HRP20030086A2 - Novel aminocyclohexane derivatives - Google Patents

Novel aminocyclohexane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20030086A2
HRP20030086A2 HR20030086A HRP20030086A HRP20030086A2 HR P20030086 A2 HRP20030086 A2 HR P20030086A2 HR 20030086 A HR20030086 A HR 20030086A HR P20030086 A HRP20030086 A HR P20030086A HR P20030086 A2 HRP20030086 A2 HR P20030086A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
trans
cyclohexyl
amino
carbamic acid
Prior art date
Application number
HR20030086A
Other languages
English (en)
Inventor
Ackermann Jean
Aebi Johannes
Blum Denise
Chucholowski Alexander
Dehmlow Henrietta
Maerki Hans-Peter
Morand Olivier
Trussardi Rene
Von Der Mark Elisabeth
Wallbaum Sabine
Weller Thomas
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of HRP20030086A2 publication Critical patent/HRP20030086A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/14—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Prikazani izum se odnosi na nove derivate aminocikloheksana, postupak njihove proizvodnje, te njihovu primjenu kao lijekova. Osobito, se izum odnosi na spojeve prikazane formulom (I)
[image]
u kojoj
U predstavlja O ili usamljeni par,
V predstavlja O, S, -CH2-, -CH=CH-, ili -C≡C-,
W predstavlja CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2 ili SO2NR1,
m i n su međusobno nezavisno od 0 do 7, a m+n je od 0 do 7, uz uvjet da m nije 0 ako V predstavlja O ili S,
A1 je H, niži alkil, hidroksi-niži-alkil, ili niži-alkenil,
A2 je niži-alkil, cikloalkil, cikloalkil-niži-alkil, ili niži-alkenil, po izboru supstituiran s R2,
A3 i A4 predstavljaju vodik ili niži-alkil, ili
A1 i A2 ili A1 i A3 su međusobno povezani u prsten te - A1 - A2 - ili - A1 - A3 - su niži-alkilen ili niži-alkenilen, po izboru supstituiran s R2, u kojem jedna -CH2- skupina od - A1 - A2 - ili - A1 - A3 -može po izboru biti zamijenjena s NR3 , S, ili O, ili
A3 i A4 su međusobno povezani tako da tvore prsten zajedno s atomom ugljika na kojem su vezani, te - A3 - A4 - predstavlja -(CH2)2-5- koji po izboru može biti mono-ili višestruko supstituiran nižim-alkilom,
A5 predstavlja H, niži-alkil, niži-alkenil, ili aril-niži-alkil,
A6 predstavlja niži-alkil, cikloalkil, aril, aril-niži-alkil, heteroaril, heteroaril-niži-alkil, niži-alkoksi-karbonil-nizi-alkil, R2 je hidroksi, hidroksi-niži-alkil, niži-alkoksi, niži-alkoksikarbonil, N(R4,R5), ili tio-niži-alkoksi,
R1, R3, R4 i R5 su međusobno nezavisni vodik, niži-alkil, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili farmaceutski prihvatljivi esteri.
Spojevi prikazanog izuma inhibiraju 2,3-oksidoskvalen-lanosterol ciklazu (EC 5.4.99.) koja je neophodna u biosintezi kolesterola, ergosterola i drugih sterola. Uzročni faktori rizika koji izravno pospješuju razvoj koronarne i periferne ateroskleroze obuhvaćaju povišene vrijednosti kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-C), hipertenziju, pušenje cigareta i šećernu bolest. Ostali sinergistički faktori rizika obuhvaćaju povišene koncentracije triglicerida (TG)-bogatih lipoproteinima, male, zgusnute čestice•lipoproteina niske-gustoće, lipoprotein (a) (Lp(a)), te homocistein. Predisponirajući faktori rizika utječu na uzročne ili uvjetovane faktore rizika, te na taj način neziravno utječu i na aterogenezu. Predisponirajući rizični faktori obuhvaćaju debljinu, nedostatak fizičke aktivnosti, pozitivnu obiteljsku anamnezu na prijevremenu koronarnu srčanu bolest (CVD), te muški spol. Postoji snažna veza između koronarne srčane bolesti (CHD) i visokih razina LDL-C u plazmi, te je danas jasno dokazana prednost sniženja povišenih vrijednosti LDL-C (Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein et al., Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis. 2, 1992, 113-156; Illingworth, Med.Clin.North.Am. 84, 2000, 23-42). Kolesterolom bogati, ponekad nestabilni, aterosklertični plakovi dovode do okluzije krvnih žila, te razvoju ishemije ili infarkta. Studije primarne prevencije su pokazale da sniženje vrijednosti LDL-C u plazmi dovodi do smanjenja učestalosti ne-fatalnih incidenata koronarne srčane bolesti (CHD), dok ukupni morbiditet ostaje nepromijenjen. Sniženje vrijednosti LDL-C kod bolesnika s prethodno razvijenom CHD (sekundarna prevencija) snižava mortalitet i morbiditet od CHD; meta-analiza različitih studija pokazuje da je navedeno smanjenje proporcionalno sniženju vrijednosti LDL-C (Ross et al., Arch.Intern.Med. 159, 1999, 1793-1802).
Klinička prednost sniženja kolesterola je veća za bolesnike s prethodno utvrđenom CHD u odnosu na asimptomatske bolesnike s hiperkolesterolemijom. U skladu s današnjim smjernicama, lijekovi za sniženje kolesterola su preporučeni za bolesnike s preboljelim infarktom miokarda ili bolesnike oboljele od angine pektoris ili druge aterosklerotske bolesti, s ciljnim vrijednostima LDL-C od 100 mg/dl.
Pripravci kao što su sredstva koja vežu žučne kiseline, fibrati, nikotinska kiselina, probukol kao i statini, npr. inhibitori HMG-CoA reduktaze kao na primjer simvastatin i atorvastatin, primjenjuju su u standardnom liječenju. Najbolji statini snižavaju učinkovito vrijednosti LDL-C u plazmi za barem 40%, te isto tako i trigliceride, sinergistički faktor rizika, no manje učinkovito. Nasuprot tome, fibrati učinkovito snižavaju vrijednosti triglicerida, ali ne i LDL-C. Kombinacija statina i fibrata je pokazala učinkovita u snižavanju LDL-C i triglicerida (Ellen and McPherson, J.Cardiol. 81, 1998, 60B-65B), ali sigurnost navedene kombinacije ostaje pod velikim pitanjem (Shepherd, Eur.Heart J. 16, 1995, 5-13). Jedan lijek profila koji učinkovito snižava i vrijednosti LDL-C i triglicerida predstavljao bi dodatnu kliničku korist za asimptomatske i simptomatske bolesnike.
Kod ljudi, statini se dobro podnose u standardnoj dozi, no redukcija ne-sterolnih međuprodukata na putu sinteze kolesterola, kao što su izoprenoidi i koenzim Q, može se dovesti u vezu s pojavom neželjenih učinaka kod primjene visokih doza (Davignon et al., Can.J.Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson and Tobert, Drug Safetγ 14, 1996, 11-24).
Gore navedene činjenice su stimulirale potragu za spojevima, kao i razvoj spojeva koji inhibiraju biosintezu kolesterola, a djeluju distalno od mjesta sinteze navedenih važnih, ne-sterolnih međuprodukata. 2,3-
oksidoskvalen:lanosterol ciklaza (OSC), mikrosomalni enzim, predstavlja jedinstveni cilj za lijek koji snižava kolesterol (Morand et al., J.Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark et al., J.Lipid Res. 37, 1996, 148-158). OSC djeluje na putu od farnezil-pirofosfata, ispoj sinteze izoprenoida i koenzima Q. Kod hrčaka, farmakološki aktivne doze OSC inhibitora nisu pokazivale pojavu popratnih nuspojava, u odnosu na statin koji je smanjio unos hrane i tjelesnu težinu, te povisio vrijednosti bilirubina u plazmi, težinu jetre i sadržaj triglicerida u jetri (Morand et al., J.Lipid Res., 38, 1997, 373-390). Spojevi opisani u Europskoj Patentnoj Prijavi Br. 636 367, koji inhibiraju OSC, te koji snižavaju ukupan kolesterol u plazmi, pripadaju navedenim supstancama.
Inhibicija OSC ne izaziva prekomjernu ekspresiju HMGR zbog djelovanja indirektnog mehanizma negativne povratne sprege koji ukuljučuj proizvodnju 24(S),25-epoksikolesterola (Peffleγ et al., Biochem.Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson et al., J.Biol.Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spericer et al., J.Biol.Chem. 260, 1985, 13391-13394; Panini et al., J.Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness et al., Arch.Biochem.Biophγs. 308, 1994, 420-425). Navedeni mehanizam negativne povratne sprege je osnova koncepta OSC inhibicije zbog toga što (i) sinergistički potencira primarni inhibitorni učinak s indirektnim smanjenjem regulacije HMGR, te (ii) spriječeva veliko nakupljanje prethodnika monooksidoskvalena u jetri. Pored toga, 24 (S),25-epoksikolesterol je otkriven kao jedan od najsnažnijih agonista nuklearnog receptora LXR (Janowski et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 96, 1999, 266-271). Uzevši u obzir da je 24(S),25-epoksikolesterol popratni proizvod inhibicije OSC-a pretpostavlja se da bi OSC inhibitori prikazanog izuma isto tako mogli indirektno aktivirati LXR-ovisne puteve kao što je (i) kolesterol-7alfa-hidroksilaza koja povećava potrošnju kolesterola putem žučnih kiselina, (ii) ekspresija ABC proteina sa sposobnošću stimulacije obrnutog transporta kolesterola, te povećanja vrijednosti HDL-C u plazmi (Venkateswaran et al., J.Biol.Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costet et al., J.Biol.Chem. Lipanj 2000, u tisku; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitz i Kaminskγ, Front Biosci 6, 2001, D505-D514) i/ili inhibirati crijevnu apsorpciju kolesterola (Mangelsdorf, XIIth International Sγmposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000). Pored toga, pretpostavlja se da je moguća uzajamna veza između metabolizma masnih kiselina i kolesterola posredovana jetrenim LXR-om (Tobin et al., Mol.Endocrinol. 14, 2000, 741-752).
Prikazani spojevi formule I inhibiraju OSC, te na taj način isto tako inhibiraju biosintezu kolesterola, ergosterola i drugih sterola, te smanjuju razinu kolesterola u plazmi. Zbog toga se mogu koristiti u liječenju i prevenciji hiperkolesterolemije, hiperlipidemije, ateroskleroze i općenito vaskularnih bolesti. Nadalje, mogu se primjeniti u liječenju i/ili prevenciji mikoza, infekcija parazitima, žučnih kamenaca, kolestatskih poremećaja u jetri, tumora i hiperproliferativnih poremećaja, npr. hiperproliferativnih poremećaja kože i krvnih žila. Povrh toga, neočekivano je otkriveno da spojevi prikazanog izuma isto tako se mogu koristiti za poboljšanje tolerancije glukoze kako bi se liječile i/ili spriječile bolesti do kojih ona dovodi, kao što je šećerna bolest. Spojevi prikazanog izuma nadalje posjeduju poboljšane farmakološke karakteristike u odnosu na otprije poznate spojeve.
Ako drugačije nije navedeno slijedeće definicije su iznesene kako bi ilustrirale i definirale značenje i doseg različitih pojmova korištenih u opisu prikazanog izuma.
U navedenoj specifikaciji naziv «niži» označava skupinu koja sadrži jedan do sedam, povoljno jedan do četiri atoma ugljika.
Naziv «samostalni par» se odnosi na ne vezani par elektrona, osobito na ne vezani par elektrona dušikova atoma u npr. aminu.
Naziv «halogen» označava fluor, klor, brom i jod, povoljno klor i brom.
Naziv «alkil», sam ili u kombinaciji s drugim skupinama, označava monovalentni zasićeni alifatski ugljikovodični radikal razgranatog ili ravnog lanca koji sadrži od jednog do dvadeset atoma ugljika, povoljno jedan do šesnaest ugljikovih atoma. Alkilne skupine mogu po izboru biti supstituirane npr. halogenom, CN, NO2, karboksi, i/ili fenilom. Ostali, prikladniji supstituenti su hidroksi, niži-alkoksi, NH2, N(niži-alkil)2 i/ili niži-alkoksi-karbonil.
Naziv «niži-alkil», sam ili u kombinaciji s drugim skupinama, odnosi se na mcnovalentni alkilni radikal ravnog ili razgranatog lanca od jedan do sedam atoma uljika, povoljno jedan do četiri atoma ugljika. Navedeni naziv je nadalje u primjerima prikazan u obliku radikala kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, t-butil i slično. Skupina nižeg-alkila može imati supstitucijski uzorak kao što je prethodno opisano pod pojmom «alkil».
Naziv «cikloalkil» označava monovalentni ciklički ugljikov radikal koji sadrži od 3 do 10 atoma ugljika, povoljno od 3 do 6 atoma. Cikloalkil u kojem su jedna ili više -CH2- skupine zamijenjene s O, S, NH ili N(niži-alkil) označene su kao «heterocikloalkil».
Naziv «alkoksi» označava skupinu R'-O-, u kojoj R' predstavlja alkil. Naziv «niži-alkoksi» označava skupinu R'-O-, u kojoj R' predstavlja niži-alkil. Naziv «tio-alkoksi» označava skupinu R'-S-, u kojoj R' predstavlja alkil. Naziv «tio-niži-alkoksi» označava skupinu R'-S-, u kojoj R1 predstavlja niži-alkil.
Naziv «alkenil», sam ili u kombinaciji s ostalim skupinama, označava ugljikovični ostatak ravnog ili razgranatog lanca koji sadrži olefinsku vezu, te više od 20, povoljno više od 16 atoma ugljika. Naziv «niži-alkenil» označava ugljikovodični ostatak ravnog ili razgranatog lanca koji sadrži olefinsku vezur te više od 7, povoljno više od 4 atoma ugljika, kao na primjer 2-propenil. Alkenil ili niži-alkenil skupina mogu doći u supstitucijskom uzorku kao što je prethodno opisano u vezi pojma «alkil».
Naziv «alkilen» označava divalentnu zasićenu alifatsku ugljikovodičnu skupinu raviog ili razgranatog lanca koja sadrži od l do 20 atoma ugljika, povoljno l do 16 atoma ugljika. Naziv «niži-alkilsn» označava divalentnu zasićenu alifatsku ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca koja sadrži od l do 17, povoljno od 2 do 4 atoma ugljika. Alkilen ili niža-alkilen scupina može doći u supstitucijskom uzorku kao što je prethodno) opisano u vezi pojma «alkil».
Naziv «alkenilen» označava divalentnu ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca koja sadrži olefinsku vezu, te više od 20 atoma ugljika, povoljno 16 atoma ugljika. Naziv «niži-alkenilen» ozn ičava divalentnu ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca koja sadrži olefinsku vezu, te više od 7, povoljno više od 4 atoma ugljika. Alkilenska ili niži-alkile i skupina mogu doći u supstitucijskom uzorku kao što je prethodno opisano u vezi pojma «alkil».
Naziv «aril» se odnos na fenilnu ili naftilnu skupinu koja po izboru može biti mono- ili višestruko supstituirana nižim-alkilom, nižim-alkil -di-okso, halogenom, hidroksi, cijano, CF3, NH2, N(niži-alkil)2, aminokarbonilom, karboksi, nitro, nižim-alkoksi, niži i-alkilkarbonil, nižim-alkilkarboniloksi, aril, ariloksi, ili nižim-alkilkarbonil-amino, povoljno nižim-alki om, nižim-alkil-di-okso, halogenom, hidroksi, cijano, CF3, NH2, N(niži-alkil)2, aminokarbonilom, karboksi, nitro, nižim-alkoksi, nižim-alkilkarbonilom, nižim-alkilkarboniloksi, aril, i i ariloksi. Povoljni supstituenti su niži-alkil, niži alkiloksi, niži-alkil-karbonil, niži-alkoksikarbonil, fluor, klor, brom, CN, CF3, NO2, NH2 i/ili N(niži-alkil)2. Povoljniji supstituenti su fluor, klor, brom i CF3.
Naziv «heteroaril» se odnosi na aromatski 5- ili 6-člani prsten koji može sadržavati 1, 2 ili 3 atoma odabrana iz skupine koju čine dušik, kisik i/ili sumpor kao što su furil, piridil, 1,2-, 1,3- i 1,4-diazinil, tienil, izoksazolil, oksazolil, imidazolil, ili pirolil. Naziv «heteroaril» nadalje obuhvaća biciklične aromatske skupine koje sadrže 5- ili 6-člane prstenove, u kojima jedan ili oba prstena sadrže 1, 2 ili 3 atoma odabrana između dušika, kisika ili sumpora kao što su npr. indol ili kinolin, ili djelomično hidrogenirane biciklične aromatske skupine kao što je npr. indolinil. Heteroarilna skupina može doći u supstitucijskom uzorku kao što je prethode navedeno u vezi naziva «aril».
Naziv «farmaceutski prihvatljive soli» obuhvaća soli spojeva formule (I) nastalih iz anorganskih ili organskih kiselina kao što su klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, nitratna kiselina, sumporna kiselina, fosfatna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselin, maleinska kiselina, octena kiselina, fumarinska kiselina, jantarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično, koje nisu toksične za žive organizme. Povoljne soli su formati, hidrokloridi i hidrobromidi.
Naziv «farmaceutski prihvatljivi esteri» obuhvaća estere spojeva formule (I), u kojima je hidroksi skupina pretvorena u odgovarajuće estere anorganski i organskih kiselina kao što su nitratna kiselina, sumporna kiselina, fosfatna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, jantarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično, koje nisu toksične za žive organizme.
Detaljnije, prikazani izum se odnosi na spojeve formule
[image]
u kojoj
U predstavlja O ili usamljeni par,
V predstavlja O, S, -CH2-, -CH=CH-, ili -C≡C-,
W predstavlja CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2 ili SO2NR1,
m i n su međusobno nezavisni od 0 do 7, a m+n je od 0 do 7, uz uvjet da m nije 0 ako V predstavlja O ili S,
A1 je H, niži alkil, hidroksi-niži-alkil, ili niži-alkenil,
A2 je niži-alkil, cikloalkil, cikloalkil-niži-alkil, ili niži-alkenil, po izboru supstituiran s R2,
A3 i A4 predstavljaju vodik ili niži-alkil, ili
A1 i A2 ili A1 i A3 su međusobno povezani u prsten te - A1 - A2 - ili - A1 - A3 - su niži-alkilen ili niži-alkenilen, po izboru supstituiran s R2, u kojem jedna -CH2- skupina od - A1 - A2 - ili - A1 - A3 -može po izboru biti zamijenjena s NR3 , S, ili O, ili
A3 i A4 su međusobno povezani tako da tvore prsten zajedno s atomom ugljika na kojem su vezani, te - A3 - A4 -predstavlja -(CH2)2-s- koji po izboru može biti mono-ili višestruko supstituiran nižim-alkilom,
A5 predstavlja H, niži-alkil, niži-alkenil, ili aril-niži-alkil,
A6 predstavlja niži-alkil, cikloalkil, aril, aril-niži-alkil, heteroaril, heteroaril-niži-alkil, niži-alkoksi-karbonil-niži-alkil,
R2 je hidroksi, hidroksi-niži-alkil, niži-alkoksi, niži-alkoksikarbonil, N(R4, R5), ili tio-niži-alkoksi,
R1, R3, R4 i R5 su međusobno nezavisni vodik, niži-alkil,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili farmaceutski prihvatljivi esteri.
Spojevi formule (I) kao što je prethodno navedeno, u kojima A3 i A4 nisu međusobno povezani u prsten zajedno s atomom ugljika na koji su vezani, smatraju se povoljnima. U navedenim spojevima,
A1 predstavlja H, niži-alkil, hidroksi-niži-alkil, ili niži alkenil
A2 predstavlja niži-alkil, cikloalkil, cikloalkil-niži-alkil, ili niži-alkenil, po izboru supstituiran s R2,
A3 i A4 predstavljaju vodik ili niži-alkil, ili
A1 i A2 ili A1 i A3 su međusobno povezani u prsten
te - A1 - A2 - ili - A1 - A3 - su niži-alkilen ili niži-alkenilen, po izboru supstituiran s R2, u kojem jedna -CH2- skupina od - A1 - A2 - ili - A1 - A3 -može po izboru biti zamijenjena s NR3 , S, ili O
Povoljni su spojevi formule (I) i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Druga povoljna ostvarenja se odnose na spojeve formule (I) u kojima U predstavlja osamljeni par, te daljnja povoljna ostvarenja se odnose na spojeve formule (I) u kojima U predstavlja O.
Daljnje povoljno ostvarenje prikazanog izuma odnosi se na trans-oblik prethodno definiranih spojeva opisanih formulom (Ia)
[image]
u kojoj U, V, W, m, n, A1, A2, A3, A4, A5 i A6 imaju prethodno navedena značenja.
Spojevi u kojima V predstavlja O osobito su povoljni, kao i spojevi u kojima V predstavlja -CH2-. Spojevi u kojima V predstavlja -C=C- isto tako su povoljni. Nadalje, spojevi u kojima V predstavlja -C≡C- isto tako se odnose na povoljno ostvarenje prikazanog izuma.
Od spojeva prikazanog izuma, spojevi u kojima W predstavlja CO, COO, CONR1, CSNR1, SO2 ili SO2NR1, a R1 je vodik smatraju se povoljnima, a oni u kojima W predstavlja COO ili SO2 smatraju se osobito, te pojedinačno povoljnima.
Spojevi prikazanog izuma u kojima je n predstavlja O smatraju se povoljnima, isto kao i oni u kojima n predstavlja 1. Drugo prikladno ostvarenje se odnosi na spojeve kao što je prethodno navedeno, u kojima m predstavlja l do 6. Povrh toga, spojevi kao što su prethodno definirani, u kojima m predstavlja O, a V je -C=C- ili -C≡C-, osobito su povoljni.
U spojevima u kojima A1 predstavlja niži-alkil, kao što je niži-alkil skupina može po izboru biti supstituirana fluorom. Drugi povoljni spojevi prikazanog izuma su oni u kojima A1 predstavlja H, metil, etil, izopropil, 2-hidroksi-etil ili 2-propenil. Druga skupina povoljnih spojeva prikazanog izuma su oni u kojima A2 predstavlja niži-alkil, cikloalkil-niži-alkil, ili niži-alkenil, po izboru supstituiran s R2, ,u kojima R2 predstavlja hidroksi, metoksi, ili etoksikarbonil, a osobito su povoljni spojevi u kojima A2 predstavlja metil, etil, 2-hidroksi-etil, 2-propenil, propil ili izopropil.
Spojevi formule (I), u kojima su A1 i A2 međusobno povezani tako da tvore prsten, a -Al-A2- predstavljaju niži-alkilen ili niži-alkenilen, po izboru supstituiran s R2, u kojima jedna -CH2- skupina iz -A1-A2- može po izboru biti zamijenjen s NR3, S, ili D, u kojima su R2 i R3 u skladu s prethodno navedenom definicijom, isto tako su povoljni, a osobito su povoljni spojevi kao što su prethodno definirani, u kojima su A1 i A2 međusobno povezani tako da tvore prsten, a -Al-A2- predstavljaju niži-alkilen ili niži-alkenilen, po izboru supstituiran s R2, u kojima jedna -CH2- skupina iz -A1-A2- može po izboru biti zamijenjena s O, u kojem je R2 hidroksi ili 2-hidroksietil. U spojevima u kojima su A1 i A2 međusobno povezani tako da tvore prsten, navedeni prsten je povoljno 4-, 5-, ili 6-člani prsten kao što je npr. piperidinil ili pirolidinil. Povoljni su spojevi kao što je prethodno definirano oni u kojima su A1 i A2 međusobno povezani tako da tvore prsten, a -A1-A2- predstavlja -(CH2)5-. Navedeni spojevi u skladu s time sadrže piperidinilnu skupinu.
Daljnje povoljno ostvarenje prikazanog izuma se odnosi na spojeve formule (I), u kojima A3 i/ili A4 predstavljaju vodik. Spojevi formule (I), u skladu s gore navedenom definicijom, u kojima su A3 i A4 međusobno povezani u ciklopropilni prsten zajedno s atomom ugljika na koji su vezani, a -A3-A4- je -(CH2)2- predstavljaju drugo prikladno ostvarenje prikazanog izuma. Pojam -(CH2)2-5 označava skupine -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- i -(CH2)5-.
Spojevi formule (I), u kojima A5 predstavlja H, niži-alkil, niži-alkenil, ili benzil po izboru supstituiran halogenom isto su tako povoljni, a osobito su povoljni oni u kojima A5 predstavlja metil ili etil.
Spojevi formule (I), u kojima A6 predstavlja niži-alkil, cikloalkil, fenil, naftil, fenil-niži-alkil, piridil, indolinil, tienil, tienil-metilen, furil-metilen, benzodioksil, kinolil, izoksazolil, ili limidazolil, po izboru supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koja sadrži niži-alkil, niži-alkoksi, niži-alkilkarbonil, niži-alkoksikarbonil, fluor, klor, brom, CN, CF3, NO2, ili N(R6,R7), u kojoj su R6 i R7 međusobno nezavisni vodik ili niži-alkil predstavljaju drugo povoljno ostvarenje prikazanog izuma, dok su povoljniji spojevi u kojima A6 predstavlja fenil po izboru supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koja sadrži fluor, klor, brom i CF3, a osobito su povoljni spojevi u kojima A6 predstavlja 4-kloro-fenil, 4-bromo-fenil ili 4-trifluorometil-fenil.
Povoljni spojevi prikazani općom formulom (I) odabrani su iz skupine koja sadrži
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-4-nitro-fenil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-naftalen-2-il ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-pentafluorofenilmetil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-benzil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-fenil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-p-tolil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-4-bromo-fenil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-4-fluoro-fenil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-4-kloro-fenil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-heksil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-4-metoksi-fenil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-izobutil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-4-trifluorometil-fenil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-metil-4-bromo-fenil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-4-bromo-fenil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-4-fluoro-fenil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-4-fluoro-fenil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-4-trifluorometil-fenil ester karbaminske kiseline,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-4-trifluorometil-fenil ester karbaminske kiseline,
{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-4-kloro-fenil ester karbaminske kiseline,
{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-izobutil ester karbaminske kiseline,
{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-fenil ester karbaminske kiseline,
4-({4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-karbamoiloksi)-metil ester benzojeve kiseline,
{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-4-metoksi-fenil ester karbaminske kiseline,
{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-p-tolil ester karbaminske kiseline,
trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-[4-(4-Dietilamino-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-[4-(4-Dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester, trans-(4-{4-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
{4-trans-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-fluoro-fenil ester,
{4-trans-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 2,4-difluoro-fenil ester,
{4-[Trans-4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 3,4-difluoro-fenil ester,
[trans-4-(4-Dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 3,4-difluoro-fenil ester,(trans-4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 3,4-difluoro-fenil ester,
[trans-4-(4-Dietilamino-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 3,4-difluoro-fenil ester,
etil-[trans-4-(4-piperidin-1-il-butoksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 3,4-difluoro-fenil ester,
[trans-4-(4-Azetidin-1-il-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 3,4-difluoro-fenil ester,
Metil-[trans-4-(4-morfolin-4-il-butoksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 3,4-difluoro-fenil ester,
Metil-[trans-4-(4-pirolidin-4-il-butoksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 3,4-difluoro-fenil ester,
(4-{trans-4-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 3,4-difluoro-fenil ester,
trans-5-Kloro-tiofen-2-sulfonska kiselina {4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4,N-dimetil-benzensulfonamid,
trans-Naftalen-2-sulfonska kiselina {4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-metansulfonamid,
trans-Kinolin-8-sulfonska kiselina {4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-C-fenil-metansulfonamid,
trans-3,5-Dimetil-izoksazol-4-sulfonska kiselina {4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-Naftalen-1-sulfonska kiselina {4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-metoksi-N-metil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-fluoro-N-metil-benzensulfonamid,
trans-Tiofen-2-sulfonska kiselina {4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-2-fluoro-N-metil-benzensulfonamid,
trans-1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina {4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-terc-butil-N-metil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-butoksi-N-metil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-kloro-N-metil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-bromo-N-metil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-4-nitro-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-N-metil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(6-morfolin-4-il-heksiloksi)-cikloheksil]-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(6-Azetidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-4-bromo-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(butil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(6-piperidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-heksiloksi]-cikloheksil)-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-metil-N-{4-[6-(metil-propil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-[4-(6-dialilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(4-hidroksimetil-piperidin-1-il)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-metil-N-{4-[6-(4-metil-piperidin-1-il)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(ciklopropilmetil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-benzensulfonamid,
trans-[(6-{4-(4-Bromo-benzensulfonil)-metil-amino]-cikloheksiloksi}-heksil)-metil-amino]-octena kiselina metil ester,
trans-N-[4-(6-Alilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-4-bromo-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(2-hidroksi-etilamino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-[4-(6-etilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-N-metil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(6-morfolin-4-il-heksiloksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(6-Azetidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(Butil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(6-piperidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{6-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(3-Hidroksi-pirolidin-1-il)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-{4-[6-(metil-propil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(6-Dialilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(4-Hidroksimetil-piperidin-1-il)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{6-[(2-Hidroksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(Ciklopropilmetil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-[Metil-(6-{4-[metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi}-heksil)-amino]-octena kiselina etil
ester,
trans-N-[4-(6-Alilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-kloro-N-metil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-2,4-difluoro-N-metil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-2-bromo-N-metil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-bromo-N-metil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-2,4-dikloro-N-metil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-fluoro-N-metil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3,4-dikloro-N-metil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-2-kloro-N-metil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3,4-difluoro-N-metil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(3-Alilamino-propoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil}N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propoksi}-cikloheksil) N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(3-Dietilamino-propoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{3-[(2-Hidroksi-etil)-metil-amino]-propoksi}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{3-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-propoksi}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[3-(Ciklopropilmetil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensu.-fonamid,
trans-N-[4-(3-Etilamino-propoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[3-(2-Hidroksi-etilamino)-propoksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{3-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-propoksi}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[3-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-propoksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-propoksi]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Alilamino-butoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Dietilamino-butoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-butoksi}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[(2-Hidroksi-etil)-metil-amino]-butoksi}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[4-(Ciklopropilmetil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Etilamino-butoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(4-morfolin-4-il-butoksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[4-(2-Hidroksi-etilamino)-butoksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-butoksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{3-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-propoksi}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil}-4-kloro-N-metil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-4-kloro-N-metil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-4-bromo-N-metil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-N-metil-C-fenil-metansulfonamid,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-4-fluoro-N-metil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-2-fluoro-N-metil-benzensulfonamid,
N-{4-trans-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-N-metil-benzensulfonamid,
5-Kloro-tiofen-2-sulfonska kiselina {4-trans-[4-(alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-Piridin-2-karboksilna kiselina {4-[6-(alil-metil-amino) heksiloksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-1H-Indol-2-karboksilna kiselina {4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-benzamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-kloro-N-metil-benzamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-fluoro-N-metil-benzamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-bromo-N-metil-benzamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzamid,
trans-Tiofen-3-karboksilna kiselina {4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-5-Bromo-tiofen-2-karboksilna kiselina {4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-2-tiofen-3-il-acetamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-2-(2,4-difluoro-fenil)-N-metil-acetamid,
trans-5-Fluoro-1H-indol-2-karboksilna kiselina {4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-acetamid,
trans-1H-Indol-5-karboksilna kiselina {4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-kloro-N-metil-benzamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-fluoro-3,N-dimetil-benzamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-4-nitro-benzamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4,N-dimetil-benzamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-cijano-N-metil-benzamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3,N-dimetil-benzamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3,4-dimetoksi-N-metil-benzamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-metoksi-N-metil-benzamid,
trans-N-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-fluoro-N-metil-3-nitro-benzamid,
trans-4-Acetil-N-{4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-benzamid,
trans-N-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzamid,
trans-N-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzamid,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-3-cijano-N-metil-benzamid,
trans-N-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-4-bromo-N-metil-benzamid,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-4-bromo-N-metil-benzamid,
trans-5-Bromo-tiofen-2-karboksilna kiselina {4-[4-(alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-amid,
trans-N-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-4-fluoro-N-metil-benzamid,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-4-fluoro-N-metil-benzamid,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(2,4-difluoro-fenil)-1-metil-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(2,4-dimetoksi-fenil)-1-metil-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(4-fluoro-fenil)-1-metil-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(4-metoksi-fenil)-1-metil-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-1-metil-3-p-tolil-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(4-metoksi-2-metil-fenil)-1-metil-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(2,4-dimetil-fenil)-1-metil-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-1-metil-3-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(3,4-dimetil-fenil)-1-metil-ureja,
trans-3-(4-Acetil-fenil)-1-{4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-1-metil-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(4-kloro-fenil)-1-metil-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-1-metil-3-fenil-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-1-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(3,4-dikloro-fenil)-1-metil-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(4-bromo-fenil)-1-metil-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-1-metil-3-naftalen-2-il-ureja,
trans-1-{4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-1-metil-3-(4-nitro-fenil)-ureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-metil-ureja,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-1-metil-3-p-tolil-ureja,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-3-(4-fluoro-fenil)-1-metilureja,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-3-(4-bromo-fenil)-1-metilureja,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-3-(4-butil-fenil)-1-metilureja,
trans-1-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-1-metil-3-p-tolil-ureja,
trans-1-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-3-(4-fluoro-fenil)-1-metilureja,
trans-1-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-3-(4-bromo-fenil)-1-metilureja,
trans-1-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-1-metil-3-p-tolil-ureja,
trans-1-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-3-(4-fluoro-fenil)-1-metil-ureja,
trans-1-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-3-(4-bromo-fenil)-1-metil-ureja,
trans-1-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-3-(4-butil-fenil)-1-metil-ureja,
trans-Metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-N-(4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-4-bromo-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-[4-(6-dimetilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-N-metil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(6-Dimetilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-[4-(6-dietilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-{4-[6-(izopropil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(6-pirolidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(6-Dietilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[6-(Izopropil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(6-pirolidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-4-Kloro-N-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-N-metil-benzensulfonamid,
trans-(4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-4-Kloro-N-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-benzensulfonamid,
trans-4-Kloro-N-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-N-propil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-N-propil-benzensulfonamid,
trans-4-Kloro-N-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-N-(2,4,5-trifluoro-benzil)-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-N-(2,4,5-trifluoro-benzil)-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Etil-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-propil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, trans-(4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-(2,4,5-trifluoro-benzil)-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Etil-(4-{6-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Benzil-(4-{6-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-(4-{6-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Alil-(4-{6-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-(4-{6-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-(2,4,5-trifluoro-benzil)-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-[4-(6-Azetidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-etil-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-[4-(6-Azetidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-benzil-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-[4-(6-Azetidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Etil-(4-{6-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Benzil-(4-{6-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-(4-{6-[(2-Hidroksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Alil-(4-{6-[(2-hidriksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-karbaminska fiselina benzil ester,
trans-(4-{6-[(2-Hidroksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-(2,4,5-triflikoro-benzil)-karbaminska kiselina
benzil ester,
trans-Etil-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Benzil-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-(4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-(4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-(2,4,5-trifluoro-benzil)-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Etil-[4-(6-morfolin-4-il-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Benzil-[4-(6-morfolin-4-il-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Metil-[4-(6-morfolin-4-il-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Alil-[4-(6-morfolin-4-il-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-[4-(6-Morfolin-4-il-heksiloksi)-cikloheksil]-(2,4,5-trifluoro-benzil)-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Etil-[4-(6-pirolidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Benzil-[4-(6-piroliojin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Metil-[4-(6-pirolidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Alil-[4-(6-pirolidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-[4-(6-Pirolidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-(2,4,5-trifluoro-benzil)-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-etil-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Alil-{4-[6-(alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-karbaminska .kiselina benzil ester,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-benzil-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-(2,4,5-trifluoro-benzil)-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-[4-(6-Dimetilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-[4-(6-Dimetilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-etil-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Alil-[4-(6-dimetilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-Benzil-[4-(6-dimetilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-[4-(6-Dimetilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-(2,4,5-trifluoro-benzil)-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-(4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester,
trans-(4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester,
trans-(4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester,
trans-(4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester,
trans-4-Kloro-N-etil-N-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-etil-N-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-benzensulfonamid,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{6-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentiloksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(6-Dimetilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(4-Dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(5-Dimetilamino-pentiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{6-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{4-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{3-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-propoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{5-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-pentiloksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(3-Dimetilamino-propoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-[4-(4-piperidin-1-il-butoksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-[4-(6-piperidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-[4-(5-piperidin-1-il-pentiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(3-Dietilamino-propoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(6-Dietilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(4-Dietilamino-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(5-Dietilamino-pentiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-[4-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-[4-(6-pirolidin-1-il-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{6-[(2-Hidroksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{4-[(2-Hidroksi-etil)-metil-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{5-[(2-Hidroksi-etil)-metil-amino]-pentiloksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-[4-(4-pirolidin-1-il-butoksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-[4-(5-pirolidin-1-il-pentiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{3-[(2-Hidroksi-etil)-metil-amino]-propoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(5-Dimetilamino-pentiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester N-oksid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 3,4-difluoro-fenil ester,
trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 3,4-difluoro-fenil ester,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksimetil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propoksimetil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(3-Azetidin-1-il-propoksimetil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoksimetil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{3-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-propoksimetil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksimetil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-{4-[2-(Alil-metil-amino)-etoksimetil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-N-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksimetil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
(trans)-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propoksimetil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, trans-N-[4-(3-Azetidin-1-il-propoksimetil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(3-piperidin-1-il-propoksimetil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
(trans)-N-[4-(2-Dimetilamino-etilsulfanilmetil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(2-Dietilamino-etilsulfanilmetil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(2-(Alil-metil-amino)-etilsulfanilmetil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-[4-(2-Dietilamino-etilsulfanilmetil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(2-(Alil-metil-amino)-etilsulfanilmetil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(3-(Alil-metil-amino)-propilsulfanilmetil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(2-Dimetilamino-etilsulfanilmetil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
(trans)-N-(4-{2-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-etilsulfanilmetil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-{4-[2-(metil-propil-amino)-etilsulfanilmetil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(3-(Alil-metil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 3,4-difluoro-fenil ester,
trans-[4-(6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina benzil amid,
trans-[4-(6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina fenil amid,
trans-4-[({4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfamoiloksi)-metil]-benzojeva kiselina metil ester,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina butil amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina fenetil amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina furan-2-ilmetil amid,
trans-({4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfonilamino)-octena kiselina etilni ester,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina ciklopropil amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-meti1-sulfaminska kiselina 2,2,2-trifluoro-etil amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina 4-fluorobenzil amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina (4-kloro-fenil)-amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina (4-fluoro-fenil)-amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina (4-bromo-fenil)-amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina (p-tolil)-amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina (3,4-difluoro-fenil)-amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina (4-trifluoro-fenil)-amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina (3-fluoro-fenil)-amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina (4-cijano-fenil)-amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina (2,4-difluoro-fenil)-amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina (4-metoksi-fenil)-amid,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina (2,5-difluoro-fenil)-amid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina benzil amid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina fenil amid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina p-klorofenil amid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-meti l-sulfaminska kiselina p-bromofenil amid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina p-metilfenil amid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina p-trifluorometilfenil amid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina p-cijanofenil amid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina p-metoksifenil amid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina 3,4-difluorofenil amid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina 3-fluorofenil amid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina 2,4-difluorofenil amid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina 2,5-difluorofenil amid,
trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina fenil amid,
trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina 3,4-difluorofenil amid,
trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina 4-klorofenil amid,
trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina benzil amid,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina fenil amid,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina 3-fluorofenil amid,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina 3,4-difluorofenil amid,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina 4-klorofenil amid,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina benzil amid,
trans-({4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-sulfamoilamino)-octena kiselina etilni ester,
trans-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina fenil amid,
trans-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina 3-fluoro-fenil amid,
trans-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina 3,4-difluorofenil amid,
trans-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina 4-kloro-fenil amid,
trans-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloneksil}-metil-sulfaminska kiselina furan-2-ilmetil amid,
trans-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfaminska kiselina benzil amid,
trans-({4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-metil-sulfamoiloksi)-octena kiselina etil amid,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-1-metil-tioureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(4-bromo-2-metil-fenil)-1-metil-tioureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-1-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-tioureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(4-kloro-fenil)-1-metil-tioureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(4-metoksi-fenil)-1-metil-tioureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-(4-cijano-fenil)-1-metil-tioureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-1-metil-3-(3-metil-butil)-tioureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-3-sek-butil-1-metil-tioureja,
trans-1-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-1-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-tioureja,
trans-1-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-3-(4-cijano-fenil)-1-metil-tioureja,
trans-1-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-3-(3-metil-butil)-tioureja,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-1-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-tioureja,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-3-(4-cijano-fenil)-1-metil-tioureja,
trans-1-{4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil}-1-metil-3-(3-metil-butil)-tioureja,
trans-1-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil}-1-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-tioureja,
trans-[4-(6-Dimetilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-[4-(5-Dimetilamino-pentiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-N-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, i trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ostali su povoljni spojevi prikazani općom formulom (I) odabrani iz skupine koja sadrži
trans-N-[4-(3-Alilamino-propoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-N-etil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-N-etil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Etil-N-(4-{4-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-butoksi}-cikloheksil)-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Etil-N-(4-{4-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-butoksi}-cikloheksil)-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Etil-N-(4-{4-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Etil-N-(4-{4-[etil-(2-metoksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-N-etil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Dietilamino-butoksi)-cikloheksil]-N-etil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Alilamino-butoksi)-cikloheksil]-N-etil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Etil-N-[4-(4-piperidin-1-il-butoksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Etil-N-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)butoksi]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(6-Dimetilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
trans-N-[4-(5-Dimetilamino-pentiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester,
Trans-N-{4-[4-(2-Hidroksi-etilamino)-butil]-cikloheksil
trans-N-[4-(4-Alilamino-butoksi)-cikloheksil]-N-etil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-[4-(5-Etilamino-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid N-oksid,
trans-N-(4-{5-[Etil-(2-fluoro-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-[4-(2-diizopropilamino-etoksi)-cikloheksil]-N-metil-benzensulfonamid,
Trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-cikloheksil]-benzensulfonamid,
Trans-4-Bromo-N-[4-(2-dietilamino-etoksi)-cikloheksil]-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-cikloheksil]-benzensulfonamid,
trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-cikloheksil]-benzensulfonamid,
Trans-N-[4-(3-Dimetilamino-3-metil-butoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-{4-[2-(1-Dimetilamino-ciklopropil)-etoksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-[4-(5-Dietilamino-5-metil-heksil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-{4-[4-(1-Dietilamino-ciklopropil)-butil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-pentiloksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(2-Dietilamino-etoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N- [4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(2-Diizopropilamino-etoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-pentiloksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-[4-(3-Dimetilamino-3-metil-but-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester,
cis-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-but11}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-trifluoro-fenil ester,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-Metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-[4-(4-Dietilamino-butil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-[4-(4-Dimetilamino-butil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-Metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-Metil-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-Metil-[4-(4-morfolin-4-il-butil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-Metil-[4-(4-tiomorfolin-4-il-butil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-Metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-[4-(4-Dimetilamino-butil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-Metil-[4-(4-tiomorfolin-4-il-butil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-Metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-cikloneksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-butil]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbamisnka kiselina 2,4-difluoro-fenil ester,
trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbamisnka kiselina 2,4-difluoro-fenil ester,
trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbamisnka kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-{4-[5-(metil-propil-amino)-pentil]-cikloheksil}-karbamisnka kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(5-Dimetilamino-pentil)-cikloheksil]-metil-karbamisnka kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-[4-(5-piperidin-1-il-pentil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-{4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-{4-[5-(Ciklopropil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-[4-(5-Dietilamino-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{5-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
(cis){4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbamisnka kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans{4-[5-(Alilamino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbamisnka kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-Metil-[4-(5-metilamino-pentil)-cikloheksil]-karbamisnka kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-N-[4-(5-Alilamino-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[5-(2-Hidroksi-l,1-dimetil-etilamino)-pentil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, trans-N-Metil-N-[4-(5-metilamino-pentil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
(trans)-[4-(5-Dimetilamino-pent-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
Trans-Metil-{4-[5-(metil-propil-amino)-pent-1-inil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
Trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pent-1-inil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
Trans-N-(4-{3-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, Trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, trans-[4-(4-Dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina izobutil ester,
trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina izobutil ester,
trans-[4-(4-Dietilamino-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina izobutil ester,
trans-[4-(4-Azetidin-1-il-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina izobutil ester,
trans-Metil-[4-(4-morfolin-4-il-butoksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina izobutil ester,
trans-Metil-[4-(4-pirolidin-1-il-butoksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina izobutil ester,
trans-(4-{4-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina izobutil ester,
trans-Metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-karbaminska kiselina izobutil ester,
trans-(4-{4-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil karbaminska kiselina izobutil ester,
trans-{4-[4-(Ciklopropilmetil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina izobutil ester,
Trans-N-(4-{3-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-[4-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
Trans-(4-{3-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
Trans-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
Trans-[4-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
Trans-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
Trans-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-karbamisnka kiselina 2,4-difluoro-fenil ester,
trans-[4-(4-Dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 2,4-difluorometil-fenil ester,
trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 2,4-difluoro-fenil ester,
trans-Metil-[4-(4-morfolin-4-il-butoksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 2,4-difluoro-fenil ester,
trans-(4-{4-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 2,4-difluoro-fenil ester,
trans-Metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 2,4-difluorometil-fenil ester,
trans-3,4-Difluoro-N-metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-3,4-difluoro-N-metil-benzensulfonamid,
trans-2,4-Difluoro-N-metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-2,4-difluoro-N-metil-benzensulfonamid,
Trans-4-Dimetilamino-N-[4-(4-dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-3-fluoro-N-metil-benzensulfonamid,
Trans-4-Dimetilamino-N-[4-(4-dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-2-fluoro-N-metil-benzensulfonamid,
Trans-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
Trans-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
Trans-[4-(3-Dimetilamino-propil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
Trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
Trans-N-(4-{3-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
Trans-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-propil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
Trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-but-1-inil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
Trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pent-1-inil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-Metil-N-{4-[5-(metil-propil-amino)-pent-1-inil]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-[4-(4-Dimetilamino-but-1-inil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-Metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-but-1-inil]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-but-1-inil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-metoksi-fenil ester,
Trans-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina p-tolil ester,
Trans-(4-{3-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester N-oksid, Trans-N-Metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-[4-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-(4-{3-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, Trans-Metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-but-1-inil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
Trans-[4-(4-Dimetilamino-but-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
Trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-but-1-inil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester, Trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-but-1-inil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
Trans-Metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-but-1-inil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
Trans-[4-(4-Dimetilamino-but-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
Trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-but-1-inil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(1E)-N-Metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-propenil]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-(1E)-N-[4-(3-Dimetilamino-propenil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-(1E)-N-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propenil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-(1E)-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propenil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-4-nitro-N-[4-(4-piperidin-1-il-butoksi)-cikloheksil]-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-N-metil-4-nitro-benzensufonamid,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-nitro-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-N-metil-4-nitro-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-N-metil-4-nitro-benzensufonamid,
trans-N-{4-[4-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-butoksi]-cikloheksil}-N-metil-4-nitro-benzensufonamid,
Trans-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-propil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina p-tolil ester,
Trans-4-Amino-N-metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-benzensulfonamid,
Trans-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-propenil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
Trans-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-propenil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(1E)-(4-{3-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-propenil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, trans-(1E)-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propenil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, Trans-4-Kloro-N-metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloneksil}-benzamid,
Trans-3-(4-Kloro-fenil)-1-metil-1-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-ureja,
Trans-4-Kloro-N-(4-{3-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksil)-N-metil-benzamid,
Trans-3-(4-Kloro-fenil)-1-(4-{3-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksil)-1-metil-ureja,
trans-[4-(3-Dimetilamino-propenil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-[4-(3-Dimetilamino-propenil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-Metil-[4-(3-piperidin-1-il-propenil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-4-Kloro-N-metil-N-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-cikloheksil]-benzensulfonamid,
trans-4-Kloro-N-metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-benzensulfonamid,
trans-4-Kloro-N-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-cikloheksil]-N-metil-benzensulfonamid,
Trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-{4-[5-(2-Hidroksi-etilamino)-pentil]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid, i
Trans-N-[4-(5-Etilamino-pentil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
te njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Osobito su povoljni spojevi prikazani općom formulom (I) odabrani iz skupine koja sadrži
trans-{4-[6-(Ali1-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-trofluorometil-fenil ester,
trans-N-[4-(6-Dietilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trofluorometil-benzensulfonamid,
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-{4-[2-(Alil-metil-amino)-etilsulfanilmetil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-N-[4-(3-Alilamino-propoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-N-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, i
trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ostali osobito povoljni spojevi prikazani formulom (I) odabrani su iz skupine koja sadrži
Trans-N-[4-(4-Dimetilamino-but-1-inil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-Metil-[4-(5-piperidin-1-il-pentil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
Trans-Metil-[4-(5-metilamino-pentil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester,
Trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pent-1-inil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-N-Etil-N-(4-{4-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-butoksi}-cikloheksil)-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-(1E)-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propenil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-4-Bromo-N-[4-(2-diizopropilamino-etoksi)-cikloheksil]-N-metil-benzensulfonamid,
trans-Metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester,
trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-N-etil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-cikloheksil]-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-N-etil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester,
trans-(1E)-N-Metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-propenil]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-but-1-inil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
Trans-N-Metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-but-1-inil]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid, i
Trans-N-{4-[2-(1-Dimetilamino-ciklopropil)-etoksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi formule (I) s jednim ili više asimetričnih atoma ugljika mogu doći u obliku optički čistih enantiomera ili u obliku racemata. Izum obuhvaća sve navedene oblike.
Prikazano će biti, da se spojevi opće formule (I) u prikazanom izumu mogu derivatizirati na funkcionalnim skupinama kako bi se dobili derivati sa sposobnošću ponovne pretvorbe u matični spoj in vivo.
Prikazani izum se odnosi na postupak proizvodnje prethodno navedenih spojeva koji obuhvaća reakciju spoja formule (II)
[image]
u kojoj
A5 ima prethodno navedeno značenje,
Z predstavlja skupinu (A1, A2,)N-C(A3, A4)-(CH2)m-V-(CH2)n , u kojoj A1, A2, A3, A4, V, m i n imaju prethodno navedeno značenje,
s ClSO2-A6, ClCOO-A6, ClCSO-A6, OCN-A6, SCN-A6, HOOC-A6, ili ClSO2NR1-A6, u kojima A6 ima prethodno navedeno značenje.
Izum se nadalje odnosi na spojeve formule (I) kao što su gore navedeni, kada su proizvedeni u skladu s prethodno definiranim postupkom.
Kao što je gore navedeno, spojevi formule (I) prikazanog izuma mogu se koristiti za liječenje i/ili prevenciju bolesti povezanih s OSC kao što su hiperkolesterolemija, hiperlipidemija, ateroskleroza, vaskularne bolesti, mikoze, infekcije parazitima, žučni kamenci, i/ili liječenje i/ili prevenciju poremećene tolerancije glukoze, šećerne bolesti, tumora i/ili hiperproliferativnih poremećaja, osobito za liječenje i/ili prevenciju hiperkolesterolemije i/ili hiperilipidemije. Od hiperproliferativnih poremećaja osobito dolaze u obzir hiperproliferativni poremećaji kože i krvnih žila.
Izum se pored toga odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže spoj kao što je prethodno definirano, te farmaceutski prihvatljive nosače i/ili adjuvanse.
Nadalje, izum se odnosi na spojeve kao što su prethodno definirani koji se koriste kao terapeutske aktivne supstance, osobito terapeutski aktivne supstance za liječenje i/ili prevenciju bolesti povezanih s OSC kao što su hiperkolesterolemija, hiperlipidemija, ateroskleroza, vaskularne bolesti, mikoze, parazitarne infekcije, žučni kamenci, tumori i/ili hiperproliferativni poremećaji, i/ili za liječenje i/ili prevenciju poremećene tolerancije glukoze i šećerne bolesti, povoljno za liječenje i/ili prevenciju hiperkolesterolemije i/ili hiperlipidemije.
U drugom povoljnom ostvarenju, izum se odnosi na postupak liječenja i/ili prevencije bolesti povezanih s OSC kao što su hiperkolesterolemija, hiperlipidemija, ateroskleroza, vaskularne bolesti, mikoze, parazitarne infekcije, žučni kamenci, tumori i/ili hiperproliferativni poremećaji, i/ili za liječenje i/ili prevenciju poremećene tolerancije glukoze i šećerne bolesti, povoljno za liječenje i/ili prevenciju hiperkolesterolemije i/ili hiperlipidemije, a navedeni postupak obuhvaća primjenu spoja kao što je gore navedeno kod ljudi ili životinja.
Izum se nadalje odnosi na primjenu spojeva kao što je prethodno navedeno za liječenje i/ili prevenciju bolesti povezanih s OSC kao što su hiperkolesterolemija, hiperlipidemija, ateroskleroza, vaskularne bolesti, mikoze, parazitarne infekcije, žučni kamenci, tumori i/ili hiperproliferativni poremećaji, i/ili za liječenje i/ili prevenciju poremećene tolerancije glukoze i šećerne bolesti, povoljno za liječenje i/ili prevenciju hiperkolesterolemije i/ili hiperlipidemije.
Povrh toga, izum se odnosi na primjenu prethode definiranih spojeva za pripravljanje lijekova namijenjenih liječenju i/ili prevenciji bolesti povezanih s OSC kao što su hiperkolesterolemija, hiperlipidemija, ateroskleroza, vaskularne bolesti, mikoze, parazitarne infekcije, žučni kamenci, tumori i/ili hiperproliferativni poremećaji, i/ili za liječenje i/ili prevenciju poremećene tolerancije glukoze i šećerne bolesti, povoljno za liječenje i/ili prevenciju hiperkolesterolemije i/ili hiperlipidemije. Navedeni lijekovi sadrže prethodno definirani spoj.
Spojevi formule (I) se mogu proizvesti dolje navedenim postupcima, koji su prikazani u primjerima ili analognim metodama. Odgovarajući uvjeti odvijanja reakcije za svaki pojedini korak u reakciji poznati su osobi iz struke. Početni materijali su ili na tržištu dostupni pripravci, ili se mogu pripraviti postupcima analognim navedenim metodama iz primjera, ili u struci poznatim postupcima.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Shema 1a:
Pripravak početnih materijala aminocikloheksilnih derivata formule (I) u kojoj V predstavlja O ili S, prikazan je u shemi 1a.
Spojevi u kojima je n=0, sinteza započinje iz trans-4-aminocikloheksanola l koji se pretvara u Z-derivat ili BOC derivat 2 npr. ZCl, Na2CO3, THF, H2O ili (BOC)2O, iPrOH, CH2Cl2, odnosno (korak a). Litij aluminijev hidrid redukcijom donosi trans-4-metilaminocikloheksanol koji je bilo zaštićen s BOC kako bi se dobio spoj 3 ili je izravno pretvoren u očekivani A6W-derivat 4 primjenom jednog od postupaka koji je kasnije 0pisan za spoj 3 ili 5 u shemi 3. Ako je neophodno, aminocikloheksanolski derivat se može obraditi heksametildizilazidom na refluksu, prije uvođenja A6W-dijela. Na drugi način, oatatak A5 se može uvesti alkilacijom uporabom natrijeva hidrida i reaktivnim alkil ili arilalkil derivatom (korak b). BOC-deprotekcijom (TFA, CH2Cl2) ili Z-deprotekcijom (hidrogenacija) te potom obradom s A6W-derivatima dobiven je spoj formule 4.
Kada je n=1, početni materijal je (trans)-4-terc-butoksikarbonil amino-cikloheksan-karboksilna kiselina 5. Navedeni spoj je pretvoren u derivat 6 stvaranjem estera (npr. karbonil-di-imidazol, metanol u THF-u) i direktnom alkilacijom primjenom natrijeva hidrida i reaktivnog alkilnog ili arilalkilnog derivata (korak d). Redukcija litij aluminijevim hidridom donosi zaštićeni alkohol 7.
Kada je n=2, početni materijal je trans-4-aminocikloheksil octena kiselina (može se dobiti iz 4-nitrofeniloctene kiseline prema Karpavichγus,K.I.;Palaima,A.I.;Knunyants,I.L.;BACCAT; Buli.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci. (Engl.Transi.);
EN;29;1980;1689-1694; IASKA6;Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.; RU;10;1980;2374-2379 ili T.P.Johnston et al. Journal od Medicinal Chemistry, 1977, Vol, No.2, 279-290.) koja se može pretvoriti u odgovarajući alkohol prema protokolu za spojeve 5 do 7.
Kada je n>=3, početni materijal je (trans)-4-terc-butoksikarbonil amino-cikloheksan-karboksilna kiselina 5. Produženje lanca se može ostvariti primjenom u struci poznatih postupaka kao što je dolje opisano:
C2-produžavanje: Swern okisdacijom alkohola 7 u odgovarajući aldehid, te potom Horner-Emmons reakcijom s trietil-fosfono acetatom, natrijevim metanolatom u etanolu dobiven je nezasićeni spoj 8. Navedeni spoj je izložen hidrogenaciji s 10% paladijem na ugljiku u metanolu i redukciji s litij aluminijevim hidridom u THF-u do nastanka produženog lanca alkohola 4.
Za C2 do C(n-i)-produženje Corey-Fuchs metodologija se može primjeniti: Prema tome, kiselina 5 je pretvorena u Weinreb derivat obradom s N,O-dimetil-hidroksi-amin-hidrokloridom s EDCI i HOBT u CH2Cl2 na sobnoj temperaturi, te redukcijom litij aluminijevim hidridom do nastanka odgovarajućeg aldehida 9 (korak i). Navedeni aldehid 9 se može obraditi trifenilfosfinom, tetrabromometanom i trietilaminom u CH2Cl2 na 0°C do sobne temperature do nastanka 2,2-Dibromo-vinil derivata 10. Nakon preraspodjele s n-BuLi (ca 1.6 M u heksanu) u THF-u na -78°C, slijedila je reakcija s formaldehidom (-78°C do sobne temperature), te je dobiven propargil alkohol [korak l, prema uvjetima opisanim u: Marshall, James a.; Bartley, Gary s.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J.Org.Chem. (1996), 61(17), 5729-5735; i Baker, Raymond;
Boyes,Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, i E.J.Chem.Soc., Perkin Trans, l (1990), (5),1415-21.], iz kojeg se može dobiti propanol derivat 4 hidrogenacijom s 10%Pd/C.
Za duže postranične lance, preraspodjela se provodi s n-BuLi (ca 1.6 M u heksanu) u THF-u na -78°C kao što je gore navedeno, te potom adicijom kosolventa kao što je DMPU i reakcijom s O-zaštićenim 1-bromo-alkoholima 11 (korak m; npr. 1-bromo-n-tetrahidropiraniloksialkan) do nastanka O-zaštićenih spojeva 12. Spoj 12 može biti pretvoren u alkanol derivate hidrogenacijom s 10%Pd/C, te potom deprotekcijom do nastanka derivata 4.
Ako WA6 predstavlja zaštitnu skupinu, ona može biti otcijepljena kao što je opisano za derivat 3, a zadnja polovina WA6 može biti uvedena kao što je opisano za spojeve u shemi 3.
Shema 1b:
Shema 1b opisuje sintezu čistih tran-aldehida za izgradnju bloka 8. A5 supstituirani 4-aminocikloheksanol l je pretvoren u Z-derivat ili u W-A6 derivat 2 (npr. ZCl, Na2CO3, THF, H2O ili W-A6-uvođenje vidi shemu 3)(korak a). Oksidacijom s TEMPO (2,2,6,6-Tetrametilpiperidin 1-oksil, radikal) i natrijevim hipokloritom dobiven je keton 3 (korak b). Wittigovom reakcijom s (metoksimetil)trifenilfosfonij kloridom 4 u THF-u i kalij t-butoksidom kao bazom dobiven je enoleter 5 (korak c), koji je hidroliziran s l N HCl u THF-u na refluksu (korak d). Nepročišćeni aldehid 6 (u obliku cis/trans smjese) može se izomerizirati putem bisulfit-adukta 7 (s dinatrijevim pirosulfitom u vodi/TBME, korak e). Bisulfitni adukt zatim može biti pretvoren u čisti trans-aldehid 8 razrijeđenom Na2CO3 u vodi/TBME (korak f).
Shema 2:
Shema 2 prikazuje sintezu aminotiola 4 koji se koriste u sintezi spojeva s tioeterskim dijelovima. Trifenilmetanetiol je deprotoniran s NaH u DMA, te je reagirao s α,ω-dihaloalkanom u DMA (korak a). Obrada amin A1A2NH donosi S-zaštićeni amin 3 (korak b). Deprotekcija tiolne polovine može se postići obradom s TFA/triizopropilsilanom u CH2Cl2 na 0°C do sobne temperature do nastanka aminotiola 4 (korak c).
Shema 3:
Sinteza eterskih derivata formule (I) prikazana je u shemi 3. Za pripravu derivata s n=0, aminociklohksanolni derivat l može biti obrađen pod faznim prijenosnim uvjetima npr. α,ω-dihaloalkanom, NaOH, nBu4NHSO4 do nastanka bromida 2. Za n>0, alkoholni derivat l se može obraditi s α,ω-dihaloalkanom (za C4 ili duže alkane) u prisustvu NaH u DMF-u na 0°C do sobne temperature do nastanka bromida 2. Za kraće alkane metoda izbora je sakupljanje in situ haloalkan-triflata (iz odgovarajućeg haloalkanola s trifluorometansulfonskim anhidridom/2,6-di-terc-butilpiridinom u CH2Cl2 na 0°C). Navedeni haloalkan-triflat zatim reagira s alkoholom l, te s 2, 6-di-terc-butilpiridinom kao bazom u nitrometanu na 60°C do nastanka broma 2 [prema postupku Belostotskii,Anatoly M.; Hassner, Alfred. Sintetske metode. 41.Eterifikacija hidroksisteroida putem triflata. Tetrahedron Lett.(1994), 35(28), 5075-6].
Aminacija bromida 2 s aminom AXA2NH u DMA ili DMF, na sobnoj temperaturi ili u MeOH na sobnoj temperaturi u refluksu donosi konačni amin 3, po izboru se može dodati DBU. Amin 3 se može pretvoriti u sol ili N-oksid 4 uporabom smjese vodikova peroksida ureje adukta i ftalilnog anhidrida u CH2Cl2 na sobnoj temperaturi.
Ako A6W u 2 predstavlja zaštitni dio, može se otcijepiti uporabom TFA u CH2Cl2 za BOOskupine ili hidrogenacijom u metanol/HCl-u s Pd/C za Z-skupine. Nastala amonijeva sol (nije prikazana) može se obraditi u skladu s jednim od postupaka koji će kasnije biti opisani kako bi se dobio odgovarajući A6W derivat koji potom reagira s prekomjernom količinom amina A^NH u DMA ili DMF-u, na sobnoj temperaturi, te po izboru s DBU ili u MeOH na sobnoj temperaturi do refluksa do nastanka konačnog amina 3.
Na drugi način, alkohol l se može pretvoriti u amin 5 vezanjem prethodno, sakupljenih fragmenata A1A2NC (A3A4) (CH2)m-OH, koji se može sintetizirati poznatim metodama, u mezilat/halogenidni derivat l primjenom alkilirajućih uvjeta (korak d). Amin 5 se može pretvoriti u njegovu sol ili N-oksid 6 kao što je prethodno opisano (korak c).
Na kraju, supstitucijski uzorak za A6 u produktu 5 može se mijenjati: npr. hidrolizom acetilne skupine u NH2. Nadalje supstitucijski uzorak A1 ili A2 može se modificirati, npr. obradom hidroksietilamina s DAST.
Ako A6W u 3 ili 5 predstavlja zaštitni dio, on se može prethodno otcijepiti do soli ili N-oksidne formacije uporabom TFA u CH2Cl2 za BOC-skupine ili hidrogenacijom u metanolu s Pd/C za Z-skupine. Nastali amin (nije prikazan) može se obraditi u skladu s jednim od slijedećih postupaka kako bi se dobio odgovarajući A6W derivat 3 ili 5.
a) Sulfonamidi: Sulfonilacija amina je izvršena u dioksanu ili CH2Cl2 s Huenigsovom bazom i sulfonilnim kloridom preko noći na sobnoj temperaturi do nastanka sulfonamida 3 ili 5.
b) Karbamati: Amini mogu reagirati s A6OCOCl/Huenigsovom bazom u dioksanu ili CH2Cl2. Na drugi način, kloroformati se mogu pripraviti in situ obradom A6OH s Cl3COCl u prisustvu kinolina, te potom reakcijom s aminima u prisustvu Huenigsove beze.
c) Tiokarbamati: Amini mogu reagirati s A6OCSCl u dioksanu.
d) Ureje: Amini mogu reagirati s izocijanatom u dioksanu na sobnoj temperaturi.
e) Tioureje: Amini mogu reagirati s izotiocijanatom u dioksanu na sobnoj temperaturi.
f) Amidi: Amini mogu reagirati s A5COCl/Huenigssbaza u CH2Cl2, A6COOH/EDCI/DMAP (putem formacije simetričnih anhidrida, te zatim adicijom početnog amina na -10°C do sobne temperature) ili na drugi način s A6COOH/EDCI/DMAP ili A6COOH/Huenigsovom bazom ili NMM/EDCI/HOBT u DMF-u, dioksana ili CH2Cl2 na sobnoj temperaturi.
g) Sulfamidi: Amini mogu reagirati sa sulfamoilnim kloridima u dioksanu u prisustvu viška trietilamina do nastanka sulfamida 3 ili 5. Sulfamoilni kloridi se mogu pripraviti iz A6NH2 i klorosulfonske kiseline u CH2Cl2 na 0°C do sobne temperature, te potom reakcijom s PCl5 u toluenu na 75°C. Na drugi način, sulfamoilni kloridi se mogu sintetizirati u acetonitrilu s A6NH2 i sulfuril kloridu na 0°C do 65°C.
Shema 4:
Shema 4 prikazuje sintezu tio eterskih derivata formule I u kojoj V predstavlja S. Za spojeve u kojima n predstavlja 0, mezilacija se izvodi u inverziji (Mitsunobu uvjeti, korak a). Za spojeve u kojima je n>0, alkohol l se može mezilirati s metansulfonilnim kloridom u piridinu u prisustvu DMAP na 0°C do sobne temperature do nastnka sulfonata 2 (korak a). Sulfonat 2 je zatim tioliran s odgovarajućim A1A2 aminoalkantiolom (analogno postupcima opisanim u kontekstu sheme 2) s NaH kao bazom u DMF-u na 0°C do sobne temperature do nastanka konačnog spoja 3 ili 5, odnosno (korak b).
Drugi pristup za sintezu tioetera 3, koji otvara mogućnosti promjene A1A2 aminskih završetaka na kraju, prikazan je u koracima d - f. Sulfonat 2 je obrađen kalijevim tioacetatom u DMF-u na 100°C do nastanka tioacetata 7. Deprotekcija s 1N LiOH u etanolu i alkilacija s haloalkanolom daje alkohol 8. Alkohol 8 je obrađen s metansulfonilnim kloridom u piridinu u prisustvu DMAP na 0°C do sobne temperature do nastanka mezilat/klorida koji se može aminirati s odgovarajućim A1A2 aminom u prisustvu NaI u DMA do nastanka konačnog amina 3. Ako je WA6 zaštitna skupina može se otcijepiti, a nastali amin može biti pretvoren u željeni WA6 derivat primjenom jedne od metoda opisanih za spojeve 3 i 5 u shemi 3.
Konačno, supstitucijski uzorak za A6 može se promijeniti: npr. hidrolizom acetilne skupine do NH2. Nadalje supstitucijski uzorak A1 ili A2 se može modificirati, npr. obradom hidroksietilamina s DAST-om.
Amini 3 ili 5 mogu po izboru biti pretvoreni u sol ili N-oksid 4 ili 6 (korak c, s npr. aduktom vodikov peroksid ureja i ftaličnim anhidridom u CH2Cl2 na sobnoj temperaturi).
Shema 5:
U shemi 5 je opisana sinteza C-analoga aminocikloheksana opće strukture I u kojoj V predstavlja -CH2-, -CH=CH- ili -C=C-. Sinteza započinje od aldehida l koji se može dobiti iz (trans)-4-terc-butoksikarbonil amino-cikloheksan-karboksilne kiseline (vidi shemu la, spoj 9) ili iz odgovarajućeg alkohola (spoj 4, shema 1a) Swernovom oksidacijom. Produženje postraničnog lanca se izvodi primjenom Corey-Fuchs metode. Aldehid l je obrađen trifenilfosfinom, tetra-bromo-metanom i trietilaminom u CH2Cl2 na 0°C do sobne temperature do nastanka 2,2-Dibromo-vinil derivat 2. Preraspodjela s n-BuLi (ca l.6 M u heksanu) u THF-u na -78°C, te potom reakcija s formaldehidom (-78°C do sobne temperature; korak b) dovodi do nastanka propargil alkohola 3 [ prema uvjetima opisanim u: Marshall, James a.; Bartley, Gary s.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J.Org.Chem. (1996), 61(17), 5729-5735; i Baker, Raymond; Boyes,Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, i E.J.Chem.Soc., Perkin Trans, l (1990), (5),1415-21.].
Za duže postranične lance, preraspodjela dibromoalkena 2 se odvija s n-BuLi (ca 1.6 M u heksanu) u THF-u na -78°C kao što je gore navedeno, te potom adicijom kosolvenata kao što je DMPU i reakcijom s O-zaštićenim 1-bromo-alkoholima 4a (npr. 1-bromo-n-tetrahidro-piaraniloksialkan) do nastanka O-zaštićenog spoja 3 koji može biti deprotektiran u odgovarajući alkinol 3 derivat u MeOH na 50-60°C u prisustvu katalitičke količine piridinij toluen-4-sulfonata (korak c). Na drugi način, produženje postraničnog lanca dibromoalkena 2 se isto tako može izvesti s kloroalkanjodidom 4b (m>l) pod istim uvjetima kao što je gore navedeno izravno do nastanka klorida
5. Klorid 5 je potom konvertiran putem jodida 5 (Finkelsteinova reakcija) u amin 6 kao što je kasnije opisano.
Mezilacija alkohola 3 s metansulfonilkloridom, piridinom i DMAP u CH2Cl2 na 0°C do sobne temperature dovodi do nastanka mezilata 5 koji može biti pretvoren u amin 6 u DMA ili MeOH na sobnoj temperaturi ili na 50°C do 70°C s viškom odgovarajućeg amina NHA^2 (korak e).
Ako je A6W zaštićeni dio, on se može ranije cijepati do soli ili n-oksidnog oblika uporabom TFA u CH2Cl2 za BOC-skupine ili hidrogenacijom u metanolu s Pd/C za Z-skupine. Nastali amin (nije prikazan) može se obraditi prema jednom od postupaka opisanih za shemu 3 do nastanka odgovarajućeg A6W derivata 6.
Po izboru, uvođenje željenog A6W dijela se može izvesti u ranijoj fazi, npr. derivat 2 ili O-zaštićeni derivat 3 ili mezilat, klorid ili jodid 5 kako bi se omogućila optimizacija NAXA2 završetka u završnom koraku e.
Kako bi se dobio spoj 6 u kojem A3 i/ili A4 nije H, a m>0, spoj 2 može reagirati sa spojevima 10 pod istim uvjetima kao što je opisano za korak c. Blokovi za izgradnju 10 se mogu pripraviti poznatim postupcima. Za uvođenje skupine (A1,A2)N-C(A3,A4)- u kojoj A3 i/ili A4 nije H, a m=0, mora se slijediti postupak u dva koraka: prvo preraspodjela s N-BuLi (ca 1.6 M u heksanu) u THF-u na -78°C, zatim reakcija s odgovarajućim aldehidom (A3 ili A4 -COH) ili ketonom (A3COA4, na -78 °C do sobne temperature) kojom nastaje A3,A4 supstituirani propargil alkohol koji može biti pretvoren u fosforester ili klorid (nije prikazano), te reagirati s očekivanim (A1,A2)-aminom u prisustvu Tetrakis(trifenilfosfin)paladija (za fosforester) ili Cu(I)Cl/Cu bronca i Huenigsova baza za klorid do nastanka očekivanog A3,A4 supstituiranog spoja 6 (korak h). (vidi: Bartlett, Paul A.; McQuaid, Loretta A.. Ukupna sinteza (±)-metil shikimata i (±)-3-fosfoshikimske kiseline. J.Am.Chem.Soc. (1984), 106(25), 7854-60 i Cooper, Matthew A.; Lucas, Mathew A.; Taylor, Joanne M.; Ward, A.David; Williamson, Natalie M. Prikladna metoda za aromatsku amino-Claisen preraspodjelu N-(l,1-disupstituiranih-alil)amina. Synthesis (2001), (4), 621-625.)
Spojevi u kojima V predstavlja -CH2- ili -CH=CH- mogu se dobiti hidrogenacijom spoja 6 s Pt/C (donosi zasićeni analog 8) li hidrogenacijom drugim poznatim metodama (donose dvostruko vezani analog 8). Na drugi način, alkilna skupina može već biti reducirana u ranijoj fazi, npr. alkohol 3 (npr. LAH-redukcija za m=0, daje V = trans-CH=CH- ili hidrogenacija s Pt/C ili PtO2.H2O donosi V = CH2CH2-), a nastali spoj se može dalje transformirati do konačnog spoja 8 i/ili 9.
Na kraju, supstitucijskim uzorkom za A6 može se manipulirati na aminu 6 ili 8: npr. hidroliza acetilne skupine do NH2. Nadalje supstitucijski uzorak A1 ili A2 može se modificirati, npr. obradom hidroksietilamina s DAST.
Amini 618 mogu se pretvoriti u sol ili kao što je opisano u koraku f u N-oksid 719, odnosno, uporabom smjese adukta vodikov peroksid ureja i ftaličnog anhidrida u CH2Cl2 na sobnoj temperaturi.
Shema 6:
U shemi 6 je prikazana sinteza C-analoga u kojima V predstavlja -CH2-, -CH=CH-. Alkohol l (vidi sintezu alkohola 4 u Shemi la) se može pretvoriti u aldehid 2 putem Swernove oksidacije. Na drugi način, alkohol l se može tozilirati (tozilklorid u piridinu), a zatim obraditi s NaCN (u DMF-u na 100°C), te reducirati s DIBALH (-78°C na sobnoj temperaturi u THF-u) do nastanka Cl-produženog aldehida 2. Horner-Emmonsovom reakcijom s trietil fosfono acetatom, natrijev metanolat u etanolu donosi nezasićeni ester 3 (korak b). Ester 3 može biti ili reduciran izravno u nezasićeni alkohol 4 (V je -CH=CH-, x=l) ili može biti hidrogeniran s 10% Pd/C u metanolu i reduciran litij aluminijevim hidridom u THF-u do nastanka zasićenog alkohola 4 (V je -CH2-, x=2). Alkohol je meziliran s metan sulfonil kloridom, trietilaminom u CH2Cl2 do nastanka mezilata 5 (korak d) koji je zatim obrađen s očekivanim aminom A1A2NH do nastanka derivata 6 (korak e). Kao što je opisano u prethdnim shemama, za slučajeve u kojima je A6W zaštitna skupina (BOC za Z), tu može doći do cijepanja, a odgovarajući A6W dio je uveden uporabom postupaka prikazanih u shemi 3.
Na kraju, supstitucijskim uzorkom za A6 može se manipulirati na aminu 6: npr. hidroliza acetilne skupine do NH2. Nadalje supstitucijski uzorak A1 ili A2 može se modificirati, npr. obradom hidroksietilamina s DAST.
Amini 6 mogu se pretvoriti u sol ili kao što je opisano u koraku f u N-oksid 7 uporabom smjese adukta vodikov peroksid ureja i ftaličnog anhidrida u CH2Cl2 na sobnoj temperaturi.
Na drugi način, postranični lanac može se izravno uvesti obradom aldehida 2 Wittigovom reakcijom do nastanka bromida 5 (korak g; aldehid 2 i Wittigova sol 8 stavljeni su u refluks u prisustvu K2CO3 ili Cs2CO3 u 2-metil-2-butanol). Bromid 5 se može pretvoriti izravno u amin 6 ili N-oksid 7 kao što je prethodno navedeno. Za slučajeve u kojima je A6W zaštitna skupina (BOC za Z), tu može doći do cijepanja (tj. prvo selektivnom hidrogenacijom dvostruke veze s Pt/C, H2 u toluenu zatim cijepanjem Z-zaštite s HBr (33%) u octenoj kiselini) na razini 5 ili 6, a odgovarajući A6W dio može biti uveden primjenom postupaka prikazanih i shemi 3.
Shema 7:
Drugi pristup za uvođenje supstituiranog postraničnog lanca je prikazan u shemi 7. Počinje vezanjem estera ω-hidroksiugljične kiseline putem in situ sakupljenog triflata prema Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Esterifikacija hidroksida putem triflata. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6 (korak a). Na drugi način, ester 2 se može prirediti iz bromida 3 (sinteza analogno shemi 3) obradom s npr. acetocijanhidrinom u acetonitrilu, potom Pinnerovom reakcijom i hidrolizom imidata u odgovarajući ester (korak b).
Za V = CH=CH, ester 2 ili njegove odgovarajuće kiseline mogu se pripraviti iz aldehida 4 (sinteza opisana u shemi 6) obradom s odgovarajućim Wittigovim reagensom Ph3P (CH2)m+1CO2R/H. Za V = C, hidrogenacija Wittigova produkta pod standardnim uvjetima donosi zasićeni produkt 2.
Za V = CC, ester 2 ili amid 6 može se izvesti iz dibromoderivata 5 (sinteza u skladu sa shemom 5) preraspodijelom s n-BuLi (ča 1.6 M u heksanu) u THF-u na -78°C, te potom reakcijom s kloroformatom ili dimetilkarbamoil kloridom (-78°C do sobne temperature; korak d). Za duže postranične lance, preraspodijela dibromoalkena 5 može se izvesti s n-BuLi (ca 1.6 M u heksanu) u THF-u na -78°C kao što je gore navedeno, a zatim adicijom kosoventa kao što je DMPU i reakcijom s prikladnim zaštićenim 1-bromo-alkilalkohol Br-(CH2)mCH2OH, potom oksidacijom do nastanka spoja 2 u obliku kiseline (korak e).
Saponifikacija estera 2 primjenom standardnih uvjeta npr. LiOH u EtOH, MeOH ili THF-u, te potom obrada s NHA1A2, EDCI, HOBT i bazom kao što je Huenigsova baza, Net3, NMM u CH2Cl2, DMF, DMA ili dioksan daje amid 6. Amid 6 se može pretvoriti u amid 7 (A3A4=Me) reakcijom s metilmagnezijevim bromidom, ZrCl4 u THF-u na niskoj temperaturi (vidi Stephen M. Denton, Anthony Wood, A Modified Bouveault Reaction for the Preparation of α,α-dimetilamina from Amides, Synlett 1999, l, 55-56.) ili obradom s drugim grignard reagensima u prisustvu ZrCl4 ili Ti(OiPr)4 (vidi V.Chalinski, A. de Meijere, A versatile New Preparation od Cyclopropylamines from acid dialkylamides, Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1996, 35, No4, 413-4.).
Za A1 = Me, A2' = OMe, amid 3 se može obraditi s grignard reagensom A3MgX do nastanka odgovarajućeg ketona 8. Reduktivnom alkilacijom ketona 8 obradom s NHA1A2 u prisustvu tetraizopropil ortotitanata, te potom redukcijom s NaCNBH3 u etanolu dobiven je amin 7 (vidi: R.J.Mattson, K.M.Pham, D.J.Leuck, K.A.Cowen, J.O.C. 1990, 55, 2552-4.).
Amin 7 se može pretvoriti u sol ili N-oksid 9 uporabom smjese adukta vodikov peroksid ureja i ftaličnog anhidrida u CH2Cl2 na sobnoj temperaturi.
Ako je A6W zaštitni dio, on se može ranije cijepati na sol ili N-oksidni oblik uporabom TFA u CH2Cl2 za BOC-skupine ili hidrogenacijom u metanolu s Pd/C za Z-skupine. Nastali amin (nije prikazan) se može obraditi u skladu s jednim ili više prethodno opisanih postupaka (shema 3) do nastanka odgovarajućih A6W derivata.
Čisti cis- ili trans- aminociklohksanski derivati mogu se dobiti bilo razdvajanjem smjese primjenom HPLC ili uporabom stereokemijski definiranih početnih materijala.
Slijedeći testovi su sprovedeni kako bi se odredila aktivnost spojeva formule I i njihovih soli.
Inhibicija ljudske mikrosomalne jetrene 2, 3-oksidoskvalen-lanosterol ciklaze (OSC)
Jetreni mikrosomalni enzimi iz zdravog dobrovoljca su priređeni u puferu natrijeva fosfata (pH 7.4). Aktivnost OSC je izmjerena u istom puferu, koji isto tako sadrži l mM EDTA i l mM ditiotreitola. Mikrosomi su razrijeđeni do 0.8 mg/ml proteina u hladnom fosfatnom puferu. Suhi [14C]R,S-monooksidoskvalen (MOS, 12.8 mCi/mmol) je razrijeđen do 20 nCi/μl s etanolom i pomiješan s fosfatnim puferom-1% BSA (goveđi serumski albumin). Gotova otopina l mM test supstance u DMSO je razrijeđena do očekivane koncentracije s fosfatnim puferom-1% BSA. 40 μl mikrosoma je pomiješano s 20 μl otopine test supstance, a zatim je započeta reakcija s 20 μl [14C]R,S-MOS otopine. Završne koncentracije su iznosile: 0.4 mg/ml mikrosomalnih proteina i 30 μl [14C]R,S-MOS u fosfatnom puferu, pH 7.4, sadržavajući 0.5% albumina, DMSO<0.1% i etanol<2%, u ukupnom volumenu od 80 μl.
Nakon 1 sata na 37°C reakcija je zaustavljena dodatkom 0.6 ml 10% KOH-metanola, 0.7 ml vode i 0.1 ml heksan:etera (1:1, v/v) koji je sadržavao 25 μl ne-reaktivnog MOS-a i 25 μl lanosterola kao nosača. Nakon tresenja, dodano je l ml heksan:etera (1:1, v/v) u svaku cijev za ispitivanje, ponovno su tresene, a zatim centrifugirane. Gornja faza je prebačena u staklene cijevi za ispitivanje, donja faza je ponovno ekstrahirana s heksan:eterom i kombinirana s prvim ekstraktom. Cjelokupni ekstrakt je uparen do suhoće sa dušikom, ostatak je suspendiran u 50 μl heksana:etera i nanesen na ploču silikagela. Kromatografijsko razdvajanje je izvršeno u heksanu:eteru (1:1, v/v) kao eluensu. Vrijednosti Rf za MOS supstrate i lanosterolski produkt su promatrane na ploči silikagela. Omjer MOS u odnosu na lanosterol je određen iz radioaktivnih traka kako bi se odredio donos reakcije i OSC inhibicija.
Ispitivanje je sprovedene s jedne strane sa konstantnom koncentracijom supstance za ispitivanje od 100 nM, a postotak OSC inhibicije izračunat je naspram kontrole. Prikladniji spojevi prikazanog izuma pokazuju inhibiciju veću od 50%. Pored toga, ispitivanje je sprovedeno s različitim koncentracijama supstanca za ispitivanje, a zatim je izračunata vrijednost IC50, tj. koncentracija potrebna da bi se smanjila pretvorba MOS-a u lanosterol na 50% vrijednosti kontrole. Povoljni su spojevi prikazanog izuma koji pokazuju vrijednosti od l nM do 10 μM, osobito od l do 100 nM.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli mogu se primjeniti kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka za enteralnu, parenteralnu ili lokalnu primjenu. Mogu se primjeniti, na primjer, peroralno, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dragea, tvrdih i mekih gelatinskih kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija, rektalno, npr. u obliku supozitorija, parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina ili infuzijskih otopina, ili lokalno, npr. u obliku masti, krema ili ulja.
Proizvodnja farmaceutskih pripravaka može se izvesti na poznati način bilo kojoj osobi iz struke uvođenjem opisanih spojeva formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli, po izboru u kombinaciji s ostalim terapeutski značajnim supstancama, u galenski oblik primjene zajedno sa prikladnim, ne toksičnim, inertnim, terapeutski odgovarajućim krutim ili tekućim nosačima, te po izboru, sa uobičajenim farmaceutskim adjuvansima.
Prikladni materijali za nosače nisu samo anorganski materijali, već isto tako i organski materijali. Tako, na primjer, laktoza, kukuruzni škrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njezine soli mogu koristiti kao materijali za nosače u tabletama, obloženim tabletama, drageama i tvrdim gelatinskim kapsulama. Prikladi materijali za nosače u mekim gelstinskim kapsulama su, na primjer, biljna ulja, voskovi, masti i polu-kruti i tekući polioli (ovisno o prirodi aktivnog sastojka nosači nisu potrebni u slučaju mekih gelatinskih kapsula), Prikladni materijali za nosače u proizvodnji otopina i sirupa su, na primjer, voda, polioli, sukroza, invertni šećer i slično. Prikladni nosači za injekcijske otopine su, na primjer, voda, alkoholi, polioli, glicerol i biljna ulja. Prikladni materijali za nosače u supozitorijima su, na primjer, prirodna i očvrsnuta ulja, voskovi, masti i polu-tekući ili tekući polioli. Prikladni materijali za nosače u topičkim pripravcima su gliceridi, polu-sintetski gliceridi, hidrogenirana ulja, tekući voskovi, tekući parafini, tekući masni alkoholi, steroli, polietilen glikoli i derivati celuloze.
Obično stabilizatori, konzervansi, sredstva za vlaženje, sredstva za emulzičnost, sredstva za poboljšanje konzistencije, sredstva za poboljšanje okusa, soli za podešavanje osmotskog tlaka, puferi, sredstva za poboljšanje topljivosti, boje i sredstva za prikrivanje, te antioksidansi dolaze u obzir kao farmaceutski adjuvansi.
Doza spjeva formule I može varirati unutar širokih raspona ovisno o bolesti koja se liječi, dobi bolesnika i individualnom stanju bolesnika, te načinu primjene, te će, naravno, biti prilagođena individualnim zahtjevima u svakom pojedinom slučaju. Za odrasle bolesnike dnevna doza od oko l mg do 1000 mg, osobito otprilike 50 mg do 500 mg dolazi u obzir u prevenciji i kontroli lokalnih i sistemskih infekcija uzrokovanih patogenim gljivama. Za snižavanje kolesterola i liječenje poremećene tolerancije glukoze i šećerne bolesti dnevna doza povoljno iznosi između l i 1000 mg, osobito 10 do 100 mg, kod odraslih bolesnika. Ovisno o dozi prikladno je primijeniti dnevnu dozu u nekoliko doznih jedinica.
Farmaceutski pripravci prikladno sadrže otprilike l do 500 mg, povoljno 10 do 100 mg, spoja formule I.
Primjeri koji slijede služe kako bi detaljno ilustrirali prikazani izum. No, unatoč tome, svrha im nije da ograniče doseg izuma na bilo koji način.
Primjeri
Skraćenice:
AcOH = octena kiselina, BOG = t-Butiloksikarbonil, BuLi = Butillitij, CH2Cl2 = diklorometan, DAST = Dietilamino-sulfurtrifluorid, DEAD = Dietil azodikarboksilat, DBU = 1,8-Diazobiciklo[5.4.0]undek-7-en(l,5-5), DIBALH = Di-i-butilaluminijev hidrid, DMAP = 4-Dimetilaminopiridin, DMPU = l,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon, EDCI = N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidroklorid, EtOAc = Etilacetat, EtOH = Etanol, Et2O = Dietileter, Et3 N = Trietilamin, eq = Ekvivalenti, HOBT = 1-Hidroksibenzo-triazol, Huenigsova baza = iPr2Net = N-Etil diizopropilamin, LAH = Litij aluminijev hidrid, LDA = Litijev diizopropilamid, LiBH4 = Litijev borohidrid, MeOH = Metanol, Nal = Natrijev jodid, PdCl2 (dppf) = (1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen)dikloro-paladij(II).CH2Cl2 (1:1), Pd(Ph3P) 4 = Tetrakis(trifenilfosfin) paladij, Red-Al = Natrij bis(2-metoksietoksi)aluminijev hidrid, TEMPO = 2,2,6,6-Tetrametilpiperidin 1-oksil, radikal, TBDMSCl = t-Butildimetilsilil klorid, TBME = t-Butil metil eter, TFA = Trifluorooctena kiselina, THF = Tetrahidrofuran, kvant = kvantitativno.
Opće primjedbe
Sve reakcije su izvedene pod argonom.
Pročišćavanje konačnih amina prepartivnom HPLC [npr. RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila] dobivene su smjese odgovarajućeg amino oblika i odgovarajući halogenid koji je korišten u reakciji. Omjer nije uvijek određivan, čistoća konačnih amino soli bila je >80% nakon LC-MS.
Primjer 1
1.1
Suspenziji od 50 g (0.33 mol) trans-4-aminocikloheksanol-hidroklorida i 77 g (0.726, 2.2 eq) Na2CO3 u THF-u i 150 ml vode dodavano je 51.2 ml (0.363 mol, 1.1 eq) benzil kloroformata na 5°C tijekom 20 minuta. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, razrijeđena je s EtOAc, a faze su razdvojene. Organski sloj je ispran slanom vodom, isušen na Na2SO4, filtriran i uparen. Trituracijom iz heksana dobiveno je 162.4 g (98%) trans-4-Hidroksi-cikloheksilkarbaminske kiseline benzil estera u obliku bijelih kristala, MS: 249 (M) (analogno s: Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J.Med.Chem.; 30;2;1987;303-318).
1.2
Suspenziji od 37.9 g (0.94 mol, 2.1 eq) LAH u 1.3 l THF-a dodana je suspenzija 117 g (0.47 mol) trans-4-Hidroksi-cikloheksilkarbaminske kiseline benzil estera uli THF-a tijekom 6 sati putem kanule uz održavanje temperature između 5 i 10°C. Reakcija je ostavljena u refluksu preko noći, a dodana je smjesa Na2SO4, silikagela i vode (160 g, 50 g, 80 ml), te je miješana tijekom dodatnih 30 minuta, filtrirana i koncentrirana. Nepročišćeni materijal je trituriran s heksanom donoseći 27.9 g (46%) trans-4-Metilamino-cikloheksanola. Kromatografijom na stupcu matične tekućine na silikagelu dobiveno je dodatnih 17.1 g (28%) trans-4-Metilamino-cikloheksanola u obliku bijele krute tvari, MS: 129 (MH+) (analogno s Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J.Med.Chem.; 30;2;1987;303-318).
1.3
13.32 g (103 mmol) trans-4-Metilamino-cikloheksanola je otopljeno u izopropanolu i obrađeno s 24.75 g (113.4 mmol) di-terc-butil-dikarbonata u CH2Cl2. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, koncentrirana do nastanka 23.3 g (98%) trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u obliku bijele krute tvari, MS: 229 (M+).
1.4
Suspenziji od 2.0 g (8.7 mmol) trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u 56.5 ml (261 mmol, 30 eq) 1,4-Dibromobutana, dodano je 0.89 g (2.6 mmol, 0.3 eq) tetrabutilamonijhidrogensulfata i 56 ml 50% vodne otopine NaoH. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4 dana, dodan je CH2Cl2, a slojevi su razdvojeni. Anorganski sloj je ekstrahiran s CH2Cl2, a kombinirani organski slojevi su isprani sa slanom vodom, te isušeni na Na2SO4. Višak dibromida je uklonjen u vakuumu, a ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela s heksanom: EtOAc 4:1 kao eluensom donoseći 2.4 g (76%) trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u obliku svijetložutog ulja, MS: 364 (MH+, 1Br).
1.5
1.7 g (4.7 mmol) trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u 22 ml DMA dodavano je tijekom 10 minuta 1.34 ml (14 mmol, 3 eq) N-alilmetilamina. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, koncentrirana, a ostatak je otopljen u CH2Cl2/5% vodnoj otopini NaHCO3. Faze su razdvojene, a anorganska faza je ekstrahirana s CH2Cl2, kombinirane organske faze su isprane slanom vodom, isušene na Na2SO4 i koncentrirane do nastanka 1.5 g (92%) trans-(4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u obliku bezbojnog ulja, MS: 355 (MH+).
1.6
Analogno primjerima 1.4 i 1.5, trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester reagirala je s l, 3-dibromopropanom do nastanka trans-[4-(3-Bromo-propoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera koji je reagirao s N-alilmetilaminom do nastanka trans-(4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u obliku bezbojnog ulja, MS: 341 (MH+).
1.7
Analogno primjerima 1.4 i 1.5, trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester reagirala je s l, 5-dibromopentanom do nastanka trans-[4-(5-Bromo-pentiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera koji je reagirao s N-alilmetilaminom do nastanka trans-(4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera su obliku bijelog ulja, MS: 369 (MH+).
1.8
Analogno primjerima 1.4 i 1.5, trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester reagirala je s l, 6-dibromoheksanom do nastanka trans-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera koji je reagirao s N-alilmetilaminom do nastanka trans-(4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera su obliku svijetlosmeđeg ulja, MS: 382 (M).
1.9
Analogno primjerima 1.4 i 1.5, trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester reagirala je s l, 7-dibromoheptanom do nastanka trans-[4-(7-Bromo-heptiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera koji je reagirao s N-alilmetilaminom do nastanka trans-(4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera su obliku bezbojnog ulja, MS: 397 (MH+).
1.10
2.1 g (5.9 mmol) trans-(4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester u 28 ml CH2Cl2 obrađeno je s 6 ml TFA na 0°C tijekom l sata, smjesa je koncentrirana u vakuumu i otopljena u EtOAc, te zasićena vodenom otopinom NaHCO3. Faze su razdvojene, a anorganska faza je ekstrahirana s EtOAc, kombinirane organske faze su isprane slanom vodom, isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 1.38 g (91%) trans-(4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil)-metil-amina u obliku žutog ulja, MS: 255 (MH+).
1.11
Analogno primjeru 1.10, trans-(4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester je pretvoren donoseći trans-(4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksi]-cikloheksil)-metil-amin u obliku žutog ulja, MS: 241 (MH+).
1.12
Analogno primjeru 1.10, trans-(4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester je pretvoren do nastanka trans-(4-[5-(Alil-metil-amino)-pentiloksi]-cikloheksil)-metil-amin u obliku žutog ulja, MS: 269 (MH+).
1.13
Analogno primjeru 1.10, trans-(4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester je pretvoren u trans-(4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil)-metil-amin u obliku žutog ulja, MS: 283 (MH+).
1.14
Analogno primjeru 1.10, trans-(4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester je pretvoren u trans-(4-[7-(Alil-metil-amino)-heptiloksi]-cikloheksil)-metil-amin u obliku bezbojnog ulja, MS: 297 (MH+).
Primjer 2
Otopina 0.153 mmol slobodnog amina u 0.35 ml suhog dioksana obrađena je s 0.23 mmol izocijanata u 0.54 ml suhog dioksana. Otopina je ostavljena preko noći na sobnoj temperaturi. Nastala reakcijska smjesa je obrađena s 0.15 ml mravlje kiseline i pročišćena preparativnom HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (.0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila]. Nakon uparavanja ureja je dobivena u amino formatu. Slijedeće spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih amina i izocijanata:
[image] [image]
Primjer 3
Otopina od 0.153 mmol amina u 0.35 ml suhog dioksana obrađena je s (2 ekvivalenta ili 4 ekvivalenta ako je amin-dihidroklorid korišten) Huenigsovom bazom i 0.2 mmol kloroformata u 0.54 ml suhog dioksana. Otopina je ostavljena da stoji preko noći na sobnoj temperaturi, a nastala reakcijska smjesa je obrađena s 0.15 ml mravlje kiseline, te pročišćena preparativnom HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila]. Nakon uparavanja dobiven je karbamat u obliku smjese amino hidroklorida i formata. Slijedeći spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih amina i kloroformata:
[image] [image]
Primjer 4
Otopina od l.5 mmol triklorometil-kloroformata (difosgen) u 20 ml CH2Cl2 obrađena je na 0°C s 3 mmol kinolina, a zatim miješana tijekom 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ohlađena (0°C), te je dodana otopina l mmol amina i 2.5 mmol piridina u 3 ml CH2Cl2, a zatim l mmol DMAP. Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi, obrađena je s 0.15 ml mravlje kiseline, te pročišćena preparativnom HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila]. Nakon uparavanja dobiven je karbamat u obliku smjese amino hidroklorida i formata. Slijedeći spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih amina i kloroformata:
[image]
Primjer 5
Otopina od 0.143 mmol amina u 0.35 ml suhog dioksana obrađena je s (0.46 mmol; 3 ekvivalenta) Huenigsove baze i 0.18 mmol sulfonilklorida u 0.5 ml suhog dioksana. Otopina je ostavljena da stoji preko noći na sobnoj temperaturi. Nastala reakcijska smjesa je obrađena s 0.15 ml mravlje kiseline i pročišćena preparativnom HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila]. Nakon uparavanja dobiven je sulfonamid u obliku smjese amino hidroklorida i formata. Slijedeći spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih amina i sulfonilklorida:
[image] [image]
Primjer 6
Otopina od 0.133 mmol amina u 0.5 ml suhog DMF-a je obrađena u slijedu s 0.17 mmol (1.3 ekvivalenata) kiseline, 0.266 mmol (2 ekvivalenta) Huenigsove baze, 0.266 mmol (2 ekvivalenta) N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimidnog hidroklorida) (EDCI) kao i sa katalitičkom količinom Hidroksibenzotriazola (HOBT) (otprilike 0.02 mmol). Otopina je ostavljena da stoji preko noći na sobnoj temperaturi. Nastala reakcijska smjesa je obrađena s 0.15 ml mravlje kiseline, te je pročišćena preparativnom HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila]. Nakon uparavanja, amid je dobiven u obliku smjese amino hidroklorida i formata. Slijedeći spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih amina i kiselina:
[image] [image]
Primjer 7
Otopina od 0.133 mmol amina je obrađena s 0.17 mmol (1.3 ekvivalenata) izotiocijanata u 0.35 ml suhog dioksana. Otopina je ostavljena da stoji preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je obrađena s 0.15 ml mravlje kiseline, te je pročišćena preparativnom HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila]. Nakon uparavanja odgovarajuće frakcije, dobivena je tioureja kao amino format. Slijedeći spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih amina i izotiocijanata:
[image]
Primjer 8
Amin (3 eq.) je otopljen u CH2Cl2 (l ml/mmol), te stavljen u ledenu kupelj. Polagano (30 minuta) je dodavana otopina klorosulfonske kiseline (1 eq.) u CH2Cl2 (0.5 ml/mmol). Reakcijska smjesa je miješana na 0°C tijekom daljnjih 30 minuta. Nakon toga, ledena kupelj je uklonjena, a miješanje je nastavljeno tijekom l sata na sobnoj temperaturi. Talog je sakupljen filtracijom, te isušen pod visokim vakuumom. Navedena sol je suspendirana u toluenu (1 ml/ mmol amina) i PCl5 (1 eq.) je dodan. Smjesa je miješana na 75°C tijekom 2 sata, ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Kruti ostatak je ispran toluenom. Filtrat je uparen i isušen pod visokim vakuumom. Nepročišćeni sulfamoilni klorid je korišten u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. Slijedeži sulfamoilni kloridi su pripravljeni u skladu s gore navedenim postupkom iz odgovarajućih amina:
Benzilsulfamoil klorid, Fenilsulfamoil klorid, 2,4-Difluoro-fenilsulfamoil klorid, 2,5-Difluoro-fenilsulfamoil klorid, 3,4-Difluoro-fenilsulfamoil klorid, 3-Fluoro fenil-sulfamoil klorid, 4-Fluoro-fenilsulfamoil klorid, 4-Kloro-fenilsulfamoil klorid, 4-Bromo-fenilsulfamoil klorid, 4-Metil-fenilsulfamoil klorid, 4-trifluorometil-fenilsulfamoil klorid, 4-Cijano-fenilsulfamoil klorid, 4-Metoksi-fenilsulfamoil klorid, Butilsulfamoil klorid, Feniletilsulfamoil klorid, Ciklopropilsulfamoil klorid, 2,2,2-Trifluoroetilsulfamoil klorid, 4-Fluoro-benzilsulfamoil klorid, Furan-2-ilmetilsulfamoil klorid, Benzo[1,3]dioksol-5-ilmetilsulfamoil klorid.
Primjer 9
Amin hidroklorid (1 eq.) je otopljen u CH3CN i stavljen u ledenu kupelj. Polagano (20 minuta) je dodavan sulfurilni klorid (3 eq.). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta i na 65°C tijekom 20 sati. Solvent je uparen, a ostatak je isušen pod visokim vakuumom. Nepročišćeni sulfamoilni klorid je korišten u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. Slijedeći sulfamoilni kloridi su pripravljeni u sladu s gore navedenim postupkom iz odgovarajućih amina:
Klorosulfonilamino-octena kiselina etilni ester, 4-(Klorosulfonilamino-metil)-benzojeva kiselina metilni ester
Primjer 10
Otopina od 0.135 mmol amina u 0.75 ml suhog dioksana je obrađena s 5 ekvivalenata trietilamina, a zatim s otopinom 0.175 mmol (1.3 ekvivalenata) sulfamoilklorida u 0.25 ml suhog dioksana. Suspenzija je ostavljena da stoji preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je obrađena s 0.15 ml mravlje kiseline i pročišćena preparativnom HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila]. Nakon uparavanja odgovarajuće frakcije, sulfamid je dobiven u obliku smjese amino hidroklorida i formata. Slijedeće spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih amina i sulfamoilklorida:
[image] [image] [image] [image]
Primjer 11
11.1
4.01 g (31 mmol) trans-4-metilamino-cikloheksanola (dva puta suspendiranog u toluenu i uparenog pod sniženim tlakom kako bi se uklonila voda) suspendirano je u 60 ml heksametildizilazana i stavljeno u refluks tijekom 2.5 sati. Otopina je uparena pod sniženim talkom, otopljena u 80 ml CH2Cl2 te dodana u ohlađenu otopinu (0°C) 2.06 ml (17.05 mmol) triklorometilkloroformata (difosgen) i 4.40 ml (34.10 mmol) kinolina. Reakcija je miješana tijekom 3 sata na 0°C i uparena. Ostatak i 8.47 g (65.1 mmol) 3,4-difluorofenola je otopljeno u 220 ml THF-a, obrađeno na 0°C u malim dijelovima sa 3.25 g (74.4 mmol) NaH (ča 55% u ulju) i 0.26 g (1.6 mmol) Kl. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, ohlađena (0°C), te nakon dodatka 0.68 g (15.5 mmol) NaH (ča 55% u ulju) miješana na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Nakon dodatka 60 ml vode, pH vrijednost je prilagođena do pH 2 (l N HCl), te je reakcijska smjesa miješana tijekom l sata. Reakcijska smjesa je razdijeljena između vodene otopine l N NaOH/Et2O (3x300 ml), organske faze su isušene na Na2SO4 i uparene. Ostatak je otopljen u 200 ml THF/dioksana (1:1). Dodano je 34 ml l N NaOH na 0°C i smjesa je miješana tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa je razdijeljena između vode/Et2O (3x300), organske faze su isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 11.6 g nepročišćenog trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 3,4-difluoro-fenil estera.
11.2
Otopina 11.6 g (sadržaja 31 mmol) nepročišćenog trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 3,4-difluoro-fenil estera u 110 ml 1,4-dibromobutana je obrađena s 3.16 g (9.3 mmol) tetrabutilamonijeva hidrogen sulfata i 200 ml vodene otopine 50% NaOH i miješana tijekom 2.5 dana na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je ekstrahirana (CH2Cl2 2x). Organska faza je isušena na Na2SO4, uparena i pročišćena fleš sutpcem silikagela (prvo s heksanom kako bi se uklonio dibromobutan, a zatim s heksanom/EtOAc 1:1) do nastanka 4.06 g (31%) trans-[4-(4-bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 3,4-difuoro-fenil estera, MS: 420 (M, 1Br).
11.3
Analogno primjeru 11.1 i 11.2, reakcija trans-4-Metilamino-cikloheksanol s alfa, alfa, alfa-trifluoro-p-kresol te potom reakcijom s 1,4-dibromobutanom do nastanka trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-trifluorometil-fenil estera, MS: 452 (MH+, 1Br).
11.4
Otopini od 16.1 g (124.7 mmol) trans-4-metil-cikloheksanola u 40 ml CH2Cl2, dodano je 18.3 ml (130.9 mmol, 1.05 eq) 4-klorofenilkloroformata i 22.4 ml (130.9 mmol, 1.05 eq) Huenigsove baze na 0°C. Otopina je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, razrijeđena, te isprana s l M HCl, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Organska faza je isušena na MgSO4. Kromatografijom na stupcu silikagela s EtOAc:heksanom 1:1 dobiveno je 32.2 g (91%) trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera u obliku bijele krute tvari, MS: 283 (M, 1Cl).
11.5
U 1.46 g (5.1 mmol) trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera suspendiranog u 30 ml (190.4 mmol, 37 eq) l,6-Dibromoheksana, dodano je 0.53 g (1.5 mmol, 0.3 eq) tetrabutilamonijhidrogensulfata i 30 ml 50% vodene otopine NaOH. Smjesa je miješana na 50°C tijekom l dana, dodan je CH2Cl2 i slojevi su razdvojeni. Anorganski sloj je ekstrahiran s CH2Cl2, kombinirani organski slojevi su isprani slanom vodom te isušeni na MgSO4. Višak dibromida je uklonjen u vakuumu a ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela s heksanom:EtOAc 4:1 kao eluensom donoseći 2.04 g (89%) trans-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera u obliku svijetložutog ulja, MS: 446 (M, IBr, 1Cl).
11.6
Analogno primjeru 11.5 trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester i 1,4-dibromobutan reagirali su do nastanka trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera u obliku žućkastog ulja, MS: 418 (M, IBr, 1Cl).
11.7
Analogno primjeru 11.5 trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester i l,5-dibromopentan reagirali su do nastanka trans-[4-(5-Bromo-pentiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera u obliku žutog ulja, MS: 433 (MH+, IBr, 1Cl).
11.8
Na 0°C, u otopinu od 1.26 ml (14.1 mmol) 3-bromo-1-propanola i 3.5 ml (15.3 mmol) 2,6-di-terc-butilpiridina u 7 ml CH2Cl2, dodana je otopina od 2.49 ml (14.8 mmol) trifluorometansulfonskog anhidrida u 3.6 ml CH2Cl2. Nakon 2.5 sati miješanja na 0°C, otopina je uparena, otopljena u 7 ml nitrometana, te obrađena s otopinom 2.0 g (7 mmol) trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera i 3.23 ml (14.1 mmol) 2,6-di-terc-butilpiridina u 27 ml nitrometana. Reakcijska smjesa je zagrijavana do 60°C tijekom 3.5 sati, a zatim razrijeđena s EtOAc, isprana s l M HCl, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i vodom, isušena na MgSO4 i uparena. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na silikagelu s heksanom/EtOAc 9:1 dobivena je trans-[4-(3-Bromo-propoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester u obliku žutog ulja, MS: 405 (MH+, 1Br, 1Cl).
11.9
U 3 g (23.2 mmol) trans-4-Metilamino-cikloheksanola u 120 ml CH2Cl2 dodano je 4.2 ml (24.4 mmol, 1.05 eq) N,N-diizopropiletilamina, a zatim 5.96 g (24.4 mmol, 1.05 eq) 4-(trifluorometil)-benzensulfonil klorida u 50 ml CH2Cl2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, a organska faza je ekstrahirana s l M KHSO4, a zatim s 5% NaHCO3 i slanom vodom. Kombinirane organske faze su isprane slanom vodom, isušene na Na2SO4 i uparene. Kromatografijom na stupcu silikagena s heksanom:EtOAc 1:1 dobiveno je 6.0 g (77%) trans-N-(4-Hidroksi-cikloheksil)-N-metil-4-trufluorometil-benzensulfonamida u obliku prljavo-bijele krute tvari, MS: 338 (MH+).
11.10
Analogno primjeru 11.9 trans-4-Metilamino-cikloheksanol i 4-bromobenzensulfonilklorid su reagirali do nastanka 4-Bromo-N-(4-hidroksi-cikloheksil)-N-metil-benzensulfonamida u obliku prljavo-bijele krute tvari, MS: 348 (MH+ , l Br).
11.11
6 g (17.8 mmol) trans-N-(4-Hidroksi-cikloheksil)-N-metil-4-trufluorometil-benzensulfonamida je suspendirano u 100 ml (658 mmol, 37 eq) l,6-dibromoheksana i dodano je 1.8 g (5.3 mmol, 0.3 eq) tetra-butilamonijeva hidrogensulfata 100 ml 50% vodene otopine NaOH. Reakcijska smjesa je miješana na 50°C tijekom 2 dana, dodan je CH2Cl2 i slojevi su razdvojeni. Anorganska faza je ekstrahirana s CH2Cl2, kombinirane anorganske faze su isprane slanom vodom, te isušene na Na2SO4, te uparene. Višak dibromida je uklonjen u vakuumu, a ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela s heksanom:EtOAc 4:1 donoseći 8.3 g (93%) trans-N-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida u obliku žutog ulja, MS: 500 (MH+, l Br).
11.12
Analogno primjeru 11.11, trans-4-Bromo-N-(4-hidroksi-cikloheksil)-N-metil-benzensulfonamid i 1,6-dibromoheksan su reagirali do nastanka trans-4-Bromo-N-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-N-metil-benzensulfonamida u obliku prljavo-bijele krute tvari, MS: 510 (MH+, l Br).
11.13
Analogno primjeru 11.11, trans-4-(4-hidroksi-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid i l,3-dibromopropan pretvoreni su donoseći trans-N-[4-(3-Bromo-propoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida u obliku prljavo-bijele polu-krute tvari, MS: 320 [M-C3H6BrO].
11.14
Analogno primjeru 11.11, trans-4-(4-hidroksi-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid i 1,4-dibromobutan pretvoreni su donoseći trans-N-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida u obliku svijetložute polu-krute tvari, MS: 320 [M-C4H8BrO].
11.15
Analogno primjeru 11.5, trans-(4-Hiroksi-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester i 1,4-dibromobutan su reagirali do nastanka trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester u obliku žućkastog ulja, MS: 364 (MH+, l Br).
11.16
5.7 g (15.65 mmol) trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera je obrađeno na sobnoj temperaturi s 20 ml 4N HCl u dioksanu. Nakon 18 sati na navedenoj temperaturi, dodan je t-butil metileter donoseći nakon filtracije 4.34 g (92%) trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-amin hidroklorida, MS: 264 (MH+, l Br).
11.17
Otopina od l.5 mmol triklorometil-kloroformata (difosgen) u 20 ml CH2Cl2 je obrađena na 0°C s 3 mmol 2,4-difluoro-fenola i 3 mmol kinolina, a zatim miješana tijekom 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je ohlađena (0°C) i dodana je otopina l mmol [4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-amina (prethodno pripravljena iz trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-amin hidroklorida ekstrakcijom s vodenom otopinom NaHCO3/EtOAc),i 2.5 mmol piridina u 3 ml CH2Cl2. Reakcijska smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi, uparena do nastanka nepročišćenog trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 2,4-difluoro-fenil estera koji je izravno korišten u slijedećem koraku, vidi Primjer 12.39 do 12.44.
11.18
Analogno primjeru 11.4, trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-amin hidroklorid i izobutil kloroformat (s 2.l eq N,N-diizopropiletilaminom) reagirali su zajedno do nastanka trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina izobutil ester koji je izravno korišten u slijedećim koracima vidi primjer 12.45 do 12.54.
11.19
Analogno primjeru 11.9, trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-amin hidroklorid i 3,4-difluoro-benzensulfonil klorid (s 2.1 eq N,N-diizopropiletilaminom) reagirali su zajedno do nastanka trans-N-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-3,4-difluoro-N-metil-benzensulfonamida koji je izravno korišten u slijedećim koracima vidi primjer 12.55 do 12.56, te 12.65 do 12.66.
11.20
Analogno primjeru 11.9, trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-amin hidroklorid i 2,4-difluoro-benzensulfonil klorid (s 2.1 eq N,N-diizopropiletilaminom) reagirali su zajedno do nastanka trans-N-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-2,4-difluoro-N-metil-benzensulfonamida koji je izravno korišten u slijedećim koracima vidi primjer 12.57 do 12.58, te 12.65 do 12.66.
11.21
Analogno primjeru 11.9, trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-amin hidroklorid i 4-nitro-benzensulfonil klorid (s 2.1 eq N,N-diizopropiletilaminom) reagirali su zajedno do nastanka trans-N-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-nitro-benzensulfonamida, MS: 451 (MH+).
11.22
Analogno primjeru 11.9, trans-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-metil-amin hidroklorid je pretvoren donoseći trans-N-(4-Hidroksi-cikloheksil)-4-trifluorometil-benzensulfonamid u obliku bijele krute tvari, 176.2°C, MS 322 (M-H).
11.23
U 4 g (12.4 mmol) trans-N-(4-Hidroksi-cikloheksil)-4-trifluorometil-benzensulfonamida u 20 ml DMF-a dodano je 5.1 g (37.1 mmol, 3,3 eq) K2CO3 i 2.04 ml (27.2 mmol, 2,2 eq) etil bromida. Smjesa je miješana na 35°C preko noći, koncentrirana u vakuumu i otopljena u CH2Cl2 i vodi. Faze su razdvojene, a anorganska faza je ekstrahirana s CH2Cl2, kombinirane organske faze su isprane slanom vodom, te isušene na Na2SO4. Nepročišćeni produkt je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela s CH2Cl2/MeOH 95:5 do nastanka 1.6 g (38%) trans-N-Etil-N-(4-hidroksi-cikloheksil)-4-trifluorometil-benzensulfonamida u obliku smeđeg ulja, MS: 351(M).
11.23
Analogno primjeru 11.11, trans-N-Etil-N-(4-hidroksi-cikloheksil)-4-trifluorometil-benzensulfonamid i 1,4-Dibromobutan su pretvoreni donoseći trans-N-[4-(4-Bromo-butoksi)-cikloheksil]-N-etil-4-trifluorometil-benzensulfonamid u obliku bezbojnog ulja. MS 470 (M-CH3, l Br).
Primjer 12
Otopina od 0.25 mmol (l ekvivalent) bromida u 0.7 ml suhog DMA obrađena je s otopinom 0.5 mmol (2 ekvivalenta) sekundarnog amina u 0.15 ml suhog DMA na sobnoj temperaturi. Nakon 16 sati, ponovno je dodano u otopinu 2 ekvivalenta sekundarnog amina. Reakcijska smjesa je ostavljena da stoji preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je obrađena s 0.2 ml mravlje kiseline i pročišćena preparativnom HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila]. Nakon uparavanja, dobiven je tercijarni amin u obliku smjese amino hidrobromida i formata. Slijedeće spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih bromida i sekundarnih amina:
[image]
Slijedeći spojevi su dalje pripravljeni iz odgovarajućih bromida i sekundarnih amina:
[image] [image]
Slijedeći spojevi su dalje pripravljeni iz odgovarajućih bromida i sekundarnih amina:
[image] [image]
Slijede spojevi, u kojima u 2 ekvivalenta odgovarajućeg amina reagirala s l ekvivalentom odgovarajućeg bromida, nadalje su pripravljeni u skladu s gore navedenim postupcima:
[image]
Primjer 13
1 eq bromida je obrađen s 3 eq amina u (4-10 ml/mmol bromida) DMA na sobnoj temperaturi sve do nemogućnosti otkrivanja početnog materijala s TLC. Otopina je koncentrirana, a ostatak je ponovno otopljen u CH2Cl2/5% vodene otopine NaHCO3. Faze su razdvojene, a anorganska faza je ekstrahirana s CH2Cl2, kombinirane organske faze su isprane sa slanom vodom, isušene na Na2SO4. Nepročišćeni materijal je pročišćen fleš kromatografijom. Slijedeći spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih bromida i amina:
[image] [image]
Slijedeći su spojevi dalje pripravljeni iz odgovarajućih bromida i amina:
[image] [image]
Primjer 14
Otopina sekundarnog amina (0.6 mino l; 3.5 ekvivalenata) u 0.7 ml suhog DMF-a obrađena je s 0.17 mmol (l ekvivalent) bromida u 0.25 ml suhog DMF-a, kao i sa 0.17 mmol (l ekvivalent) 1,8-Diazobiciklo[5.4.0]undek-7-ena(l,5-5)(DBU). Reakcijska smjesa je tresena preko noći na 50°C, zatim je obrađena s 0.2 ml mravlje kiseline i pročišćena preparativnom HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila]. Nakon uparavanja dobiven je tercijarni amin u obliku smjese aminskog formata i hidrobromida. Slijedeći spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih bromida i sekundarnih amina:
[image] [image]
Primjer 15
Otopina 1.02 mmol (6 ekvivalenata) primarnog amina u 0.7 ml suhog DMF-a obrađena je sa 17 mmol (l ekvivalent) bromida u 0.25 ml suhog DMF-a, kao i sa 0.17 mmol (l ekvivalent), 1,8-Diazobiciklo[5.4.0]undek-7-ena(l,5-5)(DBU). Reakcijska smjesa je tresena preko noći na 50°C, zatim je obrađena s 0.2 ml mravlje kiseline i pročišćena preparativnom HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila]. Nakon uparavanja dobiven je sekundarni amin u obliku smjese aminskog formata i hidrobromida. Slijedeći spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih bromida i amina:
[image]
Primjer 16
16.1
U 10 g (40.1 mmol) trans-4-Hidroksi-cikloheksilkarbaminske kiseline benzil estera u 40 ml DMF-a, dodano je na 0°C 4.09 g (60.1 mmol, 1.5 ekvivalenata) imidazola i 6.65 g (44.1 mmol, 1.1 eq) TBDMSCI u 20 ml DMF-a. Smjesa je zagrijavana do 50°C i miješana na navedenoj temperaturi tijekom 2 sata. Dodana je zasićena otopina NaHCO3, smjesa je koncentrirana i ponovno otopljena u eter/vodi. Faze su razdvojene, a anorganska faza je ekstrahirana eterom. Kombinirane organske faze su isprane slanom vodom, isušene na Na2SO4 i koncentrirane. Nepročišćeni produkt je pročišćen na silikagelu s hesanom:EtOAc 5:1 kao eluensom do nastanka 11.8 g (81%) trans-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-cikloheksil]-karbaminske kiseline benzil estera u obliku bezbojne gume, MS: 348 (M-CH3).
16.2
Suspenziji od 0.58 g (55% mineralnog ulja, 13 mmol, 1.2 eq) natrijeva hidrida u 20 ml DMF-a, polagano je dodana otopina 4.2 g (11 mmol) trans-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-cikloheksil]-karbaminske kiseline benzil estera u 10 ml DMF-a. Temperatura je polagano povišena do 50°C, te održavana tijekom l sata. Na sobnoj temperaturi dodano je 0.9 ml (14 mmol; 1.3 eq) jodometana i smjesa je miješana preko noći. Dodatnih 0.58 g (55% u mineralnom ulju, 13 mmol, 1.2 eq) natrijeva hidrida i 0.9 ml (14 mmol; 1.3 eq) jodometana je dodano i reakcijska smjesa je miješana tijekom 1 dana. Vodena otopina NH4Cl je dodana, a anorganska faza je ekstrahirana eterom, isprana slanom vodom, isušena Na2SO4 i uparena do nastanka 3.1 g (72%) trans-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline benzil estera.
16.3
Otopini od 3.1 g (8 mmol) trans-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline benzil estera u 20 ml THF-a, dodano je na 6°C 10.3 ml (l M, 10.3 mmol, 1.3 eq) Tetrabutilamonijeva fluorida u THF-u i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 dana. Dodana je voda i faze su razdvojene, a anorganska faza je ekstrahirana s eterom i EtOAc. Kombinirane organske faze su isprane slanom vodom, isušene na Na2SO4, te uparene. Kromatografijom na stupcu silikagela s gradijentom EtOAc:heksan 1:4 - EtOAc do nastanka 1.9 g (92%) trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina benzil ester u obliku narančastog ulja, MS: 263 (M).
16.4
Analogno primjerima 16.2 i 16.3, iz trans-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline benzil estera i bromoetana, dobiven je trans-Etil-(4-hidroksi-cikloheksil)-karbaminska kiselina benzil ester u obliku narančastog ulja, MS: 277 (M).
16.5
Analogno primjerima 16.2 i 16.3, iz trans-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline benzil estera i alil bromida, dobiven je trans-Alil-(4-hidroksi-cikloheksil)-karbaminska kiselina benzil ester u obliku narančastog ulja, MS: 289 (M).
16.6
Analogno primjerima 16.2 i 16.3, iz trans-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline benzil estera i benzil bromida, dobiven je trans-Benzil-(4-hidroksi-cikloheksil)-karbaminska kiselina benzil ester u obliku narančastog ulja, MS: 340 (MH+).
16.7
Analogno primjerima 16.2 i 16.3, iz trans-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline benzil estera i 2,4,5-trifluorobenzil bromida, dobiven je trans-(4-hidroksi-cikloheksil)-(2,4,5-trifluoro-benzil)-karbaminska kiselina benzil ester u obliku narančastog ulja, MS: 394 (M).
16.8
U 1.9 g (7 mmol) trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline benzil estera suspendiranog u 40.7 ml (267 mmol, 37 eq) l,6-dibromoheksana, dodano je 0.74 g (2.0 mmol, 0.3 eq) tetrabutil amonijeva hidrogensulfata i 40 ml 50% vodene otopine NaOH. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 dana, dodan je CH2Cl2 i slojevi su razdvojeni. Anorganski sloj je ekstrahiran s CH2Cl2, kombinirani organski slojevi su isprani slanom vodom i isušeni na Na2SO4. Višak dibromida je otklonjen u vakuumu, a ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela s heksanom:EtOAc 4:1 kao eluensom donoseći 2.0 g (64%) trans-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina benzil ester u obliku svijetložutog ulja, MS: 425 (M, 1Br).
16.9
Analogno primjeru 16.8, trans-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-etil-karbaminska kiselina benzil ester je dobiven u obliku svijetložute tekućine, MS: 439 (M, 1Br), iz trans-Etil-(4-hidroksi-cikloheksil)-karbaminske kiseline benzil estera.
16.10
Analogno primjeru 16.8, trans-Alil-[4-(6-bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester je dobiven u obliku svijetložute tekućine, MS: 451 (M, 1Br), iz trans-Alil-(4-hidroksi-cikloheksil)-karbaminske kiseline benzil estera.
16.11
primjeru 16.8, trans-Benzil-[4-(6-bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester je dobiven u obliku svijetložute tekućine, MS: 501 (M, 1Br), iz trans-Benzil-(4-hidroksi-cikloheksil)-karbaminske kiseline benzil estera.
16.12
Analogno primjeru 16.8, trans-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-(2,4,5-trifluoro-benzil)-karbaminska kiselina benzil ester je dobiven u obliku svijetložute tekućine, MS: 555 (M, 1Br), iz trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-(2,4,5-trifluoro-benzil)-karbaminske kiseline benzil estera.
16.13
Analogno primjeru 16.8, iz trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-karbaminske kiseline benzil estera je dobiven trans-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester u obliku bijele krute tvari, MS: 412 (MH+, lBr).
16.14
Analogno primjeru 16.8, iz trans-(4-Hidroksi-cikloheksil)-karbaminske kiseline benzil estera je dobiven trans-[4-(5-Bromo-pentiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester u obliku bijele krute tvari, MS: 398 (MH+, 1Br).
Primjer 17
1 eq bromida je obrađen s 3 eq svakog amina u (l ml/mmol bromida) DMF-u u prisustvu l eq diizopropiletilamina i katalitičke količine Nal na sobnoj temperaturi sve do potpunog nestanka početnog materijala utvrđenog preparativnom HPLC. Dodana je mravlja kiselina, a nepročišćeni materijali su pročišćeni preparativnom HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila]. Nakon uparavanja, dobiveni su amini u obliku smjese amino formata i hidrobromida. Slijedeće spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih bromida i amina:
[image] [image]
Primjer 18
1 eq bromida (0.13 mmol bromid/1 ml DMF) je obrađeno s 3 eq amina u prisustvu l eq diizopropiletilamina i katalitičke količine Nal na sobnoj temperaturi do potpunog nestanka početnog materijala utvrđenog prep HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila]. Nakon pročišćavanja, produkt je ekstrahiran s EtOAc i zasićenom NaHCO3/H2O kako bi se izolirao slobodan amin. Slijedeći su spojevi pripravljeni iz odgovarajućih bromida i amina:
[image]
Primjer 19
19.1
Analogno primjeru 17, trans-(4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina benzil ester, MS: 435 (MH+), dobiven je iz trans-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina benzil ester i N-(2-Metoksietil)metilamina.
19.2
Hidrogenacijom 0.43 g (0.001 mmol) trans-(4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina benzil estera u 4 ml EtOAc u prisustvu 0.06 g 10%Pd/C tijekom l sata dobiveno je nakon uklanjanja katalizatora i uparavanja solventa 0.29 g (98%) trans-(4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-metil-amina u obliku bezbojnog ulja, MS: 301 (MH+).
19.3
Analogno primjerima 19.1 i 19.2, trans-Etil-(4-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-amin, MS: 315 (MH+), je dobiven iz trans-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-etil-karbaminske kiseline benzil estera i N-(2-Metoksietil)metilamina.
19.4
Analogno primjerima 19.1 i 19.2, trans-Benzil-(4-{6-[ (2-metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksij-cikloheksil)-amin, MS: 377 (MH+), je dobiven iz trans-Benzil-[4-(6-bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-etil-karbaminske kiseline benzil estera i N-(2-Metoksietil)metilamina.
19.5
Analogno primjerima 19.1 i 19.2, trans-4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksilamin, MS: 287 (MH+), je dobiven iz trans-Benzil-[4-(6-bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminske kiseline benzil estera i N-(2-Metoksietil)metilamina (hidrogenacija preko noći).
19.6
Analogno primjerima 19.1 i 19.2, trans-4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-(2,4,5-trifluoro-benzil)-amin, MS: 431 (MH+), je dobiven iz trans-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-(2,4,5-trifluoro-benzil)-karbaminske kiseline benzil estera i N-(2-Metoksietil)metilamina.
19.7
Analogno primjerima 19.1 i 19.2, trans-4-{6-[(2-Metoksi-etil)-metil-amino]-heksiloksi}-cikloheksil)-propil-amin, MS: 329 (MH+), je dobiven iz trans-Alil-[4-(6-bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminske kiseline benzil estera i N-(2-Metoksietil)metilamina.
Primjer 20
1 eq amina je obrađen s sulfonilkloridom (1.1 eq za svaki NH2) u (2-5 ml/mmol amina) dioksana u prisustvu 1.1 eq diizopropilamina na sobnoj temperaturi sve do potpunog nestanka početnog materijala utvrđenog s TLC. Otopine su razrijeđene s EtOAc, isprane sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, slanom vodom, te isušene na Na2SO4. Fleš kromatografijom ili pročišćavanjem prep HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila], te potom ekstrakcijom s EtOAc i zasićenom otopinom NaHCO3 /H2O dobiveni su slobodni amini. Slijedeći spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih amina i sulfonilklorida:
[image]
Primjer 21
1 eq amina je obrađen s kloroformatom (1.1 eq za svaki NHa) u (2-5 ml/mmol amina) dioksana u prisustvu 1.1 eq diizopropilamina na sobnoj temperaturi sve do potpunog nestanka početnog materijala utvrđenog s TLC. Otopine su razrijeđene s EtOAc, isprane sa zasićenom vodenom otopinom NaHCOs, slanom vodom, te isušene na Na2SO4. Fleš kromatografijom ili pročišćavanjem prep HPLC [RP-18, acetonitril (0.1% HCOOH)/voda (0.1% HCOOH), 10% do 95% acetonitrila], te potom ekstrakcijom s EtOAc i zasićenom otopinom NaHCO3 /H2O dobiveni su slobodni amini. Slijedeći spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih amina i kloroformata:
[image]
Primjer 22
22.1
U 15.0 g (60 mmol) trans-4-Hidroksi-cikloheksilkarbaminske kiseline benzil estera suspendiranog u 183 ml (1.2 mol, 20 eq) l,6-Dibromoheksana, dodano je 6.1 g (18 mmol, 0.3 eq) tetrabutil-amonijhidrogensulfata i 183 ml 50% vodne otopine NaOH. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4 dana, dodan je CH2Cl2 i slojevi su razdvojeni. Anorganski sloj je ekstrahiran s CH2Cl2, kombinirani organski slojevi su isprani sa slanom vodom, te isušeni na Na2SO4. Višak dibromida je uklonjen u vakuumu, a ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela s heksanomrEtOAc 1:1 kao eluensom donoseći 3.4 (14%) trans-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminske kiseline benzil estera u obliku bijele krute tvari, MS: 412 (MH+, l Br) i 11.2 g (32%) trans-(6-Bromo-heksil)-[4-(6-bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminske kiseline benzil estera u obliku žutog ulja, MS: 574 (MH+, 2 Br).
22.2
Analogno primjeru 22.1, trans-[4-(5-Bromo-pentiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester je dobiven u obliku bijele krute tvari, MS: 398 (MH+, l Br), iz trans-4-Hidroksi-cikloheksilkarbaminske kiseline benzil estera i 1,5-Dibromopentana.
22.3
1.7 g (4.12 mmol) trans-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminske kiseline benzil estera u DMA je obrađeno s 2.2 ml 5.6 M (12.4 mmol, 3 eq) dimetilamina u etanolu. Otopina je miješana na sobnoj temepraturi preko noći, koncentrirana, a ostatak je ponovno otopljen u CH2Cl2 75% vodene otopine Na2CO3, faze su razdvojene, a anorganska faza je ekstrahirana s CH2Cl2, kombinirane organske faze su isprane slanom vodom, isušene na Na2SO4 i koncentrirane. Nepročišćeni produkt je pročišćen na silikalgelu s CH2Cl2:MeOH 9:1 donoseći 1.3 g trans-[4-(6-Dimetilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminsku kiselinu benzil ester u obliku svijetložute krute tvari, MS: 377 (MH+).
22.4
Analogno primjeru 22.3, trans-[4-(5-Dimetilamino-pentiloksi)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester je dobiven u obliku svijetložute krute tvari, MS: 363 (MH+), iz trans-[4-(5-Bromo-pentiloksi)-cikloheksil]-karbaminske kiseline benzil estera i dimetilamina (33% u EtOH 5.6 M).
22.5
Analogno primjeru 22.3, trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-karbaminska kiselina benzil ester je dobiven u obliku prljavo-bijele krute tvari, MS: 403 (MH+), iz trans-[4-(6-Bromo-heksiloksi)-cikloheksil]-karbaminske kiseline benzil estera i N-alilmetilamina.
Primjer 23
23.1
30 g (123.3 mmol) BOC-trans-1,4-amino ciklo-heksan karboksilna kiselina i 22 g (135.6 mmol) Karbonil-di-imidazola je otopljeno u 300 ml THF-a i miješano na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Dodano je 50 ml (1.23 mol) metanola i otopina je stavljena u refluks tijekom 3 sata. Otopina je uparena pod sniženim tlakom, otopljena u eteru i isprana s 1N HCl i vodom. Eterska-faza je koncentrirana u vakuumu do nastanka 31.7 g trans-4-terc-Butoksi karbonilamino-cikloheksan karboksilne kiseline metil estera, MS: 275.4 (M+NH/).
23.2
Otopina 1.52 g (40 mmol) LAH u 7 ml THF-a je stavljena u refluks i obrađena tijekom 2.5 sati s otopinom 5.15 g (20 mmol) trans-4-terc-butoksikarbonilamino-cikloheksankarboksilne kiseline metil estera u 35 ml THF-a. Reakcija je zagrijavana tijekom 15 sati, ohlađena (0°C), te hidrolizirana s 10 ml vode. Smjesa je razrijeđena s THF-om, isušena na Na2SO4, filtrirana i uparena. Ostatak je otopljen u CH2Cl2, isušen na Na2SO4, filtriran i uparen do nastanka 2.89 g (100%) trans-(4-Metilamino-cikloheksil)-metanola, mp: 87-88°C; MS: 143 (M).
23.3
Otopina od 1.00 g (7 mmol) (trans)-(4-Metilamino-cikloheksil)-metanola u 20 ml piridina je obrađena na 0°C s 1.80 (7.35 mmol) 4-(trifluorometil)-benzensulfonil klorida. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 40 minuta na 0°C, te izlivena u ledenu vodu. Acidifikacija (25% HCl), ekstrakcija (Et20, 3x), te isušivanje organske faze na Na2SO4 donosi nakon uparavanja i fleš kromatografije na stupcu silikagela s CH2Cl2/MeOH (99:1 do 98:2) 0.71 g (18%) trans-4-Trifluorometil-benzensulfonsku kiselinu 4-[metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksilmetil ester, MS: 560 (MH+) i 0.68 (28%) trans-N-(4-Hidroksimetil-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 352 (MH+).
23.4
4.60 g (32.14 mmol) (trans)-(4-Metilamino-cikloheksil)-metanola suspendirano je u 85 ml heksametildizilazana i stavljeno u refluks tijekom 5 sati. Otopina je uparena pod sniženim tlakom i otopljena u 50 ml THF-a. Polagano je dodavano na 0°C 6.14 g (32.14 mmol) 4-klorofenilkloroformata i miješanje je nastavljeno tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi. Dodano je 30 ml H2O i nakon l sata solventi su upareni. Ostatak je ekstrahiran s vodom/Et2O (3x), organske faze su isprane s 10% NaCl, isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka nakon fleš kromatografije na stupcu silikagela (heksan/EtOAc 4:1 do 1:1) 5.48 g (57%) trans-(4-Hidroksimetil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS:298 (MH+, 1 Cl).
23.5
Otopina 0.6 g (2.03 mmol) trans-(4-Hidroksimetil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera u 15 ml CH2Cl2 obrađena je s 0.17 ml (2.24 mmol) metansulfonilklorida, 0.5 ml (6.1 mmol) piridina i 0.25 g (2.03 mmol) DMAP na 0°C. Reakcijska smjesa je ugrijana preko noći na sobnoj temperaturi, dodana je voda (2 ml) i reakcijska smjesa je miješana tijekom 5 minuta. Nakon ekstrakcije s vodenom otopinom 10% KHSO4/Et2O (3x), organske faze su isprane sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2x), 10% vodenom otopinom NaCl, isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 0.74 g (96%) trans-Metansulfonske kiseline 4-[(4-kloro-feniloksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksilmetil estera, mp: 134-135°C; MS: 376 (MH+, 1 Cl).
23.6
[prema postupku Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6.]. Otopina od 0.175 ml (2 mmol) 3-bromo-1-propanola i 0.48 ml 2,6-di-terc-butilpiridina u l ml CH2Cl2 obrađena je na 0°C s otopinom od 0.35 ml (2.1 mmol) trifluorometansulfonskog anhidrida u 0.5 ml CH2Cl2. Nakon 2.5 sati na 0°C, ljubičasta otopina je uparena, otopljena u l ml nitrometana i obrađena s otopinom 0.375 g (1 mmol) trans-N-(4-Hidroksimetil-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i 0.45 ml (2 mmol) 2, 6-di-terc-butilpiridina u 3 ml nitrometana (tijekom 3 minute). Reakcijska smjesa je zagrijavana (60°C) tijekom 3.5 sati, a zatim ekstrahirana s 10% vodenom otopinom KHSO4/EtOAc (3x). Organske faze su isprane zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, 10% vodenom otopinom NaCl, isušene na Na2SO4 i uparene. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 9:1) dobiveno je 0.3 g (64%) trans-N-[3-(Bromo-propoksimetil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida, MS:452 (M-F, l Br).
23.7
Analogno primjeru 23.6, trans-[4-(3-Bromo-propoksimetil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, MS: 418 (MH+, l Br, 1 Cl) je dobiven iz trans-(4-Hidroksimetil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil-estera i 3-bromo-1-propanola.
23.8
Analogno primjeru 23.6, trans-[4-(2-Bromo-etoksimetil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, MS: 404 (MH+, l Br, 1 Cl) je dobiven iz trans-(4-Hidroksimetil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil-estera i 2-bromoetanola.
23.9
Otopina od l.5 g (5.04 mmol) trans-(4-Hidroksimetil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenila u 30 ml DMF-a je obrađena s 1.19 ml (15.11 mmol) 1,4-dibromobutana na 0°C s 0.28 g (5.79 mmol) 55% NaH u malim obrocima. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je obrađena ponovno s 1.19 ml (15.11 mmol) 1,4-dibromobutana, te na 0°C s 0.28 g (5.79 mmol) 55% NaH u malim obrocima, te je miješana tijekom 3 dana na sobnoj temperaturi. Otopina je zatim izlivena u rashlađenu zasićenu vodenu otopinu NH4C1 i ekstrahirana (Et2O 3x). Organske faze su isprane vodom, isušene na Na2SO4, uparene i pročišćene fleš stupcem silikagela (prvo heksanom kako bi se uklonio dibromobutan, a zatim Heksan/EtOAc 4:1 do 1:1) do nastanka 0.59 g (27%) trans-[4-(4-Bromo-butoksimetil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 432 (MH+, l Br, 1 Cl).
23.10
Otopina 69 mg (0.146 mmol) trans-N-[4-(3-Bromo-propoksimetil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida u 0.8 ml DMA obrađena je na 0°C s 0.028 ml (0.29 mmol) N-alilmetilamina i miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 22 sata. Otopina je ohlađena (0°C) i obrađena ponovno s 0.028 ml (0.29 mmol) N-alilmetilamina. Nakon 6 sati na sobnoj temperaturi, otopina je koncentrirana i otopljena u vodenoj otopini zasićenog NaHCO3/Et2O (3x). Organska faza je isušena na Na2SO4 i uparena. Fleš kromatografijom na stupcu silikagela s CH2Cl2/MeOH (95:5) dobiveno je 43 mg (64%) trans-N-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksimetil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida, MS: 463 (MH+).
23.11
Analogno primjeru 23.10, trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propoksimetil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 481 (MH+), je dobiven iz trans-N-[4-(3-Bromo-propoksimetil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i 2-etilaminoetanola.
23.12.
Analogno primjeru 23.10, trans-N-[4-(3-Azetidin-1-il-propoksimetil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 449 (MH+), je dobiven iz trans-N-[4-(3-Bromo-propoksimetil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i trimetilamina.
23.13
Analogno primjeru 23.10, trans-N-metil-N-[4-(3-piperidin-1-il-propoksimetil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 477 (MH+), je dobiven iz trans-N-[4-(3-Bromo-propoksimetil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i piperidina.
23.14
Analogno primjeru 23.10, trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propoksimetil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, MS: 409 (MH+ , 1 Cl), je dobiven iz trans-[4-(3-Bromo-propoksimetil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera i N-alilmetilamina.
23.15
Analogno primjeru 23.10, trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propoksimetil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, MS: 427 (MH+, 1 Cl), je dobiven iz trans-[4-(3-Bromo-propoksimetil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera i 2-etilaminoetanola.
23.16
Analogno primjeru 23.10, trans-[4-(3-Azetidin-1-il-propoksimetil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, MS: 395 (MH+, 1 Cl), je dobiven iz trans-N-[4-(3-Bromo-propoksimetil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera i trimetilamina.
23.17
Analogno primjeru 23.10, trans-Metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoksimetil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, MS: 423 (MH+, 1 Cl), je dobiven iz trans-[4-(3-Bromo-propoksimetil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera i piperidina.
23.18
Analogno primjeru 23.10, trans-N-(4-{3-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-propoksimetil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, MS: 441 (MH+, 1 Cl), je dobiven iz trans-[4-(3-Bromo-propoksimetil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera i N-(2-metoksietil)etilamina.
23.19
Analogno primjeru 23.10, trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksimetil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, MS: 423 (MH+, 1 Cl), je dobiven iz trans-[4-(4-Bromo-butoksimetil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera i N-alilmetilamina.
23.20
Analogno primjeru 23.10, trans-{4-[2-(Alil-metil-amino)-etoksimetil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, MS: 395 (MH+, 1 Cl), je dobiven iz trans-[4-(2-Bromo-etoksimetil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera i N-alilmetilamina.
Primjer 24
24.1
5.53 g (20 mmol) trifenilmetanetiola u 50 ml DMA je deprotonirano na 0°C s 0.87 g (20 mmol) 55% NaH. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi, te polagano (30 minuta) ispuštana u ohlađenu (0°C) otopinu 1.72 ml (20 mmol) l,2-dibromoetana u 50 ml DMA. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 6 sati na sobnoj temperaturi, ohlađena (0°C) i obrađena s 3.83 ml (40 mmol) N-alilmetilamina. Nakon 16 sati na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je ohlađena (0°C), te obrađena ponovno s 3.83 ml (40 mmol) N-alilmetilamina. Nakon 24 sata na sobnoj temperaturi, otopina je koncentrirana i otopljena u zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3/Et2O (3x). Organska faza je isušena na Na2SO4 i uparena. Fleš kromatografijom na stupcu silikagela s CH2Cl2/MeOH (99.5:0.5 do 95:5) dobiveno je 3.27 (44%) Alil-metil-(2-tritilsulfanil-etil)-amina, MS: 374 (MH+).
24.2
Otopina od 1.12 g (3 mmol) Alil-metil-(2-tritilsulfanil-etil)-amina u 30 ml CH2Cl2 obrađena je na 0°C s 8.7 ml TFA, a zatim s 6.15 ml (30 mmol) triizopropilsilana. Nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je uparena, otopljena u toluenu (3x), te uparena. TFA-sol je istaložena iz etera/pentana. Ulje je otopljeno u eteru, isprano sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, 10% vodenom otopinom NaCl, isušeno na Na2SO4 i pažljivo upareno do nastanka 0,366 g (93%) 2-(Alil-metil-amino)-etantiola, MS: 132 (MH+).
24.3
Analogno primjerima 24.1 i 24.2, N-alilmetilamin i 1,3-dibrompropan su pretvoreni u 3-(Alil-metil-amino)-propan-1-tiol, MS: 145 (MH+).
24.4
Otopina 280 mg (0.5 mmol) trans-4-Trifluorometil-benzensulfonska kiselina 4-[metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksilmetil ester i 78 mg (0.55 mmol) 2-dimetilaminoetantiolnog hidroklorida u 4.5 ml DMF-a je obrađena na 0°C s 48 mg (1.1 mmol) 55% NaH, te je miješana tijekom 20 sati na sobnoj temperaturi. Nakon hlađenja (0°C) i obrade s katalitičkom količinom Nal, te potom 78 mg (0.55 mmol) 2-dimetilaminoetanetiolnog klorida i 48 mg (1.1 mmol) 55% NaH, reakcijska smjesa je miješana tijekom 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je neutralizirana (vodena otopina 10% KHSO4, na 0°C), te izlivena u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3/Et2O (3x). Organske faze su isprane vodenom otopinom 10% NaCl, isušena na Na2SO4, te uparene. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na stupcu silikagela s CH2Cl2/MeOH (95:5) dobiveno je 138 mg (63%) trans-N-[4-(2-Dimetilamino-etilsulfanilmetil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida, MS: 439 (MH+).
24.5
Analogno primjeru 24.4, trans-4-Trifluorometil-benzensulfonska kiselina 4-[metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksilmetil ester i 2-(alil-metil-amino)-etantiol su pretvoreni u trans-N-{4-[2-(Alil-metil-amino)-etilsulfanilmetil]-cikloheksil}-N-meti1-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 465 (MH+).
24.6
Analogno primjeru 24.4, trans-4-Trifluorometil-benzensulfonska kiselina 4-[metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksilmetil ester i 2-dietilaminoetantiolni hidroklorid uz višak NaH su pretvoreni u trans-N-[4-(2-Dietilamino-etilsulfanilmetil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 467 (MH+).
24.7
Analogno primjeru 24.4, trans-Metansulfonska kiselina 4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksilmetil ester i 2-dietilaminoetantiolni hidroklorid uz višak NaH su pretvoreni u trans-[4-(2-Dietilamino-etilsulfanilmetil)-cikloheksil]-metil-karbaminsku kiselinu 4-kloro-fenil ester, MS: 413 (MH+ , 1 Cl),
24.8
Analogno primjeru 24.4, trans-Metansulfonska kiselina 4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksilmetil ester i 2-(alil-metil-amino)-etantiol su pretvoreni u trans-{4-[2-(Alil-metil-amino)-etilsulfanilmetil]-cikloheksil}-metil-karbaminsku kiselinu 4-kloro-fenil ester, MS: 411 (MH+, 1 Cl),
24.9
Analogno primjeru 24.4, trans-Metansulfonska kiselina 4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksilmetil ester i 3-(alil-metil-amino)-propan-1-tiol su pretvoreni u trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propilsulfanilmetil]-cikloheksil}-metil-karbaminsku kiselinu 4-kloro-fenil ester, MS: 425 (MH+, 1 Cl),
24.10
Analogno primjeru 24.4, trans-Metansulfonska kiselina 4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksilmetil ester i 2-(dimetilamino)-etan-1-tiol su pretvoreni u trans-[4-(2-Dimetilamino-etilsulfanilmetil)-cikloheksil]-metil-karbaminsku kiselinu 4-kloro-fenil ester, MS: 385 (MH+, 1 Cl),
Primjer 25
25.1
U 1.72 g (4.58 mmol) trans-Metansulfonske kiseline 4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksilmetil estera u 17 ml DMF-a, dodano je 0.78 g (6.86 mmol, 1.5 eq) kalijeva tioacetata i smjesa je zagrijavana do 100°C tijekom 10 minuta. Smjesa je koncentrirana pod vakuumom, a ostatak je otopljen u zasićenom NaHCO3/Et2O (3x). Organske faze su isprane slanom vodom, isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 1.69 g (kvantitativno) trans-Tiooctene kiseline S-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksilmetiljestera, MS:356 (MH+).
25.2
Otopina 0.63 g (odgovara 1.7 mmol) nepročišćene trans-Tiooctene kiseline S-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksilmetil} estera u 20 ml degassed (Ar) etanola je obrađena s 5.1 ml l N LiOH, a 10 minuta kasnije s 0.5 ml (6.8 mmol) 2-bromo-etanola. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 1.25 sati, ohlađena (0°C) i neutralizirana s vodenom otopinom 10% NaCl, te isušena na Na2SO4 do nastanka nakon uparavanja toluena 0.67 g (kvantitativno) trans-[4-(2-Hidroksi-etilsulfanilmetil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 358 (MH+, 1 Cl).
25.3
Otopina 645 mg (odgovara 1.65 mmol) trans-[4-(2-Hidroksi-etilsulfanilmetil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera u 12 ml CH2Cl2 je obrađena na 0°C s 0.14 ml (1.82 mmol) metansulfonilklorida, 0.20 ml (2.45 mmol) piridina i 202 mg (1.65 mmol) DMAP. Reakcijska smjesa je zagrijavana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodana je voda (2 ml) i reakcijska smjesa je miješana tijekom 5 minuta. Nakon ekstrakcije s vodenom otopinom 10% KHSO4/Et20 (3x), organske faze su isprane zasićenom vodenom otopinom NaHCOa (2x), vodnom otopinom 10% NaCl, isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 650 mg (kvantitativno) trans-[4-(2-Kloro-etilsulfanilmetil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 376 (MH+, 2 Cl).
25.4
Otopina 94 mg (0.25 mmol) trans-[4-(2-Kloro-etilsulfanilmetil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera u l ml DMA je obrađena katalitičkom količinom Nal, te s 0.05 ml (0.5 mmol) 2-etilaminoetanola, te je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je miješana tijekom l tjedna, a svaki dan je dodavano dva puta 0.05 ml (0.5 mmol) 2-etilaminoetanola. Otopina je koncentrirana, a ostatno ulje je ekstrahirano zasićenom vodenom otopinom NaHCO3/Et2O (3x). Organske faze su isprane vodenom otopinom 10% NaCl, te isušene na Na2SO4 do nastanka nakon fleš kromatografije na stupcu silikagela (CH2Cl2/MeOH 95:5) 40 mg (39%) trans-(4-{2-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-etilsulfanilmetilj-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 429 (MH+, 1 Cl).
25.5
Analogno primjeru 25.4, trans-[4-(2-Kloro-etilsulfanilmetil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester i N-metilpropilamin su pretvoreni u trans-Metil-{4-[2-(metil-propil-amino)-etilsulfanilmetil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, MS: 429 (MH+, 1 Cl).
Primjer 26
26.1
Otopina 20 g (82.2 mmol) trans-4-terc-Butoksikarbonilamino-cikloheksankarboksilne kiseline u 1.2 l CH2Cl2 je obrađena s 12.83 g (131.5 mmol) N,O-dimetil-hidroksilamin hidroklorida, 10.85 ml )98.6 mmol) N-metilmorfolina i na 0°C s 18.91 g (98.64 mmol) EDCI i 12.62 g (82.2 mmol) HOBT. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 2 sata na sobnoj temperaturi i ekstrahirana s vodenom otopinom 10% KHSO4/Et2O (3x). Organske faze su isprane zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, 10% NaCl, te isušene na Na2SO4 do nastanka 24.25 g (kvantitativno) trans-[4-(Metoksi-metil-karbamoil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline terc-butil estera, mp: 130-140°C, polagano sniž.; MS: 287 (MH+).
26.2
Otopina 24.18 g (82 mmol) trans-[4-(Metoksi-metil-karbamoil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline terc-butil estera u 80 ml DMF-a je obrađena na 0°C s 5.37 g (123 mmol) 55% NaH u malim obrocima. Reakcijska smjesa je miješana tijekom l sata na 0°C, zatim je polagano obrađena (20 min) s 40.9 ml (656 mmol) jodometana i zagrijavana do sobne temperature preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena i neutralizirana vodenom otopinom 10% NaCl, isušena na Na2SO4, uparena, te pročišćena fleš stupcem silikagela (CH2Cl2/EtOAc 9:1 do 1:1) do nastanka 20.69 g (84%) trans-[4-(Metoksi-metil-karbamoil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera, MS: 301 (MH+).
26.3
Otopina 2.09 g (55 mmol) LAH u 250 ml THF-a je ohlađena (-50°C) i obrađena tijekom 25 minuta s otopinom 15.02 g (50 mmol) trans-[4-(Metoksi-metil-karbamoil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester u 250 ml THF-a. Reakcijska smjesa je zagrijavana do +15°C tijekom 3.5 sati, ohlađena (-78°C) i hidrolizirana sa suspenzijom 15 g MgSO4.7H2O, 15 g silikagela u 50 ml vodene otopine 10% KHSO4. Kupka za hlađenje je uklonjena, dodan je THF, smjesa je miješana tijekom 30 minuta, te filtrirana. Nakon uparavanja, ostatak je ponovono otopljen u CH2Cl2, isušen na Na2SO4 i uparen do nastanka 12.83 (kvantitativno) trans-(4-Formil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera, Ms 241 (M).
26.4
Otopina 52.45 g (200 mmol) trifenilfosfina u 200 ml CH2Cl2 je obrađena s 33.16 g (100 mmol) tetrabromometana (reakcija je zagrijavana do refluksa), te nakon 50 minuta s 32.06 ml (230 mmol) trietilamina (reakcijska smjesa je zagrijavana do refluksa, te je postala tamno ljubičasta). Nakon hlađenja (0°C), dodavano je tijekom 10 minuta 12.83 g (50 mmol) trans-(4-Formil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u 125 ml CH2Cl2. Otopina je miješana tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi, uparena i filtrirana kroz silikagel (deaktiviran heksanom/Et3N) s heksanom, a zatim heksan/eterom 4:1 do 1:1 kao eluensom do nastanka 13.28 g (67%) trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera, mp: 93-99°C, dec.; MS: 396 (MH+, 2 Br).
26.5
Slijedeća reakcija je izvedena analogno s reakcijom opisanom u: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B.J.Org.Chem. (1996), 61(17), 5729-5735 i Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, i E. J.Chem.Soc., Perkin Trans, l (1990),(5), 1415-21.). Otopina od 993 mg (2.5 mmol) trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u 20 ml THF-a je obrađena na -78°C s 3.28 ml (5.25 mmol) BuLi (ca 1.6 M u heksanu). Nakon 2 sata na navedenoj temperaturi 790 mg (25 mmol) paraformaldehida je dodano. Reakcijska smjesa je zagrijavana do sobne temperature tijekom 3 sata, a nakon l sata na navedenoj temperaturi ekstrahirana s vodom/eterom (3x). Organske faze su isprane s vodenom otopinom 10% NaCl, isušene na Na2SO4 i uparene. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na stupcu silikagela (heksan/EtOAc 4:1) dobiveno je 530 g (79%) trans-[4-(3-Hidroksi-prop-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera, MS: 268 (MH+).
26.6
Otopina 3.97 g (10 mmol) trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u 160 ml THF-a obrađena je na -78°C s 13.13 ml (21 mmol) BuLi (ca 1.6 M u heksanu), te miješana tijekom 2 sata. Dodano je 11 ml DMPU, a 10 minuta kasnije 4.60 g (20 mmol) l-bromo-3-tetrahidropiraniloksipropana u 15 ml THF-a je dodavano tijekom 20 minuta. Reakcijska smjesa je zagrijavana do sobne temperature tijekom 16 sati, ohlađena je, izlivena u rashlađenu zasićenu vodenu otopinu NH4Cl i ekstrahirana (Et2O 3x). Organske faze su isprane vodenom otopinom 10% NaCl, vodom isušene na Na2SO4, uparene i pročišćene fleš silikagel stupcom (Heksan/EtOAc 98:2 do 90:10) do nastanka 1.61 g (42%) trans-Metil-{4-[5-(tetrahidro-piral-2-iloksi)-pent-1-inil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline terc-butil estera, MS: 378 (M-H).
26.7
Otopina od 520 mg (1.95 mmol) trans-[4-(3-Hidroksi-prop-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u 14 ml CH2Cl2 je obrađena na 0°C s 0.17 ml (2.14 mmol) metansulfonilklorida, 0.235 ml (2.92 mmol) piridina i 238 mg (1.95 mmol) DMAP. Reakcijska smjesa je zagrijavana preko noći do sobne temperature, dodana je voda (2 ml) i reakcijska smjesa je miješana tijekom 5 minuta. Nakon ekstrakcije vodenom otopinom 10% KHSO4/Et2O (3x) organske faze su isprane zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2x), vodenom otopinom 10% NaCl, isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 435 mg (65 %) trans-Metansulfonske kiseline 3-[4-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-prop-2-inil estera, MS: 345 (M).
26.8
Otopina od 420 mg (1.22 mmol) trans-Metansulfonske kiseline 3-[4-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-prop-2-inil estera u 4 ml DMA je obrađena na 0°C s 0.234 ml (2.43 mmol) N-alilmetilamina i miješana na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Otopina je koncentrirana, a ostatno ulje je ekstrahirano zasićenom vodenom otopinom NaHCO3/Et2O (3x). Organske faze su isprane vodenom otopinom 10% NaCl, te isušene na Na2SO4 do nastanka nakon fleš kromatografije na stupcu silikagela s heksanom/EtOAc (2:1) 355 mg (91%) trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline terc-butil estera, MS: 321 (MH+).
26.9
Otopina 200 mg (0.62 mmol) trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline terc-butil estera u 3.5 ml CH2Cl2 obrađena je na 0°C s 1.7 ml TFA (tijekom 20 min). Nakon 30 minuta na navedenoj temperaturi, reakcijska smjesa je uparena, obrađena s l N NaOH/CH2Cl2 (3x). Organska faza je isušena na Na2SO4 i uparena do nastanka 147 mg (kvantitativno) trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-metil-amina, MS: 221 (MH+).
26.10
Otopina 66 mg (0.3mmol) trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-metil-amina u 0.3 ml dioksana je obrađena s 0.103 ml (0.6 mmol; 2 ekvivalenta) Huenigsove baze i dodana je kap po kap otopine 0.042 ml (0.27 mmol) 4-klorofenilkloroformata u 0.16 ml dioksana (tijekom 10 minuta). Nakon 5 minuta na sobnoj temperaturi, smjesa je otopljena u zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3/Et2O (3x). Organska faza je isušena na Na2SO4 i uparena. Fleš kromatografijom na stupcu silikagela s CH2Cl2/MeOH (99:1 do 97:3) dobiveno je 68 mg (61%) trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 375 (MH+, 1 Cl).
26.11
Na sličan način kao što je opisano u primjeru 26.5, trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester i dimetilkarbamoil klorid dali su trans-(4-Dimetilkarbamoiletinil-cikloheksil)-metil-karbaminsku kiselinu terc-butil ester, mp: 115-117°C; MS 309 (MH+).
Primjer 27
27.1
Otopina 975 mg (3.28 mmol) trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil estera u 20 ml CH2Cl2 obrađena je na 0°C s 10 ml TFA (tijekom 20 minuta). Nakon 2 sata na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je uparena, obrađena sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (+Na2CO3) /Et2O (3x), isušena na Na2SO4 i uparena do
nastanka 981 mg (87%) trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-cikloheksil]-metil-amina, MS: (M, 2 Br).
27.2
Analogno primjeru 26.10 trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-cikloheksil]-metil-amin i 4-klorofenilkloroformat su pretvoreni u trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-cikloheksil]-metil-karbaminsku kiselinu 4-kloro-fenil ester, MS: 449 (M, 2 Br, 1 Cl),
27.3
Analogno primjeru 26.5, trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester i BuLi (ca 1.6 M u heksanu) s paraformaldehidom su pretvoreni u trans-[4-(3-Hidroksi-prop-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminsku kiselinu 4-kloro-fenil ester, MS 321 (M, 1 Cl).
27.4
Analogno primjeru 26.7, trans-[4-(3-Hidroksi-prop-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester i metansulfonilklorid/piridin su pretvoreni u tran-Metansulfonsku kiselinu 3-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-prop-2-inil ester, MS: 400 (MH+, 1 Cl),
27.5
Analogno primjeru 26.8, trans-Metansulfonska kiselina 3-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-prop-2-inil ester i 2-etilaminoetanol su pretvoreni u trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksil)-metil-karbaminsku kiselinu 4-kloro-fenil ester, MS: 393 (MH+, 1 Cl),
Primjer 28
28.1
Suspenzija 65 mg (0.165 mmol) trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester u 5 ml MeOH i 7 mg Pt/C 10% je hidrogenirana (l atm) tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana (dijatomejska zemlja ili Celit) i uparena. Fleš kromatografijom na stupcu silikagela s CH2Cl2/MeOH (9:1) dobiveno je 21 mg (32%) trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, MS: 397 (MH+, 1 Cl).
28.2
Analogno primjeru 28.1, trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid daje trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propilj-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 451 (MH+).
28.3
Analogno primjeru 28.1, trans-N-(4-{3-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid daje trans-N-(4-{3-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-propilj-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 467 (MH+).
Primjer 29
29.1
16.2 g (62.95 mmol) 4-trans-4-terc-Butoksi karbonilamino-cikloheksankarboksilna kiselina metil ester i 5.87 ml )94.43 mmol) metilnog jodida u 100 ml DMF-a je obrađeno uz miješanje i hlađenje ledom s 3.57 g (81.84 mmol) NaH (55% u ulju). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati, a zatim obrađena uz hlađenje ledom s l N HCl. Reakcijsa smjesa je otopljena u eteru i isprana 4 puta vodom. Eterske faze su koncentrirane u vakuumu donoseći 17.5 g čistog trans-4-(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksankarboksilne kiseline metil estera, MS: 201 (M-OC4H9).
29.2
17.1 g (62.95 mmol) trans-4-(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksankarboksilna kiselina metil ester, otopljen u 150 ml THF-a, je obrađeno s 2.74 g (126 mmol) LiBH4. Reakcijska smjesa je miješana pod refluksom tijekom 6 sati, a zatim je dodano 200 ml l N HCl u otopinu pod hlađenjem ledom. Smjesa je otopljena u eteru i isprana vodom. Solvent je uparen pod sniženim tlakom donoseći 16.2 g trans-(4-Hidroksimetil-ciklo-heksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera.
29.3
U suhim ledom rashlađenu otopinu 8.94 mg (125.9 mmol) DMSO u 150 ml CH2Cl2 dodano je 5.95 ml (69.24 mmol) oksalilklorida. Nakon 5 minuta na -78°C, polagano je dodana otopina 16.2 g (66.5 mmol) trans-(4-Hidroksimetil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u 50 ml CH2Cl2. 10 minuta kasnije, dodano je 43.8 ml (314.75 mmol) Et3N, i smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Smjesa je razdijeljena između Et2O/1N HCl i vode. Solvent je uparen pod sniženim tlakom donoseći 16.12 g čistog (4-Formil-cikloheksil)-metil-karbamiske kiseline terc-butil estera, MS: 241 (M).
29.4
Otopini od 13.71 g (56.8 mmol) trans-(4-Formil-cikloheksil)-metil-karbamiske kiseline terc-butil estera i 17 g (83.46 mmol) trietil-fosfono-acetata u 150 ml etanola dodano je uz hlađenje ledom, 6.0 g (110 mmol) NaOMe. Nakon miješanja reakcijske smjese tijekom 20 sati na sobnoj temperaturi, koncentrirana je pod sniženim tlakom, a zatim ekstrahirana s Et2O i vodom. Organski sloj je uparen do isušenja, a nepročišćeni produkt je pročišćen kromatografijom na silikagelu s EtOAc/Heksanom 1:4 donoseći 8.4 g (56%, 4 koraka) čistog trans-3-[terc-Butoksi karbonil metil-amino)-cikloheksil]-akrilične kiseline etil-estera, MS: 238 (M-OtBu).
29.5
Otopina 6 g (19.26 mmol) trans-3-[terc-Butoksi karbonil metil-amino)-cikloheksil]-akrilične kiseline etil-estera i 600 mg Pd/C (10%) je miješana preko H2-atmosfere tijekom 20 sati. Nakon filtracije otopine, metanol je uparen pod sniženim tlakom do nastanka 5.82 g čistog trans-3-[4-(terc-Butoksi karbonil metil-amino)-cikloheksil]-propanonske kiseline etil-estera. Otopini navedenog estera u 60 ml THF-a je dodano 917 mg (40 mmol) LiBH4. Otopina je ostavljena u refluksu tijekom 8 sati, a zatim ohlađena s ledenom kupelji na 9°C. Na navedenoj temperaturi polagano u obliku kapi je dodavano 1N HCl reakcijskog smjesi kako bi se uklonio višak LiBH4. Reakcijska smjesa je razrijeđena s Et2O, a zatim isprana vodom. Organski slojevi su upareni do isušenja donoseći 3.39 g (73%) čistog trans-[4-(3-Hidroksi-propil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera, MS: 271 (M).
29.6
1.4 ml (16.24 mmol) oksalilklorida je dodano u suhim ledom rashlađenu otopinu (-78°C) 1.78 ml (25 mmol) DMSO u 40 ml CH2Cl2. Nakon 10 minuta miješanja dodano je 2.39 g (12.49 mmol) trans-[4-(3-Hidroksi-propil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera, otopljenog u 5 ml CH2Cl2. Nakon 15 minuta, dodano je 8.7 ml (62.4 mmol) Et3N i reakcijska smjesa je ostavljena da postigne sobnu temperaturu. Smjesa je razrijeđena s Et2O, a zatim isprana s 1N HCl i vodom. Nakon uparavanja solventa, otopina nepročišćenog trans-Metil-[4-(3-okso-propil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline terc-butil estera (3.24 g, 12.02 mmol) i 2.73 ml (13.3 mmol) trietil fosfono acetata u 30 ml etanola je obrađeno uz hlađenje ledom s 1.37 g (24.95 mmol) NaOMe. Otopina je miješana tijekom 20 sati na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrirana u vakuumu. Nepročišćeni ostatak je otopljen u Et2O, te ispran vodom. Organski slojevi su koncentrirani u vakuumu, a nepročišćeni produkt je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela s EtOAc/Heksanom 1:4 do nastanka 2.46 g (58%, 2 koraka) čistog trans-5-[4-(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-pent-2-anoične kiseline etilnog estera, MS: 339 (M).
29.7
Otopina 2.45 g (7.2 mmol) trans-5-[4-(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-pent-2-anoične kiseline etilnog estera i 200 mg Pd/C (10%) u 40 ml MeOH je miješana tijekom 20 sati pod H2-atomosferom. Nakon filtracije i uparavanja metanola pod vakuumom, može se izolirati 2.39 g 5-[4-(terc-Butoksi karbonil-metil-amino)-cikloheksil]-pentanoične kiseline etilnog estera. 2.05 g (6.0 mmol) navedenog estera i 470 mg (12 mmol) LiAlH4 je miješano u 20 ml THF-a na sobnoj temperaturi tijekom 5 sati. Višak LiAlH4 je uklonjen dodatkom 10 ml EtOAc, te opreznim uvođenjem slane vode u reakcijsku smjesu. Otopina je otopljena u eteru, te isprana s 1N HCl i vode. Organska faza je koncentrirana pod sniženim tlakom donoseći 1.75 g (97%) čistog trans-[4-(5-Hidroksi-pentil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera, MS: 300 (MH+).
29.8
Otopini 1.75 g (5.48 mmol) trans-[4-(5-Hidroksi-pentil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera i 0.5 ml (6.42 mmol) metansulfonilnog klorida u 20 ml CH2Cl2 dodano je uz hlađenje ledonom kupelji, 1.56 ml (11.7 mmol) Et3N. Smjesa je miješana tijekom 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zatim razdijeljena između etera/1N HCl i vode. Eterska otopina je koncentrirana u vakuumu do nastanka 2.12 g (96%) čistog trans-Metansulfonska kiselina 5[-4-(terc-butoksi karbonil-metil-amino)-cikloheksil]-pentilestera.
29.9
200 mg (0.53 mmol) trans-Metansulfonska kiselina 5[-4-(terc-butoksi karbonil-metil-amino)-cikloheksil]-pentilestera otopljenog u 2 ml CH2Cl2, je obrađeno s 2 ml TFA. Nakon miješanja tijekom 20 minuta na sobnoj temperaturi, otopina je koncentrirana u vakuumu do nastanka 245 mg čiste soli trans-Metansulfonske kiseline 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentilester-trifluorooctene kiseline, MS: 278 (MH+).
29.10
Otopini od 245 mg (0.53 mmol) soli trans-Metansulfonske kiseline 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentilester-trifluorooctene kiseline i 143.5 mg (0.75 mmol) 4-klorofenil kloroformata u 4 ml dioksana, dodano je na sobnoj temperaturi 1.54 ml (3.12 mmol) Huenigsove baze. Smjesa je miješana tijekom l sata, zatim je ekstrahirana s EtOAc/1N HCl i vodom. Organske faze su koncentrirane pod sniženim tlakom i pročišćene kromatografijom na silikagelu e EtOAc/heksan l:3 do nastanka 167 mg (73%, 2 koraka) čistog trans-Metansulfonska kiselina 5-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-pentil estera, MS: 432 (MH+, 1 Cl).
29.11
Otopina od 160 mg (0.37 mmol) trans-Metansulfonska kiselina 5-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-pentil estera i 0.21 ml N-alilmetilamina u 3 ml metanola je miješana preko noći na 60°C. Otopina je koncentriran u vakuumu, a ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu s 1N NH3/metanolom 1:10 do nastanka 110 mg čistog trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 407 (MH+, 1 Cl).
29.12.
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 4-trifluorometil-fenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s N-alilmetilaminom do nastanka trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline 4-trifluorometil-fenil estera, MS: 441 (MH+).
29.13
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 4-trifluorometil-fenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s 2-etilamino-etanolom do nastanka trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-trifluorometil-fenil estera, MS: 459 (MH+).
29.14
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-Trifluorooctene kiseline i 4-bromofenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s N-alilmetilaminom do nastanka trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline 4-bromo-fenil estera, MS: 451 (MH+, l Br).
29.15
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 4-bromofenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s 2-etilamino-etanolom do nastanka trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-bromo-fenil estera, MS: 469 (MH+, l Br).
29.16
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 3,4-difluoro-fenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s N-alilmetilaminom do nastanka trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline 3,4-difluoro-fenil estera, MS: 409 (MH+).
29.17
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 3,4-difluoro-fenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s 2-etilamino-etanolom do nastanka trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 3,4-difluoro-fenil estera, MS: 427 (MH+).
29.18
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 4-(trifluorometil)benzensulfonilni klorid su reagirali, potom je slijedila obrada s N-alilmetilaminom do nastanka trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida, MS: 461 (MH+).
29.19
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 4-(trifluorometil)benzensulfonil klorid su reagirali, potom je slijedila obrada s 2-etilamino-etanolom do nastanka trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida, MS: 479 (MH+).
29.20
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 3,5-difluoro-fenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s N-alil-N-metilaminom do nastanka trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline 3,5-difluoro-fenil estera, MS: 409 (MH+).
29.21
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 3,5-difluoro-fenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s 2-etilamino-etanolom do nastanka trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 3,5-difluoro-fenil estera, MS: 427 (MH+).
29.22
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 4-klorofenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s 2-etilamino-etanolom do nastanka trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 425 (MH+, 1 Cl).
29.23
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 4-kloro-fenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s metil-propil-aminom do nastanka trans-Metil-{4-[5-(metil-propil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 409 (MH+, l Cl).
29.24
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 4-klorofenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s dimetilaminom do nastanka trans-Metil-{4-[5-(dimetilamino)-pentil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 381 (MH+, l Cl).
29.25
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 4-klorofenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s piperidinom do nastanka trans-Metil-[4-(5-piperidin-1-il-pentil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 421 (MH+, l Cl).
29.26
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 4-klorofenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s N-metil-piperazinom do nastanka trans-Metil-{4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil estera, MS: 436 (MH+, l Cl).
29.27
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 4-klorofenil kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s N-metil-N-ciklopropil-aminom do nastanka trans-{4-[5-(Ciklopropil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 407 (MH+, 1 Cl).
29.28
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-Trifluorooctene kiseline i 4-trifluorometil-fenil sulfonilklorid su reagirali, potom je slijedila obrada s dietilaminom do nastanka N-[4-(5-Dietilamino-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida. MS: 463 (MH+).
29.29
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-Trifluorooctene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-sulfonilklorida su reagirali, potom je slijedila obrada s 2-(2-Hidroksi-etilamino)-etanolom do nastanka trans-N-(4-{5-[Bis-(2-Hidroksi-etil)-amino]-pentilj-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid. MS: 495 (MH+).
29.30
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s alilaminom do nastanka trans-{4-[5-(Alilamino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline 4-trifluorometil-fenil estera, MS: 427 (MH+).
29.31
Analogno primjerima 29.10 i 29.11, sol trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil amino-cikloheksil)-pentil estera-trifluorooctene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-kloroformat su reagirali, potom je slijedila obrada s metilaminom do nastanka trans-Metil-[4-(5-metilamino-pentil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline 4-trifluorometil-fenil estera, MS: 401 (MH+).
29.32
Analogno primjeru 29.11, iz trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i alilamina pripravljen je trans-N-[4-(5-Alilamino-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 447 (MH+).
29.33
Analogno primjeru 29.11, iz trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i 2-amino-2-metil-1-propanola pripravljen je trans-N-{4-[5-(2-Hidroksi-1,1-dimetil-etilamino)-pentil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 479 (MH+).
29.34
Analogno primjeru 29.11, iz trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i metilamina pripravljen je trans-N-Metil-N-[4-(5-metilamino-pentil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 421 (MH+).
29.35
Analogno primjeru 29.11, iz trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i etanolamina (6 eq, u DMA) pripravljen je trans-N-{4-[4-(2-Hidroksi-etilamino)-butil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 451 (MH+).
29.36
Analogno primjeru 29.11, iz trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i etilamina (6 eq, u DMA) pripravljen je trans-N-[4-(5-Etilamino-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 435 (MH+).
29.37
Analogno primjerima 29.4 do 29.9 i 29.12, iz trans/cis-(4-Formil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera pripravljeni su (trans)-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester i (cis)-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester, MS: 441 (MH+), koji se mogu razdvojiti primjenom HPLC (ChiralpakAD, 20um 5x50 cm von Daicel Chem.Industrie Ltd, eluens: 9.01 n-heptan/ 1.01 izopropranol).
Primjer 30
30.1
Suspenziji od 1.39 g (4.4 mino l, 2.2 eq) adukta Vodikova peroksida-Uree u CH2Cl2, dodano je 338.5 mg (2.2 mmol, 1.1 eq) ftaličnog anhidrida, te je miješano tijekom 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dodano je 800 mg (2.01 mmol) trans-[4-(5-Dimetilamino-pentiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera u CH2Cl2, te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Dodana je 5% vodena otopina K2CO3, a anorganske faze su ekstrahirane s CH2Cl2. Organske faze su isprane vodom i slanom vodom, te isušene na MgSO4. Kromatografijom na stupcu je dobiveno 525 mg (63%) trans-[4-(5-Dimetilamino-pentiloksi)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil ester N-oksida u obliku bezbojnog ulja, MS: 413 (MH+, 1 Cl).
30.2
Analogno primjeru 30.1, trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester daje nakon precipitacije (CH2Cl2/Et2O) trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester N-oksid, MS: 457 (MH+).
30.3
400 mg (8.4 mmol) trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid je suspendirano u toluenu i upareno (3x), povnovno otopljeno u l ml DMF-a, te obrađeno s 102.4 mg (1.5 mmol, 1.8 eq) imidazola. Na 0°C, dodano je 176 mg (11.7 mmol, 1.4 eq) TBDMSCl u 2 ml DMF-a, a reakcijska smjesa je miješana na 50°C tijekom l sata. Otopina je dodana vodenoj otopini NaHCO3, te ekstrahirana eterom. Organski sloj je ispran vodom i slanom vodom i isušen na Na2SO4. Izolirano je 509 mg nepročišćenog trans-N-[4-(5-{[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-etil-amino}-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid u obliku svijetložutog ulja.
30.4
175 mg (1.86 mmol) H2O2-Urea adukta suspendiranog u 2 ml CH2Cl2 obrađeno je sa 137 mg (0.9 mmol) ftaličnog anhidrida. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta u navedenu smjesu je dodano 500 mg (8.4 mmol) nepročišćenog trans-N-[4-(5-{[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-etil-amino}-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida u 3 ml CH2Cl2 i otopina je miješana na sobnoj temperaturi. Smjesa je isprana sa vodenom otopinom NaHCO3, organska faza je isprana slanom vodom i isušena na Na2SO4. Izolirano je 348 mg nepročišćenog trans-N-[4-(5-{[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-etil-amino}-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid N-oksida u obliku bezbojnog ulja.
30.5
U 335 mg (5.5 mmol) trans-N-[4-(5-{[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-etil-amino}-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid N-oksida u 8 ml THF-a dodano je 0.83 ml IM TBAF na 0°C. Otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom l sata, razdijeljena između EtOAc i vodene otopine Na2CO3. Organska faza je isprana slanom vodom i isušena na Na2SO4. Kromatografijom na stupcu s CH2Cl2/MeOH 9:1 dobiveno je 190 mg (44%, 3 koraka) trans-N-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamidnog N-oksida u oblik bezbojnog ulja, MS: 495 (MH+).
Primjer 31
31.1
5.85 g (14.71 mmol) trans-[Toluen-4-sulfonske kiseline 4-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksilmetil ester] (sintetiziran iz trans-(4-Hidroksimetil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera i toluen sulfonilnog klorida u piridinu) i 1.45 g (29.43 mmol) natrijeva cijanida je miješano u 50 ml DMF-a tijekom 48 sati na 100°C. Reakcijska smjesa je razdijeljena između etera i vode. Nakon isušenja (Na2SO4) i koncentracije eterske faze u vakuumu, moglo se izolirati 3.74 g nepročišćenog trans-[(4-Cijanometil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera]. Navedeni nepročišćeni produkt (14.82 mmol), otopljen u 30 ml THF-a, je obrađen na -78°C s 13.5 ml (16.18 mmol) l.2M DIBALH-otopine u Toluenu. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 30 minuta na -78°C, te 15 minuta na sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu je zatim pažljivo dodano 30 ml 1N HCl. Reakcijska smjesa je otopljena u eteru, te isprana vodom. Eterska otopina je isušena (Na2SO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom do nastanka 3.47 g (92%, 2 koraka) nepročišćenog trans-[Metil-[4-(2-okso-etil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline terc-butil estera].
31.2
3.47 g (13.58 mmol) nepročišćenog trans-[Metil-[4-(2-okso-etil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline terc-butil estera] i 5.39 g (14.7 mmol) (Trifenil-1 5-fosfaniliden)-octene kiseline etilnog estera je miješano u 40 ml CH2Cl2 preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu, a zatim pročišćena kromatografijom na silikagelu s EtOAc/heksanom 1:3 do nastanka 1.57 g (36%) čistog 4-[4-(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-but-2-enoične kiseline etilnog estera.
31.3
Otopina 1.57 g (4.82 mmol) 4-[4-(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-but-2-enoične kiseline etilnog estera i 200 mg Pd/C (10%) u 20 ml MeOH je miješana na sobnoj temperaturi pod Ha-atmosferom tijekom 3 sata. Nakon filtracije, otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom do isušenja, do nastanka 1.58 g čistog trans-[4-(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-maslačne kiseline etilnog estera, 1.58 g (5.82 mmol) trans-4-[4-(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-raaslačne kiseline etilnog estera u 20 ml THF-a je obrađeno na sobnoj temperaturi s 390 mg LiAlH4. Nakon miješanja otopine na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta, višak LiAlH4 je uništen dodatkom kap po kap 10 ml zasićene slane vode uz hlađenje ledom. Reakcijska smjesa je razdijeljena između Et2O/lM HCl i H2O. Eterska otopina je koncentrirana u vakuumu, do nastanka 1.37 g (99%) čistog trans-[4-(4-Hidroksi-butil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera.
31.4
Promiješanoj i ledom ohlađenoj otopini 1.37 g (4.8 mmol) trans-[4-(4-Hidroksi-butil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera i 0.95 ml NEt3 u 15 ml CH2Cl2 je dodano 0.5 ml (6.8 mmol) metansulfonilnog klorida. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, reakcijska smjesa je razdijeljena između Et2O, 1M HCl i vode. Eterski sloj je koncentriran u vakuumu do nastanka 1.745 g čistog trans-Metansulfonska kiselina 4-[4-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-butil estera, koji je obrađen u 5 ml CH2Cl2 s 5 ml trifluoro octene kiseline. Nakon miješanja otopine tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi, otopina je uparena pod sniženim tlakom do isušivanja dajući 2.25 g (kvat.) trans-Metansulfonske kiseline 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil estera trifluoro-octene kiseline.
31.5
Promiješanoj otopini 590 mg (-1.25 mmol) trans-Metansulfonske kiseline 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil estera; spoj s trifluoro-octenom kiselinom i 0.644 ml 4-etilmorfolina u 6 ml CH2Cl2 dodano je 365 mg (1.91 mmol) 4-klorofenil-kloroformata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom l sata, a zatim razdijeljena između Et2O, 1M HCl i vode. Nakon koncentracije eterskog sloja pod sniženim tlakom, ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu s EtOAc/heksanom l:2 do nastanka 421 mg (81%) čistog trans-Metansulfonska kiselina 4-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-butil estera.
31.6
Otopina 219 mg (0.524 mmol) trans-Metansulfonska kiselina 4-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-butil estera i 0.48 ml N-alil metil-amina u l ml MeOH je miješana preko noći na sobnoj temperaturi, te tijekom 2 sata pod refluksom. Nakon koncentracije reakcijske smjese u vakuumu, nepročišćeni produkt je pročišćen kromatografijom na silikagelu s EtOAc/H2O/AcOH/Aceton (6:2:1:1) do nastanka 165 mg (80%) čistog trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 393 (MH+, 1Cl).
31.7
Analogno primjeru 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-butil ester je obrađen s 2-etilamino-etanolom do nastanka trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 411 (MH+, 1Cl).
31.8
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s N-alil-N-metilaminom do nastanka trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline 4-trifluorometil-fenil estera, MS: 427 (MH+).
31.9
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s 2-etilamino-etanolom do nastanka trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-trifluorometil-fenil estera, MS: 445 (MH+).
31.10
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-bromofenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s N-alil-N-metilaminom do nastanka trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline 4-bromo-fenil estera, MS: 427 (MH+, 1Br).
31.11
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-bromo fenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s 2-etilamino-etanolom do nastanka trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-bromo-fenil estera, MS: 455 (MH+, 1Br).
31.12
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-bromofenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s N-metil-propil-aminom do nastanka trans-Metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline 4-bromo-fenil estera, MS: 439 (MH+, 1Br).
31.13
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-bromofenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s dietilaminom do nastanka trans-Metil-{4-[4-(dietilamino)-butil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline 4-bromo-fenil estera, MS: 439 (MH+, 1Br).
31.14
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-bromofenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s dimetilaminom do nastanka trans-Metil-{4-[4-(dimetilamino)-butil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline 4-bromo-fenil estera, MS: 411 (MH+, 1Br).
31.15
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-bromofenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s piperidinom do nastanka trans-Metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline 4-bromo-fenil estera, MS: 451 (MH+, 1Br).
31.16
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-bromofenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s N-metil-piperazinom do nastanka trans-Metil-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline 4-bromo-fenil estera, MS: 466 (MH+, 1Br).
31.17
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-bromofenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s morfolinom do nastanka trans-Metil-[4-(4-morfolin-4-il-butil)- cikloheksil]-karbaminske kiseline 4-bromo-fenil estera, MS: 453 (MH+, 1Br).
31.18
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-bromofenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s tiomorfolinom do nastanka trans-Metil-[4-(4-tiomorfolin-4-il-butil)- cikloheksil]-karbaminske kiseline 4-bromo-fenil estera, MS: 469 (MH+, 1Br).
31.19
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-trofluorometil-fenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s piperidinom do nastanka trans-Metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline 4-trifluorometil-fenil estera, MS: 441 (MH+).
31.20
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s dimetilaminom do nastanka trans-[4-(4-Dimetilamino-butil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline 4-trifluorometil-fenil estera, MS: 401 (MH+).
31.21
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s tiomorfolinom do nastanka trans-Metil-[4-(4-tiomorfolin-4-il-butil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline 4-trifluorometil-fenil estera, MS: 459 (MH+).
31.22
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-kloroformat su reagirali, te su potom obrađeni s metil-propil-aminom do nastanka trans-Metil-{4-[4-(metil-propil-amino)-butil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline 4-trifluorometil-fenil estera, MS: 429 (MH+).
31.23
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-sulfonilklorid su reagirali, te su potom obrađeni s N-alil-N-metilaminom do nastanka trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida, MS: 447 (MH+).
31.24
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-sulfonilklorid su reagirali, te su potom obrađeni s 2-etilamino-etanolom do nastanka trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida, MS: 465 (MH+).
31.25
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-sulfonilklorid su reagirali, te su potom obrađeni s piperidinom do nastanka trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamida, MS: 461 (MH+).
31.26
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-sulfonilklorid su reagirali, te su potom obrađeni s dimetilaminom do nastanka trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida, MS: 421 (MH+).
31.27
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-sulfonilklorid su reagirali, te su potom obrađeni s metil-propil-aminom do nastanka trans-N-Metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-butil]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamida, MS: 449 (MH+).
31.28
Analogno primjerima 31.5 i 31.6, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-butil ester trifluoro-octene kiseline i 4-trifluorometil-fenil-sulfonilklorid su reagirali, te su potom obrađeni s 2-(2-Hidroksi-etilamino)-etanolom do nastanka trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida, MS: 481 (MH+).
Primjer 32
32.1
Otopina 6.02 g (17.43 mmol) trans-Metansulfonska kiselina 3-[4-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-prop-2-inil estera u 95 ml CH2Cl2 je obrađena na 0°C s 45 ml TFA (tijekom 20 minuta). Nakon 30 minuta na navedenoj temperaturi, reakcijska smjesa je uparena, te ponovno uparena s toluenom (4 puta) do nastanka 8.17 g (kvantitativno) nepročišćenog trans-Metansulfonska kiselina 3-(4-metilamino-cikloheksil)-prop-2-inil ester trifluoroactata, MS: 245 (M).
32.2
Otopina 1.41 g (odgovara 3.0 mmol) trans-Metansulfonska kiselina 3-(4-metilamino-cikloheksil)-prop-2-inil ester trifluoroactata u 20 ml CH2Cl2 je prvo ohlađena na 0°C, obrađena s 0.5 ml (3.6 mmol) 4-klorofenilkloroformata, a zatim s 2.57 ml (15 mmol/ 5 ekvivalenata) Huenigsove baze (tijekom 3 minute). Nakon 45 minuta na sobnoj temperaturi, smjesa je otopljena u vodenoj otopini KHSO4/Et2O (3x). Organske faze su isprane vodenom otopinom 10% NaCl, isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 1.41 g (kvantitativno) nepročišćenog trans-Metansulfonska kiselina 3-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-prop-2-inil estera, MS: 400 (MH+, 1 Cl). Nepročišćeni produkt je izravno korišten u slijedećem koraku.
32.3
Analogno primjeru 32.2, trans-Metansulfonska kiselina 3-(4-metilamino-cikloheksil)-prop-2-inil ester trifluoroactat i 4-trifluorometilfenilkloroformat su pretvoreni u trans-Metansulfonsku kiselinu 3-{4-[metil-(4-trifluorometil-fenoksikarbonil)-amino]-cikloheksil}-prop-2-inil ester, MS: 434 (MH+).
32.4
Analogno primjeru 32.2, trans-Metansulfonska kiselina 3-(4-metilamino-cikloheksil)-prop-2-inil ester trifluoroactat i p-tolil kloroformat su pretvoreni u trans-Metansulfonsku kiselinu 3-[4-(metil-p-toliloksikarbonil-amino)-cikloheksil]-prop-2-inil ester, MS: 380 (MH+).
32.5
Analogno primjeru 32.2, trans-Metansulfonska kiselina 3-(4-metilamino-cikloheksil)-prop-2-inil ester trifluoroactat i 4-metoksifenil kloroformat su pretvoreni u trans-Metansulfonsku kiselinu 3-{4-[(4-metoksi-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-prop-2-inil ester, MS: 396 (MH+).
32.6
Analogno primjeru 32.2, trans-Metansulfonska kiselina 3-(4-metilamino-cikloheksil)-prop-2-inil ester trifluoroactat i 4-(trifluorometil)benzensulfonilklorid su pretvoreni u trans-Metansulfonsku kiselinu 3-{4-[metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksil}-prop-2-inil ester, MS: 454 (MH+).
32.7
Analogno primjeru 32.2, trans-Metansulfonska kiselina 3-(4-metilamino-cikloheksil)-prop-2-inil ester trifluoroactat i 4-acedamidofenilsulfonil klorid su pretvoreni u trans-Metansulfonsku kiselinu 3-{4-[(4-acetilamino-benzensulfonil)-metil-amino]-cikloheksil}-prop-2-inil ester, MS: 443 (MH+).
32.8
Analogno primjeru 32.2, trans-Metansulfonska kiselina 3-(4-metilamino-cikloheksil)-prop-2-inil ester trifluoroactat i 4-klorobenzoilklorid su pretvoreni u trans-Metansulfonsku kiselinu 3-{4-[(4-kloro-benzoil)-metil-amino]-cikloheksil}-prop-2-inil ester, MS: 398 (MH+, 1 Cl).
32.9
Otopina 1.38 g (odgovara 3.0 mmol) trans-Metansulfonska kiselina 3-(4-metilamino-cikloheksil)-prop-2-inil ester trifluoroactata u 7 ml dioksana prvo je ohlađena do 8°C, obrađena s 0.69 g (4.5 mmol) 4-klorofenil izocijanata, a zatim s 1.2 ml (15 mmol; 5 ekvivalenata) piridina (tijekom 3 minute). Nakon 45 minuta na sobnoj temperaturi, smjesa je otopljena u vodenoj otopini 10% KHSO4/Et2O (3x). Organske faze su isprane vodenom otopinom 10% NaCl, isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 1.22 g (kvantitativno) nepročišćenog trans-Metansulfonska kiselina 3-{4-[3-(4-kloro-fenil)-1-metil-ureido]-cikloheksil}-prop-2-inil ester, MS: 398 (MH+, 1 Cl). Nepročišćeni produkt je korišten izravno u slijedećem koraku.
32.10
Analogno primjeru 32.2, trans-Metansulfonska kiselina 3-(4-metilamino-cikloheksil)-prop-2-inil ester trifluoroactat i 4-klorobenzensulfonilklorid su pretvoreni u trans-Metansulfonska kiselina 3-{4-[(4-kloro-benzensulfonil)-metil-amino]-cikloheksil}-prop-2-inil ester, MS: 420 (MH+, 1 Cl).
Primjer 33
Otopina 235 mg (odgovaraju 0.5 mmol) trans-Metansulfonska kiselina 3-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-prop-2-inil estera u 2.5 ml DMA je ohlađena na 0°C, obrađena s 0.76 ml (1 mmol) N-metilpropilamina i miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Solvent je uparen, a ostatak ekstrahiran zasićenom vodenom otopinom NaHCO3/Et2O (3x). Organska faza je isušena na Na2SO4, filtrirana i uparena. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na stupcu silikagela (CH2Cl2/MeOH 98:2) daje 153 mg (81%) čistog trans-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 377 (MH+, 1 Cl).
Hidrokloridna sol je po izboru dobivena nakon otapanja amina u dioksanu i dodatka l ekvivalenta 4N HCl (u dioksanu). Liofilizacijom je dobiven trans-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-metil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil ester, spoj s HCl u obliku bijelog praška, MS: 377 (MH+, 1 Cl).
Slijedeći su spojevi pripravljeni iz odgovarajućih mezilata i sekundarnih amina (U slučaju kada reakcija nije završena nakon 16 sati, dodana su još 2 ekvivalenta amina. Za Dimetilamin, 33% u EtOH 5.6M, dodano je 10 ekvivalenata.):
[image]
Primjer 34
Otopina 200 mg (odgovara 0.43 nunol) trans-Metansulfonska kiselina 3-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-prop-2-inil estera u 4.3 ml metanola je ohlađena na 0°C, obrađena s 0.44 ml (l mmol) Etil-(2-metoksi-etil)-aminom i miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Solvent je uparen, a ostatak ekstrahiran zasićenom vodenom otopinom NaHCO3/Et2O (3x). Organska faza je isušena s Na2SO4, filtrirana i uparena. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na stupcu silikagela (CH2Cl2/MeOH 99:1) daje 144 mg (83%) čistog trans-(4-{3-[Etil-(2-metoksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline 4-kloro-fenil estera, MS: 407 (MH+, 1 Cl). Slijedeći spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih mezilata i skundarnih amina:
[image]
Primjer 35
Otopina 44.3 mg (0.1 mmol) trans-N-[4-(Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-sulfamoil)-fenil]-acetamid u 5 ml MeOH je obrađen sa 0.37 ml (2 mmol) natrijeva metilata (5.4 M u MeOH) i zagrijavan na 70°C tijekom 30 sati. Solvent je uparen, a ostatak je ekstrahiran zasićenom vodenom otopinom NaHCO3/Et2O (3x). Organska faza je isušena s Na2SO4, filtrirana i uparena. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na stupcu silikagela (CH2Cl2/MeOH 97:3) dobiveno je 31 mg (82%) čistog trans-4-Amino-N-metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-benzensulfonamida, MS: 378 (MH+).
Primjer 36
36.1
Suspenzija 3.4 g (12.72 mmol) trans-[4-(3-Hidroksi-prop-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u 125 ml etanola i 810 mg PtO2.H2O je hidrogenirano (l atrn) tijekom 7 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana (dijatomejska zemlja ili Celit) i uparena do nastanka 3.5 g (kvantitativno) trans-[4-(3-Hidroksi-propil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera, MS: 271 (MH).
36.2
Analogno primjeru 26.7, 32.1 i 32.2 trans-[4-(3-Hidroksi-propil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester i 4-klorofenilkloroformat daju trans-Metansulfonsku kiselinu 3-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-propil ester, MS: 404 (MH+, 1 Cl).
36.3
Analogno primjeru 26.7, 32.1 i 32.2 trans-[4-(3-Hidroksi-propil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester i 4-trifluorometilfenilkloroformat daju trans-Metansulfonsku kiselinu 3-{4-[metil-(4-trifluorometil-fenoksikarbonil)-amino]-cikloheksil}-propil ester, MS: 438 (MH+).
36.4
Analogno primjeru 26.7, 32.1 i 32.2 trans-[4-(3-Hidroksi-propil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester i p-tolil kloroformat daju trans-Metansulfonsku kiselinu 3-[4-(metil-p-tolilkarbonil-amino)-cikloheksil]-propil ester, MS: 384 (MH+).
Primjer 37
Otopina 293 mg (odgovara 0.5 mmol) trans-Metansulfonske kiseline 3-{4-[metil-(4-trifluorometil-fenoksikarbonil)-amino]-cikloheksil}-propil ester u 2.5 ml DMA je ohlađena na 0°C, obrađena s 0.195 ml (2 mmol) Etil-(2-Hidroksi-etil)-amina i miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodana je katalitička količina Nal i 0.195 ml (2 mmol) Etil-(2-hidroksi-etil)-amina, te nakon 9 sati, 0.88 ml (1 mmol) Etil-(2-hidroksi-etil)-amina. Nakon 16 sati, solvent je uparen, a ostatak ekstrahiran zasićenom vodenom otopinom NaHCO3/Et2O (3x). Organska faza je isušena s Na2SO4, filtrirana i uparena. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na stupcu silikagela (CH2Cl2/MeOH 9:1) dobiveno je 48 mg (22%) čistog trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksil)-metil karbaminske kiseline 4-trifluorometil-fenil estera, MS: 431 (MH+). Slijedeći spojevi su pripravljeni u skladu s prethodno navedenim postupcima:
[image]
Primjer 38
38.1
Suspenzija 4.5 g (16.8 mmol) trans- [4-(3-Hidroksi-prop-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester u 180 ml Et20 je ohlađena (0°C) i polagano obrađena otopinom 13.46 ml (47.1 mmol) Red-Al (70% u toluenu). Otopina je miješana 2 sata na sobnoj temperaturi, ohlađena (0°C) i ponovno obrađena s 1.3 ml (4.7 mmol) Red-Al (70% u toluenu). Nakon 2 sata na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je ohlađena (-50°C) i hidrolizirana suspenzijom 3 g MgSO4.7H2O, 3 g silikagela u 4 ml vodene otopine 10% KHSO4. Kupelj za hlađenje je uklonjena, THF je dodan i smjesa je filtrirana. Nakon uparavanja, ostatak je otopljen u CH2Cl2, isušen na Na2SO4 i uparen do nastanka 3.59 g (kvantitativno) trans-(1E)-[4-(3-Hidroksi-propenil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil estera, MS:270 (MH+).
38.2
Otopina 4.37 g (16.35 mmol) trans-(1E)-[4-(3-Hidroksi-propenil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil estera u 120 ml CH2Cl2 je obrađen na 0°C s 1.4 ml (17.98 mmol) metansulfonilklorida, 1.97 ml (24.52 mmol) piridina i 2 g (16.35 mmol) DMAP-a. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, dodana je voda (5 ml), te je reakcijska smjesa miješana tijekom 5 minuta. Nakon ekstrakcije s vodenom otopinom 10% KHSO4/Et2O (3x), organske faze su isprane zasićenm vodenom otopinom NaHCO3 (2x), vodenom otopinom 10% NaCl, isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 3.51 g (75%) trans-(1E)-[4-(3-Kloro-propenil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera, t.talj: 42.5-43.9°C; MS: 387 (MH+, 1 Cl).
38.3
Analogno primjeru 32.1 i 32.2, trans-(1E)-[4-(3-Kloro-propenil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester i 4-klorofenilkloroformat daju trans-(1E)-[4-(3-Kloro-propenil)-cikloheksil]-metil-karbaminsku kiselinu 4-kloro-fenil ester, MS: 342 (MH+, 2 Cl).
38.4
Analogno primjeru 32.1 i 32.2, trans-(1E)-[4-(3-Kloro-propenil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester i 4-trifluorometilfenilkloroformat daju trans-(1E)-[4-(3-Kloro-propenil)-cikloheksil]-metil-karbaminsku kiselinu 4-trifluorometil-fenil ester, MS: 376 (MH+, 1 Cl).
38.5
Analogno primjeru 32.1 i 32.2, trans-(1E)-[4-(3-Kloro-propenil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester i 4-(trifluorometil)benzensulfonilklorid daju trans-(1E)-N-[4-(3-Kloro-propenil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 360 (M-C1).
Primjer 39
Otopina 80 mg (0.23 mmol) trans-(1E)-N- [4-(3-Kloro-propenil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester u 4.3 ml metanola je obrađena s 0.24 ml (2.34 mmol) N-metilpropilamina i miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Solvent je uparen, a ostatak je ekstrahiran sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3/Et2O (3x). Organska faza je isušena na Na2SO4, filtrirana i uparena. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na sutupcu silikagela CH2Cl2/MeOH 95:5) daje 46 mg (52%) trans-(1E)-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-propenil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, MS: 379 (MH+, 1 Cl).
Slijedeći su spojevi pripravljeni iz odgovarajućih klorida i sekundarnih amina (U slučaju kada reakcija nije završena nakon 16 sati, reakcija je zagrijavana tijekom 2 sata na refluksu.):
[image]
Primjer 40
40.1
Otopina 10.0 g (25.2 mmol) trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester u 400 ml THF-a je obrađena na -78°C s 33.0 ml (68.3 mmol) BuLi (ca 1.6 M u heksanu) i miješana tijekom 2 sata, zatim je dodano 27.8 ml (230.4 mmol) DMPU, a 10 minuta kasnije 19.0 ml (125.9 mmol) 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana je otopljenog u 20 ml je ukapavano tijekom 20 minuta. Reakcijska smjesa je zagrijavana do sobne temperature i miješana preko noći (približno 16 sati). Vodena otopina zasićenog NH4Cl je dodana i smjesa je ekstrahirana eterom (3x). Organska faza je isprana s HaO (2x), vodenom otopinom 10% NaCl i isušena sa Na2SO4, filtrirana i uparena do nastanka nakon fleš kromatografije na stupcu silikagela (Heksan/EtOAc 19:1 do 3:1) 3.5 g (38%) trans-Metil-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-but-2-inil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil ester, MS: 366 (MH+).
40.2
Otopina 3.45 g (9.44 mmol) trans-Metil-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-but-2-inil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil estera i 0.7 g (2.83 mmol) pirimidij toluen-4-sulfonata u 25 ml MeOH je miješano na 55°C tijekom 1.5 sati. Reakcijska smjesa je razdijeljena između vodene otopine 10% KHSO4/etera (3x). Organske faze su isprane zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, 10% NaCl, isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 2.85 g (kvantitativno) trans-[4-(4-Hidroksi-but-1-inil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera, MS: 281 (M).
40.3
Otopina 2.66 g (9.44 ramol) trans-[4-(4-Hidroksi-but-1-inil]-cikloheksil}-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u 75 ml CH2Cl2 je obrađena na 0°C s 0.81 ml (10.38 mmol) metansulfonilklorida, 1.14 ml (14.16 mmol) piridina i 1.15 g (9.44 mmol) DMAP. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, dodana je voda (19 ml) i reakcijska smjesa je miješana tijekom 5 minuta. Nakon ekstrakcije s vodenom otopinom 10% KHSO4/Et2O (3x) organske faze su isprane zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2x), vodenom otopinom 10% NaCl, isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 3.57 g (kvantitativno) trans-Metansulfonske kiseline 4-[4-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-but-3-inil estera, MS: 360 (MH+).
40.4
Analogno primjeru 32.1, trans-Metansulfonska kiselina 4-[4-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-but-3-inil ester pretvoren je s TFA u trans-Metansulfonsku kiselinu 4-(4-metilamino-cikloheksil)-but-3-inil ester trifluoroacetat, MS: 260 (MH+).
40.5
Analogno primjeru 32.2, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-but-3-inil ester trifluoroacetat i 4-klorofenilkloroformat su pretvoreni u trans-Metansulfonsku kiselinu 4-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-but-3-inil ester, MS: 414 (MH+, 1 Cl).
40.6
Analogno primjeru 32.2, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-but-3-inil ester trifluoroacetat i 4-trifluorometilfenilkloroformat su pretvoreni u trans-Metansulfonsku kiselinu 4-{4-[metil-(4-trifluorometil-fenoksikarbonil)-amino]-cikloheksil}-but-3-inil ester, koji je izravno korišten u slijedećem koraku.
40.7
Analogno primjeru 32.2, trans-Metansulfonska kiselina 4-(4-metilamino-cikloheksil)-but-3-inil ester trifluoroacetat i 4-(trifluorometil)benzensulfonilklorid su pretvoreni u trans-Metansulfonsku kiselinu 4-{4-[metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksil}-but-3-inil ester, MS: 468 (MH+).
Primjer 41
Otopina 400 mg (odgovaraju 0.69 mmol) nepročišćenog trans-Metilsulfonske kiseline 4-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-but-3-inil ester u 4 ml metanola je obrađeno s 1.23 ml (6.88 mmol) Dimetilamina (33% u EtOH, 5.6 M) i miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zagrijavana na 70°C tijekom 2 sata, ohlađena, uparena, a ostatak je ekstrahiran zasićenom vodenom otopinom NaHCO3/Et2O (3x). Organska faza je isušena Na2SO4, filtrirana i uparena. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na stupcu silikagela (CH2Cl2/MeOH 99:1 do 9:1) dobiveno je 84 mg (34%) trans-[4-(4-Dimetilamino-but-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil estera, MS: 363 (MH+, 1 Cl).
Slijedeći spojevi su pripravljeni iz odgovarajućih mezilata i sekundarnih amina (U slučaju kada reakcija nije završena nakon 16 sati, dodatna količina (10 eq) amina, te katalitička količina Nal je dodana. Reakcijska smjesa je zagrijavana u refluksu do potpunog završetka reakcije. U nekim slučajevima DMA je primjenjena kao solvent umjesto MeOH.):
[image]
Primjer 42
42.1
Analogno primjeru 40.1, trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester i 1-kloro-3-jodopropan su pretvoreni u trans-[4-(5-Kloro-pent-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester, koji je korišten izravno u slijedećem koraku bez pročišćavanja.
42.2
Analogno primjeru 32.1, trans-[4-(5-Kloro-pent-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester je pretvoren u trans-[4-(5-Kloro-pent-1-inil)-cikloheksil]-metil-amonijev trifluoroacetat. Spoj je pročišćen otapanjem soli u vodi, ispiranjem s Et2O (3X). Vodena faza je prilagođena do pH 8 (sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3) i ekstrahirana s EtOAc (3x) do nastanka trans-[4-(5-Kloro-pent-1-inil)-cikloheksil]-metil-amin, MS: 314 (MH+, 1 Cl).
42.3
Analogno primjeru 32.2, trans-[4-(5-Kloro-pent-1-inil)-cikloheksil]-metil-amin i 4-(trifluorometil)benzensulfonil klorid je pretvoren u trans-N-[4-(5-Kloro-pent-1-inil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 356 (M-[SO2+H-]).
42.4
Otopina od 250 mg (0.59 mmol) trans-N-[4-(5-Kloro-pent-1-inil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida u 10 ml butan-2-ona je obrađena sa 136 mg Nal (0.91 mmol) i zagrijavana na 80°C tijekom 48 sati. Uparavanjem je dobiveno 330 mg nepročišćenog trans-N-[4-(5-Iodo-pent-1-inil)-cikloheksil]-N-metil-trifluorometil-benzensulfonamida koji je izravno korišten u slijedećem koraku, MS: 514 (MH+).
Primjer 43
43.1
Analogno primjeru 40.1, trans-[4-(2,2-Dibromo-vinil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester i 2-(3-bromopropoksi)tetrahidro-2H-piran daju trans-Metil-{4-[5-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-pent-1-inil]-cikloheksil}-karbaminsku kiselinu terc-butil ester, MS: 378 (M-H-).
43.2
Analogno primjeru 40.2, trans-Metil-{4-[5-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-pent-1-inil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butil ester daje trans-[4-(5-Hidroksi-pent-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminsku kiselinu terc-butil ester, MS: 296 (MH+).
43.3
Analogno primjeru 40.3, trans-[4-(5-Hidroksi-pent-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester daje trans-Metansulfonsku kiselinu 5-[4-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-pent-4-inil ester, MS: 373 (M).
43.4
Analogno primjeru 32.1, trans-Metansulfonska kiselina 5-[4-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-pent-4-inil ester daje trans-Metansulfonsku kiselinu 5-(4-metilamino-cikloheksil)-pent-4-inil ester trifluoroacetat, MS: 274 (MH+).
43.5
Analogno primjeru 32.2, trans-Metansulfonska kiselina 5-(4-metil-amino-cikloheksil)-pent-4-inil ester trifluoroacetat i
4-klorofenilkloroformat daju trans-Metansulfonsku kiselinu 5-{4-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-cikloheksil}-pent-4-inil ester, MS: 428 (MH+, 1 Cl).
Primjer 44
320 mg (odgovaraju 0.59 mmol) nepročišćenog trans-N-[4-(5-Jodo-pent-1-inil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida u 6 ml MeOH je obrađeno s 0.6 ml (5.93 mmol) N-metilpropilamina. Reakcijska smjesa je miješana preko noći na 65°C i razdijeljena između vodene otopine l N NaOH/Et2O (3X), organske faze su isušene na Na2SO4 i uparene. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na stupcu silikagela (CHCl, zatim CH2Cl2/MeOH 95:5 do 9:1) dobiveno je 128 mg (47% u dva koraka) trans-N-Metil-N-{4-[5-(metil-propil-amino)-pent-1-inil]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 459 (MH+). Slijedeći spojevi su dobiveni analogno navedenom postupku:
[image]
Primjer 45
45.1
Analogno primjeru 26.3, trans-[4-(Metoksi-metil-karbamoil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina terc-butil ester daje trans-(4-Formil-cikloheksil)-karbaminsku kiselinu terc-butil ester, koji je izravno korišten u slijedećem koraku reakcije.
45.2
Otopina 14.4 g (63.34 mmol) trans-(4-Formil-cikloheksil)-karbaminske kiseline terc-butil estera u 180 ml 2-metil-2-butanola je obrađena s 36.5 g (76.32 mmol) (4-bromobutil)trifenilfosfonijeva bromida i 82.8 g (254.2 mmol) cezijeva karbonata, te je zagrijavana na 65°C tijekom 7 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena (sobna temperatura), razrijeđena sa heksanom/EtOAc (9:1, 500 ml) do nastanka 16.1 g (73%) trans-(1E/Z)-[4-(5-Bromo-pent-1-enil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline terc-butil estera, MS: 289 (M-buten, l Br).
45.3
Otopina 14.0 g (40.4 mmol) trans-(1E/Z)-[4-(5-Bromo-pent-1-enil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline terc-butil estera u 140 ml EtOH je obrađena sa 7 ml AcOH i 1.4 g Pt/C 5% i hidrogenirana s H2 (l atm) tijekom 1.5 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana i uparena (lx toluen). Ostatak je otopljen na sobnoj temperaturi u MeOH (105 ml) i obrađen s 15.5 ml vode. Nakon hlađenja (0°C) i filtracije, primljeno je 7.43 g (53%) trans-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline terc-butil estera, MS: 291 (M-buten, l Br).
45.4
Na 0°C otopina 4.4 g (12.63 mmol) trans-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline terc-butil estera je primljena u 9 m MeOH je dodan do 40 ml HBr otopine u MeOH (dobivene ukapavanjem na 0°C, 4.7 ml (63.07 mmol) acetilbromid do 35 ml MeOH). Suspenzija je miješana tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi, razrijeđena je toluenom i uparena (2x). Ostatak je suspendiran u EtOAc (40 ml) ohlađen (-10 do -15°C) i filtriran do nastanka 4.05 g (97%) trans-4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksilamina u obliku hidrobromidne soli, MS: 248 (MH+, l Br).
45.5
Otopina 1.0 g (3.04 mmol) trans-4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksilamonijeva bromida u 12 ml CH2Cl2 je prvo ohlađena na 0°C, obrađena s 0.8 g (3.27 mmol) 4-(trifluorometil)benzensulfonilklorida, a zatim s 1.2 ml (7.01 mmol; 2.3 ekvivalenta) Huenigsove baze (tijekom 30 minuta). Nakon ukupno 1.5 sati na 0°C, smjesa je otopljena u vodenoj otopini 10% KHSO4/TBME (3x). Organske faze su isprane zasićenom vodenom otopinom NaHCOa i vodenom otopinom 10% NaCl, isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 1.38 g nepročišćenog produkta koji je kristalizirao (CH2Cl2/heksan) do nastanka 1.26 g (91%) čistog trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamida, MS: 454 (M-H-, l Br).
Primjer 46
46.1
Otopina 2.4 mg (5.26 mmol) tran-N-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamida u 36 ml EtOH je obrađena s 2.1 ml (21.53 mmol) etil-(2-hidroksi-etil)-aminom, 1.8 g (21.43 mmol) NaHCO3 i miješana preko noći na 90°C. Reakcijska smjesa je ohlađena, filtrirana, uparena i ostatak je ekstrahiran zasićeom vodenom otopinom NaHCO3/EtOAc (3x). Organske faze su isprane vodenom otopinom 10% NaCl, isušene (Na2SO4), filtrirane i uparene. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na stupcu silikagela (EtOAc/EtOH/NH3 25% 98:2:1) dobiveno je 1.96 g (80%) trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-4-trifluorometil-benzensulfonamida, MS: 463 (M-H-).
46.2
Analogno primjeru 46.1, trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid i etanolamin dali su trans-N-{5-[2-Hidroksi-etilamino)-pentil]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 437 (MH+).
46.3
Analogno primjeru 46.1, ali bez NaHCO3 i na 60°C tijekom 19 sati, trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid o 18 ekvivalenata etilamina (70% u vodi) dali su trans-[4-(5-Etilamino-pentil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 421 (MH+).
Primjer 47
47.1
Dobro promiješana otopina 100 g (774 mmol) cis-4-Metilamino-cikloheksanola [Schut, Robert N. Analgesic 3-(metilamino)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol iz 4-(metilamino)cikloheksanona. Fr. (1968), 3 pp. FR 1515629 19680301] u 775 ml EtOAc je obrađena s 1.55 l vodene otopine l M NaHCO3 i sa 110 ml (774 mmol) benzilnog kloroformata (30 minuta, Tmax 30°C). Faze su razdvojene nakon 2 sata na sobnoj temperaturi. Vodena faza je ekstrahirana (EtOAc), organske faze su isušene (Na2SO4), filtrirane i uparene. Pročišćavanjem kromatografijom na stupcu silikagela (heksan/EtOAc 2:1) dobiveno je 139 g (68%) cis-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline benzil estera, MS: 263 (M).
47.2
Otopina 2.63 g (10 mmol) cis-(4-Hidroksi-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline benzil estera u 16 ml CH2Cl2 obrađena je sa otopinom 0.24 g (2 mmol) KBr i 0.28 g (3.33 mmol) NaHCO3 u 5 ml vode. Suspenzija je ohlađena (0-5°C) i 8 mg (0.05 mmol) TEMPO, a zatim 5.7 ml (12.5 mmol) NaOCl (13%, 2.18 M u vodi) je dodavano tijekom 20 minuta. Nakon l sata na navedenoj temperaturi, ponovno je dodano 8 mg (0.05 mmol) TEMPO, a zatim 2.85 ml (6.25 mmol) NaOCl (13%, 2.18 M u vodi). Nakon l sata, 5 ml l M otopine natrijeva tiosulfata je dodano. Vodena faza je ekstrahirana s CH2Cl2 (2x), organska faza je isušena (Na2SO4), filtrirana i uparena do nastanka 2.57 g (99%) Metil-(4-okso-cikloheksil)-karbaminske kiseline benzil estera, MS: 261 (M).
47.3
Suspenzija 749.88 g (2187.5 mmol) (metoksimetil) trifenilfosfonijeva klorida u 2.5 l THF-a je ohlađena do -10°C i deprotonirana s 245.5 g (2187.5 mmol) kalijeva-t-butoksida. Tamnocrvena otopina je miješana na 0-5°C tijekom 0.5 sati, ohlađena na -20°C i dodano je u vremenu od 1.25 sati 457.32 g (261.33 mmol) Metil-(4-okso-cikloheksil)-karbaminske kiseline benzil estera u 1.25 l THF-a. Nakon 1.3 sati na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je obrađena s 1.75 l vodene otopine 1M NaHCO3 i miješana je tijekom 45 minuta. Faze su razdvojene, vodena faza je ekstrahirana s TBME (700 ml), organska faza je isušena (Na2SO4), filtrirana i uparena. Ostatak je suspendiran u heksanu (5 1), ohlađen (0°C), filtriran i uparen do nastanka 495.2 g (98%) (4-Metoksimetilen-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline benzil estera, MS: 289 (M).
47.4
Otopina 495 g (1710.6 mmol) (4-Metoksimetilen-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline benzil estera u 1.7 l THF-a je obrađena s 3.42 l vodene otopine l N HCl na sobnoj temperaturi i zagrijavana u refluksu tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature i ekstrahirana s TBME (1.7 i 0.9 1). Organska faza je isprana vodenom otopinom lM NaHCO3, isušena (Na2SO4), filtrirana i uparena do nastanka 457.4 (97%) nepročišćenog (4-Formil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline benzil estera (transrcis ča 70:30).
Otopina 133.2 g (483.7 mmol) nepročišćenog (4-Formil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline benzil estera u 330 ml MeOH je obrađena s 24 ml IM NaOH i miješana na sobnoj temperaturi tijekom 0.5 sati, zaim je didano 1.40 ml (24.2 mmol) octene kiseline i smjesa je uparena do nastanka 144.2 g nepročišćenog (4-Formil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline benzil estera u obliku ulja (transrcis ca 92:8). Otopina nepročišćenog 144.2 g (4-Formil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline benzil estera u 670 ml TBME je dodana otopini 184.0 g (968 mmol) dinatrijeva pirosulfita u 670 ml vode na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati, filtirana i isprana (200 ml TBME) do nastanka 147.2 g natrijeve soli [4-(Benziloksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-hidroksi-metansulfonske kiseline. Navedeni spoj je suspendiran u 250 ml TBME i 780 ml vodene otopine l M Na2CO3 i miješan na sobnoj temperaturi tijekom 0.25 sati. Faze su razdvojene, vodena faza je ekstrahirana s TBME (250 ml), organska faza je isušena (Na2SO4), filtrirana i uparena do nastanka 98.9 g (72% kroz dva koraka) trans-(4-Formil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline benzil estera (trans:cis 99.3:0.7), MS: 275 (M).
47.5
Otopina 126.5 g (459.4 mmol) trans-(4-Formil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline benzil estera u 1.27 l 2-metil-2-butanola je obrađena s 263.6 g (551.3 mmol) (4-bromobutil)trifenilfosfonijeva bromida i 254 g (1838 mmol) K2CO3 i zagrijavana je u refluksu tijekom 3.5 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena (sobna temperatura), filtrirana i uparena. Ostatak je suspendiran u heksanu (1.8 l, prvo na sobnoj temperaturi, zatim na 0°C) i filtiran. Pročišćavanjem kromatografijom na stupcu silikagela (heksan/EtOAc 4:1) dobiveno je 149.9 g (83%) trans(1E/Z)-[4-(5-Bromo-pent-1-enil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina benzil ester, MS: 293 (M, l Br).
47.6
Otopina 38.61 g (97.9 mmol) trans(1E/Z)-[4-(5-Bromo-pent-1-enil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina benzil estera u 500 ml toluena je obrađena s 4.5 g Pt/C 5% i hidrogenirana s H2 (l atm) tijekom 3 dana. Reakcijska smjesa je filtrirana i uparena do nastanka 36.06 g (93%) trans-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline benzil estera, MS: 396 (MH+, l Br).
47.7
22.55 g (56.89 mmol) trans-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline benzil estera jevotopljeno na sobnoj temperaturi u 100 ml HBr (33% u octenoj kiselini). Nakon 20 minuta, reakcijska smjesa je uparena, suspendirana u toluenu (2x) i ponovno uparena. Suspenzija je obrađena heksanom i filtrirana do nastanka 17.49 g (90%) trans-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-metil-amin hidrobromida, MS: 262 (MH+, l Br).
47.8
Analogno 32.2, trans-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-metil-amin hidrobromid i 4-trifluorometilfenilkloroformat su pretvoreni u trans-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-metil-karbaminsku kiselinu 4-trifluorometil-fenil ester, MS: 450 (MH+, l Br).
47.9
Analogno 32.2, trans-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-metil-amin hidrobromid i 4-(trifluorometil)benzensulfonilklorid su pretvoreni u trans-N-[4-(5-Bromo-pentil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, MS: 470 (MH+, l Br).
47.10
Analogno primjerima 27.5-7, 47.9 i 46.1, iz trans/cis-(4-Formil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline benzil estera je pripravljen trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid i cis-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid RO-72-5688/000, MS: 479 (MH+), koji se mogu razdvojiti primjenom HPLC (ChiralpakAD, 20um 5x50 cm von Daicel Chem. Industrie Ltd, eluens: 8.0 l n-heptan/ 2.0 l etanol i 0.1% CF3COOH).
Primjer 48
U 500 mg (10.5 mmol) trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida u 6 ml CH2Cl2 dodano je 0.2 ml (1.6 mmol) DAST na -78°C. Nakon 3.5 sati na navedenoj temperaturi dodatnih 0.2 ml (1.6 mmol) DAST-a je dodano i smjesa je polagano zagrijavana do sobne temperature preko noći. Otopina je dodana rashlađenoj vodenoj otopini Na2CO3 i ekstrahirana s EtOAc. Organska faza je isprana slanom vodom i isušena na Na2SO4. Kromatografijom na stupcu CH2Cl2/MeOH 98:2 dobiveno je 125.4 mg (25%) trans-N-(4-{5-[Etil-(2-fluoro-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida u obliku smeđeg ulja, MS: 481 (MH+).
Primjer 49
49.1
U 350 ml (1 mmol) trans-4-Bromo-N-(4-hidroksi-cikloheksil)-N-metil-benzensulfonamida u 6 ml toluena dodano je 344 mg (2.0 mmol) 2-dietilamino-etilklorid-hidroklorida i katalitička količina Bu4NHSO4, te potom 4 ml 50% NaOH. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, faze su razdvojene,a organska faza je isušena na Na2SO4. Kromatografijom na stupcu silikagela s CH2Cl2/MeOH 15:1 dobiveno je 380 mg (84%) trans-4-Bromo-N-[4-(2-dietilamino-etoksi)-cikloheksil]-N-metil-benzensulfonamida u obliku svijetložutog ulja, MS: 447 (MH+, l Br).
49.2
Analogno primjeru 49.1, iz trans-4-Bromo-N-(4-hidroksi-cikloheksil)-N-metil-benzensulfonamida i l-(2-Kloroetil)-piperidin HCl, pripravljen je trans-4-Bromo-N-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-cikloheksil]-benzensulfonamid u obliku svijetložutog ulja, MS: 459 (MH+, l Br).
49.3
Analogno primjeru 49.1, iz trans-4-Bromo-N-(4-hidroksi-cikloheksil)-N-metil-benzensulfonamida i 4-(2-Kloroetil) morfolin hidroklorida, pripravljen je trans-4-Bromo-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-cikloheksil]-benzensulfonamid u obliku bezbojnog ulja, MS: 461 (MH+, l Br).
49.4
Analogno primjeru 49.1, iz trans-4-Bromo-N-(4-hidroksi-cikloheksil)-N-metil-benzensulfonamida i Kloroetilpirolidin hidroklorida, pripravljen je trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-cikloheksil]-benzensulfonamid u obliku bezbojnog ulja, MS: 445 (MH+, l Br).
49.5
Analogno primjeru 49.1, iz trans-4-Bromo-N-(4-hidroksi-cikloheksil)-N-metil-benzensulfonamida i diizopropilamino etilkloridnog hidroklorida, pripravljen je trans-4-Bromo-N-[4-(2-diizopropilamino-etoksi)-cikloheksil]-N-metil-benzensulfonamid u obliku bezbojnog ulja, MS: 475 (MH+, l Br).
49.6
Analogno primjeru 49.1, iz trans-N-(4-Hidroksi-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i Dietilaminoetilkloridnog hidroklorida, pripravljen je trans-N-[4-(2-Dietilamino-etoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifuorometil-benzensulfonamid u obliku svijetložutog ulja, MS: 437 (MH+).
49.7
Analogno primjeru 49.1, iz trans-N-(4-Hidroksi-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i l-(2-Kloroetil)-piperidin hidroklorida, pripravljen je trans-N-Metil-N-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid u obliku svijetložutog ulja, MS: 449 (MH+).
49.8
Analogno primjeru 49.1, iz trans-N-(4-Hidroksi-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i diizopropilamino etilkloridnog hidroklorida, pripravljen je trans-N-[4-(2-Diizopropilamino-etoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid u obliku svijetložutog ulja, MS: 465 (MH+).
49.9
Analogno primjeru 49.1, iz trans-N-(4-Hidroksi-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i kloroetilpirolidinskog hidroklorida, pripravljen je trans-N-Metil-N-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid u obliku svijetložutog ulja, MS: 435 (MH+).
49.10
Analogno primjeru 49.1, iz trans-N-(4-Hidroksi-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i 4-kloroetilmorfolin hidroklorida, pripravljen je trans-N-Metil-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid u obliku bezbojnog ulja, MS: 451 (MH+).
Primjer 50
50.1
1.71 g (10 mmol) (l,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-il)-metil-amin (npr. Reduktivna aminacija: Avenell, Kim Y.; Boyfield, Izzy; Hadley, Michael S.; Johnson, Christopher N.; Nash, David J.; Riley, Graham J.; Stemp, Geoffrey, BMCLE8; Bioorg.Med.Chem.Lett.; EN; 9; 18; 1999; 2715 - 2720.) miješano je s 20 ml (20 mmol) 1M HCl tijekom l sata. Na sobnoj temperaturi dodano je 2.12 g (20 mmol) Na2CO3, potom je slijedilo dodavanje 2.4 g (11.0 mmol) di-terc. butildikarbonata, a anorganski je ekstrahiran s EtOAc. Kombinirane organske faze su isušene na Na2SO4 i koncentrirane. Kristalizacijom iz metilcikloheksana dobiveno je 0.95 g (42%) Metil-(4-okso-cikloheksil)-karbaminske kiseline terc-butil estera.
50.2
5 g (21.99 mmol) Metil-(4-okso-cikloheksil)-karbaminske kiseline terc-butil estera i 12.68 g (28.59 mmol) (4-Karboksi-butil)-trifenil-fosfonijeva bromida je suspendirano u 50 ml DMF-a. Dodano je u malim procijama 2.49 g (57.2 mmol, 55%) NaH i smjesa je razrijeđena dodatkom 50 ml DMF-a. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, dodano je 10 ml AcOH i solvent je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u eteru i vodi, a anorganski sloj je ekstrahiran eterom. Kombinirane organske faze su isušene, a nepročišćeni materijal je pročišćen kromatografijom na stupcu ETOAc/heksana do nastanka 5.86 g (83%) 5-[4-(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksiliden]-pentanonske kiseline.
50.3
5.0 g (16.1 mmol) 5-[4-(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksiliden]-pentanonska kiselina u 50 ml metanola je hidrogenirana s 0.5 g 10%Pd/C u prisustvu 0.94 ml (16.9 mmol, 1.05 eq) natrijeva metanolata tijekom l sata na sobnoj temperaturi. Nakon filtracije i uparavanja solventa, ostatak je otopljen u eteru i zakiseljen dodatkom l M HCl. Organska faza je ekstrahirana vodom, isušena MgSO4 i uparena do nastanka 5.3 g (kvant) trans-5-[4-(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-pentanonske kiseline u obliku svijetložutog ulja, MS: (312 MH+).
50.4
U 1 g (3.19 mmol) trans-5-[4-(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-cikloheksil]-pentanonske kiseline u 37 ml CH2Cl2 je dodano O.5 ml (4.8 mmol, 1.5 eq) dietilamina i 0.53 ml (4.79 mmol, 1.5 eq) NMM-a. Otopina je ohlađena na 0°C i dodano je 795 mg (4.15 mmol, 1.3 eq) EDCI i 98 mg (6.4 mmol) HOBT-a. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, razdijeljena između CH2Cl2 i zasićene vodene otopine NaHCO3. Organska faza je isprana s KHSO4 i slanom vodom, isušena na Na2SO4 i uparena. Kromatografijom na stupcu s EtOAc/heksanom 1:1 dobiveno je 1.05 g (86%) trans-[4-(4-Dietilkarbamoil-butil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u obliku bezbojne tekućine MS: 369 (MH+).
50.5
U 0.99 g (2.7 mmol) trans-[4-(4-Dietilkarbamoil-butil)-cikloheksil]-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera u 5 ml dioksana dodano je 7 ml 4M HCl u dioksanu na 0°C. Otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, razrijeđena eterom, a istaložena kruta tvar je izolirana. 0.83 g (kvant) trans-5-(4-Metilamino-cikloheksil)-pentanoične kiseline dietilamidnog hidroklorida je izolirano u obliku bijele krute tvari, t.talj. 122°C, MS: 269 (MH+).
50.6
0.8 g (2.6 mmol) trans-5-(4-Metilamino-cikloheksil)-pentanoične kiseline dietilamidnog hidroklorida u 20 ml CH2Cl2 je obrađeno s 1.1 ml (6.3 mmol, 2.4 eq) Huenigove baze, 706 mg (2.9 mmol, 1.1 eq) 4-(Trifluorometil)benzensulfonil klorida u 10 ml CH2Cl2 i 32 mg (0.26 mmol, 0.1 eq) DMAP. Otopina je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatnih 1.1 ml (6.3 mmol) Huenigove baze, 706 mg (2.9 mmol) 4-(Trifluorometil)benzensulfonil klorida u 10 ml CH2Cl2 i 32 mg (0.26 mmol) DMAP je dodano i miješanje je nastavljeno tijekom 3 sata. Smjesa je razdijeljena između CH2Cl2 i zasićene vodene otopine NaHCO3. Organska faza je isprana vodom, 1M KHSO4 i upaena. Kromatografijom na stupcu s EtOAc/heksanom 1:1 dobiveno je 1.06 (84%) trans-5-{4-[Metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksil}-pentanonske kiseline dietilamina u obliku bezbojnog ulja, MS: 477 (MH+).
50.7
U otopinu 200 mg (0.4 mmol) trans-5-{4-[Metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksil}-pentanonske kiseline dietilamina u THF-u je dodano 98 mg (4.2 mmol, l eq) cirkonij(IV)klorida na -10°C i reakcijska smjesa je miješana tijekom dodatnih 30 minuta. Dodano je 0.8 ml 3M (25.2 mmol, 6 eq) Metilmagnezijeva bromida u THF-u na -10°C i smjesa je polagano zagrijavana na do sobne temperature. Nakon 2 sata smjesa je dodana u smjesu 30% NaOH i CH2Cl2. Anorganska faza je ekstrahirana s CH2Cl2, a kombinirane organske faze su isprane slanom vodom i isušene na Na2SO4 i uparene. Ostatak je pročišćen uporabom ionskog izmjenjivača smole (Varian, SCX smola) do nastanka 133 mg (65%) trans-N-[4-(5-Dietilamino-5-metil-heksil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensuflonamida u obliku bezbojnog ulja, MS: 491 (MH+).
50.8
Analogno primjeru 50.4 iz trans-{4-[Metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksil}-pentanonske kiseline dietilamida i etilmagnezijeva bromida pripravljen je N-{4-[4-(1-Dietilamino-ciklopropil)-butil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid u obliku žutog ulja, MS: 489 (MH+).
50.9
Analogno primjeru 50.4 iz trans-(4-Dimetilkarbamoiletinil-cikloheksil)-metil-karbaminske kiseline terc-butil estera i metil magnezijeva bromida pripravljen je trans-[4-(3-Dimetilamino-3-metil-but-1-inil)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester u obliku žutog ulja, MS: 323 (MH+).
Primjer 51
51.1
U otopinu 0.62 g (5.9 iranol) Metil beta-hidroksipropionata u 4.5 ml CH2Cl2 dodano je 1.4 ml (6.4 mmol, 2,4 eq) 2,6-Di-terc-butilpiridina, potom 1.03 ml (6.2 mmol, 2.4 eq) trifluorometan sulfonske kiseline anhidrida na 0°C. Otopina je miješana na navedenoj temperaturi tijekom 2.5 sati, koncentrirana, a ostatak je otopljen u 5 ml nitrometana. Navedenoj otopini dodano je 1 g (2.96 mmol) trans-N-(4-Hidroksi-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida i 1.3 ml (5.9 mmol, 2.0 eq) 2,6-Di-terc-butilpiridin u 10 ml nitrometana. Otopina je miješana na 60°C tijekom 3 sata, razrijeđena s EtOAc i 1M KHSO4. Anorganska faza je ekstrahirana s EtOAc, kombinirane organske faze su isprane sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, slanom vodom, te isušene na Na2SO4 i uparene. Kromatografijom na stupcu silikagela s EtOAc/heksanom 1:3 dobiveno je 1.2 g (95%) trans-3-{4-[Metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi}-propionske kiseline metila u obliku svijetložutog ulja, MS: 424 (MH+).
51.2
1.14 g (2.7 mmol) trans-3-{4-[Metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi}-propionske kiseline metilnog estera u 27 ml THF-a je obrađeno s 27 ml 1M LiOH tijekom l sata na sobnoj temperaturi. Zatim je zakiseljeno dodatkom 1M KHSO4 i smjesa je ekstrahirana s EtOAc. Organska faza je isprana slanom vodom, isušena na Na2SO4 i uparena do nastanka 1.1 (kvant) trans-3-{4-[Metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi} -propionske kiseline u obliku bezbojnog ulja, MS: 408 (M-H)-.
51.3
1.1 g (2.7 mmol) trans-3-{4-[Metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi }-propionske kiseline u 30 ml CH2Cl2 je obrađeno s 2 ml (4.0 mmol, 1.5 eq) 2M dimetilamina u THF-u i 0.44 ml (4.03 mmol, 1.5 eq) NMM. Otopina je ohlađena do 0°C i dodano je 670 mg (3.5 mmol, 1.3 eq) EDCI i 82 mg (5.4 mmol, 0.2 eq) HOBT-a. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, razdijeljena između CH2Cl2 i zasićene vodene otopine NaHCO3. Organska faza je isprana s KHSO4 i slanom vodom, isušena na Na2SO4 i uparena. Kromatografijom na stupcu s EtOAc dobiveno je 1.06 g (90%) trans-N,N-Dimetill-3-{4-[metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi}-propionamida u obliku bijele krute tvari, t.talj. 88°C, MS: 437 (MH+).
51.4
Analogno primjeru 50.4, iz trans- N,N-Dimetill-3-{4-[metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi}-propionamida i metilmagnezijeva bromida pripravljen je trans-N-[4-(3-Dimetilamino-3-metil-butoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid u obliku bezbojnog ulja, MS: 451 (MH+).
51.5
Analogno primjeru 50.4, iz trans-N,N-Dimetill-3-{4-[metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi}-propionamida i etilmagnezijeva bromida pripravljen je trans-N-{4-[2-(1-Dimetilamino-ciklopropil)-etoksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid u obliku svijetložutog ulja, MS: 449 (MH+).
Primjer 52
52.1
U 1.0 g (2.18 mmol) trans-N-[4-(3-Bromo-propoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid u 10 ml acetonitrila dodano je 0.29 ml (3.1 mmol) acetocijanhidrina u 5 ml acetonitrila i 0.37 ml (2.5 mmol) l,8-Diazabiciklo-(5,4,0)-undek-7-ena u 5 ml acetonitrila. Otopina je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatna količina acetocijanhidrina i l,8-Diazabiciklo-(5,4,0)-undek-7-ena je dodano i otopina je miješana na 50°C tijekom 6 sati. Smjesa je koncentrirana, te otopljena u vodi/eteru. Organska faza je isprana slanom vodom, isušena na Na2SO4 i uparena do nastanka 366 mg (41%) trans-N-[4-(3-Cijano-propoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida u obliku svijetložutog ulja, MS: 404 (M).
52.2
0.35 g (0.87 mmol) trans-N-[4-(3-Cijano-propoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida u 6 ml etanola je obrađeno s plinovitom HCl na niskoj temperaturi tijekom 20 minuta. Smjesa je držana na -20°C tijekom 48 sati, koncentrirana pod sniženim tlakom do nastanka 400 mg (kvant.) trans-4-{4-[Metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi}-butirimidične kiseline etilnog estera u obliku svijetlosmeđeg ulja, MS: 451 (MH+).
52.3
400 mg (0.89 mmol) trans-4-{4-[Metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi}-butirimidične kiseline etilnog estera je suspendirano u 10 ml vode i zagrijavano do 100°C tijekom 2.5 sati. Dodan je EtOAc, te je anorganska faza ekstrahirana s EtOAc. Kombinirane organske faze su isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 355 mg (89%) trans-4-{4-[Metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi}-maslačne kiseline etilnog estera u obliku žutog ulja, MS: 452 (MH+).
52.4
350 mg (0.78 mmol) trans-4-{4-[Metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi}-maslačne kiseline etilnog estera u 3.5 ml etanola je obrađivano s 3.5 ml IM LiOH na 60°C tijekom 2 sata. 2M HCl je dodano (pH 1-2), te je smjesa ekstrahirana s CH2Cl2, a kombinirane organske faze su isprane slanom vodom, te isušene na Na2SO4 do nastanka nakon uparavanja 250 mg (76%) trans-4-{4-[Metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi}-maslačne kiseline u obliku prljavo-bijele krute tvari, MS: 422 (M-H-).
52.5
250 mg (0.59 mmol) trans-4-{4-[Metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi}-maslačne kiseline u 7 ml CH2Cl2 obrađeno je s 0.33 ml (2.95 mmol) NMM-a, 18 mg (0.12 mmol, 0.2 eq) HOBT, 147 mg (0.77 mmol, 1.3 eq) EDCI-hidroklorida i 127 mg (1.3 mmol, 2.2 eq) N-Metoksimetilamin-hidro-klorida. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, zakiseljena dodatkom 1M KHSO4 i ekstrahirana s CH2Cl2. Kombinirane organske faze su isprane slanom vodom, isušene na Na2SO4 i uparene do nastanka 260 mg (94%) trans-N-Metoksi-N-metil-4-{4-[metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksij-butiramida u obliku svijetložutog ulja, MS: 467 (MH+).
52.6
U 260 mg (0,56 mmol) trans-N-Metoksi-N-metil-4-{4-[metil-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-amino]-cikloheksiloksi}-butiramida u 10 ml THF-a dodano je 0.56 ml 3M (1.67 mmol, 3 eq) metilmagnezijebromida u THF-u na -78°C. Otopina je polagano zagrijavana do sobne temperature preko noći, zasićena vodena otopina NH4Cl je dodana i smjesa je miješana tijekom 30 minuta. Faze su razdvojene, a anorganska faza je ekstrahirana s EtOAc. Kombinirane organske faze su isušene na Na2SO4 i uparene. Kromatografijom na stupcu silikagela s EtOAc/heksanom 1:1 dobiveno je 143 mg (61%) trans-N-Metil-N-[4-(4-okso-pentiloksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamida u obliku bijele krute tvari, MS: 422 (MH+).
52.7
70 mg (0.17 mmol) trans-N-Metil-N-[4-(4-okso-pentiloksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamida je obrađeno s 31 μM (30% u etanolu, 0.17 mmol) dimetilamina i 61 μM (0.17 mmol) tetraizopropil ortotitanata. Otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, dodatnih 31 μM (30% u etanolu, 0.17 mmol) dimetilamina i 61 μM (0.17 mmol) tetraizopropil ortotitanata je dodano i miješanje je nastavljeno tijekom 2 sata. Smjesa je razrijeđena s 1.7 ml etanola i 7 mg (0.1 mmol) NaCNBH3 je dodano, te je miješanje nastavljeno preko noći. Dodano je 0.35 ml vode i suspenzija je filtrirana i uparena. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu s CH2Cl2/MeOH 9:1 do nastanka 13.2 mg (18%) trans-N-[4-(4-Dimetilamino-pentiloksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamida u obliku bezbojnog ulja, MS: 451 (MH+).
52.8
Analogno primjeru 52.7, iz trans-N-Metil-N-[4-(4-okso-pentiloksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamida i pirolidina pripravljen je trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-pentiloksi)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid u obliku bezbojnog ulja, MS: 491 (MH+).
Primjer A
Tablete koje sadrže slijedeće sastojke mogu se proizvesti na prikladan način:
[image]
Primjer B
Kapsule koje sadrže slijedeće sastojke mogu se proizvesti na prikladan način:
[image]
Primjer C
Injekcijske otopine mogu sadržavati slijedeće sastojke:
[image]

Claims (42)

1. Spojevi, naznačeni time, da se biraju iz skupine spojeva prikazanih formulom (I) [image] u kojoj U predstavlja O ili usamljeni par, V predstavlja O, S, -CH2-, -CH=CH-, ili -C≡C-, W predstavlja CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2 ili SO2NR1, m i n su međusobno nezavisno od 0 do 7, a m+n je od 0 do 7, uz uvjet da m nije 0 ako V predstavlja O ili S, A1 je H, niži alkil, hidroksi-niži-alkil, ili niži-alkenil, A2 je niži-alkil, cikloalkil, cikloalkil-niži-alkil, ili niži-alkenil, po izboru supstituiran s R2, A3 i A4 predstavljaju vodik ili niži-alkil, ili A1 i A2 ili A1 i A3 su međusobno povezani u prsten te - A1 - A2 - ili - A1 - A3 - su niži-alkilen ili niži-alkenilen, po izboru supstituiran s R2, u kojem jedna -CH2- skupina od - A1 - A2 - ili - A1 - A3 -može po izboru biti zamijenjena s NR3 , S, ili O, ili A3 i A4 su međusobno povezani tako da tvore prsten zajedno s atomom ugljika na kojem su vezani, te - A3 - A4 - predstavlja -(CH2)2-5- koji po izboru može biti mono-ili višestruko supstituiran nižim-alkilom, A5 predstavlja H, niži-alkil, niži-alkenil, ili aril-niži-alkil, A6 predstavlja niži-alkil, cikloalkil, aril, aril-niži-alkil, heteroaril, heteroaril-niži-alkil, niži-alkoksi-karbonil-nizi-alkil, R2 je hidroksi, hidroksi-niži-alkil, niži-alkoksi, niži-alkoksikarbonil, N(R4,R5), ili tio-niži-alkoksi, R1, R3, R4 i R5 su međusobno nezavisni vodik, niži-alkil, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili farmaceutski prihvatljivi esteri.
2. Spojevi u skladu sa zahtjevom 1, naznačeni time, da A3 i A4 nisu međusobno povezani da tvore prsten zajedno s atomom ugljika na koji su vezani.
3. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva l ili 2, naznačeni time, da su prikazani formulom (la) [image] u kojoj U, V, W, m, n, A1, A2, A3, A4, A5 i A6 imaju prethodno u bilo kojem od zahtjeva 1 do 2 navedena značenja.
4. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da U predstavlja osamljeni par.
5. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da V predstavlja O.
6. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da V predstavlja -CH2-.
7. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da V predstavlja -C=C-.
8. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da V predstavlja -C≡C-.
9. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 8, naznačeni time, da W predstavlja CO, COO, CONR1, CSNR1, SO2 ili 1, a R1 je vodik.
10. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 9, naznačeni time, da W predstavlja COO ili SO2.
11. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 10, naznačeni time, da n predstavlja 0.
12. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 10, naznačeni time, da n predstavlja 1.
13. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačeni time, da m predstavlja 1 do 6.
14. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačeni time, da m predstavlja 0, a V je -C=C ili -C≡C-.
15. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 14, naznačeni time, da A1 predstavlja H, metil, etil, izopropil, 2 hidroksi-etil, ili 2-propenil.
16. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 15, naznačeni time, da A2 predstavlja niži-alkil, cikloalkil-niži-alkil, ili niži-alkenil, po izboru supstituiran s R2, a R2 predstavlja hidroksi, metoksi, ili etoksikarbonil.
17. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva l do 16, naznačeni time, da A2 predstavlja metil, etil, 2-hidroksi-etil, 2-propenil, propil ili izopropil.
18. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 14, naznačeni time, da su A1 i A2 međusobno povezani u prsten, a -A1-A2- predstavlja niži-alkilen ili niži-alkenilen, po izboru supstituiran s R2, u kojoj jedna -CH2- skupina iz -A:-A2- može po izboru biti zamijenjena s NR3, S, ili O, iz koje su R2 i R3 definirani u zahtjevu 1.
19. Spojevi u skladu sa zahtjevom 18, naznačeni time, da su A1 i A2 međusobno povezani u prsten, a -A1-A2- predstavlja niži-alkilen ili niži-alkenilen, po izboru supstituiran s R2, u kojoj jedna -CH2- skupina iz -A1-A2- može po izboru biti supstituirana s O, a u kojoj R2 predstavlja hidroksi ili 2-hidroksietil.
20. Spojevi u skladu sa zahtjevom 19, naznačeni time, da su A1 i A2 međusobno povezani u prsten, a -A1-A2- predstavlja -(CH2)5-.
21. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, naznačeni time, da A3 predstavlja vodik.
22. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 21, naznačeni time, da A4 predstavlja vodik.
23. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 19, naznačeni time, da A3 i A4 međusobno povezani u ciklopropilni prsten zajedno s atomom ugljika na koji su vezani, a -A3-A4-predstavlja -(CH2)2-.
24. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 23, naznačeni time, da A5 predstavlja H, niži-alkil, niži-alkenil, ili benzil po izboru supstituiran halogenom.
25. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 24, naznačeni time, da A5 predstavlja metil ili etil.
26. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 25, naznačeni time, da A6 predstavlja niži-alkil, cikloalkil, fenil, naftil, fenil-niži-alkil, piridill, indolil, indolinil, tienil, tienil-metilen, furil-metilen, benzodioksil, kinolil, izoksazolil, ili imidazolil, po izboru supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koja sadrži niži-alkil, niži-alkoksi, niži-alkilkarbonil, niži-alkoksikarbonil, fluor, klor, brom, CN, CF3, NO2, ili N(R6,R7), u kojoj R6 i R7 su međusobno nezavisni vodik ili niži-alkil.
27. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 26, naznačeni time, da A6 predstavlja fenil po izboru supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine fluor, klor, brom i CF3.
28. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 27, naznačeni time, da A6 predstavlja 4-kloro-fenil, 4-bromo-fenil, ili 4-trifluorometil-fenil.
29. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 28, naznačeni time, da se biraju iz skupine koja sadrži trans-{4-[6-(Alil-metil-amino)-heksiloksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-trofluorometil-fenil ester, trans-N-[4-(6-Dietilamino-heksiloksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trofluorometil-benzensulfonamid, trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloneksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, trans-{4-[2-(Alil-metil-amino)-etilsulfanilmetil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester, trans-N-[4-(3-Alilamino-propoksi)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester, trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester, trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester, trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-metil-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester, trans-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester, trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, trans-N-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, i trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butil]-cikloheksil}-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
30. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva l do 29, naznačeni time, da se biraju iz skupine koja sadrži Trans-N-[4-(4-Dimetilamino-but-1-inil)-cikloheksil]-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, trans-Metil-[4-(5-piperidin-1-il-pentil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, Trans-Metil-[4-(5-metilamino-pentil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-trifluorometil-fenil ester, Trans-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pent-1-inil}-cikloheksil)-metil-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, trans-N-Etil-N-(4-{4-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-butoksi}-cikloheksil)-4-trifluorometil-benzensulfonamid, trans-(1E)-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propenil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, Trans-4-Bromo-N-[4-(2-diizopropilamino-etoksi)-cikloheksil]-N-metil-benzensulfonamid, trans-Metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina 4-bromo-fenil ester, trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-cikloheksil]-4-trifluorometil-benzensulfonamid, trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksil)-N-etil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, Trans-4-Bromo-N-metil-N-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-cikloheksil]-benzensulfonamid, trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butoksi)-cikloheksil]-N-etil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, Trans-Metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksil}-karbaminska kiselina 4-kloro-fenil ester, trans-(1E)-N-Metil-N-{4-[3-(metil-propil-amino)-propenil]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid, Trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-but-1-inil}-cikloheksil)-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, Trans-N-Metil-N-{4-[4-(metil-propil-amino)-but-1-inil]-cikloheksil}-4-trifluorometil-benzensulfonamid, i Trans-N-{4-[2-(1-Dimetilamino-ciklopropil)-etoksi]-cikloheksil}-N-metil-4-trifluorometil-benzensulfonamid, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
31. Postupak proizvodnje spojeva u skladu s bilo kojim zahtjevom od l do 30, naznačen time, da obuhvaća reakciju spoja formule (II) [image] u kojoj A5 ima značenje navedeno u zahtjevu l, Z predstavlja skupinu (A1, A2, ) N-C (A3, A4)-(CH2)m-V-(CH2)n ili HO-(CH2)n, u kojoj A1, A2, A3, A4, V, m i n imaju zančenja navedena u zahtjevu 1.
32. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 30, naznačeni time, da je proizveden postupkom u skladu sa zahtjevom 31.
33. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva l do 30, te farmaceutski prihvatljivi nosač i/ili adjuvans.
34. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 30, naznačeni time, da se primjenjuju kao terapeutski aktivne supstance.
35. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 30, naznačeni time, da se primjenjuju kao terapeutski aktivne supstance u liječenju i/ili prevenciji bolesti povezanih s OSC.
36. Postupak za liječenje i/ili prevenciju bolesti povezanih s OSC kao što su hiperkolesterolemija, hiperlipemija, ateroskleroza, vaskularne bolesti, mikoze, infekcije parazitima, žučni kamenci, tumori i/ili hiperproliferativne bolesti, i/ili liječenje i/ili prevencija poremećene tolerancije glukoze i šećerne bolesti, naznačen time, da obuhvaća primjenu spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 30 kod ljudskih bića ili životinja.
37. Primjena spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 30, naznačenih time, da su za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s OSC.
38. Primjena spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 30, naznačenih time, da su za liječenje i/ili profilaksu hiperkolesterolemije, hiperlipemije, ateroskleroze, vaskularne bolesti, mikoze, infekcije parazitima, žučnih kamenaca, tumora i/ili hiperproliferativnih bolesti, i/ili za liječenje i/ili prevenciju poremećene tolerancije glukoze i šećerne bolesti.
39. Primjena spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 30, naznačenih time, da su za pripravljanje lijekova koji se primjenjuju u liječenju i/ili prevenciji bolesti povezanih s OSC.
40. Primjena spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 30, naznačenih time, da su za pripravljanje lijekova koji se primjenjuju u liječenju i/ili prevenciji
41. hiperkolesterolemije, hiperlipemije, ateroskleroze, vaskularne bolesti, mikoze, infekcije parazitima, žučnih kamenaca, tumora i/ili hiperproliferativnih bolesti, i/ili za liječenje i/ili prevenciju poremećene tolerancije glukoze i šećerne bolesti.
42. Novi spojevi, postupci i metode, kao i primjena navedenih spojeva, naznačenih time, da su takvi kako je ovdje opisano.
HR20030086A 2000-08-16 2003-02-07 Novel aminocyclohexane derivatives HRP20030086A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00117611 2000-08-16
EP01113646 2001-06-19
PCT/EP2001/009174 WO2002014267A1 (en) 2000-08-16 2001-08-08 Novel aminocyclohexane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030086A2 true HRP20030086A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=26071286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030086A HRP20030086A2 (en) 2000-08-16 2003-02-07 Novel aminocyclohexane derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6858651B2 (hr)
EP (1) EP1311475B1 (hr)
JP (1) JP4244139B2 (hr)
KR (1) KR100566175B1 (hr)
CN (1) CN100455566C (hr)
AR (1) AR030712A1 (hr)
AT (1) ATE403646T1 (hr)
AU (2) AU9374401A (hr)
BR (1) BR0113408A (hr)
CA (1) CA2418744C (hr)
CZ (1) CZ2003451A3 (hr)
DE (1) DE60135230D1 (hr)
ES (1) ES2311547T3 (hr)
HR (1) HRP20030086A2 (hr)
HU (1) HUP0303105A3 (hr)
IL (1) IL154172A0 (hr)
MA (1) MA26941A1 (hr)
MX (1) MXPA03001269A (hr)
NO (1) NO20030657L (hr)
NZ (1) NZ523879A (hr)
PA (1) PA8525101A1 (hr)
PE (1) PE20020367A1 (hr)
PL (1) PL361783A1 (hr)
RU (1) RU2225393C1 (hr)
UY (1) UY26891A1 (hr)
WO (1) WO2002014267A1 (hr)
YU (1) YU12003A (hr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6604158B1 (en) * 1999-03-11 2003-08-05 Realtime Data, Llc System and methods for accelerated data storage and retrieval
RU2225393C1 (ru) * 2000-08-16 2004-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные аминоциклогексана
EA010267B1 (ru) 2002-10-07 2008-06-30 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Модуляция тревоги через блокаду гидролиза анандамида
TW200524849A (en) * 2003-07-02 2005-08-01 Hoffmann La Roche Hydroxyalkylamide derivatives
US20080096922A1 (en) * 2004-04-06 2008-04-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Sulfonamide derivative
JP4339913B2 (ja) * 2004-07-09 2009-10-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヒドロキシアルキルアミド類
TW200808695A (en) * 2006-06-08 2008-02-16 Amgen Inc Benzamide derivatives and uses related thereto
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
RU2449988C1 (ru) * 2011-04-29 2012-05-10 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтиловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты в качестве эффективного средства для селективного необратимого ингибирования карбоксилэстеразы
CN102584618A (zh) * 2012-01-18 2012-07-18 浙江工业大学 一种4-取代酰氨基环己酮的制备方法
CN113600163B (zh) * 2021-09-13 2022-06-14 厦门大学 一种光催化剂及其应用、n-烷基哌嗪及其衍生物的制备方法
CN115780487B (zh) * 2023-01-05 2023-05-05 河北东丽新材料有限公司 一种萃取剂及利用其处理4,4`-联苯醚二酐生产固废的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO122123B (hr) 1966-03-25 1971-05-24 Miles Lab
US3592824A (en) 1970-03-12 1971-07-13 Miles Lab 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
DE4239151A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
TW438774B (en) 1993-07-14 2001-06-07 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition for lowering cholesterol containing phenalkylamines and certain novel phenalkylamines
CA2190699A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines
RU2225393C1 (ru) * 2000-08-16 2004-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные аминоциклогексана
US6964974B2 (en) 2000-09-08 2005-11-15 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors
KR100545430B1 (ko) 2000-11-02 2006-01-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 콜레스테롤 저하성 벤조[ｂ]티오펜 및 벤조[ｄ]이소티아졸
US7012077B2 (en) * 2001-12-20 2006-03-14 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted cyclohexane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO20030657D0 (no) 2003-02-10
CA2418744C (en) 2010-04-20
ATE403646T1 (de) 2008-08-15
EP1311475B1 (en) 2008-08-06
EP1311475A1 (en) 2003-05-21
RU2225393C1 (ru) 2004-03-10
CA2418744A1 (en) 2002-02-21
PA8525101A1 (es) 2002-07-30
JP2004506037A (ja) 2004-02-26
KR20030048010A (ko) 2003-06-18
MA26941A1 (fr) 2004-12-20
US6858651B2 (en) 2005-02-22
JP4244139B2 (ja) 2009-03-25
CZ2003451A3 (cs) 2003-10-15
MXPA03001269A (es) 2003-06-09
US20020045777A1 (en) 2002-04-18
CN1468214A (zh) 2004-01-14
US7335687B2 (en) 2008-02-26
HUP0303105A3 (en) 2005-05-30
WO2002014267A1 (en) 2002-02-21
IL154172A0 (en) 2003-07-31
KR100566175B1 (ko) 2006-03-29
PL361783A1 (en) 2004-10-04
HUP0303105A2 (hu) 2004-03-01
PE20020367A1 (es) 2002-05-11
CN100455566C (zh) 2009-01-28
YU12003A (sh) 2006-05-25
ES2311547T3 (es) 2009-02-16
DE60135230D1 (de) 2008-09-18
US20050176766A1 (en) 2005-08-11
AU9374401A (en) 2002-02-25
UY26891A1 (es) 2002-02-28
NO20030657L (no) 2003-02-13
BR0113408A (pt) 2003-06-17
AR030712A1 (es) 2003-09-03
AU2001293744B2 (en) 2007-05-10
NZ523879A (en) 2004-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030086A2 (en) Novel aminocyclohexane derivatives
AU2001293744A1 (en) Novel aminocyclohexane derivatives
US6683201B2 (en) Analine derivatives as OSC inhibitors
AU2001289642A1 (en) Aniline derivatives
US20050272774A1 (en) Substituted cyclohexane derivatives
US6965048B2 (en) Hydroxyalkylamide derivatives
JP4339913B2 (ja) ヒドロキシアルキルアミド類

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn