著に上昇させ得るが、相当忍耐が要求されるので、結局、服薬遵守が守られない。フィブラート及びHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、HDL-Cを控えめにしか上昇させない。結果として、血漿HDLレベルを顕著に上昇させて、アテローム性動脈硬化症の進行を逆行または遅延化させることができる十分に許容される試薬に対する医療需要はまだ、かなり満たされていない。
PCT国際公開第WO00/02887号は、遷移金属で触媒化した炭素-ヘテロ原子と炭素-炭素の結合形成において遷移金属の特定の新規配位子を含む触媒の使用について開示している。
本明細書中、参照として含まれる、同一出願人による米国特許第6,140,343号は、特に、CETP阻害剤、シス-4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル及びその製造プロセス(たとえば、実施例４６に記載の手順)を開示している。
本明細書中、参照として含まれる、同一出願人による米国特許第6,197,786号は、中でもCETP阻害剤、シス-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル及びその製造プロセス（たとえば、実施例７に開示の手順)を開示している。
発明の概要
本発明の一つの側面は、式III：
Figure 0003924250
 の化合物である。
本発明のもう一つの側面は、式IV：
Figure 0003924250
 の化合物である。
本発明のさらなる側面は、式VI：
Figure 0003924250
 {式中、Rはメチル、ベンジル及び置換ベンジルから選択される}の化合物である。
本発明の追加の側面は、式VII：
Figure 0003924250
 {式中、Rはメチル、ベンジル及び置換ベンジルから選択される}の化合物である。
本発明の化合物の側面の好ましい態様では、式VIの化合物と式VIIの化合物のRは、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルキルオキシ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される一つ以上の置換基で置換されたメチル、ベンジル及び置換ベンジルから選択される。
本発明のさらなる側面は、式IIIの化合物の製造法であって、ハロゲンまたはO-トリフレートでパラ置換されたトリフルオロメチルベンゼンと、式II：
Figure 0003924250
 の化合物とをカップリングさせて、式IIIの化合物を形成することを含む、前記方法である。
式IIIの化合物の製造に関する本発明の方法の側面の好ましい態様において、前記トリフルオロメチルベンゼン化合物と式IIの前記化合物とのカップリングは、遷移金属、好ましくはパラジウムの存在下で起きる。
式IIIの化合物の製造に関する本発明の方法の側面のもう一つの好ましい態様において、前記トリフルオロメチルベンゼン化合物と式IIの前記化合物とのカップリングは、ホスフィン配位子、好ましくはジアルキルホスフィノビフェニル配位子、より好ましくは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-メチルビフェニルから選択されるホスフィン配位子の存在下で起きる。
式IIIの化合物の製造に関する本発明の方法の側面のさらに好ましい態様において、前記トリフルオロメチルベンゼン化合物と式IIの化合物とのカップリングは、塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下で起きる。
本発明のもう一つの側面は、上記式IVの化合物の製造法であって、式IIIの上記化合物を、酸及び塩基から選択される加水分解試薬、好ましくは酸、より好ましくは硫酸と水で加水分解して、式IVの化合物を形成することを含む、前記方法である。
本発明のさらなる側面は、上記式VIの化合物の製造法であって、式IVの上記化合物と、式V：
Figure 0003924250
 {式中、Rはメチル、ベンジル及び置換ベンジルから選択される}の化合物とを、塩基、好ましくはリチウムt-ブトキシドの存在下で混合して、式VIの化合物を形成することを含む、前記方法である。
本発明のさらなる側面は、上記式VIIの化合物の製造法であって、式VI{式中、Rはメチル、ベンジル及び置換ベンジルから選択される}の化合物を、ルイス酸、好ましくはカルシウムイオンまたはマグネシウムイオンの存在下で、還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで還元して還元化合物を形成し、次いで酸性条件下でこの還元化合物を環化して式VIIの化合物を形成することを含む、前記方法である。
式V、VI及びVIIの化合物に関連する「置換ベンジル」なる用語は、そのような置換が、(a)適切な式VIの化合物を形成するための適切な式Ｖの化合物と式IVの化合物の反応、(b)適切な式VIIBの化合物を形成するための適切な式VIの還元及び環化、(c)式VIIIBの化合物を形成するための式VIIBのアセチル化、(d)式VIIIBの化合物から式IBの化合物が形成する際の適切な置換ベンジルオキシカルボニル基を除去するための脱保護段階を妨げないように、ベンゼン環上で一つ以上の置換基で置換されているベンジルを意味する。好ましい置換基は、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ及びハロゲン類である。
本明細書中の化学構造は、構造平面の上の視点から見た平坦な化学構造図によって表される。そのような化学構造中のくさび形の線、
Figure 0003924250
 は、構造平面から上へ突き出る結合を表す。
発明の詳細な説明
反応スキームAは、(R)-2-アミノ-1-ブタノールから式IIのキラル異性体を製造するプロセスを図解する。スキームBは、式IA及び式IBのコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤の製造プロセスを図解する。
Figure 0003924250
Figure 0003924250
 スキームBに従って、式IIIの化合物は、金属触媒、好ましくはPdの存在下で、式IIのキラル異性体化合物[(R)-3-アミノ-ペンタンニトリル]と、ハロゲンまたはO-トリフレート[-O-S(O)2CF3]でパラ置換されたトリフルオロメチルベンゼンとを混合することにより製造する。最適なカップリングに関しては、このカップリング反応は、配位子、好ましくはホスフィン配位子と、塩基との存在下で起きる。好ましいホスフィン配位子は、ジアルキルホスフィノビフェニル配位子であり、好ましくは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-メチルビフェニルから選択される。この反応は、約60℃〜約110℃の温度で実施するのが好ましい。式IIのキラル異性体は、スキームＡに従って当業者に公知の方法により及び実験手順の実施例９に記載の如く、(R)-2-アミノ-1-ブタノール(CAS#005856-63-3)から製造することができる。
式IVの化合物は、式IIIの化合物のニトリルを加水分解することにより製造する。この加水分解は、酸性または塩基性条件で実施することができる。好ましい加水分解方法は、好ましくは硫酸と水とを使用する酸性条件下である。塩基を使用する加水分解に関しては、好ましい塩基は、ヒドロキシ塩基類、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムであるか、アルコキシ塩基類、好ましくはメトキシド及びエトキシドである。また塩基を用いる加水分解に関しては、ペルオキシドを使用するのが好ましい。この加水分解反応は、約20℃〜約40℃の温度で実施するのが好ましい。
式VIの化合物は、塩基の存在下、好ましくはリチウムt-ブトキシドの存在下、式IVの化合物のアミドと式Vのクロロホーメートとを反応させることにより製造する。この反応は、約０℃〜約35℃の温度で実施するのが好ましい。Rがメチルの式VIの化合物が望ましい場合、式Ｖの化合物としてメチルクロロホーメートを使用する。Rがベンジルの式VIの化合物が望ましい場合、ベンジルクロロホーメートを使用する。
式VIIの化合物は、ルイス酸活性剤、好ましくはカルシウムまたはマグネシウムイオンの存在下で、式VIの化合物のイミドと、還元試薬、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムとを反応させて、還元化中間体を生成することにより製造する。この還元化中間体を製造する反応は、約−20℃〜約20℃の温度で実施するのが好ましい。酸性条件下で、この中間体はジアステレオ選択的に環化して、式VIIのテトラヒドロキノリン環を形成する。この環化段階は、約20℃〜約50℃で実施するのが好ましい。
式IAのCETP阻害剤は、式VII(式中、Rはメチルである)の化合物を、塩基、好ましくはピリジンの存在下、テトラヒドロキノリンの窒素部分でエチルクロロホーメートでアシル化し、式VIIIAの化合物を形成することによって製造する。この反応は、約０℃〜約25℃で実施するのが好ましい。
式IAのCETP阻害剤は、式VIII{式中、Rはメチルである}の化合物を、塩基の存在下、好ましくはアルコキシドまたはヒドロキシド、より好ましくはカリウムt-ブトキシドの存在下で、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルハライド、好ましくは3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドでアルキル化することにより製造する。この反応の好ましい温度範囲は、約25℃〜約75℃である。
式IBのCETP阻害剤は、式VII{式中、Rはベンジルまたは置換ベンジルである}の化合物を、塩基、好ましくはピリジンの存在下で、イソプロピルクロロホーメートで、そのテトラヒドロキノリンの窒素部分でアシル化することにより製造する。この反応の好ましい温度は、約０℃〜約25℃である。
次いで式IBのCETP阻害剤は、極性溶媒(たとえばエタノール)中、好適な触媒の存在下で、過剰量の水素供給源(たとえばシクロヘキセン、水素ガスまたはアンモニウムホーメート)で式VIIIBの化合物を最初に処理して、そのベンジルオキシカルボニル基を除去することにより、式VIIIBの化合物から製造することができる。次いで、この式IＢの化合物の3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル基は、アミンと酸、たとえば酢酸を、3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドで処理し、続いて水素化物供給源、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理することによって導入することができる。次いで、このアミノ基は、当業者に公知の方法によりアセチル化して、式IBの化合物を形成する。式VIIIBの化合物から式IBの化合物を製造する手順は、同一出願人による米国特許第6,140,343号の実施例46にさらに記載されている。この米国特許第6,140,343号の開示は、本明細書中、参照として含まれる。
実験手順
融点は、Buchi融点装置により測定した。NMRスペクトルは、Varian Unity 400(Varian Co.,Palo Alto,CA)で記録した。化学シフトは、溶媒から低磁場側へppmで表す。ピークの形状は、以下のように表示する。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；bs＝ブロードな一重線。
実施例１
(3R)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ペンタンニトリル
清浄な、乾燥した窒素ガスでパージした100Lガラスタンクに、(R)-3-アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩(3000g，15.44mol)、炭酸ナトリウム(2.8kg，26.4mol)と塩化メチレン(21L)とを充填した。この非均質混合物を少なくとも２時間、よく撹拌した。この混合物を濾過し、フィルターを塩化メチレン(３×２L)で濯いだ。得られた濾液を、清浄な、乾燥した窒素ガスでパージした50Lガラス反応タンクに入れた。内部温度が50〜53℃に到達するまで、塩化メチレンを蒸留により除去して、水っぽい油状物として遊離塩基アミン(free-based amine)を得た。次いで、このタンクを室温に冷却して、トルエン(20L)、クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(4200g，23.26mol)、及び炭酸セシウム(7500g，23.02mol)を充填した。この溶液に窒素ガスを１時間噴霧した。噴霧完了時間近くなったら、スターラーバーを備え、窒素ガスでフラッシュした2L丸底フラスコに、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(68g，0.17mol)、フェニルボロン酸(phenylboronic acid)(28g，0.23g)とテトラヒドロフラン(1.2L)、続いて酢酸パラジウム(26g，0.12mol)を充填することにより新しい触媒溶液を製造した。この触媒溶液を、窒素雰囲気下、室温で15分間、撹拌した。この触媒溶液をカニューレ(空気を排除する)を使用して50L反応タンクに加えた。この混合物を、窒素雰囲気下で、内部温度79℃に16時間加熱した。この反応溶液を室温に冷却し、セライト(登録商標)で濾過した。この固体をトルエン(３×２L)で濯ぎ、濾液を集めた。濾液を全部混合すると、表記化合物の粗な溶液が得られた。
実施例２
(3R)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ペンタン酸アミド
硫酸水溶液(8.2L硫酸と1.1Lの水を予め混合し、35℃以下に冷却した)を、実施例１の(3R)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ペンタンニトリルの粗なトルエン溶液に添加した。得られた二重層をよく撹拌し、35℃に17時間加熱した。下方の水性層を集め、水酸化ナトリウム水溶液(95Lの水と10.7kgの水酸化ナトリウム)とジイソプロピルエーテル(IPE)(40L)でクエンチした。抽出して水性層を除去した後、有機層を混合し、飽和NaHCO3水溶液(10L)で抽出した。得られた二重層からの有機相を蒸留により19Lまで濃縮した。次いでこの溶液を室温に冷却し、(3R)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ペンタン酸アミドで結晶種を入れ、撹拌しながら３時間粒状化させた。この非均質混合物に、シクロヘキサン(38L)を添加し、この混合物をさらに11時間、粒状化した。この固体を濾過し、シクロヘキサン(４L)で濯ぎ、40℃で真空乾燥すると、表記化合物3021g(75%)が得られた。
Figure 0003924250
 実施例３
(3R)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ペンタノイル]-カルバミン酸メチルエステル
清浄な、乾燥した窒素ガスでパージした100Lガラスタンクに、(R)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ペンタン酸アミド(6094g，23.42mol)、イソプロピルエーテル(30L)とメチルクロロホーメート(2.7kg，29mol)とを充填した。得られたスラリーを２℃に冷却した。次いで反応タンクに、リチウムt-ブトキシド溶液(THF中18〜20%、24.6kg，〜58mol)を、内部温度を10℃未満に、好ましくは約５℃に保持するような速度で充填した。塩基添加完了10分後、1.5M塩酸(36L)を添加してこの反応物をクエンチした。水性層を除去し、有機層を飽和NaCl/水溶液(10L)で抽出した。この水性層を除去し、有機層を、容積が約24Lになるまで、約50℃の温度で真空下、蒸留により濃縮した。シクロヘキサン(48L)を反応容器に添加し、容器内の溶液容積が24Lに減少するまで、真空下、初期温度約45〜50℃で蒸留を再び繰り返した。シクロヘキサン(48L)の第二の割り当て分を反応容器に添加し、容器内の溶液容積が24Lに減少するまで、真空下、初期温度約45〜50℃で蒸留を再び繰り返した。温度を50℃に保持しながら、この溶液に(3R)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ペンタノイル]-カルバミン酸メチルエステルで結晶種を入れ、２時間撹拌しながら粒状化させた。次いでこの溶液をゆっくり(1.5時間にわたって)室温に冷却し、15時間撹拌しながら粒状化させた。この混合物を濾過した。得られた固体をシクロヘキサン(10L)で濯ぎ、40℃で真空乾燥すると、表記化合物7504g(94%)が得られた。
Figure 0003924250
 実施例４
(2R,4S)-(2-エチル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル
清浄な、乾燥した窒素ガスでパージした100Lガラスタンクに、(3R)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ペンタノイル]-カルバミン酸メチルエステル(7474g)、続いて2Bエタノール(46L)と水(2.35L)とを充填した。水素化ホウ素ナトリウム(620g)をこの溶液に一度に添加した。窒素ガスをパージし続けた。この混合物を室温で20分間撹拌し、次いで−10℃に冷却した。3.3M塩化マグネシウム水溶液(７Lの水中の4.68kg MgCl2・６H2O)を、内部温度が−５℃を超えないような速度で添加した。添加が完了したら、この反応溶液を０℃に45分間温めた。この反応物を、塩化メチレン(70L)と1M塩酸/クエン酸溶液(5.8L濃塩酸、64L水と10.5kgクエン酸)を含む200Lタンクに反応混合物を移すことによりクエンチした。タンクの頭隙に窒素ガスをパージした。この二重層を室温で２時間撹拌した。この層を分離し、下方の有機化合物層を除去した。水性層を除去した後、有機相を反応容器に戻し、クエン酸水溶液(6.3kgクエン酸、34L水)で抽出した。この混合物を１時間撹拌して、一晩沈下させた。この層を分離し、有機層にはDarco(登録商標)活性炭(G-60等級、700g)(Atlas Powder Co.,Wilmington，DE)を添加し、この溶液を30分間撹拌した。次いでこの混合物をセライト(登録商標)で濾過し、炭素を塩化メチレン(14Lと８L)とで２回濯いだ。塩化メチレンをヘキサンで置換して最終総容積70L(使用したヘキサンは全部で112L)になるように、定期的にヘキサンを添加しながら濾液を蒸留した。置換している間に生成物は結晶化した。安定な蒸留温度に到達したら、溶液を冷却し、室温で10時間撹拌しながら、粒状化した。固体を濾過し、ヘキサン(14L)で濯ぎ、40℃で真空乾燥すると、表記化合物(5291g)(80%)が得られた。
Figure 0003924250
 実施例５
(2R,4S)-2-エチル-4-メトキシカルボニルアミノ-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル
清浄な、乾燥した窒素ガスでパージした100Lガラスタンクに、(2R,4S)-(2-エチル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)カルバミン酸メチルエステル(5191g，17.17mol)、塩化メチレン(21L)とピリジン(4.16L，51.4mol)とを充填した。この反応容器を−10℃に冷却した。エチルクロロホーメート(4.10L，42.9mol)を、内部温度が−５℃を越えないような速度でゆっくりと添加した。この反応溶液を０℃にして、20時間保持した。この反応物を、ジイソプロピルエーテル(IPE)(36L)、塩化メチレン(6.2L)と1.5M塩酸溶液(52L)の混合物に添加してクエンチした。得られた相を分離し、有機層を1M水酸化ナトリウム溶液(15L)で抽出した。得られた相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液NaCl(15L)で洗浄した。得られた相を分離し、有機層を蒸留により容積40Lに濃縮した。容積が少なくなって結晶化が開始した。この混合物を蒸留し、68℃の温度が保持されるまで40Lの一定容積を保持するためにIPEを定期的に添加することにより(使用したIPEは全部で46L)、塩化メチレンをIPEで置換した。この混合物を冷却し、室温で19時間撹拌しながら、粒状化させた。固体を濾過し、IPE(８L)で濯ぎ、40℃で真空乾燥すると、表記化合物5668g(88%)が得られた。
Figure 0003924250
 実施例６
(2R,4S)-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル
清浄な、乾燥した窒素ガスでパージした100Lガラスタンクに、(2R,4S)-2-エチル-4-メトキシカルボニルアミノ-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル(5175g，13.82mol)、CH2Cl2(20L)とカリウムt-ブトキシド(1551g，13.82mol)を室温で充填した。この混合物を５分間撹拌した。3,5-ビス(トリメチル)ベンジルブロミド(3.50L，19.1mol)をこの混合物に一度に添加した。内部温度を20〜25℃の間に1.5時間保持した。2.3時間の反応時間の後、追加充填分のカリウムt-ブトキシド(46.10g，0.41mol)を添加した。全部で4.5時間の反応時間後、反応物をクエンチした。1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)(918g，8.18mol)を反応溶液に添加し、この混合物を１時間撹拌した。IPE(40L)と0.5M塩酸(30L)を反応混合物に添加した。得られた有機層と水性層とを分離し、有機層を0.5M塩酸(２×30L)で抽出した。次いで得られた有機相と水性相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(15L)で抽出し、得られた有機層と水性層とを分離した。無水硫酸マグネシウム(3.5kg)を有機層に添加し、混合物を30分間撹拌した。次いでこの混合物を50Lガラスタンクへ濾過(0.5ミクロンフィルタ)し、IPE(8L)で２回にわけて洗浄した。この濾液を、内部温度35℃で総容積12Lに真空下で濃縮すると、油状物が得られた。2Bエタノール(25L)をこの油状物に添加し、溶液を真空下で濃縮して容積12Lとした。この溶液に、2Bエタノール(15L)を添加し、溶液を再び真空下で濃縮して容積12Lとした。この溶液を室温に冷却し、(2R,4S)-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル(３g)で結晶種を入れた。この溶液を約38時間粒状化し、濾過し、2Bエタノール(4L+2L)で濯いだ。固体を真空下(加熱なし)で乾燥すると、表記化合物4610g(55%)が得られた。上記濾過からの母液を真空下(溶液温度=62℃)で濃縮して最終容積６Lとし、38℃に冷却した。この溶液に(2R,4S)-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル(0.5g)で結晶種を入れ、放冷して、19時間撹拌しながら粒状化した。この混合物を濾過し、固体を2B EtOH(2.5L)で濯いだ。得られたケーキを真空乾燥(加熱なし)すると、二次収穫物として表記化合物1422g(17%)が得られた。混合した回収量は6032g(73%)であった。
実施例７
(3R)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ペンタノイル]-カルバミン酸ベンジルエステル
清浄な、乾燥した窒素ガスでパージしたフラスコに、(3R)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ペンタン酸アミド(20.11g，77.27mol)とイソプロピルエーテル(100mL)とを充填し、この混合物を−12℃に冷却した。次いで、ベンジルクロロホーメート(13.25mL，92.8mmol)を添加し、続いてTHF中1.0Mリチウムtert-ブトキシド溶液(185.5mL)をゆっくり添加した。このリチウムtert-ブトキシド溶液は、内部温度が０℃未満のままであるような速度で添加した。塩基を添加完了して15分後、この混合物をイソプロピルエーテル(100mL)と1.5M塩酸(130mL)に添加することによりクエンチした。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(130mL)で洗浄した。相を分離し、有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、不完全な真空下(40℃)で濃縮して総容積100mLとした。追加のイソプロピルエーテル(200mL)を添加し、この溶液を再び不完全な真空下(40℃)で総容積100mLに濃縮した。冷却後、この溶液を(3R)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ペンタノイル]-カルバミン酸ベンジルエステルで結晶核を入れ、室温で一晩、撹拌させた。残存する溶媒を、不完全な真空蒸留を使用してシクロヘキサン(45℃浴、200mL続いて100mL)で置換し、得られたスラリーを冷却し、40分間撹拌し、濾過し、乾燥すると、表記化合物25.8714g(85%)が得られた。
Figure 0003924250
 実施例８
(2R,4S)-(2-エチル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
清浄な、乾燥した窒素ガスでパージしたフラスコに、(3R)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ペンタノイル]-カルバミン酸ベンジルエステル(11.51g，29.18mol)と95%エタノール(80mL)とを充填し、この溶液を氷/アセトン浴(約−12℃)に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(0.773g，20.4mmol)をこの溶液に添加した。反応開始温度は、−11.5℃であった。この反応フラスコに、MgCl2・６H2O(6.23g，30.6mmol，H2O13mL中)の溶液をゆっくりと添加した。添加速度を調節して、内部温度を−５℃未満に保持した。マグネシウム溶液を全て添加したら、溶液温度を０℃に上げて、30分間撹拌した。次いで、塩化メチレン(115mL)、1N塩酸(115mL)とクエン酸(14.02g，72.97mmol)を添加して、この反応物をクエンチした。この二重層を室温で撹拌した。3.75時間後、HPLC分析により環化反応が完了したことが判明したので、相を分離した。水(58mL)とクエン酸(8.41g，43.77mmol)をこの有機層に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。相を分離し、g-60 Darco(登録商標)活性炭(1.52g)(Atlas Powder Co.,Wilmington,DE)を有機層に添加した。45分間撹拌した後、溶液をセライト(登録商標)で濾過し、塩化メチレン(２×15mL)で洗浄した。次いで、大気圧下で蒸留し、混合物を総容積230mLに濃縮することにより、濾液をヘキサン(約350mL)で置換した。この混合物を室温で14時間撹拌し、濾過し、乾燥すると、表記化合物9.0872g(82%)が得られた。
Figure 0003924250
 実施例９
(R)-3-アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩
段階１：メタンスルホン酸2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチルエステル
実験１：酢酸エチル(400mL)中のBOC無水物(515.9g)を、添加漏斗により酢酸エチル(1105mL)中のR-(-)-2-アミノ-1-ブタノール(200.66g)の溶液に添加した。この反応混合物を約30分間撹拌した。テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)(360mL)を添加し、反応混合物を約10℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(184.7mL)をこの反応混合物に30分にわたって添加した。１時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、濾液を集めた。
実験２：酢酸エチル(400mL)中のBOC無水物(514.5g)を、添加漏斗により酢酸エチル(1101mL)中のR-(-)-2-アミノ-1-ブタノール(200.12g)の溶液に添加した。この反応混合物を約30分間撹拌した。テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)(359.1mL)を添加し、この反応混合物を約10℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(184.1mL)をこの反応混合物に30分にわたって添加した。１時間撹拌した後、この反応混合物を段階１の濾液と混合し、濾過した。固体を400mL酢酸エチルで洗浄した。この濾液にヘキサン(12L)を添加した。この混合物を氷/水浴で冷却した。2.5時間後、固体を濾過により単離し、ヘキサン(2L)で洗浄し、真空乾燥すると、表記化合物(971.57g)が得られた。
段階２：(1-シアノメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
シアン化ナトリウム(24.05g)をジメチルホルムアミド(DMF)(500L)に添加し、この混合物を35℃で30分間撹拌した。テトラブチルアンモニウムブロミドを添加し、反応混合物を35℃で２時間撹拌した。メタンスルホン酸2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチルエステル(101.23g)を添加し、反応混合物を35℃で一晩撹拌した。次いでこの混合物を２リットルの水と１リットルのイソプロピルエーテルとの間で分配した。得られた有機相と水性相とを分離し、水、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると固体が得られた(65.22g)。この固体(61.6g)を、オーバーヘッドスターラーを備えたフラスコに移した。ヘキサンを添加し、フラスコを65℃に加熱した。結局、固体は溶液中にあり、混合物を周囲温度に冷却した。この混合物を一晩撹拌した。得られた固体を濾過により単離すると、表記化合物(52.32g)が得られた。
段階３：(R)-3-アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸(71g)を、テトラヒドロフラン(530mL)中の(1-シアノメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に添加した。この反応混合物を40℃に約30分間加熱した。温度を45℃に上げ、約１時間撹拌した。この温度を再び65℃に上げて、反応混合物を５時間撹拌した。混合物を室温に放冷した。得られた固体を濾過により単離すると、表記化合物(41.53g)が得られた。

Claims (13)

  1. 式III：
    Figure 0003924250
     の化合物。
  2. 式IV：
    Figure 0003924250
     の化合物。
  3. 式VI：
    Figure 0003924250
     {式中、Rはメチル、ベンジル及び置換ベンジルから選択され、前記置換基は、(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ及びハロゲンから選択される}の化合物。
  4. 式III：
    Figure 0003924250
     の化合物の製造法であって、ハロゲンまたはO-トリフレートでパラ置換されたトリフルオロメチルベンゼンと、式II：
    Figure 0003924250
     の化合物とをカップリングさせて、式IIIの化合物を形成することを含む、前記方法。
  5. 前記トリフルオロメチルベンゼン化合物を、ホスフィン配位子の存在下で、式IIの前記化合物と混合する、請求項４に記載の方法。
  6. 前記ホスフィン配位子がジアルキルホスフィノビフェニル配位子である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ホスフィン配位子が、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-メチルビフェニルから選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記カップリングが、前記トリフルオロメチルベンゼン化合物と、式IIの前記化合物とを、塩基の存在下で混合することを含む、請求項４に記載の方法。
  9. 式IV：
    Figure 0003924250
     の製造法であって、式III：
    Figure 0003924250
     の化合物を、酸及び塩基から選択される加水分解試薬で加水分解して、式IVの化合物を形成することを含む、前記方法。
  10. 式VI：
    Figure 0003924250
     の化合物の製造法であって、式IV：
    Figure 0003924250
     の化合物と、式V：
    Figure 0003924250
     {式中、Rはメチル、ベンジル及び置換ベンジルから選択され、前記置換基は、(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ及びハロゲンから選択される}の化合物とを、塩基の存在下で混合して、式VIの化合物を形成することを含む、前記方法。
  11. 前記塩基がリチウムt-ブトキシドである、請求項１０に記載の方法。
  12. 式VII：
    Figure 0003924250
     の化合物の製造法であって、式VI：
    Figure 0003924250
     {式中、Rはメチル、ベンジル及び置換ベンジルから選択され、前記置換基は、(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ及びハロゲンから選択される}の化合物を還元剤で還元して還元化合物を形成し、次いで酸性条件下でこの還元化合物を環化して式VIIの化合物を形成することを含む、前記方法。
  13. 前記還元剤がルイス酸の存在下における水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１２に記載の方法。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US20040002615A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
JP2006021999A (ja) * 2002-07-12 2006-01-26 Kaneka Corp 光学活性β−アミノニトリル化合物およびその対掌体アミド化合物の製造方法
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US20090181966A1 (en) * 2002-10-04 2009-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
PL376156A1 (en) 2002-10-04 2005-12-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
JP2006513186A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｅｔｐ阻害剤およびｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤を含む剤形
WO2004074255A2 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Takasago International Corporation Method for producing an optically active tetrahydroquinoline
WO2004083166A1 (ja) * 2003-03-17 2004-09-30 Kaneka Corporation （ｒ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］－ペンタン酸アミド誘導体の製造法
US7223859B2 (en) 2003-03-17 2007-05-29 Pfizer Inc. Method for producing (R)-3-[4-(trifluoromethyl) phenylamino]-pentanoic acid amide derivative
MXPA06003357A (es) 2003-09-26 2006-06-08 Japan Tobacco Inc Metodo para inhibir la produccion de lipoproteina remanente.
DK1670768T3 (da) * 2003-10-08 2009-11-09 Lilly Co Eli Forbindelser og fremgangsmåder til at behandle dyslipidæmi
ATE428411T1 (de) * 2003-11-07 2009-05-15 Jj Pharma Inc Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe
AR048528A1 (es) * 2004-04-07 2006-05-03 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de quinolina como antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y composiciones farmacéuticas que los contienen.
JP2008504266A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 イーライ リリー アンド カンパニー 異脂肪血症を治療するための化合物及び方法
DE102004031656A1 (de) * 2004-06-30 2006-01-19 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
WO2006069162A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
UA90706C2 (ru) 2005-02-24 2010-05-25 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний
BRPI0611838A2 (pt) * 2005-06-20 2012-08-28 Astrazeneca Ab processo para a preparação de um composto
UY30244A1 (es) 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
DE102006031149A1 (de) * 2006-07-04 2008-01-10 Merck Patent Gmbh Fluortenside
DE102006031262A1 (de) * 2006-07-04 2008-01-10 Merck Patent Gmbh Fluortenside
DE102006032391A1 (de) * 2006-07-04 2008-01-17 Merck Patent Gmbh Fluortenside
DE102006031143A1 (de) * 2006-07-04 2008-01-24 Merck Patent Gmbh Fluortenside
DE102006031151A1 (de) * 2006-07-04 2008-01-10 Merck Patent Gmbh Fluortenside
AR065670A1 (es) 2007-03-09 2009-06-24 Indigene Pharmaceuticals Inc Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas
JP2011256110A (ja) * 2008-09-30 2011-12-22 Takeda Chem Ind Ltd ヘキサヒドロピロロキノリンの製造法
TWI450896B (zh) * 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
AU2012243583B2 (en) 2011-04-12 2015-10-22 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Cycloalkenyl aryl derivatives for CETP inhibitor
AU2012282109B2 (en) * 2011-07-08 2016-06-23 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
EP2943474B1 (en) 2013-01-31 2017-07-05 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Biaryl- or heterocyclic biaryl-substituted cyclohexene derivative compounds as cetp inhibitors
WO2015067405A1 (en) * 2013-11-11 2015-05-14 Lonza Ltd Method for preparation of cyano compounds of the 13th group with a lewis acid
US10112904B2 (en) * 2014-08-12 2018-10-30 Dezima Pharma B.V. Process for preparing synthetic intermediates for preparing tetrahydroquinoline derivatives
CN105294559B (zh) * 2015-06-24 2017-11-14 厦门法茉维特动物药业有限公司 一种医药中间体4‑氨基喹啉类化合物的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE316532T1 (de) 1998-07-10 2006-02-15 Massachusetts Inst Technology Liganden für metalle und metall-katalysiertes verfahren
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.

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Publication number Publication date
EP1425270A2 (en) 2004-06-09
EP1383734B1 (en) 2006-02-01
EP1383734A2 (en) 2004-01-28
WO2002088069A9 (en) 2003-12-04
CZ20032898A3 (cs) 2004-07-14
CN1267411C (zh) 2006-08-02
DE60210265D1 (de) 2006-05-18
HUP0304039A2 (hu) 2004-03-29
IL157544A0 (en) 2004-03-28
WO2002088085A2 (en) 2002-11-07
AR036331A1 (es) 2004-09-01
BR0209238A (pt) 2004-06-15
AU2002253448B2 (en) 2007-07-05
WO2002088085A3 (en) 2004-03-25
US6600045B2 (en) 2003-07-29
KR100591998B1 (ko) 2006-06-22
ATE321755T1 (de) 2006-04-15
WO2002088069A2 (en) 2002-11-07
US20020177716A1 (en) 2002-11-28
WO2002088069A3 (en) 2003-02-20
ATE316957T1 (de) 2006-02-15
RU2003131870A (ru) 2005-01-27
DE60210265T2 (de) 2006-10-12
US20030216576A1 (en) 2003-11-20
TWI250974B (en) 2006-03-11
CN1297541C (zh) 2007-01-31
ES2256461T3 (es) 2006-07-16
CN1529696A (zh) 2004-09-15
BR0209291A (pt) 2004-07-13
ES2259080T3 (es) 2006-09-16
CN1680292A (zh) 2005-10-12
PT1425270E (pt) 2006-07-31
CZ20032900A3 (cs) 2004-06-16
DE60209004T2 (de) 2006-09-28
US20030073843A1 (en) 2003-04-17
HU225777B1 (en) 2007-08-28
HUP0304041A2 (hu) 2004-04-28
RU2265010C2 (ru) 2005-11-27
CA2445693A1 (en) 2002-11-07
HK1062294A1 (en) 2004-10-29
CN100357265C (zh) 2007-12-26
DK1425270T3 (da) 2006-07-03
EP1425270B1 (en) 2006-03-29
KR20040030603A (ko) 2004-04-09
RU2259355C2 (ru) 2005-08-27
PL366700A1 (en) 2005-02-07
YU84403A (sh) 2006-08-17
ZA200306599B (en) 2004-10-22
CN1505609A (zh) 2004-06-16
IL157546A0 (en) 2004-03-28
US6689897B2 (en) 2004-02-10
JP3924251B2 (ja) 2007-06-06
AR035963A1 (es) 2004-07-28
PL366584A1 (en) 2005-02-07
RU2003131871A (ru) 2005-04-10
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HUP0304039A3 (en) 2005-10-28
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CA2445623A1 (en) 2002-11-07
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KR100639745B1 (ko) 2006-10-30
US6706881B2 (en) 2004-03-16
YU84303A (sh) 2006-05-25

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