CZ2003451A3 - Nové deriváty aminocyklohexanu - Google Patents

Nové deriváty aminocyklohexanu Download PDF

Info

Publication number
CZ2003451A3
CZ2003451A3 CZ2003451A CZ2003451A CZ2003451A3 CZ 2003451 A3 CZ2003451 A3 CZ 2003451A3 CZ 2003451 A CZ2003451 A CZ 2003451A CZ 2003451 A CZ2003451 A CZ 2003451A CZ 2003451 A3 CZ2003451 A3 CZ 2003451A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trans
cyclohexyl
group
allylmethylamino
methyl
Prior art date
Application number
CZ2003451A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Ackermann
Johannes Aebi
Denise Blum
Alexander Chucholowski
Henrietta Dehmlow
Hans-Peter Maerki
Olivier Morand
Rene Trussardi
Der Mark Elisabeth Von
Sabine Wallbaum
Thomas Weller
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ2003451A3 publication Critical patent/CZ2003451A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/14—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Sloučeniny podle vynálezu inhibují 2,3-oxidoskvalen-lanosterolcyklasu (EC 5.4.99.), která je nezbytná pro biosyntézu cholesterolu, ergosterolu a dalších sterolů. Kauzální rizikové faktory, které přímo podporují rozvoj koronární a periferální aterosklerózy, zahrnují zvýšenou hladinu lipoproteinů nízké hustoty (LDL-C), sníženou hladinu lipoproteinů vysoké hustoty (HDL-C), vysoký krevní tlak, kouření cigaret a diabetes mellitus. Další synergistické rizikové faktory zahrnují zvýšenou hladinu lipoproteinů s vysokým obsahem triglyceridu (TG), drobné lipoproteinové částice o nízké hustotě, lipoprotein (a) (Lp(a)) a homocystein. Predispoziční rizikové faktory modifikují kauzální nebo podmíněné rizikové faktory, a tak nepřímo působí na aterogenezi.
Predispozičními rizikovými faktory jsou obezita, fyzická nečinnost, rodinná anamnéza předčasného kardiovaskulárního onemocnění a mužské pohlaví.
Dosavadní stav techniky
V současné době je dobře známa významná souvislost mezi koronárním srdečním onemocněním a vysokou hladinou LDL-C v plazmě, stejně tak jako terapeutická výhodnost snížení zvýšené hladiny LDL-C (Gotto a kol., „Circulation“, 81, 1990, str. 1721 -1733; Stein a kol., „Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.“, 2, 1992, str.l 13-156; Illingworth, „Med.Clin.North.Am.“, 84, 2000, str.23 - 42). Často nestabilní aterosklerotické pláty bohaté na cholesterol vedou kokluzím krevních cév, které mají za následek ischemii nebo infarkt. Studie zohledňující primární profilaxi potvrdily skutečnost, že snížení hladiny LDL-C v krevní plazmě snižuje četnost výskytu koronárních srdečních onemocnění bez následku smrti, přičemž celková nemocnost zůstává nezměněna. Snižování hladiny LDL-C v krevní plazmě u pacientů s dříve diagnostikovaným koronárním srdečním onemocněním (sekundární intervence) snižuje úmrtnost a nemocnost koronárním srdečním onemocněním; zevrubná analýza různých studií poukázala na skutečnost, že tento pokles je úměrný snížení hladiny LDL-C (Ross a kol. „Arch.Intem.Med.“, 159, 1999, str.1793-1802).
Klinická výhodnost snížení hladiny cholesterolu je významnější u pacientů s dříve diagnostikovaným koronárním srdečním onemocněním, než u asymptomatických osob s hypercholesterolemií. Podle nejnovějších poznatků je snížení hladiny cholesterolu na cílovou hladinu LDL-C 100 mg/dl doporučováno u pacientů, kteří přežili infarkt myokardu nebo pacientů trpících angínou pectoris nebo jiným aterosklerotickým onemocněním.
Při běžné standardní léčbě se používají přípravky, které zahrnují sekvestranty žlučových kyselin, fibráty, kyselinu nikotinovou, probukol, stejně tak jako statiny, např. inhibitory HMG-Co-A reduktázy, např. simvastatin a atorvastatin. Nejkvalitnější statiny účinně snižují hladinu LDL-C o 40 % a, s nižším účinkem, hladinu triglyceridů v plazmě. Kombinace statinů a fibrátů se ukázala velice účinnou při snižování hladiny LDL-C a triglyceridů (Ellen a McPherson „J.Cardiol“ 81, 1998, str. 60B-65B), nicméně bezpečnost podávání takové kombinace zůstává problematická (Shepherd, „Eur.Heart.J.“ 16, 1995, str.5-13). Jediné léčivo se smíšeným účinkem, který by zahrnoval snížení hladiny jak LDL-C, tak i triglyceridů, by zajistilo zvýšení klinického účinku pro asymptomatické i symptomatické pacienty.
U lidí jsou statiny ve standardních dávkách dobře snášeny, nicméně snížení hladiny nesterolových meziproduktů v cyklu syntézy cholesterolu, např. izoprenoidů a koenzymu Q, může být při vyšších dávkách spojeno s nepříznivými klinickými důsledky (Davignon a kol. „Can. J.Cardiol“ 8, 1992, str. 843-864; Pederson a Tobert „Drug Safety“ 14, 1996, str. 11-24).
Tato skutečnost má za následek hledání a vývoj sloučenin, které inhibují biosyntézu cholesterolu, a přesto výrazně neovlivňují syntézu těchto důležitých nesterolových meziproduktů. Při snižování hladiny cholesterolu má jako léčivo jedinečné postavení mikrosomální enzym 2,3-oxidoskvalenlanosterolcykláza (OSC) (Morand a kol. „J.Lipid Res.“,38, 1997, str. 373-390; Mark a kol. „J.Lipid Res,“,37, 1996, str.148-158). OSC se v cyklu tvoří po syntéze izoprenoidů a koenzymu Q. U křečků nevykázaly farmakologicky účinné dávky OSC inhibitoru žádné nepříznivé vedlejší účinky, a to v kontrastu k statinu, který snižuje příjem potravy a tělesnou hmotnost a zvyšuje hladinu plazmatického bilirubinu, hmotnost jater a obsah triglyceridů v játrech (Murand a kol. „J.Lipid Res,“, 38, 1997, str. 373-390). Mezi takové látky, které inhibují OSC a které snižují celkovou hladinu cholesterolu v plazmě, patří sloučeniny popsané v Evropské patentové přihlášce č. 636367.
Inhibice OSC nezpůsobuje díky nepřímému negativnímu zpětnému regulačnímu mechanismu, zahrnujícímu tvorbu 24(S),25-epoxycholesterolu, nadbytečnou produkci HMGR (Peffley a kol. „Biochem.Pharmacol.“, 56, 1998, str.439-449; Nelson a kol. „J.Biol.Chem“,256, 1981, str. 1067-1068; Spencer a kol. „J.Biol.Chem“, 260, 1985, str. 13391-13394; Panini a kol. „J.Lipid Res.“,27, 1986, str. 1190-1204; Ness a kol. „Arch.Biochem.Biophys.“, 308, 1994, str.420425). Tento negativní zpětný regulační mechanismus má pro pojetí OSC inhibice základní význam, neboť (i) synergisticky zesiluje primární inhibiční účinek nepřímou regulací HMGR a (ii) zabraňuje nadměrnému nahromadění prekurzoru monooxidoskvalenu v játrech. Navíc byl 24(S),25-epoxycholesterol shledán jedním z nejúčinnějších agonistů nukleárního receptorů LXR (Janowski a kol.,“Proc.Natl.Acad.Sci USA“, 96, 1999, str.266-271). Vezmeme-li v úvahu, že 24(S),25-epoxycholesterol je vedlejší produkt při ínhibici OSC, je možné se domnívat, že OSC inhibitory podle vynálezu by mohly rovněž nepřímo aktivovat cykly závislé na LXR, např. (i) cholesterol-7-a-hydrolázu (zvýšení spotřeby cholesterolu přes cyklus žlučových kyselin), (ii) zvýšení hladiny ABC proteinů (stimulace zpětného přenosu cholesterolu a zvýšení hladiny HDL-C v krevní plazmě /Venkateswaran a kol. „J.Biol.Chem.“, 275, 2000, str. 1470014707; Costet a kol. „J.Biol. Chem.“, červen 2000, v tisku; Ordovas „Nutr.Rev.“, 58, 2000, str.76-79; Schmitz a Kaminsky „Front Biosci“, 6, 2001, str. D505-D514/ a/nebo inhibice absorpce intestinálního cholesterolu (Mangelsdorf, Xllth International Symposium on Atherosklerosis, Stockholm, červen 2000). Navíc byla vyslovena domněnka o vzájemné propojenosti metabolismu žlučových kyselin s metabolismem cholesterolu, zprostředkované jatemím LXR (Tobin a kol. „Mol.Endocrinol“, 14, 2000, str.741-752).
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I) inhibují OSC, a tudíž inhibují rovněž biosyntézu cholesterolu, ergosterolu a dalších sterolů a redukují hladinu cholesterolu v krevní plazmě. Mohou být proto použity při léčení a profylaxi hypercholesterolemie, hyperlipemie, arteriosklerózy a obecně vaskulárních onemocnění. Navíc mohou být použity při léčení a/nebo prevenci mykóz, parazitálních infekcí, žlučových kamenů, cholestatických onemocnění jater, nádorových onemocnění a hyperproliferativních onemocnění, např. hyperproliferativních kožních a vaskulárních onemocnění. Kromě toho bylo nečekaně zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mohou mít terapeutický účinek také při zvyšování glukózové tolerance za účelem léčení a/nebo prevence souvisejících onemocnění, např. diabetes. Sloučeniny podle vynálezu vykazují navíc oproti známým sloučeninám kvalitnější farmakologické vlastnosti.
Pokud není uvedeno jinak, jsou v následující popisné části použity následující definice:
Při této specifikaci výraz „nižší“ znamená skupinu, sestávající z jednoho až sedmi, výhodně jednoho až čtyř atomů uhlíku.
Výraz „volný elektronový pár“ znamená nevázaný elektronový pár, zejména nevázaný elektronový pár atomu dusíku, např. v aminu.
Výraz „atom halogenu“ znamená atom fluoru, chlóru, bromu a jódu, přičemž chlór a brom jsou výhodnější.
Výraz „alkylová skupina“, samostatná nebo v kombinaci s dalšími skupinami, znamená monovalentní nasycený alifatický uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jeden až dvacet uhlíkových atomů, výhodně jeden až šestnáct uhlíkových atomů. Alkylové skupiny mohou být případně substituovány, například atomem halogenu, skupinou CN, skupinou NO2, karboxyskupinou a/nebo fenylovou skupinou. Další, výhodnější substituenty představují hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, skupina NH2, N(nižší alkylová skupina)2 a/nebo nižší alkoxy-karbonylová skupina.
Výraz , jiižší alkylová skupina“, samostatná nebo v kombinaci s dalšími skupinami, znamená monovalentní alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jeden až sedm uhlíkových atomů, výhodně
jeden až čtyři uhlíkové atomy. Příkladem takových radikálů je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, ísopropylová skupina, nbutylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina, apod. Nižší alkylová skupina může být případně substituována, a to způsobem popsaným výše v souvislosti s výrazem „alkylová skupina“.
Výraz „cykloalkylová skupina“ znamená monovalentní karbocyklický radikál obsahující tři až deset uhlíkových atomů, výhodně tři až šest uhlíkových atomů. Cykloalkylová skupina, ve které je jedna nebo více skupin -CH2nahrazeno atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH nebo N(nižší alkylovou skupinou), je uváděna jako „heterocykloalkylová skupina“.
Výraz „alkoxyskupina“ znamená skupinu R'-O-, přičemž R' je alkylová skupina. Výraz „nižší alkoxyskupina“ znamená skupinu R'-O-, ve které je R' nižší alkylová skupina. Výraz „thioalkoxyskupina“ znamená skupinu R'-S-, přičemž R' je alkylová skupina. Výraz „thio-nižší alkoxyskupina“ znamená skupinu R'-S-, ve které je R' nižší alkylová skupina.
Výraz „alkenylová skupina“, samostatná nebo v kombinaci s dalšími skupinami, znamená rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec, obsahující olefmickou vazbu a až dvacet, výhodněji až šestnáct uhlíkových atomů. Výraz „nižší alkenylová skupina“ znamená rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec, obsahující olefinickou vazbu a až sedm, výhodněji až čtyři uhlíkové atomy, například 2-propenylová skupina. Alkenylová a nižší alkenylová skupina mohou být rovněž substituovány, a to způsobem popsaným výše v souvislosti s výrazem „alkylová skupina“.
Výraz „alkylenová skupina“ znamená přímý nebo rozvětvený nasycený alifatický uhlovodíkový řetězec, obsahující jeden až dvacet uhlíkových atomů, výhodně jeden až šestnáct uhlíkových atomů. Výraz „nižší alkylenová skupina“ znamená přímý nebo rozvětvený nasycený alifatický uhlovodíkový řetězec, obsahující jeden až sedm, výhodně dva až čtyři uhlíkové atomy. Alkylenová
nebo nižší alkylenová skupina mohou být substituovány, a to způsobem popsaným výše v souvislosti s výrazem „alkylová skupina“.
Výraz „alkenylenová skupina“ znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec, obsahující olefinickou vazbu a až dvacet uhlíkových atomů, výhodně až šestnáct uhlíkových atomů. Výraz „nižší alkenylenová skupina“ znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec, obsahující olefinickou vazbu a až sedm, výhodně až čtyři uhlíkové atomy. Alkenylenová nebo nižší alkenylenová skupina může být substituována, a to způsobem popsaným výše v souvislosti s výrazem“alkylová skupina“.
Výraz „arylová skupina“ znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, které mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými z množiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkyl-dioxoskupinu, atom halogenu, hydroxyskupínu, kyanovou skupinu, skupinu CF3, skupinu NH2, N(nižší alkylová skupina)2, aminokarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkyl-karbonylovou skupinu, nižší alkyl-karbonyloxyskupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu a nižší alkyl-karbonylamino skupinu, výhodně substituenty zvolenými z množiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkyl-di-oxoskupinu, atom halogenu hydroxyskupínu, kyanovou skupinu, skupinu CF3, skupinu NH2, N(nižší alkylová skupina)2, aminokarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkyl-karbonylovou skupinu, nižší alkylkarbonyloxyskupinu, arylovou skupinu nebo aryloxyskupinu. Výhodnými substituenty jsou nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkyl karbonylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, skupina CN, skupina CF3, skupina NO2, skupina NH2 a/nebo N(nižší alkylová skupina)2. Nej výhodnějšími substituenty jsou atom fluoru, atom chlóru, atom bromu a skupina CF3.
Výraz „heteroarylová skupina“ znamená aromatický pěti- nebo šesti členný aromatický kruh, který může obsahovat jeden, dva nebo tři atomy zvolené z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, např. furylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-, 1,3- a 1,4-díazinylová skupina, thienylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina nebo pyrrolylová skupina. Výraz „heteroarylová skupina“ dále znamená bicyklické aromatické skupiny obsahující dva pěti- nebo Šestičlenné aromatické kruhy, přičemž jeden nebo oba tyto kruhy mohou obsahovat jeden, dva nebo tři atomy zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, např. indolová nebo chinolinová skupina, nebo částečně hydrogenované bicyklické aromatické skupiny, např. indolinylová skupina. Heteroarylová skupina může být rovněž substituována, a to způsobem popsaným výše v souvislosti s výrazem „arylová skupina“.
Výraz „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli sloučenin obecného vzorce (I) s anorganickými nebo organickými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou mravenčí, kyselinou maleinovou, kyselinou octovou, kyselinou filmařovou, kyselinou jantarovou, kyselinou tartarovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ptoluensulfonovou, apod., které jsou pro živé organismy netoxické. Výhodnými solemi jsou mravenčany, hydrochloridy a hydrobromidy.
Výraz „farmaceuticky přijatelné estery“ zahrnuje estery sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém jsou hydroxyskupiny převedeny na odpovídající estery s anorganickými nebo organickými kyselinami, např. kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou mravenčí, kyselinou maleinovou, kyselinou octovou, kyselinou jantarovou, kyselinou tartarovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ptoluensulfonovou apod., které jsou pro živé organizmy netoxické.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I)
ve kterém
U je atom kyslíku nebo volný elektronový pár,
V je atom kyslíku, atom síry, skupina -CH2-, -CH=CH, nebo -C <1-,
W je skupina CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2nebo SOzNR1, man jsou nezávisle na sobě 0 až 7 a m+n je 0 až 7, s výhradou, že m není
0, jestliže V je atom kyslíku nebo atom síry,
A1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxy-nižší alkylová skupina nebo nižší alkenylová skupina,
A je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina nebo nižší alkenylová skupina, případně substituovaná R ,
A3 a A4 jsou atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nebo
A1 a A2 nebo A1 a A3 jsou k sobě navzájem vázány a tvoří tak kruh a -A^A2nebo-A^A0 jsou nižší alkylenová nebo nižší alkenylenová skupina, případně substituovaná R2, ve které jedna skupina -CH2- z -A^A2nebo - A -A - mohou být případně nahrazeny skupinou NR , atomem síry nebo atomem kyslíku nebo
A3 a A4 jsou k sobě navzájem vázány a tvoří kruh společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, a -A3-A4- je skupina -(CH2)2-5, která může být případně substituována jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami,
A5 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo aryl-nižší alkylová skupina,
A6 je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, aryl-nižší alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-nižší alkylová skupina, nižší alkoxy-karbonyl-nižší alkylová skupina,
R je hydroxyskupina, hydroxy-nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkoxy-karbonylová skupina, skupina N(R4,R5) nebo thio-nižší alkoxyskupina,
R^R^R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, a jejich farmaceuticky přijatelných solí a/nebo farmaceuticky přijatelných esterů,
Výhodné jsou výše definované sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých A3 a A4 k sobě nejsou navzájem vázány a netvoří tak kruh společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny. V takových sloučeninách A1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxy-nižší alkylová skupina nebo nižší alkenylová skupina,
A je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina nebo nižší alkenylová skupina, případně substituovaná R ,
A3 a A4 jsou atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nebo
A1 a A2 nebo A1 a A3 jsou k sobě navzájem vázány a tvoří tak kruh a -A!-A2nebo-A‘-A3 jsou nižší alkylenová nebo nižší alkenylenová skupina,
ID případně substituovaná R , ve které jedna skupina -CH2- z -A -A nebo -A -A - může být případně nahrazena skupinou NR , atomem síry nebo atomem kyslíku.
«4 **··
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Další výhodné provedení se vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce (I), ve kterém U je volný elektronový pár, a další výhodné provedení se vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce (I), ve kterém U je atom kyslíku.
Další výhodné provedení podle vynálezu se vztahuje k formám trans výše definovaných sloučenin, vyjádřeným obecným vzorcem (la)
,.o
A
I
N.
W-Ae (la) ve kterém U, V, W, m, n, A1, A2, A3, A4, A5 a A6 mají výše uvedené významy.
Zejména jsou výhodné sloučeniny, ve kterých V představuje atom kyslíku, stejně tak jako sloučeniny, ve kterých V je skupina -CH2-. Rovněž jsou výhodné sloučeniny, ve kterých V představuje skupinu -C=C-. K výhodnému provedení podle vynálezu se dále vztahují sloučeniny, ve kterých V představuje skupinu -C O.
Zejména jsou výhodné takové sloučeniny podle vynálezu, ve kterých W představuje skupinu CO, skupinu COO, skupinu CONR1, skupinu CSNR1, skupinu SO2, nebo skupinu SO2NR! a R1 představuje atom vodíku. Nej výhodnější jsou takové sloučeniny podle vynálezu, ve kterých W představuje skupinu COO nebo skupinu SO2.
Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu, ve kterých n je 0, stejně tak jako sloučeniny, ve kterých n je 1. Další výhodné provedení se vztahuje k výše definovaným sloučeninám, ve kterých m je 1 až 6. Navíc jsou výhodné výše definované sloučeniny, ve kterých m je 0 a V je skupina -C=C- nebo skupina -C<-.
Ve sloučeninách, ve kterých A1 představuje nižší alkylovou skupinu, může být tato nižší alkylová skupina případně substituována atomem fluoru. Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou takové, ve kterých A1 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-propenylovou skupinu. Další skupinou výhodných sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých A představuje nižší alkylovou skupinu, cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkenylovou skupinu, případně substituovanou R2, přičemž R2 je hydroxyskupina, methoxyskupina nebo ethoxykarbonylová skupina. Zejména jsou výhodné sloučeniny, ve kterých A2 představuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2propenylovou skupinu, propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém A a A jsou k sobě vázány a tvoří kruh a -A1-A 2 je nižší alkylenová nebo nižší alkenylenová skupina, případně substituovaná R2 , a ve kterých jedna skupina
-CH2- z -A1-A2 může být případně nahrazena skupinou NR3, atomem síry nebo atomem kyslíku, přičemž R a R mají výše uvedený význam. Zejména jsou výhodné výše definované sloučeniny, ve kterých A1 a A2 jsou k sobě vázány a tvoří kruh a -A -A je nižší alkylenová skupina nebo nižší alkenylenová skupina, případně substituovaná R , ve kterých jedna skupina -CH2- z -A -A - může být případně nahrazena atomem kyslíku, přičemž R je hydroxyskupina nebo 2hydroxyethylová skupina. Ve sloučeninách, ve kterých A1 a A2 jsou k sobě vázány a tvoří tak kruh, je tento kruh výhodně 4-, 5- nebo 6-členný, např.
piperidinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina. Výhodné jsou výše definované sloučeniny, ve kterých A a A jsou k sobě vázány a tvoří kruh a 1 2
-A -A - je skupina -(CH2)5-. Takové sloučeniny tudíž obsahují piperidinylovou skupinu.
Další výhodné provedení podle vynálezu se vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce (I), ve kterém A3 a/nebo A4 představuj í/představuje atom vodíku. Výše definované sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých A3 a A4 jsou k sobě vázány a tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, cyklopropylový kruh a ve kterých -A3-A4- je skupina -(CH2)2-, představují další výhodné provedení podle vynálezu. Výraz -(CH2)2_5- znamená skupinu -(CH2)2, -(CH2)3-, -(CH2)4- nebo skupinu -(CH2)5-.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém A5 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo benzylová skupina, případně substituovaná atomem halogenu. Zejména jsou výhodné sloučeniny, ve kterých A5 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu.
Dalším výhodným provedením podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém A6 je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylová skupina, naftylová skupina, fenyl-nižší alkylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indolinylová skupina, thienylová skupina, thienylmethylenová skupina, furyl-methylenová skupina, benzodioxylová skupina, chinolylová skupina, isoxazolylová skupina nebo imidazolylová skupina, případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylkarbonylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, skupinu CN, skupinu CF3> skupinu NO2 nebo skupinu N(R ,R), ve které R a R jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylová skupina. Výhodnější jsou sloučeniny ve kterých A6 je fenylová skupina, případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu a skupinu CF3. Nejvýhodnější jsou sloučeniny, ve kterých A6 je 4-chlorfenylová skupina, 4bromfenylová skupina nebo 4-trifluoimethylfenylová skupina.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou zvoleny z množiny obsahující
4-nitrofenylester kyseliny trans-{4-[6-(allylrnethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} methylkarbamové, naftalen-2-ylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} methylkarbamové, pentafluorfenylmeťhylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} methylkarbamové, benzylester kyseliny trans-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} methylkarbamové, fenylester kyseliny trans-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové, p-tolylester kyseliny trans- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} methylkarbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} methylkarbamové,
4-fluorfenylester kyseliny trans- {4- [6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} methylkarbamové, hexylester kyseliny trans-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cykiohexyi} methylkarbamové,
4-methoxyfenylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} methylkarbamové, isobutylester kyseliny trans- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} methylkarbamové, ·· 444 4
4-bromfenylester kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxyjcyklohexyl} methylkarbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans-{4-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} methylkarbamové,
4-fluorfenylester kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)hepty loxy]cyklohexyl} methylkarbamové,
4-fluorfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl} methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny { 4-trans- [4-(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylkarbamové, isobutylester kyseliny {4-trans-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} methylkarbamové, fenylester kyseliny {4-trans-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} methylkarbamové, methylester kyseliny 4-({4-trans-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} methylkarbamoyloxy)benzoové,
4-metoxyfenylester kyseliny {4-trans-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} methylkarbamové, p-tolylester kyseliny {4-trans-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} methylkarbamové, • 9 *· ···♦ ·· *··· * · · * · «99 • · · · 9 9 9 9 · • « · * · 4 a * « « ·'·· ·»· ·· ·· ..
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl) amino butoxy} cykl ohexy 1 )methylkarbamo vé,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-[4-(4-diethylaminobutoxy) cyklohexyljmethylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-[4-(4-dimethylaminobutoxy) cyklohexyl]methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{4-[bís-(2hydroxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)methylkarbamové,
4-ťluorfenylester kyseliny {4-trans-[3(allylmethylamino)propoxy] cyklohexyl} methylkarbamové,
4-bromfenylester kyseliny {4-trans-[3(allylmethylamino)propoxy]cyklohexyl} methylkarbamové,
2.4- difluorfenylester kyseliny trans {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylkarbamové,
3.4- difluorfenylester kyseliny {4-[trans-4(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl}methylkarbamové,
3,4-difluorfenylester kyseliny [trans-4-(4dimethylaminobutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové,
3,4-difluorfenylester kyseliny (trans-4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl) methylkarbamové,
3,4-difluorfenylester kyseliny [trans-4-(4-diethylaminobutoxy)cyklohexyl] methylkarbamové,
3,4-difluorfenylester kyseliny ethyl-[trans-4-(4-piperidin-1 ylbutoxy)cyklohexyl] karbamové,
3,4-difluorfenylester kyseliny [trans-4-(4-azetidin-1 -ylbutoxy)cyklohexyl] methylkarbamové,
44 • · • 4 ·· 4 * ···· 4 44 4 4 444« 4
• • · « · 4 4 4 4
444 4 V *4 • 4 • 4 44 «4
3,4-difluorfenylester kyseliny methyl- [trans-4-(4-morfolin-4ylbutoxy)cyklohexyl] karbamové,
3,4-difluorfenylester kyseliny methyl- [trans-4-(4-pyrrolidin-lylbutoxy)cyklohexyl] karbamové,
3,4-difluorfenylester kyseliny (4-{trans-4-[ethyl-(2metoxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl) methyíkarbamové, {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }methylamid kyseliny trans-5chlorthiofen-2- sírové, trans-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-4,Ndimethylbenzensulfonamid, {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylamid kyseliny transnaftalen-2- sírové, trans-N- {4- [6 -(allylmethy lamino)hexyloxy ] cykl ohexy 1} -Nmethylmethansulfonamid, {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylaniid kyseliny transchinolin-8- sírové, trans-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -N-methyl-Cfenylmethansulfonamid, {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }methylamid kyseliny trans-3,5 dimethylisoxazol’4- sírové, {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylamid kyseliny transnaftalen-1- sírové, trans-N- { 4- [6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4-methoxy-Nmethylbenzensulfonamid, trans -N- {4- [6 -(al ly lmethyl amino)hexyl oxy ] cyklohexyl} -Nmethylbenzensulfonamid, trans-N - { 4- [6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4-fluor-Nmethylbenzensulfonamid,
{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylamid kyseliny transthiofen-2- sírové, trans-N- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -2-fluor-Nmethylbenzensulfonamid, {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylamid kyseliny trans-1 methyl-lH-imidazol-4- sírové, trans-N- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -4-terc.butyl-Nmethylbenzensulfonamid, trans-N- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -4-butoxy-Nmethylbenzensulfonamid, trans-N- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -4-chlor-Nmethylbenzensulfonamid, trans-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-4-brom-Nmethylbenzensulfonamid, trans-N- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -N-methyl-4nitrobenzensulfonamid, trans-4-brom-N-(4- {6- [(2-methoxyethyl)methylamino]hexyloxy} cyklohexyl)N-methylbenzensul fonamid, trans-N-(4-{6-[(2-methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)-N-methyl4-trifluormethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N-methyI-N-[-4-(6-morfolin-4ylhexyloxy)cyklohexyl]benzensulfonamid, trans-N-[-4-(6-azetidin-1 -ylhexyloxy)cyklohexyl]-4-brom-Nmethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N- {4-[6-(butylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -Nmethylbenzensulfonamid,
trans-4-brom-N-methyl-N-[4-(6-piperidin-1 ylhexyloxy)cyklohexyl]benzensulfonamid, trans-4-brom-N- {4- [6-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -yl)hexyloxy]cyklohexyl} -Nmethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N-(4-{6-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amíno]hexyloxy}cyklohexyl)-Nmethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N- {4-(6-(3 -hydroxypyrrolidin-1 -yl)hexyloxy]cyklohexyl} -Nmethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N-methyl-N- { 4-[6(methylpropylamino)hexyloxy]cyklohexyl}benzensulfonamid, trans-4-brom-N-[4-(6-diallylaminohexyloxy)cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N- {4-[6-(4-hydroxymethylpiperidin-1 -yl)hexyloxy]cyklohexyl} N-methylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N-(4-{6-[(2-hydroxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)-Nmethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N-methyl-N- {4-[6-(4-methylpiperidin-1 yl)hexyloxy]cyklohexyl} benzensulfonamid, trans-4-brom-N- {4-[6-(4-hydroxypiperidin-1 -yl)hexyloxy]cyklohexyl} -Nmethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N- {4- [6-(cyklopropylmethylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl) N-methylbenzensulfonamid, ethyl ester kyseliny trans-[(6-{4-[(4brombenzensulfonyl)methylamino]cyklohexyloxy}hexyl)methylamino]octové, trans-4-[4-(6-allylaminohexyloxy)cyklohexyl]-4-brom-Nmethylbenzensulfonamid,
trans-4-brom-N- {4-(6-(2-hydroxyethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -Nmethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N-[4-(6-ethylaminohexyloxy)cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N-[4-(6-morfolin-4-ylhexyloxy)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(6-azetidin-1 -ylhexyloxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-{4-[6-(butylmethylammo)hexyloxy]cyklohexyl}-N-methyl-4tri fluonnethylbenzensul fonamid, trans-N-methyl-N-[4-(6-piperidin-1 -ylhexyloxy)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-{4-[6-(3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl)hexyloxy]cyklohexyl}-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4-{6-[ethyl-(2-hydroxyeťhyl)amino]hexyloxy}cyklohexyl)-N-methyl4-trifluormethylbenzensulfonanud, trans-N- {4-(6-(3 -hydroxypyrrolidin-1 -yl)hexyloxy]cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N- {4- [6-(methylpropylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -4tri fluormethylbenz ensul fonamid, trans-N-[4-(6-diaUylaimnohexyloxy)cyklohexyl]-N-methyl-4tri fluormethylbenzensul fonamid, trans-N- {4-[6-(4-hydroxymethylpiperidin-1 -yl)hexyloxy]cyklohexyl} -Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4- {6-((2-hydroxyethyl)methylamino]hexyloxy} cyklohexyl)-N-methyl4-trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N- {4-[6-(4-hydroxypiperidin-1 -yl)hexyloxy]cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
trans-N- {4-[6-(cyklopropylmethylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, ethylester kyseliny trans-[methyl-(6-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy}hexyl)amino]octové, kyselinu trans-[methyl-(6- {4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy}hexyl)amino]octovou, trans-N-[4-(6-allylaminohexyloxyl) cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
N- { 4-trans-[6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl}-3-chlor-Nmethylbenzensulfonamid,
N- {4-trans- [6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -2,4-di fluor-N methylbenzensulfonamid,
N- {4-trans-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -2-brom-Nmethylbenzensulfonamid,
N-{4-trans-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-3-brom-Nmethylbenzensulfonamid,
N-{4-trans-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-2,4-dichlor-Nmethylbenzensulfbnamid,
N- {4-trans- [6-(allylmethyl amino)hexyloxy] cyklohexyl} -3 -fluor-N methylbenzensulfonamid,
N- {4-trans-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -3,4-dichlor-Nmethylbenzensulfonamid,
N-{4-trans-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cykIohexyl} -2-chlor-Nmethylbenzensulfonamid,
N-{4-trans-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-3,4-difluor-Nmethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(3-allylaminopropoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
trans-N- {4-[3-(allylmethylamino)propoxy]cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N- [4-(3 -diethylaminopropoxy)cyklohexyl] -N-methyl-4trifluormethylbenzensul fenami d, trans-N-(4- {3-[(2-hydroxyethyl)methylamino]propoxy} cyklohexyl)-N-methyl4-trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4- {3 -[bis-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfbnamid, trans-N-{4-[3-(cykloropylmethylmethylamino)propoxy]cyklohexyl}-N-methyl4-trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N-[4-(3 -pyrrolidin-1 -ylpropoxy)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfcnamid, trans-N- [4- (3 -ethylaminopropoxy)cykl ohexyl] -N-methyl -4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N- [4-(3 -morfolin-4-ylpropoxy)cyklohexyl] -4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N- {4-[3 -(2-hydroxyethylamino)propoxy] cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4-{3-[ethyl-(2-methoxyethyl)aniLnojpropoxy}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-{4-[3-(3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl)propoxy]cyklohexyl}-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N-{4-[3-(methylpropylamino)propoxy]cyklohexyl}-4tri fluorme thylbenzensu 1 fonamid, trans-N-[4-(4-allylaminobutoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
N- {4-trans- [4- (allylmethylamino)butoxy] cykl ohexy 1} -N-methyl -4tri fluormethy lb enzensul fonamid, trans-N-(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(4-diethylaminobutoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(4-dimethylaminobutoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4- {4-[(2-methoxyethyl)methylamino]butoxy } cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4-{4-[(2-hydroxyethyl)methylamino]butoxy}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4-{4-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N- { 4- [4-(cyklopropylmethylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -N-methyl 4-trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N - [4-(4-ethylaminobutoxy)cyklohexyl] -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N-[4-(4-morfolin-4-ylbutoxy)cyklohexyl]-4tri fluorme thy lb enzensul fonamid, trans-N-{4-[4-(2-bydroxyethylamirio)butoxyjCyklobexyi}-N-methyi-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N- {4- [4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -yl)butoxy] cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N- {4-[4-(methylpropylamino)butoxy]cyklohexyl} -4triíluormethylbenzensulfonamid, trans-N“(4-{4-[ethyl-(2-methoxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4-{3-[(2-methoxyethyl)niethylarnino]propoxy}cyklohexyl)-N-methyl4-trifluormethylbenzensuIfonamid,
N-{4-trans-[3-(allylmethylamino)propoxy]cyklohexyl}-4-chlor-Nmethylbenzen sul fonami d,
N-{4-trans-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl}-4-cblor-Nmethylbenzensulfonamid,
N- {4-trans-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} -4-brom-Nmethylbenzensulfonamid,
N-{4-trans-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl}-N-methyl-Cfenylmethansulfonamid,
N-{4-trans-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl}-4-fhior-Nmethylbenzensulfonamid,
N- {4-trans-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} -2-fIuor-Nmethylbenzensulfonamid,
N- {4-trans-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} -Nmethylbenzensulfonamid, {4-trans- [4-(allylrnethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylamid kyseliny 5 chlorthiofen-2-sírové, {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cykloliexyl}methylamid kyseliny transpyridin-2-karboxylové, {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}metliylamid kyseliny trans-1Hindol-2-karboxylové, trans-N- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -N-methylbenzamid, trans-N- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4-chlor-Nmethylbenzamid, trans-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-4-fluor-Nmethylbenzamid, trans-N- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -4-brom-Nmethylbenzamid, trans-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-N-methyl-4trifluormethylbenzamid, {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylamid kyseliny transthiofen-3 -karboxylové, {4-[6-(allylmethylammo)hexyloxy]cyklohexyl}methylamid kyseliny trans-5brom-thiofen-2-karboxylové, trans-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-N-methyl-2-thiofen-3ylacetamid, trans-N- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -2-(2,4-difluorfenyl)-Nmethylacetamid, {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }methylamid kyseliny trans-5fluor-1 H-indol-2-karboxylové, trans-N- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -2-(4-fluorfenyl)-Nmethylacetamid, {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl)methylamid kyseliny trans-1Hindol-5 -karboxylové, trans-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-3-chlor-Nmethylbenzamid, trans-N- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxyJcyklohexyl} -4-fiuor-3 ,Ndimethylbenzamid, trans-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-N-methyl-4nitrobenzamid, tran s-N - {4- [6 - (allylmethy lamino)hexyl oxy] cyklohexyl} -4,Ndimethylbenzamid, trans-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl)-3-kyano-Nmethylbenzamid,
trans-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-3,Ndimethylbenzamid, trans-N- {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-3,4-dimethoxy-Nmethylbenzamid, trans-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-4-methoxy-Nmethylbenzamid, trans-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-4-fluor-N-methyl-3nitrobenzamid, trans-4-acetyl-N-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-Nmethylbenzamid, trans -N- {4- [7- (allylmethylamino)heptyloxy ] cyklohexyl} -N-methyl -4trifluormethylbenzamid, trans-N- {4-[5-(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzamid, trans-N- {4-[4-(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -3 -kyano-Nmethylbenzamid, trans-N- {4-[5-(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl} -4-brom-Nmethylbenzamid, trans-N-{4-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl}-4-brom-Nmethylbenzamid, {4-[4-(allylmethylamino)butoxyjCyklohexyl}methylamid kyseliny trans-5bromthiofen-2-karboxylové, trans-N- {4-[5-(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl }-4-fluor-Nmethylbenzamid, trans-N-{ 4-[4-(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl }-4-fluor-Nmethylbenzamid, trans-1 - {4- [6 -(al lylmethylamino)hexy 1 oxy ] cyklohexyl} - 3 - (2,4-di fluorfenyl)-1 methylmočovinu,
trans-1 - {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -3-(2,4dimethoxyfenyl)-1 -methylmočovinu, trans-l-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-3-(4-fluorfenyl)-lmethylmočovinu, trans-1 - {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3 -(4-methoxyfenyl)-1 methylmočovinu, trans-1 - {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -1 -methyl-3 -ptolylmočovinu, trans-1 - {4- [6 -(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3 -(4-methoxy-2methylfenyl)-1 -methylmočovinu, trans-1 -{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -3-(2,4-dimethylfenyl)1 -methylmočovinu, trans-1 -{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -1 -methyl-3-(3,4,5trimethoxyfenyl)močovinu, trans-1 -{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -3-(3,4-dimethylfenyl)1 -methylmočovinu, trans-3 -(4-acetylfenyl)-1 - {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -1 methylmočovinu, trans-l-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-3-(4-chlorfenyl)-lmethylmočovinu, trans-1 -{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -1 -methyl-3fenylmočovinu, trans-1 - {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -1 -methyl-3 -(4tri fluormethy 1 fenyl)močo vinu, trans-1 - {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -3 -(3,4-dichlorfenyl)-1 methylmočovinu, trans-l-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -3-(4-bromfenyl)-1 methylmočovinu,
trans-1 - {4-[6-(allylmethylamino)liexyIoxy]cyklohexyl} -1 -methyl-3 -naftalen-2ylmočovinu, trans-1 - {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -1 -methyl-3 -(4nitrofenyl)močovinu, trans-l-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -3-(4dimethylaminofenyl)-1 -methylmočovinu, trans-1 -{4-[7-(allylmethylarnino)heptyloxy]cyklohexyl} -1 -methyl-3-ptolylmočovinu, trans-1 - {4-[7-(allylmethylamino)heptyloxy]cyklohexyl} -3-(4-fluorfenyl)-1 methylmočovinu, trans-1 - {4-[7-(allylmethylamino)heptyloxy]cyklohexyl} -3-(4-bromfenyl)-1 methylmočovinu, trans-1 - {4-[7-(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} -3-(4-butylfenyl)-1 methylmočovinu, trans-1 - {4-[5-(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3 -ptolylmočovinu, trans-1 -{4-[5-(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl) -3-(4-fluorfenyl)-1 methylmočovinu, trans-1 - {4-[5-(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} -3-(4-bromfenyl)-1 methylmočovinu, trans-1 - (4-[4-(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl}-1 -methyl-3 -ptolylmočovinu, trans-1 -{ 4-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} -3 -(4-fluorfenyl)-1 methylmočovinu, trans-1 -{4-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} -3 -(4-bromfenyl)-1 methylmočovinu, trans-1 - {4-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} -3 -(4-butylfenyl)-1 methylmočovinu, *· ····
4-rifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[4(methylpropylaminojbutoxyjcyklohexyl} karbamové, trans-N-(4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl)-4-brom-Nmethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N-[4-(6-dimethylaminohexyloxy)cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfonamid, trans~4-brom-N-(4- {6-[(2-methoxyethyl)methylamino]hexyloxy) cyklohexyl)N-methylbenzensulfonamid, trans-N-(4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(6-dimethylaminohexyloxy)cyklohexyl]-N-methyl-4tri fluormethylbenzensul fonami d, trans-N-(4-{6-[(2-methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)-N-methyl4-trifluormethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N- [4-(6-diethylaminohexyloxy )cyklohexyl] -Nmethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N- {4-[6-(isopropylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -Nmethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N-methyl-N-[4-(6-pyrrolidin-1 ylhexyloxy)cyklohexyl]benzensulfonamid, trans-N-[4-(ó-diethylaminohexyloxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N- {4-[6-(isopropylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -N-methyl-4tri fluormethylbenzensul fonamid, trans-N-methyl-N-[4-(6-pyrrolidin-l-ylhexyloxy)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensul fonamid, trans-4-chlor-N-(4- {6- [(2-methoxyethyl)methylamino]hexyloxy} cyklohexyl)N-methylbenzensulfonamid, « « ···· **· ·· ··
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)methylkarbamové, trans-4-chlor-N-(4- {6-[(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)benzensulfonamid, trans-4-brom-N-(4-{6-[(2-methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)N-benzensulfonamid, trans-4-chlor-N-(4-{6-[(2-methoxyethyl)methylaTnino]hexyloxy}cyklohexyl)N-propylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N-(4- {6-[(2-methoxyethyl)methylamino]hexyloxy} cyklohexyl)N-propylbenzensulfonamid, trans-4-chlor-N-(4- {6-[(2-methoxyethyl)methylamino]hexyloxy} cyklohexyl)N-(2,4,5-trifhiorbenzyl)benzensulfonamid, trans-4-brom-N-(4-{6-[(2-methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)N-(2s4}5-trifluorbenzyl)benzensulfonamid,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)karbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-ethyl-(4- {6-[(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)karbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)propylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)-(2,4,5trifluorbenzyl)karbamové, benzylester kyseliny trans-ethyl-(4-{6-[ethyl-(2hydroxyethy l)amino]hexyloxy} cyklohexyl)karbamové, benzylester kyseliny trans-benzyl-(4-{6-[ethyl-(2hydroxyethyl)aminojhexyloxy}cyklohexyl)karbamové, ** ·a« 9 • 9 9 99 «»»· ·· 99 99 999 ·
999 9*9 • 9994 9994 4
9 «999 99·φ
...............
benzylester kyseliny trans-(4-{6-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]hexyloxy}cyklohexyl)methylkarbamové, benzylester kyseliny trans-allyl-(4-{6-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]hexyloxy}cyklohexyl)karbamové, benzylester kyseliny trans-(4-{6-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]hexyloxy}cyklohexyl)-(2,4,5-trifluorbenzyl)karbamové, benzylester kyseliny trans-[4-(6-azetidin-lylhexyloxy)cyklohexyl]ethylkarbamové, benzylester kyseliny trans-[4-(6-azetidin-lylhexyloxy)cyklohexyl]benzylkarbamové, benzylester kyseliny trans-[4-(6-azetidin-lylhexyloxy)cyklohexyl]methylkarbamové, benzylester kyseliny trans-ethyl-(4-{6-[(2hydroxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)karbamové, benzylester kyseliny trans-benzyl-(4-{6-[(2hydroxyethyl)methylamino]hexyloxy} cyklohexyl)karbamové, benzylester kyseliny trans-(4-{6-[(2hydroxyethyl)methylarnino]hexyloxy}cyklohexyl)methylkarbamové, benzylester kyseliny trans-allyl-(4-{6-[(2hydroxyethyl)methylamino]hexy]oxy}cyklohexyl)karbainové, benzylester kyseliny trans-(4-{6-[(2hy droxyethyl)rnethylamino]hexyloxy } cyklohexy 1)-(2,4,5 trifluorbenzil)karbamové, benzylester kyseliny trans-ethyl-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)karbamové, benzylester kyseliny trans-benzyl-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)karbamové, ·* ·»· benzylester kyseliny trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylainino]hexyloxy}cyklohexyl)rnethylkarbamové, benzylester kyseliny trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)-(2,4,5trifluorbenzyl)karbamové, benzylester kyseliny trans-ethyl-[4-(6-morfolin-4ylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové, benzylester kyseliny trans-benzyl-[4-(6-morfolin-4ylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové, benzylester kyseliny trans-methyl-[4-(6-morfolin-4ylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové, benzylester kyseliny trans-allyl-[4-(6-morfolin-4ylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové, benzylester kyseliny trans-[4-(6-morfolin-4-ylliexyloxy)cyklohexyl] -(2,4,5trifluorbenzyl)karbamové, benzylester kyseliny trans-ethyl-[4-(6-pyrrolidin-lylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové, benzylester kyseliny trans-benzyl-[4-(6-pyrrolidin-lylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové, benzylester kyseliny trans-methyl-[4-(6-pyrrolidin-lylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové, benzylester kyseliny trans-allyl-[4-(6-pyrrolidin-lylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové, benzylester kyseliny trans-[4-(6-pyrrolidin-l-ylhexyloxy)cyklohexyl]-(2,4,5trifluorbenzyl)karbamové, benzylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylkarbamové, «« ···· ♦ · · *· ·· benzylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} ethylkarbamové, benzylester kyseliny trans-allyl-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}karbamové, benzylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}benzylkarbamové, benzylester kyseliny trans-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}(2,4,5,-tri fluorbenzyl)karbamové, benzylester kyseliny trans-[4-(6-dimethylaminohexyloxy)cyklohexyl]methylkarbamové, benzylester kyseliny trans-[4-(6-dimethylaminohexyloxy)cyklohexyl]ethylkarbamové, benzylester kyseliny trans-allyl-[4-(6-dimethylaminohexyloxy)cyklohexyl]karbamové, benzylester kyseliny trans-benzyl-[4-(6-dimethylaminohexyloxy)cyklohexyl]karbamové, benzylester kyseliny trans-[4-(6-dimethylaminohexyloxy)cyklohexyl] -(2,4,5 trifluorbenzyl)karbamové, terc.butylester kyseliny trans-(4-[5(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl)methylkarbamové, terc.butylester kyseliny trans-(4-[3(allylmethylamino)propoxy]cyklohexyl)methylkarbamové, terc.butylester kyseliny trans-(4-[4(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl)methylkarbamové, terc.butylester kyseliny trans-(4-[7(allylmethylamino)heptyloxy]cyklohexyl)metbylkarbamové,
trans -4 -ch lor-N-ethyl-N- (4- {6- [(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)benzensulfonamid, trans-4-brom-N-ethyl-N-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)benzensulfonamid, 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl}methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl}methylkarbarnové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]hexyloxy}cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pentyloxy}cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(6dimethylaminohexyloxy)cyklohexyl]methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(4dimethylaminobutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(5dimethylaminopentyloxy)cyklohexyl]methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[ethyl-(2methoxyethyl)amino]hexyloxy}cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2methoxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[3(allylmethylamino)propoxy]cyklohexyl}methylkarbainové}
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{3-[ethyl-(2methoxyethyl)amino]propoxy}cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2methoxyethyl)amino]pentyloxy}cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3dimethylaminopropoxy)cyklohexyl]methylkarbamové5 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{3-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]propoxy}cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(3-piperidin-lylpropoxy)cyklohexyl]karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-piperidin-lylbutoxy)cyklohexyl]karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(6-piperidin-lylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(5-piperidin-lylpentyloxy)cyklohexyl]karbamové}
4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3diethylaminopropoxy)cyklohexyl]methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(6diethylaminohexyloxy)cyklohexyl]methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(4diethylaminobutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(5diethylaminopentyloxy)cyklohexyl]methylkarbamové} 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(3-pyrrolidin-lylpropoxy)cyklohexyl]karbamové, « * · ·
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(6-pyrrolidin-lylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[(2hydroxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{4-[(2hydroxyethyl)methylamino]butoxy}cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{5-[(2hydroxyethyl)methylamino]pentyloxy}cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-pyrrolidin-lylbutoxy)cyklohexyl]karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(5-pyrrolidin-lylpentyloxy)cyklohexyl]karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{3-[(2hydroxy ethyl)methylamino]propoxy} cyklohexyl)methylkarbamo vé, 4-chlorfenylester N-oxid kyseliny trans-[4-(5dimethylaminopentyloxy)cyklohexyl]methylkarbamové, 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyl] cyklohexyl} methyíkarbamové, 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)methylkarbamové, 4-bromfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyl] cyklohexyl} methyíkarbamové, 4-bromfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)methylkarbamové,
3,4-difluorfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyl] cyklohexyl} methyíkarbamové, • · « ·
3,4-difluorfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyl] cyklohexyl} methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[3(allylmethylamino)propoxymethyl] cyklohexyl} methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{3-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]propoxymethyl} cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3-azetidin-lylpropoxymethyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(3-piperidin-lylpropoxymethyl)cyklohexyl]karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{3-[ethyl-(2methoxyethyl)amino]propoxymethyl} cyklohexyl )methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxymethyl]cyklohexyl}methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[2(allylmethylamíno)ethoxymethyl]cyklohexyl}methylkarbamové, trans-N- {4-[3-(allylmethylamino)propoxymethyl]cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, (trans)-N-(4- { 3 -[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxymethyl) cyklohexyl)-N methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(3-azetidin-1 -ylpropoxymethyl)cyklohexyl]-N-methyl-4tri fluormethylb enzensul fonamid, trans-N-methyl-N-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxymethyl)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid,
(trans)-N-[4-(2-dimethylaminoethylsulfanylmethyl)cyklohexyl]-N-methyl-4tri fluormethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(2-diethylaminoethylsulfanylmethyl)cyklohexyl]-N-methyl-4tri fluormethylbenzensulfonamid, trans-N-{4-[2-(allylmethylamino)ethylsulfanylmethyl]cyklohexyl}-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(2diethylaminoethylsulfanylmethyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[2(allylmethylamino)ethylsulfanylmethyl] cyklohexyl} methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[3(allylmethylamino)propylsulfanylmethyl]cyklohexyl}methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(2dimethylaminoethylsulfanylmethyl)cyklohexyl]methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{2-[ethyl-(2hydoxyethyl)amino]ethylsulfanylmethyl}cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[2(methylpropylamino)ethylsulfanylmethyl]cyklohexyl} karbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[3-(allylmethylamino)prop-l ynyl] cyklohexyl }methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4- {3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]prop-1 ynyl} cyklohexyl )methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{3-[ethyl~(2hydroxyethyl)amino]propyl} cyklohexyl)methylkarbamové,
3,4-difluorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[4(methylpropylamino)butoxy]cyklohexyl} karbamové, benzylamid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }methylsulfamové, fenylamid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, methylester kyseliny trans-4-[({4-[6-(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl} methylsulfamoyloxy)methyl]benzoové, butylamid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové, fenethylamid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, furan-2-ylmethylamid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, ethylester kyseliny trans-({4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfonylamino)octové, cyklopropylamid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové,
2,2,2-trifluorethylamid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, benzo[l,3]dioxol-5-ylmethylamid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, 4-fluorbenzylamid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, (4-chlorfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, (4-fluorfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové,
(4-bromfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methyl sul fámo vé, (p-tolyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, (3,4-difluorfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, (4-trifluormethylfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methyl sul fámo vé, (3-fluorfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové, (4-kyanofenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, (2,4-difluorfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, (4-methoxyfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, (2,5-difluorfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, benzylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové, fenylamid kyseliny trans- {4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové, p-chlorfenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, p-bromfenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl {methylsulfamové,
p-methylfenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, p-trifluormethylfenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl} methylsulfamové, p-kyanofenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové, p-methoxyfenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové,
3.4- difhiorfenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové,
3- fluorfenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové,
2.4- difluorfenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové,
2.5- difluorfenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmeťhylamino)pentyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové, fenylamid kyseliny trans- {4-[3(allylmethylamino)propoxy]cyklohexyl}methylsulfamové,
3,4-difluorfenylamid kyseliny trans-{4-[3(allylmethylamino)propoxy]cyklohexyl}meťhylsulfamové,
4- chlorfenylamid kyseliny trans-{4-[3(allylmethylamino)propoxy]cyklohexyl}methylsulfamové, benzylamid kyseliny trans-{4-[3(allylmethylamino)propoxy]cyklohexyl}methylsulfamové, fenylamid kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl}methylsulfamové,
3- fluorfenylamid kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl}methylsulfamové,
3.4- difluorfenylamid kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylsulfamové,
4- chlorfenylamid kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl}methylsulfamové, benzylamid kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl}methylsulfamové, ethylester kyseliny trans-({4-[4(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl}methylsulfamoylamino)octové, fenylamid kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové,
3- fluorfenylamid kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové,
3.4- bifluorfenylamid kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy]cyklohexyl}methylsulfamové,
4- chlorfenylamid kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy]cyklohexyl} methylsulfamové, furan-2-ylmethylamid kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové, benzylamid kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové, ethylamid kyseliny trans-({4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methylsulfamoyloxy)octové, trans-1 - {4- [6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -3 -(2-brom-4fluorfenyl)-1 -methyl thiomočovinu,
trans-1-{4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-3-(4-brom-2methylfenyl)-1 -methylthiomočovinu, trans-1 - {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}-1 -methyl-3-(4trifluormethyl fenyl)thiomočovinu, trans-1 - {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -3 -(4-chlorfenyl)-1 methylthiomočovinu, trans-1 - {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -3-(4-methoxyfenyl)-1 methylthiomočovinu, trans-l-{4-[6-(allylmethylammo)hexyloxy]cyklohexyl}-3-(4-kyanofenyl)-lmethylthiomočovinu, trans-1 - {4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -1 -methyl-3-(3methylbutyl)thiomočovinu, trans-1 - {4-[6-(allylmeťhylamino)hexyloxy]cyklohexyl} -3-sek.butyl-1 methylthiomočovinu, trans-1 - {4-[4-(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3-(4trifluormethylfenyl)thiomočovinu, trans-1 - {4-[4-(allylmetbylamino)butoxy] cyklohexyl} -3 -(4-kyanofenyl)-1 methylthiomočovinu, trans-1 - {4-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} -1 -methyl-3-(3 methylbutyl)thiomočovinu, trans-1 - {4-[7-(allylmethylamino)heptyloxy]cyklohexyl} -1 -methyl-3-(4trifluormethylfenyl)thiomočovinu, trans-1-{4-[7-(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl}-3-(4-kyanofenyl)-1methylthiomočovinu, trans-1 -{4-[7-(allylmethylamino)heptyloxy]cyklohexyl} -1 -methyl-3-(3methylbutyl)thiomočovinu, trans-1 - {4-[3 -(allylmethylamino)propoxy]cyklohexyl} -1 -methyl-3-(4triíluormethylfenyl)thiomočovinu,
benzylester kyseliny trans-[4-(6dimethylaminohexyloxy)cyklohexyl]karbamové, benzylester kyseliny trans-[4-(5dimethylaminopentyloxy)cyklohexyl]karbamové, trans-N-{4-[5-(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl}-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4- {5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]penthyl} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid a 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethy lamino)buty 1] cyklohexyl} methylkarbamo vé a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou zvoleny z množiny obsahující trans-N - [4-(3 - allylaminopropoxy)cyklohexyl] -N-methyl-4trifíuormethylbenzensulfonamid, trans-N- {4-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} -N-ethyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N- [4-(4-dimethylaminobutoxy)cyklohexyl] -N-ethyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-ethyl-N-(4- {4-[(2-hydroxyethyl)methylamino]butoxy } cyklohexyl)-4trifluomiethylbenzensulfonamid, trans-N-ethyl-N-(4-{4-[(2-methoxyethyl)methylamino]butoxy}cyklohexyl)-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-ethyl-N-(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-ethyl-N-(4-{4-[ethyl-(2-methoxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)-4trifluormethylbenzensulfonamid,
trans-N-(4- {4- [bis-(2-hy droxyethyl)armno]butoxy} cyklohexyl)-N-ethyl -4trifluormethylbenzensul fonamid, trans-N-[4-(4-diethylaminobutoxy)cyklohexyl]-N-ethyltri fluormethylbenzensulfonami d, trans-N-[4-(4-alIylaminobutoxy)cyklohexy]]-N-ethyltrifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-ethyl-N-[4-(4-piperidin-1 -ylbutoxy)cyklohexyl]-4trifluomiethylbenzensulfonamid, trans-N-ethyl-N- {4-[4-(4-methylpiperazin-1 -yl)butoxy] cyklohexyl} -4trifluormethylbenzensulfonamid, benzylester kyseliny trans-[4-(6dimethylaminohexyloxy)cyklohexyl]karbamové, benzylester kyseliny trans-[4-(5dimethylaminopentyloxy)cyklohexyl]karbamové, trans-N-{4-[4-(2-hydroxyethylamino)butyl]cyklohexyl}-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(5-ethylaminopentyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4- {5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidN-oxid, trans-N-(4-{5-[ethyi-(2-fiuorethyi)amino]pentyl}cyklohexyl)-N-methyl-4“ trifluormethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N-methyl-N-[4-(2-piperidm-1 -ylethoxy)cyklohexyl] benzensul fenami d, trans-4-brom-N-[4-(2-diethylaminoethoxy)cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfonamid, ···· ·*· ·’ ·* trans-4-brom-N-methyl-N-[4-(2-morfolin-4-ylethoxy)cyklohexyl] benzensulfonamid, trans-4-brom-N-methyl-N-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)cyklohexyl] benzensulfonamid, trans-N-[4-(3-dimethylamino-3-methylbutoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-{4-[2-(l-dimethylaminocyklopropyl)ethoxy]cyklohexyl}-N-methyl-4~ trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(5-diethylamino-5-methylhexyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N- {4-[4-( 1 -diethylaminocyklopropyl)butyl]cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N - [4-(4-dimethylaminopentyloxy)cyklohexyl] -N-meťhyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(2-diethylaminoethoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N- [4-(2-piperidin-1 -ylethoxy)cyklohexyl] -4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N-[4-(2-pyrrolidin-l-yleíhoxy)cyklohexyl]-4tri fluormethylbenzensul fonamid, trans-N-methyl-N-[4-(2-morfolin-4-ylethoxy)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N-[4-(4-piperidin-1 -ylpentyloxy)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid, terc.butylester kyseliny trans-[4-(3-dimethylamino-3-methylbut-lynyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
9 Μ *··· ·| 9999 • 999 9« 9 9 φ f
999 9 999 9 *9 • 9 9999 9 9 9 9 ··.............
cis-N-(4-{5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
4-chlorfenylester kyseliny trans-N-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butyl} cyklohexyl)methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butyl] cyklohexyl} methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butyl} cyklohexyl)methylkarbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butyl] cyklohexyl} methylkarbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butyl} cyklohexyl)methylkarbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[4(methylpropylamino)butyl] cyklohexyl} karbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans-[4-(4diethylaminobutyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans-[4-(4dimethylaminobutyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-piperidin-lylbutyl)cyklohexyl]karbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[4-(4-methylpiperazin-lyl)buty 1] cyklohexyl} karbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-morfolin-4ylbutyl)cyklohexyl]karbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-thiomorfolin-4ylbutyl)cyklohexyl]karbamové, • · «« «««· • · <·*· • · ·· * t · »9 • · · » · « · • · · · · * I · • · · · · · · ···* .........
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-metbyl-[4-(4-piperidin-lylbutyl)cyklohexyl]karbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-[4-(4dimethylaminobutyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-thiomorfolin-4ylbutyl)cyklohexyl]karbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[4(methylpropylamino)butyl]cyklohexyl}karbamové, trans-N- {4-[4-(allylmethylamino)butyl]cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-Ň- [4-(4-piperidin-1 -ylbutyl)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(4-dimethylaminobutyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N- {4-[4-(methylpropylamino)butyl]cyklohexyl} -4trifluorrnethylbenzensulfonamid, trans-N-(4-{4-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
2,4-difluorfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl} methylkarbamové,
2,4-difluorfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)methylkarbamové,
·· • · · ·« ··*» • · · *· • •
• •
• • · · i • * • ·
·· ·· ♦ · · ·· ·· • ΐ ··
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[5(methylpropylamino)pentyl] cyklohexyl} karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-N-[4-(5dimethylaminopentyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(5-piperidin-lylpentyl)cyklohexyl]karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl- {4-[5-(4-methylpiperazin-1 yl)pentyl]cyklohexyl} karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[5(cyklopropylmethylamino)pentyl]cyklohexyl} methylkarbamové, trans-N-[4-(5 -diethylaminopentyl)cyklohexyl] -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4-{5-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
4-trifluormethylfenylester kyseliny (cis)-{4-[5(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl}methylkarbamové, 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylamino)pentyl] cyklohexyl} methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(5methylaminopentyl)cyklohexyl]karbamové, trans-N-[4-(5-allylaminopentyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonarnid, trans-N-{4-[5-(2-hydroxy-1,1 -dimethylethylamino)pentyl]cyklohexyl} -Nmethyl-4-trifluormeťhylbenzensulfonamid, trans-N -methyl-N - [4-(5-methylaminopentyl)cyklohexyl] -4trifluormethylbenzensulfonamid,
4-chlorfenylester kyseliny (trans)-[4-(5-dimethylaminopent-1ynyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl- {4- [5-(methylpropylamino)pent-1 ynyljcyklohexyl }karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4- {5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]pent-1 ynyl} cyklohexyl)methylkarbamové, trans-N-(4-{3-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]prop-l-ynyl}cyklohexyl)-N-methyl
4-trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4- {3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]prop-1 -ynyl}cyklohexyl)-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, isobutylester kyseliny trans-[4-(4dimethylaminobutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové, isobutylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)methylkarbamové, isobutylester kyseliny trans-[4-(4diethylaminobutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové, isobutylester kyseliny trans-[4-(4-azetidin-lylbutoxy)cyklohexyl]methylkarbainové, isobutylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-morfolin-4ylbutoxy)cyklohexyl]karbamové, isobutylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-pyrrolidin-lylbutoxy)cyklohexyl]karbamové, isobutylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2methoxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)rnethylkarbamové, isobutylester kyseliny trans-methyl-{4-[4(methylpropylamino)butoxy]cyklohexyl} karbamové,
isobutylester kyseliny trans-(4-{4-[bis-(2hydroxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)methylkarbamové, isobutylester kyseliny trans-{4-[4(cyklopropylmethylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylkarbamové, trans-N-(4-{3-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4- {3 -[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]prop-1 -ynyl} cyklohexyl)-N methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid,
4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3-dimethylaminoprop-lynyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{3-[bis-(2hydroxyethyl)amino]prop-1 -ynyl} cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(3-piperidin-l-ylprop-1ynyl)cyklohexyl]karbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-[4-(3-dimethylaminoprop-lynyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[3(methylpropylamino)prop-l-ynyl]cyklohexyl}karbamové, 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(3-piperidin-1 -ylprop-1 ynyl)cyklohexyl]karbamové,
2,4-difluorfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylkarbamové,
2,4-difluorfenylester kyseliny trans-[4-(4dimethylaminobutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové,
2,4-difluorfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl)methylkarbamové, • ·
...........
2,4-difluorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-morfolin-4ylbutoxy)cyklohexyl]karbamové,
2,4-difluorfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2methoxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)methylkarbamové,
2,4-difluorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[4(methylpropylamino)butoxy]cyklohexyl}karbamové, trans-3,4-difluor-N-methyl-N-{4-[4(methy lpropylamino)butoxy] cykl ohexyl} benzensul fonami d, trans-N-(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)-3,4-difluor-N methylbenzensulfonamid, trans-2,4-difluor-N-methyl-N- {4-[4(methylpropylamino)butoxy] cyklohexyl} benzensulfonamid, trans-N-(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)-2,4-difluor-N methylbenzensulfonamid, trans-4-dimethylamino-N-[4-(4-dimethylaminobutoxy)cyklohexyl]-3-fluor-Nmethylbenzensulfonamid, trans-4-dimethylamino-N-[4-(4-dimethylaminobutoxy)cyklohexyl]-2-fluor-Nmethylbenzensulfonamid,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[3-(methylpropylamino)prop-1 ynyl] cyklohexyl} karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[3-(methylpropylamino)prop-1 ynyl ] cyklohexyl} karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3dimethylaminopropyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{3-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]propyl}cyklohexyl)rnethylkarbarnové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{3-[bis-(2hydroxyethyl)amino]propyl} cyklohexyl)methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[3(methylpropylamino)propyl]cyklohexyl} karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]but-1 ynyl} cyklohexyl)methylkarbamové, trans-N-(4- {5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]pent-1 -ynyl} cyklohexyl)-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N- {4-[5-(methylpropylamino)pent-1 -ynyl]cyklohexyl} -4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(4-dimethylaminobut-1 -ynyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifhiormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N- (4-[4-(methylpropylamino)but-1 -ynyljcyklohexyl }-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4- { 4- [eťhyl-(2-hydroxyethyl)amino]but-1 -ynyl} cyklohexyl)-N-methyl 4-trifluormethylbenzensulfonamid,
4-methoxyfenylester kyseliny trans-methyl- {4-[3-(methylpropylamino)prop-1 ynyl] cyklohexyl} karbamové, p-tolylester kyseliny trans-methyl-{4-[3-(methylpropylamino)prop-lynyl] cyklohexyl }karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4- {3 -[ethyl-(2-methoxyethyl)amino]prop-1 ynyl} cyklohexyl)methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester N-oxid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl} methylkarbamové, trans-N-methyl-N- {4-[3-(methylpropylamino)prop-1 -ynyljcyklohexyl} -4trifluormethylbenzensulfonamid,
trans-N-[4-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4- {3 -[ethyl-(2-methoxyethyl)amino]prop-1 -ynyl} cyklohexyl)-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[4-(methylpropylamino)but 1 -ynyl]cyklohexyl} karbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-[4-(4-dimethylaminobut-lynyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[4-(allylmethylamino)but-lynyl] cyklohexy 1} methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]but-1 -ynyl} cyklohexyl)methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[4-(methylpropylamino)but-1ynyljcyklohexyl} karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(4-dimethylaminobut-lynyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[4-(allylmethylamÍno)but-lynyl]cyklohexyl }methylkarbamové, trans-(lE)-N-methyl-N-{4-[3-(methylpropylamino)propenyl]cyklohexyl}-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-(lE)-N-[4-(3-dimethylaminopropenyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-(l E)-N- {4-[3 -(allylmethylamino)propenyl]cyklohexyl} -N-methyl-4trifluorrnethylbenzensulfonamid, trans-(lE)-N-(4-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propenyl}cyklohexyl)-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, • * « ·
trans-N-methyl-4-nitro-N-[4-(4-piperidin-lylbutoxy)cyklohexyl]benzensulfonamid, trans-N-(4-{4-[ethyl-(2-methoxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)-N-methyl-4nitrobenzensulfonamid, trans-N-[4-(4-dimethylaminobutoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4nitrobenzensul fonamid, trans-N-{4-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl}-N-methyl-4nitrobenzensulfonamid, trans-N-(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)-N-methyl-4nitrobenzensulfonamid, trans-N-{4-[4-(4-hydroxypiperidin-1 -yl)butoxy] cyklohexyl} -N-methyl-4nitrobenzensulfonamid, p-tolylester kyseliny trans-methyl-{4-[3(methylpropylamino)propyl]cyklohexyl}karbamové, trans-4-amino-N-methyl-N- {4- [3-(methylpropylamino)prop-1 ynyl]cyklohexyl }benzensulfonamid,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[3(methylpropylamino)propenyl]cyklohexyl}karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[3(methylpropylamino)propenyl]cyklohexyl} karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(lE)-(4-{3-[ethyl-(2methoxyethyl)amino]propenyl} cyklohexyl)methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(lE)-(4-{3-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]propenyl} cyklohexyl)methylkarbamové, trans-4-chlor-N-methyl-N-{4-[3-(methylpropylamino)prop-lynyl] cyklohexyl} benzenamid, trans-3 -(4-chlorfenyl)-1 -methyl-1 - {4-[3 -(methylpropylamino)prop-1 ynyl] cyklohexyl} močovina, trans-4-chlor-N-(4-{ 3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]prop-1 -ynyl} cyklohexyl)N-methylbenzenamid, trans-3 -(4-chlorfenyl)-1 -(4- {3 - [ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]prop-1 ynyl} cyklohexyl)-1 -methylmočovina,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-[4-(3dimethylaminopropenyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3dimethylaminopropenyl)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(3-piperidin-lylpropenyl)cyklohexyl]karbamové, trans-4-chlor-N-methyl-N-[4-(3-piperidin-1 -ylprop-1 ynyl)cyklohexyl]benzensulfonamid, trans-4-chlor-N-methyl-N- {4-[3-(methylpropylamino)prop-1 ynyl] cyklohexyl} benzensulfonamid, trans-4-chlor-N-[4-(3dimethylaminoprop-1 -ynyl)cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfonamid, trans-N-(4- { 5 -[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N- {4-[5 -(2-hydroxyethylamino)pentyl]cyklohexyl} -4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-[4-(5-ethylaminopentyl)cyklohexyl]-4-trifluoimethylbenzensulfonamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ϊ) jsou zvoleny z množiny obsahující
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[6(ally lmethyl amino)hexy 1 oxy ] cyklohexyl} methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)biitoxy] cyklohexyl/methylkarbamové, trans-N-[4-(6-diethylaminohexyloxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[2(allylmethylamino)ethylsulfanylmethyl]cyklohexyl} methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl}methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butoxy}cyklohexyl)methylkarbamové, trans-N-[4-(3-allylaminopropoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl}methylkarbamové, 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)methylkarbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyljmethylkarbamové, trans-N-(4-{5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl}cyklohexyl)-N-rnethyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-[4-(4dimethylaminobutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové,
4-bromfenylester kyseliny trans-{4-[5(ally lmethy lamino)pentyl] cyklohexyl} methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[3-(allyhnethylamino)prop-lynyl]cyklohexyl} methylkarbamové, trans-N - {4- [5 -(ally lmethylamino)pentyl] cyklohexyl} -N -methy 1-4 trifluormethylbenzensulfonamid,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{3-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]propyl} cyklohexyl)methylkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butyl] cyklohexyl} methylkarbamové, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou zvoleny z množiny obsahující trans-N-[4-(4-dimethylaminobut-1 -ynyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(5-piperidin-lylpentyl)cyklohexyl]karbamové,
4-triíluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(5methylaminopentyl)cyklohexyl]karbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]pent-lynyl} cyklohexyljmethylkarbamové, trans-N-ethyl-N-(4-{4-[(2-hydroxyethyl)methylamino]butoxy}cyklohexyl)-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-(l E)-N-(4- {3 -[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propenyl} cyklohexyl)-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, «♦ ·*
trans-4-brom-N-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfonamid,
4-bromfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-piperidin-lylbutyl)cyklohexyl]karbamové5 trans-N-methyl-N-[4-(4-piperidin-1 -ylbutyl)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4- {4-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy } cyklohexyl)-N-ethyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N-methyl-N-[4-(2-piperidin-1 ylethoxy)cyklohexyl]benzensulfonamid, trans-N-[4-(4-dimethylaminobutoxy)cyklohexyl]-N-ethyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[3-(methylpropylamino)prop-1ynyl] cykl ohexyl} karbamové, trans-( 1 E)-N-methyl-N- { 4- [3 -(methylpropylamino)propenyl] cyklohexyl} -4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N“(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]but-1 -ynyl} cykl ohexyl)-N-methyl4-trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N- {4- [4-(methylpropylamino)but-1 -ynyl]cyklohexyl} -4trifluormethylbenzensulfbnamid, trans-N-{4-[2-(l-dimethylarninocykíopropyl)ethoxy]cyklohexyl}-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou mít jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou existovat ve formě opticky čistých enantiomerů nebo jako racemáty. Vynález zahrnuje všechny tyto formy.
• ·
Je přirozené, že sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být ve svých funkčních skupinách derivatizovány, čímž vznikají deriváty, které je možno převést in vivo zpět na původní sloučeniny.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby výše uvedených sloučenin, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II)
ve kterém
A5 má výše uvedený význam,
Z je skupina (A1, A2)N-C(A3, A4)-(CH2)m-V-(CH2)n nebo skupina
HO-(CH2)n, přičemž A1, A2, A3, A4, V, m a n mají výše uvedený význam, s C1SO2-A6, C1COO-A6, C1CSO-A6, OCN-A6, SCN-A6, HOOC-A6 nebo C1SO2NR1-A6, přičemž A6má výše uvedený význam.
Vynález se dále týká výše definovaných sloučenin obecného vzorce (I), které jsou vyrobeny výše definovaným postupem.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu mohou být použity při léčení a/nebo profylaxi onemocnění, která jsou spojena s OSC, např. hypercholesterolemie, hyperlipemie, arteriosklerózy, vaskulámích onemocnění, mykóz, parazitálních infekcí a žlučových kamenů, a/nebo léčení a/nebo profylaxi snížené glukózové tolerance, diabetes, nádorových onemocnění a/nebo hyperproliferativních poruch, výhodně pro léčení a/nebo profylaxi hypercholesterolemie a/nebo hyperlipemie. Jako hyperproliferativní poruchy přicházejí v úvahu zejména hyperproliferativní kožní a vaskulární poruchy.
Vynález se proto také vztahuje k farmaceutickým kompozicím obsahujícím výše definovanou sloučeninu a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo adjuvans.
Vynález se dále vztahuje k výše definovaným sloučeninám jako terapeuticky účinným látkám, zejména terapeuticky účinným látkám pro léčení a/nebo profylaxi onemocnění spojených s OSC, např. hypercholesterolemie, hyperlipemie, arteriosklerózy, vaskulárních onemocnění, mykóz, parazitálních infekcí a žlučových kamenů, a/nebo léčení a/nebo profylaxi snížené glukózové tolerance, diabetes, nádorových onemocnění a/nebo hyperproliferativních poruch, výhodně pro léčení a/nebo profylaxi hypercholesterolemie a/nebo hyperlipemie.
V dalším provedení se vynález vztahuje ke způsobu léčení a/nebo profylaxe onemocnění spojených s OSC, např. hypercholesterolemií, hyperlipemií, arteriosklerózou, vaskulárních onemocnění, mykóz, parazitálních infekcí a žlučových kamenů, a/nebo léčení a/nebo profylaxi snížené glukózové tolerance, diabetes, nádorových onemocnění a/nebo hyperproliferativních poruch, výhodně pro léčení a/nebo profylaxi hypercholesterolemie a/nebo hyperlipemie, který zahrnuje podávání výše uvedené sloučeniny člověku nebo zvířeti.
Vynález se dále týká použití výše definovaných sloučenin pro léčení a/nebo profylaxi onemocnění spojených s OSC, např. hypercholesterolemie, hyperlipemie, arteriosklerózy, vaskulárních onemocnění, mykóz, parazitálních infekcí a žlučových kamenů, a/nebo léčení a/nebo profylaxi snížené glukózové tolerance, diabetes, nádorových onemocnění a/nebo hyperproliferativních poruch, výhodně pro léčení a/nebo profylaxi hypercholesterolemie a/nebo hyperlipemie.
Navíc se vynález vztahuje k použití výše definovaných sloučenin pro přípravu léčiv pro léčení a/nebo profylaxi onemocnění spojených s OSC, např. hypercholesterolemie, hyperlipemie, arteriosklerózy, vaskulárních onemocnění, mykóz, parazitálních infekcí a žlučových kamenů, a/nebo léčení a/nebo profylaxi snížené glukózové tolerance, diabetes, nádorových onemocnění a/nebo hyperproliferativních poruch, výhodně pro léčení a/nebo profylaxi hypercholesterolemie a/nebo hyperlipemie. Taková léčiva obsahují výše uvedenou sloučeninu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být vyrobeny níže uvedenými postupy, postupy uvedenými v příkladech provedení vynálezu nebo analogickými postupy. Vhodné reakční podmínky pro jednotlivé reakční stupně jsou pro odborníka v oboru dobře známé. Výchozí sloučeniny jsou buďto komerčně dostupné nebo mohou být připraveny postupy analogickými k postupům uvedeným v příkladech provedení vynálezu nebo obecně známými postupy.
Reakční schéma 1 a
PÍ PÍ • Φ ·*·* · · ·«·<
M ·· ·· ··
Reakčm schéma lb
9· * ·· ···♦ « I ·· · · · a · · · • * · · · a · · · · · • 9 · a ·· · · * · ·
X
J <
Ji o
Reakční schéma 2
»9 ·» · ·
Reakční schéma 3
* • · · • « *··· • » • · •
• •
• • · • · • •
• • ··♦ • • • « • · • · • • • ·
Reakční schéma 4
O
->
<O
Z-~<
ti « · · *· ti ·
• 9 • · • • 9 9* • 99« 9 9* 9 9 9 9«9 9
9 9
9 • 9 9 9 9 9 9 9 r
• 9 • 9 • 9 • 9 9 9
999 · «9 9 9« 9 · 99 9*
Reakční schéma 6
o /
o;
a
-Q <-Z
o rO
O
-O >
-sd >« c
II
i..« i .'..
« tí >
O
ΓΜ
o Xi s
h
II li > >
o o & CL.
K o
II
K u
• 9' •
·· · ·9·9 9« ·*·« • * 9*9 9 • 9 · 9 9 9
9 9 9 9 » « • · 9 9 9 ·· · • ·· t· «9 «9
Schéma 7
« * · ·
Reakční schéma la:
Příprava výchozích látek pro aminocyklohexylové deriváty obecného vzorce (I), ve kterém V je atom kyslíku nebo atom síry, je znázorněna v reakčním schématu 1 a.
Pro sloučeniny, ve kterých n=0, začíná syntéza u trans-4aminocyklohexanolu 1, který se převede na Z-derivát nebo BOC-derivát 2, např. ZC1, Na2CO3, THF, H2O nebo (BOC)2O, iPrOH, CH2CH2 (stupeň a). Redukcí za použití lithiumaluminiumhydridu vzniká trans-4-methylaminocyklohexanol, který je buď chráněn ochranou skupinou BOC za vzniku sloučeniny 3, nebo je přímo převeden na požadovaný A6W-derivát 4, a to za použití jednoho ze způsobů popsaných níže pro sloučeninu 3 nebo 5 v reakčním schématu 3. V případě potřeby může aminocyklohexanolový derivát před zavedením skupiny A6W reagovat při zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem s hexamethyldisilazanem. A5 může být případně zaveden alkylací za použití hydridu sodného a reaktivního alkylového nebo arylalkylového derivátu (stupeň
b). Sloučeniny obecného vzorce 4 vznikají po odstranění ochranné skupiny BOC (TFA, CH2C12) nebo ochranné skupiny Z (hydrogenací) a po reakci s A6W-deriváty.
V případě sloučenin, ve kterých n=l, je výchozí látkou kyselina (trans)-4terc.butoxykarbonylaminocyklohexankarboxylová 5. Ta je na derivát 6 převedena přes ester (např. karbonyldiimidazol, methanol v tetrahydrofuranu) a přímou alkylací za použití hydridu sodného a reaktivního alkylového nebo arylakylového derivátu (stupeň d). Po redukci lithiumaluminiumhydrídem vzniká chráněný alkohol 7.
Pro n=2 je výchozí látkou kyselina trans-4-aminocyklohexyloctová (může být připravena z kyseliny 4-nitrofenyloctové způsobem popsaným v: Karpavichyus, K.I.; Palaima, A.I.; Rnunyants, I.L.; BACCAT; Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci. (anglický překlad); EN; 29; 1980; str.16891694; IASKA6; Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.; RU; 10; 1980; str.2374-2379
nebo T.P.Johnston a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 2.sv., str.279290), která může být převedena na příslušný alkohol způsobem popsaným u sloučenin 5 až 7.
Pro n>=3 je výchozí látkou kyselina (trans)-4terc.butoxykarbonylaminocyklohexankarboxylová 5. Prodloužení řetězce může být dosaženo za použití běžně známých postupů nebo následujících postupů:
Prodloužení na uhlíku C2: Swemovou oxidací alkoholu 7 na příslušný aldehyd a poté Homer-Emmonsovou reakcí s triethylfosfonacetátem a methanolátem sodným v ethanolu vzniká nenasycený ester 8. Ten se hydrogenuje za použití 10% palladia na uhlí v methanolu a redukuje za použití lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu za vzniku alkoholu s prodlouženým řetězcem 4. Tento postup se může opakovat za vzniku alkoholu 4 s řetězcem prodlouženým na uhlíku C4.
Pro C2 - C(n-i)-prodloužení řetězce se může použít Corey-Fuchsova metoda: kyselina 5 je tak převedena na Weinrebův derivát reakcí sN,Odimethylhydroxylamin‘hydrochloridem s EDCI a HOBT v dichlormethanu při okolní teplotě, který je redukován lithiumaluminiumhydridem na příslušný aldehyd 9 (stupeň i). Tento aldehyd může při 0°C až okolní teplotě reagovat s trifenylfosfinem, tetrabrommethanem a triethylaminem v dichlormethanu za vzniku 2,2-dibromvinylového derivátu 10. Přesmykem (n-BuLi (cca 1,6M v hexanu) v THF při teplotě -78°C) a reakcí s formaldehydem (-78°C až okolní teplota) vzniká propargylalkohol [stupeň 1, postup popsaný v: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. „Total Synthesis of the Pseudopterane (-)Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide‘‘, B.J.Org.Chem.(1996), 61(17), str.5729-5735; a Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. „Synthesis of talaromycins A, B, C, and E“, J.Chem.Cos., Perkin Trans. 1 (1990), (5), str. 1415-21.], ze kterého může být propanolový derivát získán hydrogenací za použití 10%Pd/C.
Pro získání delších postranních řetězců se přesmyk provádí za použití nBuLi (cca 1,6M v hexanu) v THF při teplotě ~78°C výše uvedeným postupem a následnou adicí spolurozpouštědel, např. DMPU, a reakcí s O-chráněnými 1bromalkoholy 11 (stupeň m; např. 1 -brom-n-tetrahydropyranyloxyalkan) za vzniku O-chráněných sloučenin 12. Sloučeniny 12 mohou být převedeny na alkanolové deriváty hydrogenací s 10% Pd/C a odstraněním ochranné skupiny za vzniku derivátů 4.
Jestliže WA6 je ochranná skupina, může být tato rozštěpena způsobem popsaným u derivátu 3 a konečné zbytky WA6 mohou být zavedeny způsobem popsaným u sloučenin v reakčním schématu 3.
Reakční schéma 1 b:
Reakční schéma lb znázorňuje syntézu čistého trans-aldehydového bloku
8. A5 substituovaný 4-aminocyklohexanol 1 se převede na Z-derivát nebo W-A6 derivát 2 (např. ZC1, Na2CO3, THF, H2O nebo W-A6, viz reakční schéma 3) (stupeň a). Oxidací s TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxylový radikál) a hypochloritem sodným vzniká keton 3 (stupeň b). Wittigovou reakcí s (methoxymethyl)trifenylfosfoniumchloridem 4 v THF a t-butoxidem hořečnatým jako bází vzniká enolether 5 (stupeň c), který se hydrolyzuje při zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem s IN HC1 v THF (stupeň d). Surový aldehyd 6 (jako směs cis/trans) se může izomerizovat přes bisulfitový adukt 7 (disodiumpyrosulfit ve směsi voda/TBME, stupeň e). Bisulfitový adukt 7 může být převeden na čistý trans-aldehyd 8 za použití vodného roztoku Na2CO3 ve směsi voda/TBME (stupeň f).
Reakční schéma 2:
Reakční schéma 2 znázorňuje syntézu aminothiolů 4, které jsou použity pro syntézu sloučenin s thioetherovými spacery. Trifenylmethanthiol se deprotonuje hydridem sodným v DMA a reaguje s α,ω-dihalogenalkanem #··· v DMA (stupeň a). Reakcí s aminem A1A2NH vzniká S-chráněný amin 3 (stupeň b). Odstranění ochranné skupiny thiolového zbytku může být dosaženo reakcí se směsí TFA/triisopropylsilan v dichlormethanu při 0°C až okolní teplotě za vzniku aminothiolu 4 (stupeň c).
ReakČní schéma 3:
Syntéza etherových derivátů obecného vzorce (I) je znázorněna vreakčním schématu 3. Pro přípravu derivátů, ve kterých n=0, může aminocyklohexanolový derivát 1 reagovat např. s α,ω-dihalogenalkany, NaOH, nBu4NHSO4 za vzniku bromidu 2. Pro n>0 může alkoholový derivát 1 reagovat při 0°C až okolní teplotě s α,ω-dihalogenalkanem (pro C4 nebo delší alkany) v přítomnosti hydridu sodného v DMF za vzniku bromidu 2. Pro alkany s kratším řetězcem je možno použít in šitu tvorbu halogenalkantriflátu (z příslušného halogenalkanolu za použití směsi anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové/2,6-di-terc.butylpyridin v dichlormethanu při teplotě 0°C). Tento halogenalkantriflát poté reaguje s alkoholem las 2,6-diterc.butylpyridinem jako bází v nitromethanu při teplotě 60°C za vzniku bromidu 2 [postup popsaný v: Belostockii, Anatoly M.; Hassner, Alfred „Synthetic methods. 41. Etherifícation of hydroxysteroids via triflates“, Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), str.5O75-6].
Aminací bromidu 2 aminem A]A2NH v DMA nebo DMF při okolní teplotě nebo vmethanolu při okolní teplotě až při teplotě varu pod zpětným chladičem vzniká konečný amin 3 (případně může být přidán DBU). Amin 3 může být převeden na sůl nebo N-oxid 4 za použití směsi aduktu hydrogenperoxid-močovina/ftalanhydrid v dichlormethanu při okolní teplotě.
Jestliže je A6W ve sloučenině 2 ochranná skupina, může být tato rozštěpena za použití kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu v případě BOCskupin nebo hydrogenací ve směsi methanol/HCl s Pd/C v případě Z-skupin. Vzniklá amoniová sůl (není znázorněna) může reagovat jedním z níže
popsaných postupů za vzniku vhodného A6W-derivátu, který následně reaguje s nadbytkem aminu A1A2NH v DMA nebo DMF při okolní teplotě nebo případně s DBU nebo v methanolu při okolní teplotě až teplotě varu pod zpětným chladičem za vzniku konečného aminu 3.
Alkohol 1 může být případně převeden na amin 5 připojením fragmentu A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH, který se syntetizuje všeobecně známými postupy, k mesylát/halogenidu derivátu 1 za použití alkylačních podmínek (stupeň d). Amin 5 může být převeden na svou sůl nebo N-oxid 6 výše uvedeným postupem (stupeň c).
Substituční vzorec pro A6 v produktu 5 může být pozměněn: např. hydrolýzou acetylové skupiny na skupinu NH2. Substituční vzorec A1 nebo A2 může být navíc modifikován, např. reakcí hydroxyethylaminu s DAST.
Jestliže je A6W ve sloučenině 3 nebo 5 ochranná skupina, může být tato před vznikem soli nebo N-oxidu rozštěpena za použití TFA v dichlormethanu v případě BOC-skupin nebo hydrogenací v methanolu sPd/C v případě Zskupin. Vzniklý amin (není znázorněn) může za vzniku vhodného A6W-derivátu 3 nebo 5 reagovat jedním z následujících postupů:
a) sulfonamidy: sulfonylace aminů se provádí přes noc za okolní teploty v dioxanu nebo v dichlormethanu s Huenigovou bází a sulfonylchloridem za vzniku sulfonamidu 3 nebo 5.
b) karbamáty: aminy mohou reagovat se směsí
A°OCOCl/Huenigova báze v dioxanu nebo dichlormethanu. Chlorformáty mohou být případně připraveny in šitu reakcí A6OH s CI3COCI v přítomnosti chinolinu a následnou reakcí s aminy v přítomnosti Huenigovy báze.
c) thiokarbamáty: aminy mohou reagovat s A6OCSC1 v dioxanu.
d) močoviny: aminy mohou reagovat při okolní teplotě s isokyanátem v dioxanu.
e) thiomocovinv: aminy mohou reagovat při okolní teplotě s isothiokyanátem v dioxanu.
f) amidy: aminy mohou reagovat se směsí A5COCl/Huenigova báze v dichlormethanu, A6COOH/EDCI/DMAP (přes symetrický anhydrid a následné přidání výchozího aminu při teplotě -10°C až okolní teplotě) nebo případně s A6COOH/EDCI/DMAP nebo A6COOH/Huenigova báze nebo NMM/EDCI/HOBT v DMF, dioxanu nebo dichlormethanu při okolní teplotě.
g) Sulfamidv: aminy mohou reagovat se sulfamoylchloridy v dioxanu v přítomnosti nadbytku triethylaminu za vzniku sulfamidu 3 nebo 5. Sulfamoylchloridy mohou být připraveny z A6NH2 a kyseliny chlorsulfonové v dichlormethanu při 0°C až okolní teplotě a následnou reakcí s chloridem fosforečným v toluenu při teplotě 75°C. Sulfamoylchloridy mohou být případně syntetizovány v acetonitrilu s A6NH2 a sulfurylchloridem při teplotě 0°C až 65 °C.
Reakční schéma 4
Reakční schéma 4 znázorňuje syntézu derivátů thioetheru obecného vzorce I, ve kterém V je atom síry. V případě sloučenin, ve kterých n je 0, je mesylace prováděna při inverzi (Mitsunobuovy podmínky, stupeň a). V případě sloučenin, ve kterých n>0, může být alkohol 1 mesylován methansulfonylchloridem v pyridinu v přítomnosti DMAP při 0°C až okolní teplotě za vzniku sulfonátu 2 (stupeň a). Sulfonát 2 se poté thioluje příslušným A1A2aminoalkanthiolem (postupy analogickými k postupům popsaným v souvislosti s reakčním schématem 2) s hydridem sodným jako bází v DMF při 0°C až okolní teplotě za vzniku konečné sloučeniny 3, respektive 5 (stupeň b).
ί·
6?
Další postup při syntéze thioetheru 3, který umožňuje měnit zakončení A1A2aminového řetězce, je znázorněn ve stupních d - f. Sulfonát 2 reaguje při teplotě 100°C s thioacetátem draselným vDMF za vzniku thioacetátu 7. Odstraněním ochranné skupiny IN LiOH v ethanolu a následnou alkylací s halogenalkoholem vzniká alkohol 8. Alkohol 8 poté při 0°C až okolní teplotě reaguje s methansulfonylchloridem v pyridinu za vzniku mesylát/chloridu, který může být aminován příslušným A A aminem v přítomnosti jodidu sodného v DMA za vzniku konečného aminu 3. Jestliže WA6 je ochranná skupina, může být tato rozštěpena a vzniklý amin převeden na požadovaný WA6-derivát jedním z postupů popsaných pro sloučeniny 3 a 5 v reakčním schématu 3.
Substituční vzorec pro A6 může být rovněž přenesen: např. hydrolýzou acetylové skupiny na skupinu NH2. Substituční vzorec pro A nebo A může být navíc modifikován, např. reakcí hydroxyethylaminu s DAST.
Aminy 3 nebo 5 mohou být případně převedeny na sůl nebo N-oxid 4 nebo 6 (stupeň c, např. sadiční sloučeninou hydrogenperoxiďmočovina a ftalanhydridem v dichlormethanu při okolní teplotě).
Reakční schéma 5:
V reakčním schématu 5 je znázorněna syntéza C-analogů aminocyklohexanů obecného vzorce (I), ve kterém V je skupina -CH2-, skupina -CH=CH- nebo skupina -C . Syntéza začíná z aldehydu 1, který může být připraven z kyseliny (trans)-4terc.butoxykarbonylaminocyklohexankarboxylové (viz. reakční schéma la, sloučenina 9) nebo z příslušného alkoholu (sloučenina 4, reakční schéma la) Swemovou oxidací. Prodloužení postranních řetězců se docílí použitím CoreyFuchsovy metody. Aldehyd 1 reaguje při 0°C až okolní teplotě s trifenylfosfinem, tetrabrommethanem a triethylaminem v dichlormethanu za vzniku 2,2-dibromvinylového derivátu 2, Po přesmyku (n-BuLi, cca 1,6 M v hexanu) v tetrahydrofuranu při teplotě -78°C a po následné reakci
s formaldehydem (-78°C až okolní teplota; stupeň b) vzniká propargylalkohol 3 [reakční podmínky popsány vMarshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. „Total Synthesis of the Pseudopterane (-) - Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+) - Kallolide“, B. J. Org. Chem. (1996), 61 (17), str.5729-5735; a Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. „Synthesis of talaromycins A, B, C and E“, J. Chem. Soc., Pekin Trans. 1 (1990), (5), str. 1415-21.].
Pro delší postranní řetězce probíhá přesmyk dibromalkenu 2 reakcí s nBuLi (cca 1,6 M v hexanu) v tetrahydroťuranu při teplotě -78°C a následnou adicí spolurozpouštědel, např. DMPU, a poté reakcí s O-chráněnými 1bromalkoholy 4a (např. 1-brom-n-tetrahydropyaranyloxyalkan) za vzniku Ochráněných sloučenin 3, z nichž mohou být připraveny po odstranění ochranné skupiny příslušné deriváty alkinolu 3 vmethanolu při teplotě 50-60°C, a to v přítomnosti katalytického množství pyridiniumtoluen-4-sulfonátu (stupeň c). Prodloužení postranních řetězců u dibromalkenu 2 může být případně prováděno za výše uvedených podmínek s chloralkanjodidem 4b (m >1), kdy přímo vzniká chlorid 5. Chlorid 5 je poté níže uvedeným postupem přes jodid 5 (Finkelsteinova reakce) převeden na amin 6.
Mesylací alkoholu 3 za použití methansulfonylchloridu, pyridinu a DMAP v dichlormethanu při 0°C až okolní teplotě vzniká mesylát 5, který může být převeden na amin 6 v DMA nebo methanolu při okolní teplotě nebo při teplotě 50-70°C za použití nadbytku příslušného aminu NHA1 A2 (stupeň e).
Jestliže A6W je ochranná skupina, může být tato před vznikem soli nebo N-oxidu rozštěpena za použití TFA v dichlormethanu pro BOC-skupiny nebo hydrogenací vmethanolu za použití palladia na uhlí pro Z-skupiny. Vzniklý amin (není znázorněn) může reagovat jedním z postupů popsaných u reakčního schématu 3 za vzniku vhodného A6W derivátu 6.
Zavedení požadovaného A6W zbytku, např. derivát 2 nebo O-chráněný derivát 3 nebo mesylát, chlorid nebo jodid 5, může být případně provedeno dříve, čímž se optimalizuje zakončení řetězce NA1 A2 v posledním stupni e.
K získání sloučenin 6, ve kterých A3 a/nebo A4 není atom vodíku a m >0, mohou sloučeniny 2 reagovat se sloučeninami 10 za stejných podmínek jako vreakčním stupni c. Strukturní blok 10 může být připraven obecně známými postupy. Pro zavedení skupiny (A1,A2)N-C(A3,A4)-, ve které A3 a/nebo A4 není atom vodíku a m = 0, musí být provedena reakce ve dvou stupních: nejprve přesmyk reakcí s n-BuLi (cca 1,6 M v hexanu) v tetrahydrofuranu při teplotě -78°C a poté reakcí s příslušným aldehydem (A3 nebo A4-COH) nebo ketonem (A3COA4, při -78°C až okolní teplotě), při níž vzniká A3,A4-substituovaný propargylalkohol, který může být převeden na fosforester nebo chlorid (není znázorněn) a reagovat s požadovaným (A1, A2)-aminem v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia (v případě fosforesteru) nebo v přítomnosti chloridu měďného a Huenigovy báze (v případě chloridu) za vzniku požadované A3,A4-substituované sloučeniny 6 (stupeň h). (viz.: Barlett, Paul A.; McQuaid, Loretta A. „Total synthesis of (±) - methyl shikimate and (±) - 3 phosphoshikimic acid“, J.Am.Chem.Soc. (1984), 106(25), str. 7854-60; a Cooper, Matthew A.; Lucas, Matthew A.; Taylor, Joanne M., Ward, A.David; Williamson, Natalie M. „A convenient method for the aromatic amino-Claisen rearrangement of N-(l,l-disubstituted-allyl)anilines“, Synthesis (2001), (4), str. 621-625).
Sloučeniny, ve kterých V je skupina -CH2- nebo skupina -CH4/H-. mohou být získány hydrogenací sloučeniny 6 za použití platiny na uhlí (vzniká nasycená analogická sloučenina 8) nebo hydrogenací jinými známými postupy (vzniká analogická sloučenina s dvojnou vazbou 8). Alkinová skupina může být případně redukována dříve, např. alkohol 3 (např. LAH-redukce pro m-0, vzniká V=trans-CH=CH-, nebo hydrogenací s Pt/C nebo PtO2.H2O, vzniká . . . . ··· . » · » · ···· · . · .··· ·»·· 81 ...............
V~CH2CH2-) a vzniklá sloučenina může být dále převedena na konečné sloučeniny 8 a/nebo 9.
Substituční vzorec pro A6 může být přenesen na amin 6 nebo 8; např. hydrolýzou acetylové skupiny na NH2. Substituční vzorec A1 nebo A2 může být navíc modifikován, např. reakcí hydroxyethylaminu s DAST.
Aminy 6 a 8 mohou být převedeny na sůl nebo, jak je popsáno ve stupni f, na N-oxid 7, respektive 9, za použití směsi adiční sloučeniny hydrogenperoxiďmočovina a ftalanhydridu v dichlormethanu při okolní teplotě.
Reakční schéma 6:
Reakční schéma 6 znázorňuje syntézu C-analogů, ve kterých V je skupina -CH2- nebo skupina -CH=CH-, Alkohol 1 (viz. syntéza alkoholu 4 v reakčním schématu la) může být převeden na aldehyd 2 Swemovou oxidací. Alkohol 1 může být případně tosylován (tosylchlorid v pyridinu) a po následné reakci sNaCN (v DMF při teplotě 100°C) a redukci za použití DIBALH (-78°C až okolní teplota, v tetrahydrofuranu) za vzniku aldehydu s Ci-prodlouženým řetězcem 2. Homer-Emmonsovou reakcí s triethylfosfonacetátem a methanolátem sodným v ethanolu vzniká nenasycený ester 3 (stupeň b). Ester 3 může být buďto redukován přímo na nenasycený alkohol 4 (V je skupina -CH=CH-, x=l) nebo může být hydrogenován za použití 10% palladia na uhlí v methanolu a redukován lithiumalummumhydridem v tetrahydrofuranu na nasycený alkohol 4 (V je skupina -CH2-, x=2). Alkohol je mesylován methansulfonylchloridem a triethylaminem v dichlormethanu za vzniku mesylátu 5 (stupeň d), který reaguje s požadovaným aminem Α*Α2ΝΗ za vzniku derivátu 6 (stupeň e). Jak je popsáno u předešlých reakčních schémat, v případě, zeje A6W ochranná skupina (BOC nebo Z), může být tato rozštěpena a vhodný A6W zbytek zaveden postupem znázorněným v reakčním schématu 3.
Substituční vzorec pro A6 může být přenesen na amin 6: např. hydrolýzou acetylové skupiny na NH2. Substituční vzorec A1 nebo A2 může být navíc modifikován, např. reakcí hydroxyethylaminu s DAST.
Aminy 6 mohou být převedeny na sůl nebo, jak je popsáno ve stupni f, na N-oxid 7 za použití adiční sloučeniny hydrogenperoxiďmočovina a ftalanhydridu v dichlormethanu při okolní teplotě.
Postranní řetězec může být případně zaveden přímo reakcí aldehydu 2 Wittigovou reakcí za vzniku bromidu 5 (stupeň g; aldehyd 2 a Wittigova sůl 8 se v přítomnosti K2CO3 nebo Cs2CO3 v 2-methyl-2-butanolu zahřívají na teplotu varu pod zpětným chladičem). Bromid 5 může být výše uvedeným postupem převeden přímo na amin 6 nebo N-oxid 7. V případě, že je A6W ochranná skupina (BOC nebo Z), může být tato rozštěpena (tj. nejprve selektivní hydrogenací dvojné vazby za použití platiny na uhlí a vodíku v toluenu a následným rozštěpením Z-ochranné skupiny 33% kyselinou bromovodíkovou v kyselině octové) u sloučeniny 5 nebo 6 a vhodný A6W zbytek může být zaveden postupem popsaným v reakčním schématu 3.
Reakční schéma 7:
Další postup pro zavedení substituovaného postranního řetězce je znázorněn v reakčním schématu 7. Začíná připojením esteru kyseliny ωhydroxyuhličité přes in šitu připravený triflát (analogicky k postupu popsanému v: Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred „Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates“, Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), str.5075-6 (stupeň a)). Ester 2 může být případně připraven z bromidu 3 (syntéza popsaná v reakčním schématu 3) reakcí s např. acetanhydrinem v acetonitrylu a následnou Pinnerovou reakcí a hydrolýzou imidátu na příslušný ester (stupeň b).
Pro V ~ skupina CH-CH může být ester 2 nebo jeho příslušná kyselina připraven z aldehydu 4 (syntéza popsaná v reakčním schématu 6) reakcí • « · ·
s příslušným Wittigovým činidlem Ph3P(CH2)n+,CO2R/H. V případě, že V je atom uhlíku, vzniká hydrogenací Wittigova produktu za standardních podmínek nasycený produkt 2.
V případě, že V = CC, může být ester 2 nebo amid 6 odvozen od dibromderivátu 5 (syntéza podle reakčního schématu 5), a to přesmykem za použití n-BuLi (cca 1,6 M v hexanu) v tetrahydroťuranu při teplotě —78°C a následnou reakcí s chlorformátem nebo dimethylkarbamoylchloridem (-78°C až okolní teplota; stupeň d). Pro delší postranní řetězce může být přesmyk dibromalkenu 5 prováděn za použití n-BuLi (cca 1,6 M v hexanu) v tetrahydrofuranu při teplotě -78°C a následnou adicí spolurozpouštědel, např. DMPU, a reakcí s vhodným chráněným 1 -bromalkylalkoholem Br(CH2)mCH2OH a poté oxidací za vzniku sloučeniny 2 jako kyseliny (stupeň e).
Zmýdelněním esteru 2 za použití standardních podmínek, např. LiOH v ethanolu, methanolu nebo tetrahydrofuranu, a následnou reakcí s NHA^A2, EDCI, HOBT a bází, např. Huenigovou bází, NEt3, NMM v dichlormethanu, DMF, DMA nebo dioxanem, vzniká amid 6, Amid 6 může být převeden na amin 7 (A3,A4=Me) reakcí s methylmagnesiumbromidem, chloridem zirkoničitým v tetrahydrofuranu při nízké teplotě (viz. Stephen M. Denton, Anthony Wood, „A Modified Bouveault Reaction for the Preparation of α,αdimethylamines from Amides“, Synlett 1999,1, str. 55-56.) nebo reakcí s jinými Grignardovými činidly v přítomnosti chloridu zirkoničitého nebo Ti(OiPr)4 (viz.: V.Chalinski, A. de Meijere, „A Versatile New Preparation of Cyclopropylamines from Acid Dialkylamides“, Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1996,35, No4, str.413-4.).
Pro A = Me, A '= Ome může amid 3 reagovat s Grignardovým činidlem A3MgX za vzniku příslušného ketonu 8. Redukční alkylací ketonu 8 reakcí s NHA A v přítomnosti tetraisopropylorthotitanátu a následnou redukcí za použití NaCNBH3 v ethanolu vzniká amin 7 (viz.: R.J.Mattson, K.M.Pham, D.J.Leuck, K.A. Cowen, J.O.C. 1990, 55. str.2552-4.).
9« 9999 99 99*9
9 9 9 9 9
999 «499 9
99 9 9 99 9
49 99 9«
Amin Ί může být převeden na sůl nebo N-oxid 9 za použití směsi adiční sloučeniny hydrogenperoxid.močovina a ftalanhydridu v dichlormethanu při okolní teplotě.
Jestliže je A6W ochranná skupina, může být tato před vznikem soli nebo N-oxidu rozštěpena za použití TFA v dichlormethanu v případě BOC-skupin nebo hydrogenací v methanolu za použití palladia na uhlí v případě Z-skupin. Vzniklý amin (není znázorněn) může reagovat jedním zvýše uvedených postupů (reakční schéma 3) za vzniku vhodného A6W derivátu.
Čisté cis- nebo trans-aminocyklohexanové deriváty mohou být získány buďto rozdělením směsí za použití vysokorychlostní kapalinové chromatografie, anebo použitím stereochemicky definovaných výchozích látek.
Za účelem stanovení účinnosti sloučenin obecného vzorce (I) a jejich solí byly provedeny následující testy.
Inhibice mikrosomální 2,3-oxidoskvalenlanosterolcyklázy (OSC) lidských jater
Jatemí mikrosomy zdravého dobrovolníka byly připraveny v tlumivém roztoku fosforečnanu sodného (pH 7,4). Účinnost OSC byla měřena v uvedeném tlumivém roztoku, který rovněž obsahoval lmM EDTA a lmM dithiothreitol. Mikrosomy byly zředěny na 0,8 mg/ml proteinu ve studeném fosforečnanovém tlumivém roztoku. Suchý [14C]R,S-monooxidoskvalen (MOS,
12,8 mCi/mmol) se zředil za použití ethanolu na 20 nCi/gl a smíchal s fosforečnanovým tlurrúvým roztokem-1% BSA (albumin bovinního séra). Zásobní roztok lmM testovací substance vDMSO byl zředěn na požadovanou koncentraci za použití fosforečnanového tlumivého roztoku-1% BSA. 40 μΐ mikrosomů bylo smícháno s 20 μΐ roztoku testovací substance a reakce byla následně započata s20 gl [14C]R,S-MOS roztoku. Konečné podmínky byly následující: 0,4 mg/ml mikrosomálních proteinů a 30 μΐ [14C]R,S-MOS v fosforečnanovém tlumivém roztoku, pH 7,4, obsah albuminu 0,5 %, obsah DMSO <0,1 % a obsah ethanolu < 2 %, při celkovém objemu 80 μΐ.
Po 1 hodině při teplotě 37°C byla reakce přerušena přídavkem 0,6 ml směsi 10% KOH/methanol, 0,7 ml vody a 0,1 ml směsi hexan:ether (1:1, obj./obj.), který obsahoval jako nosiče 25 /zg neradioaktivního MOS a 25 gg lanosterolu. Po protřepání byl do každé testovací zkumavky přidán 1 ml směsi hexan:ether (1:1, obj./obj.). Obsah zkumavek se protřepal a poté odstředil. Vrchní fáze se převedla do skleněné testovací zkumavky, spodní fáze se opět extrahovala směsí hexan:ether a byla sloučena s prvním extraktem. Celý extrakt se pod atmosférou dusíku odpařil do sucha, pevný podíl se suspendoval v 50 μΐ směsi hexan:eťher a převedl se na silikagelovou desku. Rozdělení směsi se provedlo chromatograficky za použití eluční směsi hexan:ether (1:1, obj./obj.). Hodnoty Rf pro MOS substrát a lanosterolový produkt byly 0,91, resp. 0,54. Po
*··· *
vysušení byly radioaktivní MOS a lanosterol pozorovány na silikagelové desce. Poměr MOS k lanosterolu byl určen z radioaktivních pásem, čímž byl stanoven výtěžek reakce a inhibice OSC.
Test byl prováděn s konstantní koncentrací testovací substance, která činila 100 nM a bylo vypočteno procento inhibice OSC oproti kontrolním vzorkům. Výhodnější sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibice vyšší než 50 %. Test byl navíc prováděn s testovacími substancemi rozdílných koncentrací a následně byla vypočtena hodnota IC50, tj. koncentrace potřebná ke snížení konverze MOS na lanosterol na 50 % kontrolní hodnoty. Výhodné sloučeniny podle vynálezu vykazují hodnoty IC50 od 1 nM do 10 μΜ, výhodněji od 1 do 100 nM.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin mohou být použity jako léčiva, např. ve formě farmaceutických přípravků pro enterální, parenterální nebo lokální podání. Mohou být podávány např. perorálně, např. ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, rektálně, např. ve formě čípků, parenterálně, např. ve formě injekčních roztoků nebo infuzních roztoků, nebo lokálně, např. ve formě mastí, krémů nebo olejů.
Výroba farmaceutických přípravků může být prováděna odborníkovi v daném oboru známým postupem, a to vytvořením galenické aplikační formy, která zahrnuje popsané sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin, případně v kombinaci s dalšími terapeuticky cennými látkami, a to společně s vhodným, netoxickým, inertním, terapeuticky nekontraindikovaným pevným nebo kapalným nosičem a v případě potřeby běžným farmaceutickým adjuvans.
Vhodné nosiče jsou nejenom anorganického, ale i organického původu.
Tak mohou být jako nosiče pro tablety, potahované tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle použity laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové kapsle
jsou např. rostlinné oleje, vosky, tuky a polopevné nebo kapalné polyoly (v závislosti na povaze účinné složky; v případě měkkých želatinových kapslí nejsou však nosiče nutné). Vhodnými nosiči pro výrobu roztoků a sirupů jsou např. voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr apod. Vhodnými nosiči pro injekční roztoky jsou např. voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje. Vhodnými nosiči pro čípky jsou např. přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly. Vhodnými nosiči pro lokální přípravky jsou glyceridy, polosyntetické a syntetické glyceridy, hydrogenované oleje, kapalné vosky, kapalné parafiny, kapalné mastné alkoholy, steroly, polyethylenglykoly a deriváty celulózy.
Jako farmaceutická adjuvans přicházejí v úvahu běžné stabilizátory, konzervační prostředky, zvlhčovači a emulzifikační činidla, činidla zvyšující konzistenci přípravku, činidla zlepšující chuť přípravku, soli pro vyrovnávání osmotického tlaku, pufrovací činidla, solubilizátory, barviva, maskovací činidla a antioxidanty.
Dávkování sloučenin obecného vzorce (I) se může lišit v závislosti na léčeném onemocnění, věku a individuálních potřebách pacienta a způsobu podání a bude samozřejmě upraveno dle individuálních požadavků každého jednotlivého případu. Pro dospělé pacienty přichází v případě prevence a kontroly topikálních a systematických infekcí patogenními plísněmi v úvahu denní dávka od asi 1 mg do asi 1000 mg, zejména od 50 mg do 500 mg. V případě snižování hladiny cholesterolu a při léčení zhoršené glukózové tolerance a diabetes pohybuje se výhodně denní dávka u dospělých pacientů v rozmezí od 1 mg do 1000 mg, výhodně od 10 mg do 100 mg. V závislosti na dané dávce je výhodné podávat denní dávku v několika dávkových jednotkách.
Farmaceutické přípravky výhodně obsahují asi 1 mg až 500 mg, výhodněji 10 mg až 100 mg, sloučeniny obecného vzorce (I).
Vynález bude v následující části popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují jeho rozsah, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Použité zkratky:
AcOH = kyselina octová, BOC = t-butyloxykarbonylová skupina, BuLi = butyllithium, CH2C12 = dichlormethan, DAST = diethylaminosulfurtrifluorid, DEAD = diethylazodikarboxylát, DBU = l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7en( 1,5-5), DIBALH = di-í-butylaluminiumhydrid, DMAP = 4dimethylaminopyridin, DMPU = l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(lH)pyrimidinon, EDCI = N-(3-dimethylaminopropyl)-N'ethylkarbodiimidhydrochlorid, EtOAc = ethylacetát, EtOH = ethanol, Et2O = diethylether, Et3N = triethylamin, eq = ekvivalenty, HOBT = 1hydroxybenzotriazol, Huenigova báze = iPr2Net = N-ethyldiisopropylamin, LAH = lithiumaluminiumhydrid, LDA = lithiumdiisopropylamid, L1BH4 = lithiumborhydrid, MeOH = methanol, Nal = jodid sodný, PdCl2(dppf) = (Ι,Γbis(difenylfosfin)ferrocen)dichlorpalladium(II).CH2Cl2 (1:1), Pd(Ph3P)4 = tetrakis(trifenylfosfm)palladium, Red-Al = bis(2-methoxyethoxy) alluminiumhydrid sodný, TEMPO = 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxylový radikál, TBDMSC1 = t-butyldimethylsilylchlorid, TBME = t-butylmethylether, TFA = kyselina trifluoroctová, THF = tetrahydrofuran, kvant - kvantitativně
Všeobecné poznámky
Všechny reakce se provádějí pod atmosférou argonu.
··«
Přečištěním konečných aminů preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografíí (např. RP-18, acetonitril (0,1 % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % až 95 % acetonitrilu) vznikají směsi příslušných aminoformátů a příslušných halogenidů, které se poté použijí v jednotlivých reakcích. Poměr není vždy přesně určen, čistota konečných aminových solí je po LC-MS nižší než 80 %.
Příklad 1
1.1
K suspenzi 50g (0,33 mol) trans-4-aminocyklohexanolhydrochloridu a 77 g (0,726 mol, 2,2 ekv.) uhličitanu sodného v 650 ml THF a 150 ml vody se přidává po dobu 20 minut 51,2 ml (0,363 mol, 1,1 ekv.) benzylchlorformátu při teplotě 5°C. Reakční směs se po dobu dvou hodin míchá při okolní teplotě, zředí se ethyacetátem a fáze se oddělí. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Rozetřením z hexanu vzniká 162,4 g (98 %) benzylesteru kyseliny trans-4-hydroxycyklohexylkarbamové, ve formě bílých krystalů, hmotnostní spektrum : 249 (M) (analogicky k: Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J.Med.Chem.; 30; 2; 1987; str.303-318).
1.2
K suspenzi 37,9 g (0,94 mol, 2,0 ekv.) LAH v 1,3 1 THF se za pomocí kanyly přidává po dobu 6 hodin suspenze 117 g (0,47 mol) benzylesteru kyseliny trans4-hydroxycyklohexylkarbamové v 1L THF, přičemž teplota se udržuje v rozmezí od 5 do 10°C. Reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přidá směs síranu sodného, silikagelu a vody (160 g, 50 g, 80 ml). Vzniklá směs se míchá po dobu 30 minut, přefiltruje se a zahustí. Surový produkt se rozetře s hexanem za vzniku 27,9 g (46 %) trans-4methylaminocyklohexanolu. Zpracováním matečné tekutiny sloupcovou
chromatografií na silikagelu vzniká 17,1 g (28 %) trans-4methylaminocyklohexanolu ve formě bílého pevného produktu, hmotnostní spektrum: 129 (MH+) (analogicky k: Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J.Med.Chem.; 30; 2; 1987; str.303-318).
1.3
13,32 g (103 mmol) trans-4-methylaminocyklohexanolu se rozpustí v isopropanolu a reaguje s 24,75 g (113,4 mmol) di-terc.butyldikarbonátu v dichlormethanu. Reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě, načež se zahustí za vzniku 23,3 g (98 %) terc.butylesteru kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)methylkarbamové ve formě bílého pevného produktu, hmotnostní spektrum: 229 (M+).
1.4
K suspenzi 2,0 g (8,7 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)methylkarbamové v 56,5 ml (261 mmol, 30 ekv.) 1,4dibrombutanu, se přidá 0,89 g (2,6 mmol, 0,3 ekv.) tetrabutylammoniumhydrogensulfátu a 56 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se po dobu 4 dnů míchá při okolní teplotě, přidá se dichlormethan a vrstvy se oddělí. Anorganická vrstva se extrahuje dichlormethanem, sloučené organické vrstvy se promyjí solankou a vysuší nad síranem sodným. Nadbytek dibromidu se vakuově odstraní a pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 4:1) za vzniku 2,4 g (76 %) terc.butylesteru kyseliny trans-[4(4-brombutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové ve formě světležlutého olejovítého produktu, hmotnostní spektrum: 364 (MH+, lBr).
1.5
K 1,7 g (4,7 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(4brombutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové v 22 ml DMA, se po dobu 10 minut přidává 1,34 ml (14 mmol, 3 ekv.) N-allylmethylaminu. Reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě, zahustí se a pevný podíl se rozpustí ve směsi dichlormethan/5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a anorganická fáze se extrahuje dichlormethanem, sloučené organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku 1,5 g (92 %) terc.butylesteru kyseliny trans-(4-[4-(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl methylkarbamové ve formě bezbarvého olej ovitého produktu, hmotnostní spektrum: 355 (MH+).
1.6
Analogicky k příkladům 1.4 a 1.5 reaguje terc.butylester kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)methylkarbamové s 1,3-dibrompropanem za vzniku terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(3-brompropoxy)cyklohexyl] methylkarbamové, který následně reaguje s N-allylmethylaminem za vzniku terc.butylesteru kyseliny trans-(4- [3 -(allylmethylamino)propoxy]cyklohexyl) methylkarbamové ve formě bezbarvého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 341 (MH+).
1.7
Analogicky k příkladům 1.4 a 1.5 reaguje terc.butylester kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)methylkarbamové s 1,5-dibrompentanem za vzniku terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(5-brompen tyl oxy)cyklohexyl] methylkarbamové, který následně reaguje s N-allylmethylaminem za vzniku terc.butylesteru kyseliny trans-(4-[5-(allylmethylammo)pentyloxy]cyklohexyl)
methylkarbamové ve formě bílého olej ovitého produktu, hmotnostní spektrum: 369 (MH+).
1.8
Analogicky k příkladům 1.4 a 1.5 reaguje terc.butylester kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)methylkarbamové s 1,6-dibromhexanem za vzniku terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(6-bromhexyloxy)cyklohexyl] methylkarbamové, který následně reaguje s N-allylmethylaminem za vzniku terc.butylesteru kyseliny trans-(4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl) methylkarbamové ve formě světlehnědého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 382 (M).
1.9
Analogicky k příkladům 1.4 a 1.5 reaguje terc.butylester kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)methylkarbamové s 1,7-dibromheptanem za vzniku terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(7-bromheptyloxy)cyklohexyl] methylkarbamové, který následně reaguje s N-allylmethylaminem za vzniku terc.butylesteru kyseliny trans-(4-[7-(allylmethylamino)heptyloxy]cyklohexyl) methylkarbamové ve formě bezbarvého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 397 (MH+).
1.10
2,1 g (5,9 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-(4-[4(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl)methylkarbamové v 28 ml dichlormethanu reaguje po dobu 1 hodiny při teplotě 0°C s 6 ml TFA. Směs se vakuově zahustí a rozpustí v ethylacetátu a nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a anorganická fáze se extrahuje ethylacetátem, sloučené organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 1,38 g (91 %) trans-(4-[493 (allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl)methylaminu ve formě žlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 255 (MH+).
1.11
Analogicky k příkladu 1.10 se terc.butylester kyseliny trans-(4-[3(allylmethylamino)propoxy]cyklohexyl)methylkarbamové převede na trans-(4[3-(allylmethylamino)propoxy]cyklohexyl)methylamin ve formě žlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 241 (MH+).
1.12
Analogicky k příkladu 1.10 se terc.butylester kyseliny trans-(4-[5(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl)methylkarbamové převede na trans(4-[5-(allylmethylamino)pentyloxy]cyklohexyl)methylamin ve formě žlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 269 (MH+).
1.13
Analogicky k příkladu 1.10 se terc.butylester kyseliny trans-(4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl)methylkarbamové převede na trans-(4[6-(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl)methylamin ve formě žlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 283 (MH4-).
1.14
Analogicky k příkladu 1.10 se terc.butylester kyseliny trans-(4-[7(allylmethylamino)heptyloxy]cyklohexyl)methylkarbamové převede na trans(4-[7-(allylmethylamino)heptyloxy]cyklohexyl)methylamin ve formě bezbarvého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 297 (MH+), • ·· ·
Příklad 2
Roztok 0,153 mmol volného aminu v 0,35 ml suchého dioxanu reaguje s 0,23 mmol isokyanátu v 0,54 ml suchého dioxanu. Roztok se nechá přes noc odstát při okolní teplotě. Vzniklá reakční směs reaguje s0,15 ml kyseliny mravenčí a přečistí se preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografn [RP-18, acetonitril (0,1 % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % až 95 % acetonitrilu]. Po odpaření se získá močovina jako aminoformát. Z příslušných aminů a isokyanátů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Amin Isokyanát
2.1 Trans-1-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3 -(2,4diťluorfenyl)-lmethylmočovina 438 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 2,4-difluorfenylisokyanát
2.2 Trans-1-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl}-3-(2,4dimethoxyfenyl)-1 rneťnylmočovina 462 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 2,4-dimethoxyfenylisokyanát
2.3 Trans-1-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3 -(4-fluorfenyl)1 -methylmočovina 420 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-fluorfenylisokyanát
2.4 Trans-1-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl}-3-(4methoxyfenyl)-1 methylmočovina 432 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-methoxyfenylisokyanát
2.5 Trans-1-{4-[6(allylmethy 1 amino)hexy loxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3-ptolylmočovína 416 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-methylfenylfenylisokyanát
2.6 Trans-1-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3 -(4-methoxy-2methylfenyl)-lmethylmočovina 446 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-methoxy-2methyl fenylisokyanát
2.7 Trans-1-{4~[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3-(2,4dimethylfenyl)-lmethylmočovina 430 Trans-[4-[6(allylmeťhylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 2,4-dimethylfenylisokyanát
2.8 Trnnc_1 Α_ΓΑ_ X 1 |_V (allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3 (3,4,5trimethoxyfenyl)močovina 492 γλ rr i iaiio-L*t-|_O(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 3,4,5trimethoxyfenylisokyanát
• ••9
9
2.9 Trans-1 -{4-[6-(allylmethyl amino)hexyloxy] cyklohexyl )-3-(3,4dimethylfenyl)-1 methylmočovina 430 Trans-[4-(6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 3,4-dimethylfenylisokyanát
2.10 Trans-3 -(4-acetylfenyl)-1 - {4[6-(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl)-lmethylmočovina 444 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-acetylfenylisokyanát
2.11 Trans-1-(4-(6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3 -(4-chlorfenyl)1 -methylmočovina 436 (1 Cl) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-chlorfenylisokyanát
2.12 Trans-1-(4-(6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3 fenylmočovina 402 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin fenylisokyanát
2.13 Trans-l-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3-(4trifluormethylfenyl)močovina 470 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyi] methylamin 4trifluormethyl^«1—---Λ* lauivyanai
2.14 Trans-1-(4-(6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3 -(3,4dichlorfenyl)-1 methylmočovina 470 (2 Cl) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 3,4-dichlorfenylisokyanát
* φ >« φφφ φ
2.15 Trans-1-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3 -(4-bromfenyl)1 -methylmocovina 480 (1 Br) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-bromfenylisokyanát
2.16 Trans-1-{4-[6(allylmetbylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3naftalen-2-ylmočovina 452 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 2-naftylisokyanát
2.17 Trans-1-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3-(4nitrofenyl)močovina 447 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-nitrofenylisokyanát
2.18 Trans-l-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3-(4dimethylaminofenyl)-1 methylmocovina 445 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4dimethylaminofenylisokyanát
2.19 Trans-1-{4-[7(allylmethyl amino)heptyloxy] tolyimočovina 430 Trans-[4-[7(allylmethylamino) hcptyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-tolylisokyanát
2.20 Trans-1-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} -3-(4-fluorfenyl )~ 1 -methylmocovina 434 Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-fluorfenylisokyanát
2.21 Trans-1-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} -3-(4-bromfenyl)1 -methylmočovina 494 (1 Br) Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxyjcyklohexyl] methylamin 4-bromfenylisokyanát
2.22 Trans-l-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} -3 -(4 -butylfenyl)1 -methylmočovina 472 Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-butylfenylisokyanát
2.23 Trans-1-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3-ptolylmočovina 402 Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-tolylisokyanát
2.24 Trans-1-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} -3-(4-fluorfenyl)1 -methylmočovina 406 Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-fiuorfenylisokyanát
2.25 Trans-1-{4-[5f 11 x rl mathx rl +* zl /wt rl mívuuj laminu ypvnuj J cyklohexyl} -3 -(4-bromfenyl)1 -methylmočovina 466 0 Br) Trans-[4-[5( alli/lrnp+ΐτνΐ □rninn'! jr xlxxV IrXXj' iUililllVy pentyloxyjcykíohexyl] methylamin 4-bromfenylisokyanát
2.26 Trans-1-{4-[4(allylmethyl amin o)butoxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3 -ptolylmočovina 388 Trans-[4-[4(allylmethy 1 amino) butoxyjcyklohexyl] methylamin 4-tolylisokyanát
• . *· ; ·» ···· •Ji · · · ♦ · Φ «φφφ « • ·· · φ φ « » ·· ·· ♦· φφ
2.27 Trans-1~{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -3-(4-fluorfenyl)1 -methylmočovina 392 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methyl amin 4-fluorfenylisokyanát
2.28 Trans-l-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -3-(4-bromfenyl)1 -methylmočovina 452 (lBr) Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methylamin 4-bromfenylisokyanát
2.29 Trans-1-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -3 -(4-butylfenyl)1 -methylmočovina 430 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methylamin 4-butylfenylisokyanát
100
ΦΦ φ • « ΦΦ * φ • Φ « 9 Φ
Φ · · φ
Φ · · · ·
ΦΦΦ· Φ·· >Φ φ«
ΦΦ
Φ
Φ
Příklad 3
Roztok 0,153 mmol aminu v 0,35 ml suchého dioxanu reaguje s (2 nebo v případě použití amindihydrochloridu 4 ekvivalenty) Huenigovou bází a 0,2 mmol chlorformátu v 0,54 ml suchého dioxanu. Roztok se nechá přes noc odstát pří okolní teplotě. Vzniklá reakční směs reaguje s 0,15 ml kyseliny mravenčí a přečistí se preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografn [RP-18, acetonitril (0,1 % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % až 95 % acetonitrilu]. Po odpaření se získá karbamát jako směs aminohydrochloridu a formátu. Z příslušných aminů a chlorformátů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Amin Chlorformát
3.1 4-nitrofenylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 448 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxyjcyklohexyl] methylamin 4-nitrofenylchlorformát
3.2 Naftalen-2-ylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 453 Trans-[4-[6(allylmethy 1 amino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 2-naftylchlorformát
3.3 pentafluorfenylmethylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 507 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyl oxy] cyklohexyl] methylamin pentafluorbenzyl chlorformát
«♦ * ·
• * • ♦
101
3.4 benzylester kyseliny trans-{4[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 417 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin benzylchlorformát
3.5 fenylester kyseliny trans-{4[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 403 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin fenylchlorformát
3.6 p-tolylester kyseliny trans-{4[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarb amo vé 417 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin p-tolylchlorformát
3.7 4-bromfenylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 481 (lBr) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-bromfenylchlorformát
3.8 4-fluorfenylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 421 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-fluorfenylchlorformát
3.9 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 437 (1 Cl) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-chlorfenylchlorformát
102
3.10 hexylester kyseliny trans- {4[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 411 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-hexylchlor formát
3.Π 4-methoxyfenylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 433 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4methoxyfenylchlorformát
3.12 isobutylester kyseliny trans{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 383 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin isobutylchlorformát
3.13 4-bromfenylester kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 495 (IBr) Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-bromfenylchlorformát
3.14 4-bromfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} methylkarb amo vé 467 (IBr) Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-bromfenylchlorformát
3.15 4-bromfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylkarbamové 453 (IBr) Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methylamin 4-bromfenylchlorformát
103 • •44 4
3.16 4-fluorfenylester kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methyíkarbamové 435 Trans-[4-[7(allylmethyl amino) heptyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-fluorfenylchlorformát
3.17 4-fluorfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} methyíkarbamové 407 Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxy]cyklohexyl] methylamin 4 - fluor feny 1chlorformát
3.18 4-chlorfenylester kyseliny {4trans-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methyíkarbamové 409 (1 Cl) Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy]cyklohexyl] methylamin 4-chlorfenylchlorformát
3.19 isobutylester kyseliny {4trans-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methyíkarbamové 355 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methylamin isobutylchlorformát
3.20 fenylester kyseliny {4-trans[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methyíkarbamové 375 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methylamin fenylchlorformát
3.21 methylester kyseliny 4-({4trans-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylkarbamoyloxy) benzoové 433 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methylamin 4-methoxy karbonylfenyl chlorformát
104
3.22 4-methoxyfenylester kyseliny {4-trans-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylkarbamové 405 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methyl amin 4methoxyfenylchlorformát
3.23 p-tolylester kyseliny {4-trans[4-(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylkarbamové 389 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy]cyklohexyl] methylamin p-tolylchlorformát
3.24 4-fluorfenylester kyseliny {4trans[3(allylmethylamino)propoxy] cykl ohexyl} methylkarbamové 379 Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxy] cyklohexyl] methylamin 4-fluorfenylchlorformát
3.25 4-bromfenylester kyseliny {4trans-[3(allylmethylamino)propoxy] cyklohexyl} methylkarbamové benzoové 439 (lBr) Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxy] cyklohexyl] methylamin 4-bromfenyl karbonylfenyl chlorformát
105
Příklad 4
Roztok 1,5 mmol trichlormethylchlorformátu (difosgenu) ve 20 ml dichlormethanu reaguje při teplotě 0°C s 3 mmol vhodného substituovaného fenolu a 3 mmol chinolinu, načež se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se poté ochladí na 0°C a přidá se roztok 1 mmol aminu a 2,5 mmol pyridinu v 3 ml dichlormethanu a 1 mmol DMAP. Směs se přes noc míchá při okolní teplotě, reaguje s 0,15 ml kyseliny mravenčí a přečistí se preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografíí [RP-18, acetonitril (0,1 % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % až 95 % acetonitrilu]. Po odpaření se získá karbamát jako směs aminohydrochloridu a formátu. Z příslušných aminů a chlorformátů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Amin Chlorformát vzniklý in šitu
4.1 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cykl ohexyl} methylkarbamové 471 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl ] methylamin 4-trifluormethyl fenylchlorformát
4.2 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 457 Trans-[4-[5(allylmethylamino) hexyloxy]pentyloxy] methylamin 4-trifluorfenylchlorformát
4.3 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamíno)butoxy] cyklohexyl}methylkarbamové 443 Trans-[4-[4(allylmethylamino) hexyl oxy]butoxy] methylamin 4-trifluormethyl fenylchlorformát
« · · ·
106
4.4 2,4-difluorfenylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyl oxy ] cyklohexyl} methylkarbamové 439 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl ] methylamin 2,4-difluorfenylchlorformát
Příklad 5
Roztok 0,143 mmol aminu v 0,35 ml suchého dioxanu reaguje s (0,46 mmol; 3 ekv.) Huenigovou bází a 0,18 mmol sulfonylchloridu v 0,5 ml suchého dioxanu. Roztok se nechá přes noc odstát při okolní teplotě. Vzniklá reakční směs reaguje s 0,15 ml kyseliny mravenčí a přečistí se preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografií [RP-18, acetonitril (0,1 % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % až 95 % acetonitrilu]. Po odpaření se získá sulfonamid jako směs aminohydrochloridu a formátu. Z příslušných aminů a sulfonylchloridů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Amin Sulfonylchlorid
5.1 {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylamid kyseliny trans-5-chlorthiofen2-sírové 463 (1 Cl) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 5-chlorthiofen2sulfonylchlorid
5.2 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4,Ndimethylbenzensulfonamid 437 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-tosylsulfonylchlorid
5.3 {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylamid kyseliny trans-naftalen-2sírové 473 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyl oxy] cyklohexyl ] methylamin 2-naftyl sulfonylchlorid
« 4
107
5.4 trans-N-{4-[6(allyímethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }-Nmethylmethansulfonamid 36ΪΊ Trans-[4-[6~ (allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methyl amin Methansulfonylchlorid
5.5 {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylamid kyseliny trans-chinolin-8sírové 474 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxyjcyklohexyl] methylamin 8-chinolinsulfonylchlorid
5.6 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -N-methyl-Cfenylmethansulfonamid 437 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin Alfa-toluensulfonylchlorid
5.7 {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }methylamid kyseliny trans-3,5dimethylisoxazol-4-sírové 442 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxyjcyklohexyl] methylamin 3,5dimethylísoxazolsulfonylchlorid
5.8 {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methyl ami d kyseliny trans-naftalen-1 sírové 473 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxyjcyklohexyl] methylamin 1 -naftylsulfonylchlorid
5.9 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4-methoxy-Nmethylbenzensulfonamid 453 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-methoxybenzen sulfonylchlorid
• φ
108
5.10 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }-Nmethylbenzensulfonami d 423 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxyjcyklohexyl] methylamin benzen sulfonylchlorid
5.11 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4-fluor-Nmethylbenzensulfonamid 441 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxyjcyklohexyl] methylamin 4-fluorbenzensulfonylchlorid
5.12 {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methyl amid kyseliny trans-thiofen-2sírové 429 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxyjcyklohexyl] methylamin 2-thiofensulfonylchlorid
5.13 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -2-fluor-Nmethylbenzensulfonamid 441 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy ] cyklohexyl] methylamin 2-fluorbenzensulfonylchlorid
5.14 {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylamid kyseliny trans-1 -methyl-1Himidazol-4-sírové 427 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] mAťhvíproin 1methylimidazol4sulfonylchlorid
5.15 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }-4-terc.butyl-Nmethylbenzensulfonamid 479 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxyjcyklohexyl] methylamin 4-terc. butylbenzensulfonylchlorid
109
5.16 trans-N-{4-[6(al ly lmethyl amino)hexy 1 oxy] cyklohexyl} -4-butoxy-N methylbenzensulfonamid 495 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 4butoxybenzensulfonylchlorid
5.17 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4- chlor-N methylbenzensulfonamid 457 (1 Cl) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-chlorbenzensulfonylchlorid
5.18 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl}-N-methyl-4-tri fhiormethylbenzensulfonamid 491 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 4trifluormethyl benzensulfonylchlorid
5.19 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4-brom-N methylbenzensulfonamid 501 (1 Br) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-brombenzensulfonylchlorid
5.20 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -N-methyl-4nitrobenzensulfonamid 468 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-nitrobenzensulfonylchlorid
5.21 N-{4-trans-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} - 3-chlor-Nmethylbenzensulfonamid 457 (1 Cl) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 3-chlorfenylsulfonylchlorid
* ·
110
5.22 N-{4-trans-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -2,4-difluor-Nmethylbenzensulfonamid 459 Trans-[4-[6(aHylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamín 2,4difluorfenylsulfonylchlorid
5.23 N-{4-trans-[6(allylmethylammojhexyloxy] cyklohexyl} -2-brom-Nmethylbenzensulfonamid 501 (lBr) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamín 2-bromfenylsulfonylchlorid
5.24 N-{4-trans-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3-brom-Nmethylbenzensulfonamid 501 (lBr) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamín 3-bromfenylsulfonyl chlorid
5.25 N-{4-trans-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -2,4-dichlor-Nmethylbenzensulfonamid 491 (2 Cl) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamín 2,4dichlorfenylsulfonylchlorid
5.26 N-{4-trans-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3 -fluor-N methylbenzensulfonamid 441 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamín 3-fluorfenylsulfonylchlorid
5.27 N-{4-trans-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3,4-dichlor-Nmethylbenzensulfonamid 491 (2 Cl) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamín 3,4dichlorfenylsulfonylchlorid
« ·
111
5.28 N-{4-trans-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl}-2-chlor-Nmethylbenzensulfonamid 457 (1 Cl) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 2-chlorfenylsulfonylchlorid
5.29 N-{4-trans-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3,4-difluor-Nmethylbenzensulfonamid 459 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 3,4difluorfenylsulfonylchlorid
5.30 N-{4-trans-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -N-methyl-4-tri fluormethylbenzensulfonamid 463 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methylamin 4trifluormethyl fenylsulfonylchlorid
5.31 N-{4-trans-[3(allylmethylamino)propoxy] cyklohexyl} -4-chlor-Nmethylbenzensulfonamid 415 (1C1) Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxy] cyklohexyl] methylamin 4-chlorfenylsulfonylchlorid
5.32 N-{4-trans-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -4-chlor-Nmethylbenzensulfonamid 429 (1 Cl) Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methylamin 4-chlorfenylsulfonylchlorid
5.33 N-{4-trans-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -4-brom-Nmethylbenzensulfonamid 473 (lBr) Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy]cyklohexyl] methylamin 4-bromfenylsulfonylchlorid
• 4 ···· • · · * · · ·♦ ·♦
112
5.34 N-{4-trans-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -N-methyl-Cfenylmethansulfonamid 409 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxyjcyklohexyl] methylamin benzylsulfonylchlorid
5.35 N-{4-trans-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -4-fluor-Nmethylbenzensulfonamid 413 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxyjcyklohexyl] methylamin 4-fluorfenylsulfonylchlorid
5.36 N-{4-trans-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl}-2-fluor-Nmethylbenzensulfonamid 413 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxyjcyklohexyl] methylamin 2-fluorfenylsulfonylchlorid
5.37 N-{4-trans-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl }-Nmethylbenzensulfonamid 395 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methylamin fenylsulfonylchlorid
5.38 {4-trans-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylamid kyseliny 5-chlorthiofen-2sírové 436 (1 Cl) Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxyjcyklohexyl] methylamin 5-chlorthiofen2ci li frtm/l rW nri (4
·· · ·
113
Příklad 6
Roztok 0,133 mmol aminu v 0,5 ml suchého DMF reaguje postupně s 0,17 mmol (1,3 ekv.) kyseliny, 0,266 mmol (2 ekv.) Huenigovy báze, 0,266 mmol (2 ekv.) N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-(ethylkarbodiimid hydrochloridu) (EDCI) a katalytickým množstvím hydroxybenztriazolu (HOBT) (přibližně 0,02 mmol). Roztok se nechá přes noc odstát při okolní teplotě. Vzniklá reakční směs reaguje s0,15 ml kyseliny mravenčí a přečistí se preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografií [RP-18, acetonitril (0,1 % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % až 95 % acetonitrilu]. Po odpaření se získá amid jako směs aminohydrochloridu a formátu. Z příslušných aminů a kyselin se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Amin Kyselina
6.1 {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylamid kyseliny trans-pyridin-2karboxylové 388 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina pikolinová
6.2 {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylamid kyseliny trans- lH-indol-2karboxylové 426 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin lH-indol-2karboxylová
6.3 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl}-Nmethy lbenzami d 387 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina benzoová
·« «« ·«*· • · ··
114
6.4 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }-4-chlor-Nmethylbenzamid 421 (I Cl) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina 4chlorbenzoová
6.5 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4-fluor-N methylbenzamid 405 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina 4fluorbenzoová
6.6 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4-brom-Nmethylbenzamid 465 (lBr) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina 4brombenzoová
6.7 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzamid 455 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina 4trifluormethyl benzoová
6.8 {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }methylamid kyseliny trans-thiofen-3karboxylové 393 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina thiofen-3karboxylová
6.9 {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylamid kyseliny trans-5-bromthiofen2-karboxylové 471 (lBr) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina 5bromthiofen-2karboxylová
♦ * ♦·*· » · · « *· ·· ·*· v · i · ► · · « ·· ··
115
6.10 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -N-methyl-2thiofen-3-ylacetamid 407 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina 2thiofen-3ylkarboxylová
6.11 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -2-(2,4difluorfenyl)-Nmethylacetamid 437 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina 2,4difluoroctová
6.12 {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl}methylamid kyseliny trans-5-fluor- 1Hindol-2-karboxylové 444 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina 1Hindol-5-fluor-2karboxylová
6.13 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -2-(4-fluorfenyl)N-methylacetamid 419 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina 4fluorfenyl octová
6.14 {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methyl amid kyseliny trans-lH-indol-5karboxylové 426 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina 1Hindol-5karboxylová j
6.15 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3-chlor-Nmethylbenzamid 421 (1 Cl) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina 3chlorbenzoová
• · • « 9
116
6.16 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4-fluor-3,Ndimethy lbenzami d 419 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina 4fluor-3methylbenzoová
6.17 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -N-methyl-4nitrobenzamid 432 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina 4nitrobenzoová
6.18 trans-N- {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4,Ndimethylbenzamid 401 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina p-toluová
6.19 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3-kyano-Nmethylbenzamid 412 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina 3kyanobenzoová
6.20 trans-N- {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} - 3 ,NkillllVUA^ J. WllZjailJLJLU. 401 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina m-toluová
6.21 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3,4-dimethoxyN-methylbenzamid 447 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina 3,4dimethoxy benzoová
117
6.22 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4-methoxy-Nmethylbenzami d 417 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina 4methoxybenzoová
6.23 trans-N-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -4-fluor-Nmethyl-3 -nitrobenzamid 450 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina 4-fluor3-nitrobenzoová
6.24 trans-4-acetyl-N- {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -Nmethylbenzamid 429 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxyjcyklohexyl] methylamin Kyselina 4acetylbenzoová
6.25 trans-N-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzamid 469 Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina 4trifluormethyl benzoová
6.26 trans-N-{4-[5(allylmethylarrdno)pentyloxy] cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzamid 441 Trans-[4-[5(allylmethylamino) penty loxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina 4trifluormethyl benzoová
6.27 trans-N-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -3-kyano-Nmethylbenzamid 384 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina 3kyanofenyl benzoová
118
6.28 trans-N-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} -4-brom-N methylbenzamid 451 (lBr) Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxyjcyklohexyl] methylamin Kyselina 4bromfenyl benzoová
6.29 trans-N-{4-[4(allylmethylamirio)butoxy] cyklohexyl} -4-brom-Nmethylbenzamid 337 (lBr) Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina 4bromfenyl benzoová
6.30 {4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl }methylamid kyseliny trans-5-bromthiofen2-karboxylové 443 (lBr) Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina 2bromthiofen-5karboxylová
6.31 trans-N-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} -4-fluor-Nmethylbenzamid 391 Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxy]cyklohexyl] methylamin Kyselina 4fluorfenyl benzoová
6.32 trans-N-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -4-fluor-Nmethylbenzamid 377 Trans-[4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl] methylamin Kyselina 4fluorfenyl benzoová
··« ·
119
Příklad 7
Roztok 0,133 mmol aminu reaguje s 0,17 mmol (1,3 ekv.) isothiokyanátu v 0,35 ml suchého dioxanu. Roztok se nechá přes noc odstát při okolní teplotě, reaguje s 0,15 ml kyseliny mravenčí a přečistí se preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografií [RP-18, acetonitril (0,1 % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % až 95 % acetonitrilu]. Po odpaření příslušné frakce se získá thiomočovina jako aminoformát. Z příslušných aminů a isothiokyanátů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Amin Isothiokyanát
7.1 trans-l-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3 -(2-brom-4fluorfenyl)-lmethylthiomočovina 514 (IBr) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 2-brom-4fluorfenyliso thiokyanát
7.2 trans-1-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3-(4-brom-2methylfenyl)-lmethylthiomočovina 510 (IBr) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-brom-2methylfenyliso thiokyanát
7.3 trans-1-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3 -(4trifluormethylfenyl)thiomočovina 486 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4trifluormethyl fenylisothio kyanát
120
7.4 trans-1-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3 -(4-chlorfenyl)1 -methylthiomočovina 452 (1 Cl) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-chlorfenyliso thiokyanát
7.5 trans-1-{4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl}-3-(4methoxyfenyl)-!methylthiomočovina 448 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 4methoxyfenyliso thiokyanát
7.6 trans-l-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3 -(4kyanofenyl)-lmethylthiomočovina 443 Trans-[4-[6(allylmethyíamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-kyanofenyliso thiokyanát
7.7 trans-1-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl}-1 -methyl-3-(3methylbutyl)thiomočovina 412 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 3methylbutyliso thiokyanát
7.8 trans-1-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -3-sek.butyl-1 methylthiomočovina 398 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin Sek.butyliso thiokyanát
7.9 trans-1-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3-(4tri fluormethyl fenyl) thiomočovina 458 Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxy]cyklohexyl] methylamin 1-iso thiokyanát-4tri fluormethyl benzen
121
7.10 trans-1-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl }-3-(4-kyanofenyl)-l methylthiomočovina 415 Trans-[4-[3(allylmeťhyl amino) propoxy ] cyklohexyl ] methylamin 1-iso thiokyanát-4kyanobenzen
7.11 trans-1 - {4-[4-(ally lmethy lamino) butoxy] cyklohexyl}-1-methyl-3 (3 -methylbutyl)thiomočovina 384 Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxy] cyklohexyl] methylamin 1-iso thiokyanát-3methylbutan
7.12 trans-l-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} -1 -methyl- 3 -(4trifluormethylfenyl)thiomočovina 500 Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxy]cyklohexyl] methylamin 1-iso thiokyanát-4trifluormethyl benzen
7.13 trans-1-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} -3-(4-kyanofenyl)-1 methylthiomočovina 457 Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxy] cyklohexyl] methylamin 1-iso thiokyanát-4kyanobenzen
7.14 trans-1-{4-[7(allylmethylammo)heptyloxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3-(3methylbutyl)thiomočovina 426 Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxy]cyklohexyl] methylamin 1-iso thiokyanát-3methylbutan
7.15 trans-1-{4-[3(allylmethylamino)propoxy] cyklohexyl} -1 -methyl-3 -(4trifluormethyl fenyl) thiomočovina 444 Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxy] cyklohexyl] methylamin 4trifluormethyl fenyliso thiokyanát
122
Příklad 8
Amin (3 ekv.) se rozpustí v dichlormethanu (1 ml/mmol) a převede se do ledové lázně. Po dobu 30 minut se pomalu přidává roztok kyseliny chlorsulfonové (1 ekv.) v dichlormethanu (0,5 ml/mmol). Reakční směs se po dobu dalších 30 minut míchá při teplotě 0°C. Poté se vodní lázeň odstaví a směs se dále míchá po dobu 1 hodiny při okolní teplotě. Sraženina se jímá filtrací a vakuově se vysuší. Tato sůl se suspenduje v toluenu (1 ml/mmol aminu) a přidá se chlorid fosforečný (1 ekv.) Směs se po dobu 2 hodin míchá při teplotě 75°C, načež se ochladí na okolní teplotu a přefiltruje. Pevný podíl se promyje toluenem. Filtrát se odpaří a vakuově vysuší. Surový sulfamoylchlorid se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. Z příslušného aminu se výše uvedeným postupem připraví následující sulfamoylchloridy:
Benzylsulfamoylchlorid, fenylsulfamoylchlorid,
2.4- difluorfenylsulfamoylchlorid, 2,5-difluorfenylsulfamoylchlorid,
3.4- difluorfenylsulfamoylchlorid, 3-fluorfenylsulfamoylchlorid,
4-fluorfenylsulfamoylchlorid, 4-chlorfenylsulfamoylchlorid,
4-bromfenylsulfamoylchlorid, 4-methylfenylsulfamoylchlorid,
4-trifluormethylfenylsulfamoylchlorid, 4-kyanofenylsulfamoylchlorid, 4-methoxyfenylsulfamoylchlorid, butylsulfamoylchlorid, fenethylsulfamoylchlorid, cyklopropylsulfamoylchlorid,
2,2,2-trifluorethylsulfamoylchlorid, 4-fluorbenzylsulfamoylchlorid, furan-2-ylmethylsulfamoylchlorid a benzo[l,3]dioxol-5-ylmethylsulfamoylchlorid.
Příklad 9
Aminhydrochlorid (1 ekv.) se rozpustí v CH3CN a převede se do ledové lázně. Po dobu 20 minut se pomalu přidává sulfůrylchlorid (3 ekv.). Reakční směs se po dobu 15 minut míchá při okolní teplotě a po dobu 20 hodin při teplotě 65°C. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl vakuově vysuší. Surový ··« φ «φ φ φ* φ sulfamoylchlorid se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. Z příslušného aminu se výše uvedeným postupem připraví následující sulfamoylchloridy:
Ethylester kyseliny chlorsulfonylaminooctové a methylester kyseliny 4(chlorsulfonylaminomethyl)benzoové
Příklad 10
Roztok 0,135 rnmol aminu v 0,75 ml suchého dioxanu reaguje s 5 ekv. triethylaminu a následně s roztokem 0,175 mmol (1,3 ekv.) sulfamoylchloridu v 0,25 ml suchého dioxanu. Suspenze se nechá přes noc odstát při okolní teplotě, reaguje s0,15 ml kyseliny mravenčí a přečistí se preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografií [RP-18, acetonitril (0,1 %
HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % až 95 % acetonitrilu]. Po odpaření příslušné frakce se získá sulfamid jako směs aminohydrochloridu a formátu.
Z příslušných aminů a sulfamoylchloridů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Amin Sulfamoylchlorid
10.1 Benzylamid kyseliny trans{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 452 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Benzylsulfamoyl chlorid
10.2 Fenylamid kyseliny trans-{4[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 438 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Fenylsulfamoyl chlorid
10.3 Methylester kyseliny trans-4[({4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }methyl]benzoové 510 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin Methylester kyseliny 4(chlorsulfonyl aminomethyl) benzoové
«« *·« ft ·* ··♦ · • * · » · · • * · ♦ ♦ · · • ·· · * * · · • + «· ·· · ·
124
10.4 butylamid kyseliny trans- {4[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 418 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxyjcyklohexyl] methylamin butylsulfamoyl chlorid
10.5 Fenethylamid kyseliny trans{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 466 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin fenethyl sulfamoyl chlorid
10.6 Furan-2-ylmethylamid kyseliny trans- {4- [6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 442 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin Furan-2ylmethylsulfamoyl chlorid
10.7 ethylester kyseliny trans-({4[6-(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl) methylsulfonyl amino)octové 448 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Ethylester kyseliny chlorsulfonylamino octové
10.8 cyklopropylamid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }methylsulfamové 402 Trans-[4-[6(allylmeťhylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin Cyklopropyl sulfamoylchlorid
10.9 2,2,2-trifluorethylamid kyseliny trans- {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 444 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 2,2,2-trifluorethyl sulfamoylchlorid
125
10,10 benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 496 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin benzo[l,3]dioxol5-ylmethyl sulfamoylchlorid
10.11 4-fluorbenzylamid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)liexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 470 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-fluorbenzyl sulfamoylchlorid
10.12 (4-chlorfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }methylsulfamové 472 (1 Cl) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-chlorfenyl sulfamoylchlorid
10.13 (4-fluorfenyl)amid kyseliny trans-({4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfonyl amino)octové 456 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-fluorfenyl sulfamoylchlorid
10.14 (4-bromfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 516 (1 Br) Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-bromfenyl sulfamoylchlorid
10.15 (p-tolyl)amid kyseliny trans{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 452 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin p-tolyl sulfamoylchlorid
• ·· Φ·ΦΦ ·Φ ΦΦΦΦ * · · · Φ α φφ «
126 • Φ ·φφ· φφφφ φ**Φ ΦΦΦ ΦΦ φφ φφ φφ
10.16 (3,4-difluorfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(al ly 1 methyl amin o)hexy 1 oxy] cyklohexyl } methylsulfamové 474 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 3,4-difluorfenyl sulfamoylchlorid
10.17 (4-trifluormethyIfenyl)amid kyseliny trans- {4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }methylsulfamové 506 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-trifluormethyl fenyl sulfamoylchlorid
10.18 (3-fluorfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 456 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-chlorfenyl sulfamoylchlorid
10.19 (4-kyanofenyl)amid kyseliny trans-({4-[6(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 463 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-kyanofenyl sulfamoylchlorid
10.20 (2,4-difluorfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 474 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 2,4-difluorfenyl sulfamoylchlorid
10.21 (4-methoxyfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 468 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-methoxyfenyl sulfamoylchlorid
127
10.22 (2,5-difluorfenyl)amid kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 474 Trans-[4-[6(allylmethylamino) hexyloxyjcyklohexyl] methylamin 2,5-difluorfenyl sul famoylchlorid
10.23 benzylamid kyseliny trans{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 436 M-H' Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxy]cyklohexyl] methylamin benzyl sulfamoylchlorid
10.24 fenylamid kyseliny trans-{4[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl }methylsulfamové 422 M-H Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxyjcyklohexyl] methylamin fenyl sulfamoylchlorid
10.25 p-chlorfenylamid kyseliny trans-({4-[5(allylmethylamino) pentyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 456 (1 Cl) M-H’ Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-chlorfenyl sulfamoylchlorid
10.26 p-bromfenylamid kyseliny trans-{4-[-5(allylmethylamino)pentyloxy] λΤ*» Λντ t1 1 W» rl <T1 >1 ΤΛ vjK.ivnvA.y i j-iiiwlij ibuiimuO v C 500 0 Br) M-H’ Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-bromfenyl sulfamoylchlorid
10.27 p-methylfenylamid kyseliny trans-{4-[-5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl }methylsulfamo vé 436 M-H' Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxyjcyklohexyl] methylamin 4-methylfenyl sulfamoylchlorid
Φ Φ φ • * Φ· φ ·· φ • Φ · · φ • Φ • φ φφφ φ φ
φ φ • φ φ φ • φ · φ
φ φ φ φ φ φ • · φ φ
• · φ φ φ φφ φφ « φ φφ φ φ
128
10.28 p-trifluormethylfenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl {methylsulfamové 490 M-H Trans-[4-[5(allyímethylamino) pentyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-trifluormethyl fenyl sulfamoylchlorid
10.29 p-kyanofenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl {methylsulfamové 447 M-H’ Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-kyanofenyl sulfamoylchlorid
10.30 p-methoxyfenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl {methylsulfamové 452 M-H’ Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxy] cyklohexyl] methylamin 4-methoxyfenyl sulfamoylchlorid
10.31 3,4-difluorfenylamid kyseliny trans-({4-[5(allylmethylamino) pentyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 458 M-H- Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxy] cyklohexyl] methylamin 3,4-difluorfenyl sulfamoylchlorid
10.32 3-fluorfenylamid kyseliny trans-{4-[-5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 440 M-H- Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxy]cyklohexyl] methylamin 3-fluor fenyl sulfamoylchl orid
10.33 2,4-difluorfenylamíd kyseliny trans-{4-[-5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 458 M-H‘ Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxy]cyklohexyl] methylamin 2,4-difluorfenyl sulfamoylchlorid
9« 99*9 ·· *9*9 • 9 · · · * * · · ♦ • 99 »9*9 9 » 99 9 · · 9 • 9 ·· 99 >9 • · 9
129
10.34 2,5-difluorfenylamid kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyloxy] cyklohexyl} methyl sul fámo vé 458 M-H' Trans-[4-[5(allylmethylamino) pentyloxyjcyklohexyl] methylamin 2,5difluormethyl fenyl sulfamoylchlorid
10.35 fenylamid kyseliny trans-{4[3(allylmethylamino)propoxy] cyklohexyl} methyl sulfamo vé 396 Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxy]cyklohexyl] methylamin fenyl sulfamoylchlorid
10.36 3,4-difluorfenylamid kyseliny trans-{4-[3(allylrnethylamino)propoxy] cyklohexyl} methylsulfamové 432 Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxyjcyklohexyl] methylamin 3,4-difluorfenyl sulfamoylchlorid
10.37 4-chlorfenylamid kyseliny trans-({4-[3(allylmethylamino) propoxy] cyklohexyl} methylsulfamové 430 (1CI) Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxyjcyklohexyl] methylamin 4-chlorfenyl sulfamoyl chlorid
10.38 benzylamid kyseliny trans{4-[-3(allylmethylamino)propoxy] cyklohexyl} methylsulfamové 410 Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxyjcyklohexyl] methylamin benzyl sulfamoylchlorid
10.39 fenylamid kyseliny trans-{4[4-(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylsulfamové 410 Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxyjcyklohexyl] methylamin fenyl sulfamoylchlorid
• 4 4 4 44 »· ··· 4 • • 44 4 Μ*· •
4 4
• 4 4 • 4 4 4 4 4
• ♦ 4 »4 4»4 4 4 44 4 4 4 4 4 • ·· 4 4 4·
130
10.40 3-fluorfenylamid kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylsulfamové 428 Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxy]cyklohexyl] methylamin 3-fluorfenyl sulfamoylchlorid
10.41 3,4-difluorfenylamid kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylsulfamové 446 Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxy]cyklohexyl] methylamin 3,4-difluorfenyl sulfamoylchlorid
10.42 4-chlorfenylamid kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylsul fámo vé 444 (1C1) Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxy]cyklohexyl] methylamin 4-chlorfenyl sulfamoylchlorid
10.43 benzylamid kyseliny trans-{4[4-(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl} methylsulfamové 424 Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxy]cyklohexyl] methylamin benzyl sulfamoylchlorid
10.44 ethylester kyseliny trans-({4[4-(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl} methylsulfamoylamino)octové 420 Trans-[4-[3(allylmethylamino) propoxy] cyklohexyl] methylamin Ethylester kyseliny chlorsulfonyl aminooctové
10.45 fenylamid kvselinv trans-{4[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 452 Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxy]cyklohexyl] methylamin fenyl sulfamoylchlorid
4
131
10.46 3-fluorfenylamid kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methyl sulfamové 470 Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxy] cyklohexyl] methylamin 3-fluorfenyl sulfamoylchlorid
10.47 3,4-difluorfenylamid kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 488 Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxy]cyldohexyl] methylamin 3,4-difluorfenyl sulfamoylchlorid
10.48 4-chlorfenylamid kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 486 (1C1) Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxy]cyklohexyl] methylamin 4-chlorfenyl sulfamoylchlorid
10.49 Furan-2-ylmethylamid kyseliny trans-{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methylsulfamové 456 Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxy]cyklohexyl] methylamin Furan-2ylmethyl sulfamoylchlorid
10.50 benzylamid kyseliny trans{4-[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methyl sul fámo vé 466 Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxyjcyklohexyl] methylamin benzyl sulfamoylchlorid
10.51 ethvlamid kvselinv trans-f 14[7(allylmethylamino)heptyloxy] cyklohexyl} methyl sulfamoyloxy)octové 462 Trans-[4-[7(allylmethylamino) heptyloxyjcyklohexyl] methylamin Ethylester kyseliny chlorsulfonyl Aminooctové
• ·
132
Příklad 11
11.1
4,01 g (31 mmol) trans-4-methylamínocyklohexanolu (2x suspendovaného v toluenu a odpařeného za sníženého tlaku za účelem odstranění vody) se suspenduje v 60 ml hexamethyldisilazanu a zahřívá se na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Roztok se za sníženého tlaku odpaří, rozpustí se v 80 ml dichlormethanu a přidá se k ochlazenému roztoku (0°C) 2,06 ml (17,05 mmol) trichlormethylchlorformátu (difosgenu) a 4,40 ml (34,10 mmol) chinolinu. Reakční směs se po dobu 3 hodin míchá při teplotě 0°C, načež se odpaří. Pevný podíl a 8,47 g (65,1 mmol) 3,4-difluorfenolu se rozpustí v 220 ml tetrahydrofuranu a reaguje při teplotě 0°C v malých dávkách s 3,25 g (74,4 mmol) hydridu sodného (cca 55 % voleji) a 0,26 g (1,6 mmol) jodidu draselného. Reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě, načež se zchladí (0°C) a po přidání 0,68 g (15,5 mmol) hydridu sodného (cca 55 % v oleji) se při okolní teplotě míchá po dobu 24 hodin. Po přidání 60 ml vody se pH upraví na hodnotu 2 (1 N HC1) a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi IN vodný roztok NaOH/Et2O (3x300 ml), organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Pevný podíl se rozpustí v 200 ml směsi THF/dioxan (1:1). Při teplotě 0°C se přidá 34 ml 1 N NaOH a směs se po dobu 3 hodin míchá. Reakční směs se rozdělí mezi voda/Et2O (3x300 ml), organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 11,6 g surového 3,4difluorfenylesteru kyseliny trans-(4-hydroxycyklohexyl)methylkarbamové.
11.2
Roztok 11,6 g (31 mmol) surového 3,4-difluorfenylesteru kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)methylkarbamové v 110 ml 1,4-dibrombutanu reaguje s 3,16 g (9,3 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfátu a 200 ml 50%
133
vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se míchá při okolní teplotě po dobu
2,5 dne. Reakční směs se extrahuje (CH2CI2, 2x). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, odpaří a přečistí mžikovou chromatografn na silikagelu (nejprve hexan za účelem odstranění díbrombutanu a poté směs hexan/ethylacetát 1:1) za vzniku 4,06 g 3,4-difluorfenylesteru kyseliny trans-[4(4-brombutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 420 (M, lBr).
11.3
Analogicky k příkladům 11.1 a 11.2 reakcí trans-4-methylaminocyklohexanolu s α,α,α-trifluor-p-kresolem a poté reakcí s 1,4-dibrombutanem vzniká 4trifluormethylfenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 452 (MH+, lBr).
11.4
K roztoku 16,1 g (124,7 mmol) trans-4-methylaminocyklohexanolu v 40 ml dichlormethanu se při teplotě 0°C přidá 18,3 ml (130,9 mmol, 1,05 ekv.) 4chlorfenylchlorformátu a 22,4 ml (130,9 mmol, 1,05 ekv.) Huenigovy báze. Roztok se přes noc míchá při okolní teplotě, zředí se a promyje 1M HC1 a nasyceným vodním roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým. Po chromatografickém zpracování (sloupcová chromatografie, silikagel, ethylacetát/hexan 1:1) vzniká 32,2 g (91 %) 4chlorfenylesteru kyseliny trans-(4-hydroxycyklohexyl)methylkarbamové ve formě bílého pevného produktu. Hmotnostní spektrum: 283 (Μ, 1 Cl).
*·· *
11.5
K 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-(4-hydroxycyklohexyl)methylkarbamové (1,46 g, 5,1 mmol), suspendovanému v 30 ml (190,4 mmol, 37 ekv.) 1,6dibromhexanu se přidá 0,53 g (1,5 mmol, 0,3 ekv.) tetrabutylammoniumhydrogensulfátu a 30 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se po dobu 1 dne míchá při teplotě 50°C, přidá se dichlormethan a vrstvy se oddělí. Anorganická vrstva se extrahuje s dichlormethanem, sloučené organické vrstvy se promyjí solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Nadbytek dibromidu se odstraní ve vakuu a pevný podíl přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 4:1) za vzniku 2,04 g (89 %) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]methylkarbamové ve formě světle žlutého olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 446 (M, IBr, 1 Cl).
11.6
Analogicky k příkladu 11.5 spolu reagují 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)methylkarbamové a 1,4-dibrombutan za vzniku 4chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(4-brombutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové ve formě nažloutlého olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 418 (M, IBr, 1C1).
11.7
Analogicky k příkladu 11.5 spolu reagují 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)methylkarbamové a 1,5-dibrompentan za vzniku 4chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(5brompentyloxy)cyklohexyl]methylkarbamové ve formě žlutého olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 433 (MH\ IBr, 1C1).
• ·
135
11.8
Při teplotě 0°C se k roztoku 1,26 ml (14,1 mmol) 3-brom-l-propanolu a 3,5 ml (15,3 mmol) 2,6-di-terc.butylpyridinu v 7 ml dichlormethanu přidá roztok 2,49 ml (14,8 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v 3,6 ml dichlormethanu. Po 2,5 hodinách míchání při teplotě 0°C se roztok odpaří, rozpustí v 7 ml nitromethanu a reaguje s roztokem 2,0 g (7 mmol) 4chlorfenylesteru kyseliny trans-(4-hydroxycyklohexyl)methylkarbamové a 3,23 ml (14,1 mmol) 2,6-di-terc.butylpyridinu v 27 ml nitromethanu. Reakční směs se po dobu 3,5 hodin zahřívá na teplotu 60°C, poté se zředí ethylacetátem, promyje 1M HC1, nasyceným vodním roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Po přečištění mžikovou chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 9:1) vzniká 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3-brompropoxy)cyklohexyl]methylkarbamové ve formě žlutého olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 405 (MH+, lBr, 1C1).
11.9
K3 g (23,2 mmol) trans-4-methylaminocyklohexanolu v 120 ml dichlormethanu se přidá 4,2 ml (24,4 mmol, 1,05 ekv.) N,Ndiisopropylethylaminu a poté 5,96 g (24,4 mmol, 1,05 ekv.) 4(trifluormethyl)benzensulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Směs se přes noc míchá při okolní teplotě a organická fáze se extrahuje 1M KHSO4 a poté NaHCO3 a solankou. Sloučené organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po zpracování sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy hexanethylacetát 1:1 vzniká 6,0 g (77 % ) trans-N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methyl-4-trifluormethylhenzensulfonamidu ve formě šedobílého pevného produktu. Hmotnostní spektrum: 338 (MH+).
• · · · • ·
136
11.10
Analogicky k příkladu 11.9 spolu reagují trans-4-methylaminocykolhexanol a 4brombenzensulfonylchlorid za vzniku trans-4-brom-N-(4-hydroxycyklohexyl)N-methylbenzensulfonamidu ve formě šedobílého pevného produktu. Hmotnostní spektrum: 348 (MH+ , 1 Br).
11.11 g (17,8 mmol) trans-N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu se suspenduje ve 100 ml (658 mmol, 37 ekv.)
I, 6-dibromhexanu a přidá se 1,8 g (5,3 mmol, 0,3 ekv.) tetrabutylammoniumhydrogensulfátu a 100 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se po dobu 2 dnů míchá při teplotě 50°C, přidá se dichlormethan a vrstvy se oddělí. Anorganická fáze se extrahuje dichlormethanem, sloučené anorganické fáze se promyjí solankou a vysuší nad síranem sodným a odpaří. Nadbytek dibromidu se odstraní ve vakuu a pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan: ethylacetát 4:1) za vzniku 8,3 g (93 %) trans-N-[4“(6-bromhexyloxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu ve formě žlutého olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 500 (MH+, 1 Br).
II. 12
Analogicky k příkladu 11.11 spolu reagují trans-4-brom-N-(4hydroxycyklohexyI)-N-methylbenzensulfonamid a 1,6-dibromhexan za vzniku trans-4-brom-N-[4-(6-bromhexyloxy)cyklohexyl]-N-methylbenzensulfonamidu ve formě šedobílého pevného produktu. Hmotnostní spektrum: 510 (MH+ , 1 Br).
·« · *
137
11.13
Analogicky k příkladu 11.11 spolu reagují trans-N-(4-hydroxycyklohexyl)-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid a 1,3-dibrompropan za vzniku transN-[4-(3-brompropoxy)cyklohexyl]-N“methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu ve formě šedobílého polopevného produktu. Hmotnostní spektrum: 320 [M-C3H6BrO],
11.14
Analogicky k příkladu 11.11 spolu reagují trans-N-(4-hydroxycyklohexyl)-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid a 1,4-dibrombutan za vzniku trans-N[4-(4-brombutoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4-triťluormethylbenzensulfonamidu ve formě žlutého polopevného produktu. Hmotnostní spektrum: 320 [M-C4H8BrO].
11.15
Analogicky k příkladu 11.5 reaguje terc.butylester kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)methylkarbamové s 1,4-dibrombutanem za vzniku terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(4-brombutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové ve formě žlutého olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 364 (MH+ , 1 Br).
11.16
Terc.butylester kyseliny trans-[4-(4-brombutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové (5,7 g, 15,65 mmol) reaguje při okolní teplotě s 20 ml 4N HC1 v dioxanu. Po 18 hodinách se přidá terc.butylmethylether a po filtraci vzniká 4,34 g (92 % ) trans-[4-(4-brombutoxy)cyklohexyl]methylaminhydrochloridu. Hmotnostní spektrum: 264 (MH+ , 1 Br).
• ·· *
138
11.17
Roztok 1,5 mmol trichlormethylchlorformátu (difosgenu) v 20 ml dichlormethanu reaguje při teplotě 0°C s 3 mmol 2,4-diťluorfenolu a 3 mmol chinolinu, načež se po dobu 3 hodin míchá při okolní teplotě. Reakční směs se poté ochladí (0°C) a přidá se roztok 1 mmol [4-(4brombutoxy)cyklohexyl]methylaminu (připraveného z trans-[4-(4brombutoxy)cyklohexyl]methylaminhydrochloridu extrakcí s vodným NaHCO3/EtOAc) a 2,5 mmol pyridinu v 3 ml dichlormethanu. Reakční směs se přes noc při okolní teplotě míchá, načež se odpaří za vzniku surového 2,4difluorfenylesteru kyseliny trans-[4-(4brombutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové, který se použije v následujícím reakčním stupni, viz příklady 12.39 až 12.44.
11.18
Analogicky k příkladu 11.4 spolu reagují trans-[4-(4brombutoxy)cyklohexyl]methylaminhydrochlorid a isobutylchlorformát (s 2,1 ekv. Ν,Ν-diisopropylethylaminu ) za vzniku isobutylesteru kyseliny trans-[4(4-brombutoxy)cyklohexyl]methylkarbamové, která se použije přímo v následujících stupních, viz. Příklady 12.45 - 12.54.
11.19
Analogicky k příkladu 11.9 spolu reagují trans-[4-(4brombutoxy)cyklohexyl]methylaminhydrochlorid a 3,4difluorbenzensulfonylchlorid (s 2,1 ekv. Ν,Ν-diisopropylethylaminu ) za vzniku trans-N-[4-(4-brombutoxy)cyklohexyl]-3,4-difluor-Nmethylbenzensulfonamidu, který se použije přímo v následujících stupních, viz. Příklady 12.55 - 12.56 a 12.65 - 12.66.
·«·*
139
11.20
Analogicky k příkladu 11.9 spolu reagují trans-[4-(4brombutoxy)cyklohexyl]methylaminhydrochlorid a 2,4difluorbenzensulfonylchlorid (s 2,1 ekv. Ν,Ν-diísopropylethylaminu ) za vzniku trans-N-[4-(4-brombutoxy)cyklohexyl]-2,4-difluor-Nmethylbenzensulfonamidu, který se použije přímo v následujících stupních, viz. příklady 12.57 - 12.58 a 12.65 - 12.66.
11.21
Analogicky k příkladu 11.9 spolu reagují trans-[4-(4brombutoxy)cyklohexyl]methylaminhydrochlorid a 4nitrobenzensulfonylchlorid (s 2,1 ekv. Ν,Ν-diisopropylethylaminu ) za vzniku trans-N-[4-(4-brombutoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4-nitrobenzensulfonamidu. Hmotnostní spektrum: 451 (MH+ ).
11.22
Analogicky k příkladu 11.9 spolu reagují trans-4-aminocyklohexanol a 4(trifluormethyl)benzensulfonylchlorid za vzniku trans-N-(4-hydroxycyklohexyl4-trifluormethylbenzensulfonamidu ve formě bílého pevného produktu. Teplota tání 176,2°C, hmotnostní spektrum: 322 (M-H).
11.23
Ke 4 g (12,4 mmol) trans-N-(4-hydroxycyklohexyl)-4trifluormethylbenzensulfonamidu v 20 ml DMF se přidá 5,1 g (37,1 mmol, 3,3 ekv.) uhličitanu draselného a 2,04 ml (27,2 mmol, 2,2 ekv.) ethylbromidu. Směs se přes noc míchá při teplotě 35°C, vakuově se zahustí a rozpustí v dichlormethanu a vodě. Fáze se oddělí a anorganická fáze se extrahuje
140
dichlormethanem. Sloučené organické fáze se promyjí solankou a vysuší nad síranem sodným. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/methanol 95:5) za vzniku 1,6 g (38 %) trans-N-ethyl-N-(4-hydroxycyklohexyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamidu ve formě hnědého olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 351 (M).
11,24
Analogicky k příkladu 11.11 spolu reagují trans -N-ethyl-N-(4hydroxycyklohexyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid a 1,4-dibrombutan za vzniku trans-N-[4-(4-brombutoxy)cyklohexyl]-N-ethyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu ve formě bezbarvého olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 470 (M-CH3, lBr).
141
Příklad 12
Roztok 0,25 mmol (1 ekv.) bromidu v 0,7 ml suchého DMA reaguje s roztokem 0,5 mmol (2 ekv.) sekundárního aminu v 0,15 ml suchého DMA při okolní teplotě. Po 16 hodinách se k uvedenému roztoku opět přidají 2 ekv. sekundárního aminu. Reakční směs se nechá přes noc odstát při okolní teplotě, reaguje s 0,2 ml kyseliny mravenčí a přečistí se preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografíí [RP-18, acetonitril (0,1 % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % až 95 % acetonitrilu]. Po odpaření se získá terciární amin jako směs aminhydrobromidu a formátu. Z příslušných bromidů a sekundárních aminů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Bromid Sekundární amin
12.1 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4- {4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino] butoxy} cyklohexyl)methylkarbamové 461 4-trifluormethyl fenylester kyseliny trans-[4(4-brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové 2(ethylamino) ethanol
12.2 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-[4-(4diethylaminobutoxy)cyklohexyl] methylkarbamové 445 4-trifluormethyl fenylester kyseliny trans-[4(4-brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové Diethylamin
12.3 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-[4-(4dimethylaminobutoxy)cyklohexyl] methylkarbamové 417 4-trifluormethyl fenylester kyseliny trans-[4(4-brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové Dimethylamin
* 0
142
12.4 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{4-[bis-(2hydroxyethyl)amino] butoxy }cyklohexyl)methylkarbamové 477 4-trifluormethyl fenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové Diethanolamin
12.5 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl- {4-[4(methylpropylamino)butoxy] cyklohexyl}karbamové 445 4-trifluormethyl fenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové Nmethylpropylami»
12.6 3,4-difluorlfenylester kyseliny {4[trans-4-(allylmethylarnino)butoxy] cyklohexyl} methylkarbamové 411 3,4-difluor fenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové Allylmethylamin
12.7 3,4-difluorlfenylester kyseliny [trans4-(4dimethylaminobutoxýjcyklohexyl] methylkarbamové 385 3,4-difluor fenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové Dimethylamin 33%vEtOH 5,6M
12.8 3,4-difluorlfenylester kyseliny (trans4- {4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl)methylkarbamové 429 3,4-difluor fenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové Ethyl-(2hydroxyethyl) amin
12.9 3,4-difluorlfenylester kyseliny [trans4-(4-diethylaminobutoxy)cyklohexyl] methylkarbamové 413 3,4-difluor fenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové diethylamin
143
12.10 3,4-dífluorlfenylester kyseliny methyl-[trans-4-(4-piperidin-1 ylbutoxy)cyklohexyl]karbamové 425 4-trifluormethyl fenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové Piperidin
12.11 3,4-difluorlfenylester kyseliny [trans4-(4-azetidin-1 -ylbutoxy)cyklohexyl] methylkarbamové 397 4-trifluormethyl fenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové Azetidin
12.12 3,4-difluorlfenylester kyseliny methyl-[trans-4-(4-morfolin-4ylbutoxy)cyklohexyl] karbamové 427 3,4-difluor fenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové Morfolin
12.13 3,4-difluorlfenylester kyseliny methyl-[trans-4-(4-pyrrolidin-1 yllbutoxy)cyklohexyl] karbamové 411 3,4-difluor fenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové Pyrrolidin
12.14 3,4-difluorlfenylester kyseliny (4{trans-4-[ethyl-(2methoxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl)methylkarbamové 443 3,4-difluor fenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové Eťhyl-(2methoxyethyl) amin 1
12.15 3,4-difluorlfenylester kyseliny transmethyl-{-4-[4(methylpropylamino)butoxy] cyklohexyl} karbamové 413 3,4-difluor fenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové N-methylpropyl amin
« »· · *
144
Z příslušných bromidů a sekundárních aminů se dále připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Bromid Sekundární amin
12.16 trans-N-(4-{3-[ethyl-(2methoxyethyl)amino] propoxy}cyklohexyl)-Nmethyl-4trifluormethylbenzensulfon amid 481 Trans-N-[4-[3brompropoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid N-(2methoxyethyl) ethylamin
12.17 trans-N- {4-(3-(3,6-dihydro2H-pyridin-1 -yl)propoxy] cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfon amid 461 Trans-N-[4-[3brompropoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid 1,2,3,6tetrahydropyridin
12.18 trans-N-methyl-N- {4-[3(methylpropylamino)propox y] cyklohexyl}-4trifluormethylbenzensulfon amid 451 Trans-N-[4-[3brompropoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid N-methylpropyl amin
12.19 trans-N-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfon amid 481 Trans-N-[4-[4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid 2-(ethylamino)ethanol
12.20 trans-N-[4-(4diethylaminobutoxy)cyklohe xyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfon amid 465 Trans-N-[4-[4brombutoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid N-diethylamin
•φ «φφφ φφ * ·
145
Φ
12.21 Trans-N-[4-(4dimethylaminobutoxy)cyklohexyl]N-methyl-4tri fluormethylbenzensulfonamid 437 Trans-N-[4-[4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid Dimethylamin 33 % v EtOH 5,6M
12.22 Trans-N-(4-{4-[(2-methoxyethyl) methylamino] butoxy} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfon amid 481 Trans-N-[4-[4brombutoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid N-(2methoxyethyl) methylamin
12.23 Trans-N-(4- {4-[(2-hydroxyethyl) methylamino]butoxy } cyklohexyl)N-methyl-4trifluormethylbenzensulfon amid 467 Trans-N-[4-[4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid 2(methylamino) ethanol
12.24 Trans-N-(4- {4-[bis-(2hydroxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfon amid 497 Trans-N-[4-[4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid Diethanolamin
12.25 Trans-N-{4-[4(cyklopropylmethylmethylamino) butoxy] cyklohexyl} )-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfon amid 477 Trans-N-[4-[4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4tri fluormethylbenzen sulfonamid Cyklopropyl methylmethyl amin
12.26 Trans-N-methyl-N-[4-(4-morfclin4-ylbutoxy)cyklohexyl] -4trifluormethylbenzensulfon amid 479 Trans-N-[4-[4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid Morfolin
· «·*« φ· ·*··
146
12.27 Trans-N-{4-[4-(3,6-dihydro-2Hpyridin-1 -yl)butoxy]cyklohexyl} -Nmethyl-4Trifluormethylbenzensulfonamid 475 Trans-N-[4-[4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid 1,2,3,6tetrahydro pyridin
12.28 Trans-N-methyl-N-{4-[4(methylpropylamino)butoxy] cyklohexyl)-4trifluormethylbenzensulfonamid 465 Trans-N-[4-[4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid N-methylpropy. amin
12.29 Trans-N-(4-{4-[ethyl-(2methoxyethyl) aminojbutoxy) cyklohexyl)-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfon amid 495 Trans-N-[4-[4brombutoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid N-(2methoxyethyl) ethylamin
12.30 Trans-N-(4-{3-[(2methoxyethyl)methylamino]propoxy} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 467 Trans-N-[4-[3brompropoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid N-(2methoxyethyl) methylamin
12.31 Trans-N-{4-[3-(allylmethylamino) propoxy] cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 449 Trans-N-[4-[3brompropoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4tri fluormethy lbenzen sulfonamid N-methylallyl amin
12.32 Trans-N-(4- {3- [ethyl-(2hydroxy ethyl)amino]propoxy} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 467 Trans-N-[4-[3brompropoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid 2-(ethylamino) ethanol
147
12.33 Trans-N-[4-(3diethylaminopropoxy)cyklohexyl] -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 451 Trans-N-[4-[3brompropoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sul fonamid N-diethylamin
12.34 Trans-N-(4-{3-[(2hydroxyethyl)methylamino]propoxy} cyklohexyl )-N-methyl -4trifluormethylbenzensulfonamid 453 Trans-N-[4-[3brompropoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid 2(methylamino) ethanol
12.35 Trans-N-(4-{3-[bis-(2hydroxyethyl)amino]propoxy} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 483 Trans-N-[4-[3brompropoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid diethanolamin
12.36 Trans-N-{4-[3(cyklopropylmethylmethylamino) propoxy] cyklohexyl} -N -methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 463 Trans-N-[4-[3brompropoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid Cyklopropyl methylmethyl Amin
12.37 Trans-N-methyl-N-[4-(3-pyrrolidin1 -ylpropoxy)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid 449 Trans-N-[4-[3brompropoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormeťhylbenzen sulfonamid Pyrrolidin
12.38 Trans-N-methyl-N-[4-(3-morfolin-4ylpropoxy)cyklohexyl]-4tri fluormethylbenzensulfonamid 465 Trans-N-[4-[3brompropoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid Morfolin
148
Z příslušných bromidů a sekundárních aminů se dále připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Bromid Sekundární amin
12.39 2,4-difluorfenylester kyseliny trans- {4- [4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} methylkarbamové 411 2,4-difluorfenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyljmethyl karbamové allylmethylamin
12.40 2,4-difluorfenylester kyseliny trans-[4-(4dimethylaminobutoxy)cyklo hexyl] methylkarbamové 385 2,4-difluorfenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methyl karbamové Dimethylamin 33 % v EtOH 5,6M
12.41 2,4-difluorfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl(2hydroxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl) methylkarbamové 429 2,4-difluorfenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]methyl karbamové Ethyl-(2hydroxyethyl) amin
12.42 2,4-difluorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4morfolin-4ylbutoxy)cyklohexyl] karbamové 427 2,4-difluorfenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methyl karbamové Morfolin
12.43 2,4-difluorfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl(2-methoxyethyl)amino] butoxy } cykl ohexy 1) methylkarbamové 443 2,4-difluorfenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]methyl karbamové Ethyl-(2methoxyethyl) amin
·· ···*
9« ····
149
12.44 2,4-difluorfenylester kyseliny transmethyl-{4-[4(methylpropylamino)butoxy] cykl ohexyl} karbamo vé 413 2,4-difluorfenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyljmethyl karbamové N-methylpropy amin
12.45 isobutylester kyseliny trans-[4-(4dimethylaminobutoxy)cyklohexyl] methylkarbamové 329 isobutylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyljmethyl karbamové dimethylamin 33 % v EtOH 5,6M
12.46 isobutylester kyseliny trans-(4-{4[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino] butoxy} cyklohexyl) methylkarbamové 373 isobutylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyljmethyl karbamové Eťhyl-(2hydroxyethyl) amin
12.47 isobutylester kyseliny trans-[4-(4diethylaminobutoxy)cyklohexyl] methylkarbamové 357 isobutylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyljmethyl karbamové Diethylamin
12.48 isobutylester kyseliny trans-[4-(4azetidin-1 -yl-butoxy)cyklohexyl] methylkarbamové 341 isobutylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyljmethyl karbamové Azetidin
12.49 isobutylester kyseliny trans-methyl[4-(4-morfolin-4ylbutoxy)cyklohexyl] karbamové 371 isobutylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyljmethyl karbamové morfolin
····
4· ·*··
150 « «
12.50 isobutylester kyseliny trans-methyl-[4(4-pyrrolidin-1 -ylbutoxy)cyklohexyl] karbamové 356 isobutylester kyseliny trans-[4(4-brombutoxy) cyklohexyl Jmethyl karbamové Pyrrolidin
12.51 isobutylester kyseliny trans-(4- {4-[eťhyl(2-methoxyethyl)amino] butoxy } cyklohexyl) methylkarbamové 387 isobutylester kyseliny trans-[4(4-brombutoxy) cyklohexyljmethyl karbamové Ethyl-(2methoxyethyl Amin
12.52 isobutylester kyseliny trans-methyl-{4[4-(methylpropylamino)butoxy] cyklohexyl} karbamové 357 isobutylester kyseliny trans-[4(4-brombutoxy) cyklobexyl]methyl karbamové Nmethylpropyl amin
12.53 isobutylester kyseliny trans-(4-{4-[bis(2-hydroxyethyl)amino] butoxy} cyklohexyl) methylkarbamové 389 isobutylester kyseliny trans-[4(4-brombutoxy) cyklohexyljmethyl karbamové 2(hydroxyethýl· aminoethanol
12.54 isobutylester kyseliny trans-(4-[4(cyklopropylmethylmethylamino)butoxy] cyklohexyl) methylkarbamové 369 isobutylester kyseliny trans-[4(4-brombutoxy) cyklohexyl] methyl karbamové Cyklopropyl methylmethyl amin
12.55 trans-3,4-difluor-N-methyl-N-{4-[4(rnethylpropylamino)butoxy] cyklohexyl} benzensulfonamid trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexylJ-3,4difluor-N-methyl benzensulfonamid Nmethylpropyl amin
151
12.56 Trans-N-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl)-3,4-difluor-Nmethylbenzensulfonamid 449 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] -3,4difluor-Nmethylbenzensulfon amid 2(hydroxyethyl) aminoethanol
12.57 Trans-2,4-difluor-N-methyl-N{4-[4(methylpropylamino)butoxy] cyklohexyl} benzensulfonamid 433 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-2,4difluor-Nmethylbenzensulfon amid N-methylpropyl amin
12.58 Trans-N-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl)-2,4-difluor-Nmethylbenzensulfonamid 449 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-2,4difluor-Nmeťhylbenzensulfon amid 2(hydroxyethyl) aminoethanol
12.59 Trans-N-methyl-4-nitro-N-[4-(4piperidin-1 -ylbutoxy)cyklohexyl] benzensulfonamid 454 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4nitrobenzensulfon amid Piperídin
12.60 Trans-N-(4-{4-[ethyl-(2methoxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl)-N-methyl-4-nitro benzensulfonamid 472 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4nitrobenzensul fon amid Ethyl-(2methoxyethyl) Amin
12.61 Trans-N-[4-(4dimethy 1 aminobutoxy)cyklohexyl] -N-methyl-4nitrobenzensulfonamid 414 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4nitrobenzensulfon amid dimethylamin 33 % v EtOH 5,6M
152 • · * ·
O\ Trans-N-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl }-Nmethyl-4-nitrobenzensulfbnamid 439 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4nitrobenzensulfon amid allylmethyl amin
12.63 Trans-N-(4- {4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl)-N-methyl-4nítrobenzensulfonamid 458 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4nitrobenzensulfon amid 2-(hydroxyethyl) aminoethanol
12.64 trans-N-{4-[4-(4hydroxypiperidin -l-yl)butoxy] cyklohexyl }-Nmethyl-4-nitrobenzensulfonamid 469 (M) trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4nitrobenzensulfon amid 4hydroxypiperidin
Výše uvedeným postupem byly dále připraveny následující sloučeniny, ve kterých 2 ekv. příslušného aminu reagují s 1 ekv. příslušného bromidu:
Př. Sloučenina MS MH+ Bromid Sekundární amin
12.65 trans-4-dimethylamino-N- [4(4-dimethylaminobutoxy) cyklohexylj-3-fluor-Nmethylbenzensulfonamid 430 Trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-3,4difluor-Nmethylbenzensulfon amid Dimethylamin 33 % v EtOH 5,6M
12.66 trans-4-dimethylamino-N-[4(4-dimethylaminobutoxy) cyklohexyl] -2-fluor-Nmethylbenzensulfonamid 430 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-2,4difluor-Nmethylbenzensulfon amid Dimethylamin 33 % v EtOH 5,6M
153
Příklad 13
Při okolní teplotě reaguje 1 ekv. bromidu se 3 ekv. aminu v (4-10 ml/mmol bromidu) DMA, dokud chromatografie na tenké vrstvě neprokáže nepřítomnost výchozích látek. Roztok se zahustí a pevný podíl opět rozpustí ve směsi CH2Cl2/5% vodný NaHCO3. Fáze se oddělí a anorganická fáze se extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické fáze se promyjí solankou a vysuší nad síranem sodným. Surový materiál se přečistí mžikovou chromatografií. Z příslušných bromidů a aminů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Bromid Amin
13.1 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino) butoxy] cyklohexyl} methylkarbamové 409 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]methyl karbamové allylmethylamin
13.2 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino) pentyloxy]cyklohexyl} methylkarbamové 424 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(5brompentyloxy) cyklohexyl]methyl karbamové Allylmethylamin
13.3 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(6dimethylaminohexyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové 411 (1CI) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]methyl karbamové Dimethylamin 33 % v EtOH 5,6M
13.4 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(4dimethylaminobutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové 383 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]methyl karbamové Dimethylamin 33 % v EtOH 5,6M
154
13.5 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(5dimethylaminopentyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové 397 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(5brompentyloxy) cyklohexyl]methyl karbamové dimethylamin 33 % v EtOH 5,6M
13.6 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]hexyloxy} cyklohexyl) methylkarbamové 456 (1CI) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]methyl karbamové 2-ethylamin ethanol
13.7 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl) methylkarbamové 427 OCl) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyljmethyl karbamové 2-ethylamin ethanol
13.8 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4- {5 - [ethyl-(2 hydroxyethyl)amino]pentyloxy} cyklohexyl) methylkarbamové 442 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(5brompentyloxy) cyklohexyljmethyl karbamové 2-ethylamin ethanol
13.9 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[ethyl-(2methoxyethyl)amino]hexyloxy} cyklohexyl) methylkarbamové 470 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyljmethyl karbamové N-(2methoxyethyl) ethylamin
13.10 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4- {4-[ethyl-(2methoxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl) methylkarbamové 442 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methyl karbamové N-(2methoxyethyl) ethylamin
155
13.11 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[3(allylmethylamino)propoxy] cyklohexyl} methylkarbamové 395 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3brompropoxy) cyklohexyl]methyl karbamové Allylmethyl Amin
13.12 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{3-[ethyl-(2methoxyethy l)amino]propoxy} cyklohexyl) methylkarbamové 427 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3brompropoxy) cyklohexyl]methyl karbamové N-(2methoxyethyl) Ethyl amin
13.13 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{5 - [ethyl-(2methoxyethyl)amino]pentyloxy} cyklohexyl) methylkarbamové 456 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(5brompentyloxy) cyklohexyl]methyl karbamové N-(2methoxyethyl) Ethylamin
13.14 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3-dimethylamino propoxy)cyklohexyl] methylkarbamové 369 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3brompropoxy) cyklohexyljmethyl karbamové dimethylamin 33 % v EtOH 5,6M
13.15 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4- {3 -[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]propoxy } cyklohexyl) methylkarbamové 413 (1CI) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3brompropoxy) cyklohexyljmethyl karbamové 2-ethylamin ethanol
13.16 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(3-piperidin-1 ylpropoxy)cyklohexyl] karbamové 409 (ICl) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3brompropoxy) cyklohexyl] methyl karbamové Piperidin
156
13.17 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl- [4-(4-piperi din-1 ylbutoxy)cyklohexyl]karbamové 424 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4(4-brombutoxy) cyklohexyl]methyl karbamové piperidin
13.18 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(6-piperidin-1 ylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové 452 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyljmethyl karbamové Piperidin
13.19 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(5-piperidin-1 ylpentyloxy)cyklohexyl]karbamové O π £ c; oo 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4(5 -brompentyloxy) cyklohexyljmethyl karbamové Piperidin
13.20 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3-diethylaminopropoxy) cyklohexyl] methylkarbamové 397 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4(3 -brompropoxy) cyklohexyljmethyl karbamové diethylamin
13.21 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(6-diethylaminohexyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové 440 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]methyl karbamové Diethylamin
13.22 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(4-diethylaminobutoxy) cyklohexyl] methylkarbamové 411 (1CI) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4(4-brombutoxy) cyklohexyl]methyl karbamové diethylamin
157
13.23 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(5 -diethylamino pentyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové 426 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(5brompentyloxy) cyklohexyl]methyl karbamové Diethylamin
13.24 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(3 -pyrrolidin-1 ylpropoxy)cyklohexyl] karbamové 395 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3brompropoxy) cyklohexyl]methyl karbamové Pyrrolidin
13.25 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(6-pyrrolidin-1 ylhexyloxy)cyklohexyl] karbamové 436 (1C1) M-H' 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]methyl karbamové Pyrrolidin
13.26 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[(2hydroxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl) methylkarbamové 442 OCl) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]methyl karbamové 2-(methyl amino)ethanol
13.27 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{4-[(2hydroxyethyl)methylamino] butoxy}cyklohexyl) methylkarbamové 413 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]methyl karbamové 2-(methyl amino)ethanol
13.28 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{5-[(2hydroxyethyl)methylamino] pentyloxy} cyklohexyl) methylkarbamové 427 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(5brompentyloxy) cykl ohexyl] methyl karbamové 2-(methyl amino)ethanol
158
13.29 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4pyrrolidin-1 -yl-butoxy) cyklohexyl] karbamové 409 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] methyl karbamové Pyrrolidin
13.30 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(5 pyrrolidin-1 -yl-pentyloxy) cyklohexyl]karbamové 424 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(5brompentyloxy) cyklohexyl]methyl karbamové Pyrrolidin
13.31 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{3-[(2hydroxyeťhyl)methylamino ] propoxy} cyklohexyl) methylkarbamové 399 (1C1) 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3brompropoxy) cyklohexyl]methyl karbamové 2-(methylamino) ethanol
Z příslušných bromidů a aminů se dále připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Edukt 1 Edukt 2
13.32 trans-N-(4-[6(allylmeťhylamino) hexyloxy] cyklohexyl)-4-brom-N methylbenzensulfonamid 501 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid Nallylmethylamin
13.33 trans-4-brom-N - [4-(6dimethylaminohexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfonamid 475 (lBr) Trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid Dimethylamin 33 % v EtOH 5,6M
13.34 trans-4-brom-N-(4-{6-[(2methoxyethyl)methyl amino] hexyloxy} cyklohexyl)-Nmethylbenzensulfonamid 519 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid N-(2-methoxy ethyl)methyl amin
159
13.35 trans-N-(4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl)-Nmethyl-4-trifluormethyl benzensulfonamid 528 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid N-allylmethyl Amino
13.36 trans-N-(4-[6(dimethylaminohexyloxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4-trifluormethyl benzensulfonamid 465 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid Dimethylamin 33 % v EtOH 5,6M
13.37 trans-N-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)-Nmethyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 509 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid N-(2methoxyethyl) methylamin
13.38 trans-4-brom-N- [4-(6dieťhylaminohexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfonamid 503 (lBr) trans-4-brom-N - [4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid Diethylamin
13.39 trans-4-brom-N- {4-[6isopropylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl }-Nmethylbenzensulfonamid 503 Obr) trans-4-brom-N- [4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethylbenzensulfon amid Isopropyl methylamin
13.40 trans -4-brom-N -methyl -N [4-(6-pyrrolidin-lylhexyloxy)cyklohexyl] methylbenzensulfonamid 501 (lBr) trans-4-brom-N- [4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid Pyrrolidin
• φ
• Φ · • · φ φ φ ·· Φφφφ • φ φφ φ φ φφφφ •
φ · φ φ • φ φ φ φ φ
φ φ • « φ φ φ « φ
φ·φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ
160
13.41 trans-N- [4-(6diethylaminohexyloxy) cyklohexyl]-N-methyl-4tri fluormethylbenzensul fonamid 493 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonami d Diethylamin
13.42 trans-N-{4-[6(isopropylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 493 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid Isopropyl methylamin
13.43 trans-N-methyl-N-[4-(6-pyrrolidin1 -ylhexyloxy)cyklobexyl] -4-trifluormethylbenzensulfonamid 491 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid Pyrrolidin
13.44 trans-N-[4-(3-allylaminopropoxy) cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 435 trans-N-[4-(3brompropoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid N-allylamin
13.45 trans-N-{4-[4(allylmethylamino)butoxy] cyklohexyl} -N-ethyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 477 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid N-allylmethyl amin
13.46 trans-N-[4-(4dimethylaminobutoxy) cyklohexyl]-N-ethy 1-4trifluormethylbenzensulfonamid 451 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid dimethylamin
•9 999· · 9 • 9 « ♦ 9 9 «·9·
161
9 9 • · 99
13.47 trans-N-etb.yl-N-(4-{4-[(2hydroxyethyl)methylamino] butoxy} cyklohexyI)-4trifluormethylbenzensulfonamid 481 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] -N-ethyl 4-trifluormethyl benzensulfonamid Methyl amino Ethanol
13.48 trans-N-ethyl-N-(4-{4-[(2methoxyethyl)methylamino] butoxy} cyklohexyl)-4trifluormethylbenzensulfonamid 495 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-N-ethyl4-trifluormethyl benzensulfonamid N-(methoxy Ethyl)methyl amin
13.49 trans-N-ethyl-N-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino] butoxy} cyklohexyl)-4trifluormethylbenzensulfonamid 495 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-N-ethyl4-trifluormethyl benzensulfonamid ethylamino Ethanol
13.50 trans-N-ethyl-N-(4- {4-[ethyl-(2methoxyethyl)amino] butoxy} cyklohexyl)-4trifluormethylbenzensulfonamid 509 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-N-ethyl4-trifluormethyl benzensulfonamid N-(methoxy Ethyl)methyl amin
13.51 trans-N-(4-{4-[bis-(2hydroxyethyl)amino] butoxy} cyklohexyl)-N-ethyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 511 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] -N-ethyl4-trifluormethyl benzensulfonamid Diethanol amin
13.52 trans-N - [4- (4 -diethylaminobutoxy) cyklohexyl]-N-ethyl-4trifluormethylbenzensul fonamid 479 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-N-ethyl4-trifluormethyl benzensulfonamid diethylamin
99 9 » • aa ** ··»« ♦ a
• a • a • a a « a •
• a » 9 a a a a a
a·a a a » a 99 99 *a aa
162
13.53 trans-N-[4-(4-allylaminobutoxy) cyklohexyl]-N-ethyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 463 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-N-ethyl4-trifluormethyl benzensulfonamid Allylamin
13.54 trans-N-ethyl-N-[4-(4-piperidin-1 ylbutoxy)cykl ohexyl] -4trifluormethylbenzensulfonamid 491 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] -N-ethyl4-trifluormethyl benzensulfonamid piperidin
13.55 trans-N-ethyl-N- {4-(4-(4methylpiperazin-1 -yl)butoxy] cyklohexyl}-4trifluormethylbenzensulfonarnid 506 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-N-ethyl4-trifluormethyl benzensulfonamid 1methylpiperazin
163
Příklad 14
Roztok sekundárního aminu (0,6 mmol; 3,5 ekv.) v 0,7 ml suchého DMF reaguje s 0,17 mmol (1 ekv.) bromidu v 0,25 ml suchého DMF a s 0,17 mmol (1 ekv.) l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu (1,5-5) (DBU). Reakční směs se při teplotě 50°C přes noc protřepává, poté reaguje s 0,2 ml kyseliny mravenčí a přečistí se preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografií [RP-18, eluční soustava: acetonitril(0,l % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % - 95 % acetonitrilu]. Po odpaření se získá terciární amin jako směs aminformátu a hydrobromidu. Z příslušných bromidů a sekundárních aminů mohou být připraveny následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Bromid Sekundární amin
14.1 trans-4-brom-N-(4- {6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)-Nmethylbenzensulfonamid 519 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid N-(2methoxyethyl) methylamin
14.2 trans-N-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)-Nrnethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid 509 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzensulfonamid N-(2methoxyethyl) methylamin
14.3 trans-4-brom-N-methyl-N[4-(6-morfolin-4ylhexyloxy)cyklohexyl] benzensulfonamid 517 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid Morfolin
» * · ·
164
14.4 trans-N-[4-(6-azetidin-1 yl hexyl oxy)cykl ohexyl ] -4-brom-Nmethylbenzensulfonamid 487 (IBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid Trimethylen amin
14.5 trans-4-brom-N- {4-[6(butylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }-Nmethylbenzensulfonamid 517 (IBr) trans-4-brom-N- [4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethylbenzensulfon amid N-methylbutyl amin
14.6 trans-4-brom-N-methyl-N-[4-(6piperidin-1ylhexyloxy)cyklohexyl] benzensulfonamid 515 (IBr) trans-4-brom-N- [4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid Piperidin
14.7 trans-4-brom-N-{4-[6-(3,6dihydro-2H-pyridin-1 -yl)hexyloxy] cyklohexyl }-Nmethylbenzensulfonamid 513 (IBr) trans-4-brom-N- [4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid 1,2,3,6tetrahydro pyridin
14.8 trans-4-brom-N-(4- {6-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino] hexyloxy} cyklohexyl)-Nmethylbenzensulfonamid 519 (IBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid 2-(ethylamino) ethanol
14.9 trans-4-bTom-N- {4-(6-(3hydroxypyrrolidin-1 -yl)hexyloxy] cyklohexyl}-Nmethylbenzensulfonamid 517 (IBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid (R)-3-Hydroxy pyrrolidin
165
14.10 trans-4-brom-N-methyl-N- {4-[6(meťhylpropylamino)hexyloxy] cyklohexyl} benzensulfonamid 503 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid N-methylpropyl Amin
14.11 trans-4-brom-N-[4-(6diallylaminohexyloxy)cyklohexyl] -N-methylbenzensulfonamid 527 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid diallylamin
14.12 trans-4-brom-N- {4-[6-(4hydroxymethylpiperidin-1 yl)hexyloxy]cyklohexyl} -N-methyl benzensulfonamid 545 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid 4hydroxymethyl piperidin
14.13 trans-4-brom-N-(4- { 6-[(2hydroxyethyl)methylamino]hexylo xy } cyklohexyl)-Nmethylbenzensulfonamid 505 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid 2-hydroxyethyl methylamin
14.14 trans-4-brom-N-methyl-N- {4-[6(4-methylpiperidin-1 -yl) hexyloxy] cyklohexyl} benzensulfonamid 529 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid 4methylpiperidin
14.15 trans-4-brom-N- {4-[6-(4hydroxypiperidin-1 -yl)hexyloxy] cyklohexyl }-Nmethylbenzensulfonamid 531 (IBt) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid 4-Hydroxy piperidin
166
14.16 trans-4-brom-N- { 4- [6(cyklopropylmethylmethylamino) hexyloxyjcyklohexyl }-Nmethylbenzensulfonamid 515 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cykl ohexyl] -Nmethylbenzensulfon amid Nmethylcyklopro panmethyl amin
14.17 Ethylester kyseliny trans-[(6-{ 4-[ (4-brombenzensulfonyl) methylmethylamino] cyklohexyloxy} hexyl) methylamino] octové 547 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid sarkosinethylest erhydrochlorid
14.18 trans-N-methyl-N-[4-(6-morfolin4-ylhexyloxy)cyklohexyl] -4trifluormethylbenzensulfonamid 507 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid Morfolin
14.19 trans-N-[4-(6-azetidin-1 ylhexyloxy)cykl ohexyl] -N-methyl4-trifluormethylbenzensulfonamid 477 trans-N- [4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid trimethylamin
14.20 trans-N- {4-[6-(butylmethylamino) hexyloxyjcyklohexyl} -N-methyl4-trifluormeťhylbenzensulfonamid 507 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid N-methylbutyl amin
14.21 trans-N-methyl-N - [4-(6-piperidin1 -ylhexyloxy)cyklohexyl] -4-trifluormethylbenzensulfonamid 505 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid piperidin
9
167
14.22 trans-N-{4-[6-(3,6-dihydro-2Hpyridin-l-yl) hexyloxy] cyklohexyl} -Nmethyl-4trifluormethybenzensulfonamid 503 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid 1,2,3,6tetrahydro pyridin
14.23 trans-N-(4- {6-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino] hexyloxy} cyklohexyl)-N-methyl4-trifluormethylbenzensulfonamid 509 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid 2-(ethylamino) ethanol
14.24 trans-N-{4-[6-(3hydroxypyrrolidin-1 -yl) hexyloxy] cyklohexyl} -Nmethyl-4trifluormethybenzensulfonamid 507 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid (R)-3-Hydroxy pyrrolidin
14.25 trans-N-methyl-N- {4-[6(methylpropylamino) hexyloxy] cyklohexyl} -4trifluormethybenzensulfonamid 493 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid N-methylpropyl amin
14.26 trans-N-[4-(6diallylaminohexyloxy)cyklohexyl]N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 517 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid diallylamin
14.27 trans-N-{4-[6-(4hydroxymethylpiperidin-1 -yl) hexyloxy] cyklohexyl} -N-methyl4-trifluormethybenzensulfonami d 535 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid 4hydroxymethyl piperidin
168
14.28 trans-N-(4-{6-[(2hydroxyethyl)methylamino]hexylo xy} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethybenzensulfonamid 495 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid 2-hydroxyethyl methylamin
14.29 trans-N- {4-[6-(4-hydroxypiperidin1 -yl)hexyloxy] cyklohexyl} -Nmethyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 521 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid 4hydroxypiperidi n
14.30 trans-N-{4-[6(cyklopropylmethylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl} -Nmethyl-4trifluormethybenzensulfonamid 505 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid Nmethylcyklopro panmethylamin
14.31 Ethylester kyseliny trans-[methyl(6-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl) amino] cyklohexyloxy} hexyl) aminojoctové 537 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormeťhyl benzensulfonamid Sarkosinethyles terhydrochlorid
• ·· ·
169
Příklad 15 Λ /
Roztok 1,02 mmol (6 ekv.) primárního aminu v 0,7 ml sůchého DMF reaguje s 0,17 mmol (1 ekv.) bromidu v 0,25 ml suchého DMF a s 0,17 mmol (1 ekv.) l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu (1,5-5) (DBU/Reakční směs se při teplotě 50°C přes noc protřepává, poté reaguje s 0,2 mí kyseliny mravenčí a přečistí se preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografií [RP-18, eluční soustava: acetonitril(0,l % HCOOH)/v/da (0,1 % HCOOH), 10 % - 95 % acetonitrilu]. Po odpaření se získá sekundární amin jako směs aminoformátů a hydrobromidů. Z příslušných bromidů a aminů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina/ MS MH+ Bromid Amin
15.1 trans-N-[4-(6- / allylaminohexyloxy)cyklohexyl] -4-brom-N- / methylbeozensulfonamid 487 OBr) trans-4 -brom-N - [4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethylbenzensulfon amid allylamin
15.2 trans-yDrom-N-{4-[6-(2hydroxyethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }-Nmethylbenzensulfonamíd 491 (lBr) trans-4-brom-N - [4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid 2-ethanolamin
15.^ trans-4-brom-N-[4-(6ethylaminohexyloxy)cyklohexyl] -N-methylbenzensulfonamid 475 (lBr) trans-4 -brom-N- [4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethylbenzensulfon amid ethylamin
* * • ·
170
Příklad 15
Roztok 1,02 mmol (6 ekv.) primárního aminu v 0,7 ml suchého DMF reaguje s 0,17 mmol (1 ekv.) bromidu v 0,25 ml suchého DMF a s 0,17 mmol (1 ekv.) l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu (1,5-5) (DBU). Reakční směs se při teplotě 50°C pres noc protřepává, poté reaguje s 0,2 ml kyseliny mravenčí a přečistí se preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografií [RP-18, eluční soustava: acetonitril(0,l % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % - 95 % acetonitrilu]. Po odpaření se získá sekundární amin jako směs aminoformátů a hydrobromidů. Z příslušných bromidů a aminů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Bromid Amin
15.1 trans-N-[4-(6allylaminohexyloxy)cyklohexyl] -4-brom-Nmethylbenzensulfonamid 487 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid allylamin
15.2 trans-4-brom-N- {4-(6-(2hydroxyethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }-Nmethylbenzensulfonamid 491 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6-bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid 2-ethanolamin
15.3 trans-4-brom-N-[4-(6ethylaminohexyloxy)cyklohexyl] -N-methylbenzensulfonamid 475 (lBr) trans-4-brom-N-[4(6 -bromhexyloxy) cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfon amid ethylamin
** «··· ** »·
171
15.4 trans-N-{4-[4-(2hydroxyethylamino)butoxy] cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 453 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid Ethanolamin
15.5 trans-N-[4-(4ethylaminobutoxy)cyklohexyl] -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 437 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid N-ethylamin
15.6 trans-N-{4-[3-(2hydroxyethylamino)propoxy] cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 439 trans-N-[4-(3brompropoxy) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid Ethanolamin
15.7 trans-N-[4-(3ethylaminopropoxy)cyklohexyl] -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 423 trans-N-[4-(3brompropoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid N-ethylamin
15.8 trans-N-[4-(6allylaminohexyloxy)cyklohexyl] -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 477 trans-N-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid allylamin
15.9 trans-N-[4-(3allylaminopropoxy)cyklohexyl] -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 435 trans-N-[4-(3brompropoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid N-methylallyl amin
15.10 trans-N-[4-(4allylaminobutoxy)cyklohexyl] -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 449 trans-N-[4-(4brombutoxy) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethyl benzensulfonamid allylamin
172 *·· ·
Příklad 16
16.1
K10 g (40,1 mmol) benzylesteru kyseliny trans-4hydroxycyklohexylkarbamové v 40 ml DMF se přidá při teplotě 0°C 4,09 g (
60.1 mmol, 1,5 ekv.) imidazolu a 6,65 g (44,1 mmol, 1,1 ekv,) TBDMSC1 v 20 ml DMF. Směs se zahřeje na teplotu 50°C a při této teplotě se po dobu 2 hodin míchá. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se zahustí a rozpustí ve směsi ether/voda. Fáze se oddělí a anorganická fáze se extrahuje etherem. Sloučené organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Surový produkt se přečistí na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 5:1) za vzniku 11,8 g (81 % ) benzylesteru kyseliny trans-[4(terc.butyldimethylsilanyloxy)cyklohexyl]karbamové jako bezbarvé pryskyřice. Hmotnostní spektrum: 348 (M-CH3).
16.2
K suspenzi 0,58 g (55 % v minerálním oleji, 13 mmol, 1,2 ekv.) hydridu sodného v 20 ml DMF se pomalu přidá roztok 4,2 g (11 mmol) benzylesteru kyseliny trans-[4-(terc.butyldimethylsilanyloxy)cyklohexyl]karbamové v 10 ml DMF. Teplota se pomalu zvýší na 50°C, při které se reakční směs udržuje po dobu 1 hodiny. Při okolní teplotě se přidá 0,9 ml (14 mmol, 1,3 ekv.) jodmethanu a směs se přes noc míchá. Přidá se další hydrid sodný 0,58 g (55 % v minerálním oleji, 13 mmol, 1,2 ekv.) a jodmethan (0,9 ml ,14 mmol, 1,3 ekv.) a reakční směs se míchá po dobu 1 dne. Přidá se vodný roztok chloridu amonného a anorganická fáze se extrahuje etherem, promyje solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 3,1 g (72 % ) benzylesteru kyseliny trans-[4-(terc.butyldimethylsilanyloxy)cyklohexyl]karbamové.
* < ·»··
4« 444»
173
16.3
K roztoku 3,1 g (8 mmol) benzylesteru kyseliny trans-[4(terc.butyldímethylsilanyloxy)cyklohexyl]karbamové v 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 6°C přidá 10,3 ml (1M, 10,3 mmol, 1,3 ekv.) tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a reakční směs se po dobu 2 dnů míchá při okolní teplotě. Přidá se voda a fáze se oddělí a anorganická fáze se extrahuje etherem a ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po zpracování sloupcovou chromatografií na silikagelu s gradientem ethylacetát/hexan 1:4 - ethylacetát vzniká 1,9 g (92 %) benzylesteru kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyljmethylkarbamové ve formě oranžového olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 263 (M).
16.4
Analogicky k příkladům 16.2 a 16.3 se z benzylesteru kyseliny trans-[4(terc.butyldimethylsilanyloxy)cyklohexyl]karbamové a bromethanu získá benzylester kyseliny trans-ethyl-(4-hydroxycyklohexyl)karbamové ve formě oranžového olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 277 (M).
16.5
Analogicky k příkladům 16.2 a 16.3 se z benzylesteru kyseliny trans-[4(terc.butyldimethylsilanyloxy)cyklohexyl]karbamové a allylbromidu získá benzylester kyseliny trans-allyl-(4-hydroxycyklohexyl)karbamové ve formě oranžového olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 289 (M).
16.6
Analogicky k příkladům 16.2 a 16.3 se z benzylesteru kyseliny trans-[4(terc.butyldimethylsilanyloxy)cyklohexyl]karbamové a benzylbromidu získá
174 benzylester kyseliny trans-benzyl-(4-hydroxycyklohexyl)karbamové ve formě oranžového olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 340 (MH*-).
16.7
Analogicky k příkladům 16.2 a 16.3 se z benzylesteru kyseliny trans-[4(terc.butyldimethylsilanyloxy)cyklohexyl]karbamové a 2,4,5-trifluor benzylbromidu získá benzylester kyseliny trans-(4-hydroxycyklohexyl)-(2,4,5trifluorbenzyl)karbamové ve formě oranžového olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 394 (MH+).
16.8
K 1,9 g (7 mmol) benzylesteru kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)methylkarbamové, suspendovanému v 40,7 ml (267 mmol, 37 ekv.) 1,6-dibromhexanu, se přidá 0,74 g (2,0 mmol, 0,3 ekv.) tetrabutylammoniumhydrogensulfátu a 40 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se při okolní teplotě míchá po dobu 3 dnů, přidá se dichlormethan a vrstvy se oddělí. Anorganická vrstva se extrahuje dichlormethanem, sloučené organické vrstvy se promyjí solankou a vysuší nad síranem sodným. Nadbytek dibromidu se vakuově odstraní a pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 4:1) za vzniku 2,0 g (64 % ) benzylesteru kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]methylkarbamové ve formě světležlutého olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 425 (Μ, 1 Br).
16.9
Analogicky k příkladu 16.8 se z benzylesteru kyseliny trans-ethyl-(4hydroxycyklohexyl)karbamové získá benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]ethylkarbamové ve formě světležlutého kapalného produktu. Hmotnostní spektrum: 439 (Μ, 1 Br).
175 ·* 4»«4
4 4 • t · • * · · ·· 44 ·· »4« • 4 • · ·· 41 ·· ·♦
16.10
Analogicky k příkladu 16.8 se z benzylesteru kyseliny trans-allyl-(4hydroxycyklohexyl)karbamové získá benzylester kyseliny trans-alIyl-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]karbamové ve formě světležlutého kapalného produktu. Hmotnostní spektrum: 451 (Μ, 1 Br).
16.11
Analogicky k příkladu 16.8 se z benzylesteru kyseliny trans-benzyl-(4hydroxycyklohexyl)karbamové získá benzylester kyseliny trans-benzy]-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]karbamové ve formě světležlutého kapalného produktu. Hmotnostní spektrum: 501 (Μ, 1 Br).
16.12
Analogicky k příkladu 16.8 se z benzylesteru kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)-(2,4,5-trifluorbenzyl)karbamové získá benzylester kyseliny trans-[4-(6-bromhexyloxy)cyklohexyl]-(2,4,5-trifluorbenzyl)karbamové ve formě světležlutého kapalného produktu. Hmotnostní spektrum: 555 (Μ, 1 Br).
16.13
Analogicky k příkladu 16.8 se z benzylesteru kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)karbamové a 1,6-dibromhexanu získá benzylester kyseliny trans-[4-(6-bromhexyloxy)cyklohexyl]karbamové ve formě bílého pevného produktu. Hmotnostní spektrum: 412 (MH+, 1 Br).
16.14
Analogicky k příkladu 16.8 se z benzylesteru kyseliny trans-(4hydroxycyklohexyl)karbamové a 1,5-dibrompentanu získá benzylester kyseliny trans-[4-(5-brompentyloxy)cyklohexyl]karbamové ve formě bílého pevného produktu. Hmotnostní spektrum: 398 (MH+, 1 Br).
176 • · · · ** ·»
Příklad 17 ekv. bromidu reaguje při okolní teplotě se 3 ekv. každého z aminů v (1 ml/mmol bromidu) DMF v přítomnosti 1 ekv. diisopropylethyl aminu a katalytického množství jodidu sodného, dokud vysokorychlostní kapalinová chromatografie detekuje přítomnost výchozí látky. Přidá se kyselina mravenčí a surové látky se přečistí preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografií [RP-18, eluční soustava: acetonitril (0,1 % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % - 95 % acetonitrilu]. Po odpaření se získají aminy jako směs aminoformátů a hydrobromidů. Z příslušných bromidů a aminů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Bromid Amin
17.1 Benzylester kyseliny trans-ethyl(4-{6-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino] hexyloxy} cyklohexyl)karbamové 449 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] ethylkarbamové 2-(ethylamino) ethanol
17.2 Benzylester kyseliny transbenzyl-(4- {6-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino] hexyloxy} cyklohexyl)karbamové 511 Benzylester kyseliny trans-benzyl-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] karbamové 2-(ethylamino) ethanol
17.3 Benzylester kyseliny trans-(4-{6[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino] hexyloxy} cyklohexyl)methylkarbamové 435 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové 2-(ethylamino) ethanol
177
17.4 Benzylester kyseliny trans-allyl-(4{6-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino] hexyloxy} cyklohexyl)karbamové 461 Benzylester kyseliny trans-allyl[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] karbamové 2-(ethylamino) ethanol
17.5 Benzylester kyseliny trans-(4-{6[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino] hexyloxy} cyklohexyl)-(2,4,5trifluorbenzyl)karbamové 565 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-(2,4,5trifluorbenzyl) karbamové 2-(ethylamino) ethanol
17.6 Benzylester kyseliny trans-[4-(6azetidin-1 -yl-hexyloxy)cyklohexyl] eťhylkarbamové 417 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] ethylkarbamové azetidin
17.7 Benzylester kyseliny trans-[4-(6azetidin-1 -yl-hexyloxy)cyklohexyl] benzylkarbamové 479 Benzylester kyseliny trans-benzyl-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] karbamové Azetidin
17.8 Benzylester kyseliny trans-[4-(6azetidin-1 -yl-hexyloxy)cyklohexyl] methylkarbamové 403 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové Azetidin
17.9 Benzylester kyseliny trans-ethyl(4{6-[(2-hydroxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)karbamové 435 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové 2(methylamino) ethanol
17.10 Benzylester kyseliny trans-benzyl(4-{6-[(2hy dr oxy ethyl)methyl amino] hexyloxy} cyklohexyl)karbamové 497 Benzylester kyseliny trans-benzyl-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] karbamové 2(methylamino) ethanol
178
17.11 Benzylester kyseliny trans-(4-{6[(2 -hydroxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl) methylkarbamové 421 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové 2-(ethylamino) ethanol
17.12 Benzylester kyseliny trans-allyl-(4{6-[(2-hydroxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)karbamové 447 Benzylester kyseliny trans-allyl[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] karbamové 2-(ethylamino) ethanol
17.13 Benzylester kyseliny trans-(4-{6[(2-hydroxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)-(2,4,5trifluorbenzyl)karbamové 551 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-(2J4,5 trifluorbenzyl) karbamové 2-(ethylamino) ethanol
17.14 Benzylester kyseliny trans-eťhyl(4- {6- [(2-methoxyethyl) meťhylamino] hexyloxy} cyklohexyl)karbamové 449 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] ethylkarbamové N-(2methoxyethyl)methylamin
17.15 Benzylester kyseliny trans-benzyl(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)karbamové 511 Benzylester kyseliny trans-benzyl- [4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] karbamové N-(2methoxyethyl)methylamin
17.16 Benzylester kyseliny trans-(4-{6[(2-methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)methylkarbamové 435 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové N-(2methoxyethyl)methylamin
17.17 Benzylester kyseliny trans-(4-{6[(2-methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)-(2,4,5trifluorbenzyl)karbamové 565 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-(2,4,5trifluorbenzyl) karbamové N-(2methoxyethyl)methylamin
179
17.18 Benzylester kyseliny trans-ethyl[4-(6-morfolin-4-ylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové 447 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] ethylkarbamové morfolin
17.19 Benzylester kyseliny trans-benzyl[4-(6-morfolin-4-ylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové 509 Benzylester kyseliny trans-benzy 1-(4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] Karbamové morfolin
17.20 Benzylester kyseliny trans-methyl[4-(6-morfolin-4-ylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové 433 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové morfolin
17.21 Benzylester kyseliny trans-allyl-[4(6-morfolin-4-ylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové 459 Benzylester kyseliny trans-allyl-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] karbamové morfolin
17.22 Benzylester kyseliny trans-[4-(6morfolin-4-ylhexyloxy)cyklohexyl]-(2,4,5trifluorbenzyl)karbamové 563 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -(2,4,5trifluorbenzyl) karbamové morfolin
17.23 Benzylester kyseliny trans-ethyl[4-(6-pyrrolidin-l-ylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové 431 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] ethylkarbamové pyrrolidin
17.24 Benzylester kyseliny trans-benzyl[4-(6-pyrrolidin-1 -ylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové 493 Benzylester kyseliny trans-benzyl-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] karbamové pyrrolidin
180
17.25 Benzylester kyseliny trans-methyl[4-(6-pyrrolidín-1 -ylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové 417 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové pyrrolidin
17.26 Benzylester kyseliny trans-allyl-[4(6-pyrroIidin-1 -ylhexyloxy)cyklohexyl]karbamové 443 Benzylester kyseliny trans-allyl-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] Karbamové Pyrrolidin
17.27 Benzylester kyseliny [4-(6pyrrolidin-l-ylhexyloxy)cyklohexyl]-(2,4,5trifluorbenzy])karbamové 547 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl]-(2,4,5trifluorbenzyl) karbamové Pyrrolidin
17.28 Benzylester kyseliny [4-(6diethylaminohexyloxy)cyklohexyl] karbamové 377 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové Dimethylamin
17.29 Benzylester kyseliny trans-[4-(5diethylaminopentyloxy) cyklohexyljkarbamové 363 Benzylester kyseliny trans-[4-(5brompentyloxy) cyklohexyl] karbamové Dimethylamin
Příklad 18
181 ekv. bromidu (0,13 mmol bromidu/1 ml DMF) reaguje při okolní teplotě se 3 ekv. aminu v přítomnosti 1 ekv. diisopropylethylaminu a katalytického množství jodidu sodného, dokud vysokorychlostní kapalinová chromatografie detekuje přítomnost výchozí látky. Přidá se kyselina mravenčí a surové látky se přečistí preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografií [RP-18, eluční soustava: acetonitril (0,1 % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % - 95 % acetonitrilu]. Po přečištění se produkt extrahuje ethylacetátem a směsí nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a vody, čímž se izoluje volný amin.
Z příslušných bromidů a aminů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Bromid Amin
18.1 Benzylester kyseliny trans-{4[6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} methylkarbamové 417 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové Nallylmethylamin
18.2 Benzylester kyseliny trans-{4[6-(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl} ethylkarbamové 431 Benzylester kyseliny transbenzyl-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] ethylkarbamové Nallylmethylamin
18.3 Benzylester kyseliny transallyl {4-[6-(allylmethylamino) hexyloxy] cyklohexyl) karbamové 443 Benzylester kyseliny trans-allyl[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] karbamové Nallylmethylamin
« «···
182
18.4 Benzylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl }benzylkarbamové 493 Benzylester kyseliny trans-benzyl-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] Karbamové N-allylmethyl amin
18.5 Benzylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy] cyklohexyl}-(2,4,5trifluorbenzyl)karbamové 547 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -(2,4,5 trifluorbenzyl) Karbamové N-allylmethyl Amin
18.6 Benzylester kyseliny trans-[4-(6dimethylaminohexyloxy) cyklohexyljmethylkarbamové 391 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] methylkarbamové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
18.7 Benzylester kyseliny trans-[4-(6dimethylaminhexyloxy) cyklohexyl] ethylkarbamové 405 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] ethylkarbamové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
18.8 Benzylester kyseliny trans-allyl-[4(6-dimethylaminohexyloxy) cyklohexyl]karbamové 417 Benzylester kyseliny trans-allyl-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] karbamové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
18.9 Benzylester kyseliny trans-benzyl [4-(6-dimethylaminohexyloxy) cyklohexyl]karbamové 467 Benzylester kyseliny trans-benzyl- [4-(6 bromhexyloxy) cyklohexyl] karbamové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
18.10 Benzylester kyseliny trans-[4-(6dimethylaminohexyloxy) cyklohexyl]-(2,4,5trifluorbenzyl)karbamové 521 Benzylester kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy) cyklohexyl] -(2,4,5 trifluorbenzyl) karbamové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
183
Příklad 19
19.1
Analogicky k příkladu 17 se z benzylesteru kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]methylkarbamové a N-(2methoxyethyl)methylaminu získá benzylester kyseliny trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy} cyklobexyl)methylkarbamové. Hmotnostní spektrum: 435 (MH4).
19.2
Hydrogenací 0,43 g (0,001 mmol) benzylesteru kyseliny trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)methylkarbamové v 4 ml ethylacetátu v přítomnosti 0,06 g 10% palladia na uhlí vzniká po odstranění katalyzátoru a odpaření rozpouštědla 0,29 g (98 % ) trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino]hexyloxy}cyklohexyl)meťhylaminu ve formě bezbarvého olejovitého produktu. Hmotnostní spektrum: 301 (MH+).
19.3
Analogicky k příkladům 19.1 a 19.2 z benzylesteru kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]ethylkarbamové a N-(2-methoxyethyl)methylaminu se získá trans-ethyl-(4-{6-[(2-methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)amin. Hmotnostní spektrum: 315 (MH+).
19.4
Analogicky k příkladům 19.1 a 19.2 z benzylesteru kyseliny trans-benzyl-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]karbamové a N-(2-methoxyethyl)rnethylaminu se získá trans-benzyl-(4-{6-[(2-methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)amin. Hmotnostní spektrum: 377 (MH+).
184
19.5
Analogicky k příkladům 19.1 a 19.2 z benzylesteru kyseliny trans-benzyl-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]karbamové a N-(2-methoxyethyl)methylammu (hydrogenace přes noc) se získá trans-(4-{ó-[(2-methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)amin. Hmotnostní spektrum: 287 (MH+).
19.6
Analogicky k příkladům 19.1 a 19.2 z benzylesteru kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]-(2,4,5-trifluorbenzyl)karbamové a N-(2methoxyethyl)methylaminu se získá trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)-(2,4}5-trifluorbenzyl)amin. Hmotnostní spektrum: 431 (MH+).
19.7
Analogicky k příkladům 19.1 a 19.2 z benzylesteru kyseliny trans-allyl-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]karbamové a N-(2-methoxyethyl)methylaminu se získá trans-(4-{6-[(2-methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)propylamin. Hmotnostní spektrum: 329 (MH+).
185
Příklad 20 ekv. aminu reaguje při okolní teplotě s sulfonylchloridem (1,1 ekv. na každou skupinu NH2 ) v (2-5 ml/mmol aminu) dioxanu v přítomnosti 1,1 ekv. diisopropylethylaminu, dokud chromatografie na tenké vrstvě detekuje přítomnost výchozí látky. Roztoky se zředí ethylacetátem, promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysuší nad síranem sodným. Po zpracování mžikovou chromatografií nebo přečištěním preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografií [RP-18, eluční soustava: acetonitril (0,1 % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % - 95 % acetonitrilu] a po extrakci ethylacetátem a směsí nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a vody vznikají volné aminy. Z příslušných aminů a sulfonylchloridů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Amin Sulfonylchlorid
20.1 trans-4-chlor-N-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)-Nmethyl-benzensulfonamid 475 (1C1) trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methyl amino] hexyloxy} cyklohexyl) methylamin 4-chlorbenzen sulfonylchlorid
20.2 trans-4-chlor-N-(4- {6- [(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl) benzensulfonamid 461 (1C1) trans-4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexylamin 4-chlorbenzen sulfonylchlorid
20.3 trans-4-brom-N-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl) benzensulfonamid 505 (lBr) trans-4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy}cyklohexylamin 4-chlorbenzen sulfonylchlorid
φφ* φφφ φφ φφ φφ φφ
186
20.4 trans-4-chlor-N-ethyl-N-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl) benzensulfonamid 489 (1CI) trans-ethyl-(4- {6-[(2methoxyethyl)methyl amino] hexyloxy} cyklohexyl) amin 4-chlorbenzen sulfonylchlorid
20.5 trans-4-brom-N-ethyl-N-(4- {6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl) benzensulfonamid 533 (lBr) trans-ethyl-(4- {6 - [(2 methoxyethyl)methyl amino] hexyloxy} cyklohexyl) amin 4-chlorbenzen sulfonylchlorid
20.6 trans-4-chlor-N-(4- { 6- [(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy } cyklohexyl)-N-propylbenzensulfonamid 503 (1C1) trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methyl amino] hexyloxy} cyklohexyl)-propyl amin 4-chlorbenzen sulfonylchlorid
20.7 trans-4-brom-N-(4- {6- [(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy}cyklohexyl)-N-propylbenzensulfonamid 547 (lBr) trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methyl amino] hexyloxy} cyklohexyl)-propyl amin 4-chlorbenzen sulfonylchlorid
20.8 trans-4-chlor-N-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy}cyklohexyl)-N-(2,4,5trifluorbenzyl)benzensulfonamid 605 (1C1) trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methyl amino] hexyloxy} cyklohexyl)-(2,4,5 triťluorbenzyl)amin 4-chlorbenzen sulfonylchlorid
20.9 trans-4-brom-N-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)-N-(2,4,5 trifluorbenzyl)benzensulfonamid 649 (lBr) trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methyl amino] hexyloxy} cyklohexyl)-(2,4,5trifluorbenzyl)amin 4-chlorbenzen sulfonylchlorid
v« ··»·
Příklad 21
187 ekv. aminu reaguje při okolní teplotě s chlorformátem (1,1 ekv. na každou skupinu NH2 ) v (2-5 ml/mmol aminu) dioxanu v přítomnosti 1,1 ekv. diisopropylaminu, dokud chromatografie na tenké vrstvě detekuje přítomnost výchozí látky. Roztoky se zředí ethylacetátem, promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysuší nad síranem sodným. Po zpracování mžikovou chromatografií nebo přečištěním preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografií [RP-18, eluční soustava: acetonitril (0,1 % HCOOH)/voda (0,1 % HCOOH), 10 % - 95 % acetonitrilu] a po extrakci ethylacetátem a směsí nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a vody vznikají volné aminy. Z příslušných aminů a chlorformátů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Amin Sulfonylchlorid
21.1 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl) methylkarbamové 455 (1C1) trans-(4-{6-[(2methoxyethyl) methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)methylamin 4-chlorfenyl chlorformát
21.2 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy}cyklohexyl) karbamové 441 (1C1) Trans-4-{6-[(2methoxyethyl) methylamino] hexyloxy} cyklohexylamin 4-chlorfenyl chlorformát
21.3 4-chlorfenylester kyseliny trans-ethyl-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy} cyklohexyl) karbamové 469 (1C1) Trans-ethyl-(4-{6-[(2methoxyethyl) methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)amin 4-chlorfenyl chlorformát
• φ
188
21.4 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy}cyklohexyl) pr opy 1 karbamové 483 (1CI) trans-(4-{6-[(2methoxyethyl) methylamino] hexyloxy} cykl ohexyl )pr opy 1 amin 4-chlorfenyl chlorformát
21.5 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{6-[(2methoxyethyl)methylamino] hexyloxy}cyklohexyl)-(2,4,5trifluorbenzyl) karbamové 585 (1C1) trans-(4-{6-[(2methoxyethyl) methylamino] hexyloxy} cyklohexyl)-(2,4,5triťluorbenzyl)amin 4-chlorfenyl chlorformát
189
Příklad 22
K 15,0 g (60 mmol) benzylesteru kyseliny trans-4hydroxycyklohexylkarbamové, suspendovanému v 183 ml (1,2 mol, 20 ekv.)
1,6-dibromhexanu, se přidá 6,1 g (18 mmol, 0,3 ekv.) tetrabutylammoniumhydrogensulfátu a 183 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se při okolní teplotě míchá po dobu 4 dnů, přidá se dichlormethan a vrstvy se oddělí. Anorganická vrstva se extrahuje dichlormethanem, sloučené organické vrstvy se promyjí solankou a vysuší nad síranem sodným. Nadbytek dibromidu se vakuově odstraní a pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 1:1) za vzniku 3,4 g (14 % ) benzylesteru kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]karbamové ve formě bílého pevného produktu, hmotnostní spektrum: 412 (MHý lBr) a benzylesteru kyseliny trans-(6bromhexyl)-[4-(6-bromhexyloxy)cyklohexyl]karbamové ve formě žlutého olej ovitého produktu, hmotnostní spektrum: 574 (MH+, 2Br).
22.2
Analogicky k příkladu 22.1 se z benzylesteru kyseliny trans-4hydroxycyklohexylkarbamové a 1,5-dibrompentanu získá benzylester kyseliny trans-[4-(6-bromhexyloxy)cyklohexyl]karbamové ve formě bílého pevného produktu. Hmotnostní spektrum: 398 (MH+, lBr).
22.3
1,7 g (4,12 mmol) benzylesteru kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]karbamové v DMA reaguje s 2,2 ml 5,6M (12,4 mmol, 3 ekv.) dimethylaminu v ethanolu. Roztok se přes noc míchá při okolní teplotě, zahustí se, pevný podíl se rozpustí ve směsi dichlormethanu a 5% vodného roztoku uhličitanu sodného, fáze se oddělí a anorganická fáze extrahuje
190 difluormethanem. Sloučené organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Surový produkt se přečistí přes silikagel (dichlormethan/methanol 9:1) za vzniku 1,3 g (84 % ) benzylesteru kyseliny trans-[4-(6-dimethylaminohexyloxy)cyklohexyl]karbamové ve formě světležlutého pevného produktu. Hmotnostní spektrum: 377 (MH+).
22.4
Analogicky k příkladu 22.3 se z benzylesteru kyseliny trans-[4-(5brompentyloxy)cyklohexyl]karbamové a dimethylaminu (33 % v ethanolu 5,6M) získá benzylester kyseliny trans- [4-(5dimethylaminopentyloxy)cyklohexyl]karbamové ve formě světležlutého pevného produktu. Hmotnostní spektrum: 363 (MH+).
22.5
Analogicky k příkladu 22.3 se z benzylesteru kyseliny trans-[4-(6bromhexyloxy)cyklohexyl]karbamové a N-allylmethyl aminu získá benzylester kyseliny trans- {4-[6-(allylmethylammo)hexyloxy]cyklohexyl}karbamové ve formě šedobílého pevného produktu. Hmotnostní spektrum: 403 (MH+).
Příklad 23
23.1 g (123,3 mmol) kyseliny BOC-trans-l,4-aminocyklohexankarboxylové a 22 g (135,6 mmol) karbonyldiimidazolu se rozpustí v 300 ml tetrahydrofuranu a směs se po dobu 30 minut míchá při okolní teplotě. Přidá se 50 ml (1,23 mol) ethanolu a roztok se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v etheru promyje IN HC1 a vodou. Etherová fáze se vakuově zahustí za vzniku 31,7 g methylesteru
191
kyseliny trans-4-terc.buthoxykarbonylaminocyklohexankarboxylové.
Hmotnostní spektrum: 275,4 (M+NH44}.
23.2
Roztok 1,52 g (40 mmol) LAH v 7 ml THF se po dobu 2,5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem společně s roztokem 5,15 g (20 mmol) methylesteru kyseliny trans-4-terc. buthoxykarbonylaminocyklohexan karboxylové v 35 ml THF. Reakční směs se po dobu 15 hodin zahřívá, načež se zchladí na teplotu 0°C a hydrolyzuje se 10 ml vody. Směs se zředí THF, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Pevný podíl se rozpustí v dichlormethanu, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří za vzniku
2,89 g (100 % ) trans-(4-methylaminocyklohexyl)methanolu, teplota tání 8788°C; hmotnostní spektrum 143 (M).
23.3
Roztok 1,00 g (7 mmol) trans-(4-methylaminocyklohexyl)methanolu v 20 ml pyridinu reaguje při teplotě 0°C s 1,80 g (7,35 mmol) 4(trifluormethyl)benzensulfonylchloridu. Reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 40 minut, načež se převede do ledové lázně. Okyselením (25% HC1), extrakcí (Et2O, 3x) a vysušením organické fáze nad síranem sodným vzniká po odpaření a zpracování mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol 99:1-98:2) 0,71 g (18 % ) 4-[methyl(4-trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexylmethylesteru kyseliny trans4-trifluormethylbenzensulfonové, hmotnostní spektrum: 560 (MH+), a 0,68 g (28%) trans-N-(4-hydroxymethylcyklohexyl)-N-methyl-4-trifluormethyl benzensulfonamidu, hmotnostní spektrum: 352 (MH+).
192
23.4
4,60 g (32,14 mmol) trans-(4-methylaminocyklohexyl)methanolu se suspenduje v 85 ml hexamethyldisilazanu a po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a rozpustí v 50 ml tetrahydrořuranu. Při teplotě 0°C se pomalu přidává 6,14 g (32,14 mmol) 4chlorfenylchlorformátu a směs se po dobu 16 hodin míchá při okolní teplotě. Přidá se 30 ml vody a po 1 hodině se rozpouštědla odpaří. Pevný podíl se extrahuje směsí voda/Et2O (3x), organické fáze se promyjí 10% chloridem sodným, vysuší nad síranem sodným, odpaří a po zpracování mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 4:1-1:1) se získá 5,48 g (57%) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-(4hydroxymethylcyklohexyl) methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 298 (ΜΗ, 1 Cl).
23.5
Roztok 0,6 g (2,03 mmol) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-(4hydroxymethylcyklohexyl) methylkarbamové v 15 ml dichlormethanu reaguje při teplotě 0°C s 0,17 ml (2,24 mmol) methansulfonyl chloridu, 0,5 ml (6,1 mmol) pyridinu a 0,25 g (2,03 mmol) DMAP. Reakční směs se přes noc zahřeje na okolní teplotu, přidá se voda (2 ml) a reakční směs se po dobu 5 minut míchá. Po extrakci směsí 10% vodného roztoku KHSO4/Et2O (3x) se organické fáze promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x) a 10% vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 0,74 g (96%) 4-[(4-chlorfenoxykarbonyl)methylammo] cyklohexylmethylesteru kyseliny trans-methansulfonové, teplota tání : 134135°C; hmotnostní spektrum: 376 (MH+,1C1).
193
23.6 [za použití postupu popsaného v Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35 (28), 5075-6.]. Při teplotě 0°C reaguje roztok 0,175 ml (2 mmol) 3-brom-l-propanolu a 0,48 ml 2,6-diterc.butylpyridinu v 1 ml dichlormethanu s roztokem 0,35 ml (2,1 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v 0,5 ml dichlormethanu. Po 2,5 hodinách při teplotě 0°C se fialový roztok odpaří, rozpustí v 1 ml nitromethanu a reaguje s roztokem 0,375 g (1 mmol) trans-N-(4-hydroxymethylcyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu a 0,45 ml (2 mmol) 2,6- diterc.butylpyridinu v 3 ml nitromethanu ( v průběhu 3 minut). Reakční směs se po dobu 3,5 hodin zahřívá na teplotu 60°C a extrahuje se směsí 10% vodného roztoku KHSO^tOAc (3x), organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 10% vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem sodným, odpaří a po přečištění mžikovou chromatografn na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 9:1) vzniká 0,3 g (64%) transN-[4-(3-brompropoxymethyl)cyklohexyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzen sulfonamidu, hmotnostní spektrum: 452 (M-F,lBr).
23.7
Analogicky k příkladu 23.6 se z 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-(4hydroxymethylcyklohexyl)methylkarbamové a 3-brom-l-propanolu získá 4chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3-brompropoxymethyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 418 (MH+,lBr,lCl).
23.8
Analogicky k příkladu 23.6 se z 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-(4hydroxymethylcyklohexyl)methylkarbamové a 2-bromethanolu získá 4• · · · ·· *·»·
194 chlorfenylester kyseliny trans-[4-(2-bromethoxymethyl)cyklohexyl]methyíkarbamové, hmotnostní spektrum: 404 (MH\lBr,lCl).
23.9
Roztok 1,5 g (5,04 mmol) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-(4hydroxymethylcyklohexyl)methylkarbamové v 30 ml DMF reaguje při teplotě 0°C s 1,19 ml ,(15,11 mmol) 1,4-dibrombutanu a s 0,28 g (5,79 mmol) 55% hydridu sodného v malých dávkách. Reakční směs se po dobu 16 hodin míchá při okolní teplotě. Roztok se poté převede do ochlazeného nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje Et2O (3x). Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, odpaří a přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu (nejprve hexanem za účelem odstranění dibrombutanu a poté směsí hexan/ethylacetát 4:1 - 1:1) za vzniku 0,59 g (27 %) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(4-brombutoxymethyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 432 (ΜΕΓ,ΙΒγ,ΙΟΙ).
23.10
Roztok 69 mg (0,146 mmol) trans-N-[4-(3-brompropoxymethyl)cyklohexyl]-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu v 0,8 ml DMA reaguje při teplotě 0°C s 0,028 ml (0,29 mmol) N-allylmethylaminu, načež se směs míchá při okolní teplotě po dobu 22 hodin. Roztok se zchladí na teplotu 0°C a reaguje znovu s 0,028 ml (0,29 mmol) N-allylmethylaminu. Po 6 hodinách při okolní teplotě se roztok zahustí a rozpustí ve směsi nasyceného vodného roztoku NaHCO3/Et2O (3x). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po zpracování mžikovou chromatografíí na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol 95:5) vzniká 43 mg (64 %) trans-N-{4-[3(allylmethylamino)propoxymethyl]cyklohexyl}-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu. Hmotnostní spektrum: 463 (MH+).
195 • ·
23.11
Analogicky k příkladu 23.10 se z trans-N-[4-(3-brompropoxymethyl) cyklohexyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu a 2ethylaminoethanolu získá trans-N-(4- {3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino] propoxymethyl}cyklohexyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 481 (MH+).
23.12
Analogicky k příkladu 23.10 se z trans-N-[4-(3-brompropoxymethyl) cyklohexyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu a trimethyleniminu získá trans-N-[4-(3 -azetidin-1 -ylpropoxymethyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 449 (Mlť).
23.13
Analogicky k příkladu 23.10 se z trans-N-methyl-N-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxymethyl)cyklohexyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamidu a piperidinu získá trans-N-[4-(3-brompropoxymethyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 477 (MH+).
23.14
Analogicky k příkladu 23.10 se z 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-N-[4-(3brompropoxymethyl)cyklohexyl]methylkarbamové a N-allylmethylaminu získá 4-chlorfenylester kyseliny trans- {4- [3 -(allylmethylamino)propoxymethyl] cyklohexyl}methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 409 (MH+,1C1).
23.15
Analogicky k příkladu 23.10 se z 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(3brompropoxymethyl)cyklohexyl]methylkarbamové a 2-ethylaminoethanolu získá 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{3-[ethyl-(2*« · ·· φφφφ ·» φφφφ • · · φ · · · φ φ φ • · «· φ φ φ φ Φφφφ Φ · φ « Φ φ φ φφφφ φφφφ
196 ...............
hydroxyethyl)amino]propoxymethyl}methylkarbamové, hmotnostní spektrum:
427 (MH+,1C1).
23.16
Analogicky k příkladu 23.10 se z 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(3brompropoxymethyl)cyklohexyl]methylkarbamové a trimethyleniminu získá 4chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3-azetidin-l-yl-propoxymethyl) cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 395 (MH+,1C1).
23.17
Analogicky k příkladu 23.10 se z 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(3brompropoxymethyl)cyklohexyl]methylkarbamové a piperidinu získá 4chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(3-piperidin-1 -yl-propoxymethyl) cyklohexyl]karbamové, hmotnostní spektrum: 423 (MHLÍCÍ).
23.18
Analogicky k příkladu 23.10 se z 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(3brompropoxymethyl)cyklohexyl]methylkarbamové a N-(2-methoxyethyl) ethylaminu získá 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{3[ethyl-(2-methoxyethyl) amino]propoxymethyl}cyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum:
441 (MH+,1C1).
23.19
Analogicky k příkladu 23.10 se z 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(4brombutoxymethyl)cyklohexyl]methylkarbamové a N-allylmethylaminu získá 4-chlorfenylester kyseliny trans- {4-[4-(allylmethy lamino) butoxymethyl]cyklohexyl} methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 423 (MH+,1C1).
197
23.20
Analogicky kpříkladu 23.10 se z 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(2bromethoxymethyl)cyklohexyl]methylkarbamové a N-allylmethylaminu získá 4-chlorfenylester kyseliny trans- {4-[2-(allylmethylamino) ethoxymethyljcyklohexyl} methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 395 (MH+,1C1).
Příklad 24
24.1
5,53 g (20 mmol) trifenylmethanthiolu v 50 ml DMA se při teplotě 0°C deprotonuje 0,87 g (20 mmol) 55% NaH. Reakční směs se po dobu 30 minut míchá při okolní teplotě, načež se pomalu (30 minut) po kapkách přidává k ochlazenému (0°C) roztoku 1,72 ml (20 mmol) 1,2-dibromethanu v 50 ml DMA. Reakční směs se po dobu 6 hodin míchá při okolní teplotě, ochladí se na 0°C a reaguje s 3,83 ml (40 mmol) N-allylmethylaminu. Po 16 hodinách při okolní teplotě se reakční směs ochladí na 0°C a znovu reaguje s 3,83 ml (40 mmol) N-allylmethylaminu. Po 24 hodinách při okolní teplotě se roztok zahustí a rozpustí ve směsi nasyceného vodného roztoku NaHCO3/Et2O (3x). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po zpracování mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava:dichlormethan/methanol 99,5:0,5 - 95:5) vzniká 3,27 g (44 %) allylmethyl-(2-tritylsulfanylethyl)aminu, hmotnostní spektrum: 374 (MH+).
24.2
Roztok 1,12 g (3mmol) allylmethyl-(2-tritylsulfanylethyl)aminu v 30 ml dichlormethanu reaguje při teplotě 0°C s 8,7 ml TFA a poté s 6,15 ml (30 mmol) triisopropylsilanu. Po 30 minutách při okolní teplotě se reakční směs odpaří, rozpustí v toluenu (3x) a odpaří. TFA - sůl se srazí ze směsi etheru/pentan. Olej **
198 ··* · 4 *99* ·· · 9 9 ·
9 9 9 · 9 · 9 «99
9 9 9 9 9 9
99 9 * *9 9
99 *9 99 se rozpustí v etheru, promyje nasyceným vodním roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a opatrně odpaří za vzniku 0,366 g (93 %) 2-(allylmethylaminu)ethanthiolu, hmotnostní spektrum: 132 (MH+).
24.3
Analogicky k příkladům 24.1 a 24.2 se N-allylmethylamin a 1,3-dibrompropan převedou na 3-(allylmethylamino)propan-l-thiol, hmotnostní spektrum: 145 (MH+).
24.4
Roztok 280 mg (0,5 mmol) 4-[methyl-(4-trifluormethylbenzensulfonyl)amino] cyklohexylmethylesteru kyseliny trans-4-trifluormethylbenzensulfonové a 78 mg (0,55 mmol) 2-dimethylaminethanthiolhydrochloridu v 4,5 ml DMF reaguje při teplotě 0°C s 48 mg (1,1 mmol) 55% hydridu sodného, načež se po dobu 20 hodin míchá při okolní teplotě. Po ochlazení na 0°C a reakci s katalytickým množstvím jodidu sodného a poté s78 mg (0,55 mmol) 2dimethylaminethanthiolhydrochloridu a 48 mg (1,1 mmol) 55% hydridu sodného se reakční směs po dobu 18 hodin míchá při okolní teplotě. Reakční směs se při teplotě 0°C neutralizuje 10% vodným roztokem KHSO4, načež se převede do směsi nasyceného vodného roztoku NaHCO3/Et2O (3x). Organické fáze se promyjí 10% vodným roztokem NaCl, vysuší nad Na2SO4 a odpaří. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol 95:5) vzniká 138 mg (63 %) trans-N-[4-(2-dimethyl aminoethylsulfanylmethyl)cyklohexyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfon amid, hmotnostní spektrum: 439 (MFT).
199
»· ···» • *
24.5
Analogicky k příkladu 24.4 se 4-[methyl-(4-trifluormethylbenzensulfonyl) amino]cyklohexylmethylester kyseliny trans-4-trifluormethylbenzensulfonové a
2-(allylmethylamino)ethanthiol převedou na trans-N-{4-[2(anylmethylamino)ethylsulfanylmethyl]cyklohexyl}-N-methyl-4-trifluormethyl benzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 465 (MH+).
24.6
Analogicky k příkladu 24.4 se 4-[methyl-(4-tňfluormethylbenzensulfonyl) amino]cyklohexylmethylester kyseliny trans-4-trifluormethylbenzensulfonové a
2-diethylaminoethanthiolhydrochlorid s nadbytkem NaH převedou na trans-N[4-(2-diethylaminoethylsulfanylmethyl)cyklohexyl]-N-methyl-4-trifluonnethyl benzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 467 (MH+).
24.7
Analogicky k příkladu 24.4 se 4-[(4-chlorfenoxykarbonyl) methylamino]cyklohexylmethylester kyseliny trans-methansulfonové a 2diethylaminoethanthiolhydrochlorid s nadbytkem NaH převedou na 4chlorfenylester kyseliny trans-[4-(2-diethylaminoethylsulfanylmethyl) cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 413 (MH4, 1C1).
24.8
Analogicky k příkladu 24.4 se 4-[(4-chlorfenoxykarbonyl) methylamino]cyklohexylmethylester kyseliny trans-methansulfonové a 2(allylmethylamino)ethanthiol převedou na 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4[2-(allylmethylamino)ethylsulfanylmethyl]cyklohexyl}methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 411 (MH+, 1C1).
200
Φ· φφφφ • · φ • · φ φ φ φ φ • · · φ • Φ φφ r
• φ
φ
ΦΦ φφφ φφ ·*
ΦΦ ««
24.9
Analogicky k příkladu 24.4 se 4-[(4-chlorfenoxykarbonyl) methylamino]cyklohexylmetbylester kyseliny trans-methansulfonové a 3(allylmethylamino)propan-l-thiol převedou na 4-chlorfenylester kyseliny trans{4-[3-(allylmethylamino)propylsulfanylmethyl]cyklohexyl} methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 425 (MH+, 1 Cl).
24.10
Analogicky k příkladu 24.4 se 4-[(4-chlorfenoxykarbonyl) methylamino]cyklohexylmethylester kyseliny trans-methansulfonové a 2(dimethylamino)ethan-l-thiol převedou na 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4(2-dimethylaminoethylsulfanylmethyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 385 (MH+, 1C1).
Příklad 25
25.1
K 1,72 g (4,58 mmol) 4-[(4-chlorfenoxykarbonyl)methylamino] cyklohexylmethylesteru kyseliny trans-methansulfonové v 17 ml DMF se přidá 0,78 g (6,86 mmol, 1,5 ekv.) thioacetátu draselného a směs se po dobu 10 minut zahřívá na teplotu 100°C. Směs se vakuově zahustí a pevný podíl se rozpustí ve směsi nasyceného roztoku NaHCO3/Et2O (3x). Organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 1,69 g S-{4-[(4chlorfenoxykarbonyl)methylamino]cyklohexylmethyl} esteru kyseliny transthiooctové, hmotnostní spektrum: 356 (MH+).
201
25.2
Roztok 0,63 g (1,7 mmol) surového S-{4-[(4-chlorfenoxy karbonyl)methylamino]cyklohexylmethyl} esteru kyseliny trans-thiooctové v 20 ml ethanolu (odplinění Ar) reaguje s 5,1 ml IN LiOH a o 10 minut později s 0,5 ml (6,8 mmol) 2-bromethanolu. Reakční směs se míchá po dobu 1,25 hodiny, zchladí se na 0°C a neutralizuje se směsí 10% vodného roztoku KHSO4/Et2O (3x). Organické fáze se promyjí 10% vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a po odpaření s toluenem vzniká 0,67 g 4chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(2-hydroxyethylsulfanylmethyl)cyklohexyl] methylkarbamové,hmotnostní spektrum: 358 (MH*, ICl).
25.3
Roztok 645 mg (1,65 mmol) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(2hydroxyethylsulfanylmethyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 12 ml dichlormethanu reaguje při teplotě 0°C s0,14 ml (1,82 mmol) methansulfonylchloridu, 0,20 ml (2,45 mmol) pyridinu a s 202 mg (1,65 mmol) DMAP. Reakční směs se přes noc zahřeje na okolní teplotu. Přidá se voda ( 2 ml) a reakční směs se míchá po dobu 5 minut. Po extrakci směsí 10% vodného roztoku KHSO4/Et2O (3x) se organické fáze promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x), 10% vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří za vzniku 650 mg 4chlorfenylesteru kyseliny trans- [4-(2-chlorethylsulfanylmethyl)cyklohexyl] methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 376 (MH*, 20).
25.4
Roztok 94 mg (0,25 mmol) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(2chlorethylsulfanylmethyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 1 ml DMA reaguje s katalytickým množstvím Nal a s 0,05 ml (0,5 mmol) 2-ethylaminoethanolu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se míchá po
202
dobu 1 týdne, přičemž se přidá každý den 2x 0,05 ml (0,5 mmol) 2ethylaminoethanol. Roztok se zahustí a reziduální olej extrahuje směsí nasyceného vodného roztoku NaHCO3/Et2O (3x). Organické fáze se promyjí 10% vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a po zpracování mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol 95:5) vzniká 40 mg (39 %) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-(4- {2-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]ethylsulfanylmethyl} cyklohexyl) methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 429 (MH+, 1C1).
25.5
Analogicky k příkladu 25.4 se 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(2chlorethylsulfanylmethyl)cyklohexyl]methylkarbamové a N-methylpropylamin převedou na 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-(4-[2(methylpropylamino)ethyl sulfanylmethyl] cyklohexyl} karbamové, hmotnostní spektrum: 429 (MH\ 1C1).
Příklad 26
26.1
Roztok 20 g (82,2 mmol) kyseliny trans-4terc.butoxykarbonylaminocyklohexankarboxylové v 1,2 1 dichlormethanu reaguje s 12,83 g (131,5 mmol)N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu,
10,85 ml (98,6 mmol) N-methylmorfolynu a při 0°C s 18,91 g (98,64 mmol) EDCI a s 12,62 g (82,2 mmol) HOBT. Reakční směs se při okolní teplotě míchá po dobu 2 hodin a extrahuje se směsí 10% vodného roztoku KHSO4/Et2O (3x). Organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCO3, 10% NaCl a vysuší se nad síranem sodným za vzniku 24,25 g terc.butylesteru kyseliny trans[4-(methoxymethylkarbamoyl)cyklohexyl]karbamové, teplota tání 130-140°C, pomalé dekantování; hmotnostní spektrum: 287 (MH+).
·«· ·
203
26.2
Roztok 24,18 g (82 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4(methoxymethylkarbamoyl)cyklohexyl]karbamové v 80 ml DMF reaguje při teplotě 0°C s 5,37 g (123 mmol) 55% hydridu sodného, přidávaného v malých dávkách. Při teplotě 0°C se reakční směs po dobu 1 hodiny míchá, načež se pomalu (20 minut) přidává 40,9 ml (656 mmol) jodmethanu a směs se přes noc zahřeje na okolní teplotu. Reakční směs se zchladí a neutralizuje přídavkem 10% vodného roztoku KHSO4 a převede se do směsi voda/Et2O (3x). Organická fáze se promyje 10% NaCl a vysuší se nad síranem sodným, odpaří a přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/eťhylacetát 9:1-1:1) za vzniku 20,69 g (84 %) terc.butylesteru kyseliny trans- [4-(methoxymethylkarbamoyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 301 (ΜΗΓ).
26.3
Roztok 2,09 g (55 mmol) LAH v 250 ml THF se ochladí na teplotu -50°C a reaguje v průběhu 25 minut s roztokem 15,02 g (50 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(methoxymethylkarbamoyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 250 ml THF. Reakční směs se po dobu 3,5 hodiny zahřívá na teplotu +15°C, ochladí se na teplotu -78°C a hydrolyzuje se suspenzí 15 mg MgSO4.7H2O, 15 g silikagelu v 50 ml 10% vodného roztoku KHSO4. Ochlazovací lázeň se odstraní, přidá se tetrahydrofuran, směs se po dobu 30 minut míchá a přefiltruje. Po odpaření se pevný podíl rozpustí v dichlormethanu, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 12,83 g terc.butylesteru kyseliny trans-(4formylcyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 241 (M).
204 ·« · » »
26.4
Roztok 52,45 g (200 mmol) trifenylfosfínu v 200 ml dichlormethanu reaguje s 33,16 g (100 mmol) tetrabrommethanu (reakční směs zahřátá na teplotu varu pod zpětným chladičem) a po 50 minutách s 32,06 ml (230 mmol) triethylaminu (reakční směs zahřátá na teplotu varu pod zpětným chladičem, změna barvy na tmavě fialovou). Po ochlazení na 0°C se v průběhu 10 minut přidává terc.butylester kyseliny trans-(4-formylcyklohexyl)methylkarbamové v 125 ml dichlormethanu. Roztok se po dobu 16 hodin míchá při okolní teplotě, načež se odpaří a přefiltruje přes silikagel (deaktivace směsí hexan/Et3N) za použití eluční soustavy hexan a poté hexan/ether (4:1-1:1) za vzniku 13,28 g (67 %) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(2,2-dibromvinyl)cyklohexyl] methylkarbamové, teplota tání 93-99°C, dek.; hmotnostní spektrum: 396 (MH+, 2Br).
26.5
Následující reakce se provede analogicky k reakci popsané v: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. „Total Synthesis of the Pseudopterane (-)Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)- Kallolide“, B.J.Org.Chem. (1996), 61 (17), str.5729-5735; a Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. „Synthesis of talaromycins A,B,C, a E.“, J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), str. 1415-21.). Roztok 993 mg (2,5 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(2,2-dibromvinyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 20 ml THF reaguje při teplotě ~78°C s 3,28 ml (5,25 mmol) BuLi (cca 1,6M v hexanu). Po 2 hodinách při této teplotě se přidá 790 mg (25 mmol) paraformaldehydu. Reakční směs se po dobu 3 hodin zahřívá na okolní teplotu a po 1 hodině při této teplotě se extrahuje směsí voda/ether (3x). Organické fáze se promyjí 10% vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po zpracování mžikovou chromatografíí na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 4:1) vzniká 530 g (79 %) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(3-
hydroxyprop-l-ynyl)cykl ohexy ljmethylkarbamové, hmotnostní spektrum: 268 (MH+).
26.6
Roztok 3,97 g (10 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(2,2dibromvmyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 160 ml THF reaguje při teplotě -78°C s 13,13 ml (21 mmol) BuLi (cca 1,6M v hexanu) a míchá se po dobu 2 hodin. Přidá se 11 ml DMPU a po 10 minutách se po dobu 20 minut přidává
4,60 g (20 mmol) l-brom-3-tetrahydropyranyloxypropanu v 15 ml THF. Reakční směs se po dobu 16 hodin zahřívá na okolní teplotu, načež se zchladí, převede do ochlazeného nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje (Et2O 3x). Organická fáze se promyje 10% vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 98:2 - 90:10) vzniká 1,61 g (42 %) terc.butylesteru kyseliny trans-methyl-{4-[5(tetrahydropyran-2-yloxy)pent-l -ynyl] cyklohexyl} karbamové, hmotnostní spektrum: 378 (M-H).
26.7
Roztok 520 mg (1,95 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(3-hydroxypropl-ynyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 14 ml dichlormethanuTHF reaguje při teplotě 0°C s 0,17 ml (2,14 mmol) methansulfonylchloridem, 0,235 ml (2,92 mmol) pyridinem a 238 mg (1,95 mmol) DMAP. Reakční směs se přes noc zahřívá na okolní teplotu, načež se přidá voda (2 ml) a reakční směs se 5 minut míchá. Po extrakci směsí 10% vodného roztoku KHSO4/Et2O (3x) se organické fáze promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x), 10% vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 435 mg (65 %) 3-[4-(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]prop-2ynylesteru kyseliny trans-methansulfonové, hmotnostní spektrum: 345 (M).
206
26.8
Roztok 420 mg (1,22 mmol) 3-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]prop-2-ynylesteru kyseliny transmethansulfonové v 4 ml DMA reaguje při teplotě 0°C s 0,234 ml (2,43 mmol) N-ally lmethyl aminu, načež se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě. Roztok se zahustí a zbytkový olej se extrahuje směsí nasyceného vodného roztoku NaHCO3/Et2O (3x). Organické fáze se promyjí 10% vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 2:1) za vzniku 355 mg (91 %) terc.hutylesteru kyseliny trans-{4-[3-(allylmethylamino)prop-lynyl]cyklohexyl} methyíkarbamové, hmotnostní spektrum: 321 (MH+).
26.9
Roztok 200 mg (0,62 mmol) terc.hutylesteru kyseliny trans-{4-[3(allylmethylamino)prop-l-ynyl]cyklohexyl}methylkarbamové v 3,5 ml dichlormethanu reaguje při teplotě 0°C s 1,7 ml TFA (po dobu 20 minut). Po 30 minutách při této teplotě se reakční směs odpaří a reaguje se směsí IN NaOH/dichlormethan (3x). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 147 mg trans-{4-[3-(allylmethylamino)prop-1ynyl]cyklohexyl}methylaminu, hmotnostní spektrum: 221 (MH+).
26.10
Roztok 66 mg (0,3 mmol) trans-{4-[3-(allylmethylamino)prop-1ynyl]cyklohexyl}methylaminu v 0,3 ml dioxanu reaguje s 0,103 ml (0,6 mmol; 2 ekv.) Huenigovy báze a po kapkách se přidává po dobu 10 minut roztok 0,042 ml (0,27 mmol) 4-chlorfenylchlorformátu v 0,16 ml dioxanu. Po 5 minutách při okolní teplotě se směs rozpustí ve směsi nasyceného vodného roztoku NaHCO3/Et2O (3x). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po «« · ·♦ «*»· «««* • > · · · ♦ · « · *
207 · ··· · · φ * •·9« »·· ·· · ·· ·· zpracování mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol 99:1 - 97:3) vzniká 68 mg (61 %) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans- {4-[3-(allylmethylammo)prop-1 -ynyl] cyklohexyl} methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 375 (MH+, 1 Cl).
26.11
Obdobným postupem jako v příkladu 26.5 vzniká z terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(2,2-dibromvinyl)cyklohexyl]methylkarbamové a dimethylkarbamoylchloridu terc.butylester kyseliny trans-(4dimethylkarbamoylethynylcyklohexyl)methylkarbamové, teplota tání 115117°C, hmotnostní spektrum: 309 (MFT).
Příklad 27
27.1
Roztok 975 mg (3,28 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(2,2dibromvinyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 20 ml dichlormethanu reaguje při teplotě 0°C s 10 ml TFA (po dobu 20 minut). Po 2 hodinách při okolní teplotě se reakční směs odpaří, reaguje se směsí nasyceného vodného roztoku NaHCO3(-+-Na2CO3)/Et2O (3x), vysuší se nad síranem sodným a odpaří za vzniku 981 mg (87 %) trans-[4-(2,2-dibromvinyl)cyklohexyl]methylaminu, hmotnostní spektrum: 295 (M, 2Br).
27.2
Analogicky k příkladu 26.10 se trans-[4-(2,2-dibromvinyl) cyklohexyljmethylamino a 4-chlorfenylchlorformát převedou na 4chlorfenylester kyseliny trans-[4-(2,2-dibromvinyl)cyklohexyl] methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 449 (M, 2Br, 1C1).
208
27.3
Analogicky k příkladu 26.5 se 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(2,2dibromvinyl)cyklohexyl]methylkarbamové a BuLi (cca 1.6M v hexanu) v paraformaldehydu převedou na 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3hydroxyprop-1-ynyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 321 (M, 1C1).
27.4
Analogicky k příkladu 26.7 se 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3hydroxyprop-1 -ynyl)cyklohexyl]methylkarbamové a methansulfonylchlorid/pyridin převedou na 3-{4-[(4chlorfenoxykarbonyl)methylamino] cyklohexyl} prop-2-yny 1 ester kyseliny trans methansulfonové, hmotnostní spektrum: 400 (MH+, 1 Cl).
27.5
Analogicky k příkladu 26.8 se 3-{4-[(4chlorfenoxykarbonyl)methylamino]cyklohexyl}prop-2-ynylester kyseliny trans methansulfonové a 2-ethylaminoethanol převedou na 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4- {3 -[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]prop-1 -ynyl} cyklohexyl) methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 393 (MH+, 1C1).
Příklad 28
28.1
Suspenze 65 mg (0,165 mmol) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-(4-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]prop-l-ynyl}cyklohexyl)methylkarbamové v 5 ml ethanolu a 7 mg 10% platiny na uhlí se po dobu 16 hodin hydrogenuje (latm).
Reakční směs se přefiltruje (Celíte) a odpaří. Po zpracování mžikovou ·« ··*· ♦ 9«« chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/ethanol 9:1) vzniká 21 mg (32 %) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-(4-{3-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]propyl}cyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 397 (MH+, 1C1).
28.2
Analogicky k příkladu 28.1 z trans-N-(4-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]prop1 -ynyl}cyklohexyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu vzniká transN-(4- {3 - [ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 451 (MH+).
28.3
Analogicky k příkladu 28.1 z trans-N-(4-{3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]prop-lynyl} cyklohexyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu vzniká trans-N(4- {3-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]propyl} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 467 (MH4).
Příklad 29
29.1
Za stálého míchání v ledové lázni reaguje 16,2 g (62,95 mmol) methylesteru kyseliny 4-trans-4-terc.butoxykarbonylaminocyklohexankarboxylové a 5,87 ml (94,43 mmol) methyljodidu v 100 ml DMF s 3,57 g (81,84 mmol) hydridu sodného (55% v oleji). Roztok se po dobu 20 hodin míchá při okolní teplotě a poté na ledové lázni reaguje s IN HC1. Reakční směs se rozpustí v etheru a 4x promyje vodou. Etherové fáze se vakuově zahustí za vzniku 17,5 g čistého methylesteru kyseliny trans-4210
Φ Φ Φ • Φ Φ Φ « · *
Φ Φ Φ Φ • Φ ΦΦ (terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexankarboxylové, hmotnostní spektrum: 201 (M-OC4H9).
29.2
17,1 g (62,95 mmol) methylesteru kyseliny trans-4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexankarboxylové, rozpuštěného v 150 ml THF, reaguje s 2,74 g (126 mmol) L1BH4. Reakční směs se za stálého míchání po dobu 6 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a poté se k roztoku na ledové lázni po kapkách přidá 200 ml IN HC1. Směs se rozpustí v etheru a promyje vodou. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a vzniká 16,2 g terc.butylesteru kyseliny trans-(4-hydroxymethylcyklohexyl)methylkarbamové.
29.3
K roztoku (chlazenému za použití suchého ledu) 8,94 ml (125,9 mmol) DMSO v 150 ml dichlormethanu se přidá 5,95 ml (69,24 mmol) oxalylchloridu. Po 5 minutách při teplotě - 78°C se pomalu přidává roztok 16,2 g (66,5 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-(4-hydroxymethylcyklohexyl)methylkarbamové v 50 ml dichlormethanu. O 10 minut později se přidá 43,8 ml (314,75 mmol) Et3N a směs se nechá ohřát na okolní teplotu. Směs se rozdělí mezi směs Et2O/lN HC1 a vodu. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří za vzniku
16,12 g čistého terc.butylesteru kyseliny (4-formylcyklohexyl) methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 241 (M).
29.4
K roztoku 13,71 g (56,8 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-(4formylcyklohexyl)methylkarbamové a 17,8 g (83,46 mmol) triethylfosfonacetátu v 150 ml ethanolu se při chlazení ledem přidá 6,0 g (110 mmol) NaOMe. Směs se po dobu 20 hodin míchá při okolní teplotě, načež se za sníženého tlaku zahustí a poté extrahuje Et2O a vodou. Organická vrstva se • 4 «·» > 4· 4*4* « 4*4 ·
211
44· 444· 4
44 4 4 44 ·
MM 44 44 odpaří do sucha a surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/hexan 1:4) za vzniku 8,4 g (56 %, 4 stupně) čistého ethylesteru kyseliny trans-3-[4-(terc.butoxykarbonylmethylamino) cyklohexyl]akrylové, hmotnostní spektrum: 238 (M-OtBu).
29.5
Po dobu 20 hodin se nad atmosférou vodíku míchá roztok 6 g (19,26 mmol) ethylesteru kyseliny trans-3-[4-(terc.butoxykarbonylmethylamino) cyklohexyl]akrylové a 600 mg 10% palladia na uhlí. Po přefiltrování roztoku se methanol odpaří za sníženého tlaku a vzniká 5,82 g čistého ethylesteru kyseliny trans-3-[4-(terc.butoxykarbonylmethylamino) cyklohexyl]propanové. K roztoku tohoto esteru v 60 ml tetrahydrofuranu se přidá 917 mg (40 mmol) LÍBH4. Roztok se po dobu 8 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí za použití ledové lázně na teplotu 0°C. Za účelem odstranění nadbytku LÍBH4 se při této teplotě k reakční směsi po kapkách pomalu přidává IN HC1. Reakční směs se zředí Et2O a poté se promyje vodou. Organické vrstvy se odpaří do sucha za vzniku 3,39 g (73 %) čistého terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(3-hydroxypropyl) cyklohexyljmethylkarbamové, hmotnostní spektrum: 271 (M).
29.6
K roztoku (ochlazovanému za použití suchého ledu na teplotu - 78°C) 1,78 ml (25 mmol) DMSO v 40 ml dichlormethanu se přidá 1,4 ml (16,24 mmol) oxalylchloridu. Po 10 minutách míchání při uvedené teplotě se přidá 2,39 g (12,49 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(3-hydroxypropyl) cyklohexyljmethylkarbamové, rozpuštěného v 5 ml dichlormethanu. 0 15 minut později se přidá 8,7 ml (62,4 mmol) Et3N a reakční směs se nechá zahřát na okolní teplotu. Směs se zředí Et2O a poté se promyje IN HC1 a vodou. Po odpaření rozpouštědel reaguje roztok surového terc.butylesteru kyseliny trans212 methyl-[4-(3-oxopropyl)cyklohexyl]karbamové (3,24 g, 12,02 mmol) a 2,73 ml (13,3 mmol) triethylfosfonacetátu v 30 ml ethanolu na ledové lázni s 1,37 g (24,05 mmol) NaOMe. Roztok se po dobu 20 hodin míchá při okolní teplotě a poté se vakuově zahustí. Surový pevný podíl se rozpustí v Et2O a promyje vodou. Organické vrstvy se vakuově zahustí a surový produkt přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/hexan 1:4) za vzniku 2,46 g, 58 %, 2 stupně) čistého ethylesteru kyseliny trans-5-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]pent-2-enové, hmotnostní spektrum: 339 (M).
29.7
Roztok 2,45 g (7,2 mmol) ethylesteru kyseliny trans-5-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]pent-2-enové a 200 mg 10% palladia na uhlí v 40 ml methanolu se pod atmosférou vodíku míchá po dobu 20 hodin. Po přefiltrování a vakuovém odpaření methanolu se izoluje 2,39 g ethylesteru kyseliny trans-5 - [4-(terc .butoxykarbonylethylamino)cyklohexyl] pentanové. 2,05 g (6,0 mmol) tohoto esteru a 470 mg (12 mmol) LÍAIH4 se po dobu 5 hodin míchá při okolní teplotě v 20 ml tetrahydrofuranu. Nadbytek LÍAIH4 se odstraní přídavkem 10 ml ethylacetátu a opatrným přídavkem (po kapkách) solanky k reakční směsi. Roztok se rozpustí v etheru a promyje IN HC1 a vodou. Organická fáze se za sníženého tlaku zahustí za vzniku 1,75 g (97 %) čistého terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(5-hydroxypentyl)cyklohexyl] methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 300 (MH+).
29.8
K roztoku 1,75 g (5,84 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(5hydroxypentyl)cyklohexyl]methylkarbamové a 0,5 ml (6,42 mmol) methansulfonylchloridu v 20 ml dichlormethanu se přidá při ochlazování na ledové lázni 1,56 ml (11,7 mmol) Et3N. Směs se při okolní teplotě míchá 3 * ·
213 hodiny. Reakční směs se poté rozdělí mezi směs ether/IN HC1 a vodu. Etherový roztok se vakuově zahustí za vzniku 2,12 g (96 %) čistého 5-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]pentylesteru kyseliny transmethansulfonové.
29.9
200 mg (0,53 mmol) 5-[4-(terc.butoxykarbonylmethylamino) cyklohexyl]pentylesteru kyseliny trans-methansulfonové, rozpuštěného v 2 ml dichlormethanu, reaguje s 2 ml TFA. Po 20 minutách míchání při okolní teplotě se roztok vakuově zahustí za vzniku 545 mg čistého 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylesteru kyseliny trans-methansulfonovésoli kyseliny trifluoroctové, hmotnostní spektrum: 278 (MH+).
29.10
K roztoku 245 mg (0,53 mmol) 5-(4-methylaminocyklohexyl)pentylesteru kyseliny trans-methansulfonové'soli kyseliny trifluoroctové a 143,5 mg (0,75 mmol) 4-chlorfenylchlorformátu v 4 ml dioxanu se přidá pří okolní teplotě 1,54 ml (3,12 mmol) Huenigovy báze. Směs se po dobu 1 hodiny míchá, načež se extrahuje směsí ethylacetát/ΙΝ HC1 a vodou. Organické fáze se za sníženého tlaku zahustí a přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/hexan 1:3) za vzniku 167 mg (73 %, 2 stupně) čistého 5-{4-[(4chlorfenoxykarbonyl)methylamino]cyklohexyl} pentylesteru kyseliny transmethansulfonové, hmotnostní spektrum: 432 (MET, 1C1).
29.11
Roztok 5-{4-[(4-chlorfenoxykarbonyl)methylamino]cyklohexyl} pentylesteru kyseliny trans-methansulfonové a 0,21 ml N-allylmethylaminu v 3 ml ethanolu se při teplotě 60°C přes noc míchá. Roztok se vakuově zahustí a pevný podíl přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: IN NH3/methanol 1:10)
214 za vzniku 110 mg čistého 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl}methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 407 (MH+, 1C1).
29.12
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonové'sůl kyseliny trifluoroctové a 4-trifluormethylfenylchlorformát. Po reakci sNallylmethylaminem vzniká 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pen tyl] cyklohexyl} methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 441 (MH+).
29.13
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonové‘sůl kyseliny trifluoroctové a 4-trifluormethylfenylchlorformát. Po reakci s 2ethylaminoethanolem vzniká 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{5[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 459 (MH*).
29.14
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonové'sůl kyseliny trifluoroctové a 4-bromfenylchlorformát. Po reakci sNallylmethyl aminem vzniká 4-bromfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl} methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 451 (MH+, lBr).
215
29.15
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonové'sůl kyseliny trifluoroctové a 4-bromfenylchlorformát. Po reakci s 2ethylaminoethanolem vzniká 4-bromfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 469 (MH+, lBr).
29.16
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonové'sůl kyseliny trifluoroctové a 3,4-difluorfenylchlorformát. Po reakci sNallylmethylaminem vzniká 3,4-difluorfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylammo)pentyl]cyklohexyl}methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 409 (MH4).
29.17
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonové'sůl kyseliny trifluoroctové a 3,4-difluorfenylchlorformát. Po reakci s 2ethylaminoethanolem vzniká 3,4-difluorfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 427 (MH4).
29.18
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonové'sůl kyseliny trifluoroctové a 4-(trifluormethyl)benzensulfonylchlorid. Po reakci
216
s N-allylmethylaminem vzniká trans-N-{4-[5(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl}-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 461 (MH+).
29.19
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonové*sůl kyseliny trifluoroctové a 4-(trifluormethyl)benzensulfonylchlorid. Po reakci s 2ethylaminoethanolem vzniká trans-N-(4{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pentyl}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 479 (MíT).
29.20
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonové'sůl kyseliny trifluoroctové a 3,5-difluorfenylchlorformát. Po reakci sN-allyl-Nmethylaminem vzniká 3,5-difluorfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl}methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 409 (MH>
29.21
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonovésůl kyseliny trifluoroctové a 3,5-difluorfenylchlorformát. Po reakci s 2ethyl amino ethanolem vzniká 3,5-difluorfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 427 (MH+).
• · · ·
217
29.22
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonové'sůl kyseliny trifluoroctové a 4-chlorfenylchlorformát. Po reakci s 2ethylaminoethanolem vzniká 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyeťhyl)amino]pentyl} cyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 425 (MH+, 1 Cl).
29.23
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonové’sůl kyseliny trifluoroctové a 4-chlorfenylchlorformát. Po reakci s methylpropylaminem vzniká 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[5(methylpropylamino)pentyl]cyklohexyl}karbamové, hmotnostní spektrum: 409 (ΜΗζ 1C1).
29.24
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonovésůl kyseliny trifluoroctové a 4-chlorfenylchlorformát. Po reakci s diethylaminem vzniká 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[5(dimethylamino)pentyl]cyklohexyl}karbamové, hmotnostní spektrum: 381 (MH+, 1C1).
29.25
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonové‘sůl kyseliny trifluoroctové a 4-chlorfenylchlorformát. Po reakci spiperidinem
218 vzniká 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(5-piperidin-l-ylpentyl)cyklohexyl]karbamové, hmotnostní spektrum: 421 (MH+, 1 Cl).
29.26
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonovésůl kyseliny trifluoroctové a 4-chlorfenylchlorformát. Po reakci s Nmethylpiperazinem vzniká 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[5-(4methylpiperazin-I-yl)pentyl]cyklohexyl} karbamové, hmotnostní spektrum: 436 (MlT, 1C1).
29.27
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonovésůl kyseliny trifluoroctové a 4-chlorfenylchlorformát. Po reakci sN-methyl-Ncyklopropylaminem vzniká 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[5(cyklopropylmethylamino)pentyl]cyklohexyl) methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 407 (MlT, 1 Cl).
29.28
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonovésůl kyseliny trifluoroctové a 4-trifluormethylfenylsulfonylchlorid. Po reakci s diethylaminem vzniká trans-N-[4-(5-diethylaminopentyl)cyklohexyl]-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 463 (MH+).
29.29
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyljpentylester kyseliny trans-methansulfonové'sůl
219 kyseliny trifluoroctové a 4-trifluormethylfenylsulfonylchlorid. Po reakci s 2-(2hydroxyethylamino)ethanolem vzniká trans-N-(4-{5[bis-(2hydroxyethyl)amino]pentyl}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 495 (MH+).
29.30
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonovésůl kyseliny trifluoroctové a 4-trifluormethylfenylchlorformát. Po reakci s allylaminem vzniká 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylamino)pentyl]cyklohexyl}methylkarbamovés hmotnostní spektrum: 427 (MfT).
29.31
Analogicky k příkladům 29.10 a 29.11 spolu reagují 5-(4methylaminocyklohexyl)pentylester kyseliny trans-methansulfonové’sůl kyseliny trifluoroctové a 4-trifluormethylfenylchlorformát. Po reakci s methylaminem vzniká 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(5methylaminopentyl)cyklohexyl]karbamové, hmotnostní spektrum: 401 (MH+).
29.32
Analogicky k příkladu 29.11 se z trans-N-[4-(5-brompentyl)cyklohexyl]-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu a allylaminu připraví trans-N-[4-(5allylaminopentyl)cyklohexyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 447 (MH+).
29.33
Analogicky k příkladu 29.11 se z trans-N-[4-(5-brompentyl)cyklohexyl]-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu a 2. amino-2-methyl-1 -propanolu
220
připraví trans-N- {4-(5-(2-hydroxy-1,1 -dimethylethylamino)pentyl]cyklohexyl} N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 479 (MH+).
29.34
Analogicky k příkladu 29.11 se z trans-N-[4-(5-hrompentyl)cyklohexyl]-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfbnamidu a methylaminu připraví trans-Nmethyl-N-[4-(5-methylaminopentyl)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 421 (MH).
29.35
Analogicky k příkladu 29.11 se z trans-N-[4-(5-brompentyl)cyklohexyl]-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu a eťhanolaminu (6 ekv. v DMA) připraví trans-N- {4- [4-(2-hydroxyethylamino)butyl]cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 451 (MH+).
29.36
Analogicky k příkladu 29.11 se z trans-N-[4-(5-brompentyl)cyklohexyl]-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu a ethylaminu (6 ekv. v DMA) připraví trans-N-[4-(5 -ethylaminopentyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 435 (MH4).
29.37
Analogicky k příkladům 29.4 až 29.9 a 29.12 se z terc.butylesteru kyseliny trans/cis-(4-formylcyklohexyl)methylkarbamové trifluormethylfenylester kyseliny (allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl}methylkarbamové trifluormethylfenylester kyseliny (allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl}methylkarbamové (hmotnostní spektrum; 441 (MH+)), které mohou být odděleny za použití vysokorychlostní kapalinové připraví 4(trans)-{4-[5a 4(cis){4-[5221
chromatografíe (ChiralpakAD, 20um 5x50 cm von Daicel Chem. Industrie Ltd, eluční soustava: 9,0 1 n-heptan/1,0 1 isopropanol).
Příklad 30
30.1
K suspenzi 1,39 g (4,4 mmol, 2,2 ekv.) adiční sloučeniny hydrogenperoxidu a močoviny v dichlormethanu se přidá 338,5 mg (2,2 mmol, 1,1 ekv.) ftalanhydridu, načež se směs míchá po dobu 15 minut při okolní teplotě. Přidá se 800 mg (2,01 mmol) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(5dimethylaminopentyloxy)cyklohexyl]methylkarbamové v dichlormethanu a směs se míchá 2 hodiny při okolní teplotě. Přidá se 5% vodný roztok K2CO3 a anorganická fáze se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se promyjí vodou a solankou a vysuší nad MgSO4. Po zpracování sloupcovou chromatografií vzniká 525 mg (63 %) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-[4-(5dimethylaminopentyloxy)cyklohexyl]methylkarbamové N-oxidu ve formě bezbarvého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 413 (MH+, 1C1).
30.2
Analogicky k příkladu 30.1 z 4-trifluormethylfenylesteru kyseliny trans-{4[5(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl} methylkarbamové po vysrážení (CH2Cl2/Et2O) vzniká 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4[5(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl} methylkarbamové N-oxid, hmotnostní spektrum: 457 (MH+).
30.3
400 mg (8,4 mmol) trans-N-(4-{5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu se suspenduje
222
v toluenu a odpaří (3x) , znovu rozpustí v 1 ml DMF a reaguje s 102,4 mg (1,5 mmol, 1,8 ekv.) imidazolu. Při teplotě 0°C se přidá 176 mg (11,7 mmol, 1,4 ekv.) TBDMSC1 ve 2 ml DMF a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 50°C. Roztok se přidá k vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se s etherem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší se nad síranem sodným. Izoluje se 509 mg surového trans-N-[4-(5-{[2(terc.butyldimethylsilanyloxy)ethyl]ethylamino}pentyl)cyklohexyl]-N-methyl4-trifluormethylbenzensulfonamidu ve formě světležlutého olejovitého produktu.
30.4
Adiční sloučenina H2O2-moČovina (175 mg, 1,86 mmol), suspendovaná v 2 ml dichlormethanu, reaguje s 137 mg (0,9 mmol) ftalanhydridu, načež se směs míchá po dobu 15 minut při okolní teplotě. Ktéto směsi se přidá 500 mg (8,4 mmol) surového trans-N- [4-(5-{ [2(terc .butyldimethylsilanyloxy)ethyl] ethylamino} pentyl)cyklohexyl] -N-methyl4-trifluormethylbenzensulfonamidu ve 3 ml dichlormethanu a roztok se míchá při okolní teplotě. Směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se promyje solankou a vysuší nad síranem sodným. Izoluje se 348 mg surového trans-N-[4-(5-{[2(terc.butyldimethylsilanyloxy)ethyl]ethylamino}pentyl)cyklohexyl]-N-methyl4-trifluormethylbenzensulfonamid N-oxidu ve formě bezbarvého olejovitého produktu.
30.5
K 335 mg (5,5 mmol) trans-N-[4-(5-{[2-(terc.butyldimethylsilanyloxy)ethyl] ethylamino}pentyl)cyklohexyl]-N-methyl-4-trifluonnethylbenzensulfonamid Noxidu v 8 ml THF se při teplotě 0°C přidá 0,83 ml 1M TBAF. Roztok se po dobu 1 hodiny míchá při okolní teplotě, rozdělí se mezi ethylacetát a vodný • *
223 roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se promyje solankou a vysuší nad síranem sodným. Po zpracování sloupcovou chromatografií (eluční soustava: dichlormethan/methanol 9:1) vzniká 190 mg (44 %, 3 stupně) trans-N-(4-{5[ethyl-(2-hydroxyethyI)amino]pentyl}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid N-oxidu ve formě bezbarvého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 495 (MH1).
Příklad 31
31.1
Po dobu 48 hodin se při teplotě 100°C míchá 5,85 g (14,71 mmol) trans-[4(terc.butoxykarbonylmeťhylamino)cyklohexylmethylesteru kyseliny toluen-4sulfonové] (syntetizované z terc.butylesteru kyseliny trans-(4hydroxymethylcyklohexyl)methylkarbamové a toluensulfonylchloridu v pyridinu) a 1,45 g (29,43 mmol) kyanidu sodného. Reakční směs se rozdělí mezi ether a vodu. Po vysušení (síran sodný) a zahuštění etherové fáze ve vakuu se izoluje 3,74 g surového trans-[terc.butylesteru kyseliny (4kyanomethylcyklohexyl)methylkarbamové]. Tento surový produkt (14,82 mmol), rozpuštěný v 30 ml THF, reaguje při teplotě -78°C s 13,5 ml (16,18 mmol) 1,2M roztoku DIBALH v toluenu. Reakční směs se po dobu 30 minut míchá při teplotě -78°C a 15 minut při okolní teplotě. Ktéto reakční směsi se poté opatrně přikapává 30 ml IN HC1. Reakční směs se rozpustí v etheru a promyje vodou. Etherový roztok se vysuší nad síranem sodným a za sníženého tlaku zahustí za vzniku 3,47 g (92 %, 2 stupně) surového trans-[terc.butylesteru kyseliny methyl-[4-(2-oxoethyl)cyklohexyl]karbamové],
31.2
3,47 g (13,58 mmol) surového trans-[terc.butylesteru kyseliny methyl-[4-(2oxoethyl)cyklohexyl]karbamové] a 5,39 g (14,7 mmol) ethylesteru kyseliny φ · ··»·
224
Φ *· v
(trifenyl-5-fosfanylidin)octové se přes noc při okolní teplotě míchá v 40 ml dichlormethanu. ReakČní směs se vakuově zahustí a poté přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/hexan 1:3) za vzniku 1,57 g (36 %) čistého ethylesteru kyseliny 4-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]-but-2-enové.
31.3
Roztok 1,57 g (4,82 mmol) ethylesteru kyseliny 4-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]-but-2-enové a 200 mg 10% palladia na uhlí v 20 ml ethanolu se pod atmosférou vodíku míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Po přefiltrování se roztok za sníženého tlaku zahustí do sucha za vzniku 1,58 g čistého ethylesteru kyseliny trans-4-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]máselné. 1,58 g (4,82 mmol) ethylesteru kyseliny trans-4-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]máselné v 20 ml tetrahydrofuranu reaguje při okolní teplotě s390 mg tetrahydrogenhlinitanu lithného. Po 30 minutách míchání tohoto roztoku při okolní teplotě se nadbytek tetrahydrogenhlinitanu lithného odstraní přidáním (po kapkách) 10 ml nasyceného roztoku solanky. ReakČní směs se rozdělí mezi směs Et2O/lM HC1 a vodu. Etherový roztok se vakuově zahustí za vzniku 1,37 g (99 %) čistého terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(4hydroxybutyl)cyklohexyl]methylkarbamové.
31.4
K míchanému, ledem chlazenému roztoku 1,37 g (4,8 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(4-hydroxybutyl)cyklohexyl]methylkarbamové a 0,95 ml NEt3 v 15 ml dichlormethanu se přidá 0,5 ml (6,8 mmol) methansulfonylchloridu. Po míchání reakční směsi po dobu 2 hodin při okolní teplotě se tato rozdělí mezi Et2O, 1M HC1 a vodu. Etherová vrstva se vakuově zahustí za vzniku 1,745 g
225
999 9
··»· 9* 9 9*9 • · 9 * • · 9 9 • 999 9 •9 9 9*9
99 *9 čistého 4-[4-(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]butylesteru kyseliny trans-methansulfonové, který poté reaguje v 5 ml dichlormethanu s 5 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok se poté míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut a následně se odpaří do sucha za sníženého tlaku za vzniku 2,25 g 4-(4methylaminocyklohexyl)butylesteru kyseliny trans-methansulfonové‘kyselina trifluoroctová.
31.5
K míchanému roztoku 590 mg (—1,25 mmol) 4-(4methylaminocyklohexyl)butylesteru kyseliny trans-methansulfonové sloučenému s kyselinou trifluoroctovou a 0,644 ml 4-ethylmorfolinu v 6 ml dichlormethanu se při okolní teplotě přidá 365 mg (1,91 mmol) 4chlorfenylchlorformátu. Reakční směs se při okolní teplotě po dobu 1 hodiny míchá, načež se rozdělí mezi Et2O, 1M HC1 a vodu. Po zahuštění etherové vrstvy za sníženého tlaku se pevný podíl přečistí chromatografn na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/hexan 1:2) za vzniku 421 mg (81 %) čistého 4-{4[(4-chlorfenoxykarbonyl)methylamino]cyklohexyl}butylesteru kyseliny transmethansulfonové.
31.6
Roztok 219 mg (0,524 mmol) 4-{4-[(4chloTfenoxykarbonyl)methylamino]cyklohexyl}butylesteru kyseliny transmethansulfonové a 0,48 ml N-aUylmethylaminu v 1 ml methanolu se přes noc míchá při okolní teplotě a poté po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění reakční směsi ve vakuu se surový produkt přečistí chromatografn na silikagelu (eluční soustava: EtOAc/H20/AcOH/aceton 6:2:1:1) za vzniku 165 mg (80 %) čistého 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-{4[4-(allylmethylamino)butyl]cyklohexyl} methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 393 (MH+, 1C1).
226
31.7
Analogicky k příkladu 31.6 4-{4-[(4-chlorfenoxykarbonyl) methylamino]cyklohexyl}butylester kyseliny trans-methansulfonové reaguje s 2-ethylaminoethanolem za vzniku 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-(4-{4[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl} cyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 411 (MH+, 1 Cl).
31.8
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonovékyselina trifluoroctová a 4-trifluormethylfenylchlorformát. Po reakci s N-allyl-Nmethylaminem vzniká 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)butyl]cyklohexyl}methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 427 (MH+).
31.9
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonovékyselina trifluoroctová a 4-trifluormethylfenylchlorformát. Po reakci s 2ethylaminoethanolem vzniká 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{4[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl} cyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 445 (MH+).
31.10
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonové'kyselina trifluoroctová a 4-bromfenylchlorformát. Po reakci s N-allyl-N-methylaminem
444· ·· · 4 4··«« • · ** · 4 4« 4 • ···· 444« *» • · ·444 4444
227 ...............
vzniká 4-bromfenylester kyseliny trans-{4-[4-(allylmethylamino)butyl] cyklohexyljmethylkarbamové, hmotnostní spektrum: 437 (MH+, lBr).
31.11
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonovékyselina trifluoroctová a 4-bromfenylchlorformát. Po reakci s 2-ethylaminoethanolem vzniká 4-bromfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyljaminojbutyl} cyklohexyljmethylkarbamové, hmotnostní spektrum: 455 (ΜΗ, lBr).
31.12
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonovékyselina trifluoroctová a 4-bromfenylchlorformát. Po reakci s N-methylpropylaminem vzniká 4-bromfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[4(methylpropylamino)butyl]cyklohexyl}karbamové, hmotnostní spektrum: 439 ÍMH+, lBr).
31.13
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonovékyselina trifluoroctová a 4-bromfenylchlorformát. Po reakci s diethylaminem vzniká 4bromfenyl ester kyseliny trans-methyl-{4-[4-(diethylamino)butyl] cyklohexyl}karbamové, hmotnostní spektrum: 439 (MH+, lBr).
31.14
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonovékyselina
228 trifluoroctová a 4-bromfenylchlorformát. Po reakci s dimethylaminem vzniká 4bromfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[4-(dimethylamino)butyl] cyklohexyl}karbamové, hmotnostní spektrum: 411 (MH+, lBr).
31.15
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonovékyselina trifluoroctová a 4-bromfenylchlorformát. Po reakci spiperidinem vzniká 4bromfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-piperidin-lylbutyl)cyklohexyl]karbamové, hmotnostní spektrum: 451 (MH*, lBr).
31.16
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonové’kyselina trifluoroctová a 4-bromfenylchlorfonnát. Po reakci sN—methylpiperazinem vzniká 4-bromfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[4-(4-methylpiperazin-lyljbutyl] cyklohexyl}karbamové, hmotnostní spektrum: 466 (MH+, lBr).
31.17
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonové'kyselina trifluoroctová a 4-bromfenylchlorformát. Po reakci s morfolinem vzniká 4bromfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-morfolin-4ylbutyl)cyklohexyl]karbamové, hmotnostní spektrum: 453 (MH+, lBr).
31.18
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyljbutylester kyseliny trans-methansulfonové’ kyselina trifluoroctová a 4-bromfenylchlorformát. Po reakci s thiomorfolinem vzniká 49· * 9*9··· ·· * 9 9 *9 «99*
9 9 9 9 9
9 · · 9 9 ·«<· *99 9« 99
9 9
9 9
229 bromfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-thiomorfolin-4ylbutyl)cyklohexyl]karbamové, hmotnostní spektrum: 469 (MH4, lBr).
31.19
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonovékyselina trifluoroctová a 4-trifluormethylfenylchlorformát. Po reakci s piperidinem vzniká 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-piperidin-lylbutyl)cyklohexyl]karbamové, hmotnostní spektrum: 441 (MH+).
31.20
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonové'kyselina trifluoroctová a 4-trifluormethylfenylchlorformát. Po reakci s dimethylaminem vzniká 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-[4-(4dimethylaminobutyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 401 (MH*).
31.21
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonové‘kyselina trifluoroctová a 4-trifluormethylfenylchlorformát. Po reakci s thiomorfolinem vzniká 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-thiomorfolin-4ylbutyl)cyklohexyl]karbamové, hmotnostní spektrum: 459 (MH4).
31.22
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonové'kyselina trifluoroctová a 4-trifluormethylfenylchlorformát. Po reakci
230
·· 4 44«4 •4 4444
4 4 ·· * 4 • · 4
4 4 « «4 4 4 4 4 4
444· 444 • 4 «· 44 44
s methylpropylaminem vzniká 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl{4-[4-(methylpropylamino)butyl]cyklohexyl} karbamové, hmotnostní spektrum: 429 (Mlf).
31.23
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonové'kyselina trifluoroctová a 4-trifluormethylfenylsulfonylchlorid. Po reakci sN-allyl-Nmethylaminem vzniká trans-N-{4-[4-(allylmethylamino)butyl]cyklohexyl}-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 447 (MH+),
31.24
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonovékyselina trifluoroctová a 4-trifluormethylfenylsulfonylchlorid. Po reakci s 2ethylaminoeťhanolem vzniká trans-N-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]butyl}cyklohexyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfon amid, hmotnostní spektrum: 465 (MH1).
31.25
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonové'kyselina trifluoroctová a 4-trifluormethylfenylsulfonylchlorid. Po reakci spiperidinem vzniká trans-N-methyl-N- [4-(4-piperidin-1 -ylhutyl)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 461 (MH+).
31.26
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyljbutylester kyseliny trans-methansulfonové'kyselina ····
231 .............
trifluoroctová a 4-trifluormethylfenylsulfonylchlorid. Po reakci s dimethylaminem vzniká trans-N-[4-(4-dimethylaminobutyl)cyklohexyl]-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 421 (MH+).
31.27
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonovékyselina trifluoroctová a 4-trifluormethylfenylsulfonylchlorid. Po reakci s methylpropylaminem vzniká trans-N-methyl-N-{4-[4(methylpropylamino)butyl]cyklohexyl}-4-trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 449 (MH+).
31.28
Analogicky k příkladům 31.5 a 31.6 spolu reagují 4-(4methylaminocyklohexyl)butylester kyseliny trans-methansulfonové'kyselina trifluoroctová a 4-trifluormethylfenylsulfonylchlorid. Po reakci s 2-(2hydroxyethylamino)ethanolem vzniká trans-N-(4- {4-[bis-(2hydroxyethyl)amino]butyl} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 481 (MH+).
Příklad 32
32.1
Roztok 6,02 g (17,43 mmol) 3-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]-prop-2-ynylesteru kyseliny trans-methansulfonové v 95 ml dichlormethanu reaguje při teplotě 0°C po dobu 20 minut s 45 ml TFA. Po 30 minutách při této teplotě se reakční směs odpaří a poté znovu odpaří s toluenem (4x) za vzniku 8,17 g surového 3-(4232
methylaminocyklohexyl)-prop-2-ynylesteru kyseliny transmethansulfonovétrifluoracetátu, hmotnostní spektrum 245 (M).
32.2
Roztok 1,41 g (3,0 mmol) 3-(4-methylaminocyklohexyl)-prop-2-ynylesteru kyseliny trans-methansulfonové trifluoracetátu v 20 ml dichlormethanu se nejprve ochladí na teplotu 0°C, načež reaguje s 0,5 ml (3,6 mmol) 4chlorfenylchlorformátu a poté s2,57 ml (15 mmol, 5 ekv.) Huenigovy báze (v průběhu 3 minut). Po 45 minutách při okolní teplotě se směs rozpustí ve směsi 10% KHSOýEt^O (3x). Organické fáze se promyjí 10% vodným roztokem NaCl, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 1,41 g surového
3-{4-[(4-chlorfenoxykarbonyl)methylamino]cyklohexyl}-prop-2-ynylesteru kyseliny trans-methansulfonové, hmotnostní spektrum: 400 (MH+, 1C1). Surový produkt se použije přímo v následujícím stupni.
32.3
Analogicky k příkladu 32.2 se převede 3-(4-methylaminocyklohexyl)-prop-2ynylester kyseliny trans-methansulfonovétrifluoracetát a 4trifluormethylfenylchlorformát na 3-{4-[methyl-(4trifluormethylfenoxykarbonyl)amino]cyklohexyl} -prop-2-ynylester kyseliny trans-methansulfonové, hmotnostní spektrum: 434 (MH+).
32.4
Analogicky k příkladu 32.2 se převede 3-(4-methylaminocyklohexyl)-prop-2ynylester kyseliny trans-methansulfonové'trifluoracetát a p-tolylchlorformát na
3-[4-(methyl-p-tolyloxykarbonylamino)cyklohexyl]-prop-2-ynylester kyseliny trans-methansulfonové, hmotnostní spektrum: 380 (MH+).
233
32.5
Analogicky k příkladu 32.2 se převede 3-(4-methylaminocyklohexyl)-prop-2ynylester kyseliny trans-methansulfonové‘trifluoracetát a 4methoxyfenylchlorformát na 3-{4-[(4methoxyfenoxykarbonyl)methylamino]cyklohexyl} -prop-2-ynylester kyseliny trans-methansulfonové, hmotnostní spektrum: 396 (MH+).
32.6
Analogicky k příkladu 32.2 se převede 3-(4-methylaminocyklohexyl)-prop-2ynylester kyseliny trans-methansulfonovétrifluoracetát a 4(trifluormethyl)benzensulfonylchlorid na 3-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyl}-prop-2-ynylester kyseliny trans-methansulfonové, hmotnostní spektrum: 454 (MfC).
32.7
Analogicky k příkladu 32.2 se převede 3-(4-methylaminocyklohexyl)-prop-2ynylester kyseliny trans-methansulfonovétrifluoracetát a 4acedamidofenylsulfonylchlorid na 3-{4-[(4-acetylaminobenzensulfonyl) methylamino] cyklohexyl} -prop-2-ynylester kyseliny trans-methansulfonové, hmotnostní spektrum: 443 (MH+).
32.8
Analogicky k příkladu 32.2 se převede 3-(4-methylaminocyklohexyl)-prop-2ynylester kyseliny trans-methansulfonové‘trifluoracetát a 4-chlorbenzoylchlorid na 3- {4-[(4-chlorbenzoyl)methylamino]cyklohexyl}-prop-2-ynylester kyseliny trans-methansulfonové, hmotnostní spektrum: 398 (MH+, ICl).
234
32.9
Roztok 1,38 g (3,0 mmol) 3-(4-methylaminocyklohexyl)-prop-2-ynylesteru kyseliny trans-methansulfonové'trifluoracetátu v 7 ml dioxanu se nejprve ochladí na teplotu 8°C, načež reaguje s 0,69 g (4,5 mmol) 4chlorfenylisokyanátu a poté s 1,2 ml (15 mmol, 5 ekv.) pyridinu ( v průběhu 3 minut). Po 45 minutách při okolní teplotě se směs rozpustí ve směsi 10% KHSO4/Et2O (3x). Organické fáze se promyjí 10% vodným roztokem NaCl, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 1,22 g surového 3-{4-[3-(4chlorfenyl)-l-methylureido]cyklohexyl} -prop-2-ynylesteru kyseliny transmethansulfonové, hmotnostní spektrum: 398 (MET, 1C1). Surový produkt se použije přímo v následujícím stupni.
32.10
Analogicky k příkladu 32.2 se převede 3-(4-methylaminocyklohexyl)-prop-2ynylester kyseliny trans-methansulfonové'trifluoracetát a 4chlorbenzensulfonylchlorid na 3-{4-[(4chlorbenzensulfonyl)methylamino]cyklohexyl}-prop-2-ynylester kyseliny trans methansulfonové, hmotnostní spektrum: 420 (ΜΗ4-, 1 Cl).
Příklad 33
Roztok 235 mg (0,5 mmol) 3-{4-[(4chlorfenoxykarbonyl)methylamino]cykl ohexyl} -prop-2-ynylesteru kyseliny trans-methansulfonové v 2,5 ml DMA se nejprve ochladí na teplotu 0°C, načež reaguje s 0,76 ml (1 mmol) N-methylpropylaminu a směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl extrahuje směsí nasyceného vodného roztoku NaHCO3/Et2O (3x). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Po přečištění mžikovou sloupcovou • · « ·
235 ···* ··· ·· ·· «« «φ chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol 98:2) vzniká 153 mg (81 %) čistého 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-methyl-{4-[3(methylpropylamino)-prop-l-ynyl]cyklohexyl} karbamové, hmotnostní spektrum: 377 (MH+, 1C1).
Hydrochloridová sůl se případně získá po rozpuštění aminu v dioxanu a po přídavku 1 ekvivalentu 4N HC1 (v dioxanu). Lyofilizací vzniká 4chlorfenylester kyseliny trans-methyl- {4-[3 -(methylpropylamino)-prop-1 ynyl]cyklohexyl}karbamové; sloučenina s HC1 ve formě bílého práškového produktu, hmotnostní spektrum: 377 (MH+, 1C1).
Z příslušných mesylátů a sekundárních aminů se připraví následující sloučeniny (v případě, že není reakce ukončena po 16 hodinách, přidají se další 2 ekvivalenty aminu. V případě dimethylaminu (33% v 5,6M ethanolu) se přidá ekvivalentů):
Př. Sloučenina MS MH+ Mesylát Sekundární amin
33.1 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3dimethylaminoprop-1 ynyl)cyklohexyl] methylkarbamové 349 1 Cl 3-{4-[(4chlorfenoxykarbonyl) methylamino] cyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny trans-methansulfonové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
33.2 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(3 piperidin-1 -ylprop-1 ynyl)cyklohexyl] karbamové 389 1 Cl 3-{4-[(4chlorfenoxykarbonyl) methylamino] cyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny trans-methansulfonové Piperidin
33.3 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{3-[bis(2hydroxyethyl)amino]prop1 -ynyl} cyklohexyl) methylkarbamové 443 3- {4-[methyl-(4-trifluor methyl fenoxykarbony 1) amino] cyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny trans-methansulfonové Diethanolamin
236
33.4 4-trifluormethylfenylester j kyseliny trans-[4-(3dimethylaminoprop-1 ynyl)cyklohexyl] methylkarbamové 383 3-{4-[methyl-(4tri fluor methylfenoxykarbonyl) amino] cykl ohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
33.5 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[3(methylpropylamino)prop-1 ynyl] cykl ohexyl} karbamové 411 3-{4-[methyl-(4trifluor methylfenoxykarbonyl) aminojcyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové Nmethylpropyl amin
33.6 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(3piperidin-1 -ylprop-1 ynyl)cyklohexyl] karbamové 423 3- {4-[methyl-(4trifluor methylfenoxykarbonyl) aminojcyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové Piperídin
Příklad 34
Roztok 200 mg (0,43 mmol) 3-{4-[(4chlorfenoxykarbonyl)methylamino]cyklohexyl}-prop-2-ynylesteru kyseliny trans-methansulfonové v 4,3 ml methanolu se nejprve ochladí na teplotu 0°C, načež reaguje s 0,44 ml (1 mmol) ethyl-(2-methoxyethyl)aminu a směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl extrahuje směsí nasyceného vodného roztoku NaHCO3/Et2O (3x). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Po přečištění mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol 99:1) vzniká 144 mg (83 %) čistého 4-chlorfenylesteru ·
237 kyseliny trans-(4- {3-[ethyl-(2-methoxyethyl)amino]-prop-1 ynyl}cyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 407 (MH+, 1C1). Z příslušných mesylátů a sekundárních aminů se připraví následující sloučeniny:
Př. Sloučenina MS MH+ Mesylát Sekundární amin
34.1 p-tolylester kyseliny transmeťhyl-{4-[3(methylpropylamino)prop-1 ynyl]cyklohexyl} karbamové 357 3-[4-(methyl~ptolyloxykarbonyl amino)cyklohexyl]prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové N-methylpropyl Amin
34.2 methoxyfenylester kyseliny trans-methyl- {4-[3 (methylpropylamino)prop-1 ynyl]cyklohexyl} karbamové 373 3-{4-[(4methoxyfenoxy karbonyl)methyl amino]cyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové N-methylpropyl amin
34.3 Trans-N-(4-{3-[eťhyl-(2hydroxyethyl)amino]prop-1 ynyl} cyklohexyl)-N-methyl4-trifluormethylbenzen sulfonamid 447 3-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzen sulfonyl) amino]cyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové Eťhyl-(2hydroxyethyl) amin
34.4 Trans-N-(4-{3-[bis-(2hydroxyethyl)amino]prop-1 ynyl} cyklohexyl)-N-methyl4-trifluormethylbenzen sulfonamid 463 3-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzen sulfonyl) amino]cyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové Diethanolamin
• ·
238
34.5 trans-N-methyl-N- {4- [3 (methylpropylamino)prop-1 -ynyl] cyklohexyl} 4-trifluormethylbenzen sulfonamid 431 3-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzens ulfonyl) aminojcyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové N-methylpropyl amin
34.6 trans-N-[4-(3 -dimethylaminoprop1 -ynyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid 403 3-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzens ulfonyl) aminojcyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
34.7 Trans-N-(4-{3-[ethyl-(2methoxyethyl)amino]prop-1 ynyl} cyklohexyl)-N-methyl -4trifluormethylbenzen sulfonamid 461 3-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzens ulfonyl) aminojcyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové N-(2methoxyethyl) Ethylamin
34.8 Trans-N-[4-(methyl-{4-[3(methylpropylamino)prop-1 ynyljcyklohexyl} sulfamoyl)fenyl] acetamid 431 3-{4-[(4acetylaminobenzen sulfonyl)methyl amino] cykl ohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové N-methylpropyl Amin
34.9 trans-4-chlor-N-methyl-N- {4-[3 (methylpropylamino)prop-1 -ynyl] cyklohexyl} benzamid 361 (1 Cl) 3-{4-[(4chlorbenzoyl)methyl amino] cyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové N-methylpropyl Amin
34.10 Trans-4-chlor-N-(4-{3-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]prop-1 ynyl} cyklohexyl)-Nmethylbenzamid 377 (IC1) 3-{4-[(4chlorbenzoyl)methyl amino]cykl ohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansul fono vé Ethyl-(2hydroxyethyl) Amin
34.11 trans-3-(4-chlorfenyl)-1 -methyl-1 {4 - [3 -(methylpropylamino)prop-1 ynyl] cyklohexyl} močovina 376 (1 Cl) 3- {4-[3-(4-chlorfenyl) -1-methylureido] cyklohexyl }prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové N-methylpropyl Amin
239
34.12 Trans-3-(4-chlorfenyl)-1 -(4- {3 [ethyl-(2hydroxyethyl)amino]prop-1 ynyl} cyklohexyl)-1 methylmočovina 392 (1 Cl) 3-{4-[3-(4chlorfenyl)-lmethylureido] cyklohexyl) prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové Ethyl-(2hydroxyethyl) amin
34.13 trans-4-chlor-N-methyl-N-[4-(3 piperidin-1 -ylprop-1 ynyl)cyklohexyl]benzensulfonamid 409 (1CI) 3- {4-[(4-chlorbenzen sulfonyl)methyl aminojcyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové Piperidin
34.14 trans-4-chlor-N-methyl-N- {4-[3(methylpropylamino)prop-1 ynyljcyklohexyl) benzensulfonamid 397 (1 Cl) 3- {4-[(4-chlorbenzen sulfonyl)methyl amino] cyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové N-methylpropyl amin
34.15 trans-4-chlor-N-[4-(3dimethylaminoprop-1 ynyljcyklohexyl] -N methylbenzensulfonamid 369 (1 Cl) 3- {4-[(4-chlorbenzen sulfonyl)methyl amino] cyklohexyl} prop-2-ynylester kyseliny transmethansulfonové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
Příklad 35
Roztok 44,3 mg (0,1 mmol) trans-N-[4-(methyl-{4-[3(methylpropylamino)prop-l-ynyljcyklohexyl }sulfamoyl)fenyl]acetamidu v 5 ml methanolu reaguje s 0,37 ml (2 mmol) methylátu sodného (5,4M v methanolu) a směs se po dobu 30 minut zahřívá na teplotu 70°C. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl extrahuje směsí nasyceného vodného roztoku NaHCO3/Et2O (3x).
240
Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Po přečištění mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol 97:3) vzniká 31 mg (82 %) čistého trans-4-amino-Nmethyl-N- {4 - [3 -(methylpropylamino)prop-1 -ynyljcyklohexyl} benzensulfonamidu, hmotnostní spektrum: 378 (MEČ).
Příklad 36
36.1
Suspenze 3,4 g (12,72 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(3-hydroxypropl-ynyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 125 ml ethanolu a 810 mg PtO2-H2O se po dobu 7 hodin hydrogenuje (1 atm). Reakční směs se přefiltruje (Celíte) a odpaří za vzniku 3,5 g terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(3hydroxypropyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 271 (MH).
36.2
Analogicky k příkladům 26.7, 32.1 a 32.2 spolu reagují terc.butylester kyseliny trans-[4-(3-hydroxypropyl)cyklohexyl]methylkarbamové a 4chlorfenylchlorformát za vzniku 3-{4-[(4_ chlorfenoxykarbonyl)methylamino]cyklohexyl}propylesteru kyseliny transmethansulfonové, hmotnostní spektrum: 404 (MH+, 1 Cl).
36.3
Analogicky k příkladům 26.7, 32.1 a 32.2 spolu reagují terc.butylester kyseliny trans-[4-(3-hydroxypropyl)cyklohexyl]methylkarbamové a 4trifluormethylfenylchlorformát za vzniku 3-{4-[methyl-(4trifluormethylfenoxykarbonyl)amino]cyklohexyl}propylesteru kyseliny transmethansulfonové, hmotnostní spektrum: 438 (MH+), • v · ·
241
36.4
Analogicky k příkladům 26.7, 32.1 a 32.2 spolu reagují terc.butylester kyseliny tran s- [4- (3 -hydroxypropyl )cyklohexyl]methylkarbamové a p -tolylchlorformát za vzniku 3-[4-(methyl-p-tolyloxykarbonylamino)cyklohexyl]propylesteru kyseliny trans-methansulfonové, hmotnostní spektrum: 384 (MH+).
Příklad 37
Roztok 293 mg (0,5 mmol) 3-{4-[methyl-(4trifluormethylfenoxykarbonyl)amino]cyklohexyl}propylesteru kyseliny transmethansulfonové v 2,5 ml DMA se nejprve ochladí na teplotu 0°C, načež reaguje s 0,195 ml (2 mmol) ethyl-(2-hydroxyethyl)aminu a směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Přidá se katalytické množství jodidu sodného a 0,195 ml (2 mmol) ethyl-(2-hydroxyethyl)aminu a po 9 hodinách 0,88 ml (1 mmol) ethyl-(2-hydroxyethyl)aminu. Po 16 hodinách se rozpouštědlo odpaří a pevný podíl extrahuje směsí nasyceného vodného roztoku NaHCO3/Et2O (3x). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Po přečištění mžikovou sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol 9:1) vzniká 48 mg (22 %) čistého 4trifluormethylfenylesteru kyseliny trans-(4-{3-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]propyl} cyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 431 (MH+), Analogicky se připraví následující sloučeniny:
242
Př. Sloučenina MS MH+ Mesylát Sekundární amin
37.1 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{3-[bis-(2hydroxyethyl)amino]propyl} cyklohexyl) methylkarbamové 447 3-{4-[methyl-(4tri fluormethy 1 fenoxy karbonyl) amino] cyklohexyl} propylester kyseliny transmethansulfonové Diethanolamin
37.2 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(3dimethylaminopropyl) cyklohexyl] methylkarbamové 353 (1 Cl) 3- {4-[(4-chlorfenoxy karbonyl)methyl amino]cyklohexyl} propylester kyseliny transmethansulfonové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
37.3 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl- {4- [3 (methylpropylamino)propyl] cyklohexyl }karbamové 381 (1 Cl) 3 - {4-[(4-chlorfenoxy karbonyl)methyl amino]cyklohexyl} propylester kyseliny transmethansulfonové N-methylpropyl Amin
37.4 p-tolylester kyseliny transmethyl-{4-[3(methylpropylamino)propyl] cyklohexyl} karbamové 361 3-[4-(methyl-ptolyloxykarbonyl amino)cyklohexyl] propylester kyseliny transmethansulfonové N-methylpropyl amin
Příklad 38
38.1
Suspenze 4,5 g (16,8 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(3-hydroxypropl-ynyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 180 ml Et2O se ochladí na 0°C a pomalu reaguje s roztokem 13,46 ml (47,1 mmol) Red-Al (70% v toluenu). Roztok se při okolní teplotě míchá po dobu 2 hodin, načež se zchladí na teplotu 0°C a reaguje znovu s 1,3 ml (4,7 mmol) Red-Al (70% v toluenu). Po 2 hodinách při « « okolní teplotě se reakční směs ochladí na teplotu ™50°C, načež se hydrolyzuje suspenzí 3 g MgSO4.7H2O, 3 g silikagelu a 4 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Chladící lázeň se odstraní, přidá se THF a směs se přefiltruje. Po odpaření se pevný podíl rozpustí v dichlormethanu, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 30,59 g (kvant.) terc.butylesteru kyseliny trans-(lE)-[4-(3-hydroxypropenyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 270 (MH+).
38.2
Roztok 4,37 g (16,35 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-(lE)-[4-(3hydroxypropenyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 120 ml dichlormethanu reaguje při teplotě 0°C s 1,4 ml (17,98 mmol) methansulfonyl chloridu, 1,97 ml (24,52 mmol) pyridinu a 2 g (16,35 mmol) DMAP. Směs se po dobu 3 hodin míchá při okolní teplotě. Přidá se voda (5 ml) a reakční směs se po dobu 5 minut míchá. Po extrakci směsí 10% vodného roztoku KHSO4/Et2O (3x) se organické fáze promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x), 10% vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří za vzniku 3,51 g (75 %) terc.butylesteru kyseliny trans-(lE)-[4-(3chlorpropenyl)cyklohexyl]methylkarbamové, teplota tání 42,5-43,9°C, hmotnostní spektrum; 387 (MH+, 1 Cl).
38.3
Analogicky k příkladům 32.1 a 32.2 spolu reagují terc.butylester kyseliny trans(lE)-[4-(3-chlorpropenyl)cyklohexyl]methylkarbamové a 4chlorfenylchlorformát za vzniku 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-(lE)-[4-(3chlorpropenyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 342 (MH+, 2 Cl).
244
38.4
Analogicky k příkladům 32.1 a 32.2 spolu reagují terc.butylester kyseliny trans(lE)-[4-(3-chlorpropenyl)cyklohexyl]methylkarbamové a 4triíluormethylfenylchlorformát za vzniku 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(lE)-[4-(3-chlorpropenyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 376 (MH+, 1 Cl).
38.5
Analogicky k příkladům 32.1 a 32.2 spolu reagují terc.butylester kyseliny trans(lE)-[4-(3-chlorpropenyl)cyklohexyl]methylkarbamové a 4(trifluormethyl)benzensulfonylchlorid za vzniku trans-(lE)-N-[4-(3chlorpropenyl)cyklohexyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu, hmotnostní spektrum: 360 (M-Cl).
Příklad 39
Roztok 80 mg (0,23 mmol) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-(lE)-[4-(3chlorpropenyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 4,3 ml methanolu reaguje s 0,24 ml (2,34 mmol) N-methylpropylaminu a směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl extrahuje směsí nasyceného vodného roztoku NaHCO3/Et2O (3x). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Po přečištění mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol 95:5) vzniká 46 mg (52 %) 4-chlorfenylesteru kyseliny trans-(lE)-methyl-{4[3(methylpropylamino)propenyl]cyklohexyl} karbamové, hmotnostní spektrum: 379 (MH+, 1 Cl).
Z příslušných chloridů a sekundárních aminů se připraví následující sloučeniny (v případě, že reakce není po 16 hodinách ukončena, zahřívá se reakční směs po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem):
245
Př. Sloučenina MS MH+ Chloridy Sekundární amin
39.1 4-chlorfenylester kyseliny trans-( 1 E)-(4- { 3 - [ethy l-(2methoxyethyl)amino] propenyl} cyklohexyl)methyl karbamové 409 (1 CL) 4-chlorfenylester kyseliny trans-(lE)[4-(3-chlorpropenyl) cyklohexyl]methyl karbamové N-(2methoxyethyl) ethylamin
39.2 4-chlorfenylester kyseliny trans-(lE)-(4-{3-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino] propenyl} cyklohexyl)methyl karbamové 395 (1 Cl) 4-chlorfenylester kyseliny trans-(lE)[4-(3-chlorpropenyl) cyklohexyl]methyl karbamové Ethyl-(2hydroxyethyl) Amin
39.3 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(lE)-methyl{4-[3-(methylpropylamino) propenyl]cyklohexyl} karbamové 413 4-trifluormethylfenyl ester kyseliny trans(lE)-[4-(3chlorpropenyl) cyklohexyl]methyl karbamové N-methylpropyl amin
39.4 Trans-( 1 E)-N-methyl-N- {4[3 -(methylpropylamino) propenyl] cyklohexyl} -4trifluormethylbenzen sulfonamid 433 trans-(l E)-N-[4-(3chlorpropenyl) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid N-methylpropyl Amin
246 • * · * · 9 · « ·· ·· 99 ·#
39.5 trans-(lE)-N-[4-(3- l dimethylaminopropenyl) cyklohexyl] -N-methyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid 405 trans-(lE)-N-[4-(3chlorpropenyl) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
39.6 Trans-(lE)-N-{4-[3(allylmethylamino) propenyl]cyklohexyl} -N-methyl4-trifluormethylbenzen sulfonamid 431 trans-(lE)-N-[4-(3chlorpropenyl) cyklohexyl] -Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid N-allylmethyl amin
39.7 Trans-( 1 E)-N-(4- {3 - [ethyl-(2hydroxyethyl)amino]propenyl) cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid 405 trans-(lE)-N-[4-(3chlorpropenyl) cyklohexyl]-Nmethyl-4trifluormethylbenzen sulfonamid Ethyl-(2hydroxyeťhyl) Amin
39.8 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(lE)-[4-(3dimethylaminopropenyl) cyklohexyl]methylkarbamové 385 4-trifluormethylfenyl ester kyseliny trans(lE)-[4-(3chlorpropenyl) cyklohexyljmethyl karbamové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
39.9 4-chlorfenylester kyseliny trans(lE)-[4-(3dimethylaminopropenyl) cyklohexyl]methylkarbamové 351 0 Cl) 4-chlorfenylester kyseliny trans-(lE)[4-(3-chlorpropenyl) cyklohexyl]methyl karbamové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
39.10 4-chlorfenylester kyseliny trans(1 E)-methyl-[4-(3-piperidin-1 ylpropenyl) cyklohexyljkarbamové 391 (1 Cl) 4-chlorfenylester kyseliny trans-(lE)[4-(3-chlorpropenyl) cyklohexyljmethyl karbamové Piperidin
247
Příklad 40
40.1
Roztok 10,0 g (25,2 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(2,2dibromvinyl)cyklohexyl]methylkarbamové ve 400 ml THF reaguje při teplotě -78°C s 33,0 ml (68,3 mmol) butyllithia (cca 1,6M v hexanu) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Poté se přidá 27,8 ml (230,4 mmol) DMPU a po 10 minutách se po dobu 20 minut přikapává 19,0 ml (125,9 mmol) 2-(2bromethoxy)tetrahydro-2H-pyranu. Reakční směs se zahřeje na okolní teplotu a po dobu přibližně 16 hodin míchá. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje etherem (3x). Organická fáze se promyje vodou (2x), 10% vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po přefiltrování, odpaření a zpracování mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 19:1 až 3:1) vzniká 3,5 g (38 %) terc.butylesteru kyseliny trans-methyl- {4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)but-1 ynyl]cyklohexyl}karbamové, hmotnostní spektrum: 366 (MíT).
40.2
Roztok 3,45 g (9,44 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-methyl-{4-[4(tetrahydropyran-2-yloxy)but-l-ynyl]cyklohexyl}karbamové a 0,7 g (2,83 mmol) pyrimidiumtoluen-4-sulfonátu v 25 ml methanolu se po dobu 1,5 hodiny míchá při teplotě 55°C. Reakční směs se rozdělí mezi 10% vodný roztok hydrogensíranu draselného a ether (3x). Organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 2,85 g (kvant.) terc.butylesteru kyseliny trans- [4-(4-hydroxybut-1ynyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 281 (M).
248
40.3
Roztok 2,66 g (9,44 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(4-hydroxybut-lynyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 75 ml dichlormethanu reaguje při teplotě 0°C s0,81 ml (10,38 mmol) methansulfonylchloridu, 1,14 ml (14,16 mmol) pyridinu a 1,15 g (9,44 mmol) DMAP. Reakční směs se po dobu 3 hodin míchá při okolní teplotě, přidá se voda (19 ml) a reakční směs se míchá po dobu 5 minut. Po extrakci směsí 10% vodného roztoku ΚΗδΟψΤ^Ο (3x) se organické fáze promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 3,57 g (kvant.) 4-[4-(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]-but-3-ynylesteru kyseliny trans-methansulfonové, hmotnostní spektrum: 360 (MH+).
40.4
Analogicky k příkladu 32.1 se 4-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]-but-3-ynylester kyseliny transmethansulfonové s TFA převede na 4-(4-methylaminocyklohexyl)-but-3ynylester kyseliny trans-methansulfonové trifluoracetát, hmotnostní spektrum: 260 (ΜΗ4).
40.5
Analogicky k příkladu 32.2 se 4-(4-methylaminocyklohexyl)-but-3-ynylester kyseliny trans-methansulfonové'trifluoracetát a 4-chlorfenylchlorformát převedou na 4-{4-[(4-chlorfenoxykarbonyl)methylamino]cyklohexyl}-but-3ynylester kyseliny trans-methansulfonové, hmotnostní spektrum: 414 (MH+, 1 Cl).
40.6
Analogicky k příkladu 32.2 se 4-(4-methylaminocyklohexyl)-but-3-ynylester kyseliny trans-methansulfonové trifluoracetát a 4-trifluormethylfenylchlorformát
249
··
» * · • » ♦ · •
9 · • • ♦ · •
• • o • · · ·· * ·
převedou na 4-{4-[methyl-(4-trifluormethylfenoxykarbonyl)amino]cyklohexyl} but-3-ynylester kyseliny trans-methansulfonové, který se použije přímo v následující reakci.
40.7
Analogicky k příkladu 32.2 se 4-(4-methylaminocyklohexyl)-but-3-ynylester kyseliny trans-methansulfonovetrifluoracetát a 4(trifluormethyl)benzensulfonylchlorid převedou na 4-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyl} -but-3 -ynylester kyseliny trans-methansulfonové, hmotnostní spektrum: 468 (MH+).
Příklad 41
Roztok 400 mg (0,69 mmol) surového 4-{4-[(4chlorfenoxykarbonyl)methylamino]cyklohexyl} -but-3 -ynylesteru kyseliny trans-methansulfonové v 4 ml methanolu reaguje s 1,23 ml (6,88 mmol) dimethylaminu (33% v ethanolu, 5,6M) a směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Reakční směs se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu 70°C, poté se ochladí , odpaří a pevný podíl extrahuje směsí nasyceného vodného roztoku NaHCO3/Et2O (3x). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Po přečištění mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol 99:1 až 9:1) vzniká 84 mg (34 %) 4chlorfenylesteru kyseliny trans- [4-(4-dimethylaminobut-lynyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum; 363 (Míť, 1 Cl).
Z příslušných mesylátů a sekundárních aminů se připraví následující sloučeniny (v případě, že není reakce ukončena po 16 hodinách, přidá se další amin (10 ekv.) a katalytické množství jodidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, dokud není reakce ukončena. V některých případech se jako rozpouštědlo použije namísto methanolu DMA):
250
·· • » « ·· »· ···· * • « • ·· * • ·♦·< • •
< • * »
• • • · • e « ·
#··· «* · 4* 4· ·» ··
Př. Sloučenina MS MH+ Mesylát Sekundární amin
41.1 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[4(allylmethylamino)but-1 ynyl]cykl ohexyl} methylkarbamové 389 (1 Cl) 4- {4- [(4-chlorfenoxy karbonyl)methyl aminojcyklohexyl} but-3-ynylester kyseliny transmethansulfonové N-allylmethyl amin
41.2 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl- {4-[4(methylpropylamino)but-lynyl]cyklohexyl} karbamové 391 (1 Cl) 4- {4-[(4-chlorfenoxy karbonyl)methyl aminojcyklohexyl} but-3-ynylester kyseliny transmethansulfonové N-methylpropyl amin
41.3 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4- {4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]but-1 ynyl} cyklohexyl) methylkarbamové 407 (1 Cl) 4- {4-[(4-chlorfenoxy karbonyl)methyl aminojcyklohexyl} but-3-ynylester kyseliny transmethansulfonové Ethyl-(2hydroxyethyl) amin
41.4 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl(2-hydroxyethyl) aminojbut1 -ynyl} cyklohexyl) methylkarbamové 441 4-{4-[methyl-(4trifluormethyl fenoxy karbonyl) aminojcyklohexyl} but-3-ynylester kyseliny transmethansulfonové Ethyl-(2hydroxyethyl) amin
« * « · *
251
41.5 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans- {4-[4-(allylmethylamino)but1 -ynyljcyklohexyl} methylkarbamové 423 4- {4-[methyl-(4trifluormethyl fenoxy karbonyl) amino] cyklohexyl} but-3-ynylester kyseliny transmethansulfonové N-allylmethyl amin
41.6 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-[4-(dimethylaminobut-1 ynyljcyklohexyl] methylkarbamové 397 4-{4-[methyl-(4trifluormethylfenoxy karbonyl) amino] cyklohexyl} but-3-ynylester kyseliny transmethansulfonové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
41.7 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[4(methylpropylamino)but-1 ynyl] cyklohexyl} cyklohexyl)karbamové 425 4- {4-[methyl-(4trifluormethylfenoxy karbonyl) amino] cyklohexyl} but-3-ynylester kyseliny transmethansulfonové N-methylpropyl amin
41.8 trans-N-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]but-1 ynyl} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid 461 4- {4-[methyl-(4trifluormethylbenzen sulfonyl) amino] cyklohexyl} but-3-ynylester kyseliny transmethansulfonové Ethyl-(2hydroxyethyl) amin
41.9 Trans-N-methyl-N-{4-[4(methylpropylamino)but-1 ynyljcyklohexyl} cyklohexyl)- 4trifluormethylbenzensulfonamid 445 4-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzen sulfonyl) amino] cyklohexyl} but-3-ynyl ester kyseliny transmethansulfonové N-methylpropyl amin
41.10 trans-N-[4-(4-dimethylaminobut-l ynyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifíuormethylbenzensulfonamid 417 4- {4-[methyl-(4trifluormethylbenzen sulfonyl) amino] cykl ohexyl} but-3-ynylester kyseliny transmethansul fono vé Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
252
Příklad 42
42.1
Analogicky k příkladu 40.1 se terc.butylester kyseliny trans-[4-(2,2dibromvinyl)cyklohexyl]methylkarbamové a l-chlor-3-jodpropan převedou na terc.butylester kyseliny trans-[4-(5-chlorpent-lynyl)cyklohexyl]methylkarbamové, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
42.2
Analogicky k příkladu 32.1 se terc.butylester kyseliny trans-[4-(5-chlorpent-lynyl)cyklohexyl]methylkarbamové převede na trans-[4-(5-chlorpent-lynyl)cyklohexyl]methylammoniumtrifluoracetát. Sloučenina se přečistí rozpuštěním soli ve vodě, a to promytím Et2O (3x). Za použití nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se pH vodné fáze upraví na hodnotu 8. Po extrakci ethylacetátem (3x) vzniká trans-[4-(5-chlorpent-lynyl)cyklohexyl]methylamin, hmotnostní spektrum: 314 (MH+, 1 Cl).
42.3
Analogicky k příkladu 32.2 se trans-[4-(5-chlorpent-lynyl)cyklohexyl]methylamin a 4-(trifluormethyl)benzensulfonylchlorid převedou na trans-N-[4-(5-chlorpent-l-ynyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 356 (M-[SO2+H']).
42.4
Roztok 250 mg (0,59 mmol) trans-N-[4-(5-chlorpent-l-ynyl)cyklohexyl]-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu v 10 ml butan-2-onu reaguje s 136 mg jodidu sodného (0,91 mmol) a směs se po dobu 48 hodin zahřívá na teplotu
80°C. Po odpaření vzniká 330 mg surového trans-N-[4-(5-jodpent-l··*·
253 ynyl)cyklohexyl]-N-methyl-4-trifluonnethylbenzensulfonaniidu, který se použije přímo v následujícím stupni, hmotnostní spektrum: 514 (Mlf).
Příklad 43
43.1
Analogicky k příkladu 40.1 spolu reagují terc.butylester kyseliny trans-[4-(2,2dibromvinyl)cyklohexyl]methylkarbamová a 2-(3-brompropoxy)tetrahydro-2Hpyran za vzniku terc.hutylesteru kyseliny trans-methyl-{4-[5-(tetrahydropyran2-yloxy)pent-l-ynyl]cyklohexyl}karbamové, hmotnostní spektrum; 378 (M-H).
43.2
Analogicky k příkladu 40.2 vzniká z terc.hutylesteru kyseliny trans-methyl- {4[5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pent-l-ynyl]cyklohexyl}karbamové terc.butylester kyseliny trans-[4-(5-hydroxypent-1ynyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 296 (MH+).
43.3
Analogicky k příkladu 40.3 vzniká z terc.hutylesteru kyseliny trans-[4-(5hydroxypent-1 -ynyl)cyklohexyl]methylkarbamové 5 - [4(terc.hutoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]-pent-4-ynylester kyseliny transmethansulfonové, hmotnostní spektrum: 373 (M),
43.4
Analogicky k příkladu 32.1 vzniká z 5-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]-pent-4-ynylesteru kyseliny trans-methansulfonové 5-(4-methylaminocyklohexyl)-pent-4-ynylester kyseliny trans-methansulfonové trifluoracetát, hmotnostní spektrum: 274 (MH+).
254 • 9
43.5
Analogicky k příkladu 32.2 spolu reagují 5-(4-methylaminocyklohexyl)-pent-4ynylester kyseliny trans-methansulfonové‘trifluoracetát a 4chlorfenylchlorformát za vzniku 5-{4[(chlorfenoxykarbonyl)methylamino]cyklohexyl}-pent-4-ynylesteru kyseliny trans-methansulfonové, hmotnostní spektrum: 428 (MH+, 1 Cl).
Příklad 44
320 mg (0,59 mmol) surového trans-N-[4-(5-jodpent-l-ynyl)cyklohexyl]Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu v 6 ml methanolu reaguje s 0,6 ml (5,93 mmol) N-methylpropylaminu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě 65°C, načež se rozdělí mezi IN NaOH/EtaO (3x). Organické fáze se vysuší nad síranem sodným, odpaří a přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan, poté dichlormethan/methanol 95:5 až 9:1) za vzniku 128 mg (47 %, 2 stupně) trans-N-methyl-N-{4-[5(methylpropylamino)pent-1 -ynyljcyklohexyl} -4trifluormethylbenzensulfonamidu, hmotnostní spektrum: 459 (MH+).
Analogicky se získají následující sloučeniny;
Př. Sloučenina MS MH+ Jodid nebo Mesylát Sekundární amin
44.1 trans-N-(4- {5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pent-l ynyl} cyklohexyl)-N-methyl4-trifluormethylbenzensulfon amid 475 Trans-N- [4-(5jodpent-1ynyl)cyklohexyl] -N methyl-4tri fluormethylbenzen sulfonamid Ethyl-(-hydroxy ethyl)amin
♦ ·
255
44.2 4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pent-1 ynyl) cyklohexyl)methyl karbamové 421 O ci) 5- {4-[(4-chlorfenoxy karbonyl)methyl aminojcyklohexyl} pent-4-ynylester kyseliny transmethansulfonové Ethyl-(2hydroxyethyl) amin
44.3 4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[5(methylpropylamino)pent-1 ynyl ] cyklohexyl} karbamové 405 (1 Cl) 5- {4-[(4-chlorfenoxy karbonyl)methyl amino] cyklohexyl} pent-4-ynylester kyseliny transmethansulfonové N-methylpropyl amin
44.4 4-chlorfenylester kyseliny trans-[4-(5dimethylaminopent-1 ynyl)cyklohexyl] methylkarbamové 377 (1 Cl) 5- {4-[(4-chlorfenoxy karbonyl)methyl amino] cyklohexyl} pent-4-ynylester kyseliny transmethansulfonové Dimethylamin 33% v ethanolu 5,6M
Příklad 45
45.1
Analogicky k příkladu 26.3 vzniká z terc.butylesteru kyseliny trans-[4(methoxymethylkarbamoyl)cyklohexyl]karbamové terc.butylester kyseliny trans-(4-formylcyklohexyl)karbamové, který se použije přímo v následující reakci.
45.2
Roztok 14,4 g (63,34 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-(4formylcyklohexyl)karbamové v 180 ml 2-methyl-2-butanolu reaguje s 36,5 g (76,32 mmol) (4-brombutyl)trifenylfosfoniumbromidu a 82,8 g (254,2 mmol) uhličitanu česného, načež se zahřívá po dobu 7 hodin na teplotu 65 °C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, zředí směsí hexan/ethylacetát (9:1, 500 ml) a
256
ΦΦ · φ φ přefiltruje. Po přečištění mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 9:1) vzniká 16,1 g (73 %) terc.butylesteru kyseliny trans-( 1E/Z)- [4-(5 -brompent-1 -enyl)cyklohexyl]karbamo vé, hmotnostní spektrum: 289 (M-buten, 1 Br).
45.3
Roztok 14,0 g (40,4 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-(lE/Z)-[4-(5brompent-l-enyl)cyklohexyl]karbamové v 140 ml ethanolu reaguje s 7 ml AcOH a 1,4 g 5% platiny na uhlí, načež se hydrogenuje po dobu 1,5 hodiny vodíkem (1 atm). Reakční směs se přefiltruje a odpaří (lx toluen). Pevný podíl se rozpustí při okolní teplotě v methanolu (105 ml) a reaguje s 15,5 ml vody. Po ochlazení na 0°C a přefiltrování vzniká 7,43 g (53 %) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(5-brompentyl)cyklohexyl]karbamové, hmotnostní spektrum: 291 (Mbuten, 1 Br).
45.4
Při teplotě 0°C se roztok 4,4 g (12,63 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4(5-brompentyl)cyklohexyl]karbamové v 9 ml methanolu přidá k 40 ml roztoku kyseliny bromovodíkové v methanolu (připraveného pňkapáváním 4,7 ml (63,07 mmol) acetylbromidu k 35 ml methanolu při teplotě 0°C). Suspenze se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě, zředí se toluenem a odpaří (2x). Pevný podíl se suspenduje v ethylacetátu (40 ml), zchladí (na teplotu -10 až -15°C) a přefiltruje za vzniku 4,05 g (97 %) trans-4-(5brompentyl)cyklohexylaminu jako hydrobromidové soli, hmotnostní spektrum: 248 (MH+, 1 Br).
45.5
Roztok 1,0 g (3,04 mmol) trans-4-(5-brompentyl)cyklohexylammoniumbromidu v 12 ml dichlormethanu se nejprve ochladí na teplotu 0°C, načež reaguje s 0,8 g
257 (3,27 mmol) 4-(trifluormethyl)benzensulfonylchloridu a poté s 1,2 ml (7,01 mmol, 2,3 ekv.) Huenigovy báze ( v průběhu 30 minut). Po 1,5 hodině při teplotě 0°C se směs rozpustí ve směsi 10% vodného roztoku KHSO4/TBME (3x). Organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 10% vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným a odpařením vzniká 1,38 g surového produktu, který se krystalizuje ze směsi dichlormethan/hexan za vzniku 1,26 g (91 %) čistého trans-N - [4-(5 -brompentyl)cyklohexyl] -4trifluormethylbenzensulfonamidu, hmotnostní spektrum: 454 (M-H‘, lBr).
Příklad 46
46.1
Roztok 2,4 mg (5,26 mmol) trans-N-[4-(5-brompentyl)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamidu v 36 ml ethanolu reaguje s 2,1 ml (21,53 mmol) ethyl-(2-hydroxyethyl)aminu as 1,8 g (21,43 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a při teplotě 90°C se směs přes noc míchá. Reakční směs se ochladí, přefiltruje, odpaří a pevný podíl extrahuje směsí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu (3x). Organické fáze se promyjí 10% vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po přečištění mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava:ethylacetát/ethanol/amoniak 25 % 98:2:1) vzniká 1,96 g (80 %) transN-(4- {5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)-4trifluormethylbenzensulfonamidu, hmotnostní spektrum: 463 (M-H').
46.2
Analogicky k příkladu 46.1 spolu reagují trans-N-[4-(5brompentyl)cyklohexyl]-4-trífluormethylbenzensulfonamid a ethanolamin za
258 vzniku trans-N- {4-[5-(2-hydroxyethylamino)pentyl]cyklohexyl} -4trifluormethylbenzensulfonamidu, hmotnostní spektrum: 437 (Mlf).
46.3
Analogicky k příkladu 46.1, ale bez použití hydrogenuhličitanu sodného a při teplotě 60°C (19 hodin), spolu reagují trans-N-[4-(5-brompentyl)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid a 18 ekv. ethylaminu (70% ve vodě) za vzniku tr ans-N-[4-(5 -ethyl aminopentyl)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamidu, hmotnostní spektrum: 421 (MH+).
Příklad 47
47.1
Důkladně míchaný roztok 100 g (774 mmol) cis-4-methylaminocyklohexanolu [Schut, Robert N., „Analgesic 3-(methylamino)-l,2,3,4-tetrahydrocarbazole from 4-(methylamino)cyclohexanone“, Fr. (1968), 3 str., FR 1515629 19680301] v 775 ml ethylacetátu reaguje s 1,55 1 1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a sllO ml (774 mmol) benzylchlorformátu (30 min., max.tepl. 30°C). Po 2 hodinách při okolní teplotě se fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Po přečištěni sloupcovou, chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 2:1) vzniká 139 g (68 %) benzylesteru kyseliny cis-(4-hydroxycyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 263 (M).
47.2
Roztok 2,63 g (10 mmol) benzylesteru kyseliny cis-(4hydroxycyklohexyl)methylkarbamové v 16 ml dichlormethanu reaguje • ·· ·
259 ......
s roztokem 0,24 g (2 mmol) bromidu draselného a 0,28 g (3,33 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 5 ml vody. Suspenze se ochladí na teplotu 0 5°C poté se v průběhu 20 minut přidá 8 mg (0,05 mmol) TEMPO a poté 5,7 ml (12,5 mmol) NaOCl (13%, 2,18 M ve vodě). Po 1 hodině při této teplotě se přidá opět 8 mg (0,05 mmol) TEMPO a poté 2,85 ml (6,25 mmol) NaOCl (13%, 2,18 M ve vodě). Po 1 hodině se přidá 5 ml 1M roztoku thiosulfátu sodného. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x), organická fáze se vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří za vzniku 2,57 g (99 %) benzylesteru kyseliny methyl-(4-oxocyklohexyl)karbamové, hmotnostní spektrum: 261 (M).
47.3
Suspenze 749,88 g (2187,5 mmol) (methoxymethyl)trifenylfosfoniumchloridu v 2,5 1 tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -10°C a deprotonuje 245,5 g (2187,5 mmol) t-butoxidu draselného. Tmavě červený roztok se po dobu 0,5 hodiny míchá při teplotě 0 - 5°C, načež se zchladí na teplotu -20°C a po dobu
1,25 hodiny se poté přidává 457,32 g (261,33 mmol) benzylesteru kyseliny methyl-(4-oxocyklohexyl)karbamové. Po 1,3 hodiny při okolní teplotě se k reakční směsi přidá 1,75 1 1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se míchá po dobu 45 minut. Fáze se oddělí, vodná fáze extrahuje TBME (700 ml), organická fáze vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Pevný podíl se suspenduje v hexanu (5 1), ochladí na teplotu 0°C, přefiltruje a odpaří za vzniku 495,2 g (98 %) benzylesteru kyseliny (4methoxymethylencyklohexyl)methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 289 (M).
47.4
Roztok 495 g (1710,6 mmol) benzylesteru kyseliny (4methoxymethylencyklohexyl)methylkarbamové v 1,7 1 tetrahydrofuranu reaguje při okolní teplotě s 3,42 1 1N vodného roztoku HC1 a po dobu 2 hodin se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na okolní
260 teplotu a extrahuje TBME (1,7 a 0,9 1). Organická fáze se promyje 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří za vzniku 457,4 g (97 %) surového benzylesteru kyseliny (4formylcyklohexyl)methylkarbamové (trans:cis cca 70:30).
Roztok 133,2 g (483,7 mmol) surového benzylesteru kyseliny (4formylcyklohexyl)methylkarbamové v 330 ml methanolu reaguje při okolní teplotě s 24 ml 1M Na OH a po dobu 0,5 hodiny se míchá. Poté se přidá 1,40 ml (24,2 mmol) kyseliny octové a směs se odpaří za vzniku 144,2 g surového olejovitého benzylesteru kyseliny (4-formylcyklohexyl)methylkarbamové (trans:cis cca 92:8). Roztok surového benzylesteru kyseliny (4formylcyklohexyl)methylkarbamové v 670 ml TBME se přidá k roztoku 184,0 g (968 mmol) disodiumpyrosulfitu v 670 ml vody při okolní teplotě. Reakční směs se po dobu 16 hodin míchá při okolní teplotě, přefiltruje a promyje 200 ml TBME za vzniku 147,2 g sodné soli kyseliny [4(benzyloxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]hydroxymethansulfonové. Tato sloučenina se suspenduje v 250 ml TBME a 780 ml 1M vodného roztoku uhličitanu sodného a míchá při okolní teplotě po dobu 0,25 hodiny. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje TBME (250 ml), organická fáze se vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří za vzniku 98,9 g (72 %, 2 stupně) benzylesteru kyseliny trans-(4-formylcyklohexyl)methylkarbamové (trans/cis 99,3:0,7), hmotnostní spektrum: 275 (M).
47.5
Roztok 126,5 g (459,4 mmol) benzylesteru kyseliny trans-(4formylcyklohexyl)methylkarbamové v 1,27 L 2-methyl-2-butanolu reaguje s 263,6 g (551,3 mmol) (4-brombutyl)trifenylfosfoniumbromidu a 254 g (1838 mmol) uhličitanu draselného, načež se směs zahřívá po dobu 3,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, >4 « »·· «© ·*»♦ ► * · < • a ··
261 přefiltruje a odpaří. Pevný podíl se suspenduje v hexanu (1,8 L, nejprve při okolní teplotě, poté při teplotě 0°C) a přefiltruje. Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 4:1) vzniká 149,9 g (83 %) benzylesteru kyseliny trans-(lE/Z)-[4-(5-brompent-lenyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 293 (M, lBr).
47.6
Roztok 38,61 g (97,9 mmol) benzylesteru kyseliny trans-(lE/Z)-[4-(5brompent-l-enyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 500 ml toluenu reaguje s 4,5 g 5% platiny na uhlí a po dobu 3 dnů se hydrogenuje vodíkem (1 atm). Reakční směs se přefiltruje a odpaří za vzniku 36,06 g (93 %) benzylesteru kyseliny trans-[4-(5-brompentyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 396 (MH4, lBr).
47.7
22,55 g (56,89 mmol) benzylesteru kyseliny trans-[4-(5brompentyi)cyklohexyl]methylkarbamové se rozpustí při okolní teplotě v 100 ml kyseliny bromovodíkové (33% v kyselině octové). Po 20 minutách se reakční směs odpaří, suspenduje v toluenu (2x) a znovu odpaří. Suspenze se absorbuje v hexanu a přefiltruje za vzniku 17,49 g (90 %) trans-[4-(5brompentyl)cyklohexyl]methylaminhydrobromidu, hmotnostní spektrum: 262 (MH4, lBr).
47.8
Analogicky k příkladu 32.2 se trans-[4-(5-brompentyl)cyklohexyl]methylamin hydrobromid a 4-trifluormethylfenylchlorformát převedou na 4trifluormethylfeny tester kyseliny trans-[4-(5brompentyl)cyklohexyl]methylkarbamové, hmotnostní spektrum: 450 (MH+, lBr).
262 φφφφ ··· φ* ··*· Φ * ·
Φ · * • · · · «Φ ·· » · Φ « • Φ ··
47.9
Analogicky k příkladu 32.2 se trans-[4-(5-brompentyl)cyklohexyl]methylamin hydrobromid a 4-(trifluormethyl)benzensulfonylchlorid převedou na trans-N[4-(5-brompentyl)cyklohexyl]-N-methyl-4-tri fluormethylbenzensulfonamid, hmotnostní spektrum: 470 (MH+, lBr).
47.10
Analogicky k příkladům 47.5 až 47.7, 47.9 a 46.1 se z benzylesteru kyseliny trans/cis-(4-formylcyklohexyl)methylkarbamové připraví trans-N-(4- {5-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]pentyl}cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid a cÍs-N-(4-{5-[eťhyl-(2hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid RO-72-5688/000, hmotnostní spektrum: 479 (MH+), které mohou být odděleny vysokorychlostní kapalinovou chromatografií (ChiralpakAD, 20 μηι 5x50 cm von Daicel Chem. Industrie Ltd, eluční soustava: 8,01 n-heptan/2,01 ethanol a 0,1 % CF3COOH).
Příklad 48
K500 mg (10,5 mmol) trans-N-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)-N-methyl-4trifhiormethylbenzensulfonamidu v 6 ml dichlormethanu se při teplotě -78°C přidá 0,2 ml (1,6 mmol) DAST. Po 3,5 hodinách při této teplotě se přidá 0,2 ml (1,6 mmol) DAST a směs se přes noc pomalu ohřívá na okolní teplotu. Roztok se přidá k ochlazenému vodnému roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou a vysuší nad síranem sodným. Po přečištění sloupcovou chromatografií (eluční soustava: dichlormethan/methanol 98:2) vzniká 125,4 mg (25 %) trans-N-(4-{5-[ethyl-(2263 fluorethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu ve formě hnědého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 481 (MH+).
Příklad 49
49.1
K 350 mg (1 mmol) trans-4-brom-N-(4-hydroxycyklohexyl)-Nmethylbenzensulfonamidu v 6 ml toluenu se přidá 344 mg (2,0 mmol) 2diethylaminoethylchloridhydrochloridu a katalytické množství Bu4NHSO4 a poté 4 ml 50% hydroxidu sodného. Směs se přes noc míchá při okolní teplotě, fáze se oddělí a organická fáze vysuší nad síranem sodným. Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol 15:1) vzniká 380 mg (84 %) trans-4-brom-N-[4-(2diethylaminoeťhoxy)cyklohexyl]-N-methylbenzensulfonamidu ve formě světležlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 447 (MH4, lBr).
49.2
Analogicky k příkladu 49.1 se z trans-4-brom-N-(4-hydroxycyklohexyl)-Nmethylbenzensulfonamidu a l-(2-chlorethyl)piperidin.HCl připraví trans-4brom-N-methyl-N-[4-(2-piperidin-1 -ylethoxy)cyklohexyl]benzensulfonamid ve formě světležlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 459 (MH4, lBr).
49.3
Analogicky k příkladu 49.1 se z trans-4-brom-N-(4-hydroxycyklohexyl)-Nmethylbenzensulfonamidu a 4-(2-chlorethyl)morfolinhydrochlorid připraví trans-4-brom-N-methyl-N-[4-(2-morfolyn-4264
ylethoxy)cyklohexyl]benzensulfonamid ve formě bezbarvého olej ovitého produktu, hmotnostní spektrum: 461 (MH+, lBr).
49.4
Analogicky k příkladu 49.1 se z trans-4-brom-N-(4-hydroxycyklohexyl)-Nmethylbenzensulfonamidu a chlorethylpyrrolidinhydrochloridu připraví trans-4brom-N-methyl-N-[4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)cyklohexyl]benzensulfonamid ve formě bezbarvého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 445 (MH+, lBr).
49.5
Analogicky k příkladu 49.1 se z trans-4-brom-N-(4-hydroxycyklohexyl)-Nmethylbenzensulfonamidu a diisopropylaminoethylchloriďhydrochloridu připraví trans-4-brom-N-[4-(2-diisopropylammoethoxy)cyklohexyl]-Nmethylbenzensulfonamid ve formě bezbarvého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 475 (MH+, lBr).
49.6
Analogicky k příkladu 49.1 se z trans-N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu a diethylaminoethylchloriďhydrochloridu připraví trans-N-[4-(2-diethylaminoethoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid ve formě světležlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 437 (MH+).
49.7
Analogicky k příkladu 49.1 se z trans-N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu a 1 -(2-chlorethyl)piperidirihydrochloridu připraví trans-N-methyl-N-[4-(2-piperidin-1 -yleťhoxy)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid ve formě světležlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 449 (MH+).
*··· ··
265
49.8
Analogicky k příkladu 49.1 se z trans-N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu a diisopropylaminoethylchloriďhydrochloridu připraví trans-N- [4-(2-diisopropylaminoethoxy)cyklohexyl] -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid ve formě světležlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 465 (MH+).
49.9
Analogicky k příkladu 49.1 se z trans-N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu a chlorethylpyrrolidin'hydrochloridu připraví trans-N-methyl-N-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid ve formě světležlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 435 (MlT).
49.10
Analogicky k příkladu 49.1 se z trans-N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu a 4-chlorethylmorfolin hydrochloridu připraví trans-N-methyl-N-[4-(2-morfolin-4-ylethoxy)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid ve formě bezbarvého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 451 (MH+).
Příklad 50
50.1
1,71 g (10 mmol) (l,4-dioxan-spiro[4.5]dec-8-yl)methylaminu (např. reduktivní aminace: Avenell, Kim Y.; Boyfield, Izzy; Hadley, Michael S.; Johnsons, Christopher N.; Nash, David J.; Riley, Graham J.; Stemp, Geoffrey; BMCLE8; Bioorg.Med.Chem.Lett.; EN;9; 18; 1999; str. 2715 až 2720) se míchá po dobu 1
266
hodiny s 20 ml (20 mmol) 1M HC1. Při okolní teplotě se přidá 2,12 g (20 mmol) uhličitanu sodného a poté 2,4 g (11,0 mmol) di-terc.butyldikarbonátu v 20 ml ethylacetátu. Reakční směs se po dobu 4 hodin míchá při okolní teplotě, fáze se oddělí a anorganická fáze extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Krystalizací z methyl cyklohexanu vzniká 0,95 g (42 %) terc.butylesteru kyseliny trans-(4-oxocyklohexyl)karbamové.
50.2 g (21,99 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-(4-oxocyklohexyl)karbamové a 12,68 g (28,59 mmol) (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromid se rozdělí v 50 ml DMF. V malých porcích se přidá 2,49 g (57,2 mmol, 55 %) hydridu sodného a suspenze se zředí přidáním 50 ml DMF. Směs se přes noc míchá při okolní teplotě, přidá se 10 ml AcOH a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Pevný podíl se rozpustí v etheru a vodě a anorganická vrstva se extrahuje etherem. Sloučené organické fáze se vysuší a surový materiál přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava: ethylacetát/hexan) za vzniku 5,86 g (83%) kyseliny 5-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyliden]pentanové.
50.3
5,0g kyseliny 5-[4-(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyliden]pentanové v 50 ml methanolu se při okolní teplotě po dobu 1 hodiny hydrogenuje 0,5 g 10% palladia na uhlí v přítomnosti 0,94 ml (16,9 mmol, 1,05 ekv.) methanolátu sodného. Po přefiltrování a odpaření rozpouštědla se pevný podíl rozpustí v etheru a okyselí přidáním 1M HC1. Organické fáze se extrahují vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku 5,3 g (kvant.) kyseliny trans-5-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]pentanové ve formě světležlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 312 (MH+).
267
50.4
K lg (3,19mmol) kyseliny trans-5-[4(terc.butoxykarbonylmethylamino)cyklohexyl]pentanové v 37 ml dichlormethanu se přidá 0,5 ml (4,8 mmol, 1,5 ekv.) diethylaminu a 0,53 ml (4,79 mmol, 1,5 ekv.) NMM. Roztok se ochladí na teplotu 0°C a přidá se 795 mg (4,15 mmol, 1,3 ekv.) EDCI a 98 mg (6,4 mmol) HOBT. Směs se přes noc míchá při okolní teplotě, rozdělí se mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje hydrogensíranem draselným a solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po přečištění sloupcovou chromatografií (eluční soustava: ethylacetát/hexan 1:1) vzniká 1,05 g (86 %) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(4diethylkarbamoylbutyl)cyklohexyl]methylkarbamové ve formě bezbarvého kapalného produktu, hmotnostní spektrum: 369 (MH4).
50.5
K 0,99 g (2,7 mmol) terc.butylesteru kyseliny trans-[4-(4diethylkarbamoylbutyl)cyklohexyl]methylkarbamové v 5 ml dioxanu se při teplotě 0°C přidá 7 ml 4M HC1 v dioxanu. Roztok se při okolní teplotě míchá po dobu 2 hodin, poté se zředí etherem a izoluje se vysrážený pevný podíl. Izoluje se 0,83 g (kvant.) diethylamidu kyseliny trans-5-(4methylaminocyklohexyl)pentanové'hydrochloridu ve formě bílého pevného produktu, teplota tání 122°C, hmotnostní spektrum: 269 (MH+).
50.6
0,8 g (2,6 mmol) diethylamidu kyseliny trans-5-(4methylaminocyklohexyl)pentanové'hydrochloridu v 20 ml dichlormethanu reaguje s 1,1 ml (6,3 mmol, 2,4 ekv.) Huenigovy báze, 706 mg (2,9 mmol, 1,1 ekv.) 4-(trifluormethyl)benzensulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu a s 32 mg (0,26 mmol, 0,1 ekv.) DMAP. Roztok se přes noc míchá při okolní teplotě.
268
Přidá se 1,1 ml (6,3 mmol) Huenigovy báze, 706 mg (2,9 mmol) 4(trifluormethyl)benzensulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu a 32 mg (0,26 mmol) DMAP. Míchání pokračuje po dobu 3 hodin, načež se směs rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou, 1M KHSO4 a solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po přečištění sloupcovou chromatografií (eluční soustava: ethylacetát/hexan 1:1) vzniká 1,06 g (84 %) diethylamidu kyseliny trans-5-{4[methyl-(4-trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyl} pentanové ve formě bezbarvého olej ovitého produktu, hmotnostní spektrum: 477 (MH4-).
50.7
K roztoku 200 mg (0,4 mmol) diethylamidu kyseliny trans-5-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyl}pentanové v THF se při teplotě -10°C přidá 98 mg (4,2 mmol, 1 ekv.) chloridu zirkoničitého a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Při teplotě -10°C se přidá 0,8 ml (25,2 mmol, 6 ekv.) 3M methylmagnesiumbromidu v THF a směs se pomalu zahřeje na okolní teplotu. Po 2 hodinách se tato směs přidá ke směsi 30% NaOH a CH2C12. Anorganická fáze se extrahuje dichlormethanem a sloučené organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Pevný podíl se přečistí za použití iontoměničové pryskyřice (Varian,SCX pryskyřice) za vzniku 133 mg (65 %) trans-N-[4-(5-diethylamino-5 -methylhexyl)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu ve formě bezbarvého olej ovitého produktu, hmotnostní spektrum: 491 (MH4}.
50.8
Analogicky k příkladu 50.4 se z diethylamidu kyseliny trans-5-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyl} pentanové a ethylmagnesiumbromidu připraví trans-N-{4-[4-(ldiethylaminocyklopropyl)butyl]cyklohexyl} -N-methyl-4* ·♦ φ
269 • · ♦ · *♦ «« trifluormethylbenzensulfonamid ve formě žlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 489 (ΜΗΓ).
50.9
Analogicky k příkladu 50.4 se z terc.butyl esteru kyseliny trans-(4dimethylkarbamoylethynylcyklohexyl)methylkarbamové a methylmagnesiumbromidu připraví terc.butylester kyseliny trans-[4-(3dimethylamino-3-methylbut-l-ynyl)cyklohexyl]methylkarbamové ve formě žlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 323 (MH+).
Příklad 51
51.1
K roztoku 0,62 g (5,9 mmol) methyl-/3-hydroxypropionátu v 4,5 ml dichlormethanu se při teplotě 0°C přidá 1,4 ml (6,4 mmol, 2,4 ekv.) 2,6diterc.butylpyridinu a poté 1,03 ml (6,2 mmol, 2,4 ekv.) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Roztok se při této teplotě míchá po dobu 2,5 hodiny, načež se zahustí a pevný podíl rozpustí v 5 ml nitromethanu. K tomuto roztoku se přidá 1 g (2,96 mmol) trans-N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu a 1,3 ml (5,9 mmol, 2,0 ekv.) 2,6diterc.butylpyridinu v 10 ml nitromethanu. Roztok se po dobu 3 hodin míchá při teplotě 60°C, zředí se ethylacetátem a 1M KHSO4. Organická fáze se extrahuje ethylacetátem, sloučené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/hexan 1:3) vzniká 1,2 g (95 %) methylesteru kyseliny trans-3-{4[methyl-(4-trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy}propionové ve formě světležlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum; 424 (MH+).
4 ·* *444 ·· «444 • · Μ 4 · · · 4 4
270 • · 4 4 4 4 4444
44·· 444 44 44 44 44
51.2
1,14 g (2,7 mmol) methylesteru kyseliny trans-3-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyl}propionové v 27 ml THF reaguje při okolní teplotě po dobu 1 hodiny s 27 ml 1M LiOH. Roztok se okyselí přidáním 1M KHSO4 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 1,1 g (kvant.) kyseliny trans-3-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy} propionové ve formě bezbarvého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 408 (M-H').
51.3 l,lg (2,7 mmol) kyseliny trans-3-{4-[methyl-(4triíluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy}propionové v 30 ml dichlormethanu reaguje s 2 ml (4,0 mmol, 1,5 ekv.) 2M dimethylaminu v THF a 0,44 ml (4,03 mmol, 1,5 ekv.) NMM. K roztoku ochlazenému na teplotu 0°C se přidá 670 mg (3,5 mmol, 1,3 ekv.) EDCI a 82 mg (5,4 mmol, 0,2 ekv.) HOBT. Směs se při okolní teplotě přes noc míchá, rozdělí se mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje hydrogensíranem draselným a solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po přečištění sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: ethylacetát) vzniká l,06g (90%) trans-N,N-dimethyl-3-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy} propionamidu ve formě bílého pevného produktu, teplota tání 88°C, hmotnostní spektrum: 437 (MH+).
51.4
Analogicky k příkladu 50.4 se z trans-N, N-dimethyl-3-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy} propionamidu a methylmagnesiumbromidu připraví trans-N-[4-(3-dimethylamino-3v* ·♦♦» ·· ·ΦΦ·
271 * Φ Φ · Φ 9
Φ 9 9 · Φ » * · · Φ · · « *
Φ ΦΦ · · Φ 9 9 *Φ Φ» ΦΦ Φ 9 φ 9 methylbutoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid ve formě bezbarvého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 451 (MH+).
51.5.
Analogicky k příkladu 50.4 se z trans-N,N-dimethyl-3-{4-[methyl-(4tri fluormethylbenzensulfonyl)amino] cyklohexyloxy} propionamidu a ethylmagnesiumbromidu připraví trans-N - {4- [2-( 1 dimethylaminocyklopropyl)ethoxy]cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid ve formě světležlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 449 (MH+).
Příklad 52
52.1
Kl,0 g (2,18 mmol) trans-N-[4-(3-brompropoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu v 10 ml acetonitrilu se přidá 0,29 ml (3,1 mmol) acetokyanhydrinu v 5 ml acetonitrilu a 0,37 ml (2,5 mmol) 1,8diazabicyklo-(5,4,0)-undec-7-enu v 5 ml acetonitrilu. Roztok se přes noc míchá při okolní teplotě. Přidá se další acetokyanhydrin a l,8-diazabicyklo-(5,4,0)undec-7-en a roztok se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 50°C. Směs se zahustí a rozpustí ve směsi voda/ether. Organická fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 366 mg (41 %) trans-N-[4-(3kyanopropoxy)cyklohexyl]’N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamidu ve formě světležlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 404 (M).
52.2
0,35 g (0,87 mmol) trans-N-[4-(3-kyanopropoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu v 6 ml ethanolu reaguje při nízké teplotě po • ·
272 dobu 20 minut s plynným chlorovodíkem. Směs se po dobu 48 hodin udržuje při teplotě -20°C, načež se zahustí za sníženého tlaku a vzniká 400 mg (kvant.) ethylesteru kyseliny trans-4-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy}butyrimidové ve formě světlehnědého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 451 (MH+).
52.3
400 mg (0,89 mmol) ethylesteru kyseliny trans-4-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy} butyrimidové se suspenduje v 10 ml vody a po dobu 2,5 hodin zahřívá na teplotu 100°C. Poté se přidá ethylacetát a anorganická fáze se extrahuje eťhylacetátem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 355 mg (89 %) ethylesteru kyseliny trans-4-{4-[methyl-(4trifiuormethylbenzensulfonyl)ammo]cyklohexyloxy}máselné ve formě žlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 452 (MH+).
52.4
350 mg (0,78 mmol) ethylesteru kyseliny trans-4-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy}máselné v 3,5 ml ethanolu reaguje při teplotě 60°C po dobu 2 hodin s 3,5 ml 1M LiOH. Přidá se 2M HC1 (pH 1-2) a směs se extrahuje dichlormethanem, sloučené organické fáze se promyjí solankou a vysuší nad síranem sodným za vzniku (po odpaření) 250 mg (76%) kyseliny trans-4-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy}máselné ve formě šedobílého pevného produktu, hmotnostní spektrum: 422 (M-H').
• * to to to
273
52.5
250 mg (0,59 mmol) kyseliny trans-4-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy}máselné v 7 ml dichlormethanu reaguje s 0,33 ml (2,95 mmol) NMM, 18 mg (0,12 mmol, 0,2 ekv.) HOBT, 147 mg (0,77 mmol, 1,3 ekv.) EDCPhydrochloridu a 127 mg (1,3 mmol, 2,2 ekv.) N-methoxymethylaminhydrochloridu. Směs se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě, okyselí se přidáním 1M KHSO4 a extrahuje se dichlormethanem. Sloučené organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vzniku 260 mg (94 %) trans-N-methoxy-N-methyl4- {4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy}butyramidu, ve formě světležlutého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 467 (MH+).
52.6
K260 mg (0,56 mmol) trans-N-methoxy-N-methyl-4-{4-[methyl-(4trifluormethylbenzensulfonyl)amino]cyklohexyloxy}butyramidu v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78°C přidá 0,56 ml 3M (1,67 mmol, 3 ekv.) methylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Roztok se přes noc pomalu zahřívá na okolní teplotu, načež se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se míchá po dobu 30 minut. Fáze se oddělí a anorganická fáze se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/hexan 1:1) vzniká 143 mg (61 %) trans-N-methyl-N-[4(4-oxopentyloxy)cyklohexyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamidu ve formě bílého pevného produktu, hmotnostní spektrum: 422 (MH+).
52.7 mg (0,17 mmol) trans-N-methyl-N-[4-(4-oxopentyloxy)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamidu reaguje s 31 μΜ (30% v ethanolu, 0,17 mmol) «*··
274 dimethylaminem a 61 μΜ (0,17 mmol) tetraisopropylorthotitanátem. Roztok se po dobu 18 hodin míchá při okolní teplotě, přidá se 31 μΜ (30% v ethanolu, 0,17 mmol) dimethylamin a 61 μΜ (0,17 mmol) tetraisopropylorthotitanát. Míchání pokračuje po dobu 2 hodin, směs se zředí 1,7 ml ethanolu a přidá se 7 ml (0,1 mmol) NaCNBH3 a míchání pokračuje přes noc. Přidá se 0,35 ml vody a suspenze se přefiltruje a odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava: dichlormethan/methanol 9:1) za vzniku 13,2 mg (18 %) frans-N-[4-(4-dimethylaminopentyloxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamidu ve formě bezbarvého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 451 (MH+).
52.8
Analogicky k příkladu 52.7 se z trans -N-methy1-N- [4-(4oxopentyloxy)cyklohexyl]-4-triťluormethylbenzensulfonamidu a pyrrolidinu připraví trans-N-methyl-N-[4-(4-piperidin-1 -ylpentyloxy)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid ve formě bezbarvého olejovitého produktu, hmotnostní spektrum: 491 (MH+).
····
275
Příklad A
Běžným způsobem mohou být vyrobeny tablety obsahující následující složky:
Složka
Sloučenina obecného vzorce (I) Laktóza
Kukuřičný škrob
Talek
Stearát hořečnatý
V jedné tabletě
10.0 - 100.0 mg 125.0 mg
75,0 mg
4.0 mg 1.0 mg
Příklad B
Běžným způsobem mohou být vyrobeny kapsle obsahující následující složky:
Složka_V jedné kapsli
Sloučenina obecného vzorce (I) 25.0 mg
Laktóza 150.0 mg
Kukuřičný škrob 20.0 mg
Talek 5.0 mg
Příklad C
Roztoky pro injekci mohou mít následující složení:
Sloučenina obecného vzorce (I) 3.0 mg
Želatina 150.0 mg
Fenol 4.7 mg
Voda pro injekční roztoky ad 1.0 ml
• · · ·
276

Claims (41)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sloučeniny obecného vzorce (I)
' » A\ A . A V J W'A (I) ve kterém U je atom kyslíku nebo volný elektronový pár, V je atom kyslíku, atom síry, skupina -CH2-, skupina -CH=CHnebo skupina -C O, W je skupina CO, skupina COO, skupina CONR1, skupina CSO, skupina CSNR1, skupina SO2nebo skupina SO2NR1, man jsou nezávisle na sobě 0 až 7 a m+n je 0 až 7, s výhradou, že m není 0, jestliže V je atom kyslíku nebo atom síry, A1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxy-nižší alkylová skupina nebo nižší alkenylová skupina, A2 je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylnižší alkylová skupina nebo nižší alkenylová skupina, případně substituovaná R2, A3 a A4 jsou atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nebo 12 13 A a A nebo A a A jsou k sobě navzájem vázány a tvoří tak kruh a -A -A - nebo -A -A - jsou nižší alkylenová nebo nižší alkenylenová skupina, případně substituovaná R2, ve které jedna skupina -CH2- z -A*-A2- nebo -A’-A3- může být případně nahrazena skupinou NR3, atomem síry nebo atomem kyslíku nebo
2.
3.
Sloučeniny podle patentového nároku 1 nebo patentového nároku 2 vyznačené tím, že mají obecný vzorec (la) (Ia) ve kterém U, V, W, m, n, A1, A2, A3, A4, A5 a A6 mají význam uvedený v patentovém nároku 1 nebo patentovém nároku 2.
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl-{4-[3(methylpropylamino)prop-1 -ynyl] cyklohexyl} karbamové, trans-(lE)-N-methyl-N-{4-[3(methylpropylamino)propenyl] cyklohexyl} -4tri fluormethylbenzensul fonamid,
286 * Λ. Λ «* ·Μ· trans-N-(4- (4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]but-1 -ynyl} cyklohexyl)N-methyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-methyl-N- (4-[4-(methylpropylamino)but-1 -ynyljcyklohexyl} 4-trifluormethylbenzensulfonamid a trans-N- (4-(2-(1 -dimethylaminocyklopropyl)ethoxy]cyklohexyl} -Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4-bromfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(4-piperidin-l-ylbutyl) cyklohexyljkarbamové, trans-N-methyl-N-[4-(4-piperidin-1 -ylbutyl)cyklohexyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-N-(4- {4-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy} cyklohexyl)-Nethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid, trans-4-brom-N-methyl-N-[4-(2-piperidin-1 -ylethoxy)cyklohexyl] benzensulfonamid, trans-N-[4-(4-dimethylaminobutoxy)cyklohexyl]-N-ethyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]pent-1 -ynyl) cyklohexyl)methylkarbamové, trans-N-ethyl-N-(4- {4- [(2hydroxyethyl)methylamino]butoxy}cyklohexyl)-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-(lE)-N-(4- {3-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino]propenyl} cyklohexyl)-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, trans-4-brorn-N-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)cyklohexyl]-N-methylbenzensulfonamid,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-methyl-[4-(5methylaminopentyl) cyklohexyljkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-methyl- [4-(5-piperidin-1 -ylpentyl) cyklohexyljkarbamové,
4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[4-(allylmethylamino)butyl] cyklohexyl} methylkarbamové a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4-chlorfenylester kyseliny trans-(4-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino] propyl} cyklohexyl)methylkarbamové a
4-chlorfenylester kyseliny trans- {4-[3 -(allylmethylamino)prop-1 -ynyl] cyklohexyl} methylkarbamové, trans-N- {4-[5-(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl} -N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
4-bromfenylester kyseliny trans- {4-[5-(allylmethylamino)pentyl] cyklohexyl} methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-[4-(4-dimethylaminobutoxy) cyklohexyl]methylkarbamové,
4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-{4-[5(allylmethylamino)pentyl] cyklohexyl) methylkarbamové, 4-trifluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino] pentyl} cyklohexyl)methylkarbamové, 4-bromfenylester kyseliny trans-(4-{5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino] pentyl} cyklohexyl)methylkarbamové, trans-N-(4- {5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl} cyklohexyl)-Nmethyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid,
4-chlorfenylester kyseliny trans- {4-[5(allylmethylamino)pentyl]cyklohexyl} methylkarbamové, 4-triťluormethylfenylester kyseliny trans-(4-{4-[ethyl-(2hydroxyethyl)amino] butoxy) cyklohexyljmethylkarbamové, *·»· ·· ·*♦·
284 trans-N-[4-(3-allylaminopropoxy)cyklohexyl]-N-methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid,
4-chlorfenylester kyseliny trans- {4-[4(allylmethylamino)butoxy]cyklohexyl} methylkarbamové, 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[2(allylmethylamino)ethylsulfanylmethyl] cyklohexyl} methylkarbamové,
4. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 3 vyznačené tím, že U je volný elektronový pár.
5. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 4 vyznačené tím, že V je atom kyslíku.
6. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 4 vyznačené tím, že V je skupina - CH2-.
7. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 4 vyznačené tím, že V je skupina -C=C-.
• · »···
279
8. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 4 vyznačené tím, že V je skupina -C O-.
9. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 8 vyznačené tím, že W je skupina CO, skupina COO, skupina CONR1, skupina CSNR1, skupina SO2, nebo skupina SO2NR1 a R1 je atom vodíku.
«9»· ·
277
A3 a A4 jsou k sobě navzájem vázány a tvoří kruh společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, a -A3-A4- je skupina která může být případně substituována jednou nebo více nižšími alkylovýmí skupinami,
A5 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo aryl-nižší alkylová skupina,
A6 je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, aryl-nižší alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylová skupina,
R je hydroxyskupina, hydroxy-nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkoxy-karbonylová skupina, skupina N(R4,R5) nebo thio-nižší alkoxyskupina,
R\R3,R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelné estery.
Sloučeniny podle patentového nároku 1 vyznačené tím, že A3 a A4 k sobě nejsou vázány a netvoří tak kruh s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny.
10. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 9 vyznačené tím, že W je skupina COO nebo skupina SO2.
11. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 10 vyznačené tím, že n je 0.
12. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 10 vyznačené tím, žen jel.
13. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 12 vyznačené tím, že m je 1 až 6.
14. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 12 vyznačené tím, že m je 0 a V je skupina -C=C- nebo skupina -C ^C-.
• *
280
15. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 14 vyznačené tím, že A1 je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina nebo 2-propenylová skupina.
16. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 15 vyznačené tím, že A2 je nižší alkyl ová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina nebo nižší alkenylová skupina, případně substituovaná R , přičemž R je hydroxyskupina, methoxyskupina nebo ethoxykarbonylová skupina.
17. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 16 vyznačené tím, že A2 je methylová skupina, ethylová skupina, 2hydroxyethylová skupina, 2-propenylová skupina, propylová skupina nebo isopropylová skupina.
18. Sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 14 vyznačené tím, že A1 a A2 jsou k sobě vázány a tvoří tak kruh a -A1-A2- je nižší alkylenová skupina nebo nižší alkenylenová skupina, případně substituovaná R2, ve které jedna -CH2- skupina -Α’-Α2může být případně nahrazena skupinou NR3, atomem síry nebo π o atomem kyslíku, přičemž R a R jsou definovány v patentovém nároku 1.
281 .......
19. Sloučeniny podle patentového nároku 18 vyznačené tím, že A1 a A2 jsou k sobě vázány a tvoří tak kruh a -A -A - je nižší alkylenová skupina nebo nižší alkenylenová skupina, případně substituovaná R2, ve které jedna -CH2- skupina -A^A2může být případně nahrazena atomem kyslíku, přičemž R2 je hydroxyskupina nebo 2-hydroxyethylová skupina.
20. Sloučeniny podle patentového nároku 19 vyznačené tím, že A1 a A2 jsou k sobě vázány a tvoří tak kruh a -Al-A2-je skupina -(CH2)5-.
21. Sloučeniny podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 20 vyznačené tím, že A3 je atom vodíku.
22. Sloučeniny podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 21 vyznačené tím, že A4 je atom vodíku.
23. Sloučeniny podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 19 vyznačené tím, že A3 a A4 jsou k sobě vázány a tvoří cyklopropylový kruh společně s atom uhlíku, ke kterému jsou vázány, a -A3-A4- je skupina -(CH2)2-.
• ·· ·
282
24. Sloučeniny podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 23 vyznačené tím, že A5 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo benzylová skupina, případně substituovaná atomem halogenu.
25. Sloučeniny podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 24 vyznačené tím, že A5 je methylová skupina nebo ethylová skupina.
26. Sloučeniny podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 25 vyznačené tím, že A6 je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylová skupina, naftylová skupina, fenyl-nižší alkylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indolinylová skupina, thienylová skupina, ťhienylmethylenová skupina, furylmethylenová skupina, benzodioxylová skupina, chinolylová skupina, isoxazylová skupina nebo imidazolylová skupina, případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupínu, nižší alkylkarbonylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, skupinu CN, skupinu CF3, skupinu NO2 nebo skupinu N(R6, R7), přičemž R6 a R7 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
283
27. Sloučeniny podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 26 vyznačené tím, že A6 je fenylová skupina, případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu a skupinu CF3.
28. Sloučeniny podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 27 vyznačené tím, že A6 je 4-chlorfenylová skupina, 4bromfenylová skupina nebo 4-triflourmethylfenylová skupina.
29. Sloučenina podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 28 vyznačená tím, že je zvolena z množiny obsahující 4-chlorfenylester kyseliny trans-{4-[6(allylmethylamino)hexyloxy]cyklohexyl}methylkarbamové, 4-triťluormethylfenylester kyseliny trans- {4-[4(allylmethylamino)butoxy) cyklohexyl)methylkarbamové, trans-N-[4-(6-diethylaminohexyloxy)cyklohexyl]-N-methyl-4tri fluormethylbenzensulfonamid,
30. Sloučenina podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 29 vyznačená tím, že je zvolena z množiny obsahující trans-N-[4-(4-dimethylaminobut-1 -ynyl)cyklohexyl]-N- methyl-4trifluormethylbenzensulfonamid, ·· *·
31. Způsob přípravy sloučenin podle kteréhokoli z patentových nároků laž30 vyznačený tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) (Π) ve kterém
A5 má význam uvedený v patentovém nároku 1,
Z je skupina (A1, A2)N-C(A3, A4)-(CH2)m-V-(CH2)n nebo skupina HO-(CH2)n, přičemž A1, A2, A3, A4, V, m a n mají významy uvedené v patentovém nároku 1, sC1SO2-A6, C1C00-A6, C1CSO-A6, OCN-A6, SCN-A6, HOOC-A6 nebo CISO^R^A6, přičemž A6 má význam uvedený v patentovém nároku 1.
32. Sloučeniny podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 30, vyznačené tím, že jsou vyrobeny způsobem podle patentového nároku 31.
33. Farmaceutické kompozice vyznačené tím, že obsahují sloučeninu podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 30 a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo adjuvans.
34. Sloučeniny podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 30 vyznačené tím, že jsou použity jako terapeuticky účinné látky.
35. Sloučeniny podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 30 vyznačené tím, že jsou použity jako terapeuticky účinné látky pro léčbu a/nebo profylaxi onemocnění spojených s OSC.
36. Způsob léčení a/nebo profylaxe onemocnění, která jsou spojena s OSC, např. hypercholesterolemie, hyperlipemie, arteriosklerózy, vaskulámích onemocnění, mykóz, parazitálních infekcí, žlučových kamenů, nádorových onemocnění a/nebo hyperproliferativních poruch a/nebo léčení a/nebo profylaxi snížené glukózové tolerance a diabetes vyznačený tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 30 člověku nebo zvířeti.
288 ··.···: .··.·*·:
37. Použití sloučenin podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 30 pro léčení a/nebo profylaxi onemocnění, která jsou spojena s OSC.
38. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 30 pro léčení a/nebo profylaxí hypercholesterolemie, hyperlipemie, arteriosklerózy, vaskulárních onemocnění, mykóz, parazitálních infekcí, žlučových kamenů, nádorových onemocnění a/nebo hyperproliferativních poruch a/nebo pro léčení a/nebo profylaxi snížené glukózové tolerance a diabetes.
39. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 30 při přípravě léčiv, určených pro léčení a/nebo profylaxi onemocnění, která jsou spojena s OSC.
40. Použití sloučenin podle kteréhokoli z patentových nároků 1 až 30 při přípravě léčiv určených pro léčení a/nebo profylaxi hypercholesterolemie, hyperlipemie, arteriosklerózy, vaskulárních onemocnění, mykóz, parazitálních infekcí, žlučových kamenů, nádorových onemocnění a/nebo hyperproliferativních poruch a/nebo pro léčení a/nebo profylaxi snížené glukózové tolerance a diabetes.
41. Nové sloučeniny, postupy a způsoby stejně tak jako použití takových sloučenin v podstatě výše uvedeným způsobem.
CZ2003451A 2000-08-16 2001-08-08 Nové deriváty aminocyklohexanu CZ2003451A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00117611 2000-08-16
EP01113646 2001-06-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003451A3 true CZ2003451A3 (cs) 2003-10-15

Family

ID=26071286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003451A CZ2003451A3 (cs) 2000-08-16 2001-08-08 Nové deriváty aminocyklohexanu

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6858651B2 (cs)
EP (1) EP1311475B1 (cs)
JP (1) JP4244139B2 (cs)
KR (1) KR100566175B1 (cs)
CN (1) CN100455566C (cs)
AR (1) AR030712A1 (cs)
AT (1) ATE403646T1 (cs)
AU (2) AU9374401A (cs)
BR (1) BR0113408A (cs)
CA (1) CA2418744C (cs)
CZ (1) CZ2003451A3 (cs)
DE (1) DE60135230D1 (cs)
ES (1) ES2311547T3 (cs)
HR (1) HRP20030086A2 (cs)
HU (1) HUP0303105A3 (cs)
IL (1) IL154172A0 (cs)
MA (1) MA26941A1 (cs)
MX (1) MXPA03001269A (cs)
NO (1) NO20030657L (cs)
NZ (1) NZ523879A (cs)
PA (1) PA8525101A1 (cs)
PE (1) PE20020367A1 (cs)
PL (1) PL361783A1 (cs)
RU (1) RU2225393C1 (cs)
UY (1) UY26891A1 (cs)
WO (1) WO2002014267A1 (cs)
YU (1) YU12003A (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6604158B1 (en) * 1999-03-11 2003-08-05 Realtime Data, Llc System and methods for accelerated data storage and retrieval
CZ2003451A3 (cs) * 2000-08-16 2003-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Nové deriváty aminocyklohexanu
KR20050088992A (ko) 2002-10-07 2005-09-07 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 아난드아미드 가수분해 차단을 통한 불안감의 조절
TW200524849A (en) * 2003-07-02 2005-08-01 Hoffmann La Roche Hydroxyalkylamide derivatives
EP1736467A4 (en) * 2004-04-06 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW SULFONIC ACID AMID DERIVATIVE
EP1768658A1 (en) * 2004-07-09 2007-04-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Hydroxyalkylamides
TW200808695A (en) * 2006-06-08 2008-02-16 Amgen Inc Benzamide derivatives and uses related thereto
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
RU2449988C1 (ru) * 2011-04-29 2012-05-10 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтиловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты в качестве эффективного средства для селективного необратимого ингибирования карбоксилэстеразы
CN102584618A (zh) * 2012-01-18 2012-07-18 浙江工业大学 一种4-取代酰氨基环己酮的制备方法
CN113600163B (zh) * 2021-09-13 2022-06-14 厦门大学 一种光催化剂及其应用、n-烷基哌嗪及其衍生物的制备方法
CN115780487B (zh) * 2023-01-05 2023-05-05 河北东丽新材料有限公司 一种萃取剂及利用其处理4,4`-联苯醚二酐生产固废的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO122123B (cs) 1966-03-25 1971-05-24 Miles Lab
US3592824A (en) * 1970-03-12 1971-07-13 Miles Lab 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
DE4239151A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
TW438774B (en) 1993-07-14 2001-06-07 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition for lowering cholesterol containing phenalkylamines and certain novel phenalkylamines
DE4404848A1 (de) * 1994-02-16 1995-08-17 Hoechst Ag Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate
CA2190699A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines
CZ2003451A3 (cs) * 2000-08-16 2003-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Nové deriváty aminocyklohexanu
US6964974B2 (en) 2000-09-08 2005-11-15 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors
DK1334094T3 (da) 2000-11-02 2005-05-02 Hoffmann La Roche Cholesterolsænkende benzo[b]thiophener og benzo[d]isothiazoler
US7012077B2 (en) * 2001-12-20 2006-03-14 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted cyclohexane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PA8525101A1 (es) 2002-07-30
US7335687B2 (en) 2008-02-26
CA2418744A1 (en) 2002-02-21
DE60135230D1 (de) 2008-09-18
RU2225393C1 (ru) 2004-03-10
ATE403646T1 (de) 2008-08-15
AR030712A1 (es) 2003-09-03
HUP0303105A3 (en) 2005-05-30
YU12003A (sh) 2006-05-25
CN100455566C (zh) 2009-01-28
IL154172A0 (en) 2003-07-31
AU2001293744B2 (en) 2007-05-10
KR20030048010A (ko) 2003-06-18
PL361783A1 (en) 2004-10-04
EP1311475A1 (en) 2003-05-21
AU9374401A (en) 2002-02-25
NO20030657D0 (no) 2003-02-10
NZ523879A (en) 2004-09-24
UY26891A1 (es) 2002-02-28
CN1468214A (zh) 2004-01-14
MA26941A1 (fr) 2004-12-20
BR0113408A (pt) 2003-06-17
JP4244139B2 (ja) 2009-03-25
ES2311547T3 (es) 2009-02-16
PE20020367A1 (es) 2002-05-11
MXPA03001269A (es) 2003-06-09
US6858651B2 (en) 2005-02-22
US20050176766A1 (en) 2005-08-11
US20020045777A1 (en) 2002-04-18
NO20030657L (no) 2003-02-13
KR100566175B1 (ko) 2006-03-29
WO2002014267A1 (en) 2002-02-21
CA2418744C (en) 2010-04-20
JP2004506037A (ja) 2004-02-26
HRP20030086A2 (en) 2005-02-28
HUP0303105A2 (hu) 2004-03-01
EP1311475B1 (en) 2008-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7026510B2 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
CZ2003451A3 (cs) Nové deriváty aminocyklohexanu
KR100806603B1 (ko) 아미노알킬아미드 치환된 사이클로헥실 유도체
AU2001293744A1 (en) Novel aminocyclohexane derivatives
RU2288221C2 (ru) Замещенные производные циклогексана
US6965048B2 (en) Hydroxyalkylamide derivatives
US20140371291A1 (en) Serine racemase inhibitor
JP4339913B2 (ja) ヒドロキシアルキルアミド類