CZ20032900A3 - Sloučeniny vhodné jako meziprodukty - Google Patents
Sloučeniny vhodné jako meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032900A3 CZ20032900A3 CZ20032900A CZ20032900A CZ20032900A3 CZ 20032900 A3 CZ20032900 A3 CZ 20032900A3 CZ 20032900 A CZ20032900 A CZ 20032900A CZ 20032900 A CZ20032900 A CZ 20032900A CZ 20032900 A3 CZ20032900 A3 CZ 20032900A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- benzyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 69
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 13
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical group CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 2
- 150000005226 trifluoromethylbenzenes Chemical class 0.000 claims 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 1
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 abstract description 7
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 cholesteryl ester Chemical class 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZSARXINBOJSRD-SECBINFHSA-N (3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanamide Chemical compound NC(=O)C[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RZSARXINBOJSRD-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- GYQJEZJHBPGITN-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanenitrile Chemical compound N#CC[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GYQJEZJHBPGITN-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- KJZHEULQLNAULU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(CC)NC(=O)OC(C)(C)C KJZHEULQLNAULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=CC(C(F)(F)F)=C1 ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 2
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCRYMMHDRQANK-SNVBAGLBSA-N methyl n-[(3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanoyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC(=O)C[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AKCRYMMHDRQANK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZOYXDRDJRPCCTD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-cyanobutan-2-yl)carbamate Chemical compound N#CCC(CC)NC(=O)OC(C)(C)C ZOYXDRDJRPCCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- GCYVSLUBGGLVOT-SECBINFHSA-N (3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GCYVSLUBGGLVOT-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSGWFMVGDLSSR-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C(C(F)(F)F)CCC2=C1 CQSGWFMVGDLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNMAZJVVFUXAQ-UHFFFAOYSA-N 2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)CC=CC2=C1 SHNMAZJVVFUXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QFJHZASJTPGNGF-QAPCUYQASA-N benzyl n-[(2r,4s)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl]carbamate Chemical compound N([C@H]1C[C@H](NC2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QFJHZASJTPGNGF-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- SRQMEMUIMPJQNO-MRXNPFEDSA-N benzyl n-[(3r)-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]pentanoyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](CC)NC=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SRQMEMUIMPJQNO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYVRRKNFKPZAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-4-(methoxycarbonylamino)-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(CC)CC(NC(=O)OC)C2=C1 SEYVRRKNFKPZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZHMZZMDMPXAWHO-MFKMUULPSA-N ethyl n-[(2r,4s)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2[C@@H](NC(=O)OCC)C[C@@H](CC)NC2=C1 ZHMZZMDMPXAWHO-MFKMUULPSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Sloučeniny vhodné jako meziprodukty
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin vhodných jako meziprodukty pro přípravu inhibitoru proteinu přenosu cholesterylesteru (“cholesterylester transfer protein CETP) a způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Ateroskleróza a s ní související onemocnění koronární arterie (CAD), je převládající příčinou úmrtí ve zprůmyslovaném světě. Navzdory snahám o potlačení sekundárních rizikových faktorů (kouření, obezita, nedostatek pohybu) a léčení dyslipideraie úpravami diety a drogovou terapií, zůstává koronární nemoc srdce (CHD) nejobvyklejší příčinou úmrtí ve Spojených státech amerických.
Ukázalo se, že tento stav silně souvisí s určitými hladinami lipidů v plasmě. Ačkoli zvýšený cholesterol LDL může být nejvíce uznávanou formou dyslipídemie, není v žádném případě jediným významným přispívatelem CHD, souvisejícím s lipidy. Nízká hladina HDL-cholesterolu je také uznávaným rizikovým faktorem pro CHD (Gordon, D.J. a kol. High density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease“, Circulation 79, str.
až 15, 1989).
Vztah vysoké hladiny LDL-cholesterolu a triglyceriridů je positivní, zatímco vztah vysoké hladiny HDL-cholesterolu a ri zika vývoje kardiovaskulární choroby je negativní se zřetelem na nebezpečí vývoje kardiovaskulárního onemocnění. Dyslipidemie není tedy jediným rizikovým profilem pro CHD, může však být považována za jednu nebo několik lipidových odchylek.
Z mnoha faktorů řídících hladiny v plasmě těchto na nemoci se podílejících principů, ovlivňuje aktivita proteinu přenosu cholestery1esteru (CETP) všechny tři tyto faktory. Úloha tohoto glykoproteinu se 70 000 daltony v plasmě, zjišťovaná v řadě živočišných druhů, včetně lidí, je přenášet cholesterylester a triglycerid mezi 1ipoproteinovými částicemi, včetně lipoproteinů vysoké hustoty (HDL), nízké hustoty (LDL), velmi nízké hustoty (VLDL) a chylomikronů. Čistým výsledkem aktivity CEPT je snižování HDL cholesterolu a zvyšování LDL cholesterolu. Pravděpodobně je tento vliv na 1ipoproteinový profil proaterogenický, obzvláště u jedinců, jejichž lipidový profil představuje zvýšené riziko pro CHD.
Neexistují žádné terapie, které plně uspokojivě zvyšují HDL. Niacin může významně HDL zvyšovat, má však závažné toleranční výstupy, které snižují přijatelnost. Fibráty a inhibitory HMG CoA reduktázy zvyšují HDL-C cholesterol jenom mírně. Proto nebyl dosud splněn požadavek lékařů po dostupnosti dobře snášeného činidla, které může významně zvyšovat hladiny HDL v plasmě a které by zvrátilo nebo zpomalovalo postup aterosklerózy.
Zveřejněná přihláška vynálezu PCT, světový patentový spis číslo HO 00/02887 popisuje použití katalyzátorů obsahujících určité nové ligandy pro přechodové kovy při přechodu kov-katalyzovaný uhlík-heteroatom a při vytváření vazby uhlík-uhlík.
Americký patentový spis číslo US 6 140343 popisuje například inhibitor CETP, isopropylester cís-4-[acetyl-(3,5-bis- tri fluormethylbenzyl1amino]-2-ethyl-6-tri fluormethyl-3, 4-di -hydro-2H-chinolίη-1-karboxylové kyseliny a způsob jeho přípravy (například způsob popsaný v příkladu 46).
Americký patentový spis číslo US 6 197786 popisuje například inhibitor CETP, ethylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trif1uormethylbenzyl)nethoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl -3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové a způsob jeho přípravy (například způsob popsaný v příkladu 7).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je sloučenina vzorce III
Podstatou
( III)
( IV)
Podstatou vynálezu sloučenina obecného vzorce VI je dále
( VI) kde znamená R skupinu methylovou, benzylovou a substituovanou benzylovou skupinu.
Podstatou vynálezu je dále sloučenina obecného vzorce VII
(VII) *
« Β
kde znamená R skupinu methylovou, benzylovou a substituovanou be nzy1 ovou skup i nu.
Výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce VI a sloučeniny obecného vzorce VII, kde znamená R skupinu methylovou, benzylovou a benzylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a atom halogenu.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin vzorce
III, při kterém se kopuluje trifluormethylbenzen substituovaný v poloze para atomem halogenu nebo O-triflátovou skupinou se sloučenina vzorce II nh2
CN ( II) za z í skán í s 1 oučen i ny vzorce III.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se kopulace trifluormethylbenzenu se sloučeninou vzorce II pro přípravu sloučeniny vzorce III provádí v přítomnosti přechodového kovu, s výhodou palladia.
Podle jiného výhodného provedení způsobu podle vynálezu se kopulace trifluormethylbenzenu se sloučeninou vzorce II pro přípravu sloučeniny vzorce III provádí v přítomnosti fosfinového ligandu, s výhodou v přítomnosti dialkylfosfinbifenylového ligandu a ještě výhodněji v přítomnosti ligandu voleného ze souboru zahrnujícího 2-dicyklohexy1fosfin-2' -(N, N-dimethylami no)bifenyl a 2-dicyklohexylfosfin-2J -methylbifenyl.
Podle jiného výhodného provedení způsobu podle vynálezu se kopulace trifluormethylbenzenu se sloučeninou vzorce II pro přípravu sloučeniny vzorce III provádí v přítomnosti zásady, s výhodou v přítomnosti uhličitanu česného.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin vzorce IV, při kterém se hydrolyzuje shora definovaná sloučenina vzorce III hydrolyzačním činidlem vybraným ze souboru zahrnujícího kyselinu a zásadu, s výhodou kyselinu a výhodněji kyselinu sírovou s vodou, za získání sloučeniny obecného vzorce IV.
Vynález se také týká způsobu přípravy shora definovaných sloučenin obecného vzorce VI, při kterém se nechává reagovat shora definovaná sloučenina vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V
O
kde znamená R skupinu methylovou, benzylovou a substituovanou benzylovou skupinu, v přítomnosti zásady, s výhodou v přítomnosti 1 ithium-terc-butoxidu, za získání sloučeniny obecného vzorce VI.
Vynález se také týká způsobu přípravy shora definovaných sloučenin obecného vzorce VII, při kterém se redukuje shora definovaná sloučenina vzorce VI, kde znamená R skupinu methylovou, benzylovou a substituovanou benzylovou skupinu, redukčním činidlem, s výhodou borhydridem sodným, v přítomnosti Levisovy kyseliny, s výhodou v přítomnosti vápenatých nebo hořečnatých iontů, za získání redukované sloučeniny a redukovaná sloučenina se cyklizuje za kyselých podmínek za získání sloučeniny obecného vzorce VII.
Výrazem substituovaná benzylová skupina” v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce V, VI a VII, se míní benzylová skupina substituovaná na benzenovém cyklu jedním nebo několika substituenty takovými, aby se nepředcházelo (a) reakci použitelné sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce IV pro získání použitelné sloučeniny obecného vzorce VI, (b) redukci a cykllizací použitelné sloučeniny obecného vzorce VI pro získání použitelné sloučeniny obecného vzorce VIIB, (c) acetylaci sloučeniny obecného vzorce VIIB k získáni sloučeniny obecného vzorce VIIIB nebo (d) odstranění chránící skupiny k odstranění použitelné substituované bensyloxykarbonylové skupiny při vytváření sloučeniny obecného vzorce IB ze sloučeniny obecného vzorce VIIIB. Jakožto výhodné substituenty se uvádějí skupina alkylová s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku a atomy halogenu.
Chemické struktury jsou zde reprezentovány rovinnými chemickými strukturními diagramy, které jsou patrny z perspektivního půdorysu struktury. Klínová Sára v takových chemických strukturách znamená vazbu, která vyčnívá z roviny struktury. Následuje podrobný popis vynálezu.
Reakóní schéma A objasňuje způsob přípravy chirálního isomeru vzorce II z (R)-2-amino-1-butanolu. Schéma B objasňuje způsob přípravy inhibitorů proteinu přenosu cholestery1 esteru vzorce IA a vzorce IB.
Schéma A
NaCN, Bu4NBr DMF nh2
CN ’’
CH3SO3H, THF BOC _ NH
CN • · · · · · · · · · * · « « β · «·«· * · · ··· ♦ ♦ »·« ·· * *» «
Schéma Β
·· · *· · • · · 9 9 • 9 9 9 9 · 9 • · 9 9 · 9 9··
Podle schéma B se sloučenina vzorce III připravuje reakci chirální isoaerní sloučeniny vzorce II, ((R)-3-aainopentannitrilu) s tri fluormethylbenzenem, který je substituován v poloze para atomem halogenu nebo O-triflátovou (-0-S-(O)zCF3) skupinou, v přítomnosti kovového katalyzátoru, s výhodou palladia. Pro optimální kopulaci se kopulační reakce provádí v přítomnosti ligandu, s výhodou fosfinového ligandu, a zásady. Výhodným fosfmovýa ligandem je dialkyl f osf inbi fenylový ligand, s výhodou 2-di cyklohexyl fosf in-2' - í. N, N-dimethylamino) bi f enyl a
2-dicyklohexylfosfin-2’ -methylbifenyl. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí přibližně 60 až přibližně 11Ο β
C. Chirální isomer vzorce II se může připravit z (R)-2-aaino-1-butanolu ÍCAStt 005856-63-31 o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru podle schéma A a jak je popsáno v příkladu 9 ve stati příklady provedení vynálezu.
Sloučenina vzorce IV se připravuje hydrolýzou nitrilu vzorce III. Hydrolýza se může provádět za kyselých nebo za zásaditých podmínek. Výhodným způsobem je hydrolýza za kyselých podmínek, s výhodou za použití kyseliny sírové a vody. V případě hydrolýzy za zádaditých podmínek se jako výhodné zásady používají hydroxyzásady, s výhodou hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo alkoxyzásady, s výhodou methoxid nebo ethoxid. Pro hydrolýzu za zásaditých podmínek se také s výhodou používá peroxidu. Hydrolytická reakce se s výhodou proa vádí při teplotě v rozmezí přibližně 20 až přibližně 40 C.
Sloučenina obecného vzorce VI se připravuje reakcí amidu vzorce IV s chlorformátem obecného vzorce V v přítomnosti zásady, s výhodou v přítomnosti terc-butoxidu lithného. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí přibližně 0 až přio biižně 35 C. Pokud ve sloučenině obecného vzorce VI znamená R methylovou skupinu, používá se methylchlorfornát jakožto sloučenina obecného vzorce V. Pokud ve sloučenině obecného vzorce VI znamená R ben2ylovou skupinu, používá se benzylchlorformát.
Sloučenina obecného vzorce VII se připravuje reakcí inidu vzorce VI s redukčním činidlem, s výhodou s borhydridem sodným, v přítomnosti Levisovy kyseliny jakožto aktivátoru, s výhodou v přítomnosti vápenatých nebo hořečnatých iontů pro přípravu redukovaného meziproduktu. Reakce pro přípravu redukovaného meziproduktu se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně 20 C. Za kyselých podmínek meziprodukt diastereoselektivně cyklizuje za vytvoření tetrahydro chinolinového cyklu obecného vzorce VII. Cyklizace se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí přibližně 20 až přibližně SO
B
c.
Inhibitor CETP vzorce IA se připravuje acylací sloučeniny obecného vzorce VII, kde R znamená methylovou skupinu, na dusíku tetrahydrochinolinového cyklu, ethylchlorformátem v přítomnosti zásady, s výhodou pyridinu, za získání sloučeniny obecného vzorce VIIIA. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí přibližně O až přibližně 25 C.
Inhibitor CETP vzorce IA se připravuje alkylácí sloučeniny obecného vzorce VIII, kde R znamená methylovou skupinu, 3,5-bis(trifluormethyl)benzylhalogenidem, s výhodou 3,5-bisítrifluormethyl)benzylbromidem, v přítomnosti zásady, s výhodou alkoxidu nebo hydroxidu, a zvláště v přítomnosti terč-butoxidu draselného. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí přibližně 25 až přibližně 75 °C.
Inhibitor CETP vzorce IB se připravuje acylací sloučeniny obecného vzorce VII, kde R znamená benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu, na dusíku tetrahydrochinoli nového cyklu, isopropylchlorformátem v přítomnosti zásady, s výhodou pyridinu, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce VIIIB. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí přibližně O až přibližně 25 ’c.
· ·· · • ♦ · · · · * · · · · ··· • ····· « * ···· • ·· ·· · *· ·· 9 99 9
Inhibitor CETP vzorce IB se pak může připravovat ze sloučeniny obecného vzorce VIIIB nejdříve zpracováním sloučeniny obecného vzorce VIIIB nadbytkem zdroje vodíku (například eyklohexen, plynný vodík, nebo amoniumformát) v přítomnosti vhodného katalyzátoru v polárním rozpouštědle (například ethanol) k odstraněni benzyloxykarbonylové skupiny. Skupina 3,5-bistri fluormethylbenzylová vzorce IB se pak může zavádět zpracováním aminu a kyseliny, například kyseliny octové, 3,5-bistrifluormethylbensaldehydem a následně zdrojem hydridu, jako je natřiumtriacetoxyborhydrid. Potom se aminoskupina acetyluje způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru pro vytvoření sloučeniny vzorce IB. Způsob přípravy sloučeniny vzorce IB ze sloučeniny vzorce VIIIB je popsán v příkladu 46 amerického patentového spisu číslo US 6 140343 (na který se zde odkazuje).
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Teploty táni se stanovují za použití přístroje Buchi ke stanovení teploty tání. Spektra NMR se zazanamenávaj í za použití přístroje Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA). Chemické posuny se vyjadřujá v dílech na milion vztažených od rozpouštědla. Tvary píku se označují následovně: s=singlet, d= dublet, t=triplet, g=kvartet, m-multiplet, bs=široký singlet.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (3R)- 3-(4-Tri f1uormethylfenylamino)pentannitrii
Do skleněné nádoby o obsahu 100 litrů, čisté, suché a promyté dusíkem, se vnese sůl (R)-3-arainopentannitriImethansulfonové kyseliny (3000 g, 15,44 mol), uhličitan sodný (2,8 kg,
26,4 mol) a dichlormethan (21 1). Heterogenní směs se dobře
• * • · · • ·♦·· · promíchává po dobu alespoň dvou hodin. Směs se zfiltruje a filtr se promyje dichlormethanem t3x2 1). Filtrát se vnese do skleněné reakční nádoby o obsahu 50 litrů, čisté, suché a promyté dusíkem. Methylenchlorid se odstraní destilováním aá do dosažení vnitřní teploty v rozmezí 50 až 53 C za získání zásady prostého aminu v podobě řídkého oleje. Nádoba se ochladl na teplotu místnosti a vnese se do ní toluen (20 1), chlor-4-(trif1uormethyl)benzen (4200 g, 23,26 mol) a uhličitan česný (7500 g, 23,02 mol). Na roztok se stříká plynný dusík po dobu jedné hodiny. Těsně před ukončením nástřiku se připraví čerstvý katalyzátorový roztok vnesením do dvoulitrové baňky s kulatým dnem, vybavené míchací tyčinkou a propláchnuté plynnným dusíkem, 2-dicyklohexylfosfin-2’ -(N,N-dimethylamino)bifenylu (68 g, 0,17 mol), fenylborité kyseliny (28 g, 0,23 g) a tetrahydrofuranu (1,2 1) a následně palladiumacetátu (26 g, 0,12 mol). Katalyzátorový roztok se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 15 minut. Katalyzátorový roztok se vnese do reakční nádoby o obsahu 50 litrů za použití kanyly (k vyloučení vzduchu). Směs se zahříváním udržuje na vnitřní
O teplotě 79 C v prostředí dusíku po dobu 16 hodin. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes CeliteR. Pevná látka se promyje toluenem (3x2 1) a filtrát se soustředí. Všechny filtráty se spojí, Čímž se získá surový roztok (3R)-3- ( 4-tr i fluormethylfenylamino)pentannitrilu.
Příklad 2
Amid (3R)-3-(4-trif1uormethylfenylamino)pentanové kyseliny
Vodná kyselina sírová (předmísená směs 8,2 1 kyseliny síB rové a 1,1 1 vody a ochlazená na teplotu 35 C nebo na nižší teplotu) se přidá do surového toluenového roztoku (3R)-3-(4-trif1uormethylfenylamino)pentannitri 1u, připraveného způsobem podle příkladu 1. Získaná dvoufázová směs se dobře míchá a zao hříváním se udržuje na teplotě 35 C po dobu 17 hodin. Nižší φ
• ···· ·· 9 • · φ • 9 9 9 • φ · ·· 9 φ vodná vrstva se oddělí a smísí se s vodným roztokem hydroxidu sodného í95 1 vody a 10,7 kg hydroxidu sodného! a s diisopropyletherem (IPE) (40 1). Po extrakci a odstranění vodné vrstvy se organická vrstva spojí a extrahuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (ÍO 1). Organická fáze se oddělí a skoncentruje se destilací na objem 19 1. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, naočkuje se amidem (3R)-3-(4-trifluormethylfenylamino)pentanové kyseliny a nechá se granulovat po dobu tří hodin za míchání. Do heterogenní směsi se přidá cyklohexan (38 1) a směs se nechá granulovat po dobu dalších 11 hodin. Pevná látka se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (4 1!, usuší se ve vakuu při teplotě 40 C, čímž se získá 3021 g ¢75 % teorie) amidu (3R!-3-(4-trifluormethylfenylamino)pentanové kyseliny.
Příklad 3
Methylester kyseliny (3R)-[3-(4-trifluormethylfenylanino) pentanoyl ]karbamové
Do skleněné nádoby o obsahu 100 litrů., čisté, suché a promyté dusíkem, se vnese amid (3R)-3-(4-trifluormethylfenylamino)pentanové kyseliny (6094 g, 23,42 mol), isopropylether (30
1) a methylchlorformát (2,7 kg, 29 mol). Získaná suspenze se m
ochladí na teplotu 2 C. Do reakční nádoby se vnáší roztok 1 íthium-terc-butoxidu (1S až 20% v tetrahydrofuranu, 24,6 kg, přibližně 58 mol) takovou rychlostí, aby se vnitřní teplota udržela pod 10 C a s výhodou přibližně 5 C. Deset minut po *· · ·· · ·· · • · ·· « · β Β « · • · · · Β Β * · Β · Β • · Β Β · · ···· « Β Β ««··
Β Β Β · β * *·· • Β · Β >Β · ·Β · ukončeném přidávání zásady se do reakční směsi přidá 1,5 M kyselina chlorovodíková (36 1). Vodná vrstva se odstraní a organická fáze se extrahuje nasycený· roztokem chloridu sodného ve vodě (10 1). Vodná vrstva se odstraní a organická vrstva se zkoncentruje destilací ve vakuu a při teplotě přibližně 50 C až do snížení objemu na přibližně 24 1. Do reakční nádoby se přidá cyklohexan (48 1) a destilace se znova opakuje při o
vnitřní teplotě v rozmezí 45 až 50 C za vakua až do sníženi objemu na přibližně 24 1. Druhá Část cyklohexanu C48 1) se přidá do dešti lačni nádoby a destilace se znova opakuje při
B vnitřní teplotě v rozmezí 45 až 50 C za vakua až do sníženi s
objemu na přibližně 24 1. Za udržováni teploty 50 C se roztok naočkuje methylesteren kyseliny (3R)-[3-(4-trifluormethylfenylami no)pentanoyl3karbamové a nechá se granulovat po dobu dvou hodin za mícháni. Roztok se posléze pomalu ochladí na teplotu místnosti v průběhu 1,5 hodin a nechá se granulovat za mícháni po dobu dalších 15 hodin. Pevná látka se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (10 1), usuší se ve vakuu při teplotě 40 C, čímž se získá 7504 g (94 % teorie) methyl esteru kyseliny (3R)-[3-(4-trifluormethylfenylamino)pentanoylIkarbamové o teplotě tání 142,3 až 142,4 *C.
1H NMR (400 MHz, drecetorr ): 0,96 (t, 3, J=7,4), 1,55-1,75 (m, 2), 2.86 (dd,
1, J=6,6, 16,2, 2,96 (dd, 1, J-6,2,16,2), 3,69 (s, 3), 3,92-3,99 (m, 1), 5,49 (br d, 1, J=8,7), §.76 (d, 2, J=8,.7), 7.37 (d, 2, J=8,7), 9,42 (br s, 1).
13C NMR (100 MHz, CDCI3): 10,62, 28,10, 40,19 , 51,45, 53,42, 112,54, 118,98 (q. J=32,70), 125,16 (q, J=270,2), 126,90 (q, J=3,8), 150,10, 152,71, 173,40.
Př í k1ad 4 ílethylester kyseliny (2R,4S)-(2-ethyl-6-trifluormethyl- 1,2,3,4tetrahydroch i nolin-4-yl)karbamové
Do skleněné nádoby o obsahu ÍOO litrů, čisté, suché a pro14 myté dusíkem, se vnese methylester kyseliny (3R)-I3-(4-tri-fluormethylfenylamino)pentanoyl1karbamové (7474 g) , 2B ethanol (46 1) a voda (2,35 1). Přidá se natriumborhydrid (620 g) do roztoku najednou. Udržuje se promývání dusíkem. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut a ochlaα dí se na teplotu -10 C. Přidává se 3,3 M vodný roztok chloridu hořečnatého ( 4,68 kg hexahydrátu chloridu hořečnatého v 7 1 vody) takovou rychlostí, aby vnitřní teplota nepřekročila v
-5 C. Jakmile je přidávání ukončeno, nechá se reakční roztok o
ohřát na teplotu O C po dobu 45 minut. Reakce se ukončí přenesením reakční směsi do nádoby o obsahu 200 litrů obsahující dichlormethan (70 1) a roztok kyselina chlorovodíková/kyseli na citrónová 15,8 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 64 1 vody a 10,5 kg kyseliny citrónové). Hlavový prostor nádoby se propláchne plynným dusíkem. Dvoufázová směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Po odstraněni vodné vrstvy se organická vrstva vrátí do reakční nádoby a extrahuje se vodným roztokem kyseliny citrónové (6,3 kg kyseliny citrónové, 34 1 vody). Směs se míchá po dobu jedné hodiny a nechá se usadit přes noc. Vrstvy se oddělí a do organické vrstvy se přidá DarcoR aktivované uhlí (kvalita G-60, 700 g) (Atlas Povder Co., Wilmington, DE) a roztok se míchá po dobu 30 minut. Směs se zfiltruje přes CeliteR a uhlí se promyje dvakrát methylenchloriem (14 1 a 8 1). Filtrát se destiluje za periodického přidávání hexanů k vytěsnění dichlormethanu hexany k dosažení celkového končeného objemu 70 1 (použije se celkem 112 1 hexanů). Při vytěšňování produkt krystaluje. Jakmile se dosáhne stabilní dešti lační teploty, ochladí se roztok a nechá se granulovat za míchání při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Pevná látka se odfiltruje, promyje se hexany (14 1), usuší se ve vakuu při teplotě 40 C, čímž se získá 5291 g (80 % teorie) methylesteru kyseliny (2R,4S)-(2-ethyl-6-trifluormethyl - 1 , 2, 3, 4- tetrahydrochinol in-4-yl ) karbamové o teplotě tání 139,O až 140, 5 c.
·· 9 ·· 9 «9 · • · ·· 9 9 9 9 9 9 • · · * 9 · · 9 9 9 9 • * · · · 9 ♦·· 9 9 9 9999 1H NMR (400 MHz, dg-aceton .): 1,00 (t, 3, J=7,5), 1,51-1,67 (m, 3), 2,19 (ddd, 1, J=2,9, 5,4,12.4), 3,44-3,53 (m, 1), 3,67 (s, 3), 4,89-4,96(m, 1), 5,66 (br s, 1), 6,56 (br d, 1, J=8.7), 6,65 (d, 1, J=8,7), 7,20 (d, 1, J=8,7), 7,30 (br s, 1).
13C NMR (100 MHz, CDCI3): 9,88, 29,24, 35,47,48,09, 52,42, 52,60,113.66, 118,90 (q, J=33,1), 121,40, 124,08 (q. >3.8). 125,08 (q, J =270,6), 125,70 (q. >3,8), 147,68,157,30.
Příklad 5
Ethylester kyseliny (2R,4S)-(2-ethyl-4-methoxykarbonylamino-6- tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
Do skleněné nádoby o obsahu 100 litru, čisté, suché a promyté dusíkem, se vnese methylester kyseliny (2R, 4S)-(2-ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)karbanové (5191 g, 17,17 mol), dichlormethan (21 1) a pyridin (4,16 1,
51,4 mol). Reakční nádoba se ochladí na teplotu -10 C. Pomalu se přidává ethylchlorformát (4,10 1, 42,9 mol) takovou rychlostí, aby vnitřní teplota nepřekročila -5 C, Teplota reakční směsi se nechá stoupnout na O Ca směs se udržuje na této teplotě po dobu 20 hodin. Reakce se ukončí přidáním do směsi diisopropyletheru (IPE) (36 1), dichlormethanu (6,2 1) a 1,5M roztoku kyseliny chlorovodíkové (52 1). Vzniklé fáze se oddělí a organická vrstva se extrahuje 1M roztokem hydroxidu sodného (15 1). Získané fáze se oddělí a organická vrstva se promyje nasycený» vodný» roztokem chloridu sodného (15 1). Získané fáze se oddělí a organická vrstva se zkoncentruje destilací na objem 40 1. Při nižším objemu začne krystalizace. Methylenchlorid se vytěsňuje IPE destilací směsi a periodicky přidáváním IPE až do dosažení konstantního objemu 40 1 a udržení tepo lota 68 C (celkově se použije 46 1 IPE). Směs se ochladí a nechá se granulovat za míchání při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Pevná látka se odfiltruje, promyje se IPE (8 1), u9 suší se ve vakuu při teplotě 40 C, čímž se získá 5668 g (88 % teorie) ethylesteru kyseliny (2R,4S)-(2-ethyl-4-methoxykarbonylamino-6-tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylo16
vé o teplotě tání 157,3 až 157,6 C.
1H (400 MHz.de-aceton ): 0,84 (t, 3, J=7,5), 1,26 (t, 3, J=7,0), 1,44-1,73 (m,
3), 2,59 (ddd, 1, J=4,6, 8,3,12,9), 3,67 (s, 3), 4,14-4,28 (m, 2), 4,46-4,54 (m,
1), 4,66-4,74 (m, 1), 6,82 (br d, 1, J=9,1), 7,.53 <s, 1), 7,58 (d, 1, J=8,3). 7,69 (d, 1,J=8.3).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): 9,93, 14,55, 28,46, 38,08, 46,92, 52,64, 53,70, 62,42, 120,83 (q, J=3,4), 124,32 (q, J=271.7), 124,36 (q, J=3.4), 126,38, 126,46 (q, J=32,7), 134,68,139,65,154,66,156,85.
Přiklad 6
Ethylester kyseliny (2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylaaino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-ch i no1 i η- 1 -karboxy1ové
Do skleněné nádoby o obsahu 100 litru, čisté, suché a promyté dusíkem, se vnese ethylester kyseliny (2R,4S)-(2-ethyl-4-methoxykarbony1am i no-6-tr i f1uormethyl-3, 4 - d i hydro-2H-ch i no1 iη-1-karboxy1ové (5175 g, 13,82 mol), dichlormethan (20 1) a terc-butoxid draselný (15,51 1, 13,82 mol) při teplotě místnosti. Reakční směs se michá po dobu pěti minut. Do reakční směsi se najednou přidá 3, 5-bis-(trifluormethyl)benzylbromid (3,50 1, 19,1 mol). Vnitřní teplota se udržuje v rozmez! 20 až o
C po dobu 1,5 hodin. Po 2,3 hodinách reakční doby se přidá další dávka terc-butoxidu draselného (46,10 g, 0,41 mol). Po celkové reakční době 4,5 hodin se reakce ukončí. 1,4-Diazabicykloí2.2.2]oktan (DABCO) (918 g, 8,18 mol) se přidáv do reakčního roztoku a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Do reakční směsi se přidá IPE (40 1) a O,5 M kyselina chlorovodíková (30 1). Vytvořená organická a vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se extrahuje O,5 M kyselinou chlorovodíkovou (2x30 1). Vytvořená organická a vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se extrahuje nasyceným vodným roztokem chlordu sodného (15 1) a získaná organická a vodná vrstva se oddělí. Do orga- 17 nické vrstvy se přidá bezvodý síran hořečnatý (3,5 kg) a směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se zfiltruje (0,5 mikrometrový filtr) do skleněné nádoby o obsahu 50 litrů s IPE podílech. Filtrát se zkon12 1 za vnitřní teploty 35 ethanol (25 1) do oleje a promývacím rozrokem (8 1) ve dvou centruje ve vakuu na konečný objem C za získání oleje. Přidá se 2B roztok se zkoncentruje ve vakuu na objem 12 1. Do roztoku se přidá 2B ethanol (15 1) a roztok se opět zkoncentruje ve vakuu na objem 12 1. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a naočkuje se ethylesterem kyseliny (2R,4S)- 4-[ ( 3, 5-bis-trif1uormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-tri fluormethyl-3,4 -dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové (3 g). Roztok se nechá granulovat po dobu přibližně 38 hodin, zfiltruje se a promje se 2B ethanolem (4 1+21). Pevná látka se usuší ve vakuu (bez zahřívání), čímž se získá 4610 g (55 % teorie) žádané sloučeniny. Matečný louh ze shora uvedené filtrace se zkoncentruje ve vakuu (teplota roztoku je 62 C) na konečný objem 6 1 a ochladl se na teplotu 38 C. Roztok se naočkuje ethylesterem kyseliny (2R,4S)-4-[(3, 5-bis-trif1uormethylbenzyl)methoxykar bonylamino]- 2-ethyl - 6-tr i fluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chi noli n -1-karboxylové (0,5 g) , nechá se ochladit a nechá se granulovat za míchání po dobu 19 hodin. Směs se zfiltruje a pevné podíly se promjí 2B ethanolem (2,5 1). Získaný koláč se usuší ve vakuu (bez zahřívání), čímž se získá 1422 g (17 % teorie) ethylesteru kyseliny (2R,4S)-4-[ ( 3, 5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylami no]-2-ethyl-6-tr i f1uormethyl-3,4-dihyd ro-2H-chinolin-1-karboxylové jakožto další výtěžek. Spojený výtěžek je 6032 g í73 % teorie).
Příklad 7
Benzylester kyseliny ( 3R)-13-(4-trifluormethylfenylamino)pentanoyl]karbamové
Do nádoby čisté, suché a promyté dusíkem, se vnese amid
(3R)-3-(4-trif1uormethylfenylamino)pentanové kyseliny (20,11 g, 77,27 mmol), isopropylether (1OO ml) a směs se ochladí na teplotu -12 C. Přidá se benzylchlorformát (13,25 ml, 92,8 mmol) a následně se pomalu přidává 1,0 M roztok 1 ithium-terc-butoxidu v tetrahydrofuranu (185,5 ml). Roztok 1 ithium-terc-butoxidu se přidává takovou rychlostí, aby se vnitřní teplota udržela pod O C. Patnáct minut po ukončeném přidávání zásady se reakce ukončí přidáním směsi isopropyletheru ( 1OO ml) a 1,5 ϋ kyseliny chlorovodíkové (130 ml). Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Fáze se oddělí a organická vrstva se vysuší (síranem hořečnatým), zfiltruje se a zkoncentruje se za částečného vakua (při o
teplotě 40 C) na celkový objem 100 ml. Přidá se další isopropyl ester (200 ml) a roztok se opět zkoncentruje za částečného vakua (při teplotě 40 ‘o na celkový objem 1OO ml. Po ochazení se roztok naočkuje benzylesterem kyseliny (3R)-E3-( 4-trifluormethylfenylamino)pentanoylIkarbamové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Zbylé rozpouštědlo se vytěsni cyklohexanem za použití parciální vakuové destilace (lázeň o teplotě 45 ’c, 200 ml, následně 100 ml), získaná suspenze se ochladí a míchá se po dobu 40 minut, zfiltruje se a usuší se, čímž se získá 25,8714 g (85 % teorie) benzylesteru kyseliny (3R)-E3-(4-trifluormethylfenylamino)pentanoylIkarbamové o teplotě tání 100,6 až 101,4 ’c.
1H NMR (400 MHz de-aceton ): 0,96 (t, 3, J=7.5), 1,57-1.75 (m, 2), 2,87 (dd,
1, >6,6, 16,2), ^.97 (dd, 1, >6,2, 16,2), 3,94-4,θθ (m· 1). 5,16 (s. 2), 5,50 (br s, 1), 6,75 (d, 2, J=5,7), 7,33-7,43 (m, 7), 9,52 (br s, 1).
13C NMR (100 MHz CDCl3): 10,66, 28,13, 40,28, 51,.47, 68,25, 112,52, 118,91 (q, >32,3), 125,21 (q. >269,9), 126,92 (q. >3,8). 128,64, 128,98, 129,04,135,05,150,12, 152,12,173,52.
Příklad 8
Benzylester kyseliny (2R,4S)-(2-etyl-6-tri fluormethyl-1,2,3,4tetrahydroch i noli n-4-y1)karbamové
Do nádoby Čisté, suché a promyté dusíkem, se vnese benzylester kyseliny (3R)-[3-(4-tr1fluormethy1fenylamino)pentanoyl1 karbamové (11,51 g, 29, 18 mmol) a 95% ethanol (80 ml) a roztok a
se ochladí v lázni led/aceton (o teplotě přibližně -12 C). Přidá se natriumborhydrid (0,773 g, 20,4 mmol) do roztoku.
tt
Vnitřní teplota reakční směsi je -11,5 C. Do reakční nádoby se pomalu přidá roztok hexahydrátu chloridu hořečnatého (6,23 g, 30,6 mmol ve 13 ml vody). Vnitřní teplota reakční směsi se o
udržuje pod -5 C nastavením rychlosti přidávání. Jakmile je přidávání hořečnatého roztoku ukončeno, nechá se reakční roztok o
ohřát na teplotu O Ca míchá se po dobu 30 minut. Reakce se ukončí přidáním dichlormethanu (115 ml), IN kyseliny chlorovodíkové (115 ml) a kyseliny citrónové (14,02 g, 72,97 mmol). Dvoufázová směs se míchá při teplotě místnosti. Po 3,75 hodinách je podle zjištění chromatografickou HPLC analýzou cyklizační reakce ukončena a fáze se oddělí. Přidá se voda (58 ml) a kyselina citrónová (8,41 g, 43,77 mmol) do ogranické vrstvy a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Vrstvy se oddělí a do organické vrstvy se přidá G-60 DarcoR aktivované uhlí (1,52 g) (Atlas Powder Co., Hilmington, DE), Roztok se míchá po dobu 45 minut, směs se zfiltruje přes CeliteR a uhlí se promyje dichlormethanem (2x15 ml). Filtrát se vytěsňuje hexany (přibližně 350 ml) destilací za tlaku okolí a směs se zkoncentruje na celkový objem 230 ml. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 14 hodin, zfiltruje se a produkt se usušl, čímž se získá 9,0872 g (82 % teorie) benzylesteru kyse1iny (2R,4S)-(2-ethyl-6-tri fluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)karbamové o teplotě tání 154,0 až 155,2 C.
’Η NMR (400 MHz de-aceton· ): 1,00 (t, 3, 3=7,5), 1,51-1,69 (m, 3), 2,17-2,26 (m, 1), 3,46-3,54 (m, 1), 4,96 (ddd, 1, J=5,4, 9,5, 11,6), 5,14 (d, 1, J=12,9),
5,20 (d, 1, J=12,9), 5,66 (br s, 1), 6,65 (d, 1, J=8,3), 6,71 (brd, 1, J=9,1), 7,20 (dd, 1. J=1,9, 8,9), 7,30-7,43 (m, 6).
13C NMR (100 MHz CDCI3): 9,89, 29,24, 35,34, 48,16, 52,44, 67,27, 113,70, 118,85 (q, J=32,7), 121,37.124,12 (q, J=3,8), 125,14 (q, J=270,6), 125,72 (q. J=3,8), 128,38.128,51,128,86,136,57,147,71,156/4.
Příklad 9
Sůl (R)-3-aninopentannitrilmebhansulfonové kyseliny
Stupeň 1
2-terc-Butoxykarbonyla»inobutylester methansu1fonové kyseliny
Běh »1
Přidá se BOC anhydrid (515,9 g) v ethylacetátu (400 ml) do roztoku R-(-)-2-amino-1-butanolu (200,66 g) v ethylacetátu (1105 ml) děliči nálevkou. Reakční směs se míchá po dobu přibližně 30 minut. Přidá se tetramethylethylendiamin (TMEDA) (360 ml) a reakční směs se ochladí na teplotu přibližně 1O ’c. Do reakční směsi se přidá methansulfonylchlorid (184,7 ml) v průběhu 30 minut. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, zfiltruje se a filtrát se shromáždí.
Běh »2
Přidá se BOC anhydrid (514,5 g) v ethylacetátu (400 ml) do roztoku R-t-)-2-amino-1-butanolu (200,12 g) v ethylacetátu (11Ο1 ml) dělicí nálevkou. Reakční směs se míchá po dobu přibližně 30 minut. Přidá se tetramethylethylendiamin (TMEDA) (359,1 ml) a reakční směs se ochladí na teplotu přibližně 10 β
C. Do reakční směsi se přidá methansulfonylchlorid (184,1 ml) v průběhu 30 minut. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, zkombinuje se s filtrátem z běhu ttl a zfiltruje se. Pevné podíly se promyjí 400 ml ethylacetátu. Do filtrátu se přidají hexany 12 1). Sms se ochladí v lázni led/voda. Po přibližně
2,5 hodinách se pevné polily odfiltrují, promyjí se hexany (2
1) a usuší se za vakua, čímž se získá 2-terc-butoxykarbonylaminobutylester methansul f onové kyseliny (971,57 g) .
Stupeň 2 terč-Butylester (1 -kyanomethy1propyl1karbamové kyše1 iny
Kyanid sodný (24,05 g) se vnese do dimethylformamidu (DMF) (500 1) a směs se míchá při teplotě 35 C po dobu 30 minut. Přidá se tetrabutylamoniumbromid a reakční směs se míchá při teplotě 35 C po dobu dvou hodin. Přidá se 2-terc-butoxykarbony1aminobutylester methansulfonové kyseliny (101,23 g) a reakční směs se míchá při teplotě 35 C přes noc. Reakční směs se rozdělí mezi dva litry vody a jeden litr isopropyletheru. Vzniklá organická a vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje za získání pevné látky (65,22 g) . Pevná látka (61,6 g) se přenese do baňky vybavné vrchním míchadlem. Přidá se hexan a baňka se ohřeje na teplotu 65 C. Když veškerá pevná látka přejde do rozdoku, ochladí se směs na teplotu okolí. Směs se míchá přes noc. Vzniklé pevné podíly se odfiltrují, čímž se získá terč-butylester (1-kyanomethylpropyl)karbamové kyseliny (52,32 g) .
Stupeň 3
Sul (R)-3-aninopentannitrilmethansulfonové kyseliny
Methansulfonová kyselina (71 g) se přidá do roztoku terc-butylesteru (1 -kyanomethy1propy1)karbamové kyseliny v tetrahydrofuranu (530 ml). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 40 C po dobu přibližně 30 minut. Rvplota se zvýší na o
Ca směs se míchá přibližně jednu hodinu. Teplota se opět zvýší tentokrát na 65 C a reakční směs se míchá pět hodin.
Směs se nechá ochladit na teplotu okolí. Získané pevné podíly se odfiltrují, čímž se získá sůl (R)-3-aainopentannitrilmethansulfonové kyseliny (41,53 g) .
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny vhodné jako meziprodukty pro přípravu inhibitoru proteinu přenosu cholestery1esteru.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKYSloučenina vzorce III ( III)Sloučenina vzorce IV f3c ( IVSloučenina obecného vzorce VI(VI) kde znamená R skupinu methylovou, benzylovou a substituovanou bezy1ovou skupinu.4.Sloučenina obecného vzorce VII (VII) kde znamená R skupinu methylovou, benzylovou a substituovanou bezy1ovou skupinu.
- 5. Sloučenina podle nároku 3 nebo 4, kde znamená R skupinu volenou ze souboru nahrnujícího skupinu methylovou, benzylovou a benzylovou substituovanou jednou nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího na sobě nezávisle alkylovou skupimu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupimu s 1 až 3 atomy uhlíku a atom halogenu.
- 6. Způsob přípravy sloučeniny vzorce III ( III) methylbenzen substituovaný v poloze para atomem halogenu nebo 0-triflátovou skupinou se sloučenina vzorce II í II) za získání sloučeniny vzorce III.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m, že se derivát trifluormethy1benzenu nechává reagovat se sloučenina vzorce II v přítomnosti fosfinového ligandu.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačuj ící se tím, že se jako ligandu používá dialkylfosfinbifenylového 1igandu.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj ící se tím, že se jako ligandu používá fosfi nového ligandu ze souboru zahrnujícího 2-dicyklohexylfosfin-2’ -tH,N-dimethylamino)bifenyl a 2-dicyklohexy1fosfin-2*-methylbifeny1.
- 10.Způsob podle nároku 6, vyznačuj ící se t í m, že se kopulace derivátu trifluorfflethylbenzenu se slou25 čeninou vzorce II provádí v přítomnosti zásady.
- 11. Způsob přípravy sloučeniny vzorce IV ( IV) vyznačujíc! čenina vzorce III se tím. Se se hydrolyzuje slouCN ( III) hydro1yzačním Činidlem vybraný» ze souboru zahrnujícího kyselinu a zásadu za získání sloučeniny obecného vzorce IV.
- 12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VIO O kde R znamená skupinu methylovou, benzylovou a substituovanou bezylovou skupinu, vyznačující se tím, Se se nechává reagovat sloučenina vzorce IV < IV) (V) kde R ananená skupinu methylovou, benzylovou a substituovanou bezylovou skupinu v přítomnosti zásady za získání sloučeniny obecného vzorce VI.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj í c í se t í a. Se se reakce provádí v přítomností 1 ithium-terc-butoxidu.
- 14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VII
kde R znamená skupinu methylovou, benzylovou a subst i tuovanou bezylovou skupinu, v y z n a č u j ící se tím, že se redukuje sloučenina vzorce VI 0 0 F3% Ci / a ? θ'»/ Η 1 R (VI) kde R znamená skupinu methylovou. benzylovou a subst i tuovanou bezylovou skupinu, redukčním činidlem a získaná redukovaná sloučenina se cyklizuje za kyselých podmínek za získáni sloučeniny obecného vzorce VII. - 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m, Se se redukce provádí borhydridem sodným v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28752201P | 2001-04-30 | 2001-04-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032900A3 true CZ20032900A3 (cs) | 2004-06-16 |
Family
ID=23103272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032898A CZ20032898A3 (cs) | 2001-04-30 | 2002-04-08 | Způsob výroby inhibitorů CETP |
| CZ20032900A CZ20032900A3 (cs) | 2001-04-30 | 2002-04-08 | Sloučeniny vhodné jako meziprodukty |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032898A CZ20032898A3 (cs) | 2001-04-30 | 2002-04-08 | Způsob výroby inhibitorů CETP |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6600045B2 (cs) |
| EP (2) | EP1383734B1 (cs) |
| JP (2) | JP3924251B2 (cs) |
| KR (2) | KR100591998B1 (cs) |
| CN (3) | CN100357265C (cs) |
| AR (3) | AR036331A1 (cs) |
| AT (2) | ATE321755T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002253448B2 (cs) |
| BR (2) | BR0209291A (cs) |
| CA (2) | CA2445623A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ20032898A3 (cs) |
| DE (2) | DE60210265T2 (cs) |
| DK (2) | DK1383734T3 (cs) |
| ES (2) | ES2256461T3 (cs) |
| HU (2) | HU225777B1 (cs) |
| IL (2) | IL157546A0 (cs) |
| MX (2) | MXPA03009935A (cs) |
| PL (2) | PL366584A1 (cs) |
| PT (1) | PT1425270E (cs) |
| RU (2) | RU2265010C2 (cs) |
| TW (1) | TWI250974B (cs) |
| WO (2) | WO2002088069A2 (cs) |
| YU (2) | YU84303A (cs) |
| ZA (2) | ZA200306600B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| US20040002615A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Allen David Robert | Preparation of chiral amino-nitriles |
| JP2006021999A (ja) * | 2002-07-12 | 2006-01-26 | Kaneka Corp | 光学活性β−アミノニトリル化合物およびその対掌体アミド化合物の製造方法 |
| US20090181966A1 (en) * | 2002-10-04 | 2009-07-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| CA2500582A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| US7504508B2 (en) | 2002-10-04 | 2009-03-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| ATE461700T1 (de) | 2002-12-20 | 2010-04-15 | Pfizer Prod Inc | Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer |
| EP1594843B1 (en) | 2003-02-18 | 2013-05-22 | Takasago International Corporation | METHOD FOR PRODUCING AN OPTICALLY ACTIVE beta-amino acid derivative |
| US7223859B2 (en) | 2003-03-17 | 2007-05-29 | Pfizer Inc. | Method for producing (R)-3-[4-(trifluoromethyl) phenylamino]-pentanoic acid amide derivative |
| BRPI0407954A (pt) * | 2003-03-17 | 2006-03-07 | Kaneka Corp | processo para a produção de derivado de amida de ácido (r)-3-[4-(trifluorometil) fenilamino]-pentanóico |
| NZ546732A (en) | 2003-09-26 | 2009-10-30 | Japan Tobacco Inc | Method of inhibiting remnant lipoprotein production |
| US7749992B2 (en) * | 2003-10-08 | 2010-07-06 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods for treating dislipidemia |
| DE602004020649D1 (de) * | 2003-11-07 | 2009-05-28 | Jj Pharma Inc | Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe |
| AU2005233125A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| US20080269284A1 (en) * | 2004-06-24 | 2008-10-30 | Eli Lilly And Company | Compounds and Methods for Treating Dyslipidemia |
| DE102004031656A1 (de) * | 2004-06-30 | 2006-01-19 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydrochinoline |
| US7700774B2 (en) * | 2004-12-20 | 2010-04-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions |
| US7951950B2 (en) | 2005-02-24 | 2011-05-31 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| AR058007A1 (es) * | 2005-06-20 | 2008-01-23 | Astrazeneca Ab | Proceso para la produccion de sulfonatos de (alcoxicarbonilamino) - alquilo |
| TW200808731A (en) | 2006-03-30 | 2008-02-16 | Tanabe Seiyaku Co | A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives |
| DE102006032391A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-17 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| DE102006031262A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| DE102006031143A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-24 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| DE102006031149A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| DE102006031151A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Merck Patent Gmbh | Fluortenside |
| EP2134169A2 (en) | 2007-03-09 | 2009-12-23 | Indigene Pharmaceuticals Inc. | Combination of metformin r-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications |
| JP2011256110A (ja) * | 2008-09-30 | 2011-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | ヘキサヒドロピロロキノリンの製造法 |
| TWI450896B (zh) * | 2009-06-30 | 2014-09-01 | Lilly Co Eli | 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸 |
| DK2697207T3 (en) | 2011-04-12 | 2017-03-27 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | 3- (2-ARYL-CYCLOALKENYLMETHYL) -OXAZOLIDIN-2-ON DERIVATIVES AS CHOLESTEROL ESTER-TRANSFER PROTEIN (CETP) INHIBITORS |
| KR20190025737A (ko) | 2011-07-08 | 2019-03-11 | 노파르티스 아게 | 높은 트리글리세리드 대상체에서의 아테롬성동맥경화증의 치료 방법 |
| NZ708079A (en) | 2013-01-31 | 2016-07-29 | Chong Kun Dang Pharm Corp | Biaryl- or heterocyclic biaryl-substituted cyclohexene derivative compounds as cetp inhibitors |
| US9458180B2 (en) * | 2013-11-11 | 2016-10-04 | Lonza Ltd. | Method for preparation of cyano compounds of the 13th group with a lewis acid |
| ES2926775T3 (es) * | 2014-08-12 | 2022-10-28 | Newamsterdam Pharma B V | Proceso de preparación de intermedios sintéticos para la preparación de derivados de tetrahidroquinolina |
| CN105294559B (zh) * | 2015-06-24 | 2017-11-14 | 厦门法茉维特动物药业有限公司 | 一种医药中间体4‑氨基喹啉类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW205037B (cs) * | 1989-10-06 | 1993-05-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| WO2000002887A2 (en) | 1998-07-10 | 2000-01-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and metal-catalyzed processes |
| GT199900147A (es) * | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
| US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
-
2002
- 2002-04-08 YU YU84303A patent/YU84303A/sh unknown
- 2002-04-08 CN CNB2005100529529A patent/CN100357265C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 MX MXPA03009935A patent/MXPA03009935A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 CA CA002445623A patent/CA2445623A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 MX MXPA03009936A patent/MXPA03009936A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 HU HU0304041A patent/HU225777B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 PT PT02722567T patent/PT1425270E/pt unknown
- 2002-04-08 WO PCT/IB2002/001217 patent/WO2002088069A2/en active IP Right Grant
- 2002-04-08 EP EP02722569A patent/EP1383734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 CZ CZ20032898A patent/CZ20032898A3/cs unknown
- 2002-04-08 BR BR0209291-3A patent/BR0209291A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 YU YU84403A patent/YU84403A/sh unknown
- 2002-04-08 ES ES02722569T patent/ES2256461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 WO PCT/IB2002/001214 patent/WO2002088085A2/en active IP Right Grant
- 2002-04-08 IL IL15754602A patent/IL157546A0/xx unknown
- 2002-04-08 DK DK02722569T patent/DK1383734T3/da active
- 2002-04-08 EP EP02722567A patent/EP1425270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 DE DE60210265T patent/DE60210265T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 CZ CZ20032900A patent/CZ20032900A3/cs unknown
- 2002-04-08 KR KR1020037014135A patent/KR100591998B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 RU RU2003131871/04A patent/RU2265010C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 AT AT02722567T patent/ATE321755T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 KR KR1020037014134A patent/KR100639745B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 DE DE60209004T patent/DE60209004T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 ES ES02722567T patent/ES2259080T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 PL PL02366584A patent/PL366584A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 AT AT02722569T patent/ATE316957T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 RU RU2003131870/04A patent/RU2259355C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 DK DK02722567T patent/DK1425270T3/da active
- 2002-04-08 JP JP2002585387A patent/JP3924251B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 HU HU0304039A patent/HUP0304039A3/hu unknown
- 2002-04-08 CN CNB028091663A patent/CN1267411C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 AU AU2002253448A patent/AU2002253448B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 PL PL02366700A patent/PL366700A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 IL IL15754402A patent/IL157544A0/xx unknown
- 2002-04-08 JP JP2002585373A patent/JP3924250B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 BR BR0209238-7A patent/BR0209238A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 CN CNB028091442A patent/CN1297541C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 CA CA002445693A patent/CA2445693A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-24 TW TW091108446A patent/TWI250974B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AR ARP020101576A patent/AR036331A1/es unknown
- 2002-04-29 AR ARP020101575A patent/AR035963A1/es unknown
- 2002-04-30 US US10/136,758 patent/US6600045B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-30 US US10/137,314 patent/US6689897B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-18 US US10/418,821 patent/US6706881B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-25 ZA ZA200306600A patent/ZA200306600B/en unknown
- 2003-08-25 ZA ZA200306599A patent/ZA200306599B/en unknown
-
2004
- 2004-06-15 AR ARP040102071A patent/AR044706A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032900A3 (cs) | Sloučeniny vhodné jako meziprodukty | |
| AU2002253448A1 (en) | Compounds useful as intermediates for 4-aminoquinoline derivatives | |
| JP3579345B2 (ja) | ４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法 | |
| US20060058548A1 (en) | Process of preparing O-carbamoyl compounds in the presence of active amine group | |
| AU2002253446A1 (en) | Methods and intermediates for preparing 4-aminoquinoline CETP inhibitors | |
| FR2753968A1 (fr) | Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| HK1062294B (en) | Compounds useful as intermediates for 4-aminoquinoline derivates | |
| HK1065314A (en) | Methods for preparing cetp inhibitors |