HUT58280A - Process for producing new nitro-oxy-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new nitro-oxy-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT58280A
HUT58280A HU895391A HU539189A HUT58280A HU T58280 A HUT58280 A HU T58280A HU 895391 A HU895391 A HU 895391A HU 539189 A HU539189 A HU 539189A HU T58280 A HUT58280 A HU T58280A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
alkyl
amino
group
Prior art date
Application number
HU895391A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895391D0 (en
Inventor
Herbert Simon
Helmut Michel
Michael Schultz
Wolfgang Bartsch
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HU895391D0 publication Critical patent/HU895391D0/hu
Publication of HUT58280A publication Critical patent/HUT58280A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/10—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű nitr^5<i-alkil-amin-származékok optikailag aktív alakjaik és fiziológiailag elfogadható sóik - a képletben r! jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, amino-karboni1-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport,
R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport,
3-8 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilesöpört, vagy
1
R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt legfeljebb 6 szénatomos heteroalifás gyűrűt képez, mely gyűrű 1 vagy 2 szénatomját nitrogénvagy oxigénatom helyettesítheti,
A jelentése vegyértékkötés, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkiléncsoport, melynek egyik
-CH^- csoportját egy 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport helyettesítheti,
B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkiléncsoport , melynek egy csoportját egy
3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport helyettesítheti,
X jelentése -NR^-CO vagy -CO-NR^ általános képletű csoport, amelyekben r3 jelentése hidrogénatom vagy telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha X jelentése -NR^-CO általános képletű csoport, akkor R^ a kapcsolódó nitrogénatommal és az A helyettesítő egy szénatomjával együtt 4-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt képez, vagy R5 R^-vel, A-val és a kapcsolódó 2 nitrogénatommal egy 3-5 szénatomos heterociklusos gyűrűt képez előállítására, azzal a kikötéssel, hogy ha X jelentése -NH-CO- képletű vagy -CO-NR^ általános képletű csoport,
2 akkor R és R nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot.
ACz—ú-j) vegyületek csökkentik a szív oxigénszükségletét, növeli a véráramlást és csökkentik a vérnyomást; mivel különösen hosszantartó nitrát-szerű hatásuk van, alkalmasak a szív és keringési megbetegedések, mint például az angina pectoris megelőzésére és kezelésére.
A.
r
50.356/ΖΕ « · · • · · « · · · k ÖZZÉTÉTEU Példány í'sZC.CüTc 2.b,Eljárás uj fi
- , 23^! 2^5/04-; Cct^l) oA dQ> /<pz ’'Zz03°)6~’ tartalmazó
BOEHRINGER
S.B.G &K.
Budapesti Nemzetközi Ügyvédi te babadataü Iroda 10( > dapeei, DalseínhAz u. 10.
Teieíon: 183-3238.131-4100 nitro^ci-alkil-amin-származékok és az ezeket gyógyszerkészítmények előállítására Q Q
U J L MANNHEIM GmbH, MANNHEIM, NÉMET SZÖVETSÉGI
KÖZTÁRSASÁG
Feltalálók:
dr. rer. nat. SIMON Herbert, vegyész, LAMPERTHEIM,
MICHEL Helmut, vegyészlaboráns, MANNHEIM, dr. rer. nat. SCHULTZ Michael, vegyész, MANNHEIM, dr. med. vet. BARTSCH Wolfgang, farmakológus, VIERNHEIM,
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A bejelentés napja:
1989. 10. 20.
Elsőbbsége:
1988. 10. 22.
(P 38 36 021.7)
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű nitroxi-alkil-amin-származékok, valamint a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben r! jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkeni1-, ami no-karboni1-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport,
R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport,
3-8 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, vagy ι
R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt legfeljebb 6 szénatomos heteroalifás gyűrűt képez, mely gyűrű 1 vagy 2 szénatomját nitrogénvagy oxigénatom helyettesítheti,
A jelentése vegyértékkötés, vagy egyenes vagy elágazó szénláncű 1-8 szénatomos alkiléncsoport, melynek egyik csoportját egy 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport helyettesítheti,
B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkiléncsoport , melynek egy csoportját egy
3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport helyettesítheti,
X jelentése -NR3-C0 vagy -C0-NR3 általános képletű csoport, amelyekben
R3 jelentése hidrogénatom vagy telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha
X jelentése -NR^-CO általános képletű csoport, akkor R^ a kapcsolódó nitrogénatommal és az A helyettesítő egy szénatomjával együtt 4-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt képez, vagy
R -vei, A-val és a kapcsolódó 2 nitrogénatommal egy 3-5 szénatomos heterociklusos gyűrűt képez.
A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív alakjai, valamint fiziológiailag elfogadható sói is.
2
Az X helyén -NH-CO- csoportot és R és R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket köz ti termékként már ismertették az EP-A-0 200 915 számú európai szabadalmi leírásban /ott a (IV) általános képletű vegyületek/. Az X helyén -CO-NR^ általános képletű csoportot és R^ és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek köztitermékként ismeretesek az EP-A-0 2Θ0 951 számú európai szabadalmi leírásból /ott (IV) általános képletű vegyületek/. Farmakológiái hatást azonban ott nem írnak le. Az összes többi vegyület új.
A találmány körébe tartoznak továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív alakjaik és fiziológiailag elfogadható sóik, amelyeknek képletében r! jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino- 4 -karbonil-csoport,
R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncű, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilesöpört, vagy
1
R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt legfeljebb 6 szénatomos heteroalifás gyűrűt képez, mely gyűrű 1 vagy 2 szénatomját nitrogénvagy oxigénatom helyettesítheti,
A jelentése vegyértékkötés, vagy egyenes vagy elágazó szénláncű 1-8 szénatomos alkiléncsoport, melynek egyik -CH2~ csoportját egy 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport helyettesítheti,
B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkiléncsoport , melynek egy csoportját egy
3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport helyettesítheti,
X jelentése -NR^-CO vagy -CO-NR5 általános képletű csoport, amelyekben
R5 jelentése hidrogénatom vagy telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha
X jelentése -NR^-CO általános képletű csoport, akkor R^ a kapcsolódó nitrogénatommal és az
A helyettesítő egy szénatomjával együtt 4-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt képez, vagy R-vel, A-val és a kapcsolódó 2 nitrogénatommal egy 3-5 szénatomos heterociklusos gyűrűt képez, azzal a kikötéssel, hogy ha X jelentése -NH-CO- képletű
12 vagy -CO-NR általános képletű csoport, akkor R és R közül az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
• · « 9
- 5 A találmány szerinti új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak; csökkentik a szív oxigénszükségletét, növelik a véráramlást és csökkentik a vérnyomást. Meglepő módon azt találtuk, hogy az új vegyületeknek különösen hosszantartó, nitrát-szerű hatása van. így alkalmasak a szív és keringési megbetegedések, mint például az angina pectoris megelőzésére és kezelésére.
Az r! helyettesítő jelenthet hidrogénatomot vagy egyenes, elágazó szénláncu vagy ciklusos, 1-8 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, η-pentil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot, továbbá például izobutil-, 2-pentil-, 2-hexil-, η-heptil-, n-oktil-, ciklobutil- vagy ciklooktilcsoportot. R1 jelenthet alkil-amino-karbonil-csoportot is, így előnyösen metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, izopropil-amino-karbonilvagy t-butil-amino-karbonil-csoportot.
Az R helyettesítő jelenthet hidrogénatomot vagy egyenes, elágazó szénláncú vagy ciklusos, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, n-pentil-, η-hexil-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoportot, továbbá például 2-butil-, izobutil-, 2-pentil-, 2-hexil- vagy ciklopropilcsoportot.
1
Ezenkívül R R -gyei és a szomszédos nitrogénatommal együtt képezhet egy 2-6 szénatomos heteroalifás gyűrűt is, mely gyűrű 1 vagy 2 szénatomját nitrogén- vagy oxigénatomok) helyettesítheti(k) . Ilyen gyűrű például az aziridin-, azetidin-, pirrolidin-, piperidin-, perhioro• ·
- 6 azepin-, piperazin- és morfolingyűrű, melyek közül különösen előnyös a pirrolidin-, piperidin- és morfolingyűrű.
Az A helyettesítő jelenthet egy egyenes láncú,
1-8 szénatomos - előnyösen 1-5 szénatomos - alkiléncsoportot, előnyösen metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametiléncsoportot, továbbá hexametilén-, heptameti1 én- vagy oktametiléncsoportót. Az A alkiléncsoport lehet elágazó láncú és 2-8 - előnyösen 2-5 szénatomos is. Előnyös például a metil-metilén-, 1-metil-etilén-, dimetil-metilén-, 1,1-dimetil-etilén-, 1,1-dimetil-trimetilén-, 1-metil-trimetilén-csoport; továbbá lehet például 1,1-dimetil-metilén-, 1-etil-metilén-, 1,1-dimetil-tetrametilén-, 1,2-dimetil-trimetilén-, 2,2-dimeti1-trimetilén-, 3,3-dimetil-trimetilén-, 1,1-dimetil-pentametilén-, 1,1-dimetil-hexametilén- vagy 1-metil-tetrametilén-csoport. Egy csoportot vagy alkiléncsoportot helyettesíthet egy 3-7 - előnyösen 6 - szénatomos cikloalkiléncsoport; ez előnyösen 1,2-, 1,3- vagy 1,4-ciklohexilén-csoport, mimellett a helyettesítők mindig cisz- vagy transz-helyzetűek lehetnek. Alkalmazható továbbá például a metilén-1,2-, -1,3- vagy -1,4-ciklohexilén-csoport, a metilén-1,2-, -1,3- vagy -1,4-ciklohexilén-metilén-csoport, az etilén-1,2-, -1,3- vagy -1,4-ciklohexilén-csoport, a trimetilén-1,2-, -1,3- vagy -1,4-ciklohexilén-csoport, a tetrametilén-1,2-, -1,3vagy -1,4-ciklohexilén-csoport, vagy a metilén-1, 2-, -1,3- vagy -1,4-ciklohexilén-etilén-csoport vagy az • ·· • * etilén-1,2-, -1,3- vagy -1,4-ciklohexilén-tetrametilén-csoport is; a cikloalkiléncsoport konfigurációja mindig cisz vagy transz lehet. További A alkiléncsoportok például az 1,2-ciklopropilén-, metilén-1,2-ciklopropilén-, tetrametilén-l,2-ciklopropilén-, metilén-1,2-ciklopropilén-metilén-, metilén-l,2-ciklopropilén-etilén-, 1,2- vagy 1,3-ciklobutilén-, metilén-1,2- vagy -1,3-ciklobutilén-, tetrametilén-1,2- vagy -1,3-ciklobutilén-, metilén-1,2- vagy -1,3-ciklobutilén-metilén-, metilén-1,2vagy -1,3-ciklobutilén-etilén-, 1,2- vagy 1,3-ciklopentilén-, metilén-1,2- vagy -1,3-ciklopentilén-, tetrametilén-1,2- vagy -1,3-ciklopentilén-, metilén-1,2- vagy -1,3-ciklopentilén-metilén-, metilén-1,2- vagy -1,3-ciklopentilén-etilén-, 1,2-, 1,3- vagy 1,4-cikloheptilén-, metilén-1,2-, -1,3- vagy -1,4-cikloheptilén-, tetrametilén-1,2-, -1,3- vagy -1,4-cikloheptilén-, metilén-1,2-, -1,3vagy -1,4-cikloheptilén-metilén-, metilén-1,2-, -1,3vagy -1,4-cikloheptilén-etilén-csoport; a cikloalkiléncsoport mindig cisz vagy transz konfigurációjú lehet.
A B helyettesítő jelenthet egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-8 - előnyösen 2-6 - szénatomos alkiléncsoportot, előnyösen etilén-, 1-metil-etilén-, 2-metil-etilén-, tri metilén-, 1-metil-trimetilén-, 3-metil-trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, 1-metil-tetrametilén-, 1-etil-trimetilén-, hexametilén-, 1-metil-pentametilén-, 1-etil-tetra metilén-, 1-n-propil-trimetilén-, 1,1-dimetil-etilén-cso portot, továbbá például dimetil-metilén-, 1,1-dimetil-tri• · ···· • · · ·· • ·· · · • · · · ·· «· ··♦ (
- 8 metilén-, 2,2-dimetil-trimetilén-, 2,2-dimetil-tetrametilén- vagy 1,1-dimetil-hexametilén-csoportot. Amenynyiben a B lánc egy -CH^- csoportját egy 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport helyettesíti, ez lehet például ciklopentilén-, 1,2-, 1,3- vagy 1,4-ciklohexilén- , metilén-1,2-ciklohexilén-, metilén-1,3-ciklohexilén- vagy metilén-1,4-ciklohexilén-csopcrt, mimellett a cikloalkiléncsoport mindig cisz vagy transz konfigurációjú lehet.
fP jelenthet hidrogénatomot vagy egy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 - előnyösen 1-3 - szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy allilcsoportot, továbbá például n-butil- vagy i-bútil-csoportot.
Abban az esetben, ha X jelentése -NR^-COáltalános képletű csoport és R^ a nitrogénatommal és az A csoport egy szénatomjával együtt egy heterociklusos gyűrűt képez, ez előnyösen pirrolidin- vagy piperidingyűrű. Ha R-j R2~vel, A-val és a két kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt képez, ez különösen előnyösen piperazingyűrű.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
R-^ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy izopropilcsoport, amino-karbonil-csoport, vagy (1-3 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, mint például izopropil-amino-karbonil-csoport, ·· ·«·· « · · ·· • ·· * · • · · · »4 · · · · 4
R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncű 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil- vagy etilcsoport, vagy R? R^-gyel és a nitrogénatommal együtt egy pirrolidin-, piperidin- vagy morfolingyűrűt képez,
A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos alkiléncsoport, például metilén-, etilén-, trimetilén-, metil-etilén-, dimetil-metilén-, 1,1-dimetil-etilén-, 1,1-dimetil-trimetilén- vagy 2,2-dimetil-trimetilén-csoport,
B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkiléncsoport, melynek egyik -CHz-csoportját ciklohexiléncsoport helyettesítheti; például metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, dimetil-metilén-, 1,1-dimetil-etilén-, 2-metil-etilén-, 2,2-dimetil-trimetilén-, 1-metil-trimetilén-, 4-metil-tetrametilén-, ciklohexilén-, metil-ciklohexilén-, etil-ciklohexilén- vagy ciklohexil-metilén-csoport,
X jelentése -NR^-CO vagy -CO-NR^ általános képletű csoport, amelyben
R-j jelentése hidrogénatom, vagy amennyiben X jelentése -NRj-CO vagy -CO-NR^ általános képletű csoport, R-j a nitrogénatommal és az A helyettesítővel együtt piperidingyűrűt képez, vagy R^ az A lánc és az R£ helyettesítő nitrogénatomjaival együtt piperazingyűrűt képez.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként általában napi 20-500 mg/nap mennyi• · ·
-Tőségben adagoljuk, 75 kg testtömegre számítva. Előnyösen napi 1-2 alkalommal 1-2, 10-300 mg hatóanyagtartalmú tablettát adunk be. A tabletták lehetnek nyújtott hatóanyagfelszabadításúak is, mely esetben naponta egyszer 1-2, egyenként 20-600 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát kell beadni. A hatóanyagot injekció formájában is beadhatjuk napi 1-8 alkalommal, vagy tartós infúzióban, mely esetekben általában napi 5-200 mg mennyiség elegendő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő a következőképpen:
a/ (II) általános képletű vegyületet - a képletben
2
R , R , A, X és B jelentése a fenti - nitráteszterkepző reakciónak vetünk alá, vagy bl/ olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése -NR-j-CO általános képletű csoport, (III) általános képletű vegyületet - a képletben R , R , R és A jelentése a fenti - (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben B jelentése a fenti, Z jelentése nukleofug csoport - reagáltatunk, vagy b2/ olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése -CO-NR^ általános képletű csoport, (V) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és B jelentése a fenti - (VI) általános képletű
2 vegyülettel - a képletben R , R , A és Z jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy • ·
- 11 c/ (VII) általános képletű vegyületet
1
- a képletben R , A, X és B jelentése a fenti - R -N=C=0 általános képletű izocianáttal vagy R^-NH-CO-Hal általános képletű halogén-hangyasav-származékkal - a képletekben r! jelentése a fenti, Hal jelentése klór- vagy brómatom reagáltatunk.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek1 2 ben X jelentése -NH-CO- képletű csoport és R és R jelentése hidrogénatom, ismeretesek a 200 915 számú európai szabadalmi leírásból /ott (XIV) általános képletű vegyületek/.
2
X helyén -CO-NR^- általános képletű csoportot és R és R hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket írnak le a 280 951 számú európai szabadalmi leírásban /ott (XIII) általános képletű vegyületek/.
Egyes (II) általános képletű vegyületek, amelyek1 2 ben R és R jelentése hidrogénatomtól eltérő, ismeretesek az irodalomból és ott leírt eljárásokkal előállíthatok (vö. 961 317 számú nagy-britanniai, 4 306 080, 3 189 646 és 2 991 290 számú USA-beli, 1 602 412 számú nagy-britanniai és 90 063 számú európai szabadalmi leírások).
Azok a (II) általános képletű vegyületek azonban, amelyekben B jelentése cikloalkiléncsoport, újak és a találmány körébe tartoznak.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek1 2 ben R és R jelentése hidrogénatom, ismeretesek továbbá a 0 200 915 és 0 280 951 számú európai szabadalmi leírásokból mint köztitermékek. Ezek közül a vegyületek közül egyesek az irodalomból ismeretesek: a 2-amino-N-(2-hidroxi12
-etil)-acetamid-oxalát a Helv. Chim. Acta, 38, 1342, (1955) és a 3-amino-N-(2-hidroxi-etil)-propionsavamid a 0. Chem. Soc., 1954, 2803 irodalmi helyről.
A (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel előállíthatjuk a következőképpen:
A/ olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése -NR^-CO általános képletű csoport,
Al/ (III) általános képletű vegyületet - a képletben r1, R2, R3 és A jelentése a fenti - Z-CO-B-OH általános képletű vegyülettel - a képletben Z és B jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
A2/ (III) általános képletű vegyületet - a képletben r1, R2, R3 és A jelentése a fenti - Z-CO-B-O-W általános képletű vegyülettel - a képletben Z és B jelentése a fenti, W jelentése védőcsoport - reagáltatunk, majd a W védőcsoportot lehasítjuk, vagy
A3/ (III) általános képletű vegyületet - a képlet12 3 ben R , R , R és A jelentése a fenti - (X) általános képletű laktonnal - a képletben B jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
B/ olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése -CO-NR^ általános képletű csoport,
Bl/ (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, A és Z jelentése a fenti - HNR3-B-0H általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és B jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
Β2/ (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, r2, A és Z jelentése a fenti - HNR3-B-0-W általános képletű vegyülettel - a képletben R3, B és W jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a W védőcsoportot lehasítjuk, vagy
B3/ V-A-CO-Z általános képletű vegyületet - a
2 képletben A és Z jelentése a fenti, V jelentése R R Náltalános képletű csoporttá alakítható csoport - HNR3-B-0H általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és B jelen1 2 tése a fenti - reagáltatunk, majd a V csoportot R R Náltalános képletű csoporttá alakítjuk, vagy
B4/ V-A-CO-Z általános képletű vegyületet - a képletben V, A és Z jelentése a fenti - HNR3-B-0-W általános képletű - a képletben R3, B és W jelentése a fenti 1 2 vegyülettel reagáltatunk, majd a V csoportot R R N- általános képletű csoporttá alakítjuk, és a W védőcsoportot lehasítjuk.
A (II), Z-CO-B-OH és HNR3-B-0H általános képletű vegyületek nitrátészter-képzési reakcióját úgy hajthatjuk végre, hogy ezeket a vegyületeket egy nitrátészter-képző reagenssel - úgymint füstölgő salétromsavval, füstölgő salétromsav és ecetsavanhidrid keverékével, füstölgő salétromsav és tömény kénsav keverékével vagy dinitrogén-pentoxiddal - reagáltatjuk alacsony hőmérsékleten, közömbös oldószer jelenlétében vagy anélkül.
A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és -60 °C közötti hőmérséklet, előnyösen -10 °C és -30 °C közötti hőmérséklet. A reakciőpartnerek mólaránya 1 és 10 között van.
- 14 Egy másik módszer a nitrátészter-képzési reakció végrehajtására az, hogy egy (II), Z-CO-B-OH vagy HNFp-B-OH általános képletű vegyület alifás hidroxicsoportját szelektíven egy halogénatommal vagy alkil- vagy aril-szulfonsav-észter-csoporttal helyettesítjük és ezután a reakcióterméket például ezüst-nitráttal vagy tetrabutil-ammónium-nitráttal reagáltatjuk oldószer jelenlétében vagy anélkül, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten. A halogénvegyület és az ezüst-nitrát közötti reakcióban a mólarány 1-10 lehet.
A Z nukleofug csoport lehet alkoholét-, halogenidvagy alkil-karboxilát-csoport. A megfelelő Z-C0-B-0N02> (VI), Z-CO-B-OH, Z-CO-B-O-W vagy V-A-CO-Z általános képletű aktivált karbonsavak ezért észtereik, karbonsav-halogenidjeik vagy -anhidridjeik formájában vannak. A karbonsavak aktiválását azonban aktiváló reagensekkel, úgymint N,N'-karbonil-diimidazollal, N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel, l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimiddel, l-alkil-2-halogén-piridíniumsókkal is végezhetjük. A reakciópartnerek közötti mólarány 1 és 100 közötti lehet.
W védőcsoportként túlnyomórészt acetilcsoportot alkalmazunk. Emellett használunk azonban tetrahidropiranil-, benzil- vagy benzoilcsoportot is. A lehasítást szokásosan savas vagy bázisos, vizes vagy alkoholos oldatban végezzük.
A V védőcsoport lehet például nitrocsoport, azidocsoport, benzilcsoport vagy benziloxi-karbonil-csoport, vagy 1 vagy 2 benzilcsoporttal védett aminocsoport. Ezen- 15 kívül V egy nukleofug csoport, például halogenid, mezilát vagy tozilát is lehet, amelyeket benzilcsoporttal védett
2 primer és szekunder aminokkal vagy R R NH általános képletű aminokkal reagáltatunk. A nitrocsoport redukálására számos eljárás alkalmazható: így például cinkkel sósavban, vassal sósavban, lítium-alumínium-hidriddel éterben, szervetlen szulfidokkal, így nátrium-hidrogén-szulfiddal, ammónium-szulfiddal vagy dinátrium-ditionittal vizes és/vagy alkoholos oldatban, vagy katalitikus hidrogénezéssel olyan katalizátorokkal, mint a platina-dioxid, palládium vagy Raney-nikkel, előnyösen alkoholos oldószerben, úgymint metanolban vagy etanolban, 1-200 bar nyomáson. A hőmérséklet -20 °C és 200 °C között, előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C között lehet. Az aminok reagáltatását halogenidekkel, mezilátokkal vagy tozilátokkal oldószer jelenlétében vagy anélkül végezzük 0 és 150 °C között, előnyösen 20 és 80 °C között. Az oldószer lehet például metanol, etanol, propanol, izopropanol, éter - úgymint dietil-éter, diizopropil-éter, t-butil-metil-éter vagy tetrahidrofurán - vagy aromás oldószer - úgymint toluol vagy xilol. A reakciópartnerek mólaránya nem kritikus tényező; 1 és 100 közötti mólarányt alkalmazhatunk. Adott esetben a reakciót növelt nyomáson is végezhetjük. A benzil védőcsoportok lehasítását hidrogenolítikusan végezzük egy szerves oldószer és/vagy víz, valamint katalizátorként szénhordozós palládium jelenlétében. A hőmérséklet szobahőfok és 250 °C, előnyösen szobahőfok és 60 °C között lehet, a hidrogénnyomás 1 és 300 bar, előnyösen 1 és 5 bar közötti lehet.
i
- 16 Az (I) és (II) általános képletü vegyületekben lehetnek aszimmetrikus széntomok. A találmány körébe tartozik az (I) és (II) általános képletü vegyületek valamennyi lehetséges racemátja és diasztereomerkeveréke, és valamennyi optikailag aktív formája is. A királis vegyületeket vagy közvetlen szintézissel, vagy szokásos racemátszétválasztással állíthatjuk elő.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket farmakológiailag elfogadható sóikká alakíthatjuk úgy, hogy reagáltatjuk őket - előnyösen szerves oldószerben - egy szervetlen vagy szerves sav, úgymint sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, foszforsav, kénsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, adipinsav, benzoesav, szalicilsav, o-acetoxi-benzoesav, fahéjsav, naftoesav, mandulasav, citromsav, almasav, borkősav, aszparaginsav, glutaminsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy N-ciklohexil-amin-szulfonsav egyenértéknyi mennyiségével.
Az (I) általános képletü vegyületeket és sóikat beadhatjuk folyékony vagy szilárd formában, enterálisan vagy parenterálisan. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, úgymint stabilizálószert, oldékonyságnövelőt vagy puffért tartalmaz. Ilyen adalékok például a tartarátvagy citrátpuffer, etanol, komplexképzők (mint etilén-diamin-tetraecetsav vagy ennek nem mérgező sói), nagymolekulatömegű polimerek (úgymint folyékony polietilén-oxid) viszkozitásszabályozásra. Szilárd hordozók például a kémé17 nyitó, laktűz, mannit, metil-cellulóz, talkum, finomszemcsés kovasavak, nagyobb molekulájú zsírsavak (úgymint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájú polimerek (úgymint polietilénglikolok). Az orálisan alkalmazható készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak.
A példákban ismertetetteken kívül a találmány körébe tartoznak például a következő vegyületek:
2-amino-N-(2-metil-5-nitroxi-2-pentil)-acetamid,
2-(dimetil-amino)-N-(2-metil-4-nitroxi-2-butil)-acetamid, L-2-amino-N-(2-nitroxi-etil)-propionsavamid,
L-2-amino-N-(2-metil-l-nitroxi-2-propil)-propionsavamid, L-2-amino-N-(3-nitroxi-propil)-propionsavamid,
2-amino-N-(2-metil-l-nitroxi-2-propil)-propionsavamid,
2-amino-2-metil-N-etil-N-(2-nitroxi-etil)-prop ionsavamid, 2-(metil-amino-karbonil-amino)-2-metil-N-(2-nitroxi-etil)-
-propionsavamid, 2-(amino-karbonil-amino)-2-metil-N-(3-nitroxi-propil)-propionsavamid, 2-(metil-amino-karbonil-amino)-2-metil-N-(3-nitroxi-propil)-propionsavamid,
2- /(2-metil-etil)-amino-karbonil-amino/-2-metil-N-(3-
-nitroxi-propil)-propionsavamid,
3- amino-N-(2-metil-l-nitroxi-2-propil)-propionsavamid,
3-amino-N-(l-nitroxi-3-butil)-propionsavamid,
3-amino-N-etil-N-(3-nitroxi-propil)-propionsavamid,
3-(dimetil-amino)-N-(2-metil-l-nitroxi-2-propil )-
-propionsavamid ,
3-(dimetil-amino)-N-(3-metil-l-nitroxi-3-butil)-propionsavami d,
3- amino-3-metil-N-(3-nitroxi-propil>vaj savamid,
4- amino-N-(2-metil-l-nitroxi-2-propil)-vajsavamid,
4-amino-4-metil-N-(2-metil-l-nitroxi-2-propil)-valeriánsavamid,
4-amino-4-metil-N-(3-metil-l-nitroxi-3-butil)-valeriánsav- ami d,
N-(2-amino-etil)-2-nitroxi-propionsavamid,
N-(2-amino-etil)-3,3-dimetil-5-nitroxi-valeriánsavamid,
N-(2-amino-karbonil-amino-etil)-4-nitroxi-vajsavamid,
N-(2-amino-2-meti1-propil)-2-nitroxi-propionsavamid,
N-(2-dimetil-amino-etil)-2-nitroxi-propionsavamid,
N-(2-dimetil-amino-etil)-2-meti1-2-nitroxi-propionsavamid,
N-(2-dimetil-amino-etil)-2,2-dimetil-3-nitroxi-propionsavamid ,
N-(2-dimetil-amino-etil)-3-nitroxi-vaj savamid,
N-(2-dietil-amino-etil)-2-nitroxi-propionsavamid,
N-(2-dietil-amino-etil)-2-metil-2-nitroxi-propionsavamid,
N-(2-dietil-amino-etil)-2,2-dimetil-3-nitroxi-propionsavamid,
N-(2-dietil-amino-etil)-3,3-dimetil-5-nitroxi-valeriánsavamid,
2- metil-2-nitroxi-N-/2-(l-pirrolidino)-etil/-propionsavamid,
2,2-dimetil-3-nitroxi-N-/2-(l-pirrolidino)-etil/-propionsavamid ,
3- nitroxi-N-/2-(l-pirrolidino)-etil/-vajsavamid,
4- nitroxi-N-/2-(l-pirrolidino)-etil/-vajsavamid,
5-nitroxi-N-/2-(l-pirrolidino)-etil/-valeriánsavamid,
2-nitroxi-N-/2-(l-piperidino)-etil/-propionsavamid,
2.2- dimetil-3-nitroxi-N-/2-(l-piperidino)-etil/-propion- savamid,
4- nitroxi-N-/2-(l-piperidino)-etil/-vajsavamid,
5- nitroxi-N-/2-(l-piperidino)-etil/-valeriánsavamid,
3.3- dimetil-5-nitroxi-N-/2-(l-piperidino)-etil/-valerián- savamid,
N-/2-(4-morfolino)-etil/-2-nitroxi-propionsavamid,
2-metil-N-/2-(4-morfolino)-etil/-2-nitroxi-propionsavamid,
2.2- dimetil-N-/2-(4-morfolino)-etil/-3-nitroxi-propionsavamid,
N-(3-amino-propil)-2,2-dimetil-3-nitroxi-propionsavamid,
4-nitroxi-vajsav-piperazid,
4-nitroxi-valeriánsav-piperazid,
2-nitroxi-propionsav-(4-metil)-piperazid,
2-metil-2-nitroxi-propionsav-(4-metil)-piperazid,
2.2- dimetil-3-nitroxi-propionsav-(4-metil)-piperazid,
4- nitroxi-vajsav-(4-metil)-piperazid,
5- nitroxi-valeriánsav-(4-metil)-piperazid, cisz-2-amino-N-(4-nitroxi-ciklohexiD-acetamid, cis z-2-amino-N-(4-nitroxi-ciklohexil-met il)-acetamid, transz-2-amino-N-/4-(nitroxi-metil)-ciklohexil/-acetamid, cisz-2-amino-N-/4-(nitroxi-metil)-ciklohexil/-acetamid, transz-2-(dimetil-amino)-N-(2-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, cisz-2-(dimetil-amino)-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, • « * « • ··
- 20 transz-2-(dimetil-amino)-N-(4-nitroxi-ciklohexil-metil)-acetamid, transz-2-(dimetil-amino)-N-/4-(nitroxi-metil)-ciklohexil/-acetamid, cisz-2-(dimetil-amino)-N-/4-(nitroxi-metil)-ciklohexil/-acetamid,
L-transz-2-amino-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-propionsavamid,
L-cisz-2-amino-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-propionsavamid,
L-transz-2-amino-N-(4-nitroxi-ciklohexil-metil)-propionsavamid,
L-cisz-2-amino-N-(4-nitroxi-ciklohexil-metil)-propionsavamid,
L-transz-2-amino-N-/4-(nitroxi-metil)-ciklohexil/-propionsavamid,
L-cisz-2-amino-N-/4-(nitroxi-metil)-cikiohexil/-propionsavamid, transz-3-amino-N-(2-nitroxi-ciklohexiD-propionsavamid, cisz-3-amino-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-propionsavamid, transz-3-amino-N-(4-nitroxi-ciklohexil-metil)-propionsavamid, cisz-3-amino-N-(4-nitroxi-ciklohexil-metil)-propionsavamid, transz-3-amino-N-/4-(nitroxi-metil)-ciklohexil/-propionsavamid, cisz-3-amino-N-/4-(nitroxi-metil)-ciklohexil/-propionsavamid, transz-3-(dimetil-amino)-N-(2-nitroxi-cikiohexil)-propionsavamid, cisz-3-(dimetil-amino)-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-propionsavamid, « ·
- 21 transz-3-(dimetil-amino)-N-(4-nitroxi-ciklohexil-metil)-propionsavamid, cisz-3-(dimetil-amino)-N-(4-nitroxi-ciklohexil-metil)-prop ionsavami d, transz-3-(dimetil-amino)-N-/4-(nitroxi-metil)-ciklohexil/-propionsavamid , cisz-3-(dimetil-amino)-N-/4-(nitroxi-metil)-ciklohexil/-propionsavamid, transz-3-amino-3-metil-N-(2-nitroxi-ciklohexil)-vajsavamid, transz-3-amino-3-metil-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-vajsavamid, cisz-3-amino-3-metil-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-vajsavamid, transz-3-amino-3-metil-N-(4-nitroxi-ciklohexil-metil)-vajsavamid , transz-3-amino-3-metil-N-/4-(nitroxi-metil)-ciklohexil/-vajsavamid, cisz-3-amino-3-metil-N-/4-(nitroxi-metil)-ciklohexil/-vajsavamid, transz-N-(2-amino-etil)-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, cisz-N-(2-amino-etil)-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, transz-N-(2-amino-2-metil-propil)-2-(4-nitroxi-ciklohexil )-acetamid, cisz-N-(2-amino-2-metil-propil)-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid , transz-N-/2-(dimetil-amino)-étil/-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsavamid, transz-N-/2-(dimetil-amino)-etil/-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, • ·
- 22 cisz-N-/2-(dimetil-amino)-etil/-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, transz-N-/2-(dietil-amino)-etil/-2-(2-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, transz-N-/2-(dietil-amino)-etil/-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, cisz-N-/2-(dietil-amino)-etil/-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, transz-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-N-/2-(l-pírrólidino)-etil/-acetamid, cisz-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-N-/2-(l-pirrolidino)-etil/-acetamid , transz-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-N-/2-(l-piperidino)-etil/-acetamid, cisz-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-N-/2-(l-piperidino)-etil/-acetamid, cisz-N-/2-(4-morfolino)-etil/-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, transz-N-(3-amino-propil)-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, cisz-N-(3-amino-propil)-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, transz-N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid , cisz-N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, cisz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-piperazid, cisz-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-ecetsav-piperazid, cisz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-(4-metil)-piperazid, cisz-2-(4-nitroxi-ciklohexil)-ecetsav-(4-metil)-piperazid,
4- nitroxi-vajsav-(4-amino-karbonil-amino)-piperidid,
2,2-di metil-3-nitroxi-prop ionsav-(4-amino-karboni1-amino) -piperidid,
5- nitroxi-valeriánsav-(4-amino-karbonil-amino)-piperidid, 4-nitroxi-vajsav-(4-amino-karbonil)-piperazid, transz-N-(2-nitroxi-ciklohexil-metil)-karbamid.
1. példa
3-amino-N-(3-nitroxi-propil)-propionsavamid-fumarát
28,7 g 3-amino-N-(3-hidroxi-propil)-propionsavamid-hemioxalátot 5 °C-on, keverés közben hozzáadunk 63 ml 100 %-os salétromsavhoz. A reakcióelegyet még körülbelül 1 órát keverjük jeges fürdőn, +5 °C-on, majd hozzáadunk 1 1 metilén-kloridot és további keverés közben 234 g kálium-karbonát x 1,5 1^0 hozzáadásával semlegesítjük.
Jeges fürdőn végzett egy órás keverés után 100 ml etanolt adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten még körülbelül órát keverjük. A szuszpenziót leszívatjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson legfeljebb 20 °C-on ledesztilláljuk. Körülbelül 32 g nyers bázis marad vissza: etanolban feloldva és 17,4 g fumársavat hozzáadva a cím szerinti vegyület 23 g-nyi (50 %) fumarátját kapjuk, amelynek olvadáspontja 119-120 °C.
Az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
·« ·
1) 2-amino-N-(2-nitroxi-etil)-acetamid-fumarát
2-amino-N-(2-hidroxi-etil)-acetamid-oxalátból kitermelés: 20 %; oldószer: etanol/dietil-éter;
op.: 123-125 °C.
2) 2-amino-N-(l-nitroxi-2-metil-2-propil)-acetamid-fumarát 2-amino-N-(l-hidroxi-2-metil-2-propil)-acetamid-oxalátból kitermelés: 70 %; oldószer: etanol; op.: 142-145 °C.
3) 2-amino-N-(3-nitroxi-propil)-acetamid-fumarát
2-amino-N-(3-hidroxi-propil)-acetamid-oxalátból kitermelés: 38 %; oldószer: etanol; op. : 122-124 °C.
4) 2-amino-N-(2,2-dimetil-3-nitroxi-propil)-acetamid
-fumarát 2-amino-N-(2,2-dimetil-3-hidroxi-propil)-acetamid-oxalátból kitermelés: 30 %; oldószer: etanol; op.: 146-151 °C.
5) 2-(dimetil-amino)-N-(2-nitroxi-etil)-acetamid-fumarát 2-(dimetil-amino)-N-(2-hidroxi-etil)-acetamid-oxalátból kitermelés: 90 %; oldószer: etanol; op.: 111-113 °C.
6) 2-amino-N-(2-nitroxi-etil)-propionsavamid-fumarát 2-amino-N-(2-hidroxi-etil)-propiQnsavamid-oxalátból kitermelés: 15 %; oldószer: etanol; op.: 114-120 °C.
7) 2-amino-2-metil-N-(2-nitroxi-étil)-propionsavamid-fúrna rét 2-amino-2-metil-N-(2-hidroxi-etil)-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 66 %; oldószer: etanol; op.: 126 °C.
····
8) 2-amino-2-metil-N-(3-nitroxi-2-metil)-2-propil)-propionsavamid-fumarát 2-amino-2-metil-N-(3-hidroxi-3-metil-2-propil)-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 50 %; oldószer: etanol; op.: 137-138 °C.
9) 2-amino-2-metil-N-(3-nitroxi-propil)-propionsavamid-fumarát 2-amino-2-metil-N-(3-hidroxi-propil)-propionsavamidból kitermelés: 22 %; oldószer: etanol; op.: 133-134 °C.
10) 2-amino-2-metil-N-(l-nitroxi-3-butil)-propionsavamid-fumarát 2-amino-2-metil-N-(l-hidroxi-3-butil)-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 33 oldószer: etanol; op.: 142-146 °C.
11) 3-amino-N-(2-nitroxi-etil)-propionsavamid-fumarát
3-amino-N-(2-hidroxi-etil)-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 22 %; oldószer: etanol; op.: 117-119 °C.
12) 3-(dimeti1-amino)-N-(3-nitroxi-propil)-propionsavamid — (d imetil-amino)-N-(3-hidroxi-propil)-propionsavamidból kitermelés: 30 %; oldószer: etanol; op.: 82-85 °C.
13) 3-amino-3-metil-N-(2-nitrDxi-etil)-vajsavamid-oxalát
3- amino-3-metil-N-(2-hidroxi-etil)-vajsavamid-oxalátból kitermelés: 30 %; oldószer: aceton; op.: 117-123 °C.
14) 4-amino-N-(2-nitroxi-etil)-vajsavamid-fumarát
4- amino-N-(2-hidroxi-etil)-vajsavamid-oxalátból kitermelés: 25 %; oldószer: etanol; op.: 99-100 °C.
15) 4-amino-N-(3-nitroxi-propil)-vajsavamid-fumarat
4-amino-N-(3-hidroxi-propil)-vajsavamid-oxalátból kitermelés: 30 %; oldószer: etanol; op.: 112-113 °C.
16) 4-amino-4-metil-N-(2-nitroxi-etil)-valeriánsavamid-hemifumarat 4-amino-4-metil-N-(2-hidroxi-etil)-valeriánsavamid-oxalátból kitermelés: 29 %; oldószer: aceton; op.: 116-119 °C.
17) 4-amino-4-metil-N-(3-nitroxi-propil)-valeriánsavamid-fumarát 4-amino-4-metil-N-(3-hidroxi-propil)-valeriánsavamid-hemioxalátból kitermelés: 68 %; oldószer: etilacetát/aceton;
op. : 102 °C (bomlik).
18) N-(2-amino-etil)-2-metil-2-nitroxi-propionsavamid-fumarát N-(2-amino-etil)-2-metil-2-hidroxi-propionsavamidból kitermelés: 26 %; oldószer: etanol; op. : 125-127 °C.
19) N-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-3-nitroxi-propionsavamid-fumarát N-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-3-hidroxi-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 80 %; oldószer: etanol; op.: 158-160 °C.
20) N-(2-amino-etil)-3-nitroxi-vajsavamid-fumarát N-(2-amino-etil)-3-hidroxi-vajsavamidból kitermelés: 50 oldószer: etanol; op.: 126-128 °C.
21) N-(2-amino-etil)-4-nitroxi-vajsavamid-fumarát
N-(2-amino-etil)-4-hidroxi-vajsavamidból kitermelés: 63 %; oldószer: etanol; op. : 105-106 °C.
22) N-(2-amino-etil)-2-metil-4-nitroxi-vajsavamid-fumarat N-(2-amino-etil)-2-metil-4-hidroxi-vajsavamid-oxalátból kitermelés: 65 V, oldószer: etil-acetát; op.: 64-67 °C.
Λ· ♦··· 9 « « · ·· ·«· · · • · · · • * ·· ·» ·
23) N-(2-amino-etil)-5-nitroxi-valeriánsavamid-fumarát N-(2-amino-etil)-5-hidroxi-valeriánsavamid-oxalatból kitermelés: 60 %; oldószer: etanol; op.: 75 °C.
24) N-(2-amino-2-metil-propil)-2-metil-2-nitroxi-propionsavamid-fumarát N-(2-amino-2-metil-propil)-2-metil-2-hidroxi-propionsavamidból kitermelés: 41 oldószer: aceton; op. : 150-152 °C.
25) N-(2-amino-2-metil-propil)-2,2-dimetil-3-nitroxi-propionsavamid-fumarát N-(2-amino-2-metil-propil)-2,2-dimetil-3-hidroxi-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 52 %; oldószer: etil-acetát; op. : 150-155 °C.
26) N-(2-amino-2-metil-propil)-3-nitroxi-vajsavamid-fumarát N-(2-amino-2-metil-propil)-3-hidroxi-vajsavamid-oxalátból kitermelés: 53 %; oldószer: etil-acetát; op. : 128-130 °C.
27) N-(2-amino-2-metil-propil)-4-nitroxi-vajsavamid-fumarát N-(2-amino-2-metil-propil)-2-hidroxi-vajsavamid-oxalátból kitermelés: 38 %; oldószer: etil-acetát; 175-178 °C.
28) N-(2-amino-2-metil-propil)-5-nitroxi-kapronsavamid-fumarát N-(2-amino-2-metil-propil)-5-hidroxi-kapronsavamid-oxalátból kitermelés: 85 %; oldószer: etil-acetát; op. : 60-65 °C.
29) N-(2-amino-2-metil-propil)-5-nitroxi-valeriánsavamid-hemifumarát N-(2-amino-2-metil-propil)-5-hidroxi-valeriánsavamid-oxalátból kitermelés: 17 %; oldószer: etil-acetát/2-propanol;
op. : 128-132 °C.
·· ····
Λ 9 · ·· ··· * · • · · · ♦» ·*·
30) N-(2-amino-2-metil-propil)-3,3-dimetil-5-nitroxi-valeriánsavamid-fumarát N-(2-amino-2-metil-propil)-3,3-dimetil-5-hidroxi-valeriánsavamid-oxalátból kitermelés: 38 %; oldószer: etil-acetát; op. : 104-107 °C.
31) N-(2-amino-2-metil-propil)-6-nitroxi-kapronsavamid-fumarát N-(2-amino-2-meti 1-propil)-6-hidroxi-kapronsavamid-oxalátból kitermelés: 21 %, oldószer: etil-acetát/aceton; op . : 95-100 °C.
32) N-/2-(dimetil-amino)-etil/-5-nitroxi-valeriánsavamid-ciklaminát N-/2-(dimetil-amino)-etil/-5-hidroxi-valeriánsavamid-oxalátból kitermelés: 18 %; oldószer: etil-acetát; op.: 58-60 °C.
33) N-/2-(dietil-amino)-étil/-4-nitroxi-vajsavamid-fumarát N-/2-(dietil-amino)-etil/-4-hidroxi-vajsavamid-oxalátból kitermelés: 25 !; oldószer: etil-acetát; op.: 148-150 °C.
34) 2-nitroxi-N-/2-(l-pirrolidino)-etil/-propionsavamid-fumarát 2-hidroxi-N-/2-(l-pirrolidino)-etil/-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 60 %; oldószer etanol; op. : 98-100 °C.
35) N-(3-amino-propil)-2-nitroxi-propionsavamid-fumarát N-(3-amino-propil)-2-hidroxi-prop ionsavamid-oxalátból kitermelés: 24 !; oldószer: etanol; op. : 118-121 °C.
36) N-(3-amino-propil)-2-metil-2-nitroxi-propionsavamid-fumarát N-(3-amino-propil)-2-metil-2-hidroxi-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 15 %; oldószer: etanol; op . : 147-149 °C.
·· ···· • · · ·· ··· · · • » · · ·· ·* ···
37) Ν-(3-amino-propil)-4-nitroxi-vaj savamid-fumarát N-(3-amino-propil)-4-hidroxi-vajsavamid-oxalatból kitermelés: 60 oldószer: etanol; op.: 102-105 °C.
38) N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2-metil-2-nitroxi-propionsavamid-hemifumarát N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2-metil-2-hidroxi-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 57 %; oldószer: etanol/dietil-éter;
op. : 156-158 °C.
39) N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2,2-dimetil-3-nitroxi-propionsavamid-hemifumarát N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2,2-dimetil-3-hidroxi-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 30 oldószer: etanol/dietil-éter;
op. : 154-157 °C.
40) N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-5-nitroxi-valeriánsavamid-fumarát N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-5-hidroxi-valeriánsavamid-oxalátból kitermelés: 70 %; oldószer: etil-acetát; op. : 56-60 °C.
41) transz-2-amino-N-(2-nitroxi-ciklohexil)-acetamid-fumarát transz-2-amino-N-(2-hidroxi-ciklohexil)-acetamidból kitermelés: 16 oldószer: aceton; op.: 166-168 °C.
42) transz-2-amino-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid-fumarát transz-2-amino-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-acetamidból kitermelés: 20 oldószer: etanol; op.: 160-162 °C.
·· «· ···· • · · ··· · · • · · · ·· ·· ···
43) transz-2-amino-N-(2-nitroxi-cikiohexil-metil )-acetamid-fumarát transz-2-amino-N-(2-hidroxi-
-ciklohexil-metil)-acetárnidból kitermelés: 10 %; oldószer: etanol; op. : 125-127 °C.
2. példa
N-(2-amino-etil)-4-nitroxi-vajsavamid-oxalát literes háromnyakú lombikban szuszpendálunk
21,9 g N-(2-amino-etil)-4-hidroxi-vajsavamidot 300 ml acetonitrilben és jeges fürdőn + 5 °C-ra hűtjük. A bázist
9,5 ml 100 %-os salétromsav 100 ml acetonitrillel készített oldatával (jeges fürdőn 5-10 °C-on összekeverve) salétromsavas sójává alakítjuk. Ehhez a szuszpenzióhoz ezután 30 perc alatt 5-7 °C-on hozzácsöpögtetünk egy acetil-nitrát és acetonitril jeges fürdőn való összekeverésével készített oldatot, így tiszta oldatot kapunk, amelyet még 1 órát keverünk jeges fürdőn.
liter t-butil-metil-étert 2 literes háromnyakű lombikban jeges fürdőn 5-7 °C-ra hűtünk. Keverés közben vékony sugárban hozzáfolyatjuk a fent kapott reakcióoldatot. A termék salétromsavas só alakjában olajos termékként kiválik, a felülmaradt oldatot dekantáljuk. Az olajos maradékhoz hozzáadjuk 675 ml metilén-klorid és 75 ml etanol keverékét és 31,1 g kálium-karbonáttal - amelyhez előzőleg 4,1 ml vizet adtunk - semlegesítjük. Az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, a szervetlen sókról leszívatjuk az oldatot és háromszor 50 ml metilén-kloriddal utánamossuk. A szűrlethez hozzáadjuk 13,5 g oxálsav 40 ml etanollal készített oldatát. A csapadékot • 4 • · · ·
- 31 leszívatjuk, metilén-kloriddal és éterrel mossuk és szárítjuk. 25,8 g (61 %) kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 102-103 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
1) 2-amino-2-metil-N-(2-nitroxi-propil)-propionsavamid-hemifumarát 2-amino-2-metil-N-(2-hidroxi-propil)-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 16 %; oldószer: etanol; op. : 128-131 °C.
2) 2-amino-2-metil-N-(2,2-dimetil-3-nitroxi-propil)-propionsavamid-hemifumarát 2-amino-2-metil-N-(2,2-dimetil-3-hidroxi-propil)-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 27 oldószer: etanol; op. : 157-159 °C.
3) N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-4-nitroxi-vajsavamid-fumarát N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-4-hidroxi-vajsavamid-oxalátból kitermelés: 15 %; oldószer: etanol; op.: 91-93 °C.
4) transz-2-amino-2-metil-N-(2-nitroxi-ciklohexil)-propionsavamid-hemifumarát transz-2-amino-2-metil-N-(2-hidroxi-ciklohexil)-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 20 %; oldószer: etil-acetát; op.: 159-164 °C.
5) 2-amino-N-(3-nitroxi-propil)-propionsavamid-benzoát 2-amino-N-(3-hidroxi-propil)-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 20 % ; oldószer: etil-acetát; op.: 120-125 °C.
6) transz-2-amino-2-metil-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-propionsavamid-ciklaminát transz-2-amino-2-metil-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-propionsavamid-oxalátból kitermelés: 75 %; oldószer: etanol; op. : 188-190 °C.
7) transz-2-amino-2-metil-N-(2-nitroxi-ciklohexil-metil)-propionsavamid-fumarát transz-2-amino-2-metil-N-(2-hidroxi-ciklohexil-metil)-propionsavamidből kitermelés: 85 %; oldószer: etanol; op. : 195-197 °C.
8) transz-2-amino-2-metil-N-(4-nitroxi-metil-ciklohexil)-propionsavamid-ciklaminát transz-2-amino-2-metil-N-(4-hidroxi-metil)-ciklohexil)-propionsavamidból kitermelés: 45 %; oldószer: etanol; op.: 182-184 °C.
9) 2-(dimetil-amino)-N-(2-metil-2-nitroxi-propil)-acetamid-fumarát 2-(dimetil-amino)-N-(2-metil-2-hidroxi-propil)-acetamidból kitermelés: 54 %; oldószer: etanol; op. : 102-103 °C.
10) N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2-nitroxi-propionsavamid-fumarát N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-2-hidroxi-propionsavamidból kitermelés: 10 %; oldószer: etanol/dietil-éter;
op. : 89-91 °C.
11) transz-2-amino-N-(4-nitroxi-ciklohexil-metil)-acetamid-fumarát-hidrát transz-2-amino-N-(4-hidroxi-ci'klohexil-metil)-acetamidból kitermelés: 44 %; oldószer: 2-propanol; op. : 132-135 °C.
12) cisz-N-(2-amino-etil)-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamid-fumarát cisz-N-(2-amino-etil)-4-hidroxi-ciklohexánkar boxamidból kitermelés: 47 %; oldószer: etanol; op. : 126-128 °C.
• ·
13) transz-N-(3-amino-propil)-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamid-fumarát transz-N-(3-amino-propil)-4-hidroxi-ciklohexánkarboxamidból kitermelés: 16 oldószer: etanol; op. : 140-142 °C.
3. példa
2-(amino-karbonil-amino)-2-metil-N-(2-nitroxi-etil)-propionsavamid
0,77 g 2-amino-2-metil-N-(2-nitroxi-etil)-propionsavamid-fumarátot feloldunk 7,5 ml metanolban és
2,5 ml vízben és hozzáadunk 0,81 g kálium-cianátot, az elegyet 10 percet keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 0,30 g ecetsavat. Ezután egy éjszakán át keverjük, a szervetlen sókat 25 ml etil-acetát hozzáadásával kicsapjuk és leszívatjuk. A szűrletet nátrium-szulfát fölött szárítjuk, leszívatjuk és besűrítjük; 0,60 g nyerstermék marad vissza, amelyet éterrel eldörzsölünk és leszívatunk. 0,40 g (68 %) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 98-100 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
1) N-(amino-karbonil)-(3-nitroxi)-propil-amin 3-nitroxi-propil-aminból+kálium-cianátból kitermelés: 35 %; oldószer: etil-acetát; op.: 77-79 °C.
2) 2,2-dimetil-3-nitroxi-propionsav-(4-amino-karbonil)-piperazid 2,2-dimetil-3-nitroxi-propionsav-piperazidból kitermelés: 60 %; oldószer: etil-acetát/dietil-éter;
op. : 148-150 °C.
3) 5-nitroxi-valeriánsav-(4-amino-karbonil)-piperazid 5-nitroxi-valeriánsav-piperazidból kitermelés: 11 %; oldószer: etil-acetát; op . : 106-107 °C.
4) transz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-(4-amino-karbonil)-piperazid transz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-piperazidból kitermelés: 20 %; oldószer: etanol; op. : 180-182 °C.
5) transz-N-(2-nitroxi-ciklohexil)-karbamid transz-N-2-nitroxi-ciklohexil-aminból kitermelés: 46 %; oldószer: etanol; op.: 136-139 °C.
6) transz-N-(4-nitroxi-ciklohexi1)-karbamid transz-N-4-nitroxi-ciklohexil-aminból kitermelés: 67 %; oldószer: 2-propanol; op.: 181-183 °C .
7) transz-N-(4-nitroxi-ciklohexil-metil)-karbamid transz-N-(4-nitroxi-ciklohexil-metil)-aminból kitermelés: 40 %; oldószer: etil-acetát/dietil-éter;
op.: 82-84 °C.
8) N-(amino-karbonil)-2,2-dimetil-3-nitroxi-propil-amin 2,2-dimetil-3-nitroxi-propil-aminból kitermelés: 74 %; oldószer: dietil-éter; op. : 73-75 °C.
4. példa
2-(izopropil-amino-karbonil-amino)-2-metil-N-(2-nitroxi-etil)-propionsavamid
1,9 g 2-amino-2-metil-N-(2-nitroxi-etil)-propionsavamidot feloldunk 10 ml etil-acetátban és jeges vizes hűtés közben 5-10 °C-on elegyítjük 1,1 ml izopropil-izo35 cianáttal. Az elegyet 2 órát keverjük 10 °C-on, leszívatjuk és éterrel mossuk. 1,4 g (50 %) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 120-122 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
1) N-(2-izopropil-amino-karbonil-amino-etil)-4-nitroxi-vajsavamid N-(2-amino-etil)-4-nitroxi-vajsavamidból és izopropil-izocianátból kitermelés: 50 %; oldószer: etil-acetát/dietil-éter;
op. : 133-135 °C.
5. példa
A kiindulási vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:
a/ 3-amino-N-(3-hidroxi-propil)-propionsavamid-hemioxalát
113 g 2-ciano-ecetsav-etilésztert feloldunk 1 liter metilén-kloridban és elegyítjük 75,1 g 3-amino-l-propanollal. Az elegyet 3 órát keverjük szobahőfokon, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 153 g (körülbelül 100 %) nyerstermék marad vissza, amely 2-ciano-N-(3-hidroxi-propil)-acetamid.
A kapott termék 61 g-ját feloldjuk 300 ml metanolban, elegyítjük 300 ml folyékony ammónium-hidroxiddal, és 20 g Raney-nikkellel 100 bar hidrogénnyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátor leszívatása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 400 ml etanolban és elegyítjük 19,4 g oxálsavval • · ·
- 36 200 ml éterben. Egy éjszakán át állni hagyjuk, leszívatjuk, így a cím szerinti termék hemioxalátjának 64,2 g (78 %) mennyiségét kapjuk, op.: 140-142 °C.
b/ 2-amino-2-metil-N-(3-hidroxi-propil)-propionsavamid g 3-amino-l-propanolt elegyítünk 129 g 2-metil-2-nitro-propionsav-metilészterrel és olajfürdőn 120 °C-on tartjuk 8 órát. Az éter feleslegét csökkentett nyomáson (15 Hgmm) ledesztilláljuk, így 76 g nyers 2-metil-2-nitro-N-(3-hidroxi-propil)-propionsavamid marad vissza.
Ezt a terméket további tisztítás nélkül feloldjuk liter metanolban szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogénnyomáson Raney-nikkel fölött hidrogénezzük. A katalizátort leszívatjuk és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Körülbelül 65 g nyers bázis marad vissza; ezt feloldjuk 650 ml etanolban és elegyítjük 18 g vízmentes oxálsavval. Egy éjszakán át állni hagyjuk, majd leszívatjuk; a cím szerinti vegyület hemioxalátját kapjuk 70 g (85 %) mennyiségben, op.: 156-158 °C.
c/ Transz-2-amino-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-acetamid
11,5 g (0,06 mól) transz-2-klór-N-(4-hidroxi-
-ciklohexil)-acetamidot feloldunk 100 ml metanolban és
200 ml folyékony ammónium-hidroxiddal 20 órát rázatjuk °C-on autoklávban. Besűrítés után leszívatjuk; 9,7 g (94 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 110-114 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
• ·· ·
- 37 cl/ transz-3-amino-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-propionsavamid - viszkózus szirup, 60 %-os kitermeléssel;
c2/ dimetil-aminnal: transz-2-(dimetil-amino)-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-acetamid-oxalát - op.: 148-150 °C (etanolból kristályosítva), kitermelés 89 %.
d/ Transz-2-klór-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-acetamid
15,1 g (0,1 mól) transz-4-amino-ciklohexanol-hidrokloridot szuszpendálunk 100 ml vízben és pH-ját 50 ml 2 n nátrium-hidroxid hozzáadásával 12,5-re állítjuk be. Ezután hozzácsöpögtetünk 9,5 ml (0,12 mól) klór-ecetsav-kloridot és pH-ját 2 n nátrium-hidroxid egyidejű hozzácsöpögtetésével 12-12,5 értéken tartjuk. A reakció befejeződése után az elegyet n-butanollal extraháljuk és a szerves fázist csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A maradékot újra feloldjuk etanolban, szűrjük, besűrítjük és éterrel eldörzsöljük. Leszívatás után 12,9 g (67 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 149-151 °C.
dl/ analóg módon állítjuk elő 3-klór-propionsav-kloriddal az alábbi vegyületet:
transz-3-klór-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-propionsavamid % kitermeléssel - op.: 153-157 °C (éti1-acetátból kristályosítva) .

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű nitroxi-alkil-amin-származékok, optikailag aktív alakjaik és fiziológiailag elfogadható sóik - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncű telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkeni1-, amino-karboni1-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csöpört,
    R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, vagy
  2. 2 1
    R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt legfeljebb 6 szénatomos heteroalifás gyűrűt képez, mely gyűrű 1 vagy 2 szénatomját nitrogénvagy oxigénatom helyettesítheti,
    A jelentése vegyértékkötés, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkiléncsoport, melynek egyik -Cl·^- csoportját egy 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport helyettesítheti,
    B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkiléncsoport , melynek egy -Cl·^- csoportját egy
  3. 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport helyettesítheti,
    X jelentése -NR^-CO vagy -CO-NR^ általános képletű csoport, amelyekben • · ·
    - 39 R5 jelentése hidrogénatom vagy telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha
    X jelentése -NR^-CO általános képletű csoport, akkor R^ a kapcsolódó nitrogénatommal és az
    A helyettesítő egy szénatomjával együtt 4-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt képez, vagy R^
    R -vei, A-val és a kapcsolódó 2 nitrogénatommal egy 3-5 szénatomos heterociklusos gyűrűt képez, azzal a kikötéssel, hogy ha X jelentése -NH-CO- képletű
    3 12 vagy -CO-NR általános képletű csoport, akkor R és R nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot előállítására, azzal jellemezve , hogy a/ (II) általános képletű vegyületet - a képlet1 2 ben R , R , A, X és B jelentése a tárgyi körben megadott nitrátészterképző reakciónak vetünk alá, vagy b/ olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése -NR^-CO1 2 általános képletű csoport, R , R , A és B jelentése a tárgyi körben megadott, (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, A és R^ Z-CO-B-ONC^ általánns képletű vegyülettel - a képletben B jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése nukleofug csoport - reagáltatunk, vagy c/ olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése -CO-NR^ általá1 2 nos képletű csopert, R , R , A és B jelentése a tárgyi körben megadott, HNR^-B-ONC^ általános képletű vegyületet ·«·
    - a képletben R5 és B jelentése a tárgyi körben megadott - (VI) általános képletű vegyülettel - a
    12 3 képletben R , R , A, R , B és Z jelentése a tárgyi körben megadott - reagaáltatunk, vagy d/ r2-NH-A-X-B-0N02 általános képletű vegyületet
    - a képletben R , A, X és B jelentése a tárgyi körben megadott - R’'’-N = C = 0 általános képletű izocianáttal vagy R1-NH-CO-Hal általános képletű halogén-hangyasav-származékkal - a képletekben R^ jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatunk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott vegyületet optikailag aktív alakjává vagy fiziológiailag elfogadható sójává alakítjuk.
    2. (II) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében r! jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, amino-karboni1-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport,
    R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, vagy
    2 1
    R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt legfeljebb 6 szénatomos heteroalifás gyűrűt képez, mely gyűrű 1 vagy 2 szénatomját nitrogén• · · · • · · · · «·· · · • · · ♦ • · · · · · ·
    - 41 vagy oxigénatom helyettesítheti,
    A jelentése vegyértékkötés, vagy egyenes vagy elágazó szénláncű 1-8 szénatomos alkiléncsoport, melynek egyik -CH2- csoportját egy 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport helyettesítheti,
    B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkiléncsoport , melynek egy -Ch^- csoportját egy
    3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport helyettesítheti,
    X jelentése -NR^-CO vagy -C0-NR3 általános képletű csoport, amelyekben
    R^ jelentése hidrogénatom vagy telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha X jelentése -NR^-CO általános képletű csoport, akkor R5 a kapcsolódó nitrogénatommal és az A helyettesítő egy szénatomjával együtt 4-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt képez, vagy R5 2
    R -vei, A-val és a kapcsolódó 2 nitrogénatommal egy 3-5 szénatomos heterociklusos gyűrűt képez.
    3. (II) általános képletű vegyület, azzal
    1 2 jellemezve , hogy R , R , A és X jelentése a 2. igénypontban megadott, B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, amelynek egyik metiléncsoportját egy 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport helyettesíti.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy legalább egy, az 1 igénypont szerinti a/-d/ eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű nitroxi-alkil-amin-származékot
    1 2
    - a képletben R , R , A, X és B az 1. igénypontban megadott - vagy annak optikailag aktív formáját vagy fiziológiailag elfogadható sóját a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű nitroxi-alkil-amin-származékot alkalmazunk, amelynek képletében r! jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu
    1-8 szénatomos alkilcsoport, amino-karbonil- vagy
    1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport,
    R jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    1 2 vagy R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt aziridin-, azetidin-, pirrolidin-, piperidin-, perhidroazepin-, piperazin- vagy morfolingyűrűt képez, A, X és B jelentése az 1. igénypontban megadott.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében
    A jelentése vegyértékkötés vagy metil-metilén-,
    1-metil-etilén-, dimetil-metilén-, 1,1-dimetil-etilén-,
    1.1- dimetil-trimetilén-, 1-metil-trimetilén-, 1,1-dimetil-metilén-, 1-etil-metilén-, 1,1-dimetil-tetrametilén-,
    1.2- dimetil-trimetilén-, 2,2-dimetil-trimetilén-, 3,3-dimetil-trimetilén-, 1,1-dimetil-pentametilén-, 1,1-di- ·· ···· · • · · · · ··· · · • · · · ·· ·· ··· metil-hexametilén- vagy 1-metil-tetrametilén-csoport,
    1 2
    R , R , X és B jelentése az 1. igénypontban megadott.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében
    B jelentése etilén-, 1-metil-etilén-, 2-metil-etilén-, trimetilén-, 1-metil-trimetilén-, 3-metil-trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, 1-metil-tetrametilén-, 1-etil-trimetilén-, hexametilén-, 1-metil-pentametilén-,
    1- etil-tetrametilén-, 1-n-propil-trimetilén-, 1,1-dimeti1-etilén-, dimetil-metilén-, 1,1-dimetil-trimetilén-,
    2,2-dimetil-trimetilén-, 2,2-dimetil-tetrametilén- vagy 1,1-dimetil-hexametilén-csoport vagy a B lánc egy metiléncsoportja ciklopentilén-, 1,2-, 1,3- vagy
    1,4-ciklohexilén-, metilén-1,2-ciklohexilén-, metilén-1,3-ciklohexilén- vagy metilén-1,4-ciklohexilén-csoporttal van helyettesítve, mimellett a ciklo-alkiléncsoport konfigurációja cisz vagy transz lehet,
    1 2
    R , R , A és X jelentése az 1. igénypontban megadott.
  8. 8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében r3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, vagy
    2- 6 szénatomos alkenilcsoport, vagy R^ a nitrogénatommal és az A helyettesítő egy szénatomjával együtt pirrolidin- vagy piperidingyűrűt képez, vagy R^
    R -vei, A-val és a két nitrogénatommal együtt piperazingyűrűt képez, •W WWW·W « · · ·· ··· 9· • 4 ·· ·· ·····
    1 2
    R , R , A és B jelentése az 1. igénypontban megadott .
HU895391A 1988-10-22 1989-10-20 Process for producing new nitro-oxy-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT58280A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3836021A DE3836021A1 (de) 1988-10-22 1988-10-22 Arzneimittel enthaltend nitroxyalkylamine mit amidfunktion und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU895391D0 HU895391D0 (en) 1990-01-28
HUT58280A true HUT58280A (en) 1992-02-28

Family

ID=6365691

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895391A HUT58280A (en) 1988-10-22 1989-10-20 Process for producing new nitro-oxy-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU94P/P00035P HU210352A9 (en) 1988-10-22 1994-10-07 Pharmaceutical compositions containing nitro-oxy-alkyl-amine having amide-group and process for the preparation of these compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU94P/P00035P HU210352A9 (en) 1988-10-22 1994-10-07 Pharmaceutical compositions containing nitro-oxy-alkyl-amine having amide-group and process for the preparation of these compounds

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5037849A (hu)
EP (1) EP0367019B1 (hu)
JP (1) JPH02169558A (hu)
KR (1) KR900005971A (hu)
AT (1) ATE89264T1 (hu)
AU (1) AU624187B2 (hu)
CA (1) CA2001255A1 (hu)
DD (1) DD286350A5 (hu)
DE (2) DE3836021A1 (hu)
DK (1) DK517689A (hu)
ES (1) ES2058435T3 (hu)
FI (1) FI895012A0 (hu)
HU (2) HUT58280A (hu)
IE (1) IE62021B1 (hu)
IL (1) IL92014A0 (hu)
MX (1) MX18027A (hu)
NZ (1) NZ231060A (hu)
PT (1) PT92047B (hu)
ZA (1) ZA897949B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5428061A (en) * 1988-09-15 1995-06-27 Schwarz Pharma Ag Organic nitrates and method for their preparation
DE4004841A1 (de) * 1990-02-16 1991-08-22 Boehringer Mannheim Gmbh Salpetersaeureester von cyclohexanol-derivaten
JP3361836B2 (ja) * 1991-07-04 2003-01-07 三共株式会社 アミノ酸誘導体
FR2709753B1 (fr) * 1993-09-09 1995-12-01 Hoechst Lab Nitrates organiques, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
DE4438959A1 (de) * 1994-10-31 1996-05-02 Schaeffler Waelzlager Kg Mechanischer Ventilstößel
US5925658A (en) * 1995-03-02 1999-07-20 Sankyo Company, Limited Optically active thiazolidinone derivative
WO1997000239A1 (fr) * 1995-06-14 1997-01-03 Sankyo Company, Limited Medicament contre l'angine contenant un derive nitroxy comme ingredient actif
PL337775A1 (en) 1997-06-11 2000-09-11 Isis Pharma Gmbh Novel derivatives of pentaerithrite, their production and application as well as intemediate compound for synthesising such derivatives
JP2005502697A (ja) * 2001-09-06 2005-01-27 ロンザ ア−ゲ− βアラニンアミド類の製造方法
ES2604562T3 (es) * 2007-02-05 2017-03-07 Nicox Science Ireland Compuestos donantes de óxido nítrico

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2991290A (en) * 1957-03-20 1961-07-04 Us Vitamin Corp Nu-alkylamino-alpha-hydroxy-alkanoic acid amides
DE1251770B (de) * 1960-06-02 1967-10-12 American Cyanamid Company, New York NY (V St A) Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Hydroxydiammen und de ren Saureadditionssalzen
US3189646A (en) * 1962-04-26 1965-06-15 Coastal Interchemical Company Process for the preparation of n-methylol amide derivatives
DE2718393C2 (de) * 1977-04-26 1985-05-09 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von für Prepolymere geeigneten hydroxylgruppenhaltigen Monoenaminen
CH602501A5 (hu) * 1975-11-14 1978-07-31 Ciba Geigy Ag
DE3266119D1 (en) * 1982-03-29 1985-10-17 Dow Chemical Co Process for making n-(2-aminoethyl)amides from oxazolines and amines
DE3443998A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
DE3512627A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Amino-propanol-derivate, verfahren zu deren herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DE3705622A1 (de) * 1987-02-21 1988-09-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
CA2001255A1 (en) 1990-04-22
FI895012A0 (fi) 1989-10-20
HU210352A9 (en) 1995-03-28
PT92047B (pt) 1995-06-30
MX18027A (es) 1994-01-31
ATE89264T1 (de) 1993-05-15
ES2058435T3 (es) 1994-11-01
HU895391D0 (en) 1990-01-28
DE58904337D1 (de) 1993-06-17
JPH02169558A (ja) 1990-06-29
DK517689D0 (da) 1989-10-18
DD286350A5 (de) 1991-01-24
IE62021B1 (en) 1994-12-14
EP0367019A1 (de) 1990-05-09
IL92014A0 (en) 1990-07-12
KR900005971A (ko) 1990-05-07
AU624187B2 (en) 1992-06-04
AU4354689A (en) 1990-05-17
DE3836021A1 (de) 1990-05-03
ZA897949B (en) 1990-07-25
NZ231060A (en) 1992-02-25
PT92047A (pt) 1990-04-30
DK517689A (da) 1990-04-23
US5037849A (en) 1991-08-06
IE893370L (en) 1990-04-22
EP0367019B1 (de) 1993-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2458035C (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
US5391577A (en) N-phenylalkyl substituted α-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
JP3036786B2 (ja) ピペラジン誘導体類
RU2336268C2 (ru) Производные 4-пирролидинофенилбензилового эфира
PL211429B1 (pl) Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych oraz nowa klasa omega -R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzania
EP0773937A1 (fr) Nouvelles piperazides derivees d&#39;aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
AU2002338784A1 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
HUT58280A (en) Process for producing new nitro-oxy-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2866888A1 (fr) Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
US4873241A (en) 2-amino-N-(2-phenylindan-2-yl)acetamides useful as anti-epileptics
RU2052452C1 (ru) Амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли
FR2740134A1 (fr) Derives d&#39;amines cycliques d&#39;aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5223529A (en) N-phenylamides and medicinal products containing them
CZ2003451A3 (cs) Nové deriváty aminocyklohexanu
US20020035137A1 (en) Amino (oxo) acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
KR0147963B1 (ko) 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
US5030641A (en) Cyclic azaaliphatic compounds with a nitroxy function, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR0168494B1 (ko) N-아릴알킬호모바닐릭아미드 유도체 및 이의 제조방법
Eguchi et al. Studies on Hypotensive Agents. Synthesis of 1-Substituted 3-(2-Chlorophenyl)-6-ethoxycarbonyl-5, 7-dimethyl-2, 4 (1H, 3H)-quinazolinediones
RU2181119C2 (ru) Новые производные феноксиэтиламина, способ их получения, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции
EP0279938A1 (en) 2-Aminoacetamide trifluoromethyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal