JPH02169558A - 心臓および循環器疾患の治療薬および新規ニトロキシアルキルアミン誘導体 - Google Patents

心臓および循環器疾患の治療薬および新規ニトロキシアルキルアミン誘導体

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JPH02169558A
JPH02169558A JP1273908A JP27390889A JPH02169558A JP H02169558 A JPH02169558 A JP H02169558A JP 1273908 A JP1273908 A JP 1273908A JP 27390889 A JP27390889 A JP 27390889A JP H02169558 A JPH02169558 A JP H02169558A
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methyl
amino
acid amide
atoms
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JP1273908A
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Herbert Simon
ヘルベルト・ジモン
Helmut Michel
ヘルムート・ミヒエル
Michael Schultz
ミヒヤエル・シユルツ
Wolfgang Bartsch
ヴオルフガング・バルチユ
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Roche Diagnostics GmbH
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Boehringer Mannheim GmbH
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、心臓疾患および循環器疾患の治療薬および新
規ニトロキシアルキルアミン誘導体に関する。
〔発１１−！成するための手段〕 本発明の対象な、作用物質として一般式Ｉ：〔式中 Ｒ１は水素、直鎖または分枝、飽和または不飽和の０１
〜０８アルキル基、０３〜Ｃ８−７クロアルキル基１九
は０３〜Ｃｅ−シクロアルケニル基、アミノカルボニル
基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル基１九はジ
ーＣ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル基を宍わし、 Ｒ２に水素、直鎖または分枝、飽和または不飽和の０１
〜０６−アルキル基、１几は０３〜ａＳ　−シクロアル
キル基１九はシクロアルケニル基を表わすか、またはＲ
１はＢｌおよびそれの結合している窒素原子と一緒に炭
素原子数６１での脂環式環上形成し、環中１個または２
個のＣ原子は窒素原子または酸素原子に代えられていて
もよく、 Ａは価標１九はＣｇ子数１−８の直鎖１ｔは分枝アルキ
レノ釦（この場合１個の−ＣＨ，−基はＣ原子数６〜７
のシクロアルキレン基に代えられていてもよい）を我わ
し、 ＢはＣ原子数１−８の直鎖１友は分校アルキレン鎖（こ
の場合１個の−ＣＦ（２−基はＣ原子数３〜７のシクロ
アルキレフ基に代えられていてもよい）１に光わし、 Ｘ　ＩｒＸ−ＮＲ３−ｃｏ−基１７’ｊ　ｆｌ−Ｃｏ−
Ｎ’Ｒ３−基’に費ｂＬ、Ｒ３は水素また鑞Ｃ原子数１
〜６の飽和または不飽和アルキル基ｔ−宍わすか、１九
はＸが基−ＮＲ３−Ｃｏである場合　Ｒ３は窒素原子お
よび基Ａの１個のＣ原子と一緒にＣ原子数４〜６の複素
環式環上形成するか、１九探Ｒ３はＲ”　　Ａおよび２
つの窒素原子と一緒にＣ原子数３〜５の複索環式環を形
取する〕で示されるニトロキシアルキルアミン誘導体ま
たはその光学活性形ならびに生理的に許容しつる［？ｆ
有する医薬である。
Ｘが基−ＮＨ−Ｃｏ−を表わし、Ｒ１およびＲ２が水素
を表わす化合物は、既に中間生成物として欧州特許出願
公開第０２００９１５号明細書に記載されている（七〇
の一般式■の化合物参照）。
Ｘが基−ＣＯ−ＮＲｓ−ｋ　’７＋わし、Ｒ１およびＲ
２カ水素金表わす場合、かかる化合物は、欧州荷許出顧
公開第０２８０９５１号明細書から中間生成物として公
知である（そこの−紋穴■の化合物参照）。他のすべて
の化合物は新規である。
それ故、一般式Ｉ： 〔式中 Ｒ１は水素、直鎖１几は分枝、飽和’！！７’ｊは不飽
和のＣ１〜Ｃ８−アルキル基、Ｃ５〜Ｃ１１−ジクロフ
ル中／Ｌ’［’ＥたｆｌＣ３〜Ｃ８−シクロアルケニル
基、アミノカルボニル基、Ｃ１−０６−フルΦルアｉノ
カルボニル基１九はジーＣ１〜Ｃ，−フルキルアミノカ
ルボニル基１１わし、 Ｒμ水素、直鎖′！友は分校、飽和または不飽和のＣ工
〜Ｃ６−アルキル基、１九は０３〜Ｃ日−シクロアルキ
ル基またにシクロアルケニル基を表わすか、１九はＲ２
はＲ１およびそれの結合している窒素原子と一緒に、Ｃ
原子数６１での脂環式環（環中、１個１九は２個のＣ原
子に窒素原子１九は酸素原子に代えられていてもよい）
を形成し、 Ａは価標または直鎖”！７’？、は分枝の、Ｃ原子数１
〜８の直鎖１九は分枝アルキレン鎖（この場合１個の−
ＣＨ，−基はＣ原子数３〜７のシクロアルキレフ基に代
えられていてもよい）七表わし、ＢはＣＩｊｆ、千載１
〜８の直鎖または分校アルキレン鎖（この場合１個の一
〇Ｈ，−基はＣ原子数３〜７のシクロアルキレン基に代
えられていてもよい）を弐わし、 Ｘ　バーＮＲ”−Ｃｏ−基ｔ　＊Ｂ　−ＣＯ−ＮＲ３−
、＄に貴ｈ　Ｌ、Ｒ５は水素またはＣ原子数１〜６の飽
和または不飽和アルキル基を表わすか、またはＸが基−
ＮＲ３−ＣＯ−’ｉ嵌わす場合、Ｒ３は窒素原子および
基Ａの１個のＣ原子と一緒にＣ原子数４〜６の複素環式
基を形成するか、１次はＲ３はＲ”　　Ａおよび２つの
窒素原子と一緒にＣ原子数６〜５のＷＬ素環式環を形成
する、ただしＸが基−ＮＨ−ＣＯ−’Ｅ　７’ｊ　ｆｌ
　−ＣＯ−ＮＲ３−テ、１）　ル場合、ＢＬ　トＲには
同時に水素上衣わさないものとする〕で示される新規化
合物、ならびに七の光学活性形および生理的に許容しう
る塩も本発明の対象である。
一般式ｌで示される化合物を含有する本発明による医薬
は、有用な薬理作用を有する。Ｏれらの医薬は、６緘の
酸素ＩＳＳ安城減少出血増加および血圧低下を惹起する
。ところで意外にも、本発明による化合物は、作用時間
のとくに長いニトレート様の作用を有することが見出さ
れ九〇従って本発明による化合物は、たとえば狭心症の
ような心臓疾患および循環器疾患の予防１念は治療に適
している。
Ｒ１は水素または直鎖、分枝または環状の、Ｃ原子数１
〜８のアルキル基、望１しくはメチル、エテル、ｎ−プ
ロぜル、インフロキル、ｎ−ブチル、ｎ−ぺブチル、シ
クロプロぎル、シクロペンナル、シクロヘキシルおよび
シクロブチルを表わすことができ、さらに九とえはイソ
ブチル、２−ペンチル、２−ヘキシル、ｎ−へ７’？−
ル、ｎ−オクチル、シクロブチルおよびシクロオクチル
も挙げられる。Ｒ１（、ｘアルキルアミノカルボニル基
金表わすこともでき、このｍ合ｓｔ　Ｌ　＜はメチルア
ミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、インプ
ロぎルアミノカルボニル基ｌ九はｔ−ブナルアミノカル
ボニル基も挙げられる。
Ｒ２は水素または直鎖、分枝または環状の、Ｃ原子数１
〜６のアルキル基、望１しくはメチル、エテル、ｎ−７
’口ざル、インフロキル、ｎ−ブチル、ｎ−ベンナル、
ｎ−ヘキシル、シクロペンナルまたは７クロヘキシルを
衣わす０とができ、さらにたとえば２−ブチル、イソ−
ブチル、２−ぺブチル、２−ヘキシルまたはシクロプロ
ピルも挙げられる。さらに　Ｒ２はＲ１および隣接窒素
原子と一緒にＣ原子数２〜６の脂環式環を形成すること
ができ、この場合１１固１ｔは２個のＣ原子は窒素原子
ｆたはｒ′Ｒ累Ｘ子に代えられていてもよい。例として
は、アジリジン環、アゼナジン環、ぎロリジン環、ピペ
リジン環、ベルヒドロアゼピノ環、ピペラジン環オ６よ
びモルホリン環が挙げられ、この場合殊にぎロリジン環
、ぎベリジン環およびモルホリン環が１ましい。
ＡはＣ原子′ｔ７１１〜８、憐１しくは１〜５の直鎖ア
ルキレン基、望１しくにメチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、さらにはヘキ
サメチレン、ヘプタメテし７１九はオクタメチレンを表
わすことができる。アルキレン鎖Ａは、分枝していても
よく、２〜８個、！ｉｌ！Ｌ、＜は２〜５個のＣ原子か
らなっていてもよい。たとえばメチルメチレン、１−メ
テルエテレン、ジメチルメチレン、１．１−ジメチルメ
チレン、１．１−ジメチルトリメチレン、１−メチル−
トリメチレンが望１しく；さらにたとえは１．１−ジメ
チルメチレン、１−メチルメチレン、１，１−ジメチル
−テトラメチレン、１．２−ジメチルトリメチレン、２
．２−ジメチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメ
チレン、１．１−ジメチル−ペンタメチレン、１．１−
ジメチル−へキサメチレン、１−メチル−テトラメチレ
ンも挙げられる。１個の一〇Ｈ２−基またはアルキレン
基は、Ｃ原子数３〜７、とくに乙のシクロアルキレフ基
に代えられていてもよい。とくに、１．２−１．３−お
よび１．４−シクロヘキシレン基が挙げられ、この場合
置換基の位置はそれぞれシス１九はトランスであっても
よい。さらに、たとえばメチレン−１，２−１゜−１，
３−または−１，４−シクロヘキシレン基、メチレン−
１゜２−　−１．３−”！九は−１，４−シクロヘキシ
レンーメナレ７基、エチレン−１，２−１，３−’！次
は−１，４−シクロヘキシレン基、トリメチレン−１，
２−−１，３−’！たは−１，４−シクロヘキシレン基
、テトラメチレン−１，２−−１＊３−ｙ九は−１，４
−シクロヘキシレン基またＦＸ、メチレン−１，２−１
，３−”！友は−１，４−シクロヘキシレン−エチレン
基またはメチレン−１，２−−１６−を九ｈ−１．４−
シクロヘキ７レンーテトラメテレン基も使用することが
でき、シクロアルキレン基の立体配置はそれぞれシスｌ
ｆｃはトランスであってもよい。別のフルキレン基Ａは
、九とえば１．２−シクロプロぎレン基、メチレン−１
，２−７クロプロピレン基、テトラメチレン−１，２−
シクロプロピレン基、メチレン−１，２−シクロプロぎ
レンーメナレン羞、メチレン−１，２−シクロプロピレ
ン−エチレン基、１．２−４たは１，３−シクロブチレ
ン基、メチレン−１，２−またｉ−１、３−シクロブチ
レフ基、テトラメチレン−１，２−または−１゜３−シ
クロブチレン基、メチレン−１，２−ｙたは−１，３−
シクロプテレンーメテレ７基、メチレン−１，２−’！
たは−１，３−シクロプテレンーエテレン基、１．２−
’！！友は１，３−シクロペンテレ／基、メチレン−１
，２−１念に１，３−７クロペンテレン基、テトラメチ
レン−１，２−１友は−１，６−シクロブチレフ基、メ
チレン−１，２−’！ｆＣは−１，６−シクロベンテレ
ンーメテレン基、メチレン−１２−またａ−１，３−シ
クロペンナレンーエテレン基、１１２−　１．３−’！
九は１，４−シクロブチレフ基、メチレアー１１２−１
−１゜３−ｙ九ｉ−１，４−シクロブチレフ基、テトラ
メチレン−１＋２−　−１．３−’ｅ＊は−１，４−シ
クロヘブチレン基、メチレン−１２−−１，３−’？九
に−１，４−シクロヘブチレン基、メテレｙ−１，２−
−１，３−１九ｆｌ−１，４−シクロヘプデレンーエテ
レン基であり、シクロアルキレフ基の立体配＃、りそれ
ぞれシス１九はトランスであってもよい。
基ＢはＣ原子数１−８、とくにＣＩｊＸ＋数２〜６の直
鎖１次は分枝アルキレン鎖、トくにメチレン、１−メテ
ルーエナレ／、２−メチルメチレン、トリメチレン、１
−メチルートリメチレン、６−メテルートリメナレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、１−メナルーテトラ
メナレン、１−エテル−トリメチレン、ヘキサメチレン
、１−メチル−ペンタメチレン、１−エテル−テトラメ
チレン、１−ｎ−プロピル−トリメチレン、１，１−ジ
メチル−エチレン、さらにはたとえばジメチルメチレン
、１．１−ジメチル−トリメチレン、２．２−ジメチル
−トリメチレン、２．２−ジメナルーテトラメナレンま
たＩｒＬｌ、１−ジメチル−へキサメチレンを光わ丁こ
とができる。鎖Ｂの１個の一〇）１２−　ＷｉがＣ原子
数６〜７のシクロアルキレン基によって代えられている
場合には、九とえはシクロペンテレン基、１．２−　１
．３−’Ｅたは１．４−シクロヘキシレン基、メチレン
−１，２−シクロヘキシレン基、メチレン−１，３−シ
クロヘキシレン基１九μメチレン−１，４−シクロへ中
シレン基が挙げられ、この場合シクロアルキレン基の立
体配置はそれぞれシス１７１：はトランスであってもよ
い。
Ｒ３は水ＸまたはＣ原子数１〜６、殊に１〜３の直鎖ま
たは分枝、抱和または不飽和のアルキル基、とくにメチ
ル基、エチル基、ｎ−７”ロール基、インプロピル基ま
たはアリル基、さらには友とえばｎ−ブチル基または１
−ブチル基を宍わすことができる。
Ｘが基−ＮＲ３−Ｃｏ−を表わし、Ｒ３が窒素原子およ
び基Ａの１個のＣ原子と一緒に複始環式環を形成する場
合には、この意味で望１しくにピロリジン環またはぎベ
リジン環が挙げられる。Ｒ３がＲ２、Ａおよび２つの窒
素原子と一緒に複ネ環式環を形成する場合には、ピペラ
ジン環がとくに１ましい。
一般式Ｉのｍ’！ｔ、い化合物は、 Ｒ１が水素ｒ子、直鎖また鑞分枝Ｃ１〜Ｃ３−アルキル
基、九とえばメチル基、エチル基、またはインプロピル
基、アばノカルボニルａ、−ｔ＊はＣ１〜Ｃ３−フルキ
ルアミノカルボニル基、九とえばイソ−プロピルアミノ
カルボニル基ヲ表わし、 Ｒ２が水素原子１友は直鎖Ｃ１〜Ｃ１−アルキル基、た
とえばメチル１九はエチルを表わすか、１次はＲ２かＲ
１および窒素原子と一緒に、ぎロリジン）雇、ぎペリジ
ン環１之はモルホリン環を形成し、 ＡがＣ原子数１〜５の直鎖１ｔは分枝アルキレン鎖、次
とえばメチレン、メチレン、トリメチレン、メデルメデ
レン、ジメテルメチレン、１．１−ジメチル−エチレン
、１．１−ジメチルートリメテレンまたは２，２−ジメ
チルートリメテレンを表わし、 ＢがＣ［十数１〜６の直鎖ｌ几は分校アルキレン鎖（七
の際１個の−ＣＨ２−基はシクロヘキシレンによって代
えられていてもよい）、たとえばメチレン、メチレン、
トリメチレン、ナト２メチレン、ペンタメチレン、ジメ
チルーメテレン、１．１−ジメチル−エチレン、２−メ
テルーエデレ７．２．２−ジメチルトリメチレン、１−
メテルートリメチレン、４−メチルーテトラメテレン、
シクロヘキシレン、メチルシクロヘキシレン、エテル−
シクロヘキシレンまたにシクロへ中シルーメチレンｋ　
２４　ワＬ、、Ｘが−ＮＲ３−Ｃｏ−基ｌたは−Ｃｏ−
ＮＲ，，−幕全表わし、Ｒ３が水素原子を表わすかまた
はＸが−ＮＲ，−ＣＯ−基を表わす場合には、Ｒ３はｑ
ｉ索原子および基Ａの１個のＣ原子と一緒にぎベリジン
環を形成するか、またはＲ３は基Ａの２つの窒素原子お
よびＲ２と一緒にぎペラジン環を宍わすような化合物で
ある・ 不発明による医薬は通常、体！７５ｋｇに対し、１日あ
たり作用物質２０〜５００〜のｔで適用される。作用物
質會曖１Ｏ−３００Ｉダ七有する錠剤１〜２個を１日に
１〜２回投与するのが望ましい。情剤は遅効されていて
もよく、これによ９１日あ念シ僅か１回だけ、作用物質
２ｏ〜６００ダを有する錠剤１〜２個を投与すればよい
。作用物質は１日あた９１〜８回の注射によるかないし
は持続輸注によって投与することもでき、その際１日あ
たり５〜２００ｍ９の量が通常十分である。
一般式■の化合物Ｑ工、自体公知の方法で、１）−数式
ｌ： 〔式中ＲＩ　　１号　Ａ、ＸおよびＢは上記のものｔ表
わす〕で示される化合物に硝酸エステル生底反応金行な
うか、’Ｅ７’ｅは ２、１　）　　Ｘ　カーＮＲ３−Ｃ０−基ｋ　表ｈ　ｔ
　場合Ｋ　ｔｔｌ、般式！１１： で示される化合換金、−数式■： Ｚ　−Ｃｏ　−Ｂ　−０ＮＯ２ ■ 〔上記式中ＲＩＲ”　　ＡＸ　Ｒ’およびＢは上記のも
のを表わし、ｚｈ核棲合基（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｅＧｒ
ｕｐｐｅ　）　ｆ表わす〕で示される化合物と反応させ
るか、１次は ２．３）−数式■： Ｒに−ＮＩ（−Ａ−Ｘ−Ｂ−ＯＮＯ２（５で示される化
合物をインシアネートＲ１−Ｎ’−ＣｍＯ１比はハロゲ
ンギｅｓ導体Ｒ”−ＮＨ−Ｃｏ−Ｈａｌ　（上記式中Ｒ
ＩＲ”　　ＡＸＸおよびＢは上記のものｔ表わし、Ｈａ
ｌはクロル１九はブロムを表わす〕と反応させることに
よって製造することができる。
Ｘ　カ基−ＮＦ（−ＣＯ−’ｋ　貴わり、、Ｒ”　ｋ　
ヨヒＲ”　ｆ）Ｅ水素を表わす一般式■で示される化合
物４２、既に欧州・待杵出願公開第２００９１５号から
公知である（そこの大豆の化合物参照）。Ｘが基−Ｃ’
０−ＮＲ，−ｔ”　辰わし、Ｒ１およびＲ２が水素ｋＷ
わす場合には、かかる化合物に欧州特許出願公開第２８
０９５１号に記載されている（そこの−紋穴Ｘｌｆｆの
化合ｗＪ参照）。
Ｒ１およびＲ２が水素を表わさない若干の化合物は文献
公知であり、そこに記載された方法に従って製造するこ
とができる（これについては英＠特許第９６１５１７号
；米国１特許第４！１０６０８０号；米国特許第３１８
９６４６号；米国特許第２９９１２９０号；英１自特許
第１６０２４１２号ｌたは欧州特許出願公開第９００６
３号参照）。
ＢがシクロアルΦレンＭ　ｋ　ｅわす式■の化合物線新
規であり、同様に本発明の対象である。
さらに、Ｒ１およびＲ２が水Ｘ１−ｆｉわす、中間生成
物としての化合物は、欧州特許出願公開第０２００９１
５号および欧州特許田順公開第０２８０９５１号から公
知である。さらに、これら化合（吻の幾つかは既に文献
公知である：２−アミノーＮ−（２−ヒドロキシ−エテ
ル）ｌ！ｌＴ′ｌ：ｒ！Ｒアミドシュウ酸塩は１へルベ
ルテカ・キミカ、アクタ（Ｆ（ｅｌｖ、　　Ｃｈｉｍ、
　　Ａｃ１ａ　）　”、第６８巻（１９５５年）、第１
６４２頁から、６−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エ
テル）−プロピオン酸アミドはジャーナル・オプ・デ・
ケミカル・ソサイテイ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　
）１９５４年、第２８０３頁から公知である。
−数式１１で示される化合物は、自体公知の方法で、 １）　　Ｘが−ＮＲ３−Ｃｏ−基を表わす場合には、１
．１）−数式■で示される化合？！７を一般式■：Ｚ−
Ｃｏ−Ｂ−ＯＨ■ 〔式中、ＲＩ　Ｒ”　　ＡＳＲ３Ｂおよびｚｈ上記のも
のを表わす〕で示される化合物と反応させるか、ｌたは １．２）−数式■で示される化合物を一般式■：Ｚ−Ｃ
ｏ−Ｂ−０−Ｗ　　　　　　　　　（［）Ｑのものｔ−
弐わし、Ｗは保護基を表わす〕で示される化合物と反応
させ、引き続き保護基ｗ’ｌ脱離するか、または １．３）−数式■で示される化合物を一般式Ｘ：〔式中
Ｂ、１ｐ、２　　人、　Ｒ３およびＢは上記のものｔ−
ａわす〕で示されるラクトンと反応させるか、１九は ２）　　Ｘ　カーＣｏ−ＮＲ３ｉａ５　’ｔ”表ｂｆ場
合ニハ、２．１）−数式■で示される化合物を一般式ｘ
Ｉ：ａＮＲ”−Ｂ−ｏａ　　　　　　　　　　　ＯＧ〔
式中Ｒ”　　Ｒ”　　ＡＸＺ、　Ｒ３オよびＢは上記の
ものｔ費わ丁〕で示される化合物と反応させるか、１九
は ２．２）−数式■で示される化合物を一般式Ｘ［ｌ：ｆ
（ＮＲ３−Ｂ−０−Ｗ　　　　　　　　　　幡〔式中　
ＨＡ ＡＸ　Ｒ３ Ｂおよび２は上記 〔式中ＲＩ　Ｒ”　　Ａ、Ｚ、Ｒ３Ｂおよびｗｑ上記の
ものｔｐわす〕で示される化合物と反応させ、引き続き
保護基Ｗｔ−脱離するか、または２．６）−殺人Ｘ■： Ｖ−Ａ−Ｃｏ−Ｚ （ｘｍ　） で示される化合物を一般式Ｘ〔式中Ａ、Ｚ。
Ｒ３およびＢは上記のものを表わし、ＶはＲＩＲ”Ｎ−
基に変えうる基である〕で示される化合物と反応させ、
引き続き基ＶをＲＩＲ”Ｎ−基に変えるか、または ２．４）−数式刈ｌで示される化合物を一殺人刈〔式中
Ｖ、Ａ、Ｚ、Ｒ３Ｂおよびｗｈ上記のものを宍わ丁〕で
示される化合物と反応させ、その後幕Ｖ　ｔ”　Ｒ”Ｒ
”Ｎ−基に変え、保護基ｗｔ−脱離することによって製
造することができる。
−殺人ｕ１■ｌｅｔはＸの化合物の硝酸エステル形成反
応は、−殺人■、■またはＸの化合物ｔ１発煙硝酸、発
煙硝酸と無水酢酸の混合物、１九は発煙硝酸と濃硫酸ま
たは五酸化二窒素との混合物のような硝酸エステル形成
試薬と、不活性溶媒の存在または不在で低い温度で反応
さゼることＫよって実施することができる。反応温度は
室温と一６０℃の間、望ｖシ＜ｕ−１０℃と一３０℃の
間である。反応成分のモル比は１と１０の間である。
また、硝酸エステル形成反応は、−殺人■、■またはＸ
の化合物中の脂肪族ヒドロキシ基金選択的にハロゲン１
友はアルキル−またけアリールスルホン酸エステル基に
代え、引き続き反応生成物を九とえば硝酸銀または硝酸
テトラブナルアンモ二つムと、溶媒の存在または不在で
、室温と１００℃の間の温度で反応させることによって
実施することもできる。ハロゲン化合物と硝酸銀との間
の置換反応のモル比は、１と１０の間でおる。
核接合基２としてはアルコレート、ノ％　ｃＩ）ｆニド
１７？：はアルキルカルボキシレートが挙げられる。従
って、相応する活性化カルボン酸■、■、■、ＩＸ　ｘ
　九はＸｌ［［に、エステル、カルボ／酸ハロゲン化物
１念は一無水物の形で存在する。しかしカルボン酸の活
性化は、Ｎ、Ｎ’−力ルボニルジイミダゾール、Ｎ　、
　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エテル
−３−（３−ジメテルアミノグロビル）カルボジイミド
、１−アルキル−２−ハロゲンーヒリジニウム塩等のよ
うな活性化試薬によって行なうこともできる。
反応成分の間のモル比は１〜１０００間で選択すること
ができる◎ 保護基Ｗとしてμ主としてアセチル基が使用される。そ
のほかに、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基または
ペン・戸イル基も使用される。
脱離は通常、酸性または塩基性の水溶液１ｔはアルコー
ル溶液中で行なわれる。
保護基Ｖとしては、九とえば−Ｎｏ２基、アジド基、ベ
ンジル基！＊ｔＸベンジルオキシカルボニル基、１九は
１個１九は２個のベンジル基によって保護され九アミン
残基が挙げられる。さらにＶは、九とえばハロゲエド、
メシレート１ｔはトシレートのような核接合基を老わし
、これらをベンジル基保樽された第一および第二アミン
と反応させるかまたはアミンＲＩＲ”ＮＨと反応させる
。−Ｎｏ２基の還元には、念とえは塩酸中の亜鉛、塩酸
中の鉄、エーテル中の水素化リチウムアルミニウム、Ｎ
ａＨ８ｓ　　（ＮＨ４）２８　’Ｊ　７’ｊはＮａ２Ｂ
２Ｏ４のような無機硫化物を水溶液および／１九はアル
コール溶液で用いるか、または水素化分解により、とく
にメタノールまたにエタノールのよう々アルコール溶媒
中ｐｔｏ２、Ｐｄ　１７’ｈはラニーニッケルのような
触媒を、圧力１〜２００バールで用いる多数の方法を適
用することができる。温度は一２０°Ｃ〜２００°Ｃ１
とくに室温〜ｉｏｏ’ｃの間であってもよい。アミンと
ハロゲン化物、メシル化物またはトシル化物との反応は
、溶媒の存在′！九に不在で、０°Ｃ〜１５０°Ｃ１望
１しくに２０°Ｃ〜８０“Ｃの間で行なわれる。溶媒と
しては、たとえばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ｉ−７’ロバノール、ジメチルエーテル、ジインプ
ロぎルエーテル、ｔ−ブナルメテルエーテル１九はテト
ラヒドロフランのようなエーテル、１九はドルオール１
ｆ：、ｈキジロールのような有機溶媒を使用することが
できる。反応成分のモル比は臨界的ではない。１〜１０
０の間の比を選択することができる。場合によシ、反応
は高め几圧力下に実施することができる。ベンジル保護
基の脱離は、有機溶媒および／ｌｆｃは水ならびに触媒
としてパラジウム／炭の存在で水系化分解により行なわ
れる。温度は室温と２５０℃との間、とくに室温と６０
℃の間であってもよく、水素圧は１〜３００バール、と
くに１−５パールの間であってよい。
一般式ＩおよびＢの化合物は、不斉炭ＩＬ原子ｋＶする
ことができる。従って、−数式Ｉおよび■の本発明によ
る化合物の可能な全ラセミ化合物およびジアステレオマ
ー混合物ならびに全光学活性形も本発明の対象である。
キラル化合＠は、直接合成またＦＸ、通常のラセミ化合
物分離によって得ることができる。
一般人■の化合物を七の生理的に懸念のない塩に変える
九めには、該化合物でとくに有機溶媒中で、当量の無＠
醸Ｉ九は有機散、友とえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リ
ン酸、硫酸、ギ酸、酢酸、プロぎオン酸、シュウ酸、フ
マル酸、マレイン酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸
、サリチル酸、０−アセトキシ安息香酸、桂皮酸、ナフ
トエ酸、マンデル酸、クエン酸、リンデ酸、酒石酸、ア
スパルギン酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、ｐ−
）ルオールスルホン酸１九１）Ｎ−−／クロヘキシルア
ミンスルホン酸ト反応さゼる・ 一般式Ｉで示される物質およびその塩に、液状および固
形で経腸的または非経口的に適用することができる。注
射液媒体としては、とくに注射液に常用の添加物、九と
えは安定剤、溶解助剤ｌたは緩衝液を含有する水が使用
される。
このような添加物は、九とえば酒石＃’！７ｔはりエン
酸緩衝液、エタノール、錯生成剤（７ｔとえはエテレン
ジアミンテト２酢！！Ｉ！”！たは七の非毒性塩ン、粘
度調節の九めの高分子電合体（たとえば液状ボリエテレ
／オキシド）である。固体の担持物質は九とえばデンプ
ン、ラクトース、マンニット、メチルセルロース、メル
ク、高分散性珪酸、高分子脂肪酸（たとえばステアリン
酸）、ゼラチ／、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、動物および植物性脂肪および固形の高
分子重合体（九とえはポリエチレングリコール）である
。経口通用に適し次調剤は、所望によシフレ−パーおよ
び甘味剤を含有しつる。
実験記録 抗アンギナ療法のために好適である（疼痛発作’ｔ＊徴
とする心臓疾憇、七の場合心臓の酸素型〆、友とえはニ
トログリセリン、インンルビットニトレート（ｌ８ＤＮ
）、インンルビットモノニトレー）　（ｌ５Ｍ０　）、
およびたとえはグロブしばしば比較的迅速な脱硝速度に
基づき比較的短い作用時間？有する。
友。このために、ネズ（Ｎ　ｋ麻酔で殺し、肝１’ｉｌ
ｋＩ８−５−ＭＮ（Ｉ８ＭＯ）ないしは試験すべき物質
の相応する濃度の等モル溶液（５Ｘ１０−５Ｍ／ｌＩ）
で七れぞれ４分間Ｉ！ｌ！流し、端流液中の遊離Ｎｏ２
ｔ（これは抗アンギナ作用のメジエータである）全測定
し九〇比較条件ケ持ｔセる几め、雇流液に対照としてＩ
ｓ−５−ＭＮ（標準物質Ｌａ−２度目のときに未矧物質
であるように供給し友。こうして、実験条件下で変化し
九肝臓作業を知シ、相応に考慮することができる。
相対的脱硝値、つ１り迅速なＮｏ２脱離（Ｖｒｅｌ値は
１０〜２００間）す、非常に短かい作用（たとえはｌ８
ＤＮ　）　ｋ指示し、低い＋ｉｉ　（はぼ１まえはそれ
以下）は長い作用時間を期待させるＯ 次表には、幾つかの代表的に選択した化合物に対する結
果がまとめられている〇 物　　質　　　　　肝臓潅流 Ｉ １．４ Ｌ４ １．１８ １．２８ １．４１ １．４８ ｏ、３４ ０．５４ ０．６４ ０．５４ ０．５４ ０．５４ ｏ、４１ ０．６９ ０．６１ ０．６３ ０．４６ １．５１ Ｌ、６１ １．６９ ２．６ ３．１ ３．２ ３．６ ０．５０ ０．５５ ０．５０ ０．５４ ０．６９ ０．５３ ０．２０ ０．５８ ０．３２ ０．６８ 本発明による化合物は、このデータによれば治療にとく
に適しているように思われる０それというのもＶｒｅｌ
　　が僅かな服用量で十分に長い作用時間を約束するか
らｆある・ 下記の実施例のはかく、次の化合物も本発明の意味ｆ例
示的に挙げられる寡 ２−アギノーＮ−（２−メチル−５−ニトロキシ−ペン
トー２−イル）−酢９アずド２−ジメチルアミノ−Ｎ−
（２−メチル−４−ニトロキシ−ブト−２−イル）−酢
酸アミドＬ−２−アミノ−Ｎ−（２−ニトロキシ−エテ
ル）−プロピオン酸アミド Ｌ−２−アミノ−Ｎ−（２−メチル−１−ニトロキシ−
プロプ−２−イル）−プロピオン酸アミド Ｌ−２−アミノ−Ｎ−（３−ニトロキシ−プロぎル）−
プロピオン酸アミド ２−アミノ−Ｎ−（２−メチル−１−ニトロ中シープロ
ブー２−イル）−プローオン酸アミド ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−エナルー（２−ニトロ中
シーエチル）−プロピオン酸アミド２−メテルアミノカ
ルボニルアｉノー２−メチルーＮ−（２−ニトロ中シー
エチル）−フローオン酸アミド ２−アミノカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−（３−
ニトロキシプロ ン酸アミド ２−メチルアミノカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−
（３−ニトロキシ−プロぜル）−フロぎオン酸アミド ２−（（２−メチル−エテル）アミノカルボニルアミノ
コ−２−メチル−Ｎ−（３−ニトロキシプロぎル）−プ
ロぎオン酸アミド ６−アミノ−Ｎ−（２−メチル−１−二トロキシープロ
グー２−イル）−プロぎオン酸アミド ３−アミノ−Ｎ−（１−ニトロキシ−ブドー６−イル）
−プローオン酸アミド ３−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ニトロキシ−ブト
ぜル）−プローオン酸アミド６−ジメチルアミノ−Ｎ−
（２−メチル−１−ニトロキシ−プロプ−２−イル）−
プロピオン酸アミド ３−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−メテルー１−ニトロキ
シ−ブト−３−イル）−フロピオン酸アミド ３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−ニドロキシープａ
ぎル）−酪酸アミド ４−アミノ−Ｎ−（２−ノナルー１−ニトロキシ−プロ
プ−２−イル）−酪酸アミド４−アミノ−４−メチル−
Ｎ−（２−メチル−１−ニトロキシ−プロア’−２−イ
ル）−４草酸アミド ４−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−ノナルー１−ニト
ロキシ−ブドー３−イル）−４８酸アミド Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２−ニトロキシ−プロピ
オン酸アミド Ｎ−（２−アミノ−エチル）ｉ、３−ヅメナル−５−ニ
トロキシ−吉草酸アミド Ｎ−（２−アミノカルボニルアミノ−エテル）−４−二
トロキシー酪酸アミド Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−２−二ト
ロ中シープロビオン酸アミドＮ−（２−ジメテルアミノ
ーエナル）−２−二トロキシープロぎオン酸アミド Ｎ−（２−ジメテルアミノーエナル）−２−メチル−２
−ニトロキシ−プロぎオン酸アミドＮ−（２−ジメチル
アミノ−エテル）−２゜２−ジメチル−３−ニトロキシ
−プロピオン酸アミド Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エテル）−５−二トロキシ
ー酪醒アミド Ｎ−（２−ジメチルアミノーエナル）−２−二トロキシ
ープローオン酸アミド Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−メチル−２
−二トロ中シープロｔオン酸アミドＮ−（２−ジエデル
アミノーエテル）−２゜２−ジメチル−６−ニドロキシ
ープロビオン駿アミド Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エテル）−３゜５−ジメチ
ル−５−ニトロキシー吉草酸アミド２−メチル−２−ニ
トロキｙ−Ｎ−Ｃ２−（１−ピロリジノ）−エナル〕−
プロピオン酸アミド ２．２−ヅメナル−３−二トロ中シーＮ−（２−（１−
ピロリジノ）−エテル〕−プロｔオン酸アミド ３−ニトロキシ−Ｎ−（２−（１−ピロリジノ）−エナ
ル〕−酪酸アはド ４−ニトロ中シーＮ−［２−（１−ピロリジノ）−エチ
ルツー酪酸アミド ５−二）ｏｄＰシーＮ−［２−（１−ピロリジノ）−エ
ナル〕−吉草酸アミド ２−ニトロキシ−Ｎ−［２−（１−ぎベリジノ）−エテ
ルツープロピオン酸アミド ２．２−ジメチル−６−ニトロキシ−Ｎ−（２−（１−
ピペリジノ）−エナル〕−プロピオン酸アミド ４−ニトロキシ−Ｎ−［２−（１−ぎベリジノ）−エテ
ルツー酪酸アミド ５−ニトロキシ−Ｎ−（２−（１−ぼベリジノ）−エナ
ル〕−吉草酸アミド ３．６−ヅメナル−５−ニトロキシ−Ｎ−（２−（１−
ピペリジノ）−エナル〕−百草酸アミド Ｎ−（２−（４−そルホリノ）−エテルツー２−ニトロ
キシ−プローオン酸アミド ２−メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリノ）−エテル）
−２−二トロ印シープロヒオン酸アミ　　ド ２．２−ジメチル−Ｎ−（２−（４−モルホリノ）−エ
デル〕−３−二トロキシープロビオン醸アミド Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−２，２−ジメチル−６
−ニドロキシープロビオン酸アミド４−ニトロ中シー＠
酸ぎペラシト ４−ニトロキシ−吉草實ぎペラシト ２−ニトロキシ−プロぎオン酸−（４−メチル）−ビペ
ラジド ２−メチル−２−二トロキシープロビオン酸−（４−メ
チル）−ぎペラシト ２＊２−’）メチル−３−ニトロキシ−プローオン酸−
（４−メチル）−ビペラジド ４−ニトロキシー酪酸−（４−メチル）−ピペラジド ５−ニトロキシ−吉草酸−（４−メチル）−ｔペラシト シス−２−アミノ−Ｎ−（４−ニトロキシ−７クロヘキ
シル）−酢酸アミド シス−２−アばノーＮ−（４−ニトロキシ−シクロへ中
シルメチル）−酢備アミド トランスー２−アミノ−Ｎ−（４−ニトロキ’／ｙｔナ
ルーシクロヘキシル）−酢酸アミドシス−２−アミノ−
Ｎ−（４−ニトロキシメチル−シクロヘキシル）−酢酸
アミド トランス−２−ジメナルアミノーＮ−（２−二トａキシ
ーシクロヘキシル）−酢酸アミド７スー２−ジメチルア
ミノ−Ｎ−（４−ニトロキシ−シクロヘキシル）−酢酸
アミドトランス−２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−二ト
ロキシーシクロへ中シルメチル）−酢酸７ミ　　ト ドランス−２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ニトロキシ
メゾルーシクロヘキシル）−１Ｔｈ酸アイド シスー２−ジメナルアミノーＮ−（４−ニトロキシメゾ
ルーシクロヘキシル）−酢酸アミドＬ−１ランスー２−
アミノ−Ｎ−（４−ニトロキシ−シクロへ中シル）−フ
ロピオン酸アミド Ｌ−シス−２−アミノ−Ｎ−（４−ニトロキン−シクロ
ヘキシル）−プロぎオン酸アミドＬ−）ランス−２−ア
ミノ−Ｎ−（４−ニトロキシ−シクロへキシルメチル）
−フロピオン酸アミド Ｌ−シス−２−アミノ−Ｎ−（４−ニトロキシ−シクロ
へキシルメチルジープロぎオン酸アミ　　ド Ｌ−トランス−２−アミノ−ＩＪ−（４−ニトロキシメ
チル−シクロヘキシル）−プローオン酸アミド Ｌ−シス−２−アミノ−Ｎ−（４−ニトロキシメゾルー
シクロヘキシル）−プロピオン酸アミド トランス−３−アミノ−Ｎ−（２−ニトロキシ−シクロ
へ中シル）−プロぎオン酸アミドシス−６−アミノ−Ｎ
−（４−ニトロキシ−シクロヘキシル）−プロぎオン酸
アミドトランス−６−アミノ−Ｎ−（４−ニトロキ７−
シクロヘキシルメチル）−プローオン酸アミ　　ド シスー６−アミノ−Ｎ−（４−ニトロキシーシｐ　ｏへ
中シルメナル）−プロピオ／酸アミドトランス−３−ア
ミノ−Ｎ−（４−ニトロキシメゾルーシクロヘキシル）
−プロピオン酸アミ　　ド シスー６−アミノ−Ｎ−（４−ニトロキシメゾルーシク
ロヘキシル）−プロピオン酸アミドトランス−３−ジメ
ナルアミノーＮ−（２−二トロキシーシクロヘキシル）
−フローオン酸アミド シス−３−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ニトロキシ−シ
クロヘキシル）−フロピオン酸アミド トランス−６−ジメナルアミノーＮ−（４−二トロキシ
ーシク口へ争シルメチル）−プロぎオン酸アミド シス−３−ジメナルアミノーＮ−（４−ニトロキシ−シ
クロへキシルメチル）−プロピオン酸アミド トランス−６−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−二トロキシ
メチルーシクロヘキシル）−プロぎオン酸アミド シス−６−ジメナルアミノーＮ−（４−ニトロキシメチ
ル−シクロヘキシル）−フロピオン酸アミド トランス−６−アミノ−６−メゾルーＮ−（２−ニトロ
キシ−シクロヘキシル）４ａ酸アミ　　ト ドランス−６−アミノ−６−メグ・ルーＮ−（４−ニド
６キシーシクロヘキシル）−酪ｍアミド シス−６−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−二トロキシ
ーシクロヘキシル）−酪［アミドトランス−６−アミノ
−３−メナルーＮ−（４−ニトロキシ−シクロへキシル
エチル）−酪酸アミド トランス−３〜アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−ニトロ
中シメテルーシクロヘギシル）−酪酸アミド シス−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ニトロ中ジ
メチルーシクロヘキシル）−酪酸アミ　　ト ドランス−Ｎ−（２−アミノ−エテル）−２−（４−ニ
トロキシ−シクロヘキシル）−酢酸アミド ７スーＮ−（２−アミノーエナル）−２−（４−ニトロ
キシ−シクロへ中シル）−酢［アミ　　ト。
トランス−Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−
２−（４−ニトロキシ−シクロヘキシル）−酢酸アミド シス−Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−
（４−ニトロキシ−シクロヘキシル）−酢酸アミド トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノーエナル）−４−
ニトロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミド トランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エテル）−２−
（４−ニトロキシ−シクロへ中シル）−酢酸アミド シス−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４
−ニトロキシ−シクロヘキシル）−酢酸アミド トランス−Ｎ−（２−ジエナルアミノーエテル）−２−
（２−ニトロキシ−シクロヘキシル）−酢酸アミド トランス−Ｎ−（２−ジエナルアミノーエナル）−２−
（４−ニトロキシ−シクロヘキシル）−酢酸アミド シス−Ｎ−（２−ジエナルアミノーエテル）−２−（４
−ニトロキシ−シクロへｄｔｙル）−酢酸アミド トランス−２−（４−二トロキンーシクロヘキシル）−
Ｎ−Ｃ２−（１−ピロリジノ）−二テル〕−酢酸アミド シス−２−（４−ニトロキシ−シクロへ中シル）−Ｎ−
［２−（１−ピロリジノ）−エテルツー酢酸アミド トランス−２−（４−ニトロキシ−シクロヘキシル）−
Ｎ−（２−（１−ピペリジノ）−エナル〕−酢酸アミド シス−２−（４−ニトロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−
（：２−ピペリジノ）−エナル〕−酢酸アミド シス−Ｎ−〔２−＜４−モルホリノ）−エテル）−２−
（４−ニトロキシ−シクロヘキシル）−酢酸アミド トランス−Ｎ−（６−アミノ−プロぎル）−２−（４−
ニトロキシ−シクロヘキシル）−酢酸アミド シス−Ｎ−（６−アミノ−プロピル）−２−（４−ニト
ロキシ−シクロヘキシル）−酢１１７ミ　　ト ドランス−Ｎ−（６−アミノ−２，２−ジメチル−プロ
ぎル）−２−（４−ニトロキシ−シクロへ午シル）−酢
酸アミド シス−Ｎ−（６−アミノ−２，２−ジメチル−フロビル
）−２−（４−ニトロキシ−シクロヘキシル）−酢酸ア
ミド シス−４−ニトロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ビペ
ラジド シスー２−（４−ニトロヤシ−シクロヘキシル）−酢酸
ピベラシト シス−４−二トロΦシーシクロヘキサンカルボ／酸−（
４−メチル）−一ベラジド シスー２−（４−ニトロキシ−シクロヘキシル）−酢酸
−（４−エチル）−一ベラジド４−ニトロキシーＭ酸−
（４−アミノカルボニルアミノ）−ピペラジド ２ｍ２−’）エチル−６−二トロキシープロピオン酸−
（４−アミ７カルボニルアミノ）−一ベラジド ５−ニトロキシ−吉：Ｉ？！−（４−アミ７カルボニル
アミノ）−ぎペラジド ４−ニドｑ−？シー酪酸−（４−７ミノカルボニル）−
ピペクジド トランス−Ｎ−（２−ニトロキク−シクロへ中シルメナ
ル）−尿素 〔実施例〕 塩 ３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシープロビル）−プロ
ピオン酸アミドヘミシュウ酸塩２８．７９會、撹拌下に
５°Ｃで１００チ硝酸６３酎に加えた。反応溶液をなお
約１時間、水浴中＋５℃で撹拌し、次いで塩化メチレン
ＩＪｋ添加し、さらに撹拌しながら炭酸カリウム・１．
５Ｅｈ０２３４ｊ！で中和し比。水浴中で１時間撹拌し
九後、エタノール１００Ｎを加え、なお約１８時間呈温
で撹拌した。懸濁液を吸引濾過し、濾液を最高２０℃で
真空蒸留し１ζ。粗製塩基約３２ｇが残留し九。エタノ
ールに溶解し、フマル＠１７．４１１ｋ加えることによ
って、融点１１９〜１２０℃の表題化合物のフマル酸塩
２３．９（理論値の５０１）が得られる。
例１に記載し比方法に従い、同様にして次の化合物が製
造される： １）２−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ノナルー
プロプ−２−イル）−酢酸アミドシュウ歌壇から２−ア
ミノ−Ｎ−（２−ニトロキシ−エテル）−酢酸アミドフ
マル５１［収率：２０ｃ４；溶媒：エタノール／ジエチ
ルエーテル；解点１２３〜１２５°Ｃ ２）２−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−
プロプ−２−イル）−酢酸アミドシュウ酸塩から２−ア
ミノ−Ｎ−（１−ニトロキシ−２−ノナループロブ−２
−イル）−酢酸アミドフマル酸１ 収率ニア０冬：溶媒：エタノール；融点１４２〜１４５
℃ ３）２−アばノーＮ−（６−ヒトロキシープロビル）−
酢酸アミドシュウ歌壇から２−アミ／−Ｎ−（６−ニド
ロキシープロ菅ル）　−酢酸アミドフマル酸塩 収率：３８％；溶媒：エタノール；融点１２２〜１２４
℃ ４）２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−ヒトロ
キシープロぎル）−酢酸アミドシュウ酸塩から２−アミ
ノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−ニドロキシーブロピ
ルンー酢酸アミド２マル酸塩 収率：６０憾；溶媒：エタノール；融点１４６〜１５１
℃ ５ン　　２−ジメナルアミノーＮ−（２−ヒドロキシ−
エナル〕−酢酸アミドシュウ酸塩から２−シメナルアミ
ノーＮ−（２−ニトロキシーエ？−ル）−６酸アミドフ
マル［１ 収率：９（１：溶媒：エタノール；融点１１１〜１１６
℃ ６）２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシーエテルフープ
ロビオン酸アミドシュウ酸鳴から２−７ミノーＮ−（２
−ニドａキシーエテルンープロぎオン酸アミドフマル酸
壇 収率：　１５４　；溶媒：エタノール；融点１１４〜１
２０℃ ７）２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−
エチル）−プローオン酸アミドシュウ酸塩から２−アミ
ノ−２−メチルーＮ−（２−エトロ中シーエチル）−プ
ロピオン酸アミド７″ｆル酸頃 収率：６６％；溶媒：エタノール；融点１２６°Ｃ３）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−
ノナループログ−２−イル）−プロ−オン酸アミドシュ
ウ酸塩から２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（３−ニトロ
キシ−２−メチル−プログ−２−イル）−プロピオン酸
アミドフマル酸塩 収率：５０％：溶媒：エタノール；融点１３７〜１５８
℃ ９）２−アミノ−２−メチルーＮ−（３−ヒドロ中ジー
プロピル）−プロピオン酸アミドから２−７ミノー２−
メチル−Ｎ−（３−ニトロキシーグロビルン一プロビオ
ン酸アミド２マル酸塩 収率：２２１；溶媒：エタノール；融点１３３〜１３４
℃ １０）２−アミノ−２−メチルーＮ−（１−ヒドロキシ
−ブドー３−イル）−プローオン酸アミドシュウ酸塙か
ら２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１−ニトロ中ジーブ
ドー３−イル）−プローオン酸アミドフマルｒＩｊ！ｔ
Ｊ［収率：３３１：溶媒：エタノール；融点１４２〜１
４６℃ １１）３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プ
ロピオン酸アミドシュウ酸塩から３−７ミ／−Ｎ　−（
２−ニトロキシーエナル）−フロぎオン酸アミドフマル
酸塩 収率：２２％；溶媒：エタノール；融点１１７〜１９０
℃ １２）３−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プ
ロピル）−プロぎオン酸アミドから３−ジメチルアミノ
−Ｎ−（３−ニトロキシ−プロぎル）−プロピオン酸ア
ミド 収率：３０４：溶媒：エタノール：Ｍ！１８２〜８５℃ １３）３−アミノ−６−メチルーＮ−（２−ヒドロキシ
−エチル）−酪酸アミドシュウ酸塩から６−アミノ−３
−メチル−Ｎ−（２−ニトロキシ−エチル）−酪酸アミ
ドフマル＃ｔ！ｕ１４）４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−酪酸アミドシュウ酸塩から４−アミノ
−Ｎ−（２−ニトロキシーエナル）−Ｍ酸アミドフマル
酸塙 収率：２５％；溶媒：エタノール：＃８点９９〜１００
℃ １５）４−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）
−酪酸アミドシュウ酸塩から４−アミノ−Ｎ−（３−ニ
トロキシーフロビル）−酪酸アミドフマル酸塩 収率：３Ｃ１：溶媒：エタノール；Ｍ点１１２〜１１３
”Ｃ １６）４−アミノ−４−メチル−Ｎ−（２−ヒトはキシ
ーエナルンー吉草酸アミド７ユウ酸塩から４−アミノ−
４−メチル−Ｎ−（２−ニド０　中シー　エチル）−４
草酸アミドヘミフマル酸塩 収率：　２９４　；溶媒：アセトン；融点１１６〜１１
９℃ １７）４−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ
−プロピル）−吉草酸アミドヘミシュク酸虐から４−ア
ミノ−４−メチル−Ｎ−（３−ニドｏｅシープロぎル）
−吉草酸アミドフマル酸塩 収率：　６８１　：溶媒：酢酸エテル／アセトン；融点
１０２’Ｏ（分解） １８）　　Ｎ　−（２−アミン一二テル）−２−メチル
−２−ヒドロキシ−プロピオン酸アミドからＮ−（２−
アミノ−エテル）−２−メチル−２−ニトロ中ジープロ
ピオン酸アミドフマル酸塩収率：２６％：溶媒：エタノ
ール；融点１２５〜１２７℃ １９）　　Ｎ　−（２−アミノ−エテル）−２，２−ジ
メチル−６−ヒトロキシープロビオン酸アミドシュウ酸
塩からＮ−（２−アミノーエナル〕−２，２−ジメデル
−３−ニトロキシ−プローオン酸アミドフマル［１ 収率：８０４：溶媒：エタノール；融点１５８〜１６０
℃ ２０）Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−ヒドロキシ−
酪酸アミドからＮ−（２−アミノーエｆ　ル）　−５−
＝　）　ｏ＊クシ−酸アミドフマル酸塩 収率：５０傷；溶媒：エタノール；融点１２６〜１２８
℃ ２１）Ｎ−（２−７ミノーエナル）−４−ヒドロキシ−
酪酸アミドからＮ−（２−アミノーエ？−ル）−４−ニ
トロキシ−酪酸アミドフマル酸塩 収率：６３１：溶媒：エタノール；ｄ４１０５〜１０６
℃ ２２）Ｎ−（２−アミノ−エテル）−２−メチル−４−
ヒドロキシ−酪酸アミドシュウ歌壇からＮ−（２−アミ
ノ−エテル）−２−メナルー４−ニトロ中シー酪酸アー
ミドフマル酸塩収率：６５４：溶媒：酢酸エテル；融点
６４〜６７℃ ２３）　　Ｎ　−（２−アミノ−エテル）−５−ヒドロ
中シー吉草酸アミドシュ′りＷＲ塩からＮ−（２−アば
ノーエチル）−５−ニトロ中シー吉草酸アミドフマル酸
塩 収率：６０１；溶媒：エタノール；融点７５℃２４）Ｎ
−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−２−メチル
−２−ヒドロキシ−プロピオン酸アミドからＮ−（２−
アミノ−２−メチル−フロぎル）−２−メチル−２−二
トロ中シープロｆオン酸アミドフマルｒ１１塩 ２５）Ｎ−（２−アミノ−２−メチループロぎル）　−
２＊　２−　ジメチル−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
アミドシュク酸塩からＮ−（２−アミノ−２−メテルー
プロビル）−２，２−ジメチル−３−二トロキシープロ
ぎオン酸アミドフマル酸塩 収率：５２憾：溶媒：酢酸エナル；−虞１５０〜１５５
℃ ２６）Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−３
−ヒドロキシ−酪酸アミドシュウｒｇＩＲ塩からＮ−（
２−アミノ−２−メチループロぎル）−３−ニトロキシ
−酪酸アミドフマルＷＲ塩収率：５３％；溶媒：酢酸エ
テル；融点＝１２８〜１３０’Ｃ ２７）Ｎ−（２−アミノ−２−メチループロビル）−２
−ヒドロキシ−酪酸アミドシュウ酸塩からＮ−（２−ア
ミノ−２−メテループロビル）−２−ニトロキシ−酪酸
アミドフマル酸塩収率：３８憾；溶ｍ：酢酸エナル；融
点１７５〜１７８℃ ２８）Ｎ−（２−アミノ−２−メチループロぎル）−５
−ヒドロキ７−カプロン酸アミドシュウ酸塩からＮ−（
２−アミノ−２−メチループｏ　ｔ　ル）　−５−ニト
ロ中シーカグロン酸アミドフマル酸塩 収率：８５チ；溶媒：酢酸エテル；融点６０〜６５℃ ２９）Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロぎル）−５
−ヒドロ中シー吉草酸アミドシュウ酸塩からＮ−（２−
アミノ−２−メチループロビル）−５−ニトロキシ−吉
草酸アミドへミフマル酸塩 収率：１７１：溶媒：酢酸エテル／２−プロパツール；
融点１２８〜１３２℃ ３０）Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロぎル）−３
，３−ジメチル−５−ヒドロキシ−吉草酸アミドシュウ
酸塩からＮ−（２−アミノ−２−メチループロピル）−
３，３−ヅメナル−５−ニトロキシ−吉草酸アミドフマ
ル酸基収軍：６８チ；溶鍼：酢酸エテル；融点１０４〜
１０７℃ ３１）　　Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）
−６−ヒトロキシーカプロン酸アミドシュウ酸塩からＮ
−（２−アミノ−２−メテループロビル）−６−ニトロ
中シーカプロン酸アミドフマル酸塩 収率：２１ＬＩＩ；醪媒：酢酸エナル／アセトン；融点
９５〜１００℃ ３２）Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エテル）−５−ヒド
ロキシ−吉草酸アミドシュウ酸基からＮ−（２−ジメチ
ルアミノ−エチル）−５−二トロ中シー吉草酸アミドシ
クラミン酸塩収率：１８１：溶媒：酢酸エナル；融点５
８〜６０°Ｃ ３３）Ｎ−（２−ジエナルアミノーエテル）−４−ヒド
ロキシ−酪酸アミドシュウ酸塩からＮ−（２−ジエナル
アミノーエナル）−４−ニトロ中シー酪酸アミドフマル
酸塩 収率：２４％；溶媒：酢酸エナル；融点１４８〜１５０
℃ ６４）２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−ピロリジノ）
−エナル〕−プローオン酸アミドシュウ酸塩から２−二
トロキシーＮ−（２−（１−ピロリジノ）−エナル〕−
プロピオン酸アミドフマル酸塩 収率：６０％；溶媒：エタノール：ｍａ９ｓ〜１００”
０ ３５）Ｎ−（３−アミノ−プロぎル）−２−ヒドロキシ
−プロピオン酸アミドシュウ酸塩からＮ−（３−アミノ
ープｃｘｖ’ル）−２−二トロキシープロピオン酸アミ
ドフマル酸塩 収＄：　２４％　；溶媒：エタノール；融点１１８〜１
２１℃ ６６ン　Ｎ−（３−アミノ−プロぎル）−２−ノナルー
２−ヒドロキシ−プロぎオン酸アミドシュウ酸塩からＮ
−（６−アミノ−プロピル）−２−メチル−２−ニトロ
キシ−プローオン酸アミドフマル酸塩 収率：１５％：溶媒：エタノール；融点１４７〜１４９
℃ ３７）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−４−ヒドロキシ
−酪酸アミドシュウ酸塩からＮ−（３−アミノープｅ１
１５ル）−４−二トロキシー酪酸アばドフマル酸塩 収率：６０係；溶媒：エタノール；融点１０２〜１０５
℃ ３８）Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチループロｔル
）−２−ノナルー２−ヒドロ中シプロローオン酸アミシ
ュュク酸塩からＮ−（３−アミノ−２，２−ジメテルー
プロぎル）−２−ノナルー２−二トロキシ−プロぎオン
酸アミドヘミフマル酸塩 １［Ｓｌ　：　５７４　：溶媒：エタノール／ジエチル
エーテル；融点１５６〜１５８℃ ３９）Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピル
）−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−グミピオン酸
アミドシュウｆＲ塩からＮ−（６−アミノ−２，２−ジ
メチル−プロぎル）−２，２−ツメデル−３−ニトロキ
シーグロｔオン酸アミドヘミフマル酸塩 収率：６Ｏｅ４；溶媒：エタノール／ジエチルエーテル
；融点１５４〜１５７℃ ４０）　　Ｎ　−（３−アミノ−２，２−ジメチル−プ
ロピル）−５−ヒドロキシ−吉草酸アミドシュウ酸塩か
らＮ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−
５−ニトロキシ−吉草酸アミドフマル酸塩 収率ニア０１：溶媒：酢酸エテル；融点５６〜６０℃ ４１）トランス−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−
シクロヘキシル）−酢酸アミドからトランス−２−アミ
ノ−Ｎ−（２−ニトロキシ−シクロへ中シル）−酢酸ア
ミドフマル酸塩収率：１６％；溶媒：アセトン；融点１
６６〜１６８℃ ４２）トランス−２−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−
シクロヘキシル）−酢酸アミドからトランス−２−アミ
ノ−Ｎ−（４−ニトロキシ−シクロヘキシル）−酢酸ア
ミド７マル酸塩収率：２０俤；溶媒：エタノール；融点
１６０〜１６２℃ ４３）　　トランス−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロ中
シーシクロへキシルメチル）−酸９７ミ）’からトラン
ス−２−アミノ−Ｎ−（２−ニトロキシ−シクロへキシ
ルメチル）　−酢酸７　ミ）”：ｙマル識塩 収率：１０４：＃媒：エタノール；融点１２５〜１２７
℃ ４４）トラ／スー２−アミノ−Ｎ−（２−（２−ヒドロ
中シーシクロヘキシルンーエナル〕−酢酸アミドからト
ランス−２−アミノ−Ｎ−［２−（２−ニトロキシ−シ
クロヘキシル）−エナル〕−酢酸アミドフマル酸塩 収率：１９憾：溶媒：エタノール；融点８６〜９０℃ ４５）トランス−２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−
ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−プロぎオン酸ア
ミドシュウ酸塩からトランス−２−アミノ−２−メチル
ーＮ−（２−ニトロキシ−シクロへキシルメチル）−プ
ロピオ／酸アミドフマル酸塩 収率：２０４：醪媒：エタノール；融点１７４〜１７７
℃ ４６）　　）９ンスー２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［
２−（２−ヒドロキシーシクロヘギシル）−エテルツー
プロピオン酸アミドシュウ酸塩かラドランス−２−アミ
ノ−２−メチル−Ｎ〜（２−（２−ニトロキシ−シクロ
ヘキシル）−エテル〕−プロぎオン酸アミドフマル酸塩
収率：３６＃に溶媒：エタノール；融点１６７〜１７０
°０ ４７）トランス−３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロ中シー
シクロヘキシル）−プロビオン酸アミドからトランス−
３−アミノ−Ｎ−（４−ニトロキシ−シクロへ中シル）
−プロぎオン酸アミドフマル酸塩 数＊：２７＊；溶媒：酢酸エテル；融点１０５〜１１０
℃ ４８）トランス−Ｎ−（２−アミノ−エテル）−４−ヒ
ドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミドからトラン
ス−Ｎ−（２−アミノ−エテル）−４−二トロキシーシ
クロヘキサンカルボン酸アミドフマル酸塩 収率：２１％；溶媒：エタノール；融点８４〜８６℃ ４９）トランス−Ｎ−（２−アミノ−エテル）−２−（
２−とドロ中シーシクロヘキシル）−酢酸アミドからト
ランス−Ｎ−（２−アミン一二ナル）−２−（２−ニト
ロキシ−シクロヘキシル）−酢酸アミドフマル酸塩 収率：８５係；溶媒：エタノール；融点７８〜８０℃ ５０）トランス−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロ
ピル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ア
ミドからトランス−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プ
ロぎル）−４−ニトロギシーシクロヘキサンカルボン酸
アミドフマル酸塩 収率：６１チ；溶媒：酢酸エテル；融点１４０〜１４３
℃ ５１）トランス−Ｎ−（２−アミノ−２−メゾループロ
ピル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ア
ミドからシス−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
ル）−４−ニトロキシ−シクロへキサンカルボン酸アミ
ドヘミフリル酸塩 収率：４５％；溶媒：エタノール：融点１８２〜１８４
℃ ５２））ｌノスーＮ−（２−アミノ−２−メチル−プロ
ぎル）−２−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢
酸アミドからトランス″″Ｎ−（２−アミノ−２−メゾ
ループロピル）−２−（２−ニトロキシ−シクロヘキシ
ル）−酢酸アミドフマル酸塩 収峯：３８４；溶媒＝ア七トン；融点１５０〜１５２℃ ５５）　　）ランス−Ｎ−（２−ジメチルアミノエナル
）−２−（２−ヒドロ中シーシクロヘキシル）−酢酸ア
ミドシュウ酸塩からトランス−Ｎ−（２−ジメチル７ミ
ノーエナル）−２−（２−二トロキシーシクロヘキシル
）−酢酸アミドシフラミン酸塩 収率：５４１：溶媒：酢酸エテル；融点９０〜９６℃ ５４）トランス−Ｎ−（２−ジエテルアミノ一二ナル）
−４−ヒドロキシ−シクロへ中サンカルボン欧アミドシ
ュウ酸塩からトランス−Ｎ−＜２−’）！−テに７ミ／
−エテル）−４−ニトロキ７−シクロヘキサンカルボン
酸アミドフマル酸塩 酸第＝２０係；溶媒：アセトン；融点９３〜９６℃ ５５）トランス−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−エ
テル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ア
ミドからトランス−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−
エテル）−４−ニトロキシ−シクロカルボン酸アミドフ
マル酸塩収高：１７憾；溶媒：エタノール；融点１２６
〜１２７℃ ５６）　　シス−Ｎ−［２−（１−ｒロリジニル〕−エ
テル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ア
ミドから７ｘ−Ｎ−（２−（１ピロリジニル〕−エテル
）−４−ニトロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミド
マレイン酸塩収＄：３３１：溶媒＝ア七トン／ジエナル
エーテル；ｌｅ点９１〜９３℃ ５７ン　トランス−Ｎ−［２−（１−ぜベリジニル）−
エテル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸
アミドからトランス−Ｎ−〔２−（１−ぎペリジニル）
−エテルツー４−ニトロキシ−シクロヘキサンカルボン
酸アミドフマル酸塩 収率：１５４：溶ａ：エタノール；融点１５４〜１５５
℃ ５８）　　シス−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−エ
テル）−４−ヒドロキシ−シクロへ中サンカルボン酸ア
ミドかＧ）シｘ−Ｎ−Ｃ２−＜　１−ｔベリー）ニル）
−エテル）−４−二トロキシーシクロヘキサンカルボン
酸アミドマレイン酸塩収率：１５１：溶媒：アセトン／
ジエチルエーテル；漉点９８〜１００℃ ５９）　　シス−Ｎ−（３−アミノ−プロぎル）−４−
ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミドからシス
−Ｎ−（３−アミノーフロぎル）−４−ニトロキシ−シ
クロヘキサンカルボン酸アミドヘミフマル酸塩 収率：１０係；溶媒：エタノール；融点１４８〜１５１
　℃ ６０）トランス−２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ヒド
ロキシ−シクロヘキシル）−酢酸アミドシュウ酸塩から
トランス−２−’）ｌナルアミノ−Ｎ−（４−二トロキ
シーシクロヘキシル）−酢酸アミドフマル酸塩 収＊：６２４：溶媒：エタノール；融点１４６〜１４７
℃ ６１）トランス−Ｎ−（２−（４−モルホリノ−ｘｆｔ
ｃ、）−４−ヒドロ會シ〕−シクロヘキサンカルボン酸
アミドシュウ酸塩からトランス−Ｎ−（２−（４−モル
ホリノ−エテル）−４−二トロキシ］−シクａへ中サン
カルボ／ｅＲアミドヘミフマル酸塩 収率：３５幅：＃３媒：エタノール；融点１４６〜１４
７℃ ６２））？ンスー４−ヒドロキシーシクロヘキサンカル
ボン酸−（４−エテル）−ピペラジド７ユウ酸ｔｌから
）９ンスー４−二トロキシ−シクａヘキサンカルボン酸
−（４−メチル）−ビベ２シト７マル酸塩 収率：６Ｃ１：溶媒：エタノール：融点１６８〜１７０
℃ ６３）トランス−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメナル
ープロビル）−４−ヒドロ中シーシクロヘキサンカルボ
ン酸アミドシュウ酸塩からトランス−Ｎ−（３−アミノ
−２，２−ジメテループロビル）−４−二トロキシーシ
クロヘキサ／カルボン酸アミドフマル酸塩 収率：２５４：溶媒：エタノール；融点１２６〜１２７
℃ ６４）２−ジメナルアミノーＮ−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−酢酸アミドから２−ジメチルアミノーＮ−（５
−ニトロキシプロぎル）−酢酸アミド７マル酸塩 収＊：５１チ；溶媒：エタノール；融点１１２〜１１５
℃ ６５）３−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−プロぎオン酸アミドから３−ジメナルアミノーＮ
−（２−ニトロキシエテル）−プロピオン酸アミドフマ
ル酸塩 収率：３０嶋；溶媒：エタノール；融点１０５−１０７
℃ ６６）トランス−３−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ヒド
ロキシ−シクロヘキシル）−フロぎオン酸アミドからト
ランス−６−ジメナルアミノーＮ−（４−ニトロキシ−
７クロヘキシル）−プロピオン酸アミドフマル酸塩 収率：５０％；溶媒：エタノール；−点１５４〜１５６
℃ ６７）　　Ｎ　−（２−（４−モルホリノ）−二テル〕
−４−ヒドロキシー酪酸アミドからＮ−（２−（４−モ
ルホリノ）−エテル〕−４−ニトロキシー酪酸アばドフ
マル酸塩 収率：５０４；饅媒：エタノール；融点９６〜９７℃ ６８）　　シス−Ｎ−（２−ジメナルアミノーエテル）
−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミドか
らクスーＮ−（２−ジメチルアミノ−エテル）−４−二
トロキシーシクロヘキサンカルボン酸アミドフマル酸塩 収＊：２５４：溶媒：酢酸エナル；融点７８〜８０℃ ６９）　　シス−Ｎ−（２−ジエナルアミノーエテル）
−４−ヒドロ中シーシクロへキサ７カルボン酸アミドか
らシス−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エテル）−４−ニ
トロ中シーシクロヘキサンカルボン酸アミド 収率：２０１：溶媒ニジエチルエーテル；融点５０〜５
１℃ ７０）　　シス−Ｎ−（２−（４−モルホリノ）−エテ
ル〕−４−ヒドロ中シーシクロヘキサンカルボ／酸アミ
ドからシス−Ｎ−［２−（４−モルホリノ）−エテル）
−４−ニトロキシ−シクロへ中サノカルボン酸アミドフ
マル酸塩収率：　１０１　；溶媒：エタノール；融点１
１４〜１１６’０ ７１）　　クスーＮ−（６−アミノ−２，２−ジメチル
プロビル）−４−ヒドロ中ジシクロへ中サンーカルボン
酸アミドからシス−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメナ
ループロぎル）−４−二トロキシシクロヘキサンカルボ
ン醜アミドフマル酸塩 収束＝５０％；溶ぴ：エタノール／酢酸エテル；緘点１
３０〜１３５℃ ７２）トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカル
ボン酸ピペラジドからトランス−４−ニトロ中シーシク
ロへキサンカルボン酸ぎペラシトへばフマル酸塩 収車ニア５憾；溶媒：エタノール；融点１６６〜１３８
℃ 例２　　Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−ニド１ノの
三つロフラスコ内で、Ｎ−（２−アでノーエチル）−４
−ヒＰロキシー酪酸アミド２１．９ｇをアセトニトリル
３００１１１１７に懸濁させ、水浴中で＋５℃に冷却す
る。アセトニトリル１０〇−中の１００％硝酸９．５４
を添加（水浴中５〜１０℃で混合）、することによ〕、
該塩基を硝酸酸性塩に変える。この懸濁液に、水浴中で
混合した、アセトニトリル中の硝酸アセチルの溶液を５
〜７℃で３０分内に滴加し、その際澄明な溶液が生成す
る。なお１時間水浴中で攪拌する。
２１−三つロフラスコ中のｔ−ブチルメチルエーテル１
１を水浴中で５〜７℃に冷却する。
これに、攪拌下に上記で得られた反応溶液を細流で流入
させる。生成物は、硝酸酸性塩として油状で沈殿し、上
澄液をデカントする。油状残渣に、塩化メチレン６７５
Ｎとエタノール７５−からなる混合物を加え、あらかじ
め水４・１−を加えた炭酸カリウム３１．１ｇで中和す
る。室温で夜通し攪拌する。無機塩を吸引濾過し、塩化
メチレン５ＱｊＬ７！宛で３回後洗浄する。濾液に、エ
タノール４０１中のシェラ酸１３．５＃の溶液を加えゐ
。沈殿物を吸引濾過し、塩化メチルおよびエーテルで洗
浄し、乾燥する。融点１０２〜１０３℃の結晶２５．８
．９　（理論値の６１チ）が得られゐ。同様にして次の
ものが得られた：１）２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（
２−ヒドロキシ−プロピル）−プロピオン酸アミｒシュ
ウ酸塩から２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ニトロ
キシ−プロピル）−プロピオン酸アくｒヘミフマル酸塩 収率：１６％；溶媒；エタノール；融点１２８〜１３１
℃ ２）２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２，２−ジメチル
−３−ヒドロキシープロビル）−プロｔオン醗アミドシ
ュウ酸塩から２−アミノ−２−メチルーＮ　−’（２＊
　２−ジメチル−６−ニドロキシープロビル）−プロピ
オン酸アミドヘミ７ｗル酸塩 収車：２７外；溶媒：ヱタノ−／ｌ、　；融点１５７＝
１５９℃ ３）　　Ｎ・・（６・−アミノ−２，２−ジメチル−・
プロピル）　＝　４　・・ヒドロキシ−酪酸アミドシュ
ウ酸塩かｌ、ＩＮ＝（３＝アミノ−２，２−ジメチル−
プロビル）・−４−＝）ロキシー酪散アミド７マル酸塩 収率：１５チ；溶に：エタノール；融点９　’ｌ　−＝
□＝９６℃ ４）トランス−２−アミノ−２−メチル−Ｎ−・（２−
ヒト四キシーシクロへキシ刀−＝　）　＝　ｆ　ｒ：Ｒ
ｅオニ／酸アアミシーウ酸塩からトランスル２−アミノ
−２−メヅ／ｌ−−Ｎ　−（２−ニトロキシ−ジクロヘ
キシル）−・ゾロピオン酸アミドへぐンマル酸塩 収率：２０慢；溶媒二エタノール；融点１５９−＝１６
４℃ ５）２−プ”ンノ・−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ｆＩ：ｌ
ビルンーゾロピオン酸７ζドジコ・つ酸塩から２−アミ
ノ−Ｎ・・（５−ニトロキシ−プロピル）−プロピオン
酸アミド安息香酸塩 ６）トランス−２・−アミノ−・２へ・メゾ−ルーＮ−
（４−ヒドロキシ・・シクロヘキシル＞−ｆロビオン酸
アミドシ具つｅ塩からトヲ：／ｙ、＝２−アξ）−２−
メチル−Ｎ−（４〜ニトロキシ−シクロ−・キシル）−
プｒ：＝’ｆ：オン酸アミドシクラミン酸塩 収車ニア５チ；溶媒：エタノール；動点１８８〜１９０
℃ ７）トランス−２−アミノ−２−メチル−・Ｎ−（２・
−ヒドロキシ−シクロへ、キシル−メチル）・〜ｆａピ
オン酸ア電ドからトランＸ−２−アミノ−２−メチル−
Ｎ−（２−二トロキシーシクロへキシル−メチル＞−ｆ
ｒＲざオン酸アミｒフマル酸塩 収率：８５饅；溶媒：エタノール；融点１９５〜１９７
℃ ８）トランス−２−アミノ・−２−メブールーＮ−（４
−ヒドロキシ−メチル−シクロヘキシＡ−）−ゾロピオ
ン酸アミドからトツン′スー２−アミノ−・２−メチル
・−Ｎ−（４−＝）ｏキシ−メチル−シクロ−ヘキシル
）−ゾロピオン酸アミドシク、？ミン酸塩 収率：４５％；溶媒：エタノール；融点１８２＝−１８
４℃ ９）２−ジメチル７ミノーＮ−（２−メチル−２−ヒド
ロキシ−７″ロピル）−酢酸アミドから２−ジメチルア
ミノ−Ｎ−（２−メチル−２−二トμキシーゾロピル）
−酢酸アミド７７Ａ−酸塩 収め：５４饅）溶媒：エタノール；融点１０２〜・・１
０６℃ １０）Ｎ−（３−アミノ−２，２・−ジメチル−・プロ
ピル）−２−・ヒドロキシ−プロピオ／酸アミドからＮ
−（３−アミノ−２，２〜・ジメチル〜・プロピル）−
２−ニトロキシ−・ゾロピオン酸アミｒフマル酸塩 収率：ｉｏチ；溶に：エタノー・ル／ジエチルエーテル
；融点８９〜９１℃ １１）トラ／スー２−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−
シクロヘキシルメチル）〜酢酸アミドからトランス−２
−アミノ−＝Ｎ−（４−ニトロキシ−シクロへキシルメ
チル）−酢酸アξド７マＡ−酸塩 収車：４４チｊ１：２−！ロバノー・ル；融点１５２〜
１３５℃ １２）シス−・Ｎ〜（２−アミノーエｆ、Ｐ−＞−４＝
ヒトｌ′２．（Ｐシ・−シクロへキザｙ力／ｌ／サン歌
アギドからシス−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−＝
トロキシーシクロヘキプ′ンカルボン酸アミド７１ル酸
塩 収率：４７チ；溶媒：エタノール；融点１２６−１２８
℃ １３）トランス−Ｎ−（３−＝７ミノーｆｌ１２ピノｋ
　）″４″−ヒドロキシーシクロヘキザンカルざン酸ア
ミドから１・２ンス−Ｎ〜（６−アミノ−プロピル）−
４−二トロキシーシクロヘキッ°ンヵルボン酸アミド７
マル酸塩 収率：１６チ；溶Ｗ、：工タノー・ル；融点１４０〜１
４２℃ ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ニトロキシ−エチ
ル）−プロピオン酸ア、’Ｉ　Ｆ　７″Ｖル酸塩０．７
７　Ｆをメタノール７．５−および水２．５−に溶かし
、シアン酸カリウム０．８１　Ｆを加える。
室温で１０分攪拌し、次いで酢酸０．３０　Ｆを加える
。夜通し攪拌した後、酢酸エチル２５ｍ１の添加によシ
無機塩を沈殿させ、吸引濾過する。
濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過し、蒸発濃
縮する。粗生成物０．４０　＃が残留する。
これをエーテルら共に！Ｉｔ）、吸引濾過する。融点９
８〜１００℃の表題化合物０．４０　！！（理論値の６
８ｓ）が得られる。同様にして次のものが得られる： １）　　３−二トロキシープロビルアミンとシアン酸カ
リウムからＮ−７ミノカルボニルー（３−二トロキシ）
−フロぜルア電ン 収率：　３５チ：溶媒：酢酸エチル；融点７７〜７９℃ ２）２．２−ジメチル−３−ニトロキシ−プロピオン酸
ピペラジｒから２，２−ジメチル−３−ニトロキシ−ゾ
ロピオン酸−（４−アミノ−カルボニル）−ビペラジド 収率：６０チ；溶媒：酢酸エチル／ジエチルエーテル；
融点１４８〜１５０℃ ３）５−＝）ロキシー吉草酸ピペラジドから５−ニトロ
キシ−吉草酸−（４−アミノカルボニル）−ビペ２シト 収率：１１９６；溶媒：酢酸エチル；融点１０６〜１０
７℃ ４）　　）ランス−４−ニトロキシ−シクロヘキサンカ
ルボン酸ビペ２シトからトランス−４−二トロキシーシ
クロヘキサンカルボン酸−（４−アミノカルボニルニル
）−ビペラジド 収率：２０％；溶媒：エタノール；融点１８０〜１８２
℃ ５）　　）ランス−Ｎ−２−二トロキシーシクロヘキシ
ルア電ンカラトランスーＮ−（２−ニトロキシ−シクロ
ヘキシル）−尿素 収率：４６＊；溶媒：エタノール；融点１３６〜１３９
℃ ６））９ンスーＮ−４−ニトロキシ−シクロヘキシルア
ミンからトランス−Ｎ−（４−ニトロキシ−シクロヘキ
シル）−尿１ ＃：　６７チ；溶媒：２−プロパツール；融点１８１〜
１８３°Ｃ ７）　　）ランス−Ｎ−４−ニトロキシ−シクロヘキシ
ルメチルアミンからトランス−Ｎ−（４−二トロキシー
シクロヘキシルメチル）−尿素収率：　４０％　；酢酸
エチル／ジエチルエーテル；融点８２〜８４°Ｃ ３）２．２−ジメチル−３−二トロキシープロビルアミ
ンからＮ−アミノカルボニル−（２゜２−ジメチル）−
３−ニトロキシ−プロピルア電ン 収率：　７４％　；溶媒ニジエチルエーテル；融点７３
〜７５℃ 例４２−イソプロピルアミノカルボニルアミ２−アミノ
−２−メチル−Ｎ−（２−品トロキシーエチル）−プロ
ピオン酸アミド１．９Ｉを酢酸エチル１０−に溶かし、
氷水で冷却下に５〜１０℃でイソプロビルイノシアネー
）１．１ｉ１を加える。１０℃で２時間攪拌し、吸引濾
過し、エーテルで洗浄する。融点１２０〜１２２℃の表
題化合物１．４ｇ（理論値の５０１％）が残留する。
同様にして次のものが得られる： １）Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−ニトロキシ−酪
酸アミｒとイソプロピルイソシアネートからＮ−（２−
インゾロビルアミノカルボニルアミノーエチル）−４−
ニトロキシ−酪酸アミ　ド 収率：５０％；溶媒：酢酸エチル／ジエチルエーテル；
融点１３３〜１３５℃ 例５ 出発化合物は次のようＫして製造される二ａ）　　３−
アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ゾロピオ
ン酸アｉ　Ｆヘミシュウ酸塩２−シアン酢酸エチルエス
テル１１３Ｊｉ’ｔｌ化メチレン１ノに溶かし、３−ア
ミノ−１−ゾロパノール７５．１　、Ｐを加える。室温
で６回攪拌した後、真空蒸留する。２−シアン−Ｎ〜（
３−ヒドロキシーゾ四ビル）−酢酸アミドの粗生成物１
５３．９（理論値の約１００％）が残留する。
この生成物６１ｇをメタノール３００ｍＫ溶カシ、液体
アンモニア３００−を加え、ラネー・ニッケル２０１ｉ
を用い水素圧１００パール、室温で水素添加する。触媒
を吸引濾過した後、溶媒を真空蒸留し、残留物をエタノ
ール４０〇−に溶かし、エタノール２００ＭＩ中ノシュ
ウ酸１９．１１を加える。夜通し放置した後、吸引濾過
する。融点１４０〜１４２℃の表題化合物のヘミシュウ
酸塩６４．２　、Ｐ　（理論値の７８チ）が残留する。
ｂ）２−アきノー２−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−
プロピル）−プロピオン酸アミド３−アミノ−１−ゾロ
パノール３０ｇＫ２−メチル−２−二トロゾロビオン酸
メチルエステル１２９ｇを加え、油浴中で８時間１２０
℃に加熱する。１５トルで過剰のエステルを真空蒸留す
る。残留物中に２−メチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−ヒ
ｒロキシープロビル）−プロピオン酸アミＰ７６．９が
残留する。
これをさらに精製せずにメタノールＩＪＫ溶かし、２ネ
ー・ニッケル上で水素圧１バール、室温で水素添加する
。触媒を吸引濾過し、溶媒を真空蒸留する。粗製塩１約
６５１ｉが残留する＠これをエタノール６５０νに溶か
し、無水シュウｆｆ１８ｇを加える。夜通し放置した後
に吸引濾過する。融点１５６〜１５８℃の表題化合物の
ヘミシュウ酸塩７０１Ｉ（理論値の８Ｆｌ）が得られる
。
ｃ）　　）ランス−２−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ
−シクロヘキシル）−酢酸アミド トランス−２−クロル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロ
ヘキシル）−酢酸アミド１１．５１！（０，０６モル）
をメタノール１００１！Ｊｋ溶かし、液体アンモニア２
００−と共にオートクレーブ中で５０℃で２０時間振盪
する。溶媒を蒸発濃縮した後に吸引濾過する。融点１１
０〜１１４℃の表題化合物９．７　＃　（−理論値の９
４％）が残留する。
同様にして次のものが得られる： ｃｌ）トランス−３−アぐノーＮ−（４−ヒドロキシ−
シクロヘキシル）−プロピオン酸アミド、粘稠なシ四ツ
ブ状、収率：６０Ｔ。
ｃ２）ジメチルアミンを用いて次のものが得られるニ ドランス−２−ジメチルアミノ−Ｄ−（４−ヒｐロキシ
ーシクロヘキシル）−酢酸アミＹシニウ駿塩、融点：１
４８〜１５０’Ｃ（エタノール）；収率：８９％◎ ｄ）　　）ランス−２−クロル−Ｎ−（４−ヒドロキシ
−シクロヘキシル）−酢酸アミド トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩１５．
１１　（０−１七ル）を水１００ｍ１Ｋ！濁させ、２Ｎ
−苛性ソーダ５０ＸＩＩｌの添加によシー１２．５に調
節する。次いで、クロル酢酸クロリド９．５　ｄ　（０
，１２モル）を滴加し、２Ｎ−苛性ソーダを同時に滴加
することＫよって−を１２〜１２．５に保つ。反応が終
った後、ｎ−ブタノールで抽出し、有機相を真空蒸留す
る。残留物をも５１度エタノールに溶かし、濾過し、蒸
発濃縮し、エーテルと共に擦る。吸引濾過した後、融点
１４９〜１５１℃の表題化合物１２．９９（理論値の６
７％）が残留する。
ａｌ）同様にして、３−クロル−ブローオン酸りロリｒ
を用いて次のものが得られるニ ドランス−３−りｐルーＮ−（４−ヒドロキシ−シクロ
ヘキシル）−プロピオン酸アミド、収率ニア６チ、融点
１５３〜１５７℃（酢酸エチル）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、作用物質として一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１は水素、直鎖または分枝、飽和または不飽
    和のＣ＿１〜Ｃ＿８−アルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８−シ
    クロアルキル基またはＣ＿３〜Ｃ＿８−シクロアルケニ
    ル基、アミノカルボニル基、 Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノカルボニル基またはジ
    −Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノカルボニル基を表わ
    し、 Ｒ＾２は水素、直鎖または分枝、飽和または不飽和のＣ
    ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、またはＣ＿３〜Ｃ＿８−シ
    クロアルキル基またはシクロアルケニル基を表わすか、
    またはＲ＾２はＲ＾１およびそれの結合している窒素原
    子と一緒にＣ原子数６までの脂環式環（環中１個または
    ２個のＣ原子は窒素原子または酸素原子に代えられてい
    てもよい）を形成し、 Ａは価標またはＣ原子数１〜８の直鎖または分枝アルキ
    レン鎖（この場合１個の−ＣＨ＿２−基はＣ原子数３〜
    ７のシクロアルキレン基に代えられていてもよい）を表
    わし、 ＢはＣ原子数１〜８の直鎖または分枝アルキレン鎖（こ
    の場合１個の−ＣＨ＿２−はＣ原子数３〜７のシクロア
    ルキレン基に代えられていてもよい）を表わし、 Ｘは−ＮＲ＾３−ＣＯ−基または−ＣＯ−ＮＲ＾３−基
    を表わし、Ｒ＾３は水素またはＣ原子数１〜６の飽和ま
    たは不飽和アルキル基を表わすか、またはＸが基−ＮＲ
    ＾３−ＣＯ−を表わす場合、Ｒ＾３は窒素原子および基
    Ａの１個のＣ原子と一緒にＣ原子数４〜６の複素環式環
    を形成するか、またはＲ＾３はＲ＾２、Ａおよび２つの
    窒素原子と一緒にＣ原子数３〜５の複素環式環を形成す
    る〕で示される、少なくとも１種のニトロキシアルキル
    アミン誘導体またはその光学活性形または生理的に許容
    しうる塩を含有する、心臓および循環器疾患の治療薬。 ２、式 I 中、 Ｒ＾１が水素原子、直鎖または分枝Ｃ＿１〜Ｃ＿８−ア
    ルキル基、アミノカルボニル基またはＣ＿１〜Ｃ＿６−
    アルキルアミノカルボニル基を表わし、Ｒ＾２が水素原
    子、直鎖または分枝Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わ
    すか、またはＲ＾１およびＲ＾２がそれの結合している
    窒素原子と一緒に、アジリジン環、アゼチジン環、ピロ
    リジン環、ピペリジン環、ペルヒドロアゼピン環、ピペ
    ラジン環またはモルホリン環を形成する、少なくとも１
    種のニトロキシアルキルアミン誘導体を含有する請求項
    １記載の医薬。 ３、式 I 中、 Ａが価標またはメチルメチレン、１−メチルエチレン、
    ジメチルメチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１，
    １−ジメチルトリメチレン、１−メチル−トリメチレン
    、１，１−ジメチルメチレン、１−エチルメチレン、 １，１−ジメチル−テトラメチレン、１，２−ジメチル
    −トリメチレン、２，２−ジメチル−トリメチレン、３
    ，３−ジメチルトリメチレン、１，１−ジメチル−ペン
    タメチレン、１，１−ジメチルヘキサメチレンまたは１
    −メチル−テトラメチレンを表わす。少なくとも１種の
    ニトロキシアルキルアミン誘導体を含有する請求項１記
    載の医薬。 ４、式 I 中、 Ｂがエチレン、１−メチル−エチレン、２−メチル−エ
    チレン、トリメチレン、１−メチル−トリメチレン、３
    −メチル−トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
    レン、１−メチル−テトラメチレン、１−エチル−トリ
    メチレン、ヘキサメチレン、１−メチル−ペンタメチレ
    ン、１−エチル−テトラメチレン、１−ｎ−プロピル−
    トリメチレン、１，１−ジメチル−エチレン、ジメチル
    −メチレン、１，１−ジ−メチル−トリメチレン、２，
    ２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチル−テトラ
    メチレンまたは１，１−ジメチル−ヘキサメチレン基を
    表わすか、または鎖Ｂの１個の−ＣＨ＿２−基はシクロ
    ペンチレン基、１，２−、１，３−または１，４−シク
    ロヘキシレン基、メチレン−１，２−シクロヘキシレン
    基、メチレン−１，３−シクロヘキシレン基またはメチ
    レン−１，４−シクロヘキシレン基に代えられていて、
    その際シクロアルキレン基の立体配置はそれぞれシスま
    たはトランスであつてもよい、少なくとも１種のニトロ
    キシアルキルアミン誘導体を含有する請求項１記載の医
    薬。 ５、一般式 I 中、 Ｒ＾３が水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿
    ２〜Ｃ＿６−アルケニル基を表わすか、またはＲ＾３が
    窒素原子および基Ａの１個のＣ原子と一緒にピロリジン
    環またはピペリジン環を形成するか、またはＲ＾３はＲ
    ＾２、Ａおよび２つの窒素原子と一緒にピペラジン環を
    形成する、少なくとも１種のニトロキシアルキルアミン
    誘導体を含有する請求項１記載の医薬。 ６、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１は水素、直鎖または分枝、飽和または不飽
    和のＣ＿１〜Ｃ＿８−アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ＿８−シ
    クロアルキル基またはＣ＿３〜Ｃ＿８−シクロアルケニ
    ル基、アミノカルボニル基、 Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノカルボニル基またはジ
    −Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル−アミノカルボニル基を表
    わし、 Ｒ＾２は水素、直鎖または分枝、飽和または不飽和のＣ
    ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、またはＣ＿３〜Ｃ＿８−シ
    クロアルキル基またはシクロアルケニル基を表わすか、
    またはＲ＾２はＲ＾１およびそれの結合している窒素原
    子と一緒にＣ原子数６までの脂環式環を形成し、環中１
    個または２個のＣ原子は窒素原子または酸素原子に代え
    られていてもよく、 Ａは価標またはＣ原子数１〜８の直鎖または分枝アルキ
    レン鎖（ここで１個の−ＣＨ＿２−基はＣ原子数３〜７
    のシクロアルキレン基に代えられていてもよい）を表わ
    し、 ＢはＣ原子数１〜８の直鎖または分枝アルキレン鎖（こ
    こで１個の−ＣＨ＿２−基はＣ原子数３〜７のシクロア
    ルキレン基に代えられていてもよい）を表わし、 Ｘは−ＮＲ＾３−ＣＯ−基または−ＣＯ−ＮＲ＾３−基
    を表わし、Ｒ＾３は水素またはＣ原子数１〜６の飽和ま
    たは不飽和アルキル基を表わすかまたはＸが基−ＮＲ＾
    ３−ＣＯ−を表わす場合には、Ｒ＾３は窒素原子および
    基Ａの１個のＣ原子と一緒にＣ原子数４〜６の複素環式
    環を形成するか、またはＲ＾３はＲ＾２、Ａおよび２つ
    の窒素原子と一緒にＣ原子数３〜５の複素環式環を形成
    する、ただしＲ＾１およびＲ＾２は、Ｘが基−ＮＨ−Ｃ
    Ｏ−または−ＣＯ−ＮＲ＾３−である場合、同時に水素
    を表わさないものとする〕によつて示されるニトロキシ
    アルキルアミン誘導体ならびにその光学活性形および生
    理的に許容しうる塩。
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