JP4339913B2 - ヒドロキシアルキルアミド類 - Google Patents
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Description
R1は、水素又は低級アルキルであり;
R2は、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、又はカルバモイル−低級アルキル(場合により低級アルキルで置換されている)であるか;あるいは
R1及びR2は、相互に結合することにより、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、かつ−R1−R2−は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル又はカルバモイルで置換されている低級アルキレンであり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、アリールであり;
Wは、CO、COO、CONR5、CSO、CSNR5、SO2、又はSO2NR5であり;
R5は、水素又は低級アルキルであり;
Xは、単結合、O、−CH=CH−、又は−C≡C−であり;
mは、0、1、2、3又は4(ここで、XがOであるならば、mは0ではない)であり;
nは、0、1、2又は3(ここで、m+nは、5以下である)である]で示される化合物に関する。
R1は、水素又は低級アルキルであり;
R2は、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、又はカルバモイル−低級アルキル(場合により低級アルキルで置換されている)であるか;あるいは
R1及びR2は、相互に結合することにより、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、かつ−R1−R2−は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル又はカルバモイルで置換されている低級アルキレンであり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、アリールであり;
Wは、CO、COO、CONR5、CSO、CSNR5、SO2、又はSO2NR5であり;
R5は、水素又は低級アルキルであり;
Xは、単結合、O、−CH=CH−、又は−C≡C−であり;
mは、0、1、2、3又は4(ここで、XがOであるならば、mは0ではない)であり;
nは、0、1、2又は3(ここで、m+nは、5以下である)である]で示される化合物に関する。
trans−N−{4−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロポキシ]−シクロヘキシル}−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−{4−[3−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロポキシ]−シクロヘキシル}−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans、−trans−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−N−メチル−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド、
trans−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド、
trans−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド、
trans−N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド、
trans−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド、
trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド、
trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド、
trans−3−{4−[(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−シクロヘキシルオキシ]−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−プロピオンアミド、
trans−3−{4−[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−プロピオンアミド、
trans−(4−{2−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−(4−{2−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−ブロモ−フェニルエステル、
trans−(4−{2−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−ブロモ−フェニルエステル、
trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−フルオロ−フェニルエステル、
trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
trans−3−{4−[(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−プロピオンアミド、
trans−3−{4−[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−プロピオンアミド、
trans(4−{[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−メトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−(4−{[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−メトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
trans−2−{4−[(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−アセトアミド、
trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−2−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−アセトアミド、
trans−{4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシルメチル}−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−(2−{4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−(2−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−{2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−エチル}−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−[2−(4−{[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−シクロヘキシル)−エチル]−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−[2−(4−{[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−シクロヘキシル)−エチル]−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−メチル−(2−{4−[メチル−(2−メチルカルバモイル−エチル)−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−(2−{4−[(2−カルバモイル−エチル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−{2−[4−(カルバモイルメチル−メチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−エチル}−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、及び
trans−{2−[4−(4−カルバモイル−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−エチル}−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル。
trans−N−{4−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロポキシ]−シクロヘキシル}−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−{4−[3−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロポキシ]−シクロヘキシル}−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド、
trans−(2−{4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−{2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−エチル}−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−メチル−(2−{4−[メチル−(2−メチルカルバモイル−エチル)−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、及び
trans−(2−{4−[(2−カルバモイル−エチル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル。
(a) 式(II):
(b) 式(III):
XがOである、式(I)のアミノシクロヘキシル誘導体の出発物質の調製は、スキーム1に描かれている。n=0の化合物について、合成は、trans−4−アミノシクロヘキサノール(1)から出発して、これをZ誘導体又はBOC誘導体(2)に変換する(例えば、それぞれZCl、Na2CO3、THF、H2O又は(BOC)2O、iPrOH、CH2Cl2)(工程a)。水素化アルミニウムリチウム還元により、trans−4−メチルアミノシクロヘキサノール(3)を得て、これをBOC保護することにより化合物(4)(工程c)を得るか、又は化合物(4)についてスキーム2に後述される方法の1つを用いて所望のR4W誘導体(5)に直接変化させる(工程d)。必要であれば、このアミノシクロヘキサノール誘導体は、還流させながらヘキサメチルジシラザンで処理し、次にR4W基を導入することができる。あるいは、R3基はアルキル化を介して導入することができる。したがって化合物(2)は、最初にO保護し、次いで室温(以降:RT)と80℃の間の温度で、N,N−ジメチルホルムアミド、THF又はアセトニトリルのような溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、アルキル誘導体により保護アミノ官能基でNアルキル化することができる;O脱保護後、化合物(3)が得られる(工程e)。BOC脱保護(TFA、CH2Cl2)又はZ脱保護(水素化)に続いてR4W誘導体で処理すると、式(5)の化合物が得られる(工程f)。
式(I)のエーテル誘導体の合成は、スキーム2に描かれている。アミノ−シクロヘキサノール(1)は、相間移動条件下で、例えば、ω−ハロ−アルキル炭酸tert−ブチルエステル類、NaOH、nBu4NHSO4で処理することにより、エステル(2)を得ることができる。あるいは、その場で生成したトリフラートを介する調製が可能である。対応するω−ヒドロキシ−アルキル炭酸アルキルエステル類から、トリフラートは、0℃でCH2Cl2中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物/2,6−ジ−tert−ブチルピリジンにより生成することができる。次にこれらは、60℃でニトロメタン中で2,6−ジ−tert−ブチルピリジンを塩基としてアルコール(1)と反応させることにより、エステル(2)が得られる[BelostotskiiとHassner, Tetrahedron Lett. 35:5075-5076 (1994)の手順による]。(工程a)
スキーム3では、炭素類似体の合成が描かれている。n=0、m=0かつX=単結合である化合物について、合成は、4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサン−カルボン酸(1)から出発する。これを、エステル形成(例えば、カルボニル−ジイミダゾール、THF中のメタノール、工程a)により誘導体(2)に変換し、続いて水素化ナトリウム及び反応性アルキル誘導体を用いて直接アルキル化を行う(工程b)。このエステル(3)をBOC脱保護(TFA、CH2Cl2、工程c)し、スキーム2で化合物(4)について前述される方法の1つを用いて所望のR4W誘導体に変化させ(工程d)、そして標準条件(例えば、アルキルエステル類にはEtOH、MeOH又はTHF中のLiOH又はNaOH、あるいはtert−ブチルエステル類にはTHF、エーテル又はCH2Cl2中のTFA又はHCl)を用いて鹸化することにより、酸(4)が得られる(工程e)。
スキーム4では、cis−又はtrans−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1)[US 5,843,973又はUS 6,022,969]から、RTとテトラヒドロフランの還流温度の間でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムで処理することによる、cis−又はtrans−(4−メチルアミノメチル−シクロヘキシル)−メタノール(R3=Me)の調製が記述されている(工程a)。−10℃とRTの間でメタノール/トリエチルアミン中の二炭酸ジ−tert−ブチルでの処理による、tert−ブトキシカルボニル保護基の導入によって、化合物(3)(A5=Me)が得られる(工程b)。化合物(1)はまた、最初にO保護し、次にRTと80℃の間の温度でN,N−ジメチルホルムアミド、THF又はアセトニトリルのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基の存在下でハロゲン化アルキルにより、tert−ブトキシカルボニル保護アミノ基でNアルキル化することにより、置換基R3を導入することができる;O脱保護後、化合物(3)が得られる(工程c)。化合物(3)は次に、例えば、スワーン条件(ジクロロメタン中の塩化オキサリル/ジメチルスルホキシド/トリエチルアミン、−78℃〜RT)を用いることにより、対応するアルデヒド(4)に酸化される(工程d)。このアルデヒド(4)は、例えば、CCl4、水及びアセトニトリルの混合物中の塩化ルテニウム(III)水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸(5)に酸化することができる。あるいは、化合物(3)の酸化は、CCl4、水及びアセトニトリルの混合物中の塩化ルテニウム(III)水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて1段階で果たすことにより、酸(5)を得ることができる(工程e)。
スキーム5では、対応するビス−ヒドロキシメチルシクロヘキサン誘導体(1)から、−78℃でテトラヒドロフラン中のn−ブチルリチウム1当量で、続いて−65℃〜RTでのtert−ブチル−ジメチル−クロロシラン1当量での処理による、cis又はtrans−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル]−メタノール(2)の調製が記述されている(工程a)。[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル]−メタノール(2)のメシル化(0〜10℃でジクロロメタン及びトリエチルアミン中のメタンスルホニルクロリド)により、対応するメタンスルホナートが得られ、これを80℃でN,N−ジメチルホルムアミド中のシアン化ナトリウムで処理することにより、シアノ化合物(3)が得られる(工程b)。例えば、酸性メタノール(例えば、MeOH中のCHCl3からその場で生成)中で白金触媒での水素化による、シアノ化合物(3)の直接還元により、第1級O脱保護アミン(4)が得られる(工程c)。アミノ−アルコール(4)を最初にトリエチルアミンの存在下でジクロロメタン中の二炭酸ジ−tert−ブチルで、続いてジクロロメタン中の無水酢酸及びピリジンで処理することにより、ジ保護化合物(5)が得られる(工程d)。化合物(5)は、RTと80℃の間の温度で、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基の存在下でハロゲン化アルキルにより、tert−ブトキシカルボニル保護アミノ基でNアルキル化することにより、置換基R3を導入することができ、そして酢酸官能基の塩基性開裂後に第1級ヒドロキシ化合物(6)が得られる(工程e)。この第1級ヒドロキシ化合物(6)は次に、例えば、スワーン条件(ジクロロメタン中の塩化オキサリル/ジメチルスルホキシド/トリエチルアミン、−78℃〜RT)を用いることにより、対応するアルデヒド(7)に酸化することができる(工程f)。このアルデヒド(7)は、例えば、CCl4、水及びアセトニトリルの混合物中の塩化ルテニウム(III)水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸(8)に酸化することができる(工程g)。あるいは、化合物(6)の酸化は、CCl4、水及びアセトニトリルの混合物中の塩化ルテニウム(III)水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて1段階で果たすことにより、酸(8)を得ることができる(工程g)。
スキーム6は、アミノシクロヘキサン誘導体(6)及び(7)への代替経路を描いている。化合物(2)は、対応する4−(アミノメチル)ベンジルアルコール、4−(2−アミノエチル)ベンジルアルコール、4−(3−アミノプロピル)ベンジルアルコールから水素化により誘導することができる(工程a)。アミノ−アルコール(2)を最初にトリエチルアミンの存在下でジクロロメタン中の二炭酸ジ−tert−ブチルで(工程b)、続いてジクロロメタン中の無水酢酸及びピリジンで処理することにより、ジ保護化合物(4)が得られる(工程c)。化合物(4)は、RTと80℃の間の温度で、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基の存在下でハロゲン化アルキルにより、tert−ブトキシカルボニル保護アミノ基でNアルキル化することにより、置換基R3を導入することができ、そして酢酸官能基の塩基性開裂後に第1級ヒドロキシ化合物(5)が得られる(工程d)。この第1級ヒドロキシ化合物(5)は次に、例えば、スワーン条件(ジクロロメタン中の塩化オキサリル/ジメチルスルホキシド/トリエチルアミン、−78℃〜RT)を用いることにより、対応するアルデヒド(6)に酸化することができる(工程e)。このアルデヒド(6)は、例えば、CCl4、水及びアセトニトリルの混合物中の塩化ルテニウム(III)水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、所望のカルボン酸(7)に酸化することができる(工程f)。あるいは、化合物(5)の酸化は、CCl4、水及びアセトニトリルの混合物中の塩化ルテニウム(III)水和物、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて1段階で果たすことにより、酸(7)を得ることができる(工程f)。
スキーム7は、純粋なtrans−アルデヒド構成単位(8)の合成を記述している。場合によりR3置換されているシクロヘキサノール(1)は、対応する4−アミノ−フェノール、4−ヒドロキシベンジルアミン、チラミン又は3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピルアミンの水素化により合成される(スキーム1も参照のこと)。アミン(1)は、N保護誘導体(2)に変換される(例えば、ZCl、Na2CO3/THF/H2O)(工程a)。TEMPO(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル、ラジカル)及び次亜塩素酸ナトリウムでの酸化により、ケトン(3)が得られる(工程b)。THF中の塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム(4)との、及びカリウムt−ブトキシドを塩基としてのウィッティッヒ(Wittig)反応により、エノールエーテル(5)が得られる(工程c)。R3=Hであれば、この基の修飾がこの段階で可能である(DMF又はDMA中のR3ハロゲン化物/NaHによる)。還流させながらのTHF中の1N HClでのエノールエーテル(5)の加水分解(工程d)により、アルデヒド(6)が得られる。この粗アルデヒド(6)(cis/trans混合物として)は、重亜硫酸付加物(7)を介して異性体化することができる(水/TBME中のピロ亜硫酸二ナトリウムによる、工程e)。重亜硫酸付加物(7)は次に、水/TBME中のNa2CO3水溶液により、純粋なtrans−アルデヒド(8)に変換することができる(工程f)。
スキーム8では、炭素類似体の合成が描かれている。n>0、m=0かつX=単結合である化合物について、合成は、4−tert−ブトキシカルボニルアミノアルキル−シクロヘキサン−カルボン酸(1)(調製についてはスキーム4〜6を参照のこと)から出発する。これを、CH2Cl2、DMF、DMA又はジオキサン中で、NHR1R2、EDCI、HOBT、又はNHR1R2、BOP及び塩基(ヒューニッヒ塩基、NEt3、NMMなど)で処理することによりアミド(2)に変換する。あるいは2段階の手順を使用してもよい:CH2Cl2中でDMFの存在下で塩化オキサリルにより酸(1)を処理し、続いて対応するアミン:NHR1R2との反応を行う。反応がアミン:NHR1R2'(ここで、R2'は、エステル部分を含む)と行われる場合には、これは、例えば、THF、MeOHのような溶媒中でNaBH4により、対応するヒドロキシアルキル誘導体に還元することができる。更にこのエステル部分は、上述のように鹸化することができ、そしてこの酸は、DMFの存在下CH2Cl2中での塩化オキサリルによる酸の処理と、これに続くアルキルアミン又はアンモニアとの反応によって、カルバモイル低級アルキル誘導体に変化させることができる(工程a)。アミド(2)のアミン残基を脱保護(BOCには:TFA、CH2Cl2、Zには:水素化)して、アミンは、スキーム2において化合物(4)について前述される方法の1つを用いて所望のR4W誘導体に変化させる(工程b、c)。
健常ボランティアからの肝ミクロソームは、リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)中に調製した。OSC活性は、1mM EDTA及び1mMジチオトレイトールも含む、同一緩衝液中で測定した。ミクロソームは、冷リン酸緩衝液に0.8mg/mlタンパク質まで希釈した。無水[14C]R,S−モノオキシドスクアレン(MOS、12.8mCi/mmol)をエタノールで20nCi/μlまで希釈して、リン酸緩衝液−1% BSA(ウシ血清アルブミン)と混合した。DMSO中の1mM試験物質のストック溶液を、リン酸緩衝液−1% BSAで所望の濃度まで希釈した。ミクロソーム40μlをこの試験物質の溶液20μlと混合して、次に[14C]R,S−MOS溶液20μlにより反応を開始した。最終条件は、総容量80μl中に、0.5%アルブミン、DMSO<0.1%及びエタノール<2%を含むリン酸緩衝液(pH7.4)中の、0.4mg/mlミクロソームタンパク質及び[14C]R,S−MOS 30μlとした。
使用した略語:BOC=t−ブチルオキシカルボニル、BOP=ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム、CH2Cl2=ジクロロメタン、CH3I=ヨウ化メチル、CCl4=テトラクロロメタン、DIBAH=水素化ジ−i−ブチルアルミニウム、DMA=ジメチルアセトアミド、DMF=ジメチルホルムアミド、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Et2O=ジエチルエーテル、Et3N=トリエチルアミン、eq=当量、HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒューニッヒ塩基=iPr2NEt=N−エチルジイソプロピルアミン、LAH=水素化アルミニウムリチウム、MeOH=メタノール、NaH=水素化ナトリウム、NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム、NMM=N−メチルモルホリン、NaI=ヨウ化ナトリウム、NaCl=塩化ナトリウム、PtO2=二酸化白金、RT=室温、TBME=t−ブチルメチルエーテル、THF=テトラヒドロフラン。
1.1
THF 650mL及び水150mL中のtrans−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩50g(0.33mol)及びNa2CO3 77g(0.726mol、2.2eq)の懸濁液に、クロロギ酸ベンジル51.2mL(0.363mol、1.1eq)を5℃で20分間かけて加えた。この反応混合物をRTで2時間撹拌し、EtOAcで希釈して、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。n−ヘキサンから粉砕することにより、trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル162.4g(98%)を白色の結晶として得た、MS:249(M)[Venutiら, J. Med. Chem. 30:303-318 (1987)と同様]。
THF 1.3L中のLAH 37.9g(0.94mol、2.0eq)の懸濁液に、THF 1L中のtrans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル117g(0.47mol)の懸濁液を、温度を5〜10℃に保持しながら6時間かけてカニューレを介して加えた。この反応混合物を一晩還流して、Na2SO4、シリカゲル及び水の混合物(160g、50g、80mL)を加えた。この懸濁液を更に30分間撹拌し、濾過して濃縮した。粗生成物をn−ヘキサンで粉砕することにより、trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサノール27.9g(46%)を得た。母液をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサノール更に17.1g(28%)を白色の固体として得た、MS:129(MH+)[Venutiら, J. Med. Chem. 30:303-318 (1987)と同様]。
CH2Cl2 120mL中のtrans−4−メチルアミノ−シクロヘキサノール3g(23.2mmol)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン4.2mL(24.4mmol、1.05eq)を、続いてCH2Cl2 50mL中の4−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホニルクロリド5.96g(24.4mmol、1.05eq)を加えた。この混合物をRTで一晩撹拌して、有機相を1M KHSO4で、続いて5% NaHCO3で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を留去した。n−ヘキサン:EtOAc(1:1)を溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、trans−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド6.0g(77%)をオフホワイト色の固体として得た、MS:338(MH+)。
0℃で、CH2Cl2 4.5mL中のβ−ヒドロキシプロピオン酸メチル0.62g(5.9mmol)の溶液に、2,6−ジ−tert−ブチルピリジン1.4mL(6.4mmol、2.4eq)を、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物1.03mL(6.2mmol、2.4eq)を加えた。この溶液をこの温度で2.5時間撹拌し、濃縮して、残渣をニトロメタン5mLに溶解した。この溶液に、ニトロメタン10mL中のtrans−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド1g(2.96mmol)及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジン1.3mL(5.9mmol、2.0eq)を加えた。この溶液を60℃で3時間撹拌し、EtOAc及び1M KHSO4で希釈した。無機相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNaHCO3の飽和水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を留去した。EtOAc/n−ヘキサン(1:3)によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、trans−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸メチルエステル1.2g(95%)を明黄色の油状物として得た、MS:424(MH+)。
THF 27mL中のtrans−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸メチルエステル1.14g(2.7mmol)を、1M LiOH 27mLでRTで1時間処理した。1M KHSO4を加えることにより、この溶液を酸性にして、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去することにより、trans−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸1.1g(定量的)を無色の油状物として得た、MS:408(M−H)-。
CH2Cl2 3mL中のtrans−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸100mg(0.24mmol)を、4−ヒドロキシピペリジン21.3mg(0.36mmol、1.5eq)及びNMM 0.40mL(0.36mmol、1.5eq)で処理した。この溶液を0℃に冷却して、EDCI 60.9mg(0.31mmol、1.3eq)及びHOBT 7.5mg(0.05mmol、0.2eq)を加えた。この混合物をRTで一晩撹拌し、次にCH2Cl2とNa2CO3の飽和水溶液とに分液した。有機相をKHSO4と食塩水の溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を留去した。CH2Cl2:MeOH(98:2)によるカラムクロマトグラフィーによって、trans−N−{4−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロポキシ]−シクロヘキシル}−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド97.1mg(81%)を白色の粉末として得た、MS:493(MH+)。
実施例1.6と同様に、trans−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸と4−(ヒドロキシメチル)−ピペリジンから、trans−N−{4−[3−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロポキシ]−シクロヘキシル}−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを白色の粘性油状物として調製した、MS:507(MH+)。
実施例1.6と同様に、trans−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸とtrans−4−メチルアミノ−シクロヘキサノールから、trans,−trans−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−N−メチル−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミドを白色の粉末として調製した、MS:521(MH+)。
実施例1.6と同様に、trans−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸と2−メチルアミノエタノールから、trans−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミドを白色の油状物として調製した、MS:467(MH+)。
実施例1.6と同様に、trans−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸とエタノールアミンから、trans−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミドをオフホワイト色の油状物として調製した、MS:453(MH+)。
実施例1.6と同様に、trans−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸と2−(エチルアミノ)−エタノールから、trans−N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミドを白色の油状物として調製した、MS:481(MH+)。
実施例1.6と同様に、trans−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸と2−アミノ−1−プロパノールから、trans−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミドをオフホワイト色の泡状物として調製した、MS:467(MH+)。
2.1
実施例1.6と同様に、trans−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸と3−(N−メチルアミノ)プロピオン酸エチルから、trans−3−[メチル−(3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオニル)−アミノ]−プロピオン酸エチルエステルを緑黄色の油状物として調製した、MS:523(MH+)。
NaBH4 181mg(4.78mmol、10eq)を、THF:MeOH(1:1)の混合物6mL中のtrans−3−[メチル−(3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオニル)−アミノ]−プロピオン酸エチルエステル250mg(0.48mmol)の溶液に0℃で少量ずつ加えた。この反応混合物をRTで4時間撹拌した。水を加えて、反応液をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。粗生成物は、CH2Cl2:MeOHの98:2〜95:5の勾配でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド55mg(24%)を無色の油状物として得た、MS:481(MH+)。
実施例2.1及び2.2と同様に、trans−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸とβ−アラニンメチルエステル塩酸塩から、trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミドを無色の油状物として調製した、MS:467(MH+)。
3.1
trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサノール13.32g(103mmol)をイソプロパノールに溶解して、CH2Cl2中の二炭酸ジ−tert−ブチル24.75g(113.4mmol)で処理した。この反応混合物をRTで一晩撹拌し、濃縮することにより、trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル23.3g(98%)を白色の固体として得た、MS:229(M+)。
trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル27g(117.7mmol)をTHF 500mLに溶解して、トリ−n−ブチルホスフィン6.8mL及びプロピオル酸メチル10.5mL(117.7mmol)で0℃で2日間処理した。プロピオル酸メチル更に2.1mL(23mmol、0.2eq)及びトリ−n−ブチルホスフィン3.4mL(11.8mmol、0.1eq)を加えた。RTで1時間撹拌後、この溶液から溶媒を留去して、粗生成物をn−ヘプタン:EtOAc(3:1)によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。n−ヘプタンでの粉砕によって、trans−3−[4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ]−アクリル酸メチルエステル26.7g(73%)を白色の固体として得た、MS:314(MH+)。
EtOAc 400mL中のtrans−3−[4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ]−アクリル酸メチルエステル15.0g(47.8mmol)を、10% Pd/C 2.0gの存在下で3時間水素化した。触媒の除去及び溶媒の留去後、trans−3−[4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ]−プロピオン酸メチルエステル15.3g(定量的)を無色の液体として単離した、MS:316(MH+)。
THF 485mL中のtrans−3−[4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ]−プロピオン酸メチルエステル15.3g(48.5mmol)を、1M LiOH 485mLでRTで1時間処理した。1M KHSO4を加えることによりこの溶液を酸性にして、この混合物をEtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を留去した。粗生成物をn−ヘプタンで粉砕することにより、trans−3−[4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ]−プロピオン酸を白色の固体として得た、MS:300(M−H)-。
実施例1.6と同様に、trans−3−[4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ]−プロピオン酸と3−(N−メチルアミノ)プロピオン酸エチルから、trans−3−({3−[4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ]−プロピオニル}−メチル−アミノ)−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として調製した、MS:415(MH+)。
実施例2.2と同様に、trans−3−({3−[4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ]−プロピオニル}−メチル−アミノ)−プロピオン酸エチルエステルから、trans−(4−{2−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色の液体として調製した、MS:373(MH+)。
trans−(4−{2−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル1g(2.71mmol)をTBME 5mLに溶解して、0℃でTBME中の5M HCl 5.4mLを加えた。この溶液をRTで撹拌し、TBME中の5M HCl更に1.5mLを加えて、撹拌を続けた。溶媒の留去により、粗trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ)−プロピオンアミド塩酸塩を得た、MS:273(MH+)。
CH2Cl2 3mL中のtrans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ)−プロピオンアミド塩酸塩158mg(0.5mmol)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.44mL(2.6mmol、5eq)を、続いて4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド0.14mg(0.56mmol、1.1eq)を加えた。この混合物をRTで1時間撹拌して、有機相を1M KHSO4で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を留去した。CH2Cl2:MeOHの98:2〜95:5の勾配によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、trans−3−{4−[(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−プロピオンアミド101mg(40%)を無色の油状物として得た、MS:491(MH+、1Br)。
実施例3.8と同様に、trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−3−(4−メチル−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−プロピオンアミド塩酸塩と4−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、trans−3−{4−[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−プロピオンアミドを無色の油状物として調製した、MS:447(MH+、1Cl)。
CH2Cl2 3mL中のtrans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ)−プロピオンアミド塩酸塩158mg(0.5mmol)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.43mL(2.6mmol、5eq)を、続いてクロロギ酸4−クロロフェニル0.08mL(0.56mmol、1.1eq)を加えた。この混合物をRTで1時間撹拌して、この溶液をNaHCO3溶液とCH2Cl2の混合物に加えた。相を分離して、無機相をCH2Cl2で抽出した。有機相を1M KHSO4で洗浄した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を留去した。CH2Cl2:MeOHの98:2〜95:5の勾配によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、trans−(4−{2−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル105mg(48%)を無色の油状物として得た、MS:427(MH+、1Cl)。
実施例3.10と同様に、trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ)−プロピオンアミド塩酸塩とクロロギ酸4−ブロモフェニルから、trans−(4−{2−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−ブロモ−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、MS:471(MH+、1Br)。
実施例3.10と同様に、trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ)−プロピオンアミド塩酸塩とクロロギ酸4−トリフルオロメチルフェニル[Papageorgiouら, Organic Letters 2:1049-1051 (2000)]から、trans−(4−{2−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、MS:461(MH+)。
4.1
実施例1.6と同様に、trans−3−[4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ]−プロピオン酸と2−(メチルアミノ)エタノールから、trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として調製した、MS:359(MH+)。
実施例3.7及び3.10と同様に、trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルとクロロギ酸4−ブロモフェニルから、trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−ブロモ−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、MS:457(MH+、1Br)。
実施例3.7及び3.10と同様に、trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルとクロロギ酸4−フルオロフェニルから、trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−フルオロ−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、MS:397(MH+)。
実施例3.7及び3.10と同様に、trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルとクロロギ酸4−クロロフェニルから、trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、MS:413(MH+、1Cl)。
実施例3.7及び3.10と同様に、trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルとクロロギ酸4−トリフルオロメチル−フェニル[Papageorgiouら, Organic Letters 2:1049-1051 (2000)]から、trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、MS:447(MH+)。
実施例3.7及び3.8と同様に、trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルと4−ブロモベンゼンスルホニルクロリドから、trans−3−{4−[(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−プロピオンアミドを無色の油状物として調製した、MS:477(MH+、1Br)。
実施例3.7及び3.8と同様に、trans−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−エトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルと4−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、trans−3−{4−[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−プロピオンアミドを無色の油状物として調製した、MS:433(MH+、1Cl)。
5.1
実施例1.1と同様に、trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサノールとクロロギ酸ベンジルから、trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを白色の固体として調製した、MS:263(M)。
トルエン230mL中のtrans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル15.0g(57mmol)の懸濁液に、ブロモ酢酸tert−ブチルエステル16.8mL(114mmol、2eq)及び硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム1.93g(5.7mmol、0.1eq)及び50% NaOH水溶液400mLを加えた。この混合物をRTで4時間撹拌し、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム更に1.93g(5.7mmol、0.1eq)及びブロモ−酢酸tert−ブチルエステル4.2mLを加えて、撹拌を一晩続けた。この溶液を濃縮して、37% HCl 400mLの添加により酸性にした。この溶液をEtOAcで抽出し、有機相を食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去することにより、trans−[4−(ベンジルオキシ−カルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ]−酢酸18.2g(定量的)を白色の固体として得た、MS:320(M−H)-。
実施例1.6と同様に、trans−[4−(ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ]−酢酸と3−(N−メチルアミノ)プロピオン酸エチルから、trans−3−({[4−(ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ]−アセチル}−メチル−アミノ)−プロピオン酸エチルエステルを白色の油状物として調製した、MS:435(MH+)。
実施例2.2と同様に、trans−3−({[4−(ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルオキシ]−アセチル}−メチル−アミノ)−プロピオン酸エチルエステルから、trans−(4−{[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−メトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを黄色の油状物として調製した、MS:393(MH+)。
EtOAc 400mL中のtrans−(4−{[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−メトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル15.0g(47.8mmol)を、10% Pd/C 2.0gの存在下で3時間水素化した。触媒の除去及び溶媒の留去後、trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−2−(4−メチルアミノ−シクロヘキシルオキシ)−アセトアミド15.3g(定量的)を白色の油状物として単離した、MS:259(MH+)。
実施例3.10と同様に、trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−2−(4−メチル−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−アセトアミドとクロロギ酸4−クロロフェニルから、trans−(4−{[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−メトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルを白色の油状物として調製した、MS:413(MH+、1Cl)。
実施例3.10と同様に、trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−2−(4−メチル−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−アセトアミドとクロロギ酸4−トリフルオロメチルフェニルから、trans−(4−{[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−メトキシ}−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステルを無色の油状物として調製した、MS:447(MH+)。
実施例1.3と同様に、trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−2−(4−メチル−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−アセトアミドと4−ブロモベンゼンスルホニルクロリドから、trans−2−{4−[(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−アセトアミドを白色の油状物として調製した、MS:477(MH+、1Br)。
実施例1.3と同様に、trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−2−(4−メチル−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−アセトアミドと4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドから、trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−2−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−アセトアミドを白色の油状物として調製した、MS:467(MH+)。
6.1
DMA 162mL及びTHF 320mL中のBOC−トラネキサム酸20g(77.7mmol)の溶液を0℃に冷却して、NaH(油中55%)7.46g(170.99mmol、2.2eq)で30分間にわたり処理した。この混合物をRTに温め、再度0℃に冷却して、CH3I 77.42mL(1243mmol、16eq)で処理して、RTまで一晩温めた。32% NaOH水溶液230mL(2387.1mmol、32eq)を0℃で加え、この溶液をRTで1時間撹拌して、Et2O(×3)/H2Oに分液した。有機相を蒸発させることによりDMAを除去した。残渣をジオキサン100mLに溶解して、1M NaOH水溶液233mL(233mmol)でRTで処理して、この溶液を一晩撹拌した。反応液をEt2O(×3)/H2Oに分液して、水相を10% KHSO4水溶液で酸性にして、Et2O(×3)に分液し、10% NaCl水溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を留去することにより、trans−4−[(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−シクロヘキサン−カルボン酸19.2g(87%)を得た、MS:270(M−H-)。
trans−4−[(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−シクロヘキサンカルボン酸3.86g(14.23mmol)の溶液をジオキサン36mLに溶解し、10℃に冷却して、ジオキサン中の4M HCl 35.5mL(142.25mmol、10eq)で処理し、次にRTまで温めた。この溶液から溶媒を留去して2時間後に約15mLにし、0℃に冷却して、Et2O 〜100mLにより沈殿させた。この固体沈殿物を濾過し、Et2O(×3)で洗浄して、減圧下で乾燥することにより、trans−4−メチルアミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸・HCl 2.66g(90%)を得た、MS:172(MH+)、MP:261℃。
trans−4−メチルアミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸・HCl 0.60g(2.89mmol)をヘキサメチルジシラザン7.57mL(36.28mmol、12.5eq)と混合して、140℃まで2.5時間加熱還流した。この溶液から溶媒を留去し、THF 6mLに溶解し、クロロギ酸4−クロロフェニル0.45mL(3.18mmol、1.1eq)で0℃で処理して、RTで一晩撹拌した。次に水3mLをRTで加え、続いて1M NaOH 10mLを加えた。RTで1時間撹拌後、1M HCl 15mLを加えた。次にこの溶液をEtOAc(×3)/H2Oに分液し、Na2SO4で乾燥して溶媒を留去することにより、trans−4−{[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸0.92g(98%)を得た、MS:324(M−H-、1Cl)。
CH2Cl2 2.5mL中のtrans−4−{[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸0.09g(0.276mmol)の溶液をRTでDMF 1滴で処理した。塩化オキサリル0.026mL(0.304mmol、1.1eq)を5分以内に加えて、撹拌を90分間続けた。この溶液から溶媒を留去し、CH2Cl2 2.5mLに再溶解して、0℃で3−(メチルアミノ)−1−プロパノール[Powellら, Synthesis (1986), (4), 338-40]0.197mL(2.21mmol、7.2eq)の溶液に加えた。この反応液を一晩RTで保持し、次にEt2O(×3)/NaHCO3飽和水溶液に分液した。有機相を10% NaCl水溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を留去した。シリカゲル5gのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:CH2Cl2、1:9〜9:1)により精製して、純粋なtrans−{4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシルメチル}−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル0.064g(58%)を得た、MS:397(MH+、1Cl)。
7.1
テトラヒドロフラン450mL中のtrans−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−メタノール30.0g(208mmol)のドライアイス冷却溶液に、−60℃〜−67℃で30分以内に、1.6M n−ブチルリチウム溶液(n−ヘキサン中1.6M)130mL(208mmol、1eq)を加えた。−78℃で30分間撹拌後、tert−ブチル−ジメチル−クロロシラン32.3g(208mmol、1eq)を10分以内に加えた。反応混合物を−65℃で15分間撹拌後、RTで一晩撹拌し、次にエーテル、1M HCl及び水に分液した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、次に残渣をn−ヘキサンとEtOAcの3:1(v/v)混合物を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なtrans−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル]−メタノール27.7g(51%)を無色の粘性油状物として得た、MS:259(MH+)。
CH2Cl2 350mL中のtrans−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル]−メタノール27.6g(107mmol)及びメタンスルホニルクロリド9.99mL(128mmol、1.2eq)の氷冷溶液に、温度を0〜10℃に保持しながら20分以内に撹拌下、Et3N 29.6mL(213mmol、2eq)を加えた。この反応混合物をRTで1時間撹拌した。次にCH2Cl2、1M HCl及び水に分液した。CH2Cl2相をMgSO4で乾燥して、濃縮することにより、粗trans−メタンスルホン酸4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシルメチルエステル38.2gを無色の粘性油状物として得た、MS:354(M+NH4 +)。
DMF 380mLに溶解した、粗trans−メタンスルホン酸4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシルメチルエステル38.2g及びシアン化ナトリウム16.7g(340mmol、3.2eq)を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却後、エーテルと水とに分液した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、次に残渣をn−ヘキサンとEtOAcの9:1(v/v)混合物を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なtrans−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル]−アセトニトリル24.2g(2工程を通して80%)を無色の粘性油状物として得た、MS:290(MNa+)。
エタノール250mL中のtrans−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル]−アセトニトリル24.2g(90.5mmol)、CHCl3 22mL(270mmol、3eq)及びPtO2(デグッサ(Degussa)223)2.4gの溶液を、RTで水素雰囲気下20時間撹拌した。次に濾過により触媒を除去して、減圧下で溶媒を留去することにより、純粋なtrans−[4−(2−アミノ−エチル)−シクロヘキシル]−メタノール・HCl塩17.1g(97%)を無色の固体として得た、MS:158(MH+)。
RTで、CH2Cl2 120mL中のtrans−[4−(2−アミノ−エチル)−シクロヘキシル]−メタノール・HCl塩17.6g(90.9mmol)及びEt3N 13.9mL(100mmol、1.1eq)の溶液に、撹拌下10分以内に、CH2Cl2 70mL中の二炭酸ジ−tert−ブチル21.8g(100mmol、1.1eq)の溶液を加えた。RTで3時間撹拌後、反応混合物をCH2Cl2、1M HCl及び水に分液した。次に、CH2Cl2相をMgSO4で乾燥して濃縮することにより、粗trans−[2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル27.9gを無色の粘性油状物として得た、MS:275(M+NH4 +)。
CH2Cl2 140mL中のtrans−[2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル27.9g(86.7mmol)、無水酢酸41mL(434mmol、5eq)及びピリジン35mL(434mmol、5eq)の溶液をRTで16時間撹拌した。この反応混合物を次にエーテルにとって、1M HCl、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。次に、このエーテル相をMgSO4で乾燥して濃縮することにより、粗trans−酢酸4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−シクロヘキシルメチルエステル26.0gを無色の粘性油状物として得た、MS:200[(M−(tert−ブトキシカルボニル))H+]。
DMF 300mL中の粗trans−酢酸4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−シクロヘキシルメチルエステル26.0g及びCH3I 5.77mL(92.6mmol、1.1eq)の氷冷撹拌溶液に、15分以内にNaH(油中55%)4.04g(92.58mmol、1.1eq)を加えた。RTで一晩撹拌後、CH3I 更に1.65mL(26.5mmol、0.3eq)及びNaH 1.16g(26.5mmol、0.3eq)を加えて、次にこの反応混合物をRTで1時間撹拌した。次いでこの化合物をエーテル、1M HCl溶液及び水に分液した。有機層をMgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。次に残渣を、n−ヘキサンとEtOAcの4:1(v/v)混合物を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なtrans−酢酸4−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−シクロヘキシルメチルエステル18.7g(3工程を通して68%)を無色の粘性油状物として得た、MS:214[(M−(tert−ブトキシカルボニル))H+]。
ジオキサン135mL中のtrans−酢酸4−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−シクロヘキシルメチルエステル18g(57.4mmol)の冷却(〜15℃)撹拌溶液に、5分以内に1M NaOH水溶液63.2mL(63.2mmol、1.1eq)を加えた。この反応物を、3時間後にMeOH 13mL及び1M NaOH水溶液28.7mL(28.7mmol、0.5eq)と一緒にホモジェナイズして、次いで更に1.5時間撹拌した。反応液を蒸発させることによりジオキサンを除去して、Et2O(×3)/H2Oに分液し、Na2SO4で乾燥して、溶媒を留去することにより、trans−[2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル17.13g(定量的)を得た、MS:272(MH+)。
CCl4 60mL、水60mL及びアセトニトリル90mL中のtrans−[2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル17.1g(63.1mmol)の溶液を、塩化ルテニウム(III)水和物0.075g(0.33mmol、0.05eq)及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム55.4g(259mmol、4.1eq)で30分以内に処理した。6時間後、反応液をデカントして、CH2Cl2(×3)で洗浄した。デカント相をCH2Cl2(×3)/H2Oに分液し、有機相をNa2SO4で乾燥して、溶媒を留去することにより、trans−4−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−シクロヘキサンカルボン酸17.24g(96%)を得た、MS:284(M−H-)。
trans−4−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−シクロヘキサンカルボン酸17.24g(60.4mmol)の溶液をジオキサン150mLに溶解し、10℃に冷却して、ジオキサン中の4M HCl 151mL(604.1mmol、10eq)で処理し、次にRTまで温めて3時間撹拌した。この溶液を約15mLまで蒸発させ、Et2O 〜100mLにより沈殿させて0℃に冷却した。この固体沈殿物を濾過し、Et2O(×3)で洗浄して、減圧下で乾燥することにより、trans−4−(2−メチルアミノ−エチル)−シクロヘキサンカルボン酸・HCl 13.55g(定量的)を得た、MS:186(MH+)、MP:212〜214℃。
trans−4−(2−メチルアミノ−エチル)−シクロヘキサンカルボン酸・HCl 1.55g(7.00mmol)をヘキサメチルジシラザン18.4mL(12.56mmol、1.8eq)と混合して、145℃まで2.5時間加熱還流した。この溶液から溶媒を留去し、残渣をTHFに懸濁して、0℃でクロロギ酸4−クロロフェニル1.07g(7.70mmol、1.1eq)で処理し、そしてこの溶液をRTで一晩撹拌した。水10mLをRTで加え、続いて1M NaOH 10mLを加えた。RTで1時間撹拌を続けた。有機溶媒を蒸発させて、残渣をn−ヘキサン(×3)/H2Oに分液した。水相を1M HClで酸性にして、EtOAc(3×)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥して溶媒を留去することにより、trans−4−{2−[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸1.92g(81%)を得た、MS:338(M−H-、1Cl)。
CH2Cl2 30mL中のtrans−4−{2−[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸1.02g(3.00mmol)の溶液をRTでDMF 2滴で処理し、続いて5分以内に塩化オキサリル0.28mL(3.30mmol、1.1eq)で処理して、90分間撹拌を続けた。この溶液から溶媒を留去し、CH2Cl2 15mLに再溶解して、0℃でCH2Cl2 12mL中の3−(メチルアミノ)−1−プロパノール[Powellら, Synthesis (4) 338-340 (1986)]0.80g(9.00mmol、3eq)及びEt3N 2.09mL(15.00mmol、5eq)の溶液に加えた。反応液をRTで1時間保持し、次にEt2O(×3)/NaHCO3飽和水溶液に分液した。有機相を10% NaCl水溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を留去した。シリカゲル90gのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:CH2Cl2、1:1〜4:1)により精製して、純粋なtrans−(2−{4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸4−クロロフェニルエステル0.95g(77%)を得た、MS:411(MH+、1Cl)。
実施例6.4と同様に、trans−4−{2−[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸と2−(メチルアミノ)エタノールをtrans−(2−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルに変換した、MS:397(MH+、1Cl)。
実施例7.12と同様に、trans−4−{2−[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸と4−ヒドロキシピペリジンをtrans−{2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−エチル}−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルに変換した、MS:423(MH+、1Cl)。
8.1
CH2Cl2 100mL中のtrans−[2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル10g(36.8mmol)の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド3.15mL(40.5mmol、1.3eq)を、続いてトリエチルアミン6.68mL(47.9mmol、1.3eq)を加えた。次にこの反応混合物をRTで1時間撹拌した。1M HClを加え、相を分離して、無機相をエーテルで洗浄した。合わせた有機相を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮することにより、trans−メタンスルホン酸4−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−シクロヘキシルメチルエステル12.64g(98%)を無色の油状物として得た、MS:367(M+NH4 +)。
DMF 100mL中のtrans−メタンスルホン酸4−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−シクロヘキシルメチルエステル12.64g(36.17mmol)に、シアン化ナトリウム4.51g(92mmol、2.6eq)を加え、そしてこの溶液を80℃で2時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却後、エーテルと水とに分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮することにより、粗trans−[2−(4−シアノメチル−シクロヘキシル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル10.14g(定量的)を無色の油状物として得た、MS:298(M+NH4 +)。
CH2Cl2 90mL中のtrans−[2−(4−シアノメチル−シクロヘキシル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル10.14g(36.17mmol)に、−70〜−78℃で1.2M DIBAH 90mL(108.5mmol、3eq)を加えた。この溶液をこの温度で4時間撹拌し、4M HCl 40mLを注意深く加え、そしてこの溶液をRTまでゆっくり温めた。RTで10分間撹拌を続けて、この物質をエーテルと1M HClとに分液した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をn−ヘキサン:EtOAc(1:3)によるカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、trans−メチル−{2−[4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル7.5g(73%)を得た。
trans−{4−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−シクロヘキシル}−酢酸200mg(0.67mmol)と2−(メチルアミノ)−エタノール0.065mL(0.8mmol、1.2eq)の溶液に、RTで4−エチルモルホリン0.4mL(3.3mmol、5eq)及びBOP 0.31g(0.7mmol、1.05eq)を加えた。この溶液をRTで3時間撹拌し、エーテルで希釈して、1M HClを加えた。相を分離して、有機相を水及び食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により、粗trans−[2−(4−{[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−シクロヘキシル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル234mg(定量的)を無色の油状物として得た、MS:357(MH+)。
CH2Cl2 2mL中のtrans−[2−(4−{[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−シクロヘキシル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル220mg(0.6mmol)を、RTでジオキサン中の4N HCl 2mLで処理した。この温度で30分後、エーテルを加えることにより、濾過後にtrans−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−2−[4−(2−メチルアミノ−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド210mg(定量的)をスミレ色のゴム状物として得た、MS:257(MH+)。
実施例3.10と同様に、trans−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−2−[4−(2−メチル−アミノ−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミドとクロロギ酸4−クロロフェニルから、trans−[2−(4−{[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−シクロヘキシル)−エチル]−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルを無色のゴム状物として調製した、MS:411(MH+)。
実施例8.4と同様に、trans−{4−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−シクロヘキシル}−酢酸と3−(メチルアミノ)−1−プロパノール[Powellら, Synthesis (4) 338-340 (1986)]から、trans−[2−(4−{[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−シクロヘキシル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の油状物として調製した、MS:371(MH+)。
実施例8.5と同様に、trans−[2−(4−{[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−シクロヘキシル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−2−[4−(2−メチルアミノ−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミドを明赤色の油状物として調製した、MS:271(MH+)。
実施例3.10と同様に、trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−2−[4−(2−メチルアミノ−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミドとクロロギ酸4−クロロフェニルから、trans−[2−(4−{[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−シクロヘキシル)−エチル]−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルを無色のゴム状物として調製した、MS:425(MH+)。
9.1
CH2Cl2 12mL中のtrans−4−{2−[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸0.41g(1.20mmol)の溶液をRTでDMF 1滴で処理し、続いて5分以内に塩化オキサリル0.11mL(1.32mmol、1.1eq)で処理して、90分間撹拌を続けた。この溶液から溶媒を留去して、残渣をCH2Cl2 12mLに再溶解した。0℃でこの溶液を、CH2Cl2 4mL中の3−メチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル0.20g(1.56mmol、1.3eq)及びEt3N 0.84mL(6.00mmol、5eq)の溶液に加えた。この反応混合物をRTで1.5時間保持し、次にこの物質をEt2O(×3)/10% KHSO4水溶液に分液した。有機相を10% NaCl水溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を留去することにより、trans−3−[(4−{2−[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−プロピオン酸エチルエステル0.51g(94%)を得た、MS:453(MH+、1Cl)。
THF 2.6mL中のtrans−3−[(4−{2−[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−プロピオン酸エチルエステル0.39g(0.87mmol)の冷却(0℃)撹拌溶液に、5分以内に1M LiOH水溶液2.6mL(2.6mmol、3eq)を加えて、この溶液をRTで2.5時間撹拌した。反応液をEt2O(×3)/10% KHSO4水溶液に分液した。有機相を10% NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を留去することにより、trans−3−[(4−{2−[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−プロピオン酸0.38g(定量的)を得た、MS:425(MH+、1Cl)。
CH2Cl2 2mL中のtrans−3−[(4−{2−[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−プロピオン酸0.088g(0.20mmol)の溶液を、RTでDMF 1滴で処理し、続いて塩化オキサリル0.019mL(0.22mmol、1.1eq)で処理して、90分間撹拌を続けた。溶媒を留去して、残渣をCH2Cl2 2.5mLに再溶解し、そして0℃でCH2Cl2 2mL中のメチルアミン(EtOH中33%溶液)0.25mL(2.00mmol、10eq)の溶液に加えた。この反応混合物を0℃で3/4時間撹拌し、次にEt2O(×3)/10% KHSO4水溶液に分液した。有機相を10% NaCl水溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を留去した。シリカゲル20gのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、98:2〜95:5)により精製して、純粋なtrans−メチル−(2−{4−[メチル−(2−メチルカルバモイル−エチル)−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル0.042g(48%)を得た、MS:438(MH+、1Cl)。
実施例9.3と同様に、trans−3−[(4−{2−[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−プロピオン酸とアンモニア(EtOH中2M)により、trans−(2−{4−[(2−カルバモイル−エチル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルを得た、MS:424(MH+、1Cl)。
10.1
実施例9.1と同様に、trans−4−{2−[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸とサルコシンアミド・HCl 3eq/Et3N 16eqにより、trans−{2−[4−(カルバモイルメチル−メチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−エチル}−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルを得た、MS:409(MH+、1Cl)。
実施例9.1と同様に、trans−4−{2−[(4−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ]−エチル}−シクロヘキサンカルボン酸とイソニペコタミド(isonipecotamide)3eq/Et3N 5eqにより、trans−{2−[4−(4−カルバモイル−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−エチル}−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステルを得た、MS:450(MH+、1Cl)、MP:162〜165℃、分解。
以下の成分を含むフィルムコーティング錠は、従来法で製造することができる:
以下の成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することができる:
注射液は、以下の組成を持つことができる:
以下の成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、従来法で製造することができる:
以下の成分を含むサシェ剤は、従来法で製造することができる:
Claims (20)
- 式(I):
R1は、水素又は(C 1−7 )アルキルであり;
R2は、ヒドロキシ−(C 1−7 )アルキル、ヒドロキシ−(C 3−10 )シクロアルキル、又はカルバモイル−(C 1−7 )アルキル(場合により(C 1−7 )アルキルで置換されている)であるか;あるいは
R1及びR2は、相互に結合することにより、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、かつ−R1−R2−は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C 1−7 )アルキル又はカルバモイルで置換されている(C 1−7 )アルキレンであり;
R3は、水素又は(C 1−7 )アルキルであり;
R4は、アリール(フェニル及びナフチルから選択される)であり;
Wは、CO、COO、CONR5、CSO、CSNR5、SO2、又はSO2NR5であり;
R5は、水素又は(C 1−7 )アルキルであり;
Xは、単結合、O、−CH=CH−、又は−C≡C−であり;
mは、0、1、2、3又は4(ここで、XがOであるならば、mは0ではない)であり;
nは、0、1、2又は3(ここで、m+nは、5以下である)である]で示される化合物(但し、trans−4−(ベンゼンスルホニルアミノメチル)−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシエチル)アミド;trans−4−(ベンゼンスルホニルアミノメチル)−シクロヘキサンカルボン酸(3−ヒドロキシプロピル)アミド;trans−N−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]ベンゼンスルホンアミド;trans−N−[4−(2−カルバモイル−1−ピロリジニルカルボニル)−1−シクロヘキシル]メチル−2,4,5−トリメトキシベンズアミド;及びtrans−N−(カルバモイルメチル)−4−(2,4,5−トリメトキシベンズアミドメチル)−シクロヘキサン−1−カルボキサミドを除く)。 - Xが、単結合又はOである、請求項1記載の化合物。
- mが、0、1又は2である、請求項1〜2のいずれか1項記載の化合物。
- mが、0又は2である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- nが、0、1又は2である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- nが、0又は2である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- Wが、COO又はSO2である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、(C 1−7 )アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、メチルである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、ヒドロキシ−(C 1−7 )アルキル又はカルバモイル−(C 1−7 )アルキル(場合により(C 1−7 )アルキルで置換されている)である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、3−ヒドロキシ−プロピル、2−カルバモイル−エチル又は2−メチルカルバモイル−エチルである、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、3−ヒドロキシ−プロピルである、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- R1及びR2が、相互に結合することにより、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、かつ−R1−R2−が、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C 1−7 )アルキル又はカルバモイルで置換されている(C 1−7 )アルキレンである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- −R1−R2−が、−CH2−CH2−CHOH−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH(CH2OH)−CH2−CH2−である、請求項13記載の化合物。
- R3が、(C 1−7 )アルキルである、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、メチルである、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、ハロゲン又はCF3で置換されているフェニルである、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、4−クロロ−フェニル又は4−トリフルオロメチル−フェニルである、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- trans−N−{4−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロポキシ]−シクロヘキシル}−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−{4−[3−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロポキシ]−シクロヘキシル}−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−メチル−3−{4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−シクロヘキシルオキシ}−プロピオンアミド、
trans−(2−{4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−{2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−エチル}−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
trans−メチル−(2−{4−[メチル−(2−メチルカルバモイル−エチル)−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、及び
trans−(2−{4−[(2−カルバモイル−エチル)−メチル−カルバモイル]−シクロヘキシル}−エチル)−メチル−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル
よりなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。 - 請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物の製造方法であって、
(a) 式(II):
(b) 式(III):
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