TWI250974B

TWI250974B - Methods for preparing CETP inhibitors

Info

Publication number: TWI250974B
Application number: TW091108446A
Authority: TW
Inventors: David Burns Damon; Robert Wayne Dugger; Robert William Scott
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2001-04-30
Filing date: 2002-04-24
Publication date: 2006-03-11
Also published as: RU2003131870A; AR035963A1; CA2445623A1; PT1425270E; DE60209004D1; JP2004531541A; HU225777B1; HUP0304039A2; WO2002088069A9; KR100591998B1; JP3924250B2; IL157546A0; US6689897B2; US20030216576A1; CA2445693A1; KR20040015200A; ATE316957T1; CN1267411C; HUP0304041A2; RU2259355C2

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250974 A7 B7 五、發明説明（〇技術範圍本發明係關於製備特定的膽固醇酯轉移蛋白質（ C E T P )抑制劑及與其有關的中間物之方法。發明背景動脈粥樣硬化症及其相關的冠狀動脈疾病（C A D )係在工業化世界中死亡的主要原因。雖然企圖緩和第二個風險因子（抽煙、肥胖、缺乏運動）及以變更飮食及藥物治療法治療血脂異常，但是冠狀心臟疾病（C H D ) 在美國仍是最常見的死亡原因。已證明發展出這種病況的風險與特定的血漿脂質値非常有關係。雖然上升的L D L - C可以是血脂異常最被認定的形式，但是決不是造成C H D唯一與明顯的脂質有關連的原因。低的HDL - C也是已知的CHD風險因子（ Gordon, D. J·等人：”High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease”，Circulation，（ 1989)，79:8-15)。高的L D L -膽固醇及三酸甘油酯値有正面的關係，雖然高的H D L -膽固醇値與發展心血管疾病的風險有負面的關係。因此血脂異常不是C H D的單一風險分布，但是可由一或多種脂質異常所組成的。在許多控制這些疾病依存要素的血漿値的因子之中，膽固醇酯轉移蛋白質（C Ε Τ Ρ )活性影響全部三種因子。在許多動物種類中（包括動物）發現的該7 〇，〇〇〇道爾頓血漿糖蛋白的角色係轉移介於脂蛋白粒子之間的膽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ " I-->—I.-------- 1^------0 麯· (、請先閱、讀背面之注意事項再填寫本頁) -4- 1250974 Α7 Β7 五、發明説明（2) 固醇酯及三酸甘油酯，包括高密度脂蛋白（H D L )、低密度脂蛋白（L D L )、非常低密度脂蛋白（V L D L ) 及乳糜粒。C Ε Τ Ρ活性的淨結果係降低H D L膽固醇及增加L D L膽固醇。咸信該脂蛋白分布效應具有原致粥瘤性，尤其是在其脂質分布造成增加c H D風險的病人中。現有不完全令人滿意的HD L -上升的治療法。菸鹼酸可以明顯增加H D L，但是有造成減低依從性之嚴重的容忍問題。貝特（Fibrate )及Η M G - C ο A還原酶抑制劑只會以適度地提升H D L - C而已。因此，顯然不符合可明顯上升血漿H D L値之高耐受性試劑的醫學需求，因此逆轉或減緩動脈粥樣硬化症的進度。 PCT申請發表案第W〇 00/02887號係揭示在以過渡金屬催化之碳-雜原子及碳-碳鍵形成作用中使用含過渡金屬用之特定的新穎配體之觸媒。共同指定之美國專利案第6， 140， 343號（將其揭示內容倂入本文以供參考）係揭示例如C Ε Τ P抑制齊丨J(順式一 4 一〔乙醯基一（3， 5 —雙三氟甲基苯甲基 )胺基〕一 2 —乙基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫一 2 Η -喹啉- 1 一羧酸異丙酯）及其製法（例如，以實例 4 6揭示的步驟）。共同指定之美國專利案第6， 197，786號（將其揭示內容倂入本文以供參考）係揭示例如C Ε Τ Ρ抑制劑（順式一 4 一〔乙醯基一（3，5 -雙三氟甲基苯甲基 )曱氧基羰基胺基〕—2 —乙基一 6 -三氟甲基—3，4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2丨〇><297公釐） ~ (f先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ L# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1250974 A7 B7 五、發明説明（3) 一氫一 2 Η — d奎琳一 1〜羧酸乙酯）及其製包以實例7揭示的步驟）。 (例如主發明的槪沭本發明的一個觀點係製備式观Α化合物之方法

VIIIA 其包含在鹼的存在下（以吡啶較佳）組合式W A化合物又經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΗΝ Ο

與氯甲酸乙酯，以形成式Wf Α化合物。本發明的另一個觀點係製備式I A化合物之方法本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--▲---.---φ^!---Ί——、玎------0 Κ f cf先閎、讀背面之注意事項再填寫本頁} -6 - 1250974 A7 B7 五、發明説明（4)

其包含在鹼的存在下（以特丁醇鉀較佳）組合以上的式 Μ A化合物與3，5 —雙（三氟甲基）苯甲基鹵。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣‘ ΗΝ 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明尙有的一個觀點係製備式Μ B化合物之方法又

(其中R 1係苯甲基或經取代之苯曱基），其包含在鹼的存在下（.以吡陡驗較佳）組合式VH Β化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） 1250974 A7 B7 五、發明説明（7)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R係甲基）與氯甲基異丙酯，以形成式vm A化合物之方法。在更佳的具體實施例中，該式w化合物的製備係藉由一種包含以還原劑還原式VI化合物

VI, (其中R係甲基、苯甲基或經取代之苯甲基），以形成還原之化合物，及在酸性條件下環化經還原之化合物，以形成式VE A化合物之方法。在甚至更佳的具體實施例中，該式VI化合物的製備係藉由一種包含在鹼的存在下組合式IV化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--.--U-------：---IT------ * - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -10- 1250974 A7 B7 五發明説明（8)

ί---I *- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (其中R係甲基、苯甲基或經取代之苯甲基），以形成式 VI化合物之方法。在特別佳的具體實施例中，該式IV化合物的製備係藉由一種包含以選自酸及鹼的水解劑水解式DI化合物訂

FX

k 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以形成式IV化合物之方法。在甚至更特別佳的具體實施例中，該式m化合物的製備係藉由一種包含以式π化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1250974 A7 B7 五、發明説明（9)

II，偶合以鹵素或〇 -三氟甲磺酸酯經對位-取代之三氟甲基苯，以形成式關於式V、VI 係代表以一或多個種取代作用不會妨物的反應，以形成化合物的還原及環 (c )式W B化合或（d )去保護步成式I B化合物時 m化合物之方法及w化合物的” 取代基取代在苯礙（a )適用的適用的式VI化合化作用，以形成物的乙醯化作用驟，以取出適用的經取代之苯甲經取代之苯環上的苯甲式V化合物物，（b ) 適用的式νπ ，以形成式於在以式Μ 氧基羰基。甲基”術語基，使得這與式IV化合適用的式VI Β化合物，观Β化合物 Β化合物形較佳的取代 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 基係

C c3)烷基和（Ci — Cs)烷氧基及鹵素。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以自結構平面上的立體圖示觀察以平面化學結構圖代表的本文的化學結構。出現在這些化學結構中的楔形線（ X )代表自結構平面凸起的鍵。本發明的詳細說明以反應方程式A例證以（R ) - 2 -胺基一 1〜丁酉享製備式Π之對掌性異構物之方法。以方程式B例證製備式 I A及式I B之膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑之方法。 L· -12- 1250974 A7 B7

五、發明説明（A

方程式A NH.

i. B0C20 BOO、 ii. MsCI, TMEDA 、NH

.OH .OMs

NaCN, Bu4NBr DMF

NH CH3SO3H, THF BOO^ 2

NH

.CN

.CN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -13- 1250974 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明（〇

方程式B 〇

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -14- 1250974 A7 ---_____ B7 五、發明説明（4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據方程式B，在金屬觸媒的存在下（以p d較佳）組合式Π之對掌性異構化合物（（r ) 一 3 一胺基戊腈）與以鹵素或〇一三氟甲磺酸酯（一 ◦一 S (〇）2CFi) 經對位-取代之三氟甲基苯，以製備式ffl化合物。在配體 (以膦配體較佳）及鹼的存在下發生偶合反應，以達到最佳的偶合。較佳的膦配體係二烷膦基二苯基配體，以選自 2 -二環己膦基一 2’ 一（N，N -二甲基胺基）二苯基及2 —二環己膦基一 2 ’ 一甲基二苯基較佳。以在約6 0 t至約11〇°(：之溫度下進行反應較佳。以那些熟悉本技藝的人根據方程式A已知的方法及如實驗步驟的實例9的說明，可以（R ) 一 2 一胺基一 1 一丁醇（ CAS#〇 ◦ 5 8 5 6 - 6 3 — 3 )製備式Π之對掌性異構物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以水解式m化合物之腈，以製備式IV化合物。可在酸性或鹼性條件下進行水解作用。以在酸性條件下係較佳的水解方法，以使用硫酸及水較佳。關於以鹼的水解作用，較佳的鹼係羥基鹼（以氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀較佳）或院氧基鹼（以甲醇鹽及乙醇鹽較佳）較佳。也關於以鹼的水解作用，以使用過氧化物較佳。以在約2 〇 °c至約4 0 °C.之溫度下進行水解反應較佳。以式IV化合物之醯胺與式V之氯甲酸酯在鹼的存在下 (以特丁醇鉀較佳）反應，以製備式VI化合物。以在約〇 °C至約3 5 °C之溫度下進行反應較佳。如果希望具有R係甲基之式VI化合物時，則以使用氯甲酸甲酯作爲式V化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ ' ' - -15- 1250974 A7 B7

五、發明説明（A 物。如果希望具有R係苯甲基之式VI化合物時，則使用氯甲酸苯甲酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以式VI化合物之醯亞胺與還原劑（以硼氫化鈉較佳）在路易士酸活化劑的存在下（以鈣或鎂離子較佳）反應，以產製還原之中間產物，以製備式VE化合物。以在約 - 2 0 °C至約2 0 °C之溫度下進行獲得還原之中間產物的反應較佳。在酸性條件下，將中間產物以非對映選擇方式環化，以形成式νπ之四氫喹啉環。以約2 0 °C至約5 0 t 進行環化步驟較佳。將其中在四氫喹啉氮上的R係甲基之式W化合物以氯甲酸乙酯在鹼的存在下（以吡啶較佳）醯化，以形成式珊A化合物，以製備式I A之C E T P抑制劑。以在約〇 °C至約2 5 °C之溫度下進行反應較佳。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將其中R係甲基之式珊化合物以3，5 -雙（三氟甲基）本甲基鹵（以3，5 -雙（二氟甲基）苯曱基溴較佳 )在鹼的存在下（以烷醇鹽或氫氧化物較佳，並以特丁醇鉀更佳）烷基化，以製備式I A之C E T P抑制劑。較佳的反應溫度範圍係約2 5 °C至約7 5 °C。將其中在四氫喹琳氮上的R係苯甲基或經取代之苯曱基之式W化合物以氯曱酸異丙酯在鹼的存在下（以吡啶較佳）醯化，以形成式VI B化合物，以製備式I B之 C Ε Τ Ρ抑制劑。較佳的該反應溫度係約〇它至約2 5 〇接者可以式VDI Β化合物製備式I Β之C Ε Τ Ρ抑制劑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）'~~~ ---- -16- 1250974 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（li ，其係藉由先在適合的觸媒存在下及在極性溶劑中（例如，乙醇）以過量的氫來源（例如，環己烯、氫氣或甲酸銨 )處理式WI B化合物，以除去苯甲氧基羰基。接著以3， 5 -雙三氟甲基苯醛處理胺及酸（如醋酸）及接著以氫化物來源（如三乙醯氧基硼氫化鈉）處理，可引入式I B化合物之3，5 -雙三氟甲基苯甲基。接著將胺基以那些熟悉本技藝的人已知的方法乙醯化，以形成式I B化合物。在共同指定之美國專利案第6，140，3 4 3號的實例 4 6中進一步說明以式VDIB化合物製備式I B化合物之步驟.。將美國專利案第6，140，3 4 3號的揭示內容倂入本文以供參考。實驗步驟在Buchi熔點裝置上測定熔點。在Varian Unity 400 上（Varian Co·, Palo Alto, CA)記錄 NMR 光譜。以每百萬計的份量表示以溶劑的高磁場方向的化學漂移。將峰形狀表不如下：s =單峰；d =雙峰；t =三峰；Q = 四峰；m =多峰；b r =寬峰。實例1 _L3R) — 3 —（4 一三氟甲基苯基胺基）戊腈將（R ) - 3 -胺基戊腈甲烷磺酸鹽（3 0 0 〇公克，15.44莫耳）、碳酸鈉（2. 8公斤，26. 4莫耳）及二氯甲烷C 2 1公升）裝入乾淨、無水及以氮氣沖本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） '6 -17- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 Μ 1250974 A7 B7 五、發明説明（4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 洗的1 0 0公升玻璃槽中。將雜相混合物徹底攪拌至少2 小時。將混合物過濾及將過濾物以二氯甲烷（3 X 2公升 )沖洗。將所得過濾物放入乾淨、無水及以氮氣沖洗的. 5 0公升玻璃反應槽中。以蒸餾作用除去二氯甲烷，直到內溫達到5 0 - 5 3 t爲止，以供給成爲稀油狀之無鹼化胺。接著將槽冷卻至室溫，並裝入甲苯（2 0公升）、氯基一 4 一（三氟甲基）苯（ 4200公克，23. 26莫耳）及碳酸絶（7 5 0 0公克，2 3 . 0 2莫耳）。將溶液以氮氣沖洗1小時。在沖洗接近完成時，以2 -二環己膦基一 2’ 一（N，N -二甲基胺基）二苯基（68公克，0 · 17莫耳）、苯基硼酸（28公克，0 . 23莫耳 )及四氫呋喃（1 · 2公升），並接著以醋酸鈀（2 6公

克，0 . 1 2莫耳）裝入配備攪拌棒及以氮氣洗滌的2公升圓底燒瓶中，以製備新鮮的觸媒溶液。將觸媒溶液在室溫及氮氣下攪拌1 5分鐘。將觸媒溶液使用套管（排除空氣）加入5 0公升反應槽中。將混合物在氮氣下加熱至 • 7 9 °C內溫經1 6小時。將反應溶液冷卻至室溫及經由C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製鹽®過濾。將固體以甲苯（3 X 2公升）沖洗及收集過濾物。合倂所有的過濾物，以供給標題化合物的粗溶液。竇例2 _( 3 R ) — 3 —（ 4 一三氟甲基苯基胺基）戊酸醯胺將水性硫酸（將8 . 2公升硫酸與1 . 1公升水預混合及冷卻至3 5 t或更低）加入來自實例1的（R ) - 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 1250974 A7 ______B7 五、發明説明（1¾ - C 4 一三氟甲基苯基胺基）戊腈之粗甲苯溶液中。將所得雙層徹底攪拌及加熱至3 5 °C經1 7小時。收集下水層，並以水性氫氧化鈉（9 5公升水與1 0 · 7公斤氫氧化鈉）及二異丙醚（I P E ) ( 4 0公升）中止。在萃取及除去水層之後，將有機層合倂及以飽和水性 N aHC〇3 ( 1 〇公升）萃取。將來自所得雙層之有機相以蒸餾作用濃縮成1 9公升體積。接著將溶液冷卻至室溫及以（R) - 3 -（4 一三氟甲基苯基胺基）戊酸醯胺接種，並允許在攪拌的同時以3小時粒化。將環己院（3 8公升）加入雜相混合物中，並將混合物以另外1 1小時粒化。將固體過濾，以環己烷（4公升）沖洗，在4 0 °c的真空下乾燥，以供給3 〇 2 1公克（7 5 % )標題化合物。 1 H NMR (400MHz, CDCla): 〇·98(ΐ，3 , J - 7 . 5 ), 1·60- ι·76(γπ，2)， 2.45(d，2，J - 5 . 8 ), 3·73- 3.80(m，1)， 5.53 (、br s , 1)， 5 · 6 3 ( b r s，1 )， 6 · 6 5 ( d，2，J = 8 ♦ 7 ), 7·39(」，2，J=8.7) 1 3 C NMR(100MHz, CDCls): 10·74，27.80，40.02，51 .95,

本紙張尺度適用中ίϊ^^—CNs ) A4規格（210X297公H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 1250974 A7 B7 五、發明説明（4 1 1 2 . 6 3 , 118.9 ( q , J=32.7)， 1 2 5 . 1 8 ( q , J = 2 7 1 . Ο ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 2 6 · 9 3 ( q , J = 3 . 8 ) , 150.17， 17 4.26° 實例丄-^ )二〔3 — (4 —三氟甲某苯某胺基）戊醯基〕脸·^甲酸甲酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將（R ) 一 3 一（ 4 一三氟甲基苯基胺基）戊酸醯胺 (6 094公克，23· 42莫耳）、異丙醚（30公升 )及氯甲酸甲酯（2· 7公斤，29莫耳）裝入乾淨、無水及以氮氣沖洗的1 0 〇公升玻璃槽中。將所得泥漿冷卻至2 °C。接著將特丁醇鋰溶液（在τ H F中的1 8 — 2 0 %，2 4 · 6公斤，〜5 8莫耳）以使內溫維持在1 CTC 以下的這種速度（以約5 °C的溫度較佳）裝入反應槽中。在加完鹼之後1 0分鐘時，以加入1 . 5克分量氫氯酸（ 3 6公升）中止反應。除去水層，並將有機相以n a C 1 /水飽和溶液（1 0公升）萃取。除去水層，並將有機相在真空下及在約5 0 °C之溫度下以蒸餾作用濃縮，直到體積減少至約2 4公升爲止。將環己院（4 8公升）加入反應容器中，並在約4 5 - 5 0 °C之內溫下及在真空下再重複蒸餾，直到容器中的溶液體積減少至2 4公升爲止。將第二份環己烷（4 8公升）加入反應容器中，並在約4 5 - 5 0°C之內溫下及在真空下再重複蒸餾，直本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 1250974 A7 B7 五、發明説明（1¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 到容器中的溶液體積減少至2 4公升爲止。在維持溫度 5 0 °C的同時，將溶液以（R ) —〔 3 —（ 4 一三氟甲基苯基胺基）戊醯基〕胺基甲酸甲酯接種，並允許在攪拌的同時以2小時粒化。接著將溶液緩慢冷卻（經 1 · 5小時）至室溫及允許在攪拌的同時以1 5小時粒化。將混合物過濾。將所得固體以環己烷（1 0公升）沖洗及在4 0 °C的真空下乾燥，以供給7 5 〇 4公克（ 9 4 % )標題化合物。

熔點=142 · 3 — 142 · 4°C 1 H NMR (400MHz，d6 —丙酮）： 0.96(t，3，J=7.4)， 1.55-l-75(m,2), 2.86 (dd，1，J = 6 . 6 , 16·2， 2 . 9 6 ( d d , 1，J = 6 . 2 , 16.2)， 3 · 6 9 ( s，3 )， 3.92-3.99 (m, 1)， 5 . 4 9 ( b r d，1，J=8.7)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 . 7 6 ( d , 2，J = 8 . 7 ), 7.37 (d，2，J=8.7)， 9 . 4 2 ( b r s，1)。 1 3 C NMR (100MHz, C D C 1 3 ): 10.62，28.10，40.19，5 1-45, 53.42，112.54， 118.98 (Q，J = 3 2 · 7 0 ) > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -21 - 1250974 A7 B7 五、發明説明（1¾ 2 5 · 1 6 ( q，J 2 6 . 9 0 ( q , J 5 2.71， 173 2 7 0 3 · 8 4 0° 2 5 0 〇 mA. 9 R , 4 S ) — ( 2 —乙基一 6 —三氟甲基一 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2，4 一四氣哮啉—4 —基）胺基甲酸甲酯將（R) —〔 3 —（4 一三氟甲基苯基胺基）戊醯 _〕胺基甲酸甲酯（7474公克）及接著將2B乙酵（ 4 6公升）和水（2 . 3 5公升）裝入乾淨、無水及以氮氣沖冼的1 0 0公升玻璃槽中。將一份硼氫化鈉（6 2 〇公克）加入溶液中。維持以氮氣的沖洗。將混合物在室溫下攪拌2 0分鐘及接著冷卻至- 1 0 °C。將3 . 3克分子纛氣化鎂水溶液（在7公升水中的4 · 6 8公斤M g C 1 , • 6 Η 2〇）之溶液以使內溫不超過5 °C的這種速度加入。一旦加完時，則將反應溶液溫熱至〇 °C經4 5分鐘。將反應混合物轉移至含有二氯甲烷（7 〇公升及1克分子量氫氯酸/檸檬酸溶液（5 . 8公升濃縮氫氯酸、6 4公升水及10.5公斤檸檬酸）之200公升槽中，以中止反應。以氮氣沖洗槽的頂空。將該雙層在室溫下攪拌2小時。將相分開及取出有機產物下層。在除去水層之後，將有機相送回反應容器中，並以檸檬酸水溶液（6 · 3公斤檸檬酸，3 4公升水）萃取。將混合物攪拌1小時及允許其經隔夜沉降。將層分開，並將Darco®活化碳（G - 6 0級 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22- 1250974 A7 B7 五、發明説明（2¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，7 0 0 公克）（Atlas Powder Co.，Wilmington，DE)加入有機物中及將溶液攪拌3 0分鐘。接著將混合物經由C鹽® 過濾，並以二氯甲烷沖洗碳兩次（1 4公升及8公升）。將過濾物蒸餾及同時定期加入己烷，以己烷置換二氯甲烷，成爲最終7 0公升體積（使用1 1 2公升總己烷）。在置換期間結晶出產物。一旦達到穩定的蒸餾溫度時，則將溶液冷卻及在室溫下攪拌1 0小時的同時粒化。將固體過濾，以己烷（1 4公升）沖洗及在4 0 °C的真空下乾燥，以供給標題化合物（5 2 9 1公克）（80%)。溶點=139 · 0 — 140 · 5°C 1 H NMR ( 400MHz，d6 —丙酮）： 1 . 0 0 ( t , 3，J=7.5)， 1.5 1- 1.67(m，3)， 2 . 1 9 ( d d d , 1，J=2.9，5.4, 1 2.4 ), 3.44-3.53(m, 1)， 3.67(s, 3 )， 4.89 — 4.96 (ni，1)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 . 6 6 ( b r s，1)， 6.56(br d , 1，J = 8 . 7 ), 6.65(d，1，J=8.7)， 7.20(d，1，J = 8 . 7 ), 7 . 3 0 ( b r s，l)。 1 3 C NMR (100MHz, C D C 1 3 ): 9.8 8, 2 9.2 4, 35.47，4 8.09，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -23- A7 B7 1250974 五、發明说明（2) 52.42，52·6〇，113.66， I 1 8 · ( q , J=33*l)， ]_2ΐ·4〇， 124.〇8(Q， j = 3.8)， χ 2 5 · 〇 8 ( q , J = 2 7 0 . 6 ), 125.7〇（q，J=3.8)， ι47·68，157.30° L...S _) 一 2 —乙某一4 —甲氧基羰甚胺某—R 氬甲1.:- _3， 4 —二氤一2 Η二鳴啉—羧酸乙

IL 將（2R，4 S) — (2 —乙基一6 —三氣甲基— 1，2， 3，4 一四氫喹啉—4 —基）胺基甲酸曱酯（ 5191公克，17.17莫耳）、二氯甲烷（21公升 )及吡啶（4 · 1 6公升，5 1 . 4莫耳）裝入乾淨、無水及以氮氣沖洗的1 0 0公升玻璃槽中。將反應溶器冷卻至一 l〇°C。將氯甲酸乙酯（4 _ 10公升，42 · 9莫耳）以使內溫不超過- 5 °C的這種速度緩慢加入。將反應溶液達到〇 °c及維持2 0小時。以加入二異丙醚（I p E )(3 6公升）、二氯曱烷（6 . 2公升）與1 . 5克分子量氫氯酸溶液（5 2公升）之混合物中止反應。將所得相分開，並將有機層以1克分子量氫氧化鈉溶液（1 5公升）萃取。將所得相分開，並將有機層以飽和水性氯化鈉 N a C 1 ( 1 5公升）淸洗。將所得相分開，並將有機層本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24- 1250974 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（以蒸餾濃縮成4 0公升體積。在較少的體積時開始結晶。以蒸餾混合物及定期加入I P E的方式以1 p E置換二氯甲烷，以維持4 0公升之固定體積，直到溫度維持在6 8 °C爲止（使用4 6公升總1 p E )。將混合物冷卻及允許在室溫下以攪拌1 9小時粒化。將固體過瀘，以I P E ( 8公升）沖洗及在4 0 °C的真空下乾燥，以供給 5 6 6 8公克（8 8%)標題化合物。

熔點=1 5 7 · 3 — 1 5 7 .· 6 °C 'H ( 4 0 0 MHz, d 6 —丙酮）·· 0 .84(t，3，J 二 7-5)， 1 . 2 6 ( t , 3，J 二 7.0)， 1. 44-1. 73 (m, 3), 2'59(ddd，l，J=4*6，8.3, 12.9)，3 . 6 7 ( s , 3 )， 4· 14 — 4.28 (m，2)， 4.46-4.54 (m, 1)， 4.66-4.74(m, 1)， 6 . 8 2 ( b r d，1，J = 9 . 1 ), 7 . 5 3 ( s , 1 )， 7 · 5 8 ( d , 1，J — 8 · 3 ) ? 7 . 6 9 ( d , 1，J = 8 · 3 )。 13 C NMR (10 0 MHz, C D C 1 3 ): 9.9 3, 14.55，28.46，38.08， 46.92，52.64，53.70，62.42，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公~ -25- 丨衣. ^---1T-------- V * - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250974 a7 B7 r 五、發明説明（2么

7 2 6 3 6 ， II . ) J 4 ， 7 ， 5 \)y . N)yq 4 14( ， . 7 6 5 3 2 3 4 6 Η 二 II · _—j I—5 I—> CO ，，， 2 3 Q Q Q 1 1 .(· ( ( ， o 3 2 6 8 8 5 8 3 3 3 6 8 0 4 4 6 4 6 2 2 2 2 3 5 IX IX IX IX IX r—I 5 3 丄 \_/ I 41 1 )_ S 4 R 2 某甲苯基雙三雙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製甲氧基羰某胺基〕—2 —乙棊二6 —三氟宜盖—3，一二氣—2 Η —喹啉—1 —羥酸.乙酯將（2R，4S)— 2 —乙基一 4 —甲氧基羰基胺基一 6 —三氟甲基一3，4 —二氫—2Η — □奎啉—1 — 竣酸乙醋（.5175公克，13. 82旲耳）、 CH2C 1 2 ( 2 0公升）及特丁醇鉀（1 5 5 1公克， 1 3 · 8 2莫耳）在室溫下裝入乾淨、無水及以氮氣沖洗的1 0 0公升玻璃槽中。將混合物攪拌1 2分鐘。將一份3 ，5 -雙（三氟甲基）苯甲基溴（3 .50公升， 1 9 . 1莫耳）加入混合物中。將內溫維持在介於2 0 - 2 5 °C經1 . 5小時。在2 . 3小時的反應時間之後，加入另外裝入的特丁醇鉀（46 . 10公克，0 . 41莫耳 )。在4 . 5小時的總反應時間之後，將反應中止。將1 ，4 —二氮雜雙環〔2 . 2 . 2〕辛焼（D A B C〇）( 9 1 8公克，8 · 1 8莫耳）加入反應溶液中，並將混合 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公| ) 2 -26- 1250974 A7 ____ B7 五、發明説明（d (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物攪拌1小時。將I P E ( 4 0公升）及〇 . 5克分子量氫氯酸（3 0公升）加入反應混合物中。將所得有機及水相分開，並將有機層以0 · 5克分子量氫氯酸（2 X 3 0 公升）萃取。接著將所得有機及水相分開，並將有機層以飽和水性氯化鈉（1 5公升）萃取，並將所得有機及水相分開。將無水硫酸鎂（3 . 5公斤）加入有機層中及將混合物攪拌3 0分鐘。接著將混合物以兩份I P E洗液（8 公升）過濾（0 . 5微米過濾器）至5 0公升玻璃槽中。將過濾物在真空下以3 5 °C之內溫濃縮成1 2公升總體積，生成油。將2 B乙醇（2 5公升）加入油中，並將溶液在真空下濃縮成1 2公升體積。將2B乙醇（1 5公升）加入溶液中，並將溶液在真空下再濃縮成1 2公升體積。將溶液冷卻至室溫，並以（2 R，4 S ) — 4 一〔（ 3 ，5 —雙三氟甲基苯甲基）甲氧基羰基胺基〕一 2 —乙基一 6 —三氟甲基一 3，4 —二氫一 2H —喹啉—1 — 羧酸乙酯（3公克）接種。將溶液以約3 8小時粒化，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製過濾及以2 B乙醇（4公升+ 2公升）沖洗。將固體在真空下乾燥（未加熱），以供給4 6 1 0公克（5 5 % ) 標題化合物。將來自以上過濾作用的母液在真空下濃縮 (溶液溫度二6 2 °C )成最終6公升體積，並冷卻至 3 8 °C。將溶液以（2 R，4 S ) — 4 —〔（ 3，5 — 雙三氟甲基苯甲基）曱氧基羰基胺基〕一 2 —乙基一6 一三氟甲基一 3，4 —二氫一 2 Η —喹琳—1—羧酸乙酯（0 · 5公克）接種，並允許冷卻及在攪拌的同時以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) ~ '~~~ -27- 1250974 a7 B7

五、發明説明（A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 9小時粒化。將混合物過濾及將固體以2 B E t〇Η ( 2 · 5公升）沖洗。將所得濾、塊在真空下乾燥（未加熱），以提供1 4 2 2公克（1 7 % )成爲第一次收成物的標題化合物。合倂的回收里係6 3 2公克（7 3 % ) ° 實例7 (3R) —〔 (4 —二每甲基本基月女基）戊酿基〕

基甲酸苯座A 將（3R) 一 3 —（4 一三氟甲基苯基胺基）丙酸醯胺（2 0 · 1 1公克，7 7 · 2 7毫莫耳）及異丙醚（ 1 0 0毫升）裝入乾淨、無水及以氮氣沖洗燒瓶中，並將混合物冷卻至一 1 2 °C °接著加入氯甲酸苯甲酯（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 . 2 5毫升，9 2 . 8毫莫耳），接著緩慢加入在 T H F溶液中的1 _ 〇克分子量特丁醇鋰（1 8 5 . 5毫升）。將特丁醇鋰以使內溫維持在〇 °C以下的這種速度加入。在加完鹼之後1 5分鐘時，以加入異丙醚（1 〇〇毫升）與1 . 5克分量氫氯酸（1 3 0毫升）之混合物中止反應。將相分開，並將有機層以氯化鈉飽和水溶液（ 1 3 0毫升）淸洗。將相分開，並將有機層乾燥（ M g S〇4 )，過濾及在部份真空下（在4 0 t )濃縮成 1〇0毫升總體積。加入另外的異丙醚（2 0 〇毫升），並將溶液在部份真空下（在4 0 )再濃縮成1 〇〇毫升總體積。在冷卻之後，將溶液以（3 R ) —〔 3 —（ 4 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- 1250974 A7 B7 五、發明説明（2έ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 三氟甲基苯基胺基）戊醯基〕胺基甲酸苯甲酯接種，並允許在室溫下攪拌隔夜。使用部份真空蒸餾作用以環己烷置換殘餘溶劑（4 5 °C之浴，先以2 0 0毫升，接著以1 0 0毫升）。將所得泥漿冷卻及攪拌4 〇分鐘，過濾及乾燥，以提供2 5 · 8 7 1 4公克（8 5 % :)標題化合物。

熔點 1 0 〇· 6 — 1 0 1 · 4 °C 1 H NMR (400MHz d6 —丙酮）： 0*96 ( t , 3，J=7.5)， 1.57 — 1.75 (m, 2)， 2 . 8 7 ( d d , 1，J=6.6，16.2), 2 . 9 7 ( d d , 1，J - 6 . 2 , 16.2), 3 . 9 4 - 4 . 0 0 ( m , 1)， 5.16(s, 2), 5.50 (br s , χ ), 6 . 7 5 ( d , 2，J==5.7)， 7.33 — 7.43(m，7)， 9 . 5 2 ( b r s，l)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 C NMR (100MHz C D C 1 3 ): 10.66，28.13，40.28，51.47， 6 8 .2 5, 112.52，118.91 (q，j = 3 2.3 ), 1 2 5 . 2 1 ( q , J - 2 6 9 . 9 ), 126.92 ( q，J=3.8)， 128.64，128.98，129.0 4， 135.05，150.12，152.12，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ft -29- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250974 Α7 Β7 五、發明説明（2〉 17 3.52° 竇例8 (2R，4S) — ('2 —乙基一6 —三氟甲基一1，2 ，3 , 4 一四氤哮啉—4 一某）胺基甲酸苯甲酯

將（R ) -〔 3 —（ 4 一三氟甲基苯基胺基）戊醯基〕胺基甲酸苯甲酯（11· 51公克，29 .18毫莫耳）及9 5 %乙醇（8 0毫升）裝入乾淨、無水及以氮氣沖洗的燒瓶中。將溶液在冰/丙酮浴（〜一 1 2 °C )中冷卻。接著將硼氫化鈉（’〇 · 7 7 3公克，2 0 _ 4毫莫耳 )加入溶液中。反應的內溫係—1 1 · 5 °C。將M g C 1 2 • 6H2〇之溶液（6 . 23公克，30 · 6毫莫耳，在 1 3毫升Η 2〇中）緩慢加入反應燒瓶中。以調整加入速度將內溫維持在- 5 °C以下。一旦加完全部的鎂溶液時，將溶液溫度上升至0 °C及攪拌3 0分鐘。接著以加入二氯甲烷（.115毫升）、1當量氫氯酸（115毫升）及檸檬酸（1 4 . 0 2公克，7 2 . 9 7毫莫耳）中止反應。將該雙層在室溫下攪拌。在3 . 7 5小時之後，以Η P L C 分析發現已完成環化反應，並將相分開。將水（5 8毫升 )及檸檬酸（8 . 4 1公克，4 3 . 7 7毫莫耳）加入有機層中，並將混合物在室溫下攪拌4 5分鐘。將相分開，並將g - 6 0 Darco®活化木炭（1 _ 5 2公克）（Atlas Powder Co·，Wilmington, DE)加入有機層中。在攪拌4 5分鐘之後，將溶液經由C鹽®過濾及以二氯甲烷淸洗（2 X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' " ή -30- 丨衣：訂 . 、* - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250974 A7 _B7 五、發明説明（2¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 5毫升）。接著以己烷（約3 5 0毫升）在大氣壓下的蒸餾作用置換過濾物，並將混合物濃縮成2 3 0毫升總體積。將混合物在室溫下攪拌1 4小時，過濾及乾燥，以供給9 · 0 8 7 2公克（8 2 % )標題化合物。熔點 154 · 0 — 155 · 2T： 1 H NMR ( 400MHz d 6 —丙酮）： 1.00 (t，3，1=7. 5 ), I. 51-1. 69 (m, 3), 2.17-2.26(m, 1)， 3·46 — 3.54 (m，1)， 4.96 (ddd，1，J = 5.4，9.5， II. 6), 5 . 1 4 ( d , 1，J = 12.9)， 5 . 2 0 ( d , 1，J = 12.9)， 5.66 ( b r s , 1)， 6 . 6 5 ( d , 1，J=8.3)， 6.71 (br d，1，J=9.1)， 7 . 2 0 ( d d , 1，J = 1 . 9 , 8.9), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.30 — 7.43(m，6)。 13CNMR (100MHz C D C 1 a ): 9.8 9, 2 9.2 4, 35.34，48.16， 52.44, 67.27, 113.70， 118.85 (q，J = 32.7)， 121.37，1 2 4 . 1 2 ( q , J 二 3.8)， 125.14 (q，1 = 2 7 0.6 ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 - 1250974 A7 B7 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 125.72 (q，J = 3 . 8 ) , 128.38， 128.51，128·86，136.57， 147.71，156.74。實例9 丄—,3 R ) —ι3 —胺基戊腈甲烷碏酪鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -32- 1250974 A7 ____ B7 五、發明説明（3ib (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷（1 2公升）加入過濾物中。將混合物在冰/水浴中冷卻。在約2 . 5小時之後，以過濾分離固體，將其以己院 (2公升）淸洗及在真空下乾燥，以供給標題化合物（ 9 7 1 · 5 7 公克）。步驟2 : ( 1 -氰甲基丙基）胺基甲酸特丁酯將氰化鈉（2 4 . 0 5公克）加入二甲基甲醯胺（ D M F ) ( 5 0 0公升）中及將混合物在3 .5 t：下攪拌 3〇分鐘。加入四丁基溴化銨及將反應混合物在3 5 t下攪拌2小時。加入甲烷磺酸2 -特丁氧基羰基胺基丁酯（ 1〇1 . 2 3公克）及將反應混合物在3 5 °C下攪拌隔夜經濟部智慧財產局：一貝工消費合作社印製。接著將混合物分溶在2公升水與1公升異丙醚之間。將所得有機相與水相分開，並連續以水及在水中的氯化鈉飽和溶液淸洗。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，以供給固體（6 5 . 2 2公克）。將固體（6 1 . 6公克）轉移至配備架空式攪拌器之燒瓶中。加入已烷及將燒瓶加熱至6 5 °C。在所有的固體已是溶液之後，將混合物冷卻至室溫。將混合物攪拌隔夜。以過濾分離所得固體，以供給標題化合物（5 2 . 3 2公克）。步驟3 : ( R ) — 2 —胺某戊腈甲烷磺酸鹽將甲烷磺酸（7 1公克）加入在四氫呋喃（5 3 0毫升）中的（1 -氰甲基丙基）胺基甲酸特丁酯之溶液中。將反應混合物加熱至4 0 °C經約3 0分鐘。將溫度上升至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) —— -33- 1250974 A7 B7 五、發明説明（3) 4 5 t及攪拌約1小時。將溫度再上升至6 5 °C及將反應混合物攪拌5小時。允許混合物冷卻至室溫。以過濾分離所得固體，以供給標題化合物（4 1 · 5 3公克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34-

Claims

1250974 A8 B8 C8 D8 K、申請專利範圍 1 1 . 一種製備式VDI Α化合物之方法又 HN 〇，

其包含在鹼的存在下組合式W A化合物

r 與氯甲酸乙酯，以形成式VI A化合物。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該鹼係吡啶鹼。 3 _ —種製備式I A化合物之方法 (請先閱资背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35 - 1250974 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2

CT 〇 ΙΑ, 其包含在鹼的存在下組合式νπΐ Α化合物又 HN 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 .如申請專利範圍第3項之方法，其中該鹼係特丁醇鉀 5 .如申請專利範圍第3項之方法，其中該式Vin A化合物的製備係藉由一種包含組合式VE A化合物木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36 - 1250974 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3

Γ VNA，與氯甲酸乙酯，以形成式Μ A化合物之方法。 6 .如申請專利範圍第5項之方法，其中該式W A化合物的製備係藉由一種包含以還原劑還原式VI化合物- FX

〇 I R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R係甲基），以形成還原之化合物，及在酸性條件下環化經還原之化合物，以形成式VH A化合物之方法。 7 .如申請專利範圍第6項之方法，其中該式％ & 物的製備係藉由一種包含在鹼的存在下組合式IV化合％與式V化合物

Λη. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） _ 37 - (請先閱‘讀背面之注意事項再填寫本頁)

1250974 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 4 又 cr、〇 v, -R (其中R係甲基），以形成式VI化合物之方法。 8 ·如申請專利範圍第7項之方法，其中該式IV化合物的製備係藉由一種包含以選自酸及鹼的水解劑水解式111 化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂以形成式IV化合物之方法。 9 ·如申請專利範圍第8項之方法，其中該式瓜化合物的製備係藉由一種包含以式π化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製偶合以鹵素或◦-三氟甲磺酸酯經對位一苯，以形成式π[化合物之方法。 1 0 _ —種製備式Vin B化合物之方法取代之三氟甲基

-38 - 1250974 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 5 F,C

VIIIB, (其中R 1係苯甲基或經取代之苯甲基），其包含在鹼钓存在下組合式VH B化合物叉 ,R. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΗΝ Ο

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R1係如式VIDB之定義）與氯甲酸異丙酯，以形成申請的VI Β化合物。 1 1 . 一種製備式I Β化合物之方法本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -39- 1250974 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 6 〇

CF,

IB 其包含步驟： a )以還原劑還原式Vi B化合物又 HN 〇

CT 〇

VIIIB, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R 1係苯甲基或經取代之苯甲基），以形成順式- 4 一胺基一2-乙基一6-三氟甲基一3， 4一二氫一2H 一喹啉一 1 一羧酸異丙酯； b )先在酸性條件下以3， 5 -雙三氟甲基苯醛及接著以還原劑處理該順式- 4 一胺基一 2 -乙基一 6 -三氟甲基一 3，4 一二氫一 2H -喳啉一 1 一羧酸異丙酯，以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 1250974 Α8 Β8 C8 D8 、申請專利範圍 7 形成順式一 4 一（ 3，5 -雙三氟甲基苯甲基胺基）一 2 乙基—6—三氟甲基一 3， 4 一二氫一 2H —喹啉一 1 -羧酸異丙酯； c.)以乙醯化試劑處理該順式一 4 一（ 3，5 -雙三氟甲基苯甲基胺基）一2-乙基一6—三氟甲基一3， 4 一*氯一 2 Η -嗤琳一 1 一竣酸異丙醋，以形成式I B化合物，其中該式Vin Β化合物的製備係藉由一種包含組合式 VII Β化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又 σ ΗΝ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ό 與氯甲基異丙酯，以形成式 Β化合物之方法。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之方法，其中該式 VH Β化合物的製備係藉由一種包含以還原劑還原式VI化合物〇人 VI, Ή本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -41 - 1250974 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8 (其中R 1係苯甲基或經取代之苯甲基），以形成還原之化合物，及在酸性條件下環化經還原之化合物，以形成式 VII B化合物之方法。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之方法，其中該式νΐ 化合物的製備係藉由一種包含在鹼的存在下組合式IV化合物〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與式V化合物 1 Cl^"crV, -R_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R 1係苯甲基或經取代之苯甲基），以形成式V!化合物之方法。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之方法，其中該式1V 化合物的製備係藉由一種包含以選自酸及鹼的水解劑水Μ 式m化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 - 1250974 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 9

以形成式IV化合物之方法 1 5 .式νίπ A化合物又 HN 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） - 43-

HN 〇

I25097A 2 ：第91108446號專利申請案中文說明書替換頁民國94年11月10日修正五、發明説明（5 又 (其中R1係如以上就式VIDB化合物之定義）與氯甲基異丙酯，以形成申請的式VE B化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明的另一個觀點係製備式I B化合物之方法：

CF 3 、-° 其包含步驟：經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 a )以還原劑還原以上的式B化合物（其中R 1係苯甲基或經取代之苯甲基），以形成順式一 4 -胺基〜2〜乙基一6 —三氟甲基一 3，4 一二氫—2H — D奎啉〜羧酸異丙酯； b)將前述之順式—4 一胺基—2 —乙基一 6〜Ξ氟甲基—3，4 —二氫一 2Η—π奎啉一 1 一羧酸異丙酯，在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1250974 A7 B7 科年丨ί月丨°輯像一：Κ:ί 五、發明説明（6 ) 酸性條件下與3，5 -雙三氟甲基苯甲醛反應，再以還原劑處理來形成順式一 4 — ( 3，5 —雙三氟甲基苯甲基胺基）一2 —乙基一6 —二每/甲基一3，4 —二氨一2Η — 口奎啉一 1 一羧酸異丙酯； c )以乙醯化試劑處理該順式一 4 一（ 3，5 -雙三氟甲基苯甲基胺基）一2 —乙基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫一 2Η -喹啉一 1 一羧酸異丙酯，以形成式I Β化合物，其中該式VIC Β化合物的製備係藉由一種包含組合以上的式WB化合物與氯甲基異丙酯，以形成式VD1B化合物之方法。本發明的另一個觀點係式VD1 Α化合物：又 Ό 一：：---衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HN

在本發明較佳的具體實施例中，該式观A化合物的製備係藉由一種包含組合式νπ化合物本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -9-