HU225777B1 - Compounds useful as intermediates for 4-aminoquinoline derivatwes and process for producing them - Google Patents
Compounds useful as intermediates for 4-aminoquinoline derivatwes and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU225777B1 HU225777B1 HU0304041A HUP0304041A HU225777B1 HU 225777 B1 HU225777 B1 HU 225777B1 HU 0304041 A HU0304041 A HU 0304041A HU P0304041 A HUP0304041 A HU P0304041A HU 225777 B1 HU225777 B1 HU 225777B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- benzyl
- added
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical group [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000005226 trifluoromethylbenzenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- GPVWUKXZFDHGMZ-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-(2-methylphenyl)phenyl]phosphane Chemical group CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 GPVWUKXZFDHGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- UTAHFAJHGGPJEQ-UHFFFAOYSA-N (2-phenylphenyl)phosphane Chemical group PC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 UTAHFAJHGGPJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCJVTGHUUAEZOS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-phenylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KCJVTGHUUAEZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- -1 3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl Chemical group 0.000 description 7
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- RZSARXINBOJSRD-SECBINFHSA-N (3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanamide Chemical compound NC(=O)C[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RZSARXINBOJSRD-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- AKCRYMMHDRQANK-SNVBAGLBSA-N methyl n-[(3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanoyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC(=O)C[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AKCRYMMHDRQANK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYQJEZJHBPGITN-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanenitrile Chemical compound N#CC[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GYQJEZJHBPGITN-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YFUWGHZSEBRWEO-NUBCRITNSA-N [(2r)-1-cyanobutan-2-yl]azanium;methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC[C@@H](N)CC#N YFUWGHZSEBRWEO-NUBCRITNSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical group ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- UTZUWWOYAALDNK-QUCCMNQESA-N ethyl (2r,4s)-4-[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)C(=O)OCCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UTZUWWOYAALDNK-QUCCMNQESA-N 0.000 description 2
- GZVVNAWGGPWOOK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)CC=CC2=C1 GZVVNAWGGPWOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical group COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNQYOPWDVYBERX-SKDRFNHKSA-N methyl n-[(2r,4s)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl]carbamate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N[C@H](CC)C[C@H](NC(=O)OC)C2=C1 DNQYOPWDVYBERX-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- FVPPLRDSFQDFLX-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-aminopentanenitrile Chemical compound CC[C@@H](N)CC#N FVPPLRDSFQDFLX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=CC(C(F)(F)F)=C1 ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZHEULQLNAULU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(CC)NC(=O)OC(C)(C)C KJZHEULQLNAULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCKZKCZGWYGGNB-UTYJZAQGSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C(CC)CC#N.CS(=O)(=O)O.N[C@@H](CC#N)CC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C(CC)CC#N.CS(=O)(=O)O.N[C@@H](CC#N)CC NCKZKCZGWYGGNB-UTYJZAQGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- ZPJZRUQUPBZIAJ-SECBINFHSA-N [(3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanoyl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(=O)C[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZPJZRUQUPBZIAJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLTSTJREZZLWDP-MRXNPFEDSA-N benzyl (4R)-2-oxo-4-[4-(trifluoromethyl)anilino]hexanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C(C[C@@H](CC)NC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O OLTSTJREZZLWDP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJHZASJTPGNGF-QAPCUYQASA-N benzyl n-[(2r,4s)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl]carbamate Chemical compound N([C@H]1C[C@H](NC2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QFJHZASJTPGNGF-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- SRQMEMUIMPJQNO-MRXNPFEDSA-N benzyl n-[(3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanoyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](CC)NC=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SRQMEMUIMPJQNO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000001434 dietary modification Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYVRRKNFKPZAE-YPMHNXCESA-N ethyl (2r,4s)-2-ethyl-4-(methoxycarbonylamino)-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(C(=O)OCC)[C@H](CC)C[C@H](NC(=O)OC)C2=C1 SEYVRRKNFKPZAE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- BRWVEDXPVQGFJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(CC)CCC2=C1 BRWVEDXPVQGFJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KZPNHUVBHNWBAT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)C)C(C(F)(F)F)CCC2=C1 KZPNHUVBHNWBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ZOYXDRDJRPCCTD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-cyanobutan-2-yl)carbamate Chemical compound N#CCC(CC)NC(=O)OC(C)(C)C ZOYXDRDJRPCCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006493 trifluoromethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
Description
A találmány koleszteril-észter transzfer protein (CETP) inhibitorok köztitermékeiként használható vegyületekre és ezek előállítására vonatkozik.
Az iparosodott világban az ateroszklerózis és az ezzel kapcsolatos szívkoszorúér-betegségek (CAD) okozzák a legtöbb elhalálozást. A másodlagos kockázati faktorok (dohányzás, elhízás, mozgáshiány) módosítására irányuló erőfeszítések és a diszlipidémia étrendmódosítással és gyógyszeres terápiával történő kezelése ellenére a szívkoszorúér-megbetegedés (CHD) maradt a leggyakoribb halálok az Egyesült Államokban.
Kimutatták, hogy ezen állapot kifejlődésének kockázata szorosan összefügg bizonyos vérplazma-lipidszintekkel. Bár a diszlipidémia legismertebb formája a megemelkedett LDL-C lehet, ez semmi esetre sem az egyetlen, a szívkoszorúér-betegséggel összefüggésbe hozható jelentős lipid. Az is ismert, hogy az alacsony HDL-C is a szívkoszorús érbetegség kockázati faktora [Gordon, D. J. és munkatársai: „Highdensity Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease, Circulation, 79, 8-15(1989)].
A magas LDL-koleszterol- és trigliceridszintek egyenes arányban, ezzel szemben a magas HDL-koleszterol-szintek fordított arányban állnak a kifejlődő szívérrendszeri betegségek kockázatával. Tehát nem a diszlipidémia jelenti az egyetlen kockázati profilt a szívkoszorúér-betegségek esetén, de egy vagy több lipid rendellenességgel kapcsolatba hozható.
Az ezen betegség függő alapelemeinek plazmaszintjeit szabályozó számos faktor közül a koleszterilészter transzfer protein (CETP) aktivitása mind a hármat befolyásolja. A számos élőlényben - beleértve az embereket is - megtalálható 70 000 dalton méretű plazmaglikoprotein szerepe a lipoproteinrészecskék közötti koleszteril-észter- és gliceridtranszfer, beleértve a nagy sűrűségű lipoproteineket (HDL), a kis sűrűségű lipoproteineket (LDL), a nagyon kis sűrűségű lipoproteinket (VLDL) és a chilomikronokat. A koleszterin-észter transzfer protein aktivitásának nettó eredménye a HDL koleszterol csökkentése és az LDL koleszterol növekedése. A lipoproteinprofilra gyakorolt ezen hatás feltehetőleg proaterogén, különösen olyan egyedek esetén, amelyek lipidprofilja szívkoszorúér-betegségre való fokozott hajlamot mutat.
Jelenleg nem létezik teljesen kielégítő HDL-növelő terápia. A niacin jelentősen növelheti a HDL-t, azonban súlyos tolerálási problémák jelentkeznek, amelynek következtében alkalmazhatósága korlátozott. A Ábrátok és a HMG-CoA reduktáz inhibitorok a HDL-C-t csak mérsékelten növelik. Ennek eredményeképpen jelentős mértékű kielégítetlen gyógyászati igény mutatkozik olyan jól tolerálható szer iránt, amely megemeli a vérplazma-HDL-szinteket, ezáltal visszafordítja vagy lelassítja az ateroszklerózis kialakulását.
A WO00/02887 számú nemzetközi közzétételi iratban átmenetifémek bizonyos új ligandumait tartalmazó katalizátoroknak átmenetifémmel katalizált szén-heteroatom és szén-szén kötés képződés kialakításában való alkalmazását ismertették.
A gyakran idézett és itt referenciaként megadott 6 140 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többek között a CETP inhibitor tulajdonságú cisz-4-[acetil-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzil)-amino]2-etil-6-trifluor-metil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karbonsav-izopropil-észterre és ennek előállítására vonatkozik (lásd például a 46. példában ismertetett eljárást).
A gyakran idézett és itt referenciaként megadott 6 197 786 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többek között a CETP inhibitor tulajdonságú cisz-4-[(3,5-bisz-trifluor-metil-benzil)-metoxi-karbonil-amino]-2-etil-6-trifluor-metil-3,4-dihidro-2H-kinolin1-karbonsav-etil-észterre és ennek előállítására vonatkozik (lásd például a 7. példában ismertetett eljárást).
Találmányunk egyik kiviteli alakja a (III) képletű vegyületre, találmányunk egy másik kiviteli alakja a (IV) képletű vegyületre, találmányunk egy további kiviteli alakja a (VI) általános képletű vegyületre vonatkozik, utóbbi képletben R jelentése metil-, benzil- vagy helyettesített benzilcsoport.
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakja olyan vegyületre vonatkozik, amelynek (VI) általános képletében R helyettesítő jelentése metil-, benzil- vagy egy vagy több helyettesítőt tartalmazó benzilcsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom.
Találmányunk egyik megvalósítási módja a fenti (III) képletű vegyület előállítására vonatkozik, amelynek során egy halogénatommal vagy O-triflát-csoporttal para-helyzetben helyettesített trifluor-metil-benzolszármazékot (II) képletű vegyülettel összekapcsolunk, így képződik a (III) képletű vegyület.
Találmányunk egy előnyös megvalósítási módja szerint a (III) képletű vegyületnek a fent említett trifluormetil-benzol-származék és a fent említett (II) képletű vegyület összekapcsolásával történő előállítását egy átmenetifém, előnyösen palládium jelenlétében végezzük.
Találmányunk egy másik előnyös megvalósítási módja szerint a (III) képletű vegyületnek a fent említett trifluor-metil-benzol-származék és a fent említett (II) képletű vegyület összekapcsolásával történő előállítását egy foszfinligandum, előnyösen dialkil-foszfinobifenil-ligandum, még előnyösebben 2-diciklohexil-foszfino-2’-(N,N-dimetil-amino)-bifenil vagy 2-diciklohexilfoszfino-2’-metil-bifenil jelenlétében végezzük.
Találmányunk egy további előnyös megvalósítási módja szerint a (III) képletű vegyületnek a fent említett trifluor-metil-benzol-származék és a fent említett (II) képletű vegyület összekapcsolásával történő előállítását egy bázis, előnyösen cézium-karbonát jelenlétében végezzük.
Találmányunk egy másik megvalósítási módja szerint a (IV) képletű vegyület előállítása során a fent említett (III) képletű vegyületet egy sav vagy egy bázis, előnyösen egy sav, még előnyösebben kénsav jelenlétében vízzel végezzük, így állítjuk elő a (IV) képletű vegyületet.
Találmányunk egy másik megvalósítási módja szerint a (VI) általános képletű vegyület előállítása során a
HU 225 777 Β1 fenti (IV) képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletekben R jelentése metil-, benzil- vagy helyettesített benzilcsoport, egy bázis, előnyösen lítium-terc-butoxid jelenlétében, így állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyületet.
Találmányunk egy további megvalósítási módja a (VII) általános képletű vegyület előállítására vonatkozik, amelynek során a fenti (VI) általános képletű vegyületet, a képletekben R jelentése metil-, benzil- vagy helyettesített benzilcsoport, egy redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel redukáljuk egy Lewissav, előnyösen kalciumionok vagy magnéziumionok jelenlétében, így egy redukált vegyületet savas körülmények között gyűrűzárással (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk át.
„Helyettesített benzil” kifejezésen a (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban olyan benzilcsoportot értünk, amely benzolgyűrűjében egy vagy több helyettesítőt tartalmaz, amely helyettesítő nem gátolja a következőket:
a) az alkalmazható (V) általános képletű vegyület és a (IV) képletű vegyület reakcióját, amelynek során az alkalmazható (VI) általános képletű vegyület képződik,
b) az alkalmazható (VI) általános képletű vegyület redukcióját és gyűrűzárását, amelynek során az alkalmazható (VIIB) képletű vegyület képződik,
c) a (VIIB) képletű vegyület acetilezését, amelynek során a (VIIIB) képletű vegyület képződik és
d) a védőcsoport-eltávolítási lépést, amelynek során az alkalmazható helyettesített benzil-oxi-karbonilcsoportot eltávolítjuk, az (IB) képletű vegyületnek a (VIIIB) képletű vegyületből történő előállítása során. Előnyös helyettesítők az 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és a halogénatomok.
A kémiai szerkezeteket síkban ábrázoljuk, amelyet a szerkezet síkja feletti perspektívából nézünk. Az ilyen kémiai szerkezetekben feltüntetett ék alakú vonal olyan kötést jelent, amely a szerkezet síkjából felfelé kiemelkedik.
Az A. reakcióvázlatban a (II) képletű királis izomer (R)-2-amino-1-butanolból történő előállítási eljárását mutatjuk be. A B. reakcióvázlatban az (IA) és (IB) képletű koleszterol-észter transzfer protein inhibitorok előállítási eljárását mutatjuk be.
A B. reakcióvázlatban a (III) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű királis izomer vegyületet [(R)-3-amino-pentán-nitrilj para-helyzetben halogénatommal vagy O-triflát-csoporttal [-O-S(O)2CF3] helyettesített trifluor-metil-benzollal reagáltatjuk egy fémkatalizátor, előnyösen palládium jelenlétében. Az optimális kapcsoláshoz a kapcsolási reakciót egy ligandum, előnyösen egy foszfinligandum és egy bázis jelenlétében végezzük. A foszfinligandum előnyösen dialkil-foszfinobifenil-ligandum, mégpedig előnyösen 2-diciklohexilfoszfino-2'-(N,N-dímetil-amino)-bifenil vagy 2-diciklohexil-foszfino-2'-metil-bifenil. A reakciót előnyösen körülbelül 60 °C és körülbelül 110 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) képletű királis izomert (R)-2-amino1-butanolból állíthatjuk elő (CAS#005856-63-3) a szakember számára ismert eljárással az A. reakcióvázlatban bemutatott módon, ahogy ez a kísérleti eljárásoknál, a 9. példában látható.
A (IV) képletű vegyületet a (III) képletű vegyület nitrilszármazékának hidrolizálásával állítjuk elő. A hidrolízist savas vagy bázisos körülmények között végezhetjük. A hidrolíziseljárást előnyösen savas körülmények között, előnyösen kénsav és víz alkalmazásával végezzük. Bázissal végzett hidrolízis esetén bázisként előnyösen hidroxibázisok, mégpedig előnyösen lítiumhidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vagy alkoxibázisok, mégpedig előnyösen metoxid vagy etoxid alkalmazható. A bázissal végzett hidrolízis során előnyösen peroxidot is használhatunk. A hidrolízisreakciót előnyösen körülbelül 20 °C és körülbelül 40 °C körüli hőmérsékleten végezzük.
A (VI) általános képletű vegyületet előnyösen a (IV) képletű vegyület és (V) általános képletű klór-formiát reagálásával állítjuk elő egy bázis, előnyösen lítiumterc-butoxid jelenlétében. A reakciót előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 35 °C körüli hőmérsékleten végezzük. Ha olyan (VI) általános képletű vegyület előállítására van szükség, amelynek képletében R jelentése metilcsoport, akkor (V) általános képletű vegyületként metil-klór-formiátot használunk. Ha olyan (VI) általános képletű vegyület előállítására van szükség, amelynek képletében R jelentése benzilcsoport, akkor benzilklór-formiátot használunk.
A (VII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű imidszármazékot egy redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk egy Lewis-sav-aktivátor, előnyösen kalciumvagy magnéziumionok jelenlétében, így egy redukált köztiterméket állítunk elő. A redukált köztitermék előállítási reakcióját előnyösen körülbelül -20 °C és körülbelül 20 °C körüli hőmérsékleten végezzük. Savas körülmények között a köztitermék gyűrűzárása diasztereoszelektíven megy végbe, így alakul ki a (VII) általános képletű vegyület tetrahidrokinolin gyűrűje. A gyűrűzárási lépést előnyösen körülbelül 20 °C és körülbelül 50 °C körüli hőmérsékleten végezzük.
Az (IA) képletű CETP inhibitort egy (VII) általános képletű vegyület, a képletben R jelentése metilcsoport, tetrahidrokinolin gyűrűrendszerében lévő nitrogénatomjának etil-klór-formiáttal történő acilezésével állítjuk elő egy bázis, előnyösen piridin jelenlétében, így állítjuk elő a (VIIIA) képletű vegyületet. A reakciót előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C körüli hőmérsékleten végezzük.
Az (IA) képletű CETP inhibitort a (Vili) képletű vegyület, a képletben R jelentése metilcsoport [azaz (VIIIA) képletű vegyület], 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzilhalogeniddel, előnyösen 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzilbromiddal történő alkilezésével állítjuk elő egy bázis, előnyösen alkoxid vagy hidroxid, még előnyösebben kálium-terc-butoxid jelenlétében. A reakció hőmérséklet-tartománya előnyösen körülbelül 25 °C és körülbelül 75 °C közötti.
Az (IB) képletű CETP inhibitort egy (VII) általános képletű vegyület, a képletben R jelentése benzil- vagy
HU 225 777 Β1 helyettesített benzilcsoport, tetrahidrokinolin gyűrűrendszerében lévő nitrogénatomjának izopropil-klórformiáttal történő acilezésével állítjuk elő egy bázis, előnyösen piridin jelenlétében, így kapjuk a (VIIIB) képletű vegyületet. Ezen reakció hőmérséklet-tartománya előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C közötti.
Ezután az (IB) képletű CETP inhibitort a (VIIIB) képletű vegyületből úgy állítjuk elő, hogy a (VIIIB) képletű vegyületet először egy hidrogénforrásból (például ciklohexén, hidrogéngáz vagy ammónium-formiát) származó hidrogénnel kezeljük poláros oldószerben (például etanolban) egy megfelelő katalizátor jelenlétében a benzil-oxi-karbonil-csoport eltávolítása céljából. Az (IB) képletű vegyület 3,5-bisz(trifluor-metil-benzil)csoportját ezután úgy visszük be, hogy az amint és egy savat, például ecetsavat, 3,5-bisz-trifluor-metil-benzaldehiddel kezelünk, majd egy hidridforrással, például nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel kezeljük. Ezután az aminocsoportot egy, a szakember számára ismert eljárással acetilezzük, így állítjuk elő az (IB) képletű vegyületet. Az (IB) képletű vegyület (VIIIB) képletű vegyületből történő előállítását a sokat idézett 6 140 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 46. példájában részletesen ismertették. A 6 140 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást itt referenciaként adjuk meg.
Az olvadáspontadatokat Büchi olvadáspontmérő berendezésben határoztuk meg. Az NMR-spektrumokat Varian Unity 400 készüléken (Varian Co., Palo Alto, CA) vettük fel. A kémiai eltolódásokat ppm (parts per millión) értékekben fejezzük ki az oldószerre vonatkoztatva. A csúcsok alakját a következőképpen jelöljük: s=szinglett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, m=muitiplett, bs=széles szinglett.
1. példa (3R)-3-(4-Trifluor-metil-fenil-amino)-pentán-nitril
Egy nitrogénnel átöblített tiszta száraz 100 l-es üvegtartályba bemérünk 3000 g (15,44 mól) (R)-3-amino-pentán-nitril-metánszulfonsav-sót, 2,8 kg (26,4 mól) nátrium-karbonátot és 21 I metilén-kloridot. A heterogén keveréket legalább 2 órán át keverjük. A keveréket szűrjük, és a szűrletet háromszor 2 I metilén-kloriddal öblítjük. A képződő szűrletet egy nitrogéngázzal kiöblített tiszta száraz 50 l-es üveg reakcióedénybe helyezzük. A metilén-kloridot desztillálással eltávolítjuk, amíg a belső hőmérséklet 50-53 °C-ot ér el, így állítjuk elő a szabad aminbázist sűrű olaj formájában. Ezután a tartályt szobahőmérsékletre hűtjük és bemérünk 20 I toluolt, 4200 g (23,26 mól) klór-4-(trifluor-metil)-benzolt és 7500 g (23,02 mól) cézium-karbonátot. Ezután az oldatba 1 órán át nitrogéngázt vezetünk. A gázbevezetés befejeződése előtt röviddel friss katalizátoroldatot állítunk elő oly módon, hogy egy keverővei és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 2 l-es gömblombikba bemérünk 68 g (0,17 mól) 2-diciklohexil-foszfino-2'-(N,Ndimetil-amino)-bífenílt, 28 g (0,23 mól) fenil-bórsavat és 1,2 I tetrahidrofuránt, majd 26 g (0,12 mól) palládiumacetátot. A katalizátoroldatot nitrogénlégtérben szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A katalizátoroldatot egy kanül alkalmazásával (levegő kizárásával) átvisszük az 50 l-es reakciótartályba. A keveréket nitrogénlégtérben 16 órán át 79 °C belső hőmérsékletre melegítjük. A reakcióoldatot szobahőmérsékletre hűtjük és Celite®-en szűrjük. A szilárd anyagot háromszor 2 I toluollal öblítjük és a szűrletet összegyűjtjük. Az összes szűrletet összeöntjük, így állítjuk elő a cím szerinti vegyület nyers oldatát.
2. példa (3R)-3-(4-Trifluor-metil-fenil-amino)-pentánsavamid
Az 1. példa szerinti (3R)-3-(4-trifluor-metil-fenilamino)-pentán-nitril nyers toluolos oldatához vizes kénsavoldatot adunk, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 1,11 vizet és 8,21 kénsavat összekevertünk és 35 °C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre hűtöttünk. A képződő kétrétegű folyadékot jól összekeverjük és 35 °C-on 17 órán át melegítjük. Az alsó vizes réteget összegyűjtjük és 95 I vízből és 10,7 kg nátrium-hidroxidból készült vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 40 I diizopropil-éterrel (IPE) összekeverjük. A reakció befejeződése és a vizes réteg eltávolítása után a szerves réteget összeöntjük és 10 I tel vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A képződött kétrétegű folyadékból származó szerves fázist desztillálással 19 I térfogatra koncentráljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és (3R)-3-(4-trifluor-metil-fenilamino)-pentánsav-amiddal beoltjuk, majd 3 órán át keverjük, közben granulátum képződik. A heterogén keverékhez 38 I ciklohexánt adunk, majd további 11 órán át hagyjuk, hogy a keverékben granulátum képződjék. A szilárd anyagokat kiszűrjük, 4 I ciklohexánnal öblítjük, 40 °C-on vákuumban szárítjuk, így 3021 g cím szerinti vegyületet állítunk elő 75%-os kitermeléssel. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 0,98 (t, 3, J=7,5),
1,60-1,76 (m, 2), 2,45 (d, 2, J=5,8), 3,73-3,80 (m,
1), 5,53 (br s, 1), 5,63 (br s, 1), 6,65, (d, 2, J=8,7),
7,39 (d, 2, J=8,7).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3): 10,74, 27,80, 40,02,
51,95, 112,63, 118,9 (q, J=32,7), 125,18 (q,
J=271,0), 126,93 (q, J=3,8), 150,17, 174,26.
3. példa (3R)-[3-(4-Trifluor-metil-fenil-amino)-pentanoil]karbámsav-metil-észter
Egy nitrogéngázzal átöblített tiszta száraz 100 l-es üvegtartályba bemérünk 6094 g (23,42 mól) (3R)-3(4-trifluor-metil-fenil-amino)-pentánsav-amidot, 30 I izopropil-étert és 2,7 kg (29 mól) metil-klór-formiátot. A képződő szuszpenziót 2 °C-ra hűtjük. A reakciótartályba ezután 24,6 kg (körülbelül 58 mól) 18-20%-os tetrahidrofurános lítium-terc-butoxid-oldatot mérünk be olyan sebességgel, ami a belső hőmérséklet 10 °C alatt, előnyösen körülbelül 5 °C alatt tartásához szükséges. A bázis teljes mennyiségének hozzáadása után 10 perccel a reakciót 36 I 1,5 mol/l koncentrációjú sósavoldat hozzáadásával leállítjuk. A vizes réteget eltávolítjuk és szerves fázist 10 I nátrium-klorid/víz-oldattal extraháljuk. A vizes réteget eltávolítjuk és a szerves fá4
HU 225 777 Β1 zist vákuumdesztillációval körülbelül 50 °C hőmérsékleten bepároljuk, amíg a térfogatot körülbelül 24 l-re csökkentjük. A reakcióedénybe 48 I ciklohexánt mérünk be és a desztillálást körülbelül 45-50 °C belső hőmérsékleten vákuumban megismételjük, amíg az edényben lévő oldat térfogata 24 l-re csökken. A reakcióedénybe egy második adagban 48 I ciklohexánt adunk és a desztillálást ismét körülbelül 45-50 °C belső hőmérsékleten vákuumban megismételjük, amíg az edényben lévő oldat térfogata 24 l-re csökken. A hőmérsékletet 50 °C-on tartjuk, közben az oldatot (3R)[3-(4-trifluor-metil-fenil-amino)-pentanoil]-karbámsavmetil-észterrel beoltjuk, és 2 órán át keverjük, közben granulátumok képződnek. Ezután az oldatot lassan, 1,5 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük, és 15 órán át keverjük, ezáltal hagyjuk a granulátumképződést végbemenni. A keveréket szűrjük. A képződött szilárd anyagot 10 I ciklohexánnal öblítjük és vákuumban 40 °C-on megszárítjuk, így 7504 g cím szerinti vegyületet állítunk elő 94%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 142,3-142,4 °C.
1H-NMR (400 MHz, d6-aceton): 0,96 (t, 3, J=7,4), 1,55-1,75 (m, 2), 2,86 (dd, 1, J=6,6, 16,2, 2,96 (dd, 1, J=6,2, 16,2), 3,69 (s, 3), 3,92-3,99 (m, 1), 5,49 (br d, 1, J=8,7), 6,76 (d, 2, J=8,7), 7,37 (d, 2, J=8,7), 9,42 (brs, 1).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3): 10,62, 28,10, 40,19, 51,45, 53,42, 112,54, 118,98 (q, J=32,70), 125,16 (q, J=270,2), 126,90 (q, J=3,8), 150,10, 152,71, 173,40.
4. példa (2R, 4S)-(2-Etil-6-trífluor-metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il)-karbámsav-metil-észter
Egy nitrogénnel átöblített tiszta száraz 100 l-es üvegtartályba bemérünk 7474 g (3R)-[3-(4-trifluor-metil-fenil-amino)-pentanoil]-karbámsav-metil-észtert, majd 46 I 2B etanolt és 2,35 I vizet. Az oldathoz egy részletben 620 g nátrium-bór-hidridet adunk. A nitrogéngáz-öblítést fenntartjuk. A keveréket szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd -10 °C-ra hűtjük. 3,3 mol/l koncentrációjú vizes magnézium-klorid-oldatot (4,68 kg MgCI2.6H2O-ból 7 I vízzel készült) adunk hozzá olyan sebességgel, ami a belső hőmérséklet -5 °C alatt tartásához szükséges. A teljes mennyiség hozzáadása után a reakcióoldatot 45 perc alatt 0 °C-ra melegítjük. A reakciót úgy állítjuk le, hogy a reakciókeveréket 70 I metilén-kloridot és 1 mol/l koncentrációjú sósav/citromsav oldatot (5,81 koncentrált sósavból, 64 I vízből és 10,5 kg citromsavból van előállítva) tartalmazó 200 l-es tartályba visszük át. A tartály felső részén nitrogént áramoltatunk át. Ezt a kétrétegű folyadékot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és az alsó szerves termékréteget eltávolítjuk. A vizes réteg eltávolítása után a szerves fázist a reakcióedénybe visszavezetjük és 6,3 kg citromsavból és 34 I vízből előállított citromsavoldattal extraháljuk. A keveréket 1 órán át keverjük és 1 éjszakán át hagyjuk leülepedni. A rétegeket elválasztjuk, a szerves réteghez 700 g G-60 minőségű Darco® aktív szenet (Atlas Powder Co., Wilmington, DE) adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután a keveréket Celite®-en szűrjük és a szenet kétszer, mégpedig 14 I, majd 8 I metilén-kloriddal öblítjük. A szűrletet desztilláljuk, közben időnként hexánt adunk hozzá, ezáltal a metilénkloridot 70 I össztérfogat hexánnal helyettesítjük, amelyhez összesen 112 1 hexánt használunk. Az oldószercsere közben kikristályosodik a termék. A stabil desztillációs hőmérséklet elérésekor az oldatot lehűtjük és 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, közben granulátum képződik. A szilárd anyagot kiszűrjük, 14 I hexánnal öblítjük és 40 °C-on vákuumban megszárítjuk, így 5291 g cím szerinti vegyületet állítunk elő 80%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 139,0-140,5 °C.
1H-NMR (400 MHz, d6-aceton): 1,00 (t, 3, J=7,5), 1,51-1,67 (m, 3), 2,19 (ddd, 1, J=2,9, 5,4, 12,4), 3,44-3,53 (m, 1), 3,67 (s, 3), 4,89-4,96 (m, 1), 5,66 (br s, 1), 6,56 (br d, 1, J=8,7), 6,65 (d, 1, J=8,7), 7,20 (d, 1, J=8,7), 7,30 (brs, 1).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3): 9,88, 29,24, 35,47, 48,09, 52,42, 52,60, 113,66, 118,90 (q, J=33,1), 121,40, 124,08 (q, J=3,8), 125,08 (q, J=270,6), 125,70 (q, J=3,8), 147,68, 157,30.
5. példa (2R,4S)-2-Etil-4-metoxi-karbonil-amino-6-trifíuormetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1 -karbonsav-atil-észter Egy nitrogénnel átöblített tiszta száraz 100 l-es üvegtartályba bemérünk 5191 g (17,17 mól) (2R,4S)(2-etil-6-trifluor-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)karbámsav-metil-észtert, 21 I metilén-kloridot és 4,16 I (51,4 mól) pirídint. A reakcióedényt -10 °C-ra hűtjük. Lassan 4,10 I (42,9 mól) etil-klór-formiátot adunk hozzá olyan sebességgel, ami a belső hőmérséklet -5 °C alatt tartásához szükséges. A reakcióoldatot 0 °C-ra melegítjük és 20 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakciót 36 I diizopropil-éter (IPE), 6,2 I metilén-klorid és 52 I 1,5 mol/l koncentrációjú sósavoldat keverékének hozzáadásával leállítjuk. A képződő fázisokat elválasztjuk, és a szerves réteget 1511 mol/l koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A képződő fázisokat elválasztjuk, és a szerves réteget 15 I telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A képződő fázisokat elválasztjuk, és a szerves réteget desztillációval 40 I térfogatra bepároljuk. A térfogat csökkenésével megkezdődik a kristályosodás. A metilén-kloridot diizopropiléterrel helyettesítjük oly módon, hogy a keveréket desztilláljuk és időnként diizopropil-étert adunk hozzá, ezáltal 40 I állandó térfogatot tartunk fenn, amíg a hőmérséklet 68 °C-ot ér el (összesen 46 I diizopropil-étert használunk). A keveréket lehűtjük, és szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük, közben granulátumok képződnek. A szilárd anyagot leszűrjük, 81 diizopropil-éterrel öblítjük és vákuumban 40 °C-on megszárítjuk, így 5668 g cím szerinti vegyületet állítunk elő 88%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 157,3-157,6 °C.
1H (400 MHz, d6-aceton): 0,84 (t, 3, J=7,5), 1,26 (t, 3, j=7,0), 1,44-1,73 (m, 3), 2,59 (ddd, 1, J=4,6, 8,3,
HU 225 777 Β1
12,9), 3,67 (s, 3), 4,14-4,28 (m, 2), 4,46-4,54 (m, 1), 4,66-4,74 (m, 1), 6,82 (br d, 1, J=9,1), 7,53 (s, 1), 7,58 (d, 1, J=8,3), 7,69 (d, 1, J=8,3).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3): 9,93, 14,55, 28,46, 38,08, 46,92, 52,64, 53,70, 62,42, 120,83 (q, J=3,4), 124,32 (q, J=271,7), 124,36 (q, J=3,4), 126,38,126,46 (q, J=32,7), 134,68,139,65,154,66, 156,85.
6. példa (2R,4S)-4-[(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzil)-metoxikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluor-metil-3,4-dihidro2H-kinolin-1-karbonsav-etil-észter
Egy nitrogénnel átöblített tiszta száraz 100 l-es üvegtartályba szobahőmérsékleten bemérünk 5175 g (13,82 mól) (2R,4S)-2-etil-4-metoxi-karbonil-amino-6trifluor-metil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karbonsav-etilésztert, 20 I metilén-kloridot és 1551 g (13,82 mól) kálium-terc-butoxidot. A keveréket 5 percig keverjük. A keverékhez egy adagban 3,50 I (19,1 mól) 3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-bromidot adunk. A belső hőmérsékletet 1,5 órán át 20 °C és 25 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. 2,3 óra reakcióidő elteltével további 46,10 (0,41 mól) kálium-terc-butoxidot adunk hozzá. Összesen 4,5 óra teljes reakcióidő elteltével a reakciót leállítjuk. A reakcióoldathoz 918 g (8,18 mól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt (DABCO) adunk hozzá, és a keveréket I órán át keverjük. A reakcióelegyhez 40 I diizopropil-étert és 30 I 0,5 mol/l koncentrációjú sósavoldatot adunk. A képződő szerves és vizes fázisokat elválasztjuk, és a szerves réteget kétszer 3010,5 mol/l koncentrációjú sósavoldattal extraháljuk. A képződő szerves és vizes fázisokat ezután elválasztjuk, a szerves réteget 15 I telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, majd a képződő szerves és vizes fázisokat elválasztjuk. A szerves réteghez 3,5 kg vízmentes magnézium-szulfátot adunk, és a keveréket 30 percig keverjük. Ezután a keveréket egy 0,5 pm-es szűrőn egy 50 l-es üvegtartályba szűrjük és két részletben 8 I diizopropil-éterrel mossuk. A szűrletet 35 °C belső hőmérsékleten vákuum alatt összesen 12 I térfogatra bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajhoz 25 I 2B etanolt adunk, és az oldatot vákuumban 12 I térfogatra bepároljuk. Az oldathoz ekkor 15 I 2B etanolt adunk, és az oldatot vákuumban 12 I térfogatra ismét bepároljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 3 g (2R,4S)-4[(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil)-metoxi-karbonil-amino]2-etil-6-trifluor-metil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karbonsav-etil-észterrel beoltjuk.
Az oldatban a granulátum képződést körülbelül órán át hagyjuk végbemenni, szűrjük, és 4 I, majd 2 I 2B etanollal öblítjük. A szilárd anyagokat hő alkalmazása nélkül vákuumban megszárítjuk, így 4610 g cím szerinti vegyületet állítunk elő 55%-os kitermeléssel. A fenti szűrletből származó anyalúgot vákuumban 62 °C oldathőmérsékleten 6 I végső térfogatra bepároljuk, és 38 °C-ra hűtjük. Az oldatot 0,5 g (2R,4S)-4[(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil)-metoxi-karbonil-amino]2-etil-6-trifluor-metil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karbonsav-etil-észterrel beoltjuk és hagyjuk lehűlni, 19 órán át keverjük, közben granulátumok képződnek. A keveréket szűrjük és a szilárd anyagot 2,5 I 2B etanollal öblítjük. A képződött szűrőlepényt hő alkalmazása nélkül vákuumban megszárítjuk, így egy második adagban 1422 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, amelynek kitermelése 17%. A teljes kitermelés 6032 g, azaz 73%.
7. példa (3R)-[3-(4-Trifluor-metil-fenil-amino)-pentanoil]karbámsav-benzil-észter
Egy nitrogénnel átöblített tiszta száraz lombikba bemérünk 20,11 g (77,27 mmol) (3R)-3-(4-trifluor-metilfenil-amino)-pentánsav-amidot és 100 ml izopropilétert, és a keveréket -12 °C-ra hűtjük. Ezután 13,25 ml (92,8 mmol) benzil-klór-formiátot, majd lassan 185,5 ml 1,0 mol/l koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-tercbutoxid-oldatot adunk hozzá. A lítium-terc-butoxid-oldatot a belső hőmérséklet 0 °C alatt tartásához szükséges sebességgel adjuk hozzá. A bázis teljes mennyiségének hozzáadása után 15 perccel a reakciót 100 ml izopropil-éter és 130 ml 1,5 mol/l koncentrációjú sósavoldat keverékének hozzáadásával leállítjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves réteget 130 mg telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és 40 °C-on részleges vákuumban 100 ml össztérfogatra bepároljuk. További 200 ml izopropil-étert adunk hozzá, és az oldatot ismét 40 °C-on részleges vákuumban 100 ml teljes térfogatra bepároljuk. Lehűtés után az oldatot (3R)-[3-(4-trifluor-metilfenil-amino)-pentanoil]-karbámsav-benzil-észterrel beoltjuk, és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A visszamaradó oldószert 45 °C hőmérsékletű fürdőben végzett részleges vákuumdesztilláció alkalmazásával ciklohexánra cseréljük 200 ml, majd 100 ml ciklohexán hozzáadásával, a képződő szuszpenziót lehűtjük és 40 percig keverjük, szűrjük és megszárítjuk, így 25,8714 g cím szerinti vegyületet állítunk elő 85%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 100,6-101,4 °C.
1H-NMR (400 MHz d6-aceton): 0,96 (t, 3, J=7,5),
1,57-1,75 (m, 2), 2,87 (dd, 1, J=6,6, 16,2), 2,97 (dd, 1, J=6,2, 16,2), 3,94-4,00 (m, 1), 5,16 (s, 2),
5,50 (br s, 1), 6,75 (d, 2, J=5,7), 7,33-7,43 (m, 7),
9,52 (br s, 1).
13C-NMR (100 MHz CDCI3): 10,66, 28,13, 40,28,
51,47, 68,25, 112,52, 118,91 (q, J=32,3), 125,21 (q,
J=269,9), 126,92 (q, J=3,8), 128,64, 128,98,
129,04, 135,05, 150,12, 152,12, 173,52.
8. példa (2R,4S)-(2-Etll-6-trifluor-metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il)-karbámsav-benzil-észter
Egy nitrogénnel átöblített tiszta száraz lombikba bemérünk 11,51 g (29,18 mmol) (3R)-[3-(4-trifluor-metilfenil-amino)-pentanoil]-karbánsav-benzil-észtert és 80 ml 95%-os etanolt, és az oldatot jég/aceton fürdőben körülbelül -12 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 0,773 g (20,4 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegy belső hőmérsékletét -11,5 °C-on tartjuk. A reakciólom6
HU 225 777 Β1 bikba lassan 6,23 g (30,6 mmol) MgCI2 x6H2O 13 ml vízzel készült oldatát adjuk. A belső hőmérsékletet az adagolási sebesség megfelelő beállításával -5 °C alatt tartjuk. A magnéziumoldat teljes mennyiségének hozzáadása után az oldat hőmérsékletét 0 °C-ra emeljük és 30 percig keverjük. A reakciót ezután 115 ml metilén-klorid, 115 ml 1 N sósavoldat és 14,02 g (72,97 mmol) citromsav hozzáadásával leállítjuk. Ezen kétrétegű folyadékot szobahőmérsékleten keverjük. 3,75 óra alatt a gyűrűzárási reakció teljesen végbemegy, amit HPLC analízissel állapítunk meg, ekkor a fázisokat elválasztjuk. A szerves réteghez 58 ml vizet és 8,41 g (43,77 mmol) citromsavat adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves réteghez 1,52 g G-60 Darco® aktív szenet (Atlas Powder Co., Wilmington, DE) adunk. 45 percig keverjük, majd az oldatot Celite®-en szűrjük és kétszer 15 ml metilén-kloriddal mossuk. A szűrletben az oldószert atmoszferikus nyomáson végzett desztillálással körülbelül 350 ml hexánnal helyettesítjük, és a keveréket összesen 230 ml térfogatra bepároljuk. A keveréket szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, szűrjük és megszárítjuk, így 9,0872 g cím szerinti vegyületet állítunk elő 82%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 154,0-155,2 °C.
1H-NMR (400 MHz d6-aceton): 1,00 (t, 3, J=7,5),
1,51-1,69 (m, 3), 2,17-2,26 (m, 1), 3,46-3,54 (m,
1), 4,96 (ddd, 1, J=5,4, 9,5, 11,6), 5,14 (d, 1,
J=12,9), 5,20 (d, 1, J=12,9), 5,66 (br s, 1), 6,65 (d,
1, J=8,3), 6,71 (brd, 1, J=9,1), 7,20 (dd, 1, J=1,9,
8,9), 7,30-7,43 (m, 6).
13C-NMR (100 MHz CDCI3): 9,89, 29,24, 35,34,48,16,
52,44, 67,27, 113,70, 118,85 (q, J=32,7), 121,37,
124,12 (q, J=3,8), 125,14 (q, J=270,6), 125,72 (q,
J=3,8), 128,38, 128,51, 128,86, 136,57, 147,71,
156,74.
9. példa (R)-3-Amino-pentán-nitril-metánszulfonsav-só
1. lépés
Metánszulfonsav-2-terc-butoxi-karbonil-aminobutil-észter
1. rész: 200,66 g R-(-)-2-amino-1-butanol 1105 ml etil-acetáttal készült oldatához egy adagolótölcséren át 400 ml etil-acetátban 515,9 g BOC-anhidridet adunk. A reakcióelegyet körülbelül 30 percig keverjük. 360 ml tetrametil-etilén-diamint (TMEDA) adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 10 °C-ra hűtjük. 30 perc alatt 184,7 ml metánszulfonil-kloridot adunk a reakciókeverékhez. 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet összegyűjtjük.
2. rész: 200,12 g (R)-(-)-2-amino-1-butanol 1101 ml etil-acetáttal készült oldatához egy adagolótölcséren át 400 ml etil-acetátban 514,5 g BOC-anhidridet adunk. A reakcióelegyet körülbelül 30 percig keverjük. 359,1 ml tetrametil-etilén-diamint (TMEDA) adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 10 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyhez 30 perc alatt 184,1 ml metánszulfonil-kloridot adunk. 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet összeöntjük az 1. részben előállított szűrlettel és leszűrjük. A szilárd anyagokat 400 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrlethez 12 I hexánt adunk. A keveréket jeges vizes fürdőn lehűtjük. Körülbelül 2,5 óra elteltével a szilárd anyagokat szűréssel elválasztjuk, 2 I hexánnal mossuk és vákuumban megszárítjuk, így 971,57 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
2. lépés (l-Ciano-metil-propil)-karbámsav-terc-butil-észter
500 I dimetil-formamidhoz (DMF) 24,05 g nátriumcianidot adunk, és a keveréket 35 °C-on 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez tetrabutil-ammónium-bromidot adunk és 35 °C-on 2 órán át keverjük. 101,23 g metánszulfonsav-2-terc-butoxid-karbonil-amino-butil-észtert adunk hozzá, és a reakcióelegyet 35 °C-on keverjük 1 éjszakán át. Ezután a keveréket 2 I víz és 1 I izopropil-éter között megosztjuk. A képződő szerves és vizes fázist elválasztjuk és egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 65,22 g szilárd anyagot állítunk elő. 61,6 g szilárd anyagot átviszünk egy felső keverövel ellátott lombikba. A lombikba hexánt adunk és 65 °C-on melegítjük. Az összes szilárd anyag feloldódása után a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük. A keveréket 1 éjszakán át keverjük. A képződő szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, így 52,32 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
3. lépés (R)-3-Amino-pentán-nitril-metánszulfonsav-só (l-Ciano-metil-propil)-karbánsav-terc-butil-észter 530 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 71 g metánszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet körülbelül 30 percig 40 °C-on melegítjük. A hőmérsékletet 45 °C-ra emeljük és körülbelül 1 órán át keverjük. A hőmérsékletet 65 °C-ra emeljük, és a reakcióelegyet 5 órán át keverjük. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A képződő szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, így 41,53 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (Ili) képletű vegyület.
- 2. (IV) képletű vegyület.
- 3. (VI) általános képletű vegyület, a képletben R jelentése metil-, benzil- vagy helyettesített benzilcsoport.
- 4. Eljárás a (III) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a trifluor-metil-benzolt, amely parahelyzetben egy halogénatommal vagy O-triflát-csoporttal helyettesített, a (II) képletű vegyülettel kapcsoljuk össze, így (III) képletű vegyület képződik.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a trifluor-metil-benzol-származékot a (II) képletű vegyülettel egy foszfinligandum jelenlétében kapcsoljuk össze.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy foszfinligandumként dialkil-foszfino-bifenilligandumot használunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy foszfinligandumként 2-diciklohexil-foszfino7HU 225 777 Β12'-(N,N-dimetil-amino)-bifenilt vagy 2-diciklohexilfoszfino-2’-metil-bifenilt használunk.
- 8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapcsolás során a trifluor-metil-benzolszármazékot és a (II) képletű vegyületet egy bázis jelenlétében kapcsoljuk össze.
- 9. Eljárás a (IV) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet egy hidrolizálószerrel, mégpedig egy savval vagy egy bázissal hidrolizáljuk, így állítjuk elő a (IV) képletű vegyületet.
- 10. Eljárás a (VI) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel, a képletben R jelentése metil-, benzil- vagy helyettesített benzilcsoport, egy bázis jelenlétében összekapcsoljuk, így állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyületet.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, ahol bázisként lítium-terc-butoxidot használunk.
- 12. Eljárás a (VII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, a képletben R jelentése metil-, benzil- vagy helyettesített benzilcsoport, egy redukálószerrel reagáltatunk, így egy redukált vegyületet kapunk, amely redukált vegyületet savas körülmények között ciklizáljuk, így állítjuk elő a (VII) általános képletű vegyületet.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátrium-bór-hidridet használunk egy Lewis-sav jelenlétében.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28752201P | 2001-04-30 | 2001-04-30 | |
| PCT/IB2002/001217 WO2002088069A2 (en) | 2001-04-30 | 2002-04-08 | Compounds useful as intermediates for 4-aminoquinoline derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0304041A2 HUP0304041A2 (hu) | 2004-04-28 |
| HUP0304041A3 HUP0304041A3 (en) | 2005-08-29 |
| HU225777B1 true HU225777B1 (en) | 2007-08-28 |
Family
ID=23103272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0304041A HU225777B1 (en) | 2001-04-30 | 2002-04-08 | Compounds useful as intermediates for 4-aminoquinoline derivatwes and process for producing them |
| HU0304039A HUP0304039A3 (en) | 2001-04-30 | 2002-04-08 | Methods for preparing cetp inhibitors |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0304039A HUP0304039A3 (en) | 2001-04-30 | 2002-04-08 | Methods for preparing cetp inhibitors |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6600045B2 (hu) |
| EP (2) | EP1425270B1 (hu) |
| JP (2) | JP3924251B2 (hu) |
| KR (2) | KR100591998B1 (hu) |
| CN (3) | CN100357265C (hu) |
| AR (3) | AR036331A1 (hu) |
| AT (2) | ATE321755T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002253448B2 (hu) |
| BR (2) | BR0209291A (hu) |
| CA (2) | CA2445623A1 (hu) |
| CZ (2) | CZ20032900A3 (hu) |
| DE (2) | DE60210265T2 (hu) |
| DK (2) | DK1425270T3 (hu) |
| ES (2) | ES2256461T3 (hu) |
| HK (1) | HK1062294A1 (hu) |
| HU (2) | HU225777B1 (hu) |
| IL (2) | IL157544A0 (hu) |
| MX (2) | MXPA03009936A (hu) |
| PL (2) | PL366700A1 (hu) |
| PT (1) | PT1425270E (hu) |
| RU (2) | RU2259355C2 (hu) |
| TW (1) | TWI250974B (hu) |
| WO (2) | WO2002088085A2 (hu) |
| YU (2) | YU84303A (hu) |
| ZA (2) | ZA200306599B (hu) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| US20040002615A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Allen David Robert | Preparation of chiral amino-nitriles |
| JP2006021999A (ja) * | 2002-07-12 | 2006-01-26 | Kaneka Corp | 光学活性β−アミノニトリル化合物およびその対掌体アミド化合物の製造方法 |
| US7504508B2 (en) | 2002-10-04 | 2009-03-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| US20090181966A1 (en) * | 2002-10-04 | 2009-07-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| PL376156A1 (en) | 2002-10-04 | 2005-12-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| JP2006513186A (ja) | 2002-12-20 | 2006-04-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | Ｃｅｔｐ阻害剤およびｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤を含む剤形 |
| WO2004074255A2 (en) * | 2003-02-18 | 2004-09-02 | Takasago International Corporation | Method for producing an optically active tetrahydroquinoline |
| WO2004083166A1 (ja) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Kaneka Corporation | （ｒ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］－ペンタン酸アミド誘導体の製造法 |
| US7223859B2 (en) | 2003-03-17 | 2007-05-29 | Pfizer Inc. | Method for producing (R)-3-[4-(trifluoromethyl) phenylamino]-pentanoic acid amide derivative |
| MXPA06003357A (es) | 2003-09-26 | 2006-06-08 | Japan Tobacco Inc | Metodo para inhibir la produccion de lipoproteina remanente. |
| DK1670768T3 (da) * | 2003-10-08 | 2009-11-09 | Lilly Co Eli | Forbindelser og fremgangsmåder til at behandle dyslipidæmi |
| ATE428411T1 (de) * | 2003-11-07 | 2009-05-15 | Jj Pharma Inc | Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe |
| AR048528A1 (es) * | 2004-04-07 | 2006-05-03 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de quinolina como antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y composiciones farmacéuticas que los contienen. |
| JP2008504266A (ja) * | 2004-06-24 | 2008-02-14 | イーライ リリー アンド カンパニー | 異脂肪血症を治療するための化合物及び方法 |
| DE102004031656A1 (de) * | 2004-06-30 | 2006-01-19 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydrochinoline |
| WO2006069162A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions |
| UA90706C2 (ru) | 2005-02-24 | 2010-05-25 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний |
| BRPI0611838A2 (pt) * | 2005-06-20 | 2012-08-28 | Astrazeneca Ab | processo para a preparação de um composto |
| UY30244A1 (es) | 2006-03-30 | 2007-11-30 | Tanabe Seiyaku Co | Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina |
| DE102006031149A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| DE102006031262A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| DE102006032391A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-17 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| DE102006031143A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-24 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| DE102006031151A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| AR065670A1 (es) | 2007-03-09 | 2009-06-24 | Indigene Pharmaceuticals Inc | Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas |
| JP2011256110A (ja) * | 2008-09-30 | 2011-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | ヘキサヒドロピロロキノリンの製造法 |
| TWI450896B (zh) * | 2009-06-30 | 2014-09-01 | Lilly Co Eli | 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸 |
| AU2012243583B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-22 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Cycloalkenyl aryl derivatives for CETP inhibitor |
| AU2012282109B2 (en) * | 2011-07-08 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects |
| EP2943474B1 (en) | 2013-01-31 | 2017-07-05 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Biaryl- or heterocyclic biaryl-substituted cyclohexene derivative compounds as cetp inhibitors |
| WO2015067405A1 (en) * | 2013-11-11 | 2015-05-14 | Lonza Ltd | Method for preparation of cyano compounds of the 13th group with a lewis acid |
| US10112904B2 (en) * | 2014-08-12 | 2018-10-30 | Dezima Pharma B.V. | Process for preparing synthetic intermediates for preparing tetrahydroquinoline derivatives |
| CN105294559B (zh) * | 2015-06-24 | 2017-11-14 | 厦门法茉维特动物药业有限公司 | 一种医药中间体4‑氨基喹啉类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE316532T1 (de) | 1998-07-10 | 2006-02-15 | Massachusetts Inst Technology | Liganden für metalle und metall-katalysiertes verfahren |
| US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| GT199900147A (es) | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. |
-
2002
- 2002-04-08 HU HU0304041A patent/HU225777B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 PL PL02366700A patent/PL366700A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 RU RU2003131870/04A patent/RU2259355C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 MX MXPA03009936A patent/MXPA03009936A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 BR BR0209291-3A patent/BR0209291A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 KR KR1020037014135A patent/KR100591998B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 DK DK02722567T patent/DK1425270T3/da active
- 2002-04-08 CA CA002445623A patent/CA2445623A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 AT AT02722567T patent/ATE321755T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 EP EP02722567A patent/EP1425270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 MX MXPA03009935A patent/MXPA03009935A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 AU AU2002253448A patent/AU2002253448B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 CN CNB2005100529529A patent/CN100357265C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 CN CNB028091442A patent/CN1297541C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 WO PCT/IB2002/001214 patent/WO2002088085A2/en active IP Right Grant
- 2002-04-08 PT PT02722567T patent/PT1425270E/pt unknown
- 2002-04-08 PL PL02366584A patent/PL366584A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 YU YU84303A patent/YU84303A/sh unknown
- 2002-04-08 YU YU84403A patent/YU84403A/sh unknown
- 2002-04-08 JP JP2002585387A patent/JP3924251B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 CA CA002445693A patent/CA2445693A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 ES ES02722569T patent/ES2256461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 CN CNB028091663A patent/CN1267411C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 ES ES02722567T patent/ES2259080T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 AT AT02722569T patent/ATE316957T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 IL IL15754402A patent/IL157544A0/xx unknown
- 2002-04-08 CZ CZ20032900A patent/CZ20032900A3/cs unknown
- 2002-04-08 DK DK02722569T patent/DK1383734T3/da active
- 2002-04-08 DE DE60210265T patent/DE60210265T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 EP EP02722569A patent/EP1383734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 HU HU0304039A patent/HUP0304039A3/hu unknown
- 2002-04-08 JP JP2002585373A patent/JP3924250B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 CZ CZ20032898A patent/CZ20032898A3/cs unknown
- 2002-04-08 IL IL15754602A patent/IL157546A0/xx unknown
- 2002-04-08 KR KR1020037014134A patent/KR100639745B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 DE DE60209004T patent/DE60209004T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 BR BR0209238-7A patent/BR0209238A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 WO PCT/IB2002/001217 patent/WO2002088069A2/en active IP Right Grant
- 2002-04-08 RU RU2003131871/04A patent/RU2265010C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-24 TW TW091108446A patent/TWI250974B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AR ARP020101576A patent/AR036331A1/es unknown
- 2002-04-29 AR ARP020101575A patent/AR035963A1/es unknown
- 2002-04-30 US US10/136,758 patent/US6600045B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-30 US US10/137,314 patent/US6689897B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-18 US US10/418,821 patent/US6706881B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-25 ZA ZA200306599A patent/ZA200306599B/en unknown
- 2003-08-25 ZA ZA200306600A patent/ZA200306600B/en unknown
-
2004
- 2004-06-15 AR ARP040102071A patent/AR044706A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-19 HK HK04105255A patent/HK1062294A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225777B1 (en) | Compounds useful as intermediates for 4-aminoquinoline derivatwes and process for producing them | |
| AU2002253448A1 (en) | Compounds useful as intermediates for 4-aminoquinoline derivatives | |
| US8420846B2 (en) | Process for producing (S)-3-[(1-dimethylamino)ethyl] phenyl-N-ethyl-N-methyl-carbamate via novel intermediates | |
| RU2411236C1 (ru) | Способы получения 3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2н)-ил)-n,4-диметилбензамида | |
| EP0990647A1 (en) | Process for producing quinolone derivatives | |
| EP0182279A1 (en) | Process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| JP4829418B2 (ja) | 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法 | |
| AU2002253446A1 (en) | Methods and intermediates for preparing 4-aminoquinoline CETP inhibitors | |
| EP2050738B1 (en) | Novel imidazolidinone derivative, method of producing the same and method of producing optically active amino acid | |
| JP2003530404A (ja) | ３−アミノ−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体の製法 | |
| FR2753968A1 (fr) | Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |