JP3481242B2 - Ｃ−置換されたジエチレントリアミンの製法 - Google Patents
Ｃ−置換されたジエチレントリアミンの製法Info
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- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、請求項中で特徴付けられている目的、即
ち、Ｃ−置換されたジエチレントリアミンの製法に関す
る。
ち、Ｃ−置換されたジエチレントリアミンの製法に関す
る。
文献中には、全て同一の基本型に従って進行するＣ−
置換されたジエチレントリアミンの種々異なる合成法が
記載されている（例えば、Inorganic Chem.25（1986）2
772;ドイツ特許（DE）第3710730号明細書；米国特許（U
S）第4622420号明細書;Nucl.Med.Biol.（1991）313;国
際公開（WO）第91/14459号明細書参照）。その際、遊離
の又は保護されているアミノ基を有するアミノ酸エステ
ルをエチレンジアミンと反応させて、相応するアミドに
する。引き続き、このアミドを、ジボランを用いて還元
してアミンにするが、その際、場合により存在する保護
基を、予め離脱しておく。
置換されたジエチレントリアミンの種々異なる合成法が
記載されている（例えば、Inorganic Chem.25（1986）2
772;ドイツ特許（DE）第3710730号明細書；米国特許（U
S）第4622420号明細書;Nucl.Med.Biol.（1991）313;国
際公開（WO）第91/14459号明細書参照）。その際、遊離
の又は保護されているアミノ基を有するアミノ酸エステ
ルをエチレンジアミンと反応させて、相応するアミドに
する。引き続き、このアミドを、ジボランを用いて還元
してアミンにするが、その際、場合により存在する保護
基を、予め離脱しておく。
この方法は、次の欠点を伴う：
ａ）還元されるべきアミドが２級であり、かつなお２個
の遊離のアミノ基を含有するので、多大なボラン−過剰
（５〜10モル当量）を必要とする。
の遊離のアミノ基を含有するので、多大なボラン−過剰
（５〜10モル当量）を必要とする。
ｂ）中間段階は、結晶性が悪く、精製が困難である。
ｃ）ボランの毒性及び高価格の故に、この方法は、大工
業的な使用には不適当であるか、又は少なくとも作業の
ための高い安全上の経費の故に、経済的に収益が見込め
ない。
業的な使用には不適当であるか、又は少なくとも作業の
ための高い安全上の経費の故に、経済的に収益が見込め
ない。
ｄ）非常に長い反応時間並びに高い反応温度が必要であ
る（沸騰加熱で18〜30時間）。
る（沸騰加熱で18〜30時間）。
ジボランを他の、より良好に取扱い可能な還元剤、例
えば、水素化アルミニウムリチウム（LAH）又はジイソ
ブチルアルミニウムヒドリド（DIBAH）と換える試みは
失敗している。例えば、LAHの場合には、複雑な反応混
合物が生じる。しかし、DIBAHも、自在に使用可能では
なく、例えば、場合により、分子中に含まれるフェノー
ルエーテル基（Ｃ−置換基としての）が離脱される。
えば、水素化アルミニウムリチウム（LAH）又はジイソ
ブチルアルミニウムヒドリド（DIBAH）と換える試みは
失敗している。例えば、LAHの場合には、複雑な反応混
合物が生じる。しかし、DIBAHも、自在に使用可能では
なく、例えば、場合により、分子中に含まれるフェノー
ルエーテル基（Ｃ−置換基としての）が離脱される。
従って、相変わらず、工業的に実行可能で、自在に使
用可能なＣ−置換されたジエチレントリアミンの製法に
対する多大な関心が存在し、前記物質が、ジエチレント
リアミンそのものと同様に医薬品工業においての重要な
物質類である、ジエチレントリアミン五酢酸誘導体の製
造のための重要な化合物であるので、なお一層関心があ
る（例えば、米国特許（US）第4622420号明細書;Inorg.
Chem.25（1986）2772;ヨーロッパ特許（EP）第0405704
号明細書;Nucl.Mol.Biol.（1991）31参照）。
用可能なＣ−置換されたジエチレントリアミンの製法に
対する多大な関心が存在し、前記物質が、ジエチレント
リアミンそのものと同様に医薬品工業においての重要な
物質類である、ジエチレントリアミン五酢酸誘導体の製
造のための重要な化合物であるので、なお一層関心があ
る（例えば、米国特許（US）第4622420号明細書;Inorg.
Chem.25（1986）2772;ヨーロッパ特許（EP）第0405704
号明細書;Nucl.Mol.Biol.（1991）31参照）。
例えば殊に、五酢酸−誘導体の金属錯体は、診断分野
における造影剤を製造するための重要な化合物である
（ヨーロッパ特許（EP）第0405704号明細書）。
における造影剤を製造するための重要な化合物である
（ヨーロッパ特許（EP）第0405704号明細書）。
従って、本発明の課題は、従来技術の欠点を克服し、
かつ殊に、高価で有毒なジボランを使用せずに行うこと
ができる、Ｃ−置換されたジエチレントリアミンの一般
的に使用可能な製法を提供することである。
かつ殊に、高価で有毒なジボランを使用せずに行うこと
ができる、Ｃ−置換されたジエチレントリアミンの一般
的に使用可能な製法を提供することである。
この課題は、一般式I:
［式中、R1は、基−（CH2）ｍ−（C6H4）ｑ−（Ｏ）ｋ
−（CH2）ｎ−（C6H4）ｌ−（Ｏ）ｒ−Ｒ又は基−（C
H2）ｍ−（C6H10）ｑ−（Ｏ）ｋ−（CH2）ｎ−（C
6H10）ｌ−（Ｏ）ｒ−Ｒを表し、ここで、ｍ及びｎは、
相互に無関係に、０〜５の数を表し、ｋ、ｌ、ｑ及びｒ
は、相互に無関係に０又は１の数を表し、Ｒは、水素原
子、保護基、非置換の又はOR5−置換されたC1〜C6−ア
ルキル基又はCH2−COOR5−基（R5は、水素原子、C1〜C6
−アルキル基又はベンジル基を表す）である、ただし、
直接の酸素−酸素−結合は除かれる、 R2及びR3は、それぞれ１個の水素原子であるか又は一
緒になって−（CH2）ｐ−アルキレン橋（ここで、ｐ
は、３又は４の数を表す）を形成し、かつ、 R4は、アミノ保護基、有利には、ベンジルオキシカル
ボニル基である］の炭素−置換されたジエチレントリア
ミンの本発明による製法により解決され、これは、一般
式II: ［式中、R1及びR4は、前記の意味を有する］の、窒素の
所を保護されたアミノエチルアルコールと塩化メタンス
ルホニル、塩化トシル又は無水トリフルオロ酢酸とを、
有機溶剤中で塩基の添加下に反応させて相応するメシレ
ート、トシレート又はトリフレートにし、引き続き、濾
過し、かつ濾液を一般式III: ［式中、R2及びR3は、前記の意味を有する］のエチレン
ジアミンと反応させて、一般式Ｉの所望の窒素−保護さ
れ、炭素置換されたトリアミンにすることを特徴とす
る。
−（CH2）ｎ−（C6H4）ｌ−（Ｏ）ｒ−Ｒ又は基−（C
H2）ｍ−（C6H10）ｑ−（Ｏ）ｋ−（CH2）ｎ−（C
6H10）ｌ−（Ｏ）ｒ−Ｒを表し、ここで、ｍ及びｎは、
相互に無関係に、０〜５の数を表し、ｋ、ｌ、ｑ及びｒ
は、相互に無関係に０又は１の数を表し、Ｒは、水素原
子、保護基、非置換の又はOR5−置換されたC1〜C6−ア
ルキル基又はCH2−COOR5−基（R5は、水素原子、C1〜C6
−アルキル基又はベンジル基を表す）である、ただし、
直接の酸素−酸素−結合は除かれる、 R2及びR3は、それぞれ１個の水素原子であるか又は一
緒になって−（CH2）ｐ−アルキレン橋（ここで、ｐ
は、３又は４の数を表す）を形成し、かつ、 R4は、アミノ保護基、有利には、ベンジルオキシカル
ボニル基である］の炭素−置換されたジエチレントリア
ミンの本発明による製法により解決され、これは、一般
式II: ［式中、R1及びR4は、前記の意味を有する］の、窒素の
所を保護されたアミノエチルアルコールと塩化メタンス
ルホニル、塩化トシル又は無水トリフルオロ酢酸とを、
有機溶剤中で塩基の添加下に反応させて相応するメシレ
ート、トシレート又はトリフレートにし、引き続き、濾
過し、かつ濾液を一般式III: ［式中、R2及びR3は、前記の意味を有する］のエチレン
ジアミンと反応させて、一般式Ｉの所望の窒素−保護さ
れ、炭素置換されたトリアミンにすることを特徴とす
る。
つまり、本発明による方法は、容易に入手可能な窒素
−保護されたアミノエチルアルコールから出発し、先
ず、これと塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホ
ニル又は無水トリフルオル酢酸とを、非プロトン性有機
溶剤、例えば、THF、ジエチルエーテル又はジオキサン
中で塩基、有利にはトリエチルアミンの添加下に反応さ
せる。その際、２−アミノエタノール−アルコール基と
並んで、他の、場合により基R1中に含まれているOH−基
も変換されて、相応するメシレート、トシレートもしく
はトリフレートになる。これらは、所望の場合には、後
続の反応工程で当業者に公知の方法により再び離脱させ
るか、又は所望の場合には、変換することができる。
−保護されたアミノエチルアルコールから出発し、先
ず、これと塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホ
ニル又は無水トリフルオル酢酸とを、非プロトン性有機
溶剤、例えば、THF、ジエチルエーテル又はジオキサン
中で塩基、有利にはトリエチルアミンの添加下に反応さ
せる。その際、２−アミノエタノール−アルコール基と
並んで、他の、場合により基R1中に含まれているOH−基
も変換されて、相応するメシレート、トシレートもしく
はトリフレートになる。これらは、所望の場合には、後
続の反応工程で当業者に公知の方法により再び離脱させ
るか、又は所望の場合には、変換することができる。
このようにして得られるメシレート、トシレートもし
くはトリフレートを、直接、エチレンジアミン、1,2−
ジアミノシクロペンタンもしくは、1,2−ジアミノシク
ロヘキサンと反応させて、相応する、モノ保護されたト
リアミンにする。その際、メシレート（トシレート、ト
リフレート）の予めの単離もしくは精製は必要ない。
くはトリフレートを、直接、エチレンジアミン、1,2−
ジアミノシクロペンタンもしくは、1,2−ジアミノシク
ロヘキサンと反応させて、相応する、モノ保護されたト
リアミンにする。その際、メシレート（トシレート、ト
リフレート）の予めの単離もしくは精製は必要ない。
出発物質として必要な一般式IIのＮ−保護されたアミ
ノエチルアルコールは、当業者に公知の方法（Bull.Che
m.Soc.Japan（1984）2327）で、一般式IV: ［式中、R1及びR4は、前記の意味を有し、かつR6は、直
鎖又は分枝鎖のC1〜C6−アルキル基である］のＮ−保護
されたアミノ酸エステルを、NaBH4を用いて有機溶剤中
で還元することにより、容易に入手することができる。
ノエチルアルコールは、当業者に公知の方法（Bull.Che
m.Soc.Japan（1984）2327）で、一般式IV: ［式中、R1及びR4は、前記の意味を有し、かつR6は、直
鎖又は分枝鎖のC1〜C6−アルキル基である］のＮ−保護
されたアミノ酸エステルを、NaBH4を用いて有機溶剤中
で還元することにより、容易に入手することができる。
NaBH4の代わりに、還元剤として、LiBH4（J.Org.Che
m.（1982）1604）もしくはLiBrの添加を伴うNaBH4（Tet
rahedron Letters（1988）4919）を使用することができ
る。
m.（1982）1604）もしくはLiBrの添加を伴うNaBH4（Tet
rahedron Letters（1988）4919）を使用することができ
る。
所望の場合には、一般式Ｉの炭素−置換されたジエチ
レントリアミンの窒素保護基は、当業者に公知の方法で
離脱させることができる（T.Green"Protective Groups
in Organic Synthesis,Wiley（1981）239）。このため
に、一般式Ｉの炭素−置換されたジエチレントリアミン
を塩酸で酸性にして、相応する塩酸塩に移行させること
により精製するのが好適である。次いで、これを、適当
な有機溶剤、例えば、アルコール、有利には、メタノー
ルから再結晶させる。引き続き、アミノ保護基R4を、好
適なPd−触媒の使用下で水素化離脱する。反応媒体とし
ては同様に、アルコールが好適である。この触媒を、続
く水素添加分解の後に濾別し、かつ引き続き塩を濾液か
ら晶出させる。
レントリアミンの窒素保護基は、当業者に公知の方法で
離脱させることができる（T.Green"Protective Groups
in Organic Synthesis,Wiley（1981）239）。このため
に、一般式Ｉの炭素−置換されたジエチレントリアミン
を塩酸で酸性にして、相応する塩酸塩に移行させること
により精製するのが好適である。次いで、これを、適当
な有機溶剤、例えば、アルコール、有利には、メタノー
ルから再結晶させる。引き続き、アミノ保護基R4を、好
適なPd−触媒の使用下で水素化離脱する。反応媒体とし
ては同様に、アルコールが好適である。この触媒を、続
く水素添加分解の後に濾別し、かつ引き続き塩を濾液か
ら晶出させる。
このアミンは、所望の場合には、無機塩基、有利に
は、NaOHの添加により結晶（塩酸塩）から遊離させるこ
とができる。
は、NaOHの添加により結晶（塩酸塩）から遊離させるこ
とができる。
本発明による方法は、有毒なジボランの使用を回避
し、その生成物は、中間段階の良好な結晶化特性の故
に、高い純度及び収率で得ることができる。例えば、相
応するメシレート、トシレートもしくはトリフレートを
用いるジアミンのアルキル化は、通常の合成（ボラン還
元）の場合よりも良好な収率で進行するだけでなく、例
えば、J.Am.Chem.Soc.67（1945）1531又はヨーロッパ特
許（EP）第0466200号明細書に記載されているような、
既に公知である、単純なハロゲン化アルキルを用いるエ
チレンジアミンのモノアルキル化の場合よりも良好な収
率及び高い選択率で進行する。
し、その生成物は、中間段階の良好な結晶化特性の故
に、高い純度及び収率で得ることができる。例えば、相
応するメシレート、トシレートもしくはトリフレートを
用いるジアミンのアルキル化は、通常の合成（ボラン還
元）の場合よりも良好な収率で進行するだけでなく、例
えば、J.Am.Chem.Soc.67（1945）1531又はヨーロッパ特
許（EP）第0466200号明細書に記載されているような、
既に公知である、単純なハロゲン化アルキルを用いるエ
チレンジアミンのモノアルキル化の場合よりも良好な収
率及び高い選択率で進行する。
本発明による方法とボラン還元を介する方法との根本
的な違いの故に、全合成工程に渡る、即ち、同じ出発−
及び最終生成物に対する収率比較のみが意味があり、か
つ可能である。
的な違いの故に、全合成工程に渡る、即ち、同じ出発−
及び最終生成物に対する収率比較のみが意味があり、か
つ可能である。
例えば、（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ
−エチルチロシンメチルエステルから（Ｓ）−１−（４
−エトキシベンジルジエチレントリアミン）を合成する
場合に、本発明方法では80％を上回る総収率が達成され
るが（例1a〜ｄ）、これに対し、相応するアミドを介
し、続いてベンジルオキシカルボニル−基を離脱させ、
かつジボランを用いて還元する方法では、総収率は60％
であるに過ぎない。
−エチルチロシンメチルエステルから（Ｓ）−１−（４
−エトキシベンジルジエチレントリアミン）を合成する
場合に、本発明方法では80％を上回る総収率が達成され
るが（例1a〜ｄ）、これに対し、相応するアミドを介
し、続いてベンジルオキシカルボニル−基を離脱させ、
かつジボランを用いて還元する方法では、総収率は60％
であるに過ぎない。
本発明を、次の例により詳述するが、これらにより本
発明は制限されるものではない。
発明は制限されるものではない。
例１
ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−エチルチロシ
ンメチルエステル DMF200ml中で、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルチロシ
ンメチルエステル32.94g（100ミリモル）に、粉砕炭酸
カリウム27.64g（200ミリモル）を添加する。この懸濁
液に、ヨードエタン8.96ml（110ミリモル）を滴加し、
かつ室温で一晩撹拌する。この溶液を濃縮させ、酢酸と
水の間に分配させ、かつ有機相に、その乾燥（Na2SO4）
の後にヘキサンを添加する。標題化合物が晶出する。
ンメチルエステル DMF200ml中で、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルチロシ
ンメチルエステル32.94g（100ミリモル）に、粉砕炭酸
カリウム27.64g（200ミリモル）を添加する。この懸濁
液に、ヨードエタン8.96ml（110ミリモル）を滴加し、
かつ室温で一晩撹拌する。この溶液を濃縮させ、酢酸と
水の間に分配させ、かつ有機相に、その乾燥（Na2SO4）
の後にヘキサンを添加する。標題化合物が晶出する。
収量:32.88g（92％）
融点:50〜56℃
分析：
計算値:C67.21 H6.49 N3.92
実測値:C66.96 H6.57 N3.81
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（４
−エトキシベンジル）−２−アミノエタノール テトラヒドロフラン1.5l中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｏ−エチルチロシンメチルエステル22
1.41g（605.9ミリモル）の溶液に、室温で、ホウ水素化
ナトリウム31.80g（848.4ミリモル）を添加する。これ
に、撹拌下でメタノール270mlを２時間かけて滴加す
る。引き続き、テトラヒドロフランを真空下で留去し、
残留物を水1l中に入れ、かつ酢酸700mlで３回抽出す
る。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを
用いて乾燥させ、かつ濃縮させる。酢酸エステル／ヘキ
サンから再結晶させる。
−エトキシベンジル）−２−アミノエタノール テトラヒドロフラン1.5l中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｏ−エチルチロシンメチルエステル22
1.41g（605.9ミリモル）の溶液に、室温で、ホウ水素化
ナトリウム31.80g（848.4ミリモル）を添加する。これ
に、撹拌下でメタノール270mlを２時間かけて滴加す
る。引き続き、テトラヒドロフランを真空下で留去し、
残留物を水1l中に入れ、かつ酢酸700mlで３回抽出す
る。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを
用いて乾燥させ、かつ濃縮させる。酢酸エステル／ヘキ
サンから再結晶させる。
収量:187.0g（93.7％）
融点:112〜117℃
分析：
計算値:C69.28 H7.04 N4.25
実測値:C68.93 H7.27 N3.96
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−N'−（２
−アミノエチル）−１−（４−エトキシベンジル）エチ
レンジアミン テトラヒドロフラン330ml中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−２−（４−エトキシベンジル）−２
−アミノエタノール84.00g（255.0ミリモル）及びトリ
エチルアミン37.82ml（272.9ミリモル）の溶液に、塩化
メタンスルホニル20.86ml（267.8ミリモル）を、４℃で
撹拌下に徐々に滴加する。２時間後に、沈殿した沈殿物
を濾別し、かつ濾液に、エチレンジアミン427.0ml（6.4
モル）を添加する。この溶液を、50℃で４時間撹拌し、
引き続き、真空下で濃縮させる。残留物を水に入れ、酢
酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ回
転蒸発器で濃縮させる。残留物をメタノール中に入れ、
かつ０℃で濃塩酸を用いて酸性にする。吸引濾過及び乾
燥の後に、生成物が、無色の結晶の形で塩酸塩として得
られる。
−アミノエチル）−１−（４−エトキシベンジル）エチ
レンジアミン テトラヒドロフラン330ml中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−２−（４−エトキシベンジル）−２
−アミノエタノール84.00g（255.0ミリモル）及びトリ
エチルアミン37.82ml（272.9ミリモル）の溶液に、塩化
メタンスルホニル20.86ml（267.8ミリモル）を、４℃で
撹拌下に徐々に滴加する。２時間後に、沈殿した沈殿物
を濾別し、かつ濾液に、エチレンジアミン427.0ml（6.4
モル）を添加する。この溶液を、50℃で４時間撹拌し、
引き続き、真空下で濃縮させる。残留物を水に入れ、酢
酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ回
転蒸発器で濃縮させる。残留物をメタノール中に入れ、
かつ０℃で濃塩酸を用いて酸性にする。吸引濾過及び乾
燥の後に、生成物が、無色の結晶の形で塩酸塩として得
られる。
収量:95.7g（84.5％）
融点:223〜225℃（分解）
分析：
計算値:C56.76 H7.03
N9.46 C115.96
実測値:C55.34 H6.94
N9.45 C116.32
1H−NMR（CDCl3、遊離塩基）:7.45〜7.29［５］;7.15
d、Ｊ＝8Hz、［２］;6.80d、Ｊ＝8Hz、［２］;5.25br.d
［１］;5.08ABq［２］;3.98q、Ｊ＝6Hz、［２］;3.90m
［１］;2.90〜2.55m［８］;1.50br.s［３］;1.40tr、Ｊ
＝6Hz［３］。
d、Ｊ＝8Hz、［２］;6.80d、Ｊ＝8Hz、［２］;5.25br.d
［１］;5.08ABq［２］;3.98q、Ｊ＝6Hz、［２］;3.90m
［１］;2.90〜2.55m［８］;1.50br.s［３］;1.40tr、Ｊ
＝6Hz［３］。
ｄ）（Ｓ）−１−（４−エトキシベンジル）ジエチレン
トリアミン （Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−N'−（２−
アミノエチル）−１−（４−エトキシベンジル）−エチ
レンジアミンヒドロクロリド90.0g（202.5ミリモル）
を、メタノール2.71中に懸濁させ、かつ10％Pd/C7.5gの
添加により、15バールで１時間、水素化させる。引き続
き、触媒を濾別し、かつ、濾液を、150mlまで濃縮させ
る。沈殿した結晶を吸引濾過する。
トリアミン （Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−N'−（２−
アミノエチル）−１−（４−エトキシベンジル）−エチ
レンジアミンヒドロクロリド90.0g（202.5ミリモル）
を、メタノール2.71中に懸濁させ、かつ10％Pd/C7.5gの
添加により、15バールで１時間、水素化させる。引き続
き、触媒を濾別し、かつ、濾液を、150mlまで濃縮させ
る。沈殿した結晶を吸引濾過する。
収量:56.86g（90.5％）
融点:227〜231℃（分解）
分析：
計算値:C50.33 H8.12
N13.54 C122.85
実測値:C50.71 H8.32
N13.77 C123.27
トリアミンを遊離させるために、粉末NaOH14.7g（366
ミリモル）を、メタノール100ml中のこうして得られた
結晶の懸濁液に添加する。沈殿した塩化ナトリウムを、
濾別し、かつ濾液を濃縮させる。50℃、真空下での乾燥
の後に、無色の油状物43.5g（100％）が得られる。
ミリモル）を、メタノール100ml中のこうして得られた
結晶の懸濁液に添加する。沈殿した塩化ナトリウムを、
濾別し、かつ濾液を濃縮させる。50℃、真空下での乾燥
の後に、無色の油状物43.5g（100％）が得られる。
例２
ａ）（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（４
−ヒドロキシベンジル）−２−アミノエタノール テトラヒドロフラン0.5l中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルチロシンメチルエステル50.0g（151ミリ
モル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム15.75g（400ミ
リモル）を室温で添加する。これに、メタノール100ml
を、撹拌下で２時間かけて滴加する。この反応混合物を
50℃で２時間撹拌する。引き続き、テトラヒドロフラン
を真空下で留去し、残留物を水400ml中に入れ、かつそ
れぞれ酢酸エステル300mlで３回抽出する。合わせた有
機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ
濃縮させる。酢酸エステル／ヘキサンから再結晶させ
る。
−ヒドロキシベンジル）−２−アミノエタノール テトラヒドロフラン0.5l中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルチロシンメチルエステル50.0g（151ミリ
モル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム15.75g（400ミ
リモル）を室温で添加する。これに、メタノール100ml
を、撹拌下で２時間かけて滴加する。この反応混合物を
50℃で２時間撹拌する。引き続き、テトラヒドロフラン
を真空下で留去し、残留物を水400ml中に入れ、かつそ
れぞれ酢酸エステル300mlで３回抽出する。合わせた有
機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ
濃縮させる。酢酸エステル／ヘキサンから再結晶させ
る。
収量:41.5g（91％）
融点:79〜82.5℃
分析：
計算値:C67.76 H6.36 N4.65
実測値:C68.12 H6.37 N4.73
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−N'−（２
−アミノエチル）−１−（４−メチルスルホニルオキシ
ベンジル）−エチレンジアミン テトラヒドロフラン30ml中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−２
−アミノエタノール7.3g（24.2ミリモル）及びトリエチ
ルアミン7.35g（72.7ミリモル）の溶液に、塩化メタン
スルホニル7.14g（60.6ミリモル）を、４℃、撹拌下で
徐々に滴加する。２時間後に、沈殿した沈殿物を濾別
し、かつ濾液にエチレンジアミン29.1g（484ミリモル）
を添加する。この溶液を50℃で４時間撹拌し、かつ引き
続き、真空下で濃縮させる。この残留物を、水中に入
れ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
かつ回転蒸発器で濃縮させる。この残留物を、メタノー
ル中に入れ、かつ０℃で濃塩酸を用いて酸性にする。吸
引濾過及び乾燥の後に、この生成物が、無色結晶の形で
二塩酸塩として得られる。
−アミノエチル）−１−（４−メチルスルホニルオキシ
ベンジル）−エチレンジアミン テトラヒドロフラン30ml中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−２
−アミノエタノール7.3g（24.2ミリモル）及びトリエチ
ルアミン7.35g（72.7ミリモル）の溶液に、塩化メタン
スルホニル7.14g（60.6ミリモル）を、４℃、撹拌下で
徐々に滴加する。２時間後に、沈殿した沈殿物を濾別
し、かつ濾液にエチレンジアミン29.1g（484ミリモル）
を添加する。この溶液を50℃で４時間撹拌し、かつ引き
続き、真空下で濃縮させる。この残留物を、水中に入
れ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
かつ回転蒸発器で濃縮させる。この残留物を、メタノー
ル中に入れ、かつ０℃で濃塩酸を用いて酸性にする。吸
引濾過及び乾燥の後に、この生成物が、無色結晶の形で
二塩酸塩として得られる。
収量:9.4g（79％）
融点:216〜218℃（分解）
分析：
計算値:C48.58 H5.91
N8.50 C114.34
実測値:C48.71 H6.32
N8.74 C113.97
1H−NMR（CDCl3、遊離塩基）:7.4〜7.15m［９］;5.2b
r、ｄ、Ｊ＝9Hz、［１］;5.08s［２］;3.94m［１］;3.1
4s［３］;2.95〜2.60m［８］;1.52br.s［３］。
r、ｄ、Ｊ＝9Hz、［１］;5.08s［２］;3.94m［１］;3.1
4s［３］;2.95〜2.60m［８］;1.52br.s［３］。
ｃ）（Ｓ）−１−（４−メチルスルホニルオキシベンジ
ル）ジエチレントリアミン （Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−N'−（２−
アミノエチル）−１−（４−メチルスルホニルオキシベ
ンジル）エチレンジアミンジヒドロクロリド5.0g（10.1
ミリモル）を、メタノール50ml中に懸濁させ、10％Pd/C
−触媒0.84gの添加により、15バールで４時間水素化さ
れる。引き続き、触媒を濾別し、濾液に濃塩酸1mlを添
加し、かつ20mlまで濃縮させる。沈殿した結晶を吸引濾
過する。
ル）ジエチレントリアミン （Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−N'−（２−
アミノエチル）−１−（４−メチルスルホニルオキシベ
ンジル）エチレンジアミンジヒドロクロリド5.0g（10.1
ミリモル）を、メタノール50ml中に懸濁させ、10％Pd/C
−触媒0.84gの添加により、15バールで４時間水素化さ
れる。引き続き、触媒を濾別し、濾液に濃塩酸1mlを添
加し、かつ20mlまで濃縮させる。沈殿した結晶を吸引濾
過する。
収量:3.6g（90％）
融点:226〜230℃
分析：
計算値:C36.33 H6.10
N10.59 C126.81
実測値:C36.71 H6.32
N10.73 C126.27
トリアミンの遊離のために、粉末化された水酸化ナト
リウム1.1g（27.3ミリモル）を、メタノール（10ml）中
のこうして得られた結晶の懸濁液に添加する。沈殿した
塩化ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮させる。50℃、真
空下での乾燥の後に、無色の油状物2.6g（100％）が得
られる。
リウム1.1g（27.3ミリモル）を、メタノール（10ml）中
のこうして得られた結晶の懸濁液に添加する。沈殿した
塩化ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮させる。50℃、真
空下での乾燥の後に、無色の油状物2.6g（100％）が得
られる。
例３
Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェ
ニルプロピル）−シクロペンチル−1,2−ジアミン−ジ
ヒドロクロリド テトラヒドロフラン30ml中のＮ−ベンジルオキシカル
ボニルフェニルアラニノール（Correa et al.Synth.Com
mun.21,1〜９（1991））5.7g（20ミリモル）及びトリエ
チルアミン3.0ml（21.7ミリモル）の溶液に、塩化メタ
ンスルホニル1.64ml（21ミリモル）を、４℃、撹拌下で
徐々に滴加する。２時間後に、沈殿した沈殿物を濾別
し、かつ濾液を、1,2−ジアミノシクロペンタン（Jaege
r und Blumendal,Z.anorg.Chem.175,161（1928））50.1
g（500ミリモル）に滴加する。この溶液を、50℃で４時
間撹拌し、引き続き、真空下で濃縮させる。残留物を水
に入れ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、かつ回転蒸発器で濃縮させる。残留油状物をメタノ
ール中に入れ、かつ０℃で、濃塩酸を用いて酸性にす
る。吸引濾過及び乾燥の後に、生成物が、非晶質の形で
得られる。
ニルプロピル）−シクロペンチル−1,2−ジアミン−ジ
ヒドロクロリド テトラヒドロフラン30ml中のＮ−ベンジルオキシカル
ボニルフェニルアラニノール（Correa et al.Synth.Com
mun.21,1〜９（1991））5.7g（20ミリモル）及びトリエ
チルアミン3.0ml（21.7ミリモル）の溶液に、塩化メタ
ンスルホニル1.64ml（21ミリモル）を、４℃、撹拌下で
徐々に滴加する。２時間後に、沈殿した沈殿物を濾別
し、かつ濾液を、1,2−ジアミノシクロペンタン（Jaege
r und Blumendal,Z.anorg.Chem.175,161（1928））50.1
g（500ミリモル）に滴加する。この溶液を、50℃で４時
間撹拌し、引き続き、真空下で濃縮させる。残留物を水
に入れ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、かつ回転蒸発器で濃縮させる。残留油状物をメタノ
ール中に入れ、かつ０℃で、濃塩酸を用いて酸性にす
る。吸引濾過及び乾燥の後に、生成物が、非晶質の形で
得られる。
収量:7.1g（81％）
分析：
計算値:C60.00 H7.09
C116.10 N9.54
実測値:C59.43 H7.20
C116.61 N9.29
例４
Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチ
ルペンチル）−シクロヘキシル−1,2−ジアミン−ジヒ
ドロクロリド テトラヒドロフラン30ml中のＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−ロイシノール（Correa et al.Synth.Commun.2
1,1〜９（1991））5.0g（20ミリモル）及びトリエチル
アミン3.0ml（21.7ミリモル）の溶液に、塩化メタンス
ルホニル1.64ml（21ミリモル）を、４℃、撹拌下で徐々
に滴加する。２時間後に、沈殿した沈殿物を濾別し、け
つ濾液をトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン120ml
（１モル）に添加する。この溶液を、50℃で４時間撹拌
し、引き続き、真空下で濃縮させる。残留物を水に入
れ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
かつ回転蒸発器で濃縮させる。残留した油状物をメタノ
ール中に入れ、かつ０℃で濃塩酸を用いて酸性にする。
吸引濾過及び乾燥の後に、生成物が、非晶質の形で得ら
れる。
ルペンチル）−シクロヘキシル−1,2−ジアミン−ジヒ
ドロクロリド テトラヒドロフラン30ml中のＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−ロイシノール（Correa et al.Synth.Commun.2
1,1〜９（1991））5.0g（20ミリモル）及びトリエチル
アミン3.0ml（21.7ミリモル）の溶液に、塩化メタンス
ルホニル1.64ml（21ミリモル）を、４℃、撹拌下で徐々
に滴加する。２時間後に、沈殿した沈殿物を濾別し、け
つ濾液をトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン120ml
（１モル）に添加する。この溶液を、50℃で４時間撹拌
し、引き続き、真空下で濃縮させる。残留物を水に入
れ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
かつ回転蒸発器で濃縮させる。残留した油状物をメタノ
ール中に入れ、かつ０℃で濃塩酸を用いて酸性にする。
吸引濾過及び乾燥の後に、生成物が、非晶質の形で得ら
れる。
収量:7.1g（84％）
分析：
計算値:C57.14 H8.39
C116.87 N9.99
実測値:C57.43 H8.20
C116.22 N9.69
例５
ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチル−チロ
シンメチルエステル DMF200ml中で、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロ
シンメチルエステル32.94g（100ミリモル）に、粉砕炭
酸カリウム27.64g（200ミリモル）を添加する。この懸
濁液に、ヨードメタン15.6g（110ミリモル）を滴加し、
かつ室温で、一晩撹拌する。この溶液を濃縮させ、酢酸
エステルと水との間に分配させ、かつ有機相に、その乾
燥（Na2SO4）の後にヘキサンを添加する。標題化合物が
晶出する。
シンメチルエステル DMF200ml中で、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロ
シンメチルエステル32.94g（100ミリモル）に、粉砕炭
酸カリウム27.64g（200ミリモル）を添加する。この懸
濁液に、ヨードメタン15.6g（110ミリモル）を滴加し、
かつ室温で、一晩撹拌する。この溶液を濃縮させ、酢酸
エステルと水との間に分配させ、かつ有機相に、その乾
燥（Na2SO4）の後にヘキサンを添加する。標題化合物が
晶出する。
収量:31.9g（93％）
分析：
計算値:C66.46 H6.16 N4.08
実測値:C66.60 H6.23 N3.99
ｂ）Na−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチル−チロ
シン−（２−アミノシクロヘキシル）−アミド−ヒドロ
クロリド Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチル−チロシ
ンメチルエステル24.0g（70ミリモル）を、メタノール5
0ml中に溶かし、かつ約２時間かけてトランス−1,2−ジ
アミノシクロヘキサン420ml（3.5モル）中に滴加する。
この溶液を、室温で24時間撹拌し、引き続き、オイルポ
ンプ真空下で乾燥するまで濃縮させる。油状残留物を、
酢酸エステル中に入れ、かつジアミノシクロヘキサン−
基の除去のために水で数回振出する。有機相を乾燥（Na
2SO4）させ、かつこれに、酢酸エステル中の2N塩化水素
を添加する。短時間の後に生ずる沈殿物を濾別し、かつ
50℃で真空下に乾燥させる。
シン−（２−アミノシクロヘキシル）−アミド−ヒドロ
クロリド Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチル−チロシ
ンメチルエステル24.0g（70ミリモル）を、メタノール5
0ml中に溶かし、かつ約２時間かけてトランス−1,2−ジ
アミノシクロヘキサン420ml（3.5モル）中に滴加する。
この溶液を、室温で24時間撹拌し、引き続き、オイルポ
ンプ真空下で乾燥するまで濃縮させる。油状残留物を、
酢酸エステル中に入れ、かつジアミノシクロヘキサン−
基の除去のために水で数回振出する。有機相を乾燥（Na
2SO4）させ、かつこれに、酢酸エステル中の2N塩化水素
を添加する。短時間の後に生ずる沈殿物を濾別し、かつ
50℃で真空下に乾燥させる。
収量:23.0g（71％）
分析：
計算値:C62.40 H6.98
C17.67 N9.10
実測値:C61.70 H7.05
C17.38 N9.25
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピル］−シクロヘキサン−1,2−ジアミン−トリヒ
ドロクロリド Na−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチル−チロシ
ン−（２−アミノシクロヘキシル）−アミド−ヒドロク
ロリド18.5g（40ミリモル）を、メタノール200ml中に懸
濁させ、かつ窒素下で活性炭上のパラジウム（10％Pd）
を添加し、かつ任意にオートクレーブ中又は常圧下で、
水素を用いて水素化する。反応の終了の後（約２〜６時
間）に、吸引濾過して触媒を除去し、かつ濾液を濃縮さ
せる。得られた油状物を、1Mジボラン／テトラヒドロフ
ラン−複合−溶液320ml（320ミリモル）中に懸濁させ、
かつ還流下で48時間撹拌する。引き続き、氷浴中で冷却
し、かつ反応をメタノール15mlの添加により終了させ
る。氷浴中で１時間撹拌し、次いで、塩化水素を導入
し、その際、所望のアミンの三塩酸塩が沈殿する。沈殿
物を吸引濾過し、かつP2O5上で乾燥させる。
プロピル］−シクロヘキサン−1,2−ジアミン−トリヒ
ドロクロリド Na−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチル−チロシ
ン−（２−アミノシクロヘキシル）−アミド−ヒドロク
ロリド18.5g（40ミリモル）を、メタノール200ml中に懸
濁させ、かつ窒素下で活性炭上のパラジウム（10％Pd）
を添加し、かつ任意にオートクレーブ中又は常圧下で、
水素を用いて水素化する。反応の終了の後（約２〜６時
間）に、吸引濾過して触媒を除去し、かつ濾液を濃縮さ
せる。得られた油状物を、1Mジボラン／テトラヒドロフ
ラン−複合−溶液320ml（320ミリモル）中に懸濁させ、
かつ還流下で48時間撹拌する。引き続き、氷浴中で冷却
し、かつ反応をメタノール15mlの添加により終了させ
る。氷浴中で１時間撹拌し、次いで、塩化水素を導入
し、その際、所望のアミンの三塩酸塩が沈殿する。沈殿
物を吸引濾過し、かつP2O5上で乾燥させる。
収量:14.2g（92％）
分析：
計算値:C49.68 H7.82
C127.50 N10.86
実測値:C49.21 H7.70
C128.75 N10.20
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ニキシュ， クラウス
ドイツ連邦共和国 Ｄ―12307 ベルリ
ン ツェシャー シュトラーセ 14
(72)発明者 シュミット−ヴィリッヒ， ヘリベルト
ドイツ連邦共和国 Ｄ―12161 ベルリ
ン ゲレシュトラーセ 20
(72)発明者 グリース， ハインツ
ドイツ連邦共和国 Ｄ―10717 ベルリ
ン ヘルムステッター シュトラーセ
19
(72)発明者 ラデュッヒェル， ベルント
ドイツ連邦共和国 Ｄ―13465 ベルリ
ン ゴランツシュトラーセ 132
(72)発明者 プラツェク， ヨハネス
ドイツ連邦共和国 Ｄ―14195 ベルリ
ン クレイアレー 64
(56)参考文献 特表 平２−504269（ＪＰ，Ａ)
米国特許3236895（ＵＳ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 269/06
C07C 271/20
Claims (6)
- 【請求項１】一般式I: ［式中、R1は、基−（CH2）ｍ−（C6H4）ｑ−（Ｏ）ｋ
−（CH2）ｎ−（C6H4）ｌ−（Ｏ）ｒ−Ｒ又は基−（C
H2）ｍ−（C6H10）ｑ−（Ｏ）ｋ−（CH2）ｎ−（C
6H10）ｌ−（Ｏ）ｒ−Ｒを表し、ここで、ｍ及びｎは、
相互に無関係に、０〜５の数を表し、ｋ、ｌ、ｑ及びｒ
は、相互に無関係に０又は１の数を表し、Ｒは、水素原
子、保護基、非置換の又はOR5−置換されたC1〜C6−ア
ルキル基又はCH2−COOR5−基（R5は、水素原子、C1〜C6
−アルキル基又はベンジル基を表す）である、ただし、
直接の酸素−酸素−結合は除かれる、 R2及びR3は、それぞれ１個の水素原子であるか又は一緒
になって−（CH2）ｐ−アルキレン橋（ここで、ｐは、
３又は４の数を表す）を形成し、かつ、 R4は、アミノ保護基である］の炭素−置換されたジエチ
レントリアミンの製法において、一般式II: ［式中、R1及びR4は、前記の意味を有する］の窒素−保
護されたアミノエチルアルコールと、塩化メタンスルホ
ニル、塩化トシル又は無水トリフルオロ酢酸とを、有機
溶剤中で塩基の添加下に反応させて相応するメシレー
ト、トシレート又はトリフレートにし、引き続き、濾過
し、かつ濾液を一般式III: ［式中、R2及びR3は、前記の意味を有する］のエチレン
ジアミンと反応させて、所望の一般式Ｉの窒素保護さ
れ、炭素−置換されたトリアミンにすることを特徴とす
る、一般式Ｉの炭素−置換されたジエチレントリアミン
の製法。 - 【請求項２】基−（CH2）ｍ−（C6H4）ｑ−（Ｏ）ｋ−
（CH2）ｎ−（C6H4）ｌ−（Ｏ）ｒ−Ｒが、イソブチル
−、ベンジル−、４−エトキシベンジル−又は４−メト
キシベンジル−基である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】アミノ保護基としてのR4が、ベンジルオキ
シカルボニル基である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】塩基として、トリエチルアミンを使用す
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】式IIの窒素−保護されたアミノアルコール
を、塩化メタンスルホニルと反応させる、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項６】式IIの窒素−保護されたアミノアルコール
を、塩化トルエンスルホニルと反応させる、請求項１に
記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4302289A DE4302289A1 (de) | 1993-01-25 | 1993-01-25 | Verfahren zur Herstellung C-substituierter Diethylentriamine |
| DE4302289.8 | 1993-01-25 | ||
| PCT/EP1994/000034 WO1994017033A1 (de) | 1993-01-25 | 1994-01-08 | Verfahren zur herstellung c-substituierter diethylentriamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08504827A JPH08504827A (ja) | 1996-05-28 |
| JP3481242B2 true JP3481242B2 (ja) | 2003-12-22 |
Family
ID=6479075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51660894A Expired - Lifetime JP3481242B2 (ja) | 1993-01-25 | 1994-01-08 | Ｃ−置換されたジエチレントリアミンの製法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5654467A (ja) |
| EP (1) | EP0680467B1 (ja) |
| JP (1) | JP3481242B2 (ja) |
| KR (1) | KR100305152B1 (ja) |
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| AU (1) | AU681373B2 (ja) |
| CA (1) | CA2154558C (ja) |
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| DK (1) | DK0680467T3 (ja) |
| ES (1) | ES2115930T3 (ja) |
| HU (1) | HU221372B1 (ja) |
| IL (1) | IL108346A (ja) |
| MY (1) | MY111508A (ja) |
| NO (1) | NO305116B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ259854A (ja) |
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| WO (1) | WO1994017033A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA94514B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| CN104961654A (zh) * | 2015-06-07 | 2015-10-07 | 德阳市德氏生物科技有限公司 | 一种关于Fmoc-DOOA·HCl的合成方法 |
| CN109232279B (zh) * | 2018-10-24 | 2021-03-30 | 上海司太立制药有限公司 | 一种钆塞酸二钠中间体的纯化方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE1155122B (de) * | 1960-10-17 | 1963-10-03 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen alicyclischen Polyaminopolyessigsaeuren bzw. deren komplexen Metallverbindungen |
| US3236895A (en) * | 1960-12-12 | 1966-02-22 | Dow Chemical Co | Polyoxyalkylenepolyamines |
| US5198208A (en) * | 1987-07-16 | 1993-03-30 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| DE3922005A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | Schering Ag | Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US5124471A (en) * | 1990-03-26 | 1992-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Bifunctional dtpa-type ligand |
-
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